KR20230054567A - Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도 - Google Patents
Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230054567A KR20230054567A KR1020210137840A KR20210137840A KR20230054567A KR 20230054567 A KR20230054567 A KR 20230054567A KR 1020210137840 A KR1020210137840 A KR 1020210137840A KR 20210137840 A KR20210137840 A KR 20210137840A KR 20230054567 A KR20230054567 A KR 20230054567A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- cancer
- methoxy
- chloro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 99
- 230000035772 mutation Effects 0.000 title abstract description 56
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 21
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 title abstract 4
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 title abstract 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 N-(5-((5-chloro-4-((2-(N-methylmethylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(4- (4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)isobutyramide Chemical compound 0.000 claims description 67
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 17
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007727 Muscle Tissue Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024305 myofibroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(oxo)phosphanium Chemical compound C[P+](C)=O WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 abstract description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 5
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 abstract description 4
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 68
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 52
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 102220197960 rs1057519783 Human genes 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102220197961 rs1057519784 Human genes 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 5
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- OUAGJGIFBVGMSU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC=C1C(N)=O OUAGJGIFBVGMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWUVOJJHVFLNJA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(F)=C1 YWUVOJJHVFLNJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 4
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 102220198492 rs201011683 Human genes 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DERCWNUJDSVIPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromo-5-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]-4-methylpiperazine Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1CCN(CC1)C1=CC(OC)=C(N(=O)=O)C=C1Br DERCWNUJDSVIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRYYJGQKVGZGSB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-piperidin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCNCC1 MRYYJGQKVGZGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150023956 ALK gene Proteins 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- RCGQAHXWOHDIBR-UHFFFAOYSA-N N-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)C(C)C)C(F)=C1 RCGQAHXWOHDIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- 229950001290 lorlatinib Drugs 0.000 description 3
- IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N lorlatinib Chemical compound N=1N(C)C(C#N)=C2C=1CN(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1[C@@H](C)OC1=CC2=CN=C1N IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQSUPNDLVZUPFR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5-methoxy-4-nitrophenyl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(N2CCN(C)CC2)=C1Br DQSUPNDLVZUPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGXAMOUXIMNCN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C(N)C=C1[N+]([O-])=O QNGXAMOUXIMNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100027100 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710203446 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 description 2
- 108010025568 Nucleophosmin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 102220197958 rs1057519781 Human genes 0.000 description 2
- 102220197962 rs1057519785 Human genes 0.000 description 2
- 102220198074 rs1057519859 Human genes 0.000 description 2
- 102200003101 rs113994087 Human genes 0.000 description 2
- 102200003020 rs113994091 Human genes 0.000 description 2
- 102220279886 rs1416574870 Human genes 0.000 description 2
- 102200003102 rs863225281 Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000360 urethra cancer Diseases 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NJCRQFJRXAZYEJ-GQCTYLIASA-N (e)-2-cyano-4,4-dimethylpent-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)\C=C(/C#N)C(O)=O NJCRQFJRXAZYEJ-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DHSGXAGGBXJPEL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O DHSGXAGGBXJPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1C=CC(N)=N1 MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBGSWBJURUFGLR-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound CN1C=C(N)C=N1 LBGSWBJURUFGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIKUAKVCJMVXCI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CP(C)(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC=C1Cl XIKUAKVCJMVXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWVLDJAVSQZSKO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-n-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC=C1Cl WWVLDJAVSQZSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLEJCMKVJYUUBA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 PLEJCMKVJYUUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEYANZYPFKFZGG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC(F)=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O KEYANZYPFKFZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QQWUGDVOUVUTOY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N2-[2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]-N4-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(C)C QQWUGDVOUVUTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 6-ethyl-3-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-[(3r)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(O[C@H]2CN(CC2)C(=O)C=C)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010025654 Malignant melanoma of sites other than skin Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQQYKOWLJDOPAD-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)NC1=C(C=CC=C1)N(S(=O)(=O)C)C)Cl RQQYKOWLJDOPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOFYSRZSLXWIQB-UHFFFAOYSA-N abivertinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(C=CN2)C2=N1 UOFYSRZSLXWIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000051965 human ALK Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(SC=C2)C2=N1 FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009708 naquotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950000778 olmutinib Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032159 propylene carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
본 개시는 ALK 과발현, ALK 돌연변이, EGFR 과발현, EGFR 돌연변이 등에 대해 억제 활성을 나타내는 신규 화합물 및 이의 의약 용도를 제공한다. 본 개시는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 개시에 따른 화합물들은 ALK 돌연변이 및 EGFR 돌연변이 모두에 대해 뛰어난 억제 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 의약품의 활성 성분으로 이용되기에 바람직한 물리화학적 및 약물동력학적 특성을 가진다.
Description
본 개시는 ALK 및/또는 EGFR 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도에 관한 것이다.
최근 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic lymphoma kinase)가 인체 여러 종양에서 발견되어 표적치료의 목표로 연구되고 있다. ALK의 발암과정은 주로 역형성 큰세포 림프종에서 관찰되는 ALK-NPM(Nucleophosmin, 뉴클레오포스민) 융합유전자와 관련된 것으로 알려져 있다. 유전자 융합에 의해 ALK가 활성화되면 ALK가 갖고 있는 타이로신 키나아제는 비정상적으로 행동하여 암을 유발하게 된다. 즉, 비정상적으로 활성화된 ALK는 세포의 증식을 유도하고 apoptosis를 방해해 세포가 사멸되지 않게 한다.
ALK는 정상이거나 암 유전자화한 다른 타이로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다. 특히, 폐암 세포의 내부에서 ALK 유전자는 EML4(Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4) 유전자와 융합하여 활성형 티로신 인산화 효소(tyrosine kinase)인 EML4-ALK를 생성하며, 이때, EML4-ALK의 암화 능력이 효소활성에 의존적이라는 것이 알려진 바 있다. 또한, Mosse 등은 491개의 신경모세포종 검체에서 약 26%의 ALK 유전자 증폭에 대하여 보고한 바 있다(Nature. 2008 Oct 16; 455(7215): 930-935). 뿐만 아니라, ALK 유전자는 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 식도 편평 세포암, 비소세포폐암, 횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 및 흑색종 세포주 등 수많은 비조혈세포 종양에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, 염증성 골수섬유모세포종양이라는 희귀한 질환의 경우 여러 종류의 ALK 융합 단백질이 흔히 발견되어 이러한 융합 단백질들이 종양의 발생에 깊이 관련된 것으로 여겨지고 있다.
이에, ALK의 활성화 경로를 차단함으로써, 암 치료를 목적으로 하는 ALK-NPM를 대상으로 한 치료제가 개발되고 있다. Pfizer 사에서 개발한 크리조티닙(PF-02341066)이 ATP 경쟁성 c-Met/HGFR와 ALK 저해제이며, 비소세포폐암의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 노바티스(Novartis) 사의 NVP-TAE684, LDK-378과 쥬가이(Chugai)사의 CH5424802도 역형성 큰세포 림프종 세포주 이외에 신경모세포종 세포주에서도 종양의 크기를 감소시키는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
한편, 다른 키나아제 억제제와 마찬가지로, ALK 억제제에서도 내성이 문제된다. 관찰된 가장 흔한 돌연변이는 ALK의 용매 노출 영역에서 돌연변이인 G1202R로, 대부분의 ALK 억제제에 입체 장애를 야기한다. 또, 비소세포폐암의 경우 1세대 ALK 억제제 크리조티닙에 대한 내성이 1~2년 내에 발생하고 있다. ALK의 TK 도메인, 가장 흔히 L1196M 내에 내성 돌연변이가 있다. 이 돌연변이는 결합 부위에서 입체 장애를 일으켜, 크리조티닙에 대한 반응의 효능을 감소시킨다. 이 밖에도 다양한 ALK 내성 돌연변이가 존재하며, 이들은 ALK 억제제에 대한 치료 효과를 떨어뜨린다. 따라서 다양한 ALK 돌연변이에 대한 억제 효과를 나타내는 치료제가 요구되고 있다.
또한, 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR)란 수용체 부분과 티로신 키나아제 부분으로 이루어진 단백질이며, 세포막을 통과하여 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다. EGFR은 세포 내의 신호 전달을 통한 정상적인 세포 조절에 필수적인 역할을 한다. 그러나, EGFR의 과발현, 또는 리간드-비의존적인 티로신 키나제 활성이 특징인 활성화 EGFR 돌연변이는 비정상적으로 세포 신호체계를 활성화시킴으로써 암세포의 성장, 분화, 신생혈관 형성, 전이, 내성발현 등을 유발하는 것으로 알려져 있다. 대부분의 고형암 세포에서 EGFR이 비정상적으로 과발현되어 있거나 돌연변이가 빈번한 것으로 보고되고 있고, 이는 좋지 않은 예후와 관련되어 있다. 예를 들어, 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 건선, 섬유선종 등이 EGFR 돌연변이와 관련이 있다고 알려져 있다 (Cancer Communications. 2020;40:43-59).
이 중 EGFR 티로신 키나아제 도메인의 엑손 21의 L858R 점돌연변이 또는 엑손 19의 인프레임(in-frame) 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이는 비소세포성 폐암의 중요한 발병 원인으로 알려져 있다. 따라서, 상피세포 성장인자 수용체를 통한 암세포의 신호전달을 차단하면 항암 효과가 우수할 것이라는 예측에 따라 상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 한 항암제들을 개발하기 위한 연구가 활발하게 진행중에 있다.
저분자 물질 중 EGFR 티로신 키나아제 억제제로 개발된 최초의 약물은 게피티닙(Gefitinib)으로서 EGFR 아류형 중 EGFR(Erb-B1)을 선택적으로 저해하는 가역적 저해제이다. 이와 같은 특징을 지닌 또 다른 약물로서 엘로티닙(Erlotinib)이 있으며, 이러한 EGFR 표적치료제는 비소세포성폐암(NSCLC)을 주 적응증으로 하여 EGFR 활성화 돌연변이를 지닌 환자에 주로 사용되고 있다.
그러나 게피티닙 또는 엘로티닙을 투여한 EGFR 활성화 돌연변이를 가진 NSCLC 환자는 약 8~16개월 후 약물에 대해 내성을 나타내게 되고 이중 약 60% 정도가 EGFR T790M 돌연변이에 의해 내성을 나타내고 있다는 것이 보고되고 있다(Helena A. Yu et al., Clin Cancer Res. 19(8), 2240, 2013).
이러한 게피티닙 또는 엘로티닙과 같은 기존 EGFR 저해제에 대한 내성을 극복하기 위하여 비가역적 저해제가 제안되었다. 그러나 EGFR 비가역적 저해제 또한 정상세포에도 존재하는 EGFR WT (wild-type)에 대하여 역시 높은 활성을 지니므로, EGFR T790M 돌연변이로 인한 내성을 극복하기 위한 용량이 투여될 경우 심각한 부작용을 야기하며, 그 결과 임상 적용의 한계를 나타내고 있다.
이에 대한 대안으로 EGFR 돌연변이 선택적 저해제인, 오시머티닙 (osimertinib), 올무티닙 (olmutinib), 나쿠오티닙 (naquotinib) 및 아비티닙 (Avitinib) 외 다수의 약물이 임상단계에서 개발이 진행 중이다. 그러나 EGFR 내성 돌연변이를 가지는 비소세포성폐암 환자에 대한 오시머티닙의 임상 결과에 따르면, 약 10 개월 후에 다른 내성 메커니즘의 활성화로 인해 약물에 내성을 보이게 되고, 그 중 C797S 돌연변이가 20% 이상의 높은 비율로 나타나는 것으로 알려져있다. C797S 돌연변이는 EGFR에 대한 비가역적 저해제들이 공유결합을 형성하는 시스테인 773(Cys773)이 세린으로 바뀌는 점돌연변이로 EGFR에 대한 비가역적 저해제들과 공유결합을 형성하지 못하게 되면서 약물에 대한 반응성 저하를 유발한다.
이와 같이 EGFR 표적 치료제의 개발은 1차 및 2차 내성 발현으로 인해 일정 기간 이상 약효를 유지할 수 없는 한계를 보여주고 있다. 특히 EGFR C797S 돌연변이에 대한 연구는 초기 단계의 전임상 연구들에 대한 보고 외에는 임상 연구 중인 물질 조차 없어 이에 대한 효과적인 치료요법이 절실하게 요구되고 있다.
또한, 최근 ALK 돌연변이 등에 의해 유도된 암을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로 ALK 억제제와 EGFR 억제제의 병용이 효과적이라고 밝혀지고 있으며 (WO2020-030977 A2), 따라서, ALK 돌연변이 및 EGFR 돌연변이 2가지 모두에 대한 억제 활성을 가지는 물질들은 여러 암의 치료, 특히 내성이 생길 수 있는 여러 암의 치료에 매우 유용할 것이다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 ALK 과발현, ALK 돌연변이, EGFR 과발현, EGFR 돌연변이 등에 대해 억제 활성을 나타내는 신규 화합물 및 이의 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 ALK 돌연변이 및 EGFR 돌연변이 모두에 대해 억제 활성을 나타내는 신규 화합물 및 이의 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 ALK 과발현, ALK 돌연변이, EGFR 돌연변이 등에 대해 억제 활성을 나타내며, 의약품의 활성 성분으로 이용되기에 바람직한 약물동력학적 특성을 가진 신규 화합물 및 이의 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 개시는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
상기 화학식 1에서,
A는 직접 연결, 
, 또는 
이고,
R1은 -C(O)NHR, -NH-C(O)-R, -NH-S(O)(O)R, 
, 
, 
, 또는 
이고, 여기에서 R은 수소, C1~C6 알킬, 또는 C1~C6 플루오로알킬이며,
R2는 
, 
, 또는 
이고, 여기에서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬, 또는 C1~C6 플루오로알킬이며,
R3는 수소, C1~C6 알콕시, C1~C6 플루오로알콕시, 또는 Cl이고,
R4는 수소, F, Cl, CN, 또는 CF3임.
본 명세서에서 “C1-6”, "C1~6", 또는 "C1~C6"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C1~C6 알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 의미하며, 알킬은 직쇄형 또는 분지형이다.
본 명세서에서, C1~C6 플루오로알킬은 C1~C6 알킬의 수소 원자 중 하나 이상이 플루오로로 치환된 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 일 양태에 있어, 상기 화학식 1에서,
A는 직접 연결 또는 
이고,
R1은 -C(O)NHCH3, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
이고,
R2는 
, 
, 또는 
이고,
R3는 수소, 메톡시, 또는 Cl이며,
R4는 Cl임.
본 발명자들은 본 발명에 따른 신규 화합물들이 ALK 돌연변이 및 EGFR 돌연변이 모두에 대해 뛰어난 억제 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 유사한 구조를 가지는 다른 화합물들보다 안정성, 특히 체내 대사 안정성 등이 우수하고, 생체흡수율 등의 약물동력학적 특성도 우수함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 무기산 또는 유기산으로 유도된 염 형태로 사용될 수 있으며, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산에 의해 유도된 염 형태로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 "본 발명의 화합물"은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시예에서는 95% 이상 순수하고, 다른 실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시예에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 원발, 국소성 또는 전이성 암조직의 근절, 제거, 변형, 또는 통제를 포함하고; 암의 확장을 최소화하거나 지연시키는 것이다.
비-한정적인, 본 발명에 따른 화합물의 예로는 하기 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드,
N-(5-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소부티라미드,
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-(메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드,
N-(2-((5-클로로-2-((메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드,
5-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드,
5-클로로-N4-(2-(이소프로필술폰닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민,
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드,
(E)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드, 또는
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-(티아졸-2-일아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드.
본 발명의 바람직한 일 양태에 있어, 본 개시에 따른 화합물은 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드, N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-(메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드, 또는 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술폰닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민이다. 이러한 화합물들이 ALK 돌연변이 및 EGFR 돌연변이 등의 억제 활성, 약물동력학적 특성 등 본 발명의 여러 측면에서 바람직하다.
다른 양태에서, 본 개시는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이러한 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 질병(disease) 또는 상태(condition)를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 질병 또는 상태(condition)는 ALK 돌연변이 및/또는 EGFR 돌연변이 관련 질환이다. 다른 양태에서, 상기 ALK 돌연변이 및/또는 EGFR 돌연변이 관련 질환은 암 또는 건선이다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 인간이다. 또 다른 양태에서, 상기 암은 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 섬유선종, 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 횡문근육종, 근섬유모세포종, 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 또는 식도 편평 세포암이다. 또 다른 양태에서, 상기 암은 비소세포폐암이다.
본 발명의 일 양태에 있어, ALK 돌연변이는 G1202R, L1196M, C1156Y, F1174L, F1174S, G1269A, G1269S, L1152R, R1275Q, S1206R, T1151-L1152insT, 또는 T1151M들 중 어느 하나 이상이다. 본 발명의 다른 양태에 있어, ALK 돌연변이는 G1269S, G1202R, 및 L1196M 중 어느 하나 이상의 돌연변이이다. 본 발명의 일 양태에 있어, EGFR 돌연변이는 d746-750/T790M/C797S 및/또는 T790M/C797S/L858R이다.
일 양태에서, 본 명세서에서 사용된 "유효량"은 원발, 국소성 또는 전이성(metastatic) 암세포 또는 암조직을 파괴, 변형, 통제 또는 제거하거나; 암의 확장을 늦추거나 또는 최소화하거나; 또는 암, 신생물 질환, 또는 종양의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량" 은 또한 암 또는 신생물 세포 사멸을 야기하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량"은 또한 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 어떤 쪽이든 암 세포의 활성을 억제 또는 줄이기에 충분한 양을 말한다.
다른 양태에서, 본 명세서에서 사용된 "유효량"은 또한 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 어떤 쪽이든 ALK 돌연변이 및/또는 EGFR 돌연변이의 활성을 억제 또는 줄이기에 충분한 양을 말한다.
즉, 본 개시는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 개시의 의약 용도는 ALK 돌연변이 및/또는 EGFR 돌연변이 관련 질환의 치료 또는 예방이다. 다른 양태에서, 본 개시의 의약 용도는 암 또는 건선의 치료 또는 예방이다. 또 다른 양태에서, 상기 암은 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 섬유선종, 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 횡문근육종, 근섬유모세포종, 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 또는 식도 편평 세포암이다. 또 다른 양태에서, 상기 암은 비소세포폐암이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효 성분으로 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 암 또는 건선의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효 성분으로 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 ALK 돌연변이 및/또는 EGFR 돌연변이 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.0001 내지 약 200 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있다.
본 개시에 따른 의약 용도를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
국소 투여(Topical Administration)
본 발명의 화합물은 피부 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다. 이 국소 투여를 위한 제형은 로션, 용액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 폼(foam), 임플란트(implant), 패치 등을 포함한다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 전기천공법(electroporation), 이온도입법(iontophoresis), 음파영동(phonophoresis) 등에 의하여 수행될 수 있다.
국소 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
본 개시는 ALK 과발현, ALK 돌연변이, EGFR 과발현, EGFR 돌연변이 등에 대해 억제 활성을 나타내는 신규 화합물 및 이의 의약 용도를 제공한다. 특히, 본 개시에 따른 화합물들은 ALK 돌연변이 및 EGFR 돌연변이 모두에 대해 뛰어난 억제 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 의약품의 활성 성분으로 이용되기에 바람직한 물리화학적 및 약물동력학적 특성을 가진다.
도 1 내지 4는 대조 물질 및 본 발명 실시예 화합물들의 약동학적 평가 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
단계 1: 1-(1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진의 제조 (1-1)
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (1.0 g, 4.0 mmol), 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 (0.88 g, 4.8 mmol)과 탄산칼륨 (1.1 g, 8.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 혼합물을 80도(℃)에서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트와 소금물로 희석하여 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과하고 농축한 후, 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (1.35 g, 82%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.44-2.77 (m, 11H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)
단계 2: N-(4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1일)-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민의 제조 (1-2)
1-(1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진 (1.0 g, 2.42 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (0.25 g, 1.05 mmol), Pd2(dba)3 (0.11 g, 0.12 mmol), BINAP (0.15 g, 0.24 mmol)과 탄산세슘 (1.18 g, 3.63 mmol)의 디옥산 (24 mL) 혼합물을 아르곤 가스로 치환하고 100도에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄과 물로 희석하여 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 여과하고 농축한 후, 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (0.40 g, 39%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.51 (m, 5H), 2.32 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)
단계 3: 4-메톡시-N
1
-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-yl)벤젠-1,3-디아민의 제조 (1-3)
N-(4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1일)-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (0.25 g, 0.58 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (125 mg, 50 wt%)를 넣고 H2로 치환하였다. 12시간 동안 교반하고 디클로로메탄으로 희석하여 셀라이트로 여과하였다. 농축하고 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (br s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.36-2.85 (m, 9H), 2.35 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)
단계 4: N-(2-((5-클로로-2-((메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (1)
4-메톡시-N1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-yl)벤젠-1,3-디아민 (100 mg, 0.25 mmol)과 N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (105 mg, 0.26 mmol)의 이소프로판올 (2.5 mL) 용액에 메탄술폰산 (24 μL, 0.38 mmol)을 넣고 밤새 환류 교반하였다. 에틸아세테이트와 수산화 나트륨 수용액으로 희석하여 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 여과하고 농축한 후, 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 63%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29 (m, 2H), 8.19 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11-7.22 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.54 (m, 6H), 2.31 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
LC/MS (ESI) m/z 710 [M+H]+
실시예 2: N-(5-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소부티라미드의 제조
단계 1: 2-플루오로-4-메톡시아닐린의 제조 (2-1)
2-플루오로-4-메톡시-1-니트로벤젠 (3.0 g, 17.53 mmol)의 메탄올 (60 mL) 용액에 10% Pd/C (300 mg, 10 wt%)를 넣고 H2로 치환하였다. 4시간 동안 교반하고 셀라이트로 여과, 농축하였다. 잔류물을 에테르와 헵탄으로 고체화하여 표제 화합물 (1.8 g, 73%)를 얻었다.
단계 2: N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)이소부티라미드의 제조 (2-2)
2-플루오로-4-메톡시아닐린 (100 mg, 0.71 mmol)의 피리딘 (0.5 mL) 용액에 이소부티릴클로라이드 (91 mg, 0.85 mmol)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 4N HCl (10 mL)를 넣고 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 물과 헵탄으로 씻어 표제 화합물 (63 mg, 42%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (t, 1H), 6.65 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 1.23 (d, 6H)
단계 3: N-(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로페닐)이소부티라미드의 제조 (2-3)
N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)이소부티라미드 (63 mg, 0.30 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 70% HNO3 (40 mg)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물 (5 mL)을 넣고 10 분간 교반, 여과하여 표제 화합물 (64 mg, 82%)를 얻었다.
단계 4: N-(4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-니트로페닐)이소부티라미드의 제조 (2-4)
N-(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로페닐)이소부티라미드 (63 mg, 0.25 mmol), 1-메틸-4-(피페리딘-4일)피페라진 (45 mg, 0.25 mmol)과 탄산칼륨 (68 mg, 0.49 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 혼합물을 80도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 물과 디클로로메탄으로 추출, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 에테르와 헵탄으로 고체화하여 표제 화합물 (82 mg, 80%)를 얻었다.
단계 5: N-(5-아미노-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소부티라미드의 제조 (2-5)
N-(4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-니트로페닐)이소부티라미드 (82 mg, 0.20 mmol)의 메탄올/디클로로메탄 (10/2 mL) 용액에 10% Pd/C (20 mg)을 넣고 H2로 치환하였다. 2시간 동안 교반하고 셀라이트로 여과, 농축하였다. 잔류물을 에테르로 고체화하여 표제 화합물 (63 mg, 83%)를 얻었다.
단계 6: N-(5-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소부티라미드의 제조 (2)
N-(5-아미노-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소부티라미드 (63 mg, 0.16 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (106 mg, 94 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.54 (m, 5H), 2.31 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.09 (d, 6H).
LC/MS (ESI) m/z 700 [M+H]+
실시예 3: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-(메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
단계 1: 2-플루오로-4-메톡시-5-니트로아닐린의 제조 (3-1)
2-플루오로-4-메톡시아닐린 (500mg, 3.54 mmol)의 황산 (2.6 mL) 용액에 0도에서 KNO3 (360 mg, 3.56mmol)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 6N NaOH 수용액으로 pH 7~8로 중화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 표제화합물 (510 mg, 77 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.90 (s, 3H)
단계 2: N-(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로페닐)메탄술폰아미드의 제조 (3-2)
2-플루오로-4-메톡시-5-니트로아닐린 (250 mg, 1.34 mmol)과 피리딘 (0.22 mL, 2.68 mmol)의 디클로로메탄 (2.5 mL) 용액에 0도에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.11 mL, 1.47 mmol)을 넣고 온도를 서서히 올려 상온에서 밤새 교반하였다. 4N HCl 수용액으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 메틸삼차부틸에테르로 고체화하여 표제화합물 (286 mg, 80 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)
단계 3: N-(4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-니트로페닐)메탄술폰아미드의 제조 (3-3)
N-(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로페닐)메탄술폰아미드 (280 mg, 1.06 mmol), 1-메틸-4-(피페리딘-4일)피페라진 (194 mg, 1.06 mmol)과 탄산칼륨 (293 mg, 2.12 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 혼합물을 80도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 물과 디클로로메탄으로 추출, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 메틸삼차부틸에테르로 고체화하여 표제 화합물 (240 mg, 53%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.86 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.49 (m, 5H), 2.33 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)
단계 4: N-(5-아미노-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)메탄술폰아미드의 제조 (3-4)
N-(4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-니트로페닐)메탄술폰아미드 (240 mg, 0.56 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 3 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (200 mg, 90 %)을 얻었다.
단계 5: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-(메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (3)
N-(5-아미노-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)메탄술폰아미드 (200mg, 0.50 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (260 mg, 73 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27-8.33 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.54 (m, 6H), 2.31 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
LC/MS (ESI) m/z 708 [M+H]+
실시예 4: N-(2-((5-클로로-2-((메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
단계 1: N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민의 제조 (4-1)
1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (600 mg, 1.82 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (185 mg, 1.92 mmol), BINAP (113 mg, 0.18 mmol)과 탄산 세슘 (889 mg, 2.73 mmol)의 1,4-디옥산 (18 mL) 혼합물을 아르곤 가스로 치환하고 Pd2(dba)3 (83 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 100도에서 밤새 교반하고 농축하였다. 디클로로메탄과 물로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 64 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.00 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
단계 2: 4-메톡시-N
1
-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민의 제조 (4-2)
N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (400 mg, 1.21 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 3 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (7350 mg, 91 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.49 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.72 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
단계 3: N-(2-((5-클로로-2-((메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (4)
4-메톡시-N1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민 (90 mg, 0.28 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (55 mg, 31 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.28 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)
LC/MS (ESI) m/z 627 [M+H]+
실시예 5: 5-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드의 제조
단계 1: 2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤조익애씨드의 제조 (5-1)
2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤조니트릴 (50 mg, mmol)의 아세트 산 (1 mL), 황산 (1 mL)과 물 (1mL) 용액을 120도에서 3시간 동안 교반하였다. 상온으로 식히고 물을 넣어 고체를 석출시킨 후 여과, 건조하여 정량적으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 2-플루오로-4-메톡시-N-메틸-5-니트로벤즈아미드의 제조 (5-2)
2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤조익애씨드 (100 mg, 0.47 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 용액에 HATU (265 mg, 0.70 mmol)과 디이소프로필디아민 (0.24 mL, 1.39 mmol)을 넣고 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸아민 히드로클로라이드 (47 mg, 0.70 mmol)을 넣고 밤새 교반하였다. 물을 넣고 20분간 교반한 후 여과, 건조하여 표지 화합물 (80 mg, 75 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.78 (d, 3H)
단계 3: 4-메톡시-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤즈아미드의 제조 (5-3)
2-플루오로-4-메톡시-N-메틸-5-니트로벤즈아미드 (80 mg, 0.35 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (81 mg, 75 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 2.76 (d, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)
단계 4: 5-아미노-4-메톡시-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤즈아미드의 제조 (5-4)
4-메톡시-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤즈아미드 (80 mg, 0.26 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 3 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (73 mg, 99 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.12 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.71 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 2.81 (d, 3H) 2.76 (d, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
단계 5: 5-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드의 제조 (10)
5-아미노-4-메톡시-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤즈아미드 (71 mg, 0.26 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (66 mg, 44 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.30 (q, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.12 (td, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.95 (t, 4H), 2.84 (d, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (ESI) m/z 589 [M+H]+
실시예 6: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드의 제조
4-메톡시-N1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-yl)벤젠-1,3-디아민 (70 mg, 0.18 mmol)과 (2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드 (58 mg, 0.18 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (60 mg, 50 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.23 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.54 (m, 5H), 2.31 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.71 (m, 2H).
LC/MS (ESI) m/z 679 [M+H]+
실시예 7: 5-클로로-N
4
-(2-(이소프로필술폰닐)페닐)-N
2
-(2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
4-메톡시-N1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)벤젠-1,3-디아민 (70 mg, 0.18 mmol)과 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (64 mg, 0.18 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (50 mg, 40 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.57 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (m, 5H), 2.32 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.14 (d, 6H).
LC/MS (ESI) m/z 709 [M+H]+
실시예 8: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
단계 1: N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민의 제조 (8-1)
1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (100 mg, 0.30 mmol)과 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (31 mg, 0.32 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 4의 단계 1 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (45 mg, 42 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.62 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
단계 2: 4-메톡시-N
1
-(1-메틸-1H-피라졸-4일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민의 제조 (8-2)
N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (250 mg, 0.72 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 3 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (155 mg, 68 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.38 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
단계 3: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (8)
4-메톡시-N1-(1-메틸-1H-피라졸-4일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민 (50 mg, 0.14 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (28 mg, 31 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11-7.21 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (ESI) m/z 627 [M+H]+
실시예 9: (E)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드의 제조
단계 1: N-(2-((5-클로로-2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (9-1)
4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (1.0 g, 5.37 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (2.6 g, 97 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.53 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)
단계 2: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (9-2)
N-(2-((5-클로로-2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (1.5 g, 3.02 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (1.7 g, 90 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.51 (m, 5H), 2.32 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.58 (m, 2H)
단계 3: N-(2-((2-((5-아미노-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (9-3)
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (1.8 g, 2.72 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (1.7 g, 99 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.31 (br s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.51 (m, 5H), 2.32 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)
단계 4: (E)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드의 제조 (9)
N-(2-((2-((5-아미노-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (100 mg, 0.16 mmol)와 (E)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노익 애시드 (27 mg, 0.18 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 5의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (42 mg, 35 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.51 (m, 5H), 2.33 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.75-1.85 (m, 4H).
LC/MS (ESI) m/z 765 [M+H]+
실시예 10: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-(티아졸-2-일아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
N-(2-((2-((5-아미노-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (50 mg, 0.08 mmol)와 2-브로모티아졸 (14 mg, 0.08 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (35 mg, 62 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.80 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (m, 5H), 2.33 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).
LC/MS (ESI) m/z 713 [M+H]+
실험예 1: ALK/EGFR 효소 억제 활성 평가
상기 실시예에서 얻어진 화합물이 ALK 정상 (WT) 혹은 돌연변이 (G1202R, L1196M)와 EGFR 정상 (WT) 혹은 돌연변이 (d746-750/T790M/C797S, T790M/C797S/L858R) 억제 활성을 나타내는지를 확인하였다. 효소 억제 활성 평가를 Reaction Biology사 (미국, MA)에서 평가하였고, 시험방법은 다음과 같았다.
각 효소 (인간 ALK 정상 (WT), ALK 돌연변이 (G1202R, L1196M), EGFR 정상 (WT), 또는 EGFR 돌연변이 (d746-750/T790M/C797S, T790M/C797S/L858R)), poly[Glu:Tyr] (4:1) 기질 0.2 mg/ml, 및 ATP 10 μM을 화합물과 함께 혼합하여 기질의 인산화 반응을 측정하였다. 구체적으로, 상시 실시예에서 제조된 화합물을 10 nM의 DMSO용액으로 만들었다. 키나아제 용액 (20 mM Hepes (pH7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.2 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO)에 기질을 첨가하고 상기 효소들을 각각 첨가 후 약하게 혼합하였다. 상기 혼합된 용액에 Acoustic Technology (Echo550; nanoliter range)를 이용하여 제조된 화합물을 첨가하고 상온에서 20 분간 반응시켰다. 이 후 33P-ATP를 더 첨가한 후 2 시간 동안 상온에서 반응시켰다. 필터에 투과된 키나아제 활성을 측정하였으며, 비교예로는 Alectinib 및 Osimertinib를 이용하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
| 실시예 | % Enzyme Activity (relative to DMSO control) | |||||
| ALK (WT) |
ALK (G1202R) | ALK (L1196M) | EGFR (WT) |
EGFR (d746-750/T790M/C797S |
EGFR (T790M/C797S/L858R) | |
| 1 | 10.3 | 10.2 | 2.1 | 35.8 | 2.1 | 4.6 |
| 2 | 14.9 | 23.1 | 8.0 | 72.0 | 5.7 | 19.8 |
| 3 | 2.8 | 3.0 | 1.7 | 59.5 | 2.6 | 6.7 |
| 6 | 37.9 | 44.4 | 8.8 | 49.6 | 8.6 | 18.3 |
| 7 | 3.0 | 1.1 | 1.1 | 69.7 | 10.9 | 10.1 |
| 9 | 5.3 | 23.9 | 2.3 | 1.0 | 6.8 | 31.1 |
| 10 | 2.1 | 1.6 | 0.9 | 6.9 | 0.5 | 0.4 |
| Alectinib | 3.6 | 35.4 | 4.3 | 96.1 | 85.5 | 89.9 |
| Osimertinib | 90.9 | 95.0 | 89.6 | 0.6 | 82.6 | 81.8 |
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예들은 ALK와 두 돌연변이 형태 ALK에 대해 높은 억제능을 나타낼 뿐만 아니라, 대조물질인 Alectinib에 비해 대체로 ALK (G1202R)에 더 높은 억제능을 나타냈다. 또한, 본 발명의 실시예들은 대조물질인 Osimertinib에 비해 EGFR 돌연변이 (d746-750/T790M/C797S, T790M/C797S/L858R)에 더 높은 억제능을 나타냈다.
실험예 2: ALK/EGFR 효소 억제 활성 평가 (IC50)
상기 실험예 1과 동일한 시험법으로 활성 평가를 진행하였고, 각 시험 물질은 1 μM 부터 3배씩 희석하여 10가지 농도로 만들어 사용하였다. 그 결과로부터 IC50 값을 얻었다. 결과는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
| 실시예 | IC50, nM | |||||
| ALK (WT) |
ALK (G1202R) | ALK (L1196M) | EGFR (WT) |
EGFR (d746-750/T790M/C797S) | EGFR (T790M/C797S/L858R) | |
| 1 | 1.76 | 3.77 | 0.60 | 8.68 | 0.91 | 3.03 |
| 4 | 0.51 | 1.05 | 0.075 | 0.85 | 0.45 | 0.58 |
| 5 | 0.62 | 6.48 | 0.12 | 24.00 | 0.45 | 4.15 |
| 8 | 2.41 | 8.18 | 1.10 | 18.80 | 0.69 | 3.67 |
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예들은 ALK, 두 돌연변이 형태의 ALK, 및 EGFR 돌연변이 (d746-750/T790M/C797S, T790M/C797S/L858R)에 대해 nM 단위 농도의 높은 억제능을 나타냈다.
실험예 3: ALK 효소 억제 활성 평가 (% 효소 활성)
상기 실험예 1과 동일한 시험법으로 활성 평가를 진행하였고, 시험 물질은 실시예 7과 대조물질 Lorlatinib을 사용하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타낸 바와 같다.
| 효소 종류 | % Enzyme Activity (relative to DMSO controls) | |
| 실시예 7 | Lorlatinib | |
| ALK | 4.64 | 4.95 |
| ALK (C1156Y) | 0.91 | 1.69 |
| ALK (F1174L) | 0.30 | 1.55 |
| ALK (F1174S) | 2.54 | 1.02 |
| ALK (G1202R) | 2.29 | 14.15 |
| ALK (G1269A) | 1.98 | 8.62 |
| ALK (G1269S) | 2.36 | 19.57 |
| ALK (L1152R) | 3.19 | 3.83 |
| ALK (L1196M) | 1.26 | 6.10 |
| ALK (R1275Q) | 0.46 | 0.84 |
| ALK (S1206R) | 1.61 | 0.25 |
| ALK (T1151-L1152insT) | 2.32 | 3.09 |
| ALK (T1151M) | 3.81 | 2.99 |
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 7은 다양한 ALK 돌연변이 형태에 대해 높은 억제능을 나타낼 뿐만 아니라, 대조물질인 Lorlatinib에 비해 ALK (G1202R)와 ALK (G1269S)에 대해 더 높은 억제능을 나타냈다.
실험예 4: 약동학적 평가
본 발명의 화합물에 대한 약물동태 시험을 다음과 같이 실시하였다. 본 발명의 화합물을 ICR 마우스에 단회 경구 투여한 후 화합물의 시간별 농도를 추적 분석하였다.
본 발명의 화합물을 10% DMSO/90% (30% HPbCD 수용액)에 현탁시켜 마우스에 5 mg/kg 용량으로 경구 투여하였다. 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리하였다. 약물의 분석은 HPLC (XBridge column C18, Waters, mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (30:70, %/%)) 및 MS/MS (ESI positive, MRM)를 이용하였다. 마우스 공혈장과 각각의 상용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여 5, 50, 100, 500, 100 및 5,000 ng/mL의 농도로 조제, 검량을 하였다. 또한 QC 시료의 조제는 마우스 공혈장과 QC용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여, 100, 750 및 2,500 ng/mL 농도로 조제하였다. 혈장시료 100 μL를 원심분리용 튜브로 옮기고, 내부표준용액 10 μL와 메탄올 300 μL를 첨가한 후 약 30초간 혼합하여 전처리 하였다. 튜브를 3,000 x g (4℃)에서 약 5분간 원심분리하고, 상층액을 취하여 LC 바이알로 옮긴 후 기기에 주입하였다. 그리고 미리 검증된 분석법을 적용하여 마우스 혈장 중 화합물의 농도를 정량하였다. 대조 물질로는 화학식 2의 구조를 가진 화합물을 사용하였다.
약물 동태 파라미터는 WinNonlin 5.2 (Pharsight, USA) 프로그램을 사용하였다. Noncompartment modeling (best fit)으로 AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, 및 t1/2를 계산하였다. 약물동태 파라미터 결과는 평균 (Mean)으로 표기하였고, SPSS 프로그램 (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA)을 사용하여 통계 처리하였다. 그 결과는 하기 표 4 및 도 1 내지 4에 나타낸 바와 같다.
| 실시예 | AUC0-24 (ng.h/mL) |
AUCinf (ng.h/mL) |
Cmax | Tmax | T1/2 | 상대흡수도 (대조물질 대비, %) |
| 대조물질 | 3,572 | 3,609 | 306 | 1.0 | 10.9 | 100 |
| 1 | 11,046 | 11,066 | 1,829 | 1.33 | 2.19 | 307 |
| 3 | 7,434 | 7,439 | 1,510 | 2.67 | 2.27 | 206 |
| 7 | 18,877 | 19,201 | 3,416 | 0.42 | 3.99 | 532 |
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1, 3, 및 7은 R1에 치환기가 없는 대조물질 대비 AUC가 약 2~5배 더 높은 경구 흡수율을 나타냈다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
A는 직접 연결,, 또는
이고,
R1은 -C(O)NHR, -NH-C(O)-R, -NH-S(O)(O)R,,
,
, 또는
이고, 여기에서 R은 수소, C1~C6 알킬, 또는 C1~C6 플루오로알킬이며,
R2는,
, 또는
이고, 여기에서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬, 또는 C1~C6 플루오로알킬이며,
R3는 수소, C1~C6 알콕시, C1~C6 플루오로알콕시, 또는 Cl이고,
R4는 수소, F, Cl, CN, 또는 CF3임. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서
A는 직접 연결 또는이고,
R1은 -C(O)NHCH3,,
,
,
,
, 또는
이고,
R2는,
, 또는
이고,
R3는 수소, 메톡시, 또는 Cl이며,
R4는 Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제2항에 있어서, 상기 화합물은
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드,
N-(5-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소부티라미드,
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-(메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드,
N-(2-((5-클로로-2-((메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드,
5-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드,
5-클로로-N4-(2-(이소프로필술폰닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민,
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드,
(E)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드, 또는
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-(티아졸-2-일아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드인
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제3항에 있어서, 상기 화합물은
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드,
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-(메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드, 또는
5-클로로-N4-(2-(이소프로필술폰닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민인
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 유효 성분으로 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 암 또는 건선의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 암은 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 섬유선종, 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 횡문근육종, 근섬유모세포종, 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 또는 식도 편평 세포암인, 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 암은 비소세포폐암인 약학 조성물.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210137840A KR20230054567A (ko) | 2021-10-15 | 2021-10-15 | Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도 |
| PCT/KR2022/015520 WO2023063751A1 (ko) | 2021-10-15 | 2022-10-13 | Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210137840A KR20230054567A (ko) | 2021-10-15 | 2021-10-15 | Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230054567A true KR20230054567A (ko) | 2023-04-25 |
Family
ID=85987559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210137840A KR20230054567A (ko) | 2021-10-15 | 2021-10-15 | Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230054567A (ko) |
| WO (1) | WO2023063751A1 (ko) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015130014A1 (ko) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | 한국화학연구원 | 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 |
| WO2016060443A2 (en) | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Yuhan Corporation | Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities |
| WO2019190259A1 (ko) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 한미약품 주식회사 | 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체 |
| WO2020030977A2 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | In3Bio Ltd. | Methods and compositions for inhibition of egf/egfr pathway in cobination with anaplastic lymphoma kinase inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103501612B (zh) * | 2011-05-04 | 2017-03-29 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物 |
| WO2013169401A1 (en) * | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
| CN106883213B (zh) * | 2015-12-15 | 2021-04-20 | 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 | 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂 |
| KR102383200B1 (ko) * | 2019-10-18 | 2022-04-06 | 한국화학연구원 | 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2021
- 2021-10-15 KR KR1020210137840A patent/KR20230054567A/ko not_active Application Discontinuation
-
2022
- 2022-10-13 WO PCT/KR2022/015520 patent/WO2023063751A1/ko unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015130014A1 (ko) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | 한국화학연구원 | 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 |
| WO2016060443A2 (en) | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Yuhan Corporation | Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities |
| WO2019190259A1 (ko) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 한미약품 주식회사 | 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체 |
| WO2020030977A2 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | In3Bio Ltd. | Methods and compositions for inhibition of egf/egfr pathway in cobination with anaplastic lymphoma kinase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023063751A1 (ko) | 2023-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10988456B2 (en) | O-aminoheteroaryl alkynyl-containing compound, preparation method therefor, and use thereof | |
| KR101323566B1 (ko) | 디(아릴아미노)아릴 화합물 | |
| EP2799437B1 (en) | Quinoline and cinnoline derivatives and use thereof | |
| JP2016525509A (ja) | プロテインチロシンキナーゼモジュレーター及び使用方法 | |
| US6809106B1 (en) | Quinoline derivatives as inhibitors of MEK enzymes | |
| JP2023175689A (ja) | 置換ピロロトリアジン系化合物およびその医薬組成物並びにそれらの使用 | |
| KR102510072B1 (ko) | 암 세포 성장을 억제하는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도 | |
| RU2744168C1 (ru) | Новое пиримидиновое производное, обладающее эффектом ингибирования роста раковых клеток, и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| EP3590941A1 (en) | Urea-substituted aromatic ring-linked dioxane-quinazoline and -linked dioxane-quinoline compounds, preparation method therefor and use thereof | |
| EP3620457A1 (en) | Pyrimidine derivative compound, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, and composition for preventing or treating tyro 3 related disease comprising same as active ingredient | |
| KR102440296B1 (ko) | 피라졸기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20210058277A (ko) | 피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 화합물 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물 | |
| EP3778586A1 (en) | Quinazoline compound serving as egfr triple mutation inhibitor and applications thereof | |
| CN114630819B (zh) | 用于预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物 | |
| KR20230054567A (ko) | Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도 | |
| KR102168179B1 (ko) | 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CA3090876C (en) | Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof | |
| KR102382641B1 (ko) | 신규한 tyro 3 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 tyro 3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR102383561B1 (ko) | 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101990739B1 (ko) | 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101990738B1 (ko) | 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| RU2792849C1 (ru) | Производное пиримидина, подавляющее рост раковой клетки, и его медицинское применение | |
| KR20210032093A (ko) | Ｅｇｆｒ 돌연변이 키나제 성장 억제 효과를 나타내는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도 | |
| EP4286376A1 (en) | Pyrimidine derivative having protein kinase inhibitory activity, and therapeutic pharmaceutical composition comprising same | |
| JP2024509458A (ja) | がん細胞の成長抑制効果を示す新規のピリミジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |