JP2023523640A - ベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その調製方法及び使用 - Google Patents

ベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その調製方法及び使用 Download PDF

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Abstract

一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグ、その調製方法及びＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤としての使用を提供する。TIFF2023523640000100.tif35137

Description

関連出願の相互参照
本願は、出願日が２０２０／４／２９の中国特許出願２０２０１０３５８６１５．７の優先権を主張している。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
本発明は医薬化学の分野に属し、具体的には、ベンゾチアゾリルビアリール系化合物、Ｒａｓ突然変異タンパク質阻害活性を有する化合物、その調製方法及び使用に関する。
ＲＡＳはヒトの腫瘍で初めて同定された発癌性遺伝子であり、２種類のマウス肉腫ウイルスで最初に発見された。ＲＡＳ遺伝子ファミリーにはＨｒａｓ、Ｋｒａｓ、Ｎｒａｓの３つのメンバーがある。ヒト腫瘍では、Ｋｒａｓ突然変異は最もよく見られ、約８５％を占める。以前の研究によると、Ｋｒａｓ突然変異が発癌するのは、第１２番目のコドンがミスセンス突然変異を起こし、Ｋｒａｓタンパク質の構造を変化させ、それを活性化したままにしているからである。Ｒａｓはシグナル伝達において主に遺伝子転写を制御するキナーゼを活性化することにより、細胞分化と増殖を調節する役割を果たし、腫瘍細胞の生存、増殖、移動、転移や血管新生と密に関連している。統計によれば、肺腺癌の１１～１６％の病例にＫｒａｓＧ１２Ｃ突然変異が認められ、膵癌、結腸直腸癌、卵巣癌、胆管癌の一部でもＫｒａｓ突然変異によるものがある。しかし、Ｋｒａｓの発癌遺伝子が初めて発見されてから３０数年が過ぎ、ＥＧＦＲ、ＢＣＬなどのよく見られる原癌遺伝子の標的薬物はすでに数世代を経たが、Ｋｒａｓに対する標的薬物はずっと研究開発に成功しなかった。従来、ＫＲａｓ経路突然変異型腫瘍に対する標的薬物は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とＲａｆ－ＭＥＫ経路阻害剤に集中していたが、効果はほとんどなかった。近年、ＫＲａｓの特定遺伝子突然変異に対する阻害剤の研究開発はホットスポットになり、例えば、ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ１２５７など、一部の阻害剤は徐々に前臨床試験から臨床研究に入り、そして、初期臨床実験で一定の治療効果を示した。世界の最初のＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤であるＡＭＧ ５１０の最初の臨床データが、２０１９年６月に開催された米国臨床腫瘍学会で、ついに正式に発表され、この臨床研究において、アムジェン社の薬物であるＡＭＧ ５１０は、ＫＲａｓ突然変異を持つ非小細胞肺癌と結腸直腸癌患者のほとんどの腫瘍の成長を阻止できることが示された。そのため、特異性が高く、薬剤形成性が優れているＫＲａｓの特定突然変異遺伝子に対する標的薬物の発見と探索は産業界の主要なホットスポットとなっている。
本発明が解決しようとする技術的課題は、従来技術ではＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤が不足するという問題を解決するために、ベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その調製方法及び使用を提供することである。本発明によるベンゾチアゾリルビアリール系化合物は新たなＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤であり、優れた阻害活性を示し、腫瘍細胞に対して良好な阻害活性を有し、薬剤形成性が優れており、医薬品として開発が期待できる。
本発明は下記技術案によって上記技術的課題を解決する。
本発明は、一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグを提供し、
Figure 2023523640000002
 ここで、Ｍは、Ｎ又はＣＲ５であり、
ＭがＮである場合、Ｒは、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員シクロアルキル－Ｏ－、３～１２員シクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－、５～１２員アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり、
ＭがＣＲ５である場合、Ｒは、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員シクロアルキル－Ｏ－、３～１２員シクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－、５～１２員アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、独立に、３～７員ヘテロシクロアルキル又は１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は、複数ある場合、同一又は異なり、
Ｒｑは、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員シクロアルキル－Ｏ－、３～１２員シクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、５～１２員アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１２員アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）－（ＣＨ２）ｘ－であり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、ｘは０～５から選ばれるいずれかの整数であり、前記アルキルは、さらに重水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアミノ／シクロアミンで置換されてもよく、又は、
Ｒ２ａとＲ２ｂは一緒になって、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換された５～１０員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、
ｍは、独立に、０～４から選ばれる整数であり、
Ｗ、Ｗ１、Ｗ２は、独立に、ＣＲ６又はＮであり、
Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル－Ｏ－、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、３～８員シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、又は、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは２つずつ３～８員飽和又は部分不飽和環系を形成し、又は
ＲｇとＲｈのうちのいずれかはＭとともに、結合している基と一緒になってＣｙを形成してもよく、Ｃｙは、３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系、又は１つ又は複数のＲｐで置換された３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系であり、置換基は、複数ある場合、同一又は異なり、
Ｒｐは、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、又は、２つのＲｐは、同一Ｃ上にある場合、一緒になって＝Ｏを形成し、
前記のいずれか基上の１つ又は複数の水素原子は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はシクロアミノ、シアノ、ニトロ、スルホン又はスルホキシド基、Ｃ１～Ｃ８アルキル、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、アシル又はスルホニル、尿素又はスルホニル尿素、５～８員アリール又はヘテロアリールからなる群から選ばれるＲｒ置換基で置換されてもよく、又は、２つのＲｒは、同一Ｃ上にある場合、一緒になって＝Ｏを形成し、
前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群からから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含み、
前記ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含み、
前記環系はスピロ環、架橋環、縮合環、融合環飽和又は部分不飽和環系を含む。
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、前記の式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグのいくつかの基は以下のように定義され、言及されていない基は本願のいずれかの形態に記載の通りである（以下、「本発明の特定の形態では」と略称）。
本発明の特定形態では、
ＭがＮである場合、Ｒはハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－、
例えば、ハロゲン（例えば、塩素）、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－、
また例えば、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－、
さらに例えば、Ｒは、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－、
またさらに、例えば、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－である。
本発明の特定形態では、
ＭがＣＲ５である場合、Ｒは水素、ハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－、
例えば、水素、ハロゲン（例えば、塩素）、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－、
また例えば、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－である。
本発明の特定形態では、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、独立に、１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキル、
例えば、１つ又は複数のＲｑで置換された４～５員ヘテロシクロアルキルであり、また例えば、前記ヘテロシクロアルキルは１つのＮを含む。
本発明の特定形態では、
Ｒｑは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である。
本発明の特定形態では、
Ｒ５は、独立に、シアノである。
本発明の特定形態では、
Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
本発明の特定形態では、
Ｒ１は水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、例えば、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、また例えば、水素である。
本発明の特定形態では、
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フッ素）、例えば、水素である。
本発明の特定形態では、
Ｒ４はハロゲン、例えば、フッ素である。
本発明の特定形態では、
ｍは０、１、２、例えば、１である。
本発明の特定形態では、
Ｗは、独立に、ＣＲ６であり、例えば、Ｒ６はハロゲン（例えば、塩素、フッ素）である。
本発明の特定形態では、
Ｗ１は、独立に、ＣＲ６であり、例えば、Ｒ６は水素である。
本発明の特定形態では、
Ｗ２は、独立に、ＣＲ６であり、例えば、Ｒ６はハロゲン（例えば、塩素、フッ素）である。
本発明の特定形態では、
Ｒ６は水素、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素）、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－（例えば、メチル－Ｏ－）、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、シアノメチル）、３～８員シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル－Ｏ－（例えば、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３）、
例えば、水素、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素）、Ｃ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル－Ｏ－（例えば、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３）、
また例えば、水素、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素）である。
本発明の特定形態では、
Ｗは、ＣＲ６又はＮであり、Ｒ６はハロゲン（例えば、塩素、フッ素）、Ｃ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル－Ｏ－（例えば、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３）であり、
例えば、ＷはＮ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｍｅ）、Ｃ（ＯＭｅ）、Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨＦ２）、Ｃ（ＯＣＨ２ＣＦ３）、また例えば、Ｃ（Ｆ）である。
本発明の特定形態では、
Ｗ２は、ＣＲ６又はＮであり、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素）、Ｃ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－（例えば、メチル－Ｏ－）であり、
例えば、Ｗ２は、Ｎ又はＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｍｅ）、Ｃ（ＯＭｅ）、また例えば、ＣＨである。
本発明の特定形態では、
Ｗ１はＣＲ６であり、Ｒ６は水素、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素）、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－（例えば、メチル－Ｏ－）、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、シアノ置換Ｃ１～Ｃ４アルキル（例えば、シアノメチル）、３～８員シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル－Ｏ－（例えば、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３）であり、
例えば、Ｗ１は、ＣＨ、Ｃ（ハロゲン）、Ｃ（シアノ）、～Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－）、Ｃ（Ｃ２～Ｃ４アルケニル）、Ｃ（Ｃ２～Ｃ４アルキニル）、Ｃ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、Ｃ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル－Ｏ－）、また例えば、Ｃ（Ｃｌ）である。
本発明の特定形態では、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立に、水素、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、シアノメチル）、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、
例えば、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、シアノメチル）である。
本発明の特定形態では、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆのうち、いずれかは水素であり、他方は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、シアノメチル）である。
本発明の特定形態では、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素であり、他方は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
本発明の特定形態では、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、シアノメチル）であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、
例えば、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆのうち、いずれかは水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、シアノメチル）であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、又は、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素である。
本発明の特定形態では、
Ｃｙは３～１０員の部分不飽和環系、又は１つ又は複数のＲｐで置換された３～１０員の部分不飽和環系であり、前記環系は単環又は縮合環、融合環飽和又は部分不飽和環系であってもよく、
例えば、１つ又は複数のＲｐで置換された５～６員の部分不飽和環系であり、前記環系は単環、又は融合環部分不飽和環系である。
本発明の特定形態では、
Ｒｐは、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル）であり、又は、２つのＲｐは、同一Ｃ上にある場合、一緒になって＝Ｏを形成する。
本発明の特定形態では、
Ｒがハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである場合、前記ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルにおけるハロゲンは、独立に、フッ素、塩素、臭素、例えば、フッ素、塩素である。
本発明の特定形態では、
ＲがＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－である場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－におけるＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）は、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル）、また例えば、メチルである。
本発明の特定形態では、
ＲがＱ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－である場合、前記Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－におけるＣ１～Ｃ４アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン又はブテン）は、独立に、メチレン（－ＣＨ２－）、１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、２，２－ジメチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、２－メチルプロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）、イソプロピレン（－Ｃ（ＣＨ３）２－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブテン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、また例えば、メチレンである。
本発明の特定形態では、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６が、独立に、３～７員ヘテロシクロアルキル又は１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルである場合、前記３～７員ヘテロシクロアルキル、１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルにおける３～７員ヘテロシクロアルキルは４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子の個数は１、２又は３であり、例えば、４～５員ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮから選ばれ、ヘテロ原子の個数は１であり、また例えば、
Figure 2023523640000003
 またさらに、例えば、
Figure 2023523640000004
 又は
Figure 2023523640000005
 である。
本発明の特定形態では、
Ｒｑが独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、独立に、フッ素、塩素、臭素、例えば、フッ素、塩素である。
本発明の特定形態では、
Ｒｑが独立にＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、独立に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル、また例えば、メチルである。
本発明の特定形態では、
Ｒ’、Ｒ’’が独立にＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）は、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル、また例えば、メチルである。
本発明の特定形態では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、独立に、フッ素、塩素、臭素、例えば、フッ素、塩素である。
本発明の特定形態では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－である場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－及びＣ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－におけるＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）は、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル、また例えば、メチルである。
本発明の特定形態では、
Ｒ６が独立にＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル－Ｏ－である場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキル－Ｏ－におけるＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）は、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル、また例えば、メチルである。
本発明の特定形態では、
Ｒ６が独立にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル－Ｏ－である場合、前記ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキル－Ｏ－におけるハロゲンは、独立に、フッ素、塩素、臭素、例えば、フッ素、塩素である。
本発明の特定形態では、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈが、独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである場合、前記ハロゲン及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルにおけるハロゲンは、独立に、フッ素、塩素、臭素、例えば、フッ素、塩素である。
本発明の特定形態では、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びシアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルにおけるＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）は、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル、また例えば、メチルである。
本発明の特定形態では、
Ｃｙが３～８員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系、又は１つ又は複数のＲｐで置換された３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系である場合、前記Ｃｙは、３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系和１つ又は複数のＲｐで置換された３～１０員飽和であり、部分不飽和若しくは不飽和環系における３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系は６～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和複素環基であり、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子の個数は１、２又は３であり、例えば、
Figure 2023523640000006
 また例えば、
Figure 2023523640000007
 である。
本発明の特定形態では、
ＭがＮである場合、Ｒはハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－であり、
ＭがＣＲ５である場合、Ｒは水素、ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－であり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、独立に、３～７員ヘテロシクロアルキル又は１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は、複数ある場合、同一又は異なり、
Ｒｑは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、独立に、シアノであり、
Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲンであり、
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素であり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
ｍは、０、１、２であり、
Ｗは、独立に、Ｃ（ハロゲン）であり、
Ｗ１は、独立に、Ｃ（ハロゲン）であり、
Ｗ２は、ＣＨであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆのうち、いずれかは水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、又は、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、又は、
ＲｇとＲｈのうちのいずれかはＭとともに、結合している基と一緒になってＣｙを形成し、Ｃｙは、３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系、又は１つ又は複数のＲｐで置換された３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系であり、
Ｒｐは、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、又は、２つのＲｐは、同一Ｃ上にある場合、一緒になって＝Ｏを形成する。
本発明の特定形態では、
ＭがＮである場合、Ｒはハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－であり、
ＭがＣＲ５である場合、Ｒは水素、ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－であり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、独立に、３～７員ヘテロシクロアルキル又は１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は、複数ある場合、同一又は異なり、
Ｒｑは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、独立に、シアノであり、
Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲンであり、
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素であり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
ｍは、０、１、２であり、
Ｗは、独立に、Ｃ（ハロゲン）であり、
Ｗ１は、独立に、Ｃ（ハロゲン）であり、
Ｗ２は、ＣＨであり、
ＭがＮである場合、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆのうち、いずれかは水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、又は、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、
ＭがＣＲ５である場合、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆのうち、いずれかは水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、又は、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、又は、
ＲｇとＲｈのうちのいずれかはＭとともに、結合している基と一緒になってＣｙを形成し、Ｃｙは、３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系、又は１つ又は複数のＲｐで置換された３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系であり、
Ｒｐは、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、又は、２つのＲｐは、同一Ｃ上にある場合、一緒になって＝Ｏを形成する。
本発明の特定形態では、
ＭがＮである場合、Ｒは、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－であり、
ＭがＣＲ５である場合、Ｒは、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－であり、
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、独立に、３～７員ヘテロシクロアルキル又は１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は、複数ある場合、同一又は異なり、
Ｒｑは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、独立に、シアノであり、
Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ＭがＮである場合、Ｒ１は、水素であり、ＭがＣＲ５である場合、Ｒ１は、水素、ハロゲンであり、
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素であり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
ｍは、０、１、２であり、
Ｗは、独立に、Ｃ（ハロゲン）であり、
Ｗ１は、独立に、Ｃ（ハロゲン）であり、
Ｗ２は、ＣＨであり、
ＭがＮである場合、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、
ＭがＣＲ５である場合、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆのうち、いずれかは水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、又は、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素である。
本発明の特定形態では、
ＭがＮである場合、Ｒは、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－であり、
ＭがＣＲ５である場合、Ｒは水素、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－であり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、独立に、３～７員ヘテロシクロアルキル又は１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は、複数ある場合、同一又は異なり、
Ｒｑは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、独立に、シアノであり、
Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素であり、
Ｒ４はハロゲン、例えば、Ｆであり、
ｍは０、１、２、例えば、１であり、
Ｗは、独立に、Ｃ（ハロゲン）、例えば、Ｃ（Ｆ）であり、
Ｗ１は、独立に、Ｃ（ハロゲン）、例えば、Ｃ（Ｃｌ）であり、
Ｗ２は、ＣＨであり、
ＭがＮである場合、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、
ＭがＣＲ５である場合、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは水素である。
本発明の特定形態では、
Figure 2023523640000008
 は
Figure 2023523640000009
 例えば、
Figure 2023523640000010
 である。
本発明の特定形態では、
Figure 2023523640000011
 は
Figure 2023523640000012
 例えば、
Figure 2023523640000013
 である。
本発明の特定形態では、
Figure 2023523640000014
 は
Figure 2023523640000015
 例えば、
Figure 2023523640000016
 である。
本発明の特定形態では、
Figure 2023523640000017
 は
Figure 2023523640000018
 例えば
Figure 2023523640000019
 であり、
「＊」付き炭素原子はキラル炭素原子である場合Ｓ立体配置、Ｒ立体配置又はこれらの混合物である。
本発明の特定形態では、
Ｒは、水素、塩素、
Figure 2023523640000020
 であり、
「＊」付き炭素原子はキラル炭素原子である場合Ｓ立体配置、Ｒ立体配置又はこれらの混合物である。
本発明の特定形態では、
Ｃｙは、
Figure 2023523640000021
 から選ばれ、例えば、
Figure 2023523640000022
 である。
本発明の特定形態では、前記一般式（Ｉ）の前記化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグは、一般式ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＣに示される化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグであり：
Figure 2023523640000023
 ここで、Ｃｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２は本明細に定義される通りである。
本発明の特定形態では、前記式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物であって、
ここで、
ＭがＮである場合、Ｒは、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員シクロアルキル－Ｏ－、３～１２員シクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、５～１２員アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選ばれ、
ＭがＣＲ５である場合、Ｒは、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員シクロアルキル－Ｏ－、３～１２員シクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、５～１２員アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選ばれ、
Ｒ５は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員シクロアルキル－Ｏ－、３～１２員シクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、５～１２員アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選ばれ、Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１２員アリール又はヘテロアリールから選ばれ、
Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選ばれ、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）－（ＣＨ２）ｘ－から選ばれ、又は、Ｒ９とＲ１０は一緒になってＣ１～Ｃ６アルキルで置換された５～１０員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、ｘは０～５から選ばれるいずれかの整数であり、
Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシなどから選ばれ、ｍは、独立に、０～４から選ばれる整数であり、
Ｗ、Ｗ１、Ｗ２は、独立に、ＣＲ６又はＮから選ばれ、Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルなどから選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキルなどから選ばれ、又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは２つずつ３～８員飽和又は部分不飽和環系を形成し、又はＲｇとＲｈのうちのいずれかはＭとともに３～８員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系を形成してもよい。
上記のいずれかの基上の１つ又は複数の水素原子は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はシクロアミノ、シアノ、ニトロ、スルホン又はスルホキシド基、Ｃ１～Ｃ８アルキル、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アシル又はスルホニル、尿素又はスルホニル尿素、５～８員アリール又はヘテロアリールを含むが、これらに限定されない群から選ばれる置換基で置換されてもよく、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｐ又はＳからなる群から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、Ｐ又はＳからなる群から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含み、前記環系はスピロ環、架橋環、縮合環、融合環等飽和又は部分不飽和環系を含む。
更なる実施形態では、一般式（Ｉ）を有する前記化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグは、好ましくは、一般式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグであり：
Figure 2023523640000024
 ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２は以上で定義される通りである。
より更なる好ましい形態では、一般式（１）を有する前記化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグであって、
Ｒ１は、好ましくは水素、フッ素、メチル、シアノ等から選ばれ、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、好ましくは水素、メチル、フッ素等から選ばれ、Ｒ４は、好ましくは１つ又は複数のフッ素から選ばれ、ｍは、好ましくは０、１、２から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、それぞれ独立に、好ましくは水素、フッ素、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル等から選ばれ、
Ｗは、好ましくはＮ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－Ｍｅ、Ｃ－ＯＭｅ、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＦ３等から選ばれ、Ｗ２は、独立に、好ましくはＮ又はＣＨ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－Ｍｅ、Ｃ－ＯＭｅ等から選ばれ、Ｗ１は、独立に、－ＣＨ、－Ｃ－ハロゲン、－Ｃ－シアノ、－Ｃ－シクロプロピル、－Ｃ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ－Ｃ２－Ｃ４アルケニル、－Ｃ－Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ－Ｃ１－Ｃ４のアルコキシ、－Ｃ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ等から選ばれ、Ｒは、好ましくはハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノアルキレンエーテル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノアルキレンアミノ、３～１０員シクロアルキルアルキレンエーテル、３～１０ヘテロシクロアルキルアルキレンエーテル等から選ばれることを特徴とする。
本発明の特定形態では、前記の式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物は以下の構造である。
Figure 2023523640000025
Figure 2023523640000026
本発明の特定形態では、前記の式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物は以下の化合物であり：
分取クロマトグラフィー分割、クロマトグラフィーカラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６＊１５０ｍｍ，５μＭ，溶出勾配時間：１３ｍｉｎ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸／水、Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍという条件下で保留時間８．４７６ｍｉｎの化合物、
Figure 2023523640000027
 分取クロマトグラフィー分割、クロマトグラフィーカラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６＊１５０ｍｍ，５μＭ、溶出勾配時間：１３ｍｉｎ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸／水、Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍという条件下で保留時間８．４６９ｍｉｎの化合物。
Figure 2023523640000028
このことから、本明細書全体を通して、当業者は、前記の式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグ中の前記基及びその置換基を選択することで、一般式Ｉに示されるような安定なベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグを提供することができ、これらは本発明の実施例に記載された化合物を含むがこれに限定されない化合物を提供する。
本発明の前記式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグは、化学分野で公知の方法と同様の方法を含む方法によって合成することができ、そのステップ及び条件は、当該分野の類似の反応のステップ及び条件を参照することができ、特に、本明細書の説明に従って合成することができる。出発原料は通常、Ａｌｄｒｉｃｈ等の商業的なソースからのものであり、又は当業者に周知の方法（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ、Ｒｅａｘｙｓのオンラインデータベースから得られる）を用いて容易に調製することができる。
本発明では、前記式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグは、調製された前記式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグを用いて、当該分野の従来の方法を利用して、末梢修飾を行うことにより、式Ｉに示される他のベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグを得る。
一般に、本発明の化合物は、更なる説明がない限り、本発明に記載された方法によって、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体を調製することができ、ここで、置換基の定義は式Ｉに示される。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明の内容をさらに例示するために使用される。
本発明はまた、ステップａ～ｃを含む前記式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物の調製方法を提供し：
ａ）一般式（Ａ）の化合物とアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル又はアリール金属試薬（Ａｒ－Ｍ）とを遷移金属触媒カップリング反応により中間体（Ｂ）に転化し、
ｂ）一般式（Ｂ）の化合物を通常の官能基を介して保護基ＰＧを除去し、一般式（Ｃ）の化合物を得、
ｃ）一般式（Ｃ）の化合物とアクリル酸又はアクリロイルクロリドとを適当な条件下で縮合反応させて一般式（Ｉ）を生成する。
Figure 2023523640000029
 前記各基は、上記のように定義される。
好ましくは、前記ステップａ）、ｂ）、ｃ）は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールメチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジオキサン、又はそれらの組成物からなる群から選ばれる溶媒中で行われる。
好ましくは、前記遷移金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ）３）４）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ジクロロジ（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン酢酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、ビス（トリ－ｏ－フェニルメチルホスフィン）二塩化パラジウム、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンジクロロパラジウム、又はそれらの組成物からなる群から選ばれ、前記触媒配位子は、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、トリ－ｔ－ブチルホスフィンテトラフルオロボレート、トリ－ｎ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ－ｐ－フェニルメチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ－ｏ－フェニルメチルホスフィン、又はそれらの組成物からなる群から選ばれる。
好ましくは、前記縮合剤の組み合わせは、ＤＣＣ（ビシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３（３－ジメチルプロピルアミン）カルボジイミド）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＢＯＰ（ＢＯＰ縮合剤）、ＰｙＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム）、ＨＡＴＵ（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）又はそれらの組成物からなる群から選ばれる。
好ましくは、前記無機塩基は、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又はそれらの組成物からなる群から選ばれ、前記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ヘキサメチルジシリルリチウム、ヘキサメチルジシリルナトリウム、ジメチルピリジン又はそれらの組成物からなる群から選ばれる。
好ましくは、前記酸は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はそれらの組成物からなる群から選ばれる。
好ましくは、前記還元剤は、鉄粉、亜鉛粉、塩化第一スズ、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、水素ガス等からなる群から選ばれる。
式Ｉに示される化合物を調製するために必要な原料又は試薬は、市販されているか、又は当業者に知られている合成方法により調製されてもよい。以下の実験部分に記載の方法により、遊離塩基又はその酸付加塩である本発明の化合物を調製することができる。薬学的に許容される塩という用語は、本明細書で定義される薬学的に許容される塩を指し、母体化合物の全ての薬学的活性を有する。薬学的に許容される塩は、有機塩基の適切な有機溶媒中に対応する酸を加えて、従来の方法に従って処理することにより調製することができる。
塩形成の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩形成、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２－ナフトスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸との塩形成が含まれる。
式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグは、１つ又は複数のキラル炭素原子を有していてもよく、従って、純粋なエナンチオマー、ラセミ体、又は混合異性体のような光学純度異性体を単離してもよい。キラル結晶化塩のような純粋な単一異性体は、当業者の分離方法により得ることができるか、又はキラル分取カラムを用いて分離することにより得ることができる。
本特許の前記合成経路で使用される化学物質は、溶媒、試薬、触媒、及び保護基、脱保護基を含み、保護基はｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を含む。上記方法は、本明細書に具体的に記載されたステップの前又は後に、目的化合物を得るために適切な保護基を付加又は除去するステップをさらに含んでもよい。また、様々な合成ステップは、最終的な目的生成物を得るために交互に又は順次に行われてもよい。
本発明はまた、式Ａ、Ｂ、Ｃに示される化合物を提供し：
Figure 2023523640000030
 ここで、Ｒ、Ｒ４、ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｍは本明細書で定義した通りである。
本発明の特定形態では、前記式Ａ、式Ｂ、式Ｃに示される化合物は、それぞれ次の化合物から選ばれる。
Figure 2023523640000031
本発明の別の目的は、腫瘍を治療又は予防する医薬品及びその組成物を提供することである。上記の目的を実現する技術案は以下のとおりである。
本発明は、式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグの有効量と、（１種又は複数種の）薬学的に許容される担体（薬学的補助物質）とを含む医薬組成物を提供する。例えば、このような医薬組成物は、式Ｉに示される別のベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグを１種又は複数種含んでもよい。前記医薬組成物では、前記式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグの使用量は、治療有効量であり得る。
本発明は、上記一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグと薬学的に許容される担体とからなる腫瘍を治療する医薬組成物を提供する。
本発明の別の目的は、上記化合物の使用を提供することである。上記の目的を実現する技術案は以下のとおりである。
本発明はまた、前記式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグの、Ｒａｓ（又はｒａｓ又はＲＡＳ）突然変異タンパク質阻害剤の調製における使用を提供し、前記使用では、前記Ｒａｓ突然変異タンパク質は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ（又はＫＲａｓＧ１２Ｃ又はＫｒａｓＧ１２Ｃ）であってもよく、前記Ｒａｓ突然変異タンパク質阻害剤は、哺乳動物の生体内でも、生体外でも使用することができ、主に実験的用途として使用され、例えば、標準サンプル又は対照サンプルとしての比較に用いられること、又は当分野の従来の方法に従って、Ｒａｓ突然変異タンパク質の阻害効果を迅速に検出するためのキットを作成することができる。
本発明はまた、前記式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグの、医薬品の調製における使用を提供し、前記医薬品は、Ｒａｓ突然変異タンパク質の活性又は発現量に関連する疾患を治療する医薬品であってもよく、又は、前記医薬品は腫瘍治療薬であってもよい。前記Ｒａｓ突然変異タンパク質は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃであってもよい。前記腫瘍は、独立に、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、胃癌、腸癌、胆管癌、脳癌、白血病、リンパ癌、線維腫、肉腫、基底細胞癌、グリオーマ、腎癌、黒色腫、骨癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌などから選択されてもよい。
本発明の別の態様は、前記式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグの治療有効用量を患者に投与することを含む、Ｒａｓ突然変異タンパク質の活性又は発現量に関連する疾患を予防及び／又は治療する方法に関する。
本発明の別の態様は、前記式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグの治療有効用量を患者に投与することを含む、腫瘍の予防及び／又は治療方法に関する。
本発明の別の態様は、前記式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグを含む、Ｒａｓ突然変異タンパク質の活性又は発現量に関連する疾患又は腫瘍を予防及び／又は治療する医薬品に関する。
前記一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグは、Ｒａｓ突然変異タンパク質の活性又は発現量に関連する疾患、特に腫瘍を治療する医薬品の調製に用いられる。前記腫瘍は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、胃癌、腸癌、胆管癌、脳癌、白血病、リンパ癌、線維腫、肉腫、基底細胞癌、グリオーマ、腎癌、黒色腫、骨癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌等から選ばれてもよい。
本発明に係る一般式Ｉの構造を特徴とする化合物は、種々の腫瘍細胞を阻害することができ、特にＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ突然変異タンパク質のシグナル経路の異常に関連する腫瘍を効率的に殺滅することができ、全く新しい作用機序の治療薬である。
前記薬学的補助物質は、医薬品調製の分野で広く採用されているものであってもよい。補助物質は、主に、安全で安定かつ機能的な医薬組成物を提供するために使用され、また、被験体が投与を受けた後に活性成分を所望の速度で溶出させるか、又は被験体が組成物を受けた後に活性成分の効果的な吸収を促進する方法を提供することができる。前記薬学的補助物質は、不活性な充填剤であってもよく、該組成物全体のｐＨを安定化するか、組成物の活性成分の分解を防止するなどの何らかの機能を提供することができる。前記薬学的補助物質は、バインダ、懸濁助剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動助剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解阻害剤、増強剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤や甘味剤のうちの１種又は複数種を含んでもよい。
薬学的に許容される補助物質として有用な物質には、イオン交換剤、アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質例えば、ヒト血清タンパク質、緩衝物質例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリコン、マグネシウム三ケイ酸塩、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸エステル、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロック重合体、ラノリン、糖例えば、乳糖、ブドウ糖やショ糖、でんぷん例えば、コーンスターチやジャガイモスターチ、セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースや酢酸セルロース、ガム粉、麦芽、ゼラチン、タルク、補助材料例えば、カカオ豆脂や坐剤用ワックス、油例えば、落花生油、綿実油、紅花油、麻油、オリーブ油、コーン油や大豆油、ジオール化合物例えば、プロピレングリコールやポリエチレングリコール、エステル類例えば、エチルオレイン酸エステルやエチルラウリン酸エステル、寒天、緩衝剤例えば、水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウム、アルギン酸、熱源のない水、等張塩、リンガー溶液、エタノール、リン酸緩衝液、及び他の非毒性の適切な潤滑剤例えば、ラウリン硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウム、着色剤、放出剤、コーティング材、甘味材、矯味剤や香料、防腐剤や抗酸化剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の医薬組成物は、開示されている内容に従って、当業者に知られている任意の方法を使用して調製することができる。例えば、従来の混合、溶解、造粒、乳化、微細化、カプセル化、包埋又は凍結乾燥プロセスが挙げられる。
本発明の化合物の医薬剤形は、速放性、制御放出性、徐放性、又は標的薬物放出系の形態で提供することができる。例えば、一般的な剤形は、溶液及び懸濁液、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、ゲル及びパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠剤、ソフトシェル又はハードシェルカプセル、坐剤、ビーズ、インプラント、非晶質又は結晶性粉末、エアゾール及び凍結乾燥製剤である。使用する投与経路によっては、注射器や針、吸入器、ポンプ、注射ペン、薬剤塗布器や専用ボトル（Ｓｐｅｃｉａｌｆｌａｓｋ）など、医薬品を投薬又は投与するために特別な装置が必要になる場合がある。医薬剤形は、しばしば、医薬品、賦形剤、及び容器／密封システムから構成される。医薬品の調製、安定性、投与及び安全性を改善又は促進するために、１種又は複数種の賦形剤（不活性成分とも呼ばれる）を本発明の化合物に添加することができ、所望の医薬放出曲線を得る方法を提供することができる。したがって、医薬品に添加される賦形剤の種類は、医薬品の物理的及び化学的特性、投与経路及び調製ステップなどの種々の要因に依存することができる。その分野には、薬学的賦形剤が存在し、様々な薬局方に記載されているものを含む。米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＰ）、日本薬局方（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ＪＰ）、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ＥＰ）、英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ＢＰ）、米国食品医薬品管理局（ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）、医薬品評価研究センタ（Ｃｅｎｔｅｒｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＣＥＤＲ）の出版物、例えば、『非活性成分ガイド』（Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ，１９９６）、ＡｓｈとＡｓｈが作成した『医薬品添加剤ハンドブック』（連合情報資源社、Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｄｉｃｏｔｔ ＮＹ；ｅｔｃ．）を参照する。
本発明の化合物の医薬剤形は、従来の混合、ふるい分け、溶解、熔解、造粒、糖衣錠剤の調製、打錠、懸濁、押出、噴霧乾燥、粉砕、乳化、（ナノ／ミクロンスケール）カプセル化、包理、又は凍結乾燥プロセスなど、当業者に知られているいずれかの方法によって調製することができる。上記のように、本発明の組成物は、医薬用途のための製剤への活性分子の加工を促進する１種又は複数種の生理学的に許容される不活性成分を含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、局所的又は全身的投与、例えば、直腸又は経口投与のような腸内投与、又は哺乳動物（特にヒト）への非経口投与に用いられ、本発明に係る化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体のような薬学的に許容される賦形剤とともに活性成分として治療有効量で含む。活性成分の治療有効量は上記した通りであり、哺乳動物の種類、体重、年齢、個体状態、個体の薬物動態パラメータ、治療すべき疾患、及び投与方法に依存しており、本発明の化合物は、経口薬のような腸内投与のために、複数の広範な剤形に配合することができる。
前記医薬組成物及び剤形は、活性成分として、本発明の化合物の１種又は複数種、その立体異性体、又はその薬学的に許容される１種又は複数種の塩を含んでもよい。薬学的に許容される担体は、固体又は液体であり得る。固体の形態の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、キャシェイ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダ、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としての１種又は複数種の物質であってもよい。散剤において、担体は、通常、細粒化された活性成分との混合物である細粒化された固体である。錠剤において、活性成分は、通常、必要な接着能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物の製剤は、担体としてのカプセル化材料を含むことで、カプセルを提供することもできに、カプセルには、担体を有するか又は有しない活性成分が、それに結合された担体によって包囲されている。
経口投与に適した他の形態は、エマルション、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、水性懸濁液、又は使用直前に液体形態に変換されることを意図した固形形態の製剤を含む液体形態の製剤を含む。エマルションは、プロピレングリコール水溶液などの溶液中で調製してもよく、レシチン、脱水ソルビタンモノオレイン酸エステル、アラビアガムなどの乳化剤を含有してもよい。水溶液は、活性成分を水に溶解させ、適当な着色剤、香料、安定化剤及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁液は、天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、その他の一般的な懸濁剤等のバインダを用いて、微粒子の活性成分を水に分散させることにより調製することができる。固形形態の製剤は、溶液剤、懸濁剤及びエマルジョンを含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工甘味剤及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもよい。
直腸投与のための例示的な組み合わせは、例えば、常温では固体であるが直腸腔内で溶けて及び／又は溶解させて医薬品を放出する、カカオバター、合成グリセリド又はポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤を含むことができる坐剤を含む。
本発明の化合物はまた、例えば、静脈内、動脈内、骨内、筋内、大脳内、脳外、滑膜内、胸骨内、鞘内、病巣内、頭蓋内、腫瘍内、皮内及び皮下注射又は輸注のように、吸入式、注射又は輸液によって、腸外に投与してもよい。
したがって、本発明の医薬組成物は、非経口投与の場合、例えば、無菌の水性又は油性懸濁液として、無菌の注射可能又は輸注可能な注射剤製剤の形態とすることができる。この懸濁液は、当業者に知られている技術に従って、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、トウェイン８０）及び懸濁剤を使用して調製することができる。無菌の注射可能又は輸注可能な製剤はまた、無毒の胃腸外に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能又は輸注可能な溶液又は懸濁液であってもよい。本発明の医薬組成物は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。本発明の医薬組成物において使用することができる許容可能な媒体及び溶媒の他の例としては、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれるが、これらに限定されない。さらに、無菌不揮発性油は通常溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成グリセリンモノエステル又はグリセリンジエステルを含む任意の温和な不揮発性油を使用することができる。オレイン酸及びグリセリド誘導体のような脂肪酸は、注射剤を調製するために使用することができ、また、オリーブ油又はヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油、特にそのポリオキシエチル化された形態も同様に使用することができる。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有していてもよい。胃腸外で使用するための溶液はまた、適切な安定化剤を含んでもよく、必要に応じて緩衝物質を含んでもよい。適切な安定化剤は、硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸、クエン酸、及びそれらの塩、ＥＤＴＡナトリウム塩の単独又は組み合わせなどの抗酸化剤を含む。胃腸外溶液は、塩化ベンザルコニウム、ｐ－ヒドロキシ安息香酸又はｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロブタノールなどの防腐剤を含んでもよい。
吸入又は鼻腔投与の場合、適切な医薬製剤は顆粒、エアロゾル、粉末、ミスト又は小滴、例えば、直径約１０μｍ以下の平均サイズを有するものである。例えば、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は当分野で知られている他の可溶化剤又は分散剤を使用して、溶液の形態で吸入用組成物を食塩水中で調製することができる。
本発明の医薬組成物は、皮膚又は粘膜に局所的に投与することもできる。局所適用の場合、医薬組成物は、例えば、ローション、ゲル、ペースト、チンキ剤、経皮貼付剤、経粘膜送達用ゲルであってもよい。
前記医薬組成物は、担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含む適切な軟膏剤で調製することができる。本発明の化合物を局所的に投与するための担体は、鉱物油、液状石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を含むが、これらに限定されない。或いは、医薬組成物は、担体中に懸濁又は溶解させた活性化合物を含む適切なローション又はエマルションに配合してもよい。適切な担体としては、鉱物油、脱水ソルビタンモノステアリン酸エステル、ポリソルベート６０、セチルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物はまた、直腸坐剤製剤又は適切な注腸製剤として下部腸管に局所的に投与してもよい。適切な薬学的賦形剤（例えば担体）及び医薬剤形の調製方法は、医薬剤形分野の標準参考教科書（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
なお、本発明の範囲内では、本発明の上記した技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明する技術的特徴とは、新規又は好ましい技術的態様を構成するように組み合わされることができる。紙幅に限られるので、ここで一々繰り返して説明しない。
用語
別段の定義がない限り、本明細書の全ての科学・技術用語は、請求項の主題の属する当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。特に断らない限り、本明細書全文において引用された全ての特許、特許出願、公開資料は、引用によって全体として本明細書に組み込まれる。
なお、前述の要約及び以下の詳細化は、例示的であり、本発明の主題を限定するものではなく、説明のためにのみ使用される。本願において、別段の具体的な記載がない限り、単数の使用には複数も含まれる。注意すべきものとして、本明細書及び特許請求の範囲で使用される単数形は、別段の明確な説明がない限り、対象物の複数形を含む。また、注意すべきものとして、使用される「又は」、「若しくは」は、特に断らない限り、「及び／又は」を表すために使用される。さらに、使用される「含む」という用語及び他の形態、例えば、「含む」、「包含」、及び「含有」は限定的ではない。
標準化された学術語の定義は、（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ ”ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．” Ｖｏｌｓ． Ａ （２０００） ａｎｄ Ｂ （２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む）などの参考文献を参照することができる。特に断らない限り、質量分析法、ＮＭＲ法、ＩＲ法及びＵＶ／ＶＩＳ分光法、薬理学的方法など、当該分野の技術範囲内の従来の方法が採用される。特定の定義が示されていない限り、分析化学、有機合成化学、医薬及び医薬化学に関する明細書において本明細書に採用される用語は、当該分野に知られているものである。標準技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化及び送達、ならびに患者の治療に使用され得る。例えば、反応及び精製は、キットのメーカーの取扱書を利用して、又は当該分野に周知の方法や本発明の説明に従って実施することができる。上記した技術及び方法は、通常、本明細書で参照及び議論されている複数の概略的及びより具体的な文献における説明に従って、当該分野によく知られている従来の方法に従って実施されてもよい。本明細書において、基及びその置換基は、安定な構造部分及び化合物を提供するために当業者によって選択され得る。
該置換基は、従来の左から右に表記された化学式で記載されている場合には、構造式を右から左に表記したときに得られる化学的に等価な置換基も同様に含まれる。例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と同等である。
本明細書で使用されている章の見出しは、記事を整理する目的でのみ使用されており、前記主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、取扱説明書及び論文を含むがこれらに限定されない、本願に引用された全ての文献又は文献の一部は、引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で定義されているいくつかの化学基の前には、その基中に存在する炭素原子の総数が簡略化された記号で示されている。例えば、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルキルとは、下記で定義される炭素数１～６のアルキルのことである。簡約記号中の炭素原子の総数は、その基の置換基中に存在し得る炭素を含まない。
本明細書で定義されているいくつかの化学基の前には、その基中に存在する炭素原子の総数が簡略化された記号で示されている。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルとは、下記で定義される炭素数計１、２、３、４、５又は６のアルキルのことである。簡約記号中の炭素原子の総数は、その基の置換基中に存在し得る炭素を含まない。
本明細書では、０～４、１～４、１～３等の置換基について定義された数値範囲は当該範囲内の整数を意味し、例えば、１～６は１、２、３、４、５、６である。
本発明の各部において、置換基の連結が記載される。この構造が連結基を必要とすることが明らかな場合には、その基について列挙されたマーカッシュ変数は連結基として理解されるべきである。例えば、この構造が連結基を必要とし、この変数のマーカッシュ基の定義に「アルキル」又は「アリール」が挙げられている場合、この「アルキル」又は「アリール」はそれぞれ連結するアルキレン又はアリーレンを表すことが理解されるべきである。
いくつかの具体的な構造において、アルキルが連結基として明確に表されている場合、そのアルキルは連結するアルキレンを表し、例えば、「ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」のＣ１～Ｃ６アルキルはＣ１～Ｃ６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブテン、ペンチレン、イソプロピレン、イソブテン、第２級ブテン、第３級ブテン、イソペンチレン、２－メチルブテン、１－メチルブテン、１－エチルプロピレン、１，２－ジメチルプロピレン、ネオペンチレン、又は１，１－ジメチルプロピレンなど）として理解されるべきである。
上記に加えて、本願の明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、以下の用語は、特に明記されていない限り、以下に示す意味を有する。
用語「包含」は、本発明に指定された内容を含むが、他の態様の内容を排除するものではないというオープンな表現である。
「置換された」という用語は、特定の原子の価数が正常であり、置換された化合物が安定である限り、特定の原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が重水素及び水素のバリアントを含む置換基で置換されたことを意味する。
一般に、「置換された」という用語は、与えられた構造中の１つ又は複数の水素原子が特定の置換基で置換されていることを意味する。さらに、この基が１つ又は複数の置換基で置換されている場合、前記置換基同士は互いに独立している、すなわち、前記１つ又は複数の置換基は互いに異なっていてもよいし、同一であってもよい。他の態様が示さない限り、１つの置換基は、置換対象基のそれぞれの置換可能な位置で置換されてもよい。与えられた構造式中の複数の位置のみが特定の基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され得る場合、置換基はそれぞれの位置において同一又は異なって置換されてもよい。
本明細書の各部において、本発明で開示された化合物の置換基は、基の種類又は範囲に応じて開示されている。特に、本発明は、これらの基の種類及び範囲の各メンバーのそれぞれの独立した二次的組み合わせを含む。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１～６アルキル」という用語は、特に独立に開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキルを指し、「Ｃ１～４アルキル」とは、特に独立に開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル（すなわち、ｎ－プロピルとイソプロピルを含むプロピル）、Ｃ４アルキル（すなわち、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチルを含むブチル）を指す。
本願において、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。「ヒドロキシ」とは、－ＯＨ基をいう。「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ（－ＯＨ）で置換された、以下で定義されるアルキルをいう。「カルボニル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－基をいう。「ニトロ」は－ＮＯ２をいう。「シアノ」とは、－ＣＮをいう。「アミノ」は－ＮＨ２をいう。「置換アミノ」とは、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノなど、以下で定義されるアルキル、アルキルカルボニル、アラルキル、ヘテロアラルキルの１つ又は２つによって置換されたアミノをいう。「カルボキシル」とは、－ＣＯＯＨをいう。「アシル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基をいう。「スルホン」とは、－Ｓ（＝Ｏ）２－基をいう。「スルホキシド」とは、－Ｓ（＝Ｏ）－基をいう。「スルホニル」とは、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ基をいう。「尿素」とは、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２をいう。「スルホニル尿素」とは、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基をいう。「アルコキシ」とは、下記で定義されるアルキル－Ｏ－基をいう。
本願において、基又は他の基（例えば、ハロゲン置換アルキルなどの基で使用される）の一部として、「アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず、例えば、１～１２個（好ましくは１～８個、より好ましくは１～６個）の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に連結された直鎖又は分岐状の炭化水素鎖基を意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、母体アルカンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して誘導される２つの１価基中心を有する、前記炭素数（通常は１～６）の飽和、分岐、直鎖又は環状の炭化水素基を意味する。代表的なアルキレンは、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン｛１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、２，２－ジメチレン（－ＣＨ（ＣＨ）３）－）を含む｝、プロピレン｛２－メチルプロピレン（－ＣＨ（ＣＨ）３）ＣＨ２－）、イソプロピレン（－Ｃ（ＣＨ）３）２－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ）２ＣＨ２ＣＨ２－）を含む｝、ブテン｛１，４－ブテン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）を含む｝を含むが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、「アルケニル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、例えば、２～１４個（好ましくは２～１０個、より好ましくは２～６個）の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に連結された直鎖又は分岐状の炭化水素鎖基を意味し、例えば、ビニル、プロペニル、アリル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどであるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、「アルキニル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合及び任意の１つ又は複数の二重結合を含み、例えば、２～１４個（好ましくは２～１０個、より好ましくは２～６個）の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に連結された直鎖又は分岐状の炭化水素鎖基を意味する。例えば、エチニル、プロピ－１－ニル、ブト－１－ニル、ペンタ－１－エン－４－イニルなどであるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を意味し、これは、縮合環系、架橋環系、又はスピロ環系を含むことができ、３～１５個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子、より好ましくは３～８個の炭素原子を有し、飽和又は不飽和であり、任意の適切な炭素原子を介して単結合によって分子の残りの部分に連結することができる。本明細書に特に明記されていない限り、シクロアルキル中の炭素原子は、任意に酸化されてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロインデニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフチル、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフチル、８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－６－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンチル、オクタヒドロ－４，７－メチレン－１Ｈ－インデニル及びオクタヒドロ－２，５－メチレン－ペンタレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、「複素環基」という用語は、２～１４個の炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から選ばれる１～６個のヘテロ原子とからなる安定な３～２０員非芳香族環式基を意味する。本明細書において特に明記されていない限り、複素環基は、単環、二環、三環、又はそれ以上の環の環系であってもよく、縮合環系、架橋環系、又はスピロ環系を含むことができ、その複素環基中の窒素、炭素又は硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に４級化されていてもよく、複素環基は、部分的又は完全に飽和していてもよい。複素環基は炭素原子又はヘテロ原子を介して、単結合によって分子の残りの部分に連結することができる。縮合環を含む複素環基のうち、１つ又は複数の環は、分子の残りの部分との連結点が非芳香族環原子である場合に、以下で定義されるアリール又はヘテロアリールであってもよい。本発明の目的に関しては、複素環基は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含む安定な４員～１１員の非芳香族単環、二環、架橋環又はスピロ環基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含む安定な４員～８員の非芳香族単環、二環、架橋環又はスピロ環基であることがより好ましい。複素環基の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジル、チオモルホリニル、２，７－ジアザ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル、２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、オキサジニル、ジオキシシクロペンチル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジル、キノラジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ジヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ピロリジニル、ピラゾリジル、フタルイミノ基などが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、２～１４個の炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から選ばれる１～６個のヘテロ原子とからなる安定な３～２０員飽和環状基を意味する。本明細書において特に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは、単環式（「単環式ヘテロシクロアルキル」）であってもよく、縮合、架橋、又はスピロの環系（例えば二環式（「二環式ヘテロシクロアルキル」））を含むことができる二環式、三環式又はそれ以上の環系であってもよい。ヘテロシクロアルキルの二環の環系は、１つ又は２つの環に１つ又は複数のヘテロ原子を含むことができ、飽和している。本発明の目的に関しては、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含む安定な４員～１２員の飽和単環、二環、架橋環又はスピロ環基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含む安定な４員～７員の飽和単環、二環、架橋環又はスピロ環基であることがより好ましい。特に、前記４～７員ヘテロシクロアルキルは、３個、４個、５個又は６個の炭素原子と、１個又は２個の上記ヘテロ原子又はヘテロ原子を含む基とを含んでいてもよく、ただし、環原子の総数が７以下である。より具体的には、前記ヘテロシクロアルキルは、３個、４個、５個の炭素原子と、１、２個上記ヘテロ原子又はヘテロ原子を含む基とを含み、ただし、環原子の総数が６以下（「４～６員ヘテロシクロアルキル」）である。
本願において、基又は他の基の一部として、「アリール」という用語は、６～１８個の炭素原子（好ましくは６～１０個の炭素原子）を有する共役炭化水素環式基を意味する。本発明の目的に関しては、アリールは、単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、芳香環上の原子を介して単結合によって分子の残りの部分に連結される場合、上記で定義されたシクロアルキル又は複素環基と縮合していてもよい。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントレニル、フルオレニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、２－ベンゾオキサゾリル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジニル－３（４Ｈ）－オン－７－イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、「アリールアルキル」という用語は、上記で定義されたアリールで置換された上記で定義されたアルキルを意味する。
本願において、基又は他の基の一部として、「ヘテロアリール」という用語は、１～１５個の炭素原子（好ましくは１～１０個の炭素原子）と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１～６個のヘテロ原子とを環内に有する５～１６員の共役環系基を意味する。本明細書において特に明記されていない限り、ヘテロアリールは、単環、二環、三環又はそれ以上の環の環系であってもよく、芳香環上の原子を介して単結合によって分子の残りの部分に連結される場合、上記で定義されたシクロアルキル又はヘテロ環基と縮合してもよい。ヘテロアリール中の窒素、炭素又は硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素原子は、任意により４級化されていてもよい。本発明の目的に関しては、ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１～５個のヘテロ原子を含む安定な５～１２員芳香族基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１～４個のヘテロ原子を含む安定な５～１０員芳香族基、又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含む５～６員芳香族基であることがより好ましい。ヘテロアリールの例としては、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、インダジニル、イソインドリル、インダゾリル、イソインダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ジアザナフチル、ナフチリジニル、キノキサニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントレジニル、フェナントレジニル、アクリジニル、フェナジニル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、トリアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、フェニルチオ基、インドリジニル、オルトフェナントレニル、イソオキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、ナフトピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンなどが含まれるが、これに限定されない。
本願において、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記で定義されたヘテロアリールで置換された上記で定義されたアルキルを意味する。
本発明で使用される「１つ」などの単数形は、別段の規定がない限り、複数形を含むことが理解されるべきである。さらに、「含む」という用語は、オープンな限定であり、クローズ式のものではなく、すなわち、本発明に示された内容を含むが、他の態様の内容を排除するものではない。
特に断らない限り、本発明は質量分析、元素分析の従来の方法を採用しており、各ステップ及び条件は当該分野の従来の操作ステップ及び条件を参照すればよい。
別段の指定がない限り、本発明は、分析化学、有機合成化学及び光学の標準的な名称並びに標準的な実験室段階及び技術を採用する。化学合成、化学分析、発光デバイスの性能検出に標準技術が使われる場合もある。
また、なお、他の方法で明示的に指摘されない限り、本発明に採用された表現「…独立に」は、広義に理解されるべきであり、記載された個々の個体が相互に独立しており、独立に同一又は異なる特定の基であってもよい。より詳細には、「…独立に」という表現は、同一の記号間で表現される特定の選択肢が、異なる基において相互に影響を及ぼさないことを意味することができるし、同じ記号間で表現された特定の選択肢が同じ基において互いに影響を及ぼさないことを示すこともできる。
当業者が理解するように、当該分野における使用習慣によれば、本願に記載の基の構造式に使用される「
Figure 2023523640000032
 」は、当該基がこの部位を介して化合物の他の断片、基に連結することを意味する。
本願においても、「任意」又は「任意により」は、後に説明されるイベント又は状態が発生する可能性があるし、発生しない可能性があり、この説明は、イベント又は状態が発生する場合と発生しない場合の両方を含むことを意味する。例えば、「任意により置換されてもよいアリール」は、アリールが置換されているか又は置換されていないかを表し、この説明は、置換されたアリールと置換されていないアリールの両方を含む。
本明細書で使用される「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」という用語は、分子内の特定の断片又は官能基を意味する。化学部分は、通常、分子に埋め込まれた、又は付加された化学的実体であると考えられる。
「立体異性体」とは、同じ原子からなり、同じ結合で結合しているが、異なる３次元構造を持つ化合物のことである。本発明は、種々の立体異性体及びそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物がエチレン性二重結合を含む場合、特に断らない限り、本発明の化合物は、Ｅ－及びＺ－幾何異性体を含むことを意図する。
「互変異性体」とは、プロトンが分子の１つの原子から同じ分子の別の原子に移動してできる異性体のことである。本発明の化合物の全ての互変異性体も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数のキラル炭素原子を含んでいてもよく、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生成してもよい。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）－又は（Ｓ）－と定義されてもよい。本発明は、全ての可能な異性体、並びにそのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むように意図されている。本発明の化合物の調製方法は、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを原料又は中間体として選択することができる。光学活性な異性体は、キラルシンセトン又はキラル試薬を使用して調製することができ、又は、例えば、結晶化及びキラルクロマトグラフィーなどの従来技術の方法を使用して分割することができる。
個々の異性体を調製／分離するための従来技術は、適切な光学的に純粋な前駆体のキラル合成、又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いてラセミ体（又は塩又は誘導体のラセミ体）を分割することを含み、例えば、Ｇｅｒａｌｄ Ｇｕｂｉｔｚ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｇ． Ｓｃｈｍｉｄ （Ｅｄｓ．）， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２４３， ２００４；Ａ．Ｍ． Ｓｔａｌｃｕｐ， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． ３：３４１－６３， ２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ．）， ＶＯＧＥＬ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．， Ｅｓｓｅｘ， １９９１， ８０９－８１６； Ｈｅｌｌｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９０， ２３， １２８を参照することができる。
本願において、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる無機酸又は有機酸との塩をいう。無機酸塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機酸塩には、ギ酸塩、酢酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、桂皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は、当業者が公知の方法で調製することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、他の副作用なしに遊離酸の生物学的有効性を保持することができる無機塩基又は有機塩基との塩をいう。無機塩基由来の塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第一級アミン類、第二級アミン類、第三級アミン類、置換されたアミン類が含まれるが、これらに限定されず、置換されたアミン類は、天然の置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ビシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含むが、これらに限定されない。 好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ビシクロヘキシルアミン、コリン、カフェインを含む。これらの塩は、当業者が公知の方法で調製することができる。
「多形体」とは、固体状態において、２種以上の異なる分子配列の存在により生じる、本発明の特定の化合物の異なる固体結晶相をいう。本発明のいくつかの化合物は、複数の結晶形を有することができ、本発明は、様々な結晶形及びそれらの混合物を含むことを意図する。
通常、結晶化作用は、本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本発明で使用される用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物の１つ又は複数の分子と１つ又は複数の溶媒分子とを含む集合体を意味する。溶媒は水であってもよく、この場合の溶媒和物は水和物である。また、溶媒は有機溶媒であってもよい。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、倍半水和物、三水和物、四水和物等の水和物、及び対応する溶媒和形態で存在することができる。本発明の化合物は、真の溶媒和物を形成することができるが、場合によっては、固定ではない水のみを保持することも、また、水に固定ではない溶媒を部分的に加えた混合物を保持することもできる。本発明の化合物は、溶媒中で反応してもよいし、溶媒中から沈殿析出又は結晶化してもよい。本発明の化合物の溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
本発明はまた、上記化合物のプロドラッグを含む。本願において、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で又は溶媒による分解により、本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を意味する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物の薬学的に許容される代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、これを必要とする個体に投与されたときに、活性を有さないが、インビボで本発明の活性化合物に転化されることができる。プロドラッグは、通常、インビボで迅速に転化され、本発明の母体化合物を生成し、これは、例えば、血液中で加水分解することによって達成される。プロドラッグ化合物は、通常、哺乳動物の生体内での溶解性、組織適合性、又は徐放性の利点を提供する。プロドラッグは、既知のアミノ保護基及びカルボキシル保護基を含む。プロドラッグの具体的な調製方法はＳａｕｌｎｉｅｒ， Ｍ． Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９４， ４， １９８５－１９９０；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ， Ｒ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ４３， ４７５を参照することができる。
本願において、「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するために当該分野に一般的に受け入れられている媒体との製剤を意味する。この媒体は、薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を容易にし、さらに生物学的活性を発揮することを目的とする。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、本発明の化合物の生物学的活性又は性質（例えば、担体又は希釈剤）に影響を及ぼさず、かつ比較的無毒である物質、すなわち、好ましくない生物学的反応を引き起こすことなく、又は組成物に含まれる任意の成分と好ましくない方法で相互作用することなく、個体に適用することができる物質を意味する。
本願において、「薬学的に許容される担体」とは、関連する政府当局によってヒト又は家畜への使用を許容する任意のアジュバント、担体、賦形剤、助流剤、甘味増強剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁助剤、安定化剤、等張剤、溶媒又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本発明の前記「腫瘍」は、「細胞増殖異常関連疾患」等には、白血病、胃腸間質腫、組織細胞性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、腸癌、鼻咽頭癌、脳癌、骨癌、食道癌、メラノーマ、腎臓癌、口腔癌などの疾患を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「予防的」、「予防」及び「防止」という用語は、疾患又は障害の発生又は悪化を減少させる可能性を含む。
本明細書で使用される用語「治療」及び他の同様の類義語は、以下の意味を含む。
（ｉ）特に疾患または障害に罹患しやすい哺乳動物であって、疾患または障害に罹患していると診断されていない場合には、哺乳動物における疾患又は障害の発生を予防すること、
（ｉｉ）疾患又は障害の阻害、即ちその発育を阻害すること、
（ｉｉｉ）疾患又は障害を緩和すること、即ち、この疾患又は障害状の状態を消退させること、又は
（ｉｖ）該疾患又は障害に起因する症状を軽減すること。
本明細書で使用される「有効量」、「治療有効量」、又は「薬学的有効量」という用語は、投与後に治療対象の疾患又は障害の１つ又は複数の症状をある程度緩和するのに十分な少なくとも１つの薬剤又は化合物の量を意味する。その結果は、徴候、症状、又は病因の減少及び／又は緩和、又は生物系の他の所望の変化であり得る。例えば、治療のための「有効量」は、本明細書に開示された化合物を含む組成物の、臨床的に有意な症状緩和効果を提供するために必要な量である。任意の個体症例に適した有効量は、用量増加試験などの技術を用いて決定することができる。
本明細書で使用される「服用」、「投薬」、「投与」などの用語は、生物学的作用を行う所望の部位に化合物又は組成物を送達することを可能にする方法を意味する。これらの方法は、経口的経路、経十二指腸経路、胃腸外注射（静脈内、皮下、腹膜内、筋内、動脈内注射又は輸注を含む）、局所投与、及び経直腸投与を含むが、これらに限定されない。当業者にとって、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａが周知である。好ましい実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は経口投与される。
本明細書で使用される「医薬組み合わせ」、「医薬併用」、「併用」、「他の治療の投与」、「他の治療剤の投与」などの用語は、複数の活性成分を混合又は組み合わせて得られる医薬治療を意味し、活性成分の固定化及び非固定化の組み合わせを含む。「固定化組み合わせ」という用語は、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗的薬剤を、単一の固体又は単一の剤形の形態で患者に同時に投与することを意味する。「不定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗的薬剤を、別個の実体の形で患者に同時に投与すること、併用すること、又は可変の間隔時間で順次投与することを意味する。これらは、例えば、３種以上の活性成分を投与するカクテル療法にも適用される。
当業者はまた、以下の方法において、中間体化合物官能基が、適切な保護基によって保護される必要があることを理解する。このような官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト基及びカルボン酸を含む。適切なヒドロキシ保護基は、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等を含む。適切なアミノ、アミジノ基及びグアニジニルの保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。適切なメルカプト保護基としては、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’’（式中、「Ｒ’’はアルキル、アリール又はアラルキルを表す）、ｐ－メトキシベンジル、トリフェニルメチルなどが含まれる。適切なカルボキシル保護基としては、アルキル、アリール又はアラルキルエステル類が含まれる。
保護基は、当業者に知られており、本明細書に記載されているような標準技術に基づいて導入され、除去されてもよい。保護基の使用はＧｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．与Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （１９９９）， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙに詳述されている。保護基は重合体樹脂であってもよい。
当業者の常識に反しない限り、上記の各好適な条件は、任意に組み合わせて、本発明の各好適な例を得ることができる。
本発明に使用される試薬及び原料は、いずれも市販されている。
本発明の積極的な進歩効果は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤として有用なベンゾチアゾリルビアリール系化合物を提供することであり、これは、抗腫瘍薬の調製、腫瘍の予防及び／又は治療に有用である。
発明者は、長期にわたる鋭意研究を経て、式Ｉに示される構造を有する新規ベンゾチアゾリルビアリール系化合物を調製し、この化合物が優れたＫＲａｓＧ１２Ｃタンパク質阻害活性を有し、前記化合物は、ＫＲａｓＧ１２Ｃタンパク質に対して極めて低い濃度（１００ｎＭ未満まで低いことがある）特異的阻害作用を発生させ、ＫＲａｓＧ１２Ｃに関連する細胞増殖と下流シグナルｐＥＲＫ阻害活性は非常に優れており、このため、ＫＲａｓＧ１２Ｃ突然変異や発現量の異常によって引き起こされる腫瘍などの関連疾患の治療に有用であることを発見した。発明者は上記の知見に基づいて本発明を完成した。
以下、本発明を実施例によってさらに説明するが、本発明をこの実施例の範囲に限定するものではない。以下の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常の方法と条件に基づいて、又は商品の取扱書に基づいて選択する。以下の実施例に具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常、通常の条件に従ったものであり、又はメーカーが提案した条件に従ったものである。「パーセンテージ」と「部数」は、特に断らないが入り、重量パーセンテージと重量部数である。
中間体の調製方法１：キノリン／キナゾリン系化合物の合成
特許ＷＯ２０１９１１０７５１Ａ１、ＷＯ２０１９０１４４０２Ａ１及びＷＯ２０１３６７５９７Ａ１の合成経路と方法を参照して、キノリン／キナゾリン系中間体化合物１Ａ～１Ｄを調製した。
Figure 2023523640000033
実施例の汎用調製方法３
Figure 2023523640000034
 ステップ１：キノリン系中間体（１ｅｑ．）をテトラフルオロフランに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．６ｅｑ．）とピペラジン系中間体（１．５ｅｑ．）を順次加え、窒素ガス保護下で、６０℃に加熱して１２時間撹拌した。ＴＬＣにより監視した結果、反応が完全に行われると、室温に冷却し、減圧濃縮し、残留物に水とジクロロメタンを加えて相分離して、水相をジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して目的生成物を得て、核磁気及び質量分析によって構造を確認した。
ステップ２：上記ステップ１の生成物（１ｅｑ．）を適切な溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下で、アルコール、アミンなどの原料を加え、加熱して１２時間撹拌した。ＴＬＣにより監視した結果、反応が完全に行われると、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、固体を析出させ、濾過して、濾過ケーキを真空乾燥し、目的生成物を得て、核磁気及び質量分析によって構造を確認した。
ステップ３：上記ステップ２の生成物（１ｅｑ．）を無水ジオキサン／水（４／１）の混合溶媒に溶解させ、ベンゾチアゾリルホウ酸又はホウ酸ピナコールエステル（２ｅｑ．）、無水炭酸カリウム粉末（２．５ｅｑ．）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｅｑ．）を順次加え、窒素ガス保護下で、２時間加熱還流した。ＴＬＣにより監視した結果、反応が完全に行われると、室温に冷却し、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して目的生成物を得て、核磁気及び質量分析によって構造を確認した。
ステップ４：上記ステップ３の生成物（１ｅｑ．）をメタノールに溶解させ、４ Ｍ ＨＣｌメタノール溶液（２０ｅｑ．）を加え、室温で３時間撹拌してＢｏｃ保護基を除去し、又は水素雰囲気下で用パラジウム炭素触媒によりＣｂｚ保護基を除去した。ＴＬＣにより監視した結果、反応が完全に行われると、減圧濃縮し、残留物を次のステップの反応にそのまま用いた。
ステップ５：前のステップの残留物をジクロロメタンに溶解させ、０℃でＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）と塩化アクリロイル（１ｅｑ．）を順次加え、０．５時間撹拌し、液用飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和食塩水で反応を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、目的化合物を得て、核磁気及び質量分析によって構造を確認した。
実施例１：１－（４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－ｙｌ）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000035
 ステップ１：７－ブロモ－８－フルオロ－２，４，６－トリクロロキナゾリン（９８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－ピペラジン（５５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）に溶解させ、Ａｒ保護下、６０℃に昇温して２０時間反応させた。ＴＬＣにより監視した結果、原料が完全に反応されると、反応液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－２，６－クロロジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（白色固体，８３６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：４７９．１／４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７６ （ｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０－３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ２：室温で、化合物ｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－クロロジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）溶液に原料（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（１６３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とフッ化カリウム（ＫＦ）（２９０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス保護下で、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、反応終了後、混合物を氷水に注入した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー法により精製し、ｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、白色固体）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５５８．１／５６０／１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ３：室温で、ｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（１２ｍＬ／４ｍＬ）溶液にフッ素置換ベンゾチアゾリルホウ酸原料（１７８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム粉末（Ｎａ２ＣＯ３）（１０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス保護下で、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー法により精製し、ｔ－ブチル－４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－ｙｌ）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８６ｍｇ、黄色固体）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ６４６．２／６４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：氷浴で冷却しながら、撹拌中のｔ－ブチル－４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸エチルで抽出し、（ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＴＦＡ）（３ｍＬ）を加え、反応液を室温に昇温して２ｈ撹拌した。反応終了後、混合物を減圧濃縮し、残留物をさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ５：撹拌中の４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミノ（６５ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にトリエチレンアミン（Ｅｔ３Ｎ）（６６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却して、塩化アクリロイル（１８．１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にゆっくりと昇温し、ＬＣ－ＭＳにより監視した結果反応が完全に行われると、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、水洗して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、逆層分取クロマトグラフィー法により精製し、１－（４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１３ｍｇ、黄色粉末）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６００．１／６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５６－４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｄ， １Ｈ）， ２．２５－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２：１－（４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリン－２－イル）メチル）アミノ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000036
 （Ｓ）－１－メチルピロリジンメチルアミンを原料として、実施例１と同様な方法によって実施例化合物２（浅黄色固体、１２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５９９．１／６０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：４－（４－ピペラジンアクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリン－２－イル）メトキシ）キノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000037
 中間体１Ｂを原料として、実施例１と同様な方法によって実施例３（白色固体、１３ｍｇ）を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６２４．１／６２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．７４－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２－３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－２．００ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例４：４－（４－ピペラジンアクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000038
 実施例３と同様な方法によって実施例化合物４（浅黄色固体、５ｍｇ）を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６２３．１／６２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：１－（４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－ジクロロ－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－８－フルオロキノリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000039
 実施例３と同様な方法によって実施例化合物４（浅黄色固体、１０ｍｇ）を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５７４．２／５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．１６－４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９７－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６：１－（４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000040
 実施例３と同様な方法によって実施例化合物４（浅黄色固体、２３ｍｇ）を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５２１．２／５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５（ｓ， １Ｈ）， ７．９４（ｂｓ， ２Ｈ）， ７．２３（ｄｄ， Ｊ＝８．４， ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９（ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１－６．８３（ｍ， １Ｈ）， ６．２７（ｄｄ， Ｊ＝１６．８， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３（ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２－３．７３（ｍ， ４Ｈ）， ３．３１－３．４８（ｍ，４Ｈ）。
実施例７：４－（４－ピペラジンアクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－２，６－ジクロロ－８－フルオロキノキノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000041
 実施例３と同様な方法によって実施例化合物４（浅黄色固体、８ｍｇ）を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５４５．２／５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１６（ｓ， １Ｈ）， ７．９３（ｂｓ， ２Ｈ）， ７．２２（ｄｄ， Ｊ＝８．４， ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０（ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６－６．８３（ｍ， １Ｈ）， ６．２５（ｄｄ， Ｊ＝１６．８， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８（ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２－３．６４（ｍ， ４Ｈ）， ３．３３（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例８：４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロキノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000042
 ステップ１：キノリン原料（２０９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ－Ｂｏｃピペラジン（１３３．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５２．７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ撹拌し、水１００ｍＬに注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて、ｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（黄色固体、２４９ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ４７１．０／４７３．０。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｄ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：前のステップで得られた中間体（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びホウ酸エステル（５４．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１．５ｍＬ／０．４５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１，１’－ジ－ｔ－ブチルホスフィノフェロセン二塩化パラジウム（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２ｈ反応させ、水１００ｍＬに注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、赤褐色固体粗製品（４５ｍｇ）を得て、そのまま次のステップに用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６５７．２／６５９．２。
ステップ３：前のステップの粗製品（４５ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で３ｈ撹拌して、濃縮し、ＴＦＡを除去し、黄色固体（３５ｍｇ）を得て、そのまま次のステップに用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４５７．０／４５９．０。
ステップ４：前のステップの黄色粗製品化合物（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させた後、Ｋ３ＰＯ４（６５４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に降温し、塩化アクリロイル（６．９５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を滴下し、１ｈ撹拌して、水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、液相分取クロマトグラフィーにより分離精製し、実施例８（白色固体、２１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ５１１．１／５１３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： δ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１２－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０９－３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ４Ｈ）。
実施例９：７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）キノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000043
 化合物７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キノリン－３－シアン化メチル（１７．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた後、フルオロアクリル酸（３．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＡＴＵ）（１８．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２４．５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１ｈ撹拌して、水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、分離してて実施例９の化合物（灰色固体、２．８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ５２９．０／５３１．０。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ）， ５．３８－５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｄ， ４Ｈ）。
実施例１０：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロキノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000044
 ステップ１：７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロキノリン－３－シアン化メチル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６６．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１６．１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応し、検出の結果反応が終了すると、ＤＭＦを回転蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて溶解させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチルの体積比：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により分離して、ｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（白色固体、１００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ４８４．８．
ステップ２：前のステップで得られた化合物（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ベンゾチアゾールホウ酸エステル（５４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ ／１０ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（３２．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２）（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、９０℃で４ｈ反応させ、降温して直接撹拌し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により分離して、ｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（白色固体、４０．０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６７０．９．
ステップ３：前のステップで得られた化合物（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳ検出によれば反応系が完成すると、回転蒸発させ、黄色粗製品固体（４０．０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ４７１．１。
ステップ４：前のステップの黄色粗製品（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（３８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１０．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。水１０ｍＬを加え、ＥＡで抽出し、ＭｇＳＯ４乾燥、濾過して、回転蒸発させ、分離してて実施例１０化合物（黄色固体、１０．０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ． ５２５．２／５２７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： （ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６－６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３－５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１－３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例１１：１－（（２Ｒ）－４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000045
 実施例３の合成方法を参照して実施例１１（白色固体、６．５ｍｇ）を調製した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６１４．１／６１６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： δ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．８９－４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６－４．６７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．０１－４．４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１－３．９８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．６４－３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例１２：２－（１－アクリロイル－４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル
Figure 2023523640000046
 ステップ１：ジクロロキナゾリン原料（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２－ピペラジンアセトニトリル（７６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。窒素ガス保護下で、室温で一晩反応した。その後、Ｂｏｃ２Ｏ（２６６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３ｈ反応させた。水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して、緑色油状物（２０８ｍｇ）を得た。
ステップ２：前のステップで得られた油状物（４３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（１－メチルピロリン－２－イル）メタノール（２８７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６４５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、５０℃で３日間反応させた。水２０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により分離して、淡黄色油状物（１０１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ５９７．１．
ステップ３：前のステップの油状物（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びベンゾチアゾールホウ酸エステル（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１，１’－ジ－ｔ－ブチルホスフィノフェロセン二塩化パラジウム（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３ｈ反応させ、水１００ｍＬに注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）にかけ、黄色油状物（５０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ７８５．２。
ステップ４：前のステップの油状物（５０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１ｈ撹拌して、濃縮し、ＴＦＡを除去し、黄色固体（３７ｍｇ）を得て、次のステップの反応にそのまま用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ５８５．１．
ステップ５：前のステップの黄色固体（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させた後、Ｋ３ＰＯ４（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に降温し、塩化アクリロイル（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、１ｈ撹拌して、水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、逆層クロマトグラフィーにより実施例１２（淡黄色固体、３．３ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ６３９．１／６４１．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３－６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５－５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０－４．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３５－３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１６－２．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．０３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１３：１－（（３Ｓ）－４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000047
 ４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた後、フルオロアクリル酸（６．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１ｈ撹拌して、水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、分取クロマトグラフィーにより分離して（酸法）、実施例１３（白色固体、１１．６ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ６１８．１／６２０．２。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９１－４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９－３．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７１－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－２．２２ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１４：７－（２－アミノ－７－フルオロフルオロベンゼン［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリン－２－イル）メトキシ）キノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000048
 ７－（２－アミノ－７－フルオロフルオロベンゼン［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キノリン－３－シアン化メチル（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた後、フルオロアクリル酸（６．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１ｈ撹拌して、水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、分取クロマトグラフィーにより分離して（酸法）、実施例１４（白色固体、１２．１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６４２．１／６４４．１。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９１－４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９－３．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７１－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－２．２２ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１５：４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロキノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000049
 シアノメチレンピペラジン化合物を原料として、実施例１０と同様な合成方法によって、実施例化合物４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチレン）ピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロキノリン－３－シアン化メチル（黄色固体、１４．０ｍｇ）を調製した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ５５０．０／５５２．０。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： （ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９－７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８９－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１－６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５－５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３－５．３２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．０８－４．９１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９０－４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７－３．５１（ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３－３．１８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１６：４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロキノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000050
 ステップ１：クロロキノリン原料（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ピペラジン原料（６６．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１６．１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応し、検出の結果反応が終了すると、ＤＭＦを回転蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により分離して、ｔ－ブチル（Ｒ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（白色固体、９６．０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４８５．０。
ステップ２：前のステップの白色固体（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ベンゾチアゾールホウ酸エステル（５４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（３２．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、Ｐｄ（ｔｂｄｐｆ）Ｃｌ２（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、９０℃で４ｈ反応させ、室温に降温して直接撹拌し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により分離して、ｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（７－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（白色固体、５０．０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６７１．１。
ステップ３：前のステップの化合物（５０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳ検出によれば反応系が完成すると、回転蒸発させ、黄色固体粗製品を得て、そのまま次のステップに用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ４７１．０。
ステップ４：前のステップの粗製品化合物（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（４３．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。水１０ｍＬを加え、ＥＡで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発させ、分離してて４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－メチル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロキノリン－３－シアン化メチル（黄色固体、１７．０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ． ５２５．０／５２７．０。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： （ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７－７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．３５－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５－６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２－５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－４．３０ （ｍ， ７Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１７：（２Ｒ，４ａＲ）－３－アクリロイル－１０－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－１１－クロロ－９－フルオロ－２，６－ジメチル－２，３，４，４ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジン［１’，２’：４，５］ピラジン［２，３－ｃ］キノリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023523640000051
 ステップ１：ｔ－ブチル（２Ｒ，４ａＲ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－９－フルオロ－２，６－ジメチル－５－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジン［１’，２’：４，５］ピラジン［２，３－ｃ］キノリン－３－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びベンゾチアゾリルホウ酸（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、Ｋ３ＰＯ４（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（４．５ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）を順次加え、その後、９０℃に加熱して一晩反応させ、回転蒸発させ、そのまま逆相柱に通して黄色粗製品（３６ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ７０１．６。
ステップ２：前のステップで得られた粗製品（３６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で、室温で２時間撹拌し、回転蒸発させ、黄色粗製品（２６ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ５０１．６。
ステップ３：前のステップで得られた粗製品（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（３／３ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（５．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素ガス保護下で、室温で２時間撹拌した。水１０ｍＬを加え、ＥＡで抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過して、回転蒸発させ、分取クロマトグラフィーにより分離して、実施例１７－１（黄色固体、８．８ｍｇ）及び実施例１７－２（黄色固体、９．７ｍｇ）を得た。
実施例１７－１：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ． ５５５．１／５５７．１， ＲＴ：８．４７６ ｍｉｎ （Ｃｏｌｕｍｎ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６＊１５０ｍｍ， ５μＭ，１３ｍｉｎ， ０．１％ギ゛酸／水）。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： （ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４－６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０－４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例１７－２：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ． ５５５．１／５５７．１， ＲＴ：８．４６９ ｍｉｎ （Ｃｏｌｕｍｎ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６＊１５０ｍｍ， ５μＭ，１３ｍｉｎ， ０．１％ギ゛酸／水）。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： （ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４－６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９－５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０－４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．１１（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例１８：１－（４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000052
 ステップ１：ｔ－ブチル－３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（９４７ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）（０．４ｇ）を氷酢酸／メタノール（ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）（１ｍＬ／８ｍＬ）に溶解させた。水素ガス雰囲気中、室温で一晩反応した。濾過して、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄色油状物（１．１ｇ）を得て、次のステップに用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ２０１．５。
ステップ２：前のステップの黄色油状物（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温で１ｈ反応させた。濃縮して、黄色油状物（６１０ｍｇ）を得て、次のステップに用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ １０１．６。
ステップ３：前のステップの油状物（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、さらに、窒素ガス保護下で、室温で１日間反応させた。水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により濃緑色固体（１０２ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ５４３．１。
ステップ４：前のステップの固体（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びベンゾチアゾールホウ酸化合物（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（６ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１，１’－ジ－ｔ－ブチルホスフィノフェロセン二塩化パラジウム（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３ｈ反応させ、水１００ｍＬに注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し，カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により黄色油状物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ７３１．１。
ステップ５：前のステップの油状物（１００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１ｈ撹拌して、濃縮し、ＴＦＡを除去し、黄色固体（７２ｍｇ）を得て、そのまま次のステップに用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ５３１．１。
ステップ６：前のステップの固体（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１ｈ反応させ、逆層クロマトグラフィーにより目的化合物（黄色固体、１１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ５８５．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．７０－４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０－４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５－３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１９：３－（（４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミド
Figure 2023523640000053
 ステップ１：原料としてｔ－ブトキシカルボニル－アミノプロピオン酸エステル（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（４２８ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。窒素ガス保護下で、室温で一晩反応した。水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ）で逆洗し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により茶色油状物（１．０ ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ２１７．５。
ステップ２：前のステップの油状物（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温で１ｈ反応させた。濃縮して黄色油状物（５３０ｍｇ）を得て、次のステップに用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ １１７．６。
ステップ３：前のステップの黄色油状物（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、室温で１日間反応させた。水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により淡黄色固体（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ５５８．９。
ステップ４：前のステップの固体（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びベンゾチアゾールホウ酸（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（６ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１，１’－ジ－ｔ－ブチルホスフィノフェロセン二塩化パラジウム（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ） 及びＫ３ＰＯ４（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３ｈ反応させ、水１００ｍＬに注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、黄色油状物（１２０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ７４７．１。
ステップ５：前のステップの油状物（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１ｈ撹拌して、濃縮し、ＴＦＡを除去し、黄色固体（８８ｍｇ）を得て、そのまま次のステップに用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ５４７．０。
ステップ６：前のステップの黄色固体（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１ｈ反応させ、逆層クロマトグラフィーにより目的化合物（黄色固体、７．６ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６０１．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２－３．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０：４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－８－フルオロキノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000054
 中間体１Ｂを原料として、実施例３の方法を参照して実施例２０を合成した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ５９８．２／６００．２。
実施例２１：４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－８－フルオロキノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000055
 中間体１Ｂを原料として、実施例１８の方法を参照して実施例２０を合成した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６０９．２／６１１．２。
実施例２２：３－（（４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミド
Figure 2023523640000056
 中間体１Ｂを原料として、実施例１９の方法を参照して実施例２０を合成した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６２５．１／６２７．１。
実施例２３：１－（（３Ｓ）－４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000057
 実施例１１の方法を参照して実施例２３を合成した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６１４．１／６１６．１。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２－６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．９８－４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５－１．３９ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例２４：１－（４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゼン［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000058
 実施例１１の方法を参照して実施例２４（白色固体、１２．１ｍｇ）を合成した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６１６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝５．６， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７８－６．８６（ｍ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， １６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９－４．６１（ｍ， ２Ｈ）， ４．３５－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－４．００ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３９－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－２．０４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２５：１－（４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゼン［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピロリン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000059
 実施例１１の方法を参照して実施例２５（白色固体、１３．５ｍｇ）を合成した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６１８．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．０６－５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－４．００ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２４－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９－２．０４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２６：１－（４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゼン［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－２－（（（Ｓ）－４，４－二フルオロ－１－メチルピロリン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000060
 実施例１１の方法を参照して実施例２６（白色固体、６．３ｍｇ）を合成した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６３６．０。
実施例２７：１－（４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゼン［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000061
 実施例１１の方法を参照して実施例２７（白色固体、１２．３ｍｇ）を合成した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６１８．１。
実施例２８：（２Ｒ，４ａＲ）－１０－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－１１－クロロ－９－フルオロ－３－（２－フルオロアクリロイル）－２，６－ジメチル－２，３，４，４ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジン［１’，２’：４，５］ピラジン［２，３－ｃ］キノリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023523640000062
 （２Ｒ，４ａＲ）－１０－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－１１－クロロ－９－フルオロ－２，６－ジメチル－２，３，４，４ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジン［１’，２’：４，５］ピラジン［２，３－ｃ］キノリン－５（６Ｈ）－オン及びフルオロアクリル酸を原料として、実施例１７と同様な経路合成を採用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、実施例２８（白色固体、８．２ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ． ５７３．２／５７５．２。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： （ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８１－５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０－４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．１０（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例２９：７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｒ）－４－（２－フルオロアクリロイル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリン－２－イル）メトキシ）キノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000063
 実施例１３の方法を参照して実施例２９（白色固体、１０．０ｍｇ）を合成した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６５６．３。
実施例３０：７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－２－（（４，４－二フルオロ－１－メチルピロリン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロ－４－（４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）キノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000064
 実施例１３の方法を参照して実施例３０（白色固体、６．３ｍｇ）を合成した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６７８．１。
実施例３１：７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－８－フルオロ－４－（４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）キノリン－３－シアン化メチル
Figure 2023523640000065
 実施例１８の方法を参照して実施例３１（白色固体、９．７ｍｇ）を合成した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ６２７．１。
対照化合物１：１－（４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023523640000066
 特許文献ＷＯ２０２００８１２８２の実施例１の方法を参照して対照化合物１を合成した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ｍ／ｚ ４８７．０／４８９．０。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．０１－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７－４．３９（ｍ， ４Ｈ）， ３．９５－３．９９（ｍ， ４Ｈ）。
対照化合物２：（２Ｒ，４ａＲ）－３－アクリロイル－１１－クロロ－９－フルオロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２，６－ジメチル－２，３，４，４ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジン［１’，２’：４，５］ピラジン［２，３－ｃ］キノリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023523640000067
 特許文献ＷＯ２０１９１１０７５１Ａ１の実施例２１及び２２の方法を参照して、対照化合物２－１及び２－２を合成した。対照化合物２－１：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ． ４９９．１／５０１．１、ＲＴ：５．４６６ｍｉｎ（クロマトグラフィーカラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６＊１５０ｍｍ， ５μＭ，溶出勾配時間：１３ｍｉｎ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸／水、Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル）、波長：２５４ｎＭ。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ６．７１－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．８０－４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， ３Ｈ）。
対照化合物２－２：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ． ４９９．１／５０１．１、ＲＴ：５．８５１ｍｉｎ（クロマトグラフィーカラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６＊１５０ｍｍ， ５μＭ，溶出勾配時間：１３ｍｉｎ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸／水、Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル）、波長：２５４ｎＭ。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）： ｄ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ６．７１－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．８０－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， ３Ｈ）。
試験例１ ＫｒａｓＧ１２Ｃ機能の分析
ＣｉｓＢｉｏのＫＲＡＳＧ１２Ｃ／ＳＯＳ１キットを用いて、Ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙの方法を利用して、ＳＯＳ１とＫＲＡＳＧ１２Ｃの間のタンパク質－タンパク質相互作用を阻害する化合物の効能を試験し、結果をＩＣ５０値で表す。
試験方法：（１）被験化合物の試験濃度を１０００ｎＭとし、３８４ウェルプレートで２００倍の終濃度に希釈した１００％ＤＭＳＯ溶液の３倍希釈化合物を１０個の濃度とした。分液器Ｅｃｈｏ ５５０を用いてターゲットプレート３８４ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに２００倍の終濃度の化合物５０ｎＬを移した。陰性対照ウェルと陽性対照ウェルにそれぞれ５０ｎＬの１００％ＤＭＳＯを加えた。（２）Ｄｉｌｕｅｎｔ ｂｕｆｆｅｒを用いて４倍の終濃度のＴａｇ１ ＳＯＳ１溶液を調製した。（３）３８４ウェルプレートに４倍の終濃度のＴａｇ１ ＳＯＳ１溶液２．５μＬを加えた。（４）Ｄｉｌｕｅｎｔ ｂｕｆｆｅｒを用いて４倍の終濃度のＴａｇ２ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ溶液を調製した。（５）化合物ウェルと陽性対照ウェルにそれぞれ４倍の終濃度のＴａｇ２ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ溶液２．５μＬを加え、陰性対照ウェルにｄｉｌｕｅｎｔ ｂｕｆｆｅｒ ２．５μＬを加えた。（６）３８４ウェルプレートを１０００ｒｐｍで３０秒遠心分離して、振とう混合後、室温で１５ｍｉｎインキュベートした。（７）Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを用いて１倍の終濃度のＡｎｔｉ Ｔａｇ１ ＴＢ３＋溶液と１倍の終濃度のＡｎｔｉ Ｔａｇ２ ＸＬ６６５溶液を調製し、両溶液を均一に混合した後、各ウェルに混合溶液５μＬを加えた。（８）３８４ウェルプレートを１０００ｒｐｍで３０秒遠心分離して、振とう混合後、室温で１２０分間インキュベートした。（９）ＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダでＥｍ６６５／６２０を読み取った。（１０）データを分析し、式
Figure 2023523640000068
 により計算し、ここで、Ｍｉｎ ｓｉｇｎａｌは陰性対照ウェルの平均値、Ｍａｘ ｓｉｇｎａｌは陽性対照ウェルの平均値である。用量効果曲線をフィッティングして、濃度のｌｏｇ値をＸ軸、パーセンテージ阻害率をＹ軸とし、解析ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅを用いて用量効果曲線をフィッティングし、各化合物の酵素活性に対するＩＣ５０を得た。フィッティング式は、Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０Ｘ）＊ ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））である。
結果：本発明の化合物の大部分はＫＲＡＳＧ１２Ｃ／ＳＯＳ１相互作用を有意に阻害し、阻害活性ＩＣ５０は５００ｎＭ未満であり、一部の実施例のＩＣ５０は１００ｎＭ未満、さらに５０ｎＭ未満である。結果は、表１に示すように、Ａ＜５０ｎＭ、５０ｎＭ≦Ｂ＜２００ｎＭ、２００ｎＭ≦Ｃ＜１０００ｎＭ、Ｄ＞１０００ｎＭであった。
Figure 2023523640000069
試験例２：ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＭｉａＰａｃａ－２細胞増殖及び下流シグナルＥＲＫリン酸化能に対する本発明の化合物の影響の試験
試験方法１（２Ｄ）：ＮＣＩ－Ｈ３５８（肺癌）とＭｉａＰａｃａ－２（膵臓癌）細胞（１００μＬ／ウェル、２００００個の細胞／ｍＬ）をそれぞれ９６ウェル培養プレートに接種し、１０％のウシ胎児血清と１％のペニシリン／ストレプトマイシンを補充した。０．５％ジメチルスルホキシドをブランクコントロールとして用い、開始濃度１０μＭ、８勾配３倍希釈した被験化合物溶液で細胞を処理し、５％ＣＯ２インキュベータで一定の時間（５～７日間）インキュベートした。インキュベート終了時に、各ウェルにＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍＬ）１０μＬを加えた。培養プレートを３７℃で４時間インキュベートした後、培地を除去した。各ウェルにジメチルスルホキシド（１００μＬ）を加え、十分に振とうさせた。Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｖａｒｉｏｓｋａｎ Ｆｌａｓｈマルチモードリーダで、ホルマザン生成物の吸光度を５７０ｎｍで測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアを使用して３パラメータ非線形回帰モデルへ用量反応データをフィッティングし、ＩＣ５０値を得た。
結果：本発明による実施例化合物によるＮＣＩ－Ｈ３５８とＭｉａＰａｃａ－２細胞増殖阻害活性については、ＩＣ５０値は全て５０００ｎＭ未満であり、一部の実施例化合物、例えば、実施例１、３、５、８、１０、１１、１３、１６、１８、２０、２１、２５、２９、３１は、ＮＣＩ－Ｈ３５８とＭｉａＰａｃａ－２細胞増殖に対して阻害活性が顕著であり、ＩＣ５０値は１００ｎＭ未満であり、一部の実施例では、増殖阻害活性は１０ｎＭ未満であり、優れたインビトロ抗腫瘍作用を示している。表（２）に示すように、本発明の実施例化合物によるＭｉａＰａｃａ－２細胞増殖阻害活性のデータのリストを示す。
Figure 2023523640000070
試験方法２（３Ｄ）：対数成長期の腫瘍細胞を培養液で所定の濃度に希釈し、付着表面が極めて少ない９６ウェルプレートに接種し、培養媒体を８０μＬ／ウェルとした。この細胞を湿度チャンバ内にて３７℃の温度で一晩インキュベートした。翌日、プレートに連続希釈した被験化合物（１０個濃度、３倍希釈）を２０μＬ／ウェルで加え、インキュベータで９６ｈインキュベートした。プレートを取り出して室温に置いた後、等体積のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）３Ｄ試薬を加えて１ｈインキュベートし、Ｅｎ Ｖｉｓｉｏｎ（商標）のプレートリーダでシグナルを検出した。以下の式を使用して、シグナルをパーセンテージ阻害に変換し、すなわち、％阻害＝１００－［（被験化合物シグナル－中央値最小シグナル）／（中央値最大シグナル－中央値最小シグナル）×１００］である。最大シグナルは阻害剤のないウェルのシグナル値であり、最小シグナルは細胞増殖を完全に阻害するのに十分な参照阻害剤を含むウェルのシグナル値であり、化合物の各濃度に対するパーセンテージ阻害率について４パラメータ非線形回帰曲線をフィッティングし、ＩＣ５０を算出した。
結果：本発明による実施例化合物のＮＣＩ－Ｈ３５８とＭｉａＰａｃａ－２細胞に対する増殖阻害活性については、ＩＣ５０はいずれも１０００ｎＭ未満であり、一部の実施例、例えば、実施例１、２、３、５、８、１０、１１、１３、１６、１８、２０、２９、３１などでは、ＮＣＩ－Ｈ３５８とＭｉａＰａｃａ－２に対する細胞増殖阻害活性ＩＣ５０は２００ｎＭ未満であり、１、３、１３、１８などの実施例では、ＩＣ５０は１０ｎＭ未満である。
試験方法３（ＥＲＫリン酸化）：Ｍｉａｐａｃａ－２又はＨ３５８細胞を９６ウェルプレートに所定の濃度で接種し、３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベータに置いて一晩培養し、翌日、プレートに連続希釈された被験化合物（５個濃度、３倍希釈）を加え、２４ｈ（Ｍｉａｐａｃａ－２）又は３ｈ（Ｈ３５８）に作用させた後、プロテアーゼとホスファターゼ阻害剤を含む溶解液を加えて細胞を溶解させ、タンパク質を抽出し、ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ法でｐ－ＥＲＫのレベルを検出した。
結果：１、３、５、８、１０、１１、１３、１６、１８、２０、２１、２５、２９、３１等の本発明の実施例化合物は、ＮＣＩ－Ｈ３５８とＭｉａＰａｃａ－２のリン酸化ＥＲＫレベルを明らかに阻害し、ＩＣ５０はいずれも５００ｎＭ未満であった。
試験例３：実施例化合物のＡＤＭＥＴ試験
（１）代謝安定性試験：系１５０μＬ肝ミクロソーム（終濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）を用いて代謝安定性についてインキュベートを行い、系はＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ）、１μＭの被験化合物及び陽性対照ミダゾラム又は陰性対照アテノロールを含み、それぞれ０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ及び３０ｍｉｎにチニダゾールを含むアセトニトリルで反応を停止し、１０ｍｉｎボルテックスし、１５０００ｒｍｐで１０ｍｉｎ遠心分離して、５０μＬの上清を取って９６ウェルプレートに注入した。原薬剤の相対的減少量を測定することにより、化合物の代謝安定性を算出した。
結果：本発明の実施例化合物は種々の属（ラット、マウス、サル、ヒト）の肝ミクロソームに対する安定性が高く、半減期が３０ｍｉｎ以上であり、例えば、実施例化合物１、３、８、１１、１３、１４、１７－１、２０、２１、２３などである。
Figure 2023523640000071
（２）直接阻害試験（ＤＩ試験）：系を１００μＬヒト肝ミクロソーム（終濃度０．２ｍｇ／ｍＬ）として直接阻害インキュベートを行い、系はＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ）、１０μＭ化合物、陽性阻害剤ｃｏｃｋｔａｉｌ（ケトコナゾール１０μＭ、キニジン１０μＭ、スルファジフェピラゾール１００μＭ、α－ナフトフラボン１０μＭ、トラニルシプロミン１０００μＭ）、陰性対照（０．１％ＤＭＳＯのＢＰＳ）と混合プローブ基質（ミダゾラム１０μＭ、テストステロン１００μＭ、デキストロメトルファン１０μＭ、ジクロフェナク２０μＭ、フェナセチン１００μＭ、メフェニトイン１００μＭ）を含み、２０ｍｉｎインキュベートした後、反応を停止した。代謝物の相対生成量を測定することにより、酵素相対活性を算出した。
結果：３、８、１１、１７－１、２１等の本発明の実施例化合物は、主要な代謝酵素亜型（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ１９、３Ａ４）に対して明らかな阻害を認めず、ＩＣ５０は１０μＭを超えていた。
（３）ｈＥＲＧ阻害試験：２０ｍＭの化合物母液をＤＭＳＯで希釈し、２０ｍＭの化合物母液１０μＬをＤＭＳＯ溶液２０μＬに加え、３倍連続希釈して６つのＤＭＳＯ濃度とし、６つのＤＭＳＯ濃度の化合物を４μＬずつ取り、３９６μＬの細胞外液に加え、１００倍希釈して６つの中間濃度とし、さらに、６つの中間濃度の化合物を８０μＬずつ取り、３２０μＬの細胞外液に加え、５倍希釈して試験が必要な終濃度にし、最高試験濃度は４０μＭで、順に４０、１３．３、４．４、１．４８、０．４９４、０．１６５μＭの計６つの濃度であった。最終試験濃度のＤＭＳＯ含有量は０．２％以下であり、この濃度のＤＭＳＯはｈＥＲＧカリウムチャネルに影響を与えなかった。化合物はＢｒａｖｏ装置によって希釈プロセスを完了する準備ができていた。化合物のｈＥＲＧカリウムチャンネルへの電流図とタイミング図を読み取り、曲線をフィッティングして化合物のｈＥＲＧへの阻害曲線を作成した。
結果：例えば、３、８、１１、１７－１、２１などの本発明の実施例化合物はｈＥＲＧカリウムチャネルに対して明らかな阻害作用がなく、ＩＣ５０は２０μＭを超えていた。
試験例４：実施例化合物のマウス体内の薬物動態パラメーターの試験
ＳＰＦクラスのオスＩＣＲマウス６匹（上海西普爾－必凱実験動物）をそれぞれ２群に分け、被験化合物を適当な溶液又は懸濁液に調製し、１群は静脈内投与し、別の１群は経口投与した。頚静脈を穿刺して採血し、サンプルごとに約０．２ｍＬ／時間採取し、ヘパリンナトリウムで抗凝固を行い、採血時間は、投与前と投与後５、１５及び３０ｍｉｎ、１、２、４、６、８及び２４ｈとし、血液サンプル採取後、氷上に置き、血漿（遠心条件：８０００回転／分、６分、２～８℃）を遠心分離して、分析までには、採取した血漿は－８０℃に保管された。血漿サンプルはＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。医薬品の血中濃度データから、薬物動態計算ソフトＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ５．２非房室モデルを用いて被試品の薬物動態パラメータＡＵＣ０－Ｔ、ＡＵＣ０－∞、ＭＲＴ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２やＶｄ等のパラメータ及びその平均値と標準偏差を個別に計算した。さらに、バイオアベイラビリティー（Ｆ）は次式で計算された。所定下限値よりも小さい濃度のサンプルについては、薬物動態パラメータの計算を行う際には、Ｃｍａｘに到達する前にサンプリングされたサンプルは、ゼロ値で計算し、Ｃｍａｘに到達した後にサンプリングされたサンプルは、（ＢＬＱ）定量計算が不可である。
Figure 2023523640000072
結果：本発明の一部の実施例３、８、１３、１７－１、２１のマウス体内における薬物動態特性は対照化合物１より明らかに優れている。例えば、実施例３、８、１７－１のＡＵＣは対照化合物１より明らかに増加し、実施例３、８、１７－１のクリアランス率Ｃｌは、対照化合物１よりも著しく低下し、実施例３の生体内代謝半減期は、対照化合物１よりも著しく長かった。
試験例５：ＭｉａＰａｃａ－２、ＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞のヌードマウス移植腫瘍成長に対する実施例化合物の阻害の試験
成長最盛期の腫瘍組織を約１．５ｍｍ３に切断し、無菌条件下でヌードマウスの右側わきの皮下に接種した。ヌードマウス皮下移植腫瘍について直径をノギスで測定し、腫瘍の平均体積が約１３０ｍｍ３になると、動物を無作為に群分けした。実施例化合物（１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む注射用水で所望の濃度にしておく）は、所定の用量で連続３週間毎日経口投与され、溶媒対照群は同じ量の溶媒が投与された。全実験に亘って、１週ごとに移植腫の直径を２回測定し、また、マウスの体重を計量した。腫瘍体積（ＴＶ：ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）の計算式は、ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ２と表され、ここで、ａ、ｂはそれぞれ縦、横を表す。測定結果から腫瘍相対体積（ＲＴＶ：ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）を算出し、計算式ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０とした。ここで、Ｖ０はケージ別に投与したときの測定値（ｄ０）であり、Ｖｔは各測定における腫瘍の体積である。抗腫瘍活性の評価指標は、１）腫瘍相対増殖率Ｔ／Ｃ（％）であって、計算式はＴ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ）×１００％であり、ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶであり、２）腫瘍体積増加阻害率ＧＩ％であって、計算式はＧＩ％＝［１－（ＴＶｔ－ＴＶ０）／（ＣＶｔ－ＣＴ０）］×１００％であり、ＴＶｔは治療群について毎回測定した腫瘍の体積である、ＴＶ０は治療成分をケージ別に投与したときの腫瘍の体積であり、ＣＶｔは対照群について毎回測定した腫瘍の体積であり、ＣＶ０は対照群にケージ別に投与したときの腫瘍の体積であり、３）腫瘍重量阻害率であって、計算式は腫瘍阻害率％＝（Ｗｃ－ＷＴ）／Ｗｃ×１００％であり、Ｗｃ：対照群腫瘍重量、ＷＴ：治療群腫瘍重量である。
結果：実施例３、８、１７－１などの本発明の実施例化合物は、１０ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇの用量では、１日に１回合計２１日間連続経口投与すると、腫瘍の成長を顕著に阻害する効果を示し、腫瘍阻害率はいずれも６０％を上回った。実施例８では、１０ｍｇ／ｋｇの用量では、腫瘍阻害率は９０％を超え、２週間投与することで腫瘍を消退させることができた。
本発明において言及されている全ての文献は、各文献が個別に参照として引用されていると同程度に、本願において参照として引用されている。さらに、当業者は本発明の上記の内容に基づいて本発明に様々な変更や修正を加えることができ、これらの等価な形態も、本願に添付された特許請求の範囲によって定義される範囲にも含まれることが理解されるべきである。

Claims (15)

  1. 一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグであって、
    Figure 2023523640000073
     ここで、Ｍは、Ｎ又はＣＲ５であり、
    ＭがＮである場合、Ｒは、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員シクロアルキル－Ｏ－、３～１２員シクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－、５～１２員アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり、
    ＭがＣＲ５である場合、Ｒは、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員シクロアルキル－Ｏ－、３～１２員シクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－、５～１２員アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、独立に、３～７員ヘテロシクロアルキル、又は１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は、複数ある場合、同一又は異なり、
    Ｒｑは、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ５は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員シクロアルキル－Ｏ－、３～１２員シクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、５～１２員アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり、
    Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１２員アリール又はヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）－（ＣＨ２）ｘ－であり、
    Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、ｘは０～５から選ばれるいずれかの整数であり、前記アルキルは、さらに、重水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアミノ／シクロアミンで置換されてもよく、又は、
    Ｒ２ａとＲ２ｂは一緒になって、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換された５～１０員窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、
    ｍは、独立に、０～４から選ばれる整数であり、
    Ｗ、Ｗ１、Ｗ２は、独立に、ＣＲ６又はＮであり、
    Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル－Ｏ－、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、３～８員シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、又は
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは２つずつ３～８員飽和又は部分不飽和環系を形成し、又は
    ＲｇとＲｈのうちのいずれかは、Ｍとともに、結合している基と一緒になってＣｙを形成し、Ｃｙは、３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系、又は１つ又は複数のＲｐで置換された３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系であり、置換基は、複数ある場合、同一又は異なり、
    Ｒｐは、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、又は、２つのＲｐが同１つＣ上にある場合、一緒になって＝Ｏを形成し、
    前記のいずれか基上の１つ又は複数の水素原子は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はシクロアミノ、シアノ、ニトロ、スルホン又はスルホキシド基、Ｃ１～Ｃ８アルキル、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、アシル又はスルホニル、尿素又はスルホニル尿素、５～８員アリール又はヘテロアリールからなる群から選ばれるＲｒ置換基で置換されてもよく、又は、２つのＲｒは、同一Ｃ上にある場合、一緒になって＝Ｏを形成し、
    前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含み、
    前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含み、
    前記環系はスピロ環、架橋環、縮合環、融合環飽和又は部分不飽和環系を含むことを特徴とする
    前記一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグ。
  2. ＭがＮである場合、Ｒはハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－、例えば、ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－であり、及び／又は、
    ＭがＣＲ５である場合、Ｒは水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－、例えば、水素、ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－であり、及び／又は、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、独立に、１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルであり、
    及び／又は、Ｒｑは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    及び／又は、Ｒ５は、独立に、シアノであり、
    及び／又は、Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    及び／又は、Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～Ｃ６アルキル、例えば、水素、ハロゲンであり、
    及び／又は、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、例えば、水素であり、
    及び／又は、Ｒ４はハロゲン、例えば、フッ素であり、
    及び／又は、ｍは０、１、２、例えば、１であり、
    及び／又は、Ｗは、独立に、ＣＲ６であり、例えば、Ｒ６はハロゲンであり、
    及び／又は、Ｗ１は、独立に、ＣＲ６であり、例えば、Ｒ６は水素であり、
    及び／又は、Ｗ２は、独立に、ＣＲ６であり、例えば、Ｒ６はハロゲンであり、
    及び／又は、Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～８員シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル－Ｏ－、例えば、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル－Ｏ－であり、
    及び／又は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    及び／又は、Ｃｙは３～１０員の部分不飽和環系、又は１つ又は複数のＲｐで置換された３～１０員の部分不飽和環系、例えば、１つ又は複数のＲｐで置換された５～６員の部分不飽和環系であり、
    及び／又は、Ｒｐは、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、又は、２つのＲｐが同一Ｃ上にある場合、一緒になって＝Ｏを形成することを特徴とする
    請求項１に記載の一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグ。
  3. Ｒがハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである場合、前記ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルにおけるハロゲンは、独立に、フッ素、塩素、臭素、例えば、フッ素、塩素であり、
    及び／又は、ＲがＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－である場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－におけるＣ１～Ｃ６アルキルは、独立に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル、例えば、メチルであり、
    及び／又は、ＲがＱ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－である場合、前記Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－におけるＣ１～Ｃ４アルキレンは、独立に、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、例えば、メチレンであり、
    及び／又は、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６が、独立に、３～７員ヘテロシクロアルキル又は１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルである場合、前記３～７員ヘテロシクロアルキル、１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルにおける３～７員ヘテロシクロアルキルは４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子の個数は１、２又は３であり、例えば、４～５員ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮから選ばれ、ヘテロ原子の個数は１であり、また、例えば、
    Figure 2023523640000074
     さらに、例えば、
    Figure 2023523640000075
     又は
    Figure 2023523640000076
     であり、
    及び／又は、Ｒｑが独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、独立に、フッ素、塩素、臭素、例えば、フッ素、塩素であり、
    及び／又は、Ｒｑが独立にＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、独立に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル、また例えば、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ’、Ｒ’’が独立にＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、独立に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル、例えば、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、独立に、フッ素、塩素、臭素、例えば、フッ素、塩素であり、
    及び／又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－である場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－及びＣ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－におけるＣ１～Ｃ６アルキルは、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル、また例えば、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ６が独立にＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル－Ｏ－である場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキル－Ｏ－におけるＣ１～Ｃ６アルキルは、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル、また例えば、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ６が独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル－Ｏ－である場合、前記ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキル－Ｏ－におけるハロゲンは、独立に、フッ素、塩素、臭素、例えば、フッ素、塩素であり、
    及び／又は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈが独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである場合、前記ハロゲン及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルにおけるハロゲンは、独立に、フッ素、塩素、臭素、例えば、フッ素、塩素であり、
    及び／又は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈが、独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びシアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルにおけるＣ１～Ｃ６アルキルは、独立に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル、例えば、メチルであり、
    及び／又は、Ｃｙが３～８員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系、又は１つ又は複数のＲｐで置換された３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系である場合、前記Ｃｙは、３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系、及び１つ又は複数のＲｐで置換された３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系における３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系は、５～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和複素環基であり、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子の個数は１、２又は３であり、例えば、
    Figure 2023523640000077
     であることを特徴とする
    請求項１に記載の一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグ。
  4. Figure 2023523640000078
     は
    Figure 2023523640000079
     例えば、
    Figure 2023523640000080
     であり、
    及び／又は、
    Figure 2023523640000081
     は
    Figure 2023523640000082
     例えば、
    Figure 2023523640000083
     であり、
    及び／又は、
    Figure 2023523640000084
     は
    Figure 2023523640000085
     例えば、
    Figure 2023523640000086
     であり、
    及び／又は、
    Figure 2023523640000087
     は
    Figure 2023523640000088
     例えば
    Figure 2023523640000089
     であり、
    及び／又は、Ｒは、水素、塩素、
    Figure 2023523640000090
     であり、
    及び／又は、Ｃｙは、
    Figure 2023523640000091
     から選ばれ、例えば、
    Figure 2023523640000092
     であることを特徴とする
    請求項１に記載の一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグ。
  5. 式中、
    ＭがＮである場合、Ｒは、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員シクロアルキル－Ｏ－、３～１２員シクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、５～１２員アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選ばれ、
    ＭがＣＲ５である場合、Ｒは、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員シクロアルキル－Ｏ－、３～１２員シクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、５～１２員アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選ばれ、
    Ｒ５は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、３～１２員シクロアルキル－Ｏ－、３～１２員シクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、３～１２員ヘテロシクロアルキル－ＮＲ’Ｒ’’－、５～１２員アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選ばれ、Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～１２員シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１２員アリール又はヘテロアリールから選ばれ、
    Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選ばれ、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）－（ＣＨ２）ｘ－から選ばれ、又は、Ｒ９とＲ１０は、一緒になって、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換された５～１０員窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、ｘは０～５から選ばれるいずれかの整数であり、
    Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ－、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ等から選ばれ、ｍは、独立に、０～４から選ばれる整数であり、
    Ｗ、Ｗ１、Ｗ２は、独立に、ＣＲ６又はＮから選ばれ、Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル等から選ばれ、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル等から選ばれ、又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは２つずつ３～８員飽和又は部分不飽和環系を形成し、又はＲｇとＲｈのうちのいずれかはＭとともに３～８員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系を形成し、
    前記のいずれか基上の１つ又は複数の水素原子は、限定されないが、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はシクロアミノ、シアノ、ニトロ、スルホン又はスルホキシド基、Ｃ１～Ｃ８アルキル、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アシル又はスルホニル、尿素又はスルホニル尿素、５～８員アリール又はヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で置換されてもよく、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｐ又はＳからなる群から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、Ｐ又はＳからなら群から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含み、前記環系はスピロ環、架橋環、縮合環、融合環等飽和又は部分不飽和環系を含むことを特徴とする
    請求項１に記載の一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグ。
  6. 前記一般式Ｉの前記化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグは、一般式ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＣに示される化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグであり：
    Figure 2023523640000093
     ここで、Ｃｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２は、請求項１～４のいずれか１項に定義される通りであることを特徴とする
    請求項１又は５に記載の一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグ。
  7. Ｒ１は、好ましくは水素、フッ素、メチル、シアノ等から選ばれ、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、好ましくは水素、メチル、フッ素等から選ばれ、Ｒ４は、好ましくは１つ又は複数のフッ素から選ばれ、ｍは好ましくは０、１、２から選ばれ、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈはそれぞれ、独立に、好ましくは水素、フッ素、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル等から選ばれ、
    Ｗは、好ましくは、Ｎ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－Ｍｅ、Ｃ－ＯＭｅ、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＦ３等から選ばれ、Ｗ２は、独立に、好ましくはＮ又はＣＨ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－Ｍｅ、Ｃ－ＯＭｅ等から選ばれ、Ｗ１は、独立に、－ＣＨ、－Ｃ－ハロゲン、－Ｃ－シアノ、－Ｃ－シクロプロピル、－Ｃ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ－Ｃ２－Ｃ４アルケニル、－Ｃ－Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ－Ｃ１－Ｃ４のアルコキシ、－Ｃ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ等から選ばれ、Ｒは、好ましくはハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノアルキレンエーテル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノアルキレンアミノ、３～１０員シクロアルキルアルキレンエーテル、３～１０ヘテロシクロアルキルアルキレンエーテル等から選ばれることを特徴とする
    請求項６に記載の一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグ。
  8. 前記一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物は以下のスキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４であり、
    スキーム１、
    ＭがＮである場合、Ｒはハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－であり、
    ＭがＣＲ５である場合、Ｒは水素、ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－であり、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、独立に、３～７員ヘテロシクロアルキル又は１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は、複数ある場合、同一又は異なり、
    Ｒｑは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ５は、独立に、シアノであり、
    Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１は、水素、ハロゲンであり、
    Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素であり、
    Ｒ４は、ハロゲンであり、
    ｍは、０、１、２であり、
    Ｗは、独立に、Ｃ（ハロゲン）であり、
    Ｗ１は、独立に、Ｃ（ハロゲン）であり、
    Ｗ２は、ＣＨであり、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆのうち、いずれかは水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち残りは水素であり、又は、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち残りは水素であり、
    又は、ＲｇとＲｈのうちのいずれかは、Ｍとともに、結合している基と一緒になってＣｙを形成し、Ｃｙは、３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系、又は１つ又は複数のＲｐで置換された３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系であり、
    Ｒｐは、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、又は、２つのＲｐは、同一Ｃ上にある場合、一緒になって＝Ｏを形成し、
    スキーム２、
    ＭがＮである場合、Ｒはハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－であり、
    ＭがＣＲ５である場合、Ｒは水素、ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－であり、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、独立に、３～７員ヘテロシクロアルキル又は１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は、複数ある場合、同一又は異なり、
    Ｒｑは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ５は、独立に、シアノであり、
    Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１は、水素、ハロゲンであり、
    Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素であり、
    Ｒ４は、ハロゲンであり、
    ｍは、０、１、２であり、
    Ｗは、独立に、Ｃ（ハロゲン）であり、
    Ｗ１は、独立に、Ｃ（ハロゲン）であり、
    Ｗ２は、ＣＨであり、
    ＭがＮである場合、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆのうち、いずれかは水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、又は、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、
    ＭがＣＲ５である場合、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆのうち、いずれかは水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、又は、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、
    又は、ＲｇとＲｈのうちのいずれかは、Ｍとともに、結合している基と一緒になってＣｙを形成し、Ｃｙは、３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系、又は１つ又は複数のＲｐで置換された３～１０員飽和、部分不飽和若しくは不飽和環系であり、
    Ｒｐは、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、又は、２つのＲｐは、同一Ｃ上にある場合、一緒になって＝Ｏを形成し、
    スキーム３、
    ＭがＮである場合、Ｒは、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－であり、
    ＭがＣＲ５である場合、Ｒは、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－であり、
    Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、独立に、３～７員ヘテロシクロアルキル又は１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は、複数ある場合、同一又は異なり、
    Ｒｑは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ５は、独立に、シアノであり、
    Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＭがＮである場合、Ｒ１は、水素であり、ＭがＣＲ５である場合、Ｒ１は、水素、ハロゲンであり、
    Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素であり、
    Ｒ４は、ハロゲンであり、
    ｍは、０、１、２であり、
    Ｗは、独立に、Ｃ（ハロゲン）であり、
    Ｗ１は、独立に、Ｃ（ハロゲン）であり、
    Ｗ２は、ＣＨであり、
    ＭがＮである場合、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、
    ＭがＣＲ５である場合、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆのうち、いずれかは水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、又は、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、
    スキーム４、
    ＭがＮである場合、Ｒは、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ１－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ２－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ３－であり、
    ＭがＣＲ５である場合、Ｒは水素、Ｑ４－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、Ｑ５－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＮＲ’－、ＮＲ’Ｒ’’－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、ＮＲ’Ｒ’’－Ｑ６－であり、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、独立に、３～７員ヘテロシクロアルキル又は１つ又は複数のＲｑで置換された３～７員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は、複数ある場合、同一又は異なり、
    Ｒｑは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ５は、独立に、シアノであり、
    Ｒ’、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１は、水素であり、
    Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素であり、
    Ｒ４はハロゲン、例えば、Ｆであり、
    ｍは０、１、２、例えば、１であり、
    Ｗは、独立に、Ｃ（ハロゲン）、例えば、Ｃ（Ｆ）であり、
    Ｗ１は、独立に、Ｃ（ハロゲン）、例えば、Ｃ（Ｃｌ）であり、
    Ｗ２は、ＣＨであり、
    ＭがＮである場合、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、いずれかは水素、メチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈのうち、残りは水素であり、
    ＭがＣＲ５である場合、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは水素であることを特徴とする
    請求項１に記載の一般式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグ。
  9. 前記化合物は下記構造を有することを特徴とする請求項１又は５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグ。
    Figure 2023523640000094
    Figure 2023523640000095
  10. 前記化合物は、
    分取クロマトグラフィー分割、クロマトグラフィーカラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６＊１５０ｍｍ，５μＭ、溶出勾配時間：１３ｍｉｎ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸／水、Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍという条件下で保留時間が８．４７６ｍｉｎの化合物
    Figure 2023523640000096
     であり、
    分取クロマトグラフィー分割、クロマトグラフィーカラム： Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６＊１５０ｍｍ、５μＭ、溶出勾配時間：１３ｍｉｎ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸／水、Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍという条件下で保留時間が８．４６９ｍｉｎの化合物
    Figure 2023523640000097
     であることを特徴とする
    請求項１又は５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグ。
  11. 式Ａ、Ｂ、Ｃに示される化合物であって、
    Figure 2023523640000098
     ここで、Ｒ、Ｒ４、ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｍは請求項１～１０のいずれか１項に定義した通りであり、
    例えば、前記式Ａ、Ｂ、Ｃに示される化合物は、それぞれ以下の化合物から選ばれる。
    Figure 2023523640000099
  12. 医薬組成物であって、
    請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグの有効量と、薬学的に許容される担体と、を含む、前記医薬組成物。
  13. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグの、Ｒａｓ突然変異タンパク質阻害剤又は医薬品の調製における使用であって、
    前記Ｒａｓ突然変異タンパク質は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃであってもよく、
    前記医薬品は、Ｒａｓ突然変異タンパク質の活性又は発現量に関連する疾患を治療する医薬品、又は腫瘍治療薬であってもよく、
    前記腫瘍は、独立に、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、胃癌、腸癌、胆管癌、脳癌、白血病、リンパ癌、線維腫、肉腫、基底細胞癌、グリオーマ、腎癌、黒色腫、骨癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌から選ばれる、前記使用。
  14. Ｒａｓ突然変異タンパク質活性又は発現量に関連する疾患又は腫瘍の予防及び／又は治療方法であって、
    請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグの治療有効量を患者に投与することを含み、
    前記腫瘍は、独立に、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、胃癌、腸癌、胆管癌、脳癌、白血病、リンパ癌、線維腫、肉腫、基底細胞癌、グリオーマ、腎癌、黒色腫、骨癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌から選ばれる、前記方法。
  15. Ｒａｓ突然変異タンパク質活性又は発現量に関連する疾患又は腫瘍を予防及び／又は治療をするための医薬品であって、
    請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉに示されるベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、回転異性体、溶媒和物、多形体又はプロドラッグを含む、前記医薬品。
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