JP3448275B2 - アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明はアリールオキシアリールスルホニルアミノヒド
ロキサム酸誘導体に関する。これらの化合物は基質メタ
ロプロテイナーゼ−１３の選択的阻害剤であり、それ自
体が関節炎、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮
水疱症、骨吸収、人工関節移植片の緩み、アテローム性
動脈硬化症、多発性硬化症、眼の脈管形成（例えば、黄
斑変性症）及び基質メタロプロテイナーゼ活性を特徴と
する他の疾患からなる群より選択される状態の治療にお
いて有用である。また、本発明は、哺乳動物、特にはヒ
トでの上記疾患の治療におけるそのような化合物の使用
方法、及びそれに対して有用な医薬組成物にも関する。
【０００２】構造タンパク質の分解をもたらし、かつ構
造的に関連するメタロプロテアーゼである幾つかの酵素
が存在する。基質分解性メタロプロテイナーゼ、例え
ば、ゼラチナーゼ、ストロメライシン及びコラゲナーゼ
は組織基質の分解（例えば、コラーゲン崩壊）に関与
し、かつ多くの病理学的状態に関連付けられており、こ
の病理学的状態には異常な結合組織及び基底膜基質代
謝、例えば、関節炎（例えば、骨関節炎及び関節リウマ
チ）、組織潰瘍形成（例えば、角膜、表皮及び胃潰
瘍）、異常な創傷治癒、歯周病、骨疾患（例えば、パジ
ェット病及び骨粗鬆症）、腫瘍転移もしくは浸潤に加え
て、ＨＩＶ感染が含まれる（J. Leuk. Biol., 52 (2):2
44-248, 1992）。腫瘍壊死因子は多くの感染性疾患及び
自己免疫疾患に関与するものと認識されている（W. Fri
ers, FEBS Letters, 1991, 285, 199)。さらに、ＴＮＦ
は敗血症及び敗血症性ショックにおいて認められる炎症
応答の主要媒介物であることが示されている（C.E. Spo
onerら，Clinical Immunology and Immunopathology, 1
992, 62 S11）。
【０００３】発明の要約 本発明は下記式の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩に関する。
【化２】 （ここで、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ2は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；又はＲ1及びＲ2はそれら
が結合する炭素原子と共に（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキ
ル、４−テトラヒドロピラニル及び４−ピペリジニルか
ら選択される環を形成し；Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルであり；並びにＹはさらなる結合を支持するこ
とが可能なフェニル環のいずれかの炭素原子上の置換
基、好ましくは１ないし２個の置換基（より好ましくは
１個の置換基、最も好ましくは４位に存在する１個の置
換基）であって、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオ
ロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメト
キシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルか
ら独立に選択される。）
【０００４】“アルキル”という用語には、ここで用い
られる場合、他に示されない限り、直鎖、分岐鎖もしく
は環状部分又はそれらの組み合わせを有する飽和一価炭
化水素ラジカルが含まれる。“アルコキシ”という用語
には、ここで用いられる場合、“アルキル”が上に定義
される通りであるＯ−アルキル基が含まれる。
【０００５】また、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に
許容し得る酸付加塩にも関する。前記本発明の塩基化合
物の薬学的に許容し得る酸付加塩を調製するのに用いら
れる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容
し得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸性リン
酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酸性クエン酸、酒石酸、重
酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン
酸、糖酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及
びパモ酸［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２
−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成するもの
である。
【０００６】また、本発明は、式Ｉの塩基付加塩にも関
する。自然状態で酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許
容し得る塩基塩を調製するのに試薬として用いることが
できる化学的塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩
を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、
アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウ
ム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウ
ム及びマグネシウム）のような薬学的に許容し得るカチ
オンから誘導されるもの、アンモニウムもしくは水溶性
アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグ
ルミン）、及び低級アルカノールアンモニウム並びに薬
学的に許容し得る有機アミンの他の塩基塩が含まれる
が、これらに限定されるものではない。
【０００７】式Ｉの化合物はキラル中心を有し、したが
って、異なる鏡像異性形態で存在していてもよい。本発
明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体及び立体異性体
並びにそれらの混合物に関する。
【０００８】また、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラ
ッグを含む医薬組成物並びにそれを投与することを含む
治療もしくは予防方法も包含する。フリーのアミノ、ア
ミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式Ｉの化
合物はプロドラッグに変換することができる。プロドラ
ッグには、１個のアミノ酸残基又は２個以上の（例え
ば、２、３もしくは４個の）アミノ酸残基を有するポリ
ペプチド鎖がペプチド結合によって式Ｉの化合物のフリ
ーのアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合す
る化合物が含まれる。これらのアミノ酸残基には通常三
文字記号で表される２０個の天然アミノ酸が含まれ、４
−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、
イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β
−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイ
ン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも
含まれる。また、プロドラッグには、カーボネート、カ
ルバメート、アミド及びアルキルエステルがカルボニル
炭素プロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記置換基に共有
結合する化合物も含まれる。また、プロドラッグには、
ヒドロキサム酸及びカルボニル部分が一緒になって下記
式の基を形成する式Ｉの化合物も含まれる。
【化３】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＹは式Ｉにおいて定義される通
りであり、Ｕ及びＶは独立にカルボニル、メチレン、Ｓ
Ｏ2又はＳＯ3であり、かつｂは１ないし３の整数であっ
て、メチレン基の各々はヒドロキシで置換されていても
よい。）
【０００９】好ましい式Ｉの化合物には、Ｙが水素、フ
ルオロ又はクロロ、好ましくは４−フルオロ又は４−ク
ロロであるものが含まれる。他の好ましい式Ｉの化合物
には、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と共
に、シクロペンチル又は４−テトラヒドロピラニル環を
形成するものが含まれる。他の好ましい式Ｉの化合物に
は、Ｒ1及びＲ2が共にメチルであるものが含まれる。他
の好ましい式Ｉの化合物には、Ｒ3が水素であるものが
含まれる。
【００１０】具体的な好ましい式Ｉの化合物には以下の
ものが含まれる：３−［［４−（４−フルオロフェノキ
シ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシ−カルバ
モイルシクロペンチル）アミノ］−プロピオン酸エチル
エステル、３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベ
ンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシ−カルバモイル
シクロペンチル）アミノ］プロピオン酸、３−［［４−
（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−
（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチルエチル）ア
ミノ］プロピオン酸エチルエステル、及び３−［［４−
（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−
（１−ヒドロキシ−カルバモイル−１−メチルエチル）
アミノ］プロピオン酸。
【００１１】他の式Ｉの化合物には以下のものが含まれ
る：３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン
スルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイルテトラヒ
ドロピラン−４−イル）−アミノ］プロピオン酸、３−
［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−（４−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラ
ン−４−イル）−アミノ］プロピオン酸エチルエステ
ル、３−［［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンス
ルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイルテトラヒド
ロピラン−４−イル）−アミノ］プロピオン酸、３−
［［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−（４−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラ
ン−４−イル）−アミノ］プロピオン酸エチルエステ
ル、３−［（４−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロ
ピラン−４−イル）−（４−フェノキシベンゼンスルホ
ニル）アミノ］−プロピオン酸、３−［（４−ヒドロキ
シカルバモイルテトラヒドロピラン−４−イル）−（４
−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］−プロピオ
ン酸エチルエステル、３−［［４−（４−フルオロフェ
ノキシ）ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカル
バモイルピペリジン−４−イル）−アミノ］プロピオン
酸エチルエステル、３−［［４−（４−クロロフェノキ
シ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモ
イル−１−メチルエチル）アミノ］−プロピオン酸、３
−［［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチルエチ
ル）アミノ］−プロピオン酸エチルエステル、３−
［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロヘキシル）
アミノ］−プロピオン酸、３−［（１−ヒドロキシカル
バモイルシクロペンチル）−（４−フェノキシベンゼン
スルホニル）アミノ］プロピオン酸、及び３−［［４−
（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１
−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］−
プロピオン酸。
【００１２】また、本発明は、（ａ）関節炎、癌、組織
潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨吸収、人工
関節移植片の緩み、アテローム性動脈硬化症、多発性硬
化症、眼の脈管形成（例えば、黄斑変性症）及び基質メ
タロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患からなる
群より選択される状態の治療、又は（ｂ）ヒトを含む哺
乳動物における基質メタロプロテイナーゼ−１３の選択
的阻害のための医薬組成物であって、そのような治療に
有効な量の請求項１の化合物又はそれらの薬学的に許容
し得る塩、並びに薬学的に許容し得る担体を含む医薬組
成物にも関する。
【００１３】また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物にお
いて基質メタロプロテイナーゼ−１３を選択的に阻害す
るための方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１
の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を投与する
ことを含む方法にも関する。
【００１４】また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物にお
ける関節炎、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮
水疱症、骨吸収、人工関節移植片の緩み、アテローム性
動脈硬化症、多発性硬化症、眼の脈管形成（例えば、黄
斑変性症）及び基質メタロプロテイナーゼ−１３活性を
特徴とする他の疾患からなる群より選択される状態を治
療するための方法であって、該哺乳動物に、そのような
状態の治療に有効な量の請求項１の化合物又はそれらの
薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法にも関
する。
【００１５】発明の詳細な説明 以下の反応スキームは本発明の化合物の調製を示す。他
に指示されない限り、これらの反応スキーム及びそれに
続く考察におけるＹ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上に定義され
る通りである。
【００１６】スキーム１
【化４】
【００１７】スキーム１続き
【化５】
【００１８】スキーム１は式VIIの化合物からの式Ｉの
化合物の調製に言及している。スキーム１を参照して、
Ｒ16がベンジルである式VIIのアミノ酸化合物を、塩
基、例えばトリエチルアミン、及び極性溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキ
サン、水又はアセトニトリル、好ましくは１，２−ジメ
トキシエタンの存在下において、下記式
【化６】 のアリールスルホン酸化合物の反応性官能性誘導体と反
応させて対応する式VIの化合物に変換する。この反応混
合物を、室温で、約１０分ないし約２４時間、好ましく
は約６０分間攪拌する。
【００１９】Ｒ16がベンジルである式VIのアリールスル
ホニルアミノ化合物を、塩基、例えば炭酸カリウム、炭
酸セシウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、又は水
素化ナトリウム、好ましくはカリウムヘキサメチルジシ
ラジドの存在下において、ｔｅｒｔ−ブチル−（３−ハ
ロ−プロポキシ）ジメチルシラン、好ましくはヨウ化物
誘導体と反応させることにより、Ｒ18が３−ｔｅｒｔ−
ブチル−ジメチルシラニルオキシプロパニル基である対
応する式Ｖの化合物に変換する。この反応物を、極性溶
媒、例えばジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリ
ジン−２−オン中、室温で、約２時間ないし約４８時
間、好ましくは約１８時間攪拌する。
【００２０】この式Ｖの化合物を、三フッ化ホウ素−エ
ーテレート錯体と反応させて中間アルコールを形成した
後、酸化してエステル化で保護することにより式IVのカ
ルボン酸誘導体に変換する。具体的には、三フッ化ホウ
素−エーテレート錯体との反応は、不活性溶媒、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、好ましくは塩化メチレン
中、室温で、約１５分ないし約４時間、好ましくは約１
時間行う。アルコールの酸化は、硫酸水溶液中の三酸化
クロム（ジョーンズ試薬）を約０℃で、約１ないし約６
時間、好ましくは約２時間用いることによって促進させ
る。カルボン酸の保護は、そのフリーの酸を極性溶媒、
例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−
２−オン又はテトラヒドロフラン、好ましくはジメチル
ホルムアミド中で、約１ないし約２４時間、好ましくは
１６時間、ほぼ室温で、アルキル化剤、例えばＲ3−Ｌ
（ここで、Ｌは脱離基、例えばヨード、ブロモ、メシレ
ート又はトシレート、好ましくはヨード）、塩基、例え
ば炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリ
ウムで処理することにより促進させる。
【００２１】この式IVの化合物を、メタノール又はエタ
ノールのような溶媒中、約３０分ないし約４８時間、好
ましくは１６時間、約２０℃ないし約２５℃の温度、す
なわち室温で、パラジウム付着炭素を用いる水素化分解
によってＲ16保護基を除去することにより式IIIの化合
物に変換する。
【００２２】この式IIIのカルボン酸化合物を、式IIIの
化合物を活性化した後にベンジルヒドロキシルアミンと
反応させることによってＲ16がベンジルである式IIのヒ
ドロキサム酸誘導体に変換する。式IIIの化合物を、塩
基の存在下において、室温、極性溶媒中で、（ベンゾト
リアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで処理す
ることにより活性化する。前記反応は約１５分ないし約
４時間、好ましくは約１時間行う。式IIIから誘導され
る活性化化合物を、塩酸ベンジルヒドロキシルアミンと
反応させることによりその場で式IIの化合物に変換す
る。塩酸ベンジルヒドロキシルアミンとの反応は、約１
時間ないし約５日間、好ましくは約１６時間、約４０℃
ないし約８０℃、好ましくは約６０℃で行う。適切な塩
基には、Ｎ−メチルモルホリン又はジイソプロピルエチ
ルアミンが含まれ、好ましくはジイソプロピルエチルア
ミンである。適切な溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オンが含まれ、
好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００２３】式IIの化合物を、ヒドロキシルアミン保護
基を除去することにより化合物Ｉに変換する。ヒドロキ
シルアミン保護基の除去は、極性溶媒中、約２０℃ない
し約２５℃の温度、すなわち室温で、約１時間ないし約
５時間、好ましくは約３時間、触媒性パラジウム付着硫
酸バリウムを用いてベンジル保護基を水素化分解するこ
とにより行う。式VII及びVIIIの化合物は市販されてお
り、又は当業者に公知の方法によって製造することがで
きる。
【００２４】本発明の酸性化合物の薬学的に許容し得る
塩は、塩基と共に形成される塩、すなわち、カチオンの
塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウムのようなアルカリ及びアルカリ土類
金属の塩に加えて、アンモニウム塩、例えば、アンモニ
ウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウ
ム、及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモ
ニウム塩である。同様に、ピリジルのような塩基性基が
その構造の一部を構成するのであれば、例えば無機酸、
有機カルボン酸及び有機スルホン酸、例えば、塩酸、メ
タンスルホン酸、マレイン酸の酸付加塩も可能である。
【００２５】自然状態で塩基性である式Ｉの化合物は、
様々な無機及び有機酸と非常に多様な異なる塩を形成す
ることができる。そのような塩は動物に投与するために
は薬学的に許容し得るものでなければならないが、実務
においては、最初に式Ｉの化合物を反応混合物から薬学
的に許容し得ない塩として単離し、次にアルカリ性試薬
で処理することによって単に後者を遊離塩基化合物に変
換し、続いてその遊離塩基を薬学的に許容し得る酸付加
塩に変換することがしばしば望ましいものであり得る。
この本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体又
は適切な有機溶媒、例えば、メタノール又はエタノール
中で、その塩基化合物を実質的に等量の選択された無機
又は有機酸で処理することによって容易に調製される。
溶媒を注意深く蒸発させることで所望の固体塩が得られ
る。
【００２６】本発明の塩基化合物の薬学的に許容し得る
酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、非毒性酸付加
塩、すなわち、薬理学的に許容し得るアニオンを含む
塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸もしくは重硫酸、リン酸もしくは酸性リン酸、酢
酸、乳酸、クエン酸もしくは酸性クエン酸、酒石酸もし
くは重酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グル
コン酸、糖酸、安息香酸、メタンスルホン酸及びパモ酸
［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエ酸）］塩を形成するものである。
【００２７】自然状態で酸性でもある、例えば、Ｒ3が
水素である式Ｉの化合物は様々な薬理学的に許容し得る
カチオンと塩基塩を形成することができる。このような
塩の例にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に
は、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これらの塩
は全て通常の技術によって調製される。本発明の薬学的
に許容し得る塩基塩を調製するのに試薬として用いられ
る化学的塩基は、ここに記載される式Ｉの酸性化合物と
非毒性塩基塩を形成するものである。これらの非毒性塩
基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグ
ネシウムのような薬理学的に許容し得るカチオンから誘
導されるものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性
化合物を所望の薬理学的に許容し得るカチオンを含む水
溶液で処理し、次いで、好ましくは減圧下で、得られた
溶液を蒸発させて乾燥させることによって容易に調製す
ることができる。あるいは、その酸性化合物の低級アル
カノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一
緒に混合した後、得られた溶液を前と同様の方法で蒸発
させて乾燥させることによって調製することもできる。
いずれの場合においても、反応の完全性及び生成物の最
大収量を確実なものとするため、化学量論的量の試薬が
好ましく用いられる。
【００２８】基質メタロプロテイナーゼ−１３（コラゲ
ナーゼ３）を阻害し、したがって、基質メタロプロテイ
ナーゼ−１３によって特徴付けられる疾患の治療に対す
るそれらの有効性を示す式Ｉの化合物又はそれらの薬学
的に許容し得る塩（以下、本発明のＭＭＰ−１３選択的
化合物とも呼ぶ）の能力を以下のイン・ビトロ検定試験
によって示す。
【００２９】生物学的検定 ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害 ヒト組換えコラゲナーゼを以下の比を用いてトリプシン
で活性化する：コラゲナーゼ１００ｍｇ当たりトリプシ
ン１０ｍｇ。トリプシン及びコラゲナーゼを室温で１０
分間インキュベートした後、５倍過剰（５０ｍｇ／１０
ｍｇトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を添加する。
【００３０】阻害剤の１０ｍＭ原液（stock solution）
をジメチルスルホキシド中に作製した後、以下のスキー
ムを用いて希釈する： １０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１
２μＭ
【００３１】次に、各々の濃度から２５マイクロリット
ルを３つずつ９６ウェル微蛍光（microfluor）プレート
の適切なウェルに加える。阻害剤の最終濃度は、酵素及
び基質を添加した後に１：４希釈である。陽性対照（酵
素有り、阻害剤なし）をウェルＤ１−Ｄ６に配置し、ブ
ランク（酵素なし、阻害剤なし）をウェルＤ７−Ｄ１２
に配置する。コラゲナーゼを４００ｎｇ／ｍｌに希釈し
た後、２５ｍｌを微蛍光プレートの適切なウェルに添加
する。この検定おけるコラゲナーゼの最終濃度は１００
ｎｇ／ｍｌである。
【００３２】基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−
Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−
ＮＨ2）をジメチルスルホキシド中の５ｍＭ原液として
作製した後、検定バッファで２０ｍＭに希釈する。微蛍
光プレートのウェル当たり基質５０ｍｌを添加して最終
濃度１０ｍＭを得ることによって検定を開始する。蛍光
の読取り（３６０ｎｍ励起。４６０ｎｍ発光）を時間
０、次いで２０分間隔で行った。検定は室温で、３時間
の典型的な検定時間で行う。
【００３３】次に、蛍光対時間をブランク及びコラゲナ
ーゼ含有試料の両者についてプロットする（３通りの決
定からのデータを平均化する）。良好な信号をもたらす
時点（ブランク）及び曲線の直線部分上の時点（通常１
２０分近辺）をＩＣ50値の決定のために選択する。ゼロ
時間を各濃度での各化合物のブランクとして用い、これ
らの値を１２０分のデータから差し引く。データを阻害
剤濃度対対照％（コラゲナーゼ単独の蛍光で除した阻害
剤の蛍光×１００）としてプロットする。対照の５０％
である信号をもたらす阻害剤の濃度からＩＣ50を決定す
る。ＩＣ50が＜０．０３ｍＭと報告される場合には、そ
れらの阻害剤を０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．０３ｍ
Ｍ及び０．００３ｍＭの濃度で検定する。
【００３４】ＭＭＰ−１３の阻害 ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭ ＡＰＭＡ（酢酸ｐ−
アミノフェニル水銀）を用いて３７℃で１．５時間活性
化し、検定バッファ（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、２
００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、２０
ｍＭ塩化亜鉛、０．０２％ｂｒｉｊ）で４００ｍｇ／ｍ
ｌに希釈する。希釈した酵素を９６ウェル微蛍光プレー
トのウェル当たり２５マイクロリットル添加する。次
に、阻害剤及び基質を添加することにより、その酵素を
この検定においては１：４比で希釈し、この検定におけ
る最終濃度１００ｍｇ／ｍｌを得る。
【００３５】阻害剤の１０ｍＭ原液をジメチルスルホキ
シド中に作製した後、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）
の阻害のための阻害剤希釈スキームの通りに検定バッフ
ァで希釈する：各々の濃度から２５マイクロリットルを
３つずつ微蛍光プレートに加える。この検定における最
終濃度は３０ｍＭ、３ｍＭ、０．３ｍＭ、及び０．０３
ｍＭである。
【００３６】基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−
Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−
ＮＨ2）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害につ
いてと同様に調製し、５０ｍｌを各ウェルに添加して最
終検定濃度１０ｍＭを得る。蛍光の読取り（３６０ｎＭ
励起；４５０発光）を時間０及び５分毎に１時間行う。
陽性対照は酵素及び基質からなるもので阻害剤は含ま
ず、ブランクは基質のみからなる。ＩＣ50をヒトコラゲ
ナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に示される通りに決定す
る。ＩＣ50が０．０３ｍＭ未満と報告される場合には、
阻害剤を０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．００３ｍＭ及
び０．０００３ｍＭの最終濃度で検定する。
【００３７】本発明の化合物は、驚くべきことに、基質
メタロプロテイナーゼ−１（コラゲナーゼ１）と比較し
て基質メタロプロテイナーゼ−１３（コラゲナーゼ３）
に対する選択活性を有する。具体的には、式Ｉの化合物
は基質メタロプロテイナーゼ−１（コラゲナーゼ１）よ
りも基質メタロプロテイナーゼ−１３（コラゲナーゼ
３）に対して１００倍選択的であり、基質メタノプロテ
イナーゼ−１３（コラゲナーゼ３）に対して１０ｎＭ未
満のＩＣ50を有する。表１には、本発明の化合物の予期
せざる選択性を示す幾つかの化合物が列挙されている。
【００３８】表１
【表１】
【００３９】基質メタロプロテイナーゼ−１３の阻害又
は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生のためにヒトに投与す
るのに、経口、非経口及び局所を含む様々な通常の経路
を用いることができる。一般には、この活性化合物は、
１日当たり約０．１ないし２５ｍｇ／治療しようとする
被験者の体重ｋｇ、好ましくは約０．３ないし５ｍｇ／
ｋｇの投与量で経口又は非経口投与する。しかしなが
ら、治療する被験者の状態に応じて投与量に幾らかの変
動が必然的に生じる。投与の責任を負う人物は、いずれ
にしても、個々の被験者に適切な用量を決定する。本発
明の化合物は多様な異なる剤形で投与することができ、
一般には、治療上有効な本発明の化合物がそのような剤
形中に重量基準で約５．０％ないし約７０％の範囲の濃
度レベルで存在する。
【００４０】経口投与については、様々な賦形剤、例え
ば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、リン酸二カルシウム及びグリシンを含む錠剤
を、様々な崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、ト
ウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アル
ギン酸及び特定の複合ケイ酸塩と共に、ポリビニルピロ
リドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムのような造
粒結合剤を伴って用いることができる。加えて、滑沢
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム及びタルクがしばしば錠剤形成プロセスにお
いて非常に有用である。同様の型の固体組成物をゼラチ
ンカプセル中の充填剤として用いることもできる：これ
に関連して好ましい物質にはラクトース、すなわち乳糖
はもちろん、高分子量ポリエチレングリコールも含まれ
る。水性懸濁液及び／又はエリキシルが経口投与に望ま
しい場合には、活性成分を、水、エタノール、プロピレ
ングリコール、グリセリン及びそれらの様々な同様の組
み合わせのような希釈剤と共に、様々な甘味料もしくは
香料、着色性物質もしくは色素、及び、所望であるなら
ば、その上に乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせるこ
とができる。
【００４１】非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下及び静
脈内用途）については、通常、活性成分の無菌注射用液
を調製する。ゴマ油もしくはラッカセイ油中又はプロピ
レングリコール水溶液中の本発明の治療用化合物の溶液
を用いることができる。水溶液は、必要であれば、好ま
しくは８を上回るｐＨに適切に調整して緩衝するべきで
あり、希釈液はまず等張にする。これらの水溶液は静脈
内注射の目的に適する。油性溶液は関節内、筋肉内及び
皮下注射の目的に適する。無菌条件下でのこれらの溶液
全ての調製は、当業者に公知の標準的な製薬技術によっ
て容易に達成される。
【００４２】以下の実施例は本発明の化合物の調製を示
す。融点の補正はしていない。ＮＭＲデータは百万分率
（δ）で報告されており、試料溶媒（他に指定されない
限り、ジュウテリオジメチルスルホキシド）に由来する
重水素固定信号を基準とするものである。市販の試薬は
さらに精製することなく用いた。ＴＨＦはテトラヒドロ
フランを指す。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
を指す。クロマトグラフィーは、３２−６３ｍｍシリカ
ゲルを用いて行なわれ、かつ窒素圧力（フラッシュクロ
マトグラフィー）条件下で行なわれるカラムクロマトグ
ラフィーを指す。室温又は周囲温度は２０ないし２５℃
を指す。全ての非水性反応は、便宜上、そして収量を最
大にするため、窒素雰囲気下で行った。減圧下での濃縮
はロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。
【００４３】実施例１ ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
ホニル］−（１−ヒドロキシ−カルバモイルシクロペン
チル）アミノ］−プロピオン酸エチルエステル （Ａ） 水（１Ｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１
Ｌ）中の１−アミノシクロペンタンカルボン酸ベンジル
エステルｐ−トルエンスルホン酸塩（２００グラム、
０．５１モル）及びトリエチルアミン（１７７ｍＬ、
１．２７モル）の溶液に塩化４−（４−フルオロフェノ
キシ）ベンゼンスルホニル（１６１グラム、０．５６モ
ル）を添加した。この混合物を室温で１６時間攪拌した
後、真空下で蒸発させることにより大部分の溶媒を除去
した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸溶液、
水及び食塩水（brine）で連続して洗浄した。その溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮することで褐色の
固体を残した。ジエチルエーテルと共に摩砕することで
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエス
テルを黄褐色の固体として得た、１６７グラム（７０
％）。
【００４４】（Ｂ）室温の、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２．５Ｌ）中の１−［４−（４−フルオロフ
ェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロペンタ
ンカルボン酸ベンジルエステル（１９９グラム、０．４
２モル）の溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド
（１００グラム、０．５０モル）を添加し、３時間後に
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−ヨードプロポキシ）−ジメチ
ルシラン（１５０グラム、０．５０モル）を添加した。
得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、ｔｅ
ｒｔ−ブチル−（３−ヨードプロポキシ）−ジメチルシ
ラン（２０グラム、０．０６７モル）をさらに添加し
た。室温での攪拌をさらに３．５時間継続した。その混
合物を飽和塩化アンモニウム溶液を添加することにより
反応を停止させた。真空下で蒸発させることにより、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。その残滓を
ジエチルエーテルにとり、水及び食塩水で洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、ジエチルエーテルを蒸
発させて粗製１−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチ
ルシラニルオキシ）−プロピル］−［４−（４−フルオ
ロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ｝シクロ
ペンタンカルボン酸ベンジルエステルを琥珀色の油状物
質として得た（２７９．６グラム）。
【００４５】（Ｃ）室温の、塩化メチレン（１Ｌ）中の
粗製１−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニ
ルオキシ）−プロピル］−［４−（４−フルオロフェノ
キシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ｝シクロペンタン
カルボン酸ベンジルエステル（２７９グラム）の溶液に
三フッ化ホウ素エーテレート（１０３ｍＬ、０．８４モ
ル）を添加した。１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液
及び水を連続して添加することにより反応を停止させ
た。有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させること
で粗製１−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼ
ンスルホニル］−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］
シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを琥珀色の
油状物質として得た（２３５グラム）。
【００４６】（Ｄ）アセトン（２Ｌ）中の粗製１−
［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］シクロペン
タンカルボン酸ベンジルエステル（２３５グラム）の溶
液を氷浴において冷却し、オレンジ色が持続するまでジ
ョーンズ試薬（約２００ｍＬ）で処理した。この混合物
を０℃から室温まで１時間にわたって攪拌した。過剰の
酸化剤をイソプロパノール（１０ｍＬ）で失活させた
後、混合物を濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。そ
の残滓を酢酸エチルにとり、水及び食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して固体を得、それを
ジエチルエーテル及びヘキサンの混合液と共に摩砕して
１−｛（２−カルボキシエチル）−［４−（４−フルオ
ロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペ
ンタンカルボン酸ベンジルエステルを白色固体として得
た（１４７グラム）。
【００４７】（Ｅ）室温の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３Ｌ）中の１−｛（２−カルボキシエチル）−
［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステ
ル（１４７グラム）の溶液に炭酸カリウム（１５０グラ
ム、１．０８モル）及びヨウ化エチル（３２．４ｍＬ、
０．４０５モル）を添加した。この混合物を室温で１６
時間攪拌した。濾過した後、溶媒の大部分を真空下で除
去した。その残滓を水にとり、６Ｎ塩化水素水溶液を用
いて酸性化した。得られた混合物をジエチルエーテルで
抽出した。有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濃縮して１−｛（２−エトキシ
カルボニルエチル）−［４−（４−フルオロフェノキ
シ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペンタンカル
ボン酸ベンジルエステルを黄色の半固体として得た（１
４９．１グラム、９６％）。
【００４８】（Ｆ）エタノール（１．８Ｌ）中の１−
｛（２−エトキシカルボニルエチル）−［４−（４−フ
ルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ｝シ
クロペンタンカルボン酸ベンジルエステル（７４．５グ
ラム、０．１３モル）の溶液を１０％パラジウム付着活
性炭（７．４グラム）で処理し、ＰａｒｒTM振盪機内、
３気圧で１６時間水素化した。ナイロン（細孔径０．４
５μｍ）を通して濾過して触媒を除去した後、溶媒を蒸
発させて１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）−
［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸を白色の泡状物
質として得た。この反応を同じスケールで繰り返し、所
望の生成物を合計で１２５．２グラム得た。
【００４９】（Ｇ）ジイソプロピルエチルアミン（５０
ｍＬ、０．２８６モル）及びヘキサフルオロリン酸（ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウム（１２６．５グラム、０．２８
６モル）を、連続して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２Ｌ）中の１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）
−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸（１２５．２グ
ラム、０．２６モル）の溶液に添加した。この混合物を
１時間攪拌した。その後、さらなるジイソプロピルエチ
ルアミン（９１ｍＬ、０．５２モル）及び塩酸Ｏ−ベン
ジルヒドロキシルアミン（５３．８グラム、０．３３８
モル）を添加し、得られた混合物を６０℃で９６時間攪
拌した。真空中で濃縮した後、残滓を水にとり、１Ｎ塩
化水素水溶液で酸性化した。その混合物を酢酸エチルで
抽出し、抽出物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び
食塩水で連続して洗浄した。その溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させて濃縮し、粗製３−｛（１−ベンジルオキ
シカルバモイルシクロペンチル）−［４−（４−フルオ
ロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝プロピオ
ン酸エチルエステルを黄色油状物質として得た（１６４
グラム）。
【００５０】Ｆ）エタノール（２．４Ｌ）中の粗製３−
｛（１−ベンジルオキシカルバモイルシクロペンチル）
−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］アミノ｝プロピオン酸エチルエステル（１６４グラ
ム）の溶液を５％パラジウム付着硫酸バリウム（５０グ
ラム）で処理し、ＰａｒｒTM振盪機内、３気圧で３時間
水素化した。ナイロン（細孔径０．４５μｍ）を通して
濾過して触媒を除去した後、溶媒を蒸発させて油状物質
を得た。酢酸エチル及びヘキサンを添加した後、３−
［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）
アミノ］−プロピオン酸エチルエステル、白色の結晶性
固体（７３．５グラム）を濾過により集めた。濾液を濃
縮し、その残滓をシリカゲルで４０％酢酸エチル ヘキ
サンを用いて溶離してクロマトグラフィー処理し、所望
の生成物をさらに得た（３２．５グラム）。
【００５１】Ｍｐ：７９−８３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）：δ １０．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．
７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｍ、２
Ｈ）、７．３１−７．０３（ｍ、６Ｈ）、４．０２
（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．４５
（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．
２４−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８３
（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．
１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ ４９３（Ｍ
−１）。Ｃ23Ｈ27ＦＮ2Ｏ7Ｓ・Ｈ2Ｏについて算出した
分析値：Ｃ、５３．９０；Ｈ、５．７０；Ｎ、５．４
７。実測値：Ｃ、５４．５２；Ｈ、５．６３：Ｎ．５．
２７。
【００５２】実施例２ ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
ホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチ
ル）アミノ］プロピオン酸 エタノール（２．５Ｌ）中の３−［［４−（４−フルオ
ロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキ
シカルバモイルシクロペンチル）−アミノ］プロピオン
酸エチルエステル（１０６グラム、０．２１４モル）の
溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８５６ｍＬ、０．
８５６モル）で処理し、室温で２時間攪拌した。その混
合物を濃縮してエタノールを除去し、水で希釈し、６Ｎ
塩酸水溶液で酸性化して酢酸エチルで抽出した。水及び
食塩水で洗浄した後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濃縮して泡状物質を得た。ヘキサン中３０％
の酢酸エチルから結晶化することで３−［［４−（４−
フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒ
ドロキシカルバモイルシクロペンチル）−アミノ］プロ
ピオン酸を白色結晶性固体として得た（８１．５グラ
ム、８１％）。
【００５３】Ｍｐ：１７０−１７２℃。1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．２５（ｂｒ ｓ、１
Ｈ）、１０．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．
２９−７．０３（ｍ、６Ｈ）、３．４５−３．４１
（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．
２４−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８２
（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．５０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ
４６５（Ｍ−１）。Ｃ21Ｈ23ＦＮ2Ｏ7Ｓについて算出
した分析値：Ｃ、５４．０７；Ｈ、４．９７：Ｎ、６．
００。実測値：Ｃ、５４．１７；Ｈ、５．０２；Ｎ、
６．０５。
【００５４】実施例３ ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
ホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル
エチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル 表題の化合物を、実施例１に概述されるものに類似する
手順に従い、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸ベ
ンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩で開始して調
製した。 Ｍｐ：１２４．８−１２５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ １０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、
１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．
１６−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝８．７ｈｚ）、３．９９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、３．３３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．６２−
２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）、１．１
３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＭＳ：４６７（Ｍ−
１）。Ｃ21Ｈ25ＦＮ2Ｏ7Ｓについて算出した分析値：
Ｃ、５３．８４；Ｈ、５．３８：Ｎ、５．９８。実測
値：Ｃ、５４．００；Ｈ、５．１２：Ｎ、５．８７。
【００５５】実施例４ ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
ホニル］−（１−ヒドロキシ−カルバモイル−１−メチ
ルエチル）アミノ］プロピオン酸 表題の化合物を、３−［［４−（４−フルオロフェノキ
シ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモ
イル−１−メチルエチル）アミノ］プロピオン酸エチル
エステルから、実施例２に記述されるものに類似する手
順に従って調製した。 Ｍｐ：１６２−１６２．５℃。ＭＳ：４３９（Ｍ−
１）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １２．２６
（ｓ、１Ｈ）、１０．１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７
５（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８８（ｍ、２Ｈ）、
７．１６−７．７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０３−７．
０６（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、
２．４７−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、６
Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 211/66 Ｃ０７Ｄ 211/66 309/14 309/14 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 311/00 A61K 31/00 C07D 211/00 C07D 309/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式の化合物又はそれらの薬学的に許容
    し得る塩。 【化１】 （ここで、 Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； 又はＲ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と共に（Ｃ
    5−Ｃ7）シクロアルキル、４−テトラヒドロピラニル及
    び４−ピペリジニルから選択される環を形成し； Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；並びに Ｙは、４−フルオロ又は４−クロロである。）
  2. 【請求項２】Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子
    と共に、シクロペンチル環を形成する請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子
    と共に、４−テトラヒドロピラニル環を形成する請求項
    １記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1及びＲ2がいずれもメチルである請求項
    １記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ3が水素である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ3が水素である請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）
    ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシ−カルバモイ
    ルシクロペンチル）アミノ］−プロピオン酸エチルエス
    テル、 ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
    ホニル］−（１−ヒドロキシ−カルバモイルシクロペン
    チル）アミノ］プロピオン酸、 ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
    ホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル
    エチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル、及び ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
    ホニル］−（１−ヒドロキシ−カルバモイル−１−メチ
    ルエチル）アミノ］プロピオン酸、 からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】請求項１の化合物又はそれらの薬学的に許
    容し得る塩を含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】ヒトを含む哺乳動物における、関節炎もし
    くは癌及びマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３活
    性を特徴とする他の疾患の治療に用いられる、請求項８
    記載の組成物。
  10. 【請求項１０】ヒトを含む哺乳動物におけるマトリック
    スメタロプロテイナーゼ−１３の選択的阻害に用いられ
    る、請求項８記載の組成物。
  11. 【請求項１１】ヒトを除く哺乳動物においてマトリック
    スメタロプロテイナーゼ−１３を選択的に阻害するため
    の方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１の化合
    物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を投与することを
    含む方法。
  12. 【請求項１２】ヒトを除く哺乳動物における関節炎もし
    くは癌及びマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３活
    性を特徴とする他の疾患を治療するための方法であっ
    て、該哺乳動物に、そのような状態の治療に有効な量の
    請求項１の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を
    投与することを含む方法。
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