JPH06247942A

JPH06247942A - ピペラジン誘導体

Info

Publication number: JPH06247942A
Application number: JP3105593A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Hayashi; 裕晃林; Yuji Nomoto; 裕二野本; Junichi Shimada; 純一島田; Hiromi Nonaka; 裕美野中; Michiyo Kawakage; 美千代川影; Hideaki Mizumoto; 英昭水本; Hiroshi Karasawa; 啓唐沢; Hiroshi Kase; 廣加瀬; Fumio Suzuki; 文夫鈴木
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1993-02-22
Filing date: 1993-02-22
Publication date: 1994-09-06
Anticipated expiration: 2016-11-19
Also published as: JP3229693B2

Abstract

(57)【要約】【目的】ヌクレオシド輸送阻害活性を有し、虚血、無
酸素症または低酸素症に起因する心筋障害からの心臓保
護に有用な、新規ピペラジン誘導体またはその薬理的に
許容される塩を提供する。【構成】式（Ｉ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一または異なって、水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルバ
モイル、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノまたはシアノ
を表し、Ｒ⁴は水素またはハロゲンを表し、Ｘは水素、
カルバモイル、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボ
ニル、低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシルを
表し、ｎは１〜３の整数を表し、Ａｒは置換もしくは非
置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を
表す）で表されるピペラジン誘導体またはその薬理的に
許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、膜を通過するヌクレオ
シド輸送を阻害し細胞外のアデノシン濃度を増加させる
ことにより、虚血、無酸素症または低酸素症に起因する
心筋障害からの心臓保護に有用な、ピペラジン誘導体ま
たはその薬理的に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】アデノシン取り込み阻害作用を有する化
合物は、心筋保護作用を示すことが知られている［サー
キュレーション（Circul. ）、８０巻、１４００−１４
１１頁（１９８９年）；アメリカンジャーナルオブ
フィジオロジー（Am. J. Physiol. ）、Ｈ１５７０−
１５７７頁（１９９１年）；ジャーナルオブカルデ
ィオバスキュラーファーマコロジー（J. Cardiovasc.
Pharmacol. ）、２０巻、１７３−１７８頁（１９９２
年）］。また、本発明に関連して、虚血、無酸素症また
は低酸素症に起因する心筋障害から心臓を保護する作用
を有する化合物として、ヌクレオシド輸送阻害剤である
Ｒ７５２３１（特開昭６３−２９０８６９号公報）が知
られている。

【０００３】

【化２】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ヌク
レオシド輸送阻害活性を有し、虚血、無酸素症または低
酸素症に起因する心筋障害からの心臓保護に有用な、新
規ピペラジン誘導体またはその薬理的に許容される塩を
提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一または
異なって、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ
ル、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキルアミノカ
ルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ
またはシアノを表し、Ｒ⁴は水素またはハロゲンを表
し、Ｘは水素、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキ
ルアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニルまたは
カルボキシルを表し、ｎは１〜３の整数を表し、Ａｒは
置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置
換の複素環基を表す）で表されるピペラジン誘導体また
はその薬理的に許容される塩に関する。

【０００８】以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物
（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様であ
る。式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルおよ
び低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシ
カルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニ
ル、モノまたはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部
分としては、直鎖または分枝状の炭素数１〜６の、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげら
れ、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子
を意味する。アリールとしては、例えば、フェニル、ナ
フチル等があげられ、複素環基としては、ピリジル、ピ
ラゾリル、キノリル、キナゾリル等があげられる。

【０００９】置換アリール及び置換複素環基の置換基と
しては、同一または異なって、置換数１〜３のハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカ
ノイル、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級
アルキルアミノ等があげられる。置換基の定義におい
て、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ル、低級アルコキシカルボニル及びモノまたはジ低級ア
ルキルアミノは、前記と同意義を表す。

【００１０】化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩
等の有機酸塩、リジン、グリシン、フェニルアラニン等
のアミノ酸付加塩があげられる。次に、化合物（Ｉ）の
製造法について説明する。

【００１１】なお、以下に示した製造方法において、定
義した基が実施方法の条件下変化するか、または方法を
実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される
方法、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段に付すこ
とにより、容易に実施することができる。製造法１：化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造す
ることができる。

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素等のハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニ
ルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシ等の脱離基を
表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ｎ及びＡｒは前記
と同意義を表す）原料化合物（II）は、南アフリカ特許
６７０６５１２（１９６８）記載の方法に準じて得る
ことができる。また、原料化合物（III ）は、特開昭６
３−２９０８６９号公報記載の方法に準じて得ることが
できる。

【００１４】化合物（Ｉ）は、化合物（II）と化合物
（III ）とを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム等の金属塩等の塩基存在下、適当な不活
性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エ−テル、メタノール、エタノール等のアルコール、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ニトロベン
ゼン等の非プロトン性極性溶媒、水等もしくはこれらの
混合溶媒中、０℃から用いた溶媒の沸点で、５分から２
４時間反応させることにより得ることができる。製造法２：化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造す
ることもできる。

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中、Ｐはエトキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、ベンジル等のアミノ基の保護基を表
し、Ｌ’は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタ
ンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシまたは
ベンゼンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、Ｒ¹、Ｒ
²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ｎ及びＡｒは前記と同意義を表
す）原料化合物（IV）は、ヨーロッパ特許公開０，０６
８，５４４号及び米国特許３，２６７，１０４号及び特
開昭６３−２９０８６９号公報記載の方法に準じて得る
ことができる。

【００１７】化合物（VI）は、化合物（III ）の代わり
に化合物（IV）を用い、製造法１の方法に準じて化合物
（Ｖ）を得た後、特開昭６３−２９０８６９号公報記載
の方法に準じて化合物（Ｖ）のアミノ基の保護基を脱保
護することにより得ることができる。次いで、化合物
（Ｉ）は、化合物（VI）と化合物（VII ）とを、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシ
クロウンデセン等の有機塩基、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、ブチルリチウム、カリウムtert- ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の金属塩等の塩基存在下、適
当な不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホム
等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエ−テル、メタノール、エタノール等のアルコ
ール、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ニ
トロベンゼン等の非プロトン性極性溶媒、水等もしくは
これらの混合溶媒中、０℃から用いた溶媒の沸点で、５
分から２４時間反応させることにより得ることができ
る。

【００１８】上記製造法における中間体および目的化合
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中
和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロ
マトグラフィー等に付して単離精製することができる。
また、中間体においては、特に精製することなく次の反
応に供することも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得
したい時、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、
そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場
合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸を
加える方法により塩を形成させればよい。

【００１９】また、化合物（Ｉ）及びその薬理的に許容
される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在
することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例
を第１表に示す。

【００２０】

【表１】

【００２１】次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用に
ついて試験例で説明する。試験例１．［³ Ｈ］−アデノシン取り込み阻害作用健常成人男子（年齢４０歳未満）の上腕静脈よりクエン
酸−Ｎａ採血し、遠心分離操作により洗浄赤血球を得
た。赤血球懸濁液(2.5x10⁹/ml)１００μｌに試験化合物
の２１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液１０μ
ｌを添加後、１時間室温に放置し、［³ Ｈ］−アデノシ
ン溶液１０μｌを添加した。１０秒後、ジラゼップ溶液
(1mg/ml)２００μｌを添加して反応を停止した。Triton
X-100で赤血球を溶解した後、液体シンチレーションカ
ウンターで取り込まれた³ Ｈ量を測定した。［³ Ｈ］−
アデノシン取り込み阻害作用は、１０μＭでの阻害率に
より表した。結果を第２表に示した。

【００２２】

【表２】

【００２３】試験例２．［³ Ｈ］−ニトロベンジルチオ
イノシン（ＮＢＩ）結合阻害作用（アデノシン結合阻害
作用を見る１つの指標となる）ハートレー系雄性モルモットの大脳皮質に２５倍量（ｗ
／ｖ）の氷冷した５０mMトリス塩酸緩衝液ｐＨ７．４を
加えホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し（30
000xg, 4℃, 20分間）、上清を捨て、残りの沈澱に同量
の緩衝液を加えた。再びホモジナイズし、同様に遠心分
離した。残りの沈澱に２０倍量の緩衝液を加え懸濁し、
これを試験に用いた。

【００２４】試験化合物のＤＭＳＯ溶液に［³ Ｈ］−Ｎ
ＢＩ１．５nM及び組織ホモジネート５mg（湿重量）を加
え、混合物を２５℃で３０分間放置した。次いで、氷冷
した緩衝液４mlを加え、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ
ワットマン社）あるいはレディーフィルター（ベックマ
ン社）上で急速吸引濾過することにより反応を停止し
た。フィルターをシンチレーションバイアルに移し、乾
燥後シンチゾルＥＸ−Ｈを加え、液体シンチレーション
カウンターで放射活性を測定した。［³ Ｈ］−ＮＢＩ結
合阻害作用は、１０μＭでの阻害率により表した。結果
を第３表に示した。

【００２５】

【表３】

【００２６】化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩は、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の通常
適用される剤形に調製して経口的に、あるいは、筋肉内
注射、静脈内注射、動脈内注射、点滴、坐剤等による直
腸内投与のような非経口的投与で投与することができ
る。それらの経口的または非経口的に投与する剤形の製
剤化には、通常知られた方法が適用され、例えば、経口
服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用
な薬理的に許容される担体が使用できる。例えば、懸濁
剤及びシロップ剤のような経口液体調製物は、水、例え
ばシュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖
類、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール等のグリコール類、例えばゴマ油、オリーブ類、大
豆油等の油類、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル
類等の防腐剤、例えばストロベリーフレーバー、ペパー
ミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。粉
剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤は、例えばラクトース、
グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形
剤、例えばでん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、例え
ばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ゼラチン等の結合剤、例えば脂肪酸エステル等の表
面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造でき
る。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易であるという理
由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセ
ル剤を製造する際には、固体の製薬担体が用いられる。

【００２７】また、注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、
グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物か
ら成る担体を用いて調製することができる。化合物
（Ｉ）もしくはその薬理的に許容される塩の有効容量お
よび投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等
により異なるが、通常、１日当り、１〜1,000 mg／人を
１〜４回に分けて投与するのが好ましい。以下に、実施
例によって本発明の態様を説明する。

【００２８】

【実施例】

実施例１Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−２−
カルバモイル−４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾ
リニル）−１−ピペラジンアセタミド（化合物１）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．４５
ｇ）、Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）
−２−カルバモイル−１−ピペラジンアセタミド（０．
６９ｇ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）の混合
物を、メタノール（２０ｍｌ）中、還流条件下５時間撹
拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０．８５
ｇ，８０％）を得た。このうち０．４０ｇを、少量のク
ロロホルムを含むジエチルエーテルから結晶化した。こ
れを濾取、乾燥することにより、標題の化合物（０．３
３ｇ）を得た。

【００２９】融点：178.2-183.5 ℃ 元素分析：C₂₃H₂₅N₇O₄Cl₂ ・2H₂O 理論値(%) ; C 48.43, H 5.12, N 17.19 実測値(%) ; C 48.51, H 5.02, N 17.15¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 9.58(s,1H), 8.59(s,1H),
7.94(s,1H), 7.58(s,1H), 7.50(s,1H), 7.24(s,1H), 6.
67(s,2H), 5.71(br s,2H), 3.97(s,3H), 3.94(s,3H),
3.0-4.1(m,8H), 2.77(m,1H). IR(KBr) : 1675, 1658, 1505, 1427, 1242, 1210, 113
3, 991.

【００３０】実施例２Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−２−
カルバモイル−４−（４−キナゾリニル）−１−ピペラ
ジンアセタミド（化合物２）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンの代わりに
４−クロロキナゾリン（０．２４ｇ）を用いる以外は、
実施例１の方法に準じて、標題の化合物（０．３５ｇ，
６１％）を得た。

【００３１】融点：186.3-187.0 ℃ 元素分析：C₂₁H₂₁N₇O₂Cl₂ ・H₂O 理論値(%) ; C 51.23, H 4.71, N 19.91 実測値(%) ; C 51.52, H 4.74, N 19.21¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 9.57(s,1H), 8.65(s,1H),
8.15(d,1H,J=8.2Hz), 7.78-7.88(m,3H), 7.56(m,1H),
7.40(s,1H), 6.67(s,2H), 5.69(s,2H), 3.95-4.18(m,2
H), 3.64(m,1H), 3.05-3.45(m,5H), 2.68(m,1H). IR(KBr) : 1673, 1571, 1501, 1421, 799, 770.

【００３２】実施例３Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−２−
カルバモイル−４−（６，７，８−トリメトキシ−４−
キナゾリニル）−１−ピペラジンアセタミド（化合物
３）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンの代わりに
４−クロロ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
（０．３５ｇ）を用いる以外は、実施例１の方法に準じ
て、標題の化合物（０．４９ｇ，７２％）を得た。

【００３３】融点：150.1-150.9 ℃ 元素分析：C₂₄H₂₇N₇O₅Cl₂ ・H₂O 理論値(%) ; C 49.49, H 5.01, N 16.83 実測値(%) ; C 49.35, H 4.87, N 16.17¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 9.57(s,1H), 8.61(s,1H),
7.91(s,1H), 7.48(s,1H), 7.39(s,1H), 6.67(s,2H), 5.
69(s,2H), 4.01(s,3H), 3.98(s,3H), 3.92(s,3H), 3.68
-3.88(m,3H), 3.15-3.55(m,5H), 2.75(m,1H). IR(KBr) : 1683, 1670, 1602, 1478, 1422, 1236, 112
6, 1022, 982, 803.

【００３４】実施例４Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−２−
カルバモイル−４−（６，８−ジメチル−４−キナゾリ
ニル）−１−ピペラジンアセタミド（化合物４）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンの代わりに
４−クロロ−６，８−ジメチルキナゾリン（０．２８
ｇ）を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標題の
化合物（０．５２ｇ，７２％）を得た。

【００３５】融点：169.3-171.6 ℃ 元素分析：C₂₃H₂₅N₇O₂Cl₂ ・1.5H₂O 理論値(%) ; C 52.18, H 5.33, N 18.52 実測値(%) ; C 52.13, H 4.95, N 17.98¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 9.56(s,1H), 8.66(s,1H),
7.83(s,1H), 7.76(s,1H), 7.54(s,1H), 7.42(s,1H), 6.
67(s,2H), 5.70(s,2H), 3.85-4.06(m,2H), 3.69(m,1H),
3.56(m,1H), 3.17-3.44(m,3H), 3.11(m,1H), 2.68(m,1
H), 2.59(s,3H),2.46(s,3H). IR(KBr) : 3333, 1683, 1672, 1576, 1500, 1428, 133
6, 1244, 1131, 1076, 1014, 982, 955, 840, 801.

【００３６】実施例５Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−２−
カルバモイル−４−（７−クロロ−４−キナゾリニル）
−１−ピペラジンアセタミド（化合物５）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンの代わりに
４，７−ジクロロキナゾリン（０．４０ｇ）を用いる以
外は、実施例１の方法に準じて、標題の化合物（０．７
１ｇ，７０％）を得た。

【００３７】融点：184.6-185.2 ℃ 元素分析：C₂₁H₂₀N₇O₂Cl₃ ・H₂O 理論値(%) ; C 47.88, H 4.21, N 18.61 実測値(%) ; C 48.15, H 4.33, N 17.30¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 9.56(s,1H), 8.64(s,1H),
8.20(d,1H,J=9.1Hz), 7.85(s,1H), 7.84(s,1H), 7.56
(d,1H,J=9.1Hz), 7.40(s,1H), 6.67(s,2H), 4.12(m,1
H), 4.01(m,1H), 3.81(m,1H), 3.71(m,1H), 3.20-3.45
(m,2H), 3.18(s,2H), 2.69(m,1H). IR(KBr) : 3300, 1680, 1598, 1560, 1504, 1440, 133
8, 1324, 1280, 1241, 1181, 1144, 1077, 1050, 958,
937, 883, 844, 803, 761, 661, 580.

【００３８】実施例６Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−２−
カルバモイル−４−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ
−４−キナゾリニル）−１−ピペラジンアセタミド
（化合物６）２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン
（０．５６ｇ）、Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロ
フェニル）−２−カルバモイル−１−ピペラジンアセタ
ミド（０．６９ｇ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍ
ｌ）の混合物を、メタノール（２０ｍｌ）中、室温で４
０分間、さらに還流条件下３０分間撹拌した。析出した
結晶を濾取し、水及びメタノールで洗浄後、乾燥するこ
とにより、標題の化合物（０．９２ｇ，８１％）を得
た。

【００３９】融点：>300℃ 元素分析：C₂₃H₂₄N₇O₄Cl₃ ・1.5H₂O 理論値(%) ; C 46.36, H 4.56, N 16.45 実測値(%) ; C 46.95, H 4.24, N 16.14¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 9.58(s,1H), 7.96(s,1H),
7.62(s,1H), 7.52(s,1H), 7.20(s,1H), 6.67(s,2H), 5.
70(s,2H), 3.97(s,3H), 3.93(s,3H), 3.0-4.2(m,8H),
2.82(m,1H). IR(KBr) : 1684, 1573, 1510, 1501, 1432, 1336, 124
5, 1220, 1148, 1135, 998, 962, 803.

【００４０】実施例７Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−３−
カルバモイル−４−（４−キナゾリニル）−１−ピペラ
ジンアセタミド（化合物７）４−クロロキナゾリン（０．２０ｇ）、Ｎ−（４−アミ
ノ−２，６−ジクロロフェニル）−３−カルバモイル−
１−ピペラジンアセタミド（０．４２ｇ）及びトリエチ
ルアミン（０．１７ｍｌ）の混合物を、メタノール（１
５ｍｌ）中、還流条件下１時間撹拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣をクロロホルム−メタノール−水で分配し、
有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化し
た。これを濾取、乾燥することにより、標題の化合物
（０．１５ｇ，３９％）を得た。

【００４１】融点：186.7-187.1 ℃¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 9.34(s,1H), 8.63(s,1H),
8.22(s,1H), 8.09(d,1H,J=8.4Hz), 7.7-8.0(m,3H), 7.5
6(m,1H), 6.65(s,2H), 5.69(s,2H), 5.03(m,1H),4.21
(m,1H), 2.85-3.80(m,6H), 2.55(m,1H). IR(KBr) : 1679, 1566, 1496, 800, 767.

【００４２】実施例８Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−３−
カルバモイル−４−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ
−４−キナゾリニル）−１−ピペラジンアセタミド
（化合物８）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンの代わりに
２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン
（０．３５ｇ）を用いる以外は、実施例７の方法に準じ
て、標題の化合物（０．１１ｇ，１５％）を得た。

【００４３】融点：>300℃ 元素分析：C₂₃H₂₄N₇O₄Cl₃ ・H₂O 理論値(%) ; C 47.07, H 4.47, N 16.71 実測値(%) ; C 47.21, H 4.08, N 15.99¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 9.33(s,1H), 7.93(s,1H),
7.53(s,1H), 7.40(s,1H), 7.20(s,1H), 6.64(s,2H), 5.
69(s,2H), 4.94(m,1H), 4.21(m,1H), 3.93(s,3H), 3.89
(s,3H), 2.85-3.65(m,6H), 2.56(m,1H). IR(KBr) : 1685, 1625, 1600, 1573, 1510, 1475, 141
8, 1246, 1212, 1153, 1141, 997, 952, 805, 749.

【００４４】実施例９２−カルバモイル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニト
ロフェニル）−４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾ
リニル）−１−ピペラジンアセタミド（化合物９）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．３１
ｇ）、２−カルバモイル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）−１−ピペラジンアセタミド（０．
４５ｇ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）の混合
物を、メタノール（１５ｍｌ）中、還流条件下４時間４
０分撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム
−メタノール−水で分配し、有機層を減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ
エチルエーテルから結晶化した。これを濾取、乾燥する
ことにより、標題の化合物（０．４８ｇ，７１％）を得
た。

【００４５】融点：247.2-247.4 ℃ 元素分析：C₂₃H₂₃N₇O₆Cl₂ ・H₂O 理論値(%) ; C 47.43, H 4.32, N 16.83 実測値(%) ; C 47.70, H 3.97, N 16.96¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 10.26(s,1H), 8.59(s,1H),
8.44(s,2H), 7.91(s,1H), 7.57(s,1H), 7.54(s,1H),
3.97(s,3H), 3.94(s,3H), 3.2-4.0(m,8H), 2.84(m,1H). IR(KBr) : 1690, 1572, 1534, 1506, 1428, 1346, 124
3, 1214, 1137, 994, 808.

【００４６】実施例１０２−カルバモイル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニト
ロフェニル）−４−（４−キナゾリニル）−１−ピペラ
ジンアセタミド（化合物１０）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンの代わりに
４−クロロキナゾリン（０．３０ｇ）を用いる以外は、
実施例９の方法に準じて、標題の化合物（０．６１ｇ，
５２％）を得た。

【００４７】融点：142.1-144.2 ℃ 元素分析：C₂₁H₁₉N₇O₄Cl₂ ・H₂O 理論値(%) ; C 48.29, H 4.05, N 18.77 実測値(%) ; C 48.40, H 3.96, N 19.05¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 10.26(s,1H), 8.66(s,1H),
8.43(s,2H), 8.16(d,1H,J=8.4Hz), 7.65-8.00(m,3H),
7.57(m,1H), 7.43(s,1H), 3.85-4.25(m,2H), 3.0-3.9
(m,6H), 2.77(m,1H). IR(KBr) : 1698, 1675, 1575, 1536, 1500, 1345, 115
0, 1035, 947, 814, 775.

【００４８】実施例１１２−カルバモイル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニト
ロフェニル）−４−（７−クロロ−４−キナゾリニル）
−１−ピペラジンアセタミド（化合物１１）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンの代わりに
４，７−ジクロロキナゾリン（０．４０ｇ）を用いる以
外は、実施例９の方法に準じて、標題の化合物（０．７
８ｇ，７２％）を得た。

【００４９】融点：159.5-161.4 ℃ 元素分析：C₂₁H₁₈N₇O₄Cl₃ ・H₂O 理論値(%) ; C 45.30, H 3.62, N 17.61 実測値(%) ; C 45.79, H 3.61, N 16.19¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 10.25(s,1H), 8.65(s,1H),
8.42(s,2H), 8.20(d,1H,J=8.9Hz), 7.86(d,1H,J=2.0H
z), 7.81(s,1H), 7.56(dd,1H,J=8.9,2.0Hz), 7.42(s,1
H), 3.93-4.19(m,2H), 3.85(m,1H), 3.74(m,1H), 3.51
(m,1H), 3.22-3.42(m,1H), 3.18(s,2H), 3.16(s,2H),
2.77(m,1H). IR(KBr) : 3455, 3200, 1700, 1689, 1605, 1566, 153
1, 1485, 1438, 1390, 1347, 1273, 1187, 1151, 1090,
1037, 957, 886, 813, 784, 758, 744, 682.

【００５０】実施例１２３−カルバモイル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニト
ロフェニル）−４−（４−キナゾリニル）−１−ピペラ
ジンアセタミド（化合物１２）４−クロロキナゾリン（０．２５ｇ）、３−カルバモイ
ル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−
１−ピペラジンアセタミド（０．５６ｇ）及びトリエチ
ルアミン（０．２１ｍｌ）の混合物を、水（８ｍｌ）及
びジオキサン（８ｍｌ）の混合溶媒中、室温で２５分
間、５０℃で３時間３５分、さらに還流条件下３時間２
５分撹拌した。室温まで冷却後、クロロホルムで抽出
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、クロロホルム／ジエチルエーテルから結晶
化した。これを濾取、乾燥することにより、標題の化合
物（０．２３ｇ，４２％）を得た。

【００５１】融点：209.6-210.5 ℃ 元素分析：C₂₁H₁₉N₇O₄Cl₂ 理論値(%) ; C 50.01, H 3.80, N 19.44 実測値(%) ; C 50.26, H 3.71, N 19.06¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 10.24(s,1H), 8.64(s,1H),
8.41(s,2H), 8.08(d,1H,J=9.4Hz), 8.70-8.95(m,3H),
7.57(m,1H), 7.49(m,1H), 5.05(m,1H), 4.22(m,1H), 3.
70(m,1H), 3.15-3.60(m,4H), 2.59(m,2H). IR(KBr) : 1700, 1680, 1610, 1563, 1532, 1490, 141
7, 1344, 1226, 1143, 1048, 999, 926, 814, 776.

【００５２】実施例１３３−カルバモイル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニト
ロフェニル）−４−（７−クロロ−４−キナゾリニル）
−１−ピペラジンアセタミド（化合物１３）４−クロロキナゾリンの代わりに４，７−ジクロロキナ
ゾリン（０．２６ｇ）を用いる以外は、実施例１２の方
法に準じて、標題の化合物（０．０６３ｇ，４％）を得
た。

【００５３】融点：215.7-217.5 ℃ 元素分析：C₂₁H₁₈N₇O₄Cl₃ ・0.5H₂O 理論値(%) ; C 46.05, H 3.50, N 17.90 実測値(%) ; C 46.15, H 3.22, N 17.60¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 10.22(s,1H), 8.64(s,1H),
8.41(s,2H), 8.12(d,1H,J=7.1Hz), 7.87(s,1H), 7.81
(s,1H), 7.58(d,1H,J=7.1Hz), 7.49(s,1H), 5.10(m,1
H), 4.24(m,1H), 3.70(m,1H), 3.53(m,1H), 3.32(m,2
H), 2.97(m,1H), 2.59(m,2H). IR(KBr) : 3434, 3200, 1681, 1604, 1560, 1535, 148
4, 1423, 1388, 1345, 1312, 1178, 1144, 1103, 1072,
1046, 1002, 930, 882, 810, 741, 632.

【００５４】実施例１４３−カルバモイル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニト
ロフェニル）−４−（６，８−ジメチル−４−キナゾリ
ニル）−１−ピペラジンアセタミド（化合物１４）４−クロロキナゾリンの代わりに４−クロロ−６，８−
ジメチルキナゾリン（０．２６ｇ）を用いる以外は、実
施例１２の方法に準じて、標題の化合物（０．１３ｇ，
１８％）を得た。

【００５５】融点：225.4-225.6 ℃ 元素分析：C₂₃H₂₃N₇O₄Cl₂ ・0.5H₂O 理論値(%) ; C 51.03, H 4.47, N 18.11 実測値(%) ; C 51.35, H 4.23, N 17.61¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 10.24(s,1H), 8.65(s,1H),
8.41(s,2H), 7.75(s,1H), 7.68(s,1H), 7.55(s,1H),
7.44(s,1H), 4.95(m,1H), 4.08(m,1H), 3.69(m,1H), 3.
45(m,1H), 3.1-3.4(m,3H), 2.94(m,1H), 2.63(m,1H),
2.59(s,3H), 2.45(s,3H). IR(KBr) : 3432, 3200, 1699, 1680, 1573, 1533, 149
0, 1422, 1387, 1348, 1315, 1287, 1225, 1147, 1096,
1045, 996, 971, 947, 895, 882, 870, 814, 757,741.

【００５６】実施例１５Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−４−
（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−１−ピペ
ラジンアセタミド（化合物１５）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．３４
ｇ）、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）
−１−ピペラジンアセタミド（０．５０ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．２１ｍｌ）の混合物を、メタノール
（２０ｍｌ）中、還流条件下１時間撹拌した。析出した
結晶を濾取し、水及びメタノールで洗浄後、乾燥するこ
とにより、標題の化合物（０．４７ｇ，７８％）を得
た。

【００５７】融点：205.7-206.1 ℃ 元素分析：C₂₂H₂₂N₆O₅Cl₂ 理論値(%) ; C 50.68, H 4.25, N 16.11 実測値(%) ; C 50.48, H 4.24, N 15.80¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 10.10(br s,1H), 8.57(s,1
H), 8.41(s,2H), 7.23(s,1H), 7.14(s,1H), 3.94(s,3
H), 3.93(s,3H), 3.71(m,4H), 2.84(m,4H). IR(KBr) : 1723, 1619, 1577, 1532, 1503, 1474, 142
8, 1335, 1228, 1209, 1132, 996, 939, 847, 804, 79
2.

【００５８】実施例１６Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−４−
（４−キナゾリニル）−１−ピペラジンアセタミド
（化合物１６）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンの代わりに
４−クロロキナゾリン（０．２５ｇ）を用いる以外は、
実施例１５の方法に準じて、標題の化合物（０．６２
ｇ，６９％）を得た。

【００５９】融点：175.4-176.5 ℃ 元素分析：C₂₀H₁₈N₆O₃Cl₂ 理論値(%) ; C 52.07, H 3.93, N 18.22 実測値(%) ; C 51.98, H 3.86, N 18.05¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 9.27(s,1H), 8.79(s,1H),
8.29(s,2H), 7.94(d,1H,J=8.4Hz), 7.91(d,1H,J=8.9H
z), 7.78(m,1H), 7.51(m,1H), 3.87(m,4H), 3.38(s,2
H), 2.98(m,4H). IR(KBr) : 3300, 1703, 1614, 1570, 1532, 1503, 148
1, 1445, 1346, 1331, 1260, 1146, 1088, 1012, 941,
839, 808, 758, 687.

【００６０】実施例１７Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−
（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−１−ピペ
ラジンアセタミド（化合物１７）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．３４
ｇ）、Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）
−１−ピペラジンアセタミド（０．４６ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．２１ｍｌ）の混合物を、メタノール
（２０ｍｌ）中、還流条件下１時間撹拌した。溶媒を減
圧留去し、析出した結晶を濾取した後、メタノールで洗
浄し、乾燥することにより、標題の化合物（０．３９
ｇ，５１％）を得た。

【００６１】融点：174.5-176.5 ℃ 元素分析：C₂₂H₂₄N₆O₃Cl₂ ・1.5H₂O 理論値(%) ; C 50.97, H 5.25, N 16.21 実測値(%) ; C 51.01, H 5.17, N 15.99¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 9.31(s,1H), 8.56(s,1H),
7.22(s,1H), 7.13(s,1H), 6.65(s,2H), 5.68(s,2H), 3.
93(s,3H), 3.92(s,3H), 3.69(m,4H), 2.79(m,4H). IR(KBr) : 1683, 1618, 1582, 1504, 1480, 1428, 133
5, 1241, 1212, 1136, 1000, 848, 797.

【００６２】実施例１８Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−
（４−キナゾリニル）−１−ピペラジンアセタミド
（化合物１８）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンの代わりに
４−クロロキナゾリン（０．２７ｇ）を用いる以外は、
実施例１７の方法に準じて、標題の化合物（０．３７
ｇ，５２％）を得た。

【００６３】融点：208.5-209.4 ℃ 元素分析：C₂₀H₂₀N₆OCl₂・0.5H₂O 理論値(%) ; C 54.55, H 4.81, N 19.09 実測値(%) ; C 54.99, H 4.61, N 19.14¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 9.32(s,1H), 8.63(s,1H),
8.02(d,1H,J=8.4Hz), 7.74-7.90(s,2H), 7.55(m,1H),
6.65(s,2H), 5.67(s,2H), 3.82(m,4H), 3.19(s,2H), 2.
78(m,4H). IR(KBr) : 3200, 1670, 1612, 1568, 1506, 1434, 132
1, 1134, 1010, 941, 830,802, 770, 682.

【００６４】実施例１９Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−
（７−クロロ−４−キナゾリニル）−１−ピペラジンア
セタミド（化合物１９）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンの代わりに
４，７−ジクロロキナゾリン（０．３３ｇ）を用いる以
外は、実施例１７の方法に準じて、標題の化合物（０．
１５ｇ，１９％）を得た。

【００６５】融点：236.4-237.4 ℃ 元素分析：C₂₀H₁₉N₆OCl₃・H₂O 理論値(%) ; C 49.65, H 4.38, N 17.37 実測値(%) ; C 50.32, H 4.55, N 16.31¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 9.32(s,1H), 8.62(s,1H),
8.04(d,1H,J=8.9Hz), 7.84(d,1H,J=2.2Hz), 7.54(dd,1
H,J=8.9,2.2Hz), 6.65(s,2H), 5.67(s,2H), 3.86(m,4
H), 3.17(s,2H), 2.76(m,4H). IR(KBr) : 3435, 3225, 1680, 1607, 1564, 1540, 145
5, 1335, 1326, 1264, 1177, 1146, 1093, 1075, 1032,
1013, 948, 881, 794, 783.

【００６６】実施例２０２−アミノカルボニル−Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジ
クロロフェニル）−４−（６，７−ジメトキシ−４−キ
ナゾリニル）−１−ピペラジンアセタミド３塩酸塩
（化合物１の３塩酸塩）実施例１で得られた化合物（０．４５ｇ）をクロロホル
ム及びメタノールの混合溶媒に溶解し、これに塩酸飽和
酢酸エチル溶液を加えた。この混合物を、ジエチルエー
テル中に加え、析出した結晶を濾取、乾燥し、標題の化
合物（０．４４ｇ，６５％）を得た。

【００６７】融点：183.7-196.8 ℃ 元素分析：C₂₃H₂₅N₇O₄Cl₂ ・3HCl・2.5H₂O 理論値(%) ; C 40.10, H 4.82, N 14.23 実測値(%) ; C 40.29, H 5.01, N 14.35¹ H-NMR(d₆-DMSO) δ(ppm) : 10.09(s,1H), 8.89(s,1H),
8.26(s,1H), 7.73(s,1H), 7.56(s,1H), 7.53(s,1H),
6.80(s,2H), 5.36(br s,2H), 4.00(s,3H), 3.99(s,3H),
3.20-4.75(m,9H). IR(KBr) : 1698, 1691, 1620, 1500, 1372, 1286, 121
8, 987, 799.

【００６８】製剤例１錠剤常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。化合物３５０mg 乳糖１５０mg 馬鈴薯でんぷん７５mg ポリビニルアルコール７.5mg ステアリン酸マグネシウム２.5mg

【００６９】製剤例２散剤常法により、次の組成からなる散剤を作成する。化合物３５０mg 乳糖７５０mg

【００７０】製剤例３カプセル剤常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。化合物３５０mg 乳糖５００mg ステアリン酸マグネシウム１２.5mg これを混合し、ゼラチンカプセルに充填する。

【００７１】製剤例４シロップ剤常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成する。化合物３５０mg 精製白糖７５mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル１００mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル２５mg ストロベリーフレーバー０．２５ml これに水を加えて全量１００mlとする。

【００７２】製剤例５注射剤常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。化合物３２０mg 塩化ナトリウム４５mg これに水を加えて全量５mlとする（１アンプル分）。な
お、水はあらかじめ蒸留し、オートクレーブ中滅菌して
ある。

【００７３】

【発明の効果】本発明により、ヌクレオシド輸送阻害活
性を有し、虚血、無酸素症または低酸素症に起因する心
筋障害からの心臓保護に有用な、新規ピペラジン誘導体
またはその薬理的に許容される塩が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者水本英昭静岡県駿東郡長泉町本宿110−１ (72)発明者唐沢啓静岡県駿東郡長泉町納米里378−６ (72)発明者加瀬廣東京都小金井市前原町３−35−18 (72)発明者鈴木文夫静岡県三島市富士見台18の４

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一または異なって、水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルバ
モイル、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノまたはシアノ
を表し、Ｒ⁴は水素またはハロゲンを表し、Ｘは水素、
カルバモイル、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボ
ニル、低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシルを
表し、ｎは１〜３の整数を表し、Ａｒは置換もしくは非
置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を
表す）で表されるピペラジン誘導体またはその薬理的に
許容される塩。