SK284154B6 - Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie - Google Patents

Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284154B6
SK284154B6 SK1489-2000A SK14892000A SK284154B6 SK 284154 B6 SK284154 B6 SK 284154B6 SK 14892000 A SK14892000 A SK 14892000A SK 284154 B6 SK284154 B6 SK 284154B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
aryl
heteroaryl
moiety
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SK1489-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK14892000A3 (sk
Inventor
Lawrence Alan Reiter
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK14892000A3 publication Critical patent/SK14892000A3/sk
Publication of SK284154B6 publication Critical patent/SK284154B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka hydroxamidov (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, ich použitia na výrobu liečiv a farmaceutických kompozícií na báze týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibitory zinkových metaloendopeptidáz, najmä metaloendopeptidáz, ktoré patria do podtriedy metzinkinov, matričných metaloproteináz (ktoré sú tiež označované ako MMP alebo matrixíny) a reprolyzínov (ktoré sú tiež označované ako adamylzíny) (Rawlings et al., Methods in Enzymology, 248, 183 až 228, 1995 a Stocker et al., Proteín Science 4, 823 až 840, 1995).
Podtrieda enzýmov MMP v súčasnosti zahŕňa sedemnásť členov (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 a MMP-20). MMP sú známe svojou úlohou pri regulácii obratu proteínov extracelulámej matrice a samy osebe majú dôležitú úlohu pri normálnych fyziologických pochodoch, ako je reprodukcia, vývoj a diferenciácia. Okrem toho sú MMP exprimované pri rade patologických stavov, pri ktorých dochádza k abnormálnemu obratu spojivového tkaniva. Napríklad sa ukázalo, že MMP-13, enzým s vysokou aktivitou pri degradácii kolagénu typu II (základného kolagénu v chrupke), je nadexprimovaný v osteoartritickej chrupke (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97, 761 (1996)). Iné MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 a MMP-12) sú tiež nadexprimované v osteoartritickej chrupke a o inhibícii niektorých alebo všetkých týchto MMP sa predpokladá, že spomaluje alebo blokuje zrýchlený úbytok chrupky, ktorý je typický pre kĺbové choroby, ako je osteoartritída a reumatoidná artritída.
Cicavčie reprolyziny sú známe ako ADAM (A Disintegrin And Metaloproteinase) (Wolfbert et al., J. Celí. Biol., 131, 275 až 278, 1995) a okrem domény disintegrínu obsahujú doménu podobnú doméne metaloproteinázy. Dosiaľ bolo identifikovaných 23 rôznych ADAM.
Z triedy ADAM je najlepšie známy ADAM-17, tiež označovaný ako enzým konvertujúci faktor nekrózy nádorov-α (TACE). ADAM-17 (TACE) je zodpovedný za štiepenie bunkovo viazaného faktora nekrózy nádorov a (TNF-α, ktorý je tiež označovaný ako kachektin). O TNF-a sa zistilo, že sa podieľa na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Okrem toho sa ukázalo, že TNF-α je prvotným mediátorom zápalovej odpovede pozorovanej pri sepse a septickom šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sll). Existujú dve formy TNF-α: typ II, membránový proteín s relatívnou molekulovou hmotnosťou 26 000 (26 kD) a rozpustná 17kD forma, ktorú je možné z bunkovo viazaného proteínu získat špecifickým proteolytickým štiepením. Rozpustná 17kD forma TNF-α je uvoľňovaná bunkou a je spojovaná so zhubnými účinkami TNF-α. TNF-α je tiež schopný pôsobiť na miestach vzdialených od miesta jeho syntézy. Inhibicia TACE teda bráni vytvoreniu rozpustného TNF-α a zabraňuje jeho zhubným účinkom.
Zvolené zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné inhibitory agrekanázy, enzýmu, ktorý má dôležitú úlohu pri degradácii chrupkového agrekanu. Agrekanázy sú rovnako považované za ADAM. Úbytok agrekanu z matrice chrupky je dôležitý faktor pri progresii takých kĺbových chorôb, ako je osteoartritída a reumatoidná artritída, a predpokladá sa, že agrekanáza pri týchto chorobách spomaľuje alebo blokuje úbytok chrupky.
Ako iné ADAM, ktoré mali expresiu pri patologických stavoch, je možné uviesť ADAM TS-1 (Kuno et al., J. Biol. Chem., 272, 556 až 562, 1997) a ADAM 10, 12 a 15 (Wu et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 235, 437 až 442, 1997). Rastúce poznatky o expresii, fyziologických substrátoch a chorobách spojených s ADAM povedú k pochopeniu úplného významu úlohy inhibície tejto triedy enzýmov.
Ako príklady chorôb, pri ktorých je možné dosiahnuť terapeutický úžitok inhibíciou MMP a/alebo ADAM, je možné uviesť choroby zvolené zo súboru skladajúceho sa z artritídy (ako je osteoartritída a reumatoidná artritída), zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, syndrómu akútneho respiračného distresu, astmy, chronickej obštruktívnej choroby plúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcii, alergickej kontaktnej prccitlivelosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvoľňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy (ako je ruptúra aterosklerotickeho plátu), aneuryzmy aorty (ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty), hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb (akútnych a chronických), autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofíckej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulámej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb charakterizovaných expresiou metaloproteinázy alebo ADAM.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby použitia zlúčenín podľa vynálezu pri liečení uvedených chorôb u cicavcov, najmä ľudí, a farmaceutické kompozície na báze týchto zlúčenín.
Bolo zistené, že pri rôznych patologických stavoch sú exprimované rôzne kombinácie MMP a ADAM. V prípade konkrétnych chorôb sa teda môže venovať prednosť inhibitorom so špecifickou selektivitou pre jednotlivé typy ADAM a/alebo MMP. Napríklad reumatoidná artritída je zápalová choroba kĺbov, ktorá je charakteristická nadmerne zvýšenou hladinou TNF a úbytkom zložiek kĺbovej matrice. V tomto prípade pri liečení môže mať prednosť zlúčenina, ktorá inhibuje TACE a agrekanázu, ako aj MMP, ako MMP-13. Oproti tomu, pri menej zápalových chorobách, ako je osteoartritída, sa môže venovať prednosť zlúčeninám, ktoré inhibujú MMP degradujúce matricu, ako MMP-13, ale neinhibujú TACE.
Vynálezcovia tiež zistili, že je možné skonštruovať inhibítory s rôznou účinnosťou na metaloproteinázy. Vynálezcovia napríklad skonštruovali molekuly, ktoré prednostne selektívne inhibujú matričnú metaloproteinázu-13 (MMP-13) oproti MMP-1.
Inhibitory matričných metaloproteináz a reprolyzinov sú z literatúry dobre známe. PCT publikácia WO96/33172, zverejnená 24. októbra 1996, sa týka cyklických arylsulfonylaminohydroxámových kyselín, ktoré sú užitočné ako inhibítory MMP. US patent 5 672 615, PCT publikácia WO97/20824, PCT publikácia WO98/08825, PCT publikácia WO98/27069 a PCT publikácia WO98/34918, zverej nená 13. augusta 1998, s názvom „Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny“, sa týkajú cyklických hydroxámových kyselín, ktoré sú užitočné ako inhibítory MMP. PCT publikácia WO98/03516, zverejnená 29. januára 1998, sa týka fosfinátov s MMP aktivitou. PCT publikácia WO 98/34915, zverejnená 13. augusta 1998, nazvaná ako „Deriváty N-hydroxy-b-sulfonylpropiónamidu“, sa týka propionylhydroxamidov, ako užitočných inhibítorov MMP. PCT publikácia WO98/33768, zverejnená 6. augusta 1998, nazvaná ako „Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny“ sa týka N-nesubstituovaných arylsulfonylaminohydroxámových kyselín. PCT publikácia WO98/30566, zverejnená 16. júla 1998, nazvaná ako „Cyklické sulfónové deriváty“ sa týka cyklických sulfónhydroxámových kyselín, ako inhibítorov MMP. US dočasná patentová prihláška 60/55208, podaná 8. augusta 1997, sa týka biarylhydroxámových kyselín, ako inhibítorov MMP. US dočasná patentová prihláška č. 60/55207, podaná 8. augusta 1997, nazvaná ako „Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxámových kyselín“ sa týka aryloxyarylsulfonylhydroxámových kyselín, ako inhibítorov MMP. US dočasná patentová prihláška č. 60/ 62766, podaná 24. októbra 1997, nazvaná ako „Použitie selektívnych inhibítorov MMP-13 na liečenie osteoartritídy a iných porúch sprostredkovaných MMP“, sa týka použitia selektívnych inhibítorov MMP-13 na liečbu zápalu a iných porúch. US dočasná patentová prihláška č. 60/68261, podaná 19. decembra 1997, sa týka použitia inhibítorov MMP na liečenie angiogenézy a iných porúch. Všetky uvedené publikácie a prihlášky sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I)
Q predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroaryl skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylarylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, heteroarylalkoxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; pričom každá z arylových častí so 6 až 10 atómami uhlíka a heteroarylových častí s 2 až 9 atómami uhlíka uvedenej arylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s až 9 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylheteroarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylarylalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylalkoxyalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, arylalkoxyarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, heteroarylalkoxyalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, heteroarylalkoxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka schopnom tvoriť prídavnú väzbu jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov na kruh, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a aryloxyskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
Pod pojmom „alkyl“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokiaľ to nie je uvedené inak, nasýtené jednoväzné uhľovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým alebo ich kombinácie.
Pod pojmom „alkoxy“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú skupiny vzorca O-alkyl, kde alkyl má uvedený význam.
Pod pojmom „aryl“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokiaľ to nie je uvedené inak, organické zvyšky odvodené od aromatických uhľovodíkov odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady arylskupín je možné uviesť fenylskupinu alebo naftylskupinu, prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, perfluóralkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je trifluórmetylskupina), alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti (ako je trifluórmetoxyskupina a difluórmetoxyskupina) a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Pod pojmom „heteroaryl“, ako sa používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumejú organické zvyšky odvodené od aromatických heterocyklických zlúčenín odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady heteroarylskupín je možné uviesť pyridyl-, furyl-, pyroyl-, tienyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzotienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, izoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, benztiazolyl- alebo benzoxazolylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, trifluórmetylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupiny, difluórmetoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka. Z heteroaryiskupín má najväčšiu prednosť pyridyl-, furyl- alebo tienylskupina.
Prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje prípadne substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo heteroarylalkoxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti.
Prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje prípadne substituovanú aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí.
Ako konkrétne prednostné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné uviesť: hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(fenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4- [4-(4-pyridyloxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenyl)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenylmetoxy)benzénsulfonylamino]-tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny; hydroxyamid 4-[4-(fenylmetoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny a hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenyletoxy)benzénsulfonylamino]-tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy (ako osteoartritídy a reumatoidnej artritídy), zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny (ako tuhých rakovinných nádorov, ako je rakovina hrubého čreva, rakovina prsníka, rakovina pľúc a rakovina prostaty a hematopoetické malignancie, ako sú leukémie a lymfómy), tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvoľňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy (ako je ruptúra aterosklerotickeho plátu), aneuryzmy aorty (ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty), hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb (akútnych a chronických), autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulámej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb charakterizovaných aktivitou metaloproteinázy a iných chorôb charakterizovaných aktivitou cicavčieho reprolyzínu, u cicavca ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na inhibiciu (a) matričných alebo iných metaloproteináz, ktoré sa účastnia degradácie matrice alebo (b) cicavčieho reprolyzínu (ako je agrekanáza alebo ADAM TS-1, 10, 12, 15 a 17, najvýhodnejšie ADAM-17) u cicavca, ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodných solí na výrobu liečiva na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy (ako osteoartritídy a reumatoidnej artritídy), zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvolňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy (ako je ruptúra aterosklerotickeho plátu), aneuryzmy aorty (ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty), hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb (akútnych a chronických), autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulámej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb charakterizovaných aktivitou metaloproteinázy a iných chorôb charakterizovaných aktivitou cicavčieho reprolyzínu, u cicavca, vrátane človeka.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodných solí na výrobu liečiva na inhibíciu (a) matričných alebo iných metaloproteináz, ktoré sa účastnia degradácie matrice alebo (b) cicavčieho reprolyzínu (ako je agrekanáza alebo ADAM TS-1, 10, 12, 15 a 17, prednostne ADAM-17) u cicavca, vrátane človeka.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I). Predmetom vynálezu sú rovnako spôsoby liečby alebo prevencie chorôb, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou matričných metaloproteináz alebo inhibíciou cicavčieho reprolyzínu, ktorý zahŕňa podávanie proliečiv zlúčenín všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú voľnú aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxyskupinu, je možné premeniť na proliečivá. Ako proliečivá je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých k voľnej aminoskupine, hydroxyskupine alebo karboxyskupine zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je kovalentne, prostredníctvom peptidovej väzby pripojený zvyšok aminokyseliny alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacerých (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) aminokyselinových zvyškov. Aminokysclinové zvyšky zahŕňajú 20 v prírode sa vyskytujúcich aminokyselín, ktoré sa štandardne označujú trojpísmenovým kódom. Ako príklady takých aminokyselín je možné uviesť 4-hydroxyprolín, hydroxylyzín, demozín, izodemozín, 3-metylhistidín, norvalín, beta-alanín, gama-aminomaslovú kyselinu, citrulín, homocysteín, homoserín, omitín a metionín sulfón. Do rozsahu proliečiv tiež spadajú zlúčeniny, v ktorých k uvedeným substituentom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú prostredníctvom karbonylového uhlíka postranného reťazca proliečivá pripojené karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny.
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečení radu rôznych chorôb a že pri liečení konkrétnych chorôb je možné zlúčeniny podľa vynálezu kombinovať s rôznymi už existujúcimi terapeutickými činidlami, ktoré sú užitočné pri ich liečení.
Pri liečení reumatoidnej artritídy je zlúčeniny podľa vynálezu možné kombinovať s takými činidlami, ako sú inhibítory TNF-α, ako anti-TNF monoklonálnymi protilátkami a molekulami imunoglobulínu receptora TNF (ako je Enbrel(R)), nízkou dávkou metotrexatu, lefunimidu, hydroxychlorochinu, d-penicilamínu, auranofinu alebo parenterálnym, alebo perorálnym zlatom.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné použiť v kombinácii s existujúcimi terapeutickými činidlami na liečbu osteoartritidy. Ako činidlá vhodné na túto kombináciu je možné uviesť štandardné nesteroidné protizápalové činidlá (NSAID), ako piroxikam, diklofenak, propiónové kyseliny, ako naproxen, flubiprofén, fenoprofén, ketoprofén a ibuprofén, fenamáty, ako mefenámovú kyselinu, indometacín, sulindak, apazón, pyrazolóny, ako fenylbutazón, salicyláty, ako aspirín, inhibítory COX-2, ako celekoxib a rofekoxib, analgetiká a intraartikuláme terapie, ako kortikosteroidy a hyalurónové kyseliny, ako hyalgan a sinvisc.
Zlúčeniny podľa vynálezu je ďalej možné používať v kombinácii s protirakovinovými činidlami, ako jc endostatin a angiostatin, alebo cytotoxickými liečivami, ako je adriamycín, daunomycín, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidmi, ako je vinkristín, a antimetabolity, ako je metotrexat.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné rovnako použiť v kombinácii s kardiovaskulárnymi činidlami, ako sú blokátory vápnikového kanálu, činidlá znižujúce lipidy, ako siatiny, fibráty, beta-blokátory, inhibítory Ace, antagonisty receptora angiotenzinu-2 a inhibítory agrcgácie krvných doštičiek.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné kombinovať s CNS činidlami, ako sú antidepresíva (ako sertralín), antiparkinsonika (ako deprenyl, L-dopa, requip, miratex, inhibítory MAOB, ako selegin a rasagilin, inhibítory comP, ako je Tasmar, inhibítory A-2, inhibítory spätného vychytávania dopamínu, antagonisty NMDA, agonisty nikotínu, agonisty dopamínu a inhibítory neuronálny oxid dusný syntézy) a antialzheimerovskými liečivami, ako sú Aricept, takrín, inhibítory COX-2, propentofylín alebo metryfonát.
Do úvahy tiež prichádzajú kombinácie zlúčenín podľa vynálezu s činidlami proti osteoporóze, ako je droloxifén alebo fosomax a imunosupresívami, ako je FK-506 a rapamycín.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Nasledujúca reakčná schéma ilustruje prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Pokiaľ to nie je uvedené inak, Q má v tejto schéme a nadväzujúcej diskusii uvedený význam.
Schéma 1
Schéma 1 - pokračovanie
Schéma 1 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca®.
Pri postupu podľa schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca (1) pripraví tak, že sa karboxylová kyselina všeobecného vzorca (II) nechá reagovat s l-(3-dimety1aminopropyl)-3-etylkarbodiimidom a 1-hydroxybenztriazolom v polárnom rozpúšťadle, ako Ν,Ν-dimetylformamide a po asi 15 minútach až asi 1 hodine, prednostne po asi 30 minútach, sa k reakčnej zmesi pridá hydroxylamín. Hydroxylamín sa prednostne generuje in situ zo svojej soľnej formy, ako hydrochloridu hydroxylaminu, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín.
Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (1) pripraviť tak, že sa namiesto hydroxylaminu alebo soli hydroxylaminu použije chránený derivát hydroxylaminu alebo jeho soľná forma, v ktorom je hydroxylová skupina chránená vytvorením terc.-butyl-, benzyl-, alyl- alebo 2-trimetylsilyl-etyléteru. Odštiepenie chrániacej skupiny hydroxyskupiny sa vykoná hydrogenolýzou v prípade benzylovej chrániacej skupiny, pri ktorej je prednostným katalyzátorom 5 % paládium na sírane bámatom, alebo - v prípade terc.-butylovej chrániacej skupiny - pôsobením silnej kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová. Alylovú chrániacu skupinu je možné odstrániť pôsobením tributylstannihydridu a kyseliny octovej v prítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)paladnaného, ako katalyzátora. 2-Trimetylsilyletylová skupina sa z éteru môže odstrániť reakciou so silnou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová alebo so zdrojom fluoridu, ako s éterátom fluoridu boritého.
Reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s hydroxylamínom alebo solou hydroxylaminu, alebo chráneným derivátom hydroxylaminu, alebo soľou chráneného derivátu hydroxylaminu je rovnako možné uskutočňovať v prítomnosti (benztriazol-1 -yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu a bázy, ako trietylamínu, v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 50 °C, prednostne pri teplote miestnosti, počas asi 1 hodiny až asi 3 dní, prednostne počas asi 1 dňa.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (II) je možné na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tiež premeniť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) nechá reagovať s hydrochloridom O-benzylhydroxylamínu v prítomnosti (benztriazol-1 -yloxy)tris(dimetyl-amino)fosfóniumhexafluórfosfátu a trietylamínu pri použití metylénchloridu, ako rozpúšťadla.
Následné odstránenie chrániacej O-benzylovej skupiny z.a vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vykonáva hydrogenolýzou za tlaku vodíka 0,3 MPa pri teplote miestnosti pri použití 5 % paládia na sírane bámatom, ako katalyzátore. Prednostným rozpúšťadlom je metanol. Reakčný čas môže byť v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 2 dní a prednostne je 8 hodín.
V prednostnom rozpracovaní sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) mení na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) nechá 16 hodín reagovať s oxalylchloridom v metylénchloride v prítomnosti katalytického množstva DMF. Výsledný chlorid kyseliny sa pri 0 °C nechá reagovat s N,O-bistrimetylsilylhydroxylamínom, vzniknutým reakciou hydrochloridu hydroxylamínu s chlórtrimetylsilánom v pyridíne pri 0 °C až teplote miestnosti. Produkt všeobecného vzorca (I) sa získa po niekoľkohodinovej reakcii pri 0 °C a po následnom spracovaní vodnou kyselinou, ktorým sa odstránia všetky trimetylsilylové zvyšky.
V určitých prípadoch sa venuje prednosť príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciou hydroxylaminu alebo jeho soli alebo chráneného derivátu hydroxylaminu alebo jeho soli, s aktivovaným esterom všeobecného vzorca (III). Táto reakcia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, ako Ν,Ν-dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi 80 °C, prednostne pri asi 60 °C, počas asi 1 hodiny až asi 2 dní. Pokiaľ sa použije chránený derivát hydroxylaminu alebo soli chráneného derivátu hydroxylaminu, chrániaca skupina sa odstraňuje opísaným spôsobom. Aktivovaný ester všeobecného vzorca (III) sa získa tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) nechá reagovať s (benztriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátom a bázou, ako trietylamínom, v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 50 °C, prednostne pri teplote miestnosti, počas asi 1 hodiny až asi 3 dní, prednostne počas 1 dňa.
Intermediáma zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa pripraví zmydelnením zlúčeniny všeobecného vzorca (IV). Táto reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako vodnom etanole, s nadbytkom hydroxidu kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid lítny, pri teplote od asi 20 do asi 100 °C (t. j. pri teplote miestnosti až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla), prednostne pri asi 80 °C. Reakčná zmes sa zvyčajne mieša pri teplote miestnosti asi 30 minút až asi 1 týždeň, prednostne asi 16 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) nechá reagovať s reaktívnym funkčným derivátom sulfónovej kyseliny (QSO2OH), ako sulfonylchloridom (QSO2C1), v prítomnosti bázy. Ako vhodné bázy je možné uviesť hydroxid sodný, trietylamín alebo diizopropyletylamín, prednostne trietylamín. Ako vhodné rozpúštadlá prichádzajú do úvahy napríklad dimetylformamid, metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxan, voda alebo acetonitril, prednostne dimetylformamid. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 50 °C, prednostne pri asi 20 až asi 25 °C (t. j. teplote miestnosti), počas asi 10 minút až asi 2 dní, prednostne asi 1 deň.
Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa pripraví hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV). Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa zmieša s vodnou kyselinou, prednostne v prítomnosti organického rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, ako ctyléteru, diizopropyléteru alebo metylénchloridu. Ako príklady vhodných kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú a sírovou. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 50 °C, prednostne pri asi až asi 25 °C (t. j. teplote miestnosti), počas asi 10 minút až asi 2 dní, prednostne asi 1 deň.
Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa pripraví reakciou aminokyselinového derivátu všeobecného vzorca (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII) v prítomnosti bázy a rozpúšťadla, kde X predstavuje chlór, bróm, jód alebo toluénsulfonátovú alebo metánsulfonátovú skupinu. Ako príklady vhodných báz je možné uviesť etylénglykol, hydrid sodný, lítiumdiizopropylamid alebo nátriumhexametyldisilazid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad dimctyléter, dimetylformamid, tetrahydrofúrán alebo dimetylsulfoxid. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi -20 do asi 25 °C, prednostne od asi 0 do asi 20 °C (t. j. pri teplote miestnosti), počas asi 10 minút až asi 2 dní, prednostne asi 1 deň.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (VII) a (VIII) je možné pripravovať spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore. Ako príklady takých zlúčenín je možné uviesť metylglycínbenzofenónimín a etylglycínbenzofenónimín.
Farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín podľa vynálezu sú soli, ktoré tieto zlúčeniny tvoria s bázami, t. j. soli s katiónmi alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, ďalej tiež soli amónia, ako amónne, trimetylamóniové, dietylamóniové a tris(hydroxymetyl)metylamóniové soli.
Pokiaľ je súčasťou štruktúry zlúčenín podľa vynálezu tiež bázická skupina, ako napríklad pyridylskupina, sú tiež možné adičné soli s kyselinami, ako s minerálnymi kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfónovými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, metánsulfónovou a maleínovou.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodných solí (tieto látky sú v tomto opise súhrnne označované názvom „zlúčeniny podľa vynálezu“) inhibovať metaloproteinázy alebo cicavčí reprolyzín, a teda účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečení chorôb, ktoré sú charakteristické uplatňovaním metaloproteinázy alebo produkciou faktora nekrózy nádorov, je demonštrovaná v nasledujúcich in vitro skúšobných postupoch.
Biologické skúšky
Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)
Humánna rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom. Množstvo trypsínu sa pre každú várku kolagenázy I optimalizuje, ale pri typickej reakcii sa používa pomer 5 pg trypsínu na 100 pg kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 10 minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 mg/10 mg trypsínu) sójového inhibítora trypsínu.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s 10 mM koncentráciou a potom sa vykoná ich riedenie podľa nasledujúcej schémy:
mM 120 pM -> 12 pM -> 1,2 pM -> 0,12 pM
Vždy 25 pl roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných jamiek 96-jamkovej misky microfluór. Konečná koncentrácia inhibítora po pridaní enzýmu a substrátu je znížená v pomere 1 : 4. V jamkách D7 až D12 sú umiestnené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v jamkách Dl až D6 sú umiestnené slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor).
Kolagenáza I sa zriedi na koncentráciu 240 ng/ml a do príslušných jamiek misky microfluór sa pridá vždy 25 ml zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške je 60 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sa vyrobí ako 5mM rezervný roztok dimetylsulfoxidu a potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom na 20 pM koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 ml substrátu do jamky misky microfluór, čím sa dosiahne 10 mM koncová koncentrácia.
V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm). Skúška sa vykonáva pri teplote miestnosti, pričom jej zvyčajné trvanie je 3 hodiny.
Tak pre slepé pokusy, ako pre pokusy zahŕňajúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu závislosť fluorescencie od času (údaje z troch replikácií sa spriemerujú). Na stanovenie hodnôt 1C5O sa zvoli časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (aspoň pätnásobok v porovnaní so slepým pokusom) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (zvyčajne okolo asi 120 minút). Hodnota v čase 0 sa používa v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčná hodnota, ktorá sa odčíta od údajov v čase 120 minút. Údaje sa vynášajú do grafu ako koncentrácia inhibítora proti percentuálnemu potlačeniu (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100). Hodnoty 1C5O sa určia z koncentrácie inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % potlačenie.
Pokiaľ sú uvedené hodnoty IC50 nižšie ako 0,03 mM, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0,3 mM, 0,03 mM a 0,003 mM.
Inhibícia želatinázy (MMP-2)
Humánna rekombinantná 72 kD želatináza (MMP-2, želatináza A) sa aktivuje počas 16 až 18 hodín 1 mM p-aminofenylmerkuryacetátom (z čerstvo pripraveného 100 mM rezervného roztoku v 0,2 M hydroxide sodnom) pri 4 °C za mierneho kývania.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s 10 mM koncentráciou a potom sa vykoná ich sériové riedenie skúškovým tlmivým roztokom (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM chlorid sodný, 5 mM chlorid vápenatý, 20 μΜ chlorid zinočnatý a 0,02 % (objemovo) Brij-35) podľa nasledujúcej schémy:
mM 120μΜ -> 12μΜ -4 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Pokiaľ je to nutné, ďalšie riedenia sa vykonajú podľa rovnakej schémy. Každá skúška sa vykoná minimálne so štyrmi koncentráciami inhibítora pre každú zlúčeninu. Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s guľatým dnom 96-jamkovej čiernej misky microfluór. Skúška sa vykonáva pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítora sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (t. j. 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ a 0,03 μΜ atd.). V trojitom uskutočnení sa tiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).
Aktivovaný enzým so skúškovým tlmivým roztokom sa zriedi na koncentráciu 100 ng/ml a do príslušných jamiek misky sa pridá vždy 25 μΙ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 25 ng/ml (0,34 nM).
Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) sa vyrobí ako 5mM rezervný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom na 20 μΜ koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 μΐ zriedeného substrátu, čim sa dosiahne 10 μΜ koncová koncentrácia substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm). Skúška sa vykonáva pri teplote miestnosti pri použití zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor MultiWell Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.
Tak pre slepé pokusy, ako pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislost priemernej fluorescencie od času. Na stanovenie hodnôt IC5() sa zvolí časný časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od údajov v neskoršom čase. Získané údaje sa potom vyjadria ako percento enzymatickej kontroly (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie pozitívnej enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100). Údaje sa vynesú do grafu ako koncentrácie inhibítora proti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.
Inhibícia aktivity stromelyzínu (MMP-3)
Ľudský rekombinantný stromelyzín (MMP-3, stromelyzín-1) sa aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetátom) (z čerstvo pripraveného 100 mM rezervného roztoku v 0,2 M hydroxide sodnom) počas 20 až 22 hodín pri 30 °C.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibitorov s 10 mM koncentráciou a potom sa vykoná ich sériové riedenie skúškovým tlmivým roztokom (50 mM Tris, pH 7,5, 150 mM chlorid sodný, 10 mM chlorid vápenatý a 0,05 % (objemovo) Brij-35) podľa nasledujúcej schémy:
mM -y 120 μΜ -+ 12 μΜ -+1,2 μΜ -+ 0,12 μΜ
Pokiaľ je to nutné, ďalšie riedenia sa uskutočnia podľa rovnakej schémy. Každá skúška sa vykonáva minimálne so štyrmi koncentráciami inhibítora pre každú zlúčeninu. Vždy 25 μΙ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s guľatým dnom 96-jamkovéj čiernej misky microfluor. Skúška sa vykonáva pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítora sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (t. j. 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ a 0,03 μΜ atď.). V trojitom uskutočnení sa tiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).
Aktivovaný enzým so skúškovým tlmivým roztokom sa nariedi na koncentráciu 200 ng/ml a do príslušných jamiek misky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 50 ng/ml (0,875 nM).
Substrát (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val -Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) sa vyrobí ako 10 mM rezervný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom na 6 μΜ koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne 3 μΜ konečná koncentrácia substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm). Skúška sa vykonáva pri teplote miestnosti pri použití zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.
Tak pre slepé pokusy, ako pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie od času. Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvoli časný časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácii všetkých zlúčenín sa odčíta od údajov v neskoršom čase.
Získané údaje sa potom vyjadria ako percento enzymatickej kontroly (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie pozitívnej enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100). Údaje sa vynesú do grafu ako koncentrácie inhibítora proti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.
Inhibícia MMP-13
Ľudský rekombinantný MMP-13 sa aktivuje 2 mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetátom) počas 2 hodín pri 37 °C a potom sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom (50 mM Tris, pH 7,5,200 mM chlorid sodný, 5 mM chlorid vápenatý, 20 μΜ chlorid zinočnatý, 0,02 % (objemovo) Brij-35) na koncentráciu 240 ng/ml. Do každej jamky v 96-jamkovej miske microfluor sa pridá 25 μΐ zriedeného enzýmu. V jamke sa pri skúške enzým ešte zriedi v pomere 1 : 4 prídavkom inhibítora a substrátu, takže jeho konečná koncentrácia pri skúške jc 60 ng/ml.
Vyrobia sa dimetylsulfoxidové rezervné roztoky inhibítorov s koncentráciou 10 mM, ktoré sa potom zriedia skúškovým tlmivým roztokom pri použití systému riedenia inhibítora, ktorý je uvedený v opise skúšky inhibície ľudskej kolagenázy 1 (MMP-1). Do jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou (trojmo). Konečná koncentrácia pri skúške je 30 mM, 3 mmM, 0,3 mmM a 0,03 mmM.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy 1 (MMP-1) a do každej jamky sa pridá vždy 50 μΐ vzniknutého roztoku, čim sa dosiahne koncová skúšková koncentrácia 10 μΜ. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.
Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítora, zatiaľ čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.
Hodnoty ICS0 sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy 1 (MMP-1). Pokiaľ sú uvedené hodnoty IC5C nižšie ako 0,03 mM, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0,3 mM, 0,03 mmM, 0,003 mmM a 0,0003 mM.
Inhibícia produkcie TNF
Schopností zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodných soli inhibovať produkciu TNF, a teda ich použiteľnosť na liečbu chorôb, pri ktorých dochádza k produkcii TNF, je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Z antikoagulovanej ľudskej krvi sa izolujú ľudské jednojadrové bunky pri použití jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom soľnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analyzátora Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-jamkových misiek s plochým dnom (Costar) sa umiestni vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (koncová koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa za všetkých podmienok vykonávajú s tromi replikáciami. Po štvorhodinovej inkubácii pri 37 °C v inkubátore so zvlhčenou atmosférou obsahujúcej oxid uhličitý sa misky vyberú a vykoná sa centrífugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supematanty sa oddelia a analyzujú na TNF-α pri použití súpravy R&D ELISA.
Inhibícia produkcie rozpustného TNF-a
Schopnosť zlúčenín alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať celuláme uvoľňovanie TNF-α, a teda ich použiteľnosť na liečenie chorôb, na ktorých sa podieľa disregulácia rozpustného TNF-α, je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro,
Spôsob hodnotenia aktivity rekombinantného enzýmu konvertujúceho TNF-a
Expresia rekombinantného TACE
DNA fragment kódujúci signálnu sekvenciu, preprodoménu, prodoménu a katalytickú doménu TACE (aminokyseliny 1 až 473) je možné amplifikovať polymerázou katalyzovanou reťazovou reakciou pri použití knižnice cDNA ľudských pľúc ako templátu. Amplifikovaný fragment sa potom klonuje do vektora pFastBac. DNA sekvencia inzertu sa potvrdí pre obidva reťazce. Bacmid pripravený pri použití pFastBac v E. coli DHlOBac sa transfekuje do hmyzích buniek SF9. Vírusové častice sa potom amplifikujú do štádia Pl, P2, P3. P3 vírusom sa infikujú tak bunky Sf9, ako hmyzie bunky High Five. Infikované bunky sa nechajú rásť 48 hodín pri 27 °C. Médium sa zhromaždí a použije sa na skúšky a ďalšiu purifikáciu.
Príprava substrátu so zhasnutou fluorescenciou
Pripraví sa model peptidového substrátu TNF-α (Ly-LeucínAlanínGlutamínAlanínValínArginínSerín-Serín-Lyzín(CTMR)-Arginín, kde Ly = žlť Lucifer a CTMR = karboxytetrametylrodamín, a koncentrácia sa stanoví podľa absorbancie pri 560 nm (E560, 60 000 M-1CM-1) spôsobom opísaným v Geoghegan, KF, „Improved method for converting an unmodified peptid to an energy-transfer substráte for a proteinase“, Bioconjugate Chem. 7, 385 až 391 (1995). Tento peptid obsahuje stepné miesto na pro-TNF, ktoré sa in vivo štiepi enzýmom TACE.
Expresia rekombinantného TACE
DNA fragment kódujúci signálnu sekvenciu, preprodoménu, prodoménu a katalytickú doménu TACE (aminokyseliny 1 až 473) sa amplifikuje polymerázou katalyzovanou reťazovou reakciou pri použití cDNA knižnice ľudských pľúc ako templátu. Amplifikovaný fragment sa klonuje do vektora pFastBac. DNA sekvencia inzertu sa potvrdí pre obidva reťazce. Bacmid pripravený pri použití pFastBac v E. coli DHlOBac sa transfekuje do hmyzích buniek SF9. Vírusové častice sa potom amplifikujú do štádia Pl, P2, P3. P3 vírusom sa infikujú tak bunky SÍ9, ako hmyzie bunky High Five. Infikované bunky sa nechajú rásť 48 hodín pri 27 °C. Médium sa zhromaždí a použije sa na skúšky a ďalšiu purifikáciu.
Enzymatická reakcia
Reakcia sa vykonáva na 96-jamkových miskách (Dynatech), z ktorých každá obsahuje 70 μΐ tlmivého roztoku (25 mM Hepes-HCl, pH 7,5 a 20 μΜ chlorid zinočnatý), 10 μΐ 100 μΜ substrátu so zhasnutou fluorescenciou, 10 μ 5 % roztoku skúšanej zlúčeniny v dimetylsulfoxide a enzým r-TACE v množstve, ktoré vyvolá 50 % štiepenie počas 60 minút, pri celkovom objeme 100 μΐ. Špecifickosť enzýmového štiepenia v mieste amidovej väzby medzi alanínom a valínom sa potvrdí pomocou HPLC a hmotnostnej spektrometri e. Počiatočná hodnota štiepenia sa monitoruje meraním zvýšenia fluorescencie pri 530 nm (excitácia pri
409 nm) počas 30 minút. Pri skúške sa sleduje 1. pozadie fluorescencie substrátu, 2. fluorescencia úplne rozštiepeného substrátu a 3. zhášanie alebo narastanie fluorescencie roztoku obsahujúceho skúšanú zlúčeninu.
Údaje sa analyzujú nasledujúcim postupom. Hodnoty kontrolných reakčných zmesí, ktoré neobsahujú skúšanú zlúčeninu, sa spriemerujú, čim sa stanoví 100 % hodnota. Hodnota reakcie v prítomnosti skúšanej zlúčeniny sa porovná s hodnotou bez prítomnosti zlúčeniny a tento podiel sa zaznamená do tabuľky ako „percento kontroly bez skúšanej zlúčeniny“. Výsledky sa vynesú do grafu ako % kontroly proti logaritmu koncentrácie zlúčeniny a stanoví sa polovica maxima alebo hodnota IC50.
Všetky zlúčeniny podľa vynálezu majú hodnotu IC50 menej ako 1 μΜ, prednostne menej ako 50 nM. Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú aspoň stokrát menej účinné proti r-MMP-1 ako pri uvedenom TACE stanovení.
Skúška na ľudských monocytoch
Z anti-koagulovanej ľudskej krvi sa izolujú ľudské jednojadrové bunky pri použití jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom soľnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analyzátora Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-jamkových misiek s plochým dnom (Costar) sa umiestni vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (koncová koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa za všetkých podmienok vykonávajú s tromi replikáciami. Po štvorhodinovej inkubácii pri 37 °C v inkubátore so zvlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa misky vyberú a vykoná sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supematanty sa oddelia a analyzujú na TNF-α pri použití súpravy R&D ELISA.
Agrekanázová skúška
Primáme chondrocyty ošípaných sa izolujú z chrupky kĺbu postupným štiepením trypsinom a kolagenázou a ďalej štiepia kolagenázou cez noc. 2 x 103 buniek sa navzorkuje do každej jamky 48-jamkovej misky s 5 pCi/ml 35S (1000 Ci/mmol) síry v type I kolagénom potiahnutých misiek. Bunky sa udržujú asi 1 týždeň pri 37 °C pod atmosférou 5 % oxidu uhličitého, aby došlo k začleneniu značky do proteoglykánovej matrice.
V noci pred začiatkom skúšky sa monovrstvy chondrocytov premyjú dvakrát v DMEM/1 % PSF/G a cez noc inkubujú v čerstvom DMEM/1 % FBS.
Nasledujúce ráno sa chondrocyty premyjú jednou DMEM/1 % PSF/G, posledný premývací kúpeľ sa ponechá na miskách v inkubátore a medzitým sa pripravia zriedené roztoky skúšaného liečiva.
Médiá a zriedené roztoky sa pripravia spôsobom uvedeným v nasledujúcej tabuľke:
Zriedené roztoky liečiva
Kontrolné médium samotné DMEM (kontrolné médium}
IL-l médium DMEM+IL-1 (5 ng/ml)
Pripraví sa rezervný roztok každej zlúčeniny v DMSO s koncentráciou lOnM. Pripraví sa ΙΟΟμΜ rezervný roztok každej zlúčeniny v DMEM na 96-jamkovej miske.
Roztoky sa cez noc skladujú v mrazničke.
Nasledujúci deň sa vykonajú sériové riedenia v DMEM s IL-l na koncentráciu 5μΜ, 500nM a 50nM.
Posledný kúpe! sa z jamiek odsaje a 50 μΐ zriedeného roztoku zlúčeniny pripraveného hore opísaným spôsobom sa pridá k 450 μΐ IL-l média v príslušných jamkách 48jamkovej misky.
Konečné koncentrácie zlúčeniny sú 500nM, 50nM a 5nM.
Všetky vzorky sa pripravujú trojmo s jedinou kontrolnou vzorkou a lt-1 vzorkou na každej miske.
Misky sa označia a použije sa iba 24 vnútorných jamiek. Na jednej z misiek sa niekoľko stĺpcov pripraví ako IL-l (bez liečiva) a kontrolný (žiadny IL-l, žiadne liečivo). Pri týchto kontrolných stĺpcoch sa periodicky sleduje počet impulzov, aby sa monitorovalo uvoľňovanie 35S-proteoglykánu. Do jamiek sa pridá kontrolné médium a IL-l médium (450 μΐ) a potom zlúčenina (50 μΐ), čím sa začne skúška. Misky sa inkubujú pri 37 °C v atmosfére 5 % oxidu uhličitého.
Pri asi 40 až 50 % uvoľnení (keď počet impulzov za minútu IL-l média predstavuje 4 až 5x násobok kontrolného média), podľa kvapalinovej scintilácie (LSC) vzoriek média, sa skúška ukončí (9 až 12 hodín). Zo všetkých jamiek sa odstráni médium a umiestni sa do scintilačných trubíc. Po pridaní scintilátu sa získajú hodnoty rádioaktívnych impulzov (LSC). Do každej misky sa pridá 500 μΙ papaínového štepiaceho tlmivého roztoku (0,2 M Tris, pH 7,0, 5 mM EDTA, 5 mM DDT a 1 mg/ml papaínu, aby sa solubilizovali bunkové vrstvy. Misky so štepiacim roztokom sa inkubujú cez noc pri 60 °C. Nasledujúci deň sa z misiek odstráni bunková vrstva a bunky sa umiestnia do scintilačných trubíc. Pridá sa scintilát a stanoví sa počet impulzov vzoriek (LSC).
Stanoví sa percentuálny podiel uvoľneného izotopu z celkového množstva prítomného v každej jamke. Vyrátajú sa priemerné hodnoty pre trojice vzoriek a odčíta sa kontrolné pozadie. Stanoví sa percento inhibície pri zlúčenine, pričom sa za základ považujú vzorky IL-l ako 0 % inhibícia (100 % celkovo nameranej hodnoty).
Na podávanie človeku na účely inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) sa môžu použiť rôzne konvenčné spôsoby, ako napríklad orálne, parenterálne a topické podávanie. Zvyčajne sa bude účinná zlúčenina podávač orálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečebného subjektu za deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať, približne v rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti od stavu liečeného subjektu bude nutne dochádzať k určitým variáciám dávkovania. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podľa vynálezu prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na orálne podávanie je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi napúčavými látkami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexné kremičitany a tiež granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Často sú na tabletovanie tiež veľmi užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu je tiež možné použiť ako náplne pre želatínové kapsuly; ako prednostné látky je v tejto súvislosti možné uviesť tiež laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Keď sa majú na orálne podávanie použiť vodné suspenzie a/alebo elixíry, mieša sa účinná prísada s rôznymi sladidlami alebo látkami zlepšujúcimi chuť, pigmentmi alebo farbivami a keď je to potrebné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako tiež s takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi. V prípade podávania zvieratám sú tieto látky výhodne zahrnuté do krmív pre zvieratá alebo pitnej vody v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až 500 ppm.
Na parenterálne podávanie, napr. intramuskulámc, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne podávanie, sa zvyčajne používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pritom sa môžu použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podľa vynálezu buď v sezamovom, alebo arašídovom oleji, alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byť, pokiaľ je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a tlmená, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sú vhodné na podávanie vo forme intravenóznych injekcií. Olejové roztoky sú vhodné na íntraartikuláme, intramuskuláme a subkutánne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú za sterilných podmienok v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám môžu byť tieto zlúčeniny podávané intramuskuláme alebo subkutánne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a je možné ju podávať vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
Na topické okuláme podávanie, priamou aplikáciou do postihnutého oka, je možné používať také formulácie, ako sú očné kvapky, aerosóly, gély alebo masti. Účinnú zlúčeninu je tiež možné začleniť do kolagénu alebo do polymérov alebo kopolymérov 2-hydroxyetylmetakrylátu alebo iných hydrofilných polymémych látok. Tieto látky je tiež možné aplikovať ako kontaktné šošovky alebo pri použití očných inzertov alebo formulácií určených na podávanie do spojivkového vaku.
Na intraorbitálne podávanie sa zvyčajne používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pritom sa môžu použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podľa vynálezu vo vodnom roztoku alebo suspenzii (s veľkosťou častíc menej ako 10 pm). Hodnota pH vodných roztokov by mala byť, pokiaľ je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a tlmená, prednostne na hodnotu pH 5 až 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované. Na zvýšenie viskozity alebo na dosiahnutie trvalého uvoľňovania je možné pridať malé množstvá polymérov (ako sú polyméry celulózy, Dextran, polyetylénglykol alebo kyselina algínová). Tieto roztoky sú vhodné na intraorbitálne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú za sterilných podmie nok v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám, môžu byť tieto zlúčeniny podávané intraorbitálne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a je možné ju podávať vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné spracovávať do formy rektálnych kompozícií, ako čapíkov alebo retenčných črevových nálevov. Capíky obsahujú zvyčajne bázy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
V prípade intranazálneho alebo inhalačného podávania sa účinné zlúčeniny podľa vynálezu účelne dodávajú vo forme roztoku alebo suspenzie, ktorá sa uvoľňuje z nádobky s rozprašovacou pumpičkou ovládanou pacientom, alebo vo forme aerosólu, ktorý sa uvoľňuje z tlakovky alebo rozprašovača, pri použití vhodných hnacích plynov, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iného vhodného plynu. Pri tlakovanom aerosóle je možné dávkovaciu jednotku stanoviť vopred pri použití ventilu, ktorý uvoľňuje odmerané množstvo. Tlakovky alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Takisto je možné pripravovať tobolky alebo patróny (vyrobené napríklad zo želatíny) pre inhalátory a insuflátory, ktoré obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodnej práškovej bázy, ako je laktóza alebo škrob.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (A) Etylester 4-[N-(difenylmetylen)amino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny
K suspenzii hydridu sodného (6,56 g, 0,164 mol) v etylénglykoldimetylétere (150 ml) sa pri 0 °C kvapkacím lievikom pridá roztok etylesteru N-(difenylmetylén)glycínu (20,60 g, 0,07398 mol) v etylénglykoldimetylétere (50 ml). K vzniknutému roztoku sa po 10 ml dávkach počas asi 5 minút pridá roztok 2-brómetyléteru (23,21 g, 0,090 mol) v etylénglykoldimetylétere (50 ml). Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi dietyléterom. Dietyléterová zmes sa premyje vodou. Vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa kalný žltý olej (28,692 g). Tento zvyšok sa chromatografuje na silikagéli najskôr pri použití 4 litrov 5 % etylacetátu v hexáne a potom 4 litrov 10 % etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa etylester 4-[N-(difenylmetylén)amino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny vo forme číreho žltého oleja (16,114 g, 64 %).
'H NMR (CDC13): δ 7,58 (d, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,28 (t, 2H), 7,08 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,66 (q, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,08 (t, 3H). MS (chemická ionizácia za atmosférického tlaku, APCI): 338 (M++l).
(B) Etylester 4-aminotetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku etylesteru 4-[N-(difenylmetylén)amino]-tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (16,0 g, 0,047 mol) v dietylétere (120 ml) sa pridá IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (100 ml). Výsledná zmes sa 16 hodín intenzívne mieša pri teplote miestnosti. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa premyje dietyléterom. Vodná vrstva sa zriedeným vodným roztokom hydroxidu amónneho zalkalizuje na pH 10 a extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa etylester 4-aminotetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (7,128 g, 71,7 %) vo forme oleja.
'H NMR (CDCIj): δ 4,15 (q, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,24 (t, 3H). 13C NMR (CDCIj): δ 176,48, 63,70, 61,09, 54,78, 35,05, 14,15. MS (APCI): 210 (M++l).
(C) Etylester 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku etylesteru 4-aminotetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (7,00 g, 0,0404 mol) v Ν,Ν-dimetylfonnamide (40 ml) sa pridá trietylamín (5,94 ml, 0,043 mol). K vzniknutej zmesi sa po častiach pridá pevný 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchlorid (12,165 g, 0,0424 mol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni väčšina rozpúšťadla. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený hydrogénuhličitan sodný a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným a pri zníženom tlaku sa z nich odparí rozpúšťadlo. Získa sa surový etylester 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny vo forme jantárovo zafarbeného oleja (21,05 g). Rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 25 % etylacetátu v hexáne a potom 50 % etylacetátu v hexáne sa získa etylester 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylaminojtetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny vo forme špinavobielej pevnej látky (12,15 g, 71 %) s teplotou topenia 116 až 117 °C.
'H NMR (CDCIj): δ 7,79 (d, 2H), 7,09 (t, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,01 (q, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,84 (brd, 2H), 1,23 (t, 3H), MS (APCI): 424 (M++l), (D) 4-[4-(4-Fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylová kyselina
Spôsob A
Roztok etylesteru 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (12,1 g, 0,0286 mol) v tetrahydrofuráne (190 ml) sa zmieša s 3M vodným roztokom hydroxidu sodného (95 ml, 0,286 mol). Vzniknutá zmes sa 4 dni mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa premyje dietyléterom, 3M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej okysli na pH 1 a extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylová kyselina (11,241 g, 99 %) vo forme žltastej pevnej peny.
Spôsob B
Roztok etylesteru 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (34,19 g, 0,807 mol) v etanole (330 ml) sa zmieša s 3M vodným roztokom hydroxidu sodného (330 ml, 0,990 mol). Výsledná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa premyje dietyléterom, 3M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej okyslí na pH 1 a extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 4-[4-(4-fluórfenoxy)-benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylová kyselina (31,26 g, 98 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.
’H NMR (CDClj): δ 7,73 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,43 (brm, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (brd, 2H). MS (APCI): 394 (M+-l) (-ión).
(E) N-Benzyloxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny
Diizopropyletylamín (3,89 g, 0,030 mol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (13,27 g, 0,030 mol) sa postupne pridá k roztoku 4-(4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (11,22 g, 0,028 mol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (140 ml). Výsledný roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu ďalší diizopropyletylamín (4,0 ml, 0,051 mol) a hydrochlorid O-benzylhydroxylamínu (5,46 g, 0,034 mol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri 60 °C a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zmieša s 0,5 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Výsledný roztok sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na štvrtinu pôvodného objemu. Po pridaní rovnakého objemu hexánu sa vyzráža N-benzyloxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (11,595 g, 81,6 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 175 až 176 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 7,76 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,05 (t, 2H), 6,96 (m, 4H), 5,38 (brs, IH), 4,86 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,77 (brd, 2H), 1,54 (brs, IH). MS (APCI): 501 (M++l).
(F) Hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamíno]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny
Spôsob A
Roztok N-benzyloxyamidu 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (11,28 g, 0,0225 mol) v etylacetáte (600 ml) sa zmieša s 5 % paládiom na sírane bámatom (5,0 g) a 18 hodín hydrogenuje v Párovom trepanom zariadení za tlaku 0,3 MPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez nylon (veľkosť pórov 0,45 mm), aby sa odstránil katalyzátor a filtračná vrstva sa opláchne metanolom. Filtráty a oplachovacia kvapalina sa spoja a odparia. Zvyšok sa vyberie do horúceho metanolu. Po ochladení sa získa surový hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (5,941 g, 64 %, s teplotou topenia 176 až 177 °C) vo forme kryštalickej bielej pevnej látky. Materský lúh sa odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 50 % metanolu v dichlórmetáne. Získa sa ďalší hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (0,660 g, s teplotou topenia 184 až 185 °C) vo forme bielych ihličiek. Materský lúh sa znova odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi metanolu a dichlórmetánu, čím sa získa ďalší produkt (1,861 g) s teplotou topenia 176 až 177 °C. Frakcia získaná ako prvá sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dichlórmetánu, čím sa získa analyticky čistý hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (3,091 g) s teplotou topenia 184 až 185 °C.
Spôsob B
Oxalylchlorid (11,83 g, 0,0932 mol, 1,1 ekv.) a dimetylformamid (0,13 ml) sa pri teplote miestnosti pridajú k miešanej suspenzii uvedenej karboxylovej kyseliny (33,25 g, 0,0841 mol) v suchom metylénchloride (300 ml). Je pozorovaná určitá tvorba bublín. Suspenzia, ktorá pomaly prejde na žltý roztok, sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Medzitým sa roztok hydrochloridu hydroxylamínu (7,65 g, 0,110 mol, 1,3 ekv.) v suchom pyridine (51,4 ml, 0,635 mol, 7,5 ekv.) pri 0 °C zmieša s chlórtrimetylsilánom, pričom dôjde k vylúčeniu bielej zrazeniny. Vzniknutá suspenzia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Obidve reakčné nádoby sa ochladia na 0 °C a k suspenzii silylovaného hydroxylamínu sa pridá roztok chloridu kyseliny. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C a 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá 1000 ml 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát etylacetátom (500 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Objem filtrátu sa zníži na 300 ml, kedy dôjde k vyzrážaniu veľkého množstva bielej kryštalickej pevnej látky. Táto látka sa chladí cez noc v chladničke, zhromaždí vákuovou filtráciou, opláchne chladnou zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1:1a vysuší za vysokého vákua. Získa sa 30,311 g požadovanej hydroxámovej kyseliny (87,8 %) vo forme kryštalickej bielej pevnej látky s teplotou topenia 189 až 190 “C.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,35 (brs, IH), 8,68 (brs, IH), 7,78 (brs, IH), 7,74 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,04 (d, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,78 (m, 4H). ,3C NMR (CDClj): δ 169,65, 160,66, 137,50, 129,39, 122,34, 122,25, 117,75, 117,44, 117,24, 62,94, 58,45, 33,34. MS (APCI) 409 (M+-l) (-ión).
Preparatívny postup A 4-(4-Fluórfenoxy)benzénsulfonylchlorid
Chlórsulfónová kyselina (26 ml, 0,392 mol) sa za mechanického miešania prikvapká k ľadom chladenému 4-fluórfenoxybenzénu (36,9 g, 0,196 mmol). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do ľadovej vody. Produkt, 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchlorid (18,6 g, 33 %) sa zhromaždí filtráciou a vysuší na vzduchu.
Preparatívny postup B 4-(3-Metylbutoxy)benzénsulfonát sodný
Roztok 4-hydroxybenzénsulfónovej kyseliny (10,0 g, 43,1 mmol) a hydroxidu sodného (3,3 g, 83 mmol) vo vode (40 ml) sa zmieša s roztokom l-jód-3-metylbutánu (11,3 ml, 86,4 mmol) v izopropylalkohole (60 ml). Výsledná zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí izopropylalkohol. Titulná zlúčenina (10,0 g, 87 %) sa zhromaždí filtráciou a premyje izopropylalkoholom.
Preparatívny postup C 4-(3-Metylbutoxy)benzénsulfonylchlorid
Zmes 4-(3-metylbutoxy)benzénsulfonátu (2,5 g, 9,4 mmol), tionylchloridu (10 ml) a 5 kvapiek Ν,Ν-dimetylformamidu sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a odparí sa z nej prebytok tionylchloridu. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Etylacetátový roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu voda. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síra nom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (2,34 g, 95 %).
Preparatívny postup D 4-(2-Cyklopentyletoxy)benzénsulfonát sodný
Roztok 4-hydroxybenzénsulfónovej kyseliny (6,5 g, 28,2 mmol) a hydroxidu sodného (2,2 g, 55 mmol) vo vode (15 ml) sa zmieša s roztokom 2-(brómetyl)cyklopentánu (15,0 g, 84,7 mmol) v izopropylalkohole (40 ml). Výsledná zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí izopropylalkohol. Zlúčenina uvedená v nadpise (4,7 g, 57 %) sa zhromaždí filtráciou a premyje izopropylalkoholom.
Preparatívny postup E 4-(3-Metylbutoxy)benzénsulfonylchlorid
Zmes 4-(2-cyklopentyletoxy)benzénsulfonátu sodného (2,5 g, 8,6 mmol), tionylchloridu (15 ml) a niekoľkých kvapiek Ν,Ν-dimetylformamidu sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a odparí sa z nej prebytok tionylchloridu. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Etylacetátový roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu voda. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (2,24 g, 90 %).
Preparatívny postup F
4-Fluórbifenylsulfonylchlorid
Chlórsulfónová kyselina (8,7 ml, 0,13 mmol) sa za miešania v ľadovom kúpeli prikvapká k 4-fluórbifenylu (10,2 g, 59 mmol). V miešaní za chladenia ľadom sa pokračuje 0,5 hodiny, potom sa reakčná zmes naleje na ľad. Výsledná biela zrazenina sa zhromaždí filtráciou a rozpustí v chloroforme. Chloroformový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na biely pevný zvyšok. Požadovaný produkt, 4-fluórbifenylsulfonylchlorid (4,3 g, 27 %) sa od nežiaduceho vedľajšieho produktu, 4-fluórbifenylsulfónovej kyseliny, oddelí tak, že sa 4-íluórbifenylsulfónová kyselina nechá vykryštalizovať z etylacetátu a 4-fluórbifenylsulfonylchlorid sa nechá vykryštalizoval z hexánu.
Preparatívny postup G 4-(4-Fluórbcnzyloxy)benzénsulfonát
K roztoku 4-hydroxybenzénsulfónovej kyseliny (5,13 g, 22,1 mmol) v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného (23 ml) sa pridá roztok 4-fluórbenzylbromidu (3,3 ml, 26,5 mmol) v etanole (20 ml). Výsledná zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku, ochladí a nechá stáť, pričom sa z nej vylúči biela pevná látka. Vylúčený produkt, 4-(4-fluórbenzyloxyjbenzénsulfonát sodný (4,95 g, 74 %) sa zhromaždí filtráciou a premyje etylacetátom a dietyléterom.
Preparatívny postup H 4-(4-Fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchlorid
K suspenzii 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonátu (0,5 g, 1,64 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pridá chlorid fosforečný (275 mg, 1,31 mmol). Výsledná zmes sa 7 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí v ľadovom kúpeli a rozloží vodou (15 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchlorid vo forme bielej pevnej látky (130 mg, 26 %).
Preparatívny postup I 4-(4-Chlórfenoxy)benzénsulfonylchlorid
Chlórsulfónová kyselina (9,7 ml, 0,14 7 mmol) sa pri teplote miestnosti za miešania prikvapká k 4-chlórfenoxybenzénu (12,6 ml, 73,4 mmol). Po dokončení prídavku sa vzniknutá zmes 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do ľadovej vody. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou, vysuší na vzduchu a prekryštalizuje z petroléteru a etylacetátu. Získa sa 4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylchlorid (7,43 g, 33 %).

Claims (11)

1. Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) kde
Q predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylarylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej arylových častí, arylarylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, heteroarylalkoxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroarylalkoxyhete roarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; pričom každá z arylových častí so 6 až 10 atómami uhlíka a heteroarylových častí s 2 až 9 atómami uhlíka uvedenej arylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, aryloxyheteroarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylheteroarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylarylalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylheteroarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylalkoxyalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, arylalkoxyarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej , 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových časti, heteroarylalkoxyalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických časti, heteroarylalkoxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka schopnom tvoriť prídavnú väzbu jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov na kruh, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a aryloxyskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka;
a ich farmaceutický vhodné soli.
2. Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Q predstavuje prípadne substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, arylaryískupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, hcteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej čas ti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo heteroarylalkoxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a ich farmaceutický vhodné soli.
3. Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Q predstavuje prípadne substituovanú aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí; a ich farmaceutický vhodné soli.
4. Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, kde aryloxylový kruh so 6 až 10 atómami uhlíka aryloxyarylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí je prípadne monosubstituovaný v polohe 4 kruhu; a ich farmaceutický vhodné soli.
5. Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z hydroxyamidu 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylaminoJtetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamidu 4-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylaminoJtetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamidu 4-[4-(fenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamidu 4-[4-(4-pyridyloxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamidu 4-[4-(4-fluórfenyl)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamidu 4-[4-(4-fluórfenylmetoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamidu 4-[4-(fenylmetoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny a hydroxyamidu 4-[4-(4-fluórfenyletoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny.
6. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy, ako osteoartritídy a reumatoidnej artritídy, zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvoľňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy, ako je ruptúra aterosklerotického plátu, aneuryzmy aorty, ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty, hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb, a to akútnych i chronických, autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulámej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritidy, AIDS, sepsy a septického šoku u cicavca, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje hydroxamid (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
7. Použitie hydroxamidu (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy, ako osteoartritídy a reumatoidnej artritídy, zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epideritiolysis bulosa, osteoporózy, uvoľňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy, ako je ruptúra aterosklerotickeho plátu, aneuryzmy aorty, ako je ancuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty, hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb, a to akútnych i chronických, autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulámej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy a septického šoku u cicavca, vrátane človeka.
8. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavov, ktoré je možné liečiť inhibíciou matričných metaloproteináz u cicavca, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje hydroxamid (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.
9. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavov, ktoré je možné liečiť inhibíciou cicavčieho reprolyzínu u cicavca, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje hydroxamid (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.
10. Použitie hydroxamidu (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na inhibíciu matričnej metaloproteinázy u cicavca, vrátane človeka.
11. Použitie hydroxamidu (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na inhibíciu cicavčieho reprolyzínu u cicavca, vrátane človeka.
SK1489-2000A 1998-04-10 1999-03-24 Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie SK284154B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8136498P 1998-04-10 1998-04-10
PCT/IB1999/000505 WO1999052889A1 (en) 1998-04-10 1999-03-24 (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14892000A3 SK14892000A3 (sk) 2002-03-05
SK284154B6 true SK284154B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=22163679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1489-2000A SK284154B6 (sk) 1998-04-10 1999-03-24 Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6087392A (sk)
EP (1) EP1070058B1 (sk)
JP (1) JP3660873B2 (sk)
KR (1) KR100430183B1 (sk)
CN (1) CN1296481A (sk)
AP (1) AP968A (sk)
AR (1) AR019263A1 (sk)
AT (1) ATE239005T1 (sk)
AU (1) AU758701B2 (sk)
BG (1) BG104917A (sk)
BR (1) BR9909562A (sk)
CA (1) CA2327758C (sk)
CO (1) CO5050369A1 (sk)
CZ (1) CZ20003737A3 (sk)
DE (1) DE69907435T2 (sk)
DK (1) DK1070058T3 (sk)
DZ (1) DZ2753A1 (sk)
EA (1) EA004227B1 (sk)
ES (1) ES2192397T3 (sk)
GT (1) GT199900043A (sk)
HR (1) HRP20000648A2 (sk)
HU (1) HUP0101613A3 (sk)
ID (1) ID26222A (sk)
IL (1) IL138637A0 (sk)
IS (1) IS5619A (sk)
MA (1) MA24832A1 (sk)
MY (1) MY132929A (sk)
NO (1) NO20005076L (sk)
NZ (1) NZ506806A (sk)
OA (1) OA11498A (sk)
PA (1) PA8469501A1 (sk)
PE (1) PE20000414A1 (sk)
PL (1) PL343518A1 (sk)
PT (1) PT1070058E (sk)
SA (1) SA99200091A (sk)
SK (1) SK284154B6 (sk)
TN (1) TNSN99053A1 (sk)
TR (1) TR200002951T2 (sk)
UA (1) UA55526C2 (sk)
WO (1) WO1999052889A1 (sk)
YU (1) YU57500A (sk)
ZA (1) ZA992629B (sk)

Families Citing this family (296)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG72752A1 (en) * 1996-10-31 2000-05-23 Hitachi Chemical Co Ltd Heat resistant resin composition and adhesive sheet using the same
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
CN1113862C (zh) * 1997-02-03 2003-07-09 辉瑞产品公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
ATE254119T1 (de) * 1999-05-28 2003-11-15 Pfizer Prod Inc 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3- carbonsäure hydroxamide
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU2001239791A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Du Pont Pharmaceuticals Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of abeta protein production
BR0109328A (pt) * 2000-03-21 2003-06-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease n-substituìdos, contendo cadeia lateral heterocìclica
MXPA02009312A (es) * 2000-03-21 2003-03-12 Procter & Gamble Inhibidores de las metaloproteasas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
IL151250A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6436629B1 (en) * 2000-10-27 2002-08-20 The Regents Of The University Of California Modulating angiogenesis
PE20020801A1 (es) 2001-01-05 2002-09-06 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
JP2004527568A (ja) * 2001-05-03 2004-09-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ゼラチナーゼインヒビターと抗腫瘍剤との組み合わせ、およびその使用
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6607550B1 (en) 2001-09-06 2003-08-19 Anodyne Therapeutics, L.L.C. Method of treating neuropathy using a photo energy device
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1466899A4 (en) * 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
AR038971A1 (es) 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
PL374117A1 (en) 2002-05-29 2005-10-03 Merck & Co, Inc. Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
RS20050430A (en) 2002-12-19 2007-08-03 Pfizer Inc., 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
BRPI0407827B8 (pt) 2003-02-26 2021-05-25 Sugen Inc compostos de aminoeteroarila como inibidores de proteína cinase e respectivos usos
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
WO2004106319A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005021554A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
PT2251327E (pt) 2003-11-19 2014-03-04 Array Biopharma Inc Inibidores heterocíclicos de mek
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
CN1950354A (zh) 2004-05-11 2007-04-18 默克公司 N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CN102304086B (zh) 2005-05-18 2013-12-04 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US7820664B2 (en) 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
EP1986652B1 (en) * 2006-02-15 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
EP2012786B1 (en) 2006-04-18 2010-10-06 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
CA2652367A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US8404783B2 (en) * 2006-07-12 2013-03-26 Novartis Ag Polymers
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
DK2222675T3 (da) 2007-12-19 2013-11-04 Genentech Inc 5-anilinoimidazopyridiner og fremgangsmåder til deres anvendelse
JP5710269B2 (ja) 2007-12-21 2015-04-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザインドリジン類と使用方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8895546B2 (en) 2009-03-27 2014-11-25 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
KR20110039326A (ko) 2008-07-08 2011-04-15 인텔리카인, 인크. 키나제 억제제 및 사용 방법
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JO2870B1 (en) * 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
DK2385938T3 (en) * 2009-01-12 2015-04-27 Pfizer Ltd Sulfonamidderivater
NZ594177A (en) 2009-02-05 2014-02-28 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN106478496A (zh) 2009-03-27 2017-03-08 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
KR20120092096A (ko) 2009-09-02 2012-08-20 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제-ｉｖ 억제제로서의 아미노테트라히드로피란
WO2011037793A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
ES2534358T3 (es) 2009-10-13 2015-04-21 Allomek Therapeutics, Llc Inhibidores novedosos de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
SG10201500895XA (en) 2009-11-05 2015-04-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Chromen-4-one Derivatives As Kinase Modulators
AU2011215900A1 (en) 2010-02-10 2012-07-26 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
MX343383B (es) 2010-02-12 2016-11-03 Pfizer Inc * Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3, 4,5-tetrahidro-6h-acepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN103068824B (zh) 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]***并[4,5‑b]吡啶化合物
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EP2582727B8 (en) 2010-06-16 2017-04-19 University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
CA2804173C (en) 2010-07-09 2015-01-13 Pfizer Limited Sulfonamide nav1.7 inhibitors
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
US9353127B2 (en) 2011-02-15 2016-05-31 Immunogen, Inc. Methods of preparation of conjugates
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2833935C (en) 2011-05-04 2020-09-15 Dhanapalan Nagarathnam Novel compounds as modulators of protein kinases
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
KR102164317B1 (ko) 2012-03-30 2020-10-13 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 C-met 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3505534A1 (en) 2012-06-08 2019-07-03 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising sitespecific nonnatural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
PL3584255T3 (pl) 2012-08-31 2022-05-16 Sutro Biopharma, Inc. Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
LT2914296T (lt) 2012-11-01 2018-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014134486A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP3363800A1 (en) 2013-10-03 2018-08-22 Kura Oncology, Inc. Heterocyclic inhibitors of erk and methods of use
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3636639A1 (en) 2013-10-10 2020-04-15 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
JP6574203B2 (ja) 2014-04-30 2019-09-11 ファイザー・インク シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体
AP2017009690A0 (en) 2014-06-19 2017-01-31 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
EP2957283B1 (de) 2014-06-19 2022-12-21 Symrise AG Verfahren zur Identifizierung von Medikamenten zur Beschleunigung der Wundheilung
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
US10934360B2 (en) 2014-07-31 2021-03-02 The Hong Kong University Of Science And Technology Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
EA201792214A1 (ru) 2015-04-10 2018-01-31 Араксис Фарма Ллк Соединения замещенного хиназолина
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
WO2016172214A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
EP3288957A4 (en) 2015-05-01 2019-01-23 Cocrystal Pharma, Inc. NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20180034538A (ko) 2015-08-03 2018-04-04 톨레로 파마수티컬스, 인크. 암의 치료를 위한 병행 요법
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
PT3429591T (pt) 2016-03-16 2023-06-21 Univ Michigan Regents Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina substituídos como inibidores de menina-llm e métodos de utilização
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
ES2910787T3 (es) 2016-05-12 2022-05-13 Univ Michigan Regents Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP2019534260A (ja) 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
BR112019012976A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-31 Amgen Inc inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
AU2018213718B2 (en) 2017-01-26 2022-08-25 Zlip Holding Limited CD47 antigen binding unit and uses thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液***恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111655257A (zh) 2017-11-10 2020-09-11 密歇根大学董事会 Ash1l抑制剂及用其进行治疗的方法
CA3084809A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3788053A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
US20210380595A1 (en) 2018-10-24 2021-12-09 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MA55136A (fr) 2018-11-19 2022-02-23 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3120383A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
JOP20210154B1 (ar) 2018-12-20 2023-09-17 Amgen Inc مثبطات kif18a
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CR20210665A (es) 2019-05-21 2022-01-25 Amgen Inc Formas en estado sólido
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
AU2020372881A1 (en) 2019-10-28 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
MX2022005360A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
AU2020379731A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN116425742A (zh) 2019-11-08 2023-07-14 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
EP4087611A1 (en) 2020-01-07 2022-11-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
KR20230081726A (ko) 2020-09-03 2023-06-07 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도
CN117683049A (zh) 2020-09-15 2024-03-12 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
WO2022111793A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
WO2022161593A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
US20230106174A1 (en) 2021-05-05 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
BG104917A (en) 2001-06-29
DZ2753A1 (fr) 2005-09-15
AU758701B2 (en) 2003-03-27
PL343518A1 (en) 2001-08-27
MY132929A (en) 2007-10-31
WO1999052889A1 (en) 1999-10-21
IL138637A0 (en) 2001-10-31
EP1070058B1 (en) 2003-05-02
DE69907435D1 (de) 2003-06-05
OA11498A (en) 2004-05-07
GT199900043A (es) 2000-09-14
HUP0101613A2 (hu) 2001-12-28
EA004227B1 (ru) 2004-02-26
IS5619A (is) 2000-09-08
PA8469501A1 (es) 2000-09-29
KR100430183B1 (ko) 2004-05-03
ATE239005T1 (de) 2003-05-15
KR20010042601A (ko) 2001-05-25
UA55526C2 (uk) 2003-04-15
NZ506806A (en) 2002-11-26
CO5050369A1 (es) 2001-06-27
CN1296481A (zh) 2001-05-23
AU3271099A (en) 1999-11-01
AP9901505A0 (en) 1999-06-30
ID26222A (id) 2000-12-07
PT1070058E (pt) 2003-07-31
TNSN99053A1 (fr) 2005-11-10
EP1070058A1 (en) 2001-01-24
EA200000919A1 (ru) 2001-02-26
AR019263A1 (es) 2002-02-13
ES2192397T3 (es) 2003-10-01
NO20005076L (no) 2000-12-07
HUP0101613A3 (en) 2003-01-28
DE69907435T2 (de) 2003-11-20
PE20000414A1 (es) 2000-05-24
DK1070058T3 (da) 2003-08-18
CZ20003737A3 (cs) 2001-09-12
SK14892000A3 (sk) 2002-03-05
CA2327758A1 (en) 1999-10-21
AP968A (en) 2001-05-29
SA99200091A (ar) 2005-12-03
MA24832A1 (fr) 1999-12-31
HRP20000648A2 (en) 2000-12-31
JP3660873B2 (ja) 2005-06-15
ZA992629B (en) 2000-10-09
YU57500A (sh) 2003-10-31
CA2327758C (en) 2006-01-10
US6087392A (en) 2000-07-11
JP2002511458A (ja) 2002-04-16
NO20005076D0 (no) 2000-10-09
TR200002951T2 (tr) 2001-01-22
BR9909562A (pt) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284154B6 (sk) Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie
SK14902000A3 (sk) Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
JP3188883B2 (ja) ５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体
US6608104B2 (en) Gem substituted hydroxamic acids
US6156798A (en) Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
SK1872001A3 (en) Hydroxy pipecolate hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1134215B1 (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamine compounds that inhibit matrix metalloproteinases
JP3828748B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
JP3784645B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
US6387901B1 (en) Alkyne containing metalloproteinase inhibitors
MXPA00009904A (en) (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides
MXPA00009901A (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives
MXPA01002603A (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamine compounds that inhibit matrix metalloproteinases
MXPA99003372A (en) Derivatives of ciclobutil acid-ariloxiarilsulfonilamino hidroxam
MXPA99010152A (en) Hydroxyamide derivatives of 5-oxo-pirrolidine-2-carboxyl acid