JP3765584B2 - アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、マトリックス・メタロプロテアーゼの阻害剤又は腫瘍壊死因子(TNF)の阻害剤であり、このようなものは、関節炎、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及びTNF産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は関節炎の治療のために標準的な非ステロイド系抗炎症薬(以下では、NSAID’S)及び鎮痛薬との複合療法に、並びに癌の治療には、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチニウム、エトポシド、タキソール、タキソーテレ(taxotere)及びアルカロイド(例えばビンクリスチン)のような細胞傷害性薬物と組み合わせて用いることができる。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の治療へのこのような化合物の使用方法と、そのために有用な薬剤組成物とに関する。
構造タンパク質を破壊させ、ペタロプロテアーゼと構造的に関連した多くの酵素が存在する。例えばゲラチナーゼ、ストロメリシン及びコラゲナーゼのようなマトリックス分解メタロプロテアーゼは、組織マトリックスの分解(例えばコラーゲン崩壊)に関与し、異常な結合組織及び基底膜マトリックス代謝に関与する多くの病的状態、例えば、関節炎(例えば、変形性関節症と慢性関節リウマチ)、組織潰瘍化(例えば、角膜潰瘍、表皮潰瘍及び胃潰瘍)、創傷治癒異常、歯周疾患、骨疾患(例えば、ページェット病と骨粗鬆症)、腫瘍転移若しくは浸潤並びにHIV感染に関係づけられている(J.Leuk.Biol.,52(2):244−248,1992)。
腫瘍壊死因子は多くの感染症及び自己免疫疾患に関与することが認められている(W.Fiers,FEBS Letters,1991,285,199)。さらに、TNFが敗血症及び敗血症性ショックに見られる炎症反応の主要な仲介体であることが判明している(C.E.Spooner等,Clinical Imunology and Immunopathology,1992,62,S11)。
本発明は式:
で示される化合物と、その医薬として受容することのできる塩に関する。上記式中、
R1とR2とは、それぞれ独立的に、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(ジフルオロメチレン)、(C1〜C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1〜C3)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルから選択されるか、又はR1とR2とは、一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル若しくはベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環、若しくは式:
[式中、nとmとは、独立的に1又は2であり、Xは、CF2、S、O又はNR3(式中、R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル又はアシルである)である]で示される基を形成してもよく;
Qは、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、又は(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリールであり、これらの基において各アリール基はフルオロ、クロロ、ブロモ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1〜C3)アルキルによって所望により置換される。
本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、他に指定しない限り、直鎖、分枝鎖若しくは環状部分又はこれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を包含する。
本明細書で用いる“アルコキシ”なる用語は、他に指定しない限り、O−アルキル基(“アルキル”は上記で定義した通りである)を包含する。
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、1個の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えばフェニル又はナフチルを包含し、所望により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び(C1〜C6)アルキルから成る群から選択される置換基1〜3個によって置換される。
本明細書で用いる“ヘテロアリール”なる用語は、他に指定しない限り、1個の水素の除去によって芳香族複素環式炭化水素から誘導される有機基、例えばピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル及びベンゾキサゾリルを包含し、所望により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び(C1〜C6)アルキルから成る群から選択される置換基1〜2個によって置換される。
本明細書で用いる“アシル”なる用語は、他に指定しない限り、一般式RCO(式中、Rはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル又はアリールアルキルオキシであり、“アルキル”又は“アリール”なる用語は上記で定義した通りである)の基を包含する。
本明細書で用いる“アシルオキシ”なる用語は、O−アシル基(“アシル”は上記で定義した通りである)を包含する。
式Iの化合物はキラル中心をしてもよく、それゆえ、種々なエナンチオマー形で存在する。本発明は式Iの化合物のすべての光学異性体と立体異性体及びこれらの混合物に関する。
好ましい式Iの化合物は、R1とR2が一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル若しくはベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環又は式:
[式中、nとmは独立的に1若しくは2であり、XはCF2、S、O若しくはNR3(式中、R3は水素、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル又はアシルである)である]で示される基を形成するような化合物を包含する。
他の好ましい式Iの化合物は、R1とR2とが一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル又はベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環を形成するような化合物である。
他の好ましい式Iの化合物は、Qが、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール又は(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリールであるような化合物を包含する。
他の好ましい式Iの化合物は、Qが(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリールであるような化合物を包含する。
他の好ましい式Iの化合物は、R1とR2とがそれぞれ独立的に(C1〜C6)アルキルであるような化合物を包含する。
さらに好ましい式Iの化合物は、R1とR2とが一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル若しくはベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環又は式:
[式中、nとmとは、独立的に1若しくは2であり、Xは、CF2、S、O若しくはNR3(式中、R3は水素、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル若しくはアシルである)である]で示される基を形成し;Qが、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール又は(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリールであるような化合物を包含する。
さらに好ましい式Iの化合物は、R1とR2とが一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル又はベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環を形成し;Qが(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール又は(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリールであるような化合物を包含する。
さらに好ましい式Iの化合物は、R1とR2とがそれぞれ独立的に(C1〜C6)アルキルであり;Qが(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール又は(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリールであるような化合物を包含する。
さらに好ましい式Iの化合物は、R1とR2とがそれぞれ独立的に(C1〜C6)アルキルであり;Qが(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリールであるような化合物である。
特定の好ましい式Iの化合物は、下記化合物を包含する:
3−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]アゼチジン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]ピペリジン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロブタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロブタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド;
2−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド;
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)プロピオンアミド;
1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニルアミノ)シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニルアミノ)シクロブタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)インダン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;及び
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−インダン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド。
本発明は、(a)標準的なNSAID’S及び鎮痛薬と組み合わせた、関節炎、癌、細胞傷害性抗癌剤との相乗作用、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療のための、並びに(b)ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のための医薬組成物であって、このような治療に有効な量の式Iの化合物又はその医薬として受容することのできる塩と、医薬として受容することのできるキャリヤーとを含む前記組成物にも関する。
さらに、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における(a)マトリックス・メタロプロテアーゼ又は(b)腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害方法であって、前記哺乳動物に有効量の式Iの化合物又はその医薬として受容することのできる塩を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、式Iの化合物を標準的なNSAID’Sと鎮痛薬との組み合わせ、及び細胞傷害性抗癌剤との組み合わせにおける、ヒトを含む哺乳動物における、関節炎、癌、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、マトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療方法であって、このような状態の治療に有効な量の式Iの化合物又はその製薬的に受容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
下記反応スキームにより、本発明の化合物の製造を説明する。他に指定しない限り、反応スキームと続く考察におけるR1、R2及びQは、上記で定義した通りである。
製造Aの反応1では、不活性溶媒(例えばベンゼン又はトルエン、好ましくはトルエン)中で、式IIIのアミノ酸をベンジルアルコール及び式HXの酸(式中、Xは好ましくは4−トルエンスルホネートである)と反応させて、対応する式Vのベンジルエステル酸塩を得る。反応は通常、用いる溶媒が沸騰する温度において約1時間〜約24時間の間行われる。反応の進行中に形成される水は通常、Dean−Starkトラップ中に回収される。
製造Aの反応2では、塩基(例えば水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン)と溶媒(例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水又はアセトニトリル、好ましくはジオキサンと水との混合物)の存在下で、スルホン酸(QSO2OH)の反応性誘導体(例えばスルホニルクロリド(QSO2Cl))とVを反応させることによって、式Vの化合物を式VIの対応化合物に転化させる。この反応混合物を約0℃〜約50℃の温度、好ましくは室温において約10分〜約2日の間、好ましくは約60分間撹拌する。
製造Aの反応3では、式VIの中間体化合物を水素化分解して、式IIの中間体を生成する。この反応は、水素雰囲気(好ましくは、3気圧)下、エタノール等の溶媒中で、活性炭上10%パラジウム等の触媒を用いて行われる。この反応混合物を通常は、室温において約30分〜約24時間の間、好ましくは約1.5時間撹拌する。
スキーム1の反応1では、、塩基(例えば水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン)と、溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、水又はアセトニトリル、好ましくはジオキサンと水との混合物)の存在下で、式QSO2OH(式中、Qは上記で定義した通りである)のスルホン酸の反応性誘導体(例えばスルホニルクロリド(QSO2Cl))とIIIを反応させることによって、式IIIのアミノ酸化合物を式IIの対応化合物に転化させる。反応混合物を約0℃〜約50℃の温度、好ましくは室温において、10分〜約2日の間、好ましくは約60分間撹拌する。
スキーム1の反応2では、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド及び1−ヒドロキシベンズトリアゾールとIIを反応させ、次に約15分〜約1時間の間、好ましくは約30分間後に、反応混合物にヒドロキシルアミンを加えることによって、式IIのカルボン酸を式Iのヒドロキサム酸化合物に転化させる。ヒドロキシルアミンは好ましくは、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩等の塩の形からその場で製造する。あるいは、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩の代わりに、ヒドロキシルアミン又はその塩の形の保護された誘導体(このとき、ヒドロキシル基はtert−ブチル、ベンジル、アリル又は2−トリメチルシリルエチルエーテルのように保護されている)を用いることができる。ヒドロキシル保護基の除去は、ベンジル保護基に関しては水素化分解(硫酸バリウム上5%パラジウムが好ましい触媒である)によって、又はtert−ブチル保護基に関してはトリフルオロ酢酸等の強酸による処理によって行われる。アリル保護基は、触媒のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下で、水素化トリブチルスズと酢酸とによる処理によって除去することができる。2−トリメチルシリルエチルエーテルはトリフルオロ酢酸等の強酸との反応によって、又は三フッ化ホウ素エテレート(etherate)等のフッ化物ソースとの反応によって除去することができる。ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン塩、ヒドロキシルアミンの保護誘導体又はヒドロキシルアミン保護誘導体の塩とのIIの反応は、塩化メチレン等の不活性溶媒中で、(ベンズトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとトリエチルアミン等の塩基との存在下において行うこともできる。反応混合物を約0℃〜約50℃の温度、好ましくは室温において、約1時間〜約3日の間、好ましくは約1日間撹拌する。化合物IIを化合物Iに転化させるための好ましい方法は、(ベンズトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとトリエチルアミンとの存在下で、溶媒として塩化メチレンを用い、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩とIIを反応させることである。次にO−ベンジル保護基を除去して式Iの化合物を得ることは、3気圧水素下、室温において触媒として硫酸バリウム上5%パラジウムを用い、水素化分解によって行われる。好ましい溶媒はメタノールである。反応時間は約1時間〜約5時間の範囲がよい(3.5時間が好ましい)。
ある一定の場合には、スキーム1の反応3に示すように、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン塩、ヒドロキシルアミンの保護誘導体又はヒドロキシルアミン保護誘導体の塩と、式IVの活性化エステルとの反応によって、式Iの化合物を得ることが好ましい。この反応は、N,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、約室温〜約80℃の範囲の温度、好ましくは約50℃において、約1時間〜約2日の間行われる。ヒドロキシルアミンの保護誘導体又はヒドロキシルアミン保護誘導体の塩を用いる場合には、保護基の除去は上記のように行われる。式IVの活性化エステル誘導体は、式II化合物を塩化メチレンのような不活性溶媒中で、(ベンズトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとトリエチルアミン等の塩基で処理することによって得られる(スキーム1、反応4)。この反応混合物を約0℃〜約50℃の温度、好ましくは室温において、約1時間〜約3日の間、好ましくは約1日間撹拌する。
本発明の酸を生ずる化合物の医薬として受容することのできる塩は、塩基によって形成される塩、即ちカチオン塩であり、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びトリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアンモニウムの塩等のアンモニウム塩である。
同様に、ピリジル等の塩基性基が構造の一部を構成するときは、無機酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸(例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸)の酸付加塩も可能である。
式Iの化合物又はその医薬として受容することのできる塩(以下では、本発明の化合物とも呼ぶ)がマトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生を阻害することができ、その結果としてマトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子産生を特徴とする疾患の治療に対するそれらの有効性を発揮しうることは、下記のin vitro分析試験によって示される。
生物学的分析
ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼを、次の割合で用いたトリプシンにより活性化する:100μgのコラゲナーゼにつき10μgのトリプシン。トリプシンとコラゲナーゼとを室温において10分間インキュベートして、次に5倍過剰(50μg/10μgトリプシン)の大豆トリプシン阻害剤を加える。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に作り、次のスキームを用いて希釈する:
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM。
次に、各濃度の25μlを96ウェルマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに3づつ加える。阻害剤の最終濃度は、酵素と基質とを加えた後、1:4に希釈され得る。陽性対照(酵素。阻害剤なし)をウェルD1〜D6にセットし、ブランク(酵素なし。阻害剤なし)をウェルD7〜D12にセットする。
コラゲナーゼを400ng/mlにまで希釈し、次に、25mlをマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに加える。この分析におけるコラゲナーゼの最終濃度は100ng/mlである。
基質(DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2)をジメチルスルホキシド中5mMストックとして作り、分析緩衝液中で20μMに希釈する。10μMの最終濃度となるよう、マイクロ蛍光プレートウェル当たり50μl基質を添加することによって分析を開始する。
蛍光読取り値(360nM励起、460nm発光)を0時点において測定し、次に20分間隔で測定する。この分析は室温で、3時間の典型的な分析時間で行う。
次に、ブランク及びコラゲナーゼ含有サンプルの両方に関して蛍光対時間をプロットする(3つの測定からのデータを平均する)。良好なシグナル(ブランク)を与え、かつカーブの直線部分上にある時間点(通常は、約120分)を選択して、IC50値を決定する。各濃度における各化合物のためのブランクとしてゼロ時間を用い、これらの値を120分のデータから控除する。データを阻害剤濃度対%対照(阻害剤蛍光値÷コラゲナーゼのみ蛍光値×100)としてプロットする。対照の50%であるシグナルを与える阻害剤濃度から、IC50を決定する。
IC50が<0.03μMであると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.03μM及び0.003μMの濃度において分析する。
ゲラチナーゼ(MMP−2)の阻害
ゲラチナーゼ活性の阻害を、Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2基質(10μM)を用いて、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害剤と同じ条件下で分析する。
72kDゲラチナーゼを1mM APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)で15時間4℃で活性化し、希釈して、100mg/mlの分析の最終濃度を得る。阻害剤をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に希釈して、30μM、3μM、0.3μM及び0.03μMの分析の最終濃度を得る。各濃度を3づつ処理する。
蛍光読取り値(360nM励起、460nm発光)を0時点において測定し、次に20分間隔で4時間測定する。
IC50をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に測定する。IC50が0.03μM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.003μM及び0.003μMの最終濃度において分析する。
ストロメリシン活性(MMP−3)の阻害
ストロメリシン活性の阻害はWeingartenとFederが述べている改変分光測光分析法に基づく(Weingarten,H.とFeder,J.,Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase、Anal.Biochem.147,437〜440(1985))。チオペプトリド基質[Ac−Pro−Leu−Gly−SCH[CH2CH(CH3)2]CO−Leu−Gly−OC2H5]の加水分解は、メルカプタンフラグメントを生じ、これはEllman試薬の存在下でモニターすることができる。
ヒト組換えプロストロメリシンを、26μgのストロメリシンにつき1μlの10mg/mlトリプシンストックの割合で、トリプシンによって活性化する。トリプシンとストロメリシンとを37℃において15分間インキュベートして、次いで、10μlの10mg/ml大豆トリプシン阻害剤を加えて、37℃において10分間インキュベートし、トリプシン活性を停止する。
96ウェルマイクロリッタープレートで、トータル量250μlの分析緩衝液(200mM塩化ナトリウム、50mM MES及び10mM塩化カルシウム、pH6.0)で分析を行う。活性化ストロメリシンを分析緩衝液中で25μg/mlにまで希釈する。Ellman試薬(3−カルボキシ−4−ニトロフェニルジスルフィド)をジメチルホルムアミド中1Mストックとして調製し、分析緩衝液で5mMに希釈し、ウェル当たり50μlで1mM最終濃度を得る。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製して、分析緩衝液中で順次希釈して、適当なウェルへの50μlの添加が3μM、0.3μM、0.003μM及び0.0003μMの最終濃度を生じるようにする。すべての条件を3づつ完備する。
ペプチド基質の300mMジメチルスルホキシド・ストック溶液を分析緩衝液で15mMに希釈し、各ウェルへ50μl添加して分析を開始する。最終濃度3mM基質を与える。ブランクはペプチド基質とEllman試薬とから成り、酵素を含まない。生成物の形成をMolecular Devices UVmaxプレートリーターで405nmにおいてモニターする。
IC50値をコラゲナーゼに関すると同様に決定した。
MMP−13の阻害
ヒト組換えMMP−13を2mM APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)によって37℃、15時間で活性化し、分析緩衝液(50mM Tris、pH7.5、200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、20μM塩化亜鉛、0.02%brij)中で400mg/mlに希釈する。96ウェルマイクロ蛍光プレートのウェル当たりに25μlの希釈酵素を加える。酵素を次に、阻害剤と基質との添加によって分析中に1:4比率に希釈して、100mg/mlの分析最終濃度を得る。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に構成して、次に、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害のための阻害剤希釈スキームに従って分析緩衝液中で希釈する。各濃度の25μlをマイクロ蛍光プレートに3づつ加える。分析の最終濃度は30μM、3μM、0.3μM及び0.03μMである。基質(Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2)をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害のためと同様に調製して、50μlを各ウェルに加えて、10μMの最終分析濃度を得る。蛍光読取り値(360nM励起;450発光)を0時間と、5分間毎に1時間測定する。
陽性対照は、酵素と基質とから成り、阻害剤を含まず、ブランクは基質のみから成る。
IC50をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に決定する。IC50が0.003μM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.003μM及び0.0003μMの最終濃度において分析する。
TNF産生の阻害
化合物又はその医薬として受容することのできる塩がTNF産生を阻害し、その結果として、TNF産生に関与する疾患の治療に対するそれらの有効性を実証しうることを、以下のin vitro分析によって示す:
抗凝固剤添加ヒト血液から、1段階Ficoll−hypaque分離技術を用いて、ヒト単核細胞を単離した。(2)単核細胞を二価カチオンを含むHanks平衡塩類溶液(HBSS)中で3回洗浄して、1%BSA含有HBSS中に2×106/mlの密度に再懸濁させた。Abbott Cell Dyn3500アナライザーを用いて測定したディファレンシャルカウントは、単球がこれらの標本(preparation)中の総細胞の17〜24%の範囲であることを示した。
180μの細胞懸濁液を平底96ウェルプレート(Costar)中に等分した。化合物とLPS(100mg/mlの最終濃度)とを添加して、200μlの最終量にした。すべての条件は3づつ完備した。加湿CO2インキュベーター中で37℃において4時間インキュベートした後に、プレートを取り出し、遠心分離して(約250×gにおいて10分間)、上澄み液を取り出し、TNFαに関してR&D ELISAキットを用いて分析した。
ヒトを含めた哺乳動物への投与のため、マトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のため、経口的、非経口的及び局所的を含めた多様な慣用的ルートを用いることができる。一般に、活性化合物は、1日に約0.1〜25mg/kg(治療されるべき対象の体重)の投与量で,好ましくは約0.3〜5mg/kgで投与される。しかし、治療される対象の状態に依存して、投与量の若干の変動が必然的に生ずる。いずれにせよ、投与に責任を有する者が、個々の対象に適当な投与量を決定するであろう。
本発明の化合物は非常に多様な種類の投与形で投与することができ、一般的には、本発明の治療上有効な化合物は、このような投与形中に約5.0重量%〜約70重量%の範囲の濃度レベルで存在する。
経口投与のためには、微細結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤が使用される。ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等の造粒結合剤と共に、澱粉(好ましくは、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉又はタピオカ澱粉)、アルギニン酸、及びある種の複雑なシリケート類の種々の崩壊剤を加えて用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑沢剤が錠剤化のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物がゼラチンカプセル中の充填剤としても使用可能であり、これに関連して、好ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールをも包含する。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、有効成分に種々な甘味剤又はフレーバー剤、着色剤又は色素を、必要な場合には、乳化剤及び/又は懸濁化剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な同様な組み合わせの等の希釈剤と共に混入することができる。動物の場合には、これらを動物の飼料又は飲料水中に5〜5000ppm,好ましくは25〜500ppmの濃度で含めることが有利である。
非経口投与(筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用)のためには、有効成分の無菌注射溶液が通常調製される。ゴマ油若しくは落花生油中又はプロピレングリコール水溶液中の本発明の治療用化合物溶液が使用可能である。水溶液は、必要に応じて、適切に調節し緩衝化し、好ましくは8より大きいpHとし、液体希釈剤は最初に等張性にする。これらの水溶液は静脈内注射用に適する。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射用に適する。無菌条件下でのこれらのすべての溶液の調製は当業者に周知の標準的な調剤方法によって容易に達成される。動物の場合には、化合物を約0.1〜50mg/kg/日、有利には0.2〜10mg/kg/日の投与量レベルで、筋肉内又は皮下に投与することができる。1回量として又は3回までの分割量として与えることができる。
本発明を下記実施例によって説明するが、本発明はこれらの実施例の詳細に限定されるものではない。
調製A
4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
氷冷4−フルオロフェノキシベンゼン(36.9g、0.196モル)にクロロスルホン酸(26ml、0.392モル)を機械的に撹拌しながら滴加した。添加が終了したときに、混合物を室温において4時間撹拌した。次に、混合物を氷水中に注入した。生成物、4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(18.6g、33%)を濾過によって回収して、風乾させた。
調製B
4−(3−メチルブトキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム
水(40ml)中の4−ベンゼンスルホン酸(10.0g、43.1ミリモル)と水酸化ナトリウム(3.3g、83ミリモル)の溶液に、イソプロパノール(60ml)中の1−ヨード−3−メチルブタン(11.3ml、86.4ミリモル)の溶液を混合し、得られた混合物を2日間還流加熱した。イソプロパノールを真空下で蒸発によって除去した。標題化合物、10.0g(87%)をイソプロパノールで洗浄しながら濾過によって回収した。
調製C
4−(3−メチルブトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
4−(3−メチルブトキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム(2.5g、9.4ミリモル)と、塩化チオニル(10ml)と、5滴のN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物を5時間還流加熱した。冷却後に、過剰な塩化チオニルを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に入れた。この溶液を氷浴中で冷却し、水を加えた。有機相を分離して、水とブラインとによって洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、標題化合物を油状物、2.34g(95%)として得た。
調製D
4−(2−シクロペンチルエトキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム
水(15ml)中の4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸(6.5g、28.2ミリモル)と水酸化ナトリウム(2.2g、55ミリモル)の溶液に、イソプロパノール(40ml)中の2−(ブロモエチル)シクロペンタン(15.0g、84.7ミリモル)の溶液を混合し、得られた混合物を2日間還流加熱した。イソプロパノールを真空下で蒸発によって除去した。標題化合物、4.7g(57%)をイソプロパノールで洗浄しながら濾過によって回収した。
調製E
4−(3−メチルブトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
4−(3−シクロペンチルエトキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム(2.5g、8.6ミリモル)と、塩化チオニル(15ml)と、数滴のN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物を5時間還流加熱した。冷却後に、過剰な塩化チオニルを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に入れた。この溶液を氷浴中で冷却し、水を加えた。有機相を分離して、水とブラインとによって洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、標題化合物を油状物、2.24g(90%)として得た。
調製F
4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド
4−フルオロビフェニル(10.2g、59ミリモル)にクロロスルホン酸(8.7ml、0.13モル)を、氷浴中で撹拌しながら、滴加した。氷冷しながら撹拌を0.5時間続けてから、反応混合物を氷中に注入した。得られた白色沈殿を濾過によって回収して、クロロホルム中に溶解した。このクロロホルム溶液を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、白色固体を得た。目的生成物、4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド(4.3g、27%)を4’−フルオロビフェニルスルホン酸(好ましくない副生成物)から、後者を酢酸エチルから結晶化し、残留物質をヘキサンから結晶化することによって分離した。
調製G
4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム
1N水酸化ナトリウム水溶液(23ml)中の4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸(5.13g、22.1ミリモル)の溶液に、エタノール(20ml)中の4−フルオロベンジルブロミド(3.3ml、26.5ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を2日間還流加熱した。冷却し、静置すると、白色固体が沈殿した。沈殿した生成物、4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム、4.95g(74%)を酢酸エチルとジエチルエーテルとによって洗浄しながら濾過によって回収した。
調製H
4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
塩化メチレン(5ml)中の4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム(0.5g、1.64ミリモル)の溶液に、五塩化リン(275mg、1.31ミリモル)を加えた。得られた混合物を7時間加熱した。氷浴中で冷却し、水(15ml)でクエンチした後に、混合物を酢酸エチルによって抽出した。有機相をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを白色固体(130mg、26%)として得た。
調製I
4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
クロロフェノキシベンゼン(12.6ml、73.4ミリモル)に室温において撹拌しながら、クロロスルホン酸(9.7ml、0.147モル)を滴加した。添加が終了したときに、混合物を室温において1時間撹拌してから、氷水中に注入した。固体を濾過によって回収し、風乾させ、石油エーテルと酢酸エチルから再結晶して、4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(7.43g、33%)を得た。
実施例1
1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
(A)ジオキサン(90ml)と水(90ml)中の1−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(6.0g、46.5ミリモル)とトリエチルアミン(14ml、100ミリモル)の溶液に、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(10.6g、51.3ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温において4時間撹拌し、1N塩酸水溶液によって酸性化して、酢酸エチルによって2回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、黄褐色固体を得て、これをクロロホルムと共に磨砕して、1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸を白色固体、5.42g(39%)として得た。
(B)塩化メチレン(120ml)中の1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸(4.65g、15.2ミリモル)とトリエチルアミン(2.5ml、17.9ミリモル)の溶液に、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(7.4g、16.3ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温において2.5日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に入れた。この溶液を0.5N塩酸水溶液と、水と、ブラインとによって連続的に洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−カルボン酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステルを黄色固体として得た。これをN,N−ジメチルホルムアミド(120ml)中に溶解し、得られた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.3ml、30ミリモル)とO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.2g、20ミリモル)とを加えた。この混合物を油浴中で50℃において20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加えた。混合物を濾過して、白色固体を回収した。濾液を0.5N塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって連続的に洗浄した。溶媒を蒸発させると、固体が得られ、これを濾過によって単離した固体と一緒にして、酢酸エチルと共に磨砕して、1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ベンジルオキシアミドを白色固体、2.92g(47%)として得た。
(C)メタン(200ml)中の1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ベンジルオキシアミド(1.50g、3.71ミリモル)の溶液を5%パラジウム−硫酸バリウム(0.75g)で処理し、Parrシェーカー中で3気圧において3.5時間水素化した。0.45μmナイロンフィルターに通すことによって、触媒を除去し、濾液を濃縮して、1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体、1.13g(97%)として得た。MS:313(M−1).
実施例1に述べた方法と同様な方法によって、示した試薬を用いて実施例2〜8の標題化合物を調製した。
実施例2
1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロヘキサン−1−カルボン酸;4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド.MS:327(M−1).
実施例3
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸;4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド.MS:393(M−1).分析:C18H19FN2O5S.0.25H2Oとしての計算値:C54.19,H4.93,N7.02.実測値:C54.20,H5.13,N7.08.
実施例4
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロヘキサン−1−カルボン酸;4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド.クロロホルムから再結晶.MP:174℃;MS:407(M−1).
実施例5
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸;4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド.MP:184℃;MS:365(M−1);分析:C16H15FN2O5Sとしての計算値:C52.45,H4.13,N7.65.実測値:C52.20,H4.34,N7.44.
実施例6
1−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸;4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド.クロロホルムから再結晶.MP:159℃;MS:377(M−1).
実施例7
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロブタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロブタン−1−カルボン酸;4−(フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド.MS:379(M−1).
実施例8
1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸;4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド.MS:379(M−1).
実施例9
N−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオンアミド
(A)ジオキサン(100ml)と水(100ml)中の2−アミノ−2−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩(12.0g、52.2ミリモル)と4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(11.9g、57.6ミリモル)の溶液を氷浴中で冷却した。次に、トリエチルアミン(18.2ml、0.13モル)を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温において2日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水中に入れた。水性層を分離し、酢酸エチルによって2回抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、1N塩酸水溶液と、ブラインとによって洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させ、黄色油状物(19.3g)を得て、その一部(10g)をシリカゲル上でクロマトグラフィーし、3:7酢酸エチル/ヘキサンによって溶出して、酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶後に、2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオン酸ベンジルエステルを白色固体、6.59g(67%)として得た。
(B)エタノール(80ml)中の2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオン酸ベンジルエステル(1.5g、4.13ミリモル)の溶液を10%パラジウム−炭素(0.17g)で処理し、Parrシェーカー中で3気圧において1.5時間水素化した。0.45μmナイロンフィルターに通すことによって、触媒を除去し、濾液を濃縮して、2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオン酸を白色固体、1.09g(96%)として得た。
(C)塩化メチレン(120ml)中の2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオン酸(1.08g、3.95ミリモル)の溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルアミン(2.2ml、15.8ミリモル)と、(ベンジルトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(2.6g、5.88ミリモル)と、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.95g、5.95ミリモル)とを順次加えた。得られた混合物を室温において16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に入れた。この溶液を1N塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、水と、ブラインとによって順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、油状物を得て、シリカゲル上でクロマトグラフィーし、1:2酢酸エチル/ヘキサンによって溶出することによって、目的生成物、N−ベンジルオキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオンアミド(1.41g、95%)、白色固体を得た。
(D)メタノール(80ml)中のN−ベンジルオキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオンアミド(1.40g、3.70ミリモル)の溶液を5%パラジウム−硫酸バリウム(0.75g)で処理し、Parrシェーカー中で3気圧において1.5時間水素化した。0.45μmナイロンフィルターに通すことによって、触媒を除去し、濾液を濃縮して、N−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオンアミドを白色固体、1.06g(100%)として得た。MP:122〜125℃.MS:289(M+1);分析:C11H16N2O5Sとしての計算値:C,45.82;H,5.59;N,9.72;実測値:C,45.88;H,5.60;N,9.69.
実施例9に述べた方法と同様な方法によって示した試薬を用いて、実施例10〜12の標題化合物を調製した。
実施例10
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド
2−アミノ−2−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩;4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド.MP:133〜134℃.MS:369(M+1).分析:C16H17FN2O5Sとしての計算値:C,52.17;H,4.65;N,7.60;実測値:C,52.21;H,4.83;N,7.80.
実施例11
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−[4−(3−メチルブトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−ピロピオンアミド
2−アミノ−2−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩;4−(3−メチルブトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド.酢酸エチル/ヘキサンから再結晶.MP:126.5〜128℃.MS:343(M−1).分析:C15H24N2O5Sとしての計算値:C,52.31;H,7.02;N,8.13;実測値:C,52.30;H,7.07;N,8.16.
実施例12
2−[4−(2−シクロペンチルエトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド
2−アミノ−2−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩;4−(2−シクロペンチルエトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド.酢酸エチル/ヘキサンから再結晶.MP:126〜127℃.MS:369(M−1).分析:C17H26N2O5Sとしての計算値:C,55.12;H,7.07;N,7.56;実測値:C,55.46;H,7.09;N,7.38.
実施例13
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)プロピオンアミド
(A)1N水酸化ナトリウム水溶液(45ml)とジオキサン(45ml)中の2−アミノ−2−メチルプロピオン酸(2.0g、19.4ミリモル)の溶液に、5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルクロリド(8.41g、32.4ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温において16時間撹拌した。反応混合物に追加の1N水酸化ナトリウム水溶液(45ml)を加えて、次に、これをジエチルエーテルによって抽出した。有機抽出物を廃棄した。水性層を1N塩酸溶液によって酸性化して、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エチル画分をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)プロピオン酸を白色固体(2.18g、34%)として得た。
(B)塩化メチレン(160ml)中の2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)プロピオン酸(1.60g,4.91ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(2.3ml、16.5ミリモル)と、(ベンジルトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(2.4g、5.41ミリモル)と、O−(2−トリメチルシリルエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.92g、5.41ミリモル)とを加えた。得られた混合物を室温において16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに入れた。この溶液を水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥後に、溶媒を蒸発させて、白色泡状物を得て、これからシリカゲル上でクロマトグラフィーし、3:2酢酸エチル/ヘキサンによって溶出することによって、目的生成物、2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(2−トリメチルシラニルエトキシ)−プロピオンアミド(220mg、10%)白色固体を単離した。
(C)2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(2−トリメチルシラニルエトキシ)−プロピオンアミド(80mg、0.18ミリモル)をトリフルオロ酢酸中に溶解し、得られた溶液を室温において16時間撹拌した。メタノールによって追跡しながら、トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させて、N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)プロピオンアミド、黄色油状物(60mg、97%)を得て、これをエタノールから結晶化した。MP:165〜166℃.MS:342(M+1).
実施例13に述べた方法と同様な方法によって示した試薬を用いて、実施例14〜15の標題化合物を調製した。
実施例14
1−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸;5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルクロリド.MS:368(M+1).
実施例15
1−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸;4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド.MS:381(M−1).
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の治療へのこのような化合物の使用方法と、そのために有用な薬剤組成物とに関する。
構造タンパク質を破壊させ、ペタロプロテアーゼと構造的に関連した多くの酵素が存在する。例えばゲラチナーゼ、ストロメリシン及びコラゲナーゼのようなマトリックス分解メタロプロテアーゼは、組織マトリックスの分解(例えばコラーゲン崩壊)に関与し、異常な結合組織及び基底膜マトリックス代謝に関与する多くの病的状態、例えば、関節炎(例えば、変形性関節症と慢性関節リウマチ)、組織潰瘍化(例えば、角膜潰瘍、表皮潰瘍及び胃潰瘍)、創傷治癒異常、歯周疾患、骨疾患(例えば、ページェット病と骨粗鬆症)、腫瘍転移若しくは浸潤並びにHIV感染に関係づけられている(J.Leuk.Biol.,52(2):244−248,1992)。
腫瘍壊死因子は多くの感染症及び自己免疫疾患に関与することが認められている(W.Fiers,FEBS Letters,1991,285,199)。さらに、TNFが敗血症及び敗血症性ショックに見られる炎症反応の主要な仲介体であることが判明している(C.E.Spooner等,Clinical Imunology and Immunopathology,1992,62,S11)。
本発明は式:
で示される化合物と、その医薬として受容することのできる塩に関する。上記式中、
R1とR2とは、それぞれ独立的に、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(ジフルオロメチレン)、(C1〜C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1〜C3)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルから選択されるか、又はR1とR2とは、一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル若しくはベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環、若しくは式:
[式中、nとmとは、独立的に1又は2であり、Xは、CF2、S、O又はNR3(式中、R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル又はアシルである)である]で示される基を形成してもよく;
Qは、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、又は(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリールであり、これらの基において各アリール基はフルオロ、クロロ、ブロモ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1〜C3)アルキルによって所望により置換される。
本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、他に指定しない限り、直鎖、分枝鎖若しくは環状部分又はこれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を包含する。
本明細書で用いる“アルコキシ”なる用語は、他に指定しない限り、O−アルキル基(“アルキル”は上記で定義した通りである)を包含する。
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、1個の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えばフェニル又はナフチルを包含し、所望により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び(C1〜C6)アルキルから成る群から選択される置換基1〜3個によって置換される。
本明細書で用いる“ヘテロアリール”なる用語は、他に指定しない限り、1個の水素の除去によって芳香族複素環式炭化水素から誘導される有機基、例えばピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル及びベンゾキサゾリルを包含し、所望により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び(C1〜C6)アルキルから成る群から選択される置換基1〜2個によって置換される。
本明細書で用いる“アシル”なる用語は、他に指定しない限り、一般式RCO(式中、Rはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル又はアリールアルキルオキシであり、“アルキル”又は“アリール”なる用語は上記で定義した通りである)の基を包含する。
本明細書で用いる“アシルオキシ”なる用語は、O−アシル基(“アシル”は上記で定義した通りである)を包含する。
式Iの化合物はキラル中心をしてもよく、それゆえ、種々なエナンチオマー形で存在する。本発明は式Iの化合物のすべての光学異性体と立体異性体及びこれらの混合物に関する。
好ましい式Iの化合物は、R1とR2が一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル若しくはベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環又は式:
[式中、nとmは独立的に1若しくは2であり、XはCF2、S、O若しくはNR3(式中、R3は水素、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル又はアシルである)である]で示される基を形成するような化合物を包含する。
他の好ましい式Iの化合物は、R1とR2とが一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル又はベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環を形成するような化合物である。
他の好ましい式Iの化合物は、Qが、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール又は(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリールであるような化合物を包含する。
他の好ましい式Iの化合物は、Qが(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリールであるような化合物を包含する。
他の好ましい式Iの化合物は、R1とR2とがそれぞれ独立的に(C1〜C6)アルキルであるような化合物を包含する。
さらに好ましい式Iの化合物は、R1とR2とが一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル若しくはベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環又は式:
[式中、nとmとは、独立的に1若しくは2であり、Xは、CF2、S、O若しくはNR3(式中、R3は水素、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル若しくはアシルである)である]で示される基を形成し;Qが、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール又は(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリールであるような化合物を包含する。
さらに好ましい式Iの化合物は、R1とR2とが一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル又はベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環を形成し;Qが(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール又は(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリールであるような化合物を包含する。
さらに好ましい式Iの化合物は、R1とR2とがそれぞれ独立的に(C1〜C6)アルキルであり;Qが(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール又は(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリールであるような化合物を包含する。
さらに好ましい式Iの化合物は、R1とR2とがそれぞれ独立的に(C1〜C6)アルキルであり;Qが(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリールであるような化合物である。
特定の好ましい式Iの化合物は、下記化合物を包含する:
3−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]アゼチジン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]ピペリジン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロブタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロブタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド;
2−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド;
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)プロピオンアミド;
1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニルアミノ)シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニルアミノ)シクロブタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)インダン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;及び
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−インダン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド。
本発明は、(a)標準的なNSAID’S及び鎮痛薬と組み合わせた、関節炎、癌、細胞傷害性抗癌剤との相乗作用、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療のための、並びに(b)ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のための医薬組成物であって、このような治療に有効な量の式Iの化合物又はその医薬として受容することのできる塩と、医薬として受容することのできるキャリヤーとを含む前記組成物にも関する。
さらに、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における(a)マトリックス・メタロプロテアーゼ又は(b)腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害方法であって、前記哺乳動物に有効量の式Iの化合物又はその医薬として受容することのできる塩を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、式Iの化合物を標準的なNSAID’Sと鎮痛薬との組み合わせ、及び細胞傷害性抗癌剤との組み合わせにおける、ヒトを含む哺乳動物における、関節炎、癌、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、マトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療方法であって、このような状態の治療に有効な量の式Iの化合物又はその製薬的に受容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
下記反応スキームにより、本発明の化合物の製造を説明する。他に指定しない限り、反応スキームと続く考察におけるR1、R2及びQは、上記で定義した通りである。
製造Aの反応1では、不活性溶媒(例えばベンゼン又はトルエン、好ましくはトルエン)中で、式IIIのアミノ酸をベンジルアルコール及び式HXの酸(式中、Xは好ましくは4−トルエンスルホネートである)と反応させて、対応する式Vのベンジルエステル酸塩を得る。反応は通常、用いる溶媒が沸騰する温度において約1時間〜約24時間の間行われる。反応の進行中に形成される水は通常、Dean−Starkトラップ中に回収される。
製造Aの反応2では、塩基(例えば水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン)と溶媒(例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水又はアセトニトリル、好ましくはジオキサンと水との混合物)の存在下で、スルホン酸(QSO2OH)の反応性誘導体(例えばスルホニルクロリド(QSO2Cl))とVを反応させることによって、式Vの化合物を式VIの対応化合物に転化させる。この反応混合物を約0℃〜約50℃の温度、好ましくは室温において約10分〜約2日の間、好ましくは約60分間撹拌する。
製造Aの反応3では、式VIの中間体化合物を水素化分解して、式IIの中間体を生成する。この反応は、水素雰囲気(好ましくは、3気圧)下、エタノール等の溶媒中で、活性炭上10%パラジウム等の触媒を用いて行われる。この反応混合物を通常は、室温において約30分〜約24時間の間、好ましくは約1.5時間撹拌する。
スキーム1の反応1では、、塩基(例えば水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン)と、溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、水又はアセトニトリル、好ましくはジオキサンと水との混合物)の存在下で、式QSO2OH(式中、Qは上記で定義した通りである)のスルホン酸の反応性誘導体(例えばスルホニルクロリド(QSO2Cl))とIIIを反応させることによって、式IIIのアミノ酸化合物を式IIの対応化合物に転化させる。反応混合物を約0℃〜約50℃の温度、好ましくは室温において、10分〜約2日の間、好ましくは約60分間撹拌する。
スキーム1の反応2では、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド及び1−ヒドロキシベンズトリアゾールとIIを反応させ、次に約15分〜約1時間の間、好ましくは約30分間後に、反応混合物にヒドロキシルアミンを加えることによって、式IIのカルボン酸を式Iのヒドロキサム酸化合物に転化させる。ヒドロキシルアミンは好ましくは、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩等の塩の形からその場で製造する。あるいは、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩の代わりに、ヒドロキシルアミン又はその塩の形の保護された誘導体(このとき、ヒドロキシル基はtert−ブチル、ベンジル、アリル又は2−トリメチルシリルエチルエーテルのように保護されている)を用いることができる。ヒドロキシル保護基の除去は、ベンジル保護基に関しては水素化分解(硫酸バリウム上5%パラジウムが好ましい触媒である)によって、又はtert−ブチル保護基に関してはトリフルオロ酢酸等の強酸による処理によって行われる。アリル保護基は、触媒のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下で、水素化トリブチルスズと酢酸とによる処理によって除去することができる。2−トリメチルシリルエチルエーテルはトリフルオロ酢酸等の強酸との反応によって、又は三フッ化ホウ素エテレート(etherate)等のフッ化物ソースとの反応によって除去することができる。ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン塩、ヒドロキシルアミンの保護誘導体又はヒドロキシルアミン保護誘導体の塩とのIIの反応は、塩化メチレン等の不活性溶媒中で、(ベンズトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとトリエチルアミン等の塩基との存在下において行うこともできる。反応混合物を約0℃〜約50℃の温度、好ましくは室温において、約1時間〜約3日の間、好ましくは約1日間撹拌する。化合物IIを化合物Iに転化させるための好ましい方法は、(ベンズトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとトリエチルアミンとの存在下で、溶媒として塩化メチレンを用い、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩とIIを反応させることである。次にO−ベンジル保護基を除去して式Iの化合物を得ることは、3気圧水素下、室温において触媒として硫酸バリウム上5%パラジウムを用い、水素化分解によって行われる。好ましい溶媒はメタノールである。反応時間は約1時間〜約5時間の範囲がよい(3.5時間が好ましい)。
ある一定の場合には、スキーム1の反応3に示すように、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン塩、ヒドロキシルアミンの保護誘導体又はヒドロキシルアミン保護誘導体の塩と、式IVの活性化エステルとの反応によって、式Iの化合物を得ることが好ましい。この反応は、N,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、約室温〜約80℃の範囲の温度、好ましくは約50℃において、約1時間〜約2日の間行われる。ヒドロキシルアミンの保護誘導体又はヒドロキシルアミン保護誘導体の塩を用いる場合には、保護基の除去は上記のように行われる。式IVの活性化エステル誘導体は、式II化合物を塩化メチレンのような不活性溶媒中で、(ベンズトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとトリエチルアミン等の塩基で処理することによって得られる(スキーム1、反応4)。この反応混合物を約0℃〜約50℃の温度、好ましくは室温において、約1時間〜約3日の間、好ましくは約1日間撹拌する。
本発明の酸を生ずる化合物の医薬として受容することのできる塩は、塩基によって形成される塩、即ちカチオン塩であり、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びトリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアンモニウムの塩等のアンモニウム塩である。
同様に、ピリジル等の塩基性基が構造の一部を構成するときは、無機酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸(例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸)の酸付加塩も可能である。
式Iの化合物又はその医薬として受容することのできる塩(以下では、本発明の化合物とも呼ぶ)がマトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生を阻害することができ、その結果としてマトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子産生を特徴とする疾患の治療に対するそれらの有効性を発揮しうることは、下記のin vitro分析試験によって示される。
生物学的分析
ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼを、次の割合で用いたトリプシンにより活性化する:100μgのコラゲナーゼにつき10μgのトリプシン。トリプシンとコラゲナーゼとを室温において10分間インキュベートして、次に5倍過剰(50μg/10μgトリプシン)の大豆トリプシン阻害剤を加える。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に作り、次のスキームを用いて希釈する:
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM。
次に、各濃度の25μlを96ウェルマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに3づつ加える。阻害剤の最終濃度は、酵素と基質とを加えた後、1:4に希釈され得る。陽性対照(酵素。阻害剤なし)をウェルD1〜D6にセットし、ブランク(酵素なし。阻害剤なし)をウェルD7〜D12にセットする。
コラゲナーゼを400ng/mlにまで希釈し、次に、25mlをマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに加える。この分析におけるコラゲナーゼの最終濃度は100ng/mlである。
基質(DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2)をジメチルスルホキシド中5mMストックとして作り、分析緩衝液中で20μMに希釈する。10μMの最終濃度となるよう、マイクロ蛍光プレートウェル当たり50μl基質を添加することによって分析を開始する。
蛍光読取り値(360nM励起、460nm発光)を0時点において測定し、次に20分間隔で測定する。この分析は室温で、3時間の典型的な分析時間で行う。
次に、ブランク及びコラゲナーゼ含有サンプルの両方に関して蛍光対時間をプロットする(3つの測定からのデータを平均する)。良好なシグナル(ブランク)を与え、かつカーブの直線部分上にある時間点(通常は、約120分)を選択して、IC50値を決定する。各濃度における各化合物のためのブランクとしてゼロ時間を用い、これらの値を120分のデータから控除する。データを阻害剤濃度対%対照(阻害剤蛍光値÷コラゲナーゼのみ蛍光値×100)としてプロットする。対照の50%であるシグナルを与える阻害剤濃度から、IC50を決定する。
IC50が<0.03μMであると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.03μM及び0.003μMの濃度において分析する。
ゲラチナーゼ(MMP−2)の阻害
ゲラチナーゼ活性の阻害を、Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2基質(10μM)を用いて、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害剤と同じ条件下で分析する。
72kDゲラチナーゼを1mM APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)で15時間4℃で活性化し、希釈して、100mg/mlの分析の最終濃度を得る。阻害剤をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に希釈して、30μM、3μM、0.3μM及び0.03μMの分析の最終濃度を得る。各濃度を3づつ処理する。
蛍光読取り値(360nM励起、460nm発光)を0時点において測定し、次に20分間隔で4時間測定する。
IC50をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に測定する。IC50が0.03μM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.003μM及び0.003μMの最終濃度において分析する。
ストロメリシン活性(MMP−3)の阻害
ストロメリシン活性の阻害はWeingartenとFederが述べている改変分光測光分析法に基づく(Weingarten,H.とFeder,J.,Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase、Anal.Biochem.147,437〜440(1985))。チオペプトリド基質[Ac−Pro−Leu−Gly−SCH[CH2CH(CH3)2]CO−Leu−Gly−OC2H5]の加水分解は、メルカプタンフラグメントを生じ、これはEllman試薬の存在下でモニターすることができる。
ヒト組換えプロストロメリシンを、26μgのストロメリシンにつき1μlの10mg/mlトリプシンストックの割合で、トリプシンによって活性化する。トリプシンとストロメリシンとを37℃において15分間インキュベートして、次いで、10μlの10mg/ml大豆トリプシン阻害剤を加えて、37℃において10分間インキュベートし、トリプシン活性を停止する。
96ウェルマイクロリッタープレートで、トータル量250μlの分析緩衝液(200mM塩化ナトリウム、50mM MES及び10mM塩化カルシウム、pH6.0)で分析を行う。活性化ストロメリシンを分析緩衝液中で25μg/mlにまで希釈する。Ellman試薬(3−カルボキシ−4−ニトロフェニルジスルフィド)をジメチルホルムアミド中1Mストックとして調製し、分析緩衝液で5mMに希釈し、ウェル当たり50μlで1mM最終濃度を得る。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製して、分析緩衝液中で順次希釈して、適当なウェルへの50μlの添加が3μM、0.3μM、0.003μM及び0.0003μMの最終濃度を生じるようにする。すべての条件を3づつ完備する。
ペプチド基質の300mMジメチルスルホキシド・ストック溶液を分析緩衝液で15mMに希釈し、各ウェルへ50μl添加して分析を開始する。最終濃度3mM基質を与える。ブランクはペプチド基質とEllman試薬とから成り、酵素を含まない。生成物の形成をMolecular Devices UVmaxプレートリーターで405nmにおいてモニターする。
IC50値をコラゲナーゼに関すると同様に決定した。
MMP−13の阻害
ヒト組換えMMP−13を2mM APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)によって37℃、15時間で活性化し、分析緩衝液(50mM Tris、pH7.5、200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、20μM塩化亜鉛、0.02%brij)中で400mg/mlに希釈する。96ウェルマイクロ蛍光プレートのウェル当たりに25μlの希釈酵素を加える。酵素を次に、阻害剤と基質との添加によって分析中に1:4比率に希釈して、100mg/mlの分析最終濃度を得る。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に構成して、次に、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害のための阻害剤希釈スキームに従って分析緩衝液中で希釈する。各濃度の25μlをマイクロ蛍光プレートに3づつ加える。分析の最終濃度は30μM、3μM、0.3μM及び0.03μMである。基質(Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2)をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害のためと同様に調製して、50μlを各ウェルに加えて、10μMの最終分析濃度を得る。蛍光読取り値(360nM励起;450発光)を0時間と、5分間毎に1時間測定する。
陽性対照は、酵素と基質とから成り、阻害剤を含まず、ブランクは基質のみから成る。
IC50をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に決定する。IC50が0.003μM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.003μM及び0.0003μMの最終濃度において分析する。
TNF産生の阻害
化合物又はその医薬として受容することのできる塩がTNF産生を阻害し、その結果として、TNF産生に関与する疾患の治療に対するそれらの有効性を実証しうることを、以下のin vitro分析によって示す:
抗凝固剤添加ヒト血液から、1段階Ficoll−hypaque分離技術を用いて、ヒト単核細胞を単離した。(2)単核細胞を二価カチオンを含むHanks平衡塩類溶液(HBSS)中で3回洗浄して、1%BSA含有HBSS中に2×106/mlの密度に再懸濁させた。Abbott Cell Dyn3500アナライザーを用いて測定したディファレンシャルカウントは、単球がこれらの標本(preparation)中の総細胞の17〜24%の範囲であることを示した。
180μの細胞懸濁液を平底96ウェルプレート(Costar)中に等分した。化合物とLPS(100mg/mlの最終濃度)とを添加して、200μlの最終量にした。すべての条件は3づつ完備した。加湿CO2インキュベーター中で37℃において4時間インキュベートした後に、プレートを取り出し、遠心分離して(約250×gにおいて10分間)、上澄み液を取り出し、TNFαに関してR&D ELISAキットを用いて分析した。
ヒトを含めた哺乳動物への投与のため、マトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のため、経口的、非経口的及び局所的を含めた多様な慣用的ルートを用いることができる。一般に、活性化合物は、1日に約0.1〜25mg/kg(治療されるべき対象の体重)の投与量で,好ましくは約0.3〜5mg/kgで投与される。しかし、治療される対象の状態に依存して、投与量の若干の変動が必然的に生ずる。いずれにせよ、投与に責任を有する者が、個々の対象に適当な投与量を決定するであろう。
本発明の化合物は非常に多様な種類の投与形で投与することができ、一般的には、本発明の治療上有効な化合物は、このような投与形中に約5.0重量%〜約70重量%の範囲の濃度レベルで存在する。
経口投与のためには、微細結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤が使用される。ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等の造粒結合剤と共に、澱粉(好ましくは、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉又はタピオカ澱粉)、アルギニン酸、及びある種の複雑なシリケート類の種々の崩壊剤を加えて用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑沢剤が錠剤化のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物がゼラチンカプセル中の充填剤としても使用可能であり、これに関連して、好ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールをも包含する。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、有効成分に種々な甘味剤又はフレーバー剤、着色剤又は色素を、必要な場合には、乳化剤及び/又は懸濁化剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な同様な組み合わせの等の希釈剤と共に混入することができる。動物の場合には、これらを動物の飼料又は飲料水中に5〜5000ppm,好ましくは25〜500ppmの濃度で含めることが有利である。
非経口投与(筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用)のためには、有効成分の無菌注射溶液が通常調製される。ゴマ油若しくは落花生油中又はプロピレングリコール水溶液中の本発明の治療用化合物溶液が使用可能である。水溶液は、必要に応じて、適切に調節し緩衝化し、好ましくは8より大きいpHとし、液体希釈剤は最初に等張性にする。これらの水溶液は静脈内注射用に適する。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射用に適する。無菌条件下でのこれらのすべての溶液の調製は当業者に周知の標準的な調剤方法によって容易に達成される。動物の場合には、化合物を約0.1〜50mg/kg/日、有利には0.2〜10mg/kg/日の投与量レベルで、筋肉内又は皮下に投与することができる。1回量として又は3回までの分割量として与えることができる。
本発明を下記実施例によって説明するが、本発明はこれらの実施例の詳細に限定されるものではない。
調製A
4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
氷冷4−フルオロフェノキシベンゼン(36.9g、0.196モル)にクロロスルホン酸(26ml、0.392モル)を機械的に撹拌しながら滴加した。添加が終了したときに、混合物を室温において4時間撹拌した。次に、混合物を氷水中に注入した。生成物、4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(18.6g、33%)を濾過によって回収して、風乾させた。
調製B
4−(3−メチルブトキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム
水(40ml)中の4−ベンゼンスルホン酸(10.0g、43.1ミリモル)と水酸化ナトリウム(3.3g、83ミリモル)の溶液に、イソプロパノール(60ml)中の1−ヨード−3−メチルブタン(11.3ml、86.4ミリモル)の溶液を混合し、得られた混合物を2日間還流加熱した。イソプロパノールを真空下で蒸発によって除去した。標題化合物、10.0g(87%)をイソプロパノールで洗浄しながら濾過によって回収した。
調製C
4−(3−メチルブトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
4−(3−メチルブトキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム(2.5g、9.4ミリモル)と、塩化チオニル(10ml)と、5滴のN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物を5時間還流加熱した。冷却後に、過剰な塩化チオニルを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に入れた。この溶液を氷浴中で冷却し、水を加えた。有機相を分離して、水とブラインとによって洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、標題化合物を油状物、2.34g(95%)として得た。
調製D
4−(2−シクロペンチルエトキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム
水(15ml)中の4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸(6.5g、28.2ミリモル)と水酸化ナトリウム(2.2g、55ミリモル)の溶液に、イソプロパノール(40ml)中の2−(ブロモエチル)シクロペンタン(15.0g、84.7ミリモル)の溶液を混合し、得られた混合物を2日間還流加熱した。イソプロパノールを真空下で蒸発によって除去した。標題化合物、4.7g(57%)をイソプロパノールで洗浄しながら濾過によって回収した。
調製E
4−(3−メチルブトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
4−(3−シクロペンチルエトキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム(2.5g、8.6ミリモル)と、塩化チオニル(15ml)と、数滴のN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物を5時間還流加熱した。冷却後に、過剰な塩化チオニルを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に入れた。この溶液を氷浴中で冷却し、水を加えた。有機相を分離して、水とブラインとによって洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、標題化合物を油状物、2.24g(90%)として得た。
調製F
4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド
4−フルオロビフェニル(10.2g、59ミリモル)にクロロスルホン酸(8.7ml、0.13モル)を、氷浴中で撹拌しながら、滴加した。氷冷しながら撹拌を0.5時間続けてから、反応混合物を氷中に注入した。得られた白色沈殿を濾過によって回収して、クロロホルム中に溶解した。このクロロホルム溶液を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、白色固体を得た。目的生成物、4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド(4.3g、27%)を4’−フルオロビフェニルスルホン酸(好ましくない副生成物)から、後者を酢酸エチルから結晶化し、残留物質をヘキサンから結晶化することによって分離した。
調製G
4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム
1N水酸化ナトリウム水溶液(23ml)中の4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸(5.13g、22.1ミリモル)の溶液に、エタノール(20ml)中の4−フルオロベンジルブロミド(3.3ml、26.5ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を2日間還流加熱した。冷却し、静置すると、白色固体が沈殿した。沈殿した生成物、4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム、4.95g(74%)を酢酸エチルとジエチルエーテルとによって洗浄しながら濾過によって回収した。
調製H
4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
塩化メチレン(5ml)中の4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム(0.5g、1.64ミリモル)の溶液に、五塩化リン(275mg、1.31ミリモル)を加えた。得られた混合物を7時間加熱した。氷浴中で冷却し、水(15ml)でクエンチした後に、混合物を酢酸エチルによって抽出した。有機相をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを白色固体(130mg、26%)として得た。
調製I
4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
クロロフェノキシベンゼン(12.6ml、73.4ミリモル)に室温において撹拌しながら、クロロスルホン酸(9.7ml、0.147モル)を滴加した。添加が終了したときに、混合物を室温において1時間撹拌してから、氷水中に注入した。固体を濾過によって回収し、風乾させ、石油エーテルと酢酸エチルから再結晶して、4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(7.43g、33%)を得た。
実施例1
1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
(A)ジオキサン(90ml)と水(90ml)中の1−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(6.0g、46.5ミリモル)とトリエチルアミン(14ml、100ミリモル)の溶液に、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(10.6g、51.3ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温において4時間撹拌し、1N塩酸水溶液によって酸性化して、酢酸エチルによって2回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、黄褐色固体を得て、これをクロロホルムと共に磨砕して、1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸を白色固体、5.42g(39%)として得た。
(B)塩化メチレン(120ml)中の1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸(4.65g、15.2ミリモル)とトリエチルアミン(2.5ml、17.9ミリモル)の溶液に、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(7.4g、16.3ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温において2.5日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に入れた。この溶液を0.5N塩酸水溶液と、水と、ブラインとによって連続的に洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−カルボン酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステルを黄色固体として得た。これをN,N−ジメチルホルムアミド(120ml)中に溶解し、得られた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.3ml、30ミリモル)とO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.2g、20ミリモル)とを加えた。この混合物を油浴中で50℃において20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加えた。混合物を濾過して、白色固体を回収した。濾液を0.5N塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって連続的に洗浄した。溶媒を蒸発させると、固体が得られ、これを濾過によって単離した固体と一緒にして、酢酸エチルと共に磨砕して、1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ベンジルオキシアミドを白色固体、2.92g(47%)として得た。
(C)メタン(200ml)中の1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ベンジルオキシアミド(1.50g、3.71ミリモル)の溶液を5%パラジウム−硫酸バリウム(0.75g)で処理し、Parrシェーカー中で3気圧において3.5時間水素化した。0.45μmナイロンフィルターに通すことによって、触媒を除去し、濾液を濃縮して、1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体、1.13g(97%)として得た。MS:313(M−1).
実施例1に述べた方法と同様な方法によって、示した試薬を用いて実施例2〜8の標題化合物を調製した。
実施例2
1−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロヘキサン−1−カルボン酸;4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド.MS:327(M−1).
実施例3
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸;4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド.MS:393(M−1).分析:C18H19FN2O5S.0.25H2Oとしての計算値:C54.19,H4.93,N7.02.実測値:C54.20,H5.13,N7.08.
実施例4
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロヘキサン−1−カルボン酸;4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド.クロロホルムから再結晶.MP:174℃;MS:407(M−1).
実施例5
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸;4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド.MP:184℃;MS:365(M−1);分析:C16H15FN2O5Sとしての計算値:C52.45,H4.13,N7.65.実測値:C52.20,H4.34,N7.44.
実施例6
1−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸;4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド.クロロホルムから再結晶.MP:159℃;MS:377(M−1).
実施例7
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロブタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロブタン−1−カルボン酸;4−(フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド.MS:379(M−1).
実施例8
1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸;4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド.MS:379(M−1).
実施例9
N−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオンアミド
(A)ジオキサン(100ml)と水(100ml)中の2−アミノ−2−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩(12.0g、52.2ミリモル)と4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(11.9g、57.6ミリモル)の溶液を氷浴中で冷却した。次に、トリエチルアミン(18.2ml、0.13モル)を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温において2日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水中に入れた。水性層を分離し、酢酸エチルによって2回抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、1N塩酸水溶液と、ブラインとによって洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させ、黄色油状物(19.3g)を得て、その一部(10g)をシリカゲル上でクロマトグラフィーし、3:7酢酸エチル/ヘキサンによって溶出して、酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶後に、2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオン酸ベンジルエステルを白色固体、6.59g(67%)として得た。
(B)エタノール(80ml)中の2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオン酸ベンジルエステル(1.5g、4.13ミリモル)の溶液を10%パラジウム−炭素(0.17g)で処理し、Parrシェーカー中で3気圧において1.5時間水素化した。0.45μmナイロンフィルターに通すことによって、触媒を除去し、濾液を濃縮して、2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオン酸を白色固体、1.09g(96%)として得た。
(C)塩化メチレン(120ml)中の2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオン酸(1.08g、3.95ミリモル)の溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルアミン(2.2ml、15.8ミリモル)と、(ベンジルトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(2.6g、5.88ミリモル)と、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.95g、5.95ミリモル)とを順次加えた。得られた混合物を室温において16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に入れた。この溶液を1N塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、水と、ブラインとによって順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、油状物を得て、シリカゲル上でクロマトグラフィーし、1:2酢酸エチル/ヘキサンによって溶出することによって、目的生成物、N−ベンジルオキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオンアミド(1.41g、95%)、白色固体を得た。
(D)メタノール(80ml)中のN−ベンジルオキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオンアミド(1.40g、3.70ミリモル)の溶液を5%パラジウム−硫酸バリウム(0.75g)で処理し、Parrシェーカー中で3気圧において1.5時間水素化した。0.45μmナイロンフィルターに通すことによって、触媒を除去し、濾液を濃縮して、N−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチルプロピオンアミドを白色固体、1.06g(100%)として得た。MP:122〜125℃.MS:289(M+1);分析:C11H16N2O5Sとしての計算値:C,45.82;H,5.59;N,9.72;実測値:C,45.88;H,5.60;N,9.69.
実施例9に述べた方法と同様な方法によって示した試薬を用いて、実施例10〜12の標題化合物を調製した。
実施例10
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド
2−アミノ−2−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩;4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド.MP:133〜134℃.MS:369(M+1).分析:C16H17FN2O5Sとしての計算値:C,52.17;H,4.65;N,7.60;実測値:C,52.21;H,4.83;N,7.80.
実施例11
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−[4−(3−メチルブトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−ピロピオンアミド
2−アミノ−2−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩;4−(3−メチルブトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド.酢酸エチル/ヘキサンから再結晶.MP:126.5〜128℃.MS:343(M−1).分析:C15H24N2O5Sとしての計算値:C,52.31;H,7.02;N,8.13;実測値:C,52.30;H,7.07;N,8.16.
実施例12
2−[4−(2−シクロペンチルエトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド
2−アミノ−2−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩;4−(2−シクロペンチルエトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド.酢酸エチル/ヘキサンから再結晶.MP:126〜127℃.MS:369(M−1).分析:C17H26N2O5Sとしての計算値:C,55.12;H,7.07;N,7.56;実測値:C,55.46;H,7.09;N,7.38.
実施例13
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)プロピオンアミド
(A)1N水酸化ナトリウム水溶液(45ml)とジオキサン(45ml)中の2−アミノ−2−メチルプロピオン酸(2.0g、19.4ミリモル)の溶液に、5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルクロリド(8.41g、32.4ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温において16時間撹拌した。反応混合物に追加の1N水酸化ナトリウム水溶液(45ml)を加えて、次に、これをジエチルエーテルによって抽出した。有機抽出物を廃棄した。水性層を1N塩酸溶液によって酸性化して、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エチル画分をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)プロピオン酸を白色固体(2.18g、34%)として得た。
(B)塩化メチレン(160ml)中の2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)プロピオン酸(1.60g,4.91ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(2.3ml、16.5ミリモル)と、(ベンジルトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(2.4g、5.41ミリモル)と、O−(2−トリメチルシリルエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.92g、5.41ミリモル)とを加えた。得られた混合物を室温において16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに入れた。この溶液を水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥後に、溶媒を蒸発させて、白色泡状物を得て、これからシリカゲル上でクロマトグラフィーし、3:2酢酸エチル/ヘキサンによって溶出することによって、目的生成物、2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(2−トリメチルシラニルエトキシ)−プロピオンアミド(220mg、10%)白色固体を単離した。
(C)2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(2−トリメチルシラニルエトキシ)−プロピオンアミド(80mg、0.18ミリモル)をトリフルオロ酢酸中に溶解し、得られた溶液を室温において16時間撹拌した。メタノールによって追跡しながら、トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させて、N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)プロピオンアミド、黄色油状物(60mg、97%)を得て、これをエタノールから結晶化した。MP:165〜166℃.MS:342(M+1).
実施例13に述べた方法と同様な方法によって示した試薬を用いて、実施例14〜15の標題化合物を調製した。
実施例14
1−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸;5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルクロリド.MS:368(M+1).
実施例15
1−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド
1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸;4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド.MS:381(M−1).
Claims (11)
- 式:
R1とR2とは、それぞれ独立的に、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(ジフルオロメチレン)、(C1〜C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1〜C3)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルから選択されるか、又はR1とR2とは、一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル若しくはベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環、若しくは式:
Qは、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、又は(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリールであり、これらの基において各アリール基はフルオロ、クロロ、ブロモ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1〜C3)アルキルによって所望により置換されるが、
各ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル又はベンゾキサゾリルであり、所望により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び(C1〜C6)アルキルから成る群から選択される置換基1〜2個によって置換されるものである}で表される化合物、又はその医薬として受容することのできる塩。 - R1とR2とが、一緒になって(C3〜C6)シクロアルキル又はベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環を形成する、請求項2記載の化合物。
- Qが、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール又は(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリールである、請求項1記載の化合物。
- Qが(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリールである、請求項4記載の化合物。
- R1とR2とが、それぞれ独立的に(C1〜C6)アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1とR2とが、一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル若しくはベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環又は式:
- R1とR2とが、一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル又はベンゾ縮合(C3〜C6)シクロアルキル環を形成し;Qが(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール又は(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリールである、請求項1記載の化合物。
- R1とR2とが、それぞれ独立的に(C1〜C6)アルキルであり;Qが、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール(C6〜C10)アリール又は(C2〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリールである、請求項1記載の化合物。
- R1とR2とが、それぞれ独立的に(C1〜C6)アルキルであり;Qが、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリールである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が:
3−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]アゼチジン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]ピペリジン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロブタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロブタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド;
2−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド;
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)プロピオンアミド;
1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニルアミノ)シクロプロパン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニルアミノ)シクロブタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニルアミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)インダン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;及び
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−インダン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
から成る群れから選択される、請求項1記載の化合物。
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