JP2014514348A - Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 - Google Patents
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- RLIQVCIUWDFEMO-UHFFFAOYSA-N COc(cc(cc1)P(C)(C)=O)c1Nc(nc1Oc2cccc(N)c2)ncc1Cl Chemical compound COc(cc(cc1)P(C)(C)=O)c1Nc(nc1Oc2cccc(N)c2)ncc1Cl RLIQVCIUWDFEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
本発明は、一般式(Ｉ)で示される化合物、薬剤組成物及びＥＧＦＲ発動性がんに罹患した患者の処置方法に関する。一般式(Ｉ)において、各可変記号の意味は明細書中に定義した通りである。
【化１５２】
【化１５２】
Description
本発明は細胞増殖の阻害用薬剤組成物及び阻害方法に関する。
非小細胞性肺がん（ＮＳＣＬＳ）患者を対象とするヒトの臨床試験では、キナーゼ阻害剤のエルロチニブ及びゲフィチニブが有効であることが認められたが、ある下位群の患者だけであった。後になって、応答性の患者は上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の遺伝子に或る変異を有することが確定した。ＥＧＦＲの変異形態はリガンド刺激を必要とせずに酵素的に活性である。このような変異形態はまたエルロチニブやゲフィチニブのようなキナーゼ阻害剤に特に感受性があり、これらの阻害剤はＥＧＦＲキナーゼドメインのＡＴＰ結合サイトに競合的に結合する。そのような変異は科学文献に目録が掲載され、十分に説明されている。それらは既に広く記述がなされているように、前記キナーゼドメインに小欠失又は点変異を含んでいる。例えば、Sharma, Nat. Rev. Cancer 7:169 (2007) (アミノ酸７４７のフレーム内 (in-frame) 欠失を特徴とするｅｘｏｎ１９変異が変異の４５％を占め、Ｌ８５８Ｒ置換を生ずるｅｘｏｎ２１変異が変異の４０〜４５％を占め、残り１０％の変異はｅｘｏｎ１８及び２０に関連する); Sordella et al., Science 305:1163 (2004); 及び Mulloy et al., Cancer Res. 67:2325 (2007) を参照。
残念ながら、ＥＧＦＲ遺伝子の別の変異、例えば、Ｔ７９０Ｍ変異は変異ＥＧＦＲタンパク質を産生し、このタンパク質にはエルロチニブやゲフィチニブのような薬剤はあまりよくは結合しない。そのような変異は、その変異を持つがん患者においては前記薬剤への耐性及び再発に結びつく。
最前線のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）治療法に耐性を付与してしまう変異を持つＥＧＦＲ発動性がん (EGFR-driven cancer) の処置には新たな診断方法及び治療法が求められている。特に、このようなゲフィチニブ耐性又はエルロチニブ耐性ＥＧＦＲ遺伝子を発現する細胞を阻害する新たな治療法は大いに有益となろう。
本発明は、ＥＧＦＲ変異体（例、Ｔ７９０Ｍ変異又はエルロチニブやゲフィチニブに対する耐性に関連する任意の他の変異を保有する変異体）により発動されるがんを包含するＥＧＦＲ発動性がんの活性な阻害剤の種類に関する。この種の阻害剤は下記一般式(Ｉ)で示される構造を有する。
本発明は下記一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
一般式(Ｉ)において、Ｕ1及びＵ2が共にＮで、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；又はＵ3がＮであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであるか；又はＵ3がＣ−Ｒeであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであり；Ｖ1はＯ又はＮＨであり；Ｖ1はＯ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；Ｒdは、Ｈ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルケニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、若しくはハロゲンであり；そしてＲeはＨ若しくはＮＨ2であるか；又はＲdとＲeが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環を形成し、ここで該５若しくは６員環はＲhで置換されており；ＲhはＨ、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンであり；ＲgはＨ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、１、２、３若しくは４個のＮ原子を含む５若しくは６員複素環であるか、又はＲg2と組み合わさって５〜７員複素環を形成し、ここでＲ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、若しくはＲ3CとＲ3D、若しくはＲ3FとＲ3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；Ｒg2はＨ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲg2とＲgはそれらが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成し、該複素環は非置換若しくは置換であり；Ｒg1はＨ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；環Ａ (一般式(Ｉ)では「Ring A」と表示、以下同じ) は下記から選ばれ、
Ｒb2はＨ、Ｆ、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；Ｒb4はＨ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含む５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であるか、又はＲb4とＲa1は、それらが結合している原子と一緒に１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する非置換若しくは置換の６員複素環を形成し；Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；Ｒa1は、Ｒb4と組み合わさって６員複素環を形成するか、又はＲa1は、Ｈ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；
Ｒa2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、又はＣ3-6シクロアルキルオキシであり;各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また−ＮＲ1−であり；Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；Ｗ1は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、-ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＯＰ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2、並びに次式
から選ばれた基であり；Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり；Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そしてＲ13はＨ又はＣ1-4アルキルであり、又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の１つはＷ1を含み、かつ本化合物は、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ6A)(Ｒ6B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6C)(Ｒ6D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6Eから選ばれた少なくとも１つの置換基を含み、ここで、Ｒ6A、Ｒ6B、Ｒ6C、Ｒ6D、及びＲ6Eは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから独立して選ばれるか、又はＲ6AとＲ6B、若しくはＲ6CとＲ6D、若しくはＲ6FとＲ6Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成する。
一部の態様では、本開示は下記一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、Ｕ1及びＵ2が共にＮで、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；又はＵ3がＮであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであるか；又はＵ3がＣ−Ｒeであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであり；
Ｖ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；
Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；
Ｒdは、Ｈ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルケニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、若しくはハロゲンであり；そしてＲeはＨ若しくはＮＨ2であるか；又はＲdとＲeが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環を形成し、ここで該５若しくは６員環は、Ｒhで置換されており；
ＲhはＨ、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンであり；
Ｒgは、Ｈ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、１、２、３若しくは４個のＮ原子を含む５若しくは６員複素環であるか、又はＲg2と組み合わさって５〜７員複素環を形成し、ここでＲ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、若しくはＲ3CとＲ3D、若しくはＲ3FとＲ3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒg2は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲg2とＲgはそれらが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成し、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
環Ａは下記から選ばれ、
Ｖ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；
Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；
Ｒdは、Ｈ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルケニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、若しくはハロゲンであり；そしてＲeはＨ若しくはＮＨ2であるか；又はＲdとＲeが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環を形成し、ここで該５若しくは６員環は、Ｒhで置換されており；
ＲhはＨ、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンであり；
Ｒgは、Ｈ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、１、２、３若しくは４個のＮ原子を含む５若しくは６員複素環であるか、又はＲg2と組み合わさって５〜７員複素環を形成し、ここでＲ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、若しくはＲ3CとＲ3D、若しくはＲ3FとＲ3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒg2は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲg2とＲgはそれらが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成し、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
環Ａは下記から選ばれ、
Ｒb2は、Ｈ、Ｆ、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒb4は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含む５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であるか、又はＲb4とＲa1は、それらが結合している原子と一緒に１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する非置換若しくは置換の６員複素環を形成し；
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒa1は、Ｒb4と組み合わさって６員複素環を形成するか、又はＲa1はＨ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；
Ｒb4は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含む５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であるか、又はＲb4とＲa1は、それらが結合している原子と一緒に１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する非置換若しくは置換の６員複素環を形成し；
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒa1は、Ｒb4と組み合わさって６員複素環を形成するか、又はＲa1はＨ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；
Ｒa2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、又はＣ3-6シクロアルキルオキシであり;
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｗ1は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、-ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＯＰ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2、並びに次式
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｗ1は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、-ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＯＰ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2、並びに次式
から選ばれた基であり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり、
又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の１つはＷ1を含み、かつ本化合物は少なくとも１つの−Ｐ(Ｏ)(Ｒ6A)(Ｒ6B)を含み、ここで、Ｒ6AとＲ6Bは、それぞれがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから独立して選ばれるか、又はＲ6AとＲ6Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成する。
Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり、
又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の１つはＷ1を含み、かつ本化合物は少なくとも１つの−Ｐ(Ｏ)(Ｒ6A)(Ｒ6B)を含み、ここで、Ｒ6AとＲ6Bは、それぞれがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから独立して選ばれるか、又はＲ6AとＲ6Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成する。
本化合物はさらに下記一般式(Ia)、一般式(Ib)、一般式(Ic)、一般式(Id)、又は一般式(Ie)により記述することができる。
式中、環Ａ、Ｒe、Ｒd、Ｒg、Ｒg1、及びＲg2は一般式(Ｉ)において定義した通りである。
本化合物はさらに下記一般式(IIa)、一般式(IIb)、又は一般式(IIc)により記述することができる。
一般式(IIa)〜(IIc)において、
Ｖ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；
Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；
Ｒdは、Ｈ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルケニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、若しくはハロゲンであり；そしてＲeはＨ若しくはＮＨ2であるか；又はＲdとＲeが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環を形成し、ここで該５若しくは６員環は、Ｒhで置換されており；
ＲhはＨ、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンであり；
Ｒa2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ又はＣ3-6シクロアルキルオキシであり；
Ｒgは、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、１、２、３若しくは４個のＮ原子を含む５若しくは６員複素環であるか、又はＲg2と組み合わさって５〜７員複素環を形成し、ここでＲ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、若しくはＲ3CとＲ3D、若しくはＲ3FとＲ3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒg2は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲg2とＲgはそれらが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成し、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒb2は、Ｈ、Ｆ、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒb4は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含む５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であるか、又はＲb4とＲa1は、それらが結合している原子と一緒に１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する非置換若しくは置換の６員複素環を形成し；
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒa1は、Ｒb4と組み合わさって６員複素環を形成するか、又はＲa1はＨ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；
Ｖ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；
Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；
Ｒdは、Ｈ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルケニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、若しくはハロゲンであり；そしてＲeはＨ若しくはＮＨ2であるか；又はＲdとＲeが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環を形成し、ここで該５若しくは６員環は、Ｒhで置換されており；
ＲhはＨ、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンであり；
Ｒa2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ又はＣ3-6シクロアルキルオキシであり；
Ｒgは、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、１、２、３若しくは４個のＮ原子を含む５若しくは６員複素環であるか、又はＲg2と組み合わさって５〜７員複素環を形成し、ここでＲ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、若しくはＲ3CとＲ3D、若しくはＲ3FとＲ3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒg2は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲg2とＲgはそれらが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成し、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒb2は、Ｈ、Ｆ、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒb4は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含む５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であるか、又はＲb4とＲa1は、それらが結合している原子と一緒に１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する非置換若しくは置換の６員複素環を形成し；
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒa1は、Ｒb4と組み合わさって６員複素環を形成するか、又はＲa1はＨ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｗ1は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、-ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＯＰ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2、並びに次式
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｗ1は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、-ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＯＰ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2、並びに次式
から選ばれた基であり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり、
又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の１つはＷ1を含み、かつ本化合物は、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ6A)(Ｒ6B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6C)(Ｒ6D)、及び−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6Eから選ばれた少なくとも１つの置換基を含み、ここで、Ｒ6A、Ｒ6B、Ｒ6C、Ｒ6D、及びＲ6Eは、それぞれがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから独立して選ばれるか、又はＲ6AとＲ6B、若しくはＲ6CとＲ6D、若しくはＲ6FとＲ6Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成する。
Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり、
又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の１つはＷ1を含み、かつ本化合物は、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ6A)(Ｒ6B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6C)(Ｒ6D)、及び−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6Eから選ばれた少なくとも１つの置換基を含み、ここで、Ｒ6A、Ｒ6B、Ｒ6C、Ｒ6D、及びＲ6Eは、それぞれがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから独立して選ばれるか、又はＲ6AとＲ6B、若しくはＲ6CとＲ6D、若しくはＲ6FとＲ6Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成する。
或る態様において、本開示は下記一般式(IIa)、一般式(IIb)、又は一般式(IIc)により示される化合物を提供する。
式中、
Ｖ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；
Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；
Ｒdは、Ｈ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルケニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、若しくはハロゲンであり；そしてＲeはＨ若しくはＮＨ2であるか；又はＲdとＲeが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環を形成し、ここで該５若しくは６員環は、Ｒhで置換されており；
ＲhはＨ、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンであり；
Ｒa2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ又はＣ3-6シクロアルキルオキシであり；
Ｒgは、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、１、２、３若しくは４個のＮ原子を含む５若しくは６員複素環であるか、又はＲg2と組み合わさって５〜７員複素環を形成し、ここでＲ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、若しくはＲ3CとＲ3D、若しくはＲ3FとＲ3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒg2は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲg2とＲgはそれらが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成し、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒb2は、Ｈ、Ｆ、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒb4は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含む５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であるか、又はＲb4とＲa1は、それらが結合している原子と一緒に１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する非置換若しくは置換の６員複素環を形成し；
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒa1は、Ｒb4と組み合わさって６員複素環を形成するか、又はＲa1はＨ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；
Ｖ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；
Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；
Ｒdは、Ｈ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルケニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、若しくはハロゲンであり；そしてＲeはＨ若しくはＮＨ2であるか；又はＲdとＲeが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環を形成し、ここで該５若しくは６員環は、Ｒhで置換されており；
ＲhはＨ、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンであり；
Ｒa2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ又はＣ3-6シクロアルキルオキシであり；
Ｒgは、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、１、２、３若しくは４個のＮ原子を含む５若しくは６員複素環であるか、又はＲg2と組み合わさって５〜７員複素環を形成し、ここでＲ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、若しくはＲ3CとＲ3D、若しくはＲ3FとＲ3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒg2は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲg2とＲgはそれらが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成し、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒb2は、Ｈ、Ｆ、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒb4は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含む５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であるか、又はＲb4とＲa1は、それらが結合している原子と一緒に１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する非置換若しくは置換の６員複素環を形成し；
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒa1は、Ｒb4と組み合わさって６員複素環を形成するか、又はＲa1はＨ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｗ1は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、-ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＯＰ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2、並びに次式
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｗ1は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、-ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＯＰ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2、並びに次式
から選ばれた基であり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり、
又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の１つはＷ1を含み、かつ本化合物は少なくとも１つの−Ｐ(Ｏ)(Ｒ6A)(Ｒ6B)を含み、ここで、Ｒ6AとＲ6Bは、それぞれがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから独立して選ばれるか、又はＲ6AとＲ6Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成する。
Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり、
又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の１つはＷ1を含み、かつ本化合物は少なくとも１つの−Ｐ(Ｏ)(Ｒ6A)(Ｒ6B)を含み、ここで、Ｒ6AとＲ6Bは、それぞれがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから独立して選ばれるか、又はＲ6AとＲ6Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成する。
ある特定の態様において、本化合物はさらに下記一般式(IIIa)〜(IIIe)のいずれか又はその薬学的に許容される塩により記述することができる。
一般式(IIIa)〜(IIIe)において、Ｒa1、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
ある態様において、本化合物はさらに下記一般式(IVa)〜(IVe)のいずれか又はその薬学的に許容される塩により記述することができる。
一般式(IVa)〜(IVe)において、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
ある特定の態様において、本化合物はさらに下記一般式(Va)〜(Ve)のいずれか又はその薬学的に許容される塩により記述することができる。
一般式(Va)〜(Ve)において、Ｒa1、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
本化合物はさらに、下記一般式(VIa)〜(VIe)のいずれか又はその薬学的に許容される塩により記述することができる。
一般式(IVa)〜(IVe)において、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また−ＮＲ1−であり；Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；Ｗ1は、一般式(Ｉ)において定義した通りであり；そしてＲ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれる。
本化合物はさらに下記一般式(VIIa)〜(VIIe)のいずれか又はその薬学的に許容される塩により記述することができる。
一般式(VIIa)〜(VIIe)において、Ｒa1、Ｒa2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
本化合物はさらに、下記一般式(VIIIa)〜(VIIIe)のいずれか又はその薬学的に許容される塩により記述することができる。
一般式(VIIIa)〜(VIIIe)において、Ｒa2、Ｒb2、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また−ＮＲ1−であり；Ｗ1は、一般式(Ｉ)において定義した通りであり；Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；そしてＲ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれる。
本化合物はさらに、下記一般式(IXa)〜(IXe)のいずれか又はその薬学的に許容される塩により記述することができる。
一般式(IXa)〜(IXe)において、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また−ＮＲ1−であり；Ｗ1は、一般式(Ｉ)において定義した通りであり；Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；そしてＲ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれる。
本化合物はさらに、下記一般式(Xa)〜(Xe)のいずれか又はその薬学的に許容される塩により記述することができる。
一般式(Xa)〜(Xe)において、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また−ＮＲ1−であり；Ｗ1は、一般式(Ｉ)において定義した通りであり；Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；そしてＲ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれる。
上記一般式のいずれかのある特定の１態様において、Ｒa2は、Ｈ、メトキシ、エトキシ、メチル、又はエチルである。
上記一般式のいずれかのある態様において、Ｒdは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2＝ＣＨ2、又はシクロプロピルである。
上記一般式のいずれかの特定の態様において、Ｒb2はＨである。
上記一般式のいずれかのある態様において、Ｒg1はＨであり、Ｒg2はＨ、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシである。
上記一般式のいずれかのある態様において、Ｒg1はＨであり、Ｒg2はＨ、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシである。
上記一般式のいずれかの特定の態様において、ＲgはＨ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)又は−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3Eであり、ここで、Ｒ3A、Ｒ3B、及びＲ3Eは一般式(Ｉ)において定義した通りである。例えば、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2及び−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ(ＣＨ3)2)から選ぶことができる。
上記一般式のいずれかのある態様において、Ｒa1は、１又は２個のＮ又はＯ原子を含んだ、非置換又はアルキル基で置換された、５又は６員複素環基である。例えば、Ｒa1は、下記の群から選ぶことができる。
上記一般式のいずれかの特定の態様において、Ｒa2はメトキシであり;Ｒdは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、又はＣＨ3であり;そしてＲgは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2及び−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ(ＣＨ3)2)である。
一般式(Ｉ)で示される化合物のある態様において、Ｕ1がＮ、Ｕ2がＣ−Ｒd、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；Ｕ1がＣ−Ｒd、Ｕ2がＮ、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；Ｕ1がＮ、Ｕ2がＮ、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；又はＵ3がＮであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdである。
一般式(Ｉ)で示される化合物のさらに別の態様において、Ｕ1がＮ、Ｕ2がＣ−Ｒd、Ｕ3がＣ−Ｒeであり；Ｒa2はＯＣＨ3であり；Ｒg又はＲg1は−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり、Ｒ3AとＲ3Bのそれぞれは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；Ｒb4は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10であり；Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そしてＲ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールである。
代表的な化合物としては、Ｖ1がＮＨ、Ｖ1がＯ、ＲdがＣｌ、Ｒg若しくはＲg1が−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2若しくは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2、並びに／又はＲb4が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2であるものが挙げられる。特定の態様では、Ｒb4が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2；Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；ＲdがＣｌ；そしてＲg若しくはＲg1が、−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2及び−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2から選ばれる。
一般式(Ｉ)、(Ia)〜(Ic)、(IIa)〜(IIc)、(IIIa)〜(IIIe)、(IVa)〜(IVe)、(Va)
〜(Ve)、(VIa)〜(VIe)、(VIIIa)〜(VIIIe)、(IXa)〜(XVe)、及び(Xa)〜(Xe)のいずれかで示される化合物の１態様において、Ｒb4は−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2である。
〜(Ve)、(VIa)〜(VIe)、(VIIIa)〜(VIIIe)、(IXa)〜(XVe)、及び(Xa)〜(Xe)のいずれかで示される化合物の１態様において、Ｒb4は−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2である。
本発明は治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することによる該患者におけるＥＧＦＲ発動性がんの治療方法を特色とする。
関連する側面において、本発明は、下記工程を含む、患者におけるＥＧＦＲ発動性がんの処置方法を特色とする：(ａ)上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）における変異の存在を特徴とするＥＧＦＲ発動性がんに罹患した患者を提供し、そして(ｂ)該患者に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。ある態様において、ＥＧＦＲ発動性がんは、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ、（ii）Ｔ７９０Ｍ、（iii）Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍの両方、（iv）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０とＴ７９０Ｍの両方から選ばれた１又は２以上の突然変異の存在により特徴づけられる。
上記方法において、ＥＧＦＲ発動性がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）、乳がん、大腸がん（結腸直腸がん）、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、腺がん、又は本書に記載したあらゆるＥＧＦＲ発動性がんでありうる。
上記方法のある態様において、本方法は、本発明の化合物（例、一般式(Ｉ)、(Ia)〜
(Ic)、(IIa)〜(IIc)、(IIIa)〜(IIIe)、(IVa)〜(IVe)、(Va)〜(Ve)、(VIa)〜(VIe)、(VIIIa)〜(VIIIe)、(IXa)〜(XVe)、及び(Xa)〜(Xe)のいずれかで示される化合物）の投与から６日以内（例、２週間、１週間、６日、５日、４日、３日、２日、１日以内又は該投与と同時）に、該患者にエルロチニブ、ゲフィチニブ及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤を投与することをさらに包含し、ここで、本発明の化合物と第１のキナーゼ阻害剤は、一緒になってＥＧＦＲ発動性がんの処置に十分な量で投与する。
(Ic)、(IIa)〜(IIc)、(IIIa)〜(IIIe)、(IVa)〜(IVe)、(Va)〜(Ve)、(VIa)〜(VIe)、(VIIIa)〜(VIIIe)、(IXa)〜(XVe)、及び(Xa)〜(Xe)のいずれかで示される化合物）の投与から６日以内（例、２週間、１週間、６日、５日、４日、３日、２日、１日以内又は該投与と同時）に、該患者にエルロチニブ、ゲフィチニブ及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤を投与することをさらに包含し、ここで、本発明の化合物と第１のキナーゼ阻害剤は、一緒になってＥＧＦＲ発動性がんの処置に十分な量で投与する。
関連する態様において、本発明は、ＥＧＦＲ変異体を発現する細胞の増殖を阻害する方法を特色とし、この方法は、前記細胞をその増殖を阻害するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。例えば、前記ＥＧＦＲ変異体は、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ、（ii）Ｔ７９０Ｍ、（iii）Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍの両方、（iv）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０とＴ７９０Ｍの両方、ならびに本書に記載する他のあらゆるＥＧＦＲ突然変異から選ばれた上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）における１又は２以上の突然変異の存在により特徴づけることができる。一部の態様では、前記細胞はがん細胞、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）、乳がん、大腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、腺がん、又は本書に記載するあらゆるＥＧＦＲ発現性がんに由来する細胞、である。
本発明はさらに、患者におけるエルロチニブ、ゲフィチニブ、及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤に治療抵抗性（難治性）のＥＧＦＲ発動性がんの処置方法であって、前記がんを処置するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することによる方法に関する。
上記一般式のいずれにおいても、本発明の化合物はその遊離塩基形態又は薬学的に許容される塩のいずれかでありうる。
本発明の方法に対する応答基準は、充実性腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ，the response evaluation criteria in solid tumors）ガイドライン(Eur. J. Cancer 45:228 (2009)参照) に従って格付けすることができる。この基準は次のように規定する：治療中にがん患者が改善（「応答」）、同じ状態にとどまる（「安定化」）、又は悪化（「進行」）。完全応答は、(ｉ)すべての標的病変の消失；及び（ii）病的リンパ節（標的又は非標的にかかわらず）が短軸で１０ｍｍ未満に縮小していなければならないことで特徴づけられる。部分的応答は、(ｉ)ベースラインの総直径を基準として、標的病変の直径の総和の少なくとも３０％の縮小で特徴づけられる。進行性疾患は、(ｉ)検討中の最小総和（これは、ベースライン総直径が検討中の最小であるならそれを包含する）を基準として、標的病変の直径の総和の少なくとも５％、１０％又は２０％の増大、又は（ii）１又は２以上の新たな病変の出現、で特徴づけられる。
「投与」又は「投与する」とは、ある量の薬剤組成物を哺乳動物に与える方法を意味する。該方法は、例えば、経口、静脈内、腹腔内、動脈内、又は筋肉内である。好ましい投与方法は、例えば、当該薬剤組成物の成分、潜在的若しくは実際の疾患の部位、及び疾患の重篤度といった多様な因子に応じて変動しうる。
「ＥＧＦＲ発動性がん」とは、ＥＧＦＲ遺伝子の高い発現、又はＥＧＦＲ核酸分子又はポリペプチドの生物学的活性を変質させるＥＧＦＲ遺伝子の突然変異、を特徴とするがんを意味する。ＥＧＦＲ発動性がんは、脳、血液、結合組織、肝臓、口腔、筋肉、脾臓、胃、精巣、及び気管を包含するあらゆる組織に生じうる。ＥＧＦＲ発動性は扁平上皮がん、腺がん、細気管支−肺胞がん（ＢＡＣ）、局所侵襲を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの様相を伴う腺がん、及び大細胞がんの１又は２以上を包含する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）；神経膠芽腫のような神経腫瘍；膵臓がん；頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）；乳がん；大腸がん；扁平上皮細胞がんを始めとする上皮がん；卵巣がん；前立腺がん；腺がんを包含し、そしてＥＧＦＲが媒介するがんを包含する。
「ＥＧＦＲ変異体」又は「変異体」は、ＥＧＦＲタンパク質のアミノ酸若しくはヌクレオチド配列、又はＥＧＦＲコーディング配列における１又は２以上の欠失、置換又は付加を包含する。ＥＧＦＲ変異体はまた、その変異体が野生型ＥＧＦＲに比べてチロシンキナーゼ活性を保持しているか、増大している限り、１又は２以上の欠失、置換、付加又はそれらの断片も包含しうる。特にＥＧＦＲ突然変異では、キナーゼ又はリン酸化活性は、野生型ＥＧＦＲに比べて、増大されうる（例、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、さらには１００％の比率で）。具体的なＥＧＦＲ変異体は本明細書に記載されており、ここで突然変異は、NCBI GenBank Reference Sequence: NP#005219.2に記述されている配列に記載されているように、ヒトＥＧＦＲにおけるアミノ酸の位置に対して提供される。
本明細書で用いた「ＥＧＦＲ変異体を発現する細胞の増殖を阻害する」なる表現は、in vitro又はin vivoでＥＧＦＲ発現性細胞の増殖速度を測定可能に遅延させ、停止させ、又は逆転させることを意味する。望ましくは、増殖速度の遅延率は、細胞増殖速度を測定するための適当なアッセイ（例、本明細書に記載した細胞増殖アッセイ）を用いて測定して、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、又はさらには７０％である。ＥＧＦＲ変異体は、本書に記載した任意のＥＧＦＲ変異体でよい。
本明細書で用いた「治療抵抗性」なる用語は、ある特定の治療法の適用に応答して進行性になってしまうがんを意味する。そのようながんは、その治療法の最初の適用時から治療抵抗性であるか、或いはその治療法に応答して時間の経過につれて治療抵抗性になる場合がある。
「配列同一性」なる用語は、配列間の同一性に関して表現された、２以上の核酸配列又は２以上のアミノ酸配列の間の共有する同一性を意味する。配列同一性は同一率により測定することができ、この同一率が高いほど配列はより多く同一である。核酸又はアミノ酸配列のホモログ又はオルソログ（ortholog）は、標準的な方法を用いてアライメントした時に比較的高度の配列同一性を有する。比較のための配列のアライメント法は本技術分野で周知である。各種のプログラム及びアライメントアルゴリズムが下記文献に記載されている：Smith and Watermann, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981); Needleman and Wuncsh, J. Mol. Biol. 48:443 (1970); Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2444 (1988); Corpet et al. Nuc. Acid. Res. 16:10881 (1988); Huang et al., Computer Appls. in the Biosciences 8:155 (1992); 及びPearson et al., Meth. Mol. Biol. 24:307 (1994)。Altschul et al., (J. Mol. Biol. 215:403 (1990)) は、配列アライメント法及びホモロジー計算についての詳細な考察を提示する。配列解析プログラムのblastp、blastn、blastx、tblastn及びtblastxに関して使用するための、The NCBI Basic Local Alignment Search Tool (BLAST) (Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403 (1990)) は、米国国立生物工学情報センター(the National Center for Biological Information) (NCBI) ウェブサイトをはじめとするいくつかのソースから入手可能である。追加情報はNCBIウェブサイトに見いだすことができる。BLASTNは核酸配列を比較するために使用され、BLASTPはアミノ酸配列を比較するために使用される。
２つの核酸配列を比較するためのオプションは次のように設定することができる：−ｉを比較すべき第１の核酸配列を含むファイルに設定し；−ｊを比較すべき第２の核酸配列を含むファイルに設定する；−ｐをｂｌａｓｔｎに設定し；−ｏを任意の所望のファイル名に設定し；−ｑを−１に設定し；−ｒを２に設定し；そしてその他のすべての選択肢はデフォルトの設定のままとする。アライメントがすんだら、両方の配列に同一のヌクレオチド又はアミノ酸残基が存在する位置の数を計数することにより整合数（マッチした数）を求める。配列の同一率は、整合数を、同定した配列に記載された配列の長さ、又は区切りのよい長さ（例えば、同定された配列に記載された配列由来の３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、又は４００の連続したヌクレオチド又はアミノ酸残基）で除した後、得られた値に１００を乗ずることにより求められる。２つの核酸分子が密接に関連することの１つの表示は、２つの分子がストリンジェント条件下で互いにハイブリダイズすることである。ストリンジェント条件は配列依存性であり、異なる環境パラメータの下では異なる。ＥＧＦＲ遺伝子配列にストリンジェント条件下でハイブリダイズする核酸分子は、典型的にはＥＧＦＲ遺伝子全体又は該遺伝子の特定の部分（例、当該キナーゼドメイン又は本明細書に述べる変異コドンを含む該遺伝子のセグメント）のいずれかに基づくプローブに上述した条件下でハイブリダイズする。
本明細書で用いた「処置」なる用語は、予防及び／又は治療目的で薬剤組成物を投与することを意味する。「病気の予防」とは、まだ病的状態ではないが、ある特定の疾患に感受性であるか、そうではなくても危険性のある患者の予防的な処置を意味する。「病気の治療」又は「治療処置」への使用とは、ある疾患にすでに罹患している患者に、該患者の症状の改善又は安定化のために処置を施すことを意味する。従って、特許請求の範囲及び実施態様において、処置とは治療又は予防のいずれかの目的での患者への投与又は施与を意味する。
「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐、環式及び多環式の非芳香族炭化水素基を意味し、これは置換でも非置換でもよい。特に指定しない限り、アルキル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する。低級アルキルとは炭素数１〜６のアルキルを意味する。アルキルの例としては、それらに制限されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、及びｎ−ヘプチルなどが挙げられる。置換アルキル基の例としては、それらに制限されないが、ハロアルキル基（例、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル）、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、置換ベンジル、及びフェネチルなどが挙げられる。
「アルコキシ」なる用語は、上に定義した通りの指定炭素数のアルキル基が酸素架橋を介して結合しているアルキルの下位群、すなわち、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は１〜８個の炭素原子を含有し、置換又は非置換である。アルコキシ基の例としては、それらに制限されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ペントキシ、−ＯＣＦ3及び−Ｏ−シクロプロピルが挙げられる。
「ハロアルキル」なる用語は、上に定義した通りのアルキル基の１又は２以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキルの下位群である。ハロアルキルの例としては、それらに制限されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
「アルケニル」なる用語は、１又は２以上の二重結合を含む、炭素数２〜８の分岐又は非分岐炭化水素基を意味する。アルケニルは場合により、単環又は多環を含んでいてもよく、その場合、各環は望ましくは３〜６員環である。アルケニル基は置換又は非置換でよい。アルケニル基としては、それらに制限されないが、ビニル、アリル、２−シクロプロピル−１−エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、及び２−メチル−２−プロペニルが挙げられる。
「アルキニル」なる用語は、１又は２以上の三重結合を含む、炭素数２〜８の分岐又は非分岐炭化水素基を意味する。アルキニル基は置換又は非置換でよい。アルキニルとしては、それらに制限されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、及び３−ブチニルが挙げられる。
「シクロアルキル」なる用語は、いずれも飽和である３〜１３の炭素原子からなる環式又は多環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は置換でも非置換でもよい。シクロアルキル基の例としては、これらに限られないが、シクロプロピル、ノルボルニル、[２.２.２]ビシクロオクタン、[４.４.０]ビシクロデカンなどが挙げられ、これらは他のアルキル基の場合と同様に場合により置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」なる用語は、１又は２以上の二重結合を含有する炭素数３〜１３、好ましくは５〜８の環式又は多環式炭化水素基を意味する。シクロアルケニキル基は置換でも非置換でもよい。シクロアルケニル基の例としては、これらに限られないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。
「シクロアルキニル」なる用語は、１又は２以上の三重結合を含有する炭素数５〜１３の環式又は多環式炭化水素基を包含する。シクロアルキニル基は置換でも非置換でもよい。
「ヘテロアルキル」なる用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰよりなる群から独立して選ばれた１、２、３又は４個のヘテロ原子に加えて、１〜１４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルとしては、それらに制限されないが、第３級アミン、第２級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホルアミデート、スルホンアミド、及びジスルフィドが挙げられる。ヘテロアルキルは場合により単環式、二環式又は三環式の環を有していてもよく、その場合には各環は望ましくは３〜６員環である。ヘテロアルキル基は置換でも非置換でもよい。ヘテロアルキルの例としては、制限されないが、メトキシメチル及びエトキシエチルのようなポリエーテルが挙げられる。
本明細書で用いた「複素環」(又は「ヘテロ環」)及び「ヘテロサイクリル」とは、１個以上、好ましくは１〜４個の環炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、又はＰのようなヘテロ原子によりそれぞれ置換されている、環原子数が５〜１４の非芳香族環系を意味し、それは単独で使用されてもよく、又はヘテロサイクリル−アルキル（ヘテロサイクリル置換Ｃ1-6アルキル）、ヘテロサイクリル−アルコキシ（ヘテロサイクリル置換Ｃ1-6アルコキシ）、又はヘテロサイクリルオキシ−アルキル（ヘテロサイクリルオキシ置換Ｃ1-6アルキル）におけるように、より大きな部位の一部として使用してもよく、そして、アラルキル、アラルコキシ、及びアリールオキシアルキル基を包含する。複素環は置換でも非置換でもよく、１、２又は３個の縮合又は非縮合環系を含みうる。望ましくは、複素環は、２〜６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１、２、３又は４個のヘテロ原子とからなる５〜７員環単環式又は７〜１４員環二環式の複素環であり、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したあらゆる二環式基を包含する。
複素環基の例示としては、これらに制限されないが、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、(１−置換)−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモロホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル及びベンゾチアニルが挙げられる。複素環基は上述した２以上の環系を含みうる。複素環系はまた、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルのように、非芳香族ヘテロ原子含有環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある基も包含する。
「アリール」なる用語は、単独で使用されるか、或いは「アラルキル」（アリール置換Ｃ1-6アルキル）、「アラルコキシ」（アリール置換Ｃ1-6アルコキシ）、又は「アリールオキシアルキル」（アリールオキシ置換Ｃ1-6アルキル）のように、より大きな部位の一部として使用される場合のいずれであっても、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルのように、６〜１４の環原子を有する芳香族単環式又は多環式の環基を意味する。「アリール」環は置換又は非置換でよい。「アリール」なる用語は、芳香環が１又は２以上の環に縮合している縮合多環芳香環系も包含する。アリール基の制限しない例としては、フェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、トリアルコキシフェニル、アルキレンジオキシフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、フェナントロ、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルが挙げられる。ここで用いた用語「アリール」の範囲内にやはり包含されるのは、インダニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルのように、芳香環が１又は２以上の非芳香環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が芳香環上にあるものである。
ここで用いた用語「ヘテロアリール」は、５〜１４の環原子を有する安定な複素環式及び多複素環式の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は置換でも非置換でもよく、単環式及び多環式の両方の環系を含む。典型的なヘテロアリール環基の例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、及びチアゾリル等の５員単環基；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニル等の６員単環基；並びにベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２,３−ｂ]チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルなどの多環複素環基が挙げられる（例えば、Katritzky 複素環化学ハンドブック (Handbook of Heterocyclic Chemistry)を参照）。
ヘテロアリール環基の具体例としては、それらに制限されないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル及びベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。
ヘテロアリール基はさらに、ヘテロ芳香族環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置がヘテロ芳香族環上にある基も包含する。例としては、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、並びにピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−ａ] [１,３,５]トリアジニル、ピラゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−ｂ] [１,２,４]トリアジン、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、イミダゾトリアジニル、ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジル、トリアゾロピリミジル、及びピリドピラジニルが挙げられる。
アリール基又はヘテロアリール基は、１又は２以上の置換基を含んでいてもよい。アリール又はヘテロアリール基の置換基の例としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＲA、−ＯＲB、−Ｓ(Ｏ)rＲB、（ここでｒは０、１又は２）、−ＳＯ2ＮＲAＲB、−ＮＲAＲB、−Ｏ−ＮＲAＲB、−ＮＲA−ＮＲAＲB、−(ＣＯ)ＹＲB、−Ｏ(ＣＯ)ＹＲB、−ＮＲA(ＣＯ)ＹＲB、−Ｓ(ＣＯ)ＹＲB、−ＮＲAＣ(＝Ｓ)ＹＲB、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲB、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲB、−ＹＣ(＝ＮＲA)ＹＲB、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲA)ＹＲB、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲAＲB)ＹＲB、−ＣＯＣＯＲB、−ＣＯＭＣＯＲB（式中、ＭはＣ1-6アルキル基）、−ＹＰ(Ｏ)(ＹＲC)(ＹＲC)、−Ｐ(Ｏ)(ＲC)2、−Ｓｉ(ＲC)3、−ＮＲAＳＯ2ＲB、及び−ＮＲAＳＯ2ＮＲAＲBが挙げられる。ここで、各Ｙは、出てくるごとに独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲA−又は化学的結合である（すなわち、−(ＣＯ)ＹＲBは、−Ｃ(＝Ｏ)ＲB、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲB及び−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲAＲBを包含する）。
ＲCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環基から選ばれる。ＲA及びＲBは、出てくる毎にそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基から選ばれる。
ＲA、ＲB及びＲCのそれぞれは、場合により、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ(例、−Ｏ−Ｘ、ここでＸは、アシル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル又は置換フェネチルである)、−Ｍ−ヘテロアリール、−Ｍ−複素環、−Ｍ−アリール、−Ｍ−ＯＲB、−Ｍ−ＳＲB、−Ｍ−ＮＲAＲB、−Ｍ−ＯＣ(Ｏ)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(＝ＮＲB)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(＝ＮＲA)ＯＲB、−Ｍ−Ｐ(＝Ｏ)(ＲC)2、−Ｓｉ(ＲC)3、−Ｍ−ＮＲAＣ(Ｏ)ＲB、−Ｍ−ＮＲAＣ(Ｏ)ＯＲB、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＲB、−Ｍ−Ｃ(＝Ｓ)ＲB、−Ｍ−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＮＲB−Ｍ−ＮＲAＲB、−Ｍ−ＮＲBＣ(ＮＲA)ＮＲAＲB、−Ｍ−ＮＲAＣ(Ｓ)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｓ(Ｏ)2ＲA、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＲA、−Ｍ−ＯＣ(Ｏ)ＲA、−ＭＣ(Ｏ)ＳＲB、−Ｍ−Ｓ(Ｏ)2ＮＲAＲB、−Ｃ(Ｏ)−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＲB、−ＭＣＯ2ＲB、−ＭＣ(＝Ｏ)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲAＲB及び−Ｍ−ＯＣ(＝ＮＨ)ＮＲAＲB（式中、ＭはＣ1-6アルキル基である）から選ばれた１又は２以上の置換基を有していてもよい。
置換基を有するＲA、ＲB及びＲC基の制限を意図しない例示としては、ハロアルキル及びトリハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、クロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、−ＣＨ2−アリール、−ＣＨ2−複素環、−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＥｔ2、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−複素環、−Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ2、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、−Ｃ(＝ＮＨ)ＯＥｔ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2−複素環、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−複素環、−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ3)2、及び-Ｓｉ(ＣＨ3)3が挙げられる。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル又は複素環基も、アリール及びヘテロアリール基について上に列挙したものから選ばれた１又は２以上の置換基を含んでいてもよい。この場合の置換基は、以上に加えて、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲAＲB、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)ＲB、＝ＮＮＨＣＯ2ＲB、又は＝ＮＮＨＳＯ2ＲBから選ぶこともできる。ここで、ＲA及びＲBは上に定義した通りである。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
本発明は、エルロチニブ又はゲフィチニブに現在治療抵抗性であるか、かって治療抵抗性になったことがあるか、或いは本明細書に示したＥＧＦＲ変異を保有するがんを包含するＥＧＦＲ発動性がんに罹患している患者に一般式(Ｉ)で示される化合物を投与することによる、該患者の処置方法に有用でありうる化合物に関する。
［ＥＧＦＲ変異体］
本発明の粗生成物及び方法を用いて処置することができるＥＧＦＲ発動性がんとしては、例えば、ＥＧＦＲのアミノ酸又は核酸配列における１又は２以上の欠失、置換又は付加を含むＥＧＦＲ変異体又はその断片が関与するがんが挙げられる。
本発明の粗生成物及び方法を用いて処置することができるＥＧＦＲ発動性がんとしては、例えば、ＥＧＦＲのアミノ酸又は核酸配列における１又は２以上の欠失、置換又は付加を含むＥＧＦＲ変異体又はその断片が関与するがんが挙げられる。
ＥＧＦＲの突然変異はＥＧＦＲ配列のあらゆる部分に起こりうる。一般に、ＥＧＦＲ変異体は、そのキナーゼドメイン（すなわち、ＥＧＦＲ配列のｅｘｏｎ１８〜２４）又は細胞外ドメイン（すなわち、ＥＧＦＲ配列のｅｘｏｎ２〜１６）における突然変異から生ずる。例えば、突然変異は、典型的には下記の変異を包含するキナーゼドメインにおいて起こる：ｅｘｏｎ１８での１又は２以上の点変異（例、Ｌ６８８Ｐ、Ｖ６８９Ｍ、Ｐ６９４Ｌ／Ｓ、Ｎ７００Ｄ、Ｌ７０３Ｖ、Ｅ７０９Ｋ／Ｑ／Ａ／Ｇ／Ｖ、Ｉ７１５Ｓ、Ｌ７１８Ｐ、Ｇ７１９Ｃ／Ａ／Ｓ／Ｒ、又はＳ７２０Ｐ／Ｆ）、ｅｘｏｎ１９での欠失（挿入を含み、若しくは含まない（例、ｄｅｌＧ７１９、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ｉｎｓＲＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ｉｎｓＱＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＡ／Ｉ／Ｖ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＶＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ｉｎｓＡ／Ｖ／Ｄ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ５３ｉｎｓＬＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０ｉｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ｉｎｓＰ／Ｓ／Ｑ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ｉｎｓＰＩ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ｉｎｓＱ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ｉｎｓＳ／Ｑ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｌ７５４ｉｎｓＳＲ、ｄｅｌＥ７４９＿Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４９＿Ａ７５０ｉｎｓＲＰ、ｄｅｌＥ７４９＿Ｔ７５１、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ｉｎｓＳ／Ｎ、若しくはｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９）、ｅｘｏｎ１９での重複（例、Ｋ７３９＿Ｉ４４ｄｕｐＫＩＰＶＡＩ）、ｅｘｏｎ１９での点変異（例、Ｌ７３０Ｆ、Ｗ７３１Ｓｔｏｐ、Ｐ７３３Ｌ、Ｇ７３５Ｓ、Ｖ７４２Ａ、Ｅ７４６Ｖ／Ｋ，Ａ７５０Ｐ、Ｔ７５１Ｉ、Ｓ７５２Ｙ、Ｐ７５３Ｓ、Ａ７５４Ｐ、若しくはＤ７６１Ｙ）、ｅｘｏｎ２０でのフレーム内挿入（例、Ｄ７６１＿Ｅ７６２ｉｎｓＥＡＦＱ、Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＹ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＣＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤ／Ｇ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＱ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮ／Ｖ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰ、若しくはＶ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ）、ｅｘｏｎ２０での欠失（挿入を含み、若しくは含まない）（例、ｄｅｌＭ７６６＿Ａ７６７、ｄｅｌＭ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＩ、ｄｅｌＡ７６７＿Ｖ７６９、ｄｅｌＤ７７０、若しくはｄｅｌＰ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰ）、ｅｘｏｎ２０での重複（例、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、若しくはＨ７７３ｄｕｐＨ）、ｅｘｏｎ２０での点変異（例、Ｄ７６１Ｎ、Ａ７６３Ｖ、Ｖ７６５Ａ／Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、Ｖ７６９Ｌ／Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、Ｐ７７２Ｒ、Ｎ７７１Ｔ、Ｈ７７３Ｒ／Ｙ／Ｌ、Ｖ７７４Ｍ、Ｒ７７６Ｇ／Ｈ／Ｃ、Ｇ７７９Ｓ／Ｆ、Ｔ７８３Ｓ、Ｔ７８４Ｆ、Ｌ７９２Ｐ、Ｌ７９４Ｈ／Ｆ、Ｔ７９０Ｍ、Ｒ８０３Ｗ、Ｋ８０６Ｅ、若しくはＬ８１４Ｐ）、又はｅｘｏｎ２１での点変異（例、Ｇ８１０Ｓ、Ｎ８２６Ｓ、Ｌ８３３Ｖ、Ｈ８３５Ｌ、Ｌ８３８Ｖ、Ａ８３９Ｔ、Ｋ８４６Ｒ、Ｔ８４７Ｉ、Ｈ８５０Ｎ、Ｖ８５１Ｉ／Ａ、Ｉ８５３Ｔ、Ｌ８５８Ｍ／Ｒ、Ａ８５９Ｔ、Ｌ８６１Ｑ／Ｒ、Ｇ８６３Ｄ、Ａ８６４Ｔ、Ｅ８６６Ｋ、若しくはＧ８７３Ｅ）。肺がんでは、活性化変異が典型的であり、７４６−７５０（ＥＬＲＥＡ）の９０％欠失及びＬ８５８Ｒがリガンド刺激を伴わないＥＧＦＲの持続したリン酸化を生ずる。特に、肺がんの５０％における薬剤耐性はＴ７９０Ｍ点変異から生ずる。
例えば、神経膠芽腫では、突然変異は典型的には（但し、それのみではないが）下記を包含する細胞外ドメインで起こる変異である：細胞外ドメインが欠失し、ｖ−ｅｒｂＢオンコプロテインに類似しているＥＧＦＲ variant Ｉ；ドメインＩＶから８３アミノ酸が欠失しているＥＧＦＲｖＩＩ；及びドメインＩ及びＩＩからアミノ酸３０−２９７が欠失しているＥＧＦＲｖＩＩＩ（これは最も一般的な増幅であって、神経膠芽腫の３０〜５０％及び扁平上皮がんの５％において報告されている）。神経膠芽腫の他の突然変異としては、下記位置でのでの１若しくは２以上の点変異が挙げられる：ｅｘｏｎ２（例、Ｄ４６Ｎ若しくはＧ６３Ｒ）、ｅｘｏｎ３（例、ドメインＩでのＲ１０８Ｋ）、ｅｘｏｎ７（例、ドメインＩＩでのＴ２６３Ｐ又はＡ２８９Ｄ／Ｔ／Ｖ）、ｅｘｏｎ８（例、Ｒ３２４Ｌ若しくはＥ３３０Ｋ）、ｅｘｏｎ１５（例、ドメインＩＶでのＰ５９６Ｌ若しくはＧ５９８Ｖ）、又はｅｘｏｎ２１（例、キナーゼドメインでのＬ８６１Ｑ）。
ＥＧＦＲ変異体はまた、上述したような２以上の突然変異の組み合わせを有するものも含む。例示的な組み合わせとしては、Ｓ７６８ＩとＧ７１９Ａ；Ｓ７６８ＩとＶ７６９Ｌ；Ｈ７７３ＲとＷ７３１Ｓｔｏｐ；Ｒ７７６ＧとＬ８５８Ｒ；Ｒ７７６ＨとＬ８６１Ｑ；Ｔ７９０ＭとＬ８５８Ｒ；Ｔ７９０ＭとｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０；Ｒ８０３ＷとｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＶＡ；ｄｅｌ７４７＿Ｅ７４９とＡ７５０Ｐ；ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２とＥ７４６Ｖ；ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２とＰ７５３Ｓ；Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰとＨ７７３Ｙ；Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰとＨ７７３Ｙ；及びＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧとＮ７７１Ｔが挙げられる。他の組み合わせの例としては、Ｔ７９０Ｍを含む任意の組み合わせ（例、Ｔ７９０ＭとＬ８５８Ｒ又はＴ７９０ＭとｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０の組み合わせで、一方の変異体であるＬ８５８Ｒ及びｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０の同時阻害の有無は問わない）が挙げられる。
ＥＧＦＲ変異体は活性化変異体及び抵抗性変異体のいずれかでありうる。活性化変異体としては、薬剤感受性を増大させる置換を持つもの（例、Ｇ７１９Ｃ／Ｓ／Ａ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０若しくはＬ８５８Ｒ）が挙げられる。抵抗性変異体としては、薬剤抵抗性を増大させる置換を持つもの（例、Ｔ７９０Ｍ、若しくはＴ７９０Ｍを含む任意の組み合わせ）が挙げられる。
ＥＧＦＲ発動性がんとしては、本書に述べたいずれかの変異体を有するものが挙げられる。例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩは、神経膠芽腫に普通にみられ、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、及び肺がんにおいても報告されている。ＥＧＦＲ発動性がんの例としては下記のものがある：神経膠芽腫、肺がん（扁平上皮がん、非小細胞肺がん、腺がん、細気管支−肺胞がん（ＢＡＣ）、局所侵襲を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの様相を伴う腺がん、及び大細胞がん）；膵臓がん；頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）；乳がん；大腸がん（結腸直腸がん）；上皮がん（例、扁平上皮細胞がん）；卵巣がん；及び前立腺がん。
特に、本明細書に記載した発明は、ＴＫＩ耐性変異の危険性の高い患者集団に有益であろう。（米国内での）年間の新たな症例数は、下記の数値に基づくと約８,０００〜１６,０００人と推測される。即ち、非小細胞肺がんの発病数（米国内で新たに約１６０,０００例）、総人口中のエルロチニブに対する応答性の割合（約１０％、従って感受性人口は１６,０００人という結果になる）、活性化突然変異の存在率（白人で１０〜２０％、アジア系人口では３０〜４０％、従って、感受性人口は１６,０００〜３２,０００人という結果になる）、二次耐性の獲得率（すべてではないにしてもほとんどの患者、従って、感受性人口は１６,０００〜３２,０００人という結果になる）、及びＴ７９０Ｍ点変異を保有する患者の割合（約５０％、従って、感受性人口は８,０００〜１６,０００人という結果になる）。ＴＫＩ耐性突然変異を有する患者としては、下記の１種又は２種以上に抵抗性のがんに罹患した患者が挙げられる：エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＣＬ−３８７、７８５、ＢＩＢＷ２９９２（ＣＡＳ登録番号４３９０８１−１８−２）、ＣＩ−１０３３、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ＭＰ−４１２（ＡＶ−４１２）、ＰＦ−２９９８０４、ＡＥＥ７８、及びＸＬ６４。
特に、本発明はＴ７９０Ｍ点変異を有するＥＧＦＲ発動性がんの処置に関する。一般に、可逆性阻害剤（例、ＣＩ−１０３３、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）及びＰＦ−２９９８０４）は、Ｔ７９０Ｍ変異を有する細胞系では効力がさほど高くなく、臨床で達成しうる濃度ではＴ７９０Ｍを阻害しない。Ｔ７９０ＭとＷＴのＡＴＰ Ｋｍは似ているので、上記変異体を阻害する濃度はＷＴも阻害してしまい、胃腸及び皮膚のイベントを生ずる。
ＥＧＦＲ変異体はまた、チロシンキナーゼ又はリン酸化活性を保持又は増大させる、点変異のような１種又は２種以上の欠失、置換、又は付加を有するＥＧＦＲの他のアミノ酸及びヌクレオチド配列も包含する。変異体がタンパク質又はポリペプチドである場合、好ましい置換は、構造、電気的特性、極性、又は疎水性といった性質が似ているアミノ酸の間での置換である保存的置換である。例えば、置換は、塩基性アミノ酸（例、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＨｉｓ）の間で、又は酸性アミノ酸（例、Ａｓｐ及びＧｌｕ）の間で、又は電荷を持たない極性側鎖を有するアミノ酸（例、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、及びＣｙｓ）の間で、又は疎水性側鎖を有するアミノ酸（例、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、及びＭｅｔ）の間で、又は分岐側鎖を有するアミノ酸（例、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、及びＩｌｅ）の間で、又は芳香族側鎖を有するアミノ酸（例、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、及びＨｉｓ）の間で、それぞれ行うことができる。
変異体が核酸である場合、ＥＧＦＲ変異体タンパク質をコードするＤＮＡは、本書に定義したようにストリンジェント条件下で、ＥＧＦＲ変異体をコードする当該ヌクレオチド配列の相補的配列にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含みうる。ここで用いたストリンジェント条件は、低、中又は高ストリンジェント条件を包含する。ストリンジェント条件の１例は、約２〜６×ＳＳＣ中約４２〜５５℃でのハイブリダイゼーションの後、約０.１〜０.２％のＳＤＳを含む約０.１〜１×ＳＳＣ中約５０〜６５℃での洗浄を含む。ここで１×ＳＳＣは０.１５ＭのＮａＣｌ及び０.０１５Ｍのクエン酸Ｎａを含有するｐＨ７.０の溶液である。洗浄は１回又はそれ以上行うことができる。一般に、ストリンジェント条件は、規定のイオン強度及びｐＨでその特定のヌクレオチド配列の融点（Ｔｍ）より約５℃低い温度に設定しうる。
ＥＧＦＲのアミノ酸配列及びそれらをコードするＤＮＡのヌクレオチド配列は、NCBI GenBank（米国）、EMBL（欧州）などの周知のデータベースから入手可能である。例えば、ＥＧＦＲ［ホモサピエンス］についてのGenBank受託番号としては、MIM131550、AAI28420、NM＿005228、NP＿005219.2、及びGeneID：1956が挙げられる。
ＥＧＦＲ発動性がんの特性決定（キャラクタライゼーション）
本発明の組成物及び方法は、ＥＧＦＲ発動性がん（即ち、ＥＧＦＲ変異体の発現又は過剰発現を特徴とするがん）に罹患した患者を処置するのに使用することができる。ＥＧＦＲ変異体の発現又は過剰発現は、生物学的検体中、又は細胞により分泌されたＥＧＦＲ変異体のレベルを評価することにより診断又は予後目的でのアッセイ（例、抗ＥＧＦＲ抗体若しくは抗−ｐ−ＥＧＦＲ抗体を用いた免疫組織化学アッセイ；又はＦＡＣＳ分析など）により測定することができる。それに代えて、又は加えて、細胞中のＥＧＦＲ変異体をコードする核酸又はｍＲＮＡのレベルを、例えば、ＥＧＦＲ変異体コード化核酸又はその相補物に対応する核酸系プローブを用いた蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；ＷＯ９８／４５４７９，１９９８年１０月発行を参照）、サザンブロット法、ノーザンブロット法、又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法、例えば、リアルタイム定量ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）により測定することができる。また、血清のような生物学的検体中のシェッド（shed）抗原を、例えば、抗体系のアッセイ（例、１９９０年６月１２日発行の米国特許第４,９３３,２９４号、１９９１年４月１８日発行のＷＯ９１／０５２６４；１９９５年３月２８日発行の米国特許第５,４０１,６３８号、及びSias et al., J. Immunol. Methods 132:73 (1990)も参照）を用いて測定することによりＥＧＦＲ変異体発現を検討することができる。上記アッセイとは別に、各種のin vivoアッセイも当業者には利用可能である。例えば、哺乳動物の体内の細胞を、場合により検出可能な標識（例、放射性同位体）で標識されていてもよい抗体に暴露し、哺乳動物内の細胞との該抗体の結合を、例えば、放射能の体外スキャン又は該抗体に予め暴露した哺乳動物から採取した生体組織を分析することにより評価することができる。
本発明の組成物及び方法は、ＥＧＦＲ発動性がん（即ち、ＥＧＦＲ変異体の発現又は過剰発現を特徴とするがん）に罹患した患者を処置するのに使用することができる。ＥＧＦＲ変異体の発現又は過剰発現は、生物学的検体中、又は細胞により分泌されたＥＧＦＲ変異体のレベルを評価することにより診断又は予後目的でのアッセイ（例、抗ＥＧＦＲ抗体若しくは抗−ｐ−ＥＧＦＲ抗体を用いた免疫組織化学アッセイ；又はＦＡＣＳ分析など）により測定することができる。それに代えて、又は加えて、細胞中のＥＧＦＲ変異体をコードする核酸又はｍＲＮＡのレベルを、例えば、ＥＧＦＲ変異体コード化核酸又はその相補物に対応する核酸系プローブを用いた蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；ＷＯ９８／４５４７９，１９９８年１０月発行を参照）、サザンブロット法、ノーザンブロット法、又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法、例えば、リアルタイム定量ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）により測定することができる。また、血清のような生物学的検体中のシェッド（shed）抗原を、例えば、抗体系のアッセイ（例、１９９０年６月１２日発行の米国特許第４,９３３,２９４号、１９９１年４月１８日発行のＷＯ９１／０５２６４；１９９５年３月２８日発行の米国特許第５,４０１,６３８号、及びSias et al., J. Immunol. Methods 132:73 (1990)も参照）を用いて測定することによりＥＧＦＲ変異体発現を検討することができる。上記アッセイとは別に、各種のin vivoアッセイも当業者には利用可能である。例えば、哺乳動物の体内の細胞を、場合により検出可能な標識（例、放射性同位体）で標識されていてもよい抗体に暴露し、哺乳動物内の細胞との該抗体の結合を、例えば、放射能の体外スキャン又は該抗体に予め暴露した哺乳動物から採取した生体組織を分析することにより評価することができる。
単離された細胞中で測定することができる生物学的特性の例としては、ｍＲＮＡ発現、タンパク質発現、及びＤＮＡ定量化が挙げられる。また、本発明の方法により単離された細胞のＤＮＡを配列決定することができ、或いは、ある種の配列特性（例、多形性及び染色体異常）を、ＦＩＳＨ又はＰＣＲといった標準的な方法を用いて同定することができる。細胞及び他の分析物の化学組成を単離後にアッセイしてもよい。細胞はまた、例えば、細胞外若しくは細胞内染色又は他の観察（例、各種培地中での形態若しくは増殖特性）を用いて細胞溶解をせずにアッセイすることもできる。
任意のハイブリダイゼーション法を遺伝子再配列の検出に使用することができるが、一つの好ましい方法は、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である。ＦＩＳＨは、染色体上の特定のＤＮＡ又はＲＮＡの有無の検出及び位置確認を行うために使用することができる。ＦＩＳＨは、高度の配列類似性を示す染色体の部分だけに結合する蛍光で標識された核酸プローブを併用する。蛍光顕微鏡を使用して、蛍光プローブが染色体のどこに結合したかを見つけることができる。ＦＩＳＨの基本工程を以下に概説する。例示のＦＩＳＨプローブとしては、バンド７ｐ１２にハイブリダイズするVysis EGFR SpectrumOrange/CEP SpectrumGreen Probe (Abbott, Downers Grove, IL)；及び染色体７の動原体（セントロメア）のα−サテライト配列にハイブリダイズするZytoLight SPEC EGFR/CEN 7 Dual Color Probe (ZytoVision)が挙げられる。
ＦＩＳＨに使用するプローブは、その標的に特異的にハイブリダイズする（ただし、該ゲノム中の類似の配列にはハイブリダイズしない）のに十分長いが、ハイブリダイゼーション法を妨げるほどは長くないように構築される。プローブは一般に、蛍光体で、抗体の標的で、ビオチンで、又はそれらの任意の組み合わせで標識される。この標識は、例えば、ランダムプライミング、ニックトランスレーション、及び標識ヌクレオチドを用いたＰＣＲなどの各種方法で実施することができる。
一般に、ＦＩＳＨ分析には検体又はある量の細胞集団を用いる。例えば、一つの調製方法では、細胞をトリプシン処理して、単個細胞に分散させ、ガラススライド上にサイトスピンした後、パラホルムアルデヒドで固定してから７０％エタノール中で保管する。ＦＩＳＨ用の染色体の調製については、染色体を基体（通常はガラス）にしっかり付着させる。調製後、プローブを染色体ＲＮＡに適用し、ハイブリダイズを開始させる。数回の洗浄工程によりハイブリダイズしていないか又は不完全にハイブリダイズしたプローブをすべて洗浄除去する。顕微鏡の検出閾値（これはプローブ標識効率、プローブの種類、及び蛍光色素などの多くの因子に依存する）を超えるのにシグナル増幅が必要なら、当該標識分子に蛍光標識抗体又はストレプトアビジンを結合させることにより、蛍光を増幅させる。
落射蛍光顕微鏡をハイブリダイズした配列の観察に使用することができる。光源ランプの白色光をフィルターに通して蛍光性分子の励起用の関連波長のみが検体上に到達するようにする。一般により長波長側で蛍光色素の発光が起こり、それにより別の光学フィルターによって励起光と発光した光とを識別することができる。より精密なフィルターのセットを使用すれば、いくつかの励起バンドと発光バンドとを、従って、いくつかの蛍光色素を識別することが可能となり、こうして同一ストランド上で多くの異なるプローブを観察することが可能となる。
使用するプローブに応じて、ＦＩＳＨは、巨大染色体から小さな（約１００キロ塩基）配列までに及ぶ解像度を有することができる。プローブは、ドットを計数するか、又は色を比較することだけで簡単に定量化することができる。
アレル（対立遺伝子）特異的定量リアルタイムＰＣＲを使用して、変異ＥＧＦＲタンパク質をコードする核酸を同定することもできる（例、Diagnostic Innovations DxS BCR-ABL T3151 変異試験キット、及びSinger et al., Methods in Molec. Biol. 181:145 (2001) を参照）。この方法はＴａｑ ＤＮＡポリメラーゼを利用する。これは、プライマーの３'末端でのマッチとミスマッチとの識別に極めて効果的である（３'末端がミスマッチであると、効率的な増幅は起こらない）。この方法を用いて、本明細書に述べるようにＥＧＦＲ変異体中の変異アミノ酸をコードするコドンに対応する核酸配列に特異的にハイブリダイズするようにプライマーの３'末端を設計してもよい。このようにして、患者の検体中で特異的な変異配列を選択的に増幅させることができる。この方法はさらに、ＰＣＲプライマー、蛍光体、及び発光抑制物質を含む二官能性分子であるScorpionプローブ分子をさらに利用する。このプローブ中の蛍光体は、蛍光を低減させる発光抑制物質と相互作用する。ＰＣＲ反応中にScorpionプローブがアンプリコンに結合すると、Scorpionプローブ中の蛍光体と発光抑制物質とが分離するようになり、反応管からの蛍光の増大を生ずる。アレル特異的定量リアルタイムＰＣＲには、本明細書に述べたプライマーのいずれも使用しうる。
生物学的検体を本技術分野で公知の方法により分析してＥＧＦＲ遺伝子の変異又はＥＧＦＲ遺伝子の発現レベルを検出することができる。ＥＧＦＲ遺伝子中の突然変異を検出するには、患者検体に由来するＰＣＲ産物の、例えば、直接核酸配列決定、改変ハイブリダイゼーション、異常型（異所性）電気泳動ゲル移動、ミスマッチ結合性タンパク質により媒介される結合若しくは開裂、一本鎖配座多形（ＳＳＣＰ）分析、又は制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）分析といった方法を使用すことができる。ＥＧＦＲポリペプチドのレベルの測定にはＥＬＩＳＡを使用することができる。そして、ＥＧＦＲ核酸分子のレベルを測定するにはＰＣＲを使用することができる。
これらの方法のいずれも、候補遺伝子における突然変異の検出を容易にするために使用でき、いずれも本技術分野では周知であり、具体的方法の例は、制限なしに、Orita et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2766 (1989))及びSheffield et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:232 (1989))に記載されている。さらに、生物学的検体（例、生検）中の候補遺伝子の発現は、標準的なノーザンブロット分析により監視してもよく、又はＰＣＲにより補助してもよい（例、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, NY (1995); PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Ehrlich, Ed., Stockton Press, NY; Yap et al., Nucl. Acids Res. 19:4294 (1991)を参照）。
当業者であれば、多くの配列アライメントソフトウェアプログラム（例、NCBI BLASTウェブサイト）を用いて、核酸又はタンパク質配列中で野生型ＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ変異体中の残基又はコドンに対応する残基（例、アミノ酸若しくはヌクレオチド）又はコドンを同定することができる。このようなソフトウェアプログラムは、比較する配列のアライメントにおけるギャップを考慮に入れることができる。このようなソフトウェアを用いて、当業者は、野生型ＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ変異体中の特定のヌクレオチド、アミノ酸、又はコドンに対応するヌクレオチド、アミノ酸又はコドンを同定してもよい。
生物学的検体におけるＥＧＦＲ発現（例、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ又はタンパク質）のレベルは、本技術分野で周知又は本明細書に記載した標準的な多くの方法のいずれかを用いて求めることができる。生物学的検体の例としては、血漿、血液、痰、胸水、気管支肺胞洗浄液、又は肺生検及びリンパ節生検のような生検が挙げられる。例えば、患者からの生物学的検体（例、血液又は組織検体）中のＥＧＦＲ発現は、標準的なノーザンブロット分析又は定量的ＰＣＲ（例、Ausubel et al., 同上; PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Ehrlich, Ed., Stockton Press, NY; Yap et al., Nucl. Acids Res, 19:4294 (1991)を参照）。
化合物の合成
一般式(Ｉ)で示される化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０８０９８０、ＷＯ２００５／０１６８９４、ＷＯ２００６／０２１４５４、ＷＯ２００６／０２１４５７、ＷＯ２００９／１４３３８９、及びＷＯ２００９／１２６５１５に詳細に開示されているように、本技術分野において既述のものに類似した方法及び材料を用いて調製することができる。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１４３３８９に記載されているように、ＲeがＨで、ＲdがＨ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＣＨ3である一般式(Ｉ)の化合物は、それぞれ２,４−ジクロロピリミジン、２,４,５−トリクロロピリミジン、２,４−ジクロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン、又は２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジンから合成することができる。
一般式(Ｉ)で示される化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０８０９８０、ＷＯ２００５／０１６８９４、ＷＯ２００６／０２１４５４、ＷＯ２００６／０２１４５７、ＷＯ２００９／１４３３８９、及びＷＯ２００９／１２６５１５に詳細に開示されているように、本技術分野において既述のものに類似した方法及び材料を用いて調製することができる。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１４３３８９に記載されているように、ＲeがＨで、ＲdがＨ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＣＨ3である一般式(Ｉ)の化合物は、それぞれ２,４−ジクロロピリミジン、２,４,５−トリクロロピリミジン、２,４−ジクロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン、又は２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジンから合成することができる。
ＲdとＲeが、これらが結合しているピリミジン環原子と一緒に１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成している一般式(Ｉ)の化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１２６５１５に記載されているようにして合成できる。
Ｕ1及びＵ2がＮである一般式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記スキームＡ１に記載したものと同様の方法を用いて合成することができる。
Ｕ3がＮで、Ｕ1及びＵ2の一方がＮ、他方がＣ−Ｒdである一般式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記スキームＡ２に記載したものと同様の方法を用いて合成することができる。
さらなる詳細は実施例に提供されている。
処方組成物
一般式(Ｉ)で示される化合物は、（有効薬剤成分として）一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬剤組成物の形態に処方（製剤化）することができる。従って、本開示は、一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬剤組成物を提供する。
処方組成物
一般式(Ｉ)で示される化合物は、（有効薬剤成分として）一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬剤組成物の形態に処方（製剤化）することができる。従って、本開示は、一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬剤組成物を提供する。
投与に適した一般式(Ｉ)の化合物を含有する薬学的に許容される組成物は、慣用の材料及び方法（多様なそれらが周知である）を用いて処方することができる。適当な剤形としては、溶液、懸濁液若しくはエマルジョン形態のもの、並びにカプセル、錠剤、ゲルキャップ、カプレットなどの固体経口剤形を挙げることができる。前述した単位剤形をを含む処方組成物を製造するための本技術分野で周知の方法は、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」(第20版、A.R. Gennaro編、2000、Lippincott Williams & Wilkins) に見いだせる。
一般式(Ｉ)の化合物は、本発明の方法に使用するのに有効な任意の投与経路（例、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内若しくは鞘膜内、腹腔内、局所（経皮パッチ、散剤、軟膏又は滴下剤などにより）、舌下、バッカル、口腔又は鼻スプレイ剤）に対して処方することができる。本発明の方法における使用のために、一般式(Ｉ)の化合物は、投与を容易にし投与量を均一にするために単位剤形に処方することが好ましい。例えば、一般式(Ｉ)で示される化合物は、公称で１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ又は本明細書に記載した任意の他の用量を当該化合物の遊離塩基又は酸付加塩（例、塩酸塩）として含有する経口投与用のカプセル剤として処方することができる。本発明の単位剤形は、本化合物又はその塩を、必要に応じて賦形剤、充填剤、流動性向上剤、滑剤、及び／又は崩壊剤とともに製剤化して含有しうる。例えば、単位剤形は、コロイド状二酸化ケイ素（流動性向上剤）、無水乳糖（充填剤）、ステアリン酸マグネシウム（滑剤）、微結晶性セルロース（充填剤）及び／又はデンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤）を含有しうる。本化合物及び不活性成分は、例えば、慣用のブレンド法及びカプセル化法を利用して処方又は製剤化することができる。或いは、一般式(Ｉ)の化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１４３３８９及びＷＯ２００９／１２６５１５に記載のように製剤化してもよい。
治療法
一般式(Ｉ)で示される化合物は、ＥＧＦＲ発動性のがんの処置又は治療に有用でありうる。特に、本化合物は、ＥＧＦＲ変異体を発現するＥＧＦＲ発動性がんの処置及びＴＫＩ療法（例、エルロチニブ又はゲフィチニブ）に治療抵抗性のＥＧＦＲ発動性がんの処置に有用でありうる。
一般式(Ｉ)で示される化合物は、ＥＧＦＲ発動性のがんの処置又は治療に有用でありうる。特に、本化合物は、ＥＧＦＲ変異体を発現するＥＧＦＲ発動性がんの処置及びＴＫＩ療法（例、エルロチニブ又はゲフィチニブ）に治療抵抗性のＥＧＦＲ発動性がんの処置に有用でありうる。
このようながんとしては、とりわけ、扁平上皮がん、腺がん、細気管支−肺胞がん（ＢＡＣ）、局所侵襲を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの様相を伴う腺がん、及び大細胞がんの１又は２以上を包含する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）；神経膠芽腫のような神経腫瘍；膵臓がん；頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）；乳がん；大腸がん（結腸直腸がん）；扁平上皮細胞がんを始めとする上皮がん；卵巣がん；前立腺がん；腺がんを包含し、そしてＥＧＦＲが媒介するがんを包含する。
本発明は、一般式(Ｉ)で示される化合物を、ＥＧＦＲ発動性がん、ＥＧＦＲ変異体を発現するＥＧＦＲ発動性がん、及びエルロチニブ又はゲフィチニブのようなＴＫＩに治療抵抗性のＥＧＦＲ発動性がんを処置するのに使用することができるという発見に基づくものである。一般式(Ｉ)の化合物は、そのような処置を必要とする患者におけるがんの再発を防止するための維持的役割にも使用することができる。
一般式(Ｉ)で示される化合物の有効全身用量は、典型的には、患者体重１ｋｇ当たり本化合物１０ｍｇ〜２０００ｍｇの平均日用量の範囲内であろう。これを１回又は多数回に分けて投与する。一般に、本発明の化合物はそのような処置を必要とする患者に一人あたり約５０〜２０００ｍｇの日用量範囲で投与しうる。投与は、１日又は１週間に１回又は複数回（又は他の何らかの複数日間隔で）、或いは間欠的スケジュールで行うことができる。例えば、本化合物を、毎週基準（例、月曜ごとに）で１日に１回又は複数回、不定期限で又は何週かにわたって（例、４〜１０週間）投与してもよい。或いは、本化合物を何日かにわたって（例、２〜１０日間）毎日投与した後、本化合物を投与しない何日かの期間（例、１〜３０日）をとり、このサイクルを不定期限で又は所定の反復回数（例、４〜１０サイクル）繰り返すことより投与してもよい。１例として、本発明の化合物を５日間毎日投与し、次いで９日間投与を中止し、その後の５日間毎日投与し、その後９日間投与を中止するといったサイクルを不定期限で又は全部で４〜１０回反復することができる。
ＴＫＩ（例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブ）を一般式(Ｉ)で示される化合物と併用する場合、この併用療法の各成分を、それらの単独療法での投与レベル及びスケジュールで投与してもよい。例えば、エルロチニブはＮＳＣＬＳの処置には１５０ｍｇの日用量で、膵臓がんの処置には１００ｍｇの日油量で経口投与されてきた。別の例では、ゲフィチニブはＮＳＣＬＳの処置には２５０ｍｇの日用量で経口投与されてきた。
本発明の化合物の有効全身用量は、典型的には、患者体重１ｋｇ当たり本化合物１０ｍｇ〜２０００ｍｇの平均日用量の範囲内であろう。これを１回又は多数回に分けて投与する。一般に、本発明の化合物はそのような処置を必要とする患者に一人あたり約５０〜２０００ｍｇの日用量範囲で投与しうる。投与は、１日又は１週間に１回又は複数回（又は他の何らかの複数日間隔で）、或いは間欠的スケジュールで行うことができる。例えば、本化合物を、毎週基準（例、月曜ごとに）で１日に１回又は複数回、不定期限で又は何週かにわたって（例、４〜１０週間）投与してもよい。或いは、本化合物を、何日かにわたって（例、２〜１０日間）毎日投与した後、本化合物を投与しない何日かの期間（例、１〜３０日）をとり、このサイクルを不定期限で又は所定の反復回数（例、４〜１０サイクル）繰り返すことより投与してもよい。１例として、本発明の化合物を５日間毎日投与し、次いで９日間投与を中止し、その後の５日間毎日投与し、その後９日間投与を中止するといったサイクルを不定期限で又は全部で４〜１０回反復することができる。
或いは、ＴＫＩ（例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブ）を一般式(Ｉ)で示される化合物と、一方又は両方の成分の用量レベルを低減させて併用する。
下記の実施例は、本発明に係る化合物及び方法をどのように実施し、作成し、及び評価するかについての完全な開示及び記述を当業者に提供するように述べるものであり、純粋に本発明の例示を目的とし、本発明の範囲を制限する意図はない。
以下に示すスキーム中の記号の意味は次の通りである：
step: 工程、intermediate: 中間体、hydrazine hydrate: ヒドラジン水和物、
methoxyethanol: メトキシエタノール、dioxane: ジオキサン、compound: 化合物
toluene: トルエン、reflux: 還流、acetone: アセトン、 then heating: 次に加熱
see Scheme: 下記スキームを参照。
step: 工程、intermediate: 中間体、hydrazine hydrate: ヒドラジン水和物、
methoxyethanol: メトキシエタノール、dioxane: ジオキサン、compound: 化合物
toluene: トルエン、reflux: 還流、acetone: アセトン、 then heating: 次に加熱
see Scheme: 下記スキームを参照。
［実施例１］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（６）
化合物６の合成手順を下記スキーム１に示す。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（６）
化合物６の合成手順を下記スキーム１に示す。
工程１：化合物１の合成
２−ヨードアニリン（1.0当量）及びジメチルホスフィンオキシド (1.1当量) のＤＭＦ溶液に、リン酸カリウム (1.1当量) 及び酢酸パラジウム／キサントホス(Xantphos、又はXphos)(触媒量) を添加した。反応液を150℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／水で後処理した。得られた粗生成物をカラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ 10：1）で精製して化合物１を褐色固体として得た（収率80％）。
工程２：化合物２の合成
ＤＭＦ中の２,４,５−トリクロロピリミジン（1.57当量）、化合物１ (1.0当量) 及び炭酸カリウム (3.14当量) を60℃で５時間撹拌した後、室温に冷却した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ＩＳＣＯ装置)（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ 20:1）により精製して、化合物２を黄色固体として得た (収率61％)。
工程２ａ：化合物８及び３の合成
ジオキサン65 mL及び水65 mL中の４−メトキシ−３−ニトロアニリン10 g (59.5 mmol, 1.0当量)の懸濁液を40％ＮａＯＨでｐＨ12に調整した後、氷浴下でＢｏｃ2Ｏ (26 g, 119.1 mmol, 2.0当量) を３回に分けて添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。静置後、混合物を濾過して黄色固体15 gを収率95％で得た。
化合物８ (6 g, 22.4 mmol) を酢酸エチル55 mLに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（10％、湿潤、0.5 g）を加えた。この還元反応液をＨ2 (30 psi) 下、室温で１時間振とうした後、濾過した。濾液を蒸発させて、黄褐色固体5.4 gを定量的収率で得た。
工程３：化合物４の合成
無水ＤＭＦ (35 mL) 中の化合物２ (1.27g, 4.0 mmol)、３−Ｂｏｃ−アミノ−５−メトキシアニリン（965 mg, 4.0 mmol）、酢酸パラジウム (133 mg, 0.59 mmol)、キサントホス (352 mg, 0.61 mmol) の懸濁液を120℃に一晩加熱した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルを添加して反応液を希釈し、これをセライト（celite）を通して濾過した。溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物1.3 g (収率62％) を黄褐色固体として得た。
工程４：化合物５の合成
ＭｅＯＨ (4 mL) 中の化合物４ (440 mg, 0.85 mmol) の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン (4N, 4 mL) を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。白い析出物を濾取し、乾燥して、表題生成物を白色固体 (339 mg, 収率81％) として得た。
工程５：化合物６の合成
化合物５ (100 mg, 0.15 mmol) をＣＨ2Ｃｌ2 (1.6 mL) 及びＤＩＥＡ (174μL, 1 mmol) 中に溶解した。得られた溶液を氷浴で冷却した。塩化アリロイル (13μL, 0.165 mmol) を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、最終生成物を黄褐色固体 (24 mg, 収率34％) として得た。
［実施例２］
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−エンアミド（１４）
化合物１４の合成手順をスキーム２に示す。
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−エンアミド（１４）
化合物１４の合成手順をスキーム２に示す。
工程１：化合物１０の合成
封管内で化合物２ (2 g, 6.3 mmol) をＮＨ3／ＭｅＯＨ (7N, 20 mL) に溶解し、内容物を100℃に３日間加熱した。揮発分を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ (２回) で抽出した。合わせた有機層を乾燥 (Ｎａ2ＳＯ4) した。濃縮後、残渣をシリカゲルでカラム精製 (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) して、目的生成物を白色固体 (1.1 g, 収率57％) として得た。
工程２：化合物１１の合成
封管内で化合物10 (908 mg, 3.0 mmol) 及び２−ヨード−４−ニトロアニソール (963 mg, 4.15 mmol) を無水ＤＭＦ25 mL中に溶解し、Ｐｄ(ＯＡｃ)2 (86 mg, 0.38 mmol)、キサントホス (227 mg, 0.30 mmol)、Ｋ3ＰＯ4 (921 mg, 4.3 mmol) を加えた。この内容物を120℃に一晩加熱した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトで濾過し、追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、残渣をコンビフラッシュ (クロマトグラフィー) (ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製した。目的生成物 (476 mg, 35.5％) を黄褐色固体として得た。
工程３：化合物１２の合成
化合物11 (476 mg, 1.1 mmol) をＴＨＦ (18 mL)／水 (13 mL) に溶解し、Ｆｅ (300 mg) 及びＮＨ4Ｃｌ (300 mL) を加えた。この混合物を65℃に一晩加熱した。液体分をデカンテーションし、固体残渣を追加のＴＨＦで洗浄した。合わせた溶液を濃縮して残渣を得た。この残渣をＤＣＭに溶解し、綿で濾過した。得られた溶液を再濃縮して、組成物480 mgを得た。
工程４：化合物１４の合成
化合物12 (125.4 mg, 0.3 mmol) 及び４−ブロモクロトン酸 (49 mg, 0.3 mmol) を乾燥ＤＣＭ 3 mLに溶解した。次いで、ＥＤＣＩ (63 mg, 0.33 mmol) を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、ＴＨＦ (3 mL)、次にジメチルアミン水溶液 (40％, 0.5 mL, 4.0 mmol) を加えた。この混合物を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣ (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、目的とする最終生成物を黄褐色固体 (48 mg, 30.2％) として得た。
［実施例３］
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−モルホリノブト−２−エンアミド（１５ａ）
工程４においてジメチルアミン水溶液に代えてモルホリン／水（４／６）を使用した以外は実施例２に記載した手順を用いて、化合物１５ａを調製した。
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−モルホリノブト−２−エンアミド（１５ａ）
工程４においてジメチルアミン水溶液に代えてモルホリン／水（４／６）を使用した以外は実施例２に記載した手順を用いて、化合物１５ａを調製した。
［実施例４］
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブト−２−エンアミド（１５ｂ）
工程４においてジメチルアミン水溶液に代えて１−メチルピペラジン／水（４／６）を使用した以外は実施例２に記載した手順を用いて、化合物１５ｂを調製した。
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブト−２−エンアミド（１５ｂ）
工程４においてジメチルアミン水溶液に代えて１−メチルピペラジン／水（４／６）を使用した以外は実施例２に記載した手順を用いて、化合物１５ｂを調製した。
［実施例５ａ］
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)ブト−２−エンアミド（１５ｃ）。
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)ブト−２−エンアミド（１５ｃ）。
［実施例５ｂ］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−３−メチルブト−２−エンアミド（１５ｄ）。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−３−メチルブト−２−エンアミド（１５ｄ）。
［実施例５ｃ］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)メタクリルアミド（１５ｅ）。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)メタクリルアミド（１５ｅ）。
［実施例５ｄ］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド（１５ｆ）。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド（１５ｆ）。
化合物１５ｃ，１５ｄ，１５ｅ及び１５ｆはスキーム５に示すようにして調製された。
一般手順：化合物５ (100 mg, 0.15 mmol) を０℃でＣＨ2Ｃｌ2 (1.6 mL) に溶解し、ＤＩＥＡ (174μL, 1 mmol) を添加した。酸塩化物 (13 μL, 0.165 mmol, 1.1 当量) を滴下した。内容物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製し、対応するバンドを集めて最終生成物を得た。
［実施例６ａ］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)プロピンアミド（１５ｇ）。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)プロピンアミド（１５ｇ）。
［実施例６ｂ］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)ブト−２−インアミド（１５ｈ）。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)ブト−２−インアミド（１５ｈ）。
化合物１５ｇ及び１５ｈはスキーム６に示すようにして調製された。
一般手順：化合物12 (84 mg, 0.20 mmol) 及びそれぞれの酸 (0.27 mL, 1.35 当量) を乾燥ＤＭＦ (2.0 mL) に溶解した。ＤＣＣ (56 mg, 0.27 mmol, 1.35当量) を加えた。内容物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (6.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製し、対応するバンドを集めて最終生成物を得た。
［実施例７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)エテンスルホンアミド（１６）
化合物１６の合成手順をスキーム７に示す。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)エテンスルホンアミド（１６）
化合物１６の合成手順をスキーム７に示す。
化合物12 (200 mg, 0.48 mmol) 及びＮＥｔ3 (344μL) を室温でＴＨＦ 5 mLに溶解し、２−クロロエチレンスルホニルクロリド (115μL, 1.1 mmol) を添加して、内容物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (２回)(7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製した。生成物は黄褐色固体 (56 mg, 収率23％) であった。
［実施例８］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アクリルアミド（１８）
化合物１８の合成手順をスキーム８に示す。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アクリルアミド（１８）
化合物１８の合成手順をスキーム８に示す。
工程１：化合物１７の合成
封管内で化合物２ (158 mg, 0.50 mmol)と１,３−ジアミノシクロヘキサン (57.1 mg, 0.5 mmol) をメトキシエタノール (1.6 mL) に溶解し、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ (200μL) を加えた。内容物を110℃に一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を２回の分取用ＴＬＣプレート (ＤＣＭ 360 mL／ＭｅＯＨ 24 mL／7N ＮＨ3．ＭｅＯＨ 12 mL) で精製して、淡く着色した固体 (134 mg, 収率68％) を得た。
工程２：化合物１８の合成
化合物17 (70 mg, 0.177 mmol) を０℃でＣＨ2Ｃｌ2 (1.6 mL) に溶解し、ＤＩＥＡ (174μL, 1 mmol) を添加した。塩化アリロイル (15 μL, 0.185 mmol) を滴下した。内容物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、２種類の最終生成物 (トランス体：29.4 mg, 収率43.8％；シス体：14.1 mg, 収率21.4％) を黄褐色固体として得た。
［実施例９］
Ｎ−(３−((５−クロロ−２−((４−(ジメチルホスホリル)−２−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド（２３）
化合物２３の合成手順をスキーム９に示す。
Ｎ−(３−((５−クロロ−２−((４−(ジメチルホスホリル)−２−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド（２３）
化合物２３の合成手順をスキーム９に示す。
工程１：化合物２１の合成
化合物19 (154 mg, 0.54 mmol) 及び化合物20 (107 mg, 0.54 mmol) を封管内で無水ＤＭＦ 4 mLに溶解し、Ｐｄ(ＯＡｃ)2 (14 mg, 0.062 mmol)、キサントホス (37 mg, 0.064 mmol)、及びＫ3ＰＯ4 (150 mg, 0.71 mmol) を加えた。この内容物を120℃に一晩加熱した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトで濾過し、追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、残渣をコンビフラッシュ (ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製した。生成物21 (140 mg、 収率58％) を橙色固体として得た。
工程２：化合物２２の合成
化合物21 (140 mg, 0.31 mmol) をＴＨＦ／水 (3 mL／3 mL) 混合溶媒に溶解し、Ｆｅ (75 mg) 及びＮＨ4Ｃｌ (75 mL) を加えた。内容物を65℃に一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を綿で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解して、再び綿で濾過した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を黄褐色固体 (126 mg, 収率96％) として得た。
工程３：化合物２３の合成
化合物22 (163 mg, 0.15 mmol) を０℃でＣＨ2Ｃｌ2 (1.6 mL) に溶解し、ＤＩＥＡ (174μL, 1 mmol) を添加した。塩化アリロイル (13 μL, 0.165 mmol) を滴下した。この内容物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、最終生成物を黄褐色固体 (40 mg, 収率56％) として得た。
［実施例１０］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（２５）
化合物２５の合成手順をスキーム１０に示す。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（２５）
化合物２５の合成手順をスキーム１０に示す。
手順：化合物24 (49 mg, 0.1 mmol) を0.75 mLのＨＣＯＯＨに溶解し、Ｈ2Ｏ2 (37％, 0.4 mL) を添加した。この内容物を40℃に１時間加熱した。揮発分をＮ2ブローにより除去し、残渣を分取用ＴＬＣ (7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、生成物を黄褐色固体 (13.7 mg, 収率27％) として得た。
［実施例１１］
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−フルオロピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（１５ｉ）
出発物質として２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを使用した以外は実施例１に記載した手順を用いて、化合物１５ｉを調製した。
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−フルオロピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（１５ｉ）
出発物質として２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを使用した以外は実施例１に記載した手順を用いて、化合物１５ｉを調製した。
［実施例１２］
Ｎ−(３−((５−ブロモ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（２９）
化合物２９の合成手順をスキーム１２に示す。
Ｎ−(３−((５−ブロモ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（２９）
化合物２９の合成手順をスキーム１２に示す。
工程１：化合物２６の合成
ＤＭＦ 50 mL中の５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン (2.8 g, 12.3 mmol, 1.0当量)、２−ジメチルホスホニルベンゼンアミン (2.08 g, 12.3 mmol, 1.0当量)、Ｋ2ＣＯ3 (2.04 g, 14.8 mmol, 1.2当量)、及びｎＢｕ4ＨＳＯ4 (417 mg, 1.23 mmol, 0.1当量) の懸濁液を65℃で７時間撹拌し、室温に冷却した。濾過後、濾液を蒸発させて油状物とし、これをクロマトグラフィーで処理 (ＤＣＭ／ＭｅＯＨ 20:1) して、黄色固体2.9 gを収率66％で得た。
工程２：化合物２７の合成
２−メトキシエタノール35 mL中の化合物７ (1.42 g, 3.938 mmol, 1.0当量)、２−メトキシ−５−ニトロアニリン (927 mg, 5.513 mmol, 1.4当量)、及び2.5M ＨＣｌ／ＥｔＯＨ (6 mL) の混合物を密封し、110℃に５時間加熱した後、室温に冷却した。この混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3／ＤＣＭで後処理し、ｉｓｃｏ (ＭｅＯＨ／ＤＣＭ 1:20)で精製して、オイルポンプ上に黄色泡物520 mgを収率27％で得た。
工程３：化合物２８の合成
ＴＨＦ／水（5:1）2 mL中の化合物27 (250 mg, 0.5 mmol)、Ｚｎ (150 mg) 及びＮＨ4Ｃｌ (150 mg) の混合物を室温で1.5時間撹拌して、濾過した。濾液を飽和Ｎａ2ＣＯ3／ＤＣＭで後処理した。得られた粗生成物を分取用プレートで精製して、黄色固体143 mgを収率61％で得た。
工程４：化合物２９の合成
上記アニリン化合物 (280 mg, 0.606 mmol) をＤＣＭ 8 mLに溶解し、トリエチルアミン0.3 mLを加えた。この混合物を−35℃に冷却し、塩化アクリロイル (54.8 mg, 49μL, 0.606 mmol), 1.0当量)を少しずつ加えた。反応混合物を−30℃で15分間撹拌した後、飽和Ｎａ2ＣＯ3で反応を停止させた。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3／ＤＣＭで後処理し、分取用プレートで精製して、淡褐色固体205 mgを収率66％で得た。
［実施例１３］
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（３０）
化合物３０の合成手順をスキーム１３に示す。
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（３０）
化合物３０の合成手順をスキーム１３に示す。
手順：化合物29 (0.0678 mmol) を1.5 mLのＥｔＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ (10％、湿潤、5 mg) を加えた。この混合物をＨ2バルーン下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取用プレートで精製して、白色固体の化合物30 8.9 mgを収率30％で得た。
［実施例１４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−３−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（３６）
化合物３６の合成手順をスキーム１４に示す。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−３−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（３６）
化合物３６の合成手順をスキーム１４に示す。
工程１：出発物質として２−ヨードアニリンの代わりに２−ヨード−３−メチルアニリンを用いて、実施例１において化合物１の合成について述べた手順に従って化合物31を調製した。ＤＭＦ中の化合物31 (0.53 mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン (1.0当量)、炭酸カリウム (1.2当量)、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム (0.1当量) の懸濁液を65℃で18時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との混合液に取った。ＥｔＯＡｃ (３回) で抽出した後、合わせた有機相を濃縮して、本質的に純粋な物質を得た。これを次工程の反応にそのまま使用した。
工程２：２−ＢｕＯＨ (3 mL) 中の化合物32 (0.82 mmol)、２−メトキシ−５−ニトロアニリン33 (1当量) 及びＴＦＡ (3当量) の溶液を100℃に18時間加熱した。冷却後、反応混合物にＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。抽出 (３回)後に合わせた抽出液を濃縮し、得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2中10％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲルカラム (ＩＳＣＯ装置) により精製して、褐色を帯びた固体として化合物34を得た (55％)。
工程３：アセトン (9 mL) 及び水 (1 mL) 中の化合物34 (0.46 mmol) 及び亜鉛粉末 (6 当量) の懸濁液に０℃で塩化アンモニウム (10 当量) を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌すると、ＨＰＬＣは完全な転化を示した。アセトンを回転蒸発器 (rotovap) で除去し、残渣をＤＣＭ及び水に懸濁させた。濾過を行い、濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製のアニリン化合物35を得た。これを精製せずに次工程に使用した。
工程４：ＤＣＭ (2 mL) 中のアニリン化合物35 (0.43 mmol) 及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (1.1当量) の溶液に０℃で塩化アクリロイル (1.05当量) を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、揮発成分を回転蒸発器で除去した。残渣を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲルカラムで精製して、アミド化合物36をベージュ色固体 (48 mg、21％) として得た。
［実施例１５］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジエチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（３７）
化合物37は、工程１で２−(ジエチルホスフィニル)アニリンを使用した以外は実施例14に記載したようにして合成された。使用したアニリン化合物は実施例１、工程１で概説した手順に従って調製された。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジエチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（３７）
化合物37は、工程１で２−(ジエチルホスフィニル)アニリンを使用した以外は実施例14に記載したようにして合成された。使用したアニリン化合物は実施例１、工程１で概説した手順に従って調製された。
［実施例１６］
２−(((３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アミノ)メチル)アクリル酸メチル（３８）
化合物38の合成手順をスキーム１６に示す。
２−(((３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アミノ)メチル)アクリル酸メチル（３８）
化合物38の合成手順をスキーム１６に示す。
ＭｅＣＮ (5 mL) 中の化合物12 (125 mg, 0.3 mmol)、２−(ブロモメチル)アクリル酸メチル (1.3当量) 及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (1.3当量) の溶液を80℃に２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、モノアルキル化及びビスアルキル化の両方の生成物がほぼ同じ量で少量のトリアルキル化生成物と共に生成していることを示した。この混合物を分取用ＨＰＬＣ（逆相）精製、次に分取用ＴＬＣ (順相シリカゲル、溶離剤はＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ) に付して、黄褐色固体として表題化合物を得た (15 mg, 10％)。
［実施例１７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((ジメチルアミノ)メチル)アクリルアミド（４０）
化合物40の合成手順をスキーム１７に示す。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((ジメチルアミノ)メチル)アクリルアミド（４０）
化合物40の合成手順をスキーム１７に示す。
２−(ジメチルアミノメチル)アクリル酸39を文献記載の手順に従って調製した (Synth. Comm. 1995, 25, 641)。ＤＭＦ (5 mL) 及びＤＣＭ (20 mL) 中の化合物39 (65 mg, 0.5 mmol)、カップリング試薬ＴＢＴＵ (1.2当量)及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (3.0当量) の溶液に化合物５ (1当量) を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、揮発成分を回転蒸発器で除去し、残渣を逆相分取用ＨＰＬＣで精整して、表題化合物を黄褐色固体 (23 mg, 9％)として得た。
［実施例１８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド（４８）
化合物48の合成手順をスキーム１８に示す。
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド（４８）
化合物48の合成手順をスキーム１８に示す。
工程１：既報の手順（米国特許出願公開No.20080300242）に準じて、出発物質41を３−フルオロ−４−クロロフェノールからニトロ化と次のＯ-メチル化とを経て調製した。ＤＭＦ (20 mL) 中の化合物41 (1.0 g, 4.86 mmol)、１−メチルピペラジン (1当量)及びＫ2ＣＯ3 (1当量) の懸濁液を、80℃に４時間加熱した。ＤＭＦを除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。抽出及び濃縮とその後のシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ) により化合物42を得た (1.26 g, 91％)。
工程２及び３：ＤＭＦ (20 mL) 中の化合物42 (0.96 g, 3.4 mmol)、ベンゾフェノンイミン (1.5当量)、酢酸パラジウム (0.1当量)、キサントホス (0.2当量)、及び炭酸セシウム (1.6当量) の脱気懸濁液を110℃に一晩加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。固体残渣をジオキサンと2M ＨＣｌ水溶液 (1:1 40 mL) に溶解した後、70℃に２時間加熱した。ジオキサンを回転蒸発器で除去した後、水層をＤＣＭで洗浄し、次にＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性にした。抽出及び濃縮とその後のシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ) により化合物43 (0.41 g, 45％) を得た。
工程４：ＴＨＦ (15 mL) 中の化合物43 (0.38 g, 1.42 mmol) の溶液に、Ｎ2下、０℃でＮａＨ (2当量) を多数回に分けて加えた。Ｈ2の起泡が見られなくなってから、Ｂｏｃ2Ｏ (4当量) を加えた。得られた反応混合物を50℃に加熱し、次いで２時間還流させた。ＭｅＯＨで反応を停止させた。通常の後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により、化合物44 (0.46 g, 88％) を得た。
工程５：ＥｔＯＡｃを溶媒として化合物44 (0.46 g) を50 psi下で水素化して、化合物45を得た (0.42 g, 99％)。溶媒の除去後、得られた粗製材料をそのまま次工程に使用した。
工程６：ＤＭＦ (10 mL) 中の化合物45 (0.42 g, 3.4 mmol)、化合物２ (1.5当量)、酢酸パラジウム (0.1当量)、キサントホス (0.2当量)、及び炭酸セシウム (1.3当量) の脱気懸濁液を110℃に48時間加熱した。通常の後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により、化合物46 (0.49 g, 64％) を得た。
工程７：化合物46のＤＣＭ溶液に過剰のＴＦＡを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、揮発成分を回転蒸発器で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性にした。抽出と濃縮により化合物47を黄褐色固体として得た。
工程８：粗製の化合物47 (100 mg) を、実施例14、工程４に記載した手順を用いて化合物48に転化させた。最終生成物は逆相分取用ＨＰＬＣにより精製した (10.4 mg, 9％)。
［実施例１９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（５１）
化合物51の合成手順をスキーム１９に示す。
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（５１）
化合物51の合成手順をスキーム１９に示す。
工程１：Ｎ2下、ＴＨＦ (10 mL) 中の化合物41 (0.5 g, 2.43 mmol) 及びＮａＨ (1.5当量)の懸濁液に、ＴＨＦ (2 mL) 中の２−(ジメチルアミノ)エタノール (1.1当量)の溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。通常の後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ) により、化合物49 (0.53 g, 79％) を得た。
工程２：ジオキサン (10 mL) 中の化合物49 (0.275 g, 1.0 mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3 (0.1当量)、２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニルアミン (0.1当量)、及びナトリウムｔ−ブトキシド (1.4当量) の脱気懸濁液に、ＮＨ3のジオキサン溶液 (Ｎ2密封ボトル中0.5M, 10 mL) を添加した。得られた混合物を80℃に３時間加熱した。通常の後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中15％ＭｅＯＨ) により、化合物50 (0.15 g, 55％) を得た。
工程３〜７：実施例18に記載した手順に従って、化合物43の代わりに化合物50を使用することにより、前記多置換アニリン化合物50を表題化合物51に転化させた。
［実施例２０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２,４−ジメトキシフェニル)アクリルアミド（５４）
化合物54の合成手順をスキーム２０に示す。
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２,４−ジメトキシフェニル)アクリルアミド（５４）
化合物54の合成手順をスキーム２０に示す。
既報の手順 (J. Org. Chem. 2005, 70, 10660) に従って、１,５−ジフルオロ−２,４−ジニトロベンゼンから二重ＳNＡｒ置換を経て化合物52を生成させ、次いでニトロ基のモノ還元により、２,４−ジメトキシ−５−ニトロアニリン53を調製した。これを、化合物33の代わりに化合物53を、そして化合物32の代わりに化合物２を使用して、実施例14について述べたようにして表題化合物54に転化させた。
［実施例２１］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル）アクリルアミド（５６）
化合物56の合成手順をスキーム２１に示す。
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル）アクリルアミド（５６）
化合物56の合成手順をスキーム２１に示す。
工程１：ジオキサン (20 mL) 中の２−ニトロ−４−ブロモアニソール (2.32 g, 10 mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,３−プロパンジアミン (1.1当量)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3 (0.02当量)、ｄｐｐｆ(0.04当量)、及びナトリウムｔ−ブトキシド (1.5当量) の脱気懸濁液を110℃に一晩加熱した。冷却後、反応を水で停止させた。揮発成分を回転蒸発器で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。抽出及び濃縮とその後のシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中15％ＭｅＯＨ) により、化合物55 (0.66 g, 26％) を得た。
工程２〜６：実施例18と同様にして、化合物43の代わりに化合物55を使用することにより、前記第二級アミン化合物55を表題化合物56に転化させた。
［実施例２２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アセトアミド（６３）
化合物63の合成手順をスキーム２２に示す。
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アセトアミド（６３）
化合物63の合成手順をスキーム２２に示す。
工程１：水 (20 mL) 中の３−フルオロ−４−アミノフェノール (10 g, 78.6 mmol) の懸濁液に、激しく撹拌しながら無水酢酸 (7.8 mL, 82.6 mmol) を滴下した。数分で不溶性アミドが白色固体として析出し始めた。反応混合物を10分以上撹拌した後、白色固体を濾取し、冷水で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により処理して純粋な化合物57 (8.75 g, 66％) を得た。
工程２：ヨウ化メチル (1.2当量) を、ＴＨＦ (30 mL) 中の化合物57 (8.75 g, 51.73 mmol) 及びＫ2ＣＯ3 (1.1当量) の懸濁液に添加した。この混合物を封管内で60℃に一晩加熱した。濾過及び濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により処理して純粋な化合物58 (7.17 g, 89％) を得た。
工程３：ＤＣＭ (70 mL) 中の化合物58 (7 g) の溶液に、激しく撹拌しながら硝酸 (70％, 3.83 mL) を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を３時間還流させた。回転蒸発器でＤＣＭを除去し、残渣を冷水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) して、化合物59 (3.26 g, 37％) を得た。
工程４：実施例14、工程３において述べた手順に従って、多置換ニトロベンゼン化合物59を対応するアニリン化合物60に還元した。
工程５：実施例18、工程３において述べた手順に従って、多置換アニリン化合物60 (200 mg, 1 mmol) を前駆体２ (1.5当量) とカップリング反応させて化合物61 (320 mg, 67％) を得た。
工程６：Ｎ−アリールアセトアミド化合物61 (320 mg) を6N ＨＣｌ中で30分間還流加熱した。塩基性化、抽出及び濃縮後にアリールアミン化合物62 (290 mg, 98％) を得た。
工程７：実施例14、工程４に記載した手順を用いて、粗製化合物62 (150 mg) を化合物63に転化させた。最終生成物を逆相分取用ＨＰＬＣにより精製した (41 mg, 24％)。
［実施例２３］
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（５６）
化合物70の合成手順をスキーム２３に示す。
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド（５６）
化合物70の合成手順をスキーム２３に示す。
工程１：２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン (5.0 g, 27 mmol) をＭｅＣＮ (300 mL) 及びＡｃＯＨ (60 mL) 中に懸濁させた。この懸濁液に、selectfluor (１−クロロメチル-４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ビス(テトラフルオロボラート), 1.4当量, 13.2 g) を一度に加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ監視は、完全な転化を示した。容積が約100 mLになるまで溶媒を蒸発させた後、トルエン (20 mL) を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を蒸発堅固し、トルエン (２×20 mL) を加えて再蒸発を行った。次いで、残渣を短シリカパッド (ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ 1:1)、次にカラムクロマトグラフィー (ＩＳＣＯ装置、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃは0〜100％の勾配) により精製して、粗生成物を得た。静置すると、カラム画分から純粋な生成物が析出するのが見られた。これらを濾取し、母液を合わせて２回目の生成物を析出させた。合計1.23 gの目的生成物63が得られた (収率22％、純度約90％、Ｃｌ異性体が主な不純物であった)。
工程２：ＴＨＦ (10 mL) 中の化合物64 (1.22 g, 6 mmol) の溶液を、ＴＨＦ (10 mL) 中のＮａＨ (1当量) の懸濁液に０℃でゆっくり加えた。この混合物を10分間撹拌した後、ＴＨＦ (5 mL) 中の塩化トシル (1当量) の溶液をゆっくり加えた。撹拌を０℃で30分間、次に室温で一晩続けた。ＨＰＬＣ監視により反応が完結していることが示されたので、ＮＨ4Ｃｌ水溶液 (1〜2 mL) を加えて反応を停止させた。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (ＩＳＣＯ装置、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＥｔＯＡｃは0〜100％の勾配) により精製して、化合物65 (1.22 g, 56％) を得た。
工程３：マイクロ波用の容器 (20 mL) に、化合物65 (600 mg, 1.7 mmol)、化合物１ (282 mg, 1.7 mmol)及びイソプロパノール (10 mL) を入れた。ＨＣｌ (1.3 mL, ジオキサン中4M 溶液) を加えた後、得られた混合物をマイクロ波反応器内にて150℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー (ＩＳＣＯ装置、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＥｔＯＡｃは0〜100％の勾配により不純物を溶出させた後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、0〜20％ＭｅＯＨ) により精製して、純粋な化合物66 (900 mg, 54％) を得た。
工程４：100 mL丸底フラスコ内に、中間体化合物66 (493 mg, 1 mmol)、２−メトキシ−５−ニトロアニリン33 (168 mg, 1 mmol)、Ｋ2ＣＯ3 (1.4 mmol)、Ｐｄ2ｄｂａ3 (5モル％) 及びキサントホス (10モル％) を秤取し、Ｎ2下に置いた。溶媒のトルエン (10 mL) 及びtert−ブタノール (2 mL) を混合液として加え、得られた撹拌中の溶液の排気とＮ2再充満を３回実施した。得られた混合物を110℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは反応完結を示したので、溶媒を蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ装置でのシリカカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により精製して、カップリング生成物67 (570 mg, 91％) を得た。
工程５：実施例14、工程３に述べた手順に従って、多置換ニトロベンゼン化合物67を対応するアニリン化合物68に還元した。
工程６：実施例14、工程４に述べた手順を用いて、粗製のアニリン化合物68 (123 mg) を化合物69に転化させた。生成物は、ＩＳＣＯ装置でのシリカカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ)により精製した。収量: 69 mg, 51％。
工程７：ＴＨＦ (10 mL) 中の化合物69 (60 mg) 及びＴＢＡＦ (ＴＨＦ中1M溶液, 0.3 mL) の溶液を５時間還流させた。ＨＰＬＣは反応完結を示した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＩＳＣＯ装置でのシリカカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により精製した。生成物をＴＢＡＦにより再溶離させ、水洗により純粋な生成物 (10 mg, 21％) を得た。
実施例２４〜２５及び２７〜３１の化合物は、下記スキーム２４に示した方法に従って、１−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルピペラジンの代わりに適当なアルコールを使用することによって調製された。
工程１：アセトン (45 mL) 及び水 (5 mL) 中の５−フルオロ−２−ニトロアニソール (50 mmol, 8.5 g) 及び亜鉛粉末 (3.5当量, 11.4 g) の懸濁液に、０℃で塩化アンモニウム (11当量, 29.3 g) を多数回に分けて加えた。この混合物を室温で一晩撹拌すると、ＨＰＬＣは完全な転化を示した。アセトンを回転蒸発器で除去し、残渣をＤＣＭ及び水に懸濁させた。濾過を行い、濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮すると粗製アニリン化合物 (約7.0 g) が得られた。これを精製せずに次工程に使用した。
工程２：濃硫酸 (55 mL) 中の４−フルオロ−２−メトキシアニリン (5.1 g, 36.1 mmol) の懸濁液に、氷冷下15分間かけて、硝酸グアニジン (4.38 g, 36.1 mmol) を少しずつ加えた。この混合物を同じ温度でさらに15分間撹拌した。次いで、反応液を、飽和冷ＮａＨＣＯ3水溶液に投入し、析出した固体を濾取した。残渣をＥｔＯＡｃにとり、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、化合物Ｂ (4.72g) を得た。
工程３：上記化合物Ｂ (0.1 g, 0.53 mmol) 及び４−(ｏ−ジメチルホスフィニルアニリノ)−５−クロロ−２−クロロピリミジン (0.17 g, 0.53 mmol) を、２−ブタノール (1.2 mL)及びトリフルオロ酢酸 (0.25 mL) の混合液中に溶解し、封管内で100℃に一晩加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に投入して、橙色の固体を得た。これを濾別し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して水の最終痕跡を除去した。生成物を乾燥して化合物Ｃ (0.19 g) を得た。これを次工程にそのまま使用した。
工程４：乾いた密栓マイクロ波用バイアルにＮａＨ (0.039 g, 0.96 mmol, 油中60％分散液) を入れた。これに、乾燥テトラヒドロフラン (1.6 mL) に溶解した１−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルピペラジン (0.023 g, 0.16 mmol) を滴下した。この混合物を室温で20分間撹拌した。次に、この懸濁液に、中間体の化合物Ｃ (0.075 g, 0.16 mmol) を一度に加え、得られた混合物を密閉した封管内で67℃に25分間加熱した。混合物を室温に昇温させ、数滴のメタノールで反応を停止させた。溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ (95／5) で溶離するＦＣＣ (フラッシュカラムクロマトグラフィー) に付して、目的生成物Ｄ (0.081 g) を得た。
工程５：アセトン (1.3 mL) 及び水 (0.3 mL) の混合液に化合物Ｄ (0.078 g, 0.13 mmol) を溶解させた。これに、亜鉛ナノ粉末 (0.07 g, 1.3 mmol) を加えた後、直ちにＮＨ4Ｃｌ (0.16 g, 2.6 mmol) を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間激しく撹拌した。次に、この撹拌中の混合物に無水Ｎａ2ＳＯ4を加え、得られた粗生成物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭにとり、そのままシリカゲルカートリッジにかけ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3 (90/10) で溶離して、目的生成物Ｅ (0.044 g) を得た。
工程６：乾燥テトラヒドロフラン (0.52 mL) 中の化合物Ｅ (0.044 g, 0.078 mmol) の溶液に、０℃で撹拌しながらＤＩＰＥＡ (0.027 mL, 0.156 mmol) を加えた。続いて、塩化アクリロイル (0.007 g, 0.078 mmol) を加えた。反応混合物を上記温度でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で追い出し、得られた粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3 (90/10) を用いたＦＣＣにより精製してガム状物を得た。これをさらにＥｔ2Ｏと共に摩砕処理して固体材料の化合物Ｆ (0.02 g) を得た。
［実施例２４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例２５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−メトキシエトキシ)フェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−メトキシエトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例２６］
Ｎ−アクリロイル−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−アクリロイル−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例２７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジエチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジエチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例２８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジエチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジエチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例２９］
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジエチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジエチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例３０］
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジエチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジエチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例３１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジメチルアミノ)−２−メチルプロポキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジメチルアミノ)−２−メチルプロポキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
実施例３２〜３４は、スキーム２６に示した方法に従って、(３−ジメチルアミノ)ピロリジンの代わりに第２級アミンを使用することによって実施された。
ＤＣＭ中のＮ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−オン、第２級アミン、シアノホウ水素化ナトリウム及び硫酸マグネシウムの懸濁液を40℃で一晩撹拌した。固体成分を濾別した後、濾液に2.5N ＨＣｌメタノール溶液を加え、生成した溶液を室温で30分間撹拌した。揮発成分を回転蒸発器で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(３−ジアルキルアミノ)ピロリジン化合物Ｃを得た。これを、(３−ジメチルアミノ)ピロリジンの代わりに化合物Ｃを使用することにより最終化合物に転化させた。
［実施例３２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)アクリルアミド
［実施例３３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((２−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((２−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例３４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((３−(ジメエチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((３−(ジメエチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例３５］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((ジイソプロピルアミノ)メチル)アクリルアミド
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((ジイソプロピルアミノ)メチル)アクリルアミド
実施例３５の化合物はスキーム２７に示す方法に従って調製された。
文献記載の方法 (Synth. Comm. 1995, 25, 641) に従って第２級アミンを２−(ジアルキルアミノメチル)アクリル酸Ａに転化させた。これを、スキーム１７に概説した手順に従って、アクリル酸化合物Ａを化合物39に代えて使用することにより最終化合物に転化させた。
［実施例３６］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メチルフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メチルフェニル)アクリルアミド
実施例３６の化合物はスキーム２８に示す方法に従って調製された。
２−フルオロ−５−ニトロアニリン又は２−メチル−５−ニトロアニリンをスキーム２８に概説する手順に従って目的化合物に転化させた。
［実施例３７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
実施例３７の化合物はスキーム３４に示す方法に従って調製された。
工程１：ＭｅＯＨ (5.0 mL) 中のベンジルグリシジルエーテル (5.0 g) の溶液にＮａＯＭｅ (5.0 mL, メタノール中25％溶液) を添加した。この混合物を50℃に１時間加温した後、５分間還流加熱した。混合物を湿潤ＮａＨＣＯ3で処理し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ (20 mL) に溶解した。得られた溶液を乾燥し、蒸発させて、黄色味を帯びた油状物 (4.8 g, 収率80％) を得た。
工程２：ＤＣＭ (100 mL) 中の工程１の生成物 (3.0 g) の溶液を、ＰＤＣ (6.0 g) 及びモレキュラーシーブ (4.0 g) で処理した。この混合物を室温で４時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ (100 mL) で希釈した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液から溶媒を蒸発させて、黄色油状物 (1.7 g, 収率57％) を得た。
工程３：本化合物は下記手順に従って合成された：ＤＣＭ (50 mL) 中の２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−オン (2.6 g)とジメチルアミン塩酸塩 (1.8 g) との混合物に、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)3 (6.0 g) 及びＥｔ3Ｎ (3.0 mL) を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、無色油状物 (2.5 g, 収率79％) を得た。
工程４：ＭｅＯＨ (10 mL) 中の工程３の生成物 (1.5 g) の溶液に、Ｐｄ−Ｃ (0.5 g, 10％湿潤) を加え、室温で水素バルーン下に一晩水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて、無色油状物として生成物 (0.64 g, 収率71％) を得た。
工程５：本化合物は、化合物Ｂと工程４の生成物とから一般的手順に従って黄色固体として合成された。
工程６：実施例37の化合物は、下記と同様の手順に従って合成された：アセトン (1.0 mL) 中の(４−(４−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−５−メトキシ−２−ニトロフェニル)−２−メチルブト−３−イン−２−イル)カルバミン酸tert−ブチル (240 mg) 及び亜鉛末 (0.3 g) の混合物に、ＮＨ4Ｃｌ (0.15 g) を滴下した。この混合物を室温で15分間撹拌した後、ＤＣＭ (5 mL) で希釈した。濾過後、有機溶液を蒸発させ、残渣を次工程に使用した。この残渣をＴＨＦ (3.0 mL) 及びＥｔ3Ｎ (0.05 mL) 中に溶解し、得られた溶液を塩化アクリロイルで処理した。出発物質が消失するまで反応をＨＰＬＣで監視した。反応をＮａＨＣＯ3水溶液で停止させ、ＤＣＭ (2×5.0 mL) で抽出した。この有機溶液を濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して目的生成物を得た。
［実施例３８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
実施例３８の化合物はスキーム３５に示す方法に従って調製された。
工程１：ＤＭＦ (2.0 mL) 中のＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン (300 mg) の溶液にＫ2ＣＯ3 (1.0 g) 及び化合物Ｂ (466 mg) を加えた。この混合物を80℃に３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで抽出した後、分取用ＴＬＣプレート (メタノール中に1％ＮＨ3を含有する10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、生成物を黄色固体 (400 mg, 収率75％) として得た。
工程２：ＤＭＦ (3.0 mL) 中の工程１の生成物 (1当量) の溶液を、ＮａＨＣＯ3 (0.5 g) 及びそれぞれの臭化物 (2.5当量) により50℃で５時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣプレート (8％メタノール／ＤＣＭ) により精製して、生成物を黄色固体として得た。
工程３：実施例38の化合物は、実施例37の工程６に用いたのと同様の手順に従って合成された。
［実施例３９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
実施例３９の化合物はスキーム３６に示す方法に従って調製された。
工程１：アセトニトリル (20 mL) 中のＮ−(２−メトキシエチル)メチルアミン (1.8 g) 及びブロモ酢酸エチル (3.4 g) の混合物をＫ2ＣＯ3 (4.0 g) 及びＮａＩ (20 mmol) で処理した。この混合物を一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで抽出した後、シリカゲルカラム (0〜8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、目的生成物を無色油状物 (3.2 g, 収率93％) として得た。
工程２：ＴＨＦ (20 mL) 中の工程１の生成物 (3.5 g) の溶液にＬＡＨ (800 mg) を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水とで反応を停止させた。濾過後、得られた有機溶液を蒸発させて、無色油状物 (2.0 g, 収率75％) を得た。
工程３：工程３の生成物である化合物は、化合物Ｂ (400 mg) と工程２の生成物とから一般的手順に従って合成された。目的化合物は黄色固体 (200 mg, 収率40％) として得られた。
工程４：実施例39の化合物は、実施例37の工程６で用いたのと同様の手順に従って合成された。
［実施例４０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジエチルアミノ)プロピル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジエチルアミノ)プロピル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
実施例４０の化合物はスキーム３９に示す方法に従って調製された。
工程１：ＤＣＭ (100 mL) 中の３−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコール (5 g) の溶液にＰＤＣ (1.5当量) 及びモレキュラーシーブ (6.0 g) を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ (100 mL) で希釈した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液から溶媒を蒸発させた。残渣を少量のＭｅＯＨで洗浄してオフホワイト色の固体 (3.7 g, 収率74％) を得た。
工程２：ＤＣＭ (10 mL) 中の工程１の生成物 (0.91 g) の溶液に、(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン (2.0 g) を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでカラム精製 (20％Ｅｔ2Ｏ／ヘプタン) して、黄色味を帯びた固体 (1.1 g, 収率87％) を得た。
工程３：ＭｅＯＨ (10 mL) 中の工程２の生成物 (0.52 g) の溶液に、Ｐｄ−Ｃ (0.5 g, 10％湿潤) を加え、室温で水素バルーン下に一晩水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて、黄色油状物 (0.45 g, 収率97％) を得た。
工程４：バイアルにＨ2ＳＯ4 (2.0 mL) を入れ、０℃に冷却した。工程３の生成物 (0.4 g) を慎重に導入した。硝酸グアニジン (1当量) を加えた。この混合物を０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。混合物を過剰の湿潤ＮａＨＣＯ3で処理し、ＤＣＭ (10 mL) で抽出した。生成物を分取用ＴＬＣプレート (8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、橙色固体 (0.34 g, 収率71％) を得た。
工程５：２−ＢｕＯＨ (2 mL) 中の化合物Ｃ (320 mg)、工程４の生成物 (268 mg) 及びＴＦＡ (0.3 mL) の溶液を100℃に18時間加熱した。冷却後、反応混合物にＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。抽出 (３回) と合わせた抽出液の濃縮とにより得られた固体を、分取用ＴＬＣプレート (15％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して橙色固体 (410 mg, 収率71％) を得た。
工程６：ＭｅＯＨ (2.0 mL) 中の工程５の生成物 (400 mg) の懸濁液にＫ2ＣＯ3 (1.0 g) 及び水 (0.5 mL) を加えた。反応容器のバイアルを密栓し、60℃に15分間加熱した。この混合物を室温に降温させた後、上層を新しいバイアルに移し、水で希釈した。ＨＣｌ水溶液 (2N) を加えてｐＨを５〜６に調整し、生成物を黄色固体 (310 mg, 収率86％) として濾取した。
工程７：ＤＭＦ (2.0 mL) 中の工程６の生成物 (260 mg) 及びＥｔ2ＮＨ (1.1 mmol) の混合物に、ＨＢＴＵ (1.3 mmol) 及びＥｔ3Ｎ (0.14 mL) を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ (5.0 mL) で希釈した。混合物をＫ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、蒸発させた。残渣を分取用ＴＬＣプレート (15％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、橙色固体(250 mg, 収率87％) を得た。
工程８：ＴＨＦ (1.0 mL) 中の工程７の生成物 (250 mg) の溶液にＢＨ3Ｍｅ2Ｓ (4.0 mL, ＴＨＦ中2.0M 溶液) を加えた。この混合物を60℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ (2.0 mL) に溶解し、密栓したバイアル中にて湿潤Ｋ2ＣＯ3により70℃で１時間処理した。有機溶液を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣプレート (25％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、橙色固体(170 mg, 収率70％) を得た。
工程９：実施例40の化合物は実施例37の工程６に用いたのと同様の方法に従って合成された。
［実施例４１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
実施例４１の化合物はスキーム４０に示す方法に従って調製された。
工程１：Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)アセトアミドを本書開示の方法に従って調製した。
工程２：ＴＨＦ (5.0 mL) 中のＮ,Ｎ−ジエチル−２−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)アセトアミド (1.0 g) の溶液にＢＨ3Ｍｅ2Ｓ (20 mL, ＴＨＦ中2.0M 溶液) を加えた。この混合物を60℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ (10 mL) に溶解し、密栓したバイアル中にて湿潤Ｋ2ＣＯ3により70℃で１時間処理した。有機溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム (5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、生成物を橙色油状物(0.62 g, 収率65％) として得た。
工程３：ＭｅＯＨ (10 mL) 中の工程２の生成物 (600 mg g) の溶液に、Ｐｄ−Ｃ (0.5 g) を加え、室温で水素バルーン下に３時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて、黄色油状物 (430 mg, 収率81％) を得た。
工程４：工程４の生成物は、スキーム39の工程４の手順に従って橙色油状物として合成された。
工程５：工程５の生成物は、スキーム13の工程５の手順に従って合成され、橙色固体として得られた。
工程６：実施例41の化合物は実施例37の工程６に用いたのと同様の手順に従って合成された。
本発明の化合物
以下に示した化合物は、本書に説明したものに類似の方法を用いて合成されたものであり、ＥＧＦＲ発動性がんの処置に有用となりうる。
以下に示した化合物は、本書に説明したものに類似の方法を用いて合成されたものであり、ＥＧＦＲ発動性がんの処置に有用となりうる。
［実施例４２］
rac−Ｎ−((１Ｒ,３Ｒ)−３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アクリルアミド
rac−Ｎ−((１Ｒ,３Ｒ)−３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アクリルアミド
［実施例４３］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アクリルアミド
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アクリルアミド
［実施例４４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアクリルアミド
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアクリルアミド
［実施例４５］
Ｎ−(４−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−３−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(４−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−３−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例４６］
１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン
１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン
［実施例４７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−エトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−エトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例４８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジエチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジエチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例４９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジエチルホスホリル)−３−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジエチルホスホリル)−３−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例５０］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジエチルホスホリル)−３−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジエチルホスホリル)−３−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例５１］
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−２−((４−(ジメチルホスホリル)−２−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキシ)フェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−エンアミド
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−２−((４−(ジメチルホスホリル)−２−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキシ)フェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−エンアミド
［実施例５２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジエチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジエチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例５３］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−３−フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−３−フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例５４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例５５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例５６］
(Ｅ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−エンアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−エンアミド
［実施例５７］
(Ｅ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−エンアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−エンアミド
［実施例５８］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)オキシラン−２−カルボキサミド
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)オキシラン−２−カルボキサミド
［実施例５９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)オキシラン−２−カルボキサミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)オキシラン−２−カルボキサミド
［実施例６０］
(２−((５−クロロ−２−((２−メトキシ−５−((メチル(ビニル)ホスホリル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド
(２−((５−クロロ−２−((２−メトキシ−５−((メチル(ビニル)ホスホリル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド
［実施例６１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((２−(ジエチルアミノ)エチル)(エチル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((２−(ジエチルアミノ)エチル)(エチル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例６２］
Ｎ−(２−((２−(ジエチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)−５−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−エチルピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(２−((２−(ジエチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)−５−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−エチルピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例６３］
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−エチルピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−エチルピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例６４］
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−メチルピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−メチルピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例６５］
Ｎ−(３−((５−シクロプロピル−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
Ｎ−(３−((５−シクロプロピル−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例６６］
本発明の追加の化合物
下に示す化合物は本書に説明したものと類似の方法を用いて合成することができ、ＥＧＦＲ発動性がんの処置に有用でありうる。
本発明の追加の化合物
下に示す化合物は本書に説明したものと類似の方法を用いて合成することができ、ＥＧＦＲ発動性がんの処置に有用でありうる。
生物学的アッセイ
本発明の化合物のキナーゼ阻害活性を、ヒトＥＧＦＲ（天然配列）並びにＬ８５８Ｒ変異及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異を有するＥＧＦＲ（それぞれ表１にはＥＧＦＲ、Ｌ８５８Ｒ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍと記載）に対して測定した。別のアッセイを、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０のようなＥＧＦＲ欠失変異（追加のＴ７９０Ｍを含むか、又は含まない）で実施することもできる。アッセイ条件は、３μＭトップ濃度（一回実施＜singlicates＞）及び１０μＭ ＡＴＰでの１０ｐｔ曲線を含んでいた。
本発明の化合物のキナーゼ阻害活性を、ヒトＥＧＦＲ（天然配列）並びにＬ８５８Ｒ変異及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異を有するＥＧＦＲ（それぞれ表１にはＥＧＦＲ、Ｌ８５８Ｒ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍと記載）に対して測定した。別のアッセイを、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０のようなＥＧＦＲ欠失変異（追加のＴ７９０Ｍを含むか、又は含まない）で実施することもできる。アッセイ条件は、３μＭトップ濃度（一回実施＜singlicates＞）及び１０μＭ ＡＴＰでの１０ｐｔ曲線を含んでいた。
我々はまた、標的ＥＧＦＲ変異を発現するＢａＦ３細胞又は対照（即ち、野生型ＥＧＦＲを発現する細胞系）に対する一般式(Ｉ)の化合物の抗増殖活性についても評価した。アッセイはＭＴＴを用いて実施した。
その他の態様
本明細書で述べたすべての刊行物、特許及び特許出願を、それぞれの独立した刊行物又は特許出願が具体的にそして個別に参照として援用されると記載されたときと同じ程度に参考のためにここに援用する。
本明細書で述べたすべての刊行物、特許及び特許出願を、それぞれの独立した刊行物又は特許出願が具体的にそして個別に参照として援用されると記載されたときと同じ程度に参考のためにここに援用する。
本発明はその具体的態様と関連して記載されているが、さらなる変更が可能であり、この出願が、一般に、本発明の原理に従い、そして本発明が関係する分野で既知もしくは慣用の実施の範囲内に入る、本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用及び適応を包含しようとすることは当然である。
その他の態様が特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
Claims (42)
- 下記一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｕ1及びＵ2が共にＮで、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；又はＵ3がＮであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであるか；又はＵ3がＣ−Ｒeであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであり；
Ｖ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；
Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；
Ｒdは、Ｈ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルケニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、若しくはハロゲンであり；そしてＲeはＨ若しくはＮＨ2であるか；又はＲdとＲeが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環を形成し、ここで該５若しくは６員環は、Ｒhで置換されており；
ＲhはＨ、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンであり；
Ｒgは、Ｈ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、１、２、３若しくは４個のＮ原子を含む５若しくは６員複素環であるか、又はＲg2と組み合わさって５〜７員複素環を形成し、ここでＲ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、若しくはＲ3CとＲ3D、若しくはＲ3FとＲ3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒg2は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲg2とＲgはそれらが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成し、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
環Ａ（式中では「Ring A」と表記）は下記から選ばれ、
Ｒb4は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含む５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であるか、又はＲb4とＲa1は、それらが結合している原子と一緒に１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する非置換若しくは置換の６員複素環を形成し；
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒa1は、Ｒb4と組み合わさって６員複素環を形成するか、又はＲa1はＨ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｗ1は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、-ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＯＰ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2、並びに次式
Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり、
又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の１つはＷ1を含み、かつ本化合物は少なくとも１つの−Ｐ(Ｏ)(Ｒ6A)(Ｒ6B)を含み、ここで、Ｒ6AとＲ6Bは、それぞれがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから独立して選ばれるか、又はＲ6AとＲ6Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成する。 - 前記化合物が下記一般式(IIa)、一般式(IIb)、又は一般式(IIc)により示される、請求項１に記載の化合物。
Ｖ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；
Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；
Ｒdは、Ｈ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルケニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、若しくはハロゲンであり；そしてＲeはＨ若しくはＮＨ2であるか；又はＲdとＲeが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環を形成し、ここで該５若しくは６員環は、Ｒhで置換されており；
ＲhはＨ、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンであり；
Ｒa2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ又はＣ3-6シクロアルキルオキシであり；
Ｒgは、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、１、２、３若しくは４個のＮ原子を含む５若しくは６員複素環であるか、又はＲg2と組み合わさって５〜７員複素環を形成し、ここでＲ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、若しくはＲ3CとＲ3D、若しくはＲ3FとＲ3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒg2は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲg2とＲgはそれらが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成し、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒb2は、Ｈ、Ｆ、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒb4は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含む５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であるか、又はＲb4とＲa1は、それらが結合している原子と一緒に１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する非置換若しくは置換の６員複素環を形成し；
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒa1は、Ｒb4と組み合わさって６員複素環を形成するか、又はＲa1はＨ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｗ1は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、-ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＯＰ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2、並びに次式
Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり、
又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の１つはＷ1を含み、かつ本化合物は少なくとも１つの−Ｐ(Ｏ)(Ｒ6A)(Ｒ6B)を含み、ここで、Ｒ6AとＲ6Bは、それぞれがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから独立して選ばれるか、又はＲ6AとＲ6Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成する。 - 前記化合物が下記一般式(IIIa)〜(IIIe)のいずれかにより示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が下記一般式(IVa)〜(IVe)のいずれかで示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が下記一般式(Va)〜(Ve)のいずれかで示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が下記一般式(VIa)〜(VIe)のいずれかで示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd及びＲhは請求項１において定義した通りであり；
Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｗ1は、請求項１において定義した通りであり；そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれる。 - 前記化合物が下記一般式(VIIa)〜(VIIe)のいずれかにより示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が下記一般式(VIIIa)〜(VIIIe)のいずれかで示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
Ｒa2、Ｒb2、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは請求項１において定義した通りであり；
Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
Ｗ1は、請求項１において定義した通りであり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれる。 - 前記化合物が下記一般式(IXa)〜(IXe)のいずれかで示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは請求項１において定義した通りであり；
Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
Ｗ1は、請求項１において定義した通りであり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれる。 - 前記化合物が下記一般式(Xa)〜(Xe)のいずれかで示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd及びＲhは請求項１において定義した通りであり；
Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
Ｗ1は、請求項１において定義した通りであり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれる。 - Ｒa2がＨ、メトキシ、エトキシ、メチル、又はエチルである、請求項２〜１０のいずれかに記載の化合物。
- ＲdがＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2＝ＣＨ2、又はシクロプロピルである請求項２〜１０のいずれかに記載の化合物。
- Ｒb2がＨである、請求項２〜６又は８〜１０のいずれかに記載の化合物。
- Ｒg1がＨであり、Ｒg2がＨ、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシである、請求項２〜１０のいずれかに記載の化合物。
- Ｒgが−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)又は−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3Eであり、ここで、Ｒ3A、Ｒ3B、及びＲ3Eは請求項１に定義した通りである、請求項２〜１０のいずれかに記載の化合物。
- Ｒgが−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ(ＣＨ3)2)である請求項１５に記載の化合物。
- Ｒa1が、１又は２個のＮ又はＯ原子を含んだ、非置換又はアルキル基で置換された、５又は６員複素環基である、請求項２、３又は５〜１０のいずれかに記載の化合物。
- Ｒa1が下記の群のいずれかから選ばれる、請求項１７に記載の化合物。
- Ｒa2がメトキシであり;ＲdがＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、又はＣＨ3であり;そしてＲgが−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ(ＣＨ3)2)である、請求項２〜１０のいずれかに記載の化合物。
- Ｕ1がＮ、Ｕ2がＣ−Ｒd、そしてＵ3がＣ−Ｒeである、請求項１に記載の化合物。
- Ｕ1がＣ−Ｒd、Ｕ2がＮ、そしてＵ3がＣ−Ｒeである、請求項１に記載の化合物。
- Ｕ1がＮ、Ｕ2がＮ、そしてＵ3がＣ−Ｒeである、請求項１に記載の化合物。
- Ｕ1がＮであり；Ｕ2がＣ−Ｒdであり；Ｕ3がＣ−Ｒeであり；Ｒa2はＯＣＨ3であり；Ｒg又はＲg1は−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり、Ｒ3AとＲ3Bのそれぞれは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；Ｒb4は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10であり；Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そしてＲ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
- Ｖ1がＮＨである請求項２３に記載の化合物。
- Ｖ1がＯである請求項２３に記載の化合物。
- ＲdがＣｌである請求項２３〜２５のいずれかに記載の化合物。
- Ｒg又はＲg1が−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2である、請求項２３〜２６のいずれかに記載の化合物。
- Ｒb4が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2であり；Ｒ11は−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そしてＲ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールである、請求項２３〜２７のいずれかに記載の化合物。
- ＲdがＣｌである請求項２８に記載の化合物。
- Ｒg又はＲg1が−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2である、請求項２８及び２９のいずれかに記載の化合物。
- Ｕ3がＮであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdである、請求項１に記載の化合物。
- 患者におけるＥＧＦＲ発動性がんを処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物又はその薬剤に許容されるその塩を該患者に投与することを含む方法。
- 下記工程を含む、患者におけるＥＧＦＲ発動性がんの処置方法：(ａ)上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）における変異の存在を特徴とするＥＧＦＲ発動性がんに罹患した患者を提供し、そして(ｂ)該患者に治療有効量の請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。
- 前記ＥＧＦＲ発動性がんが、(ｉ)Ｌ８５８Ｒ、（ii）Ｔ７９０Ｍ、（iii）Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍの両方、（iv）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０とＴ７９０Ｍの両方から選ばれた１又は２以上の突然変異の存在により特徴づけられる請求項３３に記載の方法。
- 前記ＥＧＦＲ発動性がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）、乳がん、大腸がん（結腸直腸がん）、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、又は腺がんである、請求項３２〜３４のいずれかに記載の方法。
- 前記患者に、エルロチニブ、ゲフィチニブ及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤を、請求項１〜３１のいずれかに記載の前記化合物の投与の６日以内に投与することをさらに含み、ここで、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物と前記第１のキナーゼ阻害剤は、一緒になって前記ＥＧＦＲ発動性がんを処置するのに十分な量で投与する、請求項３２〜３５のいずれかに記載の方法。
- ＥＧＦＲ変異体を発現する細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞をその増殖を阻害するのに十分な量の請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法。
- 前記ＥＧＦＲ変異体が、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ、（ii）Ｔ７９０Ｍ、（iii）Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍの両方、（iv）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、及び（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０とＴ７９０Ｍの両方から選ばれた上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）における１又は２以上の突然変異の存在を特徴とするものである、請求項３７に記載の方法。
- 前記細胞が、がん細胞である、請求項３７又は３８に記載の方法。
- 前記がん細胞が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）、乳がん、大腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、又は腺がん由来の細胞である、請求項３９に記載の方法。
- 患者におけるエルロチニブ、ゲフィチニブ及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤に治療抵抗性のＥＧＦＲ発動性がんの処置方法であって、前記がんを処置するのに十分な量の請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。
- 下記一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬剤組成物。
Ｕ1及びＵ2が共にＮで、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；又はＵ3がＮであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであるか；又はＵ3がＣ−Ｒeであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであり；
Ｖ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；
Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；
Ｒdは、Ｈ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルケニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、若しくはハロゲンであり；そしてＲeはＨ若しくはＮＨ2であるか；又はＲdとＲeが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環を形成し、ここで該５若しくは６員環は、Ｒhで置換されており；
ＲhはＨ、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンであり；
Ｒgは、Ｈ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、１、２、３若しくは４個のＮ原子を含む５若しくは６員複素環であるか、又はＲg2と組み合わさって５〜７員複素環を形成し、ここでＲ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、若しくはＲ3CとＲ3D、若しくはＲ3FとＲ3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒg2は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲg2とＲgはそれらが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成し、該複素環は非置換若しくは置換であり；
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であり；
環Ａは下記から選ばれ、
Ｒb4は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含む５若しくは６員複素環であり、該複素環は非置換若しくは置換であるか、又はＲb4とＲa1は、それらが結合している原子と一緒に１、２若しくは３個のＮ若しくはＯ原子を含有する非置換若しくは置換の６員複素環を形成し；
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成し；
Ｒa1は、Ｒb4と組み合わさって６員複素環を形成するか、又はＲa1はＨ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｗ1は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、-ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＯＰ(Ｏ)(Ｒ8)(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(ＣＨ＝ＣＨ2)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2、並びに次式
Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり、
又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の１つはＷ1を含み、かつ本化合物は少なくとも１つの−Ｐ(Ｏ)(Ｒ6A)(Ｒ6B)を含み、ここで、Ｒ6AとＲ6Bは、それぞれがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから独立して選ばれるか、又はＲ6AとＲ6Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって非置換若しくは置換の５若しくは６員複素環を形成する。
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