MXPA97005331A - Derivados ciclicos de sulfona - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver Fórmula);en la que n, q, p, X, Y, Z y Ar son como se han definido en la presente,útil en el tratamiento de artritis, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampoilosa, escleritis u otras enfermedades caracterizadas pro actividad de metaloproteinasas matriciales, asícomo SIDA, sepsis, choque séptico u otras enfermedades que implican la producción de TNF.

Description

DERIVADOS CÍCLICOS DE SULFONfi ANTECEDENTES DE LO INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de sulfona cíclicos que son inhibidores de las metaloprotemasas rnatriciales o de la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) y, como tales, son útiles en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epider ólisis a pollosa, escleritis y otras enfermedades caracterizadas por actividad de etaloproteinasas matnciales, así como SIDO (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de TNF. Esta invención se refiere también a un procedimiento de uso de dichos compuestos en el tratamiento de las efermedades anteriores en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a composiciones farmacéuticas útiles para ello. Existen una serie de enzimas que efectúan la descomposición de proteínas estructurales y que están relacionadas estructuralmente con las etaloproteasas. Las metaloproteinasas que degradan la matriz, tales como gelatinasa, estro elisma y colagenasa, están implicadas en la degradación de la matriz de los tejidos (por ejemplo, colapso del colágeno) y se han visto implicados en muchos trastornos patológicos que implican me+ bolismo anormal del tejido conectivo y de la matriz de la membrana basal, tales como artritis (por ejemplo, os+eoartp+is y artritis reu atoide), ulceración de tejidos (por ejemplo, ulceración corneal, epidérmica y gástrica), cicatrización anormal de las heridas, enfermedad pepodon+al, enfermedad ósea (por ejemplo, enfermedad de Paget y osteoporosis) , metástasis o invasión de tumores, así como infección causada por el virus de inrnunodeficiencia human (VIH) (3. Leu- , Biol., 52 (2): 244-248, 1992) . Se ha reconocido que el factor de necrosis tumoral esta implicado en muchas enfere edades infecciosas y autommunitanas (W. Fr ers, FEBS Letters, 1991, 2B5, 199). Ademas, se ha demostrado que el TNF es el mediador principal de la respuesta inflamatoria vista en sepsis y choque séptico (C. E. Spooner et al., Cli ical Irnmunology and Immunopathology , 1992, 62, Sil).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula ) , o a una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que la línea de trazos representa un doble enlace opcional; es 0 , 1 ó 2 ; p es 0 ó 1 ; q es 0, 1 ó 2; X, Y y Z son cada uno, de forma independiente CR* R2 , en el que R* y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cd opcionalmente sustituido por (aqluilo Ci-Cß lamino, (alquilo Ci -Celtio, alcoxi Ci-Cß, trifluorornetilo, arilo Ce -Cío, hete o rilo Cs -C9 , (arilo Ce -Cío lamino, (arilo Cé-C?o)tio, ariloxi Ce -Cío, (heteroarilo C5 -C9 lamino, (heteroarilo Cs-C9)tio, heteroariloxi C5-C9, (arilo Ce -Cío Carilo Cß-Cio), cicloalquilo C3 -Ce , hidroxifalquilo Ci -Ce ) , (alcoxi Ci-Cß) (hidroximetileno) , piperacinilo, (arilo Ce -Cío) (alcoxi Ci-Cß), (heteroarilo C5-C9) (alquilo Ci -Ce 1 , (acilo Ci- Cß lamino, (acilo Ci -Celtio, aciloxi Ci -Ce . (alquilo Ci-Cß Isulfinilo, (arilo Ce -Cío Isulfinilo, (alquilo Ci- Ce Isulfonilo, (arilo Ce -Cío ) sulfonilo, amino, (alquilo Ci -Ce lamino o ((alquilo Ci -Ce >2 )amino; alquenilo C2 -Ce , (arilo C&-Cío (alquenilo C2 -Ce ), (heteroarilo C5-C9) (alquenilo C2 -Ce ) , alquinilo C2 -Ce . (arilo Ce -Cío) (alquinilo C2-Ce). (heteroarilo C5-C9) (alquinilo C2-Ce), (alquilo C?-Ce)amino, (alquilo Ci -Celtio, alcoxi Ci -Ce - trif luorometilo, (alquilo Ci -Ce ) (difluorometileno) , (alquilo Ci -C3 ) (difluorometileno) (alquilo C1-C3), arilo Ce -Cío, heteroarilo C5-C9 (arilo Ce -Cío )a ino, (arilo Cß-CioHio, ariloxi Cß-Cio (heteroarilo C5 -C9 lamino, (heteroarilo CS-C RÍ0, heteroariloxi CS-C , cicloalquilo C3-Cß (alquilo Ci-Cß Ihidroxi etileno, piperidilo, (alquilo Ci-Cß Ipiperidilo, (acilo Ci -Ce lamino, (acilo Ci-Cßltio, aciloxi Ci-Cß, R3 (alquilo Ci-Cß), en el que R3 es (acilo Ci -Ce Ipiperacino, (arilo Ce -Cío Ipiperacino, (heteroarilo C5 -C9 Ipiperacino, (alquilo Ci -Ce Ipiperacino, (arilo Ce -Cío) (alquilo Ci -Ce Ipiperacino, (heteroarilo C5 -C9 ) (alquilo Ci -Ce 1 piperaci.no, morfolino, tio orfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, (alquilo Ci -Ce 1 piperidilo, (arilo Cé-C10 Ipiperidilo, (heteroarilo C5-C lp.iperid.ilo, (alquilo Ci -Ce Ipiperidilo (alquilo Ci -Ce ) , (arilo Ce -Cío )?iperidilo(alquilo Ci-C ) , (heteroarilo C5 -Cío Ipiperidiloíalquilo Ci -Ce 1 , (acilo Ci-Cé Ipiperidilo, o un grupo de fórmula en la que r es 0 a 6; D es hidroxi, alcoxi Ci -Ce o NR« RS , en el que R* y RS se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquillo Ci-Cß opcionalmente sustituido por (alquilo Ci -Ce Ipiperidilo, (arilo Cß-Cio Ipiperidilo, (heteroarilo CS-C )piperidilo, arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo Ce-Cío) (arilo Ce-Cío) o cicloalquilo C3-C6; piperidilo, (alquilo Ci -Ce Ipiperidilo, (arilo Ce -Cío )?iperidilo, (heteroarilo CS-C9 ) piperidilo, (acilo Ci -Ce )piperidilo, arilo Cß-Cio, heteroarilo C5-C9, (arilo Cß- io) (arilo Cé-Cio), cicloalquilo C3-C6, R6 (alquilo C2 -Ce 1 , (alquilo C1-C51 (CHR*) (alquilo Ci-Cßl, en la que Rß es hidroxi., aciloxi Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß, piperacino, (acilo Ci-Ce lamino, (alquilo Ci -Celtio, (arilo Ce -Cío Rio, (alquilo Ci -Ce 1 sulfinilo, (arilo C&~ Cío Isulfinilo, (alquilo Ci -Ce Isulfoxilo, (arilo Ce - Cío Isulfoxilo, amino, (alquilo Ci -Ce lamino, ((alquilo Ci -Ce )2 lamino, (acilo Ci -Ce Ipiperacino, (alquilo Ci -Ce Ipiperacino, (arilo Cß-Cio) (alquilo Ci -Ce Ipiperacino, (heteroarilo C5 -C91 (alquilo Ci-Cß Ipiperacino, rnorfolino, tiornorfolíno, piperidino o pirrolidino; R? (alquilo Ci-Cß), (alquilo C1-C5) (CHR?) (alquilo Ci-Cßl, en el que R? es piperidilo o (alquilo Ci-Cß Ipiperidilo; y CH(R8)C0R*, en el que Rß es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, (arilo Ce -Cío) (alquilo Ci-Cß), (heteroarilo C5-C9) (alquilo Ci-Ce) (alquilo Ci -Ce )tio(alquilo Ci -Ce ) , (arilo Ce~ C10 Itiofalquilo Ci -C& 1 , (alquilo Ci -Ce )sulfinilo(alquilo Ci -Ce), (arilo Cß-Cio Isulfiniloíalquilo Ci -Ce 1 , (alquilo Ci -Ce )sulfonilo(alquilo Ci -C6 ) , (arilo Ce -Cío )sulfonilo(alquilo Ci-Cé), hidroxi (alquilo Ci-Cß), a inoíalquilo Ci-Cß), (alquilo Ci-Cß )awino(alquilo Ci -Ce ) , ((alquilo Ci -Ce )amino)2 (alquilo C - Ce), Rio RII NCO (al quilo Ci-Ce) o Riooc?(alquilo Ci -Ce ) , en el que Rio y Rii se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci -Ce (arilo Ce -Cío) (alquilo C -Cß) y (heteroarilo C5-C9) (alquilo Ci-Cß); y R9 es R120 o R12R13N,, en el que R12 y Ri3 sß seleccionan cada uno independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-Cß, (arilo Cß-Cio) (alquilo Ci-Ce) y (heteroarilo C5-C9) (alquilo Ci-Cß); y Ar es arilo Cé-Cio o heteroarilo Cs-C9, pudiendo estar sustituido cada uno de ellos por* arilo Cß~ Cío, hete roa rilo CS-C9, (arilo Ce -Cío) (alquilo C2 -Ce 1 , (heteroarilo C5-C9) (alquenilo C2-Cß), alquinilo C2 -Ce , (arilo Ce -Cío 1 (alq?inilo C2-C6) o (heteroarilo C5 -C9 ) (alquinilo C2-Cß 1 , opcionalmente sustituidos por alquilo Ci -Ce , (alquilo Ci -Cßlamino, (alquilo Ci -Celtio, alcoxi Ci-Cß, pfluorornetilo, aplo Ce -Cío , heteroarilo C5 -C9 , (arilo Ce -Cío lamino, (arilo Cß-CioRio, ariloxi Ce -Cío, (heteroarilo C5-C9 lamino, (heteroarilo C5-C RÍ0, heteroariloxi C5 -C . (arilo Ce -Cío) (arilo Ce -Cío), cicloalquilo C3-C6, hidroxi (alquilo Ci -Ce , (alquilo Ci-Ce (hidoximetileno) , piperacinilo, (aplo Ce -Cío) (alcoxi Ci-Cß), (heteroarilo CS-C9) (alcoxi Ci -Ce ) , (acilo Ci-Ce lamino, (acilo Ci-CßRio, aciloxi C -C , (alquilo Ci - Ce Isulfinilo, (arilo Ce -Cío Isulfinilo, (alquilo Ci - Ce Isulfonilo, (arilo Ce -Cío 1 sulfonilo, amino, (alquilo Ci -Ce lamino, ((alquilo Ci -Ce )2 )amino o R3 -alquilo, en el que R3 se define como anteriormente; halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Cß o alcoxi Ci-Cß, en el que los grupos alquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos por (alquilo C?-Ce)amino, (alquilo Ci-CeRio, alcoxi Ci -Ce , trifluoro etilo, arilo Ce -Cío. heteroarilo C5 -C9 , (arilo Ce -Cío lamino, (arilo Ce -Cío Rio, ariloxi Cß-Cio, (heteroarilo Cs -C9 lamino, (heteroaplo Cs -Celtio, heteroariloxi C5-C9, (arilo Ce -Cío) (arilo Ce -Cío), cicloalquilo C3 -Ce , hidroxi (alquilo Ci -Ce ) , (alquilo Ci -Ce ) (hidroxi etileno) , piperacinilo, (arilo Ce -Cío 1, (alcoxi Ci -Ce), (heteroarilo C5-C9) (alcoxi Ci -Ce 1 , (acilo Ci -Ce lamino, (acilo Ci-Celtio, aciloxi Ci -Ce , (alquilo Ci -Ce Isulfinilo, (arilo Cß-Cio Isulfinilo, (alquilo Ci-Cß ) ulfonilo, (arilo Cß-Cío ) sulfonilo, amino, (alquilo C?-C6)amino, o ((alquilo Ci - Ce )2 lamino; alquenilo C2 -Ce (arilo Ce -Cío 1 (alquenilo C2 -Ce 1 , (heteroarilo Cs -C91 (alquenilo C2 -Ce 1 , alquinilo C2 -Ce , (arilo Ce -Cío 1 (alquinilo C2 -Ce ) , (heteroarilo C5-C9) (alquinilo C2-Ce 1 , (alquilo Ci -Ce lamino, (alquilo Ci -Celtio, alcoxi Ci -Ce , trifluorometil o, (alquilo Ci -Ce 1 (difluorometileno), (alquilo C1-C3) (di luorometileno) (alquilo Ci -C3 ) , arilo Ce -Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo C2-C6 )a ino, (arilo C2-C6)tio, ariloxi C2-C6, (heteroarilo Cs-C9)amino, (heteroarilo Cs -C )tio, heteroariloxi CS-C9, cicloalquilo C3-C6, (alquilo Ci -Ce) (hidroximetileno), piperidilo, (alquilo Ci -Ce Jpiperidilo, (acilo C?-Ce)amino, (acilo C?~Ce)tio, aciloxi Ci -Ce , R3 (alquilo Ci-Cß) o R3 (alcoxi Ci -Ce ) , en el que R3 es (acilo Ci-Ce )piperacino, (arilo Ce -C o Ipiperacino, (heteroarilo C5-C )piperacino, (alquilo Ci -Ce )piperacino, (arilo Ce -Cío) (alquilo Ci-Ce )piperacino, (heteroarilo C5 -C ) (alquilo Ci- Cß )piperacino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, (alquilo Ci -Ce ípiperidilo, (arilo Cedo Ipiperidilo, (heteroarilo Cs -C9 Ipiperidilo, (alquilo Ci-Cßlpiperidilo (alquilo Ci -Ce ) , (arilo Ce -Cío )piperidilo(alquilo Ci-Cß), Heteroarilo Cs -C9 Ipiperidilo (alquilo Ci-Cß), aciloCi- Cß ) piperidilo, o un grupo de fórmula en la que r y D son corno se han definido anteriormente; a condición de que cuando q es 1 y X e Y son CRi R2 , en el que uno de R1 o R2 debe ser hidrógeno, p deber ser 1 ; a condición de que, cuando q es 0, el compuesto de fórmula I no es biciclico; y a condición de que, cuando la linea de trazos de la fórmula I representa un doble enlace, R2 no existe. El término "alquilo", tal como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen radicales lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. El término "alcoxi", tal co o se usa en la presente, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" es co o se ha definido anteriormente. El término "arilo", tal como se usa en la presente, a no ser que se indicque de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático eliminando un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre el grupo formado por fluoro, cloro, ciano, nitro, tnfluorometilo, alcoxi Ci -Ce , ariloxi Ce -Cío, trifluoro etoxi, difluoro etoxi y alquilo Ci-Ce- El término "heteroarilo", tal como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático eliminando un hidrógeno, tal como piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, i idazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, piracinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinililo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indo ilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalrnente sustituido por 1 a 2 .sustituyentes seleccionados de forma independiente entre el grupo formado por fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi Ci -Ce , ariloxi Ce -Cío, trifluoro eto i, difluoro etoxi y alquilo Ci -Ce . El término "acilo", tal como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical de fórmula general RCO, en el que R es alquilo, alcoxi, arilo, arialquilo o arilalquiloxi y los términos "alquilo" o "arilo" son corno se han definido anteriormente. El término "aciloxi", tal como se usa en la presente, incluye grupos 0-acilo, en los que "acilo" es como se ha definido anteriormente. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que q es 0 ó 2. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que q es 0 ó 1. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que n es 2.

Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que X e Y son ambos CRi R2 , siendo R* y R2 hidrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que Ar es metoxi fenilo, fenoxi fenilo, benzoxifenilo o halofenilo. Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que q es 0, p es 1, es 2, X e Y son CRiR2, siendo R1 y R2 hidrógeno, y Ar es metoxifenilo, fenoxifenolo o benzoxifenilo. Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que q es 0, p es 0, rn es 2, X e Y son CRi R2 , siendo R1 y R2 hidrógeno, y Ar es metoxifenilo, fenoxifenolo o benzoxifenilo. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para, (a) el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, reetenosis, enfermedad periodontal, epider ólisis a pollosa, escleritis y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de necrosis tumoral o, (b) la inhibición de metaloproteinasas matriciales o de la producción de factor de necrosis tumoral en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula T o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en dichos tratamientos o inhibición, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la inhibición de, (a) rnetaloprotemasas tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invenci n se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis arnpollosa, esclerítis y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matpciales, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula T o de una de sus sales farmacéu icamente aceptable, eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo, en los siguientes Esquemas de Reacción y descripción, p, q, X, Y, Z y Ar son como se han definido anteriormente.

ESQUEMA 1 VI I VI I I I I ESQUEMA 2 X! , VI I I ESQUEMA 3 TBDMS XIX XVIII XVI XVII XV ESQUEMA 3 (continuación) XI XIII ESQUEMA 4 XXIV XXI I I r XXI XXI I XX XIX ESQUEMA 5 XX I I I 'XVI XXVI XXV En La reacción 1 del Esquema 1, el compuesto cloruro de aplo sulfonilo de fórmula VTT se convierte en el compuesto aplo sulfi ato sódico correspondiente de fórmula VI mediante la reacción de VII con yoduro sódico en presencia de un disolvente aprótico polar, tal corno acetona, en una atmosfera inerte. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 18 horas, preferiblemente de aproximadamente 15 horas. En la reacción 2 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula VI en el compuesto ácido 2-yodo-3-(aril )sul onil propiónico correspondiente de fórmula V mediante la reacción VI con ácido acrílico y yodo en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 2.5 días a aproximadamente 3.5 días, preferiblemente de aproximadamente 3 días. En la reacción 3 del Esquema 1, se convierte el compuesto V en el compuesto ácido (E)-3-(aril)sulfonil~prop-2-enóico correspondiente de fórmula IV por tratamiento de V con una base, tal corno trietilarnina, en una atmósfera inerte. La reacción se agita a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 14 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. En la reacción 4 del Esquema 1, se convierte el compuesto TV en el compuesto ácido carboxílico correspondiente de fórmula ITT calentando TV con una cantidad en exceso de un compuesto de fórmula en la que q es 1 y p es 1, o en una cantidad en exceso del compuesto dieno de formula \\ // (X)p Y en la que q es 0 y p es 1 , a reflujo en presencia de un disolvente aprótico polar, tal co o tolueno, durante ?n período de aproximadamente 40 horas a aproximadamente 56 horas, preferiblemente de aproximadamente 48 horas. En la relación 5 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula III en el compuesto N-(benc?loxi)carboxarnida correspondiente de fórmula II haciendo reaccionar III con clorhidrato de bencilhidroxila ina, diroetilaminopi ridina y diciclohexilcarbodi i ida en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno, en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 15 horas a aproximadamente 25 horas, preferiblemente de aproximadamente 20 horas.

En la reacción 6 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula II en el compuesto ácido hidroxarnico correspondiente de fórmula T, tratando TI con hidrógeno en presencia de un catalizador-, tal como paladio al 5% sobre sulfato de bario y un disolvente aprótico polar corno inetanol. La mezcla de reacción se agita durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. En la reacción 1 del Esquema 2, el compuesto cicloalquenocarbo ilato de fórmula XIT, en el que p es 0 ó 1 y X es CH2 , se convierte en el compuesto ariltiocicloalcanocarboxi lato correspondiente de fórmula XI mediante adición de una solución de XII en un disolvente aprótico polar como tetrahidrofurano, a una solución de un compuesto de ariltio de fórmula ArSH y una base corno butil litio en un disolvente aprótico polar corno tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente -75°C a aproximadamente -85°C, preferiblemente de aproximadamente -78°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 14 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. En la reacción 2 del Esquema 2, se oxida el compuesto XI al compuesto sulfona correspondiente de fórmula X tratando XI con un oxidante adecuado, tal co o una cantidad catalítica de tetraóxido de osmio y un reoxidante como óxido de N- metílrnorfolina en un disolvente aprótico polar como isopropanol. La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar como isopropanol durante un período de aproximadamente horas a apro madamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. En la reacción 3 del Esquema 2, se convierte el compuesto de formula X en el compuesto ácido carboxilico correspondiente de fórmula IX rompiendo el radical éster de X por hidrólisis, usando una base adecuada como hidróxido sódico en un disolvente polar co o tetrah drofurano acuoso, o por hidrogenolisis usando hidrógeno en presencia de un disolvente polar como rnetanol, y un catalizador co o paladio al 10% sobre carbón, a una presión de aproximadamente 2.75 x 105 p a 4.13 x 105 Pa, preferiblemente a 3.45 x 105 Pa. La reacción se agita durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 8 horas. En la reacción 4 del Esquema 2, se convierte el compuesto ácido carboxílico de fórmula IX en el compuesto ácido hidroxá ico correspondiente de fórmula VIII tratando II con 1- (3-dimetilarninopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en un disolvente polar como dime ilforma ida, seguida por la adición de hidroxilamina a la mezcla de reacción después de un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. La hidroxilamina se genera preferiblemente in situ a partir de una forma de sal, 17 corno clorhidrato de h droxilamina, en presencia de una base corno N-rnetilrnorfolina. Corno alternativa, se puede usar un derivado protegido de hidroxilamina o una de sus sales, en la que el grupo hidroxilo esta protegido co o tere- butilo, bencilo o aliléter, en presencia de hexafluorofosfato de (benzotp zol-1-?lox?) tris(d? et?la ino) fosfonio y una base como N-metilmorfolma. La retirada del grupo protector de la hidroxilarnina se lleva a cabo por hidrogenoli is para un grupo protector bencilo o tratamiento con un ácido fuerte, co o ácido tri f1uoroacético, para un grupo protector tere-butilo. El grupo protector alilo se puede retirar por tratamiento con hidruro de tpbu ilestano y ácido acético en presencia de cloruro de b?s(trifenilfosf?na)paladiodl) en cantidades catalíticas, también puede usarse N,0-bis(4-metoxibenc?l)h?drox?lam?na como derivado de hidroxilamina protegido en el que la desprotección se consigue usando una mezcla de ácido etanosul fónico y acido tpf1uoroacetico. En la reacción 1 del Esquema 3, se convierte el compuesto de fórmula XIX, en el que p es 0 ó 1, X es CH2 y R16 es un grupo protector, tal como bencilo, en el compuesto correspondiente de fórmula XVIII, haciendo reaccionar XIX con un compuesto de 4-terc-buti ldi etiisil ilapltio, conforme al procedimiento descrito anteriormente en la reacción 1 del Esquema 2. En la reacción 2 del Esquema 3, se convierte el compuesto XVIII en el compuesto correspondiente de fórmula XVII por la adición de ácido fluorhídrico acuoso a una solución de XVITI en un disolvente aprótico polar co o acetom p lo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 horas. En la reacción 3 del Esquema 3, se convierte el compuesto de fórmula XVII en el compuesto correspondiente de fórmula XVI, en el que Rl* es hidrógeno, o alquilo Ci-Cß, opcionalmente sustituido por (alquilo Ci-Cßíamino, (alquilo Ci -Celtio, alcoxi Ci -Ce , tpfluorometilo, arilo C& -Cío , heteroarilo Cs -C9 , (arilo Ce -C o )am?no, (aplo Ce -Cío) tío, aploxi Ce -Cío, (heteroarilo C5 -exa i o, (heteroarilo C5 -C9H10, heteroaplo C5 -C , (aplo C6-C10) (arilo Ce -Cío), cicloalquilo C3 -Ce , hidroxi (alquilo Ci -Ce ) , (alquilo Ci -Ce ) (hidroxi etilena) , piperacini lo, (arilo Ce -Cío) (alcoxi Ci -Ce ) , (heteroaplo C5-C9) (alcoxi Ci-Ce), (acilo Ci -Ce )arnmo, (acilo C?-C6)t?o, aciloxi Ci -Ce , (alquilo Ci -Ce )sulf?n?lo, (arilo Cß-C10 )sulf?nilo, (alquilo Ci -Ce ) sulfonilo, (aplo Cedo )sulfomlo, amino, (alquilo C?-Ce)amino o ((alquilo Ci -C6)2)am?no o R3 -alquilo en el que R3 es como se ha definido anteriormente, agitando XVII y un alcohol primario o secundario adecuado en un disolvente aprótico polar como tetrahidrofurano en una atmósfera inerte. Se añaden un azidodicarboxilato como azidodicarboxilato de dietilo y una tpalquil- o tparilfosfina como tnfenilfosfina y la mezcla de reacción resultante se agita durante un período de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 14 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. En la reacción 4 del Esquema 3, se oxida el compuesto de formula XVI al compuesto sulfona correspondiente de fórmula XV conforme al procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 del Esquema 2. En la reacción 5 del Esquema 3, se convierte el compuesto de fórmula XV en el compuesto acido carboxílico de fórmula XIV conforme al procedi iento descrito en la reacción 3 del Esquema 2. En la reacción 6 del Esquema 3, se convierte el compuesto de fórmula XVI en el compuesto acido hidroxarnico correspondiente de formula XIII conforme al procedimiento descrito anteriormente en la reacción 4 del Esquema 2. En la reacción 1 del Esquema 4, se convierte el compuesto de fórmula XXIV, en el que p es 0 o 1, X es CH2 y R16 es un grupo protector, tal co o bencilo, en el compuesto correspondiente de fórmula XXIII mediante reacción de XXIV con un 4-halot?ofenol como 4-bromotiofenol , conforme al procedimiento descrito anteriormente en la reacción 1 del Esquema 2. En la reacción 2 del Esquema 4, se convierte el compuesto de fórmula XXIII en el compuesto correspondiente de fórmula XXII conforme a los procedimientos descri os anteriormente en la reacción 4 del Esquema 3. En la reacción 3 del Esquema 4, se convierte el compuesto de fórmula XXII en el compuesto correspondiente de fórmula XXI, en el que R s es hidrógeno, (arilo Ce -Cío) (alquenilo C2~Cß), (heteroarilo Cs -C9 ) (alquenilo C2 -C ) , alquinilo C2 -Ce , (arilo Ce -Cío) (alquinilo C2 -Ce ) , (heteroarilo CS-C9) (alquinilo C2-C6), arilo Ce -Cío, o heteroarilo C5 -C9 opcionalmente sustituido por alquilo Ci -Ce (alquilo Ci -Ce lamino, (alquilo C?-C6)tio, alcoxi Ci -C& , trifluorornetilo, aplo Ce -Cío, heteroarilo C5 -C9 , (arilo Ce -Cío lamino, (arilo C6-C?o)tio, ariloxi Ce -Cío, (heteroaplo C5-C larni.no, (heteroarilo Cs-C9)tio, heteroariloxi Cs ~Cg , (arilo Ce -Cío) (arilo Ce -Cío), cicloalquilo C3-C6, hidroxi (alquilo Ci -Ce ) , (alquilo Ci -Ce ) (hidroximetileno), piperacinilo, (arilo Ce -Cío) (alcoxí Ci -Ce ) , (heteroarilo C5 -C9 ) (alcoxi Ci -Ce ) , (acilo Ci-C6)arnino, (acilo C?-Ce)tio, alcoxi Ci -C& (alquilo Ci -Ce Is?lfinilo, (arilo Ce -Cío )sulfinilo, (alquilo Ci -Cé Isulfonilo, (arilo Ce -Cío )sulfonilo, amino, (alquilo Ci -Cé lamino o ((alquilo Ci -Ce )2 lamino; o R3 -alquilo, en el que R3 es co o se ha definido anteriormente. Las parejas de copulación podrían ser ácidos arilo- o heteroariloborónicos, estannanos arilo- o heteroarílieos o compuestos de vinilo. En la reacción 4 del Esquema 4, se convierte el compuesto de fórmula XXI en el compuesto correspondiente de fórmula XX conforme a 1 procedimiento descrito anteriormente en la reacción 3 del Esquema 2. En la reacción 5 del Esquema 4, se convierte el compuesto de fórmula XX en el compuesto correspondiente de fórmula XIX conforme al procedimiento descrito anteriormente en la reacción 4 del Esquema 2. En la reacción 1 del Esquema 5, se convierte el compuesto de fórmula XXVIII, en el que p es 0 ó 1, X es CH2 y R16 es un grupo protector, tal como bencilo, en el compuesto correspondiente de fórmula XXVII conforme al procedimiento descrito anteriormente en la reacción 3 del Esquema 2. En la reacción 2 del Esquema 5, se convierte el compuesto de formula XXVII en el compuesto correspondiente de fórmula XXVI conforme al procedimiento descrito anteriormente en la reacción 4 del Esquema 2. En la reacción 3 del Esquema 5, se oxida el compuesto tioéter de fórmula XXVI al correspondiente compuesto sulfóxido de fórmula XXV usando un agente oxidante adecuado como ácido rn-cloroperbenzoico, en un disolvente aprótico polar como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 010°C a aproximadamente 10°C, preferiblemente a aproximadamente 0°C, durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases, a saber, sales catiónicas tales como sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, como sodio, litio, potasio, calcio y magnesio, así como sales amónicas tales co o sales de amonio, trimetilamonio, dietila onio y tris(hidroximetil)metilamonio.

De igual forma, también son posibles sales de adición de ácidos, co o ácidos minerales, ácidos orgánicos carboxílieos y ácidos orgánicos sul fónicos, por ejemplo, acido clorhídrico, ácido etanosul fónico y ácido rnaleico, a condición de que un grupo básico, corno piridilo, forme parte de la estructura. La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéu icamente aceptables (denominados en lo sucesivo compuestos de la presente invención) para inhibir netaloproteinasas matriciales o la producci n de factor de necrosis turnoral (TNF) y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por metaloprotemasas atriciales o por la producción de factor de necrosis tumoral, se muestra por los siguientes ensayos in vitro.

ENSAYO BIOLÓGICO INHIBICIÓN DE COLAGENASA HUMANA (MMP-1) La colagenasa recombinante humana se activa con tripsina usando la siguiente relación: 10 ug de tripsina por 100 µg de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añaden un exceso de cinco veces (50 µg/10 µg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja. Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetil sul óxido y se diluyen después usando el siguiente esquema: 10 mM 120 µM 12 µM l .2 µM 0.12 JJM Después se añaden por triplicado veinticinco rnicrolitros de cada concentración a pocilios apropiados de una placa de microflúor de 96 pocilios. La concentración final de inhibidor sera una dilución 1:4 después de la adición de enzima y substrato. Se preparan controles positivos (con enzima y sin inhibidor) en los pocilios D1-D6 y ensayos en blanco (sin enzima y sin inhibidor) en los pocilios D7-D12. La colagenasa se diluye a 400 ng/rnl y se añaden después 25 µl a pocilios apropiados de la placa de microflúor. La concentración final de colagenasa en el ensayo es 100 ng/rnl. Se prepara substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-H?s-Ala-Lys(NMA)-NH2 ) en forma de solución madre 5 M en dimetil sulfóxido y se diluye después a 20 µM en Lampón de ensayo. El ensayo se inicia mediante la adición de 50 µl de substrato por pocilio de la placa de microflúor para dar una concentración final de 10 µM. Se tornaron lecturas de la fluorescencia (excitación de 360 n ; emisión de 460 nm) en el tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura ambiente con un tiempo típico de ensayo de 3 horas. Después se representa la fluorescencia en función del tiempo, tanto para las muestras en blanco co o para las que contienen colagenasa (se hace la media de los datos de determinaciones triplicadas). Se elige un punto del tiempo que proporciona una buena señal (el blanco) y que está en la parte lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos) para determinar valores de la CI50 - El tiempo cero se usa co o blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan de los datos del minuto 120. Se representan los datos como concentración de inhibidor en función del % de control (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia de la colagenasa sola y multiplicado por 100). Se determinan los valores de la CIso a partir de la concentración de inhibidor que da una señal que es el 50% de la del control. Se comprueba que la CI50 es <0.03 µM cuando los inhibidores se ensayan a concentraciones de 0.3 µM, 0.03 µM, 0.03 µM y 0.003 µM.

INHIBICIÓN DE GELATINASA (MMP-2) Se ensaya la inhibición de gelatinasa usando el substrato Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10 µM) en las mismas condiciones que la inhibición de colágenasa humana (MMP-1). Se activa gelatinasa de 72 kD con acetato p-aminofenil ercúrio (APMA) 1 mM durante 15 horas a 4°C y se diluye para dar una concentración final en el ensayo de 100 ng/ml. Los inhibidores se diluyen igual que en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1) proporcionando concentraciones finales en el ensayo de 30 µM, 3.0 µM, 0.3 µM y 0.03 µM. Cada concentración se hace por triplicado. Se tornan lecturas de la fluorescencia (excitación de 360 nrn; emisión de 460 nm) en el tiempo cero y después a intervalos de 20 minutos durante 4 horas. Se determinan los valores de la CI50 como en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1). Si los valores de la CI50 son inferiores a 0.03 µM, entonces los inhibidores se ensayan a concetraciones finales de 0.3 µM, 0.03 µM, 0.003 µM y 0.003 µM.

INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ESTROMELISINA (MMP-3 ) La inhibición de la actividad de la estrornelisina se basa en un ensayo espectrofotométrico modificado, descrito por Weingarten y Feder (Ueingarten, H. and Feder, J., S pe ctrophot orne trie Assay for Vertébrate Collagenase , Anal .

Biochem. , 174 , 437 -440. ( 1.985 ) ) . La hidrólisis del substrato tiopeptólido tAc-Pro-Leu-Gly-SCHCCH2 CH( CH3 h 3CO-Leu-Gly-OC2 Hs 3 da un fragmento de mercaptano que puede ser controlado en presencia de reactivo de Ell an. Se activa proestromelisina recombinante humana con tripsina usando una relación de 1 µ de una solución madre de tripsina de 10 rng/ml por 26 µg de estro elisina. La tripsina y la estromelisina se incuban a 37°C durante 15 minutos, seguida de 10 µl de inhibidor de tripsina de soja de 10 mg/ml durante 10 minutos a 37°C para reprimir la actividad de la tripsina.

Los ensayos se realizan en un volumen total de 250 µl de tanpón de ensayo (cloruro sódico 200 rnM, MES 50 rnM y cloruro calcico 10 M; pH 6.0) en placas de icrovaloración de 96 pocilios. Se diluye est rornelisma activada en tarnpón de ensayo a 25 µg/ml. Se prepara reactivo de Ellrnan (disulfuro de 3-carbox?-4-n?trofen?lo) en forma de solución madre 1M en dimet íiformamida y se diluye a 5 mM en ta pon de ensayo con 50 µl por pocilio, dando una concentración final de 1 mM. Se prepararan soluciones madre 10 M de inhibidores en dimet.il sulfóxido y se diluyen en serie en tarnpón de ensayo, de modo que la adición de 50 µl a los pocilios apropiados proporcione concen raciones finales de 3 µM, 0.3 µM, 0.003 µM y 0.0003 µM. Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Una solución 300 M del substrato peptídico en dimet?l sulfó ído se diluye a 15 mM en tarnpón de ensayo y se inicia el ensayo por adición de 50 µl a cada pocilio, proporcionando una concentración final de substrato de 3 mM.

Los ensayos en blanco consisten en substrato peptídico y reactivo de Ell an, sin la enzima. La formación de producto se controló a 405 nm con un lector de placa Molecular Devices UVrßax . Se determinaron los valores de la CIso de la misma manera que para la colagenasa.

INHIBICIÓN DE MMP-13 Se activa MMP-13 recombmante humana con acetato p-amipofenil mercúrico (APMA) 2 rnM durante 1.5 horas a 37°C y se diluye a 400 ng/ml en ta pón de ensayo (FTps 50 rnM; pH 7.5; cloruro sódico 200 mM, cloruro calcico 5 rnM, cloruro de zinc 20 µM y bpj al 0.02%). Se añaden veinticinco microlitros de enzima diluida por pocilio de una placa de microfluor de 96 pocilios. La enzima se diluye después en una relación 1:4 on el ensayo por adición de inhibidor y substrato para dar una concentración final en el ensayo de 100 ng/ml. Se preparan soluciones madre 10 rnM de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen después en tampón de ensayo como en el esquema de dilución de inhibidores de colagenasa humana (MMP-1). Se añaden veinticinco microlitros de cada concentración, por triplicado, a la placa de microflúor. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 µM, 3 µM, 0.3 µM y 0.03 µM. Se prepara el substrato (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 ) igual que en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1) y se añaden 50 µl a cada pocilio para dar* una concentración final en el ensayo de 10 µM. Se toman lecturas de la fluorescencia (excitación de 360 nm; emisión de 450 nm) en el tiempo 0 y cada 5 minutos durante 1 hora. Los controles positivos consisten en enzima y substrato, sin inhibidor, y los ensayos en blanco consisten únicamente en substrato. Los valores de la CTso se determinan igual que en la inhibición de colagenasa humana 8MMP-1). Sin los valores de la CIso son inferiores a 0.03 µM, entonces se ensayan los inhibidores a concentraciones finales de 0.3 µM, 0.03 µM, 0.003 µM y 0.0003 µM.

INHIBICIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE TNF La capacidad de los compuestos o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la producción de TNF y , por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades que implican la producción de TNF se muestra por el siguiente ensayo in vitro: Se aislaron células mononucleadas humanas de sangre humana anticoagulada, usando una técnica de separación Ficoll-hipaque de una etapa. (2) Las células mononucleadas se lavaron tres veces en solución salina equilibrada de Hanks (HBBS) con cationes divalentes y se volvieron a suspender a una densidad de 2 x 106 células/ml en HBSS que contenía IX de BSA. Los recuentos diferenciales determinados usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 indicaron que los onocitoe variaron del 17 al 24% de las células totales en estas preparaciones. Se aplicaron partes alícuotas de 180 µl de la suspensión de células en placas de 96 pocilios de fondo plano (Costar). Las adiciones de compuestos y de LPS (concentración final de 100 ng/ml) proporcionaron un volumen final de 200 µl . Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Después de incubar durante cuatro horas a 37°C en un incubador de CO2 humidificado, las placas se retiraron y centrifugaron (durante 10 minutos a aproximadamente 250 x g), se separaron los líquidos sobrenadantes y se ensayó en estos el TNFor. usando el estuche ELISA R&D. Para administración a seres humanos, para la inhibición de metaloproteinasas matriciales o de la producción de factor de necrosis tumoral (TNF), se pueden usar diversas vías convencionales, incluidas la administración oral, parenteral y tópica. En general, el compuesto activo se administrará por vía oral o parenteral, a una dosis diaria que varía aproximadamente entre 0.1 y 25 rng/kg de peso corporal del paciente a tratar, preferiblemente de aproximadamente 0.3 a 5 mg/kg. Sin embargo, puede producirse necesariamente alguna variación de la dosis, dependiendo del trastorno del paciente a tratar. En cualquier caso, la persona responsable de la administración determinará la dosis apropiada para cada paciente individual. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una gran variedad de formas diferentes de dosificación, en general, los compuestos de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso.

Para administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato bicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes, corno almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algímco y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación, como pol vimlpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga, Adicionalrnente, a efectos de la de fabricación de comprimidos, a menudo son muy útiles agentes lubricantes, co o estearato magnésico, la?pl ulfato sódico y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; incluyendo los materiales preferidos al respecto también lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, se puede combinar el ingrediente activo con diversos agentes edulcorantes y aromatizantes, colorantes o tintes, así como con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentee tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerol yu diversas combinaciones similares de los mismos. Para administración parenteral, (para uso intramuscular, mtraperitoneal , subcutánrneo e intravenoso), se prepara usualmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se puede emplear soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ser ajustadas y ta poneadas adecuadamente, preferiblemente a un pH superior a 8, si fuera necesario, y el líquido diluiyente se deberá hacer primero isotomco. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyecciones intravenosas. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyecciones intraarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expoertos en la técnica. Adicionalrnente, es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente, por ejemplo, cuando se traten trastornos inflamatorios de la piel, y esto puede realizarse por medio de cremas, jaleas, geles, pomadas y ungüentos, conforme a la práctica farmacéutica convencional. La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos, pera no está limitada a los detalles de los mismos.

EJEMPLO 1 N-hidroxi-3- (4- enoxi-bencenosul onil) -bicicloC2.2.23octano-2- carboxa ida Se colocó una mezcla de hidroxarnato de 0-bencilo (0.17 g, 0.36 mmol) y paladio al 5% sobre sulfato de bario (0.30 g) en metanol (50 rnl) en una atmósfera de hidrógeno (2.75 x 10» Pa) y se agitó vigorosamente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación y concentró a vacío proporcionando un sólido vitro (0.15 g). La purificación por cromatografía rápida (30:70:2.5:0.5 de acetato de etilo: hexanosrácido acético:metanol ) sobre gel de sílice produjo el ácido hidroxárnico puro en forma de sólido espumoso blanquecino (96 mg, 60%). P.f. 39.9-91.8°C; RMN de *H (250 MHz, Dí-MeOH) d 7.80 (d, 2H, .1=8.6 Hz), 7.43 (t, 2H, 3=7.6 Hz) , 7.23 (t, 1H, 3=7.3 Hz), 7.11 (t, 4H, 3=9.1 Hz), 3.88 (d, 1H, 3=7.7 Hz), 2.84 (d, 1H, 3=7.2 Hz), 2.18 (ancho s, 2H), 1.80-1.40 (rn, 4H); RMN de 13Q (75.5 MHz , D^-MeOH) 5 21.5, 25.9, 26.6, 27.4, 32.3, 42.4, 63.6, 118.8, 121.5, 126.2, 131.3, 132.0, 1.33.1, 156.6, .164.1, 171.8; IR (bandas de absorción): 3303-3230, 2943, 2870, 1665, 1582, 1488, 1247, 1143 crtri. HRM?: calculada para C21N24NO5 402,1375; Encontrada 402,1352.

EJEMPLO 2 Acido 3- ( 4-fenoxi-bencenosul onil) -bicicloC2.2.23oct-5-en-2- carboxílico Se calentó a reflujo (120°C) durante 48 horas una solución agitada de vinilsulfonil carboxilato (0.34 g, 1.1 mmol) y 1,3-ciclohexadieno (5 mi, exceso) en tolueno seco (10 mi). La reacción se concentró a vacío proporcionando un aceite azul verdoso (0.73 gramos) que se purificó por cromatografía rápida (acetato de etilo al 20%, ácido acético al 2%, metanol al 2% en hecanos sobre gel de sílice) proporcionando la sulfona bicíclica como un aceite amarillo claro (0.24 gramos, 56%).

Diastereoisómero mayoritario: RMN de *H (250 MHz, CDCI3 ) 6 7.85-7.74 ( , 2H) , 7.44-7.37 (rn, 2H) , 7.22 (c, 1H) , 7.10-7.01 (m, 4H), 6.30 (t, 1H, 3=6.9 Hz) , 6.11 (t, IH, 3=6.9 hZ), 3.13 (d, 1H, 3=4.9 Hz), 2.89 (dd, 1H, 3=5.8, 2.1 Hz ) , 2.63-2.57 (in, 2H), 1.90-1.16 ( , 4H) . LRMS: 385 (M+l), 402 (M+l?).

EJEMPLO 3 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclohexano-l-carboxamida Se añadió n-butil litio (0.56 rnl de una soluci n 2.5M en hexanos) a una solución agitada de 4-metoxitiofenol (1.94 gramos, 13.9 rnmol) en tetrahidrofurano (40 mi) a 78°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de una hora, se añadió una solución de l-ciclohexano-1 -carboxilato de bencilo (6 gramos, 27.8 mrnol ) en tetrahidrofurano (5 mi) mediante una cánula y se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se apagó con solución saturada de cloruro sódico y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con 98% de hexano/2% de acetato de etilo) proporcionando 2-(4-metoxibencenotio)-l-ciclohexano-l~ carboxilato de bencilo. Se añadió tetraóxido de osmio (1.85 mi de una solución al 2.5% en 2-metil-2-propanol ) a una solución agitada de 2-(4-metoxibencenosulfonil)-l-ciclohexano-l-carboxilato de bencilo (3.3 gramos, 9.27 mmol) y N-óxido de 4-metilrnorfol?na (2.71 gramos, 23. 2 mrnol) en acetona acuosa (40 mi de agua/80 mi de acetona) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se extrajo el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con hexano al 90%/acetato de etilo al 10%) proporcionando 2~(4-metoxibencenosulfon?D-1 - ciclohexano~l-carboxilato de bencilo. Se disolvió en 300 mi de alcohol etílico 2- (4-rnetoxibencenosulfon?l)-l~ciclohexano-l-carbox?lato de bencilo (3.1 gramos, 8.0 mmol). Se añadió paladio al 10% sobre carbón (0.3 gramos) y se calentó la mezcla de reacción a 60°C a una presión de 3.45 x 10» Pa de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla se enfrió, se eliminó el catalizador por filtración y se concentró el disolvente. La mezcla bruta se purifico por cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano al 95%/metanol al 5%), proporcionando 2-(4-rnetox?bencenosulfonil)-1-c?clohexano-l-carboxilato. Se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (0.49 gramos, 3.6 mmol) y l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.69 gramos, 3.6 mmol) a una solución agitada de 2- (4-metoxibencenosulfonil)-l-ciclohexano-l-carboxilato (0.9 gramos, 3.0 mmol ) en dimeti l forrna nida ( 20 mi ) a temperatura ambiente .

Después de 30 minutos , se añadieron clorhidrato de hidroxilarnina (0.83 gramos, 12.0 mmol) y trietilamina (1.83 gramos, 18.1 mol 1 y se agitó la mezcla durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2M, seguidamente salmuera y se secó (sulfato sódico) antes de concentrar. El producto se purificó por recristalización (acetato de etilo/metanol) proporcionando N-h? roxi-2-(4-meto i encenosulfonil)-ciclohexano-l-carboxarnida con un sólido cristalino. Se demostró que la estereoqu ica relativa de los dos suetituyentes en la unión del anillo era cis por cristalografía de rayos X. Espectro de masas (terrnonebulización) : m/z 331.1 (MNH«+). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm) d 9.00 (s, 1H) , 7.80 (d, 2H) , 7.05 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.15 (dt, IH), 3.10 (ra, IH) , 2.20-1.85 ( , 4H) , 1.80-1.20 ( , 6H). Análisis encontrado: C 53.69; H, 6.15; N, 4.37. C14H1 NSOS requiere C, 53.66; H, 6.11; N, 4.47.

EJEMPLO 4 N-hidroxi-2- ( 4- (2-N-ftalimido)etoxi-bencenosul onil ) - ciclohexano-1-carboxamida Se añadió n-butil litio (1.5 mi de auna solución 2.5M en hexanos) a una solución agitada de 4-t-butildimetilsililoxitiofenol (14.8 g, 61.7 mmol) en tetrahidrofurano (300 mi) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió mediante una cánula una solución de l~cic.lohexano-l-carboxilato de bencilo (8 gramos, 37 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se apagó con solución saturada de cloruro sódico y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (sulfato sódico) y concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con hexano al 98%/acetato de etilo al 2%), proporcionando 2-(4-t-butildirnetilsililoxibencenotio)-l-ciclohexano~l-carboxilato de bencilo. Se añadió ácido fluorhídrico (5 mi de una solución acuosa al 40%) a una solución agitada de 2-(4-t-butildimetilsililo ibencenotio)-l-ciclohexano-l-carboxilato de bencilo (5 gramos, 11.3 mmol) en acetonitrilo (50 mi) a temperatura ambiente. Después de 12 horas, se vertió la mezcla de reacción en cloruro a ón?ico acuoso y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato sódico) y concentraron. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano al 97%/metanol al 3%), proporcionando 2-(4-hidroxíbencenotio)-l-ciclohexano-1-carboxilato de bencilo. Se disolvieron 2-(4-hidroxibencenotio)-l-ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (1 gramo, 2.92 mmol) y N-(2-hidroxietiD ftalimi da ( 0.56 gramos , 292 mmol ) en tetrahidrofurano ( 30 mi ) y se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron seguidamente tri enilfosfi a (0.84 gramos, 3.22 rnrnol) y azodicarboxilato de dietilo (0.61 gramos, 3.51 mol) y se agitó la solución durante 12 horas a 50°C. La mezcla se concentró y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (sulfato sódico) y concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano al 99%metanol al 1%), proporcionando 2-(4-(2-N-ftalimido)etoxi-bencenotio)-l-ciclohexano-1-carboxilato de etilo. Se añadió tetraóxido de osmio (0.38 mi de una solución al 2.5% en 2-metii-2-propanol) a una solución de 2-(4-( 2-N- ftalimido)etoxi~bencenotio)-l-ciclohexano-l-carboxilato de etilo (0.98 gramos, 1.91 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (0.56 gramos, 4.77 mmol) en acetona acuosa (7 mi de agua por 14 mi de acetona) a temperatura ambiente. Después de 12 horas, se extrajo el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano al 99%/metanol al 1%), proporcionando 2-(4-(2-N-ftalimido)etoxi-bencenotio)-l-ciclohexano-1-carboxilato de etilo. Se disolvió 2-(4-(2-N-ftalimido)etoxi-bencenotio)-l-ciclohexano-1-carboxilato de etilo (0.54 gramos, 1.0 mmol) en 60 rnl de alcohol etílico. Se añadió paladio al 10% sobre carbón (60 rng) y se calentó la mezcla de reacción a 60°C a presión de 3.45 x 10»Pa de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla se enfrió, se eliminó el catalizador por filtración y se concentro el disolvente. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano al 98%/metanol al 2%), proporcionando ?-(4- (2-N- ftalimidoletoxi-benceno ?o) -1-c?clohexano-1-carbox?lato. Se añadieron 1-hidroxi benzotriazol (78 rng, 0.58 mmol) y l-( 3-dimetilaminoprop?l)-3-et? lcarbodii ida (0.11 gramos, 0.58 mol) a una solución agitada de 2- (4-(2-N-ftal?m?do)etox?~ bencenot?o)-l~c?clohexano-l -carboxilato (0.22 gramos, 0.48 mmol) en dimetil formamida (5 rnl) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0.13 gramos, 1.92 mmol) y trietilamina (0.29 gramos, 2.89 mol) y se agitó la mezcla durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavo con solución de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2M, a continuación con salmuera y se secó (sulfato sódico) antes de concentrar. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano al 98%/metanol al 2%), proporcionando N-hidroxi-2-(4-(2-N-Ftalimido)etoxi-bencenot?o)-l-ciclohexano-l-carboxa ida. Espectro de masas (termonebulización) : rn/z 473 (MH+). RMN de 1H (CDC13, 400 MHz, ppm) d 7.90-7.80 (rn, 4H) , 7.75 (d, 2H), 7.10 (d, 2H) , 4.40 (t, 2H) , 4.10 (t, 2H) , 2.80 (m, 1H), 2.40 (dt, 1H) , 1.90-1.20 (m, 8H) . Análisis encontrado: C 57.85; H, 5.30; N, 5.94. C23H24N2SO7 • H20 requiere C, 57.37; H, 5.23; N, 5.82. Los compuestos del título de los Ejemplos 5 a 6 se prepararon por unm procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 4.

EJEMPLO 5 N-hidroxi-2-(4-( enciloxi)bencenotio)-ciclohexano-l-carboxamida Espectro de masas (terrnonebulización) : m/Z 407.1 (MNH«+). RMN de *H (CDCI3, 400 MHz, ppm) d 7.80 (d, 2H) , 7.50-7.30 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 5.20 (d, 2H) , 2.80 (m, IH) , 2.40 (dt, 1H), 1.90-1.30 ( , 8H) . Análisis encontrado: C, 59.90; H, 5.83; N, 3.08. C20H23NSOS • 0.5H2O requiere C, 60.28; H, 6.07; N, 3.52.

EJEMPLO 6 N-hidroxi-2-f4-(4-metoxifenpropiloxi) bencenotio) -ciclohexano-1- car ox ami a Espectro de masas (ternonebulización) : m/Z 449.2 (MH+). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm) d 9.30 (1H, ancho s), 7.75 (2H d), 7.10 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.85 (d, 2H) , 4.60 (d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (dt, 1H), 2.75 (t, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.10 (m, 2H) , 1.70-1.10 (m, 8H) .

EJEMPLO 7 N-hidroxi-2-(4-(2-metoxi-5-piridil) encenotio)-ciclohexano-1- carboxamida Ae añadió n-butil litio (0.92 rnl de una solución 2.5M en hexanos) a una solución agitada de 4-bromotiofenol (4.37 gramos, 23 mmol) en tetrahidrofurano (30 rnl) a -78°C en una atmosfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió una solución de 1-ciclohexano-l-carboxilato de bencilo (5 gramos, 23 rnrnol) en tetrahidrofurano (10 mi) mediante una cánula y se de ó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se apagó con solución saturada de cloruro sódico y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (sulfato sódico) y concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con hexano al 95%/acetato de etilo al 5%), proporcionando 2-(4-bromobencenotio)-l-ciclohexano-l-carboxilato de bencilo. Se añadió tetraóxido de osmio (1.53 mi de una solución al 2.5% en 2-metil-2-propanol) a una solución agitada de 2-(4-bromobencenotio)-l-ciclohexano-l-carboxilato de bencilo (3.1 gramos, 7.65 mmoDy N-óxido de 4~metilmorfolina (2.24 gramos, 19 mmol) en acetona acuosa (15 mi de agua por 30 rnl de acetona) a temperatura ambiente. Después de 12 horas, se extrajo el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y concentraron. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano), proporcionando 2-(4-bromobencenotio)-l-ciclohexano-l-car*boxilato de bencilo. Se añadió tetrakis-(tr?feni lfosfina)paladio (65 mg, 0.057 mmol) a una solución agitada de ácido 2-metox??ir?dil-5-borónico (460 mg, 2.4 rnol ) y 2-( 4-bromobencenot?o) -1 -ciclohexano-l-carboxilato de bencilo (712 rng, 1.6 rnmol ) en una mezcla de tolueno (9 mi), etanol (5 mi) y solución saturada de bicarbonato sódico (4 rnl). La mezcla se llevó a reflujo durante 3 horas, momento después del cual se extrajo el disolvente orgánico por evaporación. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavaron los extractos orgánicos con agua y solución saturada de cloruro sódico. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato sódico) y concentraron. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano al 99%/metanol al 1%), porporcionando 2- (4- (2-metoxi-5-piridi l ) -bencenotio)-l-ciclohexano-l-carboxilato de bencilo. Se disolvió 2-(4~(2-metoxi-5~?iridil)-bencenotio)-l-ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (230 mg, 0.49 mmol) en 20 mi de etanol. Se añadió paladio al 10% sobre carbón (30 mg) y se calentó la mezcla de reacción a 60°C a una presión de 3.45 x 105 Pa de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla se enfrió, se eliminó el catalizador por filtración y se concentró el disolvente. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano al 99%/metanol al 5%), porporcionando 2- ( 4- ( 2-metoxi-5~pir?dil ) -bencenotio) -1-ciclohexano-1-carbox? lato. Se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (B80 mg, 0.6 mmol) y l-(3-dimetilamino?ro?il)-3-etilcarbod?imida (143 ng, 0.7 mrnol) a una solución agitada de 2-(4-2-rnetox?-5-??r?dil)bencenot?o)-l-c?clohexano-l-carboxilato (200 mg, 0.5 mmol) en diclorometano (8 mi) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron terc-butildimetiisililhidroxilarnina (157 mg, 1 rnrnol ) y 4-rnetiimorfolina (0.14 rnl, 1 rnmol ) y se agitó la mezcla durante 12 horas. El disolvente se extrajo y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas en metanol/agua (10 ml/4 mi). La mezcla de reacción se concentró y se purificó la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano al 98%/metanol al 2%), proporcionando N-Hidroxi-2-(4-(2-metoxi-5-piridil)-bencenotio)-ciclohexano-l-carboxamida. Espectro de masa (termonebulación) : m/Z 391 (MH+ , 408 (MNH4+). RMN de 1H (CDC13 , 400 MHz, ppm) d 8.40 (s, 1H) , 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 2H) , 6.80 (d, 1H) , 4.00 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.30-1.20 (m, 8H).

EJEMPLO 8 N-hidroxi-2- ( 4-bromobencenosulfoxi )-ciclohexano-1-carboxami a Ae añadió n~but?l litio (2.86 rnl de una solución 2.5M en hexanos) a una solución agitada de 4-bromot?ofenol (14.8 gramos, 78.5 inmol) en (300 rnl) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió una solución de l-c?clohexano-1-carbox?lato de metilo (10 gramos, 71.4 mrnol ) en tetra idrofurano (20 rnl) mediante una cánula y se dejo calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se apagó con solución saturada de cloruro sódico y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separo, se secó (sulfato sódico) y concentró. La mezcla bruta se disolvió en dioxano (250 rnl) y agua (80 rnl) y se añadió solución de hidóxido sódico 2M (100 mi). La mezcla se agitó durante 12 horas y seguidamente se ajustó el pH a pH 1-3 con acido clorhídrico concentrado. El dioxano se eliminó por evaporación y se extrajo el producto en diclorometano. La capa orgánica se secó (sulfato sódico) y concentró., La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo al 30%/hexano al 70%), proporcionando 2- (4-bromobencenotio)-l-ciclohexano-l-carboxilato (contaminado con ciclohexeno-1-carboxi lato) . Se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (1.9 gramos, 14 mmol) y l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.69 gramos, 14 mmol) a una solución agitada de 2-(4-brornobencenotio)-l~ciclohexano-l-carboxilato (3.69 gramos, 11.6 mrnol) en dimetil formamida (50 mi) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron clorhidato de hidroxi.lamina (3.25 gramos, 47 mmol) y trietilamina (9.7 mi, 70 mmol) y se agitó la mezcla durante 12 horas. El disolvente se eliminó y se extrajo la mezcla de reacción en agua con acetato de etilo. Los extreactos orgánicos se concentraron y se purificó la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorornetano al 98%/metano.l al. 2%), proporcionando N-hidroxi-2-(4-bromobencenotio)-ciclohexano-l-carboxamida. Se añadió ácido -cloroperbenzoido (273 rng, 0.8 mrnol de sólido de 50% de pureza) a una solución agitada de N-hidroxi-2~(4-bromobencenotio)-ciclohexano-l-carboxamida (290 rng, 0.88 mmol) en diclorometano (5 mi) a D°C. Después de 2 horas, se diluyó la mezcla con diclorometano adicional y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato sódico) y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano al 98%/rnetanol al 2%), proporcionado N-hidroxi-2-(4-bromobencenosulfoxido) -ciclohexano-1-carboxaraida. Espectro de masas (termonebulización) : m/Z 346 (MH+). RMN de *H (CDCI3, 400 MHz, ppm) d 10.50 (ancho s, 7.70 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 2.95 (m, 1H9, 2.80 ( , 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.90-1.10 ( , 6H).

EJEMPLO 9 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfoxi)-ciclohexano-l-carboxamida El compuesto del título del Ejemplo 9 se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 8. Espectro de masas (terrnonebulización) : m/Z 298.0 (MH+). RMN de 1H, 400 MHz , pprn) d 7.60 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.00 ( , 1H), 2.90 ( , 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10-1.40 (rn, 7H).

Claims (11)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que la línea de trazos representa un doble enlace opcional; n es 0, 1 ó 2; p es 0 ó 1; q es 0, 1 ó 2 ; X, Y y Z son cada uno, de forma independiente CR1R2, en el que R* y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci -Ce opcionalnente sustituido por (alquilo C?-Ce)amino, (alquilo Ci-CßHio, alcoxi Ci-Cß, trifl?orometilo, arilo Ce -Cío, heteroarilo Cs -C9 (arilo Ce-Cío )amino, (arilo Cß-CioHio, ariloxi Ce -Cío (heteroarilo Cs-C9)amino, (heteroarilo Cs-CgHio, heteroarilo Cs -C9 , (arilo Ce -Cío) (arilo Ce -Cío), cicloalquilo C3 -Ce , hidroxi (alquilo Ci-Cß (alquilo Ci -Ce ) (hidroximetileno), piperacinilo, (arilo Cedo) (alcoxi Ci-Cß), (heteroarilo CS-C9 ) (alcoxi Ci-Cß) (acilo C?-C6)amino, (acilo C?-Ce)tio, aciloxi Ci -Ce , (alquilo Ci-CßJsulfinilo, (arilo Ce -Cío )sulfinilo, (alquilo Ci- C6)s?lfonilo, (arilo Ce -Cío )sulfonilo, amino (alquilo Ciclamino o ((alquilo Ci -Ce )2 )amino; alquenilo C2 -Ce , (arilo C6-
2. Cío) (alquenilo -C6), (heteroarilo C5-C9) (alquenilo C2- 6), alquinilo C2-C6, (arilo C& -Cío ) (alquinilo C2~Ce), (heteroarilo C5-C9) (alquinilo C2-C6), (alquilo C?-Ce)amino, (alquilo Ci-Cßltio, alcoxi Ci-Cß, trifluorometilo, (alquilo C -Cß) (difluorometileno), (alquilo Ci -C3 ) (difluorometileno) (alquilo
3. C1-C3) (difluorometileno (alquilo Ci -C3 ) , arilo Ce -Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo Ce -Cío )amino, (arilo Cß-CioHio, ariloxi Ce -Cío , (heteroarilo C5 -C9 )arnino, (heteroarilo C5 -C9)tio, heteriariloxi Cs -C9 , cicloalquilo C3 -Ce , (alquilo Ci -Ce 1 hidroximetileno, piperidilo, (alquilo Ci -Ce Ipiperidilo, (acilo C?~Ce)amino, (acilo C?-Ce)tio, aciloxi Ci -Ce , R3 (alquilo Ci-Cß), en el que R3 es (acilo Ci -Ce Ipiperacino, (arilo C&-C10 ípiperacino, (heteroarilo C5 -C9 )pi?eracino, (alquilo Ci -Ce )piperacino, (arilo Ce -Cío) (alquilo Ci -Cs )pi?eracino, (heteroarilo CS-C9) (alquilo Ci -Ce )piperacino, morfolino, tiornorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, (alquilo Ci -Ce )pi?eridilo, (arilo Ce -Cío Ipiperidilo, (heteroarilo Cs-C )piperidilo, (alquilo Ci -Ce )piperidilo(alquilo Ci -Ce ) , (arilo Cß-Cio )?iperidilo(alquilo Ci -Ce ) , (Heteroarilo C5 -C9 ) , (acilo Ci-Ce )piperidilo, o un grupo de fórmula en la que r es O a 6; D es hidroxi, alcoxi Ci -Ce o NR* RS , en el que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci -Ce opcionalrnente sustituido por (alquilo Ci -Ce ípiperidilo, (arilo Cß~ Cío Ipiperidilo, heteroa<rilo Cs -C9 ) iperidilo, arilo Ce -Cío , heteroarilo C5-C9, (arilo Ce -Cío) (arilo Ce -Cío) o cicloalquilo C3-C6; piperidilo, (alquilo Ci -Ce )piperidilo, (arilo Ce-C10 Ipiperidilo, (heteroarilo Cs -C9 )piperidilo, (acilo Ci -Ce 1 piperidilo, arilo Ce -Cío, hete roa rilo C5 -C9 , (arilo Ce -Cío ) (arilo Ce -Cío), cicloalquilo C3 -Ce , R3 (alquilo C2 -Ce ) , (alquilo
4. Ci-Cß) (CHR6) (alquilo Ci -Ce ) , en la que R6 es hidroxi, acilo Ci-Cß, alcoxi Ci -Ce , pipericino, (acilo Ci -Ce )arnino, (alquilo Ci-CßRio, (arilo Ce-C?o)tio, (alquilo Ci -Ce )sulfinilo, (arilo Cé-Cio ísulfinilo, (alquilo Ci -Ce ) sulfoxilo, (arilo Ce -Cío Is?lfoxilo, amino, (alquilo Ci-Cßía ino, ((alquilo Ci - Ce )2 lamino, (acilo Ci -Ce Ipiperacino, (alquilo Ci -Ce )p?peracino, (arilo Ce -Cío) (alquilo Ci -Ce )piperacino, (heteroarilo Cs -C9 ) (alquilo Ci -Ce )pi?eracino, orfolino, tiomorfolino, piperidino o pirrolidino; R7 (alquilo Ci-Cß), (alquilo Ci-Cs) (CHR? ) (alquilo Ci-Cß), en el que R7 es piperidilo o (alquilo Ci - Ce Ipiperidilo; y CH(Rß)C0R9, en el que Rß es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, (arilo Cß-Cio) (alquilo Ci -Ce ) , (heteroarilo Cs-C* ) (alquilo Ci-Cß) (alquilo Ci-Cß )tio(alquilo Ci -Ce ) , (arilo Cß-C10 )tio(alquilo Ci -Ce ) , (alquilo Ci-Ce )sulfinilo(alquilo Ci-Ce), (arilo Ce -Cío )sulfinilo(alquilo Ci-Ce), (alquilo Ci- C6)sulfonilo(alquilo Ci -Ce ) , (arilo Ce -Cío )sulfonilo(alquilo
5. Ci-Cß), hidroxi (alquilo Ci-Cß), amino(alquilo Ci-Cß), (alquilo Ci-Cß )amino(alquilo Ci-Cß), ((alquilo Ci -Ce )amino)2 (alquilo C?~ Ce), Ri?RHNCO(alquilo Ci-Ce) o Rioocoíalquilo Ci -Ce 1 , en el que Rio y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci -Ce (arilo Ce -Cío) (alquilo Ci-Cß) y (heteroarilo Cs -C ) (alquilo Ci-Cß); y R9 es R120 o R12R13N, en el que *2 y R*3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-Cß, (arilo Ce -Cío) (alquilo Ci-Cß) y (heteroarilo C5-C9) (alquilo Ci -Ce ) ; y Ar es arilo Ce -Cío o heteroarilo C5 - C , pudiendo estar sustituido cada uno de ellos por arilo Cß~ C10 , heteroarilo C5 -C9 , (arilo Ce -Cío) (alquilo C2 -Ce ) , (heteroarilo C5-C9) (alquenilo C2 -Ce ) , alquinilo C2 -Ce , (arilo Ce -Cío) (alquinilo C2-Ce) o (heteroarilo C5 -C9 ) (alquinilo C2-Ce), opcionalmente sustituidos por alquilo Ci -Ce , (alquilo Ci - Ce lamino, (alquilo Ci-CßHio, alcoxi Ci-Cß, trifluorometilo, arilo Ce -Cío , heteroarilo Cs -C9 , (arilo Ce -Cío )amino, (arilo Cß-CioKio, ariloxi Ce -Cío, (heteroarilo Cs-C9)amino, (heteroarilo Cs-C9)tio, heteroariloxi C5 -C9. (arilo Ce -Cío) (arilo Ce -Cío), cicloalquilo C3 -Ce , hidroxi (alquilo Ci -Ce , (alquilo Ci-Cß (hidoximetileno) , piperacinilo, (arilo Ce -Cío) (alcoxi Ci-Cß), (heteroarilo C5-C9) (alcoxi Ci -Ce ) , (acilo Ci-Cß)amino, (acilo Ci-CßHio, aciloxi Ci -Ce , (alquilo Ci -Ce )sulfinilo, (arilo Ce -Cío )sulfinilo, (alquilo Ci-Ce )sulfonilo, (arilo Ce -Cío ) sulfonilo, amino, (alquilo Ci - Cß)amino, ((alquilo Ci -Ce )2 )amino o R3 -alquilo, en el que R3 se define como anteriormente; halógeno, hidroxi, alquilo Ci -C6 o alcoxi Ci-Ce, en el que los grupos alquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos por (alquilo Ci -Ce lamino, (alquilo Ci -Celtio, alcoxi Ci -Ce , trifluorornetilo, arilo Ce~ Cío heteroarilo Cs -C9 , (arilo Ce -Cío lamino, (arilo Ce-Cioltio, ariloxi Ce -Cío, (heteroarilo Cs-C9)amino, (heteroarilo Cs -C9HÍ0, heteroariloxi Cs -C9 , (arilo Ce -Cío) (arilo Ce -Cío)/ cicloalquilo C3 -Ce , hidroxi (alquilo Ci -Ce ) , (alquilo Ci -Ce ) (hidroximetileno), piperacinilo, (arilo Ce -Cío), (alcoxi. Ci -Ce), (heteroarilo C5-C9) (alcoxi Ci -Ce ) , (acilo Ci -Ce )arnino, (acilo Ci -Celtio, aciloxi Ci-Ce, (alquilo Ci -Ce )s?lfinilo, (arilo Ce-Cío )sulfinilo, (alquilo Ci -Ce ) ulfonilo, (arilo Ce -Cío ) sulfonilo, amino, (alquilo Ci-Cßíamino, o ((alquilo Ci -C6)2)a i o; alquenilo C2 -Ce (arilo Ce~C?o) (alquenilo C2 -Ce ) , (heteroarílo CS-C9) (alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C6, (arilo
6. Cß-Cio (alquinilo C2-C6), (heteroarilo C5-C9) (alquinilo C2 -Ce 1 , (alquilo C?-Cß)amino, (alquilo C?-Ce)tio, alcoxi Ci -Ce , trif luorometilo, (alquilo Ci -Ce ) (difluorometileno), (alquilo C1-C3) (difluorometileno) (alquilo C -C3 ) , arilo Ce -Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo C2-Ce)amino, (arilo C2-Cß)tio, ariloxi C2-C6, (heteroarilo Cs-C9)amino, (heteroarilo Cs-C9)tio, heteroariloxi C5-C9, cicloalquilo C3-C6, (alquilo Ci -Ce) (hidroximetileno), piperidilo, (alquilo Ci -Ce )piperidilo, (acilo C?-C6)amino, (acilo Ci -Celtio, aciloxi Ci -Ce , R3 (alquilo Ci-Cß) o R3 (alcoxi Ci -Ce ) , en el que R3 es (acilo Ci- Cß)piperacino, (arilo Ce -Cío )piperacino, (heteroarilo Cs-
7. C9 Ipiperacino, (alquilo Ci -Ce Ipiperacino, (arilo Cß-Cio) (alquilo Ci-Ce Ipiperacino, (heteroarilo CS-C ) (alquilo Ci-Cß Ipiperacino, orfolino, tionorfoli o, piperidino, pirrolidino, piperidilo, (alquilo Ci -Ce Ipiperidilo, (arilo C&~ C10 Ipiperidilo, (heteroarilo C5 -C9 Ipiperidilo, (alquilo Ci -Ce Ipiperidilo (alquilo Ci -Ce ) , (arilo s -Cío )piperidilo(alquilo Ci-Cß), Heteroarilo Cs -C9 )?iperidilo (alquilo Ci -Ce ) , aciloCi-Cß Ipiperidilo, o un grupo de fórmula en la que r y D son como se han definido anteriormente; a condición de que cuando q es 1 y X e Y son CR* R2 , en el que uno de Rl o R2 debe ser hidrógeno, p deber ser 1; a condición de que, cuando q es 0, el compuesto de fórmula I no es bicíclico; y a condición de que, cuando la línea de trazos de la fórmula I representa un doble enlace, R2 no existe. 2.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que q es 0 ó 2. 3.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que q es 0 ó 1. 4.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 2. 5. -El compuesto según la reivindicación 1, en el que
8. X e Y son ambos CRiR2, siendo R y R2 hidrógeno 6.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es rnetoxifenilo, fenoxifenilo, benzoxifenilo o halofen lo. 7.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que q es 0, p es 1, m es 2, X e Y son CR R2 , siendo R1 y R2 hidrógeno, Y Ar* es rnetoxifenilo, fenoxifenilo o benzoxifenilo 8.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que q es 0, p es 0, m es 2, X e Y son CR1 R2 , siendo Rl y R2 hidrógeno, Y Ar es rnetoxifenilo, fenoxifenilo o benzoxi fenilo
9. 9.- Una composición farmacéutica para, (a) el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epider olisis ampollosa, escleritis y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) o, (b) la inhibición de metaloproteinasas matriciales o de la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, eficaz en dichos tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. 10.- El uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de composiciones para la inhibición de, (a) rnetaloproteinasas matricialee o, (b) la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano.
11. 11.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de composiciones para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidernól isis arnpollosa, escleritis y otras e fermedades caracterizadas por actividad de metaloprot einasas ma riciales, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano.