CN102124009B - 激酶抑制剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了能够调节某些蛋白激酶(例如mTor、酪氨酸激酶)和/或脂质激酶(例如PI3激酶)的化学个体或化合物及其药物组合物。本发明还提供了使用这些组合物来调节一种或多种这些激酶的活性的方法，特别是用于治疗应用。

Description

激酶抑制剂及其使用方法
本申请要求于2008年7月8日提交的美国临时申请No.61/079,127的优先权，其全部内容在此通过引用方式结合在本文中。
发明背景
细胞的活性可通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号来调节。将刺激性或抑制性信号传递到细胞内或在细胞内传递以引发细胞内响应的过程被称为信号转导。在过去的几十年中，已经阐明了信号转导事件的级联，并已发现其在多种生物反应中起重要作用。已经发现在信号转导途经的各种不同部件中的缺陷导致了大量的疾病，包括多种形式的癌症、炎性疾病、代谢障碍、血管和神经疾病(Gaestel等人，Current Medicinal Chemistry(2007)14：2214-2234)。
激酶是一类重要的信号传导分子。激酶通常可被分为蛋白激酶和脂质激酶(lipid kinase)，且某些激酶显示双重特异性。蛋白激酶为使其他蛋白质和/或它们自身(即自磷酸化作用)磷酸化的酶。蛋白激酶可以基于它们的底物应用一般地划分为主要的三组：主要在酪氨酸残基上使底物磷酸化的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)、主要在丝氨酸和/或苏氨酸残基上使底物磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上使底物磷酸化的双特异性激酶。
脂质激酶为催化细胞内的脂类磷酸化的酶。这些酶及所产生的磷酸化脂质和源自脂质的生物活性有机分子在许多不同的生理过程中发挥作用，包括细胞增殖、迁移、粘附和分化。特别的一组脂质激酶包括膜脂质激酶，即催化包含在细胞膜内或与细胞膜结合的脂质的磷酸化的激酶。这类酶的例子包括磷酸肌醇(phosphinositide)激酶(例如PI3激酶、PI4激酶)、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。
磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号传导途经是人类癌症中发生最高度突变的***之一。PI3K信号传导涉及许多其他的疾病状态，包括过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘、糖尿病并发症相关的疾病和心血管***的炎性并发症例如急性冠状动脉综合征。
PI3K为使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团磷酸化的独特而保守的细胞内脂质激酶家族的成员。PI3K家族包括15种具有显著不同的底物特异性、表达模式和调节模式的激酶(Katso等人，2001)。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常被酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体激活以产生PIP3，其结合下游效应器，如Akt/PDK1途径、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTPase。II类和III类PI3-K通过PI(3)P和PI(3，4)P2的合成在细胞内运输中起关键作用。
磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯的产生发起有力的生长和存活信号。在一些上皮癌中，PI3K途径被直接遗传突变所激活。此外，PI3K信号传导途径看起来在广谱的癌症中为关键的存活和生长信号。由于PI3K信号传导途径在细胞增殖和分化中起关键作用，因而抑制该途径被认为对过度增殖性疾病是有益的。
PI3K信号传导途径的下游介质包括Akt和雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)。Akt具有结合PIP3的pleckstrin同源(PH)结构域，从而导致Akt激酶的激活。Akt使许多底物磷酸化，且对于多种多样的细胞响应是PI3K的重要下游效应器。完全激活Akt通常需要激活环(activation loop)中的T308和疏水性基序中的S473的磷酸化。Akt的一个重要功能是通过TSC2的磷酸化和其他机制来提高mTOR的活性。
mTOR为与PI3K家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR参与多种生物过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动和存活。已在不同类型的癌症中报导了mTOR途径的失调。mTOR为整合生长因子和营养信号以调节蛋白质的翻译、营养的摄取、自体吞噬和线粒体功能的多功能激酶。
mTOR以两种复合体存在，mTORC1和mTORC2。mTORC1包含raptor亚单元，而mTORC2包含rictor。这些复合体被差异地调节，且具有显著不同的底物特异性和雷帕霉素敏感性。例如，mTORC1使S6激酶(S6K)和4EBP1磷酸化，从而促进更高的翻译和核糖体生物发生以利于细胞生长和细胞周期进行。S6K还在反馈途径中起作用以减弱PI3K/Akt的激活。mTORC2通常对雷帕霉素不敏感。mTORC2被认为通过使一些AGC激酶(例如Akt)的C末端疏水基序磷酸化来调控生长因子信号传导。在许多细胞环境中，mTORC2对于磷酸化Akt的S473位点是必需的。
由许多其他激酶介导的信号传导途径的失调在人类疾病的发生中是重要的因素。已在许多疾病状态中观察到异常的或过度的蛋白激酶活性或表达，包括良性和恶性增殖性疾病、障碍，例如过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘、糖尿病并发症相关的疾病和心血管***的炎性并发症(例如急性冠状动脉综合征)。
如此，激酶，具体地说蛋白激酶(例如mTor)和脂质激酶(例如PI3K)，是药物研发的主要靶标。本发明通过提供一类新型的激酶抑制剂和各种不同的治疗方法满足了本领域的需求。
发明内容
一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中K为NR31R32、CH3、CH2G、CHGG、CGGG、G或H，其中G为Cl、Br或F；
W1和W2独立地为CH、CR5或N；
X1、X2、X3、X4和X5独立地为N或CR2，其中不多于两个相邻的环原子为N，且X1、X2、X3、X4和X5为N的总数不大于4；
R1为H、-L-C3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1-10烷芳基、-L-C1-10烷基杂芳基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C2-10链烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10链烯基-L-C3-8环烷基、-L-C2-10炔基-L-C3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C3-8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的；
L为不存在、C＝O、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR31-、-S(O)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)2NR31-或-NR31-；
R2各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基(hetaryl)或杂烷基；
R3各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R4为H、-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基或杂烷基；
R5各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R31、R32和R33各自独立地为H、C1-10烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；和
其中当X1、X2、X3、X4和X5为CH，K为NH2，R4为H，且W1为N和W2为N时，R1不是-环C4H7。
在一个实施方式中，K为NH2，且W1和W2为N。
在另一方面，本发明提供了使用下式化合物治疗疾病或抑制细胞增殖的方法：
其中K为NR31R32、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或H；
V’为-(L’)k-R1；
W1和W2独立地为CH、CR5或N；
X1为N、O或S；
X2、X3、X4和X5独立地为N或CR2，其中不多于两个相邻的环原子为N，且X2、X3、X4和X5为N的总数不大于3；
R1为H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1-10烷芳基、-L-C1-10烷基杂芳基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C2-10链烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10链烯基-L-C3-8环烷基、-L-C2-10炔基-L-C3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C3-8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的；
L为不存在、C＝O、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR31-、-S(O)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)2NR31-或-NR31-；
L’为-O-、-NR31-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R31)-、-N(R31)C(O)-、-N(R31)S(O)-、-N(R31)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R31)N(C(O)OR32)-、-CH(R31)N(C(O)R32)-、-CH(R31)N(SO2R32)-、-CH(R31)N(R32)-、-CH(R31)C(O)N(R32)-、-CH(R31)N(R32)C(O)-、-CH(R31)N(R32)S(O)-或-CH(R31)N(R32)S(O)2-；
在各种情况下，k为0或1；
R2各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R3各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR32、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R4为H、-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基或杂烷基；
R5各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R31、R32和R33各自独立地为H、C1-10烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
和其中如通过体外激酶分析所确定的，相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)，所述化合物抑制mTorC1和/或mTorC2的活性，其中所述一种或多种I型PI3激酶选自PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ和PI3激酶δ。
在另一方面，本发明还提供了下式的化合物：
其中R1为C1-10烷基，未取代或被一个或多个独立的R3取代基取代；
R3各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R4为H、-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基或杂烷基；
J、V和W独立地为H、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、-OP(O)(OR31)2、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基，且R1为H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1-10烷芳基、-L-C1-10烷基杂芳基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C2-10链烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10链烯基-L-C3-8环烷基、-L-C2-10炔基-L-C3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C3-8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的，且其中J、V和W中的至少一个不是H；
R31、R32和R33各自独立地为H、C1-10烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中R1不是-环C4H7。
在另一方面，本发明提供了下式的化合物：
其中R1为C1-10烷基、未取代的或由一个或多个独立的R3取代基取代的；
R3各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R4为H、-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基或杂烷基；
J、V和W独立地为H、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、-OP(O)(OR31)2、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基，且R1为H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1-10烷芳基、-L-C1-10烷基杂芳基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C2-10链烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10链烯基-L-C3-8环烷基、-L-C2-10炔基-L-C3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C3-8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的，且其中J、V和W中的至少两个不是H；
R31、R32和R33各自独立地为H、C1-10烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；且
其中R1不是-环C4H7。
在各种不同的实施方式中，J为H、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氰基或酰胺基；V为H、杂芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、环烷基、氰基、氯、溴、氟、酰胺基或磺酸基；且W为H、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、溴、氯或酰胺基。
在一些实施方式中，J、V和W独立地为H、OH、Cl、OMe或F；且R1为C1-10烷基、C3-8环烷基或杂环烷基。在各种不同的实施方式中，V为OH、OMe或Cl。在各种不同的实施方式中，为R1异丙基。在其他实施方式中，R1为环戊基。在再其它的实施方式中，R1为吗啉基或取代的哌啶基。
在各种不同的实施方式中，K为氨基、氢或甲基。
在一些实施方式中，W1和W2为CH。在一些实施方式中，W1和W2为N。在一些实施方式中，W1为CH，且W2为N。在一些实施方式中，W1为N且W2为CH。
在各种不同的实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5为CR2；或X1为N，且X2、X3、X4和X5为CR2；或X2为N，且X1、X3、X4和X5为CR2；或X3为N，且X1、X2、X4和X5为CR2；或X4为N，且X1、X2、X3和X5为CR2；或X5为N，且X1、X2、X3和X4为CR2；或X1和X2为N，且X3、X4和X5为CR2；或X1和X3为N，且X2、X4和X5为CR2；或X1和X4为N，且X2、X3和X5为CR2；或X1和X5为N，且X2、X3和X4为CR2；或X2和X4为N，且X1、X3和X5为CR2；或X3和X5为N，且X1、X2和X4为CR2；或X2和X4为N，且X1、X3和X5为CR2；或X1、X2和X4为N，且X3和X5为CR2；或X2和X5为N，且X1、X3和X4为CR2；或X1、X2和X5为N，且X4和X5为CR2；或X3和X5为N，且X1、X2和X4为CR2；或X1、X3和X5为N，且X2和X4为CR2。
在各种不同的实施方式中，各个R2独立地为H、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、C1-10烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
在各种不同的实施方式中，R1为-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基、-L-杂芳基、-L-杂环烷基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C1-10烷基杂芳基。在各种不同的实施方式中，L不存在。
在各种不同的实施方式中，R3独立地为卤素、-OH、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31S(O)0-2R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基。
在各种不同的实施方式中，R4为H或C1-10烷基。
在本发明的另一方面中，提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在本发明的另一方面中，提供了治疗患有由mTorC1和/或mTorC2介导的疾病的受试者的方法，其包括向该受试者施用有效量的本发明的化合物。
在本发明方法的一些实施方式中，所述疾病为骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经***疾病、代谢病、呼吸***疾病、心脏病或赘生性病症(neoplastic condition)。在一些实施方式中，所述疾病为赘生性病症，例如再狭窄。在其他实施方式中，赘生性病症为癌症。在一些实施方式中，癌症选自B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌和白血病。在其他实施方式中，所述疾病为自身免疫性疾病。
在本发明方法的一些实施方式中，该方法还包括施用第二治疗剂。在一些实施方式中，所述化合物基本上抑制细胞中Akt的完全激活，且第二治疗剂为抗癌剂，且进一步地所述治疗的效力通过所述化合物与所述抗癌剂的协同效应增强。例如，抗癌剂选自雷帕霉素、格列卫(Gleevec)或抑制雷帕霉素或格列卫的哺乳动物靶点的其衍生物。在一些实施方式中，所述化合物或所述第二治疗剂经肠胃外、口服、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌肉内、经脂质体、经导管或支架的局部递送、皮下、脂肪内或鞘内施用。
在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物对mTor介导的信号传导产生选择性的抑制，而不影响上游的PI3K。在一些其他的实施方式中，本文提供的化合物可以比雷帕霉素更有效地抑制mTor介导的活性，从而为雷帕霉素抗性病症提供替代的治疗方法。
在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物相对于由PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ和PI3激酶δ组成的所有I型磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)选择性地抑制mTorC1和mTorC2两者的活性。
在一些实施方式中，如体外激酶分析所确定的，一种或多种本发明的化合物以约100nM、50nM、10nM、5nM、100pM、10pM或甚至1pM或更低的IC50值抑制两种mTor的活性。
在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物在体外激酶分析中在100nM、200nM、500nM或1μM、5μM或10μM或更高的浓度下基本上不能有效地抑制I型PI3激酶。
在一些实施方式中，当在体外激酶分析中在相当的摩尔浓度下进行测试时，一种或多种本发明的化合物比雷帕霉素更有效地抑制Akt(S473)和Akt(T308)的磷酸化。
在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物与ATP竞争结合mTorC1和/或mTorC2上的ATP结合位点。
在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物引起细胞的凋亡或细胞周期停滞。
在另一方面中，本发明提供了用于抑制细胞增殖的方法，其包括将细胞与通过体外激酶分析所确定的相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)选择性地抑制mTorC1和/或mTorC2活性的本发明的化合物相接触，其中所述一种或多种PI3激酶选自PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ和PI3激酶δ。在一些实施方式中，本发明的化合物选择性地抑制mTorC1和mTorC2两者的活性，且同时抑制在残基S473和T308处的Akt磷酸化。在其他实施方式中，所述化合物相对于由PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ和PI3激酶δ组成的所有I型磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)选择性地抑制mTorC1和mTorC2两者的活性。在其他实施方式中，当在体外激酶分析中在相当的摩尔浓度下进行测试时，本发明的化合物比雷帕霉素更有效地抑制Akt(S473)和Akt(T308)的磷酸化。
在一些实施方式中，对细胞增殖的抑制通过选自MTS细胞增殖分析、刃天青分析(resazurin assay)、集落形成分析、流式细胞术、细胞***示踪染料分析、免疫印迹和phosflow分析的分析方法证实。在其他实施方式中，该抑制在体外发生。
在一些实施方式中，所述化合物与ATP竞争结合mTorC1和/或mTorC2上的ATP结合位点。在其他实施方式中，当在相当的摩尔浓度下进行测试时，所述化合物对Akt S473的磷酸化的抑制比对AktT308的磷酸化的抑制更有效。在再其他的实施方式中，细胞为赘生性细胞且其中所述化合物抑制细胞中Akt的完全激活和其中化合物为抗癌剂，其中细胞增殖的所述抑制通过所述化合物和所述抗癌试剂的协同效应而提高。在一些实施方式中，该抑制导致所述细胞的凋亡或细胞周期停滞。在特定的实施方式中，细胞为雷帕霉素抗性的。
援引加入
本说明书中提到的所有出版物和专利申请均通过引用方式结合在本文中，就好像各个出版物或专利申请均具体和单独地表明通过引用方式结合在本文中一样。
附图简述
在所附权利要求书中具体阐明了本发明的新的特征。通过参照以下利用本发明的原理的示例性实施方式的详细描述和所附附图将会更好地理解本发明的特征和优势：
图1描述了PI3激酶/Akt/mTor途经中的细胞组分。
具体实施方式
尽管本文已经显示和描述了本发明的优选实施方式，但本领域普通技术人员显而易见的是，这样的实施方式仅是通过举例的方式提供。在不偏离本发明的情况下，多种变型、改变和替换是本领域普通技术人员容易想到的。应该明白的是，可以使用本文描述的本发明的实施方式的各种不同替代方式来实施本发明。想要的是，所附的权利要求限定本发明的范围，且这些权利要求的范围内的方法和结构以及它们的等同物也包括在本发明的范围内。
除非另外限定，本文所使用的所有技术和科学术语的含义同本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。本文中提到的所有的专利和出版物在此通过引用方式结合在本文中。
除非上下文中特别指明并非如此，本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期的应用(包括但不限于如下所限定的疾病治疗)的本文所描述的化合物的量。治疗有效量可随预期的应用(体外或体内)、或所治疗的受试者和疾病状况(例如受试者的体重和年龄)、疾病状况的严重性、施用方式等而不同，这是本领域普通技术人员可以很容易确定的。该术语还应用于在目标细胞中诱导特定响应(例如降低血小板粘附和/或细胞迁移)的剂量。具体剂量将随所选择的特定化合物、所遵循的给药方案、是否与其他化合物联合施用、施用的时机、施用的组织和运载的物理递送***而不同。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“减轻”和“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益的或希望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。治疗益处是指根除或改善所治疗的基础病症。同样地，治疗效果通过根除或改善与基础病症相关的生理症状从而在患者中观察到状态改善而获得，尽管患者还可能仍然患有基础病症。为获得预防益处，可向具有发生特定疾病的风险的患者或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用该组合物，尽管可能还未作出该疾病的诊断。
本文所使用的“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防益处包括延缓或消除疾病或状态的出现、延缓或消除疾病或状态的症状的发作、减缓、停止或逆转疾病或状态的进程，或它们的任意组合。
本文使用的术语“共同施用”、“与……联用”及其语法上的等同术语包括向动物施用两种或更多种试剂，从而两种试剂和/或它们的代谢物同时在动物中存在。共同施用包括以单独的组合物同时施用、以单独的组合物在不同的时间施用或以包含两种试剂的组合物施用。
术语“药学上可接受的盐”是指由本领域公知的多种有机和无机抗衡离子衍生的盐，且包括(仅为举例的方式)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；且当分子包含碱性官能团时，为有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐等。药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成。可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸包括例如醋酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可用无机和有机碱形成。可由其衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可由其衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方式中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。使用这类用于药学活性物质的介质和试剂是本领域公知的。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，否则其在本发明的治疗组合物中是可想象的。还可以向组合物中加入辅助活性成分。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，且它们指具有抑制目标蛋白质生物功能的能力的化合物，无论是通过抑制目标蛋白质的活性还是抑制其表达。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”以目标蛋白质的生物作用的角度来定义。尽管本文的优选拮抗剂特异性地与目标相互作用(例如与其结合)，但通过与信号传导途径(目标蛋白质为其成员)的其他成员相互作用而抑制目标蛋白质的生物活性的化合物也特别地包括在该定义中。优选的受拮抗剂抑制的生物活性与肿瘤的发生、生长或扩散相关，或与如自身免疫疾病中所表现的不想要的免疫反应相关。
本文所用的术语“激动剂”是指具有启动或增强目标蛋白质的生物功能的能力的化合物，无论是通过抑制目标蛋白质的活性或抑制其表达。因此，术语“激动剂”以目标多肽的生物作用的角度定义。尽管本文的优选的激动剂特异性地与目标相互作用(例如与其结合)，但通过与信号传导途径(目标多肽为其成员)的其他成员相互作用而启动或增强目标多肽的生物活性的化合物也特别地包括在该定义中。
如本文所使用的，“试剂”或“生物活性剂”是指生物、药物或化学化合物或其他部分。非限定性的例子包括简单或复合的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化学治疗化合物。可合成各种不同的化合物，例如小分子和寡聚体(例如寡肽和寡核苷酸)，及基于各种不同核心结构的合成的有机化合物。此外，各种不同天然来源可提供用于筛选的化合物，例如植物或动物提取物等。本领域普通技术人员可很容易地认识到，对本发明的试剂的结构特性没有限制。
“信号传导”为其中刺激性或抑制性信号被传递到细胞中或在细胞内传递以引发细胞内响应的过程。信号传导途径的调节剂是指调节定位(mapped)到相同的特定信号传导途径的一种或多种细胞蛋白质的活性的化合物。调节剂可加强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号传导分子的活性。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指赘生性病症的治疗中使用的任何试剂。一类抗癌试剂包括化疗试剂。“化疗”是指通过各种不同方法(包括静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、透皮、口腔或吸入或以栓剂的形式)向癌症患者施用一种或多种化疗药物和/或其他试剂。
术语“细胞增殖”是指细胞数目因为***而改变的现象。该术语还包括与增殖性信号相一致的细胞形态发生改变(例如大小增加)的细胞生长。
应用于生物活性剂的术语“选择性的抑制”或“选择性抑制”是指与非目标(off-target)信号传导活性相比，试剂通过与目标的直接或间接相互作用选择地降低目标信号传导活性的能力。
应用于生物活性剂的“mTorC1和/或mTorC2活性”是指试剂调节通过mTorC1和/或mTorC2介导的信号传导的能力。例如，mTorC1和/或mTorC2活性的调节是通过改变来自PI3K/Akt/mTor途径的信号传导输出来证实的。
如本文所用的术语“B-ALL”是指B细胞急性淋巴细胞白血病。
“受试者”是指动物例如哺乳动物，例如人类。本文描述的方法可用于人类治疗和兽医应用中。在一些实施方式中，患者为哺乳动物，且在一些实施方式中，患者为人类。
“放疗”是指使用医生已知的常规方法和组合物将患者暴露于辐射发射器(radiation emitter)，例如α粒子发射放射性核素(alpha-particleemitting radionucleotide)(例如锕和钍核素)、低线性能量转移(LET)辐射发射器(即β发射器)、转换电子发射器(conversion electron emitter)(例如锶-89和钐-153-EDTMP)或高能辐射，包括但不限于x射线、γ射线和中子。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指赘生性病症的治疗中使用的任何试剂。一类抗癌剂包括化疗剂。“化疗”是指通过各种不同的方法(包括静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、透皮、口腔或吸入或以栓剂的形式)向癌症患者施用一种或多种化疗药物和/或其他试剂。
“前药”是指在生理条件下或通过溶剂分解可被转换为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在向受试者施用时可为非活性的，但在体内通过例如水解转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见例如Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，第7-9和21-24页(Elsevier，Amsterdam))。在Higuchi，T.等人，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”A.C.S.Symposium Series，Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中提供了对前药的讨论，这两篇文献的全部通过引用方式结合在本文中。术语“前药”还意图包括任何共价结合的载体，当向哺乳动物受试者施用这样的前药时，其在体内释放活性化合物。本文描述的活性化合物的前药可通过修饰活性化合物中存在的官能团来制备，以使得该修饰可通过常规操作或在体内被切割成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与当向哺乳动物受试者施用该活性化合物的前药时切割以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基的任意基团连接的化合物。前药的例子包括但不限于醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或者活性化合物中的胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
术语“体内”是指发生在受试者体内的事件。
术语“体外”是指发生在受试者体外的事件。例如，体外分析包括任何在受试者外部进行的分析。体外分析包括其中使用活的或死的细胞的基于细胞的分析。体外分析还包括其中不使用完整的细胞的无细胞的分析。
除非另外说明，在此描述的结构还意图包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面有差异的化合物。例如，具有其中氢被氘或氚取代或碳被13C-或14C-富集的碳取代的现有结构的化合物也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可包含在构成该化合物的一个或多个原子上的非天然原子同位素比例。例如，可用放射活性的同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))对化合物进行放射性标记。无论是否是放射性的，本发明化合物的所有同位素差异均包括在本发明的范围内。
当本文中对于物理性质(例如分子量)或化学性质(如化学式)用到范围时，意图包括范围和其中的具体实施方式的所有组合和亚组合。当提到数值范围时，术语“大约”是指所指的数值或数值范围为实验变异性内(或统计实验误差内)的近似值，且因此该数值或数值范围可在所述数值或数值范围的例如1％-15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关术语例如“包含(comprise)”或“含有(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)包括例如那些“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的物质、组合物、方法或过程等的任意组成的实施方式。
下述缩写和术语在全文具有所表示的含义：
PI3-K＝磷酸肌醇3激酶；PI＝磷脂酰肌醇；PDK＝磷酸肌醇依赖性激酶；DNA-PK＝脱氧核糖核酸依赖性蛋白激酶；PIKK＝磷酸肌醇激酶样激酶；AIDS＝获得性免疫缺乏综合征；TLC＝薄层色谱法；MeOH＝甲醇；和CHCl3＝氯仿。
“酰基”是指-(C＝O)R基团，其中“R”为本文所述的烷基、芳基、杂芳基、杂烷基或杂环烷基。在一些实施方式中，其为C1-C10酰基，指酰基的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分加上酰基的羰基碳的链或环原子的总数，例如三个其他的环或链原子加上羰基。如果R基团为杂芳基或杂环烷基，杂的环或链原子是链或环原子的总数目的部分。除非在说明书中另外特别地说明，酰基的“R”任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“酰氧基”是指R(C＝O)O-基团，其中“R”为本文所述的烷基、芳基、杂芳基、杂烷基或杂环烷基。在一些实施方式中，其是C1-C4酰氧基，指酰氧基的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分加上酰基的羰基碳的链或环原子的总数，即三个其他环或链原子加上羰基。如果R基团为杂芳基或杂环烷基，杂的环或链原子为链或环原子的总数的一部分。除非本说明书中另外特别地说明，酰氧基的“R”任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指(芳基)烷基基团，其中芳基和烷基如本文所公开的，且其任选地被一个或多个分别描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所描述且包含1-10个碳(例如C1-C10烷基)。无论在本文中何时出现，数值范围(如“1-10”)是指给定范围内的各整数；例如“1-10个碳原子”是指可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等最多达和包括10个碳原子构成的烷基。在一些实施方式中，其是C1-C4烷氧基。烷氧基部分可被一个或多个描述为烷基的合适取代基的取代基取代。
“烷基”是指不包含不饱和度、具有1-10个碳原子(例如C1-C10烷基)的仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团。无论在本文中何时出现，数值范围“1-10”是指给定范围内的各整数；例如“1-10个碳原子”是指由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等最多达和包括10个碳原子构成的烷基，尽管本定义还包括其中未指定数值范围的术语“烷基”的存在。在一些实施方式中，其是C1-C4烷基。典型的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基通过单键连接到分子的其他部分，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非说明书中另外特别地说明，烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“烷芳基”是指-(烷基)芳基基团，其中芳基和烷基如本文所公开且任选地被分别描述为芳基和烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“烷基杂芳基”是指-(烷基)杂芳基基团，其中杂芳基和烷基如本文所公开且任选地被分别描述为芳基和烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“烷基杂环烷基”是指-(烷基)杂环基基团，其中烷基和杂环烷基如本文所公开且任选地被一个或多个分别描述为杂环烷基和烷基的合适取代基的取代基取代。
“烯烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，且“炔烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部分(无论是饱和还是不饱和的)可为支链、直链或环状的。
“链烯基”是指包含至少一个双键且具有2-10个碳原子(即C2-C10链烯基)的仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团。无论在本文中何时出现，数值范围(例如“2-10”)是指给定范围内的各整数；例如“2-10个碳原子”是指链烯基可由2个碳原子、3个碳原子等最多达和包括10个碳原子组成。在某些实施方式中，链烯基包含2-8个碳原子。在其他实施方式中，链烯基包含2-5个碳原子(例如C2-C5链烯基)。链烯基通过单键连接到分子的其他部分，例如乙川(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非说明书中另外特别地说明，链烯基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“链烯基-环烷基”是指-(链烯基)环烷基基团，其中链烯基和环烷基如本文所公开且任选地被一个或多个分别描述为链烯基和环烷基的合适取代基的取代基取代。
“炔基”是指包含至少一个三键且具有2-10个碳原子(即C2-C10炔基)的仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团。无论在本文中何时出现，数值范围(例如“2-10”)是指给定范围内的各整数；例如“2-10个碳原子”是指由2个碳原子、3个碳原子等最多达和包括10个碳原子组成的炔基。在某些实施方式中，炔基包含2-8个碳原子。在其他实施方式中，炔基具有2-5个碳原子(例如C2-C5炔基)。炔基通过单键连接到分子的其他部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中另外特别地说明，炔基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“炔基-环烷基”是指-(炔基)环烷基基团，其中炔基和环烷基如本文所公开且任选地被一个或多个分别描述为炔基和环烷基的合适取代基的取代基取代。
“氨基”或“胺”是指-N(Ra)2基团，其中除非说明书中另外特别地说明，各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。当-N(Ra)2基团具有两个氢以外的Ra时，它们可与氮原子组合以形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-N(Ra)2意图包括但不限于：1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非说明书中另外特别地说明，氨基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酰胺”或“酰胺基(amido)”是指具有式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)。在一些实施方式中，其为基团的碳总数中包括酰胺羰基的C1-C4酰胺基或酰胺基团。酰胺的-N(R)2中的R2可任选地与其所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元环。除非说明书中另外特别地说明，酰胺基任选地被一个或多个如本文所描述的对于烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基独立地取代。酰胺可以是连接到式(I)的化合物上的氨基酸或肽分子，从而形成前药。本文描述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可被酰胺化。制备这样的酰胺的方法和具体基团是本领域普通技术人员熟知的，且很容易在参考材料中发现，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1999，其全部通过引用方式结合在本文中。
“芳香基”或“芳基”是指具有至少一个为碳环的具有共轭pi电子***的6-10个环原子(例如C6-C10芳香基或C6-C10芳基)、的芳香基团(例如苯基、芴基和萘基)。由取代的苯衍生物形成的且在环原子上具有空余的化合价的二价基团被称为取代的亚苯基基团。由名称以“-基(yl)”结尾的单价多环烃基团通过从具有空余化合价的碳原子上去掉一个氢原子衍生的二价基团是通过在相应的单价基团的名称上添加“亚基(-idene)”而命名的，例如具有两个连接点的萘基被称为亚萘基。无论在本文中何时出现，数值范围(例如“6-10”)是指给定范围内的各整数；例如“6-10个环原子”是指可以由6个环原子、7个环原子等最多达和包括10个环原子组成的芳基。该术语包括单环或稠合环的多环(即共享相邻环原子对的环)基团。除非说明书中另外特别地说明，芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“醛基(carboxaldehyde)”是指-(C＝O)H基团。
“羰基”是指-(C＝O)OH基团。
“氰基”是指-CN基团。
“环烷基”是指仅包含碳和H、且可为饱和或部分不饱和的单环或多环基团。环烷基包括具有3-10个环原子的基团(即C3-C10环烷基)。无论在本文中何时出现，数值范围(例如“3-10”)是指给定范围内的各整数；例如“3-10个碳原子”是指环烷基可以由3个碳原子等最多达和包括10个碳原子组成。在一些实施方式中，其是C3-C8环烷基基团。在一些实施方式中，其是C3-C5环烷基基团。环烷基的示例性的例子包括但不限于以下部分：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、冰片基(norbornyl)等。除非说明书中另外特别地说明，环烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烷基-链烯基”是指-(环烷基)链烯基基团，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开且任选地被一个或多个分别描述为杂环烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。
“环烷基-杂环烷基”是指-(环烷基)杂环基基团，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开且任选地被一个或多个分别描述为杂环烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。
“环烷基-杂芳基”是指-(环烷基)杂芳基基团，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开且任选地被一个或多个分别描述为杂环烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。
“酯”是指式-COOR的化学基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接的)和杂脂环基(通过环碳连接的)。本文所描述的化合物上的任何胺、羟基或羰基侧链均可被酯化。制备这样的酯的方法和具体基团是本领域普通技术人员熟知的，且很容易在参考材料中发现，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1999，其全部通过引用方式结合在本文中。除非说明书中另外特别地说明，酯基胻选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基基团的烷基部分可任选地按照以上对烷基基团所定义的进行取代。
“卤代”、“卤化的”或者“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代链烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤素基团或它们的组合取代的烷基、链烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括其中卤素为氟的卤代烷基和卤代烷氧基。
“杂烷基”、“杂链烯基”和“杂炔基”包括任选取代的烷基、链烯基和炔基，且其具有一个或多个选自非碳原子的骨架链原子(例如氧、氮、硫、磷或它们的组合)。可以给出指示链总长度的数值范围，例如C1-C4杂烷基，在该例子为4个原子长。例如，-CH2OCH2CH3基团称为“C4”杂烷基，其在原子链长度描述中包括杂原子中心。与分子的其他部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳完成。杂烷基可被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代(thioxo)、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“杂烷芳基”是指-(杂烷基)芳基基团，其中杂烷基和芳基如本文所公开且任选地被一个或多个分别描述为杂烷基和芳基的合适取代基的取代基取代。
“杂烷基杂芳基”是指-(杂烷基)杂芳基基团，其中杂烷基和杂芳基如本文所公开且任选地被一个或多个分别描述为杂烷基和杂芳基的合适取代基的取代基取代。
“杂烷基杂环烷基”是指-(杂烷基)杂环烷基基团，其中杂烷基和杂环烷基如本文所公开且任选地被一个或多个分别描述为杂烷基和杂环烷基的合适取代基的取代基取代。
“杂烷基环烷基”是指-(杂烷基)环烷基基团，其中杂烷基和环烷基如本文所公开且任选地被一个或多个分别描述为杂烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。
“杂芳基”或者“杂芳香基”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-18元芳香基团(例如C5-C13杂芳基)，且其可为单环、双环、三环或四环***。无论在本文中何时出现，数值范围(例如“5-18”)是指给定范围内的各整数；例如“5-18个环原子”是指杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等最多达和包括18个环原子组成。由名称以“-基”结尾的单价杂芳基基团通过从具有空余化合价的碳原子上去掉一个氢原子而衍生的二价基团通过在相应的单价基团的名称上添加“亚基”来命名，例如具有两个连接点的吡啶基是吡啶亚基。含N的“杂芳香基”或“杂芳基”部分是指其中至少一个环骨架原子为氮原子的芳香基团。多环杂芳基可为稠合的或非稠合的。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂芳基通过任何环原子连接分子的其余部分。杂芳基的例子包括但不限于：氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并噁茂基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二噻平(dioxepinyl)、苯并[b][1，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二噁茂基、苯并二噁英基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氢苯并[h]噌啉基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并(furo)[3，2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5，8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1，6-萘啶酮基(naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、氧杂环丙基、5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基(thiapyranyl)、***基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和苯硫基(即噻吩基)。除非说明书中另外特别地说明，杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
取代的杂芳基还包括被一个或多个氧(-O-)取代基取代的环***，例如吡啶N-氧化物。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指(杂芳基)烷基-基团，其中杂芳基和烷基如本文所公开且任选地被一个或多个分别描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。
“杂环烷基”是指包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3-18元非芳香环(例如C3-C18杂环烷基)基团。无论在本文中何时出现，数值范围(例如“3-18”)是指给定范围内的各整数；例如“3-18个环原子”是指杂芳基可以由3个环原子、4个环原子等最多达和包括18个环原子组成。在一些实施方式中，其是C5-C10杂环烷基。在一些实施方式中，其是C4-C10杂环烷基。在一些实施方式中，其是C3-C10杂环烷基。除非说明书中另外特别地说明，杂环烷基基团为单环、双环、三环或四环的环***，其可包括稠合的或桥连的环***。杂环烷基基团中的杂原子可任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂环烷基基团为部分或完全饱和的。杂环烷基可通过任何环原子连接分子的其余部分。这样的杂环烷基基团的例子包括但不限于：二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另外特别地说明，杂环基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“杂环烷基”还包括双环***，其中通常具有3-7个环原子的一个非芳香环除了1-3个独立地选自氧、硫和氮以及至少一个前述杂原子的组合的杂原子外包含至少两个碳原子；和通常具有3-7个环原子的另一环任选地包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且是非芳香的。
“杂环烷氧基”是指(杂环烷基)-O-部分，其中杂环烷基部分通过碳原子与氧连接，其中氧起到将该部分连接到化合物上的连接物的作用。杂环烷基为如本文所描述的，且任选地被一个或多个如本文所述的适于杂环烷基的取代基取代。
“杂脂环基”是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基基团。该基团可以与芳基或杂芳基稠合。术语杂脂环基还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非说明书中另外特别地说明，杂脂环基团任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为H、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“异氰酸根合”是指-NCO基团。
“异构体”是指具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子空间排列方式上不同的异构体。“对映异构体”是指互为不能重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物为“外消旋”混合物。术语“(.±.)”在合适情况下用于指明外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个非对称原子但不互为镜像的立体异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog R-S***指明绝对立体化学性质。当化合物为纯的对映异构体时，各手性碳上的立体化学性质可以用R或S表明。其绝对构型未知的拆分的化合物可根据其旋转在钠D线波长的平面偏振光的方向(右旋或左旋)来命名为(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一个或多个非对称中心，且因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他可根据绝对立体化学性质定义为(R)-或(S)-的立体异构体形式。本发明的化学个体、药物组合物和方法意图包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。可使用手性合成子和手性试剂制备旋光活性(R)-和(S)-异构体，或可通过常规技术拆分旋光活性(R)-和(S)-异构体。可通过任何合适的方法(包括但不限于手性色谱法和旋光测定法)分析化合物的旋光性，且可确定一种立体异构体优于另一异构体的优势度。当本文描述的化合物包含烯烃双键或其他非几何对称的中心时，除非另外说明，该化合物意图包括E和Z几何异构体两者。
“异硫氰酸根合”是指-NCS基团。
“巯基(Mercaptyl)”是指(烷基)S-或(H)S-基团。
“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入分子中或结合在分子上的化学个体。
“硝基”是指-NO2基团。
“噁(oxa)”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“亚硫酰基”是指-S(＝O)-R基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)。
“磺酰基”是指-S(＝O)2-R基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)。
“磺酰胺基(Sulfonamidyl)”或“磺酰氨基(sulfonamido)”是指-S(＝O)2-NRR基团，其中各R独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)。-S(＝O)2-NRR基团的-NRR中的R基可与其所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元环。在一些实施方式中，其是C1-C10磺酰氨基，其中磺酰氨基中的各R总共包含1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。磺酰氨基任选地被一个或多个分别描述为对于烷基、环烷基、芳基、杂芳基的取代基取代。
“次硫酰基(Sulfoxyl)”是指-S(＝O)2OH基团。
“磺酸酯基”是指-S(＝O)2-OR基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)。磺酸酯基在R上任选地被一个或多个分别描述为对于烷基、环烷基、芳基、杂芳基的取代基取代。
“互变异构体”为通过互变异构相互转换的结构明显不同的异构体。“互变异构”为一种异构化的形式，且包括质子移变的(prototropic)或质子位移(proton-shift)的互变异构，其被认为是酸碱化学作用的亚类。“质子移变互变异构”或“质子位移互变异构”涉及伴随着键级(bondorder)改变的质子移动，通常是单键与相邻双键的互换。当可能发生互变异构时(例如在溶液中)，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构的的一个例子是酮-烯醇互变异构。酮-烯醇互变异构的具体例子是戊烷-2，4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转换。互变异构的另一例子是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的具体例子是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转换。
本发明的化合物还可在组成该化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))对化合物进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变异(无论是否是放射性的)均包含在本发明的范围内。
“离去基团或原子”为在反应条件下从起始物质切割从而促进特定位点的反应的任何基团或原子。除非特别说明，这类基团的合适的例子为卤素原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基(tosyloxy)。
“保护基”具有通常与其在有机合成中相关的含义，即选择性地封闭多官能团化合物的一个或多个反应性位点的基团，以使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点上进行且使得该基团在选择性反应完成后可以很容易地除去。各种保护基公开在例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley &Sons，New York(1999)中。例如，羟基保护的形式为其中化合物中存在的至少一个羟基用羟基保护基保护的形式。同样，胺和其它反应性基团可以类似地进行保护。
“溶剂化物”是指与药学上可接受溶剂的一个或多个分子物理缔合的化合物(例如选自式I的化合物或其药学上可接受的盐)。应该理解的是，“式I的化合物”包括式I的化合物和该化合物的溶剂化物及其混合物。
“氰硫基(thiocyanato)”是指-CNS基团。
“硫代”是指＝S基团。
“取代的”意思是所指基团可被一个或多个单个地和独立地选自以下基团的另外的基团取代：酰基、烷基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、酯基、硫代羰基、异氰酸根合、硫代氰酸根合、异硫代氰酸根合、硝基、全卤代烷基、全氟烷基、磷酸酯、甲硅烷基、亚硫酰基、磺酰基、磺酰胺基、次硫酰基、磺酸酯和氨基(包括单取代和二取代的氨基)及其保护的衍生物。取代基自身可为取代的，例如，环烷基取代基可在一个或多个环碳上具有卤素取代基，等。可形成上述取代基的保护衍生物的保护基是本领域普通技术人员熟知的，且可在参考文献中发现，例如上述的Greene和Wuts。
当取代基由它们的常规化学式(从左至右书写)说明时，它们等同地包括从右至左书写该结构所得到的化学上等同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
本发明的化合物还包括这些化合物的晶体和无定形形式，包括例如这些化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式以及其混合物。“晶体形式”、“多晶型物”和“新形式”在本文中可互换使用，且意图包括该化合物的所有的晶体和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式以及其混合物，除非提到特定的晶体或无定形形式。
“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”各指在与其关联描述的反应条件下惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、甲叉二氯(二氯甲烷)、二***、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶等。除非相反地指明，本文所述的反应中使用的溶剂为惰性有机溶剂。除非相反地指明，对于每克限量试剂(limiting reagent)，一个cc(或mL)的溶剂构成体积当量。
如果需要的话，可通过任何合适的分离或纯化过程(例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些过程的组合)来实现本文所述的化学个体和中间体的分离和纯化。可参照下面的实施例来具体阐明合适的分离和离析方法。但是，也可以使用其他等同的分离和离析方法。
在需要的情况下，本发明化合物的(R)-和(S)-异构体(如果存在的话)可通过本领域普通技术人员已知的方法进行拆分，例如通过形成可以分离(例如通过结晶)的非对映异构体盐或复合物；通过形成可以分离(例如通过结晶、气-液或液体色谱法)的非对映异构体衍生物；将一种对映异构体与对映异构体特异性的试剂选择性地反应(例如酶促氧化或还原)，随后将改变的和未改变的对映异构体分离；或在手性环境中进行气-液或液相色谱法，例如在手性载体上(例如带有结合的手性配体的二氧化硅)或在手性溶剂存在的条件下。可选择地，可通过使用具有旋光性的试剂、底物、催化剂或溶剂进行非对称合成或通过将一个对映异构体非对称转化为另一对映异构体来合成特定的对映异构体。
本文描述的化合物可任选地与药学上可接受的酸相接触以形成相应的酸加成盐。本文所描述的化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、螯合物、非共价复合物、前药及其混合物。在某些实施方式中，本文描述的化合物为药学上可接受的盐的形式。此外，如果本文所描述的化合物作为酸加成盐的形式获得，则可通过碱化该酸式盐的溶液来获得游离碱。反之，如果产物是游离碱，则可根据用于从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，可通过将该游离碱溶解在合适的有机溶剂中并使用酸处理该溶液来产生加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域普通技术人员将会明白，各种不同合成方法可用于制备非毒性的药学上可接受的加成盐。
本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐
式I
其中K为NR31R32、CH3、CH2G、CHGG、CGGG、G或H，其中G为Cl、Br或F；
W1和W2独立地为CH、CR5或N；
X1、X2、X3、X4和X5独立地为N或CR2，其中不多于两个相邻的环原子为N，且X1、X2、X3、X4和X5为N的总数不大于4；
R1为H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1-10烷芳基、-L-C1-10烷基杂芳基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C2-10链烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10链烯基-L-C3-8环烷基、-L-C2-10炔基-L-C3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C3-8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或由一个或多个独立的R3取代基取代的；
L为不存在、C＝O、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR31-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR31-或-NR31-，
R2各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R3各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R4为H、-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基或杂烷基；
R5各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R31、R32和R33各自独立地为H、C1-10烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；且其中当K为NH2，X1、X2、X3、X4和X5为CH，W1和W2为N时，R1不是-环C4H7。
在一些实施方式中，K为NH2。在一些实施方式中，K为NR31R32。在一些实施方式中，K为CH3。在一个实施方式中，K为CH2F、CHF2或CF3。在另一实施方式中，K为CH2F。在另一实施方式中，K为CHF2。在进一步的实施方式中，K为CF3。在另一实施方式中，K为CH2Cl。在另一实施方式中，K为CHCl2。在进一步的实施方式中，K为CCl3。在另一实施方式中，K为CH2Br。在另一实施方式中，K为CHBr2。在进一步的实施方式中，K为CBr3。在另一实施方式中，K为Br。在另一实施方式中，K为Cl。在另一实施方式中，K为F。在另一实施方式中，K为H。在一些实施方式中，W1为CH。在一些实施方式中，W1为CR5。在其他实施方式中，W1为N。在一些实施方式中，W2为CH。在一些实施方式中，W2为CR5。在一些实施方式中，W2为N。在一些实施方式中，W1和W2为CH。在一些实施方式中，W1和W2为CR5。在一些实施方式中，W1为CH和W2为CR5。在一些实施方式中，W1为CR5和W2为CH。在一些实施方式中，W1和W2为N。在一些实施方式中，W1为CH且W2为N。在一些实施方式中，W1为CR5且W2为N。在一些实施方式中，W1为N且W2为CH。在一些实施方式中，W1为N且W2为CR5。
在一些实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X1为N且X2、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X2为N且X1、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X3为N且X1、X2、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X4为N且X1、X2、X3和X5为CR2。在一些实施方式中，X5为N且X1、X2、X3和X4为CR2。在一些实施方式中，X1和X2为N且X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X1和X3为N且X2、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X1和X4为N且X2、X3和X5为CR2。在一些实施方式中，X1和X5为N且X2、X3和X4为CR2。在一些实施方式中，X3和X5为N且X1、X2和X4为CR2。在一些实施方式中，X2和X4为N且X1、X3和X5为CR2。在一些实施方式中，X1、X2和X4为N且X3和X5为CR2。在一些实施方式中，X2和X5为N，且X1、X3和X4为CR2。在一些实施方式中，X1、X2和X5为N且X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X3和X5为N且X1、X2和X4为CR2。在一些实施方式中，X1、X3和X5为N且X2和X4为CR2。
本发明提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐，
其中X1、X2、X3、X4和X5独立地为N或CR2，其中不多于两个相邻的环原子为N，且X1、X2、X3、X4和X5为N的总数不大于4；
R1为H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1-10烷芳基、-L-C1-10烷基杂芳基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C2-10链烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10链烯基-L-C3-8环烷基、-L-C2-10炔基-L-C3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C3-8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的；
L为不存在、C＝O、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR31-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR31-或-NR31-，
R2各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R3各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R4为H、-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基或杂烷基；
R31、R32和R33各自独立地为H、C1-10烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；且其中当X1、X2、X3、X4和X5为CH时，R1不是-环C4H7。
在一些实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X1为N且X2、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X2为N且X1、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X3为N且X1、X2、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X4为N且X1、X2、X3和X5为CR2。在一些实施方式中，X5为N且X1、X2、X3和X4为CR。在一些实施方式中，X1和X2为N且X3、X4和X5为CR。在一些实施方式中，X1和X3为N且X2、X4和X5为CR。在一些实施方式中，X1和X4为N且X2、X3和X5为CR。在一些实施方式中，X1和X5为N且X2、X3和X4为CR。在一些实施方式中，X2和X4为N且X1、X3和X5为CR。在一些实施方式中，X3和X5为N且X1、X2和X4为CR。在一些实施方式中，X2和X4为N且X1、X3和X5为CR。在一些实施方式中，X1、X2和X4为N且X3和X5为CR。在一些实施方式中，X2和X5为N且X1、X3和X4为CR。在一些实施方式中，X1、X2和X5为N且X4和X5为CR。在一些实施方式中，X3和X5为N且X1、X2和X4为CR2。在一些实施方式中，X1、X3和X5为N且X2和X4为CR2。
在本发明的另一方面，提供了式III的化合物及其药学上可接受的盐：
其中X1、X2、X3、X4和X5独立地为N或CR2，其中不多于两个相邻的环原子为N，且X1、X2、X3、X4和X5为N的总数不大于4；
W1独立地为CH或CR5；
R1为H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1-10烷芳基、-L-C1-10烷基杂芳基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C2-10链烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10链烯基-L-C3-8环烷基、-L-C2-10炔基-L-C3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C3-8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的；
L为不存在、C＝O、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR31-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR31-或-NR31-，
R2各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R3各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R4为H、-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基或杂烷基；
R5各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；且
R31、R32和R33各自独立地为H、C1-10烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
在一些实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X1为N且X2、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X2为N和X1、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X3为N且X1、X2、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X4为N和X1、X2、X3和X5为CR2。在一些实施方式中，X5为N且X1、X2、X3和X4为CR。在一些实施方式中，X1和X2为N且X3、X4和X5为CR。在一些实施方式中，X1和X3为N且X2、X4和X5为CR。在一些实施方式中，X1和X4为N且X2、X3和X5为CR。在一些实施方式中，X1和X5为N且X2、X3和X4为CR。在一些实施方式中，X2和X4为N且X1、X3和X5为CR。在一些实施方式中，X3和X5为N且X1、X2和X4为CR。在一些实施方式中，X2和X4为N且X1、X3和X5为CR。在一些实施方式中，X1、X2和X4为N且X3和X5为CR。在一些实施方式中，X2和X5为N且X1、X3和X4为CR。在一些实施方式中，X1、X2和X5为N且X4和X5为CR。在一些实施方式中，X3和X5为N且X1、X2和X4为CR2。在一些实施方式中，X1、X3和X5为N且X2和X4为CR2。在一些实施方式中，W1为CH。在一些实施方式中，W1为CR5。
在本发明的另一方面中，提供了式IV的化合物及其药学上可接受的盐：
其中X1、X2、X3、X4和X5独立地为N或CR2，其中不多于两个相邻的环原子为N，且X1、X2、X3、X4和X5为N的总数不大于4；
W2为CH或CR5；
R1为H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1-10烷芳基、-L-C1-10烷基杂芳基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C2-10链烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10链烯基-L-C3-8环烷基、-L-C2-10炔基-L-C3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C3-8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的；
L为不存在、C＝O、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR31-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR31-或-NR31-，
R2各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R3各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R4为H、-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基或杂烷基；
R5各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；且
R31、R32和R33各自独立地为H、C1-10烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
在一些实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X1为N且X2、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X2为N且X1、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X3为N且X1、X2、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X4为N且X1、X2、X3和X5为CR2。在一些实施方式中，X5为N且X1、X2、X3和X4为CR。在一些实施方式中，X1和X2为N且X3、X4和X5为CR。在一些实施方式中，X1和X3为N且X2、X4和X5为CR。在一些实施方式中，X1和X4为N且X2、X3和X5为CR。在一些实施方式中，X1和X5为N且X2、X3和X4为CR。在一些实施方式中，X2和X4为N且X1、X3和X5为CR。在一些实施方式中，X3和X5为N且X1、X2和X4为CR。在一些实施方式中，X2和X4为N且X1、X3和X5为CR。在一些实施方式中，X1、X2和X4为N且X3和X5为CR。在一些实施方式中，X2和X5为N且X1、X3和X4为CR。在一些实施方式中，X1、X2和X5为N且X4和X5为CR。在一些实施方式中，X3和X5为N且X1、X2和X4为CR2。在一些实施方式中，X1、X3和X5为N且X2和X4为CR2。在一些实施方式中，W2为CH。在一些实施方式中，W2为CR5。
在本发明的另一方面，提供了式V的化合物及其药学上可接受的盐：
其中K为CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或H；
其中X1、X2、X3、X4和X5独立地为N或CR2，其中不多于两个相邻的环原子为N，且X1、X2、X3、X4和X5为N的总数不大于4；
R1为H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1-10烷芳基、-L-C1-10烷基杂芳基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C2-10链烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10链烯基-L-C3-8环烷基、-L-C2-10炔基-L-C3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C3-8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的；
L为不存在、C＝O、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR31-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR31-或-NR31-，
R2各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R3各自独立地为H、卤素、-OH、-R31-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R4为H、-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基或杂烷基；且
R31、R32和R33各自独立地为H、C1-10烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
在一些实施方式中，K为CH3。在另一实施方式中，K为CH2F。在另一实施方式中，K为CHF2。在进一步的实施方式中，K为CF3。在另一实施方式中，K为CH2Cl。在另一实施方式中，K为CHCl2。在进一步的实施方式中，K为CCl3。在另一实施方式中，K为CH2Br。在另一实施方式中，K为CHBr2。在进一步的实施方式中，K为CBr3。在另一实施方式中，K为H。在另一实施方式中，K为Br。在另一实施方式中，K为Cl。在另一实施方式中，K为F。在一些实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X1为N且X2、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X2为N且X1、X3、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X3为N且X1、X2、X4和X5为CR2。在一些实施方式中，X4为N且X1、X2、X3和X5为CR2。在一些实施方式中，X5为N且X1、X2、X3和X4为CR。在一些实施方式中，X1和X2为N且X3、X4和X5为CR。在一些实施方式中，X1和X3为N且X2、X4和X5为CR。在一些实施方式中，X1和X4为N且X2、X3和X5为CR。在一些实施方式中，X1和X5为N且X2、X3和X4为CR。在一些实施方式中，X2和X4为N且X1、X3和X5为CR。在一些实施方式中，X3和X5为N且X1、X2和X4为CR。在一些实施方式中，X2和X4为N且X1、X3和X5为CR。在一些实施方式中，X1、X2和X4为N且X3和X5为CR。在一些实施方式中，X2和X5为N且X1、X3和X4为CR。在一些实施方式中，X1、X2和X5为N且X4和X5为CR。在一些实施方式中，X3和X5为N且X1、X2和X4为CR2。在一些实施方式中，X1、X3和X5为N且X2和X4为CR2。
在另一方面，本发明提供了使用下式的化合物治疗疾病的方法：
其中K为NR31R32、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或H；
V’为-(L’)k-R1；
W1和W2独立地为CH、CR5或N；
X1为N、O或S；
X2、X3、X4和X5独立地为N或CR2，其中不多于两个相邻的环原子为N，且X2、X3、X4和X5为N的总数不大于3；
R1为H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1-10烷芳基、-L-C1-10烷基杂芳基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C2-10链烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10链烯基-L-C3-8环烷基、-L-C2-10炔基-L-C3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C3-8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的；
L为不存在、C＝O、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR31-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR31-或-NR31-；
L’为-O-、-NR31-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R31)-、-N(R31)C(O)-、-N(R31)S(O)-、-N(R31)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R31)N(C(O)OR32)-、-CH(R31)N(C(O)R32)-、-CH(R31)N(SO2R32)-、-CH(R31)N(R32)-、-CH(R31)C(O)N(R32)-、-CH(R31)N(R32)C(O)-、-CH(R31)N(R32)S(O)-或-CH(R31)N(R32)S(O)2-；
在各种情况下，k为0或1；
R2各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R3各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R4为H、-C(O)R31，C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基或杂烷基；
R5各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R31、R32和R33各自独立地为H、C1-10烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；且其中如通过体外激酶分析所确定的，该化合物相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)抑制mTorC1和/或mTorC2的活性，其中该一种或多种I型PI3激酶选自PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ和PI3激酶δ。
在一个实施方式中，该化合物为：
在另一方面，本发明另外还提供了下式的化合物：
其中R1为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的C1-10烷基；
R3各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R4为H、-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基或杂烷基；
J、V和W独立地为H、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、-OP(O)(OR31)2、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基，且R1为H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1-10烷芳基、-L-C1-10烷基杂芳基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C2-10链烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10链烯基-L-C3-8环烷基、-L-C2-10炔基-L-C3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C3-8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的，其中J、V和W中的至少一个不是氢；
R31、R32和R33各自独立地为H、C1-10烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
在进一步的方面中，本发明提供了下式的化合物：
其中R1为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的C1-10烷基；
R3各自独立地为H、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R4为H、-C(O)R31，C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基或杂烷基；
J、V和W独立地为H、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、-OP(O)(OR31)2、C1-10烷基、C3-8环烷基、-C2-10链烯基-、-C2-10炔基、-C1-10烷氧基、-杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基，且R1为H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1-10烷芳基、-L-C1-10烷基杂芳基、-L-C1-10烷基杂环基、-L-C2-10链烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10链烯基-L-C3-8环烷基、-L-C2-10炔基-L-C3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3-8环烷基-杂环烷基或-L-C3-8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的，其中J、V和W中的至少两个不是氢；
R31、R32和R33各自独立地为H、C1-10烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
以下实施方式表明了本发明的各种不同的化合物。
在一个实施方式中，本发明的化合物不是表1中的化合物。
在一个实施方式中，L’为-NH-且k为1。在一个实施方式中，V’为NH2。在另一实施方式中，V’为-NH-R1或-NHCO-R1。在一个实施方式中，V’为-NH-C1-10烷基。在另一实施方式中，V’为-NHCO-C1-10烷基。该C1-10烷基包括甲基、丙基、异丙基和其他这样的烷基。在再另一实施方式中，V’为-L’-C3-8环烷基。例如，V’为-NHCO-C3-8环烷基。
在一个实施方式中，L不存在。在另一实施方式中，L为C＝O。在另一实施方式中，L为-C(＝O)O-。在进一步的实施方式中，L为-C(＝O)NR31-。在一个实施方式中，L为-S(O)-。在另一实施方式中，L为-S(O)2-。在再另一实施方式中，L为-S(O)2NR31-。在另一实施方式中，L为-NR31-。
在一个实施方式中，L’不存在。在另一实施方式中，L’为-NR31-。在另一实施方式中，L’为C＝O。在另一实施方式中，L’为-C(＝O)O-。在进一步的实施方式中，L’为-C(＝O)NR31-。在一个实施方式中，L’为-S(O)-。在另一实施方式中，L’为-S(O)2-。在再另一实施方式中，L’为-S(O)2NR31-。在另一实施方式中，L’为-NR31-。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-C1-10烷基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C1-10烷基。在再另一实施方式中，R1为未取代的-L-C1-10烷基，其中L不存在。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C1-10烷基，且L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-C3-8环烷基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的L-C3-8环烷基。在再另一实施方式中，R1为未取代的-L-C3-8环烷基，且L不存在。在进一步的实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C3-8环烷基，且L不存在。
在一个实施方式中，R1为H。
在另一实施方式中，R1为未取代的-L-芳基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-芳基。在另一实施方式中，R1为未取代的-L-芳基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-芳基，且L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-杂芳基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂芳基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-杂芳基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂芳基，且L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-C1-10烷芳基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C1-10烷芳基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-C1-10烷芳基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C1-10烷芳基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-C1-10烷基杂芳基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C1-10烷基杂芳基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-C1-10烷基杂芳基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C1-10烷基杂芳基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-C1-10烷基杂环基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C1-10烷基杂环基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-C1-10烷基杂环基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C1-10烷基杂环基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-C2-10链烯基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C2-10烯基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-C2-10烯基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C2-10链烯基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-C2-10炔基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C2-10炔基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-C2-10炔基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C2-10炔基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-C2-10链烯基-C3-8环烷基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C2-10链烯基-C3-8环烷基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-C2-10链烯基-C3-8环烷基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C2-10链烯基-C3-8环烷基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-C2-10炔基-C3-8环烷基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C2-10炔基-C3-8环烷基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-杂烷基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂烷基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-杂烷基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂烷基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-杂烷芳基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂烷芳基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-杂烷芳基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂烷芳基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-杂烷基杂芳基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂烷基杂芳基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-杂烷基杂芳基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂烷基杂芳基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-杂烷基-杂环基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂烷基-杂环基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-杂烷基-杂环基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂烷基-杂环基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-杂烷基-C3-8环烷基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂烷基-C3-8环烷基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-杂烷基-C3-8环烷基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂烷基-C3-8环烷基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-芳烷基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-芳烷基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-芳烷基。在再另一实施方式中，R1为由一个或多个独立的R3取代基取代的-L-芳烷基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-杂芳烷基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂芳烷基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-杂芳烷基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂芳烷基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-杂环烷基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂环烷基。在进一步的实施方式中，R1为未取代的-L-杂环烷基，且L不存在。在再另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-杂环烷基，其中L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-C3-8环烷基-杂环烷基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C3-8环烷基-杂环烷基。在再另一实施方式中，R1为未取代的-L-C3-8环烷基-杂环烷基，且L不存在。在进一步的实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C3-8环烷基-杂环烷基，且L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为未取代的-L-C3-8环烷基-杂芳基。在另一实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C3-8环烷基-杂芳基。在再另一实施方式中，R1为未取代的-L-C3-8环烷基-杂芳基，且L不存在。在进一步的实施方式中，R1为被一个或多个独立的R3取代基取代的-L-C3-8环烷基-杂芳基，且L不存在。
在各种不同的实施方式中，R1为：
在各种不同的实施方式中，R2为氢。在各种不同的实施方式中，R2为卤素。在各种不同的实施方式中，R2为-OH。在各种不同的实施方式中，R2为-R31。在各种不同的实施方式中，R2为-CF3。在各种不同的实施方式中，R2为-OCF3。在各种不同的实施方式中，R2为-OR31。在各种不同的实施方式中，R2为-NR31R32。在各种不同的实施方式中，R2为-C(O)R31。在各种不同的实施方式中，R2为-CO2R31。在各种不同的实施方式中，R2为-C(＝O)NR31R32。在各种不同的实施方式中，R2为-NO2。在各种不同的实施方式中，R2为-CN。在各种不同的实施方式中，R2为-S(O)0-2R31。在各种不同的实施方式中，R2为-SO2NR31R32。在各种不同的实施方式中，R2为-NR31C(＝O)R32。在各种不同的实施方式中，R2为-NR31C(＝O)OR32。在各种不同的实施方式中，R2为-NR31C(＝O)NR32R33。在各种不同的实施方式中，R2为-NR31S(O)0-2R32。在各种不同的实施方式中，R2为-NR31C(＝NR32)NR33R32。在各种不同的实施方式中，R2为-NR31C(＝NR32)OR33。在各种不同的实施方式中，R2为-OC(＝O)OR33。在各种不同的实施方式中，R2为-OC(＝O)NR31R32。在各种不同的实施方式中，R2为C1-10烷基。在各种不同的实施方式中，R2为C3-8环烷基。在各种不同的实施方式中，R2为-C2-10链烯基。在各种不同的实施方式中，R2为-C2-10炔基。在各种不同的实施方式中，R2为-C1-10烷氧基。在各种不同的实施方式中，R2为-杂环烷基。在各种不同的实施方式中，R2为芳基。在各种不同的实施方式中，R2为杂芳基。在各种不同的实施方式中，R2为杂烷基。
在各种不同的实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为未取代的。在各种不同的实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的卤素取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-OH取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-R31取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-CF3取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-OCF3取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-OR31取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-NR31R31取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-C(O)R31取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-CO2R31取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)NR31R32取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-NO2取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-CN取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-S(O)0-2R31取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2NR31R32取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)NR33R32取代的。在另一实施方式中，当R2为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-PO3R31R32取代的。
在各种不同的实施方式中，R3为氢。在各种不同的实施方式中，R3为卤素。在各种不同的实施方式中，R3为-OH。在各种不同的实施方式中，R3为-R31。在各种不同的实施方式中，R3为-CF3。在各种不同的实施方式中，R3为-OCF3。在各种不同的实施方式中，R3为-OR31。在各种不同的实施方式中，R3为-NR31R32。在各种不同的实施方式中，R3为-C(O)R31。在各种不同的实施方式中，R3为-CO2R31。在各种不同的实施方式中，R3为-C(＝O)NR31R32。在各种不同的实施方式中，R3为-NO2。在各种不同的实施方式中，R3为-CN。在各种不同的实施方式中，R3为-S(O)0-2R31。在各种不同的实施方式中，R3为-SO2NR31R32。在各种不同的实施方式中，R3为-NR31C(＝O)R32。在各种不同的实施方式中，R3为-NR31C(＝O)OR32。在各种不同的实施方式中，R3为-NR31C(＝O)NR32R33。在各种不同的实施方式中，R3为-NR31S(O)0-2R32。在各种不同的实施方式中，R3为-NR31C(＝NR32)NR33R32。在各种不同的实施方式中，R3为-NR31C(＝NR32)OR33。在各种不同的实施方式中，R3为-OC(＝O)OR33。在各种不同的实施方式中，R3为-OC(＝O)NR31R32。在各种不同的实施方式中，R3为C1-10烷基。在各种不同的实施方式中链，R2为C3-8环烷基。在各种不同的实施方式中，R3为-C2-10链烯基。在各种不同的实施方式中，R3为-C2-10炔基。在各种不同的实施方式中，R3为-C1-10烷氧基。在各种不同的实施方式中，R3为-杂环烷基。在各种不同的实施方式中，R3为芳基。在各种不同的实施方式中，R3为杂芳基。在各种不同的实施方式中，R3为杂烷基。
在各种不同的实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为未取代的。在各种不同的实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的卤素取代的。在另一实施方式中，但R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-OH取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-R31取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-CF3取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-OCF3取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-OR31取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-NR31R32取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-C(O)R31取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-CO2R31取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)NR31R32取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-NO2取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-CN取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-S(O)0-2R31取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2NR31R32取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)NR33R32取代的。在另一实施方式中，当R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-PO3R31R32取代的。
在一个实施方式中，R4为氢。在另一实施方式中，R4为-C(O)R31。在另一实施方式中，R4为C1-10烷基。在另一实施方式中，R4为C3-8环烷基。在另一实施方式中，R4为-C2-10链烯基。在另一实施方式中，R4为-C2-10炔基。在另一实施方式中，R4为-C1-10烷氧基。在另一实施方式中，R4为杂环烷基。在另一实施方式中，R4为杂烷基。
在各种不同的实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基，其为未取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的卤素取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-OH取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-R31取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-CF3取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-OCF3取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-OR31取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-NR31R32取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-C(O)R31取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-CO2R31取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)NR31R32取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-NO2取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-CN取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-S(O)0-2R31取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2NR31R32取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)NR33R32取代的。在另一实施方式中，当R4为-C(O)R31、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、杂环烷基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-PO3R31R32取代的。
在各种不同的实施方式中，R5为氢。在各种不同的实施方式中，R5为卤素。在各种不同的实施方式中，R5为-OH。在各种不同的实施方式中，R5为-R31。在各种不同的实施方式中，R5为-CF3。在各种不同的实施方式中，R5为-OCF3。在各种不同的实施方式中，R5为-OR31。在各种不同的实施方式中，R5为-NR31R32。在各种不同的实施方式中，R5为-C(O)R31。在各种不同的实施方式中，R5为-CO2R31。在各种不同的实施方式中，R5为-C(＝O)NR31R32。在各种不同的实施方式中，R5为-NO2。在各种不同的实施方式中，R5为-CN。在各种不同的实施方式中，R5为-S(O)0-2R31。在各种不同的实施方式中，R5为-SO2NR31R32。在各种不同的实施方式中，R5为-NR31C(＝O)R32。在各种不同的实施方式中，R5为-NR31C(＝O)OR32。在各种不同的实施方式中，R5为-NR31C(＝O)NR32R33。在各种不同的实施方式中，R5为-NR31S(O)0-2R32。在各种不同的实施方式中，R5为-NR31C(＝NR32)NR33R32。在各种不同的实施方式中，R5为-NR31C(＝NR32)OR33。在各种不同的实施方式中，R5为-OC(＝O)OR33。在各种不同的实施方式中，R5为-OC(＝O)NR31R32。在各种不同的实施方式中，R5为C1-10烷基。在各种不同的实施方式中，R5为C3-8环烷基。在各种不同的实施方式中，R5为-C2-10链烯基。在各种不同的实施方式中，R5为-C2-10炔基。在各种不同的实施方式中，R5为-C1-10烷氧基。在各种不同的实施方式中，R5为-杂环烷基。在各种不同的实施方式中，R5为芳基。在各种不同的实施方式中，R5为杂芳基。在各种不同的实施方式中，R5为杂烷基。
在各种不同的实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基，其为未取代的。在各种不同的实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的卤素取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-OH取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-R31取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-CF3取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-OCF3取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-OR31取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-NR31R32取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-C(O)R31取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-CO2R31取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)NR31R32取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-NO2取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-CN取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-S(O)0-2R31取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2NR31R32取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)NR33R32取代的。在另一实施方式中，当R5为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10炔基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基时，其为被一个或多个独立的-PO3R31R32取代的。
在一些实施方式中，R31为H。在一些实施方式中，R31为C1-10烷基。在一些实施方式中，R31为-C3-8环烷基。在一些实施方式中，R31为芳基。在一些实施方式中，R31为杂芳基。在一些实施方式中，R31为杂环烷基。
在各种不同的实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为未取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的卤素取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-OH取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-CF3取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-OCF3取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C1-10烷氧基取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NH2取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NH(C1-10烷基)取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-N(C1-10烷基)2取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C(O)C1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-CO2C1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)NH2取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)NHC1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)N(C1-10烷基)2取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NO2取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-CN取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-S(O)0-2C1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2NH2取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2NH(C1-10烷基)取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2N(C1-10烷基)2取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NHC(＝NH)NH2取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NHC(＝NH)NH(C1-10烷基)取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NHC(＝NH)NH(C1-10烷基)2取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-PO3H2取代的。在另一实施方式中，当R31为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-PO3(C1-10烷基)2取代的。
在一些实施方式中，R32为H。在一些实施方式中，R32为C1-10烷基。在一些实施方式中，R32为-C3-8环烷基。在一些实施方式中，R32为芳基。在一些实施方式中，R32为杂芳基。在一些实施方式中，R32为杂环烷基.
在各种不同的实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为未取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的卤素取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-OH取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-CF3取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-OCF3取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C1-10烷氧基取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NH2取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NH(C1-10烷基)取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-N(C1-10烷基)2取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C(O)C1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-CO2C1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)NH2取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)NHC1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)N(C1-10烷基)2取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NO2取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-CN取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-S(O)0-2C1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2NH2取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2NH(C1-10烷基)取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2N(C1-10烷基)2取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NHC(＝NH)NH2取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NHC(＝NH)NH(C1-10烷基)取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NHC(＝NH)NH(C1-10烷基)2取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-PO3H2取代的。在另一实施方式中，当R32为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-PO3(C1-10烷基)2取代的。
在一些实施方式中，R33为H。在一些实施方式中，R33为C1-10烷基。在一些实施方式中，R33为-C3-8环烷基。在一些实施方式中，R33为芳基。在一些实施方式中，R33为杂芳基。在一些实施方式中，R33为杂环烷基.
在各种不同的实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其为未取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的卤素取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-OH取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-CF3取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-OCF3取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C1-10烷氧基取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NH2取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NH(C1-10烷基)取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-N(C1-10烷基)2取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C(O)C1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-CO2C1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)NH2取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)NHC1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-C(＝O)N(C1-10烷基)2取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NO2取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-CN取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-S(O)0-2C1-10烷基取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2NH2取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2NH(C1-10烷基)取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-SO2N(C1-10烷基)2取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NHC(＝NH)NH2取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NHC(＝NH)NH(C1-10烷基)取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-NHC(＝NH)NH(C1-10烷基)2取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-PO3H2取代的。在另一实施方式中，当R33为C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基时，其为被一个或多个独立的-PO3(C1-10烷基)2取代的。
在一些实施方式中，-NR31R32、-C(＝O)NR31R32或-SO2NR31R32中的R31和R32与它们所连接的氮原子结合在一起以形成：
在一些实施方式中，当K为NR31R32时，其为NHCH3。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为N(CH3)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NHCH2CH3。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为N(CH2CH3)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NH CH2CH2CH3。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为N(CH2CH2CH3)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NHCH(CH3)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为N(CH(CH3)2)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NH CH2CH2CH2CH3。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为N(CH2CH2CH2CH3)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NHCH2CH(CH3)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为N(CH2CH(CH3)2)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NH CH(CH3)CH2CH3。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为N(CH(CH3)CH2CH3)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NH CH2CH2CH2CH2CH3。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为N(CH2CH2CH2CH2CH3)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NHCH2CH2CH(CH3)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为N(CH2CH2CH(CH3)2)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NH CH2CH(CH3)CH2CH3。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为N(CH2CH(CH3)CH2CH3)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NH CH(CH3)CH2CH2CH3。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为N(CH(CH3)CH2CH2CH3)2。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NCH3(CH2CH3)。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NCH3(CH(CH3)2)。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为NCH3(CH2CH2CH3)。在其他实施方式中，当K为NR31R32时，其为N CH2CH3(CH(CH3)2)。
在本发明的特定实施方式中，式I的化合物中的K为CH2F、CHF2或CF3。
本发明的一些示例性的化合物描述在下表中。本发明的化合物决不限于本文所示的化合物。
式1-A至1-BP的示例性的化合物包括其中R1为表A中描述的任一R1、G为表B中描述的任一G且其中W、V和J为如下所述的各个实施方式。
表A.提供了具有如下所述的J、V和W取代基的上述式1-A至1-JW的化合物，其中R1为：
表B.提供了如下所述的具有J、V和W取代基的上述式1-EZ至1-GO的化合物，其中G为：
表C.提供了具有如下所述的J、V和W取代基的上述式1-GP至1-JW的化合物，其中R5为
式1-A至1-GO的示例性化合物的J、V和W的特定实施方式如下所述，其中Am＝C(O)NH2，Cy＝环丙基，Ht＝且So＝-SO2CH3。在一些实施方式中，当J为H且V为H时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为H且V为Cl时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为H且V为Br时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为H且V为F时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为H且V为CH3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为H和V为OH时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为H且V为OMe时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为H且V为CF3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为H且V为So时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为H且V为Cy时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为H和V为CN时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为H且V为Me时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为H且V为Ht时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在一些实施方式中，当J为Cl且V为H时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Cl且V为Cl时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Cl且V为Br时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Cl且V为F时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Cl且V为CH3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Cl且V为OH时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Cl且V为OMe时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Cl且V为CF3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Cl且V为So时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Cl且V为Cy时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Cl且V为CN时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Cl且V为Me时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Cl且V为Ht时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在一些实施方式中，当J为Br且V为H时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Br且V为Cl时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Br且V为Br时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Br且V为F时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Br且V为CH3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Br且V为OH时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Br且V为OMe时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Br且V为CF3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Br且V为So时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Br且V为Cy时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Br且V为CN时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Br且V为Me时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Br且V为Ht时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在一些实施方式中，当J为F且V为H时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为F且V为Cl时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为F且V为Br时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为F且V为F时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为F且V为CH3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为F且V为OH时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为F且V为OMe时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为F且V为CF3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为F且V为So时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为F且V为Cy时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为F且V为CN时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为F且V为Me时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为F且V为Ht时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在一些实施方式中，当J为OH且V为H时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OH且V为Cl时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OH且V为Br时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OH且V为F时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OH且V为CH3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OH且V为OH时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OH且V为OMe时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OH且V为CF3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OH且V为So时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OH且V为Cy时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OH且V为CN时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OH且V为Me时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OH且V为Ht时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在一些实施方式中，当J为OMe和V为H时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OMe且V为Cl时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OMe且V为Br时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OMe且V为F时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OMe且V为CH3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OMe且V为OH时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OMe且V为OMe时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OMe且V为CF3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OMe且V为So时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OMe且V为Cy时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OMe且V为CN时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OMe且V为Me时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为OMe且V为Ht时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在一些实施方式中，当J为Am且V为H时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Am且V为Cl时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Am和V为Br时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Am且V为F时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Am且V为CH3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Am且V为OH时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Am且V为OMe时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Am且V为CF3时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Am且V为So时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Am且V为Cy时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Am且V为CN时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Am且V为Me时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。在其他实施方式中，当J为Am且V为Ht时，W为H、Cl、Br、F、OH、OMe或Am。
本发明还提供了式2-A至2-R的示例性的化合物，其包括其中R1为表A所示的任一R1且其中W、V和J为如下所述的各实施方式。
式2-DA    式2-DB
表A.提供了具有如下所述的J、V和W的取代基的上述式2-A至2-DB的化合物，其中R1为：
表B.提供了具有如下所述的J、V和W取代基的上述式2-BC至2-BR的化合物，其中G为：
表C.提供了具有如下所述的J、V和W取代基的上述式2-BS至2-DB的化合物，其中为R5：
式2-A至2-DB的示例性化合物的J、V和W的特定实施方式如下所述，其中Am＝C(O)NH2，Cy＝环丙基，Ht＝且So＝-SO2CH3。在一些实施方式中，当V为H时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。在其他实施方式中，当V为Cl时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。在其他实施方式中，当V为Br时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。在其他实施方式中，当V为F时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。在其他实施方式中，当V为CH3时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。在其他实施方式中，当V为OH时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。在其他实施方式中，当V为OMe时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。在其他实施方式中，当V为CF3时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。在其他实施方式中，当V为So时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。在其他实施方式中，当V为Cy时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。在其他实施方式中，当V为CN时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。在其他实施方式中，当V为Me时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。在其他实施方式中，当V为Ht时，J为H、Cl、Br、F、OH或OMe。
本文公开的化合物可通过下面描述的途经制备。本发明使用的材料可商购获得或通过本领域通常已知的合成方法制备。这些路线并不限于所列举的化合物或限制于以示例性的目的使用的任何特定的取代基，但是通常可用于本发明的化合物。编号不一定对应权利要求或其他表格中的编号。
I.一般合成路线
路线1.2-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)碘化物(化合物1-3)的合成和本发明化合物的一般合成。
路线1描述了作为合成本发明化合物的中间体的2-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)碘化物(化合物1-3)的合成，及其进一步的反应以获得最终的抑制剂类似物。在160℃下与甲酰胺一起加热氰基取代的氨基吡唑1-15小时以产生2-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物1-2)，90％的产率。在80℃下，该中间体与在二甲基甲酰胺中的N-碘代琥珀酰亚胺反应16小时，以产生2-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基碘化物(化合物1-3)，90％的产率。
该吡唑并嘧啶基碘化物(化合物1-3)与物质RX在碱的存在下反应，其中X为良好的离去基团，例如如卤素(包括溴、氯或碘)或甲苯磺酸根，或在反应条件下作为离去基团起作用的另一部分。该部分中的“R”部分为烷基、杂环烷基、烷芳基、烷基杂芳基、链烯基、炔基或环烷基。碱为例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾等。如所示的，产物(化合物1-4)将“R”部分偶联到氮上。对该中间体进行Suzuki偶联反应，即含碘化合物和硼酸(描述为ArB(OH)2)之间的钯催化的偶联，以在去质子化后产生本发明的化合物(化合物1-5)。式ArB(OH)2的许多硼酸类似物均可市售得到或可如本领域已知的被合成，且可包括杂芳香部分以及碳环芳香部分。
II.具有1-异丙基取代的化合物的示例性合成
实施例1：2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物2-4)的合成
如路线2所示合成化合物2-4。化合物1-3与二甲基甲酰胺中的异丙基溴和碳酸钾在80℃下反应，以产生1-异丙基吡唑并嘧啶2-1。在80℃下，该中间体与被保护的吲哚基硼酸物质2-2使用在DME-水溶剂中的四(三苯基膦)钯催化4-5小时，以产生Suzuki偶联产物(化合物2-3)。使用二噁烷中的酸除去保护基，得到产物2-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基碘化物(化合物2-4)。
路线2.2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物2-4)的合成。
进行Suzuki偶联的替代途径示于路线2-B中。在该途径中，对吲哚基硼酸上的5-羟基使用甲基醚保护。在碳酸钠碱的存在下使用醋酸钯和三苯基膦催化偶联反应以提供中间体2-6。与理想的产物一起，还形成了一定量的部分脱保护的产物。粗制混合物用于下一步，以在乙醇溶液中用浓HCl水溶液完成Boc脱保护反应，并分离作为HCl盐的化合物2-7。用碳酸钠水溶液将反应物调至大约pH 8以获得游离的碱。三溴化硼的脱保护产生最终产物2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物2-4)。该顺序可通用于本发明的其他化合物。
路线2-B.产生2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物2-4)的替代偶联方案
实施例2.2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚(化合物3-3).
通过使用如路线2所示的相同反应来合成2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚(化合物3-3)，除了如路线3中所示使用硼酸3-1以外。
路线3.2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚(化合物3-3)的合成。
实施例3.使用7-甲氧基吲哚基硼酸代替路线2-B中所示的5-甲氧基吲哚基物质，通过如路线1和2-B中相同的反应来合成2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-7-醇(化合物3-4)，。可选择地，使用7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基(TBS)吲哚基硼酸代替路线2中所示的5-TBSO-吲哚基物质，通过路线1和2中的反应来合成化合物3-4。
实施例4.使用6-甲氧基吲哚基硼酸代替路线2-B中所示的5-甲氧基吲哚基物质，通过如路线1和2-B中的相同反应来合成2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-6-醇(化合物3-5)。可选择地，使用6-叔丁基二甲基甲硅氧基(TBS)吲哚基硼酸代替路线2中所示的5-TBSO-吲哚基物质，通过如路线1和2中的反应来合成化合物3-5。
III.各种不同的取代吲哚基硼酸的示例性合成
实施例5.1-(叔丁氧基羰基)-7-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基硼酸的合成示于路线4中。使用醋酸中的发烟硝酸来硝化间氯苯酚，以产生4-硝基-3-氯苯酚(化合物4-2)。使用乙醇中的二甲基硫酸酯和碳酸钾来甲基化苯酚，从而产生化合物4-3，再使用乙烯基格氏试剂对其进行处理并环化以形成吲哚(化合物4-4)。使用Boc保护化合物4-4，然后使用二异丙基胺基锂(lithium diispropylamide)和三异丙基硼酸进行处理以产生保护的取代硼酸4-6。
路线4.示出了1-(叔丁氧基羰基)-7-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基硼酸(化合物4-6)的合成。
实施例6.1-(叔丁氧基羰基)-7-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基硼酸(化合物5-4)的合成示于路线5中。化合物4-2进行保护为TBS醚，用乙烯基格氏试剂进行处理，并环化以产生化合物5-2。进行Boc保护，并按照如上所述引入硼酸，从而产生化合物5-4。
路线5.1-(叔丁氧基羰基)-7-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基硼酸(化合物5-4)的合成。
实施例7.1-(叔丁氧基羰基)-6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基硼酸(化合物6-7)的合成示于路线6中。使用醋酸/硫酸混合物中的硝酸钠/硝酸来硝化3-甲基-5-氯苯酚。使用二噁烷水溶液中的二甲基硫酸酯将产生的4-硝基苯酚(化合物6-2)转化为甲基保护的物质(化合物6-3)。通过与二甲基缩醛和吡咯烷的缩合，化合物6-3精心制备以形成插烯(vinylogous)吡咯烷基中间体(化合物6-4)。使用肼和兰尼镍(Raney nickel)还原硝基取代基导致环化成吲哚基类似物6-5。如上所述的Boc保护和硼酸物质的引入得到硼酸6-7。
路线6.1-(叔丁氧基羰基)-6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基硼酸(化合物6-7)的合成。
实施例8.1-(叔丁氧基羰基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-氯-1H-吲哚-2-基硼酸(化合物7-7)的合成示于路线7中。4-硝基-2-氯苯酚(化合物4-1)被保护形成为苯甲基醚，并转化为化合物7-2和化合物7-3的混合物。在氢气氛下用钯碳处理还原硝基官能团，环化吲哚杂环并除去O-苯甲基的保护，以得到化合物7-4。羟基被保护形成为叔丁基二甲基甲硅烷基醚7-5，吲哚氮用Boc保护(化合物7-6)，随后用二异丙基胺基锂和三异丙基硼酸处理以产生保护的取代硼酸7-7。
路线7.1-(叔丁氧基羰基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-氯-1H-吲哚-2-基硼酸(化合物7-7)的合成。
实施例9.1-(叔丁氧基羰基)-4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基硼酸(化合物8-5)的合成示于路线8中。在碳酸钾的存在下，用乙醇中的二甲基硫酸酯使4-氯-2-硝基苯酚甲基化。向产生的甲氧基化合物(化合物8-2)中加入乙烯基格氏试剂，化合物8-2随后环化以获得化合物8-3的吲哚。碱性氮的Boc保护和三异丙基硼酸酯的处理产生硼酸8-5。
路线8.1-(叔丁氧基羰基)-4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基硼酸(化合物8-5)的合成。
本文所示的硼酸，化合物，化合物4-6、5-4、6-7、7-7和8-5均为示例性的，而不是用于合成本发明化合物的中间体的限制性实例。使用上面所示合成的变型制备了许多其它的变体。
IV.本发明其他化合物的示例性合成。
以下的合成是使用5-羟基吲哚基部分来说明的，但是本发明包括由以上硼酸合成所阐明的所有取代方式。
实施例10.根据路线9所示完成2-(4-氨基-1-(4-N-乙酰基-哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-4-醇(化合物9-6)的合成。乙酸酐被用于保护4-羟基哌啶的氮，以获得化合物9-2。甲苯磺酰氯与二氯甲烷中的三乙胺和二甲氨基吡啶(DMAP)一起被用于制备甲苯磺酸酯9-3。在80℃下，碘代吡唑并嘧啶中间体(化合物1-3)在碳酸铯的存在下与二甲基甲酰胺中的甲苯磺酸酯9-3反应，以将哌啶基部分偶联到吡唑并嘧啶分子上，从而产生中间体9-4。使用DME水溶液中的二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯II(PdCl2(dppf))，通过与硼酸2-2的Suzuki偶联反应将化合物9-4转化为化合物9-5，其在酸性条件下脱保护以产生化合物9-6。
路线9.2-(4-氨基-1-(4-N-乙酰基-哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-4-醇(化合物9-6)的合成。
实施例11.2-(4-氨基-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物10-5)的合成示于路线10中。4-羟基哌啶与甲磺酰氯反应以产生化合物10-2。化合物10-2的甲磺酸酯与吡唑并嘧啶碘化物(化合物1-3)偶联，以产生化合物10-3。钯催化的硼酸化合物2-2与化合物10-3的Suzuki偶联在脱保护后产生标题化合物(化合物10-5)。
路线10.2-(4-氨基-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物10-5)的合成。
实施例12.2-(4-氨基-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物11-7)的合成描述于路线11中。4-羟基哌啶在氮上被保护以形成为Boc衍生物(化合物11-1)，然后转化为甲苯磺酸酯(化合物11-2)。甲苯磺酸酯与吡唑并嘧啶碘化物(化合物1-3)在作为碱的碳酸铯存在下反应，以产生化合物11-3。在酸性条件下除去Boc保护，且游离的胺(化合物11-4)与异丙基溴反应，以产生化合物11-5。
路线11.2-(4-氨基-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物11-7)的合成。钯催化的吲哚基硼酸2-2的偶联在脱保护后产生化合物11-7。
实施例13.2-(4-氨基-1-(3-吗啉代环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物12-6)的合成描述在路线12中。通过与***和溴反应从化合物12-1产生溴代环丁酮，其再与吡唑并嘧啶碘化物(化合物2-2)偶联，以产生化合物12-3。与吗啉的还原性胺化反应产生化合物12-4。然后化合物12-4与硼酸衍生物偶联以产生化合物12-6。
路线12.2-(4-氨基-1-(3-吗啉代环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物12-6)的合成。
实施例14.2-(4-氨基-1-(3-羟基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物13-3)的合成描述在路线13中。使用硼氢化钠将中间体12-3还原为相应的醇，从而产生化合物13-1。化合物13-1与吲哚基硼酸2-2偶联，并在标准条件下脱保护后产生化合物13-3。
路线13.2-(4-氨基-1-(3-羟基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物13-3)的合成。
实施例15.2-(4-氨基-1-(34-羟基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物14-9)的合成描述在路线14中。1，4-环己二酮(cyclohexyldione)被选择性地单缩酮化，然后使用硼氢化钠将剩下的酮还原，以产生化合物14-3。羟基被转化为甲苯磺酸酯(化合物14-4)，然后其与吡唑并嘧啶碘化物1-3反应，以产生化合物14-5。环己基部分的酮经酸处理暴露，并还原为羟基化合物14-7。钯催化的与吲哚基硼酸的偶联和随后的脱保护产生化合物14-9。
路线14.2-(4-氨基-1-(34-羟基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(化合物14-9)的合成。
实施例16.2-(4-氨基-1-(3-羟基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-7-氯-1H-吲哚-5-醇(化合物15-2)的合成描述于路线15中。如路线13所示合成的羟基环丁基吡唑并嘧啶在Suzuki偶联反应条件下与保护的7-氯吲哚基硼酸物质5-5反应。用酸使产物(化合物15-1)脱保护以除去叔丁基二甲基甲硅烷基和Boc保护，以产生化合物15-2。
路线15.2-(4-氨基-1-(3-羟基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-7-氯-1H-吲哚-5-醇(化合物15-2)的合成。
反应路线16、17和18显示用于制备合成如上所述的本发明化合物的中间体以引入杂芳基取代基的硼烷试剂的合成方法。
路线16.使用例如硝酸处理式H-1的化合物以产生式H-2的化合物。使用还原剂(例如氯化亚锡)处理式H-2的化合物以产生式H-3的化合物。式H-3的化合物在酸和溴化铜中使用硝酸钠处理以产生式H-4的化合物。使用碱(例如丁基锂和硼酸三异丙酯)处理式H-4的化合物以产生式H-5的化合物。
路线17.在醋酸中使用例如硫氰酸钾和溴来处理式I-1的化合物以产生式I-2的化合物。使用乙酰化试剂(例如乙酰氯)来处理式I-2的化合物以产生式I-3的化合物。在催化剂(例如氯化钯)的存在下，式I-3的化合物与例如双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(化合物I-4)反应以产生式I-5的化合物。
路线18.式I-2的化合物与例如甲基氨基甲酰氯反应以产生式J-1的化合物。在催化剂(例如Pd2(dba)3)、2-氯己基膦-2，4，6-三异丙基联苯、碱如醋酸钾的存在下，式J-1的化合物与双(频哪醇合)二硼(化合物I-4)反应以产生式J-2的化合物。
实施例17.表1.本发明示例性化合物的体外IC50值。
在以上表1中，+++++++表示5nM或更低的IC50；++++++表示10nM或更低的IC50；+++++表示25nM或更低的IC50；++++表示50nM或更低的IC50；+++表示100nM或更低的IC50；++表示500nM或更低的IC50；和+表示高于500nM的IC50。
表2.用于所选择的分析的IC50值。化合物编号对应于表3中所示的化合物。
表3.对应于表4中所列的化合物编号的结构。
在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物特异性地结合PI3激酶或选自以下的蛋白激酶：mTor、DNA依赖性蛋白激酶DNA依赖性蛋白激酶(Pubmed蛋白质登录号(PPAN)AAA79184)、Abl酪氨酸激酶(CAA52387)、Bcr-Abl、造血细胞激酶(PPAN CAI19695)、Src(PPANCAA24495)、血管内皮生长因子受体2(PPAN ABB82619)、血管内皮生长因子受体-2(PPAN ABB82619)、表皮生长因子受体(PPAN AG43241)、EPH受体B4(PPAN EAL23820)、干细胞因子受体(PPAN AAF22141)、酪氨酸蛋白激酶受体TIE-2(PPAN Q02858)、fms相关酪氨酸激酶3(PPAN NP_004110)、血小板源性生长因子受体α(PPAN NP_990080)、RET(PPAN CAA73131)和所附表格和附图中所列的任何其它蛋白激酶，以及他们的功能性突变体。在一些实施方式中，本发明的化合物对于p110α、p110β、p110γ或p110δ的IC50小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于约1nM或甚至小于约0.5nM。在一些实施方式中，本发明的化合物对于mTor的IC50小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于约1nM或甚至小于约0.5nM。在一些其他的实施方式中，一种或多种本发明的化合物显示出双重结合特异性，且能够以小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于约1nM或甚至小于约0.5nM的IC50值抑制PI3激酶(例如I类PI3激酶)及蛋白激酶(例如mTor)。一种或多种本发明的化合物能够抑制酪氨酸激酶，包括例如DNA依赖性蛋白激酶DNA依赖性蛋白激酶(Pubmed蛋白质登录号(PPAN)AAA79184)、Abl酪氨酸激酶(CAA52387)、Bcr-Abl、造血细胞激酶(PPAN CAI19695)、Src(PPAN CAA24495)、血管内皮生长因子受体2(PPAN ABB82619)、血管内皮生长因子受体-2(PPAN ABB82619)、表皮生长因子受体(PPANAG43241)、EPH受体B4(PPAN EAL23820)、干细胞因子受体(PPANAAF22141)、酪氨酸蛋白激酶受体TIE-2(PPAN Q02858)、fms相关酪氨酸激酶3(PPAN NP_004110)、血小板源性生长因子受体α(PPANNP_990080)、RET(PPAN CAA73131)及它们的功能性突变体。在一些实施方式中，酪氨酸激酶为Abl、Bcr-Abl、EGFR或Flt-3以及在本文的表中列举的任何其他激酶。
在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物对mTor介导的信号传导产生选择性的抑制而不影响上游PI3K。在一些其他的实施方式中，本文提供的化合物能够比雷帕霉素更有效地抑制mTor介导的活性，从而为雷帕霉素抗性病症提供替代的治疗方法。
在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物相对于由PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ和PI3激酶δ组成I型磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)中的一种、两种、三种或所有激酶选择性地抑制mTorC1。在一个实施方式中，化合物相对于PI3激酶α抑制mTorC1。在另一实施方式中，化合物相对于PI3激酶β抑制mTorC1。在另一实施方式中，化合物相对于PI3激酶γ抑制mTorC1。在另一实施方式中，化合物相对于PI3激酶δ抑制mTorC1。在一些实施方式中，化合物相对于PI3激酶α和β而非γ或δ抑制mTorC1。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α和γ而非β或δ抑制mTorC1。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α和δ而非β或γ抑制mTorC1。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶β和γ而非α或δ抑制mTorC1。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶β和δ而非α或γ抑制mTorC1。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶γ和δ而非α和β抑制mTorC1。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α、β和γ而非δ抑制mTorC1。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α、β和δ而非γ抑制mTorC1。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α、δ和γ而非β抑制mTorC1。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶γ、β和δ而非α抑制mTorC1。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α、β、δ和γ抑制mTorC1。
在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物相对于由PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ和PI3激酶δ组成的I型磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)中的一种、两种、三种或所有激酶选择性地抑制mTorC2。在一个实施方式中，化合物相对于PI3激酶α抑制mTorC2。在另一实施方式中，化合物相对于PI3激酶β抑制mTorC2。在另一实施方式中，化合物相对于PI3激酶γ抑制mTorC2。在另一实施方式中，化合物相对于PI3激酶δ抑制mTorC2。在一些实施方式中，化合物相对于PI3激酶α和β而非γ或δ抑制mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α和γ而非β或δ抑制mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α和δ而非β或γ抑制mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶β和γ而非α或δ抑制mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶β和δ而非α或γ抑制mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶γ和δ而非α或β抑制mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α、β和γ而非δ抑制mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α、β和δ而非γ抑制mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α、δ和γ而非β抑制mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶γ、β和δ而非α抑制mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α、β、δ和γ抑制mTorC2。
在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物相对于由PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ和PI3激酶δ组成的I型磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)中的一种、两种、三种或所有激酶选择性地抑制mTorC1和mTorC2两者的活性。在一个实施方式中，化合物相对于PI3激酶α抑制mTorC1和mTorC2。在另一实施方式中，化合物相对于PI3激酶β抑制mTorC1和mTorC2。在另一实施方式中，化合物相对于PI3激酶γ抑制mTorC1和mTorC2。在另一实施方式中，化合物相对于PI3激酶δ抑制mTorC1和mTorC2。在一些实施方式中，化合物相对于PI3激酶α和β而非γ或δ抑制mTorC1和mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α和γ而非β或δ抑制mTorC1和mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α和δ而非β或γ抑制mTorC1和mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶β和γ而非α或δ抑制mTorC1和mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶β和δ而非α或γ抑制mTorC1和mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶γ和δ而非α或β抑制mTorC1和mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α、β和γ而非δ抑制mTorC1和mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α、β和δ而非γ抑制mTorC1和mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α、δ和γ而非β抑制mTorC1和mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶γ、β和δ而非α抑制mTorC1和mTorC2。在其他实施方式中，化合物相对于PI3激酶α、β、δ和γ抑制mTorC1和mTorC2。
在一些实施方式中，如体外激酶分析所确定的，一种或多种本发明的化合物以大约100nM、50nM、10nM、5nM、100pM、10pM或甚至1pM或更低的IC50值选择性地抑制两种mTor的活性。
在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物相对于特定的I型PI3激酶对两种mTor活性的选择性抑制通过以下事实证实：这些化合物相对于mTorC1和mTorC2两者表现出比该化合物相对于包括PI3激酶α、β、δ和γ中的一种、两种、三种或所有I型PI3激酶的IC50低至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍、至少10,000倍或更低的IC50值。
在一些实施方式中，在体外激酶分析中，一种或多种本发明的化合物在100nM、200nM、500nM或1μM、5μM或10μM或更高的浓度下基本上不能有效地抑制I型PI3激酶。
在一些实施方式中，在体外激酶分析中，一种或多种本发明的化合物在相当的摩尔浓度下进行测试时比雷帕霉素更有效地抑制Akt(S473)和Akt(T308)的磷酸化。
在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物与ATP竞争结合mTorC1和/或mTorC2上的ATP结合位点。在一些实施方式中，一种或多种本发明的化合物引起所述细胞的细胞凋亡或细胞周期停滞。
本发明提供了包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗以下疾病的药物组合物，例如过度增殖性疾病，包括但不限于癌症如急性骨髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃部癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子***、头部癌症、颈部癌症、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、***癌、直肠结肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS癌、PNS、AIDS相关AIDS-相关癌(如淋巴瘤和卡波济氏肉瘤)或病毒诱导的癌症。在一些实施方式中，所述药物组合物用于治疗非癌症过度增殖性疾病，例如皮肤的良性增生(如牛皮癣)、再狭窄或***的良性增生(例如良性***肥大(BPH))。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗与哺乳动物中不希望的、过度活跃、损伤性或有害的免疫反应有关的疾病和状态的药物组合物。这种不希望的免疫反应可能与例如哮喘、肺气肿、支气管炎、牛皮癣、***反应、过敏反应、自身免疫疾病、风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病和红斑狼疮相关或造成这些疾病。本发明的药物组合物可用于治疗其他呼吸***疾病，包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中肝病(包括糖尿病)、胰腺炎或肾疾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱导的肾病)或疼痛的组合物。
本发明还提供了用于预防哺乳动物中胚细胞移植(blastocyteimplantation)的组合物。
本发明还涉及用于治疗与哺乳动物中血管发生或血管再生相关的疾病，该疾病可表现为肿瘤血管再生、慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、炎性肠病、动脉粥样硬化、皮肤病如牛皮癣、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。
本发明的药物组合物通常被配制为提供治疗有效量的作为活性成分的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。当需要的时候，药物组合物包含药学上可接受的盐和/或其配位络合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种不同的有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
本发明的药物组合物可以单独施用或与一种或多种通常也是以药物组合物的形式施用的其他药剂组合施用。当需要的时候，本发明的化合物和其他药剂可以混合为一种制剂，或者两种组分可被配制为单独的制剂以单独地或同时组合使用它们。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度低于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的浓度范围为约0.0001％-约50％、约0.001％-约40％、约0.01％-约30％、约0.02％-约29％、约0.03％-约28％、约0.04％-约27％、约0.05％-约26％、约0.06％-约25％、约0.07％-约24％、约0.08％-约23％、约0.09％-约22％、约0.1％-约21％、约0.2％-约20％、约0.3％-约19％、约0.4％-约18％、约0.5％-约17％、约0.6％-约16％、约0.7％-约15％、约0.8％-约14％、约0.9％-约12％、约1％-约10％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的浓度范围为约0.001％-约10％、约0.01％-约5％、约0.02％-约4.5％、约0.03％-约4％、约0.04％-约3.5％、约0.05％-约3％、约0.06％-约2.5％、约0.07％-约2％、约0.08％-约1.5％、约0.09％-约1％、约0.1％-约0.9％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的量的范围为0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g。
本发明的化合物在宽的剂量范围内有效。例如，对于成人的治疗，每日0.01-1000mg、0.5-100mg、1-50mg和每日5-40mg的剂量为可以使用的剂量的例子。示例性的剂量为每日10-30mg。确切的剂量取决于施用途经、化合物施用的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重和主治医师的偏爱和经验。
本发明的药物组合物通常包含活性成分(例如本发明的化合物或其药学上可接受的盐和/或配位络合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括但不限于惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂、无菌水溶液和各种不同的有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
以下描述的为非限制性的示例性药物组合物和用于制备该药物组合物的方法。
用于口服施用的药物组合物
在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，其包含本发明的化合物和适于口服施用的药物赋形剂。
在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，其包含：(i)有效量的本发明的化合物；任选的(ii)有效量的第二药剂；和(iii)适于口服施用的药物赋形剂。在一些实施方式中，该组合物还包含：(iv)有效量的第三药剂。
在一些实施方式中，药物组合物可为适于口服服用的液体药物组合物。适于口服施用的本发明的药物组合物可以离散的剂型(例如胶囊、扁囊剂或片剂)或各包含作为粉末的预定量的活性成分的液体或喷雾剂、以颗粒、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、水包油型乳剂或油包水型乳剂存在。这类剂型可通过任何药学方法制备，但是所有的方法均包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。一般而言，组合物通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀地和紧密地混合，然后如果需要的话，将产物制成想要的形式而制备。例如，可任选地与一种或多种辅助成分一起通过压制或模制来制备片剂。压制的片剂可通过在合适的机器中压制任选地与赋形剂(例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性或分散剂)混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制的片剂可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物来制备。
本发明还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在药物领域中，可加入水(例如5％)作为模拟长期储存的手段以确定特性(例如储存期)和制剂随时间变化的稳定性。可以使用无水或低水分含量的成分及低水分或低湿度条件来制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果预计在制造、包装和/或储存过程中与水分和/或湿气大量接触的话，包含乳糖的本发明药物组合物和剂型可被制备成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以使得其无水特性得到保持。因此，可以使用已知防止与水接触的材料来包装无水组合物，从而它们可以包括在合适的规定试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的箔片、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装(blisterpackage)和窄条包装(strip pack)。
可以根据常规的药物配制技术将活性成分与药物载体的良好混合物结合。取决于想要施用的制剂形式，载体可以采取多种形式。在制备口服剂型的组合物的过程中，任何常用药物介质可用作载体，例如如用于口服液体制剂(如悬浮剂、溶液和酊剂)或气溶胶的水、二醇类、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等；或例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂的载体可用在口服固体制剂的情况中，在一些不使用乳糖的实施方式中。例如，用于固体口服制剂的合适的载体包括粉末、胶囊和片剂。如果需要的话，片剂可通过标准的水性或非水性技术包衣。
适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、土豆淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(例如***树胶)、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
用于在此公开的药物组合物和剂型中的合适填充剂的例子包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝化淀粉及其混合物。
崩解剂可以用于本发明的组合物中以提供在暴露于水性环境中时崩解的片剂。过多的崩解剂会产生可能在瓶中崩解的片剂。崩解剂太少可能不足以使崩解发生，并可能因此改变活性成分从剂型中释放的速率和水平。因此，既不太少也不太多而不会不利地改变有效成分的释放的足量的崩解剂可用于形成在此公开的化合物的剂型。使用的崩解剂的量可根据制剂的类型和施用的模式发生变化，且可以由本领域普通技术很容易地判断。大约0.5至大约15重量百分比的崩解剂或大约1至大约5重量百分比的崩解剂可用于药物组合物中。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂-琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羟基乙酸淀粉钠、土豆或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶或其混合物。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉花籽油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯(ethylaureate)、琼脂或其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶或其混合物。润滑剂可任选地以小于药物组合物的大约1重量百分比的量添加。
当希望口服施用水性悬浮液和/或酏剂时，其中的关键活性成分可与各种不同的甜味剂或调味剂、着色物质或染料和(如果需要的话)乳化和/或悬浮剂以及与稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种不同组合)一起组合。
片剂可以为未包衣的或通过已知的技术包衣的，从而可以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并因此在较长时间段内提供持续的作用。例如，可以使用时间延缓材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂还可以硬质明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或可为软质明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲脂性表面活性剂的混合物或可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
合适的亲水性表面活性剂一般可能具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂一般可能具有等于或小于大约10的HLB值。用于表征非离子两性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数为亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低的HLB值的表面活性剂为更亲脂或疏水的，且在油中具有较大的溶解性，而具有较高HLB值的表面活性剂为更亲水的，且在水性溶液中具有较大的溶解性。亲水性表面活性剂一般被认为是那些具有大于大约10的HLB值的化合物，以及HLB制一般不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂为具有等于或小于大约10的HLB值的化合物。但是，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于使工业、药物和化妆品乳剂的配制成为可能的粗略指导。
亲水性表面活性剂可以是离子的或非离子的。合适的离子型表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酰乳酸酯(acyl lactylates)；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
在上述的组中，离子型表面活性剂包括举例来说，卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酰乳酸酯；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单-和二-甘油酯；单和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
离子型表面活性剂可为卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯(lactylic ester)、硬脂酰-2-乳酰乳酸酯、硬脂酰乳酰乳酸酯、琥珀酰化单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸盐、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯(teracecyl sulfate)、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱及其盐和混合物的离子化形式。
亲水非离子型表面活性剂可包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫葡糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯(macrogolglycerides)；聚氧化烯烷基醚如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯山梨聚糖脂肪酸酯如聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯；多元醇与选自甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇的至少一种物质的亲水性酯基转移产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和其类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯及多元醇与选自三甘油酯、植物油和氢化植物油的至少一种物质的亲水性酯基转移产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
其它的亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油基三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-30甘油基油酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨聚糖油酸酯、PEG-80山梨聚糖月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9十二烷基醚、POE-23十二烷基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
合适的亲脂性表面活性剂包括，仅举例来说：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨聚糖脂肪酸酯；聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单-和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与选自甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一种的疏水性酯基转移产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该组内，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或为多元醇与选自植物油、氢化植物油和甘油三酸酯中的至少一种的疏水性酯基转移产物。
在一个实施方式中，该组合物可包括增溶剂以确保本发明的化合物的良好溶解和/或溶出，并使本发明的化合物的沉淀最小化。这可能对非口服使用的组合物(例如用于注射的组合物)特别重要。还可添加增溶剂来增加亲水性药物和/或其它组分(例如表面活性剂)的溶解性或者维持组合物作为稳定或均一的溶液或分散体。
合适的增溶剂的例子包括但不限于以下：醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇单***(transcutol)、二甲基异山梨醇酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；具有大约200至大约6000的平均分子量的聚乙二醇的醚，例如四氢糠醇PEG醚(四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，例如丙酸乙酯、三丁基柠檬酸酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、三乙基柠檬酸酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三醋酸酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域已知的其它增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇酯、N-甲基吡咯烷酮、单辛精、二乙二醇单乙基醚和水。
也可使用增溶剂的混合物。其例子包括但不限于甘油三醋酸酯、三乙基柠檬酸酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单***、丙二醇和二甲基异山梨醇酯。特别优选的增溶剂包括山梨醇、甘油，甘油三醋酸酯、乙醇、PEG-400、四氢呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。
可以包含的增溶剂的量没有特别限制。给定的增溶剂的量可能受限于生物可接受的量，本领域普通技术人员可以容易地确定该量。在一些情况下，包含远高于生物可接受的量的增溶剂以例如最大化药物的浓度并在向患者提供该组合物之前使用常规的技术(例如蒸馏或蒸发)除去过量的增溶剂可能是有利的。因此，如果存在的话，增溶剂基于药物和其它赋形剂的组合重量的重量比可以为10％、25％、50％、100％或高达大约200％重量。如果想要的话，也可以使用非常小量的增溶剂，例如5％、2％、1％或更小。一般而言，增溶剂的存在量可为大约1％至大约100％、更通常为大约5％至大约25％重量。
组合物还可以进一步包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、等张剂(tonicifiers)、香料、着色剂、芳香剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。
此外，还可向组合物中加入酸或碱以利于加工、提高稳定性或达到其它的目的。药学上可接受的碱的例子包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石(hydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。合适的碱还有药学上可接受的酸(例如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等)的盐。还可以使用多元酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当所述碱为盐时，阳离子可为任何方便的和药学上可接受的阳离子，例如铵、碱金属、碱土金属等。其例子可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
合适的酸为药学上可接受的有机或无机酸。合适的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的例子包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
用于注射的药物组合物
在一些实施方式中，本发明提供了包含本发明的化合物和适于注射的药物赋形剂的注射用药物组合物。组合物中的药物的成份和量为如本文中描述的。
可引入本发明的新型组合物以用于注射施用的形式包括与芝麻油、玉米油、棉花籽油或花生油以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或灭菌水溶液和类似的药物载体形成的水性或油性悬浮液或乳剂。
生理盐水溶液也是常规用于注射用的。还可以使用乙醇、甘油，丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用涂层(例如卵磷脂)以在分散体的情况下维持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。还可以使用各种不同的抗菌和抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来防止微生物的活动。
灭菌可注射溶液是通过将所需量的本发明的化合物与根据需要的上述列举的各种其它组份加入合适的溶剂中，然后过滤灭菌制备而成的。一般而言，分散液是通过将各种不同的灭菌活性成分加入到包含基本分散介质和所需的选自上述列举的成分的其它成分的无菌载体中制成的。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况，某些理想的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，它们可以从之前灭菌过滤的溶液产生活性成分加其它需要的成分的粉末。
用于局部(例如透皮)递送的药物组合物
在一些实施方式中，本发明提供了包含本发明的化合物和适于透皮递送的药物赋形剂的用于透皮递送的药物组合物。
本发明的组合物可被配制成为适于部分或局部施用的固体、半固体或液体形式，例如凝胶、水溶性凝胶剂、乳膏、洗液、悬浮液、泡沫、粉末、膏剂、油膏、溶液、油、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、生理盐水溶液、基于二甲亚砜(DMSO)的溶液。一般而言，具有较高密度的载体能够为区域提供较长的活性成分暴露时间。相反，溶液制剂可对所选择的区域提供活性成分的更直接的接触。
药物组合物还可以包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂，它们是使得治疗分子穿过皮肤的角质层渗透屏障更多地渗透或辅助其转运的化合物。在局部制剂的领域中存在许多本领域技术人员已知的渗透增强分子。这样的载体和赋形剂的例子包括但不限于湿润剂(例如尿素)、二醇类(例如丙二醇)、醇类(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、表面活性剂(例如异丙基肉豆蔻酸酯和十二烷基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜类(例如薄荷醇)、胺、酰胺、链烷烃、链烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。
本发明的方法中使用的另一示例性的制剂使用透皮递送装置(“贴片”)。这样的透皮贴片可用于在具有或没有另一药剂的情况下以可控量提供本发明化合物的连续或不连续的输注。
用于递送药剂的透皮贴片的构造和用途是本领域公知的。例如参见美国专利No.5,023,252、4,992,445和5,001,139。这样的贴片可构造为用于连续的、脉冲式的或即时的药剂递送。
用于吸入的药物组合物
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。液体或固体组合物可以包含上述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，组合物是通过口腔或鼻腔呼吸道施用以实现局部或全身效果。在优选的药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体形成气雾形式。气雾形式的溶液可以直接从喷雾装置吸入，或者喷雾装置可以连接到面罩支架或间歇性正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当的方式从递送该制剂的装置施用，优选经口腔或鼻腔。
其他药物组合物
药物组合物还可由此处描述的组合物和适于舌下、口腔、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的一种或多种药学上可接受的赋形剂制备而成。制备这样的药物组合物是本领域公知的。参见例如Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G，eds.，Handbook of Clinical Drug Data，第10版，McGraw-Hill，2002；Pratt和Taylor，eds.，Principles of Drug Action，第3版，ChurchillLivingston，New York，1990；Katzung，ed.，Basic and ClinicalPharmacology，第9版，McGraw Hill，20037ybg；Goodman和Gilman，eds.，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGrawHill，2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，LippincottWilliams & Wilkins.，2000；Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第32版(The Pharmaceutical Press，London，1999)；其全部通过引用在此引入。
本发明的化合物或药物组合物的施用可通过任何使该化合物能够递送至作用位点的方法进行。这些方法包括口服途经、十二指肠内途经、肠胃外的注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、血管内、腹膜内或输注)、局部(例如透皮涂敷)、直肠施用、通过导管或支架的局部递送或通过吸入。化合物还可经脂肪内或鞘内施用。
施用的化合物的量将取决于待治疗的哺乳动物、疾病或状态的严重性、施用的速率、化合物的性质和开药医师的衡量。但是，按单次剂量或分剂量的有效剂量范围为约0.001-约100mg/kg体重/日，优选约1-约35mg/kg/日。对于70kg的人而言，这相当于约0.05-7g/日，优选约0.05-约2.5g/日。在一些情况下，低于前述范围下限值的剂量水平可能是足够的，而在其他情况下可以使用甚至更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，例如通过将该较大剂量分成在该日时间内内施用的几个小剂量。
在一些实施方式中，本发明的化合物以单次剂量施用。一般而言，这样的施用将通过注射(例如静脉内注射)进行以快速引入药物。但是，其他途径也可适当地使用。单次剂量的本发明化合物也可用于治疗急性状况。
在一些实施方式中，本发明的化合物是以多次剂量施用的。给药可以为每日约1次、2次、3次、4次、5次、6次或多于6次。给药可为约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一实施方式中，本发明的化合物和其他药物以约每日一次至约每日6次一起施用。在另一实施方式中，本发明的化合物和其他药物连续施用少于约7日。在再另一实施方式中，施用连续进行超过约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月或1年。在一些情况下，按照需要尽可能长地进行和维持连续给药。
本发明药物的施用按照需要尽可能长地持续。在一些实施方式中，本发明的药物被施用多于1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方式中，本发明的药物被施用少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方式中，本发明的药物持续地长期施用，例如用于治疗慢性效应。
有效量的本发明的化合物可以通过施用具有相似用途的任何可接受的药物施用模式以单剂量或多剂量施用，包括：直肠、口腔、鼻内和透皮途径、动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部或作为吸入剂。
本发明的组合物还可通过浸渍或涂覆的装置(例如支架)或动脉***的柱形聚合物递送。这样的施用方法可例如有助于预防或改善术后(例如气囊血管成形术)的再狭窄。不希望局限于理论，本发明的化合物可减缓或抑制造成再狭窄的动脉壁内平滑肌细胞的迁移和增殖。本发明的化合物例如可通过支架支撑、支架移植物、移植物或支架的覆盖物或鞘体通过局部递送施用。在一些实施方式中，本发明的化合物与基质相混合。这种基质可为聚合基质，且可用于将化合物与支架结合。适于该用途的聚合基质包括例如基于内酯的聚酯或共聚酯(如聚交酯、聚己内酯乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA))；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙烯基乙酸酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如聚羟乙基甲基丙烯酸酯、取乙烯吡咯烷酮)、氟化的聚合物(例如聚四氟乙烯)和纤维素酯。合适的基质可为非降解的或可以随时间降解，从而释放出一种或多种化合物。本发明的化合物可通过各种方法(如浸涂/旋涂、喷涂、浸渍涂层和/或刷涂)应用到支架表面上。可将化合物应用到溶剂中，且可以让该溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。可选择地，可将化合物定位于支架或移植物体内，例如在微通道或微孔中。当植入后，化合物从支架体扩散出来以接触动脉壁。这类支架可通过将制造为包含这样的微孔或微通道的支架浸渍到本发明化合物在合适溶剂中的溶液中，然后蒸发溶剂而制备。支架表面上的过量药物可通过另外的简单清洗而除去。在再其他的实施方式中，本发明的化合物可与支架或移植物共价连接。可使用在体内降解从而释放本发明的化合物的共价连接物。任何生物不稳定的连接可用于该用途，例如酯、酰胺或酐键。本发明的化合物还可通过血管成形术中使用的气囊在血管内施用。还可进行通过心包或外膜(advential)应用本发明的制剂在血管外施用化合物，以降低再狭窄。
可如所描述使用的多种支架装置公开在例如以下的参考文献中，它们的全部在此通过引用结合在本文中：美国专利No.5451233；美国专利No.5040548；美国专利No.5061273；美国专利No.5496346；美国专利No.5292331；美国专利No.5674278；美国专利No.3657744；美国专利No.4739762；美国专利No.5195984；美国专利No.5292331；美国专利No.5674278；美国专利No.5879382；美国专利No.6344053。
本发明的化合物可以以多个剂量施用。本领域已知，由于化合物药代动力学的受试者之间的差异，用药方案的个性化对获得最佳的治疗是必需的。本发明化合物的给药方案可参照本发明的公开通过常规实验建立。
当本发明的化合物以包含一种或多种药物的组合物施用，且该药物的半衰期比本发明化合物的半衰期短时，可以相应地调节该药物和本发明化合物的单位剂型。
本发明的药物组合物可为例如适于口服施用的形式(如片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释剂型、溶液、悬浮液)、适于肠胃外注射的形式(如灭菌溶液、悬浮液或乳液)、适于局部施用的形式(如油膏或乳膏)或适于直肠施用的形式(如栓剂)。药物组合物可为适于单次施用精确剂量的单位剂型。药物组合物将包含常规的药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物。此外，其还可以包含其他医学或药物试剂、载体、佐剂等。
示例性的肠胃外施用形式包括无菌水性溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中的活性化合物的溶液或悬浮液。如果想要的话，这些剂量形式可适当地缓冲。
本发明还提供试剂盒。该试剂盒包括合适包装中的如本文所述的一种或多种本发明的化合物，以及可包括使用说明、临床研究的讨论、副作用列表等的书面材料。该试剂盒还可包括如下信息，例如科技文献参考、包装***材料、临床试验结果和/或这些材料的总结等，其表明或确立该组合物的活性和或优势，和/或其描述给药、施用、副作用、药物相互作用或可用于保健提供者的其他信息。这类信息可基于各种研究的结果，例如使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。试剂盒还可包含另一药物。在一些实施方式中，本发明的化合物和药物在试剂盒内作为单独容器中的单独组合物提供。合适的包装和另外的使用物品(例如用于液体制剂的量杯、最小化空气暴露的箔片包装等)是本领域已知的，且可包括在试剂盒中。可向保健供应者(包括医师、护士、药剂师、处方专员(formulary official)等)提供、销售和/或宣传本发明描述的试剂盒。在一些实施方式中，还可直接向消费者销售试剂盒。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物以治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与一种或多种类型的PI3激酶和/或mTOR的功能失调相关的疾病。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方式中，所述方法涉及癌症的治疗，例如急性骨髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃部癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子***、头部癌症、颈部癌症、肾癌、肾脏癌、肝癌、卵巢癌、***癌、直肠结肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS癌、PNS、AIDS相关的(例如淋巴瘤和卡波济氏肉瘤)或病毒诱导的癌症。在一些实施方式中，所述方法涉及非癌性过度增殖性疾病的治疗，例如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)、再狭窄或***的良性增生(例如良性***肥大(BPH))。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方式中，本发明提供了治疗哺乳动物中的炎性疾病(包括自身免疫性疾病)的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。自身免疫性疾病的例子包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病(Addison′s disease)、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、克罗恩氏病(Crohn′sdisease)、糖尿病(1型)、古德帕斯蒂尔综合征(Goodpasture′s syndrome)、格雷夫斯病(Graves′disease)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome)(GBS)、桥本氏病(Hashimoto′s disease)、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonus myoclonussyndrome)(OMS)、视神经炎、Ord′s甲状腺炎、天疱疮(oemphigus)、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、瑞特氏综合症(Reiter′s syndrome)、大动脉炎(Takayasu′s arteritis)、颞动脉炎(也称为“巨细胞性动脉炎”)、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune hemolytic anemia)、韦格纳氏肉芽肿(Wegener′sgranulomatosis)、全身性脱毛、南美锥虫病(Chagas′disease)、慢性疲劳性综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风和外阴痛(vulvodynia)。其他疾病包括骨吸收疾病(bone-resorptiondisorder)和血栓症(thromobsis)。
在一些实施方式中，治疗炎性或自身免疫性疾病的方法包括向受试者(例如哺乳动物)施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，该化合物与一种或多种I型PI3激酶相比选择性地抑制mTorC1和/或mTorC2。自身免疫性疾病或与不希望的免疫反应相关的疾病包括但不限于哮喘、肺气肿、***反应、皮炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、红斑狼疮或移植物抗宿主病。
在其他实施方式中，本发明提供了使用化合物或药物组合物治疗呼吸***疾病的方法，该呼吸***疾病包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。例如，提供了治疗阻塞性肺病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)为一组以气流阻塞或限制为特征的呼吸道疾病的涵盖性术语。该涵盖性术语中包括的状况为慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张。
在另一实施方式中，本文描述的化合物用于治疗哮喘。此外，本文描述的化合物或药物组合物可用于治疗内毒素血症和脓毒症。在一个实施方式中，本文描述的化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(RA)。在再另一实施方式中，本文描述的化合物或药物组合物用于治疗接触性或特应性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、变应性皮炎、光敏性皮炎、接触性荨麻疹、全身性接触型皮炎等。刺激性皮炎可在过多的物质被用在皮肤上或当皮肤对特定物质敏感时出现。特应性皮炎(有时候也被称为湿疹)是一种皮炎，特应性皮肤病。
本发明还涉及治疗哺乳动物中与血管发生或血管再生相关的疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方式中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管再生、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病(例如牛皮癣、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。
可根据本发明的方法用本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括例如已被诊断患有以下疾病的患者：牛皮癣；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌，例如乳腺导管组织中的导管癌、髓样癌、胶样癌、管状癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮卵巢癌，例如卵巢中的腺癌和已从卵巢迁移到腹腔中的腺癌；子宫癌；子***，例如子宫颈上皮中的腺癌，包括鳞状上皮细胞癌和腺癌；***癌，例如选自以下的***癌：腺癌或已迁移至骨的腺癌；胰腺癌，例如胰腺导管组织中的上皮癌和胰腺导管中的腺癌；膀胱癌，例如膀胱中的移行细胞癌、尿路上皮癌(移行细胞癌)、内衬膀胱的尿路上皮细胞中的肿瘤、鳞状上皮细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、脊髓增生病、急性髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肥大细胞增多病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)；骨癌；肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，其分为鳞状上皮细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌和小细胞肺癌；皮肤癌，例如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状上皮细胞癌和光化性角化病，其为有时候发展为鳞状上皮细胞癌的皮肤状况；眼视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内(眼)黑色素瘤；原发性肝癌(肝中开始的癌症)；肾癌；甲状腺癌，如***状癌、滤泡癌、髓状癌和未分化的甲状腺癌；AIDS相关的淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B-细胞免疫母细胞淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波济氏肉瘤；病毒诱导的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；人类淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)和成人T细胞白血病/淋巴瘤；和人类***状瘤病毒(HPV)和子***；中枢神经***癌症(CNS)，如原发性脑肿瘤，其包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤，神经鞘瘤和髓母细胞瘤；周围神经***(PNS)癌症，如听神经瘤和恶性外周神经鞘瘤(MPNST)，包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤及恶性苗勒管混合瘤(malignant mixed Müllerian tumor)；口腔和/或口咽癌，例如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，例如淋巴瘤，胃基质瘤和类癌瘤；睾丸癌，例如生殖细胞瘤(GCT)，其包括***瘤和非***瘤，和性腺基质细胞瘤，其包括***细胞瘤(Leydig cell tumor)和睾丸支持细胞瘤(Sertoli cell tumor)；胸腺癌，如对胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌瘤；直肠癌和结肠癌。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的糖尿病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
此外，本文所述的化合物可用于治疗痤疮。
此外，本文所述的化合物可用于治疗动脉硬化，包括动脉粥样硬化。动脉硬化为描述任何中动脉或大动脉的硬化的总称。动脉粥样硬化为特别地由粥样斑块导致的动脉硬化。
此外，本文所述的化合物可用于治疗肾小球肾炎。肾小球肾炎为由以肾小球的炎症为特征的原发或次发自身免疫性肾病。其可以是无临床症状的，或出现血尿和/或蛋白尿。存在许多公认的类型，分为急性、亚急性或慢性肾小球肾炎。病因为感染性的(细菌、病毒或寄生虫病原体)、自身免疫性的或类肿瘤性的(paraneoplastic)。
此外，本文描述的化合物可用于治疗滑囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、克罗恩氏病、糖尿病(1型)、古德帕斯蒂尔综合征、格雷夫斯病、吉兰-巴雷综合征(GBS)、桥本氏病、炎性肠病、红斑狼疮、重症肌无力、眼阵挛-肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、Ord′s甲状腺炎、骨关节炎、葡萄膜视网膜炎(uveoretinitis)、天庖疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、瑞特氏综合症、大动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、全身性脱毛、南美锥虫病、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、子***、胆管炎、胆囊炎、绒膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子***、小肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外阴炎。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的心血管疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。心血管状况的例子包括但不限于：动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉阻塞性疾病。
在另一方面，本发明提供了破坏白细胞功能或破坏破骨细胞功能的方法。该方法包括将白细胞和破骨细胞与功能破坏量的本发明化合物相接触。
在本发明的另一方面，提供了通过向受试者眼部施用一种或多种本发明的化合物或药物组合物来治疗眼部疾病的方法。
本发明还提供了通过滴眼剂、眼内注射、玻璃体内注射、局部施用或通过使用药物流出装置、微胶囊、植入物或微流体装置来施用本发明的化合物的方法。在一些情况下，本发明的化合物与增加化合物的眼内渗透性的载体或赋形剂一起施用，例如包含具有界面膜包裹的油质核心的胶体颗粒的油性或水性乳剂。
本发明还提供了通过将激酶与有效量的本发明化合物接触来调节mTor激酶活性的方法。调节可为抑制或激活激酶活性。在一些实施方式中，本发明提供了通过在溶液中将激酶与有效量的本发明化合物接触来抑制激酶活性的方法。在一些实施方式中，本发明提供了通过接触表达目标激酶的细胞、组织、器官来抑制激酶活性的方法。在一些实施方式中，本发明提供了通过向受试者(包括但不限于啮齿类和哺乳动物，如人类)施用有效量的本发明的化合物来抑制受试者中的激酶活性的方法。在一些实施方式中，抑制的百分比超过50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方式中，激酶选自包括不同的同种型的PI3激酶(例如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ)；DNA-PK；mTor；Abl、VEGFR、Ephrin受体B4(EphB4)；TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)；FMS相关的酪氨酸激酶3(FLT-3)；血小板源生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；胰岛素受体(IR)和IGFR。
本发明还提供了通过将mTOR与足以调节mTOR活性的量的本发明化合物接触来调节mTOR活性的方法。这种调节可在体外或体内发生。在一些实施方式中，本发明提供了通过将细胞与足以抑制所述细胞中mTOR活性的量的本发明化合物接触来抑制所述细胞中mROR活性的方法。在一些实施方式中，本发明提供了通过将组织与足以抑制所述组织中mTOR活性的量的本发明化合物接触来抑制所述组织中mTOR的活性的方法。在一些实施方式中，本发明提供了通过将生物体与足以抑制所述生物体中mROR活性的量的本发明化合物接触来抑制所述生物体中的mTOR活性的方法。本发明提供了治疗由需要治疗的受试者中mTOR活性介导的疾病的方法。
本发明还提供了用于联合治疗的方法，其中已知调节其他途径或同一途径的其他成分或甚至重叠的目标酶组的药物用于与本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物组合使用。一方面，这种治疗包括但不限于本发明的化合物与化疗剂、治疗抗体和放射疗法的组合，以提供协同或附加的治疗效果。
对于自身免疫性疾病的治疗，本发明的化合物或药物组合物可与常规处方药物(包括但不限于Enbrel、Remicade、Humira、Avonex和Rebif)组合使用。对于呼吸***疾病的治疗，本发明的化合物或药物组合物可与常规处方药物(包括但不限于Xolair、Advair、Singulair和Spiriva)组合使用。
本发明的化合物可与起到减轻炎性状况(例如脑脊髓炎、哮喘和本文描述的其他疾病)的症状的作用的其他药物一起配制或施用。这些药物包括非甾体抗炎药物(NSAID)，例如乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮、甲苯酰吡酸(tolmetin)等。皮质类固醇类用于降低炎症和抑制免疫***的活性。这一类型的最常见的处方药物是强的松。氯喹(Aralen)或羟化氯喹(Plaquenil)也可特别有利地用于一些患有狼疮的个体。它们最经常处方用于狼疮的皮肤和关节症状。硝基咪唑巯嘌呤(Imuran)和环磷酰胺(Cytoxan)抑制炎症并倾向于抑制免疫***。其他药物例如氨甲喋呤和环孢菌素被用于控制狼疮的症状。抗凝血剂被用于防止血液迅速凝固。它们包括从防止血小板粘结的非常低剂量的阿司匹林到肝素/香豆素。
在另一方面，本发明还涉及用于抑制哺乳动物中的异常细胞生长的方法和药物组合物，其包含与一定量的抗癌药物(例如化疗剂)组合的一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。许多化疗剂是本领域目前已知的，并可与本发明的化合物组合使用。
在一些实施方式中，化疗剂选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、***抗生素(intercalating antibiotic)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管再生抑制剂和抗雄激素。非限制性的例子是化疗剂、细胞毒性剂和非肽小分子(如格列卫(甲磺酸伊马替尼)、Velcade(硼替佐米)、Casodex(比卡鲁胺)、Iressa(吉非替尼)和阿霉素)以及大量化疗药物。化疗药物的非限定性的例子包括烷化剂，例如噻替派和环磷酰胺(cyclosphosphamide)(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷(aziridine)类，例如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙烯亚胺(ethylenimine)和methylamelamine类，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、氯代磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、胆甾醇对苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龙苯芥(prednimustine)、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基尿(nitrosurea)类，例如卡氮芥、吡葡亚硝脲、福替目丁(fotemustine)、环己亚硝脲、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素类，如阿克拉希霉素(aclacinomysins)、放线菌素、authramycin、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C(canthramycin)、刺孢霉素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌素、CasodexTM、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素、表柔比星、依索比星(esorubicin)、去甲氧基柔红霉素(idarubicin)、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素(peplomycin)、紫菜霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、氨甲叶酸、蝶罗呤、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、伊诺他滨、氟尿苷；雄激素类，例如卡鲁睾酮、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇、环戊缩环硫雄烷、睾内酯；抗肾上腺类，例如氨鲁米特、邻氯苯对氯苯二氯乙烷(mitotane)、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；bestrabucil；比山群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；defofamine；秋水仙胺；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸稼；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼；PSK.RTM.；丙亚胺；西佐喃；螺旋锗；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺苯醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；***糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，如紫杉醇(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)和紫杉萜(TAXOTERETM，法国安东尼的Rhone-Poulenc Rorer)；视黄酸；esperamicin；卡培他滨(capecitabine)；和上述任何药物的药学上可接受的盐、酸或衍生物。合适的化学治疗细胞调节剂还包括起到调节或抑制激素对肿瘤的活性的作用的抗激素剂，例如抗***类，包括如它莫西芬(NolvadexTM)、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基三苯氧胺、曲沃昔芬、盐酸雷洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素类，例如氟他胺、安得乐、比卡鲁胺、亮脯利特(leuprolide)和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺消灵；替尼泊甙；柔红霉素；氨基喋呤；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。当需要时，本发明的化合物或药物组合物可与常规处方抗癌药物(例如Herceptin、Avastin、Erbitux、Rituxan、Taxol、Arimidex、Taxotere和Velcade)组合使用。
本发明还涉及在哺乳动物中使用化合物或药物组合物与放射疗法组合抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法。用于施用放射疗法的技术是本领域已知的，且这些技术可用于本文描述的联合治疗。在该联合治疗中本发明化合物的施用可根据本文所描述的确定。
放射疗法可通过几种方法中的一种方法或方法的组合施用，包括但不限于：外束疗法、内照射疗法、植入物放射、立体定向放射外科、***性放射疗法、放射疗法和永久性或暂时性间质短距离放射疗法。本文所述的“短距离放射疗法”是指通过空间限定的放射性物质递送的放射疗法，该物质在肿瘤或其他增生性组织疾病位点处或附近***体内。该术语意图包括暴露于放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)，但不局限于此。用作本发明的细胞调节剂的合适放射源包括固体和液体。作为非限制性的例子，放射源可为放射性核素，例如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192(作为固体源)、I-125(作为固体源)或其他发射光子、β粒子、γ射线或其他治疗射线的放射性核素。放射性物质也可为由任何放射性核素的溶液(例如I-125或I-131的溶液)制成的流体，或者放射性流体可使用包含固体放射性核素(例如Au-198、Y-90)的小颗粒的合适流体的浆液制成。此外，放射性核素可嵌入凝胶或放射性微球中。
不希望受限于任何理论，本发明的化合物可使异常细胞对放射治疗更敏感，以达到杀死和/或抑制该细胞生长的目的。因此，本发明还涉及使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗敏感的方法，其包括向哺乳动物施用一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，该量有效地使异常细胞对放射治疗敏感。该方法中化合物、盐或溶剂化物的量可根据本文所述的确定该化合物的有效量的方法来确定。
本发明的化合物或药物组合物可与一定量的一种或多种选自抗血管再生剂、信号传导抑制剂和抗增殖剂的物质组合使用。
抗血管再生剂(例如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环加氧酶11)抑制剂)可与本文所述的本发明的化合物和药物组合物组合使用。有用的COX-II抑制剂的例子包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶的例子描述在WO 96/33172(于1996年10月24日公布)、WO 96/27583(于1996年3月7日公布)、欧洲专利申请No.97304971.1(于1997年7月8日提交)、欧洲专利申请No.99308617.2(于1999年10月29日提交)、WO 98/07697(于1998年2月26日公布)、WO 98/03516(于1998年1月29日公布)、WO 98/34918(于1998年8月13日公布)、WO98/34915(于1998年8月13日公布)、WO 98/33768(于1998年8月6日公布)、WO 98/30566(于1998年7月16日公布)、欧洲专利公开606,046(于1994年7月13日公布)、欧洲专利公开931,788(于1999年7月28日公布)、WO 90/05719(于1990年5月31日公布)、WO 99/52910(于1999年10月21日公布)、WO 99/52889(于1999年10月21日公布)、WO99/29667(于1999年6月17日公布)、PCT国际申请No.PCT/IB98/01113(于1998年7月21日提交)、欧洲专利申请No.99302232.1(于1999年3月25日提交)、英国专利申请No.9912961.1(于1999年6月3日提交)、美国临时申请No.60/148,464(于1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(于1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(于1999年1月19日授权)和欧洲专利公开780,386(于1997年6月25日公布)中，其全部通过引用结合在本文中。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂为那些具有很少或没有抑制MMP-1的活性的抑制剂。更优选的为那些相对于其他基质金属蛋白酶(即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或AMP-9的抑制剂。用于本发明中的MMP抑制剂的一些具体例子为AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的心血管疾病的方法和药物组合物，其包含一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物或其同位素标记的衍生物，及一定量的一种或多种用于治疗心血管疾病的治疗剂。
用于心血管疾病应用的示例性的药剂为抗血栓形成剂，例如前列环素和水杨酸酯；溶血栓剂，例如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂(TPA)和茴香酰化的纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)；抗血小板剂，例如乙酰水杨酸(ASA)和氯吡格雷(clopidrogel)；血管扩张剂如硝酸盐、钙通道阻断药；抗增殖剂如秋水仙素和烷基化剂；嵌入剂；生长调节因子，如白介素、转化生长因子β和血小板源生长因子同源物；针对生长因子的单克隆抗体；消炎药，甾体和非甾体的；和可以调节血管张力、功能、动脉硬化和对介入后的血管或器官损伤的愈合反应的其他药剂。抗生素也可以包括在本发明所包括的组合或涂层中。此外，涂层可用于实现在血管壁内的局灶性治疗递送。通过在可溶胀的聚合物中并入活性剂，活性剂可在聚合物溶胀时释放。
本文所述的化合物可与也被称为润滑剂的液体或固体组织屏障(tissue barrier)一起配制或施用。组织屏障的例子包括但不限于多糖、多聚糖(polyglycan)、seprafilm、interceed和透明质酸。
可与本文所述的化合物一起施用的药物包括任何可用于经吸入递送的合适药物，例如镇痛剂，如可待因、二氢***、麦角胺、芬太尼或***；心绞痛制剂，如硫氮酮；抗过敏药，如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米(nedocromil)；抗感染药物，如头孢菌素类、青霉素类、链霉素、磺胺类、四环素类或喷他脒；抗组胺药，如美沙吡林；消炎药，如倍氯米松、9-去氟肤轻松、布***、替泼尼旦(tipredane)、曲安奈德或氟替卡松；镇咳药，如那可汀；支气管扩张剂，如麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异肾上腺素、奥西那林(metaproterenol)、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、新异丙肾上腺素、妥布特罗、间羟异丙肾上腺素或(-)-4-氨基-3，5二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，如阿米洛利；抗胆碱药物，如异丙托品(ipratropium)、阿托品或氧托品(oxitropium)；激素，如可的松、氢化可的松或强的松；黄嘌呤类化合物，如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；及治疗性蛋白质和肽，如胰岛素或胰高血糖素。本领域普通技术人员清楚，药物在适宜时可以盐的形式(如碱金属或胺盐或酸加成盐)或酯的形式(如低级烷基酯)或溶剂化物(如水合物)的形式使用，以优化药物的活性和/或稳定性。
可用于组合疗法的其他示例性的治疗剂包括但不限于如上所述的药物、放射疗法、激素拮抗剂、激素及它们的释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、***和***、雄激素、促肾上腺皮质激素；皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖剂和胰腺内分泌药物、影响钙化和骨转换的药物：钙、磷酸盐、甲状旁腺素、维生素D、降钙素、维生素(如水溶性维生素、复合维生素B、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E)、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用在神经肌肉接头和/或自主神经节的药物；儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素受体激动剂或拮抗剂；和5-羟色胺(5-HT，血清素)受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂还可以包括用于疼痛和炎症的药物(如组胺和组胺拮抗剂)、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂选择性水解的产物生物转化而产生的脂质物质、花生酸、***素、血栓素、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎药、解热镇痛药、抑制***素和血栓素的合成的药物、诱导型环加氧酶的选择性抑制剂、诱导型环加氧酶-2的选择性抑制剂、自身活性物质(autacoid)、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导涉及体液和细胞免疫反应的相互作用的细胞因子、脂质衍生自身活性物质、类花生酸类物质(eicosanoid)、β-肾上腺素激动剂、异丙托品、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
本文可想到的另外的治疗剂包括利尿剂、血管加压素、影响水的肾保留的药物、凝乳酶、血管紧张素、用于治疗心肌缺血的药物、抗高血压药物、血管紧张素转换酶抑制剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药物和用于治疗血脂异常的药物。
可想到的其他治疗剂包括用于控制胃酸的药物、用于治疗消化性溃疡的药物、用于治疗胃食道逆流疾病的药物、促动力剂(prokinetic agent)、止吐药、肠应激综合征中使用的药物、用于腹泻的药品、用于便秘的药品、用于炎性肠病的药物、用于胆道疾病的药物、用于胰腺疾病的药物、用于治疗原虫感染的治疗剂、用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物，和/或用于蠕虫病化疗的药物。其他治疗剂包括抗菌剂、磺胺类、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑喹诺酮类和用于***的药物、青霉素类、头孢菌素类和其他β-内酰胺类抗生素、包含氨基糖苷的药物、蛋白质合成抑制剂、用于肺结核、复合鸟分枝杆菌疾病和麻风病化疗的药物、抗真菌剂、抗病毒剂包括非逆转录病毒药物(nonretroviral agent)和抗逆转录病毒药物。
可与本发明的化合物组合的治疗抗体的例子包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗(panitumumab)、曲妥珠单抗)，抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)和其他抗体例如阿仑单抗、贝伐单抗和吉妥单抗。
此外，本文的方法还想到了用于免疫调节的治疗剂，例如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。此外，还想到了作用于血液和血液形成器官的治疗剂、造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血剂、溶血栓剂和抗血小板药物。
可与本发明的化合物组合的其他治疗剂可在Goodmanand Gilman的“The Pharmacological Basis of Therapeutics”Tenth Edition，Hardman，Limbird和Gilman编辑，或the Physician’s Desk Reference中发现，两篇文献的全部均通过引用结合在本文中。
本文描述的化合物可根据正在治疗的病症与本文公开的试剂或其他合适的试剂组合使用。因此，在一些实施方式中，本发明的化合物将与如上所述的其他试剂共同施用。当用于组合疗法中时，本文描述的化合物可与第二试剂同时或分别施用。该组合施用可包括以同一剂型同时施用两种试剂、以单独的剂型同时施用和单独施用。也就是说，本文描述的化合物和上文描述的任何试剂可一起配制在同一剂型中且同时施用。或者，本发明的化合物和上文描述的任何试剂可以同时施用，其中两种试剂以单独的制剂存在。在另一替代方案中，可在施用本发明的化合物后随即施用上文描述的任何试剂，反之亦然。在单独施用的方案中，本发明的化合物和上文描述的任何试剂可以间隔几分钟、几小时或几天施用。
本发明的化合物的施用可通过能将化合物递送至作用位点的任何方法进行。通过具有相似用途任何可接受的药物施用模式，有效量的本发明的化合物可以单剂量或多剂量施用，该施用模式包括：直肠、口腔、鼻内和透皮途径、动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部、作为吸入剂，或通过浸渍或涂覆的装置(例如支架)，或***动脉的柱形聚合物)。
施用的化合物的量将取决于待治疗的哺乳动物、疾病或状况的严重性、施用的速率、化合物的性质和开药医师的权衡。但是，单剂量或分剂量的有效剂量范围为约0.001-约100mg/kg体重/日，优选约1-约35mg/kg/日。对于70kg的人而言，这相当于约0.05-7g/日，优选约0.05-约2.5g/日。在一些情况下，低于前述范围下限值的剂量水平可能是足够的，而在其他情况下可以使用甚至更大剂量而不会引起任何有害副作用，例如通过将该较大剂量分成在一日时间内施用的几个小剂量。
在一些实施方式中，本发明的化合物是以单剂量施用的。一般而言，这样的施用将通过注射(例如静脉内注射)进行，以快速引入药物。但是，其他途径也可适当地使用。单剂量的本发明化合物还可用于治疗急性状况。
在一些实施方式中，本发明的化合物是以多剂量施用的。给药可为每日约1次、2次、3次、4次、5次、6次或多于6次。给药可为约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一实施方式中，本发明的化合物和另一药物按约每日一次至约每日6次同时施用。在另一实施方式中，本发明的化合物和另一药物连续施用少于约7日。在再另一实施方式中，施用连续进行超过约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月或1年。在一些情况下，按照需要尽可能长地进行和维持连续给药。
可以按照需要尽可能长地持续施用本发明的药物。在一些实施方式中，本发明的药物被施用多于1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方式中，本发明的药物被施用少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方式中，本发明的药物持续地长期施用，例如用于慢性效应的治疗。
当本发明的化合物在包含一种或多种药物的组合物中施用且该药物的半衰期比本发明化合物的半衰期短时，可以相应地调节该药物和本发明化合物的单元剂型。
下文提供的实施例和制备进一步阐明和例举了本发明的化合物和制备该化合物的方法。可以理解的是，本发明的范围决不限于以下实施例和制备的范围。除非特别说明，在以下实施例中，具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非特别说明，那些具有两个或更多个手性中心的分子作为非对对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可通过本领域已知的方法获得。
实施例
实施例1：p110α/p85α、p110α/p85α、p110δ/p85α和p110γ的表达和抑制分析：
I类PI3-K可购置(p110α/p85α、p110α/p85α、p110δ/p85α购自Upstate，且p110γ购自Sigma)或根据以前描述的进行表达(Knight等人，2004)。使用用于脂质激酶活性(如下所述)的标准TLC分析或高通量膜捕获分析来测量IC50值。通过制备包含激酶、抑制剂(2％DMSO终浓度)、缓冲剂(25mM HEPES，pH 7.4，10mM MgCl2)和新超声的磷脂酰肌醇(100μg/ml)进行激酶反应。通过加入包含10μCiγ-32P-ATP的ATP至终浓度10或100μM开始反应，且使其在室温下进行5分钟。对于TLC分析，随后通过加入105μl 1N HCl终止反应，然后加入160μlCHCl3∶MeOH(1∶1)。涡旋双相混合物，短暂离心，并用预涂覆有CHCl3的凝胶上样吸液管尖头将有机相转移到新试管中。该提取物被点样在TLC板上，并用65∶35的正丙醇∶1M醋酸溶液展开3-4小时。然后干燥TLC板，进行磷成像筛选(phosphorimager screen)(Storm，Amersham)，并进行定量。对于每个化合物，以代表从最高测试浓度(通常是200μM)两倍稀释的10-12个抑制剂浓度测量激酶活性。对于显示显著活性的化合物，重复2-4次IC50测量，报告的数值为这些独立测量的平均值。
其他用于分析PI3-K活性的市售试剂盒和***也是可获得的。市售试剂盒或***可用于筛选PI3-K(包括PI3-激酶α、β、γ和δ)的抑制剂和/或激动剂。示例性的***是来自Upstate的PI3-激酶(人类)HTRFTM分析仪。该分析可根据生产商所建议的方法进行。简而言之，该分析为间接测量由PI3-K活动形成的PIP3产物的时间分辨FRET分析。激酶反应在微量滴定板(例如384孔微量滴定板)中进行。总反应体积约为每孔20μl。在第一步中，各孔容纳在20％二甲亚砜中的2μl测试化合物，得到2％DMSO终浓度。接下来，每孔加入约14.5μl激酶/PIP2混合物(在1X反应缓冲液中稀释)，终浓度为0.25-0.3μg/ml激酶和10μM PIP2。密封该板，并在室温下孵育15分钟。每孔加入3.5μlATP(在1X反应缓冲液中稀释)(终浓度为10μM ATP)以开始反应。密封该板，并在室温下孵育1小时。每孔加入5μl终止溶液(StopSolution)来终止反应，然后每孔加入5μl检测混合液(Detection Mix)。密封该板，在室温下孵育1小时，然后在合适的读板器上读数。分析数据，并使用GraphPad Prism 5得到IC50。
实施例2：Abl的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的分析中针对重组全长Abl或Abl(T315I)(Upstate)进行分析(一式三份)。优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK被用作磷酸受体(phosphoacceptor)(200μM)。反应通过在磷酸纤维素薄板上点样终止，该板用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
实施例3：Hck的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的分析中针对重组全长Hck进行分析(一式三份)。优化的Src家族激酶肽底物EIYGEFKKK被用作磷酸受体(200μM)。反应通过在磷酸纤维素薄板上点样终止，该薄板用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
实施例4：胰岛素受体(IR)的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的分析中针对重组胰岛素受体激酶结构域(Upstate)进行分析(一式三份)。Poly E-Y(Sigma；2mg/mL)被用作底物。反应通过在硝基纤维素上点样终止，其用1MNaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
实施例5：Src的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的分析中针对重组全长Src或Src(T338I)进行分析(一式三份)。优化的Src家族激酶肽底物EIYGEFKKK被用作磷酸受体(200μM)。反应通过在磷酸纤维素薄板上点样终止，薄板用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
实施例6：DNA-PK(DNAK)的表达和抑制分析
DNA-PK可从Promega购买，并使用DNA-PK分析***(Promega)按照厂商的说明书进行分析。
实施例7：mTOR的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含50mM HEPES，pH 7.5、1mM EGTA、10mM MgCl2、2.5mM 0.01％Tween、10μM ATP(2.5μCi的μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的分析中针对重组mTOR(Invitrogen)进行测试。大鼠重组PHAS-1/4EBP1(Calbiochem；2mg/mL)被用作底物。反应通过在硝基纤维素上点样终止，其用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
用于分析mTOR活性的其他试剂盒或***为市售可得的。例如，可使用Invitrogen的LanthaScreenTM激酶分析仪来测试本文公开的mTOR抑制剂。该分析为测量通过mTOR激酶的GFP标记4EBP1的磷酸化的时间分辨FRET平台。激酶反应在白色384孔微量滴定板中进行。总反应体积为每孔20μl，反应缓冲液组成为50mM HEPES pH7.5、0.01％聚山梨醇酯20、1mM EGTA、10mM MnCl2和2mM DTT。第一步，各孔容纳20％二甲亚砜中的2μl测试化合物，得到2％DMSO终浓度。接下来，每孔加入8μl在反应缓冲液中稀释的mTOR，终浓度为60ng/ml。每孔加入10μl ATP/GFP-4EBP1混合物(在反应缓冲液中稀释)以开始反应，终浓度为10μM ATP和0.5μM GFP-4EBP1。密封板，并在室温下孵育1小时。通过加入每孔10μl Tb-抗-pT464EBP1抗体/EDTA混合物(在TR-FRET缓冲液中稀释)(终浓度为1.3nM抗体和6.7mM EDTA)来终止反应。密封该板，在室温下孵育1小时，然后在为LanthaScreenTMTR-FRET设置的读板器上读数。分析数据，并使用GraphPad Prism 5产生IC50。
实施例8：血管内皮生长受体的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的分析中针对重组KDR受体激酶结构域(Invitrogen)进行测试。Poly E-Y(Sigma；2mg/mL)被用作底物。反应通过在硝基纤维素上点样终止，其用1MNaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
实施例9：Ephrin受体B4(EphB4)的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的分析中针对重组Ephrin受体B4激酶结构域(Invitrogen)进行测试。Poly E-Y(Sigma；2mg/mL)被用作底物。反应通过在硝基纤维素上点样终止，其用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
实施例10：表皮生长因子受体(EGFR)的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的分析中针对重组EGF受体激酶结构域(Invitrogen)进行测试。Poly E-Y(Sigma；2mg/mL)被用作底物。反应通过在硝基纤维素上点样终止，其用1MNaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
实施例11：KIT分析的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、1mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mLBSA的分析中针对重组KIT激酶结构域(Invitrogen)进行测试。Poly E-Y(Sigma；2mg/mL)被用作底物。反应通过在硝基纤维素上点样终止，其用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
实施例12：RET的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的分析中针对重组RET激酶结构域(Invitrogen)进行测试。优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK被用作磷酸受体(200μM)。反应通过在磷酸纤维素薄板上点样终止，其用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
实施例13：血小板源生长因子受体(PDGFR)的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的分析中针对重组PDG受体激酶结构域(Invitrogen)进行测试。优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK被用作磷酸受体(200μM)。反应通过在磷酸纤维素薄板上点样终止，其用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
实施例14：FMS相关酪氨酸激酶3(FLT-3)的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的分析中针对重组FLT-3激酶结构域(Invitrogen)进行测试。优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK被用作磷酸受体(200μM)。反应通过在磷酸纤维素薄板上点样终止，其用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
实施例15：TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)的表达和抑制分析
本文描述的化合物可在包含25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、2mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mLBSA的分析中针对重组TIE2激酶结构域(Invitrogen)进行测试。Poly E-Y(Sigma；2mg/mL)被用作底物。反应通过在硝基纤维素上点样终止，其用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。干燥薄板，并通过磷成像来定量转移的放射性。
实施例16：B细胞激活和增殖分析
一种或多种本发明的化合物抑制B细胞激活和增殖的能力通过本领域已知的标准方法测定。例如，建立了测量活细胞的代谢活性的体外细胞增殖分析方法。使用Alamar Blue还原在96孔微量滴定板中进行分析。在Ficoll-PaqueTM PLUS梯度上纯化Balb/c脾B细胞，接着使用MACSB细胞分离试剂盒(Miletenyi)进行磁性细胞分离。将细胞以50000细胞/孔接种在90μl B细胞培养基(RPMI+10％FBS+Penn/Strep+50μMbME+5mM HEPES)中。本文公开的化合物稀释在B细胞培养基中，并增加到10μl体积。在37℃、5％CO2(0.2％DMSO终浓度)中孵育该板30分钟。然后加入在B细胞培养基中包含10μg/ml LPS或5μg/mlF(ab’)2驴抗小鼠IgM加上2ng/ml重组小鼠IL4的50μl B细胞刺激混合物。板在37℃、5％CO2下孵育72小时。然后每孔加入15μL体积的Alamar Blue试剂，并在37℃、5％CO2下孵育该板5小时。在560Ex/590Em处读取Alamar Blue荧光，并使用GraphPad Prism 5计算IC50值。
实施例17：肿瘤细胞系增殖分析
一种或多种本发明的化合物抑制肿瘤细胞系增殖的能力通过本领域已知的标准方法测定。例如，可以进行体外细胞增殖分析以测量活细胞的代谢活性。使用Alamar Blue还原在96孔微量滴定板中进行分析。人类肿瘤细胞系得自ATCC(如MCF7、U-87MG、MDA-MB-468、PC-3)，在T75烧瓶中生长至融合，使用0.25％胰蛋白酶进行胰蛋白酶化，用肿瘤细胞培养基(DMEM+10％FBS)洗涤一次，并接种在90μl的肿瘤细胞培养基(5,000个细胞/孔)中。将本文公开的化合物稀释在肿瘤细胞培养基中，并增加到10μl体积。该板在37℃、5％CO2孵育72小时。每孔加入10μL体积的Alamar Blue试剂，并在37℃、5％CO2孵育该板3小时。在560Ex/590Em处读取Alamar Blue荧光，并使用GraphPad Prism5计算IC50值。
实施例18：体内抗肿瘤活性
本文所述的化合物可在一组人类和鼠科动物肿瘤模型中评估。
紫杉醇顽固性肿瘤模型
1.临床来源的卵巢癌模型
该肿瘤模型是从卵巢癌患者的肿瘤活组织切片建立。肿瘤活组织切片取自患者。
本文描述的化合物可以施用给携带分段(staged)肿瘤的裸鼠，使用每两天5次的方案。
2.A2780Tax人类卵巢癌异种移植物(突变的微管蛋白)
A2780Tax为紫杉醇抗性人类卵巢癌模型。其通过与紫杉醇和维拉帕米(MDR逆转药物)一直进行细胞共培养从敏感性母代A2780系获得。其抗性机理已显示为非MDR相关的，且归因于编码β微管蛋白的基因突变。
本文描述的化合物可以按每两天5次的方案施用给携带分段肿瘤的小鼠。
3.HCT116/VM46人类结肠癌异种移植物(多重耐药性)
HCT116/VM46为从敏感HCT116亲代系发展而来的MDR抗性结肠癌。生长在裸鼠体内，HCT116/VM46已经在体内一致地显示出对紫杉醇的高度抗性。
本文描述的化合物可以按每两天5次的方案施用给携带分段肿瘤的小鼠。
4.M5076鼠科动物肉瘤模型
M5076为在体内固有地对紫杉醇抗性的小鼠纤维肉瘤。
本文描述的化合物可以按每两天5次的方案施用给携带分段肿瘤的小鼠。
本发明的一种或多种化合物可在多重耐药性人类结肠癌异种移植物HCT/VM46或任何其他本领域已知的模型(包括本文描述的那些)中在体内与其他治疗剂组合使用。
实施例19：微粒体稳定性分析
一种或多种本发明的化合物的稳定性通过本领域已知的标准方法确定。例如，一种或多种本发明的化合物的稳定性通过体外分析确定。具体而言，建立了体外微粒体稳定性分析，其测量一种或多种本发明的化合物在与小鼠、大鼠或人类肝微粒体反应时的稳定性。与化合物的微粒体反应在1.5mL Eppendorf管中进行。各管包含0.1μL 10.0mg/mlNADPH；75μL 20.0mg/ml小鼠、大鼠或人类肝微粒体；0.4μL 0.2M磷酸缓冲液和425μL ddH2O。阴性对照(不含NADPH)管包含75μL 20.0mg/ml小鼠、大鼠或人类肝微粒体；0.4μL 0.2M磷酸缓冲液和525μLddH2O。通过加入1.0μL的10.0mM测试化合物开始反应。在37℃下孵育反应管。在反应的第0、5、10、15、30和60分钟，将100μL样品收集到包含300μL冷甲醇的新Eppendorf管中。在15,000rpm下离心样品以除去蛋白质。将离心样品的上清液转移到新管中。与上清液中微粒体反应后稳定化合物的浓度通过液相色谱法/质谱(LC-MS)法测量。
实施例20：血浆稳定性分析
一种或多种本发明的化合物在血浆中的稳定性通过本领域已知的标准方法确定。参见例如Rapid Commun.Mass Spectrom.，10：1019-1026。以下方法为使用人类血浆的HPLC-MS/MS分析；其他物种包括猴、狗、大鼠和小鼠也是可获得的。在冰水浴中解冻冷冻的肝素化人类血浆，并在使用之前在4℃下以2000rpm旋转10分钟。向等分试样的预热血浆中加入来自400μM原液的本发明的化合物，以获得最终分析体积400μL(或800μL，用于半衰期测定)，其包含5μM测试化合物和0.5％DMSO。在摇动条件下，反应物在37℃孵育0分钟和60分钟，或在37℃下孵育0、15、30、45和60分钟用于半衰期测定。通过将50μL的孵育混合物转移到200μL冰冷的乙腈并摇动5分钟进行混合而终止反应。在4℃下以6000xg离心样品15分钟，并将120μL的上清液移至干净管中。然后蒸发样品至干燥，并通过HPLC-MS/MS进行分析。
当需要的时候，一种或多种对照或参比化合物(5μM)与测试化合物同时测试，一种具有低血浆稳定性的化合物(丙氧卡因)和另一种具有中等血浆稳定性的化合物(丙胺太林)。
在乙腈/甲醇/水(1/1/2，v/v/v)中重构样品，并使用所选择的反应监控(SRM)通过(RP)HPLC-MS/MS进行分析。HPLC条件由带有自动进样器的双元LC泵、混合模式、C12，2x 20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS/MS记录对应于分析物的峰面积。将60分钟后剩余的母体化合物相对于在零时刻剩余的量的比值(表示为百分比)作为血浆稳定性。在测定半衰期的情况中，根据剩余化合物(％)相对时间的对数曲线的初始线性范围的斜率来估算半衰期(假设为一级动力学)。
实施例21：化学稳定性
一种或多种本发明的化合物的化学稳定性通过本领域已知的标准方法确定。以下内容详细描述了用于确定本发明化合物的化学稳定性的示例性方法。用于化学稳定性分析的默认缓冲液为磷酸缓冲盐水(PBS)，pH 7.4；可以使用其他合适的缓冲液。向PBS等分试样(一式两份)中加入来自100μM原液的本发明的化合物，以获得最终分析体积400μL，其包含5μM测试化合物和1％DMSO(对于半衰期的测定，制备700μL的总样品体积)。摇动条件下，反应物在37℃下孵育0分钟和60分钟，对于半衰期测定在37℃下孵育0、2、4、6和24小时。通过将100μL孵育混合物立即加入到100μL乙腈并涡旋5分钟来终止反应。然后将样品储存在-20℃直至进行HPLC-MS/MS分析。当需要的时候，对照化合物或参比化合物(例如苯丁酸氮芥(5μM))与本发明目的化合物同时测试，因为该化合物主要在24小时时间内水解。样品使用选择的反应监控(SRM)通过(RP)HPLC-MS/MS进行分析。HPLC条件由带有自动进样器的双元LC泵、混合模式、C12，2x 20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS/MS记录对应于分析物的峰面积。将24小时后剩余的母体化合物相对于在零时刻剩余的量的比值(表示为百分比)作为化学稳定性。在确定半衰期的情况中，由剩余化合物(％)相对时间的对数曲线的初始线性范围的斜率来估算半衰期(假设为一级动力学)。
实施例22：Akt激酶分析
包含Akt/mTOR途径组件的细胞(包括但不限于L6成肌细胞、B-ALL细胞、B细胞、T细胞、白血病细胞、骨髓细胞、p 190转导细胞、费城染色体(philladelphia chromosome)阳性细胞(Ph+)和小鼠胚胎成纤维细胞)通常生长在细胞生长培养基中，例如补充有胎牛血清和/或抗生素的DMEM，并生长至融合。
为了比较一种或多种本文公开的化合物对Akt激活的作用，对所述细胞进行血清饥饿过夜，并在用胰岛素(例如100nM)刺激大约1分钟-大约1小时之前，与一种或多种本文公开的化合物或约0.1％DMSO一起孵育大约1分钟-大约1小时。通过将细胞刮至含有清洁剂(例如十二烷基硫酸钠)和蛋白酶抑制剂(例如PMSF)的冰冷裂解缓冲液中裂解细胞。在将细胞与裂解缓冲液接触后，溶液进行短暂超声，离心至澄清，通过SDS-PAGE解析，转移至硝基纤维素或PVDF，并使用对磷酸Akt S473、磷酸Akt T308、Akt和β肌动蛋白的抗体(Cell SignalingTechnologies)进行免疫印迹。
可以预期，一种或多种本发明公开的化合物抑制胰岛素刺激的在S473处的Akt磷酸化。或者，本文公开的一些化合物另外抑制胰岛素刺激的在T308处的Akt磷酸化。该类化合物可比雷帕霉素更有效地抑制Akt，且可以是mTORC2抑制剂或上游激酶(如PI3K或Akt)的抑制剂的指示物。
实施例23：血液中的激酶信号传导
使用phosflow方法(Methods Enzymol.2007；434：131-54)测量血液细胞中的PI3K/Akt/mTor信号传导。该方法的优势为其本质是单细胞分析，因而可以检测到细胞异质性而不是种群的平均值。这可允许在由其他标志物限定的不同群体中同时区分信号传导状态。Phosflow也是高度定量性的。为了测试本文公开的抑制剂的作用，用抗CD3刺激未分级的脾细胞或外周血单核细胞，以启动T细胞受体信号传导。然后固定细胞，并对表面标记物和细胞内磷蛋白进行染色。预计本文公开的抑制剂抑制抗CD3介导的Akt-S473和S6的磷酸化，而雷帕霉素抑制S6的磷酸化并在测试条件下增强Akt的磷酸化。
类似地，将全血等分试样与载体(例如0.1％DMSO)或不同浓度的激酶抑制剂一起孵育15分钟，随后加入刺激剂以使用抗κ轻链抗体(Fab’2片段)交联T细胞受体(TCR)(二级抗体的抗CD3)或B细胞受体(BCR)。大约5和15分钟后，固定样品(例如使用冷的4％多聚甲醛)并用于phosflow。使用针对本领域已知的细胞表面标记物的抗体，进行表面染色来区分T细胞和B细胞。然后通过将固定的细胞与对这些蛋白质的磷酸化同种型特异性的标记抗体一起孵育来测量激酶底物(例如Akt和S6)的磷酸化水平。然后通过流式细胞法来分析细胞群。其结果预期表明本文公开的一种或多种化合物抑制激酶底物(例如PI3K底物、Akt底物、mTORC1底物、mTORC2底物、mTOR底物、MAPK底物、ERK底物、MAPKK底物和/或MEK底物)的磷酸化。
实施例24：集落形成分析
将新用p190BCR-Abl逆转录病毒转化的鼠科动物骨髓细胞(本文中称为p190转导细胞)在各种不同的药物组合(在M3630甲基纤维素介质中)的存在下与重组人类IL-7(在大约30％的血清中)一起接种约7天，且形成的集落的数目通过显微镜目测计数。结果显示，与雷帕霉素相比，本发明的化合物在检验的浓度下增强已知化疗剂(例如但不限于伊马替尼、雷帕霉素和达沙替尼)的最大半数浓度的效应。
可选择地，人类外周血单核细胞是在初始诊断或复发时从费城染色体阳性(Ph+)和阴性(Ph-)患者获得的。分离活细胞，并富集CD19+CD34+B祖细胞。过夜液体培养之后，将细胞接种在补充有细胞因子(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3配体和***)和与本文公开的任意化合物组合的各种不同浓度的已知化疗剂的methocult GF+H4435(Stem Cell Tehcnologies)中。在12-14天后通过显微镜计数集落。
实施例25：激酶抑制剂对白血病细胞的体内作用
对雌性受体小鼠进行致死性的γ源照射，以大约间隔4小时进行两个剂量，每个剂量大约5Gy。第二次照射后约1小时，小鼠静脉注射约1x106个白血病细胞(例如Ph+人类或鼠科动物细胞，或p190转导骨髓细胞)。将这些细胞与放射保护剂量的约5x106个骨髓细胞(来自3-5周龄供体小鼠)一起施用。受体被给予水中的抗生素，并每日监测。将约14天后变为病态的小鼠处死，并收集其淋巴器官进行分析。激酶抑制剂治疗在注射白血病细胞后约10天开始，且每日持续进行直到小鼠变为病态或直到移植后最长约35天。经口腔灌肠给予抑制剂。
在约第10天(治疗前)和在处死时(治疗后)收集外周血细胞，与标记的抗hCD4抗体接触，并通过流式细胞分析进行计数。可以预期，与在测试条件下单独使用已知的化疗剂(例如Gleevac)治疗相比，本文公开的一种或多种化合物单独或与已知的化疗剂组合显著降低白血病血细胞计数。
实施例26：狼疮疾病模型小鼠的治疗
缺乏与B细胞中PI3K信号传导相反的抑制性受体FcγRIIb的小鼠发生具有高渗透性的狼疮。FcγRIIb敲除小鼠(R2KO，Jackson Labs)被认为是人类疾病的有效模型，因为一些狼疮患者显示出降低的FcγRIIb表达或功能(S.Bolland和J.V.Ravtech 2000.Immunity 12：277-285)。
R2KO小鼠在约4-6个月龄内发生狼疮样疾病，其具有抗核抗体、肾小球肾炎和蛋白尿。对于这些实验，雷帕霉素类似物RAD001(得自LC Laboratories)被用作基准化合物且口服施用。该化合物已显示在B6.Sle1z.Sle3z模型中改善狼疮症状(T.Wu等人J.Clin Invest.117：2186-2196)。
在约2个约龄时处理狼疮疾病模型小鼠(例如R2KO、BXSB或MLR/lpr)，持续约2个月。小鼠给予以下剂量：载体、约10mg/kg的RAD001或约10mg/kg-约50mg/kg的本文公开的化合物。在大约整个测试过程中获得血液和尿液样品，并测试其抗核抗体(在血清稀释液中)或蛋白质的浓度(在尿液中)。还通过ELISA测试血清的抗ssDNA和抗dsDNA抗体。在第60天处死动物，并收获组织用于测量脾重量和肾病。在用H&E染色的肾切片中评估肾小球肾炎。在使用相同的终点停止治疗后研究其他动物大约2个月。
可以预期，本文公开的一种或多种化合物抑制或延缓狼疮疾病模型小鼠中狼疮症状的发作。
实施例35：鼠科动物骨髓移植分析
对雌性受体小鼠进行致死性的γ射线源照射。照射后约1小时，向小鼠注射约1x106个来自早期世代p190转导培养物的白血病细胞(例如描述在Cancer Genet Cytogenet.2005 Aug；161(1)：51-6中)。将这些细胞与放射保护剂量的约5x106个正常骨髓细胞(来自3-5周龄供体小鼠)一起施用。受体被给予水中的抗生素，且每日监测。将约14天后变为病态小鼠处死，并收集其淋巴器官用于流式细胞分析和/或磁性富集。治疗在大约第10天开始，且每日持续进行直到小鼠变为病态或移植后的最长约35天。药物经口饲(p.o.)给予。在预实验中，不能治愈但能延缓白血病发作约1周或更短时间的化疗剂量被确认；对照为用载体处理或用以前在该模型中显示延缓但不消除白血病生成的化疗剂(例如每日两次以约70mg/kg施用伊马替尼)治疗。对于第一阶段，使用表达eGFP的p190细胞，且事后分析仅限于通过流式细胞分析列举骨髓、脾和***(LN)中白血病细胞的百分比。在第二阶段中，使用表达无尾形式的人类CD4的p190细胞，且事后分析包括从脾磁性分选hCD4+细胞，接着再进行关键的信号传导终点：p Akt-T308和S473；pS6和p4EBP-1的免疫印迹分析。作为用于免疫印迹检测的对照，分选的细胞在裂解之前在本文公开的激酶抑制剂存在或不存在的情况下进行孵育。任选地，“phosflow”被用于检测hCD4-门控(gated)细胞中的p Akt-S473和pS6-S235/236而不进行预先分选。如果例如药物治疗的小鼠在35天的时间点未发生临床白血病，这些信号传导研究是特别有用的。制作存活率的Kaplan-Meier图，并按照本领域已知的方法进行统计学分析。单独地及累积地分析来自p190细胞的结果。
从即将开始治疗前的第10天开始，每周从所有的小鼠中获得外周血样品(100-200μl)。血浆被用于测量药物浓度，细胞被用于分析白血病标志物(eGFP或hCD4)和本文所述的信号传导生物标志物。
可以预期，分析的结果表明了用于抑制白血病细胞增殖的本文公开的化合物的有效治疗剂量。还可以预期，本文公开的抑制剂与其它化疗剂(例如达沙替尼)的组合疗法显示出与使用单独的化疗剂相比更大程度的有效性和降低的毒性。

Claims (14)

1.下式的化合物： 
其中K为NR31R32； 
V’为-NH-R1或-NHCO-R1； 
W1为N且W2为CH或N； 
X1为S； 
X2、X3、X4和X5独立地为CR2； 
R1为H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8环烷基或-L-杂环烷基，其各为未取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代的； 
L为不存在、C＝O、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR31-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR31-或-NR31-； 
R2各自独立地为H； 
R3各自独立地为H、卤素或-OH； 
R31和R32各自独立地为H或C1-10烷基； 
其中所述杂环烷基是指包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3-18元非芳香环；以及 
苯并噻唑环上与另一稠合双环的连接点位于X3或X4。 
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式： 
其中，K、V’、X1、W1、W2和R1如权利要求1中所定义。 
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-L-C1-10烷基或-L-C3-8环烷基。 
4.一种药物组合物，包含权利要求1-3之一所述的化合物和药学上可接受的载体。 
5.根据权利要求1-3之一所述的化合物在制备用于治疗患有由mTorC1和／或mTorC2介导的疾病的受试者的药物中的应用，其中通过体外激酶分析所确定的，所述化合物相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3激酶选择性地抑制mTorC1和／或mTorC2的活性，其中所述一种或多种I型磷脂酰肌醇3激酶选自PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ和PI3激酶δ。 
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述疾病为骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经***疾病、代谢病、呼吸***疾病、心脏病或赘生性病症。 
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述疾病为癌症，其任选地选自B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌和白血病。 
8.根据权利要求5所述的应用，其中所述疾病为自身免疫性疾病。 
9.根据权利要求5所述的应用，其中所述化合物与第二治疗剂结合使用，并且其中所述第二治疗剂为抗癌剂。 
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述化合物基本抑制细胞中Akt的完全激活，且进一步所述治疗的效力通过所述化合物与所述抗癌剂的协同效应增强。 
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述抗癌剂选自雷帕霉素和格列卫。 
12.根据权利要求7所述的应用，其中所述疾病为耐雷帕霉素治疗的癌症。 
13.根据权利要求5所述的应用，其中所述化合物选择性地抑制mTorC1和mTorC2两者的活性，且其中在残基S473和T308处的Akt磷酸化被同时抑制。 
14.根据权利要求5所述的应用，其中所述化合物相对于由PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ和PI3激酶δ组成的所有I型磷脂酰肌醇3激酶选择性地抑制mTorC1和mTorC2两者的活性。 
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Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
NZ571182A (en) 2006-04-04 2010-09-30 Univ California Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG187425A1 (en) 2008-01-04 2013-02-28 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
WO2009114874A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476282B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
US9765037B2 (en) 2010-01-28 2017-09-19 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Compositions and methods for treating toxoplasmosis, cryptosporidiosis, and other apicomplexan protozoan related diseases
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
US20110294833A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Scripps Health Methods for Healthy Aging
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10273205B2 (en) 2011-01-03 2019-04-30 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating isothiocyanate functional surfactants and associated methods for treating biofilms
US11279674B2 (en) 2011-01-03 2022-03-22 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US9962361B2 (en) 2011-01-03 2018-05-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US11407713B2 (en) 2011-01-03 2022-08-09 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US10640464B2 (en) 2011-01-03 2020-05-05 The William M. Yarbrough Foundation Use of isothiocyanate functional surfactants as Nrf2 inducers to treat epidermolysis bullosa simplex and related diseases
US10647668B2 (en) 2011-01-03 2020-05-12 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US10308599B2 (en) 2011-01-03 2019-06-04 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US8933119B2 (en) 2011-01-03 2015-01-13 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating phytophotodermatitis
PE20141303A1 (es) 2011-01-10 2014-10-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
US8865765B2 (en) 2011-01-12 2014-10-21 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating eczema
US9532969B2 (en) 2011-02-08 2017-01-03 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating psoriasis
CA2828483A1 (en) 2011-02-23 2012-11-01 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
CN103703174B (zh) 2011-05-04 2017-05-10 因特利凯有限责任公司 联合药物组合物及其用途
EP2704723A4 (en) * 2011-05-06 2014-12-24 Univ California TREATMENT OF POLYCYSTIC DISEASES
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
US8785470B2 (en) 2011-08-29 2014-07-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
CN103998042B (zh) 2011-12-15 2016-12-28 诺华股份有限公司 Pi3k的活性或功能的抑制剂的应用
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6301316B2 (ja) 2012-05-23 2018-03-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 内胚葉細胞および肝実質細胞の組成物ならびにそれらの細胞を入手および使用する方法
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9949943B2 (en) 2012-07-26 2018-04-24 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating neurodegenerative diseases
US9839621B2 (en) 2012-07-26 2017-12-12 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating bladder cancer
US10434082B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional compounds augmented with secondary antineoplastic medicaments and associated methods for treating neoplasms
WO2014018874A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating skin cancer
US10080734B2 (en) 2012-07-26 2018-09-25 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating autism and other neurodevelopmental disorders
US10434081B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
US10335387B2 (en) 2012-07-26 2019-07-02 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating infectious diseases with isothiocyanate functional compounds
US10441561B2 (en) 2012-07-26 2019-10-15 The William M. Yanbrough Foundation Method for treating benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, and prostate cancer
CN102850384A (zh) * 2012-09-10 2013-01-02 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
RS58023B2 (sr) 2012-11-01 2021-12-31 Infinity Pharmaceuticals Inc Lečenje kancera korišćenjem modulatora izoformi pi3 kinaza
NZ731337A (en) 2012-12-07 2019-02-22 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN103044311B (zh) * 2012-12-26 2015-04-22 山东大学 一种多取代吲哚类化合物及其制备方法和应用
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014151147A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
JP2016512239A (ja) 2013-03-15 2016-04-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
US20160089371A1 (en) * 2013-03-15 2016-03-31 Intellikine, Llc Combination of Kinase Inhibitors and Uses Thereof
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014143242A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP6360881B2 (ja) 2013-03-22 2018-07-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 触媒的ｍｔｏｒｃ１／２阻害薬及びオーロラａキナーゼの選択的阻害薬の組合せ
JP6409055B2 (ja) 2013-05-20 2018-10-17 ザ ユニバーシティ オブ ワシントン スルー イッツ センター フォー コマーシャライゼーションＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｔｓ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｏｒ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎ Ｃｄｐｋ１の５−アミノピラゾール−４−カルボキサミド阻害剤
US20160113932A1 (en) 2013-05-30 2016-04-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3077397T3 (pl) 2013-12-06 2020-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Związek 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pirydyn-3-ylo]pyrazolo [1,5-a]pirymidino-3-karboksamidu przydatny jako inhibitor kinazy atr, jego wytwarzanie, różne postacie stałe i ich radioznakowane pochodne
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
PT3116909T (pt) 2014-03-14 2020-01-30 Novartis Ag Moléculas de anticorpos para lag-3 e suas utilizações
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015160986A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
SI3152212T1 (sl) 2014-06-05 2020-06-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktivno označeni derivati 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-piridin-3-IL)-pirazolo (1,5-A)pirimidin-3- karboksamidne spojine, koristni kot inhibitor kinaze ATR, priprava navedene spojine in njene različne trdne oblike
RS59054B1 (sr) 2014-06-17 2019-08-30 Vertex Pharma Postupak za lečenje raka korišćenjem kombinacije chk1 i atr inhibitora
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
EP3193902A4 (en) 2014-09-11 2018-03-28 The Regents of The University of California mTORC1 INHIBITORS
WO2016040880A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
BR112017006664A2 (pt) 2014-10-03 2017-12-26 Novartis Ag terapias de combinação
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
TN2017000129A1 (en) 2014-10-14 2018-10-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
PL3218378T3 (pl) * 2014-11-14 2020-10-19 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pochodne 6-amino-7-bicyklo-7-deazapuryny jako inhibitory kinaz białkowych
EP3221320A4 (en) 2014-11-19 2018-04-25 Sun Pharmaceutical Industries Ltd A process for the preparation of ibrutinib
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
WO2016126026A2 (ko) * 2015-02-04 2016-08-11 서울대학교병원 당뇨병 치료 조성물 및 이의 용도
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
CA2998469A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
MA43186B1 (fr) 2015-11-03 2022-03-31 Janssen Biotech Inc Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10954241B2 (en) * 2016-04-15 2021-03-23 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
ES2925698T3 (es) 2016-04-15 2022-10-19 Cancer Research Tech Ltd Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la quinasa RET
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN107513068A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 中国科学院上海药物研究所 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3641812A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
WO2019070093A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 1ST Biotherapeutics, Inc. BENZOTHIAZOL COMPOUNDS AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
DK3728252T3 (da) * 2017-12-18 2023-11-13 Bristol Myers Squibb Co 4-azaindolforbindelser
US11420973B2 (en) * 2017-12-19 2022-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Amide substituted indole compounds useful as TLR inhibitors
CA3087354C (en) 2018-01-18 2023-01-03 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
JP6997876B2 (ja) * 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
MX2020011564A (es) 2018-05-01 2021-01-29 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina unidos a c26 como inhibidores de mtor.
FI3788049T3 (fi) 2018-05-01 2023-05-30 Revolution Medicines Inc C40-, c28- ja c-32-liittyneitä rapamysiinianalogeja mtor-estäjinä
KR20210015902A (ko) 2018-05-24 2021-02-10 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Psma 결합제 및 이의 용도
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
JP2022508648A (ja) 2018-10-05 2022-01-19 アンナプルナ バイオ インコーポレイテッド Ａｐｊ受容体活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物
EP3927705A4 (en) 2019-02-22 2022-12-07 1st Biotherapeutics, Inc. IMIDAZOPYRIDINYL COMPOUNDS AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS
MX2021012767A (es) 2019-04-19 2021-11-18 Janssen Biotech Inc Metodos para tratar el cancer de prostata con un anticuerpo anti-psma/cd3.
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
US11911499B2 (en) 2019-11-07 2024-02-27 Resurge Therapeutics, Inc. System and method for prostate treatment
EP4284838A2 (en) 2021-01-28 2023-12-06 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
WO2023064843A1 (en) * 2021-10-15 2023-04-20 Stemline Therapeutics, Inc. Inhibitors of mutant ret kinases for use in treating cancer
US11957654B2 (en) 2022-01-29 2024-04-16 Resurge Therapeutics, Inc. Treating benign prostatic hyperplasia
US11602516B1 (en) 2022-01-29 2023-03-14 Resurge Therapeutics Inc. Treating benign prostatic hyperplasia

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000688A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Aventis Pharma Limited Azaindoles
US20070203143A1 (en) * 2005-12-29 2007-08-30 Sheppard George S Protein kinase inhibitors
WO2007114926A2 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists

Family Cites Families (367)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB812366A (en) 1955-08-18 1959-04-22 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof
GB937725A (en) 1960-05-11 1963-09-25 Ciba Ltd Pyrazolo[3:4-d]pyrimidines
DE2004713A1 (de) 1970-02-03 1971-08-12 Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof Nitrofuryl triazolo pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3657744A (en) 1970-05-08 1972-04-25 Univ Minnesota Method for fixing prosthetic implants in a living body
IT1153216B (it) 1981-10-16 1987-01-14 Schering Ag Procedimento per la preparazione di composti cianoeterociclici
DE3406533A1 (de) 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US5310731A (en) 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
JPS61109797A (ja) 1984-11-01 1986-05-28 Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk 標識化ヌクレオチドおよび標識化ポリヌクレオチド
JPS61109797U (zh) 1984-12-25 1986-07-11
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5350395A (en) 1986-04-15 1994-09-27 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US5061273A (en) 1989-06-01 1991-10-29 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US5040548A (en) 1989-06-01 1991-08-20 Yock Paul G Angioplasty mehtod
US4748982A (en) 1987-01-06 1988-06-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Reinforced balloon dilatation catheter with slitted exchange sleeve and method
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
WO1990003370A1 (en) 1988-09-28 1990-04-05 Microprobe Corporation DERIVATIVES OF PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE
CA1322628C (en) 1988-10-04 1993-10-05 Richard A. Schatz Expandable intraluminal graft
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5442039A (en) 1989-07-17 1995-08-15 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5428125A (en) 1989-07-17 1995-06-27 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US6344053B1 (en) 1993-12-22 2002-02-05 Medtronic Ave, Inc. Endovascular support device and method
US5292331A (en) 1989-08-24 1994-03-08 Applied Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US5674278A (en) 1989-08-24 1997-10-07 Arterial Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5795977A (en) 1989-09-15 1998-08-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5763597A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5763596A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
GB9009542D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
US5563257A (en) 1990-08-20 1996-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipid derivatives of nucleosides
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
EP0550631B1 (en) 1990-09-25 1997-01-02 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
US5561134A (en) 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US5652366A (en) 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
GB9103839D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
DE4204032A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE4204031A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
JP2737518B2 (ja) 1992-03-16 1998-04-08 富士通株式会社 赤外線検知器の冷却構造
GB9208135D0 (en) 1992-04-13 1992-05-27 Ludwig Inst Cancer Res Polypeptides having kinase activity,their preparation and use
AU4115693A (en) 1992-04-24 1993-11-29 Sri International In vivo homologous sequence targeting in eukaryotic cells
KR100271083B1 (ko) 1992-06-19 2000-11-01 데이비드 에스. 호이리스 열전 온도 안정화를 갖는 적외선 카메라(Infrared Camera with Thermoelectric Temperature Stabilization)
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
CA2154681A1 (en) 1993-02-03 1994-08-18 Mark David Erion Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
AU6672794A (en) 1993-11-05 1995-05-23 Biochem Pharma Inc. Antineoplastic heteronaphthoquinones
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US6632789B1 (en) 1994-04-29 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1996031510A1 (en) 1995-04-03 1996-10-10 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
US6312894B1 (en) 1995-04-03 2001-11-06 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Hybridization and mismatch discrimination using oligonucleotides conjugated to minor groove binders
MX9708026A (es) 1995-04-20 1997-11-29 Pfizer Derivados del acido arislfulfonil hidroxamico, composiciones que los contienen y uso de los mismos.
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH08295667A (ja) 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
DK0831910T3 (da) 1995-06-07 2002-05-21 Searle & Co Kombinationsterapi med epoxy-steroid aldosteronantagonist og angiotensin II-receptorantagonist til behandling af kongestivt hjertesvigt
US5665721A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
AU5982296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angi otensin ii antagonist and spironolactone
JPH11509838A (ja) 1995-06-07 1999-08-31 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 充血性心不全症を処置するためのスピロノラクトン化合物とアンギオテンシンｉｉ拮抗物質との組合わせ治療
US5763885A (en) 1995-12-19 1998-06-09 Loral Infrared & Imaging Systems, Inc. Method and apparatus for thermal gradient stabilization of microbolometer focal plane arrays
JPH09143163A (ja) 1995-11-29 1997-06-03 Fuji Photo Film Co Ltd 含窒素ヘテロ芳香族アミド類の製造方法
EP0780386B1 (en) 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
US5747235A (en) 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
DE19603576A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB2310952B (en) 1996-03-05 1998-08-19 Mitsubishi Electric Corp Infrared detector
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
IL127559A0 (en) 1996-06-20 1999-10-28 Univ Texas Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
EA199900139A1 (ru) 1996-08-23 1999-08-26 Пфайзер, Инк. Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты
ES2239779T3 (es) 1996-10-02 2005-10-01 Novartis Ag Derivados de pirimidina y procedimientos para la preparacion de los mismos.
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5994358A (en) 1996-10-23 1999-11-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919808A (en) 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US6153631A (en) 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5965573A (en) 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5990169A (en) 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
DE69736984T2 (de) 1996-12-06 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms
US6093737A (en) 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ATE272640T1 (de) 1997-01-06 2004-08-15 Pfizer Cyclische sulfonderivate
JPH10206995A (ja) 1997-01-21 1998-08-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JP3765584B2 (ja) 1997-02-03 2006-04-12 ファイザー・プロダクツ・インク アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
BR9807824A (pt) 1997-02-07 2000-03-08 Pfizer Derivados de n-hidróxi-beta-sulfonil-propionamida e seu uso como inibidores de metaloproteinases de matriz
ATE271130T1 (de) 1997-02-07 2004-07-15 Univ Princeton Veränderte proteinkinasen, die modifizierte nukleotidtriphosphat substrate verwenden können
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
TR199902301T2 (xx) 1997-03-19 1999-12-21 Basf Aktiengesellschaft Pirilo $2,3D]pirimidinler ve onlar�n kullan�m�.
US6214834B1 (en) 1997-03-28 2001-04-10 Dupont Pharmaceuticals Company Integrin inhibitor prodrugs
WO1998052611A1 (fr) 1997-05-23 1998-11-26 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Preparation medicamenteuse aux fins de la prevention et du traitement des hepatopathies
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
ATE404539T1 (de) 1997-10-02 2008-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Kondensierte pyridinderivate
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
KR100540046B1 (ko) 1997-11-12 2006-01-10 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6191170B1 (en) 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6127121A (en) 1998-04-03 2000-10-03 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination
US7715989B2 (en) 1998-04-03 2010-05-11 Elitech Holding B.V. Systems and methods for predicting oligonucleotide melting temperature (TmS)
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6251689B1 (en) 1998-05-14 2001-06-26 Telik, Inc. Methods for the solid phase synthesis of combinatorial libraries of benzimidazoles benzoxazoles benzothiazoles and derivatives thereof
OA12147A (en) 1998-06-02 2006-05-05 Osi Pharm Inc PyrroloÄ2,3dÜpyrimidine compositions and their use.
JP2000072773A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd プリン誘導体
NZ510587A (en) 1998-09-18 2003-11-28 Abbott Gmbh & Co 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
TR200101359T2 (tr) 1998-11-16 2001-11-21 Basf Aktiengesellschaft 3-[Benz(Ok/Otı)Azol-7-İl]-1H-Pirimidin-2,4-Dionlar
US6319660B1 (en) 1998-12-28 2001-11-20 Eastman Kodak Company Color photographic element containing speed improving compound
DE1140938T1 (de) 1999-01-11 2003-01-09 Princeton University Princeton Kinase-inhibitoren mit hoher affinität zur ziel detektion und ihre verwendung
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
SE515856C2 (sv) 1999-05-19 2001-10-22 Ericsson Telefon Ab L M Bärare för elektronikkomponenter
CA2375734A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Knoll Gmbh Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
GB9919588D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
DE60031285T2 (de) 1999-08-27 2007-08-30 Chemocentryx Inc., Mountain View Heterozyclische verbindungen und verfahren zur modulierung von cxcr3 funktion
AU780846B2 (en) 1999-09-16 2005-04-21 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
CN1390219A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
DE60014130T2 (de) 1999-10-06 2006-03-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US6472153B1 (en) 1999-10-26 2002-10-29 Epoch Biosciences, Inc. Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids
US6660845B1 (en) 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
GB0002032D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
US6613798B1 (en) 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US7115653B2 (en) 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
AU5566701A (en) 2000-04-25 2001-11-07 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
JP2002037787A (ja) 2000-05-16 2002-02-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
CA2410514A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Advanced Research & Technology Institute Compositions and methods for identifying agents which modulate pten function and pi-3 kinase pathways
BR0112030A (pt) 2000-06-27 2003-04-29 Genelabs Tech Inc Novos compostos que possuem atividade antibacteriana, antifúngica ou antitumor
US6534691B2 (en) 2000-07-18 2003-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Manufacturing process for α-olefins
AU2002213467A1 (en) 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Modulation of ccr4 function
US6811979B2 (en) 2000-10-11 2004-11-02 Applera Corporation Fluorescent nucleobase conjugates having anionic linkers
JP2002131859A (ja) 2000-10-19 2002-05-09 Konica Corp 撮影用赤外感光性ハロゲン化銀写真感光材料及び赤外感光性ハロゲン化銀乳剤
US6890747B2 (en) 2000-10-23 2005-05-10 Warner-Lambert Company Phosphoinositide 3-kinases
NZ526622A (en) 2000-12-11 2006-07-28 Amgen Sf Llc CXCR3 antagonists
AU2002219555B2 (en) 2000-12-28 2006-11-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. VLA-4 Inhibitors
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
SI1355916T1 (sl) 2001-01-22 2007-04-30 Merck & Co Inc Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002088025A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 New York University Method for dissolving carbon nanotubes
JP2004528376A (ja) 2001-05-08 2004-09-16 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐａｒｐ阻害薬としてのイソキノリノン誘導体
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
US20030236198A1 (en) 2001-06-13 2003-12-25 Genesoft, Inc. Antipathogenic benzamide compounds
US6777425B2 (en) 2001-06-13 2004-08-17 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds having antiinfective activity
EP1470119A4 (en) 2001-06-13 2005-10-19 Genesoft Pharmaceuticals Inc BENZOTHIOPHENE COMPOUNDS WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
AU2002315389A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
EP1414443B1 (en) 2001-08-01 2006-11-15 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
WO2003020880A2 (en) 2001-08-03 2003-03-13 Abbott Laboratories Method of identifying inhibitors of lck
KR100977701B1 (ko) 2001-08-10 2010-08-24 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 항바이러스제
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2458926A1 (en) 2001-09-13 2003-03-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
AUPR769501A0 (en) 2001-09-14 2001-10-11 Biomolecular Research Institute Limited Cytokine receptor 1
TWI330183B (zh) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
CA2464031A1 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
US7319858B2 (en) 2001-11-16 2008-01-15 Cingular Wireless Ii, Llc System and method for querying message information
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
JP4085237B2 (ja) 2001-12-21 2008-05-14 日本電気株式会社 携帯電話の利用契約システムと通信方法
AU2002351412B2 (en) 2001-12-21 2010-05-20 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
WO2003057212A1 (en) 2001-12-26 2003-07-17 Genelabs Technologies, Inc. Polyamide derivatives possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
US20030225098A1 (en) 2002-03-21 2003-12-04 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
AU2003225933A1 (en) 2002-03-22 2003-10-13 Cellular Genomics, Inc. AN IMPROVED FORMULATION OF CERTAIN PYRAZOLO(3,4-d) PYRIMIDINES AS KINASE MODULATORS
WO2003080582A2 (de) 2002-03-26 2003-10-02 Biofrontera Discovery Gmbh Fredericamycin-derivate
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
DE10217046A1 (de) 2002-04-17 2003-11-06 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
BR0309556A (pt) 2002-04-26 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Inibidores de metaloproteinase pirimidina-2,4,6-triona
WO2004039774A2 (en) 2002-05-23 2004-05-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1556357A4 (en) 2002-06-14 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
CN1678311A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 诺沃挪第克公司 用作治疗剂的芳基羰基衍生物
US7265111B2 (en) 2002-06-27 2007-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
DE10230917A1 (de) 2002-07-09 2004-02-05 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
BR0313460A (pt) 2002-08-13 2005-07-05 Warner Lambert Co Derivados de naftaleno como inibidores de metaloproteinase da matriz
EP1537102A4 (en) 2002-08-16 2010-12-08 Astrazeneca Ab INHIBITORS OF PHOSPHOINOSITIDE-3-KINASE BETA
JP2005536553A (ja) 2002-08-21 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
AU2003266668A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminobenzimidazole derivative
JP2004161716A (ja) 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
AU2003301020A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Sankyo Company, Limited Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
US7071355B2 (en) 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US20060135790A1 (en) 2003-03-06 2006-06-22 Hyett David J Process for the preparation of an alpha-amino carbonyl compound
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
US7217794B2 (en) 2003-04-02 2007-05-15 Daiamed, Inc. Compounds and methods for treatment of thrombosis
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
JP2007500725A (ja) 2003-07-29 2007-01-18 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
GB0317951D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Trigen Ltd Compounds
WO2005014532A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
WO2005016349A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Methods of inhibiting leukocyte accumulation
WO2005016528A2 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Irm Llc 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
US7138401B2 (en) 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2004279427B2 (en) 2003-10-08 2008-07-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2545340A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
JP2007511596A (ja) * 2003-11-17 2007-05-10 ファイザー・プロダクツ・インク 癌の治療において有用なピロロピリミジン化合物
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
US7439254B2 (en) 2003-12-08 2008-10-21 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2005063258A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
JP2007517052A (ja) 2003-12-23 2007-06-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 二環式ヘテロ環式ｐ−３８キナーゼ阻害剤
WO2005067901A2 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
WO2005074603A2 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
US7521455B2 (en) 2004-02-13 2009-04-21 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Fused ring 4-oxopyrimidine derivative
US20050187418A1 (en) 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
EP1720874A4 (en) 2004-02-24 2010-03-03 Bioaxone Therapeutique Inc SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES IN POSITION 4
JP2007523936A (ja) 2004-02-27 2007-08-23 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ヘテロアリール縮合ピラゾロ誘導体
BRPI0508036A (pt) 2004-02-27 2007-07-17 Hoffmann La Roche derivados fundidos de pirazola
US20070293489A1 (en) 2004-04-02 2007-12-20 Jerry Adams Substituted Pyrazolopyrimidines
CA2561950C (en) 2004-04-02 2010-04-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
ZA200609259B (en) 2004-04-30 2008-07-30 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor
DE102004022897A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
EP1761540B1 (en) 2004-05-13 2016-09-28 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CA2730540A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
EP1755609A1 (en) 2004-05-25 2007-02-28 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
CN101123968A (zh) 2004-06-04 2008-02-13 艾科斯有限公司 肥大细胞病的治疗方法
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038865A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
EP1807440B1 (en) 2004-11-03 2020-02-19 The University of Kansas Novobiocin analogues as anticancer agents
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
US8143257B2 (en) 2004-11-23 2012-03-27 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted phenols as active agents inhibiting VEGF production
DE602006016566D1 (de) 2005-01-10 2010-10-14 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulanzien verwendbare phenylglycinamid-derivate
US20060156485A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
PE20061119A1 (es) 2005-01-19 2006-11-27 Aventis Pharma Sa PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1885356A2 (en) 2005-02-17 2008-02-13 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
US7579348B2 (en) 2005-02-25 2009-08-25 Pgxhealth, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
US20090124654A1 (en) 2005-03-01 2009-05-14 Mjalli Adnan M M Aryl and Heteroaryl Compounds, Compositions, Methods of Use
MX2007012449A (es) 2005-04-06 2007-12-05 Irm Llc Compuestos y composiciones que contienen diaril-amina, y su uso como moduladores de los receptores nucleares de hormonas esteroideas.
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
PE20071432A1 (es) 2005-04-22 2007-01-24 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano como agonistas o agonistas parciales de receptores metaloninergicos
WO2006114064A2 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ofthe Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to enhance processivity of telomerase
EP1874769B1 (de) 2005-04-25 2011-09-14 Merck Patent GmbH Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
AU2006262122B2 (en) 2005-06-22 2013-01-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
AU2006261715A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Amgen Inc. Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
US20100190788A1 (en) 2005-07-11 2010-07-29 Olivier Defert Amide derivatives as kinase inhitors
JP2009505948A (ja) 2005-07-11 2009-02-12 デブジェン エヌブイ キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体
GB0516723D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
CA2620254A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag P38 map kinase inhibitors and methods for using the same
AU2006283945A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag P38 MAP kinase inhibitors and methods for using the same
WO2007025534A1 (de) 2005-09-01 2007-03-08 Bioagency Ag Fredericamycin-derivate
CA2624220A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Wyeth 1- (1h- indol- 1-yl) -3- (methylamino) -1- phenylpropan-2-ol derivatives and related compounds as modulators of the monoamine reuptake for the treatment of vasomotor symptoms (vms)
ES2436877T3 (es) 2005-11-17 2014-01-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Intermedios para la preparación de inhibidores de mTOR bicíclicos condensados
WO2007061763A2 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Indole orexin receptor antagonists
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
JP2009520028A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド Ｉｇｆｒ抑制剤および抗癌剤の併用
WO2007087395A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. UNSATURATED mTOR INHIBITORS
WO2007089669A2 (en) 2006-01-26 2007-08-09 Wyeth Processes for the preparation of compounds which modulate cell proliferation
CN101848909A (zh) 2006-02-14 2010-09-29 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并[3,2-c]吡啶
US7723330B2 (en) 2006-03-07 2010-05-25 Array Biopharma Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
WO2007106503A2 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
SI2004683T1 (sl) 2006-03-24 2016-09-30 Biogen Hemophilia Inc. Pc5 kot encim za obdelavo propeptida faktorja ix
CA2647543A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of alpha-synuclein toxicity
WO2007121453A2 (en) 2006-04-17 2007-10-25 The Regents Of The University Of California 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents
GB0607948D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
AR060607A1 (es) 2006-04-21 2008-07-02 Novartis Ag Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias.
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2007149622A2 (en) 2006-04-21 2007-12-27 Shell Oil Company Sulfur barrier for use with in situ processes for treating formations
JP2009536620A (ja) 2006-04-25 2009-10-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬組み合わせ物
JP2009536161A (ja) 2006-04-25 2009-10-08 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
DE102006020327A1 (de) 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
US20090306126A1 (en) 2006-05-22 2009-12-10 Astrazeneca Ab Indole Derivatives
GB0610242D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
US20080003254A1 (en) 2006-05-23 2008-01-03 Abbott Laboratories Systems and methods for delivering a rapamycin analog that do not inhibit human coronary artery endothelial cell migration
GB0610317D0 (en) 2006-05-24 2006-07-05 Medical Res Council Antiparasitic compounds and compositions
WO2008011109A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted pyridone compounds and methods of use
PT2049502E (pt) 2006-07-28 2012-04-02 Novartis Ag Quinazolinas 2,4-substituídas como inibidores da lípido cinase
US8541428B2 (en) 2006-08-22 2013-09-24 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US7678803B2 (en) 2006-08-24 2010-03-16 Serenex, Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of cancer
WO2008025755A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Basf Se Verwendung von n-haltigen heterozyklen in dermokosmetika
EP2061765B1 (en) 2006-09-01 2014-10-22 Senhwa Biosciences, Inc. Serine-threonine protein kinase and PARP modulators
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
EP1900729A1 (en) 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
WO2008047821A1 (fr) 2006-10-18 2008-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique fusionné
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100216820A1 (en) 2006-11-13 2010-08-26 White Stephen L Thienopyrimidiones for treatment of inflammatory disorders and cancers
WO2008063625A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Adolor Corporation Pyridine compounds and methods of their use
CA2672940A1 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
NZ577682A (en) 2006-12-22 2012-03-30 Einstein Coll Med Azetidine analogues of nucleosidase and phosphorylase inhibitors
WO2008083070A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties
JP2010516774A (ja) 2007-01-26 2010-05-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー マラリア原虫関連疾患を処置するためのキナーゼ阻害剤としてのプリン化合物および組成物
WO2008112715A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Vm Discovery Inc. Novel agents of calcium ion channel modulators
EA017389B1 (ru) 2007-03-23 2012-12-28 Амген Инк. Гетероциклические соединения и их применение
AU2008231384B2 (en) 2007-03-23 2011-09-15 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use
EP2139882B1 (en) 2007-03-23 2013-12-25 Amgen Inc. 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
WO2008156513A2 (en) 2007-03-29 2008-12-24 University Of Connecticut Methods to protect skeletal muscle against injury
WO2008125014A1 (fr) 2007-04-13 2008-10-23 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
MX2009010536A (es) 2007-04-13 2009-10-22 Sanofi Aventis Una sintesis de n-aminoindoles catalizada por un metal de transicion.
JP2010163361A (ja) 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
WO2008147852A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Kinesin inhibitors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
CN101687865A (zh) 2007-06-26 2010-03-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 稠合的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的区域选择性金属催化合成
US8685962B2 (en) 2007-07-02 2014-04-01 Technion Research & Development Foundation Limited Compositions, articles and methods comprising TSPO ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
US20090053192A1 (en) 2007-08-10 2009-02-26 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
CN106279283A (zh) 2007-08-13 2017-01-04 症变治疗公司 新颖的葡糖激酶活化剂
DE602008005894D1 (de) 2007-08-14 2011-05-12 Bayer Schering Pharma Ag Kondensierte imidazole zur krebsbehandlung
JP5227965B2 (ja) 2007-10-03 2013-07-03 独立行政法人理化学研究所 ニトロトリアゾール誘導体、およびそれを用いる化合物の製造方法
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
AU2008313504A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 Astrazeneca Ab Combination 059
JP5256693B2 (ja) 2007-10-31 2013-08-07 信越化学工業株式会社 酸化チタン系光触媒薄膜の製造法
WO2009059304A2 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Taiga Biotechnologies, Inc. Compounds for treating abnormal cellular proliferation
WO2009064802A2 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Eli Lilly & Co. Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
CA2708391A1 (en) 2007-12-13 2009-06-25 Sri International Ppar-delta ligands and methods of their use
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG187425A1 (en) * 2008-01-04 2013-02-28 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
BRPI0907248A2 (pt) 2008-01-09 2019-02-26 Pgxhealth, Llc tratamento intratecal de dor neuropática com agonistas a2ar
EP2244709A4 (en) 2008-02-07 2012-02-29 Synta Pharmaceuticals Corp TOPICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS
KR20100117105A (ko) 2008-02-07 2010-11-02 질레드 팔로 알토 인코포레이티드 Ａｂｃａ-1 상승 화합물 및 이의 용도
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) * 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
JP2011515401A (ja) 2008-03-20 2011-05-19 アムジエン・インコーポレーテツド オーロラキナーゼモジュレーターおよび使用方法
US20090312406A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Hsing-Pang Hsieh Coumarin compounds and their use for treating viral infection
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
US20110118286A1 (en) 2008-07-16 2011-05-19 Santhosh Francis Neelamkavil Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
JP2011530596A (ja) 2008-08-11 2011-12-22 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ ｔＲＮＡ合成酵素の阻害のためのハロフジノン類似体およびそれらの使用
WO2010039534A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
US8476282B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010059593A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
KR101787116B1 (ko) 2009-01-28 2017-10-18 케러 테라퓨틱스, 인코포레이티드 바이시클릭 피라졸로-헤테로사이클
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
JP5789252B2 (ja) * 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
CN101602768B (zh) 2009-07-17 2012-05-30 河南省农科院农副产品加工研究所 一种芝麻素和芝麻林素的提纯方法
CA2828483A1 (en) 2011-02-23 2012-11-01 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000688A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Aventis Pharma Limited Azaindoles
CN1665809A (zh) * 2001-06-21 2005-09-07 艾文蒂斯药品有限公司 氮杂吲哚
US20070203143A1 (en) * 2005-12-29 2007-08-30 Sheppard George S Protein kinase inhibitors
WO2007114926A2 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Beth Apsel，等.Targeted polypharmacology: discovery of dual inhibitors of tyrosine and phosphoinositide kinases.《nature chemical biology》.2008,第4卷(第11期),第692页第2栏第21-24行，第693页Figure 2中化合物PP242. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6073994B2 (ja) 2017-02-01
CN102124009A (zh) 2011-07-13
IL210363A0 (en) 2011-03-31
NZ590258A (en) 2013-10-25
BRPI0915231A2 (pt) 2018-06-12
EP2313414A2 (en) 2011-04-27
US20160024099A1 (en) 2016-01-28
CA2730106A1 (en) 2010-01-14
WO2010006086A2 (en) 2010-01-14
ZA201100211B (en) 2014-03-26
AU2009268611A1 (en) 2010-01-14
EP3009436A1 (en) 2016-04-20
US9096611B2 (en) 2015-08-04
WO2010006086A3 (en) 2010-04-15
US20110172228A1 (en) 2011-07-14
EP2313414B1 (en) 2015-11-04
KR20110039326A (ko) 2011-04-15
HK1160119A1 (zh) 2012-08-10
JP2011527692A (ja) 2011-11-04
JP2015205920A (ja) 2015-11-19
EP2313414A4 (en) 2012-02-29
IL210363A (en) 2014-06-30
JP5788316B2 (ja) 2015-09-30
US9828378B2 (en) 2017-11-28
EP3009436B1 (en) 2019-06-05
MX2011000216A (es) 2011-03-29
AU2009268611B2 (en) 2015-04-09

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