EA002594B1 - Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты - Google Patents

Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA002594B1
EA002594B1 EA199900604A EA199900604A EA002594B1 EA 002594 B1 EA002594 B1 EA 002594B1 EA 199900604 A EA199900604 A EA 199900604A EA 199900604 A EA199900604 A EA 199900604A EA 002594 B1 EA002594 B1 EA 002594B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
compound
carboxylic acid
compound according
Prior art date
Application number
EA199900604A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900604A1 (ru
Inventor
Ральф Пелтон мл. Робинсон
Ким Фрэнсис Макклюр
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA199900604A1 publication Critical patent/EA199900604A1/ru
Publication of EA002594B1 publication Critical patent/EA002594B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Abstract

Соединение формулы (I), где R, Rи Q являются такими, как определено выше, пригодны для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование ФНО. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинированной терапии вместе со стандартными нестероидными противовоспалительными средствами (НСПВС) и анальгетиками для лечения артрита, и в комбинации с цитотоксическими лекарственными средствами, такими как адриамицин, дауномицин, цис-платина, этопосид, таксол, таксотер, и алкалоидами, таким как винкристин, при лечении рака.

Description

Настоящее изобретение относится к производным арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, которые являются ингибиторами матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО) и как таковые пригодны при лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование ФНО. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинированной терапии вместе со стандартными нестероидными противовоспалительными средствами (здесь и далее НСПВС (Ν8ΑΙΌ)) и анальгетиками для лечения артрита, и в комбинации с цитотоксическими лекарственными средствами, такими как адриамицин, дауномицин, цис-платина, этопосид, таксол, таксотер, и алкалоидами, такими как винкристин, при лечении рака.
Это изобретение также относится к способу применения таких соединений при лечении вышеуказанных заболеваний у млекопитающих, особенно у людей, и к фармацевтическим композициям, пригодным для этого.
Существует ряд ферментов, которые осуществляют расщепление структурных белков и которые являются структурно родственными металлопротеазами. Расщепляющие матрикс металлопротеиназы, такие как желатиназа, стромелизин и коллагеназа, участвуют в деградации матрикса ткани (например коллагеновый коллапс) и вовлечены во многие патологические состояния, включающие в себя патологический метаболизм матрикса соединительной ткани и базальной мембраны, такие как артрит (например остеоартрит и ревматоидный артрит), изъязвление ткани (например изъязвление роговицы, эпидермиса и желудка), ненормальное заживление ран, заболевание периодонта, заболевание костей (например болезнь Педжета и остеопороз), метастазирование опухоли или инвазия, также ВИЧ-инфекцию (1. Ьеик. ΒίοΙ, 52 (2): 244-248, 1992).
Признано, что фактор некроза опухоли вовлечен во многие инфекционные и аутоиммунные заболевания (Ж Е1егз, РЕВ8 Ьейегз, 1991, 285, 199). Кроме этого, было показано, что ФНО является первичным медиатором воспалитель ного ответа, проявляемым при сепсисе и септическом шоке (С. Е. 8роопег е! а1, С11шеа1 1ттипо1оду апб 1ттипораШо1оду, 1992, 62, 811).
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемым солям, где
К1 и К2, каждый независимо, выбраны из (С1-С6)алкила, трифторметила, трифторметил(С 1 -С6)алкила, (С 1 -С6)алкил(дифторметилен)а, (С1-С3)алкил(дифторметилен(С1-С3)алкила, (С6-С10)арила, (С2-С9)гетероарила, (С6С10)арил(С1-С6)алкила, (С2-С9)гетероарил(С1С6)-алкила, или К1 и К2 могут быть взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3 -С6)циклоалкильного кольца или группы формулы
где η и т независимо равны 1 или 2, и Х представляет собой СР2, 8, О или ΝΚ3, где К3 является водородом, (С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкилом, (С1С6)алкилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфонилом или ацилом; и
С является (С1-С6)алкилом, (С6С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6С10)арил(С1-С6)алкилом, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С6С10)арилом, (С1-С6)алкил(С6-С10)арилом, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6С10)арилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом, (С1С6)алкил(С2-С9)гетероарилом, (С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилокси(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкилом, (С2С9)гетероарилокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкил(С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С1-С6)алкил(С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом, (С1С6)алкил(С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С2-С10)арилом, (С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом или (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С2С9)гетероарилом, где каждая арильная группа возможно замещена фторо, хлоро, бромо, (С1С6)алкилом, (С1-С6)алкокси или перфтор(С1С3)алкилом.
Термин «алкил», используемый здесь, если не указано иначе, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие нормальные, разветвленные или циклические группировки или их комбинации.
Термин «алкокси», используемый здесь, включает в себя О-алкильные группы, где «алкил» является таким, как определено выше.
Термин «арил», используемый здесь, если не указано иначе, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил, возможно замещен3 ный заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из фторо, хлоро, трифторметила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6)алкила.
Термин «гетероарил», используемый здесь, если не указано иначе, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического гетероциклического соединения путем удаления одного водорода, такой как пиридил, фурил, пироил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил, возможно замещенный заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из фторо, хлоро, трифторметила, (С1С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6)алкила.
Термин «ацил», используемый здесь, если не указано иначе, включает в себя радикал общей формулы КСО, где К является алкилом, алкокси, арилом, арилалкилом или арилалкилокси, а термины «алкил» или «арил» являются такими, как определено выше.
Термин «ацилокси», используемый здесь, включает в себя О-ацильные группы, где «ацил» является таким, как определено выше.
Соединение формулы I может иметь хиральные центры, и, следовательно, существовать в разных энантиомерных формах. Это изобретение относится ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам соединений формулы I и их смесям.
Предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3-С6)циклоалкильного кольца или группы формулы
где η и т независимо равны 1 или 2, и Х представляет собой СТ2, 8, О или ΝΚ3, где К3 является водородом, (С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарилом, (С5-С10)арил(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфонилом или ацилом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3-С6)циклоалкильного кольца.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где р является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С2С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С6-С10)арилом или (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где р является (С6-С 10)арилокси(С6-С 10)арилом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С1С6)алкилом.
Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3-С6)циклоалкильного кольца или группы формулы
где η и т независимо равны 1 или 2, и Х представляет собой СТ2, 8, О или ΝΚ3, где К3 является водородом, (С1-С6)алкилом, (С5-С10)арилом, (С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкилом, (С1С6)алкилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфонилом или ацилом; и р является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С2С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С6-С10)арилом или (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом.
Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3С6)циклоалкильного кольца; и р является (С6С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С6С10)арилом или (С2-С9)гетероарилокси(С6С10)арилом.
Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С 1-С 6) алкилом; и Р является (С6-С9)арилом, (С6-С10)арил(С6С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С2С9)гетероарил(С6-С10)арилом или (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом.
Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С 1-С 6) алкилом; и
Р является (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом.
Конкретные предпочтительные соединения формулы I включают в себя следующие:
гидроксиамид 3 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] азетидин-3 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] циклопропан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]циклопропан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклобутан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]циклобутан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклопентан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклогексан-1 -карбоновой кислоты;
2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-Ы-гидрокси-2-метилпропионамид;
2-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-Ы-гидрокси-2-метилпропионамид;
Ы-гидрокси-2-метил-2-(5-пиридин-2илтиофен-2-сульфониламино]-пропионамид;
гидроксиамид 1 -(5-пиридин-2-ил-тиофен2-сульфониламино)циклопентан- 1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)циклопропан-1 -карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)циклобутан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфониламино)индан-2-карбоновой кислоты; и гидроксиамид 2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-индан-2-карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, в комбинации со стандартными НСПВС и анальгетиками и в комбинации с цитотоксическими противораковыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), или для (б) ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном при таком лечении, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования (а) матриксных металлопротеиназ или (б) продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, соединения формулы I могут быть использованы в комбинации со стандартными НСПВС и анальгетиками и в комбинации с цитотоксическими противораковыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном при лечении такого состояния.
Следующие схемы реакций иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Если не указано иначе, К1, К2 и О на схемах реакций и в последующем обсуждении являются такими, как определено выше.
Получение А о о
III V
В реакции 1 получения А аминокислоту формулы III обрабатывают бензиловым спиртом и кислотой формулы НХ, где Х предпочтительно представляет собой 4-толуолсульфонат, в инертном растворителе, таком как бензол или толуол (предпочтительно толуол), с получением соответствующей кислотной соли дибензилового эфира формулы V. Реакцию обычно проводят в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 24 ч, при температуре кипения используемого растворителя. Воду, которая образуется в ходе реакции, обычно собирают в ловушку Дина-Старка.
В реакции 2 получения А соединение формулы V превращают в соответствующее соединение формулы VI путем взаимодействия V с реакционноспособным функциональным производным сульфоновой кислоты (08О2ОН). таким как сульфонилхлорид ((3§О2С1), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, и растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан, вода или ацетонитрил, предпочтительно смесь диоксана и воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между приблизительно 10 мин и приблизительно 2 сутками, предпочтительно около 60 мин.
В реакции 3 получения А промежуточное соединение формулы VI гидрируют с получением промежуточного соединения формулы II. Реакцию проводят в растворителе, таком как этанол, в атмосфере водорода (предпочтительно при давлении 3 атмосферы), используя катализатор, такой как 10% палладий на активированном угле. Реакционную смесь обычно перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 30 мин и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 1,5 ч.
В реакции 1 схемы 1 аминокислотное соединение формулы III превращают в соответствующее соединение формулы II путем взаимодействия III с реакционноспособным функциональным производным сульфоновой кислоты формулы 08О2ОН, где О такой, как определено выше, таким как сульфонилхлорид (<Д8О2С1), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, и полярного растворителя, такого как тетрагидрофуран, диоксан, вода или ацетонитрил, предпочтительно смесь диоксана и воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 до приблизительно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение времени между 10 мин и приблизительно 2 сутками, предпочтительно около 60 мин.
В реакции 2 схемы 1 карбоновую кислоту формулы II превращают в соединение гидроксамовой кислоты формулы I путем обработки
II 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимидом и 1-гидроксибензтриазолом в полярном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, с последующим добавлением гидроксиламина к реакционной смеси после периода времени между приблизительно 15 мин и приблизительно 1 ч, предпочтительно около 30 мин. Гидроксиламин предпочтительно образуется ίη 8Йи из солевой формы, такой как гидрохлорид гидроксиламина, в присутствии основания, такого как триэтиламин. Альтернативно, защищенное производное гидроксиламина или его солевая форма, где гидроксильная группа защищена как третбутил, бензил, аллил или 2-триметилсилилэтиловый эфир, может быть использовано вместо гидроксиламина или соли гидроксиламина. Удаление защитной группы гидроксила проводят гидрированием в случае бензильной защитной группы (5% палладий на сульфате бария является предпочтительным катализатором) или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в случае трет-бутильной защитной группы. Аллильная защитная группа может быть удалена обработкой трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии катализатора бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорида. 2Триметилсилилэтилэфирная группа может быть удалена взаимодействием с сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или взаимодействием с источником фтора, таким как эфират трифторида бора. Реакцию II с гидроксиламином, солью гидроксиламина, защищенным производным гидроксиламина или солью защищенного производного гидроксиламина можно проводить в присутствии гексафторфосфата (бензтриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфония и основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 3 суток, предпочтительно около 1 суток. Предпочтительной процедурой для превращения соединения II в соединение I является взаимодействие II с гидрохлоридом О-бензилгидроксиламина в присутствии гексафторфосфата (бензтриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфония и триэтиламина с использованием метиленхлорида в качестве растворителя. Последующее удаление О-бензильной защитной группы с получением соединения формулы I затем проводят гидрированием под давлением водорода 3 атмосферы при комнатной температуре с использованием 5% палладия на сульфате бария в качестве катализатора. Предпочтительным растворителем является метанол. Время реакции может варьировать от приблизительно 1 до приблизительно 5 ч (предпочтительно 3,5 ч).
В некоторых случаях предпочтительно получать соединение формулы I путем взаимодействия гидроксиламина, соли гидроксиламина, защищенного производного гидроксиламина или соли защищенного производного гидроксиламина с активированным эфиром формулы IV, как показано в реакции 3 схемы 1. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре в интервале от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 80°С, предпочтительно около 50°С, в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 2 суток. Если используют защищенное производное гидроксиламина или соль защищенного производного гидроксиламина, удаление защитной группы проводят, как описано выше. Активированное эфирное производное формулы IV получают обработкой соединения формулы II гексафторфосфатом (бензтриазол-1 -илокси)трис (диметиламино)-фосфония и основанием, Таким как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид (реакция 4, схема 1). Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 сутками, предпочтительно около 1 суток.
Фармацевтически приемлемые соли кислотных соединений по изобретению представляют собой соли, образованные основаниями, а именно катионные соли, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также аммониевые соли, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония и трис(гидроксиметил)-метиламмония.
Подобным образом соли присоединения кислот, такие как соли минеральных кислот, органических карбоновых и органических сульфоновых кислот, например соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, также могут иметь основную группу, такую как пиридил, составляющую часть структуры.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей (именуемые здесь как соединения по настоящему изобретению) ингибировать матриксные металлопротеиназы или продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО) и, следовательно, проявлять эффективность при лечении заболеваний, характеризующихся матриксной металлопротеиназой или продуцированием фактора некроза опухоли, показана в следующих биологических испытаниях ίη νίΐτο.
Биологические испытания
Ингибирование коллагеназы человека (ММР-1)
Рекомбинантную коллагеназу человека активируют трипсином, используя следующее соотношение: 10 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют пятикратный избыток (50 мкг/10 мкг трипсина) соевого ингибитора трипсина.
мМ исходные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде, а затем разводят, используя следующую схему:
мМ—>120 мкМ—>12 мкМ—>1,2 мкМ—>0,12 мкМ
Трижды по двадцать пять микролитров каждой концентрации затем добавляют в соответствующие лунки 96-луночного микропланшета. Конечная концентрация ингибитора будет составлять разведение 1:4 после добавления фермента и субстрата. Позитивные контроли (фермент, ингибитор отсутствует) ставят в лунках Ό1-Ό6, а холостые контроли (нет фермента, нет ингибитора) ставят в лунках Ό7-Ό12.
Коллагеназу разводят до 400 нг/мл, а затем 25 мкл добавляют в соответствующие лунки микропланшета. Конечная концентрация коллагеназы в образце для анализа составляет 100 нг/мл.
Субстрат (Ппр-Рто-Сйа-61у-Су8(Ме)-Н18А1а-Ьу8(ИМА)-ИН2) готовят в виде 5мМ исходного раствора в диметилсульфоксиде, а затем разводят до 20 мкМ в буфере, используемом в анализе. Анализ инициируют добавлением 50 мкл субстрата на лунку микропланшета с получением конечной концентрации 1 0мкМ.
Показания флюоресценции (возбуждение при 360 нм, эмиссия при 460 нм) снимают во время 0, а затем через 20-минутные интервалы. Анализ проводят при комнатной температуре в течение обычного времени анализа 3 ч.
Затем строят график зависимости флюоресценции от времени как для холостого контроля, так и для содержащих коллагеназу образцов (данные трех параллельных определений усредняют). Точку времени, которая соответствует хорошему сигналу (холостой контроль), и которая находится на линейной части кривой (обычно около 120 мин) выбирают для определения значений ИК50. Время ноль используют как холостой контроль для каждого соединения при каждой концентрации, и эти значения вычитают из данных на 120 мин. Данные наносят на график как концентрацию ингибитора против % контроля (флюоресценция ингибитора, деленная на флюоресценцию одной коллагеназы х 100). Значения ИК50 определяют по концентрации ингибитора, которая дает сигнал, который составляет 50% от контроля.
Если оказывается, что значения ИК50 составляют величину <0,03 мкМ, то ингибиторы анализируют при концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,03 мкМ и 0,003 мкМ.
Ингибирование желатиназы (ММР-2)
Ингибирование активности желатиназы определяют с использованием Опр-Рго-Сйа-С1уСу8(Ме)-Н18-А1а-Ьу8(ИМА)-ИН2 субстрата (10 мкМ) при тех же условиях, что и ингибирование коллагеназы человека (ММР-1).
Желатиназу с молекулярной массой 72 кДа активируют 1 мМ АФМА (р-аминофенилмеркуриацетат) в течение 15 ч при 4°С и разводят до получения конечной концентрации образца для анализа 100 мг/мл. Ингибиторы разводят как для анализа ингибирования коллагеназы человека (ММР-1 ) до получения конечных концентраций в образце для анализа 30 мкМ, 3 мкМ, 0,3 мкМ и 0,03 мкМ. Каждую концентрацию готовят в трех экземплярах.
Показания флюоресценции (возбуждение при 360 нм, эмиссия при 460) регистрируют во время ноль, а затем через 20-минутные интервалы в течение 4 ч.
Значения ИК50 определяют так же, как при ингибировании коллагеназы человека (ММР-1). Если оказывается, что ИК50 составляет величину менее чем 0,03 мкМ, то ингибиторы анализируют при конечных концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,003 мкМ и 0,003 мкМ.
Ингибирование активности стромелизина (ММР-3)
Тест на ингибирование активности стромелизина основан на модифицированном спектрофотометрическом анализе, описанном Вейнгартеном и Федером (Уетдайеп Н. апб Ребег, 1., 8рес1гор1ю1оте1пс Аккау £ог Уег1еЬга1е Со11адепаке, Апа1. Вюсйет. 147, 437-440 (1985)). Гидролиз тиопептолидного субстрата [Ас-РгоЕеи-С1у-8СН[СН2СН(СН3)2]СО-Еие-С1у-ОС2Н5] приводит к получению меркаптанового фрагмента, который можно наблюдать в присутствии реагента Эллмана.
Рекомбинантный простромелизин человека активируют трипсином, используя соотношение 1 мкл 10 мг/мл концентрированного раствора трипсина на 26 мкг стромелизина. Трипсин и стромелизин инкубируют при 37°С в течение 15 мин, после чего добавляют 10 мкл 10 мг/мл соевого ингибитора трипсина в течение 10 мин при 37°С для подавления активности трипсина.
Анализы проводят в общем объеме 250 мкл буфера, используемого в анализе (200 мМ хлорида натрия, 50 мМ МЕ8 и 10 мМ хлорида кальция, рН 6,0) в 96-луночном микропланшете. Активированный стромелизин разводят в буфере, используемом в анализе, до 25 мкг/мл. Реагент Эллмана (3-карбокси-4-нитрофенилдисульфид) готовят в виде 1М исходного раствора в диметилформамиде и разводят до 5 мМ в буфере, используемом в анализе, используя 50 мкл на лунку, с получением конечной концентрации 1 мМ.
мМ исходные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде и разводят серийно в буфере, используемом в анализе, так, чтобы добавление 50 мкл в соответствующие лунки приводило к конечным концентрациям 3 мкМ, 0,3 мкМ, 0,003 мкМ и 0,0003 мкМ. Все условия выполняют трижды.
300 мМ исходный раствор пептидного субстрата в диметилсульфоксиде разводят до 15 мМ в буфере, используемом в анализе, и анализ инициируют добавлением 50 мкл в каждую лунку с получением конечной концентрации 3 мМ субстрата. Холостые контроли состоят из пептидного субстрата и реагента Эллмана без фермента. Образование продукта наблюдают при 405 нм на считывающем устройстве Мо1еси1аг Эеуюе ИУтах.
Значения ИК50 определяют таким же способом, как и для коллагеназы.
Ингибирование ММР-1 3
Рекомбинантный ММР-1 3 человека активируют 2мМ АФМА (р-аминофенилмеркуриацетат) в течение 1,5 ч при 37°С и разводят до 400 мг/мл в буфере, используемом для анализа (50 мМ Трис, рН 7,5, 200 мМ хлорида натрия, 5 мМ хлорида кальция, 20 мМ хлорида цинка, 0,02 Ьгу). Двадцать пять микролитров разведенного фермента добавляют на лунку 96луночного микропланшета. Фермент затем разводят в отношении 1:4 для анализа добавлением ингибитора и субстрата с получением конечной концентрации для анализа 100 мг/мл.
мМ исходные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде, а затем разводят в буфере, используемом в анализе, по схеме разведения ингибитора для ингибирования коллагеназы человека (ММР-1): двадцать пять микролитров каждой концентрации добавляют трижды в микропланшет. Конечными концентрациями в тесте являются 30 мкМ, 3 мкМ, 0,3 мкМ и 0,03 мкМ.
Субстрат (Ппр-Рго-С1а-61у-Сук(Ме)-Н1кА1а-Ьук(ХМА)-ХН2) готовят так же, как и для ингибирования коллагеназы человека (ММР-1), и 50 мкл добавляют в каждую лунку с получением конечной концентрации для анализа 10 мкМ. Показания флюоресценции (возбуждение при 360 нм, эмиссия при 450) снимают во время 0 и каждые 5 мин в течение 1 ч.
Положительные контроли состоят из фермента и субстрата без ингибитора, а холостые контроли состоят только из субстрата.
Значения ИК50 определяют также, как и для ингибирования коллагеназы человека (ММР-1 ). Если оказывается, что значения ИК50 составляют величину менее чем 0,03 мкМ, ингибиторы затем анализируют при конечных концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,003 мкМ и 0,0003 мкМ.
Ингибирование продуцирования ФНО
Способность соединений или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать продуцирование ФНО и, следовательно, демонстрировать их эффективность при лечении заболеваний, в которые вовлечено продуцирование
ФНО, показана следующим ίη νίΙΐΌ анализом:
Мононуклеарные клетки человека выделяли из антикоагулированной крови человека с использованием методики одностадийного разделения Нсо1111урас.|ис. (2) Мононуклеарные клетки трижды промывали в сбалансированном солевом растворе Хенкса (НВ88), содержащем двухвалентные катионы, и ресуспендировали до плотности 2 х 106/мл в НВ88, содержащем 1% БСА (бычьего сывороточного альбумина). Дифференциальные подсчеты, выполненные с использованием анализатора АЬЬой Се11 Эун 3500, показали, что моноциты составляли от 17 до 24% от общего количества клеток в этих препаратах.
Аликвоты по 180 мкл суспензии клеток помещали в 96-луночный планшет с плоским дном (Со81ат). Добавляя соединения и ЬР8 (липополисахариды) (конечная концентрация 100 нг/мл), получали конечный объем 200 мкл. Все условия выполняли трижды. После 4 ч инкубации при 37°С в увлажняемом СО2 инкубаторе, планшеты вынимали и центрифугировали (10 мин при приблизительно 250 х д), и супернатанты удаляли и анализировали на ФНО-α с использованием набора Β&Ό ЕЫ8А (твердофазный иммуноферментный анализ).
Для введения млекопитающим, включая людей, для ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), можно использовать множество традиционных способов, включая пероральный, парентеральный и местный. Как правило, активное соединение будут вводить перорально или парентерально при дозировках между приблизительно 0,1 и 25 мг/кг веса тела субъекта, которого лечат, в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,3 до 5 мг/кг. Однако некоторые отклонения в дозировке будут обязательно иметь место в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. Лицо, ответственное за введение, в любом случае будет определять подходящую дозу для индивидуального субъекта.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм. Как правило, терапевтически эффективные соединения по этому изобретению присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации в интервале от приблизительно 5,0 до приблизительно 70 мас.%.
Для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и глицин, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, таким как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связующими для гранулирования, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и ара вийская камедь. Дополнительно, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк часто очень полезны в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этой связи также включают в себя лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может быть комбинирован с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями, и, если желательно, также эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различными подобными комбинациями. В случае животных, их преимущественно включают в состав корма животного или питьевой воды в концентрации 5-5000 млн-1, предпочтительно 25-500 млн-1.
Для парентерального введения (внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное применение) обычно готовят стерильный инъекционный раствор активного ингредиента. Могут быть использованы растворы терапевтического соединения по настоящему изобретению либо в кунжутном или арахисовом масле либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы следует соответствующим образом отрегулировать и забуферить, предпочтительно при рН более чем 8, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала сделать изотоничным. Эти водные растворы пригодны в целях внутривенных инъекций. Масляные растворы пригодны в целях внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществить стандартными фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам. В случае животных, соединения можно вводить внутримышечно или подкожно при уровнях дозировки от приблизительно 0,1 до 50 мг/кг/сутки, преимущественно от 0,2 до 10 мг/кг/сутки, давая их как разовую дозу или до 3 раздельных доз.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается деталями таковых.
Получение А. 4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (26 мл, 0,392 моля) добавляли по каплям к охлажденному на льду 4-фторфеноксибензолу (36,9 г, 0,196 моль) при механическом перемешивании. После добавления всего количества, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь затем вливали в ледяную воду. Продукт, 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид (18,6 г, 33%) собирали фильтрацией и высушивали на воздухе.
Получение Б. 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонат натрия.
Раствор 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (10,0 г, 43,1 ммоль) и гидроксида натрия (3,3 г, 83 ммоль) в воде смешивали с раствором 1-иод-3-метилбутана (11,3 мл, 86,4 ммоль) в изопропаноле (60 мл), и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 суток. Изопропанол удаляли выпариванием под вакуумом. Указанное в заголовке соединение, 10,0 граммов (87%), собирали фильтрацией, промывая изопропанолом.
Получение В. 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонилхлорид.
Смесь 4-(3 -метилбутокси)бензолсульфоната натрия (2,5 г, 9,4 ммоль), тионилхлорида (10 мл), и 5 капель Ν,Ν-диметилформамида нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. После охлаждения избыток тионилхлорида выпаривали, а остаток переносили в этилацетат. Раствор охлаждали в ледяной бане и добавляли воду. Органическую фазу отделяли и промывали водой и рассолом. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 2,34 г (95%).
Получение Г. 4-(2-Циклопентилэтокси)бензолсульфонат натрия.
Раствор 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (6,5 г, 28,2 ммоль) и гидроксида натрия (2,2 г, 55 ммоль) в воде (15 мл) смешивали с раствором 2-(бромэтил)циклопентана (15,0 граммов, 84,7 ммоль) в изопропаноле (40 мл), и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 суток. Изопропанол удаляли выпариванием под вакуумом. Указанное в заголовке соединение, 4,7 г (57%), собирали фильтрацией, промывая изопропанолом.
Получение Д. 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонилхлорид.
Смесь 4-(2-циклопентилэтокси)бензолсульфоната натрия (2,5 г, 8,6 ммоль), тионилхлорида (15 мл) и нескольких капель Ν,Νдиметилформамида нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. После охлаждения избыток тионилхлорида выпаривали, а остаток переносили в этилацетат. Раствор охлаждали в ледяной бане и добавляли воду. Органическую фазу отделяли и промывали водой и рассолом. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 2,24 г (90%).
Получение Е. 4'-Фторбифенилсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (8,7 мл, 0,13 моль) добавляли по каплям к 4-фторбифенилу (10,2 г, 59 ммоль) при перемешивании на ледяной бане. Перемешивание продолжали при охлаждении во льду в течение 0,5 ч, а затем реакционную смесь выливали на лед. Полученный белый осадок собирали фильтрацией и растворяли в хлороформе. Хлороформовый раствор промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением белого твердого вещества. Целевой продукт, 4'фторбифенилсульфонилхлорид (4,3 г, 27%), отделяли от 4'-фторбифенилсульфоновой кислоты (нежелательный побочный продукт) кристаллизацией последней из этилацетата и кристаллизацией оставшегося вещества из гексана.
Получение Ж.. 4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфонат натрия.
К раствору 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (5,13 г, 22,1 ммоль) в 1н. водном растворе гидроксида натрия (23 мл) добавляли раствор 4-фторбензилбромида (3,3 мл, 26,5 ммоль) в этаноле (20 мл). Полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 суток. После охлаждения и стояния, осаждалось белое твердое вещество. Осажденный продукт, 4-(4-фторбенезилокси)бензолсульфонат натрия, 4,95 г (74%), собирали фильтрацией, промывая этилацетатом и диэтиловым эфиром.
Получение З. 4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфонилхлорид.
К суспензии 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфоната натрия (0,5 г, 1,64 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли пентахлорид фосфора (275 мг, 1,31 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 7 ч. После охлаждения в ледяной бане и прекращения реакции водой (15 мл) смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 4-(4фторбензилокси)бензолсульфонил хлорида в виде белого твердого вещества (130 мг, 26%).
Получение И. 4-(4-Хлорфенокси)бензолсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (9,7 мл, 0,147 моль) добавляли по каплям к 4хлорфеноксибензолу (12,6 мл, 73,4 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании. После окончания добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем вливали в ледяную воду. Твердое вещество собирали фильтрованием, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из петролейного эфира и этилацетата с получением 4-(4хлорфенокси)бензолсульфонилхлорида (7,43 г, 33%).
Пример 1. 1-(4-Метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты гидроксиамид.
(А) К раствору 1-аминоциклопентан-1 карбоновой кислоты (6,0 г, 46,5 ммоль) и триэтиламина (14 мл, 100 ммоль) в диоксане (90 мл) и воде (90 мл) добавляли 4-метоксибензолсульфонилхлорид (10,6 г, 51,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением желто-коричневого твердого вещества, которое растирали с хлороформом с получением 1 -(4-метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, 5,42 г (39%).
(Б) К раствору 1-(4-метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты (4,65 г, 15,2 ммоль) и триэтиламина (2,5 мл, 17,9 ммоль) в метиленхлориде (120 мл) добавляли гексафторфосфат (бензотриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфония (7,4 г, 16,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Растворитель выпаривали, и остаток переносили в этилацетат. Раствор промывали последовательно 0,5н. водным раствором соляной кислоты, водой и рассолом. После сушки над сульфатом магния растворитель выпаривали с получением бензотриазол-1 -илового эфира 1 -(4метоксибензолсульфониламино)-циклопентанкарбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. Его растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (120 мл) и к полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (5,3 мл, 30 ммоль) и О-бензилгидроксиламина гидрохлорид (3,2 г, 20 ммоль). Смесь нагревали на масляной бане при 50°С в течение 20 ч. Растворитель выпаривали и добавляли этилацетат. Смесь фильтровали для сбора белого твердого вещества. Фильтрат промывали последовательно 0,5н. водным раствором соляной кислоты, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После выпаривания растворителя получали твердое вещество, которое объединяли с веществом, выделенным фильтрацией и растирали с этилацетатом с получением бензилоксиамида 1-(4-метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, 2,92 г (47%).
(В) Раствор бензилоксиамида 1-(4метоксибензолсульфониламино)-циклопентан1-карбоновой кислоты (1,50 г, 3,71 ммоль) в метаноле (200 мл) обрабатывали 5% палладием на сульфате бария (0,75 г) и гидрировали при давлении 3 атмосферы в течение 3,5 ч в шейкере Парра. Катализатор удаляли пропусканием через 0,45 мкм нейлоновый фильтр, и фильтрат концентрировали с получением гидроксиамида 1-(4-метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, 1,13 г (97%). Массспектроскопия (МС): 313 (М-1).
Указанные в заголовках примеров 2-8 соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, с использованием указанных реагентов.
Пример 2. 1-(4-Метоксибензолсульфониламино)циклогексан-1 -карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклогексан-1 -карбоновая кислота; 4-метоксибензолсульфонил-хлорид. МС: 327 (М-1).
Пример 3. 1-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]циклопентан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклопентан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид. МС: 393 (М-1). Анализ: Вычислено для
С18Н19ЕЫ2О58'0,25 Н2О: С 54,19, Н 4,93, N 7,02. Найдено: С 54,20, Н 5,13, N 7,08.
Пример 4. 1-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]циклогексан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклогексан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид. Перекристаллизован из хлороформа. Т.пл.: 174°С; МС: 407 (М-1).
Пример 5. 1-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]циклопропан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклопропан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид. Т.пл.: 184°С; МС: 365 (М-1). Анализ: Вычислено для С16Н15Е^О58: С 52,45, Н 4,13, N 7,65. Найдено: С 52,20, Н 4,34, N 7,44.
Пример 6. 1-(4'-Фторбифенил-4-сульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклопентан-1 -карбоновая кислота; 4'-фторбифенил-сульфонилхлорид. Перекристаллизован из хлороформа. Т.пл. 159°С; МС: 377 (М-1).
Пример 7. 1-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]циклобутан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
1-Аминоциклобутан-1-карбоновая кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид. МС: 379 (М-1).
Пример 8. 1-[4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфониламино]циклопропанкарбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклопропан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонилхлорид. МС: 379 (М-1).
Пример 9. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионамид.
(А) Раствор гидрохлорида бензилового эфира 2-амино-2-метилпропионовой кислоты (12,0 г, 52,2 ммоль) и 4-метоксибензолсульфонилхлорида (11,9 г, 57,6 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (100 мл) охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли триэтиламин (18,2 мл, 0,13 моль). Ледяную баню убирали, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 суток. Растворители удаляли под вакуумом, и остаток переносили в этилацетат и воду. Водный слой отделяли и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1н. водным раствором соляной кислоты и рассолом. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали, пока не останется желтое масло (19,3 г), часть которого (10 г) хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 3:7 ацетат/гексан, с получением, после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан, бензилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, 6,59 г (67%).
(Б) Раствор бензилового эфира 2-(4метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионовой кислоты (1,5 г, 4,13 ммоль) в этаноле (80 мл) обрабатывали 10% палладием на угле (0,17 г) и гидрировали при давлении 3 атмосферы в течение 1,5 ч в шейкере Парра. Катализатор удаляли пропусканием через 0,45 мкм нейлоновый фильтр, и фильтрат концентрировали с получением 2-(4метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, 1,09 г (96%).
(В) Раствор 2-(4-метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионовой кислоты (1,08 г, 3,95 ммоль) в метиленхлориде (120 мл) охлаждали в ледяной бане. Последовательно добавляли триэтиламин (2,2 мл, 15,8 ммоль), гексафторфосфат (бензотриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)-фосфония (2,6 г, 5,88 ммоль) и Обензилгидроксиамина гидрохлорид (0,95 г, 5,95 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, и остаток переносили в этилацетат. Раствор промывали последовательно 1н. водным раствором соляной кислоты, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали с получением масла, из которого хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:2 ацетат/гексан, получали целевой продукт, Ы-бензилокси-2-(4метоксибензолсульфонила-мино)-2метилпропионамид (1,41 г, 95%), белое твердое вещество.
(Г) Раствор Ы-бензилокси-2-(4метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионамида (1,40 г, 3,70 ммоль) в метаноле (80 мл) обрабатывали 5% палладием на сульфате бария (0,75 г) и гидрировали при давлении 3 атмосферы в течение 1,5 ч в шейкере Парра. Катализатор удаляли пропусканием через 0,45 мкм нейлоновый фильтр, и фильтрат концентрировали с получением Ы-гидрокси-2-(4метиоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионамида в виде белого твердого вещества, 1,06 г (100%). Т.пл.: 122-125°С. МС: 289 (М-1): Анализ: Вычислено для С11Н16М2О58: С, 45,82, Н, 5,59, Ν, 9,72; Найдено: С, 45,88, Н, 5,60, Ν, 9,69.
Указанные в заголовках примеров 10-12 соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 9, с использованием указанных реагентов.
Пример 10. 2-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино |-Ν -гидрокси-2 -метилпропионамид.
Гидрохлорид бензилового эфира 2-амино2-метилпропионовой кислоты;
4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонилхлорид. Т.пл.: 133-134°С. МС: 369 (М+1), Анализ: Вычислено для Ο6Η17ΡΝ2Ο58: С, 52,17, Н, 4,65, Ν, 7,60; Найдено: С, 52,21, Н, 4,83, Ν, 7,80.
Пример 11. №Гидрокси-2-метил-2-[4-(3метилбутокси)бензолсульфониламино|-пропионамид.
Гидрохлорид бензилового эфира 2-амино-2метилпропионовой кислоты; 4-(3-метилбутокси)-бензолсульфонилхлорид. Перекристаллизован из этилацетата/гексана. Т.пл.: 126,5-128°С. МС: 343 (М-1), Анализ: Вычислено для
Ο5Η24Ν2Ο58: С, 52,31, Н, 7,02, Ν, 8,13; Найдено: С, 52,30, Н, 7,07, Ν, 8,16.
Пример 12. 2-[4-(2-Циклопентилэтокси)бензолсульфониламино]-№гидрокси-2-метил пропионамид.
Гидрохлорид бензилового эфира 2-амино2-метилпропионовой кислоты; 4-(2-циклопентилэтокси)бензолсульфонилхлорид. Перекристаллизован из смеси этилацетат/гексан. Т. пл.: 126-127°С. МС: 369 (М-1), Анализ: Вычислено для С17Н2&Ы2О58: С, 55,12, Н, 7,07, Ν, 7,56; Найдено: С, 55,46, Н, 7,09, Ν, 7,38.
Пример 13. №Гидрокси-2-метил-2-(5пиридин-2-илтиофен-2-сульфониламино)пропионамид.
(А) К раствору 2-амино-2-метилпропионовой кислоты (2,0 г, 19,4 ммоль) в 1н. водном растворе гидроксида натрия (45 мл) и диоксана (45 мл) добавляли 5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонилхлорид (8,41 г, 32,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительно 1н. водный раствор гидроксида натрия (45 мл), и ее затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты отбрасывали. Водный слой подкисляли 1н. раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные фракции промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 2метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфониламино)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества (2,18 г, 34%).
(Б) К раствору 2-метил-2-(5-пиридин-2илтиофен-2-сульфониламино)-пропионовой кислоты (1,60 г, 4,91 ммоль) в метиленхлориде (160 мл) добавляли триэтиламин (2,3 мл, 16,5 ммоль), гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония (2.4 г,
5.41 ммоль) и гидрохлорид О-(2-триметилсилилэтил)гидроксиламина (0,92 г, 5,41 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, а остаток переносили в этилацетат. Раствор промывали водой, водным бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, 8 или О.
2. Соединение по п.1, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или группы формулы насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После сушки над сульфатом магния растворитель выпаривали с получением белой пены, из которой путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 3:2 этилацетат/гексаны, получали целевой продукт, 2метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфониламино)-Ы-(2-триметилсиланэтокси)пропионамид (220 мг, 10%), белое вещество.
(В) 2-Метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2сульфониламино)-Ы-(2-триметилсиланилэтокси)пропионамид (80 мг, 0,18 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Трифторуксусную кислоту выпаривали под вакуумом, прогоняя с метанолом, с получением Ы-гидрокси-2-метил2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфониламино)пропионамид, желтого масла (60 мг, 97%), которое кристаллизовали из этанола. Т.пл.: 165166°С. МС: 342 (М+1).
Указанные в заголовках примеров 14-15 соединения получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 13, с использованием указанных реагентов.
Пример 14. 1 -(5-Пиридин-2-илтиофен-2сульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты гидроксиамид.
- Аминоциклопентан-1 -карбоновая кислота; 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид. МС: 368 (М+1).
Пример 15. 1 - [4-(4-Хлорфенокси)бензолсульфониламино] циклопропан-1 -карбоновой кислоты гидроксиамид.
- Аминоциклопропан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонилхлорид.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемые соли, где К1 и К2, каждый независимо, выбраны из (С1-С6)алкила, или К1 и К2 могут быть взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или группы формулы где η и т независимо равны 1 или 2, и Х представляет собой О; и О является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилом, (С6С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арилом, где каждая арильная группа возможно замещена фторо, хлоро или (С1-С6)алкокси, и где (С6-С10)арил представляет собой фенил или нафтил, и (С2С9)гетероарил представляет собой моно- или где η и т независимо равны 1 или 2, и Х является О.
    3. Соединение по п.2, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила.
    4. Соединение по п.1, где О является (С6-
    С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом.
    5. Соединение по п.4, где О является (С6С10)арилокси(С6-С10)арилом.
    6. Соединение по п.1, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С1-С6)алкилом.
    7. Соединение по п.1, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или группы формулы где η и т независимо равны 1 или 2, и Х является О; и р является (С6-С10)арилом, (С6С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом.
    8. Соединение по п.1, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила; и О является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом.
    9. Соединение по п.1, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С1-С6)алкилом; и О является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом.
    10. Соединение по п.1, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С1-С6)алкилом; и О является (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом.
    11. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из гидроксиамида 1 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламиноциклопропан- 1 -карбоновой кислоты;
    гидроксиамида 1 - [4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]циклопропан-1 -карбоновой кислоты;
    гидроксиамида 1 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] циклобутан-1 -карбоновой кислоты;
    гидроксиамида 1 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] циклопентан-1 -карбоновой кислоты;
    гидроксиамида 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклогексан-1-карбоновой кислоты;
  2. 2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-И-гидрокси-2-метил-пропионамида;
    И-гидрокси-2-метил-2-(5-пиридин-2илтиофен-2 -сульфониламино] пропионамида;
    гидроксиамида 1 -(5 -пиридин-2-ил-тиофен2-сульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты; и гидроксиамида 1 -(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты.
    12. Фармацевтическая композиция для (а) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, в комбинации со стандартными НСПВС и анальгетиками и в комбинации с цитотоксическими противораковыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), или для (б) ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, содержащая соединение по п.1 в количестве, эффективном при таком лечении, и фармацевтически приемлемый носитель.
    13. Фармацевтическая композиция для (а) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), или для (б) ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, содержащая соединение по п. 1 в количестве, эффективном при таком лечении, и фармацевтически приемлемый носитель.
    14. Способ ингибирования (а) матриксных металлопротеиназ или (б) продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы по п. 1.
    15. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, соединения формулы I могут быть использованы в комбинации со стандартными НСПВС и анальгетиками и в комбинации с цитотоксическими противораковыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение по п. 1 в количестве, эффективном при лечении такого состояния.
    16. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение по п.1 в количестве, эффективном при лечении такого состояния.
EA199900604A 1997-02-03 1998-01-12 Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты EA002594B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3685797P 1997-02-03 1997-02-03
PCT/IB1998/000023 WO1998033768A1 (en) 1997-02-03 1998-01-12 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900604A1 EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
EA002594B1 true EA002594B1 (ru) 2002-06-27

Family

ID=21891041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900604A EA002594B1 (ru) 1997-02-03 1998-01-12 Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6303636B1 (ru)
EP (1) EP0977733B1 (ru)
JP (1) JP3765584B2 (ru)
KR (1) KR100317146B1 (ru)
CN (1) CN1113862C (ru)
AP (1) AP826A (ru)
AR (1) AR011101A1 (ru)
AT (1) ATE248812T1 (ru)
AU (1) AU721748B2 (ru)
BG (1) BG64308B1 (ru)
BR (1) BR9807815A (ru)
CA (1) CA2279276C (ru)
CO (1) CO4920234A1 (ru)
DE (1) DE69817801T2 (ru)
DK (1) DK0977733T3 (ru)
DZ (1) DZ2410A1 (ru)
EA (1) EA002594B1 (ru)
ES (1) ES2202796T3 (ru)
GT (1) GT199800025A (ru)
HK (1) HK1026203A1 (ru)
HN (1) HN1998000011A (ru)
HR (1) HRP980058B1 (ru)
HU (1) HUP0000852A2 (ru)
ID (1) ID22799A (ru)
IL (2) IL131042A (ru)
IS (1) IS1950B (ru)
MA (1) MA26471A1 (ru)
MY (1) MY121754A (ru)
NO (1) NO313631B1 (ru)
NZ (1) NZ336840A (ru)
OA (1) OA11081A (ru)
PA (1) PA8445801A1 (ru)
PE (1) PE57799A1 (ru)
PL (1) PL335027A1 (ru)
PT (1) PT977733E (ru)
SK (1) SK283963B6 (ru)
TN (1) TNSN98019A1 (ru)
TR (1) TR199901849T2 (ru)
TW (1) TW509668B (ru)
UA (1) UA63935C2 (ru)
UY (1) UY24866A1 (ru)
WO (1) WO1998033768A1 (ru)
ZA (1) ZA98823B (ru)

Families Citing this family (292)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU746877B2 (en) * 1997-07-31 2002-05-02 Procter & Gamble Company, The Acyclic metalloprotease inhibitors
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
UA59453C2 (ru) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные гидроксипипеколат гидроксамовой кислоты как ингибиторы матричных металлопротеиназ
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
JP2002538136A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤
US6566381B1 (en) 1999-03-03 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Hetero-substituted metalloprotease inhibitors
WO2000058280A1 (fr) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives de sulfonamide carbocyclique
DE60003863T2 (de) 1999-03-31 2004-04-22 Pfizer Products Inc., Groton Dioxocyclopentylhydroxamsäure
DE60006523T2 (de) 1999-05-28 2004-08-12 Pfizer Products Inc., Groton `3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carbonsäure hydroxamide
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (ru) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
WO2001070691A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
IL151124A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
AU2001245862A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
AU2001290131B2 (en) * 2000-09-29 2007-11-15 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors
EP1348443A4 (en) * 2000-12-08 2005-07-06 Takeda Pharmaceutical COMBINED MEDICINES
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2002361096A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
CA2472578A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PL377713A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006517216A (ja) * 2003-02-11 2006-07-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用剤とｔａｃｅ阻害剤に基づく新規な医薬組成物
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
DK1786785T3 (da) 2004-08-26 2010-05-31 Pfizer Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
KR20080104347A (ko) * 2006-03-29 2008-12-02 노파르티스 아게 선택적 히드록사메이트-기재 ｍｍｐ 억제제
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP5491199B2 (ja) 2007-01-19 2014-05-14 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋのインヒビター
WO2008129380A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
TWI446905B (zh) * 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5977522B2 (ja) 2009-02-05 2016-08-24 イミュノジェン・インコーポレーテッド 新規ベンゾジアゼピン誘導体
AU2010210986A1 (en) 2009-02-09 2011-08-25 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CA2756566A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
EA027123B1 (ru) 2009-11-05 2017-06-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы киназы pi3k
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
ES2753748T3 (es) 2010-02-12 2020-04-14 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦***-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
SG10201601046QA (en) 2011-02-15 2016-03-30 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
EP3415139B8 (en) 2011-06-14 2022-05-18 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CA2847540C (en) 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR102182800B1 (ko) 2012-08-31 2020-11-25 서트로 바이오파마, 인크. 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
NZ744567A (en) 2012-11-01 2020-03-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
RU2019134551A (ru) 2013-05-30 2019-11-22 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
PT3052096T (pt) 2013-10-03 2018-04-04 Kura Oncology Inc Inibidores de erk e métodos de utilização
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE057734T2 (hu) 2013-10-04 2022-06-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
MX2016014143A (es) 2014-04-30 2017-02-15 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo.
CA2949793C (en) 2014-06-19 2024-02-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
CA2982360A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Liansheng Li Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
MX2017014645A (es) 2015-05-18 2018-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
TW201726656A (zh) 2015-11-16 2017-08-01 亞瑞克西斯製藥公司 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
ES2695533T3 (es) 2016-02-01 2019-01-08 Galderma Res & Dev Compuestos de bencenosulfonamida, método para su síntesis y uso de los mismos en medicina y cosméticos
RS64261B1 (sr) 2016-03-16 2023-07-31 Kura Oncology Inc Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe
BR112018068702A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Kura Oncology Inc inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
MA47107B1 (fr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin
CN110461872B (zh) 2017-01-26 2023-09-26 再鼎医药(上海)有限公司 Cd47抗原结合单元及其用途
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
IL272512B (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
JP7424637B2 (ja) 2017-11-10 2024-01-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
US10988485B2 (en) 2018-05-10 2021-04-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
CN112533581A (zh) 2018-06-07 2021-03-19 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
WO2020028706A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN113207291A (zh) 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
BR112021023277A2 (pt) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas em estado sólido
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
ES2190115T3 (es) * 1997-11-12 2003-07-16 Darwin Discovery Ltd Derivados de acido hidroxamico y carboxilico con actividad inhibidora de mmp y tnf.
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
ES2220004T3 (es) * 1998-04-10 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Derivados del acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilaminohidroxamico.
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico

Also Published As

Publication number Publication date
ES2202796T3 (es) 2004-04-01
PA8445801A1 (es) 2000-05-24
HN1998000011A (es) 1999-02-09
ATE248812T1 (de) 2003-09-15
TW509668B (en) 2002-11-11
AU8191798A (en) 1998-08-25
BG64308B1 (bg) 2004-09-30
AP9801191A0 (en) 1998-03-31
IL131042A (en) 2004-07-25
UA63935C2 (ru) 2004-02-16
CN1113862C (zh) 2003-07-09
JP3765584B2 (ja) 2006-04-12
EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
BR9807815A (pt) 2000-03-08
HRP980058B1 (en) 2002-04-30
IS5129A (is) 1999-07-23
DE69817801D1 (en) 2003-10-09
US6303636B1 (en) 2001-10-16
OA11081A (en) 2002-03-14
ZA98823B (en) 1999-08-02
CA2279276A1 (en) 1998-08-06
CO4920234A1 (es) 2000-05-29
SK101299A3 (en) 2002-04-04
MA26471A1 (fr) 2004-12-20
JP2000508350A (ja) 2000-07-04
DE69817801T2 (de) 2004-03-11
MY121754A (en) 2006-02-28
EP0977733A1 (en) 2000-02-09
IS1950B (is) 2004-10-13
HK1026203A1 (en) 2000-12-08
EP0977733B1 (en) 2003-09-03
AR011101A1 (es) 2000-08-02
DZ2410A1 (fr) 2003-01-04
NO993730D0 (no) 1999-08-02
PL335027A1 (en) 2000-03-27
NZ336840A (en) 2001-01-26
CA2279276C (en) 2005-09-13
UY24866A1 (es) 2000-09-29
PE57799A1 (es) 1999-06-11
DK0977733T3 (da) 2003-11-24
KR20000070721A (ko) 2000-11-25
AU721748B2 (en) 2000-07-13
IL131042A0 (en) 2001-01-28
AP826A (en) 2000-04-28
WO1998033768A1 (en) 1998-08-06
NO993730L (no) 1999-10-01
HUP0000852A2 (hu) 2001-05-28
TR199901849T2 (xx) 2000-02-21
BG103616A (en) 2000-02-29
ID22799A (id) 1999-12-09
KR100317146B1 (ko) 2001-12-22
NO313631B1 (no) 2002-11-04
CN1249743A (zh) 2000-04-05
PT977733E (pt) 2003-12-31
TNSN98019A1 (fr) 2005-03-15
SK283963B6 (sk) 2004-06-08
HRP980058A2 (en) 1998-12-31
GT199800025A (es) 1999-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002594B1 (ru) Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
US6077864A (en) Cyclic sulfone derivatives
RU2146671C1 (ru) Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты
AP733A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
JP3448275B2 (ja) アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
EP0966438A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
KR20000067904A (ko) 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
MXPA99007315A (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU