BG64308B1 - Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина и използването им - Google Patents

Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина и използването им Download PDF

Info

Publication number
BG64308B1
BG64308B1 BG103616A BG10361699A BG64308B1 BG 64308 B1 BG64308 B1 BG 64308B1 BG 103616 A BG103616 A BG 103616A BG 10361699 A BG10361699 A BG 10361699A BG 64308 B1 BG64308 B1 BG 64308B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
aryloxy
carboxylic acid
Prior art date
Application number
BG103616A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103616A (bg
Inventor
Ralph P. Robinson Jun.
Kim F. Mcclure
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of BG103616A publication Critical patent/BG103616A/bg
Publication of BG64308B1 publication Critical patent/BG64308B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина, които инхибират металопротеинази на матрикса или продуцирането на фактор на туморна некроза (THF) и като такива са полезни за лечение на състояние, като артрит, рак, тъканно улцериране, рестеноза, периодонтно заболяване, болест на Голдшейдер, склеритис и други заболявания, характеризиращи се с активност на матриксната металопротеиназа, синдром на придобитата имунна недостатъчност (СПИН), сепсис, септичен шок и други болести, свързани с продуциране на фактор на туморна некроза (THF). Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да се използват в комбинирано лечение със стандартни нестероидни противовъзпалителни лекарства (понататък NSAID’S) и аналгетици за лечение на артрит, както и в комбинация със цитотоксични лекарства, като адриамицин, дауномицин, цис-платинум, етопозид, таксол, таксотер и алкалоиди като винкристин за лечение на рак.
Изобретението се отнася и до използването на производните на арилсулфониламинохидроксамова киселина за лечение на посочените заболявания при бозайници, по-специално при хора.
Предшестващо състояние на техниката
Съществуват редица ензими, които влияят върху разцепването на структурните белтъци и които са структурно близки с металопротеазите. Матриксразграждащи металопротеинази, като желатиназа, стромелицин и колагеназа, участват в разграждането на тъканен матрикс (например, колагеново разграждане) и са свързани с много патологични състояния, включващи ненормална съединителна тъкан и метаболизъм на матрикс на базална мембрана, като артрит (например, остеоартрит и ревматоиден артрит), тъканно улцериране (язва) (например, епидермална и стомашна язва), ненормално заздравяване на рани, периодонтно заболяване, костни заболявания (например болест на Пейжет и остеопороза), туморна ме тастаза или инвазия, както и HIV-инфекция, (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244-248, 1992).
Приема се, че факторът на туморната (THF) некроза участва в много инфекциозни и имунни болести (W. Fiers, FEBS Letters, 1991. 285, 199). Освен това е доказано, че TNF е основният медиатор на възпалителния отговор, установен при сепсис и септичен шок (С.Е. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathologyx 1992, 62 Sil).
Същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединение с формула
О R1
II I в о(I \
НО---N---С---С---КК //(')
II
Н R2# ^Q или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула
R1 и R2 са избрани поотделно от (CjС6)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил (С,-С6) алкил, (С,-С6) алкил (дифлуорометилен), (С!-С3)алкил(дифлуорометилен) (С[-С3) алкил, (С6-С10)арил, (С2-С9) хетероарил, (С6С10)арил(С!-С6)алкил, (С2-С9) хетероарил (CjС6) алкил или R1 и R2 заедно могат да образуват (С3-С6)-циклоалкилов или бензо-кондензиран (С3-С6) циклоалкилов пръстен или група с формулата
в която пит означават поотделно 1 или 2, a X е CF2, S, О или NR3, като R3 е водород, (С(-С6)алкил, (С6-С|0)арил, (С2-С,)хетероарил, (С6-С10)арил(С,-С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С(-С6)алкил, (С^С^алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил или ацил; и
Q е (С,-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С6С10) арилокси (С6-С10) арил, (С6-С10)арил (С6С10) арил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил (С, -С6) алкил, (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С6С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил, (С2-С,) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С2
С9) хетероарил (С6-С10) арил, (С,-С6) алкил (С6С10)арил, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6С|0)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)-арил, (С6С10) арил (С,-^) алкокси (С^С,,)алкил, (С2С9) хетероарилокси (С6-С10) арил, (C\-C6)алкил (С2-С9) хетероарил, (С,-С6) алкокси (С2С9) хетероарил, (С6-С10)арил (Q-Cp алкокси (С2С9)хетероарил, (С2-С9) хетероарилокси(С2С9)хетероарил, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкил, (С2-С9) хетероарилокси (С,-С6)алкил, (С,-С6)алкил (С6-С19)арилокси(С6-С10) арил, (С,-С6) алкил (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил, (С,С6) алкил (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С,-С6) алкокси (С6-С10)арилокси(С6-С10) арил, (С ,-С6> алкокси (С2-С9) хетороарилокси(С6С10)арил или (С|-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С2-С9)хетероарил, където всяка арилова група е по желание заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, (С,-С6)алкил, (С]-С6)алкокси или перфлуороЦ^-Сралкил.
Терминът „алкил”, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали с прави, разклонени или циклични групи или комбинации от тях.
Терминът „алкокси”, както е използван тук, включва О-алкилови групи, в които алкилът има определените по-горе значения.
Терминът „арил”, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород чрез отстраняване на един водород, като фенилов или нафтилов, евентуално заместен с от до 3 заместителя, избрани от групата, състояща се от: флуоро, хлоро. трифлуорометил, (C'-Сралкокси, (С6-С|0)арилокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси и (С1-Съ)алкил.
Терминът „хетероарил”, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматно хетероциклено съединение чрез отстраняване на един водород, като пиридилов, фурилов, пироилов, тиенилов. изотиазолилов, имидазолилов, бензимидазолилов, тетразолилов, пиразинилов, пиримидилов, хинолилов, изохинолилов, бензофурилов, изобензофурилов, бензотиенилов, пиразолилов, индолилов, изоиндолилов, пуринилов, карбазолилов, изоксазолилов, тиазолилов, оксазолилов, бензтиазолилов или бензоксазолилов, евентуално заместени с 1 до заместителя, избрани от групата, включваща: флуоро, хлоро, трифлуорометил, (С,-С9)ал кокси, (С6-С10)арилокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси и (С,-С6)алкил.
Терминът „ацил”, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва радикал с обща формула RCO, в която R е алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкокси, като термините „алкил” и „арил” са определени по-горе.
Терминът „ацилокси”, както е използван тук, включва О-ацилови групи, в които терминът „ацил” е определен по-горе.
Съединенията с формула I могат да имат хирални центрове и следователно могат да съществуват в различни енантиомерни форми. Изобретението се отнася и до оптични изомери и стереоизомери на съединенията с формула I, както и до смеси от тях.
Предпочитани съединения с формула I са тези, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3-С6)циклоалкилов или бензокондензиран (С3-С6)циклоалкилов пръстен или група с формулата:
в която пит означават поотделно 1 или 2, a X е CF2, S, О или NR3, като R3 е водород, (С^Сралкил, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С,-С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С,-С6)алкил, (С(-С6)алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил или ацил.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3-С6)циклоалкилов или бензо-кондензиран (С3-С6)циклоалкилов пръстен.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които Q е (С6-С10)арил, (С6С10)арилокси (С6-С10)арил, (С6-С10) -арил (С6С10)арил, (С6-С10)арилокси(С2-С9)хетероарил, (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10)арил(С2-С9)хетероарил, (С2С9) хетероарил (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които Q означава (С6-С10)арилокси (С6-С10) арил.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които R1 и R2 означават поотделно (Cj-Cj) алкил.
Особено предпочитани са съединенията с формула I, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3-С6)циклоалкилов или бензо-кондензиран (С3-С6)циклоалкилов пръстен, или група с формулата:
в която пит означават поотделно 1 или 2, a X е CF2, S, Ο или NR3, като R3 е водород, (С]-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С2-С,)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С2-С,)хетероарил(С,-С6)алкил, (С^С^алкилсулфонил, (С6С10)арилсулфонил или ацил; и Q е (С6-С10)арил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил, (С6-С10) арилокси (С6С10)арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С,) хетероарил, (С2-С,) хетероарил (С2-С,) хетероарил, (С6-С10) арил (С2-С9)-хетероарил, (С2С9) хетероарил (С6-С10) арил или (С2-С9)хетероарилокси (С6-С10) арил.
Особено предпочитани съединения с формула I са тези, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3-С6)циклоалкилов или бензо-кондензиран (С3-С6) циклоалкилов пръстен; и Q е (С6-С10)-арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6С10) арилокси (С6-С10) арил. (С6-С10) арилокси (С2С9) хетероарил, (С2-С9)хетероарил, (С2-С,)-хетероарил (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил (С2С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил.
Особено се предпочитат и съединенията с формула I, в които R1 и R2 означават поотделно (С,-С6)алкил; и Q е (С6-С10)арил, (С6С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси(С6С10) арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил, (С2-С,) хетероарил (С2-С,) хетероарил, (С6-С10)арил(С2-С9)хетероарил, (С2С9) хетероарил (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарилокси (С6-С|0)-арил.
Особено се предпочитат съединенията с формула I, в които R1 и R2 означават поотделно (С,-С6)алкил; и Q е (С6-С10)арилокси (С6-С10)арил.
Конкретни предпочитани съединения с формула I са следващите:
3- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] азетидин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
4- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил амино] пиперидин-4-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклопропан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
- [4- (4-хлорофенокси) бензенсулфониламино] циклопропан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклобутан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
- [4- (4-хлорофенокси) бензенсулфониламино] циклобутан-1 карбоксилна киселина хидроксиамид;
- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклохексан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
2- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] -Н-хидрокси-2-метилпропиондмид;
2- [4-(4-хлорофенокси) бензенсулфониламино] -М-хидрокси-2-метилпропионамид;
М-хидрокси-2-метил-2- (5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино) пропионамид;
- (5-пиридин-2-ил-тиофен-2-сулфониламино) циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
- (4-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклопропан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- (4-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклобутан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- (4-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклопентан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
2- (4-метоксибензенсулфониламино) индан-2-карбоксилна киселина хидроксиамид; и
2- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] индан-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за: (а) лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит, рак, съвместно със цитотоксични противоракови средства, тъканно улцериране, дегенерация на жълто петно, рестеноза, периодонтно заболяване, болест на Голдшейдер, склеритис, в комбинация със стандартни NSAID’S и аналгетици и на други болести, характеризиращи се с активност на матриксна металопротеиназа, СПИН, сепсис, септичен шок и други болести, свързани с продуциране на фактор на туморна некроза (TNF) или (б) инхибиране на металопротеинази на матрикса или продуциране на фактор на туморна некроза (ТМР) при бозайници, включително хора, който състав включва ефективно количество, за такова лечение, от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до метод за инхибиране на (а) металопротеинази на матрикса или (б) за продуциране на фактор на туморна некроза (TNF) при бозайници, включително хора, който включва прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит, рак, тъканно улцериране, дегенерация на жълто петно, рестеноза, периодонтно заболяване, болест на Голдшейдер, склеритис (като съединенията с формула I могат да се използват в комбинация със стан5 дартни NSAID’S и аналгетици, както и в комбинация със цитотоксични противоракови средства), както и за лечение на други болести, характеризиращи се с активност на матриксна металопротеиназа, СПИН, сепсис, септичен 10 шок и други болести, свързани с продуциране на фактор на туморна некроза (TNF), при бозайници, включително хора, който метод включва прилагане към бозайника на ефективно количество, за лечение на такова състояние, от 15 съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Следващите реакционни схеми илюстрират получаването на съединенията съгласно изобретението. Ако не е посочено друго, зна20 ченията на R1, R2 и Q в реакционните схеми и в обясненията, които следват, са като тези, определени по-горе.
Оцдучааана А
II
VI
Сх.ема_1
IV
В реакция 1 на получаване А, аминокиселина с формула III се обработва с бензилов алкохол и киселина с формула НХ, в която X е за предпочитане 4-толуенсулфонат, в инертен разтворител, такъв като бензен или толуен (предпочита се толуен), при което се получава киселата сол на съответния бензилов естер с формула V. Реакцията нормално протича за от около 1 до 24 h, при температурата на кипене на използвания разтворител. Образувалата се вода по време на реакцията, обикновено, се събира с уловител на Дийн-Старк.
В реакция 2 на получаване А, съединението с формула V се превръща в съответното съединение с формула VI чрез взаимодействие на V с реактивно функционално производно на сулфонова киселина (QSO2OH), такова като сулфонилхлорид (QSOjCl), в присъствието на основа, такава като натриев хидроксид или триетиламин и разтворител, като метиленхлорид. тетрахидрофуран, диоксан, вода или ацетонитрил, за предпочитане смес от диоксан и вода. Реакционната смес се разбърква при температура между около 0®С до около 50®С, за предпочитане при стайна температура, в продължение на от около 10 min до 2 дни, за предпочитане около 60 min.
В реакционна схема 3 на получаване А, междинното съединение с формула VI се хидрогенолизира, като се получава междинното съединение с формула II. Реакцията протича в разтворител, като етанол, под водородна атмосфера (за предпочитане при налягане 3 atm), като се използва катализатор, като например 10% паладий върху активен въглен. Реакционната смес, обикновено, се разбърква при стайна температура в продължение приблизително от 30 min до 24 h, за предпочитане около 1.5 h.
В реакция 1 на схема 1, аминокиселинното съединение с формула III се превръща в съответното съединение с формула II чрез взаимодействие на III с реактивно функционално производно на сулфонова киселина с формула QSO2OH, в която Q има значенията, определени по-горе, хидроксид или триетиламин и полярен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, диоксан, вода или ацетонитрил, за предпочитане смес от диоксан и вода. Реакционната смес се разбърква при температура от Οθϋ до 50®С, за предпочитане при стайна температура, в продължение на от 10 min до около 2 дни, за предпочитане около 60 min.
В реакция 2 на схема 1, карбоксилната киселина с формула II се превръща в производно на хидроксамовата киселина с формула I чрез взаимодействие на II с 1-(3-диметиламинопропил) -3-етилкарбодиимид и 1-хидроксибензтриазол в полярен разтворител, такъв като Ν,Ν-диметилформамид, следвано от добавяне на хидроксиламин към реакционната смес след от около 15 min до около 1 h, за предпочитане след около 30 min. Хидроксиламинът за предпочитане се получава in situ от солева форма, като например хидроксиламин хидрохлорид. в присъствието на база, като триетиламин. Алтернативно може да се използва вместо хидроксиламин или хидроксиламинна сол защитено производно на хидроксиламин или негова солева форма, в което хидроксилната група е защитена с трет.-бутил, бензил, алил или 2-триметилсилилетер. Отстраняването на хидроксил-защитната група се осъществява чрез хидрогенолиза на бензиловата защитна група (5% паладий върху бариев сулфат е предпочитаният катализатор) или чрез обработване със силна киселина, такава като трифлуороцетна киселина, когато защитната група е трет.-бутил. Алиловата защитна група може да се отстрани чрез обработване с трибутилкалаен хидрид и оцетна киселина в присъствието на каталитично количество бис(трифенилфосфин)паладиев(П) хлорид. 2триметилсилилетиловият етер може да се отстрани чрез взаимодействие със силна киселина, такава като трифлуороцетна киселина или чрез взаимодействие с източник на флуорид, като например борен трифлуорид етерат. Взаимодействието между II и хидроксиламин, сол на хидроксиламин, защитено производно на хидроксиламин или сол на защитено производно на хидроксиламин може да протече в присъствието на (бензтриазол-1-илокси)-трис (диметиламино) -фосфониев хексафлуорофосфат и база, като триетиламин, в инертен разтворител, такъв като метиленхлорид. Реакционната смес се разбърква при температура между около Οθϋ и около 50®С, за предпочитане при стайна температура, в продължение приблизително от 1 h до 3 дни, за предпочитане около 1 ден. Предпочитаната процедура за превръщане на съединение II в съединение I е чрез взаимодействие на II с О-бензилхидроксиламин хидрохлорид в присъствието на (бензтриазол-1 -илокси) трие (диметиламино) фос фониев хексафлуорофосфат и триетиламин като се използва метиленхлорид като разтворител. След това се отстранява О-бензиловата защитна група чрез хидрогенолиза при 3 atm водородно налягане при стайна температура и при използване на 5% паладий върху бариев сулфат като катализатор, за да се получи съединение с формула I. Предпочитаният разтворител е метанол. Реакционното време може да варира от 1 h до около 5 h (предпочита се 3.5 h).
В някои случаи се предпочита съединението с формула I да се получи чрез взаимодействие на хидроксиламин, сол на хидроксиламин, защитено производно на хидроксиламин или сол на защитено производно на хидроксиламин с активиран естер с формула IV, както е показано в реакция 3 на схема 1. Реакцията протича в инертен разтворител, такъв като Ν,Ν-диметилформамид, при температура в границите от около стайна температура до около 80®С, за предпочитане при около 50®С, в продължение на от около 1 h до около 2 дни. Ако се използва защитено производно на хидроксиламин или сол на защитено производно на хидроксиламин, отстраняването на защитната група се осъществява, както е описано по-горе. Активираното естерно производно с формула IV се получава чрез обработване на съединението с формула II с (бензтриазол-1илокси) трие- (диметиламино) -фосфониев хексафлуорофосфат и база, като триетиламин, в инертен разтворител, такъв като метиленхлорид (реакция 4, схема 1). Реакционната смес се разбърква при температура между около 0°С и 50°С, за предпочитане при стайна температура, в продължение приблизително от 1 h до 3 дни. за предпочитане около 1 ден.
Фармацевтично приемливи соли на киселинните съединения съгласно изобретението са солите, получени с основи, по-точно катионни соли, такива като алкални соли и соли на алкалоземни метали, като например, литиева, калиева, калциева, магнезиева, както и амониеви соли, такива като амониева, триметиламониева, диетиламониева и трис-(хидроксиметил) -метиламониева соли.
Подобно, присъединителни с киселина соли, такива като соли на минерални киселини, органични карбоксилни и органични сулфонови киселини, като например, солна киселина, метансулфонова киселина, малеинова киселина, са в състояние да осигурят основна група, такава като пиридилова, представляваща част от структурата.
Способността на съединенията с формула I или на техни фармацевтично приемливи соли (по-нататък споменавани, също, като съединенията съгласно изобретението) да инхибират металопротеинази на матрикса или да продуцират фактор на туморна некроза (TNF) и впоследствие демонстрирането на ефективността им за лечение на заболявания, които са свързани с матриксна металопротеиназа или с продуцирането на фактор на туморна некроза, са показани чрез следващите опитни изследвания, проведени in vitro.
Биологични опити
Инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1)
Човешка рекомбинантна колагеназа се активира с трипсин като се използва следното съотношение: 10 pg трипсин на 100 pg колагеназа. Трипсинът и колагеназата се инкубират при стайна температура 10 min, след което се добавя петкратен излишък (50 pg/10 pg трипсин) от инхибитор на соев трипсин.
Приготвят се изходни разтвори на инхибитори в диметилсулфоксид с концентрация 10 тМ, които след това се разреждат, като се прилага следващата схема:
тМ—»120 μΜ—>12 рМ-Я.2 рМ-»0.12 рМ
По 25 pi от всяка концентрация се добавят трикратно в подходящи гнезда на 96гнездова микрофлуорна паничка. Крайната концентрация на инхибитора ще бъде 1:4 разреждане след добавяне на ензим и субстрат. Положителни контроли (ензим, без инхибитор) се поставят в гнезда D1-D6 и слепи проби (без ензим, без инхибитори) се поставят в гнезда D7-D12.
Колагеназа се разрежда до 400 ng/ml и след това 25 pl се добавят към съответни гнезда на микрофлуорната паничка. Крайната концентрация на колагеназата в опита е 100 ng/ml.
Субстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-CyS (Ме) His-Ala-Lys(NMA)-NH2) се приготвя като 5 тМ изходен разтвор в диметилсолфоксид и след това се разрежда до 20 μΜ в опитен буфер. Опитът се инициира чрез добавяне на 50 μΐ субстрат на гнездо от микрофлуорната паничка, като се получава крайна концентрация 10 μΜ.
Данни от флуоресценция (360 пМ възбуждане, 460 пМ емисия) се отчитат в нулевия момент и след това на 20-минутен интервал. Опитът се провежда при стайна температура при обичайното опитно време - 3 h.
След това се прави диаграма флуоресценция/време както за слепите, така и за съдържащите колагеназа проби (данните от трикратни определения се осредняват). Точка от времето, при която се отчита най-добър сигнал (сляпата) и която се намира върху линейната част на кривата (обикновено около 120 min), се избира, за да се определят 1С50 стойности. Нулевото време се използва като контрола за всяко съединение при всяка концентрация и тези стойности се изваждат от данните за 120 минута. От данните се прави диаграма концентрация на инхибитора/% контрол (флуоресценцията на инхибитора се дели на флуоресценцията само на колагеназата и се умножава по 100). Стойностите за 1С50 се определят от концентрацията на инхибитора, която дава сигнал, представляващ 50% от контролата.
Ако за стойностите на 1С50 се дава, че са < 0.03 μΜ, то тогава инхибиторите се изследват при концентрации 0.3 μΜ, 0.03 μΜ, 0.03 μΜ и 0.003 μΜ.
Инхибиране на желатиназа (ММР-2)
Инхибирането на желатиназна активност се изследва като се използва субстратът DNPPro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys- (NMA) -NH2 (10 μΜ) при същите условия, валидни за инхибирането на човешка колагеназа (ММР-1).
kD желатиназа се активират с 1 тМ ΑΡΜΑ (р-амино-фенилмеркуриацетат) в продължение на 15 h при температура 4θΌ и се разреждат, като се получава крайна концентрация за опита 100 mg/ml. Инхибиторите се разреждат, както при инхибирането на човешка колагеназа (ММР-1), като се получават крайни концентрации за опита 30 μΜ, 3 μΜ, 0.3 μΜ и 0.03 μΜ. Всяка концентрация се изследва трикратно.
Данни от флуоресценция (360 пМ възбуждане, 460 пМ емисия) се отчитат в нулевия момент и след това на интервали от 20 min в продължение на 4 h.
Стойностите за ICJ0 се определят, както при инхибирането на човешка колагеназа (ММР-1). Ако за стойностите на 1С50 се дава, че са < 0.03 μΜ, то тогава инхибиторите се изследват при крайни концентрации 0.3 μΜ, 0.03 μΜ, 0.003 μΜ и 0.0003 μΜ.
Инхибиране на стромелизинова активност (ММР-3)
Инхибирането на стромелизиновата активност е на база модифицирано спектрофотометрично изследване, описано от Weingarten и Feder (Weingarten, Н. и Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985)). Хидролиза на тиопептолидния субстрат [Ac-Pro-Leu-GlySCH [CH2CH (CH3) 2] CO-Leu-Gly-OCjHJ дава меркаптанов фрагмент, който може да се наблюдава в присъствието на реагент на Елман.
Човешки рекомбинантен простромелизин се активира с трипсин при съотношение 1 μΐ от 10 mg/ml изходен трипсин на 26 pg стромелизин. Трипсинът и стромелизинът се инкубират при 37θϋ в продължение на 10 min, следвано от добавяне на 10 μΐ от 10 mg/ml инхибитор на соев трипсин в продължение на 10 min при 37°С, за да се потисне активността на трипсина.
Опитите се провеждат в общ обем 250 μΐ опитен буфер (200 тМ натриев хлорид, 50 mM MES и 10 тМ калциев хлорид, pH 6.0) в 96-гнездови микролитрови панички. Активираният стромелизин се разрежда в опитния буфер до 25 pg/ml. Елманов реагент (3-карбокси-4-нитрофенилдисулфид) се приготвя като 1М изходен разтвор в диметилформамид и се разрежда до 5 тМ в опитен буфер с 50 μΐ за гнездо, като се получава 1 тМ крайна концентрация.
Приготвят се изходни разтвори на инхибитори с концентрация 10 тМ в диметилсулфоксид и се разреждат серийно в опитен буфер, така че като се добавят 50 μΐ в съответните гнезда да се получат крайни концентрации 3 μΜ, 0.3 μΜ, 0.003 μΜ и 0.0003 μΜ. Всички условия се изпълняват трикратно.
Изходен разтвор на пептидния субстрат в диметилсулфоксид с концентрация 300 тМ се разрежда до 15 тМ в опитен буфер и опитът се инициира чрез добавяне на 50 μΐ във всяко гнездо, при което се получава крайна концентрация на субстрата 3 тМ. Получаването на продукта се наблюдава при 405 nm с отчитащо устройство Molecular Devices Uvmax.
Стойностите за ICJ0 се определят, както при колагеназата.
Инхибиране на ММР-13
Човешки рекомбинантен ММР-13 се активира с 2 тМ ΑΡΜΑ (р-аминофенилмеркуриацетат) в продължение на 1.5 h при 37®С и се разрежда до 400 mg/ml в опитен буфер (50 mM Tris, pH 7.5, 200 шМ натриев хлорид, 5 тМ калциев хлорид, 20 μΜ цинков хлорид, 0.02% brij). Добавят се по 25 μΐ разреден ензим на гнездо от 96-гнездова микрофлуорна паничка. След това ензимът се разрежда в съотношение 1:4 в опита чрез добавяне на инхибитора и субстрата, като се получава крайна концентрация в опита 100 mg/ml.
Приготвят се 10 тМ изходни разтвори на инхибитори в диметилсулфоксид и се разреждат в опитния буфер по схемата за инхибиторно разреждане, дадена при инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1): 25 μΐ от всяка концентрация се добавя трикратно към микрофлуорната паничка. Крайните концентрации в опита са 30 μΜ, 3 μΜ, 0.3 μΜ и 0.03 μΜ.
Приготвя се субстрат (Dnp-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2), както при инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1) и се добавят по 50 μΐ във всяко гнездо, като се получава крайна опитна концентрация 10 μΜ. Данни от флуоресценция (360 пМ възбуждане, 460 пМ емисия) се отчитат в нулевия момент и след това на всеки пет минути в продължение на 1 h.
Положителните контроли съдържат ензим и субстрат, без инхибитор, а слепите проби съдържат само субстрат.
Стойностите за ICJ0 се определят както при инхибиране на човешка колагеназа (ММР1). Ако за стойностите на 1С50 се дава, че са < 0.03 μΜ, то тогава инхибиторите се изследват при крайни концентрации 0.3 μΜ, 0.03 μΜ, 0.003 μΜ и 0.0003 μΜ.
Инхибиране на продуцирането на TNF
Способността на съединенията или техните фармацевтично приемливи соли да инхибират продуцирането на TNF и оттук, да демонстрират ефективността си при лечение на заболявания, свързани с продуциране на TNF, е показана чрез следващия опит in vitro.
Изолират се човешки едноядрени клетки от некоагулирала човешка кръв, като се използва едноетапен метод на разделяне Ficollхипак. (2) Едноядрените клетки се промиват трикратно в равновесен солев разтвор на Hanks (HBSS) с двувалентни катиони и се суспендират повторно до плътност 2 х 10‘/ml в HBSS, съдържащ 1 % BSA. С помощта на диференциално броене, като се използва анализатор Abbott Cell Dyn 3500, се установява, че моно цитите са в границата от 17 до 24% от общия брой клетки в тези препарати.
180 μ от клетъчната суспензия се разделя поравно в плоскодънни 96-гнездови панички (Costar). След добавяне на съединения и LPS (100 ng/ml крайна концентрация) се получава краен обем 200 μΐ. Всички условия се изпълняват трикратно. След 4-часова инкубация при 37®С във влажен, съдържащ СО2 инкубатор, паничките се изваждат и се центрофугират (10 min при приблизително 250 х g), отделят се супернатантите и се изследват за TNF, като се използва R & D ELISA Kit.
За прилагане към бозайници, включително хора, за инхибиране на металопротеинази на матрикса или за продуциране на фактор на туморна некроза (TNF), могат да се използват различни конвенционални начини, включително орално, парентерално и локално. По принцип, активното съединение се прилага орално или парентерално към пациента, който подлежи на лечение, в дневна доза от 0.1 до 25 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от 0.3 до 5 mg/kg. Могат да се наложат известни изменения в дозирането в зависимост от състоянието на пациента, подлежащ на лечение. Съответното лице, отговорно за прилагането, определя за всеки конкретен случай подходящата доза.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат под формата на широк спектър от дозирани форми, като обикновено терапевтично ефективните съединения съгласно изобретението се съдържат в такива форми в концентрации от около 5.0% до около 70 тегл.%.
За орално приложение се използват таблетки, съдържащи различни пълнители, като например микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двукалциев фосфат и глицин, заедно с различни дезинтегратори, като нишесте (и за предпочитане, картофено нишесте или такова от тапиока), алгинова киселина и някои сложни силикати и със свързващи вещества за гранулиране, като поливинилпиролидон, захароза, желиращи вещества и акация. Освен това, при таблетиране често се използват смазващи вещества, като например магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат също да се използват като пълнители в желатинови капсули; предпочитани вещества в то ва отношение са лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато за орално приложение се предпочитат водни суспензии и/или еликсири, активният ингредиент може да се смеси с различни подсладители или ароматизиращи вещества, оцветители или бои и евентуално, с емулгатори и/или суспендиращи средства, както и с такива разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни техни комбинации. Когато се прилагат към животни, те се включват предимно в храната им или във водата за пиене в концентрация от 5 до 5000 ppm, за предпочитане от 25 до 500 ppm.
За парентерално приложение (интрамускулно, интраперитонеално, субкутанно и интравенозно приложение) се приготвя обикновено стерилен инжекционен разтвор на активния ингредиент. Могат да се използват и разтвори на терапевтично съединение съгласно изобретението както в сусамово, така и във фъстъчено масло или във воден пропиленгликол. Водните разтвори трябва да бъдат буферирани и с регулирано pH, за предпочитане над 8, ако е необходимо, като течният разредител първоначално се прави изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозни инжекции. Маслените разтвори са подходящи за интраартикуларни, интрамускулни и субкутанни инжекции. При приготвянето на всички тези разтвори при стерилни условия се прилагат стандартни фармацевтични техники, известни на специалиста в тази област. При животни съединенията могат да се прилагат интрамускулно или субкутанно в дози от около 0.1 до 50 mg/kg/ дневно, за предпочитане от 0.2 до 10 mg/kg/ дневно, които се дават наведнъж или разделени на 3 приема.
Изобретението се илюстрира със следващите примери, които не го ограничават.
Получаване А.
4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид
Хлоросулфонова киселина (26 ml, 0.392 mol) се накапва към охлаждан с лед 4-флуорофеноксибензен (36.9 g, 0.196 mol), при механично разбъркване. Когато завърши добавянето, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. След това сместа се излива в ледена вода. Продуктът, 4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид, (18.6 g, 33%) се събира чрез филтруване и се суши въздушно.
Получаване В.
Натриев 4- (3-метилбутокси) бензенсулфонат
Разтвор на 4-хидроксибензенсулфонова киселина (10.0 g, 43.1 mmol) и натриев хидроксид (3.3 g, 83 mmol) във вода (40 ml) се смесва с разтвор на 1-йодо-3-метилбутан (11.3 ml, 86.4 mmol) в изопропанол (60 ml) и получената смес се нагрява при температурата на кипене в продължение на 2 дни. Изопропанолът се отстранява чрез изпаряване под вакуум. Съединението, посочено в заглавието, 10.0 д (87%), се събира чрез филтруване и промиване с изопропанол.
Получаване С.
4- (3-метилбутокси) бензенсулфонилхлорид
Смес от натриев 4-(3-метилбутокси) бензенсулфонат (2.5 g, 9.4 mmol), тионилхлорид (10 ml) и 5 капки Ν,Ν-диметилформамид се нагрява при температурата на кипене в продължение на 5 h. След охлаждане излишният тионилхлорид се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се охлажда с ледена баня и се добавя вода. Органичната фаза се отделя и се промива с вода и със солна луга. След сушене над натриев сулфат, разтворителят се изпарява, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло, 2.34 g (95%).
Получаване D.
Натриев 4-(2-циклопентилетокси)бензенсулфонат
Разтвор на 4-хидроксибензенсулфонова киселина (6.5 g. 28.2 mmol) и натриев хидроксид (2.2 g, 55 mmol) във вода (15 ml) се смесва с разтвор на 2-(бромоетил)циклопентан (15 g, 84.7 mmol) в изопропанол (40 ml) и получената смес се нагрява при температурата на кипене в продължение на 2 дни. Изопропанолът се отстранява чрез изпаряване под вакуум. Съединението, посочено в заглавието, 4.7 g (57%), се събира чрез филтруване и промиване с изопропанол.
Получаване Е.
4- (3-метилбутокси) бензенсулфонилхлорид
Смес от натриев 4-(2-циклопентилетокси)бензенсулфонат (2.5 g, 8.6 mmol), тионилхлорид (15 ml) и няколко капки Ν,Ν-ди-метилформамид се нагрява при температурата на кипене в продължение на 5 h. След охлаждане, излишният тионилхлорид се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се охлажда с ледена баня и се добавя вода. Органичната фаза се отделя и се промива с вода и със солна луга. След сушене над натриев сулфат, разтворителят се изпарява, при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на масло, 2.24 g (90%).
Получаване F.
4-флуоробифенилсулфонилхлорид
Хлоросулфонова киселина (8.7 ml, 0.13 mol) се накапва към 4-флуоробифенил (10.2 g, 59 mmol) при разбъркване и охлаждане с ледена баня. Разбъркването продължава при охлаждане с лед в продължение на 0.5 h, след което реакционната смес се излива върху лед. Получената бяла утайка се събира чрез филтруване и разтваряне в хлороформ. Хлороформният разтвор се промива с вода и солена луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, като се получава бяло твърдо вещество. Желаният продукт 4'-флуоробифенилсулфонилхлорид (4.3 g, 27%) се отделя от 4'-флуоробифенилсулфоновата киселина (нежелан страничен продукт) чрез кристализация на последната от етилацетат и кристализация на остатъка от хексан.
Получаване G.
Натриев 4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонат
Към разтвор на 4-хидроксибензенсулфонова киселина (5.13 g, 22.1 mmol) в IN воден разтвор на натриев хидроксид (23 ml) се добавя разтвор на 4-флуоробензилбромид (3.3 ml, 26.5 mmol) в етанол (20 ml). Получената смес се нагрява при температурата на кипене в продължение на 2 дни. След охлаждане и престояване, се утаява бяло твърдо вещество. Утаеният продукт, натриев 4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонат, 4.95 g (74%), се събира чрез филтруване и промиване с етилацетат и диетилетер.
Получаване Н.
4- (4-флуоробензилокси) бензенсулфонилхлорид
Към суспензия на натриев 4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонат (0.5 g, 1.64 mmol) в метиленхлорид (5 ml) се добавя фосфорен пентахлорид (275 mg, 1.31 mmol). Получената смес се нагрява при температурата на кипене в продължение на 7 h. След охлаждане с ледена баня и добавяне на вода, за по-бързо ох лаждане (15 ml), сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат и се концентрира, като се получава 4-(4-флуоробензилокси) бензенсулфонил хлорид във вид на бяло твърдо вещество (130 mg, 26%).
Получаване I.
4- (4-хлорофенокси) бензенсулфонилхлорид
Хлоросулфонова киселина (9.7 ml, 0.147 mol) се накапва към 4-хлорофенокеибензен (12.6 ml, 73.4 mmol) при стайна температура и при разбъркване. Когато приключи добавянето, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, след което се излива в ледена вода. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване, въздушно сушене и прекристализация от петролев етер и етилацетат, като се получава 4-(4(хлорофенокси)бензенсулфонилхлорид (7.43 g, 33%).
Пример 1. 1-(4-метоксибензенсулфониламино)циклопентан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид (A) Към разтвор на 1-аминоциклопентан-1-карбоксилна киселина (6.0 g, 46.5 mmol) и триетиламин (14 ml, 100 mmol) в диоксан (90 ml) и вода (90 ml) се добавя 4-метоксибензенсулфонилхлорид (10.6 g, 51.3 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h, подкислява се с 1N воден разтвор на солна киселина и се екстрахира двукратно с етилацетат. Събраните етилацетатни екстракти се промиват със солна луга, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, като остава червеникаво-кафяво твърдо вещество, което се обработва с хлороформ, като се получава 1-(4-метоксибензенсулфониламино)циклопентан-1-карбоксилна киселина във вид на бяло твърдо вещество (5.42 g, 39%).
(B) Към разтвор на 1-(4-метоксибензенсулфониламино) -циклопентан-1 -карбоксилна киселина (4.65 g, 15.2 mmol) и триетиламин (2.5 ml, 17.9 mmol) в метиленхлорид (120 ml) се добавя (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (7.4 g, 16.3 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2.5 дни. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се промива последователно с 0.5N воден разтвор на солна киселина, вода и солна луга. След сушене над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява, като се получава бензотриазол-1-илов естер на 1 - (4-метоксибензенсулфониламино) циклопентанова киселина във вид на жълто твърдо вещество. То се разтваря в Ν,Ν-диметилформамвд (120 ml) и към получения разтвор се добавят диизопропилетиламин (5.3 ml, 30 mmol) и О-бензилхидроксиламин хидрохлорид (3.2 g, 20 mmol). Сместа се нагрява с маслена баня при 50®С в продължение на 20 h. Разтворителят се изпарява и се добавя етилацетат. Сместа се филтрува, като се събира бяло твърдо вещество, филтратът се промива последователно с 0.5 N воден разтвор на солна киселина, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и солна луга. След изпаряване на разтворителя се получава твърдо вещество, което се събира с това, изолирано чрез филтруване, и се обработва с етилацетат, като се получава 1 - (4-метоксибензенсулфониламино) циклопентан-1 -карбоксилна киселина бензилоксиамид, във вид на бяло твърдо вещество, 2.92 g (47%).
(С) Разтвор на 1 -(4-метоксибензенсулфониламино) циклопентан-1 -карбоксилна киселина бензилоксиамид (1.50 g, 3.71 mmol) в метанол (200 ml) се обработва с 5% паладий върху бариев сулфат (0.75 g) и се хидрогенира при налягане 3 atm в продължение на 3.5 h във вибратор на Пар. Катализаторът се отстранява чрез преминаване през 0.45 pm найлонов филтър и филтратът се концентрира до получаване на 1-(4-метоксибензенсулфониламино) циклопентан-1-карбоксилна киселина бензилоксиамид във вид на бяло твърдо вещество, 1.13 g (97%). MS: 313 (M-l).
Съединенията, посочени в заглавията на примерите от 2 до 8, се получават по метод, аналогичен на този, описан в пример 1, като се използват дадените реагенти.
Пример 2. 1-(4-метоксибензенсулфониламино) циклохексан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклохексан-1-карбоксилна киселина; 4-метоксибензенсулфонилхлорид. MS: 327 (М-1).
Пример 3. 1-[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклопентан-1-карбоксилна киселина; 4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид. MS: 393 (М-1).
Анализ: изчислено за ClgH19FN2O5S.0.25
Н2О: С 54.19; Н 4.93: N 7.02.
Намерено: С 54.20; Н 5.13; N 7.08.
Пример 4. 1-[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклохексан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклохексан-1-карбоксилна киселина; 4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид. Прекристализира от хлороформ. Т.т. 174°С; MS: 407 (М-1).
Пример 5. 1-[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклопропан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклопропан-1-карбоксилна киселина; 4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид. Т.т. 184°С; MS: 365 (М-1).
Анализ: изчислено за C^H^FNjOjS: С 52.45; Н 4.13; N 7.65.
Намерено: С 52.20; Н 4.34; N 7.44.
Пример 6. 1 - (4’-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклопентан-1-карбоксилна киселина; 4'-флуоробифенилсулфонилхлорид. Прекристализира от хлороформ. Т.т. 159®С; MS: 377 (М-1).
Пример 7. 1-[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклобутан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклобутан-1-карбоксилна киселина; 4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид. MS: 379 (М-1).
Пример 8. 1- [4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфониламино] циклопропанова киселина хидроксиамид
1-аминоциклопропан-1-карбоксилна киселина; 4- (4-флуоробензилокси)бензенсулфонилхлорид. MS: 379 (М-1).
Пример 9. М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфониламино) -2-метилпропионамид (А) Разтвор на бензилов естер на 2-амино-2-метилпропионова киселина хидрохлорид (12.0 g, 52.2 mmol) и 4-метоксибензенсулфонилхлорид (11.9 g, 57.6 mmol) в диоксан (100 ml) и вода (100 ml) се охлажда с ледена баня, след което се добавя триетиламин (18.2 ml, 0.13 mol). Ледената баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 дни. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат и вода. Водният слой се отделя и се екстрахира двукратно с етилацетат. Събраните органични слоеве се проми ват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, 1 N воден разтвор на солна киселина и солена луга. След сушене над натриев сулфат, разтворителят се изпарява, като остава жълто масло (19.3 g), част от което (10 g) се хроматографира върху силикагел, елуиране с 3:7 етилацетат/хексан, при което се получава, след прекристализация от етилацетат/хексан, бензилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфониламино)-2-метилпропионова киселина, във вид на бяло твърдо вещество (6.59 g, 67%).
(B) Разтвор на бензилов естер на 2-(4метоксибензенсулфониламино)-2-метилпропионова киселина (1.5 g, 4.13 mmol) в етанол (80 ml) се обработва с 10% паладий върху въглерод (0.17 g) и се хидрогенира при налягане 3 atm в продължение на 1.5 h във вибратор на Пар. Катализаторът се отстранява чрез преминаване през 0.45 цт найлонов филтър и филтратът се концентрира, като се получава 2-(4метоксибензенсулфониламино)-2-метилпропионова киселина във вид на бяло твърдо вещество, 1.09 g (96%).
(C) Разтвор на 2-(4-метоксибензенсулфониламино) -2-метилпропионова киселина (1.08 g, 3.95 mmol) в метиленхлорид (120 ml) се охлажда с ледена баня. Добавят се последователно триетиламин (2.2 ml, 15.8 mmol), (бензотриазол-1-илокси)трис-(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (2.6 g, 5.88 mmol) и 0-бензилхидроксиламин хидрохлорид (0.95 g, 5.95 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се промива последователно с 1 N воден разтвор на солна киселина, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода и солна луга. След сушене над натриев сулфат, разтворителят се изпарява, като се получава масло, от което се получава желаният продукт М-бензилокси-2(4-метоксибензенсулфониламино)-2-метилпропионамид (1.41 g, 95%), във вид на бяло твърдо вещество, чрез хроматография върху силикагел, елуиране с 1:2 етилацетат/хексани.
(D) Разтвор на М-бензилокси-2-(4-метоксибензенсулфониламино)-2-метилпропионамид (1.40 g, 3.70 mmol) в метанол (80 ml) се обработва с 5% паладий върху бариев сулфат (0.75 g) и се хидрогенира при налягане 3 atm в продължение на 1.5 h във вибратор на Пар. Катализаторът се отстранява чрез преминаване през
0.45 m найлонов филтър и филтратът се концентрира, като се получава М-хидрокси-2-(4метоксибензенсулфониламино)-2-метилпропионамид във вид на бяло твърдо вещество, 1.06 g (100%). Т.т. 122-125°С. MS: 289 (М + 1).
Анализ: изчислено за ΟΠΗΙ6Ν2Ο58: С 45.82; Н 5.59; N 9.72.
Намерено: С 45.88; Н 5.60; N 9.69.
Съединенията, посочени в заглавията на примерите от 10 до 12, се получават по метод, който е аналогичен на този, описан в пример 9, като се използват дадените реагенти.
Пример 10. 2-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино] -Ν-хидрокси-2-метилпропионамид
Бензилов естер на 2-амино-2-метилпропионова киселина хидрохлорид; 4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид. Т.т. 133134°С. MS: 369 (М + 1).
Анализ: изчислено за C16H17FN2O5S: С 52.17; Н 4.65; N 7.60.
Намерено: С 52.21; Н 4.83; N 7.80.
Пример 11. М-хидрокси-2-метил-2-[4-(3метилбутокси)бензенсулфониламино] -пропионамид
Бензилов естер на 2-амино-2-метилпропионова киселина хидрохлорид; 4-(3-метилбутокси) бензенсулфонилхлорид. Прекристализира от етилацетат/хексан. Т.т. 126.5-128®С. MS: 343 (М-1).
Анализ: изчислено за ΰ15Η24Ν2Ο,8: С 52.31; Н 7.02; N 8.13.
Намерено: С 52.30; Н 7.07; N 8.16.
Пример 12. 2-[4-(2-циклопентилетокси) бензенсулфониламино] -И-хидрокси-2-метилпропионамид
Бензилов естер на 2-амино-2-метилпропионова киселина хидрохлорид; 4-(2-циклопентилетокси) бензенсулфонилхлорид. Прекристализира от етилацетат/хексан. Т.т. 126-127®С. MS: 369 (М-1).
Анализ: изчислено за C17H26N2O5S: С 55.12; Н 7.07; N 7.56.
Намерено: С 55.46; Н 7.09; N 7.38.
Пример 13.19-хидрокси-2-метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино) -пропионамид (А) Към разтвор на 2-амино-2-метилпропионова киселина (2.0 g, 19.4 mmol) в 1 Ν воден разтвор на натриев хидроксид (45 ml) и диоксан (45 ml) се добавя 5-пиридин-2-илтиофен-2-сул-фонилхлорид (8.41 g, 32.4 mmol).
Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Към реакционната смес се добавя допълнително количество 1 N воден разтвор на натриев хидроксид (45 ml) и сместа се екстрахира с диетилетер. Органичните екстракти се изхвърлят. Водният слой се подкислява с 1 N разтвор на солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните фракции се промиват със солна луга, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получава 2-метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино)пропионова киселина във вид на бяло твърдо вещество (2.18 g, 34%).
(B) Към разтвор на 2-метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино) пропионова киселина (1.60 g, 4.91 mmol) в метиленхлорид (160 ml) се добавят триетиламин (2.3 ml, 165 mmol), (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (2.4 g, 5.41 mmol) и О-(2-триметилсилилетил)хидроксиламин хидрохлорид (0.92 g, 5.41 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се промива последователно с вода, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и солна луга. След сушене над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява като се получава бяла пяна, от която се получава желаният продукт
2-метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино) -N- (2-триметилсиланилетокси)пропионамид (220 mg, 10%), във вид на бяло твърдо вещество, което се изолира чрез хроматография върху силикагел, елуиране с 3:2 етилацетат/хексани.
(C) 2-метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2сулфонилмино)-М-(2-триметилсиланилетокси) пропионамид (80 mg, 0.18 mmol) се разтваря в трифлуороцетна киселина и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Трифлуороцетната киселина се изпарява под вакуум, отстранява се с метанол, при което се получава N-хидрокси2-метил-2- (5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино)пропионамид, жълто масло (60 mg, 97%), което кристализира от етанол. Т.т. 165-166θϋ. MS: 342 (М + 1).
Съединенията, посочени в заглавията на примерите от 14 до 15, се получават по метод, аналогичен на този, описан в пример 13. като се използват дадените реагенти.
Пример 14. 1-(5-пиридин-2-илтиофен-2сулфониламино) циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
-аминоциклопентан-1 -карбоксилна киселина; 5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфонилхлорид. MS: 368 (М + 1).
Пример 15. 1-[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфониламино] -циклопропан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид
1-аминоциклопропан-1-карбоксилна киселина; 4-(4-хлорофенокси)бензенсулфонилхлорид. MS: 381 (М-1).

Claims (13)

1. Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина с формула
О R1
II I Η о или нейни фармацевтично приемливи соли, в която формула
R1 и R2 са избрани поотделно от (С^ С6) алкил, трифлуорометил, трифлуорометил (С!-С6)алкил, (С,-С6) алкил (дифлуорометилен), (С,-С3) алкил (дифлуорометилен) (С]-С3) алкил, (С6-С-10)арил, (С2-С,)хетероарил, (С6С10)арил(С1-С6)алкил, (С2-С,)хетероарил(С!С6) алкил или R1 и R2 заедно могат да образуват (С3-С6)-циклоалкилов или бензокондензиран (С3-С6)циклоалкилов пръстен или група с в която пит означават поотделно 1 или 2, a X е CF2, S, О или NR3, като R3 е водород, (Cj-Сралкил, (С6-С10)арил, (С2-С,)хетероарил, (С6-С10)арил(С,-С6)алкил, (С2-С,)хетероарил(С,-С6)алкил, (С|-С6)алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил или ацил; и
Q е (С,-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С6С10)арилокси(С6-С10) арил, (С6-С10)арил (С6С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)ал кил, (С6-С10)арил(С2-С9)хетероарил, (С6С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил, (С2-С,) хетероарил (С2-С,) хетероарил, (С2С9)хетероарил (С6-С|0)арил, (С,-С6)алкил(С6С10)арил, (С^-С^алкокси^-С^арил, (С6С10)арил(С,-С6)алкокси(С6-С|0)-арил, (С6С10)арил(С,-С6)алкокси(С,-С6)алкил, (С2С9)хетероарилокси(С6-С10)арил, (С(-С6)алкил (С2-С9) хетероарил, (С(-С6)алкокси(С2С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С(-Сб)алкокси (С2С9)хетероарил, (С2-С9) хетероарилокси(С2С9)хетероарил, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкил, (С^-С^хетероарилоксиЦ^-С^алкил, (С^-С^алкил(С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С,-С6)алкил (С2-С9) хетероарилокси(С6-С10)арил, (С,С6) алкил (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С6-С|0)арил, (С J - С6) алкокси (С2-С9) хетороарилокси (С6С10)арил или (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С2-С9)хетероарил, където всяка арилова група е по желание заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, (С^-С^алкил, (С,-С6)алкокси или перфлуоро(С(-С3) алкил.
2. Производни съгласно претенция 1, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3Сб) циклоалкилов или бензокондензиран (С3С6) циклоалкилов пръстен или група с формулата в която пит означават поотделно 1 или 2, a X е CF2, S, О или NR3, като R3 е водород, (С,-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (Ц-С^арил^-С^алкил, (С2-С9)хетероарил(С,-Се) алкил, (С^-С^алкилсулфонил, (С6-С|0)арилсулфонил или ацил.
3. Производни съгласно претенция 2, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3С6) циклоалкилов или бензокондензиран (С3С6)циклоалкилов пръстен.
4. Производни съгласно претенция 1, в които Q е (С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6С10)арил, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С6С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил, (Cj-C,) хетероарил (С2-С,) хетероарил, (С6С10)арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил(С6-С10)арил или (С2-С,) хетероарилокси (С6
С10)-арил.
5. Производни съгласно претенция 4, в които Q означава (С6-С10)арилокси(С6-С10) арил.
6. Производни съгласно претенция 1, в които R1 и R2означават поотделно (С[-С6)алкил.
7. Производни съгласно претенция 1, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3С6) циклоалкилов или бензокондензиран (С3С6) циклоалкилов пръстен, или група с формулата в която пит означават поотделно 1 или 2, a X е CF2, S, О или NR3, като R3 е водород, (С\-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С2-С,)хетероарил, (С6-С|0)арил(С]-С6)алкил, (С2-С9)хетероарил (С,-С6) алкил, (ϋ,-С^алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил или ацил; и Q е (С6С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6С10) арилокси (С6-С10)арил, (С6-С10) арилокси (С2С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10)арил (С2С9)хетероарил, (С2-С9)хетероарил (С6-С10)арил или (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил.
8. Производни съгласно претенция 1, в които R1 и R2 взети заедно образуват (С3С6) циклоалкилов или бензокондензиран (С3С6)циклоалкилов пръстен; и Q е (С6-С10)арил, (С6-С|0)арил-(С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси (С6-С10) арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9)хетероарил, (С2-С9)-хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С1(|) арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9)хетероарил (С6-С|0)арил или (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил.
9. Производни съгласно претенция 1, в които R1 и R2 означават поотделно (С,-С6)алкил; и Q е (С6-С10)арил, (С6-С10)арил-(С6С10)арил, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С6С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С,) хетероарил, (С2-С,) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6С10)арил (С2-С9) хетероарил; (С2-С9) хетероарил (С6-С10)арил или (Cj-C,) хетероарилокси (С6С10)арил.
10. Производни съгласно претенция 1, в които R1 и R2 означават поотделно (С(-С6)ал кил; и Q е (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил.
11. Производни съгласно претенция 1, избрани от групата, включваща
3- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино]азетидин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
4- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] пиперидин-4-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклопропан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - [4- (4-хлорофенокси) бензенсулфониламино] циклопропан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклобутан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - [4- (4-хлорофенокси) бензенсулфониламино] циклобутан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] циклохексан-1 -карбоксилна киселина хидроксамид;
2- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфониламино]-М-хидрокси-2-метилпропионамид;
2- [4- (4-хлорофенокси) бензенсулфониламино]-М-хидрокси-2-метилпропионамид;
М-хидрокси-2-метил-2- (5-пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино) пропионамид;
1 - (5-пиридин-2-ил-тиофен-2-сулфониламино)) циклопентан-1 -карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - (4-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклопропан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - (4-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклобутан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1 - (4-флуоробифенил-4-сулфониламино) циклопентан-1-карбоксилна киселина хидроксиамид;
2- (4-метоксибензенсуфониламино) индан2-карбоксилна киселина хидроксамид и
2- [4- (4-хлорофенокси) бензенсулфониламино] -индан-2-карбоксилна киселина хидроксиамид.
12. Използване на ефективно количество производни съединения съгласно претенция 1 в комбинация с фармацевтично приемлив носител като лекарствено средство за лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит, рак, тъканно улцериране, дегенеращия на жълтото петно, рестеноза, периодонтно заболяване, болест на Голдшейдер, еклери тис, в комбинация със стандартни нестероидни противовъзпалителни лекарства и аналгетици и в комбинация с цитотоксични противоракови средства, както и на други болести, характеризиращи се с активност на матриксна металопротеиназа, синдром на придобитата имунна недостатъчност, сепсис, септичен шок и други болести, свързани с продуциране на фактор на туморна некроза (TNF), или като лекарствено средство за инхибиране на металопротеинази на матрикса или инхибиране на продуцирането на фактор на туморна некроза (TNF) при бозайници, включително при хора.
13. Използване на ефективно количество от производните съединения съгласно претенция 1 като лекарствено средство за инхибиране на металопротеинази на матрикса или на продуцирането на фактор на туморна некроза (TNF) при бозайници, включително при хора.
BG103616A 1997-02-03 1999-07-29 Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина и използването им BG64308B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3685797P 1997-02-03 1997-02-03
PCT/IB1998/000023 WO1998033768A1 (en) 1997-02-03 1998-01-12 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103616A BG103616A (bg) 2000-02-29
BG64308B1 true BG64308B1 (bg) 2004-09-30

Family

ID=21891041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103616A BG64308B1 (bg) 1997-02-03 1999-07-29 Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина и използването им

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6303636B1 (bg)
EP (1) EP0977733B1 (bg)
JP (1) JP3765584B2 (bg)
KR (1) KR100317146B1 (bg)
CN (1) CN1113862C (bg)
AP (1) AP826A (bg)
AR (1) AR011101A1 (bg)
AT (1) ATE248812T1 (bg)
AU (1) AU721748B2 (bg)
BG (1) BG64308B1 (bg)
BR (1) BR9807815A (bg)
CA (1) CA2279276C (bg)
CO (1) CO4920234A1 (bg)
DE (1) DE69817801T2 (bg)
DK (1) DK0977733T3 (bg)
DZ (1) DZ2410A1 (bg)
EA (1) EA002594B1 (bg)
ES (1) ES2202796T3 (bg)
GT (1) GT199800025A (bg)
HK (1) HK1026203A1 (bg)
HN (1) HN1998000011A (bg)
HR (1) HRP980058B1 (bg)
HU (1) HUP0000852A2 (bg)
ID (1) ID22799A (bg)
IL (2) IL131042A (bg)
IS (1) IS1950B (bg)
MA (1) MA26471A1 (bg)
MY (1) MY121754A (bg)
NO (1) NO313631B1 (bg)
NZ (1) NZ336840A (bg)
OA (1) OA11081A (bg)
PA (1) PA8445801A1 (bg)
PE (1) PE57799A1 (bg)
PL (1) PL335027A1 (bg)
PT (1) PT977733E (bg)
SK (1) SK283963B6 (bg)
TN (1) TNSN98019A1 (bg)
TR (1) TR199901849T2 (bg)
TW (1) TW509668B (bg)
UA (1) UA63935C2 (bg)
UY (1) UY24866A1 (bg)
WO (1) WO1998033768A1 (bg)
ZA (1) ZA98823B (bg)

Families Citing this family (292)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU746877B2 (en) * 1997-07-31 2002-05-02 Procter & Gamble Company, The Acyclic metalloprotease inhibitors
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
JP2002538136A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤
US6566381B1 (en) 1999-03-03 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Hetero-substituted metalloprotease inhibitors
WO2000058280A1 (fr) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives de sulfonamide carbocyclique
DE60003863T2 (de) 1999-03-31 2004-04-22 Pfizer Products Inc., Groton Dioxocyclopentylhydroxamsäure
DE60006523T2 (de) 1999-05-28 2004-08-12 Pfizer Products Inc., Groton `3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carbonsäure hydroxamide
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
WO2001070691A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
IL151124A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
AU2001245862A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
AU2001290131B2 (en) * 2000-09-29 2007-11-15 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors
EP1348443A4 (en) * 2000-12-08 2005-07-06 Takeda Pharmaceutical COMBINED MEDICINES
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2002361096A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
CA2472578A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PL377713A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006517216A (ja) * 2003-02-11 2006-07-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用剤とｔａｃｅ阻害剤に基づく新規な医薬組成物
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
DK1786785T3 (da) 2004-08-26 2010-05-31 Pfizer Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
KR20080104347A (ko) * 2006-03-29 2008-12-02 노파르티스 아게 선택적 히드록사메이트-기재 ｍｍｐ 억제제
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP5491199B2 (ja) 2007-01-19 2014-05-14 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋのインヒビター
WO2008129380A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
TWI446905B (zh) * 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5977522B2 (ja) 2009-02-05 2016-08-24 イミュノジェン・インコーポレーテッド 新規ベンゾジアゼピン誘導体
AU2010210986A1 (en) 2009-02-09 2011-08-25 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CA2756566A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
EA027123B1 (ru) 2009-11-05 2017-06-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы киназы pi3k
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
ES2753748T3 (es) 2010-02-12 2020-04-14 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦***-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
SG10201601046QA (en) 2011-02-15 2016-03-30 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
EP3415139B8 (en) 2011-06-14 2022-05-18 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CA2847540C (en) 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR102182800B1 (ko) 2012-08-31 2020-11-25 서트로 바이오파마, 인크. 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
NZ744567A (en) 2012-11-01 2020-03-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
RU2019134551A (ru) 2013-05-30 2019-11-22 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
PT3052096T (pt) 2013-10-03 2018-04-04 Kura Oncology Inc Inibidores de erk e métodos de utilização
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE057734T2 (hu) 2013-10-04 2022-06-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
MX2016014143A (es) 2014-04-30 2017-02-15 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo.
CA2949793C (en) 2014-06-19 2024-02-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
CA2982360A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Liansheng Li Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
MX2017014645A (es) 2015-05-18 2018-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
TW201726656A (zh) 2015-11-16 2017-08-01 亞瑞克西斯製藥公司 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
ES2695533T3 (es) 2016-02-01 2019-01-08 Galderma Res & Dev Compuestos de bencenosulfonamida, método para su síntesis y uso de los mismos en medicina y cosméticos
RS64261B1 (sr) 2016-03-16 2023-07-31 Kura Oncology Inc Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe
BR112018068702A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Kura Oncology Inc inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
MA47107B1 (fr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin
CN110461872B (zh) 2017-01-26 2023-09-26 再鼎医药(上海)有限公司 Cd47抗原结合单元及其用途
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
IL272512B (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
JP7424637B2 (ja) 2017-11-10 2024-01-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
US10988485B2 (en) 2018-05-10 2021-04-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
CN112533581A (zh) 2018-06-07 2021-03-19 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
WO2020028706A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN113207291A (zh) 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
BR112021023277A2 (pt) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas em estado sólido
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
ES2190115T3 (es) * 1997-11-12 2003-07-16 Darwin Discovery Ltd Derivados de acido hidroxamico y carboxilico con actividad inhibidora de mmp y tnf.
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
ES2220004T3 (es) * 1998-04-10 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Derivados del acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilaminohidroxamico.
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico

Also Published As

Publication number Publication date
ES2202796T3 (es) 2004-04-01
PA8445801A1 (es) 2000-05-24
HN1998000011A (es) 1999-02-09
ATE248812T1 (de) 2003-09-15
TW509668B (en) 2002-11-11
AU8191798A (en) 1998-08-25
AP9801191A0 (en) 1998-03-31
IL131042A (en) 2004-07-25
UA63935C2 (uk) 2004-02-16
CN1113862C (zh) 2003-07-09
JP3765584B2 (ja) 2006-04-12
EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
BR9807815A (pt) 2000-03-08
HRP980058B1 (en) 2002-04-30
IS5129A (is) 1999-07-23
DE69817801D1 (en) 2003-10-09
US6303636B1 (en) 2001-10-16
OA11081A (en) 2002-03-14
ZA98823B (en) 1999-08-02
CA2279276A1 (en) 1998-08-06
CO4920234A1 (es) 2000-05-29
SK101299A3 (en) 2002-04-04
EA002594B1 (ru) 2002-06-27
MA26471A1 (fr) 2004-12-20
JP2000508350A (ja) 2000-07-04
DE69817801T2 (de) 2004-03-11
MY121754A (en) 2006-02-28
EP0977733A1 (en) 2000-02-09
IS1950B (is) 2004-10-13
HK1026203A1 (en) 2000-12-08
EP0977733B1 (en) 2003-09-03
AR011101A1 (es) 2000-08-02
DZ2410A1 (fr) 2003-01-04
NO993730D0 (no) 1999-08-02
PL335027A1 (en) 2000-03-27
NZ336840A (en) 2001-01-26
CA2279276C (en) 2005-09-13
UY24866A1 (es) 2000-09-29
PE57799A1 (es) 1999-06-11
DK0977733T3 (da) 2003-11-24
KR20000070721A (ko) 2000-11-25
AU721748B2 (en) 2000-07-13
IL131042A0 (en) 2001-01-28
AP826A (en) 2000-04-28
WO1998033768A1 (en) 1998-08-06
NO993730L (no) 1999-10-01
HUP0000852A2 (hu) 2001-05-28
TR199901849T2 (xx) 2000-02-21
BG103616A (bg) 2000-02-29
ID22799A (id) 1999-12-09
KR100317146B1 (ko) 2001-12-22
NO313631B1 (no) 2002-11-04
CN1249743A (zh) 2000-04-05
PT977733E (pt) 2003-12-31
TNSN98019A1 (fr) 2005-03-15
SK283963B6 (sk) 2004-06-08
HRP980058A2 (en) 1998-12-31
GT199800025A (es) 1999-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64308B1 (bg) Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина и използването им
US6147061A (en) Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
EP0950059B1 (en) Cyclic sulfone derivatives
RU2146671C1 (ru) Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты
JP3448275B2 (ja) アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
JP3753737B2 (ja) アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
WO1998034915A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
KR20000068248A (ko) 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5854275A (en) Cyclic imide derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99007315A (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives