JPH10507466A - Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体

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JPH10507466A JP8531575A JP53157596A JPH10507466A JP H10507466 A JPH10507466 A JP H10507466A JP 8531575 A JP8531575 A JP 8531575A JP 53157596 A JP53157596 A JP 53157596A JP H10507466 A JPH10507466 A JP H10507466A
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Abstract

(57)【要約】 マトリックスメタロプロテナーゼ活性、エイズ、敗血症、敗血症によって起こるショックおよびＴＮＦの生産に関係するその他の疾患を特徴とする、関節炎、癌、組織の潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、強膜炎およびその他の疾患からなる群より選択される状態の治療に有効な、式（Ｉ）：［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＡｒは、上記定義した通りである。］で表される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 ＭＭＰおよびＴＮＦ抑制剤としての アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 発明の背景 本発明は、マトリックスメタロプロテナーゼまたは腫瘍壊死ファクタ（以降、 ＴＮＦと称す）の生産の抑制剤（以降において、インヒビターとも称す）であり 、マトリックスメタロプロテナーゼ活性、エイズ、敗血症、敗血症によって起こ るショックおよびＴＮＦの生産に関係するその他の疾患を特徴とする、関節炎、 癌、組織の潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、強膜炎およびその池の疾患か らなる群より選択される状態の治療に有効なアリールスルホニルヒドロキサム酸 誘導体に関する。 本発明は、また、哺乳動物、特に、ヒトの上記疾患の治療にこのような化合物 を使用する方法、および、そのために有効な薬学的組成物に関する。 構造蛋白質の分解を行い、構造的に同族のメタロプロテナーゼである多数の酵 素が存在する。マトリクッス分解メタロプロテナーゼ、例えば、ゼラチナーゼ、 ストロメリシンおよびコラゲナーゼは、組織マトリクッス分解（例えば、コラー ゲン崩壊）に関係し、異常結合組織および基礎膜マトリクッス代謝を含む多くの 病理学的状態、例えば、関節炎（例：変形性関節症およびリウマチ様関節炎）、 組織潰瘍化（例：コミール(comeal)、表皮および胃潰瘍）、異常創傷治癒(abnor mal wound healing)、歯周病、骨疾患［bone disease（例：パゲッツ病および骨 粗しょう症）、腫瘍転移または侵入、ならびに、ＨＩＶ感染に影響を及ぼす［J. Leuk ．Biol. ，52(2): 244-248，1992］。 腫瘍壊死ファクタは、多くの感染および自己免疫疾患に関係することが認識さ れている［W．Friers，FEBS Letters, 1991，285, 199）］。さらに、ＴＮＦは 、敗血症および敗血症ショックに見られる炎症性の応答の主媒介物であることが 示されている［C．E．Spooner et al.，Clinical Immunology and Immunopathol ogy ，1992，62，S11）］。 発明の概要 本発明は、式： ［式中、破線は、任意の二重結合を表し； Ｘは、炭素、酸素または硫黄であり； Ｙは、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは窒素であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、水素；（Ｃ1〜Ｃ6） アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフ ルオロメチル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜 Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオ キシ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールチオ、 （Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリ ール、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル（ヒドロキシメチレン）、ピペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリー ル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ シ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル オキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィ ニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル、 アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）2 によって任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（ Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（ Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2 〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ シ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）、（Ｃ1 〜Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10 ）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアミノ、（ Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロ アリールアミノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールチオ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリー ルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ヒドロキシメ チレン）、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ、Ｒ13（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル｛ここで、Ｒ13は、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10） アリールピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア ルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、 （Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チ オモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピ ペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピ ペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ1 0 ）アリールピペリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピ ペリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジルである。｝ か； または、式： ｛式中、ｎは、０〜６であり； Ｚは、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはＮＲ14Ｒ15（ここで、Ｒ14 およびＲ15は、各々、独立に、水素；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルによって任意に置換された （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アシルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリー ル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリー ル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、Ｒ16（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ア ルキル（ＣＨＲ16）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ16は、ヒドロキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア シルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ1〜 Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルスルホキシル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホキシル、アミノ、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシ ルピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノであ る。）；Ｒ17（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アル キル（ＣＨＲ17）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ17は、ピペリジルまたは（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジルである。）；および、ＣＨ（Ｒ18）ＣＯＲ19（こ こで、Ｒ18は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルス ルホ ニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）ア ルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）；Ｒ20Ｒ21ＮＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま たはＲ20ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ20およびＲ21は、各々、独立 に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ルおよび（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群より選択 される。）であり；Ｒ19は、Ｒ22ＯまたはＲ22Ｒ23Ｎ（ここで、Ｒ22およびＲ23 は、各々、独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルか らなる群より選択される。）である。｝で表される基からな群より選択されるか ； または、Ｒ14およびＲ15、もしくは、Ｒ20およびＲ21、または、Ｒ22およびＲ23 は、合わさって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリ ニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒド ロイソキノリニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピ ペラジニル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール ピペラジニル、または、基： ｛式中、ｒは、１、２または３であり； ｍは、１または２であり； ｐは、０または１であり； Ｑは、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ6） アルコキシカルバモイルである。｝ からなる群より選択される架橋ジアザビシクロアルキル環を形成するか； または、Ｒ1およびＲ2、もしくは、Ｒ3およびＲ4、または、Ｒ5およびＲ6は、 合わさって、カルボニルを形成するか； または、Ｒ1およびＲ2、もしくは、Ｒ3およびＲ4、または、Ｒ5およびＲ6、あ るいは、Ｒ7およびＲ8は、合わさって、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、オキサシ クロヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニルもしくはテトラリニル環、また は、式： ｛式中、Ｒ24は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜 Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルである。｝ で表される基を形成し； Ａｒは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、 その各々は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ 、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシによ って任意に置換されていてもよいが； ただし、Ｒ7は、Ｒ8が水素以外である時のみ、水素以外であり； ただし、Ｒ6は、Ｒ5が水素以外である時のみ、水素以外であり； ただし、Ｒ3は、Ｒ4が水素以外である時のみ、水素以外であり； ただし、Ｒ2は、Ｒ1が水素以外である時のみ、水素以外であり； ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ9がヘテロ原子を含む置換基である時、このヘテロ 原子は、直接、２位または６位に結合することができず； ただし、Ｘが窒素である時、Ｒ4は、存在せす； ただし、Ｘが、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは窒素であり、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6からなる群の１つ以上がヘテロ原子を含む置換基である時 、このヘテロ原子は、直接、４位または６位に結合することができず； ただし、Ｙが酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは窒素であり、Ｒ3、 Ｒ4、Ｒ7およびＲ8からなる群の１つ以上が、独立に、ヘテロ原子を含む置換基 である時、このヘテロ原子は、直接、３位または５位に結合することができず； ただし、Ｘが酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンである時、Ｒ3および Ｒ4は、存在せず； ただし、Ｙが窒素である時、Ｒ4は存在せず； ただし、Ｙが酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンである時、Ｒ5および Ｒ6は、存在せず； ただし、Ｙが窒素である時、Ｒ6は、存在せず； ただし、破線が二重結合を表す時、Ｒ4およびＲ6は、存在せず； ただし、Ｒ3およびＲ5が、独立に、ヘテロ原子を含む置換基であり、破線が二 重結合を表す時、このヘテロ原子は、直接、Ｘ位およびＹ位に結合することはで きず； ただし、ＸまたはＹ位が酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは窒素であ る時、ＸまたはＹの他方は炭素であり； ただし、ＸまたはＹがヘテロ原子によって定義される時、破線は、二重結合を 表さず； ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が全て水素また は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルによって定義される時、ＸまたはＹは、酸素、硫黄、ス ルホキシド、スルホンまたは窒素であるか、または、破線は、二重結合を表す。 ］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。 本明細書で使用する“アルキル”という用語は、特に断らない限り、直鎖、分 岐鎖もしくは環式部分またはその組み合わせを有する飽和１価炭化水素を含む。 本明細書で使用する“アルコキシ”という用語は、“アルキル”が上記定義し たＯ−アルキルを含む。 本明細書で使用する“アリール”という用語は、１個の水素を取ることによっ て芳香族炭化水素より誘導される有機基を含み、例えば、フッ素、塩素、シアノ 、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリ ールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ1〜Ｃ6）ア ルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換さ れたフェニルまたはナフチルを含む。 本明細書で使用する“ヘテロアリール”という用語は、特に断らない限り、１ 個の水素を取ることによって芳香族ヘテロ環化合物より誘導される有機基を含み 、例えば、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群より独立に選択される１〜２個の置換基によっ て任意に置換された、ピリジル、フリル、ピロイル、チエニル、イソチアゾリル 、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル 、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル 、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル プリニル、カルバゾリル、イソオ キサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリルまたはベンズオキサ ゾリ ルを含む。 本明細書で使用する“アシル”という用語は、特に断らない限り、Ｒがアルキ ル、アルコキシ、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシで あり、“アルキル”または“アリール”とい用語が上記定義した通りである、一 般式ＲＣＯを有する基を含む。 本明細書で使用する“アシルオキシ”という用語は、“アシル”が上記定義し た通りである、Ｏ−アシルである。 本明細書で使用する環の位置は、以下のように、定義される。 式Ｉで表される化合物の好ましいコンフォメーションは、２位にアキシャルに 配置されたヒドロキサム酸を含む。 式Ｉで表される化合物は、キラル中心を有してもよく、したがって、種々のエ ナンチオマー形で存在する。本発明は、式Ｉで表される化合物の全ての光学異性 体および立体異性体ならびにそれらの混合物に係る。 式Ｉで表される好ましい化合物としては、Ｙが酸素、窒素または硫黄である化 合物が挙げられる。 式Ｉで表されるその他の好ましい化合物としては、Ａｒが４−メトキシフェニ ルまたは４−フェノキシフェニルである化合物が挙げられる。 式Ｉで表されるその他の好ましい化合物としては、Ｒ8が（Ｃ6〜Ｃ10）アリー ル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、カルボン酸またはカル ボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである化合物が挙げられる。 式Ｉで表されるその他の好ましい化合物としてはは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およ びＲ9が水素である化合物が挙げられる。 式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが炭素であり、Ａｒが４− メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ8が（Ｃ6〜Ｃ10）ア リールアルキニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールアルキニルである化合物が 挙げられる。 式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが酸素であり、Ａｒが４− メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ8が（Ｃ6〜Ｃ10）ア リールアルキニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールアルキニルである化合物が 挙げられる。 式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが炭素であり、Ａｒが４− メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ8がカルボン酸また はカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである化合物が挙げられる。 式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが酸素であり、Ａｒが４− メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ8がカルボン酸また はカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである化合物が挙げられる。 式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが炭素であり、Ａｒが４− メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ5が（Ｃ6〜Ｃ10）ア リールアルキニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールアルキニルである化合物が 挙げられる。 式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが酸素であり、Ａｒが４− メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ5が（Ｃ6〜Ｃ10）ア リールアルキニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールアルキニルである化合物が 挙げられる。 式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが炭素であり、Ａｒが４− メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ5がカルボン酸また はカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである化合物が挙げられる。 式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが酸素であり、Ａｒが４− メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ5がカルボン酸また はカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである化合物が挙げられる。 式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが炭素であり、Ａｒが４− メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ6）ア ルキルアミノである化合物が挙げられる。 式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが酸素であり、Ａｒが４− メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ8が（Ｃ1〜Ｃ6）ア ルキルアミノである化合物が挙げられる。 式Ｉで表される特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−エチニル−１−（４−メトキシベンゼン スルホニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド； （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ３−（５−メトキシチオフェン−２−イル−エチニル）−ピペリジン−２−カル ボキサミド； （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキジベンゼンスルホニル）− ３−（３−ピリジン−３−イルプロピ−２−イニル）−ピペリジン−２−カルボ キサミド； （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ２−ピリジン−３−イル−モルホリン−３−カルボキサミド； （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイル−４−（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−モルホリン−３−カルボキサミド； （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイル−４−（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド； （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ３−（４−フェニルピリジン−２−イル）−ピペリジン−２-カルボキサミド； （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ２−（４−フェニルピリジン−２−イル）−モルホリン−２-カルボキサミド； （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル） −１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド ；および、 （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル） −１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボキサミド 。 本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物の、（ａ）マトリックスメタロプロテナ ーゼ活性、エイズ、敗血症、敗血症によって起こるショックおよび腫瘍壊死ファ クタ（ＴＮＦ）の生産に関係するその池の疾患を特徴とする、関節炎、癌、組織 の潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、強膜炎およびその他の疾患からなる群 より選択される状態を治療または（ｂ）マトリックスメタロプロテナーゼもしく は腫瘍壊死ファクタ（ＴＮＦ）生産の抑制のための薬学的組成物であって、その ような治療または抑制に有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその 薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物に係る。 本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物の、（ａ）マトリックスメタロプロテナ ーゼまたは（ｂ）腫瘍壊死ファクタ（ＴＮＦ）の生産を抑制するための方法であ って、前記哺乳動物に、有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその薬 学的に許容可能な塩を投与することを含む方法に係る。 本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物の、マトリックスメタロプロテナーゼ活 性、エイズ、敗血症、敗血症によって起こるショックおよび腫瘍壊死ファクタ（ ＴＮＦ）の生産に関係するその他の疾患を特徴とする、関節炎、癌、組織の潰瘍 化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、強膜炎およびその他の疾患からなる群より選 択される状態を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、そのような状態 を治療するのに有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその薬学的に許 容可能な塩を投与することを含む方法に係る。 発明の詳細な説明 以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造を示す。特に断らない限り、反 応スキームおよび以下の考察のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9 、ｎおよびＡｒは、上記定義した通りである。 製造１の反応１において、式ＸＶＩで表される化合物は、まず、トリエチルア ミンおよび非プロトン性の溶剤、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランま たはジオキンの存在、温度約２０℃〜約３０℃、好ましくは、室温で、化合物Ｘ ＶＩをアリールスルホニルハライドと反応させることによって、式ＶＩで表され る対応するヒドロキシエステル化合物に転化される。こうして形成された化合物 は、さらに、式： ［式中、Ｒ25は、カルボベンジルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル、 アリルまたはｔ−ブチルである。］ で表される化合物と、ナトリウムヘキサメチルジシラザンおよびテトラヒドロフ ラン−ジメチルホルムアミド溶剤混合物の存在で、約−２０℃〜約２０℃の温度 、好ましくは、約０℃の温度で反応させられて式ＶＩで表されるヒドロキシエス テル化合物を形成する。 製造２の反応１において、Ｒ25が上記定義した通りである式ＸＶＩＩＩで表さ れるアミン化合物は、（１）トリエチルアミンおよび非プロトン性の溶剤、例え ば、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジオキサンの存在、約２０℃〜約 ３０℃の温度、好ましくは、室温で、化合物ＸＶＩＩＩをアリールスルホニルハ ライドと反応させ、（２）かくして形成された化合物を式： で表される化合物と、ナトリウムヘキサメチルジシラザンおよびテトラヒドロフ ラン−ジメチルホルムアミドの存在、約−２０℃〜約２０℃の温度、好ましくは 、約０℃の温度で、反応させ、（３）さらに、かくして形成された化合物を、塩 化メチレン−メタノール溶液中、約−９０℃〜約−７０℃の温度、好ましくは、 約−７８℃の温度で、オゾンと反応させることによって、式ＸＶＩＩで表される 対応するアリールスルホニルアミン化合物に転化される。ついで、かくして形成 された不安定なオゾニド化合物は、トリフェニルホスフィンと反応させて、式Ｘ ＶＩＩで表されるアリールスルホニルアミン化合物を形成する。製造２の反応２ において、式ＸＶＩＩで表されるアリールスルホニルアミン化合物は、化合物Ｘ ＶＩＩを式： ［式中、Ｗは、リチウム、マグネシウム、銅またはクロムである。］ で表される化合物と反応させることによって、式ＶＩで表される対応するヒドロ キシエステル化合物に転化される。 スキーム１の反応において、Ｒ25保護基がカルボベンジルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、ベンジル、アリルまたはｔ−ブトキシである式ＶＩで表される化合 物は、式ＶＩで表される化合物のラクトン化(lactonization)および続くクライ ゼン転位によって、式Ｖで表される対応するモルホリン化合物に転化される。反 応は、式ＶＩで表される化合物よりのＲ26保護基の除去によって促進され、使用 される個々のＲ25保護基に対して適当な条件下で行われる。このような条件とし ては、（ａ）Ｒ25がカルボベンジルオキシである場合、水素および水素化触媒、 例えば、１０％パラジウム担持炭素による処理、（ｂ）Ｒ25が低級アルキルであ る場合、鹸化、（ｃ）Ｒ25がベンジルである場合、水添分解、（ｄ）Ｒ25がｔ− ブチルである場合、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸による処埋、ま たは、（ｅ）Ｒ25がアリルである場合、触媒ビス（トリフェニルホスフィン）バ ラジウム（ＩＩ）クロライドの存在でのトリブチル錫ハイドライドおよび酢酸に よ る処理が挙げられる。 スキーム１の反応２において、式Ｖで表されるモルホリノン化合物は、非プロ トン性溶剤、例えば、テトラヒドロフラン中、約−９０℃〜約−７０℃の温度、 好ましくは、約−７８℃の温度で、化合物Ｖをリチウムヘキサメチルジシラザン と反応させることによって、式ＩＶで表されるカルボン酸化合物に転化される。 ついで、反応混合物にトリメチルシリルクロライドを加え、溶剤テトラヒドロフ ランを減圧で除去し、トルエンで置換する。得られる反応混合物は、約１００℃ 〜約１２０℃の温度、好ましくは、約１１０℃に加熱し、塩酸で処理して、式Ｉ Ｖで表されるカルボン酸化合物を形成する。 スキーム１の反応３において、式ＩＶで表されるカルボン酸化合物は、極性溶 剤、例えば、ジメチルホルムアミド中、化合物ＩＶを１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンズトリアゾー ルで処理し、続いて、約１５分〜約１時間後、好ましくは、約３０分後、反応混 合物にヒドロキシルアミンを添加することによって、式ＩＩＩで表される対応す るヒドロキサム酸に転化される。ヒドロキシルアミンは、好ましくは、塩基、例 えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在で、塩形、例えば、ヒドロキシルアミン塩酸 塩より、in situで発生させられる。これとは別に、ヒドロキシル基がｔ−ブチ ル、ベンジル、またはアリルエーテルで保護されている場合、ヒドロキシルアミ ンの保護された誘導体またはその塩形は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキ シ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およ び、塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在で使用することができる。ヒド ロキシルアミン保護基の除去は、ベンジル保護基については水添分解により、ｔ −ブチル保護基については強酸、例えば、トリフルオロ酢酸による処理で行われ る。アリル保護基は、触媒ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） クロライドの存在で、トリブチル錫ハイドライドおよび酢酸での処理によって除 去することができる。Ｎ，Ｏ−ビス（４−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミ ンは、また、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸の混合物を使用して、脱 保護が達成される場合、保護されたヒドロキシルアミン誘導体として使用するこ ともできる。 スキーム１の反応４において、式ＩＩＩで表されるヒドロキサム酸化合物は、 所望とあらば、化合物ＩＩＩを水素および水素化触媒、例えば、１０％パラジウ ム担持炭素で処理することによって、式ＩＩで表される対応するピペリジン化合 物に転化される。 スキーム２の反応１において、Ｒ26がカルボベンジルオキシ、ベンジルまたは カルボ−ｔ−ブチルオキシである式ＩＸで表されるアリールスルホニルピペラジ ン化合物は、化合物ＩＸを、式： Ｒ27ＯＮＨ2・ＨＣｌ ［式中、Ｒ27は、ｔ−ブチル、ベンジルまたはアリルである。］ で表されるヒドロキシルアミンの保護された誘導体と、ジシクロヘキシルカルボ ジイミド、ジメチルアミノピリジンおよび非プロトン性の溶剤、例えば、塩化メ チレンの存在で反応させることによって、式ＶＩＩＩで表される化合物に転化さ れる。Ｒ26保護基は、Ｒ27保護基の存在で、Ｒ27保護基を失うことなく、選択的 にそれが除去されるように選択され、したがって、Ｒ26は、Ｒ27と同一であるこ とはできない。式ＩＸで表される化合物よりのＲ26保護基の除去は、使用される 個々のＲ26保護基について適当な条件下で行われる。このような条件としては、 （ａ）Ｒ26がカルボベンジルオキシである場合、水素および水素化触媒、例えば 、１０％パラジウム担持炭素による処理、（ｂ）Ｒ26がベンジルである場合、水 添分解、または、（ｃ）Ｒ26がカルボｔ−ブチルオキシである場合、強酸、例え ば、トリフルオロ酢酸または塩酸による処理が挙げられる。 スキーム２の反応２において、式ＶＩＩＩで表される化合物は、所望とあらば 、Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである時、化合物ＶＩＩＩをアルキルハライドと 反応させることによって、Ｒ5が水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである式ＶＩ Ｉで表される対応するヒドロキサム酸化合物ＶＩＩに転化される。続くＲ27ヒド ロキシルアミン保護基の除去は、ベンジル保護基についての水添分解またはｔ− ブチル保護基についての強酸、例えば、トリフルオロ酢酸での処理によって行わ れる。アリル保護基は、触媒ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ ） クロライドの存在でのトリブチル錫ハイドライドおよび酢酸での処理によって除 去することができる。 スキーム３の反応１において、Ｒ25が上記定義した通りである式ＸＩＩで表さ れるアリールスルホニルアミン化合物は、化合物ＸＩＩをカルボジイミドおよび 塩基、例えば、トリエチルアミンと反応させることによって、式ＸＩで表される 対応するピペリジン化合物に転化される。式ＸＩで表される化合物は、さらに、 スキーム１の反応３において上記した方法に従い反応させると、式Ｘで表される ヒドロキサム酸化合物を与える。 スキーム４の反応１において、式ＸＸＩで表される対応するイミンを与えるた めの、Ｙが酸素、硫黄または炭素である式ＸＸＩＩで表される化合物のＲ28保護 の除去、および、続く、還元アミノ化は、使用される個々のＲ28について適当な 条件下で行われる。このような条件としては、スキーム２の反応１におけるＲ26 保護基の除去について上記使用した条件が挙げられる。 スキーム４の反応２において、式ＸＸＩで表されるイミン化合物は、化合物Ｘ ＸＩを式：Ｒ2Ｍ［式中、Ｍは、リチウム、マグネジウムハライドまたはセリウ ムハライドである。］で表される求核剤と反応させることによって、式ＸＸで表 される対応するピペリジン化合物に転化される。反応は、エーテル溶剤、例えば 、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、約−７８℃〜約０℃の温度、 好ましくは、約−７０℃の温度で行われる。 スキーム４の反応３において、式ＸＸで表されるピペリジン化合物をスルホン 化して、式ＸＩＸで表される対応するアリールスルホニルピペリジン化合物を与 えることは、トリエチルアミンおよび非プロトン性溶剤、例えば、塩化メチレン 、テトラヒドロフランまたはジオキサンの存在、約２０℃〜約３０℃の温度、好 ましくは、室温で、化合物ＸＸをアリールスルホニルハライドと反応させること によって行われる。 スキーム４の反応４において、式ＸＩＸで表されるアリールスルホニルピペリ ジン化合物は、スキーム１の反応３に上記した方法に従い、式ＸＩＸで表される ヒドロキサム酸化合物に転化される。 スキーム５の反応１において、Ｒ29保護基およびＲ31保護基が、各々、独立に 、カルボベンジルオキシ、ベンジルおよびカルボ−ｔ−ブチルオキシからなる群 より選択され、Ｒ30がカルボベンジルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル 、アリルまたはｔ−ブチルである式ＸＸＶＩで表される化合物は、Ｒ29保護基の 除去および続く式ＸＸＶＩで表される化合物の還元アミノ化によって、式ＸＸＶ で表される対応するイミン化合物に転化される。Ｒ29保護基は、Ｒ31保護基の存 在で、Ｒ31が失われることなく、それが選択的に除去されるように選択される。 式ＸＸＶＩで表される化合物よりのＲ29保護基の除去は、使用される個々の保護 基について、Ｒ31保護基に影響を及ぼすことのない適当な条件下で行われる。こ のような条件としては、（ａ）Ｒ29がカルボベンジルオキシであり、Ｒ31がｔ− ブチルである場合、水素および水素化触媒、例えば、１０％パラジウム担持炭素 での処理、（ｂ）Ｒ29が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ31がｔ−ブチルである 場合、鹸化、（ｃ）Ｒ29がベンジルであり、Ｒ31が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは ｔ−ブチルである場合、水添分解、（ｄ）Ｒ29がｔ−ブチルであり、Ｒ31が（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル、ベンジルまたはアリルである場合、強酸、例えば、トリフル オロ酢酸または塩酸による処理、または、（ｅ）Ｒ29がアリルであり、Ｒ31が（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジルまたはｔ−ブチルである場合、触媒ビス（トリフ ェニルホスフィン）バラジウム（ＩＩ）クロライドの存在でのトリブチル錫ハイ ドライドおよび酢酸での処理が挙げられる。Ｒ30保護基は、Ｒ29保護基と同一の 反応工程でそれが除去されるように選択することができる。 スキーム５の反応２において、式ＸＸＶで表されるイミン化合物は、化合物Ｘ ＸＶを式：Ｒ2Ｍ［式中、Ｍは、リチウム、マグネシウムハライドまたはカルシ ウムハライドである。］で表される求核剤と反応させることによって、式ＸＸＩ Ｖで表される対応する化合物に転化される。反応は、エーテル溶剤、例えば、ジ エチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、約−７８℃〜約０℃の温度、好ま しくは、約−７０℃の温度で行われる。 スキーム５の反応３において、式ＸＸＩＶで表されるピペリジン化合物をスル ホン化して、式ＩＩＩで表される対応するアリールスルホニルピペリジン化合物 を与えることは、スキーム４の反応３に上記した方法に従い行われる。 スキーム５の反応４において、式ＸＸＩＩＩで表されるアリールスルホニルピ ベリジン化合物は、（１）必要とあらば、化合物ＸＸＩＩＩよりのＲ30保護基の 除去、および、Ｒ31保護基の除去、続く、スキーム１の反応３に上記した方法に 従い化合物ＸＸＩＩＩを反応させることによって、式ＸＩＶで表されるヒドロキ サム酸化合物に転化される。式ＸＸＩＩＩで表される化合物よりのＲ30およびＲ31 保護基の除去は、使用される個々のＲ30およびＲ31保護基について適当な条件 下で行われる。このような条件としては、スキーム１の反応１におけるＲ25保護 基の除去について上記した条件が挙げられる。 本発明の酸性化合物の薬学的に許容可能な塩類は、塩基類で形成される塩類、 すなわち、カチオン性塩類、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、具体 的には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム 塩、ならびに、アンモニウム塩類、具体的には、アンモニウム塩、トリメチル− アンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩およびトリス−（ヒドロキシメチル） −メチルアンモニウム塩類である。 同様に、無機酸類、有機カルボン酸類および有機スルホン酸類、例えば、塩酸 、メタンスルホン酸、マレイン酸の塩類のような酸付加塩類も、また、塩基性基 、例えば、ピリジルが構造の一部を構成する限り、可能である。 式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩類（以降、本発明 の化合物とも称す）のマトリックスメタロプロテナーゼまたは腫瘍壊死ファクタ （ＴＮＦ）を抑制し、したがって、マトリックスメタロプロテナーゼまたは腫瘍 壊死ファクタの生産を特徴とする疾患を治療するためのそれらの効果を示す能力 を以下のインビトロ検定試験によって示す。 生物検定 ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制 以下の比：コラゲナーゼ１００μg当たりトリプシン１０μgを使用し、ヒト組 換えコラゲナーゼをトリプシンで活性化する。トリプシンおよびコラゲナーゼを 室温で１０分間インキュベートし、ついで、５倍過剰（５０μg/１０μgトリプ シン）の大豆トリプシンインヒビターを加える。 インヒビターの１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシドで調製し、つい で、以下のスキーム： １０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ を使用し、希釈する。 ついで、各濃度の２５マイクロリットルを９６穴マイクロフルオルプレートの 適当な穴の３つに加える。インヒビターの最終濃度は、酵素および基質の添加後 、１：４希釈である。陽性の対照（酵素、インヒビターなし）を穴Ｄ１〜Ｄ６に 残し、ブランク（酵素なし、インヒビターなし）を穴Ｄ７〜Ｄ１２に残す。 コラゲナーゼを４００ng/mlに希釈し、ついで、２５μlをマイクロフルオルプ レートの適当な穴に加える。検定におけるコラゲナーゼの最終濃度は、１００ng /mlである。 基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ− Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をジメチルスルホキシドで５ｍＭストックとし、つ いで、検定バッファーにおいて、２０μＭに希釈する。検定は、マイクロフルオ ルプレートの穴当たり５０μlの基質の添加によって開始され、最終濃度１０μ Ｍを与える。 蛍光の読み（３６０nM励起、４６０nm発光）は、時間０、および、ついで、２ ０分間間隔で取る。検定は、室温で、典型的な検定時間３時間で行う。 ついで、蛍光対時間をブランクおよびコラゲナーゼ含有試料についてプロット する（３つの測定よりのデータを平均する。）。良好なシグナル（ブランク）を 与え、かつ、曲線の直線部分（通常、１２０分前後）である時点をＩＣ50値を測 定するために選択する。ゼロ時間は、各濃度における各化合物のブランクとして 使用し、これらの値は、１２０分データより差し引く。データは、インヒビター 濃度対％対照（インヒビター蛍光÷コラゲナーゼのみの蛍光×１００）としてプ ロットする。ＩＣ50は、対照の５０％であるシグナルを与えるインヒビターの濃 度より測定される。 ＩＣ50が＜０．０３μＭであると報告される場合、ついで、インヒビターは、 濃度０．３μＭ、０．０３μＭ、０．０３μＭおよび０．００３μＭで検定され る。 ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の抑制 ゼラチナーゼ活性の抑制は、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制に使用す るのと同一の条件下Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ −Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2基質（１０μＭ）を使用して検定する。 ７２ｋＤゼラチナーゼは、１ｍＭのＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル水銀酢酸） で１５時間、４℃で活性化し、希釈すると、１００mg/mlの検定で最終濃度を与 える。インヒビターをヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制に対するように希 釈すると、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭおよび０．０３μＭの最終濃度を与え る。各濃度は、三重に行う。 蛍光読み（３６０nm励起、４６０nm発光）は、時間ゼロおよび、ついで、２０ 分間隔で４時間取る。 ＩＣ50は、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制当たり測定する。ＩＣ50が ０．０３μＭ未満であると報告されている場合、インヒビターは、最終濃度０． ３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭおよび０．００３μＭで検定される。 ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の抑制 ストロメリシン活性の抑制は、Weingarten and Feder(Weingarten，H．and Fe der，J.，Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase，Anal．Bioc hem．147，437-440(1985)によって記載された改良分光検定法に基づく。チオペ プチド基質［Ａｃ− Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＳＣＨ［ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2 ］ＣＯ−Ｌｅｕ−ＧＬｙ−ＯＣ2Ｈ5］の加水分解は、エールマン(Ellman)の試薬 の存在でモニターすることのできるメルカプタンフラグメントを生成する。 ヒト組換えプロストロメリシンは、２６μgのストメリシン当たり１０mg/mlト リプシンストック１μlの比を使用し、トリプシンで活性化される。トリプシン およびストメリシンは、３７℃で１５分間インキュベートし、続いて、１０mg/m lの大豆トリプシンインヒビター１０μlにより３７℃で１０分間インキュベート して、トリプシン活性をクエンチする。 検定は、総体積２５０μlの検定バッファー（２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ ０ｍＭのＭＥＳおよび１０ｍＭの塩化カルシウム、ｐＨ６．０）で、９６穴のマ イクロリッットルプレート中で行われる。活性化されたストメリシンは、検定バ ッファーで２５μg/mlに希釈される。エールマンの試薬（３−カルボキシ−４− ニトロフェニルジイスルフィド）は、ジメチルホルムアミドで１Ｍのストックと して調製され、検定バッファー中で５ｍＭに希釈され、穴当たり５０μlで１ｍ Ｍの最終濃度を生成する。 インヒビターの１０ｍＭストック溶液は、ジメチルスルホキシドで調製され、 適当な穴への５０μlの添加が最終濃度３μＭ，０．３μＭ、０．００３μＭお よび０．０００３４μＭを生ずるように、検定バッファーで連続して希釈する。 全ての条件は、三重で完了する。 ペプチド基質の３００ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液は、検定バッフ ァーで１５ｍＭに希釈され、各穴への５０μlの添加によって、検定は、開始さ れ、最終濃度３ｍＭ基質を与える。ブランクは、酵素を含まないペプチド基質お よびエールマンの試薬からなる。生成物の形成は、Molecular Device UVmaxプレ ートリーダーで４０５nmでモニターした。 ＩＣ50値は、コラゲナーゼに対すると同様に測定した。 ＭＭＰ−１３の抑制 ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭのＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル水銀アセテ ート）で、３７℃、１．５時間活性化させ、検定バッファー（５０ｍＭのＴｒｉ ｓ，ｐＨ７．５、２００ｍＭの塩化ナトリウム、５ｍＭの塩化カルシウム、２０ μＭの塩化亜鉛、０．０２％brij）中で４００mg/mlに希釈する。２５マイクロ リットルの希釈酵素を９６穴フルオルプレートの穴当たりにつき加える。ついで 、インヒビターおよび基質の添加によって検定において１：４比に酵素を希釈し て、検定における最終濃度１００mg/mlを与える。 インヒビターの１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製し、つ いで、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制についてのインヒビター希釈スキ ーム当たりとして検定バッファーで希釈する。各濃度の２５マイクロリットルを フルオルフレートに３重に加える。検定における最終濃度は、３０μＭ、３μＭ 、０．３μＭおよび０．０３μＭである。 基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ− Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制のためと 同様に調製し、５０μlを各穴に加えて、最終検定濃度１０μＭを与える。蛍光 読み（３６０nm励起；４５０発光）は、時間０および５分毎に１時間取る。 陽性の対照は、酵素および基質からなり、インヒビターを含まず、ブランクは 、基質のみからなる。 ＩＣ50は、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制当たりとして測定される。 ＩＣ50が０．０３μＭ未満であると報告されている場合、インヒビターは、その 時、最終濃度０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭおよび０．０００３μ Ｍで検定する。 ＴＮＦ生産の抑制 本化合物またはその薬学的に許容可能な塩類のＴＮＦの生産を抑制し、したが って、ＴＮＦの生産に関係する疾患を治療するためのそれらの効果を示す能力は 、以下のインビトロ検定によって示される。 １段階のフィコル−ハイパーク(Ficoll-hypaque)分離技術を使用して、抗凝結 ヒト血液よりヒト単核細胞を単離した。（２）２価のカチオンを含むハンクス平 衡塩溶液［Hanks balanced salt solution（ＨＢＢＳ）］で単核細胞を３回洗浄 し、１％ＢＳＡを含有する２×１０6／mlの密度に懸濁させた。Abbott Cell Dyn 3500分析器を使用し測定される差の数(Diffewrential counts)は、単核細胞が これら試料の総細胞の１７〜２４％の範囲であることを示した。 １８０μの細胞懸濁液を平底９６穴プレート(Costar)にアリコートした。化合 物およびＬＰＳ（１００ng/ml最終濃度）を添加すると、最終体積２００μlを与 えた。全ての条件は、三重に行った。湿潤ＣＯ2インキュベータ中３７℃での４ 時間のインキュベーション後、プレートを取り出し、（ほぼ２５０×ｇで１０分 間）遠心分離し、上澄みを取り、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡ ＫＩＴを使用して、ＴＮ Ｆαについて検定した。 マトリックスメタロプロテナーゼまたは腫瘍壊死ファクタ（ＴＮＦ）の生産の 抑制のためヒトに投与するためには、多種多様な従来のルート、例えば、経口、 非経口および局所投与を使用することができる。概して、活性化合物は、１日当 たり治療を受ける対象の体重当たり約０．１〜２５mg/kgの投薬量、好ましくは 、約０．３〜５mg/kgの投薬量で経口または非経口投与される。しかし、投薬量 における若干の変動は、治療を受ける対象の状態に応じて必ずや生ずる。投与の 責任者が、とにかく、個々の対象についての適当な用量を決定する。 本発明の化合物は、多種多様な異なる剤形で投与することができ、概して、本 発明の治療学的に有効な化合物は、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度 レベルにおいてこのような剤形で存在する。 経口投与については、種々の賦形剤、例えば、微結晶質セルロース、クエン酸 ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠 剤は、種々の崩壊剤、例えば、澱粉（および、好ましくは、コーン、ポテトまた はタピオカ澱粉）、アルギン酸およびある種の錯体シリケートとともに、ポリビ ニルピロリドン、シュクロース、ゼラチンおよびアカシアのような顆粒結合剤と 合わせて使用することができる。また、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウ ム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤化目的用に非常に有効であるこ とが多い。類似のタイプの固体組成物も、また、ゼラチンカプセルにおける充填 剤として使用することができ、これに関して好ましい物質としては、また、ラク トースもしくは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。水 性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与用に所望される時、活性成分は、 種々の甘味剤または芳香剤、着色物質または染料と合わせることができ、所望さ れる場合には、乳化剤および／または懸濁剤が、水、エタノール、プロピレング リコール、グリセリンおよびそれらの種々の類似組み合わせのような希釈剤と合 わせられる。 非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用）については、活性成分 の滅菌注射可能な溶液が通常調製される。ゴマもしくはピーナツ油中または水性 ポリエチレングリコール中の本発明の治療学的化合物の溶液が使用可能である。 水性溶液は、適当に調整する必要があり、必要とされる場合には、好ましくは、 ｐＨ８より大にバッファーし、液体希釈剤を先ず等張とする。これら水性溶液は 、静脈内注射目的に適している。オイル状の溶液は、関節内、筋肉内および皮下 注射目的用に適している。滅菌条件下でのこれら溶液全ての溶液の調製は、当業 者周知の標準薬学技術によって容易に達成される。 また、例えば、皮膚の炎症状態を治療する時、本発明の化合物を局所投与する ことが可能であり、これは、標準薬学実施に従い、クリーム、ジェリー、ゲル、 ペーストおよび軟膏によって行うことができる。 以下、実施例によって本発明を例示するが、、これは、本発明をその詳細に限 定するものではない。実施例 １ （±）（２Ｒ★，３Ｒ★）−（Ｎ−ヒドロキシ）−１−（４−メトキシ−ベンゼ ンスルホニル）−３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カ ルボキサミド （ａ）（Ｅ）−１−アミノ−３−ペンテン−２−オール（２．０グラム，１０ ．０mmol）の塩化メチレン（５０ml）溶液に、トリエチルアミン（１６０μl， １１．０mmol）を加え、続いて、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（ ２．０７グラム、１０．０mmol）を加える。混合物を室温で１２時間撹拌し、酢 酸エチルで希釈する。混合物を水、１０％クエン酸で洗浄し、（硫酸ナトリウム ）で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィ ー（２：１酢酸エチル−ヘキサンで溶離）によって精製すると、（Ｎ−（２−ヒ ドロキシ−ペンテ−３−ニル）−４−メトキジベンゼンスルホンアミドを与える 。 （ｂ）（±）−（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ペンテ−３−ニル）−４−メ トキシベンゼンスルホンアミド（１．２グラム、４．４２mmol）のテトラヒドロ フラン−ジメチルホルミアミド（１０ml、約３：１）の０℃溶液に、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（４．９ml、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液 ）を加える。１０分浚、ｔ−ブチルブロモアセテート（７８６ml、４．８３mmol ）を加える。混合物を室温まで暖め、１時間撹拌して、塩化ナトリウム飽和溶液 で クエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を（硫酸ナトリウ ム）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフ ィー（１：１酢酸エチル−ヘキサンで溶離）によって精製すると、［（２−ヒド ロキシ−ペンテ−３−ニル）−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］ −酢酸ｔ−ブチルエステルを与える。 （ｃ）（±）−（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ペンテ−３−ニル）−４−（ メトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル（９００mg 、２．４３mmol）のベンゼン（１０ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（５６μl、 ０．７３mmol）を加える。溶液を８０℃に３時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮 すると、（±）−（Ｅ）−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−６−プロ ペニルモルホリン−２−オンを与え、これは、さらに精製することなく使用する 。 （ｄ）リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．６７mmol、１．０Ｍテ トラヒドロフラン溶液）のテトラヒドロフラン（５．０ml）−７８℃溶液に、先 の工程よりの粗製の（±）−（Ｅ）−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル） −６−プロペニルモルホリン−２−オンの溶液を加える。１５分後、トリメチル シリルクロライド（１．５３ml、１２．１５mmol）を加え、混合物を室温まで暖 める。溶剤を減圧で除去し、トルエン（１０ml）で置換する。得られる混合物を １１０℃に３時間加熱し、室温まで冷却し、１Ｎの塩酸溶液で処埋した。１０分 間撹拌後、混合物は、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物は、（硫酸ナトリウ ム）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフ ィー（１％酢酸を含む、２：１酢酸エチル−ヘキサンで溶離）によって精製する と、（±）−（２Ｒ★，３Ｒ★）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル） −３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸を与え る。 （ｅ）（±）−（２Ｒ★，３Ｒ★）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニ ル）−３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（ １００mg、０．３６mmol）のジメチルホルミアミド（５ml）溶液に、ヒドロキシ ベンズトリアゾール（５３mg、０．３９mmol）および１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７５mg、０．３９mmol）を加え る。 １時間後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７５mg、１．０８mmol）を加え、続いて 、トリエチルアミン（１５０μL、１．０８mmol）を加える。一晩撹拌後、混合 物は、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物は、乾燥、濾過およ び濃縮する。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸を含む 、２：１酢酸エチル−ヘキサンによる溶離）によって精製すると、白色固体とし て、（±）（２Ｒ★，３Ｒ★）−（Ｎ−ヒドロキシ）−１−（４−ベンゼンスル ホニル）−３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキ サミドを与える。融点１７３℃（分解）。マススペクトル（サーモスプレー）： ｍ／Ｚ３２６（ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ，１００％，（ｍ，７％）、（ｍ＋Ｈ ，３０％），（ｍ＋ＮＨ4，１０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，p pm）：δ7.72(d，J=8.9Hz，2H)，7.03(d，J=8.9Hz，2H)，5.66(dq，J=13.0，2.7 Hz，1H)，5.45(dd，13.0，1.9Hz)，4.37(d，7.0Hz，1H)，4.06-3.82(m，2H)，3. 82(s，3H)，3.43-3.30(m，1H)，2.62-2.31(m，1H)，0.97(d，7.5Hz，3H)。実施例 ２ Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−フェニル−１ ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド （ａ）グリシンｔ−ブチルエステル（５．０グラム、２９．８２mmol）の塩化 メチレン（５０ml）溶液に、トリエチルアミン（６．６５ml，６２．６３mmol） を加え、続いて、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（２９．８２mmol 、６．２グラム）を加える。溶液を２４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル抽 出する。合わせた抽出物を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、濃縮する。粗 製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（６：１ヘキサン−酢酸エチルで 溶離）によって精製すると、（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）酢酸ｔ −ブチルエステルを与える。 （ｂ）（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）酢酸ｔ−ブチルエステル（ ３．０グラム、１０mmol）のテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド（ml， 約３：１）の０℃溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０． ０ml．１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加える。１０分後、４−ブロモ− ２ −メチル−２−ブテン（１．２７μl、１１．０mmol）を加える。混合物を室温 まで暖め、１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチする。混合物を 酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、 濃縮する。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル −ヘキサンで溶離）によって精製すると、［（４−メトキシベンゼンスルホニル ）−（３−メチル−ブテ−２−ニル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルを与 える。 （ｃ）［（４−メトキシベンゼンスルホニル）−（３−メチル−ブテ−２−ニ ル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル（２．０グラム、５．４mmol）の塩化 メチレン−メタノール（５０ml、約１：１）溶液に、青色が持続するまで−７８ ℃でオゾンを通す。トリフェニルホスフィン（４．２４グラム、１６．２mmol） を加え、得られる溶液を室温で３時間撹拌する。濃縮すると、粗製の生成物を与 え、これは、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル−ヘキサンで溶 離）によって精製すると、［（４−メトキシベンゼンスルホニル）−（２−オキ ソ−エチル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルを与える。 （ｄ）クロム（ＩＩ）クロライド（１．３グラム、１０．４９mmol）のジメチ ルホルムアミド（２０ml）スラリーに、ニッケル（ＩＩ）クロライド（０．０２ ６mmol、１mg）のジメチルホルムアミド（１ml）懸濁液を加え、続いて、（ｔｒ ａｎｓ）−β−ヨードスチレン（１．２０グラム、５．２４mmol）および［（４ −メトキシベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−酢酸ｔ −ブチルエステル（９００mg、２．６２mmol）のジメチルホルムアミド（５ml） 混合物を加える。得られる溶液は、３時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽 出する。合わせた抽出物は、ブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、 濾過し、濃縮する。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（３：２ヘ キサン−酢酸エチルで溶離）によって精製すると、（±）−（Ｅ）−［（２−ヒ ドロキシ−４−フェニル−ブテ−３−ニル）−（４−メトキシベンゼンスルホニ ル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルを与える。 （ｅ）（±）−（Ｅ）−［（２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブテ−３−ニル ） −（４−メトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルを 実施例１ｃに記載した条件に賦す。粗製の生成物は、クロロホルムより再結晶す ると、（±）−（Ｅ）−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−６−スチリ ル−モルホリン−２−オンを与える。 （ｆ）（±）−（Ｅ）−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−６−スチ リル−モルホリン−２−オンを実施例１ｄに記載した条件に賦す。粗製の生成物 は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸を含む、２：１ヘキサン−酢酸エ チルで溶離）によって精製すると、（±）−（２Ｒ★，３Ｒ★）−１−（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−３−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ リジン−２−カルボン酸を与える。 （ｇ）（±）−（２Ｒ★，３Ｒ★）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル ）−３−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸を 実施例１ｅに記載した条件に賦す。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフ ィー（１％酢酸を含む、１：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製すると、白 色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３− フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミドを与え る。融点：１５１〜１５４℃（分解）。マススペクトル［ＰＢＭＳ w/C.I.（Ｎ Ｈ3）］：ｍ／Ｚ３８８（ｍ＋ＮＨ4，１００％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ:7 .75(d，J=8.5Hz，2H)，7.38-7.12(m，5H)，7.04(d，J=8.5Hz，2H)，5.91(d，J=8 .9Hz，1H)，5.28(d，J=9.9Hz，1H)，4.89(s，H2O)，4.57(d，6.8Hz，1H)，4.07( ABq，JAB=18.0Hz，△νAB=39.1Hz，2H)，3.85(o，3H)，3.39(bs，CD3OD)。実施例 ３ （±）−（２Ｒ★，３Ｒ★）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンス ルホニル）−３−フェニル−ピベリジン−２−カルボキサミド （ａ）（±）−（２Ｒ★，３Ｒ★）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル ）−３−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（ ６５mg、０．１７mmol）（実施例２０より）の溶液に、ベンジルヒドロキシルア ミン塩酸塩（３２mg、０．２０mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４１ mg、 ０．２０mmol）およびジメチルアミノピリジン（２７mg、０．２２mmol）を加え る。得られる混合物を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、CeliteTMを介して濾過 し、蒸発させる。粗製の生成物は、クロマトグラフィーにかけ、１：１ヘキサン −酢酸エチルで溶離することにより精製すると、（±）−（２Ｒ★，３Ｒ★）− Ｎ−ベンジルオキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−フェニル −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミドを与える。 （ｂ）（±）−（２Ｒ★，３Ｒ★）−Ｎ−ベンジルオキシ−１−（４−メトキ シベンゼンスルホニル）−３−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン−２−カルボキサミド（３５mg、０．０７３mmol）のエタノール（５ml）溶液 に、１０％パラジウム担持炭素（１０mg、５mol）を加える。フラスコを空にし 、水素を充填し戻す（繰り返し２回）。ついで、反応混合物を１時間撹拌し、そ の時点で、CeliteTHを介して、それを濾過し、濃縮する。生成物（±）−（２Ｒ ★，３Ｒ★）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３ −フェニル−ピペリジン−２−カルボキサミドを白色固体として収集した。融点 ：１６３℃（分解）。マススペクトル［ＰＢＭＳ w/C.I．(NH3)］：ｍ／Ｚ３９ ０（ｍ＋Ｈ2），（ｍ＋ＮＨ4）。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：7.73(d，J=8.9Hz ，2H)，7.31-7.37(m，5H)，7.04(d，8.9Hz，2H2O)，4.89(s，H2O)，4.34(d，J=5 .4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.74-3.63(m，2H)，3.31(bs，CD3OD)，2.99-2.90(m， 1H)，2.58-2.52(m，1H)，1.94-1.89(m，1H)，1.67-1.60(m，2H)。実施例 ４ （±）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−ピペ ラジンカルボキサミド塩酸塩 （ａ）（±）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−ピペラジンカルボン酸（ １．９０グラム、７．２mmol）のジオキサン−水（１０ml、約１：１）溶液に、 １Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１５ml、１５mmol）を加え、続いて、４−メトキ シベンゼンスルホニルクロライドを加える。溶液は、１時間撹拌し、１Ｎの塩酸 で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物は、（硫酸ナトリウムで） 乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ １ ％酢酸を合む、２：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶離）により精製すると、（± ）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシカルボニル −２−ピペラジンカルボン酸を与える。 （ｂ）（±）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキ シカルボニル−２−ピペラジンカルボン酸（１００mg、０．２３mmol）の塩化メ チレン（５ml）溶液に、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３５mg、０ ．２８mmol）、ジメチルアミノピリジン（３７mg，０．３０mmol）およびジシク ロヘキシルカルボジイミド（５７mg、０．２８mmol）を加える。一晩撹拌後、反 応物をヘキサンで希釈し、沈殿した固体を濾去する。溶液は、濃縮し、粗製の生 成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％の酢酸を含む、２：１の酢酸エチ ル−ヘキサンで溶離）により精製すると、（±）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）− １−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（ベンジルオキシカルボニル− ２−ピペラジンカルボキサミドを与える。 （ｃ）（±）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−１−（４−メトキシベンゼンスル ホニル）−４−（ベンジルオキシカルボニル−２−ピペラジンカルボキサミド（ ６８mg、０．１３４mmol）のメタノール（６ml）溶液に、１０％パラジウム担持 炭素（７mg）を加える。フラスコを空にし、水素を充填し戻す（繰り返し２回） 。反応混合物は、ついで、１時間撹拌し、その時点で、それは、CeliteTMを介し て濾過し、濃縮する。生成物（±）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−１−（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−２−ピペラジンカルボキサミドは、さらに精製す ることなく使用する。 （ｄ）（±）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−１−（４−メトキシベンゼンスル ホニル）−２−ピペラジンカルボキサミド（３０mg）のジクロロエタン溶液に、 エタノール（１滴）を加える。溶液を−１０℃に冷却し、塩化水素ガスを５分間 通してバブルさせる。ついで、反応をシールし、２４時間撹拌し、その時点で、 蒸発によって体積を１／３に減らし、沈殿した固体を濾過し、（減圧で）乾燥す ると、白色の固体として（±）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼン スルホニル）−２−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩を与える。融点：１６７℃ （分解）。マススペクトル（サーモスプレー）：ｍ／Ｚ３４３（ｍ＋１，１００ ％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz，ppm）：δ7.76(d，J=8.9Hz，2H)，7. 07(d，J=8.9Hz，2H)，3.87(bs，H2O)，4.19(d，J=3.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3. 58(bd，J=6.2Hz，1H)，3.42(bd，J=6.1Hz，1H)，3.30(bs，CD3OD)，3.16(d，J=1 3.5Hz，1H)，2.87(bd，J=13.3Hz，1H)，2.69(dd，J=13.3，3.0Hz，1H)，2.51(dt ，J=12.5，3.81Hz，1H)。実施例 ５ Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペ ラジン−２−カルボキサミド （ａ）（±）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノプロピオネート（２．８グラム、７．９mmol）の塩化メチレン（２５ml ）の０℃溶液に、ジオキサン（２５ml）に溶解した塩化水素（ｇ）の溶液を加え る。溶液を０℃で４時間撹拌し、ついで、濃縮する。粗製の生成物３−ベンジル オキシカルボニルアミノ−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩は、 さらに精製することなく使用する。 （ｂ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノ−プロピオン酸メチ ルエステルを実施例１ａに記載した条件に賦す。粗製の生成物は、シリカゲルク ロマトグラフィー（１：１ヘキサン−酢酸エチルで溶離）により精製すると、（ ±）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−メトキシベンゼンスル ホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを与える。 （ｃ）（±）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−メトキシベ ンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを実施例１に記載した 条件に賦す。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（３：２酢酸エチ ル−ヘキサンで溶離）により精製すると、（±）−３−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−２−［ｔ−ブトキシカルボニルメチル−（４−メトキシベンゼンスル ホニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルを与える。 （ｄ）（±）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［ｔ−ブトキシカ ルボニルメチル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオン 酸メチルエステルを実施例４ｃに記載した条件に賦す。生成物３−アミノ−２− ［ｔ−ブトキシカルボニルメチル−（４−メトキシベンゼン−スルホニル）−ア ミノ］−プロピオン酸メチルエステルは、さらに精製することなく使用する。 （ｅ）３−アミノ−２−［ｔ−ブトキシカルボニルメチル−（４−メトキシベ ンゼン−スルホニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（２．４６グラ ム、６．１mmol）の塩化メチレン（２０ml）０℃溶液に、トリフルオロ酢酸（５ ml）を加える。溶液は、０℃で１２時間撹拌し、ついで、濃縮する。粗製の生成 物３−アミノ−２−［カルボキシメチル−（４−メトキシベンゼンスルホニル） −アミノ］−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩は、さらに精製す ることなく使用する。 （ｆ）３−アミノ−２−［カルボキシメチル−（４−メトキシベンゼンスルホ ニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（２．１１ グラム、６．１mmol）の塩化メチレン（５ml）溶液に、１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７６グラム、９．２mmol ）およびトリエチルアミン（３．４ml、２４．４mmol）を加える。得られた混合 物は、一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄する。有機層を（硫酸 ナトリウムで）乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の生成物は、シリカゲルクロマ トグラフィー（酢酸エチルで溶離）により精製すると、１−（４−メトキシベン ゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを 与える。 （ｇ）１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン− ２−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．６１mmol）のメタノール−テト ラヒドロフラン−水（５ml、約６：２：１）０℃溶液に、水酸化リチウム（６４ mg、１．５３mmol）を加える。得られた混合物は、３０分間撹拌し、１Ｎの塩酸 で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物は、（硫酸ナトリウムで） 乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の生成物１−（４−メトキシベンゼンスルホニ ル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸は、さらに精製することなく使 用する。 （ｈ）１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン− ２−カルボン酸（１６６mg、０．５３mmol）の塩化メチレン（５ml）溶液に、Ｏ −ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５５mg、１．６mmol）、１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３mg、０．８ mmol）およびトリエチルアミン（３７０μl、２．６５mmol）を加える。得られ た混合物は、一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸で洗浄する。有機層 は、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の生成物は、シリカ ゲルクロマトグラフィー（５％メタノール−塩化メチレンで溶離）により精製す ると、Ｎ−（ベンジルオキシ）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５ −オキソ−ピペラジン−２−カルボキサミドを与える。 （ｉ）Ｎ−（ベンジルオキシ）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ５−オキソ−ピペラジン−２−カルボキサミドを実施例４ｃに記載した条件に賦 すと、白色の固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニ ル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボキサミドを与える。マススペクトル （サーモスプレー）：ｍ／Ｚ３４３（ｍ＋Ｈ，６０％），（ｍ＋ＮＨ4，１７％ ）。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０ＭＨｚ，ppm）δ：7.79(d，J=8.9Hz，2H)，4 .90(s，H2O)，4.47(dd，J=5.0，3.2Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.88(s，3H)，3.47( dd，J=13.4，3.2Hz，1H)，3.35-3.30(m，1H)，3.30(s，CD3OD)。実施例 ６ Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−モルホリン−２− カルボキサミド （ａ）モルホリン−２−カルボン酸を実施例４ａに記載した条件に賦すと、１ −（４−メトキシベンゼンスルホニル）−モルホリン−２−カルボン酸を与える 。 （ｂ）１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−モルホリン−２−カルボン 酸を実施例５ｈに記載した条件に賦すと、Ｎ−ベンジルオキシ−１−（４−メト キシベンゼンスルホニル）−モルホリン−２−カルボキサミドを与える。 （ｃ）Ｎ−ベンジルオキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−モル ホリン−２−カルボキサミドを実施例４ｃに記載した条件に賦すと、白色の発泡 体としてＮ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−モルホリ ン−２−カルボキサミドを与える。マススペクトル（サーモスプレー）：ｍ／Ｚ ３４３（ｍ＋Ｈ，１００％）。［α］D：＋５７°（ｃ＝０．６０，ＣＨＣｌ3） 。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ，ppm）δ：7.78(bd，J=8.0Hz，2H)，7. 38(bs，1H)，7.01(bd，J=8.0Hz，2H)，4.34(bs，J=2H)，3.87(s，3H)，3.85-3.3 0(m，3H)，3.30-3.15(m，2H)。
【手続補正書】 【提出日】１９９７年１２月１１日 【補正内容】 請求の範囲 『１． 式： ［式中、破線は、任意の二重結合を表し； Ｘは、炭素、酸素または硫黄であり； Ｙは、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは窒素であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、水素；（Ｃ1〜Ｃ6） アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフ ルオロメチル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜 Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオ キシ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールチオ、 （Ｃ6〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリ ール、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル（ヒドロキシメチレン）、ピペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリー ル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ シ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル オキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィ ニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル、 アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）2 によって任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、 （Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール （Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（ Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、 （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ キシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）、（ Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ1 0 ）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアミノ、（ Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロ アリールアミノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールチオ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリー ルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ヒドロキシメ チレン）、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ、Ｒ13（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル｛ここで、Ｒ13は、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10） アリールピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア ルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、 （Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チ オモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピ ペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピ ペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ1 0 ）アリールピペリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピ ペリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジルである。｝ か； または、式： ｛式中、ｎは、０〜６であり； Ｚは、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはＮＲ14Ｒ15（ここで、Ｒ14 およびＲ15は、各々、独立に、水素；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルによって任意に置換された （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アシルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリー ル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリー ル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、Ｒ16（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ア ルキル（ＣＨＲ16）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ16は、ヒドロキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア シルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ1〜 Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルスルホキシル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホキシル、アミノ、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア シルピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アル キルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノで ある。）；Ｒ17（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ア ルキル（ＣＨＲ17）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ17は、ピペリジルまたは （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジルである。）；および、ＣＨ（Ｒ18）ＣＯＲ19（ ここで、Ｒ18は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜 Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルス ルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アル キル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1〜Ｃ6）アル キルアミノ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）；Ｒ20Ｒ21ＮＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6） アルキルまたはＲ20ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ20およびＲ21は、 各々、独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルおよび（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる 群より選択される。）であり；Ｒ19は、Ｒ22ＯまたはＲ22Ｒ23Ｎ（ここで、Ｒ22 およびＲ23は、各々、独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）ア リール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）ア ルキルからなる群より選択される。）である。｝で表される基からなる群より選 択されるか； または、Ｒ14およびＲ15、もしくは、Ｒ20およびＲ21、または、Ｒ22およびＲ23 は、合わさって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリ ニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒド ロイソキノリニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピ ペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリー ルピペラジニル、または、基： ｛式中、ｒは、１、２または３であり； ｍは、１または２であり； ｐは、０または１であり； Ｑは、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ6） アルコキシカルバモイルである。｝ からなる群より選択される架橋ジアザビシクロアルキル環を形成するか； または、Ｒ1およびＲ2、もしくは、Ｒ3およびＲ4、または、Ｒ5およびＲ6は、 合わさって、カルボニルを形成するか； または、Ｒ1およびＲ2、もしくは、Ｒ3およびＲ4、または、Ｒ5およびＲ6、あ るいは、Ｒ7およびＲ8は、合わさって、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、オキサシ クロヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニルもしくはテトラリニル環、また は、式： ｛式中、Ｒ24は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜 Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルである。｝ で表される基を形成し； Ａｒは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアールであり、そ の各々は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、 （Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシによっ て任意に置換されていてもよいが； ただし、Ｒ7は、Ｒ8が水素以外である時のみ、水素以外であり； ただし、Ｒ6は、Ｒ5が水素以外である時のみ、水素以外であり； ただし、Ｒ3は、Ｒ4が水素以外である時のみ、水素以外であり； ただし、Ｒ2は、Ｒ1が水素以外である時のみ、水素以外であり； ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ9がヘテロ原子を含む置換基である時、このヘテロ 原子は、直接、２位または６位に結合することができず； ただし、Ｘが窒素である時、Ｒ4は、存在せす； ただし、Ｘが、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは窒素であり、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6からなる群の１つ以上がヘテロ原子を含む置換基である時 、このヘテロ原子は、直接、４位または６位に結合することができず； ただし、Ｙが酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは窒素であり、Ｒ3、 Ｒ4、Ｒ7およびＲ8からなる群の１つ以上が、独立に、ヘテロ原子を含む置換基 である時、このヘテロ原子は、直接、３位または５位に結合することができず； ただし、Ｘが酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンである時、Ｒ3および Ｒ4は、存在せず； ただし、Ｙが窒素である時、Ｒ4は存在せず； ただし、Ｙが酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンである時、Ｒ5および Ｒ6は、存在せず； ただし、Ｙが窒素である時、Ｒ6は、存在せず； ただし、破線が二重結合を表す時、Ｒ4およびＲ6は、存在せず； ただし、Ｒ3およびＲ5が、独立に、ヘテロ原子を含む置換基であり、破線が二 重結合を表す時、このヘテロ原子は、直接、Ｘ位およびＹ位に結合することがで きず； ただし、ＸまたはＹ位が酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは窒素であ る時、ＸまたはＹの他方は炭素であり； ただし、ＸまたはＹがヘテロ原子によって定義される時、破線は、二重結合を 表さず； ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が全て水素また は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルによって定義される時、ＸまたはＹは、酸素、硫黄、ス ルホキシド、スルホンまたは窒素であるか、または、破線は、二重結合を表す。 ］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 ２． Ｙが酸素、窒素または硫黄である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルである、請求 の範囲第１項に記載の化合物。 ４． Ｒ8が、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜 Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、カルボン酸またはカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求の 範囲第１項に記載の化合物。 ５． Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9が水素である、請求の範囲第１項に記載の 化合物。 ６． Ｙが炭素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェ ニルであり、Ｒ8が（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアルキニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロ アリールアルキニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７． Ｙが酸素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェ ニルであり、Ｒ8が（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアルキニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロ アリールアルキニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８． Ｙが炭素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェ ニルであり、Ｒ8がカルボン酸またはカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、 請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９． Ｙが酸素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェ ニルであり、Ｒ8がカルボン酸またはカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、 請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０． Ｙが炭素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフ ェニルであり、Ｒ5が（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアルキニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテ ロアリールアルキニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１． Ｙが酸素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフ ェニルであり、Ｒ5が（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアルキニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテ ロアリールアルキニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２． Ｙが炭素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフ ェニルであり、Ｒ5がカルボン酸またはカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである 、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３． Ｙが酸素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフ ェニルであり、Ｒ5がカルボン酸またはカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである 、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４． Ｙが炭素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフ ェニルであり、Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである、請求の範囲第１項に 記載の化合物。 １５． Ｙが酸素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフ ェニルであり、Ｒ8が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである、請求の範囲第１項に 記載の化合物。 １６． 前記化合物が、 （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−エチニル−１−（４−メトキシベンゼン スルホニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド； （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ３−（５−メトキシチオフェン−２−イル−エチニル）−ピペリジン−２−カル ボキサミド； （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ３−（３−ピリジン−３−イルプロピ−２−イニル）−ピペリジン−２−カルボ キサミド； （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ２−ピリジン−３−イル−モルホリン−３−カルボキサミド； （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイル−４−（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−モルホリン−３−カルボキサミド； （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイル−４−（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド； （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ３−（４−フェニルピリジン−２−イル）−ピペリジン−２−カルボキサミド； （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ２−（４−フェニルピリジン−２−イル）−モルホリン−２−カルボキサミド； （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル） −１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド ；および、 （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル） −１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボキサミド からなる群より選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。』
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 241/04 Ｃ０７Ｄ 241/04 265/30 265/30

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、破線は、任意の二重結合を表し； Ｘは、炭素、酸素または硫黄であり； Ｙは、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは窒素であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、水素；（Ｃ1〜Ｃ6） アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフ ルオロメチル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜 Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオ キシ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールチオ、 （Ｃ6〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリ ール、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル（ヒドロキシメチレン）、ピペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリー ル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ シ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル オキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィ ニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル、 アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）2 によって任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（ Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（ Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2 〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ シ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）、（Ｃ1 〜Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10 ）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアミノ、（ Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロ アリールアミノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールチオ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリー ルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ヒドロキシメ チレン）、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ、Ｒ13（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル｛ここで、Ｒ13は、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10） アリールピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア ルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、 （Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チ オモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピ ペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピ ペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ1 0 ）アリールピペリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピ ペリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジルである。｝ か； または、式： ｛式中、ｎは、０〜６であり； Ｚは、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはＮＲ14Ｒ15（ここで、Ｒ14 およびＲ15は、各々、独立に、水素；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルによって任意に置換された （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アシルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリー ル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリー ル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、Ｒ16（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ア ルキル（ＣＨＲ16）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ16は、ヒドロキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア シルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ1〜 Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルスルホキシル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホキシル、アミノ、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア シルピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アル キルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノで ある。）；Ｒ17（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ア ルキル（ＣＨＲ17）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ17は、ピペリジルまたは （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジルである。）；および、ＣＨ（Ｒ18）ＣＯＲ19（ ここで、Ｒ18は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜 Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルス ルホ ニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）ア ルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）；Ｒ20Ｒ21ＮＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま たはＲ20ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ20およびＲ21は、各々、独立 に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ルおよび（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群より選択 される。）であり；Ｒ19は、Ｒ22ＯまたはＲ22Ｒ23Ｎ（ここで、Ｒ22およびＲ23 は、各々、独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから なる群より選択される。）である。｝で表される基からなる群より選択されるか ； または、Ｒ14およびＲ15、もしくは、Ｒ20およびＲ21、または、Ｒ22およびＲ23 は、合わさって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリ ニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒド ロイソキノリニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピ ペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリー ルピペラジニル、または、基： ｛式中、ｒは、１、２または３であり； ｍは、１または２であり； ｐは、０または１であり； Ｑは、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ6） アルコキシカルバモイルである。｝ からなる群より選択される架橋ジアザビシクロアルキル環を形成するか； または、Ｒ1およびＲ2、もしくは、Ｒ3およびＲ4、または、Ｒ5およびＲ6は、 合わさって、カルボニルを形成するか； または、Ｒ1およびＲ2、もしくは、Ｒ3およびＲ4、または、Ｒ5およびＲ6、あ るいは、Ｒ7およびＲ8は、合わさって、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、オキサシ クロヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニルもしくはテトラリニル環、また は、式： ｛式中、Ｒ24は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜 Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルである。｝ で表される基を形成し； Ａｒは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアールであり、そ の各々は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、 （Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシによっ て任意に置換されていてもよいが； ただし、Ｒ7は、Ｒ8が水素以外である時のみ、水素以外であり； ただし、Ｒ6は、Ｒ5が水素以外である時のみ、水素以外であり； ただし、Ｒ3は、Ｒ4が水素以外である時のみ、水素以外であり； ただし、Ｒ2は、Ｒ1が水素以外である時のみ、水素以外であり； ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ9がヘテロ原子を含む置換基である時、このヘテロ 原子は、直接、２位または６位に結合することができず； ただし、Ｘが窒素である時、Ｒ4は、存在せす； ただし、Ｘが、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは窒素であり、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6からなる群の１つ以上がヘテロ原子を含む置換基である時 、このヘテロ原子は、直接、４位または６位に結合することができず； ただし、Ｙが酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは窒素であり、Ｒ3、 Ｒ4、Ｒ7およびＲ8からなる群の１つ以上が、独立に、ヘテロ原子を含む置換基 である時、このヘテロ原子は、直接、３位または５位に結合することができず； ただし、Ｘが酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンである時、Ｒ3および Ｒ4は、存在せず； ただし、Ｙが窒素である時、Ｒ4は存在せず； ただし、Ｙが酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンである時、Ｒ5および Ｒ6は、存在せず； ただし、Ｙが窒素である時、Ｒ6は、存在せず； ただし、破線が二重結合を表す時、Ｒ4およびＲ6は、存在せず； ただし、Ｒ3およびＲ5が、独立に、ヘテロ原子を含む置換基であり、破線が二 重結合を表す時、このヘテロ原子は、直接、Ｘ位およびＹ位に結合することがで きず； ただし、ＸまたはＹ位が酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは窒素であ る時、ＸまたはＹの他方は炭素であり； ただし、ＸまたはＹがヘテロ原子によって定義される時、破線は、二重結合を 表さず； ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が全て水素また は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルによって定義される時、ＸまたはＹは、酸素、硫黄、ス ルホキシド、スルホンまたは窒素であるか、または、破線は、二重結合を表す。 ］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 ２． Ｙが酸素、窒素または硫黄である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルである、請求 の範囲第１項に記載の化合物。 ４． Ｒ8が、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜 Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、カルボン酸またはカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求の 範囲第１項に記載の化合物。 ５． Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9が水素である、請求の範囲第１項に記載の 化合物。 ６． Ｙが炭素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェ ニルであり、Ｒ8が（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアルキニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロ アリールアルキニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７． Ｙが酸素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェ ニルであり、Ｒ8が（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアルキニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロ アリールアルキニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８． Ｙが炭素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェ ニルであり、Ｒ8がカルボン酸またはカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、 請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９． Ｙが酸素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェ ニルであり、Ｒ8がカルボン酸またはカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、 請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０． Ｙが炭素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフ ェニルであり、Ｒ5が（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアルキニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテ ロアリールアルキニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１． Ｙが酸素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフ ェニルであり、Ｒ5が（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアルキニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテ ロアリールアルキニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２． Ｙが炭素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフ ェニルであり、Ｒ5がカルボン酸またはカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである 、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３． Ｙが酸素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフ ェニルであり、Ｒ5がカルボン酸またはカルボン酸（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである 、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４． Ｙが炭素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフ ェニルであり、Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである、請求の範囲第１項に 記載の化合物。 １５． Ｙが酸素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフ ェニルであり、Ｒ8が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである、請求の範囲第１項に 記載の化合物。 １６． 前記化合物が、 （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−エチニル−１−（４−メトキシベンゼン スルホニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド； （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ３−（５−メトキシチオフェン−２−イル−エチニル）−ピペリジン−２−カル ボキサミド； （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ３−（３−ピリジン−３−イルプロピ−２−イニル）−ピペリジン−２−カルボ キサミド； （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ２−ピリジン−３−イル−モルホリン−３−カルボキサミド； （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイル−４−（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−モルホリン−３−カルボキサミド； （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイル−４−（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド； （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ３−（４−フェニルピリジン−２−イル）−ピペリジン−２−カルボキサミド； （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− ２−（４−フェニルピリジン−２−イル）−モルホリン−２−カルボキサミド； （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル） −１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド ；および、 （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル） −１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボキサミド からなる群より選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １７． ヒトを含む哺乳動物の、（ａ）マトリックスメタロプロテナーゼ活性、 エイズ、敗血症、敗血症によって起こるショックおよび腫瘍壊死ファクタ（ＴＮ Ｆ）の生産に関係するその他の疾患を特徴とする、関節炎、癌、組織の潰瘍化、 再狭窄、歯周病、表皮水疱症、強膜炎およびその他の疾患からなる群より選択さ れる状態を治療または（ｂ）マトリックスメタロプロテナーゼもしくは腫瘍壊死 ファクタ（ＴＮＦ）の生産の抑制のための薬学的組成物であって、そのような治 療または抑制に有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその薬学的に 許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。 １８． ヒトを含む哺乳動物の、（ａ）マトリックスメタロプロテナーゼまたは （ｂ）腫瘍壊死ファクタ（ＴＮＦ）の生産を抑制するための方法であって、前記 哺乳動物に、有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその薬学的に許容 可能な塩を投与することを含む方法。 １９． ヒトを含む哺乳動物の、マトリックスメタロプロテナーゼ活性、エイズ 、敗血症、敗血症によって起こるショックおよび腫瘍壊死ファクタ（ＴＮＦ）の 生産に関係するその池の疾患を特徴とする、関節炎、癌、組織の潰瘍化、再狭窄 、歯周病、表皮水疱症、強膜炎およびその池の疾患からなる群より選択される状 態を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、そのような状態を治療する のに有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩 を投与することを含む方法。
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Families Citing this family (340)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9611929A (pt) * 1995-12-08 1999-05-18 Agouron Pharma Inibidores de metaloproteinase composições farmacéuticas contendo os mesmos e seus usos farmacéuticos e métodos e intermediários úteis
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
ES2175155T3 (es) * 1995-12-22 2002-11-16 Warner Lambert Co Cetoacidos aromaticos y sus derivados como inhibidores de las metaloproteinasas matriciales.
GB9612884D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
NZ334253A (en) * 1996-08-28 2000-11-24 Procter & Gamble N-hydroxy 1-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-4-benzyloxycarbonyl-piperazine 2-carboxamide and derivatives thereof for treating musculoskeletal disease or cachexia
US6872742B2 (en) 1996-08-28 2005-03-29 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
PL331802A1 (en) 1996-08-28 1999-08-02 Procter & Gamble Substituted cyclic amines as metaloprotease inhibitors
HUP0000210A3 (en) 1996-08-28 2001-07-30 Procter And Gamble Co Cincinna Heterocyclic compounds as metalloprotease inhibitors and use of them for producing pharmaceutical compisitions
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
JP2001503037A (ja) * 1996-10-16 2001-03-06 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテナイーゼおよびｔａｃｅに対する阻害薬としてのオルト―スルホンアミドヘテロアリールヒドロキサム酸の製造および使用
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
KR20000057595A (ko) 1996-12-17 2000-09-25 후지야마 아키라 Ｍｍｐ 또는 ｔｎｆ의 억제제로서 피페라진 화합물
BR9807678A (pt) * 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
ES2165640T3 (es) * 1997-05-09 2002-03-16 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos sustituidos.
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
AU746877B2 (en) 1997-07-31 2002-05-02 Procter & Gamble Company, The Acyclic metalloprotease inhibitors
US6335329B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Amgen Inc. Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
WO1999058531A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
WO1999065867A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
WO2000023443A1 (fr) * 1998-10-22 2000-04-27 Akzo Nobel N.V. Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6225311B1 (en) * 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
JP2002538136A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤
US6566381B1 (en) 1999-03-03 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Hetero-substituted metalloprotease inhibitors
US20020077276A1 (en) * 1999-04-27 2002-06-20 Fredeking Terry M. Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders
US6387901B1 (en) * 1999-07-06 2002-05-14 Pfizer Inc Alkyne containing metalloproteinase inhibitors
EP1081137A1 (en) * 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
KR100372757B1 (ko) * 2000-04-07 2003-02-17 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP2241328A1 (en) 2000-05-12 2010-10-20 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
JP2001322977A (ja) * 2000-05-12 2001-11-20 Kotobuki Seiyaku Kk ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
JP4365102B2 (ja) 2001-04-26 2009-11-18 コーロン ライフ サイエンス インク 新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びにスルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
TR201809008T4 (tr) 2001-06-26 2018-07-23 Amgen Fremont Inc Opgl ye karşi antikorlar.
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
BR0308162A (pt) * 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
GB0208176D0 (en) * 2002-04-09 2002-05-22 Novartis Ag Organic compounds
JP4718172B2 (ja) 2002-06-12 2011-07-06 シンフォニー エボルーション， インク． ヒトａｄａｍ−１０インヒビター
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
PL377713A1 (pl) * 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004060425A2 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Angiotech International Ag Compositions and methods of using collagen and mmpi
WO2004060346A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
JP2006522087A (ja) * 2003-04-03 2006-09-28 ファイザー・インク Ａｇ０１３７３６を含んでなる剤形
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
HN2004000285A (es) * 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
PT1656391E (pt) 2003-08-13 2010-12-06 Pfizer Prod Inc Anticorpos humanos modificados contra igf-ir
BRPI0414011A (pt) * 2003-08-29 2006-10-24 Pfizer naftalencarboxamidas e seus derivados úteis como novos agentes antiangiogênicos
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) * 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
DE102004004974A1 (de) * 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
US20060002929A1 (en) * 2004-03-23 2006-01-05 Khare Sanjay D Monoclonal antibodies
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7680596B2 (en) * 2004-04-06 2010-03-16 Honda Motor Co., Ltd. Route calculation method for a vehicle navigation system
JP2008506681A (ja) * 2004-07-16 2008-03-06 ファイザー・プロダクツ・インク 抗ｉｇｆ−１ｒ抗体を用いる非血液性の悪性腫瘍の併用療法
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1784396B8 (en) * 2004-08-26 2011-04-20 Pfizer Inc. Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
DK1786785T3 (da) 2004-08-26 2010-05-31 Pfizer Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP5491199B2 (ja) 2007-01-19 2014-05-14 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋのインヒビター
WO2008129380A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
CA2723470C (en) * 2007-05-07 2013-12-03 Hale Biopharma Ventures, Llc Nasal administration of benzodiazepines
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
WO2009158432A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5977522B2 (ja) 2009-02-05 2016-08-24 イミュノジェン・インコーポレーテッド 新規ベンゾジアゼピン誘導体
AU2010210986A1 (en) * 2009-02-09 2011-08-25 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CA2756566A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
EA027123B1 (ru) 2009-11-05 2017-06-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы киназы pi3k
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
ES2753748T3 (es) 2010-02-12 2020-04-14 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦***-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
GB201018602D0 (en) 2010-11-04 2010-12-22 Vib Vzw MMP8 inactivating antigen binding proteins
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
SG10201601046QA (en) 2011-02-15 2016-03-30 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
EP3415139B8 (en) 2011-06-14 2022-05-18 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CA2847540C (en) 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR102182800B1 (ko) 2012-08-31 2020-11-25 서트로 바이오파마, 인크. 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
NZ744567A (en) 2012-11-01 2020-03-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
RU2019134551A (ru) 2013-05-30 2019-11-22 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
PT3052096T (pt) 2013-10-03 2018-04-04 Kura Oncology Inc Inibidores de erk e métodos de utilização
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE057734T2 (hu) 2013-10-04 2022-06-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
MX2016014143A (es) 2014-04-30 2017-02-15 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo.
CA2949793C (en) 2014-06-19 2024-02-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
CA2982360A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Liansheng Li Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
MX2017014645A (es) 2015-05-18 2018-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada.
WO2016197027A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
TW201726656A (zh) 2015-11-16 2017-08-01 亞瑞克西斯製藥公司 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
RS64261B1 (sr) 2016-03-16 2023-07-31 Kura Oncology Inc Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe
BR112018068702A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Kura Oncology Inc inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
MA47107B1 (fr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CN110461872B (zh) 2017-01-26 2023-09-26 再鼎医药(上海)有限公司 Cd47抗原结合单元及其用途
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
IL272512B (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
JP7424637B2 (ja) 2017-11-10 2024-01-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US10988485B2 (en) 2018-05-10 2021-04-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
CN112533581A (zh) 2018-06-07 2021-03-19 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
WO2020028706A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN113207291A (zh) 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
BR112021023277A2 (pt) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas em estado sólido
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
WO1997012880A1 (en) * 1995-10-02 1997-04-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CZ113096A3 (en) 1996-11-13
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