DE60003863T2 - Dioxocyclopentylhydroxamsäure - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Dioxocyclopentylhydroxamidderivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Derivate enthalten und die Verwendung solcher Derivate bei der Behandlung von Arthritis, Krebs und anderen Erkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren von Zinkmetalloendopeptidasen, insbesondere jenen, die zu den Matrixmetalloproteinase- (auch MMP oder Matrixin genannt)- und Reprolysin- (auch als Adamylsin bekannt)-Unterfamilien der Metzincine gehören (Rawlings, et al., Methods in Enzymology, 248, 183–228 (1995) und Stocker, et al., Protein Science, 4, 823–840 (1995))
  • Die MMP-Unterfamilie von Enzymen enthält gegenwärtig siebzehn Mitglieder (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). Die MMP sind alle für ihre Rolle beim Regulieren des Turn-over von extrazellulären Matrixproteinen gut bekannt und spielen als solche eine wichtige Rolle bei normalen physiologischen Prozessen, wie der Reproduktion, Entwicklung und Differentiation. Außerdem werden MMP bei vielen pathologischen Situationen, in denen abnormaler Bindegewebs-Turn-over auftritt, exprimiert. Beispielsweise ist bei MMP-13, einem Enzym mit starker Wirkung beim Abbauen von Collagen Typ II (dem Hauptcollagen im Knorpel), festgestellt worden, dass es in osteoarthritischem Knorpel überexprimiert wird (Mitchell, et al., J. Clin. Invest., 97, 701 (1996)). Andere MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) werden auch in osteoarthritischem Knorpel überexprimiert und die Inhibierung von einigen oder allen von diesen MMP wird erwartet, dass sie den beschleunigten Verlust an Knorpel, der typisch bei Gelenkerkrankungen, wie Osteoarthritis oder rheumatische Arthritis, ist, verlangsamen oder blockieren.
  • Die Säugerreprolysine sind als ADAM (eine Disintegrin- und Metalloproteinase) bekannt (Wolfberg et al., J. Cell Biol., 131, 275–278 (1995)) und enthalten zusätzlich zu einer Metalloproteinase-artigen Domäne eine Disintegrindomäne. Bislang wurden dreiundzwanzig verschiedene ADAM identifiziert.
  • ADAM-17, auch bekannt als Tumor-Nekrose-Faktor-alphaumwandelndes Enzym (TACE), ist das bekannteste ADAM. ADAM-17 (TACE) ist für die Spaltung von zellgebundenem Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α, auch bekannt als Cachectin) verantwortlich. TNF-α ist als in viele infektiöse und Autoimmunerkrankungen einbezogen erkannt worden (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)). Weiterhin hat sich gezeigt, dass TNF-α der Hauptvermittler für die entzündliche Reaktion ist, die bei Sepsis bzw. Blutvergiftung und septischem Schock beobachtet wird (Spooner, et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62, Seite 11 (1992)). Es gibt zwei Formen von TNF-α, ein Membranprotein Typ II der relativen Molekülmasse 26 000 (26 kD) und eine lösliche 17 kD-Form, die aus dem zellgebundenen Protein durch spezifische proteolytische Spaltung erzeugt wird. Die lösliche 17 kD-Form von TNF-α wird durch die Zelle freigesetzt und ist mit den verschlechternden Wirkungen von TNF-α assoziiert. Diese Form von TNF-α kann auch an Stellen wirken, die von der Synthesestelle entfernt sind. Somit verhindern Inhibitoren von TACE die Bildung von löslichem TNF-α und verhindern die verschlechternden Wirkungen des löslichen Faktors.
  • Ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen sind wirksame Inhibitoren von Aggrecanase, einem Enzym, das beim Abbau von Knorpelaggrecan wichtig ist. Aggrecanase wird auch als ein ADAM angenommen. Der Verlust an Aggrecan aus der Knorpelmatrix ist ein wichtiger Faktor beim Fortschritt von Gelenk erkrankungen, wie Osteoarthritis und rheumatischer Arthritis, und von der Inhibierung von Aggrecanase wird erwartet, dass sie den Verlust an Knorpel bei diesen Erkrankungen verlangsamt oder blockiert.
  • Andere ADAM, die Expression in pathologischen Situationen gezeigt haben, schließen ADAM TS-1 (Kuno, et al., J. Biol. Chem., 272, 556–562 (1997)) und ADAM 10, 12 und 15 (Wu, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437–442 (1997)) ein. Da das Wissen über die Expression, physiologischen Substrate und Krankheitsassoziation der ADAM zunimmt, ist die umfassende Bedeutung der Inhibierungsrolle dieser Enzymklasse erkannt worden.
  • Die Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/IB98/01113 betrifft Aryloxyarylsulfonylaminohydroxamsäurederivate, welche selektive Inhibitoren von Matrixmetalloproteinase-13 darstellen.
  • Die Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/IB97/00924 betrifft Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate, die Inhibitoren von Matrixmetalloproteinase oder der Erzeugung von Tumor-Nekrose-Faktor darstellen.
  • Die Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/US98/04273 betrifft aromatische Sulfonyl-α-cycloaminohydroxamsäureverbindungen, die Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen darstellen.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. EP 0 895 988 betrifft Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate, die Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen oder der Erzeugung von Tumor-Nekrose-Faktor darstellen.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 608 046 betrifft Arylsulfonamido-substituierte Hydroxamsäuren, die als Matrixmetalloproteinaseinhibitoren wirksam sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung von Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und rheumatischer Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Crohn'sche Krankheit, Emphysem, akutem Atemwegsbeschwerdensyndrom, Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantationstoxizität, Cachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs (wie festem Tumorkrebs, einschließlich Darmkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs und hämatopoetischer Malignanzen, einschließlich Leukämien und Lymphoma), Gewebegeschwüren, Restenose, Periodontiumerkrankung, Weber-Cockayne-Syndrom, Osteoporose, Loslösen von Kunstgelenkimplantaten, Atherosklerose (einschließlich atherosklerotischen Plaquebruchs), Aortenaneurysma (einschließlich abdominales Aortenaneurysma und Hirnaortaaneurysma), dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, Cerebralischämie, Kopfverletzung, Rückenmarkverletzung, neurodegenerativen Beschwerden (akut und chronisch), Autoimmunerkrankungen, Corea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, cerebraler Amyloidangiopathie, nootropischer und Erkenntnissteigerung, amyotropher Lateralsklerose, multipler Sklerose, okulärer Angiogenese, Hornhautverletzung, Makuladegeneration, abnormaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung, Skleritis, AIDS, Blutvergiftung oder septischem Schock verwendbar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Inhibierung von MMP und/oder ADAM therapeutischen Vorteil bereitstellen wird, wie jene, die durch Matrixmetalloproteinase oder ADAM-Expression charakterisiert sind, verwendbar.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung der vorstehenden Erkrankungen bei Säugern, insbesondere Menschen, und die pharmazeutischen dafür verwendbaren Zusammensetzungen.
  • Es wird erkannt, dass verschiedene Kombinationen von MMP und ADAM bei verschiedenen pathologischen Situationen exprimiert werden. Folglich können Inhibitoren mit speziellen Selektivitäten für individuelle ADAM und/oder MMP für individuelle Erkrankungen bevorzugt sein. Beispielsweise ist rheu matische Arthritis eine entzündliche Gelenkerkrankung, die durch übermäßige TNF-Spiegel und den Verlust an Gelenkmatrixbestandteilen charakterisiert ist. In diesem Fall kann eine Verbindung, die TACE und Aggrecanase sowie MMP, wie MMP-13, inhibiert, die bevorzugte Therapie sein. Im Gegensatz dazu, können bei einer weniger entzündlichen Gelenkerkrankung, wie Osteoarthritis, Verbindungen, die Matrix-abbauende MMP, wie MMP-13, jedoch nicht TACE, inhibieren, bevorzugt sein.
  • Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben gefunden, dass es möglich ist, Inhibitoren mit verschiedener Metalloproteasewirkung zu erzeugen. Insbesondere sind die Erfinder beispielsweise in der Lage, Moleküle aufzubauen, die selektiv Matrixmetalloprotease-13 (MMP-13), bevorzugt gegenüber MMP-1, inhibieren.
  • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00050001
    in der X für >CR3R4 oder >C=O steht;
    Z für >CH2 oder > NR1 steht;
    R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl (C1-C6)-alkyl oder
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00050002
    steht;
    n eine ganze Zahl von eins bis sechs ist;
    R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
    R3 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
    R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl (C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C2-C9)-hete roaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl (C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl (C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl-(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryl(C1-C6)-alkyl oder (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C1-C6)-alkyl steht, wobei jeder der (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylanteile wahlweise an irgendeinem der Ringkohlenstoffatome substituiert ist, die in der Lage sind, eine zusätzliche Bindung durch einen oder mehrere Substituenten pro Ring zu bilden, welche Substituenten unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perfluor(C1-C3)-alkyl, Perfluor(C1-C3)-alkoxy und (C6-C10)-Aryloxy ausgewählt werden;
    Q für (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)- alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryl(C1-C6)-alkyl oder (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C1-C6)-alkyl steht, wobei jeder der (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylanteile wahlweise an irgendeinem der Ringkohlenstoffatome substituiert ist, die in der Lage sind, eine zusätzliche Bindung durch einen oder mehrere Substituenten pro Ring zu bilden, welche Substituenten unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perfluor(C1-C3)-alkyl, Perfluor(C1-C3)-alkoxy und (C6-C10)-Aryloxy ausgewählt werden,
    unter der Voraussetzung, dass, wenn X >C=O ist und Z >NR1 ist, R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl oder (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben sein muss.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen davon ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkoxy" schließt O-Alkylgruppen, worin „Alkyl" wie vorstehend definiert ist, ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Aryl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, einen von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines Wasserstoffs abgeleiteten organischen Rest, wie Phenyl oder Naphthyl, ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Heteroaryl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, einen von einer aromatischen heterocyclischen Verbindung durch Entfernen eines Wasserstoffs abgeleiteten organischen Rest, wie Pyridyl, Furyl, Pyrroyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazo lyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzoxazolyl, ein. Bevorzugte Heteroaryle schließen Pyridyl, Furyl, Thienyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl ein. Besonders bevorzugte Heteroaryle schließen Pyridyl, Furyl oder Thienyl ein.
  • Der Begriff „endständiger Ring" bezieht sich auf den am weitesten von dem Bindungspunkt des Substituenten entfernten Ring (d. h. der endständige Ring in der Gruppe (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl(C2-C9)heteroaryl ist Aryl).
  • Die Verbindung der Formel I kann chirale Zentren aufweisen und liegt deshalb in verschiedenen enantiomeren Formen vor. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren, Tautomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon, worin das Bicyclo[3.3.0]-Ringsystem ciskondensiert ist.
  • Andere Verbindungen der Erfindung betreffen eine Verbindung der Formel I, worin X -CH2- darstellt und Z -CH2darstellt.
  • Andere erfindungsgemäße Verbindungen betreffen auch eine Verbindung der Formel I, worin X >C=O darstellt und Z -CH2- darstellt.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen betreffen eine Verbindung der Formel I, worin Z für >NRl steht, bevorzugter, worin R1 für Wasserstoff, (C6-C10)Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)alkyl oder (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl steht.
  • Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen betreffen eine Verbindung der Formel I, worin X für -CH2- steht und Z für >NR1 steht, bevorzugter, worin R1 für Wasserstoff, (C6-C10)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C5)alkyl oder (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl steht
  • Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen betreffen eine Verbindung der Formel I, worin X für >C=O steht und Z für >NR1 steht, bevorzugter, worin R1 für Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl steht
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen betreffen eine Verbindung der Formel F, worin Q für gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)aryl oder (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)-aryl, vorzugsweise substituiert mit null bis drei Substituenten (besonders bevorzugt null, ein oder zwei Substituenten), unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy, steht. Wenn die Verbindung der Formel I einen Substituenten besitzt, muss der Substituent besonders bevorzugt in der para- oder ortho-Position des endständigen Rings vorliegen.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    [3aR-(3aβ,5aα,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-(4-Benzyloxy-benzolsulfonylamino)-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid und
    [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid.
  • Andere Verbindungen der Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    5-[4-(4-Chlor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2-Methyl-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(5-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-3-yloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-2-yloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-4-ylmethoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2-Pyridin-4-yl-ethoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethoxy]-benzolsulfonylamino}-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Thiazol-4-ylmethoxy)-benzolsulfonylamino]tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2-Chlor-thiazol-4-ylmethoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-(4'-Fluor-biphenyl-4-sulfonylamino)-tetrahydrocyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Benzothiazol-2-yloxy)-benzolsulfonylamino]tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[5-(4-Fluor-phenoxy)-furan-2-sulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-(5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonylamino)-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxotetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxotetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Chlor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxotetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-(4-(2-Methyl-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxotetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(5-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxotetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-3-yloxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxotetrahydro-cyclopenta(1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-2-yloxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxotetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-4-ylmethoxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2-Pyridin-4-yl-ethoxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethoxy]-benzolsulfonylamino}-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Thiazol-4-ylmethoxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2-Chlor-thiazol-4-ylmethoxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-(4'-Fluor-biphenyl-4-sulfonylamino)-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Benzothiazol-2-yloxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[5-(4-Fluor-phenoxy)-furan-2-sulfonylamino)-2-oxotetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-(5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonylamino)-2-oxotetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(5-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-yl)-amino]-propionsäure,
    3-[[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(5-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-yl)-amino]-propionsäure,
    3-[[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-(5-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-yl)-amino]-propionsäure,
    3-[[4-(4-Chlor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-(5-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-yl)-amino]-propionsäure,
    3-[[4-(2,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-(5-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-yl)-amino]-propionsäure,
    3-[[4-(2-Methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-(5-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-yl)-amino]-propionsäure,
    3-[[4-(4-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-(5-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-yl)-amino]-propionsäure,
    3-[[4-(5-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-(5-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-yl)-amino]-propionsäure,
    5-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(3-methyl-butyl)-amino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-{(4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-thiazol-4-ylmethyl-amino}-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-{[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-thiazol-4-ylmethyl-amino}-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-{(4-Fluor-benzolsulfonyl)-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-amino}-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[[4-(2-Pyridin-4-yl-ethoxy)-benzolsulfonyl]-(3-methyl-butyl)-amino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Chlor-benzyloxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2-Methyl-benzyloxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-(4-(4-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(5-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonylme-thyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-3-yloxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-2-yloxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-4-ylmethoxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2-Pyridin-4-yl-ethoxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethoxy]-benzolsulfonylmethyl}-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Thiazol-4-ylmethoxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2-Chlor-thiazol-4-ylmethoxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-(4'-Fluor-biphenyl-4-sulfonylmethyl)-tetrahydrocyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Benzothiazol-2-yloxy)-benzolsulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[5-(4-Fluor-phenoxy)-furan-2-sulfonylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-(5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonylmethyl)-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Chlor-benzyloxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2-Methyl-benzyloxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(5-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-3-yloxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-2-yloxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Pyridin-4-ylmethoxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2-Pyridin-4-yl-ethoxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethoxy]-benzolsulfonylmethyl}-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Thiazol-4-ylmethoxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(2-Chlor-thiazol-4-ylmethoxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-(4'-Fluor-biphenyl-4-sulfonylmethyl)-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(Benzothiazol-2-yloxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    2-Benzyl-5-[4-(2,4-difluorbenzyloxy)-benzolsulfonylamino]tetrahydrocyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    2-(2-Methoxyethyl)-5-[4-(chinolin-5-ylmethoxy)-benzolsulfonylamino]tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Fluorphenoxy)-benzolsulfonylamino]-2-(2-methoxyethyl)tetrahydrocyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)-benzolsulfonylamino]-2-furan-2-ylmethyl-2-methyltetrahydrocyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(4-Chlorphenoxy)-benzolsulfonylmethyl]-2-ethoxymethyltetrahydrocyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid,
    3-[(5-Hydroxycarbamoyl-2-phenethyltetrahydrocyclopenta[1.3]dioxol-5-yl)-(4-phenoxybenzolsulfonyl)-amino]-propionsäure,
    5-[5-(4-Fluor-phenoxy)-furan-2-sulfonylmethyl]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid und
    5-(5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonylmethyl)-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden können, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Basenverbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d. h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat]-salze.
  • Die Erfindung betrifft auch die Basenadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zum Herstellen von pharmazeutisch verträglichen Basensalzen der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, die in der Beschaffenheit basisch sind, sind jene, die nicht-toxische Basensalze mit solchen Verbindungen bilden. Solche nicht-toxischen Basensalze schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf jene, die von solchen pharmakologisch verträglichen Kationen, wie Alkalimetallkationen (z. B. Kalium und Natrium), und Erdalkalimetallkationen (z. B. Calcium und Magnesium), Ammonium oder in Wasser lösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin-(Meglumin), und den Niederalkanolammonium- und anderen Basensalzen von pharmazeutisch verträglichen organischen Aminen abgeleitet sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und rheumatischer Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Crohn'sche Krankheit, Emphysem, akutem Atemwegsbeschwerdensyndrom, Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantationstoxizität, Cachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs (wie festem Tumorkrebs, einschließlich Darmkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs und hämatopoetischer Malignanzen, einschließlich Leukämien und Lymphoma), Gewebegeschwüren, Restenose, Periodontiumerkrankung, Weber-Cockayne-Syndrom, Osteoporose, Loslösen von Kunstgelenkimplantaten, Atherosklerose (einschließlich atherosklerotischen Plaquebruchs), Aortenaneurysma (einschließlich abdominaler Aortenaneurysma und Hirnaortaaneurysma), dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, Cerebralischämie, Kopfverletzung, Rückenmarkverletzung, neuro-degenerativen Beschwerden (akut und chronisch), Autoimmunerkrankungen, Corea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, cerebraler Amyloidangiopathie, nootropischer oder Erkenntnissteigerung, amyotropher Lateralsklerose, multipler Sklerose, okulärer Angiogenese, Hornhautverletzung, Makuladegeneration, abnormaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung, Skleritis, AIDS, Blutvergiftung oder septischem Schock bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, besteht, die eine bei solchen Behandlungen wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen, gekennzeichnet durch Metalloproteinasewirkung, und anderen Erkrankungen, gekennzeichnet durch Säugerreprolysinwirkung bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die eine bei solchen Behandlungen wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Inhibierung von (a) Matrixmetalloproteinasen oder anderen Metalloproteinasen, die in den Matrixabbau einbezogen sind, oder (b) einem Säugerreprolysin (wie Aggrecanase oder ADAM TS-1, 10, 12, 15 und 17, besonders bevorzugt ADAM-17), bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln eines Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und rheumatischer Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Crohn'scher Krankheit, Emphysem, akutem Atemwegsbeschwerdensyndrom, Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantationstoxizität, Cachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs (wie festem Tumorkrebs, einschließlich Darmkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs und hämatopoetischer Malignanzen, einschließlich Leukämien und Lymphoma), Gewebegeschwüren, Restenose, Periodontiumerkrankung, Weber-Cockayne-Syndrom, Osteoporose, Loslösen von Kunstgelenkimplantaten, Atherosklerose (einschließlich atherosklerotischen Plaquebruchs), Aortenaneurysma (einschließlich abdominales Aortenaneurysma und Hirnaortaaneurysma), dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, Cerebralischämie, Kopfverletzung, Rückenmarkverletzung, neurodegenerativen Beschwerden (akut und chronisch), Autoimmunerkrankungen, Corea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, cerebraler Amyloidangiopathie, nootropischer oder Erkenntnissteigerung, amyotropher Lateralsklerose, multipler Sklerose, okulärer Angiogenese, Hornhautverletzung, Makuladegeneration, abnormaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung, Skleritis, AIDS, Blutvergiftung oder septischem Schock, bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, besteht, die eine beim Behandeln eines solchen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen, gekennzeichnet durch Matrixmetalloproteinasewirkung, und anderen Erkrankungen, gekennzeichnet durch Säugerreprolysinwirkung bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die eine bei solchen Behandlungen wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Inhibierung von (a) Matrixmetalloproteinasen oder anderen Metalloproteinasen, die in den Matrixabbau einbezogen sind, oder (b) einem Säugerreprolysin (wie Aggrecanase oder ADAM TS-1, 10, 12, 15 und 17, besonders bevorzugt ADAM-17), bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon umfasst.
  • Die Erfindung umfasst ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prodrugs der Verbindungen der Formel I enthalten. Diese Erfindung umfasst auch Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Störungen, die durch Inhibierung von Matrixmetalloproteinasen oder die Inhibierung von Säugerreprolysin behandelt oder verhindert werden können, umfassend Verabreichen von Prodrugs von Verbindungen der Formel I. Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs schließen Verbindungen mit einem Aminosäurerest oder einer Polypeptidkette von zwei oder mehreren (z. B. zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, die kovalent durch Peptidbindungen an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen der Verbindungen der Formel I gebunden sind, ein. Die Aminosäurereste schließen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch drei Buchstabensymbole gekennzeichnet sind, ein, und schließen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon ein. Prodrugs schließen auch Verbindungen ein, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester kovalent an die vorstehenden Substituenten der Formel I durch die Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette gebunden sind.
  • Der Durchschnittsfachmann wird einschätzen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln einer Vielzahl von Erkrankungen verwendbar sind. Der Durchschnittsfachmann wird auch einschätzen, dass beim Anwenden der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung einer speziellen Erkrankung die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen vorliegenden, für die Erkrankung verwendeten therapeutischen Mittel kombiniert werden können.
  • Für die Behandlung von rheumatischer Arthritis können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Mitteln, wie TNF-α-Inhibitoren, wie anti-TNF-monoklonalen Antikörpern und TNF-Rezeptor-Immunoglobulinmolekülen (wie Enbrel®), niedrig dosiertem Methotrexat, Lefunimid, Hydroxychloroquin, d-Penicilamin, Auranofin oder parenteral- oder oral-Gold, kombiniert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit vorliegenden therapeutischen Mitteln für die Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete, in Kombination zu verwendende Mittel schließen übliche nicht-steroide Entzündungshemmer (nachstehend NSAID), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate, wie Mefenamicsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib und Rofecoxib, Analgetika und intraartikuläre Therapien, wie Corticosteroide, und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc, ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Antikrebsmitteln, wie Endostatin und Angiostatin, oder cytotoxischen Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, Cisplatinum, Etoposid, Taxol, Taxotere und Alkaloiden, wie Vincristine, und Antimetaboliten, wie Methotrexat, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit cardiovaskulären Mitteln, wie Calciumkanalblockern, Lipid-senkenden Mitteln, wie Statinen, Fibraten, beta-Blockern, Ace-Hemmern, Angiotensin-2-Rezeptor-Antagonisten und Thrombozytenaggregationshemmern, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Mitteln (wie Deprenyl, L-Dopa, Requip, Mirapex, MAOB-Hemmern, wie Segeline und Rasagiline, comP- Hemmern, wie Tasmar, A-2-Hemmern, Dopaminwiederaufnahmehemmern, NMDA-Antagonisten, Nicotinagonisten, Dopaminagonisten und Hemmern von neuronaler Stickoxidsynthase) und Alzheimer-Arzneimitteln, wie Donepezil, Tacrine, COX-2-Hemmern, Propentofyllin oder Metryfonat, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Osteoporosemitteln, wie Roloxifen, Droloxifen oder Fosomax, und Immunosuppressiva, wie FK-506 und Rapamycin, verwendet werden.
  • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Das nachstehende Reaktionsschema erläutert die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Sofern nicht anders ausgewiesen, wird n, X, Z, Q und R1, R2, R3 und R4 in den Reaktionsschemata und der nachstehenden Erörterung wie vorstehend definiert.
  • SCHEMA 1
    Figure 00230001
  • SCHEMA 2
    Figure 00230002
  • SCHEMA 2 Fortsetzung
    Figure 00240001
  • SCHEMA 3
    Figure 00240002
  • SCHEMA 4
    Figure 00250001
  • Schema 1 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z für >NR1 steht und R1 für Wasserstoff steht. Bezugnehmend auf Schema 1, werden Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel II durch Aktivierung der Carbonsäureeinheit in Verbindungen der Formel II, gefolgt von Behandlung der aktivierten Säure mit Hydroxylamin oder einem geschützten Hydroxylaminäquivalent, das dann unter Bildung der Hydroxamsäure von den Schutzgruppen befreit wird, hergestellt. Die Aktivierung der Carbonsäuregruppe der Formel II wird durch die Wirkung von geeignetem aktivierenden Mittel, wie Dialkylcarbodiimiden, Benzotriazol-1-yloxy)tris(dialkylamino)phosphoniumsalzen, oder Oxalylchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamid (Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluoro phosphat ist bevorzugt) erreicht. Im Allgemeinen wird das Hydroxylamin oder geschützte Hydroxylaminäquivalent in situ aus einer Salzform, wie Hydroxylaminhydrochlorid, in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, erzeugt. Geeignete geschützte Hydroxylamine schließen O-tert-Butylhydroxylamin, O-Allylhydroxylamin, Otert-Butyldimethylsilylhydroxylamin, O-Trimethylsilylethylhydroxylamin, O-Benzylhydroxylamin oder N,O-Bistrimethylsilylhydroxylamin ein. Entfernen der Schutzgruppe wird durch Hydrogenolyse, wenn O-Benzylhydroxylamin verwendet wird (5% Palladium-auf-Bariumsulfat ist der bevorzugte Katalysator), oder durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, wenn O-tert-Butylhydroxylamin oder O-Trimethylsilylethylhydroxylamin verwendet wird, ausgeführt. Wenn O-Allylhydroxylamin angewendet wird, wird die Allylgruppe vorzugsweise durch Behandlung mit Ammoniumformiat in Gegenwart einer katalytischen Menge von Tetrakis(triphenylphosphin)pal-ladium(0) in wässrigem Acetonitril bei 60°C oder durch Behandlung mit Piperidin in Gegenwart einer katalytischen Menge von Allylpalladiumchloriddimer und Diphenylphosphinoethan in Tetrahydrofuran (THF) bei 0°C bis 35°C, vorzugsweise etwa 23°C, entfernt. Im Fall, wenn N,O-Bis-trimethylsilylhydroxylamin verwendet wird (vorzugsweise in situ aus Trimethylsilylchlorid und Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin bei etwa 0°C erzeugt), werden die Silylschutzgruppen durch Behandlung mit verdünnter wässriger Säure, wie 1 N Salzsäure, entfernt. Geeignete Lösungsmittel für die vorstehend erwähnte Aktivierungs- und Hydroxylaminreaktion schließen Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Dichlormethan, ein. Die vorstehend angeführten Aktivierungs- und Hydroxylaminreaktionen werden bei Temperaturen zwischen 0°C bis 60°C (23°C ist bevorzugt) für Zeiträume zwischen 1 Stunde und 20 Stunden (4 Stunden ist bevorzugt) ablaufen.
  • Die Verbindungen der Formel II werden aus Verbindungen der Formel III durch Entfernung einer Schutzgruppe PG1 unter Bildung einer Carbonsäure hergestellt. Wenn die Schutz gruppe PG1 Methyl oder Ethyl darstellt, wird diese Umwandlung durch Verseifung mit einer geeigneten Hydroxidquelle, wie Natrium- oder Lithiumhydroxid (Lithiumhydroxid ist bevorzugt), erreicht. Vorzugsweise wird die Verseifung unter Rühren in einem wässrigen Lösungsmittelgemisch, wie Tetrahydrofuran-Methanol-Wasser oder 1,4-Dioxan-Methanol-Wasser, bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C bis nahe dem Siedepunkt des Lösungsmittelsystems (etwa 60°C ist bevorzugt) durchgeführt. In Fällen, wenn die Schutzgruppe PG1 Benzyl darstellt, wird die Umwandlung durch Hydrogenolyse der Benzylgruppe erreicht. Die Hydrogenolyse wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol oder Essigsäureethylester, unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff, ausgeführt. Im Allgemeinen werden Reaktionen, die das Entfernen der Schutzgruppe PG1 beinhalten, für Zeiträume zwischen 30 Minuten bis 8 Stunden, vorzugsweise etwa 4 Stunden, ablaufen. Sofern nicht anders erwähnt, werden die vorstehend angeführten Reaktionen bei einer Temperatur von 0°C bis 25°C, vorzugsweise etwa 23°C, durchgeführt.
  • Alternative Verbindungen der Formel III können direkt zu Verbindungen der Formel I durch die Wirkung von Hydroxylamin umgewandelt werden. Vorzugsweise ist die Schutzgruppe PG1 Methyl. Geeignete Lösungsmittel schließen Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, vorzugsweise Methanol, ein. Für diese Reaktion ist das bevorzugte Verfahren zum Erzeugen des Hydroxylamins durch Behandlung des Hydroxylaminhydrochlorids mit Kaliumhydroxid. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C bis 23°C (0°C ist bevorzugt) für einen Zeitraum von 10 Minuten bis 4 Stunden (2 Stunden ist bevorzugt) ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel III werden aus Verbindungen der Formel IV durch die Reaktion der cis-Dioleinheit in Verbindungen der Formel IV mit einer Quelle von aktivem Methylen, aktivem Carbonyl oder einer Verbindung der Formel R3R4C=O hergestellt. Quellen von aktivem Methylen schließen Formaldehyd, Dimethoxymethan und Dibrommethan ein. Aktive Carbonylquellen schließen Phosgen, 1,1'-Carbonyldiimidazol und Triphosgen (Bis(trichlormethyl)carbonat) ein. Das bevorzugte Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel III, worin X CH2 darstellt, erfolgt durch Reaktion von Verbindungen der Formel IV mit Dimethoxymethan in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder Amberlyst® 15 (Amberlyst® 15 ist bevorzugt). Vorzugsweise wird diese Methylenierungsreaktion in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Dichlormethan (Dichlormethan ist bevorzugt), bei einer Temperatur zwischen etwa 23°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelgemisches (vorzugsweise 40°C) für einen Zeitraum von rund 2 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 17 Stunden, ausgeführt. Vorzugsweise wird die vorstehend erwähnte Reaktion mit der Verwendung einer Dean-Stark-Falle, die mit 4 Angström-Sieben (Å) beschickt ist, durchgeführt. Das bevorzugte Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel III, worin X CO darstellt, erfolgt durch Reaktion von Verbindungen der Formel IV mit 1,1-Carbonyldiimidazol. Vorzugsweise wird diese Carbonylierungsreaktion in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran (Dichlormethan ist bevorzugt), bei einer Temperatur zwischen 0°C bis 35°C (etwa 23°C ist bevorzugt) für einen Zeitraum von 1 Stunde bis 2 Tage (1 Tag ist bevorzugt) ausgeführt. Das bevorzugte Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel III, worin X für >CR3R4 steht und worin einer von R3 oder R4 von Wasserstoff verschieden ist, erfolgt durch Reaktion von Verbindungen der Formel IV mit einer Aldehyd- oder Ketonverbindung der Formel R3R4C=O in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, unter entwässernden Bedingungen, wie Erhitzen unter Rückfluss des Reaktionsgemisches, in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, in Gegenwart einer Dean-Stark-Falle oder 4Å-Molekularsieben. Aldehyde oder Ketone der Formel R3R4C=O sind kommerziell erhältlich oder können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV werden aus Verbindungen der Formel V durch Bis-hydroxylierung hergestellt. Vorzugsweise wird die Bis-hydroxylierungsreaktion unter Verwendung von Osmiumtetroxid in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Pyridin, Aceton-Wasser oder Tetrahydrofuran-Wasser, ausgeführt. Die Verwendung einer katalytischen Menge Osmiumtetroxid und einer stöchiometrischen Menge eines Co-Oxidationsmittels, wie 4-Methylmorpholin-Noxid oder Trimethylamin-N-oxid, in einem Gemisch von Tetrahydrofuran-Wasser ist bevorzugt. Die vorstehend erwähnte Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C bis 35°C, vorzugsweise etwa 23°C, für einen Zeitraum von 1 Stunde bis 8 Stunden (2 Stunden ist bevorzugt) ablaufen. Verbindungen der Formel IV, die auf diese Weise hergestellt wurden, werden als ein Diastereomerengemisch erhalten, das durch Kristallisation, chromatographische Mittel oder durch chemische Verfahren abgetrennt werden kann. Chemische Verfahren schließen Unterziehen des Diastereomerengemisches Lactonisierungsbedingungen, gefolgt von chromatographischer Trennung des erhaltenen Lactons und des verbleibenden Diolisomers, ein. Das bevorzugte Lactonisierungsverfahren beinhaltet das Erhitzen des Diastereomerengemisches der Formel IV in Toluol unter Rückfluss in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Amberlyst® 15 für einen Zeitraum von etwa 20 Stunden, unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle, beschickt mit 4-Angström-Molekularsieben.
  • Verbindungen der Formel V, worin PG1 für Methyl, Ethyl oder Benzyl steht, werden aus Verbindungen der Formel VI durch Reaktion mit Verbindungen der Formel QSO2Cl hergestellt. Vorzugsweise verläuft die vorstehend angeführte Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid. Geeignete Basen schließen Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin ein. Die Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel und N,N-Diisopropylethylamin als Base in Gegenwart einer katalytischen Menge von 4-(Dimethylamino)pyridin ist bevorzugt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C bis 35°C, vorzugsweise etwa 23°C, für einen Zeitraum zwischen 2 Stunden bis 1 Tag, vorzugsweise etwa 12 Stunden, gerührt. Die Verbindungen der Formel VI, worin PG1 für Methyl, Ethyl oder Benzyl steht, sind in der Literatur bekannt (Park, K.-H.; Olmstead, M. M.; Kurth, M. J., J. Org. Chem. 1998, 63, 113–117, siehe auch Kotha, S.; Sreenivasachary, N. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 257–260) oder können in analoger Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel QSO2Cl sind bekannt oder können gemäß Verfahren, die in der PCT-Veröffentlichung WO 98/07697, veröffentlicht am 26. Februar 1998, oder/und PCT-Veröffentlichung WO 98/33768, veröffentlicht am 6. August 1998, beschrieben sind, hergestellt werden, sind kommerziell erhältlich oder können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 2 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z für >CH2 steht. Bezugnehmend auf Schema 2, wird eine Verbindung der Formel I und eine Verbindung der Formel VII durch Oxidation des Schwefels hergestellt. Geeignete Oxidationsmittel schließen meta-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Natriumperborat oder Oxone® (Oxone® ist bevorzugt) ein. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Methanol-Wasser, Dioxan-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser, Methylenchlorid oder Chloroform, vorzugsweise Methanol-Wasser, durchgeführt. Geeignete Temperaturen für den vorstehend erwähnten Reaktionsbereich sind von 0°C bis 60°C, vorzugsweise kann die Temperatur im Bereich von 20°C bis 25°C (d. h. Raumtemperatur) liegen. Die Reaktion ist innerhalb 0,5 Stunden bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, vollständig.
  • Die Verbindungen der Formel VII werden aus Verbindungen der Formeln VIII, wie in Schema 1 für die Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben, hergestellt.
  • Verbindungen der Formel VIII, worin X für >CO steht, können aus Verbindungen der Formel IX durch Entfernung der Schutzgruppe P, gefolgt von cyclischer Carbonatbildung, hergestellt werden. Entfernung der bevorzugten Schutzgruppe P gleich >CMe2 wird durch eine Hydrolysereaktion erreicht. Vorzugsweise wird diese Hydrolyse mit wässriger Salzsäure in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Wasser bei einer Temperatur von etwa 23°C ausgeführt. Die Bildung des cyclischen Carbonats wird wie in Herstellung 1 beschrieben ausgeführt. Verbindungen der Formel VIII, worin X für >CR3R4 steht, können aus Verbindungen der Formel IX durch Verfahren, die analog zu den Verfahren von Schema 1 für die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV zu Formel III sind, hergestellt werden. Verbindungen der Formel IX, worin P für CH2 steht, sind Verbindungen der Formel VIII, worin X für CH2 steht und können somit direkt zu Verbindungen der Formel VII, wie vorstehend beschrieben, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel IX können aus Verbindungen der Formel X durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel QSH, worin Q wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer starken Base in einem aprotischen polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen schließen Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid, Natriumamid oder Kaliumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Ether (wie THF, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan) oder N,N-Dimethylformamid ein, vorzugsweise ist das Lösungsmittel THF. Die vorstehend erwähnte Reaktion wird bei –78°C bis 0°C, vorzugsweise bei etwa 22°C, für einen Zeitraum von 30 Minuten bis etwa 24 Stünden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel X werden aus Verbindungen der Formel XI durch Entwässerung in Gegenwart einer tertiären Aminbase, vorzugsweise Triethylamin, gegebenenfalls in Gegenwart von 4-(Dimethylamino)pyridin, und einem entwässernden Mittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Geeignete entwässernde Mittel schließen Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, vorzugsweise Benzolsulfonylchlorid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Diethylether oder Dichlormethan ein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –80°C bis 0°C, vorzugsweise etwa 0°C, durchgeführt. Die Reaktion wird für etwa 10 Minuten bis 4 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel XI können aus einer Verbindung der Formel XII, worin PG2 für Methyl oder Ethyl steht, durch Verseifung mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, in einem Lösungsmittelgemisch hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittelgemische schließen Wasser und Methanol oder Wasser, Methanol und THF ein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 60°C bis 120°C, vorzugsweise etwa der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittelgemisches, durchgeführt. Die Reaktion wird für etwa 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel XII werden aus Verbindungen der Formel XIII durch Reduktion hergestellt. Im Allgemeinen wird eine Lösung einer Verbindung der Formel XIII in einem inerten aromatischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol, gelöst und auf etwa –40°C bis –20°C, vorzugsweise etwa –40°C, gekühlt. Zu der kalten Lösung wird ein geeignetes gehindertes Reduktionsmittel, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem inerten aromatischen Lösungsmittel, unter Halten der Temperatur unter –25°C, zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch unter 0°C für etwa 3 Stunden gehalten. Bei etwa –15°C wird ein protisches Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, zugegeben. Nach Rühren für etwa 1 Stunde bei etwa –15° wird Natriumborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch auf etwa Raumtemperatur erwärmen lassen, unter Rühren für einen Zeitraum von 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden. Verbindungen der Formel XII, die auf diese Weise hergestellt werden, werden als ein Gemisch von Diastereomeren erhalten und können durch Kristallisation, Chromatographie oder chemische Verfahren getrennt werden.
  • Verbindungen der Formel XIII, worin P eine Diolschutzgruppe darstellt, werden aus Verbindungen der Formel XIV durch Reaktion mit einem geeigneten Schutzgruppenmittel hergestellt. Geeignete Schutzgruppenmittel schließen Dimethoxymethan, Dimethoxypropan, Benzaldehyd und 2-Methoxypropen ein. Das bevorzugte Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel XIII, worin P für CH2 steht, erfolgt durch Reaktion von Verbindungen der Formel XIV mit Dimethoxymethan in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder Amberlyst® 15 (Amberlyst® 15 ist bevorzugt). Vorzugsweise wird diese Methylenierungsreaktion in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Dichlormethan (Dichlormethan ist bevorzugt), bei einer Temperatur zwischen 23°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittelgemisches (vorzugsweise 40°C) für einen Zeitraum von rund 2 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 17 Stunden, durchgeführt. Vorzugsweise wird die vorstehend erwähnte Reaktion unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle, beschickt mit 4-Angström-Sieben, durchgeführt. Die bevorzugte Schutzgruppe P, wenn P nicht für CH2 steht, ist das Acetonid oder Isopropylidenketal (P ist >CMe2 in Formel XIII). Das bevorzugte Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel XIII, worin P für >CMe2 steht, erfolgt durch Reaktion von Verbindungen der Formel XIV mit 2-Methoxypropen und p-Toluolsulfonsäure. Vorzugsweise wird die vorstehend erwähnte Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dichlormethan (Dichlormethan ist bevorzugt), für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 0°C bis 35°C (etwa 23°C ist bevorzugt) durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel XIV, worin PG2 für Ethyl oder Methyl steht, werden aus Verbindungen der Formel XV durch eine Bis-hydroxylierungsreaktion hergestellt. Vorzugsweise wird die Bis-hydroxylierungsreaktion unter Verwendung von Osmiumtetroxid in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Pyridin, Aceton-Wasser oder Tetrahydrofuran-Wasser, durchgeführt. Die Verwendung einer katalytischen Menge Osmiumtetroxid und einer stöchiometrischen Menge eines Co-Oxidationsmittels, wie 4-Methylmorpholin-N-oxid oder Trimethylamin-N-oxid, in einem Gemisch von Tetrahydrofu ran-Wasser ist bevorzugt. Die vorstehend erwähnte Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C bis 23°C, vorzugsweise bei 23°C, für einen Zeitraum von 1 Stunde bis 8 Stunden (2 Stunden ist bevorzugt) ablaufen.
  • Verbindungen der Formel XV sind kommerziell erhältlich (Frinton Labs, P.O. Box 2428, Vineland, NJ, 08360) oder sind aus der Literatur bekannt (Depres, J.-P.; Greene, A. E. J. Org. Chem. 1984, 49, 928–931; Chang, S.; Jones II, L.; Chunming, W., Lawrence, H. M.; Grubbs, R. H. Organometallics 1998, 3460–3465; Nugent, W. A.; Feldman, J.; Calabrese, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8992–8998).
  • Verbindungen der Formel QSH können durch Reaktion eines Alkyl- oder Arylhalogenids mit Natriumsulfhydrid, wie von Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 360 und 589 (3. Ausgabe, 1985) beschrieben, hergestellt werden. Alternativ können auch Verbindungen der Formel QSH durch Reaktion eines Aryldiazoniumsalzes mit Natriumsulfhydrid, wie in March ebenda auf 601 beschrieben, hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel QSH auch durch Reaktion eines Grignard-Reagenz mit Schwefel, wie in March ebenda auf Seite 550 beschrieben, hergestellt werden. Alternativ können auch Verbindungen der Formel QSH durch Reduktion eines Sulfonylchlorids, einer Sulfonsäure oder Disulfids, wie in March ebenda auf 1107 und 1110 beschrieben, hergestellt werden.
  • Schema 3 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z für NR1 steht und R1 für (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)al-kyl oder eine Gruppe der Formel -(CH2)nCO2R2 steht, worin n 1, 3 , 4 , 5 oder 6 ist und R2 für (C1-C6)Alkyl steht
  • Bezugnehmend auf Schema 3, werden Verbindungen der Formel I, worin X für CH2 steht und Z für NR1 steht und R1 für (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl oder eine Gruppe der Formel -(CH2)nCO2R2 steht, worin n 1, 3, 4, 5 oder 6 ist und R2 für (C1-C6)Alkyl steht, aus Verbindungen der Formel XVI, wie in Schema 1 für die Herstel lung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel II beschrieben, hergestellt.
  • Die Verbindung der Formel XVI wird aus einer Verbindung der Formel XVII durch Entfernen der Benzylschutzgruppe hergestellt. Speziell wird die Benzylschutzgruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium oder Palladium-auf-Kohlenstoff in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, bei einer Temperatur von 20°C bis 25°C (d. h. Raumtemperatur) entfernt.
  • Die Verbindung der Formel XVII wird aus einer Verbindung der Formel III, worin PG1 für Benzyl steht, durch Reaktion mit einem reaktiven Derivat eines Alkohols der Formel R1OH, wie dem Methansul fonat , Tosylat , Chlor, Brom oder Jodderivat, vorzugsweise dem Jodderivat, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, und einem polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für einen Zeitraum zwischen 60 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, gerührt.
  • Die Verbindungen der Formel III, worin PG1 für Benzyl steht, werden gemäß dem Verfahren von Schema 1 hergestellt.
  • Schema 4 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X = CH2, Z für >NR1 steht, R1 für eine Gruppe der Formel -(CH2)2CO2R2 (d. h. n ist 2) steht und R2 für (C1-C6)Alkyl steht.
  • Bezugnehmend auf Schema 4, werden Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel XVIII, worin R1 für (C1-C6)Alkyl steht, durch Reaktion mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise Oxalylchlorid, und einem Katalysator, vorzugsweise etwa 2%iges N,N-Dimethylformamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, unter Bildung eines in-situ-Säurechlorids, das anschließend mit O-Trimethylsilylhydroxylamin in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin oder Triethylamin, vorzugsweise Pyridin, umgesetzt wird, hergestellt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 22°C (d. h. Raumtemperatur) für 1 bis 12 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel XVIII, worin R2 für (C1-C6)Alkyl steht, können aus Verbindungen der Formel XIX, worin R2 für (C1-C6)Alkyl steht, durch Reduktion in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel schließen Wasserstoff über Palladium und Wasserstoff über Palladium-auf-Kohlenstoff, vorzugsweise Wasserstoff über Pal-ladium-auf-Kohlenstoff, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Methanol, Ethanol und Isopropanol, vorzugsweise Ethanol, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 22°C (d. h. Raumtemperatur) für einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen, vorzugsweise etwa 2 Tagen, ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel XIX, worin R2 für (C1-C6)Alkyl steht, können aus Verbindungen der Formel III, worin PGl für Benzyl steht, durch Michael-Addition zu einem Propiolatester in Gegenwart einer Base in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Propiolate sind von der Formel H-C=C-CO2R2, worin R2 für (C1-C6) Alkyl steht. Geeignete Basen schließen Tetrabutylammoniumfluorid, Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Acetonitril, tert-Butanol und N,N-Dimethylformamid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion wird bei einer Temperatur von –10°C bis 60°C, vorzugsweise im Bereich zwischen 0°C und etwa 22°C (d. h. Raumtemperatur), durchgeführt. Die Verbindungen der Formel XIX werden als Gemische von geometrischen Isomeren über die olefinische Doppelbindung, wobei Abtrennung der Isomeren nicht notwendig ist, erhalten.
  • Verbindungen der Formel III, worin PG1 für Benzyl steht, können gemäß den Verfahren von Schema 1 hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin X für CH2 steht, Z für >NR1 steht, R1 für eine Gruppe der Formel -(CH2)nCO2R2 steht, n 1 bis 6 ist und R2 für Wasserstoff steht, werden aus Verbindungen der Formel I, worin Z für >NR1 steht, R1 für eine Gruppe der Formel -(CH2)nCO2R2 steht, n 1 bis 6 ist und R2 für (C1-C6)Alkyl steht, durch Verseifung unter Verwendung einer Base, wie Natriumhydroxid, in einem protischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol oder Wasser, oder einem Gemisch, wie Wasser und Ethanol, Wasser und Toluol, oder Wasser und THF, hergestellt. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist Wasser und Ethanol. Die Reaktion wird für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Beschaffenheit sind, können eine breite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit unterschiedlichen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es häufig in der Praxis erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht akzeptables Salz zu isolieren und dann einfach das Letztere zurück zu der freien Basenverbindung durch Behandlung mit einem al-kalischen Reagenz umzuwandeln und danach die freie Base zu einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zum Herstellen der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen verwendet werden, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat[d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat]-Salze enthalten.
  • Jene Verbindungen der Formel I, die auch saurer Beschaffenheit sind, können Basensalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zum Herstellen der pharmazeutisch akzeptablen Basensalze dieser Erfindung verwendet werden, sind jene, die nicht-toxische Basensalze mit den hierin beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nicht-toxischen Basensalze schließen jene, die von solchen pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, usw., abgeleitet sind, ein. Diese Salze können leicht durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und anschließend Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden.
  • Alternativ können sie auch durch Vermischen von niederalkanolischen Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids miteinander und anschließend Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie vorher hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten zu sichern.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze (nachstehend auch als die erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet), Metalloproteinasen oder Säugerreprolysin zu hemmen und folglich deren Wirksamkeit zum Behandeln von Erkrankungen, die durch Metalloproteinase oder die Herstellung von Tumor-Nekrose-Faktor charakterisiert sind, demonstrieren, wird durch die nachstehenden In-vitro-Assay-Tests gezeigt.
  • Biologisches Assay
  • Hemmung von Human-Collagenase (MMP-1)
  • Rekombinante Human-Collagenase wird mit Trypsin aktiviert. Die Trypsinmenge wird für jede Menge an Collagenase-1 optimiert, jedoch wendet eine typische Reaktion das nachstehende Verhältnis an: 5 μg Trypsin pro 100 μg Collagenase. Das Trypsin und die Collagenase werden bei Raumtemperatur 10 Minuten inkubiert und dann wird ein fünffacher Überschuss (50 mg/10 mg Trypsin) Sojabohnentrypsininhibitor zugegeben.
  • Stammlösungen (10 mM) von Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid aufgefüllt und dann unter Verwendung des nachstehenden Schemas verdünnt: 10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Fünfundzwanzig Mikroliter jeder Konzentration werden dann in dreifacher Ausführung zu geeigneten Vertiefungen einer 96-Vertiefungs-Mikrofluor-Platte gegeben. Die Endkonzentration an Inhibitor wird eine 1 : 4-Verdünnung nach Zugabe von Enzym und Substrat sein. Positive Kontrollen (Enzym, kein Inhibitor) werden in Vertiefungen D7-D12 eingestellt und negative Kontrollen (kein Enzym, keine Inhibitoren) werden in Vertiefungen D1-D6 eingestellt.
  • Collagenase-1 wird auf 240 ng/ml verdünnt und 25 ml werden zu geeigneten Vertiefungen der Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentration an Collagenase in dem Assay ist 60 ng/ml.
  • Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 wird als eine 5 mM Stammlösung in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann auf 20 μM in Assaypuffer verdünnt. Das Assay wird durch die Zugabe von 50 ml Substrat pro Vertiefung der Mikrofluorplatte gestartet, unter Gewinnung einer Endkonzentration von 10 mM.
  • Fluoreszenzlesungen (360 nm Anregung, 460 nm Ernission) werden zur Zeit 0 und dann in 20-Minuten-Intervallen ge nommen. Das Assay wird bei Raumtemperatur mit einer typischen Assayzeit von 3 Stunden durchgeführt.
  • Die Fluoreszenz gegen die Zeit wird dann für sowohl die Blindprobe als auch Collagenase-enthaltende Proben (Daten aus Dreifachbestimmungen werden Bemittelt) aufgetragen. Der Zeitpunkt, der ein gutes Signal liefert (mindestens fünffach gegenüber der Blindprobe), und jener, der ein linearer Teil auf der Kurve ist (gewöhnlich rund 120 Minuten), wird zum Bestimmen von IC50-Werten ausgewählt. Die Null-Zeit wird als eine Blindprobe für jede Verbindung bei jeder Konzentration verwendet und diese Werte werden von den 120-Minuten-Daten subtrahiert. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen% Kontrolle (Inhibitorfluoreszenz, geteilt durch Fluoreszenz von Collagenase allein × 100) aufgetragen. IC50-Werte werden aus der Konzentration von Inhibitor bestimmt, der ein Signal ergibt, das 50% der Kontrolle darstellt.
  • Wenn IC50-Werte mit weniger als 0,03 mM mitgeteilt werden, werden die Inhibitoren bei Konzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mM und 0,003 mM bestimmt.
  • Inhibierung von Gelatinase (MMP-2)
  • Rekombinante 72 kD Human-Gelatinase (MMP-2, Gelatinase A) wird 16–18 Stunden mit 1 , mM p-Aminophenyl-Quecksilberacetat (aus einer frisch hergestellten 100 mM Stammlösung in 0,2 N NaOH) bei 4°C unter mildem Schütteln aktiviert.
  • 10 mM Dimethylsulfoxid-Stammlösungen von Inhibitoren werden seriell in Assaypuffer (50 mM TRIS, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2 und 0,02% BRIJ-35 (Volumen/Volumen) unter Verwendung des nachstehenden Schemas verdünnt: 10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen werden, falls notwendig, gemäß diesem gleichen Schema gemacht. Ein Minimum an vier Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung wird in jedem Assay durchgeführt. 25 μl von jeder Konzentration werden dann zu Dreifachvertiefungen einer schwarzen 96-Vertiefungs-U-Bottomed-Mikrofluorplatte gegeben. Wenn das Assayendvolumen 100 μl ist, sind die Endkonzentrationen an Inhibitor das Ergebnis einer weiteren 1 : 4-Verdünnung (d. h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM, usw.). Eine Blindprobe (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrolle (mit Enzym, kein Inhibitor) werden in dreifacher Ausführung hergestellt.
  • Aktiviertes Enzym wird mit 100 ng/ml in Assaypuffer verdünnt, wobei 25 μl pro Vertiefung zu geeigneten Vertiefungen der Mikroplatte gegeben werden. Die Enzymendkonzentration in dem Assay ist 25 ng/ml. (0,34 nM).
  • Eine fünf mM Dimethylsulfoxid-Stammlösung von Substrat (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) wird in Assaypuffer auf 20 μM verdünnt. Das Assay wird durch Zugabe von 50 μl verdünntem Substrat gestartet, unter Erzeugung einer Aassayendkonzentration von 10 μM Substrat. Bei Zeit null wird sofort die Fluoreszenz (320 Anregung, 390 Emission) abgelesen und anschließend werden Ablesungen alle fünfzehn Minuten bei Raumtemperatur mit einem PerSeptive Biosystems CytoFluor Mul-ti-Well Plate Reader mit der Zunahme bei 90 Einheiten genommen.
  • Der Mittelwert von Fluoreszenz des Enzyms und der Blindprobe wird gegen die Zeit aufgetragen. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil dieser Kurve wird für IC50-Bestimmungen ausgewählt. Der Null-Zeitpunkt für jede Verbindung bei jeder Verdünnung wird von dem späteren Zeitpunkt und den Daten subtrahiert, dann als Prozent Enzymkontrolle (Inhibitorfluoreszenz geteilt durch Fluoreszenz von positiver Enzymkontrolle × 100) ausgedrückt. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen Prozent Enzymkontrolle aufgetragen. IC50-Werte werden als die Inhibitorkonzentration definiert, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymbekämpfung ergibt.
  • Inhibierung von Stromelysinwirkung (MMP-3)
  • Rekombinantes Human-Stromelysin (MMP-3, Stromelysin-1) wird 20–22 Stunden mit 2 mM p-Aminophenyl-Quecksilberacetat (aus einer frisch hergestellten 100 mM Stammlösung in 0,2 N NaOH) bei 37°C aktiviert.
  • 10 mM Dimethylsulfoxid-Stammlösungen an Inhibitoren werden seriell in einem Assaypuffer (50 mM TRIS, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,05% BRIJ-35 (Volumen/Volumen) unter Verwendung des nachstehenden Schemas verdünnt: 10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen erfolgen, falls notwendig, gemäß diesem gleichen Schema. Ein Minimum an vier Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung wird in jedem Assay durchgeführt. 25 μl von jeder Konzentration werden dann in Dreifachvertiefungen einer schwarzen 96-Vertiefungs-U-Bottomed-Mikrofluorplatte zugegeben. Wenn das Assayendvolumen 100 μl ist, sind die Endkonzentrationen an Inhibitor das Ergebnis einer weiteren 1 : 4-Verdünnung (d. h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM, usw.). Eine Blindprobe (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymbekämpfung (mit Enzym, kein Inhibitor) werden auch in dreifacher Ausführung hergestellt.
  • Aktiviertes Enzym wird mit 200 ng/ml in Assaypuffer verdünnt, 25 μl pro Vertiefung werden zu geeigneten Vertiefungen der Mikroplatte gegeben. Die Enzymendkonzentration in dem Assay ist 50 ng/ml (0,875 nM).
  • Eine zehn mM Dimethylsulfoxid-Stammlösung an Substrat (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) wird in Assaypuffer auf 6 μM verdünnt. Das Assay wird durch Zugabe von 50 μl verdünntem Substrat gestartet, unter Erzeugung einer Assayendkonzentration von 3 μM Substrat. Bei Zeit null wird Fluoreszenzablesung (320 Anregung, 390 Emission) unmittelbar genommen und anschließende Ablesungen werden alle fünfzehn Minuten bei Raumtemperatur mit einem PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader mit der Zunahme bei 90 Einheiten genommen.
  • Der Mittelwert von Fluoreszenz des Enzyms und Blindprobe wird gegen die Zeit aufgetragen. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil dieser Kurve wird für IC50-Bestimmungen ausgewählt. Der Null-Zeitpunkt für jede Verbindung bei jeder Verdünnung wird von dem späteren Zeitpunkt subtrahiert und die Daten dann als Prozent Enzymbekämpfung (Inhibitorfluoreszenz geteilt durch Fluoreszenz bei positiver Enzymbekämpfung × 100) ausgedrückt. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen Prozent Enzymbekämpfung aufgetragen. IC50-Werte werden als die Inhibitorkonzentration definiert, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymbekämpfung ist.
  • Inhibierung von MMP-13
  • Rekombinantes Human-MMP-13 wird mit 2 mM APMA (p-Aminophenyl-Quecksilberacetat) 2,0 Stunden bei 37°C aktiviert und auf 240 ng/ml in Assaypuffer (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM Natriumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 20 mM Zinkchlorid, 0,02% Brij 35) verdünnt. Fünfundzwanzig Mikroliter verdünntes Enzym werden pro Vertiefung einer 96-Vertiefungs-Mikrofluorplatte zugegeben. Das Enzym wird dann auf ein 1 : 4-Verhältnis in dem Assay durch die Zugabe von Inhibitor und Substrat verdünnt, unter Gewinnung einer Endkonzentration in dem Assay von 60 ng/ml.
  • Stammlösungen (10 mM) von Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid aufgefüllt und dann in Assaypuffer als pro dem Inhibitor-Verdünnungsschema zur Inhibierung von Human-Collagenase-1 (MMP-1) verdünnt: Fünfundzwanzig Mikroliter von jeder Konzentration werden in dreifacher Ausführung zu der Mikrofluorplatte gegeben.
  • Die Endkonzentration in dem Assay sind 30 mM, 3 mmM, 0,3 mmM und 0,03 mmM.
  • Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird wie für die Inhibierung von Human-Collagenase (MMP-1) hergestellt und 50 μl werden zu jeder Vertiefung gegeben, um eine Assayendkonzentration von 10 μM zu ergeben. Fluores zenzablesungen (360 nm Anregung, 450 nm Emission) werden zum Zeitpunkt null und alle 5 Minuten für 1 Stunde genommen.
  • Positive Kontrollen und negative Kontrollen werden in dreifacher Ausführung, wie in dem MMP-1-Assay ausgewiesen, eingestellt.
  • IC50-Werte werden pro Inhibierung von Human-Collagenase (MMP-1) bestimmt. Wenn IC50-Werte mit weniger als 0,03 mM mitgeteilt werden, dann werden Inhibitoren bei Endkonzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mmM, 0,003 mmM und 0,0003 mM bewertet.
  • Inhibierung der TNF-Produktion
  • Die Fähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, die Produktion von TNF zu hemmen und folglich deren Wirksamkeit zum Behandeln von Krankheiten, unter Einbeziehung der Herstellung von TNF, zu demonstrieren, wird in dem nachstehenden In-vitro-Assay gezeigt:
  • Einkernige Human-Zellen wurden aus anti-koaguliertem Humanblut unter Verwendung einer Ein-Schritt-Ficol-Hypaque-Trenntechnik isoliert. (2) Die einkernigen Zellen wurden dreimal in Hanks-ausgeglichener Salzlösung (HBSS) mit zweiwertigen Kationen gewaschen und zu einer Dichte von 2 × 106/ml in HBSS, enthaltend 1% BSA, resuspendiert. Verschiedene Zählungen, bestimmt unter Verwendung des Abbott Cell Dyn 3500 Analysators, wiesen aus, dass Monozyten im Bereich von 17 bis 24% der gesamten Zellen in diesen Zubereitungen vorlagen.
  • 180 μl der Zellsuspension wurden in Flachboden-96-Vertiefungs-Platten (Costar) in gleichen Mengen gefüllt. Zugaben von Verbindungen und LPS (100 ng/ml Endkonzentration) ergaben ein Endvolumen von 200 μl. Alle Bedingungen wurden dreifach ausgeführt. Nach einer Inkubation bei 37°C in einem feucht gehaltenen CO2-Inkubator für vier Stunden wurden die Platten entfernt und zentrifugiert (10 Minuten bei ungefähr 250 × G) und die Überstände entfernt und auf TNFα unter Verwendung des R&D ELISA-Kits bewertet.
  • Inhibierung der löslichen TNFα-Produktion
  • Die Fähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, die zelluläre Freisetzung von TNFα zu hemmen und folglich deren Wirksamkeit beim Behandeln von Erkrankungen, unter Einbeziehen von Disregulation von löslichem TNFα, zu demonstrieren, wird in dem nachstehenden In-vitro-Assay gezeigt:
  • Humanes Monozyten-Assa
  • Einkernige Human-Zellen werden aus anti-koaguliertem Humanblut, unter Verwendung einer Ein-Schritt-Ficol-Hypaque-Trenntechnik, isoliert. (2) Die einkernigen Zellen werden dreimal in Hanks-ausgeglichener Salzlösung (HBSS) mit zweiwertigen Kationen gewaschen und zu einer Dichte von 2 × 106/ml in HBSS, enthaltend 1% BSA, resuspendiert. Verschiedene Zählungen, bestimmt unter Verwendung des Abbott Cell Dyn 3500 Analysators, wiesen aus, dass Monozyten im Bereich von 17 bis 24% der gesamten Zellen in diesen Zubereitungen waren.
  • 180 μl der Zellsuspension wurden in Flachboden-96-Vertiefungs-Platten (Costar) ins Gleichgewicht gebracht. Die Zugaben von Verbindungen und LPS (100 ng/ml Endkonzentration) ergaben ein Endvolumen von 200 μl. Alle Bedingungen wurden dreifach ausgeführt. Nach einer Inkubation bei 37°C in einem Feucht-CO2-Inkubator für vier Stunden wurden die Platten entfernt und zentrifugiert (10 Minuten bei ungefähr 250 × G) und die Überstände entfernt und auf TNF-α, unter Verwendung des R&D ELISA-Kits, bewertet.
  • Aggrecanase-Assay
  • Primäre Schweinechondrozyten aus künstlichen Gelenkknorpel werden durch aufeinanderfolgenden Trypsin- und Collagenaseverdau, gefolgt von Collagenaseverdau über Nacht, iso liert und werden bei 2 × 105 Zellen pro Vertiefung in 48-Vertiefungs-Platten mit 5 μCi / ml 35S (1000 Ci/mMol) Schwefel in Collagen-beschichteten Platten Typ I angeordnet. Die Zellen werden die Markierung in ihre Proteoglycanmatrix (ungefähr 1 Woche) bei 37°C, unter einer Atmosphäre von 5% CO2, einarbeiten lassen.
  • Die Nacht vor dem Beginn des Assays werden die Chondrozyten-Einschichten zweimal in DMEM1% PSF/G gewaschen und dann in frischem DMEM1% FBS über Nacht inkubieren lassen.
  • Am folgenden Morgen werden die Chondrozyten einmal in DMEM1% PSF/G gewaschen. Die Endwaschung wird auf den Platten in dem Inkubator, unter Erzeugung von Verdünnungen, absetzen lassen.
  • Medien und Verdünnungen können wie in der nachstehenden Tabelle beschrieben hergestellt werden.
  • Figure 00460001
  • Die Platten werden markiert und nur die inneren 24 Vertiefungen der Platte werden verwendet. An einer der Platten werden verschiedene Säulen gekennzeichnet als IL-1 (kein Arzneimittel) und Kontrolle (kein IL-1, kein Arzneimittel). Diese Kontrollsäulen werden periodisch gezählt, um die 35S-Proteoglycanfreisetzung zu verfolgen. Kontrolle und IL-1-Medien werden zu Vertiefungen (450 μl), gefolgt von Verbindung (50 μl), um das Assay zu starten, zugegeben. Die Platten werden bei 37°C mit einer 5%igen CO2-Atmosphäre inkubiert.
  • Bei 40–50% Freisetzung (wenn CPM von IL-1-Medien 4-5-fache Kontrollmedien ist), wie bewertet durch Flüssigszintillationszählen (LSC) von Medienproben, wird das Assay beendet (9 bis 12 Stunden). Die Medien werden von allen Vertiefungen entfernt und in Szintillationsröhrchen gegeben. Das Szintillat wird zugegeben und radioaktive Zählungen werden aufgenommen (LSC). Um die Zellschichten zu solubilisieren, werden 500 μl Papainverdaupuffer (0,2 M Tris, pH 7,0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT und 1 mg/ml Papain) zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platten mit Verdaulösung werden über Nacht bei 60°C inkubiert. Die Zellschicht wird von den Platten am nächsten Tag entfernt und in Szintillationsröhrchen gegeben. Das Szintillat wird dazugegeben und die Proben gezählt (LSC).
  • Die Prozent freigesetzte Zählungen von dem in jeder Vertiefung insgesamt Vorliegenden wird bestimmt. Die Mittelwerte von dreifachen Ausführungen werden mit Kontrollhintergrund, subtrahiert von jeder Vertiefung, ausgeführt. Die Prozent Verbindungsinhibierung basiert auf IL-1-Proben als 0% Inhibierung (100% der Gesamtzählungen).
  • Alle diese Verbindungen, die getestet wurden, hatten IC50-Werte von weniger als 30 nM in mindestens einem der vorstehenden Assays. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen hatten IC50-Werte von weniger als 10 nM in mindestens einem der vorstehenden Assays.
  • Zur Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, für die Hemmung von Matrixmetalloproteinasen oder Säugerreprolysin kann eine Vielzahl von herkömmlichen Wegen verwen det werden, einschließlich oral, parenteral (z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan), bukkal, anal und örtlich. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (nachstehend auch als Wirkstoffe bekannt) bei Dosierungen zwischen etwa 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,3 bis 5 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise wird der Wirkstoff oral oder parenteral verabreicht. Jedoch wird etwas Variation in der Dosierung notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Zustand des zu behandelnden Patienten auftreten. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den einzelnen Patienten bestimmen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, wobei im Allgemeinen die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gewichtsprozent vorliegen.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Al-ginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden; wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkbestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls so gewünscht, emulgieren den und/oder suspendierenden Mitteln sowie zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden. Im Fall von Tieren sind sie vorteilhafterweise in einem Tierfutter oder Trinkwasser in einer Konzentration von 5–5000 ppm, vorzugsweise 25 bis 500 ppm, enthalten.
  • Zur parenteralen Verabreichung (intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung) wird gewöhnlich eine sterile injizierbare Lösung des Wirkbestandteils hergestellt. Lösungen einer therapeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol können angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise eingestellt und gepuffert sein, vorzugsweise bei einem pH-Wert von mehr als 8, falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch die pharmazeutischen Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, ausgeführt. Im Fall von Tieren können die Verbindungen intramuskulär oder subkutan bei Dosierungsspiegeln von etwa 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2 bis 10 mg/kg/Tag, gegeben in einer einzelnen Dosis oder bis zu 3 unterteilten Dosen, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die z. B. herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe geeigneterweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpspraybehälter, der durch den Patienten gequetscht oder gepumpt wird oder, als eine Aerosolspraydarreichung aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder Nebulisator mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas, abgegeben. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zum Abgeben einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Nebulisator kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Patronen (hergestellt beispielsweise aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch einer Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. NMR-Daten werden in parts per million (δ) wiedergegeben und beziehen sich auf das Deuteriumlocksignal aus dem Probenlösungsmittel (Deuteriochloroform, sofern nicht anders ausgewiesen). Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung angewendet. THF bedeutet Tetrahydrofuran. DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid. Chromatographie bedeutet Säulenchromatographie, ausgeführt unter Verwendung von 32–63 mm Kieselgel und unter Stickstoffdruck-(Flashchromatographie)-Bedingungen. Raum- oder Umgebungstemperatur bedeutet 20–25°C. Alle nichtwässrigen Reaktionen wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zur Vereinfachung und zum Maximieren der Ausbeuten ablaufen lassen. Aufkonzentrierung unter vermindertem Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer verwendet wurde.
  • Beispiel 1 [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid
    Figure 00510001
  • A) 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-cyclopent-3-encarbonsäureethylester
  • Zu einer gerührten, kalten Lösung (0°C) von 1-Aminocyclopent-3-en-1-carbonsäureethylester (7,0 g, 45,1 mMol) (Park, K.-H.; Olmstead, M.M.; Kurth, M. J. J. Org. Chem. 1998, 63, 113–117, siehe auch Kotha, S.; Sreenivasachary, N. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 257–260) in 150 ml Dichlormethan wurde N,N-Diisopropylethylamin (9,4 ml, 54,1 mMol) gegeben. 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid wurde in einer Portion zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Menge (45 mg) 4-(Dimethylamino)pyridin. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 48 Stunden bei 23°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (2 ×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 ×), verdünnter wässriger Salzsäure (2 ×), Wasser (2 ×), Salzlösung (1 ×) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert, unter Gewinnung von ca. 17 g eines braunen Öls. Dieses Öl wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit 3 : 1 Hexane/Essigsäureethylester gereinigt, unter Bereitstellung von 9,9 g (54%) 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino)-cyclopent-3-encarbonsäureethylester als ein gelbes Öl.
  • B) 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureethylester
  • Zu einem heftig gerührten Gemisch von 1-[4-(4-Fluorphenoxy)-benzolsulfonylamino]-cyclopent-3-encarbonsäureethylester (6,3 g, 15,5 mMol) und 4-Methylmorpholin-N-oxid (3,8 g, 32,6 mMol) in 33 ml Tetrahydrofuran und 11 ml Wasser wurde eine Lösung von Osmiumtetroxid (0,196 M in Tetrahydrofuran, 2,0 ml, 0,39 mMol) bei 23°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, mit wässriger Natriumbisulfitlösung verdünnt und für weitere 2 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Wattelage filtriert und wurde mit Essigsäureethylester (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger Natriumbisulfitlösung (2 ×), Wasser (2 ×), Salzlösung (1 ×) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert, unter Gewinnung eines gelben Öls. Dieses Öl wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit 28 : 72 Hexane/Essigsäureethylester gereinigt, unter Bereitstellung von 5,65 g (82%) 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureethylester als einen weißen Schaum (Diastereomerenverhältnis der Diole ca. 1,3 : 1; 1H HMR DMSO-d6)
  • C) Eine gerührte Lösung von 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureethylester (Diastereomerengemisch; 5,6 g, 12,8 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (100 mg) in 100 ml Benzol und 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre (zwischengesetzt zwischen das Reaktionsgefäß und den Rückflusskühler, war eine Dean-Stark-Falle, beschickt mit 4 Angström Molekularsieben) unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wurden zusätzliche 300 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Nach weiteren 4 Stunden wurde das Gemisch im Vakuum aufkonzentriert (um das Tetrahydrofuran zu entfernen). Der Rückstand wurde in 150 ml Benzol aufgenommen; weitere 400 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zugegeben und das Gemisch wurde 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 23°C gekühlt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 ×), Wasser (1 ×), Salzlösung (1 ×) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert, unter Gewinnung eines gelben Öls. Dieses Öl wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit 35 : 65 Hexane/Essigsäureethylester gereinigt, unter Bereitstellung nach einer zweiten Reinigung der gemischten Fraktionen 1,8 g (36%) des Lactons und 1,18 g (21%) des Diols [1α,3αR,4αS]-1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureethylester.
  • D) [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester
  • Ein gerührtes Gemisch von [lα,3αR,4αS]-1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureethylester (600 mg, 1,37 mMol), Amberlyst-15®(136 mg) und Dimethoxymethan (0,6 ml, 6,83 mMol) in 27 ml Dichlormethan wurde 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre (zwischengesetzt zwischen das Reaktionsgefäß und den Rückflusskühler, war eine Dean-Stark-Falle, beschickt mit 4 Angström Molekularsieben) unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 23°C gekühlt, filtriert, im Vakuum aufkonzentriert und der klare Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elution mit 55 : 45 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt, unter Bereitstellung von 500 mg (81%) [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester als einen weißen Schaum.
  • Alternativ wurde eine gerührte Lösung des Diastereomeren-Diol-Gemisches von 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureethylester (2,1 g, 4,78 mMol), Dimethoxymethan (2,1 ml, 23,89 mMol) und einer katalytischen Menge (50 mg) von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 15 ml Dichlormethan auf 40°C für 20 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Zusätzliche 50 mg p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat und 4 ml Dimethoxymethan wurden zugegeben. Eine Dean-Stark-Falle, beschickt mit 4 Angström-Sieben, wurde zwischen das Reaktionsgefäß und den Rückflusskühler gesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 22°C gekühlt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (3 ×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (1 ×), verdünnter wässriger Salzsäurelösung (2 ×), Wasser (2 ×), Salzlösung (1 ×) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Filtrat wurde auf konzentriert, unter Gewinnung eines braunen Feststoffs. Dieses Material wurde in Essigsäureethylester suspendiert, unter Ausfällen von [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester. Filtration und Sammeln der Feststoffe ergab 600 mg (27%) [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester als einen weißen Feststoff.
  • E) [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy) -benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäure
  • Eine gerührte Lösung von [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester (500 mg, 1,1 mMol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (186 mg, 4,4 mMol) in 17 ml Tetrahydrofuran, 9 ml Methanol und 20 ml Wasser wurde 15,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 23°C gekühlt, mit Wasser verdünnt und der pH-Wert wurde mit wässriger Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 ×) und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) , filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert, unter Gewinnung von 449 mg (96%) [3aR- (3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäure als einen weißen Schaum. Dieses Material wurde in dem anschließenden Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • F) [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[l.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid
  • Zu einer gerührten, kalten Lösung (0°C) von [3aR(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäure (442 mg, 0,98 mMol) in 5 ml Dichlormethan wurde eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid (16 μl) und Oxalylchlorid (109 μl, 1,2 mMol) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 7 Stunden bei 23°C gerührt. Inzwischen wurden Pyridin (0,84 ml, 10 mMol), gefolgt von Trimethylsilylchlorid (0,6 ml, 5,0 mMol), zu einem kalten Kolben (0°C), beschickt mit Hydroxylaminhydrochlorid (145 mg, 2,0 mMol), unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 7 Stunden bei 23°C gerührt.
  • Beide Reaktionsgefäße wurden auf 0°C gekühlt und die Lösung des Säurechlorids wurde zu der gerührten Suspension des N,O-Bistrimethylsilylhydroxylamins über eine Spritze zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 20 Stunden bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (3 ×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (2 ×), getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Filtrat wurde auf konzentriert, unter Gewinnung eines schwach gelben Feststoffs. Dieser Feststoff wurde als eine Suspension in Chloroform und Diethylether gerührt. Filtration, Sammlung und Trocknung der Feststoffe ergab 331 mg (77%) [3aR(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid als einen weißen Feststoff.
    Fp. 182–183°C. MS: m/z 439 (M + 1). 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,08–7,35 (m, 6H) , 4,79 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,41 (br s, 2H), 2,33–2,40 (m, 2H), 1,68-1,74 (m, 2H).
  • Beispiel 2 [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid
    Figure 00560001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, ausgehend von [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester, erhalten in Schritt D, hergestellt. Alternativ kann die Synthese das [1α,3βS,4βR]-1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureethylesterdiolisomer, erhalten in reiner Form durch Kristallisation in Schritt B, verwenden.
    Fp. 146–149°C. MS: m/z 437 (M-1). 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,04–7,28 (m, 6H), 4,83 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,10 (br s, 2H), 2,29–2,33 (m, 2H), 1,76–1,80 (m, 2H).
  • Beispiel 3 [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid
    Figure 00570001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie Beispiel 1, ausgehend von 4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylchlorid in Schritt A, hergestellt. Das erforderliche [1α,3αR,4αS]-1-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureethylesterdiolisomer wurde durch Lactonisierung eines Diolgemisches (Schritt C) und chromatographische Isolierung des verbleibenden Diolisomers erhalten.
    MS: m/z 453 (M – 1)
  • Beispiel 4 [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid
    Figure 00570002
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel 2, ausgehend von 4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylchlorid in Schritt A, hergestellt. Das erforderliche [lα,3βS,4βR]-1-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureethylesterdiolisomer kristallisierte in reiner Form in Schritt B aus.
    MS: m/z 455 (M + 1).
  • Beispiel 5 [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid
    Figure 00580001
  • A) [1α,3αR,4αS]-1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von [1α,3αR,4αS]-1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureethylester (570 mg, 1,3 mMol; hergestellt gemäß dem gleichen Verfahren wie Beispiel 1, Schritte A und B) in Tetrahydrofuran (17 ml) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (217 mg, 5,2 mMol), Methanol (9 ml) und Wasser (20 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu verdünnter wässriger Salzsäure gegeben. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von 1 N wässriger Salzsäure auf 2,5 eingestellt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 ×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde auf konzentriert, unter Bereit-stellung von [1α,3αR,4αS]-1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäure als einen Feststoff, der in dem anschließenden Schritt ohne Reinigung verwendet wurde.
  • B) [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäure
  • Zu einer gerührten, kalten Lösung (0°C) von [1α,3αR,4αS]-1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]- 3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäure (428 mg, 100 μMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (169 mg, 100 μMol) gegeben. Das Eisbad wurde 45 Minuten später entfernt. Die Suspension wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur (23°C) 72 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gestoppt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde unter Verwendung von 1 N Salzsäure auf pH 4 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert (3 ×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Das erhaltene Rohmaterial wurde durch Kieselgelchromatographie (Elution mit 85 : 15 Methylenchlorid : Methanol und 1%iger Essigsäure) gereinigt, unter Bereitstellung von [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäure als einen Feststoff.
  • C) [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid
  • Zu einer gerührten, kalten Suspension (0°C) von [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy) -benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäure (70 mg, 160 μMol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde tropfenweise unter Rühren Oxalylchlorid (16 μl, 192 μMol) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Inzwischen wurde Chlortrimethylsilan (91 μl, 720 μMol) tropfenweise zu einer gerührten, kalten Lösung (0°C) von Hydroxylaminhydrochlorid (22 mg, 320 μMol) in Pyridin (129 μl, 1,6 mMol) gegeben. Beide Reaktionsgemische wurden auf Umgebungstemperatur (23°C) erwärmt. Nach 72 Stunden wurden beide Reaktionsgemische auf 0°C gekühlt und die Säurechloridlösung wurde zu der gerührten Suspension des Bis(trimethylsilyl)hydroxylamins über eine Spritze gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur (23°C) 24 Stunden gerührt, bevor 200 μl 1 N wässrige Salzsäure zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden gerührt, wenn es zu Wasser gegeben wurde und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 ×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 ×) und Salzlösung (2 ×) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Das erhaltene Rohmaterial wurde in Diethylether suspendiert und das Gemisch 16 Stunden gerührt. Filtration und Sammlung der Feststoffe lieferte 52 mg [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid. MS: m/z 451 (M – 1).
  • Beispiel 6 [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-(4-Benzyloxy-benzolsulfonylamino)-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid
    Figure 00600001
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel 2, ausgehend von 4-(4-Benzyloxy)-benzolsulfonylchlorid in Schritt A, hergestellt. Das erforderliche [1α,3αS,4αR]-1-[4-(4-Benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureethylesterdiolisomer kristallisierte in reiner Form in Schritt B aus.
    MS: m/z 435 (M + 1).
  • Beispiel 7 [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid
    Figure 00600002
  • A) [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-(4-Hydroxy-benzolsulfonylamino)-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch von [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-(4-Benzyloxy-benzolsulfonylamino)-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester (1,2 g, 2,7 mMol; erhalten von Schritt D von Beispiel 6) und 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff in Methylenchlorid und Methanol wurde 3 Stunden unter einer 45-psi-Atmosphäre von Wasserstoffgas geschüttelt. Das erhaltene Gemisch wurde durch Nylon filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von [3aS(3aα,5α,6aα]-5-(4-Hydroxy-benzolsulfonylamino)-tetrahydrocyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester.
  • B) [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-(4-Hydroxy-benzolsulfonylamino)-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester (431 mg, 1,2 mMol) in Dimethylformamid (6 ml) wurde Cäsiumcarbonat (432 mg, 1,3 mMol), gefolgt von 4-Fluorbenzylbromid (165 μl, 1,3 mMol) gegeben. Die Suspension wurde bei Umgebungstemperatur (23°C) unter einer Stickstoffatmosphäre für 19 Stunden gerührt. Das erhaltene Material wurde zu Wasser gegeben und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 ×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Chloroform und Essigsäureethylester kristallisiert, unter Bereitstellung von [3aS(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester als weiße Kristalle.
  • C) [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta(1.3]dioxol-5-carbonsäure
  • Eine Lösung von [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäureethylester (360 mg, 770 μMol), Tetrahydrofuran (10 ml), Lithiumhydroxidmonohydrat (130 mg, 3,1 mMol), Methanol (8 ml) und Wasser (13 ml) wurde 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Die wässrige Schicht wurde unter Verwendung von 1 N wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 ×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert, unter Bereitstellung von [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäure.
  • D) [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid
  • Zu einer gerührten, kalten Suspension (0°C) von [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäure (336 mg, 768 μMol) in Methylenchlorid (4 ml) wurde Dimethylformamid (50 μl), gefolgt von Oxalylchlorid (80 μl, 920 μMol) tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. In der Zwischenzeit wurde Chlortrimethylsilan (430 μl, 3,4 mMol) tropfenweise zu einer gerührten, kalten Lösung (0°C) von Hydroxylaminhydrochlorid (106 mg, 1,5 mMol) in Pyridin (620 μl, 7,7 mMol) gegeben. Beide Reaktionsgemische wurden auf Umgebungstemperatur (23°C) erwärmt. Nach 24 Stunden wurden beide Reaktionsgemische auf 0°C gekühlt und die Säurechloridlösung wurde zu der gerührten Suspension des Bis-(trimethylsilyl)hydroxylamins über Kanüle gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur (23°C) 48 Stunden gerührt, bevor 2 ml 1 N wässrige Salzsäure zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt, wenn es zu Wasser gegeben wurde, und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde auf konzentriert. Das erhaltene Rohmaterial wurde in Diethylether und Spurenmengen von Chloroform und Hexanen suspendiert und das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt. Filtration und Sammlung der Feststoffe lieferte 285 mg [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid.
    MS: m/z 453 (M + 1)
  • Beispiel 8 [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(2,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-cyclopenta[1.3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid
    Figure 00630001
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel 7 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2,5-Difluorbenzylbromid in Schritt B verwendet wurde.
    MS: m/z 469 (M – 1).

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00640001
    in der X für >CR3R9 oder >C=O steht; Z für >CN2 oder >NR1 steht; R1 für Wasserstoff, (Cl-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl, (C2-C9-)Heteroaryl (C1-C6)-alkyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00640002
    steht; N eine ganze Zahl von eins bis sechs ist: R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; R9 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C2-C9)-heteroaryl, (C2C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)- alkyl, (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-aryl, (C6C10)-Aryloxy(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteraaryloxy(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl)(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy (C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryl(C1-C6)-alkyl oder (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C1-C6)-alkyl steht, wobei jeder der (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylanteile wahlweise an irgendeinem der Ringkohlenstoffatome substituiert ist, die in der Lage sind, eine zusätzliche Bindung durch einen oder mehrere Substituenten pro Ring zu bilden, welche Substituenten unabhängig voneinander unter Fluoro, Chloro, Bromo (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perfluoro(C1-C3)-alkyl, Perfluoro(C1-C3)-alkoxy und (C6-C10)-Aryloxy ausgewählt werden; Q für (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl(C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-AryloXy(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy (C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy (C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryl(C1-C6)-alkyl oder (C6-C10)-Aryl(C1-C)-alkoxy(C1-C6)-alkyl, wobei jeder der (C6-C10)0-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylanteile wahlweise an irgendeinem der Ringkohlenstoffatome substituiert ist, die in der Lage sind, eine zusätzliche Bindung durch einen oder mehrere Substituenten pro Ring zu bilden, welche Substituenten unabhängig voneinander unter Fluoro, Chloro, Bromo (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perfluoro(C1-C3)-alkyl, Perfluoro(C1-C3)-alkoxy und (C6-C10)-Aryloxy ausgewählt werden, unter der Voraussetzung, dass wenn X >C=O ist und Z = NR1 ist, R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl oder (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben sein muss.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z für >NR1 steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl oder (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X >C=O ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q wahlweise substituiertes (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C6C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C6-C10)-aryl oder (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyloxy(C6-C10)-aryl ist
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei der wahlweise Q-Substituent Wasserstoff, Fluoro, Chloro, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy ist
  7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei der wahlweise Q-Substituent sich in para-Stellung am Endring befindet.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgenden besteht: [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4Fluorophenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydrocyclopenta[1,3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid, [3aS-{3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluorophenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydrocyclopenta[1,3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid, [3aR-(3aβ,5α,6aβ]-5-[4-(4-Chlorophenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydrocyclopenta[1,3]dioxol-5-carbonsäuxehydroxyamid, [3aS-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Chlorophenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydrocyclopenta[1,3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid, [3aR-(3aβ,5α,6aβ)-5-[4-(4-Fluorophenoxy)-ben,zolsulfonylamino]-2-oxo-tetrahydrocyclopenta[1,3] dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid, [3aS-(3aα,5α,6aα)-5-(4-Benzyloxybenzolsulfonylamino)-tetrahydrocyclopenta[1,3] dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid und [3a5-(3aα,5α,6aα]-5-[4-(4-Fluorobenzyloxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydrocyclopenta[1,3]dioxol-5-carbonsäurehydroxyamid.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, Crohn-Krankheit, Emphysem, akutem Atmungsbeschwerdensyndrom, Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer'-Krankheit, Organtransplantationstoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebegeschwüren, Restenose, Periodontiumerkrankung, Weber-Cockayne-Syndrom, Osteoporose, Loslösen von Kunstgelenkimplantaten, Atherosklerose, Aortenaneurysma, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, Zerebralischämie, Kopfverletzung, Rückenmarkverletzung, neurodegenerativen Beschwerden, Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntingdon, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, zerebraler Amyloidangiopathie, nootropischer oder Erkennenssteigerung, amyotropher Lateralsklerose, multipler Sklerose, okulärer Angiogenese, Hornhautverletzung, Makuladegenexation, abnormaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung, Skleritis, AIDS, Blutvergiftung und septischem Schock bei einem Säuger besteht, die eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die bei einer derartigen Behandlung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  10. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung eines Zustands der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, Crohn-Krankheit, Emphysem, akutem Atmungsbeschwerdensysndrom, Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkzankung, Alzheimer -Krankheit, Organtransplantationstoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebegeschwüren, Restenose, Periodontiumerkrankung, Weber-Cockayne-Syndrom, Osteoporose, Loslösen von Kunstgelenkimplantaten, Atherosklerose, Aortenaneurysma, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, Zerebralischämie, Kopfverletzung, Rückenmarkverletzung, neurodegenerativen Beschwerden, Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntingdon, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neurapathie, Schmerzen, zerebraler Amyloidangiopathie, nootropischer oder Erkennenssteigerung, amyotropher Lateralsklerose, multipler Sklerose, okulärer Angiogenese, Hornhautverletzung, Makuladegeneration, abnormaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung, Skleritis, AIDS, Blutvergiftung und septischem Schock bei einem Säuger besteht.
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