KR20180128404A - 인테그린 길항제로서의 나프티리딘 - Google Patents

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KR20180128404A
KR20180128404A KR1020187026956A KR20187026956A KR20180128404A KR 20180128404 A KR20180128404 A KR 20180128404A KR 1020187026956 A KR1020187026956 A KR 1020187026956A KR 20187026956 A KR20187026956 A KR 20187026956A KR 20180128404 A KR20180128404 A KR 20180128404A
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매튜 하워드 제임스 캠벨-크라우포드
애슐리 폴 핸콕
세블 레마
존 마틴 프리처드
파나이오티스 알렉산드로우 프로코피오우
조안나 메리 레드몬드
스티븐 레슬리 솔리스
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 αvβ6 인테그린 길항제 활성을 갖는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00120

여기서 R1, R2 및 R3은 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 및 αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료를 포함하는 요법에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

Description

인테그린 길항제로서의 나프티리딘
본 발명은 αvβ6 인테그린 길항제인 피롤리딘 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 요법, 특히 αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 상태의 치료에서의 그의 용도, αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도, 및 인간에서 αvβ6 인테그린의 길항작용이 지시되는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
인테그린 슈퍼패밀리 단백질은 알파 및 베타 서브유닛으로 이루어진 이종이량체 세포 표면 수용체이다. 적어도 18개의 알파 및 8개의 베타 서브유닛이 보고되었고 24개의 개별 알파/베타 이종이량체를 형성하는 것으로 입증되었다. 각각의 쇄는 쇄당 약 20개의 아미노산의 막횡단 관통 영역 및 일반적으로 쇄당 30-50개의 아미노산의 짧은 세포질 꼬리와 함께 커다란 세포외 도메인 (베타 서브유닛의 경우 >640개의 아미노산, 알파 서브유닛의 경우 >940개의 아미노산)을 포함한다. 상이한 인테그린이 세포외 매트릭스에 대한 세포 부착, 세포-세포 상호작용 및, 세포 이동, 증식, 분화 및 생존에 대한 영향을 포함하는 다수의 세포 생물학에 참여하는 것으로 나타났다 (Barczyk et al., Cell and Tissue Research, 2010, 339, 269).
인테그린 수용체는 짧은 단백질-단백질 결합 계면을 통해 결합 단백질과 상호작용한다. 인테그린 패밀리는 이러한 리간드에서 유사한 결합 인식 모티프를 공유하는 서브-패밀리로 그룹화될 수 있다. 주요 서브패밀리는 그의 단백질 서열 내에서 RGD (아르기닌-글리신-아스파르트산) 모티프를 함유하는 리간드를 인지하는 RGD-인테그린이다. 이러한 서브-패밀리에서 8종의 인테그린 즉, αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, αIIbβ3, α5β1, α8β1이 존재하며, 여기서 명명법은 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6 및 αvβ8이 발산 β 서브유닛과 함께 공통의 αv 서브유닛을 공유하며, αvβ1, α5β1 및 α8β1은 발산 α 서브유닛과 함께 공통의 β1 서브유닛을 공유한다는 것을 입증한다. β1 서브유닛은 11개의 상이한 α 서브유닛과 쌍을 이루며, 그 중 상기 제시된 단 3개만이 RGD 펩티드 모티프를 공통적으로 인지하는 것으로 밝혀졌다 (Humphries et al., Journal of Cell Science, 2006, 119, 3901).
8종의 RGD-결합 인테그린은 상이한 RGD-함유 리간드에 대하여 상이한 결합 친화도 및 특이성을 갖는다. 리간드는 단백질, 예컨대 피브로넥틴, 비트로넥틴, 오스테오폰틴 및, 형질전환 성장 인자 β1 및 β3 (TGFβ1 및 TGFβ3)의 잠복기 연관 펩티드 (LAP)를 포함한다. TGFβ1 및 TGFβ3의 LAP에 결합하는 인테그린은 여러 시스템에서 TGFβ1 및 TGFβ3 생물학적 활성의 활성화 및 후속적 TGFβ-구동 생물학을 가능하게 하는 것으로 나타났다 (Worthington et al., Trends in Biochemical Sciences, 2011, 36, 47). RGD-결합 인테그린의 발현 패턴과 더불어 상기 리간드의 다양성은 질환 개입에 대한 다수의 기회를 생성한다. 상기 질환은 섬유화 질환 (Margadant et al., EMBO reports, 2010, 11, 97), 염증성 장애, 암 (Desgrosellier et al., Nature Reviews Cancer, 2010, 10, 9), 재협착, 및 혈관신생 성분을 갖는 다른 질환 (Weis et al., Cold Spring. Harb. Perspect. Med. 2011, 1, a 006478)을 포함한다.
억제 항체, 펩티드 및 소분자를 포함하는 상당수의 αv 인테그린 억제제 (Goodman et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2012, 33, 405)가 문헌에 개시되어 있다. 항체의 경우, 이들은 범-αv 억제제 인테투무맙(Intetumumab), 선택적 αvβ3 억제제 에타라시주맙(Etaracizumab) 및 선택적 αvβ6 억제제 STX-100을 포함한다. 실렌기티드(Cilengitide)는 αvβ3 및 αvβ5 둘 다를 억제하는 시클릭 펩티드 억제제이며, SB-267268은 αvβ3 및 αvβ5 둘 다를 억제하는 화합물의 예이다 (Wilkinson-Berka et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2006, 47, 1600). αv 인테그린의 조합을 달리한 억제제로서 작용하는 화합물의 발명은 특정한 질환 적응증에 맞춰진 신규 작용제의 생성을 가능하게 한다.
폐 섬유증은 특발성 간질성 폐렴을 포함한 여러 간질성 폐 질환의 최종 단계를 나타내며, 폐 간질 내에서 세포외 매트릭스의 과도한 침착을 특징으로 한다. 특발성 간질성 폐렴 중에서, 특발성 폐 섬유증 (IPF)은 진단 후 통상의 생존이 3 내지 5년인 가장 흔하면서도 가장 치명적인 상태를 나타낸다. IPF에서의 섬유증은 일반적으로 진행성이며, 현재의 약리학적 개입에 대하여 불응성이며, 필연적으로 기능적 폐포 단위의 폐색으로 인한 호흡 부전을 초래한다. IPF는 미국 및 유럽에서 대략 500,000명의 인간에게서 발병된다.
TGFβ1의 활성화에서 상피 제한된 인테그린, αvβ6에 대한 주요 역할을 지지하는 시험관내 실험, 동물 및 IPF 환자 면역조직화학 데이터가 존재한다. 이러한 인테그린의 발현은 정상의 상피 조직에서는 낮으며, IPF에서 활성화된 상피를 포함하는 손상된 및 감염된 상피에서 상당하게 상향조절된다. 그러므로, 상기 인테그린의 표적화는 보다 넓은 TGFβ 항상성 역할을 간섭할 이론적 가능성을 감소시킨다. 항체 차단에 의한 αvβ6 인테그린의 부분 억제는 염증을 악화시키지 않으면서 폐 섬유증을 예방하는 것으로 밝혀졌다 (Horan GS et al., Partial inhibition of integrin αvβ6 prevents pulmonary fibrosis without exacerbating inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2008 177: 56-65). 폐 섬유증 이외에, αvβ6은 또한 간 및 신장을 포함한 다른 장기의 섬유화 질환의 중요한 프로모터로 간주되며 (Henderson NC et al., Integrin-mediated regulation of TGFβ in Fibrosis, Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 2013 1832:891-896에서 리뷰됨), 이는 αvβ6 억제제가 복수의 기관에서 섬유화 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다는 것을 제시한다.
여러 RGD-결합 인테그린이 TGFβ에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다는 관찰과 일치하여, 상이한 αv 인테그린이 최근 섬유화 질환에 연루되었다 (Henderson NC et al., Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs Nature Medicine 2013 19: 1617-1627). 따라서, RGD 결합 인테그린 패밀리의 특정 구성원에 대한 억제제 또는 RGD 결합 인테그린 패밀리 내의 특정 선택적 지문을 갖는 억제제는 복수의 기관에서 섬유화 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다.
WO 2016/046225 A1 (2016년 3월 31일에 공개됨)에는 αvβ6 길항제로서의 하기 화학식의 화합물
Figure pct00001
및 그의 염, 예컨대 특정한 부분입체이성질체 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 및 그의 말레에이트 및 시트라코네이트 염이 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 다른 αv 인테그린, 예컨대 αvβ1, αvβ3, αvβ5 또는 αvβ8에 대하여 활성을 갖는 것을 포함하는 αvβ6 길항제를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00002
여기서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 기 -O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-알킬)을 나타내고
여기서 R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
단, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타낼 수는 없거나;
또는 R2는 수소를 나타내고 R1은
(i) 하기로부터 선택된 기
Figure pct00003
(ii) 하기로부터 선택된 기
Figure pct00004
(iii) 하기로부터 선택된 기
Figure pct00005
를 나타내거나;
또는 R2는 수소를 나타내고 R1은
Figure pct00006
를 나타내거나;
또는 R1 및 R2 중 하나는 기 -O(CH2)2OMe를 나타내고 다른 것은 -O(CH2)2F를 나타내고;
R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고; 단, R1 및 R2가 둘 다 수소 이외의 것을 나타내는 경우에, R3은 수소를 나타내고;
단, 화합물은 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산이 아니다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 αvβ6 인테그린 길항제 활성을 가지며, 특정 장애의 치료에 대한 잠재적 용도를 갖는 것으로 여겨진다. 용어 αvβ6 길항제 활성은 본원에서 αvβ6 억제제 활성을 포함한다.
본 발명의 제2 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제3 측면에서, 요법 특히 αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 제4 측면에서, αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 인간에서 αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 제5 측면에서, αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
도 1은 화학식 (XX)의 중간체 화합물의 X선 결정 구조를 도시한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00007
여기서
또한 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 기 -O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-알킬)을 나타내고
여기서 R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
단, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타낼 수는 없거나;
또는 R2는 수소를 나타내고 R1은
(i) 하기로부터 선택된 기
Figure pct00008
(ii) 하기로부터 선택된 기
Figure pct00009
(iii) 하기로부터 선택된 기
Figure pct00010
를 나타내거나;
또는 R2는 수소를 나타내고 R1은
Figure pct00011
를 나타내거나;
또는 R1 및 R2 중 하나는 기 -O(CH2)2OMe를 나타내고 다른 것은 -O(CH2)2F를 나타내고;
R3은 수소 또는 플루오로를 나타내되; 여기서 R1 및 R2가 둘 다 수소 이외의 것을 나타내는 경우에, R3은 수소를 나타내고;
단, 화합물은 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산이 아니다.
한 실시양태에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로
여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 기 -O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-알킬)을 나타내고
여기서 R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
단, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타낼 수는 없거나;
또는 R2는 수소를 나타내고 R1은
(i) 하기로부터 선택된 기
Figure pct00012
(ii) 하기로부터 선택된 기
Figure pct00013
(iii) 하기로부터 선택된 기
Figure pct00014
를 나타내거나;
또는 R2는 수소를 나타내고 R1은
Figure pct00015
를 나타내거나;
또는 R1 및 R2 중 하나는 기 -O(CH2)2OMe를 나타내고 다른 것은 -O(CH2)2F를 나타내고;
R3은 수소 또는 플루오로를 나타내되; 여기서 R1 및 R2가 둘 다 수소 이외의 것을 나타내는 경우에, R3은 수소를 나타내고;
단, 화합물은 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산이 아니다.
한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 기 -O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-알킬)을 나타내고, 여기서 R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고; 단, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타낼 수는 없다.
한 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 기 -O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-알킬)을 나타내고, 여기서 R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 기 -O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-알킬)을 나타내고, 여기서 R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 2-메톡시에톡시, 2-메톡시프로폭시, 2-메톡시-2-메틸프로폭시, (1-메톡시프로판-2-일)옥시 또는 (1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)옥시로부터 선택된 기를 나타낸다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 2-메톡시프로폭시 또는 (1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.
구체적 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 2-메톡시에톡시를 나타낸다.
한 실시양태에서, R2는 수소를 나타내고 R1은 하기로부터 선택된 기를 나타낸다.
Figure pct00016
구체적 실시양태에서, R2는 수소를 나타내고 R1은 (테트라히드로푸란-2-일)메톡시를 나타낸다.
한 실시양태에서 R2는 수소를 나타내고 R1은 하기로부터 선택된 기를 나타낸다.
Figure pct00017
한 실시양태에서, R2는 수소를 나타내고 R1은 하기로부터 선택된 기를 나타낸다.
Figure pct00018
구체적 실시양태에서, R2는 수소를 나타내고 R1은 (테트라히드로푸란-3-일)옥시를 나타낸다.
구체적 실시양태에서, R2는 수소를 나타내고 R1은 (옥세탄-3-일)옥시를 나타낸다.
한 실시양태에서 R2는 수소를 나타내고 R1은 하기로부터 선택된 기를 나타낸다.
Figure pct00019
구체적 실시양태에서, R2는 수소를 나타내고 R1은 테트라히드로푸란-3-일을 나타낸다.
구체적 실시양태에서, R2는 수소를 나타내고 R1은 옥세탄-3-일을 나타낸다.
구체적 실시양태에서, R3은 수소를 나타낸다. 추가의 구체적 실시양태에서, R3은 플루오로를 나타낸다.
한 실시양태에서, R3은 플루오로를 나타내고, R2는 수소를 나타내고; R1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 상기 본원에 기재된 특정한 기의 모든 조합을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 구체적 화합물은 하기를 포함한다:
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)부탄산; 또는
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)부탄산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
추가 실시양태에서, 본 발명의 구체적 화합물은 하기를 포함한다:
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산;
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산; 또는
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)부탄산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
추가 실시양태에서, 본 발명의 구체적 화합물은 하기를 포함한다:
(3S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)부탄산 (이성질체 1);
(3S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)부탄산 (이성질체 2);
또는 그의 제약상 허용되는 염.
추가 실시양태에서, 본 발명의 구체적 화합물은 하기를 포함한다:
((S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((R)-2-메톡시프로폭시)페닐)부탄산;
((S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((S)-2-메톡시프로폭시)페닐)부탄산;
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)부탄산;
(S)-3-(3,5-비스(2-메톡시에톡시)페닐)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
추가 실시양태에서, 본 발명의 구체적 화합물은 하기를 포함한다:
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)부탄산;
4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-플루오로에톡시)-5-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산;
4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
추가 실시양태에서, 본 발명의 구체적 화합물은 하기를 포함한다:
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)부탄산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
추가 실시양태에서, 본 발명의 구체적 화합물은 하기를 포함한다:
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 시트레이트 염; 또는
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 말레에이트 염.
추가 실시양태에서, 본 발명의 구체적 화합물은 하기를 포함한다: (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 시트레이트 염; 또는
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 말레에이트 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 염기성 아민 기 및 카르복실산 기 둘 다를 갖고, 따라서 또한 내부 염으로도 알려진 쯔비터이온 형태일 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서 화학식 (I)의 화합물은 쯔비터이온 형태이다.
본 발명이 모 화합물로서 및 그의 제약상 허용되는 염으로서 화학식 (I)의 화합물을 포괄하는 것으로 이해될 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 '제약상 허용되는 염'은 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고, 최소한의 목적하지 않는 독성학적 효과를 나타내는 염을 지칭한다.
적합한 제약상 허용되는 염의 검토를 위해 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19, (1977)]을 참조한다. 적합한 제약상 허용되는 염은 또한 문헌 [P H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich: Wiley- VCH/VHCA, 2002]에 기재되어 있다.
적합한 제약상 허용되는 염은 무기 산, 예컨대, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 질산, 인산 또는 황산, 또는 유기 산, 예컨대, 예를 들어 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산, 타르타르산, 벤조산, 글루탐산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산 예컨대 2-나프탈렌술폰산, 헥산산 또는 아세틸살리실산과의 산 부가염을 포함할 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 염은 염기 부가염 예컨대, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염 및 유기 염기와의 염, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민의 염을 포함한다.
한 실시양태에서 제약상 허용되는 염은 말레에이트 염 또는 시트레이트 염이다.
전형적으로, 제약상 허용되는 염은 임의로 적합한 용매, 예컨대 유기 용매 중에서 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 생성된 염은 결정화 및 여과에 의해 단리될 수 있거나 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
다른 비-제약상 허용되는 염, 예를 들어 포르메이트, 옥살레이트 또는 트리플루오로아세테이트는, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 그의 범주 내에 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
다수의 유기 화합물은 이들이 반응하거나 또는 이들이 그로부터 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이들 착물은 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 착물은 "수화물"로서 공지되어 있다. 높은 비점을 갖고/거나 수소 결합을 형성할 수 있는 용매, 예컨대 물, 크실렌, N-메틸 피롤리디논, 메탄올 및 에탄올을 사용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 용매화물의 확인 방법은 NMR 및 미량분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 용매화 또는 비용매화 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 결정질 또는 무정형 형태일 수 있다. 게다가, 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물의 일부는 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 적외선 (IR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량측정 분석 (TGA) 및 고체 상태 핵 자기 공명 (SSNMR)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 통상의 분석 기술을 사용하여 특징화 및 분화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 상기에 정의된 바와 같은 기 R1 및 R2의 결과로 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 광학 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체가 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 개별 이성질체가 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 (즉, 순수한) 것으로서 또는 혼합물로서 단리되든 간에 화학식 (I)의 화합물의 이러한 이성질체를 포괄한다. 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않도록 (즉, 순수한) 단리된 개별 이성질체는 10% 미만, 특히 약 1% 미만, 예를 들어 약 0.1% 미만의 다른 이성질체가 존재하도록 단리될 수 있다.
이성질체의 분리는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, HPLC 또는 이들 기술의 조합에 의하여 달성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 (I)의 화합물의 모든 호변이성질체를 개별 호변이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 포괄하는 것이 이해될 것이다.
정의
용어는 그의 허용되는 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 정의된 용어를 명확하게 하기 위한 것으로, 제한하려는 의도는 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 상기 R1 및 R2의 정의에서 용어 "(C1-C2)알킬"은 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 알킬 모이어티를 지칭하고; 예시적인 알킬은 메틸 및 에틸을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 R1 및 R2의 정의에서 용어 "(C1-C2)알킬"은 메틸을 나타낸다. 한 실시양태에서, 상기 R1 및 R2의 정의에서 용어 "(C1-C2)알킬"은 에틸을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건(들)이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 발생한 사건(들) 및 발생하지 않은 사건(들) 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 명시된 상태를 완화하고, 상태의 하나 이상의 증상을 제거하거나 감소시키고, 상태의 진행을 늦추거나 제거하고, 이전에 앓았거나 진단된 환자 또는 대상체에서 상태의 재발을 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어, 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 또는 호전, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 유발하는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 그의 범주 내에 포함한다.
화합물 제조
화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염은 표준 화학을 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 임의의 상기 정의된 가변기는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다. 예시적인 일반적 합성 방법이 하기에 제시되고, 이어서 화학식 (I)의 구체적 화합물이 실시예에서 제조된다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물의 1차 탈보호, 즉 에스테르 기의 절단에 이어서 임의로 염으로의 전환을 수반하는 과정에 의하여 제조될 수 있고
Figure pct00020
여기서 R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같고, R4는 C1-C6 알킬 기, 예를 들어 tert-부틸, 이소프로필, 에틸 또는 메틸 기이다. 대안적으로 -OR4는 예를 들어 (-)-멘톨 [(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산올]로부터의 키랄 알콕시 기이다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
R4가 메틸, 멘틸 또는 tert-부틸인 화학식 (II)의 화합물의 탈보호는 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 2-메틸-테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르 또는 물 중에서의 산 가수분해에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로 효소적 가수분해가 사용될 수 있다.
대안적으로 R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 멘틸인 화학식 (II)의 화합물의 탈보호는 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 사용하여, 적합한 용매, 예를 들어 수성 용매 예컨대 수성 메탄올 중에서의 염기 가수분해에 의해 달성될 수 있다.
에스테르 기의 절단 후, 생성된 생성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의하여 요구되는 염으로 전환될 수 있다.
한 실시양태에서, 쯔비터이온의 히드로클로라이드 염으로의 전환은 불활성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 아세톤 중 쯔비터이온의 용액을 수성 염산 용액으로 처리하고, 생성된 염 용액을 농축시키고, 아세토니트릴로부터 결정화함으로써 달성된다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물로부터
Figure pct00021
(여기서 R4는 상기 정의된 바와 같음)
화학식 (IV)의 보론산 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있고
Figure pct00022
여기서 R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같고, 각각의 R5는 수소 또는 C1-4 알킬이거나 또는 두 개의 R5 기가 연결되어 C2-6 알킬 기를 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물은 순수한 보론산 (R5 = H)으로서 사용될 수 있다. 대안적으로 보로네이트 에스테르 (각각의 R5 = 알킬 기, 또는 두 개의 R5는 연결되어 예를 들어 피나콜 에스테르를 형성한다)를 사용하여 모 보론산을 계내에서 제공할 수 있다. 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물 사이의 반응은 적합한 촉매, 예컨대 로듐 촉매, 예를 들어 로듐 (1,5-시클로옥타디엔) 클로라이드의 이량체, [Rh(COD)Cl]2 및 첨가제 예컨대 포스핀 리간드, 예를 들어 비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP)의 존재 하에, 바람직하게는 염기, 예컨대 수성 수산화칼륨의 존재 하에, 승온 예컨대 50-90℃에서, 수혼화성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 반응 혼합물이 불활성 기체 예컨대 질소에 의해서 퍼징되고 감압 하에 배기시키는 절대 혐기성 조건 하에 수행되고, 상기 배기 및 질소를 사용한 퍼징의 과정을 3회 반복하였다. (R)-BINAP의 존재 하에 커플링 반응은 예를 들어 대략 80:20 또는 보다 높은 비로 우세한 이성질체를 갖는 부분입체이성질체 혼합물을 제공하였다. (R)-BINAP를 사용하는 경우에 우세한 부분입체이성질체는 (S) 배위를 갖는다 (WO2014/154725에서 구조적으로 관련된 화합물의 제조와 관련하여 나타난 바와 유사함). 부분입체이성질체 비는 키랄 HPLC, 키랄 SFC에 의해, 또는 결정화에 의해, 에스테르 단계 (화학식 (II)의 화합물)에서 또는 상응하는 산 (화학식 (I)의 화합물)으로의 전환 후에, 예를 들어 99:1 초과로 추가로 증가될 수 있다. 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 위한 효소적 가수분해의 사용은 또한 부분입체이성질체 비를 증가시키는데 사용될 수 있고, 방법 예컨대 키랄 HPLC를 사용할 필요를 회피할 수 있다.
화합물 (II)의 메틸 에스테르 기는 커플링 공정 동안 염기성 반응 조건 하에 가수분해되어 별도의 가수분해 단계 필요 없이 직접 화합물 (I)을 제공할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물에서의 이중 결합의 기하구조는 (E) 또는, (E)와 (Z) 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 순수한 (E) 이성질체일 수 있다.
R5 기 둘 다와 그들이 부착된 산소 원자가 피나콜 에스테르를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은, 화학식 (V)의 화합물로부터
Figure pct00023
팔라듐 촉매, 예컨대 1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 착물 [PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물] (알드리치(Aldrich)로부터 입수가능함)의 존재 하에, 아세트산칼륨의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 승온, 예를 들어 90℃에서, 불활성 분위기, 예컨대 질소 하에 비스(피나콜레이토)디보론 (알드리치로부터 입수가능함)과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (IV)의 이러한 화합물은 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (알드리치로부터 입수가능함)을 사용하여, 포스핀 리간드, 예컨대 2-디시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐 (X-PHOS) (알드리치로부터 입수가능함)의 존재 하에, 아세트산칼륨의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 승온, 예를 들어 110℃에서, 불활성 분위기, 예컨대 질소 하에 제조될 수 있다. 반응의 종결 시에 반응 혼합물에의 물의 첨가는 생성된 피나콜레이토 에스테르의 가수분해를 야기하여 요구되는 보론산을 제공한다. R5가 수소인 화학식 (IV)의 화합물은 대안적으로 불활성 용매, 예컨대 THF 또는 2-메틸-테트라히드로푸란 중에서, 저온 예컨대 -60 내지 -78℃에서, 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기 하에 화학식 (V)의 화합물과 유기리튬 시약, 예컨대 n-부틸리튬의 반응에 이어서 트리알킬보레이트 에스테르 예컨대 트리(이소프로필) 보레이트와의 반응, 및 최종적으로 가수분해를 수반하는 3단계 공정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, R1이 산소를 통해 페닐 고리에 부착된 화학식 (V)의 화합물은, 적절한 3-브로모페놀로부터 알킬화 반응, 예를 들어, 임의로 염기의 존재 하에, 불활성 용매 예컨대 THF 또는 DMF 중에서, 20 내지 60℃의 온도에서 알킬 할라이드 예를 들어 알킬 브로마이드 또는 술포네이트 에스테르 예를 들어 알킬 토실레이트와 의 반응에 의해 또는 에폭시드와 반응함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 적절한 3-브로모페놀은 알콜을 사용하여 포스핀 예를 들어 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트 예를 들어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 THF 중에서, 0 내지 25℃의 온도에서, 미츠노부 반응을 통해 알킬화될 수 있다. 예를 들면, R1이 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 화학식 (IV)의 화합물은 적절하게 치환된 아릴 리튬을 케톤에 첨가하여 카르비놀을 형성하고, 이어서 TFA의 존재 하에 트리에틸실란을 사용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물로부터
Figure pct00024
Figure pct00025
(여기서 R4는 상기 정의된 바와 같음) 유기 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 ("DIPEA") 및 적합한 팔라듐계 촉매, 예를 들어 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 [1,1′-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄과의 착물의 존재 하에, 용매 예컨대 디클로로메탄 중에서의 화학식 (VII)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다. R4가 tert-부틸을 나타내는 화학식 (VII)의 화합물은 WO2014/154725의 페이지 32에 개시되어 있다. R4가 메틸을 나타내는 화학식 (VII)의 화합물은 WO2014/15475의 페이지 50에 개시되어 있다. 화학식 (VI)의 화합물은 모 화합물로서 사용될 수 있거나 또는 염, 예컨대 디히드로클로라이드 염으로부터 3급 아민 염기의 존재 하에 계내에서 생성될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물로부터
Figure pct00026
불활성 용매 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 예를 들어, 탄소 상에 침착된 팔라듐 촉매를 사용하여 촉매 가수소분해에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물로부터
Figure pct00027
염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서, 승온, 예컨대 130℃에서, 예를 들어 벤젠술포닐 히드라지드로부터 생성된 디이미드 환원에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 기하 이성질체, 예를 들어 (E) 또는 (Z)-형태로서 존재하며, 순수한 이성질체로서 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물로부터 수득될 수 있고
Figure pct00028
이는 예를 들어 피리딘 중 삼산화황을 사용하여 화학식 (XI)의 상응하는 알데히드로 산화될 수 있다:
Figure pct00029
화학식 (XI)의 화합물은 바람직하게는 사전 단리 없이 계내에서 화학식 (XII)의 일리드와 반응하여
Figure pct00030
기하 이성질체 (E) 및 (Z)의 혼합물로서 존재하는 화학식 (IX)의 화합물을 형성할 수 있다. 기하 이성질체는 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있거나 또는 다음 단계에 혼합물로서 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 전체 반응식은 반응식 (I)로서 하기에 요약된다:
반응식 (I)
Figure pct00031
화학식 (XII)의 일리드는 화학식 (XIII)의 화합물 (플루오로켐으로부터 입수 가능함)로부터 출발하여
Figure pct00032
먼저 염산과 반응한 후에 이어서 중탄산나트륨을 사용한 중화에 의해 화학식 (XIV)의 알데히드로 전환될 수 있다:
Figure pct00033
화학식 (XIV)의 화합물은 예를 들면 수소화붕소나트륨을 사용하여 화학식 (XV)의 상응하는 알콜로 환원될 수 있고
Figure pct00034
(또한, 화학식 (XV)의 알콜의 제조의 경우 US-A-20040092538에 개시된 경로를 참조), 이어서, 예를 들면 삼브로민화인을 사용하여 브로민화되어 화학식 (XVI)의 상응하는 브로모 화합물을 생성할 수 있다:
Figure pct00035
화학식 (XVI)의 화합물은 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 트리페닐포스핀과의 반응에 의하여 트리페닐포스포늄 브로마이드 (XVII)로 전환될 수 있다.
Figure pct00036
화학식 (XI)의 일리드 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물과 염기, 예컨대 불활성 용매, 예컨대 THF 중 포타슘 tert-부톡시드의 용액과의 반응에 의해 수득될 수 있다. 화학식 (XII)의 일리드는 단리될 수 있거나 또는 바람직하게는 계내에서 형성될 수 있으며, 동일한 용기 내에서 사전 단리 없이 화학식 (XIV)의 알데히드와 반응할 수 있다.
화학식 (XII)의 일리드의 제조를 위한 상기 전체 반응식은 반응식 (II)로서 하기에 요약된다:
반응식 (II)
Figure pct00037
화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 화합물 (시그마 알드리치로부터 입수가능함)로부터 출발하여 제조될 수 있다:
Figure pct00038
화학식 (XVIII)의 화합물은 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌 중에서, 승온 바람직하게는 100-140℃에서, 촉매 DMAP와 함께 (+)-멘톨 [(1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산올] (알파 에이사로부터 입수가능함)과의 반응에 의해 화학식 (XIX)의 상응하는 (+)-멘톨 에스테르로 전환될 수 있다:
Figure pct00039
화학식 (XIX)의 화합물은 팔라듐 촉매 바람직하게는 0.5 내지 20mol%의 (S)-BINAP-Pd(OTf)2(MeCN)2의 존재 하에 [제조는 문헌 (Neil R. Curtis et al., Org Process Res Dev., 2015, 19 (7), pp 865-871)을 참조], 염기 예컨대 2,6-루티딘 또는 DIPEA의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 EtOH 또는 톨루엔 중에서 N-플루오로벤젠술폰이미드 (NFSI)와의 반응에 의해 화학식 (XX)의 에스테르로 전환될 수 있다:
Figure pct00040
반응은 예를 들어 대략 90:10 또는 보다 높은 비로 우세한 이성질체를 갖는 부분입체이성질체 혼합물을 제공한다. (S)-BINAP-Pd(OTf)2(MeCN)2를 사용하는 경우에 우세한 부분입체이성질체는 피롤리딘 입체 중심에 (S) 배위를 갖는다. 부분입체이성질체 비는 결정화에 의해, 또는 크로마토그래피에 의해 예를 들어 99:1 초과로 추가로 증가될 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 바람직하게는 과량의 보란 디메틸술피드 착물을 불활성 용매, 예컨대 THF 중에서, 승온, 예컨대 66℃에서 사용하는 환원에 의해 화학식 (XXI)의 상응하는 알콜로 전환될 수 있다:
Figure pct00041
화학식 (X)의 화합물은 염기, 예컨대 과량의 수산화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에, 물과 수불혼화성 용매 예컨대 DCM 또는 TBME의 1:1 혼합물 중에서, 화학식 (XXI)의 화합물과 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드의 반응에 의해, 대안적으로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 DIPEA의 존재 하에 불활성 용매 예컨대 DCM 또는 THF 중에서 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 수득될 수 있다.
화학식 (XI)의 제조를 위한 전체 반응식은 반응식 (III)으로서 하기에 요약된다:
반응식 (III)
Figure pct00042
상기 기재된 임의의 경로에서 1개 이상의 관능기를 보호하는 것이 유리할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 보호기의 예 및 그의 제거를 위한 방법은 [T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis' (3rd edition, J. Wiley and Sons, 1999)]에서 찾아볼 수 있다. 적합한 아민 보호기는 아실 (예를 들어 아세틸), 카르바메이트 (예를 들어 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예를 들어 벤질)을 포함하며, 이는 가수분해 (예를 들어 디옥산 중 산 예컨대 염산 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용하여)에 의해 또는 환원적으로 (예를 들어 벤질 또는 벤질옥시카르보닐 기의 가수소분해 또는 아세트산 중 아연을 사용한 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐 기의 환원적 제거) 적절하게 제거될 수 있다. 다른 적합한 아민 보호기는 염기 촉매 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 (-COCF3)을 포함한다.
상기 기재된 임의의 경로에서, 다양한 기 및 모이어티를 분자에 도입하는 합성 단계의 정확한 순서는 변경될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 공정의 한 단계에서 도입된 기 또는 모이어티가 후속 변환 및 반응에 의하여 영향 받지 않도록 보장하고, 그에 따라 합성 단계의 순서를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 내에 포함될 것이다.
화학식 (IV)의 특정 화합물은 또한 신규한 것으로 여겨지며, 따라서 본 발명의 추가 측면을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 절대 배위는 기지의 절대 배위의 중간체로부터의 독립적 거울상이성질체선택적 합성에 따라 수득될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 알려진 절대 배위를 갖는 화합물로 전환될 수 있다. 각 경우에서 분광학적 데이터, 광회전 및 분석용 키랄 HPLC 칼럼 상에서의 체류 시간의 비교는 절대 배위를 확인하는데 사용될 수 있다. 실행가능한 제3의 옵션은 X선 결정학을 통한 절대 배위의 결정이다.
사용 방법
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 αv 인테그린 길항제 활성, 특히 αvβ6 수용체 활성을 가지며, 따라서 αvβ6 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에서 잠재적 유용성을 갖는다.
따라서 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에서 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한 αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또한 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
적합하게는 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 포유동물, 특히 인간이다.
섬유화 질환은 회복 또는 반응성 과정에서 장기 또는 조직에서의 과도한 섬유 결합 조직의 형성을 수반한다. αvβ6 길항제는 αvβ6 인테그린 기능, 및 알파 v 인테그린을 통한 형질전환 성장 인자 베타의 활성화에 의존하는 것을 포함하는 다양한 상기 질환 또는 상태의 치료에서 유용한 것으로 여겨진다. 따라서, 한 실시양태에서 αvβ6 길항제가 지시되는 질환 또는 상태는 섬유화 질환이다. 질환은 폐 섬유증 (예를 들어, 특발성 폐 섬유증, 비-특이적 간질성 폐렴 (NSIP), 통상성 간질성 폐렴 (UIP), 헤르만스키-푸들라크(Hermansky-Pudlak) 증후군, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 결합 조직 질환-관련 폐 섬유증, 천식 및 COPD에서의 기도 섬유증, ARDS 연관 섬유증, 급성 폐 손상, 방사선-유발 섬유증, 가족성 폐 섬유증, 폐고혈압); 신섬유증 (당뇨병성 신병증, IgA 신병증, 루푸스 신염, 초점성 분절성 사구체경화증 (FSGS), 이식 신병증, 자가면역 신병증, 약물-유발 신병증, 고혈압-관련 신병증, 신원성 전신 섬유증); 간 섬유증 (바이러스-유발 섬유증 (예를 들어, C 또는 B형 간염), 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 알콜성 간 질환, 비알콜성 지방간염 (NASH)을 포함한 비알콜성 지방간 질환, 선천성 간 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 약물-유발 간염, 간 경변증); 피부 섬유증 (비대성 반흔, 경피증, 켈로이드, 피부근염, 호산구성 근막염, 뒤퓌트랑 구축, 엘러스-단로스 증후군, 페이로니병, 이영양성 수포성 표피박리증, 구강 점막하 섬유증); 안구 섬유증 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조, 녹내장) 각막 반흔형성, 각막 손상 및 각막 상처 치유, 섬유주절제술 후 여과포 반흔형성의 예방; 심장 섬유증 (울혈성 심부전, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 심내막심근 섬유증, 비대성 심근병증 (HCM)) 및 기타 다른 섬유화 상태 (종격 섬유증, 골수섬유증, 복막후 섬유증, 크론병, 신경섬유종증, 자궁 평활근종 (유섬유종), 만성 기관 이식 거부를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. αvβ1, αvβ5 또는 αvβ8 인테그린의 추가의 억제로부터의 추가의 이득이 존재할 수 있다.
또한 αvβ6 인테그린과 연관된 전암성 병변 또는 암 또한 치료될 수 있다 (이들은 자궁내막암, 기저 세포암, 간암, 결장암, 자궁경부암, 구강암, 췌장암, 유방암 및 난소암, 카포시 육종, 거대 세포 종양 및 기질 연관 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다). 혈관신생에 대한 효과로부터의 이익을 유도할 수 있는 상태 또한 이익을 얻을 수 있다 (예를 들어 고형 종양).
용어 "αvβ6 길항제가 지시되는 질환 또는 상태"는 상기 질환 상태 중 임의의 것 또는 모두를 포함하도록 의도된다.
한 실시양태에서 αvβ6 길항제가 지시되는 질환 또는 상태는 특발성 폐 섬유증이다.
또 다른 실시양태에서 αvβ6 길항제가 지시되는 질환 또는 상태는 각막 반흔형성, 각막 손상 및 각막 상처 치유로부터 선택된다.
조성물
요법에 사용하기 위해 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있으나, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 통상적이다.
따라서 본 발명의 추가 측면에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체, 희석제 또는 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용되는 것이어야 한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다. 제약 조성물은 본원에 기재된 임의의 상태의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물이 추가로 제공된다.
0.05 내지 1000mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.1 내지 2g의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 추가로 제공된다.
화학식 (I)의 화합물은 제약 조성물에 사용하려고 의도된 것이기 때문에, 이는 각각 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순도, 보다 적합하게는 적어도 75% 순도, 바람직하게는 적어도 85% 순도, 특히 적어도 98% 순도 (%는 중량에 대한 중량 기준임)로 제공되는 것이 용이하게 이해될 것이다.
제약 조성물은 단위 투여당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 따라서, 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 조성물은 활성 성분의 상기 본원에 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량 (1일 1회 초과 투여를 위함), 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로에 의하여, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 흡입, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질, 안구 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여를 위해 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체 또는 부형제와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
한 실시양태에서 제약 조성물은 경구 투여를 위해 적합화된다.
경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 이산 단위 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 정제 또는 캡슐에 혼입시키기에 적합한 분말은 화합물을 적합한 미세 입자 크기로 감소시키고 (예를 들면 마이크로화에 의하여), 유사하게 제조된 제약 담체, 예컨대 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조될 수 있다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피를 충전시켜 제조될 수 있다. 활택제 및 윤활제 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 또한 캡슐의 섭취시 약제의 유용성을 개선시키기 위하여 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가할 수 있다.
더욱이, 원하거나 또는 필요한 경우에, 적합한 결합제, 활택제, 윤활제, 감미제, 향미, 붕해제 및 착색제도 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다.
이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다.
붕해제는 비제한적으로, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통하도록 강제함으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계에 통과시킬 수 있고, 그 결과물은 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활시킬 수 있다. 윤활화된 혼합물을 이어서 정제로 압축시킨다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락의 실링 코트로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 단위 투여량을 구별할 수 있다.
경구 유체 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합하게는 향미 수용액에 용해시켜 제조할 수 있으며, 한편 엘릭시르는 비-독성 알콜 비히클을 사용하여 제조한다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 포매시켜 연장 또는 지속 방출되도록 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약물 물질의 안정성 및 용해도를 개선시키기 위해 분무-건조 분산 (SDD) 공정을 사용하여, 중합체 매트릭스, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 중 무정형 분자 분산물로서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 특성 예컨대 생체이용률 및 안정성을 개선시키기 위해 액체 캡슐화 기술을 사용하여 액체 또는 반-고체 충전된 경질 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐 포맷으로 전달될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 제약 조성물은 장기간 동안 수용자의 표피와 친밀한 접촉을 유지하도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 국소 점안제로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 결막하, 전방내 또는 유리체내 경로를 통해 투여될 수 있으며, 이는 매일보다 긴 투여 간격을 필요로 할 것이다.
눈에의 국소 투여에 적합화된 제약 제제는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 눈에 투여될 제제는 안과용으로 상용성인 pH 및 오스몰랄농도를 가질 것이다. 1종 이상의 안과용으로 허용되는 pH 조정제 및/또는 완충제 예를 들어, 산 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 및 락트산나트륨; 완충제 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 안과용으로 허용되는 범위로 유지하는데 요구되는 양으로 포함될 수 있다. 1종 이상의 안과용으로 허용되는 염은 조성물의 오스몰랄농도를 안과용으로 허용되는 범위로 만드는데 충분한 양으로 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 것들을 포함한다.
안구 전달 장치는 다중 한정된 방출 속도 및 지속 용량 동역학 및 투과성을 갖는 1종 이상의 치료제의 제어 방출을 위해 디자인될 수 있다. 제어 방출은 약물 확산, 침식, 용해 및 삼투를 증진시킬 생분해성/생침식성 중합체 (예를 들어 폴리(에틸렌 비닐) 아세테이트 (EVA), 초가수분해된 PVA), 히드록시알킬 셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 폴리카프로락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 폴리무수물의 중합체 분자량, 중합체 결정화도, 공중합체 비, 가공 조건, 표면 마감, 기하구조, 부형제 첨가 및 중합 코팅의 상이한 선택 및 특성을 혼입하는 중합 매트릭스의 디자인을 통해 수득될 수 있다.
안구 장치를 사용하는 약물 전달을 위한 제제는 1종 이상의 활성제 및 제시된 투여 경로에 적절한 아주반트를 조합할 수 있다. 예를 들어, 활성제는 임의의 제약상 허용되는 부형제, 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 스테아르산, 활석, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 아카시아, 젤라틴, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리딘 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합될 수 있고, 통상적인 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스 콜로이드성 용액, 에탄올, 옥수수 오일, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 화합물은 또한 생분해성 및 비-생분해성 중합체 및 시간 지연 성질을 갖는 담체 또는 희석제의 조성물과 혼합될 수 있다. 생분해성 조성물의 대표적인 예는 알부민, 젤라틴, 전분, 셀룰로스, 덱스트란, 폴리사카라이드, 폴리(D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(글리콜리드), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(알킬카르보네이트) 및 폴리(오르토에스테르) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 비-생분해성 중합체의 대표적인 예는 EVA 공중합체, 실리콘 고무 및 폴리 (메틸아크릴레이트) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
안구 전달을 위한 제약 조성물은 또한 계내 겔화가능한 수성 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 눈 또는 누액과의 접촉 시 겔화를 촉진하기에 유효한 농도의 겔화제를 포함한다. 적합한 겔화제는 열경화성 중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "계내 겔화가능한"은 눈 또는 누액과의 접촉 시 겔을 형성하는 저점도의 액체를 포함하는 것뿐만 아니라 눈에 투여 시 실질적으로 증가된 점도 또는 겔 강성을 나타내는 보다 점성인 액체 예컨대 반-유체 및 요변성 겔을 포함한다. 예를 들면, 안구 약물 전달에 사용하기 위한 중합체의 예시의 교시 목적을 위해 본원에 참조로 포함된 (Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3; 57:1595-639)를 참조한다.
구강에서의 국소 투여에 적합화된 제약 조성물은 로젠지, 파스틸 및 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여에 적합화된 제약 조성물은 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
코 또는 흡입 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸, 용액, 현탁액, 겔 또는 건조 분말로서 간편하게 제제화될 수 있다.
질 투여에 적합화된 제약 조성물은 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여를 위하여 적합화된 제약 조성물은 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및, 조성물을 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사액, 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위투여 또는 복수-투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들면 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 장기 작용 비경구 (LAP) 약물 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 이러한 약물 전달 시스템은 주입된 후 약물의 느린 방출을 제공하는 것을 목표로 하는 제제를 포함한다. LAP 제제는 미립자계, 예를 들어 주입되면 회수되지 않으므로 데포 제제로서 작용하는 나노 또는 마이크로미터 크기 중합체 구형 입자; 또는 필요한 경우에 회수될 수 있는 작은 막대형 삽입 장치일 수 있다. 장기 작용 미립자 주사가능한 제제는 약물이 저용해도를 가지므로 느린 용해 속도를 제공하는 결정질 약물 입자의 수성 현탁액으로 이루어질 수 있다. 중합체계 LAP 제제는 전형적으로 매트릭스 내에 균질하게 분산된 약물 (친수성 또는 소수성 성질의)을 함유하는 중합체 매트릭스로 이루어진다. LAP 제제가 중합체계인 경우에, 널리 사용되는 중합체는 폴리-d,l-락트산-코-글리콜산 (PLGA) 또는 그의 버전이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (이하 본 발명의 화합물)의 치료 유효량은, 예를 들어 대상체의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 특성 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사가 판단할 것이다.
제약 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 쯔비터이온 모 화합물로서 계산하여 0.01 내지 3000 ㎎, 또는 0.1 내지 2000 ㎎, 보다 전형적으로 0.5 내지 1000 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
비강 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 쯔비터이온 모 화합물로서 계산하여 바람직하게는 0.001 내지 50 ㎎, 보다 바람직하게는 0.01 내지 5 ㎎, 보다 더 바람직하게는 1 내지 50 ㎎의 본 발명을 화합물을 함유한다.
분무된 용액 또는 현탁액의 투여를 위해, 투여 단위는 적합하게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 2회 초과로 전달될 수 있는 전형적으로 1 내지 15 mg을 함유한다. 본 발명의 화합물은 조제실에서 또는 환자에 의한 재구성을 위하여 건조 또는 동결건조된 분말로 제공될 수 있거나 또는 예를 들면 수성 염수 용액으로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 쯔비터 이온 모 화합물로서 계산하여 1일 용량 (성인 환자에 대해), 예를 들어 1일에 본 발명의 화합물 0.01 mg 내지 3000 mg, 또는 1일에 0.5 내지 1000 mg, 또는 1일에 0.5 내지 300 mg, 또는 1일에 2 내지 300 mg의 경구 또는 비경구 용량, 또는 1일에 0.001 내지 50 mg 또는 1일에 0.01 내지 50 mg, 또는 1일에 1 내지 50 mg의 비강 또는 흡입 용량으로 투여될 수 있다. 상기 양은 1일 단일 용량 또는 보다 통상적으로 다수의 (예컨대 2, 3, 4, 5 또는 6) 1일 하위-용량으로 총 1일 용량은 동일하도록 주어질 수 있다. 그의 염의 유효량은 화학식 (I)의 화합물 그 자체의 유효량의 비율로 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 요법은 따라서 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여, 및 적어도 1종의 다른 제약 활성제의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조합 요법은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 다른 제약 활성제의 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 제약 활성제(들)는 단일 제약 조성물로 또는 개별적으로 함께 투여될 수 있으며, 개별적으로 투여 시 이는 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 제약 활성제(들)의 양 및 투여의 상대적 타이밍은 목적하는 조합 치료 효과를 달성하기 위하여 선택될 것이다.
따라서 추가 측면에서, 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 다른 제약 활성제를 포함하는 조합이 제공된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명에 따른 화합물 및 제약 조성물은 조합하여 사용될 수 있거나 또는, 알레르기 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환을 위한 요법, 항섬유화 요법 및, 폐쇄성 기도 질환을 위한 요법, 당뇨병성 안구 질환을 위한 요법 및 각막 반흔형성, 각막 손상 및 각막 상처 치유를 위한 요법을 포함하는 하나 이상의 다른 치료제를 포함할 수 있다.
항알레르기 요법은 항원 면역요법 (예컨대 벌침 독, 화분, 우유, 땅콩, CpG 모티프, 콜라겐의 성분 및 단편, 경구 또는 설하 항원으로서 투여될 수 있는 세포외 매트릭스의 다른 성분), 항히스타민 (예컨대 세티리진, 로라티딘, 아크리바스틴, 펙소페니딘, 클로르페나민) 및 코르티코스테로이드 (예컨대 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드, 프레드니솔론, 히드로코르티손)을 포함한다.
항염증 요법은 NSAID (예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센), 류코트리엔 조정제 (예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트) 및 다른 항염증 요법 (예컨대 iNOS 억제제, 트립타제 억제제, IKK2 억제제, p38 억제제 (로스마피모드, 딜마피모드), 엘라스타제 억제제, 베타2 효능제, DP1 길항제, DP2 길항제, pI3K 델타 억제제, ITK 억제제, LP (리소포스파티드산) 억제제 또는 FLAP (5-리폭시게나제 활성화 단백질) 억제제 (예컨대 소듐 3-(3-(tert-부틸티오)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)벤질)-5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트); 아데노신 a2a 효능제 (예컨대 아데노신 및 레가데노손), 케모카인 길항제 (예컨대 CCR3 길항제 또는 CCR4 길항제), 조정제 방출 억제제를 포함한다.
자가면역 질환을 위한 요법은 DMARDS (예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 아자티오프린), 생물제약 요법 (예컨대 항-IgE, 항-TNF, 항-인터류킨 (예컨대 항-IL-1, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-17, 항-IL-18), 수용체 요법 (예컨대 에타네르셉트 및 유사 작용제); 항원 비-특이적 면역요법 (예컨대 인터페론 또는 다른 시토카인/케모카인, 시토카인/케모카인 수용체 조정제, 시토카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사한 작용제)을 포함한다.
다른 항섬유화 요법은 TGFβ 합성의 억제제 (예컨대 피르페니돈), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 키나제를 표적화하는 티로신 키나제 억제제 (예컨대 닌테다닙 (BIBF-1120) 및 이마티닙 메실레이트 (글리벡)), 엔도텔린 수용체 길항제 (예컨대 암브리센탄 또는 마시텐탄), 항산화제 (예컨대 N-아세틸시스테인 (NAC); 광범위 항생제 (예컨대 코트리목사졸, 테트라시클린 (미노시클린 히드로클로라이드)), 포스포디에스테라제 5 (PDE5) 억제제 (예컨대 실데나필), 항-αvβx 항체 및 약물 (예컨대 항-αvβ6 모노클로날 항체 예컨대 WO2003100033A2에 기재된 것을 조합하여 사용할 수 있음, 인테투무맙, 실렌기티드)를 포함하며, 이는 조합하여 사용될 수 있다.
폐쇄성 기도 질환을 위한 요법은 기관지확장제, 예컨대 단기-작용 β2-효능제, 예컨대 살부타몰), 장기-작용 β2-효능제 (예컨대 살메테롤, 포르모테롤 및 빌란테롤)), 단기-작용 무스카린성 길항제 (예컨대 이프라트로피움 브로마이드), 장기-작용 무스카린성 길항제, (예컨대 티오트로피움, 우메클리디늄)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 또한 본 발명의 화합물과 치료의 다른 기존 방식, 예를 들어 당뇨병성 안구 질환의 치료를 위한 기존 작용제, 예컨대 항 VEGF 치료제 예를 들어 루센티스(Lucentis®), 아바스틴(Avastin®) 및 아플리베르셉트(Aflibercept®) 및 스테로이드, 예를 들어, 트리암시놀론, 및 플루오시놀론 아세토니드를 함유하는 스테로이드 이식물과의 조합을 수반할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료는 또한 본 발명의 화합물과 치료의 다른 기존 방식, 예를 들어 각막 반흔형성, 각막 손상의 치료 또는 각막 상처 치유를 위한 기존 작용제, 예컨대 겐텔(Gentel®), 송아지 혈액 추출물, 레보플록사신(Levofloxacin®) 및 오플록사신(Ofloxacin ®)과의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 화학요법, 방사선요법, 표적제, 면역요법 및 세포 또는 유전자 요법을 포함한 암 요법과 조합하여 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 지칭된 조합물은 편리하게는 제약 조성물의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본 발명의 추가 측면을 나타낸다. 이러한 조합물의 개별 화합물은 개별적인 또는 조합된 제약 조성물로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 개별 화합물은 조합된 제약 조성물로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지될 것이다.
본 발명의 화합물이 흡입, 정맥내, 경구, 비강내, 안구 국소 또는 다른 경로에 의하여 정상적으로 투여되는 하나 이상의 다른 치료 활성제와 조합하여 투여될 경우, 생성된 제약 조성물은 동일한 경로에 의하여 투여될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 대안적으로, 조성물의 개별 성분은 상이한 경로에 의하여 투여될 수 있다.
이제, 본 발명은 단지 예로서 예시될 것이다.
약어
하기 목록은 본원에 사용된 특정 약어의 정의를 제공한다. 상기 목록이 포괄적인 것은 아니나, 본원에서 이하에 정의되지 않은 그러한 약어의 의미는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것임이 인식될 것이다.
Ac (아세틸)
BCECF-AM (2',7'-비스-(2-카르복시에틸)-5-(및-6)-카르복시플루오레세인 아세톡시메틸 에스테르)
BEH (에틸렌 브릿지 하이브리드 테크놀로지(Bridge Hybrid Technology))
BH3-DMS (보란 디메틸 술피드 착물)
Bu (부틸)
CHAPS (3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트)
키랄셀 OD-H (5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 셀룰로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트))
키랄셀 OJ-H (5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 셀룰로스 트리스(4-메틸벤조에이트))
키랄팩 AD-H (5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트))
키랄팩 ID (5 μm 실리카 겔 상에 고정화된 아밀로스 트리스(3-클로로페닐카르바메이트))
키랄팩 AS (5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스((S)-알파-메틸벤질카르바메이트))
CSH (차지드 서피스 하이브리드 테크놀로지(Charged Surface Hybrid Technology))
CV (칼럼 부피)
DCM (디클로로메탄)
DIAD (디이소프로필 아조디카르복실레이트)
DIPEA (디이소프로필에틸아민)
DMF (N,N-디메틸포름아미드)
DMSO (디메틸술폭시드)
Et (에틸)
EtOH (에탄올)
EtOAc (에틸 아세테이트)
FID (화염 이온화 검출)
h (시간)
HCl (염산)
HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)
HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)
LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분광측정법)
LiHMDS (리튬 헥사메틸디실라지드)
MDAP (질량 지정 자동-정제용 HPLC)
Me (메틸)
MeCN (아세토니트릴)
MeOH (메탄올)
min 분
MS (질량 스펙트럼)
NSFI (N-플루오로벤젠술폰이미드)
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 착물
Ph (페닐)
iPr (이소프로필)
(R)-BINAP (R)-(+)-2,2′-비스(디페닐포스피노)-1,1′-비나프탈렌
(S)-BINAP (S)-(+)-2,2′-비스(디페닐포스피노)-1,1′-비나프탈렌
[Rh(COD)Cl]2 [클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체]
Si (실리카)
SFC (초임계 유체 크로마토그래피)
SPE (고체 상 추출)
TBME (tert-부틸 메틸 에테르)
TEA (트리에틸아민)
TFA (트리플루오로아세트산)
THF (테트라히드로푸란)
TLC (박층 크로마토그래피)
염수에 대한 모든 언급은 염화나트륨의 포화 수성 용액을 지칭한다.
실험 세부사항
1H NMR 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한 400 MHz에서 기록되었다. 나타낸 다중도는 하기와 같다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, quint=오중선, sxt=육중선, m=다중선, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선 등이고, br은 넓은 신호를 나타낸다.
분석용 LCMS
분석용 LCMS는 하기 시스템 A, B 또는 C 중 하나로 수행하였다.
모든 시스템에 대한 UV 검출은 220 ㎚ 내지 350 ㎚의 파장으로부터의 평균 신호이며, 질량 스펙트럼은 질량 분광계 상에서 교호(alternate)-스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 기록하였다.
본원에서 지칭된 바와 같은 LCMS 시스템 A, B 또는 C의 실험 세부사항은 하기와 같다:
시스템 A
칼럼: 50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μm 액퀴티 UPLC BEH C18 칼럼
유량: 1 mL/분.
온도: 40℃
용매: A: 암모니아 용액을 사용하여 pH10으로 조정한 물 중 10 mM 중탄산암모늄
B: 아세토니트릴
Figure pct00043
시스템 B
칼럼: 50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μm 액퀴티 UPLC BEH C18 칼럼
유량: 1 mL/분
온도: 40℃
용매: A: 물 중 0.1% v/v 포름산 용액
B: 아세토니트릴 중 0.1% v/v 포름산 용액
Figure pct00044
시스템 C
칼럼: 50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μm 액퀴티 UPLC CSH C18 칼럼
유량: 1 mL/분.
온도: 40℃
용매: A: 암모니아 용액을 사용하여 pH10으로 조정한 물 중 10 mM 중탄산암모늄
B: 아세토니트릴
Figure pct00045
중간체의 제조
중간체 1: (1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트 (화합물 XIX)
Figure pct00046
톨루엔 (40mL) 중 (+)-멘톨 (5.12g, 32.8mmol) (알파 에이사(Alfa Aesar)로부터 입수가능함), 에틸 2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트 (5g, 31.8mmol) (알드리치(Aldrich)로부터 입수가능함), 및 DMAP (1.943g, 15.91mmol)의 용액을 응축시킨 톨루엔/에탄올 혼합물을 주기적으로 제거하고 동등한 양의 톨루엔으로 대체하면서 딘-스타크 장치에서 72시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 수성 2M 염산 용액 (100mL) 및 에틸 아세테이트 (100mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 오일을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 330g, 10CVs에 걸쳐 시클로헥산 중 0에서 100% TBME, 220nm에서 가시화됨)로 처리하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.494g, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다: LCMS (시스템 C) RT=1.17분, ES+ve m/z 268 (M+H)+.
중간체 2: (S)-(1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 3-플루오로-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트 (화합물 XX)
Figure pct00047
에탄올 (100mL) 중 (1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트 (화합물 XIX) (4.277g, 16.00mmol)의 용액을 (S)-BINAP-Pd(OTf)2(MeCN)2 (0.089g, 0.080mmol) [Neil R. Curtis et al., Org Process Res Dev., 2015, 19 (7), pp 865-871] 및 N-플루오로벤젠술폰이미드 (5.55g, 17.60mmol)로 실온에서 처리하고, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 2,6-루티딘 (0.932mL, 8.00mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 반응물을 메탄올로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 용액을 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 고체를 에틸 아세테이트 (50mL) 중에 용해시키고, NaOH 용액 (2M, 2 x 50mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공 하에 담황색 고체로 농축시켰다. 조 고체를 TBME (100mL) 중에서 재결정화시키고 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (3.10g, 68%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다: LCMS (시스템 A) RT=1.22분, ES+ve m/z 286 (M+H)+; 키랄팩 IA 칼럼 (250 mm x 4.6 mm) 상에서의 분석용 키랄 HPLC RT=10.68분, 10% EtOH-헵탄, 유량 1mL/분으로 100% 용리, 215nm에서 검출함. 상기 화합물의 절대 배위를 X선 회절 연구 (도 1 참조)로부터 확립하였다.
중간체 3: (S)-벤질 3-플루오로-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 X)
Figure pct00048
(S)-(1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실-3-플루오로-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트 (화합물 XX) (500 mg, 1.752mmol)을 THF (2.5mL) 중에 현탁시키고, BH3-DMS (0.998mL, 10.51mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 환류 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 차가운 (0-5℃) 메탄올 (2.5mL)에 15분에 걸쳐 천천히 적가하고 이어서 용액을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 수성 2M HCl 용액 (5mL, 10.00mmol)을 적가하였다. HCl을 모두 첨가한 후에 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 환류 하에 가열하고 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 톨루엔 (5mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 여과하여 임의의 고체를 제거하였다. 여과물을 분리하고, 하부 수성 상을 유출시키고, 유기 상을 수성 2M HCl 용액의 1mL 부분으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 추가로 TBME (3 x 5mL)로 세척하였다. 수성 상을 합하고, 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 pH가 8 (pH 지시제 종이)이 될 때까지 고체 NaOH (406 mg, 10.16mmol)를 조금씩 첨가하였다. 수성 반응 혼합물을 TBME (7mL)로 희석하고, N-(벤질옥시카르보닐옥시)-숙신이미드 (306 mg, 1.227mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 수집하였다. 유기 상을 수성 2M 수성 수산화나트륨 용액 (2 x 10mL), 수성 2M HCl 용액 (10mL)으로 세척하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (305 mg, 69%)을 불투명한 오일로서 수득하였다; LCMS (시스템 C) RT=0.86분, ES+ve m/z 254 (M+H)+; [α]D 20 = + 20 (CHCl3 중 c=1.10).
중간체 4: 7-(브로모메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (화합물 XVI).
Figure pct00049
삼브로민화인 (0.565mL, 5.99mmol)을 무수 아세토니트릴 (50mL) 중 (5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 메탄올 ((화합물 XV): US20040092538 참조) (820 mg, 4.99mmol)의 현탁액에 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에 진오렌지색 침전물이 형성되었으며, 이는 연오렌지색으로 변화하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (250mL)와 NaHCO3의 포화 수용액 (250mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트 (250mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 소수성 프릿에 통과시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.05g, 93%)을 솜털모양의 크림색 고체로서 수득하였다: LCMS (시스템 A) RT=0.95분, ES+ve m/z 227, 229 (M+H)+.
중간체 5: 트리페닐((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)포스포늄 브로마이드 (화합물 (XVII)).
Figure pct00050
아세토니트릴 (98mL) 중 7-(브로모메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (화합물 (XVI)) (1.00g, 4.40mmol)의 용액을 트리페닐포스핀 (1.270g, 4.84mmol)으로 처리하고, 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 암크림색 고체를 수득하였으며, 이어서 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (2.139g, 99%)을 연크림색 고체로서 수득하였다: LCMS (시스템 B) RT= 1.23분, ES+ve m/z 409 (M+H)+.
중간체 6: (R)-벤질 3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)비닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 (IX)).
Figure pct00051
WO 2016/046225에 개시된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 2종의 기하 이성질체로서 수득하였다:
이성질체 1: 볏짚색 검 (123.4 mg, 31%), LCMS (시스템 A) RT=1.28분, 95%, ES+ve m/z 382 (M+H)+ 및
이성질체 2: 볏짚색 검 (121.5 mg, 31%), LCMS (시스템 A) RT=1.22분, 91%, ES+ve m/z 382 (M+H)+.
중간체 7: (S)-벤질 3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 (VIII)).
Figure pct00052
WO 2016/046225에 개시된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 연황색 검으로서 수득하였다: LCMS (시스템 A) RT=1.24분, 90%, ES+ve m/z 384 (M+H)+.
중간체 8: (S)-7-(2-(3-플루오로피롤리딘-3-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (화합물 (VI)).
Figure pct00053
WO 2016/046225에 개시된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다: LCMS (시스템 A) RT=0.79분, 90%, ES+ve m/z 250 (M+H)+.
중간체 9: (S,E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (화합물 (IIIa)).
Figure pct00054
WO 2016/046225에 개시된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS (시스템 A) RT=1.08분, 95%, ES+ve m/z 348 (M+H)+.
중간체 10: (S,E)-tert-부틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (화합물 IIIb).
Figure pct00055
(E)-tert-부틸 4-아세톡시부트-2-에노에이트 (201 mg, 1.003mmol) 및 (S)-7-(2-(3-플루오로피롤리딘-3-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (화합물 (VI))의 혼합물 (250 mg, 1.003mmol)을 DCM (2mL) 중에서 교반하고, 용액을 질소로 퍼징하였다. DIPEA (0.349mL, 2.005mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (82 mg, 0.100mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 물질을 칼럼 상에 직접 로딩하고, 크로마토그래피 (10g 실리카 카트리지)에 의해 시클로헥산 중 0-100% EtOAc에 이어서 0-25% EtOH:EtOAc (3:1)로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 (268 mg, 68.6%)을 수득하였다: LCMS (시스템 B) RT=0.45분, 87%, ES+ve m/z 390 (M+H)+.
중간체 11. (R)-2-((3-브로모페녹시)메틸)테트라히드로푸란.
Figure pct00056
THF (15mL) 중 3-브로모페놀 (1g, 5.78mmol), 트리페닐포스핀 (1.971g, 7.51mmol), (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (0.708g, 6.94mmol) (프랍스(Frapps)로부터 입수가능함)의 교반 용액에 DIAD (1.461mL, 7.51mmol)를 0℃에서 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM (10mL)으로 희석시키고, 실리카 겔 상에 사전-흡착시키고, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상응하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1g, 52%)을 황색 액체로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 257, 259 (M+H)+.
중간체 12. (R)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란.
Figure pct00057
1,4-디옥산 (15mL) 중 (R)-2-((3-브로모페녹시)메틸)테트라히드로푸란 (중간체 11) (1g, 3.89mmol), 아세트산칼륨 (1.145g, 11.67mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.481g, 5.83mmol)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 산소제거하고, 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.159g, 0.194mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (10g 칼럼)에 의해 석유 에테르로 용리시키면서 정제하고, 수집된 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1g, 66%)을 황색 액체로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 305 (M+H)+.
중간체 13: (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)부타노에이트.
Figure pct00058
1,4-디옥산 (5mL) 중 (S,E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (화합물 IIIa) (250mg, 0.720mmol), (R)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (중간체 12) (657mg, 2.159mmol) 및 3.8M 수성 KOH 용액 (0.568mL, 2.159mmol)의 교반 용액을 20분 동안 아르곤으로 산소제거하였다. 별도의 바이알에서, 1,4-디옥산 (5mL) 중 (R)-BINAP (53.8mg, 0.086mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (17.74mg, 0.036mmol)를 20분 동안 아르곤으로 산소제거하고, 반응 용액에 첨가하고, 추가로 10분 동안 아르곤으로 산소제거하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하고 DCM 중 10-12% MeOH의 선형 구배로 용리시키면서 실리카 칼럼 크로마토그래피 (40g)으로 정제하고, 관련 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (190 mg, 50%)을 연갈색 검으로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 526 (M+H)+.
중간체 14. (S)-2-((3-브로모페녹시)메틸)테트라히드로푸란.
Figure pct00059
THF (15mL) 중 3-브로모페놀 (1g, 5.78mmol), 트리페닐포스핀 (1.971g, 7.51mmol), 및 (S)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (0.708g, 6.94mmol) (알파 에이사(Alfa Aesar)로부터 입수가능함)의 교반 용액에 0℃에서 DIAD (1.461mL, 7.51mmol)를 첨가하고, 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 1N 수성 NaOH 용액 (10mL)을 첨가하고, DCM (2 x 30mL)으로 추출하고 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상응하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1g, 67%)을 황색 액체로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 257, 259 (M+H)+.
중간체 15. (S)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((테트라히드로푸란-2일)메톡시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란.
Figure pct00060
1,4-디옥산 (15mL) 중 (S)-2-((3-브로모페녹시)메틸)테트라히드로푸란 (중간체 14) (1g, 3.89mmol), 아세트산칼륨 (1.145g, 11.67mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.481g, 5.83mmol)의 용액을 15분 동안 아르곤으로 산소제거하고 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.159g, 0.194mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DCM (30mL) 중에 용해시킨 다음, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (50g 칼럼)에 의해 석유 에테르 중 5% EtOAc로 용리시키면서 정제하고, 수집된 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1g, 85%)을 황색 액체로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 305 (M+H)+.
중간체 16: (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)부타노에이트.
Figure pct00061
1,4-디옥산 (5mL) 중 (S,E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (0.5g, 1.439mmol) (화합물 IIIa), (S)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (중간체 15) (1g, 2.284mmol) 및 3.8M 수성 KOH 용액 (1.136mL, 4.32mmol)의 교반 용액을 20분 동안 아르곤으로 산소제거하였다. 별도의 바이알에서, 1,4-디옥산 (5mL) 중 (R)-BINAP (108mg, 0.173mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (35mg, 0.072mmol)를 20분 동안 아르곤으로 산소제거하고 반응 용액에 첨가하고 추가로 10분 동안 아르곤으로 산소제거하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하고 실리카 칼럼 크로마토그래피 (40g)에 의해 DCM 중 10% MeOH의 선형 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 관련 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (300mg, 40%)을 연갈색 검으로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 526 (M+H)+.
중간체 17. (R)-3-(3-브로모페녹시)테트라히드로푸란.
Figure pct00062
THF (100mL) 중 3-브로모페놀 (10g, 57.8mmol), 트리페닐포스핀 (22.74g, 87mmol), 및 (S)-테트라히드로푸란-3-올 (5.09g, 57.8mmol)의 용액을 0℃에서 DIAD (11.24mL, 57.8mmol)로 처리한 다음, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (100ml) 중에 용해시키고, 실리카 (50g) 상에 흡착시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8g, 52%)을 무색 액체로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 243, 245 (M+H)+; 키랄셀 OJ-H 칼럼 (250 mm x 4.6 mm) 상에서 분석용 키랄 SFC RT=2.24분, 98%, CO2, 30% 공용매 (MeOH 중 0.5% 디에틸아민), 3g/분, 100 Bar, 29.9℃, 272nm에서 검출함.
중간체 18. (R)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란.
Figure pct00063
1,4-디옥산 (80mL) 중 (R)-3-(3-브로모페녹시)테트라히드로푸란 (8g, 33mmol) (중간체 17), 아세트산칼륨 (6.46g, 65.8mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (9.19g, 36.2mmol)의 용액을 아르곤 기체로 산소제거하고 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.34g, 1.65mmol)로 처리하였다. 용액을 반응 혼합물을 통해 아르곤 기체를 통과시킴으로써 추가로 15분 동안 산소제거하고 이어서 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 1,4-디옥산 (10mL)으로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 (20g) 상에 흡착시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (6g, 54%)을 연황색 액체로서 수득하였다: MS (FID) 290 (M+.).
중간체 19. (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부타노에이트.
Figure pct00064
1,4-디옥산 (12.5mL) 중 (S,E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (화합물 IIIa) (2.5g, 7.20mmol), (R)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (중간체 18) (6.26g, 21.59mmol), 3.8M 수성 KOH 용액 (4.73mL, 17.99mmol), (R)-BINAP (0.538g, 0.863mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.177g, 0.360mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고 TBME (50ml)와 2M 수성 HCl 용액 (50ml) 사이에 분리하였다. 수성 상을 TBME (20ml)로 세척하였다. 수성 상을 고체 중탄산나트륨으로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (25ml)를 사용하여 추출하였다. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (25ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 (25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 연갈색 오일을 수득하였다. 샘플을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피 (100g KPNH 실리카 카트리지)에 의해 시클로헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 요구되는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 키랄셀 OD-H 칼럼 (3cm x 25cm) 상에서 정제용 키랄 HPLC에 의해 30% EtOH-헵탄, 유량=30mL/분으로 용리시키면서 처리하고, 215nm에서 검출하고, 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (793mg, 22%)을 검으로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 512 (M+H)+: 키랄팩 OD-H 칼럼 (250 mm x 4.6 mm) 상에서의 분석용 키랄 HPLC RT=21.27분, 50% EtOH-헵탄, 유량 1mL/분으로 100% 용리, 215nm에서 검출함.
중간체 20. (S)-3-(3-브로모페녹시)테트라히드로푸란.
Figure pct00065
THF (100mL) 중 3-브로모페놀 (10g, 57.8mmol), 트리페닐포스핀 (22.74g, 87mmol), (R)-테트라히드로푸란-3-올 (5.09g, 57.8mmol) (콤비 블록스(Combi Blocks)로부터 입수가능함)의 교반 용액에 0℃에서 DIAD (11.24mL, 57.8mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (100ml)으로 희석시키고 실리카 (50g) 상에 흡착시키고, 실리카 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 상응하는 분획을 진공 하에 농축시켜 DCM (100mL) 중에 재용해시키고, 1M 수성 NaOH 용액 (2 x 25mL) 및 물 (50mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8g, 56%)을 투명한 무색 액체로서 수득하였다: [α]D 25 = +12 (CHCl3 중 c=1.0); YMC 아밀로스 칼럼 (250mm x 4.6mm) 상에서의 분석용 키랄 SFC RT=2.82분, 96%, CO2, 25% 공용매 (MeOH 중 0.5% 디에틸아민), 3g/분, 100 Bar, 30℃, 212nm에서 검출함.
중간체 21. (S)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란.
Figure pct00066
1,4-디옥산 (80mL) 중 (S)-3-(3-브로모페녹시)테트라히드로푸란 (중간체 20) (8g, 33mmol), 아세트산칼륨 (6.46g, 65.8mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (9.19g, 36.2mmol)의 용액을 아르곤으로 산소제거하고, 실온에서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.69g, 3.29mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 추가로 15분 동안 아르곤으로 산소제거하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 1,4-디옥산 (10mL)으로 세척하였다. 여과물 세척물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 (20g) 상에 흡착시키고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (6g, 36%)을 연갈색 액체로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 291 (M+H)+.
중간체 22. (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부타노에이트.
Figure pct00067
1,4-디옥산 (12.5mL) 중 (S,E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (화합물 IIIa) (2.5g, 7.20mmol), (S)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (중간체 21) (6.26g, 21.59mmol), 3.8M 수성 KOH 용액 (4.73mL, 17.99mmol), (R)-BINAP (0.538g, 0.863mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.177g, 0.360mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, TBME (50ml)와 2N 수성 HCl 용액 (50ml) 사이에 분리하였다. 수성 상을 TBME (20ml)로 세척하였다. 수성 상을 고체 중탄산나트륨으로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (25ml)를 사용하여 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (25ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출을 염수 (25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 연갈색 오일을 수득하였다. 샘플을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피 (100g KPNH 실리카 카트리지)에 의해 시클로헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 요구되는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 키랄셀 OD-H 칼럼 (3cm x 25cm) 상에서 정제용 키랄 HPLC에 의해 30% EtOH-헵탄, 유량=30mL/분으로 용리시키면서, 215nm에서 검출하고, 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (612mg, 17%)을 검으로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 512 (M+H)+: 키랄팩 OD-H 칼럼 (250 mm x 4.6 mm) 상에서의 분석용 키랄 HPLC RT=21.46분, 50% EtOH-헵탄, 유량 1mL/분으로 100% 용리, 215nm에서 검출함.
중간체 23. (R)-1-(3-브로모페녹시)프로판-2-올.
Figure pct00068
아세톤 (50mL) 중 3-브로모페놀 (10g, 57.8mmol)의 교반 용액을 밀봉된 튜브에서 (R)-2-메틸옥시란 (TCI로부터 입수가능함) (16.79g, 289mmol) 및 K2CO3 (8.79g, 63.6mmol)으로 0℃에서 처리하고 이어서, 혼합물을 85℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (200mL)과 1N 수성 NaOH 용액 (25mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 추가의 NaOH (25mL), 물 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (13g, 94%)을 연황색 액체로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 231, 233 (M+H)+; YMC 아밀로스 칼럼 (250 mm x 4.6 mm) 상에서의 분석용 키랄 SFC RT=2.03분, 87%, CO2, 20% 공용매 (메탄올 중 0.5% 디에틸아민), 3g/분, 100 Bar, 30℃, 225nm에서 검출함.
중간체 24: (R)-1-브로모-3-(2-메톡시프로폭시)벤젠.
Figure pct00069
MeCN (130mL) 중 (R)-1-(3-브로모페녹시)프로판-2-올 (중간체 23) (13g, 56mmol)의 교반 용액에 0℃에서 산화은 (26.1g, 113mmol)에 이어서 아이오도메탄 (17.59mL, 281mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10mL)으로 희석시키고, 실리카 (60g) 상에 사전-흡착시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (9.50g, 63%)을 연황색 액체로서 수득하였다: MS (FID) m/z 244, 246 (M)+..
중간체 25. (R)-2-(3-(2-메톡시프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란.
Figure pct00070
1,4-디옥산 (100mL) 중 (R)-1-브로모-3-(2-메톡시프로폭시)벤젠 (중간체 24) (9.0g, 36.7mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (9.32g, 36.7mmol)의 아르곤 산소제거된 용액에 아세트산칼륨 (7.21g, 73.4mmol)에 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.00g, 3.67mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 아르곤으로 추가로 20분 동안 산소제거하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플로리실 상에 흡착시키고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 2% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (9g, 73%)을 연황색 액체로서 수득하였다: MS (FID) m/z 292 (M)+..
중간체 26. (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((R)-2-메톡시프로폭시)페닐)부타노에이트.
Figure pct00071
1,4-디옥산 (5mL) 중 (S,E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (화합물 IIIa) (400mg, 1.151mmol), (R)-2-(3-(2-메톡시프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (중간체 25) (1009mg, 3.45mmol) 및 3.8M 수성 수산화칼륨 용액 (0.91mL, 3.45mmol)의 교반 용액을 15분 동안 아르곤으로 산소제거하였다. 별도의 플라스크에서, 1,4-디옥산 (3mL) 중 (R)-BINAP (86mg, 0.138mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (28.4mg, 0.058mmol)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 산소제거하였다. 2개의 용액을 합하고 추가로 10분 동안 산소제거하고 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (40g 칼럼)에 의해 DCM 중 2-4% MeOH로 용리시키면서 처리하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (350mg, 59%)을 수득하였다: MS ES+ve m/z 514 (M+H)+.
중간체 27. (S)-1-(3-브로모페녹시)프로판-2-올.
아세톤 (50mL) 중 3-브로모페놀 (10g, 57.8mmol)의 교반 용액을 밀봉된 튜브에서 0℃에서 (S)-2-메틸옥시란 (TCI로부터 입수가능함) (20.47mL, 289mmol) 및 K2CO3 (8.79g, 63.6mmol)로 처리한 다음, 혼합물을 85℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (10mL)과 물 (10mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (10mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (11g, 72%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.93 (dd, J=3.2, 9.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=7.6, 9.2 Hz, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 3H).
중간체 28: (S)-1-브로모-3-(2-메톡시프로폭시)벤젠.
Figure pct00073
MeCN (110mL) 중 (S)-1-(3-브로모페녹시)프로판-2-올 (중간체 27) (11g, 47.6mmol)의 교반 용액에 산화은 (11.03g, 47.6mmol)에 이어서 아이오도메탄 (14.88mL, 238mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10mL)으로 희석시키고, 실리카 (60g) 상에 사전-흡착시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (7g, 54%)을 연황색 액체로서 수득하였다: MS (FID) m/z 244, 246 (M)+.; 키랄팩 ADH 칼럼 (250 mm x 4.6 mm) 상에서의 분석용 키랄 HPLC RT=6.07분, 87%, 헥산 중 5% EtOH, 유량 1mL/분으로 용리, 210nm에서 검출함.
중간체 29. (S)-2-(3-(2-메톡시프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란.
Figure pct00074
1,4-디옥산 (100mL) 중 (S)-1-브로모-3-(2-메톡시프로폭시)벤젠 (중간체 28) (5.0g, 20.4mmol), 아세트산칼륨 (4.00g, 40.8mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (5.70g, 22.44mmol)의 아르곤 산소제거된 용액에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.666g, 2.40mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 아르곤으로 추가로 20분 동안 산소제거하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산으로 세척하고, DCM (10mL)으로 용해시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3g, 45%)을 연황색 액체로서 수득하였다: MS (FID) m/z 292 (M)+..
중간체 30. (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((S)-2-메톡시프로폭시)페닐).
Figure pct00075
1,4-디옥산 (5mL) 중 (S,E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (화합물 IIIa) (230mg, 0.662mmol), (S)-2-(3-(2-메톡시프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (중간체 29) (580mg, 1.99mmol) 및 3.8M 수성 수산화칼륨 용액 (0.52mL, 1.99mmol)의 교반 용액을 15분 동안 아르곤으로 산소제거하였다. 별도의 플라스크에서, 1,4-디옥산 (5mL) 중 (R)-BINAP (49.5mg, 0.079mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (16.32mg, 0.033mmol)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 산소제거하였다. 2개의 용액을 합하고 추가로 10분 동안 산소제거하고 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (40g 칼럼)에 의해 DCM 중 4% MeOH로 용리시키면서 처리하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (350mg, 59%)을 황색 검으로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 514 (M+H)+.
중간체 31: 에틸 2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로파노에이트.
Figure pct00076
DMF (250mL) 중 3-브로모페놀 (25g, 145mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (23.49mL, 159mmol)의 용액에 탄산칼륨 (39.9g, 289mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃로 냉각시키고, 물 (200mL)을 첨가하고 및 EtOAc (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 상응하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (16g, 38%)을 황색 액체로서 수득하였다: MS FID m/z 286, 288 (M).+.
중간체 32: 2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1-올.
Figure pct00077
0℃에서 THF (150mL) 중 에틸 2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (중간체 31) (16g, 55.7mmol)의 용액에 2M 수소화붕소리튬 (27.9mL, 55.7mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 염화암모늄 용액 (50mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100mL), 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (10.8g, 68%)을 연황색 액체로서 수득하였다: MS FID m/z 244, 246 (M).+.
중간체 33: 1-브로모-3-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)옥시)벤젠.
Figure pct00078
0℃에서 THF (100mL) 중 2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1-올 (중간체 32) (10g, 40.8mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60%) (1.632g, 40.8mmol)에 이어서 아이오도메탄 (3.83mL, 61.2mmol)을 첨가한 다음, 이를 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 냉각수 (50mL)를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (10g, 93%)을 황색 액체로서 수득하였다: MS FID m/z 258, 260 (M).+.
중간체 34: 2-(3-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란.
Figure pct00079
1,4-디옥산 (100mL) 중 1-브로모-3-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)옥시)벤젠 (중간체 33) (10g, 38.6mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (9.80g, 38.6mmol)의 용액을 아르곤으로 산소제거하고 아세트산칼륨 (7.57g, 77mmol)을 첨가하고, 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.15g, 3.86mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, EtOAc (100mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 상응하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (9.4g, 75%)을 녹색 액체로서 수득하였다: MS FID m/z 306 (M).+.
중간체 35: (S)-tert-부틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)부타노에이트.
Figure pct00080
1,4-디옥산 (5mL) 중 (S,E)-tert-부틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (화합물 IIIb) (250mg, 0.642mmol)의 용액에 2-(3-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (중간체 34) (590mg, 1.926mmol), 및 3.8M 수성 KOH 용액 (0.507mL, 1.926mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 산소제거하였다. 별도의 플라스크에서, 1,4-디옥산 (2mL) 중 (R)-BINAP (48.0mg, 0.077mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (15.82 mg, 0.032mmol)의 용액을 15분 동안 산소제거하였다. 2개의 용액을 합하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (40g 칼럼)에 의해 DCM 중 8% MeOH로 용리시키면서 처리하였다. 상응하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (250mg, 68%)을 황색 검으로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 570 (M+H)+.
중간체 36: 1-브로모-3-((1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시)벤젠.
Figure pct00081
THF (150mL) 중 3-브로모페놀 (6g, 34.7mmol) 및 1,3-디메톡시프로판-2-올 (5.00g, 41.6mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (13.64g, 52.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 이어서 DIAD (6.74mL, 34.7mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc (50mL) 중에 용해시키고, 물 (50mL) 및 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4, 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (50g 칼럼)에 의해 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.0g, 42%)을 황색 액체로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 275, 277 (M+H)+.
중간체 37: 2-(3-브로모페녹시)프로판-1,3-디올.
Figure pct00082
0℃로 냉각시킨 DCM (100mL) 중 1-브로모-3-((1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시)벤젠 (중간체 36) (11g, 40.0mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (11.34mL, 120mmol)를 적가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (20mL)의 첨가로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 10% 수성 NaHCO3 용액 (50mL)으로 염기성화시키고, DCM (3 x 70mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50mL) 및 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (25g 칼럼)에 의해 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.2g, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.43 (오중선, J=4.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 4H), 3.71 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H).
중간체 38: 2-(3-브로모페녹시)-3-히드록시프로필 4-메틸벤젠술포네이트.
Figure pct00083
0℃로 냉각시킨 THF (100mL) 중 2-(3-브로모페녹시)프로판-1,3-디올 (중간체 37) (8.2g, 33.2mmol)의 용액에 NaH (1.327g, 33.2mmol) 및 토실 클로라이드 (6.33g, 33.2mmol)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (20mL) 및 EtOAc (100mL)의 첨가로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (50mL), 염수 (30mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (25g 칼럼)에 의해 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (6.2g, 47%)을 무색 액체로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 401, 403 (M+H)+.
중간체 39: 3-(3-브로모페녹시)옥세탄.
Figure pct00084
0℃로 냉각시킨 THF (60mL) 중 2-(3-브로모페녹시)-3-히드록시프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (중간체 38) (6.1g, 15.20mmol)의 용액에 NaH (0.730g, 18.24mmol)를 첨가하고, 40℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 NaHCO3 용액 (15mL)의 적가로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20mL), 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 25% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.3g, 35%)을 무색 액체로서 수득하였다: MS FID m/z 228, 230 (M).+.
중간체 40: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란.
Figure pct00085
1,4-디옥산 (20mL) 중 3-(3-브로모페녹시)옥세탄 (중간체 39) (1.0g, 4.37mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.330g, 5.24mmol), 아세트산칼륨 (1.285g, 13.10mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 산소제거하고 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.713g, 0.873mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (100mL) 중에 용해시키고, 물 (30mL), 염수 (30mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (54g 칼럼)에 의해 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (950mg, 68%)을 무색 액체로서 수득하였다: MS FID m/z 276 (M).+.
중간체 41: (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)부타노에이트.
Figure pct00086
1,4-디옥산 (20mL) 중 (S,E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (화합물 IIIa) (0.4g, 1.155mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (중간체 40) (1.084g, 3.9mmol) 및 3.8M 수성 KOH 용액 (0.56mL, 3.46mmol)의 용액을 20분 동안 아르곤으로 산소제거하였다. 별도의 바이알에서, 1,4-디옥산 (10mL) 중 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)이량체 (0.028g, 0.058mmol) 및 (R)-BINAP (0.144g, 0.231mmol)의 용액을 아르곤으로 20분 동안 산소제거하였다. 2개의 용액을 합하고 추가로 산소제거하고 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM (10ml) 중 10% MeOH (1.2g) 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (40g 칼럼)에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (250mg, 40%)을 갈색 검으로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 498 (M+H)+.
중간체 42: 1-브로모-3,5-비스(2-메톡시에톡시)벤젠.
Figure pct00087
DMF (10mL) 중 5-브로모벤젠-1,3-디올 (2.0g, 10.58mmol) (시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 입수가능함)의 용액에 순차적으로 K2CO3 (5.85g, 42.3mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (3.24g, 23.28mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 디에틸에테르 (100mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (100g 칼럼)에 의해 헥산 중 10% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.5g, 47%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (클로로포름-d, 400MHz): 6.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.45 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J=1.0 Hz, 4H), 3.71 (t, J=1.0 Hz, 4H), 3.43 (s, 6H).
중간체 43: 2-(3,5-비스(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란.
Figure pct00088
1,4-디옥산 (30mL) 중 1-브로모-3,5-비스(2-메톡시에톡시)벤젠 (중간체 42) (3g, 9.83mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (3.00g, 11.80mmol), K2CO3 (2.89g, 29.5mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.606g, 1.966mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (50g 칼럼)에 의해 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 관련 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.5g, 96%)을 황색 액체로서 수득하였다; MS ES+ve m/z 353 (M+H)+.
중간체 44: (S)-메틸 3-(3,5-비스(2-메톡시에톡시)페닐)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트.
Figure pct00089
1,4-디옥산 (5mL) 중 (S,E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (화합물 IIIa) (0.7g, 2.015mmol), 2-(3,5-비스(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (중간체 43) (2.129g, 6.04mmol) 및 3.8M 수성 KOH (1.6mL, 6.04mmol)의 용액을 15분 동안 아르곤으로 산소제거하였다. 별도의 플라스크에서, 1,4-디옥산 (2.5mL) 중 (R)-BINAP (0.151g, 0.242mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (50mg, 0.101mmol)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 산소제거하였다. 2개의 용액을 합하고 추가로 10분 동안 산소제거하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (12g 칼럼)에 의해 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 관련 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.5g, 96%)을 황색 액체로서 수득하였다; MS ES+ve m/z 574 (M+H)+.
중간체 45. (3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)보론산.
Figure pct00090
THF (150mL) 중 3-(3-아이오도페닐)테트라히드로푸란 (PR Guzzo et al. US20120184531AA, 페이지 52) (13g, 47.4mmol), 트리이소프로필보레이트 (17.62mL, 76mmol)의 교반 용액에 nBuLi (24.66mL, 61.7mmol)를 -78℃에서 5분 동안 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 2M HCl (100mL)로 켄칭하고, 물 (200mL), EtOAc (250mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 200mL)로 재추출하였다. 합한 유기 용액을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 (10g)을 실리카 (20g) 상에 흡수시키고, 실리카 겔 (150g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물 (5g)을 차가운 펜탄 (100mL)으로 세척하여 표제 화합물 (4.2g, 45%)을 갈색 검으로서 수득하였다: MS ES+ve m/z 193 (M+H)+.
중간체 46. (3S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)부타노에이트 이성질체 1 및 이성질체 2.
Figure pct00091
1,4-디옥산 (2mL) 중 (S,E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (225 mg, 0.648mmol) (화합물 IIIa), (3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)보론산 (중간체 45) (249 mg, 1.295mmol), (R)-BINAP (48.4 mg, 0.078mmol), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)이량체 (15.97 mg, 0.032mmol) 및 3.8M 수성 KOH (0.341mL,1.295mmol)의 용액을 산소제거하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 90℃로 1시간 동안 가열하고 주위 온도에서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 90℃로 1시간 동안 추가로 가열하였다. (3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)보론산 (중간체 45) (249 mg, 1.295mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)이량체 (15.97 mg, 0.032mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 2시간 동안 교반하였다. 3.8M 수성 KOH (수성) (0.341mL, 1.295mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH (20mL)로 세척하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 10mM 수성 중탄산암모늄 중 5-70% MeCN (0.1% 암모니아 함유)으로 용리시키면서 역상 칼럼 크로마토그래피 (40g C18 칼럼)에 의해 처리하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 (160 mg)로서 수득하였다. 이 물질을 EtOH (5mL) 중에 용해시키고, 키랄셀 OJ-H 칼럼 (30 mm x 250 mm) 상에서 HPLC에 의해 헵탄 중 80% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유), 유량=20mL/분으로 용리시키면서 정제하고, 215nm에서 검출하였다. RT=49-63분의 분획을 합하고, RT=67-89분의 분획을 합하였다. 분획을 감압 하에 농축시켜 테트라히드로푸란 비대칭 중심이 상이한 표제 화합물의 2종의 주요 이성질체를 수득하였다:
이성질체 1 (41 mg, 13%): LCMS (시스템 A) RT=1.23분, 88.7%, ES+ve m/z 496 (M+H)+; 키랄셀 OJ-H 칼럼 (4.6 mm x 250 mm) 상에서의 분석용 키랄 HPLC RT=25.2분, 99.5%, 80% EtOH (0.2%이소프로필아민 함유)-헵탄, 유량=1mL/분으로 용리, 215nm에서 검출함.
이성질체 2 (45 mg, 15%): LCMS (시스템 A) RT=1.23분, 90.3%, ES+ve m/z 496 (M+H)+; 키랄셀 OJ-H 칼럼 (4.6 mm x 250 mm) 상에서의 분석용 키랄 HPLC RT=32.4분, 98.8%, 50% EtOH (0.2%이소프로필아민 함유)-헵탄, 유량=1mL/분으로 용리, 215nm에서 검출함.
중간체 47. 4-(3-브로모페녹시)테트라히드로-2H-피란.
Figure pct00092
THF (200mL) 중 3-브로모페놀 (7.63g, 44.1mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-올 (5.41g, 52.9mmol) (시그마 알드리치로부터 입수가능함) 및 트리페닐포스핀 (23.13g, 88mmol)의 냉각된 5℃ 용액에 DIAD (17.15mL, 88mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, N2 하에 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (340g 칼럼)에 의해 시클로헥산 0-25% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 TBME 중에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 (4.89g)을 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (70g 칼럼)에 의해 시클로헥산 중 0-25% EtOAc로 용리시키면서 처리하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.88g, 34%)을 무색 오일로서 수득하였다; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 7.16-7.05 (3H, m), 6.84 (1H, m), 4.50-4.42 (1H, m), 4.01-3.94 (2H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m), 1.83-1.73 (2H, m).
중간체 48. (3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)보론산.
Figure pct00093
N2 하에 THF (70mL) 중 4-(3-브로모페녹시)테트라히드로-2H-피란 (3.88g, 15.09mmol) (중간체 47)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 여기에 헥산 중 1.6M BuLi 용액 (11.79mL, 18.86mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 트리이소프로필 보레이트 (5.26mL, 22.64mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 2N 수성 염산 (20mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 TBME (50mL)와 2N 수성 염산 (50mL) 사이에 분리하였다. 수성 상을 TBME (50ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 100g 실리카 카트리지에 적용하였다. 이를 20분에 걸쳐 시클로헥산 중 0-100% TBME의 구배에 이어서 30분에 걸쳐 TBME 중 0-40% 메탄올의 구배로 용리시켰다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 (30mL)으로 처리하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.60g, 78%)로서 수득하였다. MS ES-ve m/z 221 (M-H).
중간체 49. tert-부틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)부타노에이트 이성질체 1 (S) 및 이성질체 2 (R).
Figure pct00094
1,4-디옥산 (10mL) 중 (S,E)-tert-부틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (0.62g, 1.592mmol) (화합물 IIIb), (3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)보론산 (1.060g, 4.78mmol) (중간체 48), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)이량체 (0.039g, 0.080mmol) 및 (R)-BINAP (0.119g, 0.191mmol)의 용액에 3.8M 수성 KOH 용액 (1.047mL, 3.98mmol)을 첨가하고, 혼합물을 산소제거하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 2N 수성 염산 용액 사이에 분리하였다. 수성 상을 고체 중탄산나트륨으로 염기성화시켰다. 염기성 상을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (20g 실리카 카트리지)에 의해 EtOAc 중 0-25% EtOH로 15분에 걸쳐 용리시키면서 처리하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 무색 검 (684mg)을 수득하였다. 이 물질을 1:1 EtOH-헵탄 중에 용해시키고, 키랄셀 AD-H 칼럼 (30 mm x 250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 50% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유), 유량=30mL/분으로 용리시키면서 정제하여 235nm에서 검출하였다. RT=7.5-12분의 분획을 합하고, RT=16-21분의 분획을 합하였다. 관련 분획을 감압 하에 농축시켜 벤질 비대칭 중심이 상이한 표제 화합물의 2종의 주요 이성질체를 수득하였다:
이성질체 1 (S): 7.5-12분 피크 (480mg); LCMS (시스템 C) RT=1.47분, 100%, ES+ve m/z 568 (M+H)+; 키랄팩 AD-H 칼럼 (250mm x 4.6mm) 상에서의 분석용 키랄 HPLC RT=8.1분, 94%, 0.2%이소프로필아민을 함유하는 50% EtOH-헵탄, 유량 = 1mL/분으로 용리, 215nm에서 검출함.
이성질체 2 (R): 16-21분 피크 (68mg); LCMS (시스템 C) RT=1.46분, 100%, ES+ve m/z 568 (M+H)+; 분석용 키랄 HPLC RT=17분.
하기 중간체 화합물을 상응하는 피나콜 에스테르와 R4가 메틸을 나타내는 화학식 (III)의 화합물의 커플링 반응을 통해 상기 기재된 바와 유사한 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00095
실시예의 제조예
실시예 1
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)부탄산.
Figure pct00096
THF (7.5mL) 중 (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)부타노에이트 (중간체 13) (190mg, 0.361mmol)의 용액에 물 (4.8mL) 중 LiOH (87 mg, 3.61mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물 (200 mg)을 엑스브리지 C18 칼럼 (150mm x 30mm) 상에서 HPLC 정제에 의해 MeCN-0.1% 수성 TFA의 구배 및 28mL/분의 유량을 사용하여 처리하여 150 mg을 수득하고 이어서 부분입체이성질체를 정제용 키랄 SFC 정제에 의해 (R,R) 웰크-01 칼럼 (250mm x 30mm), 50% CO2 및 50% MeOH (0.5% 디에틸아민 함유), 총 유량 = 100g/분, 배압 = 100bar 상에서 분리하고, 323nm에서 검출하여 표제 화합물 (38 mg, 25%)를 오일로서 수득하였다: LCMS (시스템 C) RT=0.87분, ES+ve m/z 512 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): 7.18 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.74-6.79 (m, 1H), 6.31 (br s, 1H), 6.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.11-4.20 (m, J=6.2, 4.4 Hz, 1H), 3.86-3.95 (m, 2H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 2.63-2.81 (m, 6H), 2.60 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.46-2.56 (m, 4H), 2.41 (dd, J=15.8, 8.4 Hz, 1H), 1.79-2.03 (m, 7H), 1.75 (오중선, J=5.9 Hz, 1H), 1.63-1.71 (m, 1H); (R,R) 웰크-01 칼럼 (250 mm x 4.6 mm) 상에서의 분석용 키랄 SFC RT=6.44분, 99%, CO2, 50% 공용매 (메탄올 중 0.5% 디에틸아민), 4g/분, 100 Bar, 30℃, 321nm에서 검출함.
실시예 2
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)부탄산.
Figure pct00097
THF (7.5mL) 중 (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)부타노에이트 (중간체 16) (300mg, 0.571mmol)의 용액에 물 (4.8mL) 중 LiOH (137 mg, 5.71mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, MeOH와 공증류하여 회백색 고체를 수득하고, (R,R) 웰크-01 칼럼 (250mm x 30mm) 상에서 정제용 키랄 SFC 정제에 의해 50% CO2 및 50% MeOH (0.5% 디에틸아민 함유), 총 유량 =100g/분, 배압 =100bar으로 처리하고, 323nm에서 검출하여 표제 화합물 (33 mg, 11%)을 오일로서 수득하였다: LCMS (시스템 C) RT=0.88분, ES+ve m/z 512 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) 7.18 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.74-6.79 (m, 1H), 6.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.11-4.20 (m, J=6.2, 4.4 Hz, 1H), 3.86-3.95 (m, 2H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 2.63-2.81 (m, 6H), 2.60 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.46-2.56 (m, 4H), 2.41 (dd, J=15.8, 8.4 Hz, 1H), 1.79-2.03 (m, 7H), 1.75 (오중선, J=5.9 Hz, 1H), 1.63-1.71 (m, 1H); (R,R) 웰크-01 칼럼 (250 mm x 4.6 mm) 상에서 분석용 키랄 SFC, RT=5.68분, 98%, CO2, 50% 공용매 (메탄올 중 0.5% 디에틸아민), 4g/분, 100 Bar, 30℃, 321nm에서 검출함.
실시예 3
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산.
Figure pct00098
0℃에서 MeOH (3.0mL) 중 (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부타노에이트 (중간체 19) (793 mg, 1.550mmol)의 용액에 2M 수성 NaOH 용액 (3mL, 6.00mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5ml)과 TBME (7ml) 사이에 분리하였다. 수성 상을 TBME (5ml)로 세척하였다. 수성 상을 2M 수성 HCl 용액을 사용하여 pH 7.5로 중화시키고, DCM (2 x 5ml)으로 추출하였다. 합한 DCM 상을 염수 (5ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (494 mg, 64% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다: LCMS (시스템 C) RT=0.82분, ES+ve m/z 498 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 12.2 (br. ,1H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.75 (dd, J=2.3, 8.1 Hz, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 6.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.94 (m, 1H), 3.95 - 3.70 (m, 4H), 3.28 - 3.12 (m, 물에 의해 가려짐), 2.93 - 2.65 (m, 4H), 2.64 - 2.47 (m, DMSO에 의해 가려짐), 2.43 (dd, J=8.5, 15.8 Hz, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 5H), 1.81 - 1.69 (m, 2H); [α]D 23 = +84 (EtOH 중 c = 0.5).
실시예 4
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산.
Figure pct00099
0℃에서 메탄올 (2.0mL) 중 (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부타노에이트 (중간체 22) (612 mg, 1.196mmol)의 용액에 2M 수성 NaOH 용액 (2.057 ml, 4.11mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5ml)과 TBME (7ml) 사이에 분리하였다. 수성 상을 TBME (5ml)로 세척하였다. 수성 상을 2M 수성 HCl 용액을 사용하여 중화시키고 (pH 7.5) DCM (2x5ml)으로 추출하였다. 합한 DCM 상을 염수 (5ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 백색 발포체 (316mg)로서 수득하였다. 합한 TBME 상을 2M 수성 NaOH 용액 (50ml)으로 세척하고, 염기성 상을 상기로부터의 수성 상에 첨가하였다. pH를 2M 수성 HCl 용액을 사용하여 7.5로 조정하고, DCM (2 x 50ml)으로 추출하였다. 합한 DCM 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 발포체 (195mg)로서 수득하였다. 2개의 생성물 배치를 합하여 표제 화합물 (511 mg, 86% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
LCMS (시스템 C) RT=0.82분, ES+ve m/z 498 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.75 (dd, J=2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 6.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 4H), 3.27 - 3.12 (m, 물에 의해 가려짐), 2.90 - 2.66 (m, 4H), 2.64 - 2.47 (m, DMSO에 의해 가려짐), 2.43 (dd, J=8.5, 15.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.83 (m, 5H), 1.80 - 1.70 (m, 2H); [α]D 23 = +95 (EtOH 중 c = 1.0).
실시예 5
((S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((R)-2-메톡시프로폭시)페닐)부탄산.
Figure pct00100
THF (3mL) 중 (R)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((R)-2-메톡시프로폭시)페닐)부타노에이트 (중간체 26) (350 mg, 0.681mmol)의 용액에 물 (2mL) 중 LiOH (65.3 mg, 2.73mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH와 공증류하고, 키네텍스 아세토니트릴 칼럼 (150mm x 19mm) 상에서 정제용 HPLC 정제에 의해 10mM 중탄산암모늄 중 10에서 100% MeCN 용액, 유량 =18mL/분으로 13분에 걸쳐 용리하면서 처리하고, 관련 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (38 mg, 11%)을 황색 고체로서 수득하였다: LCMS (시스템 C) RT=0.86분, ES+ve m/z 500 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.73-6.85 (m, 3H), 6.26-6.32 (m, 2H), 3.86-3.96 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 물에 의해 가려짐), 3.09-3.19 (m, 1H), 2.65-2.86 (m, 5H), 2.61 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.80-2.06 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.3 Hz, 3H); [α]D 23 =+75 (c = 1.0, EtOH).
실시예 6
((S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((S)-2-메톡시프로폭시)페닐)부탄산.
Figure pct00101
THF (3mL) 중 (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((S)-2-메톡시프로폭시)페닐)부타노에이트 (중간체 30) (230 mg, 0.448mmol)의 용액에 물 (2mL) 중 LiOH (42.9 mg, 1.79mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH와 함께 공증류하고, 엑스브리지 C18 칼럼 (150mm x 19mm) 상에서 정제용 HPLC 정제에 의해 5mM 중탄산암모늄 용액 중 0에서 55% MeCN/MeOH (1:1)로 용리시키면서 처리하고, 관련 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (63 mg, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다: LCMS (시스템 C) RT=0.84분, ES+ve m/z 500 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.73-6.85 (m, 3H), 6.28 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 5H), 3.09-3.20 (m, 1H), 2.55-2.85 (m, 8H), 2.31-2.47 (m, 2H), 1.81-2.07 (m, 4H), 1.70-1.79 (m, 3H), 1.17 (d, J=6.3 Hz, 3H); [α]D 23 =+68 (c = 1.0, EtOH).
실시예 7
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)부탄산.
Figure pct00102
DCM (5mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)부타노에이트 (중간체 35) (250mg, 0.439mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (0.17mL, 2.195mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 크로마실 페닐 칼럼 (150mm x 25mm) 상에서 정제용 HPLC 정제에 의해 10mM 중탄산암모늄 용액 중 0에서 50% MeCN, 유량 =20mL/분으로 용리시키면서 처리하고, 관련 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (41 mg, 17%)을 갈색 고체로서 수득하였다: LCMS (시스템 C) RT=0.88분, ES+ve m/z 514 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.36 (br. s., 1H), 6.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, J=6.3 Hz, 1H), 2.66-2.88 (m, 5H), 2.61 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.53-2.57 (m, 5H), 2.41 (dd, J=15.7, 8.8 Hz, 1H), 1.81-2.04 (m, 5H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.21 (s, 6H); [α]D 23 =+42 (c = 0.5, EtOH).
실시예 8
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)부탄산.
Figure pct00103
THF (8mL) 중 (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)부타노에이트 (중간체 41) (150 mg, 0.301mmol)의 용액에 물 (1.6mL) 중 LiOH (36.1 mg, 1.507mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하여 배치 1을 수득하였다. THF (8mL) 중 (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)부타노에이트 (중간체 41) (50 mg, 0.100mmol)의 용액에 물 (1.6mL) 중 LiOH (12.03 mg, 0.502mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하여 배치 2를 수득하였다. 배치 1 및 2를 합하고, 진공 하에 농축시키고 엑스브리지 C18 칼럼 (75mm x 4.6mm) 상에서 정제용 HPLC 정제에 의해 10mM 중탄산암모늄 용액 중 0에서 95% MeCN, 유량 =18mL/분으로 용리시키면서 처리하고, 관련 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (80 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS (시스템 C) RT=0.79분, ES+ve m/z 484 (M+H)+;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.68-6.70 (m, 1H), 6.58 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.26-6.31 (m,, 2H), 5.26 (오중선, J=5.4 Hz, 1H), 4.92 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.53 (ddd, J=6.9, 5.2, 1.5 Hz, 2H), 3.21-3.27 (m, 3H), 3.10-3.19 (m, 1H), 2.63-2.83 (m, 4H), 2.61 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.31-2.44 (m, 4H), 1.81-2.06 (m, 4H), 1.75 ppm (dt, J=11.4, 6.0 Hz, 2H); [α]D 23 =+83 (c = 1.0, EtOH).
실시예 9
(S)-3-(3,5-비스(2-메톡시에톡시)페닐)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산.
Figure pct00104
THF (4mL) 중 (S)-메틸 3-(3,5-비스(2-메톡시에톡시)페닐)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 (중간체 44) (400mg, 0.681mmol)의 용액에 LiOH (3.40mL, 3.40mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 엑스테라 RP C18 (250mm x 19mm) 상에서 HPLC 정제에 의해 5mM 중탄산암모늄 용액 중 0에서 100% MeCN, 유량 =18mL/분으로 용리시키면서 처리하고, 관련 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (93mg, 23%)을 갈색 검으로서 수득하였다: LCMS (시스템 C) RT=0.82분, ES+ve m/z 560 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.15 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.0 Hz, 2H), 6.34-6.39 (m, 1H), 6.30 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=5.4, 3.9 Hz, 4H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 4H), 3.31 (s, 6H), 3.21-3.27 (m, 4H), 3.07-3.17 (m, 2H), 2.66-2.87 (m, 4H), 2.61 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.55 (br. s., 1H), 2.41 (dd, J=15.8, 8.5 Hz, 1H), 1.84-2.05 (m, 4H), 1.71-1.79 (m, 2H); 키랄팩 ID (250 mm x 4.6 mm) 상에서 분석용 키랄 HPLC RT=11.78분, 헥산 중 75% 에탄올 (0.1% 디에틸아민 함유), 1mL/분으로 용리, 316nm에서 검출함.
실시예 10
(3S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)부탄산 (이성질체 1)
Figure pct00105
THF (0.5mL) 중 (3S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)부타노에이트 이성질체 1 (중간체 46 - 이성질체 1) (41 mg, 0.083mmol), 1M 수성 LiOH 용액 (0.414mL, 0.414mmol)의 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 2M 수성 HCl 용액 (0.331mL, 0.662mmol)을 첨가하고, SCX 칼럼 (5g) 상에 로딩하고, MeCN으로 세척하고, MeOH 용액 중 2M 암모니아로 용리시켰다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 10mM 수성 중탄산암모늄 중 15-55% MeCN (0.1% 암모니아 함유)으로 용리시키면서 역상 칼럼 크로마토그래피 (4.3g C18 칼럼)에 의해 처리하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (33.8mg, 85%)을 수득하였다: LCMS (시스템 A) RT=0.80분, ES+ve m/z 482 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.32 - 6.26 (m, 2H), 4.02 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.94 (dt, J=4.5, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (q, J=8.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.34 (오중선, J=7.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 5H), 2.61 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.57 - 2.36 (m, 5H), 2.28 (dtd, J=4.5, 7.6, 12.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.81 (m, 6H), 1.79 - 1.71 (m, 2H).
실시예 11
(3S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)부탄산 (이성질체 2).
Figure pct00106
THF (0.5mL) 중 (3S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)부타노에이트 이성질체 2 (중간체 46 - 이성질체 2) (45 mg, 0.091mmol), 1M 수성 LiOH 용액 (0.454mL, 0.454mmol)의 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 2M 수성 HCl 용액 (0.363mL, 0.726mmol)을 첨가하고, SCX 칼럼 (5g) 상에 로딩하고, MeCN으로 세척하고, MeOH 용액 중 2M 암모니아로 용리시켰다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 10mM 수성 중탄산암모늄 중 15-55% MeCN (0.1% 암모니아 함유)로 용리시키면서 역상 칼럼 크로마토그래피 (4.3g C18 칼럼)에 의해 처리하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (41mg, 93%)을 수득하였다: LCMS (시스템 A) RT=0.78분, ES+ve m/z 482 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.32 - 6.26 (m, 2H), 4.02 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.94 (dt, J=4.5, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (q, J=8.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.34 (오중선, J=7.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 5H), 2.61 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.57 - 2.36 (m, 5H), 2.28 (dtd, J=4.5, 7.6, 12.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.81 (m, 6H), 1.79 - 1.71 (m, 2H).
실시예 12
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)부탄산.
Figure pct00107
THF (8mL) 중 (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)부타노에이트 (중간체 50) (400 mg, 0.782mmol)의 교반 용액에 물 (8mL) 중 LiOH (94 mg, 3.91mmol)의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 별도로, THF (2mL) 중 (S)-메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)부타노에이트 (중간체 50) (100 mg, 0.195mmol)의 용액에 물 (1.6mL) 중 LiOH (23.40 mg, 0.977mmol)의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 2개의 반응 배치를 합하고, 진공 하에 농축시키고 엑스브리지 C18 칼럼 (75mm x 4.6mm) 상에서 정제용 HPLC 정제에 의해 10mM 중탄산암모늄 용액 중 0에서 95% MeCN, 유량 =1mL/분으로 용리시키면서 처리하고, 관련 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (100 mg, 21%)을 수득하였다: LCMS (시스템 B) RT=0.46분, ES+ve m/z 498 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 3H), 6.31 - 6.24 (m, 2H), 4.70 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.41 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.18 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.36 (td, J=7.0, 13.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.85 - 2.56 (m, 9H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 5H), 1.74 (m, 2H). 키랄팩 AS-H 칼럼 (250 mm x 4.6 mm) 상에서의 분석용 키랄 SFC, RT=2.65분, 93.7%, CO2, 40% 공용매 (메탄올 중 0.5% 디에틸아민), 3g/분, 100 Bar, 30℃, 323nm에서 검출함.
실시예 13
4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-플루오로에톡시)-5-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산
Figure pct00108
THF (5mL) 중 메틸 4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-플루오로에톡시)-5-(2-메톡시에톡시)페닐)부타노에이트 (중간체 51) (0.2g, 0.356mmol)의 교반 용액에 물 (3mL) 중 LiOH (8.53 mg, 0.356mmol)의 용액을 적가하고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 MeOH (3 x 5mL)와 공증류하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 엑스브리지 C18 칼럼 (75mm x 4.6mm) 상에서 정제용 HPLC 정제에 의해 10mM 중탄산암모늄 용액 중 0에서 100% MeCN, 유량 =18mL/분으로 용리시키면서 처리하고, 관련 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (55 mg, 28%)을 수득하였다: LCMS (시스템 B) RT=0.50분, ES+ve m/z 548 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.1 Hz, 2H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 6.28 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.79 - 4.62 (m, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.87 - 2.63 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.55 - 2.45 (m, 6H), 2.39 (s, 1H), 2.03 - 1.79 (m, 4H), 1.74 (오중선, J=5.8 Hz, 2H); 키랄 팩 AD-H 칼럼 (250 mm x 4.6 mm) 상에서의 분석용 키랄 SFC, RT=3.06분, 73%, CO2, 40% 공용매 (메탄올 중 0.5% 디에틸아민), 4g/분, 100 Bar, 30℃, 210nm에서 검출함. 분석용 키랄 SFC 상에서 3.06분 (주요) 및 3.89분 (부차)에서의 피크의 상대 적분으로부터 74:26의 부분입체이성질체 비를 결정하였다.
실시예 14
4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산
Figure pct00109
표제 화합물을 상응하는 메틸 에스테르 (중간체 52)로부터 실시예 1에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 의해 수득하였다. 수득치 (27 mg, 13%): LCMS (시스템 A) RT=0.80분, ES+ve m/z 504 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, D2O) 7.48 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J=10.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.32 (m, 8H), 3.46 (s, 3H), 3.31 - 3.12 (m, 1H), 2.88 - 2.54 (m, 6H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 3H), 1.92 (오중선, J=5.9 Hz, 2H); 19F NMR (376MHz, D2O) -127.07 (0.2F), -127.14 (0.8F), -144.22 (1F). 4:1의 부분입체이성질체 비를 19F NMR 피크 -127.14 (주요) 및 -127.07 (부차)의 상대 적분으로부터 결정하였다.
실시예 15
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)부탄산
Figure pct00110
2-MeTHF (5mL) 중 tert-부틸 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)부타노에이트 (중간체 49-이성질체 1) (480mg, 0.845mmol)의 용액에 12M 수성 HCl 용액 (0.352mL, 4.23mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분리하였다. 수성 상의 pH를 고체 중탄산나트륨을 사용하여 8로 조정하였다. 이를 DCM으로 추출하고 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 증발시켜 백색 발포체 (367mg)를 수득하였으며, 이를 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 10mM 수성 중탄산암모늄 중 5-55% MeCN (0.1% 암모니아 함유)로 용리시키면서 역상 칼럼 크로마토그래피 (30g C18 칼럼)에 의해 처리하였다. 적절한 분획을 합하고, pH를 고체 중탄산나트륨을 사용하여 8로 조정하였다. 이를 DCM으로 추출하고, 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (229mg, 53%)을 백색 발포체로서 수득하였다; LCMS (시스템 B) RT=0.82분, ES+ve m/z 512 (M+H)+;
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.55 (br. s., 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.86 - 6.71 (m, 3H), 6.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.48 (tt, J=3.9, 7.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.59 (ddd, J=3.2, 8.4, 11.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 3H), 3.00 - 2.39 (m, 10H), 2.24 - 1.71 (m, 11H).
실시예 16
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 (1:1) 시트레이트 염.
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 (125mg, 0.25mmol) (제조는 실시예 3을 참조)을 MeCN (125 μL) 중에 용해시키고, 시트르산을 첨가하였다 (0.25mmol). 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열한 다음 유량 0.1℃/분으로 5℃로 냉각시키고 5℃에서 16시간 동안 유지하였다. 결정질 고체를 진공 여과에 의해 단리시켜 결정질 시트레이트 염을 수득하였다.
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 (308.74 mg, 0.62mmol) (제조는 실시예 3을 참조)을 MeCN (1.8mL) 중에 현탁시키고, 시트르산 (108.3 mg, 0.56mmol)을 첨가하였다. 결정의 시드 (제조는 상기 참조)를 첨가하였다. 현탁액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 천천히 유량 0.1℃/분으로 20℃로 천천히 냉각시키고, 20℃에서 3일 동안 교반하였다. 현탁액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하고, 천천히 20℃로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하고, 40℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하고, 천천히 20℃로 냉각시키고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 하에 여과에 의해 단리시키고, 4시간 동안 공기 건조시켜 표제 화합물 (269 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다; LCMS (시스템 B) RT=0.82분, ES+ve m/z 498 (M+H)+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 4.6, 10.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.94 - 2.72 (m, 5H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 6H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 8.5, 15.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 5H), 1.75 (오중선, J = 6.0 Hz, 2H). 키랄팩 AD-H 칼럼 (250 mm x 4.6 mm) 상에서의 분석용 키랄 HPLC RT=22.6분, 100%, 0.1% 이소프로필아민을 함유하는 30% EtOH-헵탄, 유량 = 1mL/분으로 용리, 235nm에서 검출함.
실시예 17
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 (1:1) 말레에이트 염.
말레산 (24.5 mg, 0.211mmol) 및 MeCN의 혼합물 (0.5mL)에 THF (0.5mL) 중 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 (125mg, 0.25mmol) (제조는 실시예 3 참조) (100 mg, 0.201mmol)의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 냉장고 (대략 3℃)에서 18시간 동안 정치시켰다. 샘플을 냉장고에 추가로 3일 동안 놓았다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필에테르로 세척하고 진공 오븐에서 35℃에서 1시간 동안 두어 표제 화합물 (96mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다; LCMS (시스템 B) RT=0.79분, ES+ve m/z 498 (M+H)+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 7.29 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.04 - 4.97 (m, 1H), 3.89 (br dd, J = 4.6, 10.1 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.38 - 2.90 (m, 9H), 2.75 (dd, J = 6.0, 16.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 4H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.78 (오중선, J = 6.0 Hz, 2H)
실시예 18
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 (1:1) 시트레이트 염.
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 (125mg, 0.25mmol) (제조는 실시예 4 참조)을 MeCN (125 μL) 중에 용해시키고, 시트르산을 첨가하였다 (0.25mmol). 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열한 다음 유량 0.1℃/분으로 5℃로 냉각시키고 5℃에서 16시간 동안 유지하였다. 결정질 고체를 진공 여과에 의해 단리시켜 결정질 시트레이트 염을 수득하였다.
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 (311.6 mg, 0.63mmol) (제조는 실시예 4 참조)을 MeCN (2.7mL) 중에 현탁시키고, 시트르산 (108.3 mg, 0.56mmol)을 첨가하였다. 결정의 시드 (제조는 상기 참조)를 첨가하였다. 현탁액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 유량 0.1℃/분으로 천천히 20℃로 냉각시키고 20℃에서 3일 동안 교반하였다. 현탁액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하고, 천천히 20℃로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하고, 40℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하고, 천천히 20℃로 냉각시키고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 하에 여과에 의해 단리시키고 4시간 동안 공기 건조하여 표제 화합물 (344 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다; LCMS (시스템 B) RT=0.82분, ES+ve m/z 498 (M+H)+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 4.6, 10.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.94 - 2.72 (m, 5H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 6H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 8.5, 15.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 5H), 1.75 (오중선, J = 6.0 Hz, 2H). 키랄팩 AD-H 칼럼 (250 mm x 4.6 mm) 상에서의 분석용 키랄 HPLC RT=26.1분, 100%, 0.1% 이소프로필아민을 함유하는 30% EtOH-헵탄, 유량 = 1mL/분으로 용리, 235nm에서 검출함.
실시예 19
(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 (1:1) 말레에이트 염.
말레산 (24.5 mg, 0.211mmol) 및 MeCN의 혼합물 (0.5mL)에 THF (0.5mL) 중 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산 (125mg, 0.25mmol) (제조는 실시예 4 참조) (100 mg, 0.201mmol)의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 18시간 동안 냉장고 (대략 3℃)에서 정치시켰다. 혼합물을 냉장고로부터 꺼내어 침전물이 남아있을 때까지 디이소프로필에테르를 적가하였다. 샘플을 냉장고에 추가로 3일 동안 두었다. 혼합물을 냉장고로부터 꺼내어, 디이소필 에테르 (5mL)로 희석시키고, 1시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 진공 오븐에서 35℃에서 1시간 동안 두어 표제 화합물 (94 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (시스템 B) RT=0.79분, ES+ve m/z 498 (M+H)+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 7.31 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.04 - 4.97 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 4.6, 10.1 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.38 - 2.90 (m, 9H), 2.75 (dd, J = 6.0, 16.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 4H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.78 (오중선, J = 6.0 Hz, 2H).
생물학적 검정
세포 부착 검정
사용된 시약 및 방법은 하기 설명과 함께 문헌 [Ludbrook et al., Biochem. J. 2003, 369, 311 및 Macdonald et al. ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 1207-1212 for αvβ8 assay]에 기재된 바와 같다. 하기 세포주를 사용하였으며, 리간드는 괄호 내에 기재하였다: K562-αvβ3 (LAP-b1), K562-αvβ5 (비트로넥틴), K562-αvβ6 (LAP-b1), K562-αvβ8 (LAP-b1), A549- αvβ1 (LAP-b1). 부착을 용이하게 하기 위해 사용된 2가 양이온은 2 mM MgCl2이다. 부착은 형광 염료 BCECF-AM (라이프 테크놀로지스(Life Technologies))으로의 세포 표지에 의해 정량화하였으며, 여기서 3x106 세포/mL의 세포 현탁액을 0.33 uL/mL의 30 mM BCECF-AM과 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하고, 이어서, 50 μL/웰을 96-웰 검정 플레이트에 분배하였다. 검정 종결 시에, 부착된 세포를 50 μL/웰의 H2O 중 0.5% 트리톤 X-100을 사용하여 용해시켜 형광을 방출하였다. 형광 강도는 엔비전(Envision®) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 검출하였다. 검정에서 활성 길항제의 경우에, IC50 결정을 위해 데이터를 4 파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅하였다.
예시된 모든 화합물을 상기 검정에 따라 일반적으로 시험하였고, 이는 αvβ6 인테그린 길항제인 것으로 나타났다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기능적 활성에 대한 시험관내 결합 검정 및 세포-기반 검정이 실험적 가변성의 대상이라는 것을 인식할 것이다. 따라서, 하기 주어진 값이 단지 예시적이고 검정 실행을 반복하면 다소 상이한 pIC50 값의 결과가 될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
세포 부착 검정에서 실시예 1에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 7.6; αvβ1 pIC50 = 5.7; αvβ3 pIC50 = 7.1; αvβ5 pIC50 = 6.6; αvβ8 pIC50 = 7.0이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 2에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 7.8; αvβ1 pIC50 = 6.0; αvβ3 pIC50 = 7.2; αvβ5 pIC50 = 7.0; αvβ8 pIC50 = 7.0이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 3에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.3; αvβ1 pIC50 = 6.7; αvβ3 pIC50 = 7.0; αvβ5 pIC50 = 7.4; αvβ8 pIC50 = 7.3이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 4에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.3; αvβ1 pIC50 = 7.0; αvβ3 pIC50 = 7.3; αvβ5 pIC50 = 7.1; αvβ8 pIC50 = 7.5이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 5에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 7.9; αvβ1 pIC50 = 6.7; αvβ3 pIC50 = 7.5; αvβ5 pIC50 = 7.6; αvβ8 pIC50 = 7.5이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 6에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 7.9; αvβ1 pIC50 = 6.9; αvβ3 pIC50 = 7.2; αvβ5 pIC50 = 6.5; αvβ8 pIC50 = 7.4이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 7에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 7.7; αvβ1 pIC50 = 7.2; αvβ3 pIC50 = 7.1; αvβ5 pIC50 = 7.2; αvβ8 pIC50 = 7.3이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 8에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 7.9; αvβ1 pIC50 = 6.4; αvβ3 pIC50 = 7.0; αvβ5 pIC50 = 7.2; αvβ8 pIC50 = 7.5이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 9에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.0; αvβ1 pIC50 =6.0; αvβ3 pIC50 =7.4; αvβ5 pIC50 = ND (결정되지 않음); αvβ8 pIC50 = 7.3이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 10에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 7.9; αvβ1 pIC50 = 6.4; αvβ3 pIC50 =7.2; αvβ5 pIC50 = 7.1; αvβ8 pIC50 = 7.7이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 11에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 7.9; αvβ1 pIC50 = 6.9; αvβ3 pIC50 = 7.3; αvβ5 pIC50 = 6.9; αvβ8 pIC50 = 7.7이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 12에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 7.8; αvβ1 pIC50 = 6.6; αvβ3 pIC50 = 7.2; αvβ5 pIC50 = 7.5; αvβ8 pIC50 = 7.6이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 13에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.0; αvβ1 pIC50 = 6.9; αvβ3 pIC50 = 7.1; αvβ5 pIC50 = 7.0; αvβ8 pIC50 = 7.5이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 14에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 7.6; αvβ1 pIC50 = 5.7; αvβ3 pIC50 = 6.3; αvβ5 pIC50 = 7.6; αvβ8 pIC50 = 6.8이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 15에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.0; αvβ1 pIC50 = 6.5; αvβ3 pIC50 = 7.7; αvβ5 pIC50 = 7.4; αvβ8 pIC50 = 7.9이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 16에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.3; αvβ1 pIC50 = 6.8; αvβ3 pIC50 = 7.6; αvβ5 pIC50 = 7.4; αvβ8 pIC50 = 7.9이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 17에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.2; αvβ1 pIC50 = 6.9; αvβ3 pIC50 = 7.3; αvβ5 pIC50 = 8.1; αvβ8 pIC50 = 7.7이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 18에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.3; αvβ1 pIC50 = 6.4; αvβ3 pIC50 = 7.3; αvβ5 pIC50 = 7.5; αvβ8 pIC50 = 7.7이었다.
세포 부착 검정에서 실시예 19에 대한 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.2; αvβ1 pIC50 = 6.6; αvβ3 pIC50 = 7.3; αvβ5 pIC50 = 7.5; αvβ8 pIC50 = 7.4이었다.

Claims (32)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00111

    여기서
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 기 -O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-알킬)을 나타내고, 여기서 R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고; 단, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타낼 수는 없거나;
    또는 R2는 수소를 나타내고 R1은
    (i) 하기로부터 선택된 기
    Figure pct00112

    (ii) 하기로부터 선택된 기
    Figure pct00113

    (iii) 하기로부터 선택된 기
    Figure pct00114

    를 나타내거나;
    또는 R2는 수소를 나타내고 R1은
    Figure pct00115
    를 나타내거나;
    또는 R1 및 R2 중 하나는 기 -O(CH2)2OMe를 나타내고 다른 것은 -O(CH2)2F를 나타내고;
    R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고; 단, R1 및 R2가 둘 다 수소 이외의 것을 나타내는 경우에 R3은 수소를 나타내고;
    단, 화합물은 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 기 -O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-알킬)을 나타내고 여기서 R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고; 단, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타낼 수는 없거나;
    또는 R2는 수소를 나타내고 R1은
    (i) 하기로부터 선택된 기
    Figure pct00116

    (ii) 하기로부터 선택된 기
    Figure pct00117

    (iii) 하기로부터 선택된 기
    Figure pct00118

    를 나타내거나;
    또는 R2는 수소를 나타내고 R1은
    Figure pct00119
    를 나타내거나;
    또는 R1 및 R2 중 하나는 기 -O(CH2)2OMe를 나타내고 다른 것은 -O(CH2)2F를 나타내고;
    R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고; 단, R1 및 R2가 둘 다 수소 이외의 것을 나타내는 경우에 R3은 수소를 나타내는 것인
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 수소를 나타내고 다른 것이 기 -O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-알킬)을 나타내고, R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 수소를 나타내고 다른 것이 2-메톡시에톡시, 2-메톡시프로폭시, 2-메톡시-2-메틸프로폭시, (1-메톡시프로판-2-일)옥시 또는 (1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)옥시로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 수소를 나타내고 다른 것이 2-메톡시프로폭시 또는 (1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)옥시로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 기 -O-CR5R6-CR7R8-O(C1-2-알킬)을 나타내고, R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 2-메톡시에톡시를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소를 나타내고 R1이 (테트라히드로푸란-2-일)메톡시를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소를 나타내고 R1이 (테트라히드로푸란-3-일)옥시를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소를 나타내고 R1이 테트라히드로푸란-3-일을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R2가 수소를 나타내고 R1이 (테트라히드로피란-4-일)-옥시를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소를 나타내고 R1이 옥세탄-3-일옥시를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제5항 및 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 플루오로를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, R2가 수소를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)부탄산;
    (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)페닐)부탄산;
    (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산;
    (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산;
    ((S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((R)-2-메톡시프로폭시)페닐)부탄산;
    ((S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((S)-2-메톡시프로폭시)페닐)부탄산;
    (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)부탄산;
    (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)부탄산;
    (S)-3-(3,5-비스(2-메톡시에톡시)페닐)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산;
    (3S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)부탄산 (이성질체 1);
    (3S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)부탄산 (이성질체 2);
    (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)부탄산;
    4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-플루오로에톡시)-5-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산;
    4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산.
  19. 제1항에 있어서, (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)부탄산인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서, (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서, 염이 말레에이트 또는 시트레이트인, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)부탄산인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제22항에 있어서, 염이 말레에이트 또는 시트레이트인, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 질환 또는 상태가 섬유화 질환인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 섬유화 질환이 특발성 폐 섬유증인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
  29. αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  30. αvβ6 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 질환 또는 상태가 섬유화 질환인 방법 또는 용도.
  32. 제31항에 있어서, 섬유화 질환이 특발성 폐 섬유증인 방법 또는 용도.
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