JP2023522863A

JP2023522863A - Ｅｇｆｒ阻害剤としての三環式化合物

Info

Publication number: JP2023522863A
Application number: JP2022562485A
Authority: JP
Inventors: 鄭善松; デン，ウェイ; アンドレカムポス，セバスチャン; 楊瑩瑩; 田振華; 鄭慶梅; ウ，グオシェン; 趙志威; 李磊磊; フ，ジアンミン; 趙樹雍
Original assignee: 斉魯制薬有限公司
Priority date: 2020-04-14
Filing date: 2021-04-13
Publication date: 2023-06-01
Also published as: AU2021256157A1; CA3171776A1; BR112022019888A2; CN115667226A; WO2021208918A1; EP4137484A1; KR20230002721A; US20240034743A9; US20230192734A1; MX2022012818A; EP4137484A4; ZA202212150B

Abstract

本発明は、式（I’’’）で示される選択的EGFR阻害剤としての化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の調製に有用な中間体及び本発明の化合物により癌などの細胞増殖性疾患を治療する方法を提供する。【化１】JPEG2023522863000328.jpg48169

Description

発明の詳細な説明

関連出願の相互参照
本願は、中国国家知識産権局に提出された以下の先行出願、即ち、2020年4月14日に提出された出願番号が「202010292186.8」、発明名称が「EGFR阻害剤としての縮合三環式化合物」である特許出願、2020年8月22日に提出された出願番号が「202010852717.4」、発明名称が「EGFR阻害剤としての縮合三環式化合物」である特許出願、2021年2月9日に提出された出願番号が「202110175424.1」、発明名称が「EGFR阻害剤としての縮合三環式化合物」である特許出願及び2021年3月24日に提出された出願番号が「202110312259.X」、発明名称が「EGFR阻害剤としての縮合三環式化合物」である特許出願の優先権及び利益を主張する。以上の先行出願の全ては、引用により本願に組み込まれている。

〔技術分野〕
本発明は、医薬品化学分野に属し、具体的には、選択的EGFR阻害剤としての新規化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の調製に有用な中間体及び本発明の化合物により癌などの細胞増殖性疾患を治療する方法に関する。

〔背景技術〕
肺癌（Lung Cancer）は、罹患率と死亡率が最も高い癌種であり、人間の健康と生命を深刻に脅かしている。肺癌は主に、小細胞肺癌（SCLC）と非小細胞肺癌（NSCLC）に分けられ、そのうち、約80%がNSCLCである。

上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor）であるEGFRは、哺乳動物の上皮細胞、線維芽細胞、膠細胞などの細胞の表面に広く分布されている。EGFRシグナル経路は、細胞の成長、増殖及び分化などの生理的過程において重要な役割を果たしている。EGFR突然変異も、NSCLC患者で最もよく見られる突然変異のタイプであり、特にアジア集団で40%～50%を占める可能性がある。従って、EGFRは常に、医薬品開発分野で最も人気のある標的の一つである。

現在、市販されているEGFR阻害剤は、第1世代、第2世代、第3世代に分けられている。第1世代は、ゲフィチニブ(Gefitinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、イコチニブ(Icotinib)などの可逆的な標的医薬である。第2世代は、アファチニブ(Afatinib)とダコミチニブ(Dacomitinib)などの不可逆的な標的医薬である。第1世代、第2世代の標的医薬は、治療効果が顕著であるが、医薬使用の1-2年後に薬剤耐性が現れる患者は多い。EGFR阻害剤耐性の患者では、50%の薬剤耐性がT790M突然変異に関連している。第3世代のEGFR標的医薬であるオシメルチニブ(Osimertinib)は、T790M突然変異によって引き起こされる腫瘍抵抗性を克服し、より多くの肺癌患者により良い生存利益をもたらすことができる。しかし、第3世代の標的医薬も不可避的に薬剤耐性が発生され、その薬剤耐性の理由は主にC797S突然変異である。C797S突然変異は、システイン残基のセリンへの突然変異として発現され、この突然変異は、EGFRタンパク質と第3世代の標的医薬との結合を破壊していることで、EGFRタンパク質のリン酸化及び下流のシグナル経路の活性化を阻止することができなくなる。現在、オシメルチニブ薬剤耐性の発生後に主に現れた2つのシストリプル突然変異であるDel19/T790M/C797S及びL858R/T790M/C797Sに対しては、成熟した治療手段がなく、臨床的ニーズが差し迫っており、本発明は、この問題を解決するためになされたものである。

〔発明の概要〕
本発明は、選択的EGFR阻害剤としての三環式化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の調製に有用な中間体及び癌治療薬の調製における前記化合物の応用を提供することを目的とする。

本発明は、式（I’’’）で示される化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体を提供し、

そのうち、
R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基及びC_2-6アルキニルアミノ基から選ばれ、
Mは、N又はCR_aから選ばれ、R_aは、H、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_1-6ヘテロアルキル基、又はC_1-6ハロアルキル基であり、
Zは、N又はCR₆から選ばれ、
Z₁は、N又はCR₇から選ばれ、
又は、R_aとR₁は、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基又は5-8員カルボシクリル基に環化され、
環Aは、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基又は5-8員カルボシクリル基から選ばれ、
環Bは、存在しないか又は任意選択に1つ又は複数のR₂により置換されたアリール基又は5-6員ヘテロアリール基、4-8員ヘテロシクロアルキル基又はC_4-8シクロアルキル基から選ばれ、
R₂は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-C(=O)R_b、-C(=O)NR_bR_c、-S(=O)₂R_b、-S(=O)(=NR_c)R_b、-NH₂、-OH、-SH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリール基、C_5-6アリールアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基又は-(CH₂)_rNR_cR_dから選ばれ、rは任意に0、1、2又は3から選ばれ、そのうち、R₂に記載のC_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリール基、C_5-6アリールアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、又はC_2-6アルケニルアミノ基は任意選択に1つ又は複数のC_1-3アルキル基又はC_1-3アルコキシ基により置換され、
R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₃とR₄は、アリール基、C_4-7シクロアルキル基、5-7員ヘテロシクロアルキル基又は5-6員ヘテロアリール基に環化され、
R₅は、置換若しくは非置換の-NH₂、-C(=O)NR_bR_c、-S(=O)₂R_b、-P(=O)R_bR_c、-P(=O)R_bNR_cR_d、-P(=O)R_bOR_c、-P(=O)OR_bOR_c、-P(=S)R_bR_c、-P(=S)R_bNR_cR_d、-P(=S)R_bOR_c、-P(=S)OR_bOR_c、-S(=O)₂NR_bR_c、R_bS(=O)₂NR_c-、-N=S(=O)R_bR_c又はR_bN=S(=O)(R_c)-、-NR_bC(O)R_c又はR_cS(=NR_b)(=O)NR_d-から選ばれ、
R_b、R_c、R_dは、それぞれ独立的にH、-CN、C_1-3アルキル基、C_1-3ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_4-6ヘテロシクロアルキル基、C_5-10アリール基又は5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
又は、R_b、R_c及びそれらが共通で結合する原子は、置換されていない、又は任意選択に1つ又は複数のC_1-3アルキル基又はC_1-3アルコキシ基により置換された5-6員ヘテロシクロアルキル基に環化され、
R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-OH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、5-6員ヘテロアリール基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₅とR₆は、-P(=O)(R_b)-、-P(=S)(R_b)-、-N(R_b)S(=O)₂-、-S(=O)₂N(R_b)-又は-S(=O)₂を含む4-7員環に環化され、
又は、R₆とR₇は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化され、
又は、R₇とR₈は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化される。

本発明の幾つかの形態において、R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基から選ばれる。好ましくは、R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基から選ばれる。

本発明の幾つかの形態において、Mは、N又はCR_aから選ばれ、R_aは、H、ハロゲン、C_1-3アルキル基、C_3-6シクロアルキル基又はC_1-3ハロアルキル基である。好ましくは、Mは、N又はCHから選ばれる。

本発明の幾つかの形態において、環Aは置換若しくは非置換の5-8員カルボシクリル基又はO、S及びNから選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を含む5-8員ヘテロシクリル基から選ばれ、幾つかの形態において、環Aに二重結合を含んでもよく、幾つかの形態において、環A上の1つ又は2つ環原子は任意選択に-C(=O)、-N(=O)、-S(=O)、-S(=O)₂により置換されてもよく、環Aはまた、任意選択に1つ又は複数のR_x基により置換されてもよく、そのうち、前記R_xは、H、-OH、-CN、-NH₂、ハロゲン、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、3-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-、C_5-13スピロシクリル基、5-13員スピロヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、3-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-、C_5-13スピロシクリル基、5-13員スピロシクリル員スピロヘテロシクリル基は、任意選択に1つ又は複数のR_yにより置換され、前記R_yはH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、4-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、4-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、5-10員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。

本発明の幾つかの形態において、環Bは、任意選択に1つ又は複数のR₂により置換されたアリール基又は5-6員ヘテロアリール基であり、前記アリール基、5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はトリアジニル基であってもよい。

本発明の幾つかの形態において、R₂は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-C(=O)R_b、-S(=O)₂R_b、-S(=O)(=NR_c)R_b、-NH₂、-OH、-SH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリール基、C_5-6アリールアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基又は-(CH₂)_rNR_cR_dから選ばれ、rは任意に0、1、2又は3から選ばれ、そのうち、R₂に記載の3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリールアルキル基は、任意選択に1つ又は複数のC_1-3アルキル基又はC_1-3アルコキシ基により置換される。

本発明の幾つかの形態において、R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基から選ばれ、又は、R₃とR₄は、フェニル基、C_4-7シクロアルキル基、O、S及びNから選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を含む5-7員ヘテロシクロアルキル基又は5-6員ヘテロアリール基に環化され、好ましくは、前記5-6員ヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はトリアジニル基であってもよい。

本発明の幾つかの形態において、R₅は、置換若しくは非置換-NH₂、-C(=O)NR_bR_c、-S(=O)₂R_b、-P(=O)R_bR_c、-P(=O)R_bNR_cR_d、-P(=O)R_bOR_c、-P(=O)OR_bOR_c、-P(=S)R_bR_c、-P(=S)R_bNR_cR_d、-P(=S)R_bOR_c、-P(=S)OR_bOR_c、-S(=O)₂NR_bR_c、R_bS(=O)₂NR_c-、-N=S(=O)R_bR_c、R_bN=S(=O)(R_c)-、-NR_bC(O)R_cから選ばれ、又はR₅とR₆は、-P(=O)(R_b)-、-P(=S)(R_b)-、-N(R_b)S(=O)₂-、-S(=O)₂N(R_b)-又は-S(=O)₂を含む4-7員環に環化される。

本発明の幾つかの形態において、R_b、R_c、R_dは、それぞれ独立的にH、C_1-3アルキル基、C_1-3ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基から選ばれ、又は、R_b、R_c及びそれらが共通で結合する原子は、置換されていない、又は任意選択に1つ又は複数のC_1-3アルキル基又はC_1-3アルコキシ基により置換された5-6員ヘテロシクロアルキル基に環化される。

本発明の幾つかの形態において、R₆とR₇は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-OH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、5-6員ヘテロアリール基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、又は、R₆とR₇は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5-6員ヘテロアリール基に環化され、好ましくは、前記5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はトリアジニル基であってもよい。

本発明の幾つかの形態において、R₈はHである。

本発明は、式（I’’）で示される化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体を提供し、

そのうち、
R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基及びC_2-6アルキニルアミノ基から選ばれ、
Mは、N又はCR_aから選ばれ、R_aは、H、ハロゲン、C_1-3アルキル基、C_3-6シクロアルキル基又はC_1-3ハロアルキル基であり、
Zは、N又はCR₆から選ばれ、
Z₁は、N又はCR₇から選ばれ、
又は、R_aとR₁は、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基に環化され、
環Aは、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基又は5-8員カルボシクリル基から選ばれ、
環Bは、任意選択に1つ又は複数のR₂により置換されたアリール基又は5-6員ヘテロアリール基であり、前記アリール基、5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はトリアジニル基であってもよく、
R₂は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-C(=O)R_b、-S(=O)₂R_b、-S(=O)(=NR_c)R_b、-NH₂、-OH、-SH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリール基、C_5-6アリールアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基又は-(CH₂)_rNR_cR_dから選ばれ、rは、任意に0、1、2又は3から選ばれ、
R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₃とR₄は、アリール基、C_4-7シクロアルキル基、5-7員ヘテロシクロアルキル基又は5-6員ヘテロアリール基に環化され、
R₅は、置換若しくは非置換の-NH₂、-C(=O)NR_bR_c、-S(=O)₂R_b、-P(=O)R_bR_c、-P(=O)R_bNR_cR_d、-P(=O)R_bOR_c、-P(=O)OR_bOR_c、-P(=S)R_bR_c、-P(=S)R_bNR_cR_d、-P(=S)R_bOR_c、-P(=S)OR_bOR_c、-S(=O)₂NR_bR_c、R_bS(=O)₂NR_c-、-N=S(=O)R_bR_c又はR_bN=S(=O)(R_c)-、-NR_bC(O)R_cから選ばれ、
R_b、R_c、R_dは、それぞれ独立的にH、-CN、C_1-3アルキル基、C_1-3ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_4-6ヘテロシクロアルキル基、C_5-10アリール基又は5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
又は、R_b、R_c及びそれらが共通で結合する原子は、5-6員ヘテロシクロアルキル基に環化され、
R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-OH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、5-6員ヘテロアリール基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₅とR₆は、-P(=O)(R_b)-、-P(=S)(R_b)-、-N(R_b)S(=O)₂-、-S(=O)₂N(R_b)-又は-S(=O)₂を含む4-7員環に環化され、
又は、R₆とR₇は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化され、
又は、R₇とR₈は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化される。

本発明は、式（I’）で示される化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体を提供し、

そのうち、
R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基及びC_2-6アルキニルアミノ基から選ばれ、
Mは、N又はCR_aから選ばれ、R_aは、H、ハロゲン、C_1-3アルキル基、C_3-6シクロアルキル基又はC_1-3ハロアルキル基であり、
Zは、N又はCR₆から選ばれ、
又は、R_aとR₁は、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基に環化され、
環Aは、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基又は5-8員カルボシクリル基から選ばれ、
環Bは、任意選択に1つ又は複数のR₂により置換されたアリール基又は5-6員ヘテロアリール基であり、前記アリール基、5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であってもよく、
R₂は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-C(=O)R_b、-S(=O)₂R_b、-S(=O)(=NR_c)R_b、-NH₂、-OH、-SH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリール基、C_5-6アリールアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₃とR₄は、アリール基、C_4-7シクロアルキル基、5-7員ヘテロシクロアルキル基又は5-6員ヘテロアリール基に環化され、
R₅は、置換若しくは非置換の-NH₂、-C(=O)NR_bR_c、-S(=O)₂R_b、-P(=O)R_bR_c、-P(=O)R_bNR_cR_d、-P(=O)R_bOR_c、-P(=O)OR_bOR_c、-P(=S)R_bR_c、-P(=S)R_bNR_cR_d、-P(=S)R_bOR_c、-P(=S)OR_bOR_c、-S(=O)₂NR_bR_c、R_bS(=O)₂NR_c-、-N=S(=O)R_bR_c又はR_bN=S(=O)(R_c)-から選ばれ、
R_b、R_c、R_dは、それぞれ独立的にH、-CN、C_1-3アルキル基、C_1-3ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_4-6ヘテロシクロアルキル基、C_5-10アリール基又は5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-OH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、5-6員ヘテロアリール基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₅とR₆は、-P(=O)R_b-を含む4-7員環に環化され、
又は、R₆とR₇は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化され、
又は、R₇とR₈は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化される。

本発明は、式（I）で示される化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体を提供し、

そのうち、
R₁はH、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
Mは、N又はCR_aから選ばれ、
R_aは、H、ハロゲン、C_1-3アルキル基、C_3-6シクロアルキル基又はC_1-3ハロアルキル基であり、
又は、R_aとR₁は、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基に環化され、
環Aは、置換若しくは非置換の4-8員ヘテロシクリル基又は5-8員カルボシクリル基から選ばれ、
環Bは、任意選択に1つ又は複数のR₂により置換されたアリール基又は5-6員ヘテロアリール基であり、前記アリール基、5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であってもよく、
R₂は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-C(=O)R_b、-S(=O)₂R_b、-S(=O)(=NR_c)R_b、-NH₂、-OH、-SH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基及びC_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₃とR₄は、アリール基、C_4-7シクロアルキル基、5-7員ヘテロシクロアルキル基又は5-6員ヘテロアリール基に環化され、
R₅は、置換又は非置換の-NH₂、-C(=O)NR_bR_c、-S(=O)₂R_b、-P(=O)R_bR_c、-P(=O)R_bNR_cR_d、-S(=O)₂NR_bR_c、R_bS(=O)₂NR_c-、-N=S(=O)R_bR_c又はR_bN=S(=O)(R_c)-から選ばれ、
R_b、R_c、R_dは、それぞれ独立的にH、-CN、C_1-3アルキル基、C_1-3ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_4-6ヘテロシクロアルキル基、C_5-10アリール基又は5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-OH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、5-6員ヘテロアリール基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₅とR₆は、-P(=O)R_b-を含む4-7員環に環化され、
又は、R₆とR₇は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化され、
又は、R₇とR₈は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化される。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、
R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-3アルキル基、C_1-3アルコキシ基、C_1-3ハロアルキル基、C_1-3ハロアルコキシ基から選ばれ、
Mは、N又はCＨから選ばれ、
環Aは、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基又は5-8員カルボシクリル基から選ばれ、
環Bは、任意選択に1つ又は複数のR₂により置換された5-6員ヘテロアリール基であり、前記5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、
R₂は、それぞれ独立的にH、C_1-4アルキル基、C_1-4ハロアルキル基、-(CH₂)_rNR_cR_d、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリールアルキル基から選ばれ、そのうち、前記rは、任意に0、1、2又は3から選ばれ、前記3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリールアルキル基は、任意選択に1つ又は複数のC_1-3アルキル基又はC_1-3アルコキシ基により置換され、
R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、C_1-4アルキル基、C_1-4ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基から選ばれ、
又は、R₃とR₄は、5-6員ヘテロアリール基に環化され、前記5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、
R₅は、-C(=O)NR_bR_c、-P(=O)R_bR_c、-P(=S)R_bR_c、-S(=O)₂NR_bR_c、R_bS(=O)₂NR_c-、-NR_bC(O)R_cから選ばれ、
R_b、R_c、R_dは、それぞれ独立的にH、C_1-3アルキル基、C_1-3アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基から選ばれ、
又は、R_b、R_c及びそれらが共通で結合する原子は、置換されていない、又は任意選択に1つ又は複数のC_1-3アルキル基又はC_1-3アルコキシ基により置換された5-6員ヘテロシクロアルキル基に環化され、
又は、R₅とR₆は、-P(=O)(R_b)-、-P(=S)(R_b)-、-N(R_b)S(=O)₂-、-S(=O)₂N(R_b)-又は-S(=O)₂を含む4-7員環に環化され、
R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、C_1-3アルキル基から選ばれ、
又は、R₈はHから選ばれ、R₆とR₇は、5-6員ヘテロアリール基に環化され、前記5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基又はピリダジニル基である。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-3アルキル基、C_1-3アルコキシ基、C_1-3ハロアルキル基、C_1-3ハロアルコキシ基から選ばれ、好ましくは、上記R₁は、H、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメチル基、トリクロロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基から選ばれ、より好ましくは、上記R₁はメトキシ基から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、MはN又はCHから選ばれ、好ましくは、MはCHから選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₂は、H、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-CH₂CH₂N(CH₃)CH₃、

から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₂は、H、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基から選ばれ、好ましくは、上記R₂はメチル基から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、CN、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、シクロプロピル基から選ばれ、好ましくは、R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基及びシクロプロピル基から選ばれ、好ましくは、R₃は、Hから選ばれ、R₄は、Cl、Br、メチル基、トリフルオロメチル基から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₃は、Hから選ばれ、R₄は、H、F、Cl、Br、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基及びシクロプロピル基から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₃はHから選ばれ、R₄はCl、Br、メチル基から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₃はHから選ばれ、R₄はBrから選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₃、R₄はチオフェン環、ピロール環に環化され、そのうち、前記チオフェン環とピロール環は、任意選択にC_1-4アルキル基により置換されてもよい。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₅は

から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₅は、

から選ばれる。

好ましくは、R₅は、

から選ばれる。

好ましくは、そのうち、前記R₅は

から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₅とR₆は

に環化される。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH、メチル基又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、それぞれ独立的にH又はメチル基から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₆、R₇、R₈は、Hから選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₆、R₈はHから選ばれ、R₇はFから選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R₆とR₇又はR₇とR₈は、独立的にシクロブタン、シクロペンタン、テトラヒドロピロール環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、イソオキサゾール環、ピペラジン環、イソチアゾール環、ベンゼン環、ピリジン環、ピペリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環に環化され、好ましくは、R₆とR₇又はR₇とR₈は、独立的にシクロブタン、ピリジン環又はピラジン環に環化され、より好ましくは、R₆とR₇は、独立的にピラジン環に環化される。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、構造単位

から選ばれ、R₁、M、R₂は上記に定義された通りであり、上記R_xは，H、-OH、-CN、-NH₂、ハロゲン、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、3-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-、C_5-13スピロシクリル基、5-13員スピロヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、3-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-、C_5-13スピロシクリル基、5-13員スピロシクリル基員スピロヘテロシクリル基は、任意選択に1つ又は複数のR_yにより置換され、前記R_yは、H、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、4-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、4-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、5-10員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。

R_xがN原子に直接結合される場合、R_xは、-OH、-NH₂及びハロゲンではない。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R_xは、H、-OH、-CN、-NH₂、ハロゲン、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、3-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-から選ばれ、そのうち、前記C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、3-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-は、任意選択に1つ又は複数のR_yにより置換され、前記R_yは、H、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、4-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、4-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、5-10員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R_xは、H、-OH、-CN、-NH₂、ハロゲン、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキル-C_1-4アルキル-、3-6員ヘテロシクロアルキル-C_1-4アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-、7-11員スピロヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキル-C_1-4アルキル-、3-6員ヘテロシクロアルキル-C_1-4アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-、スピロヘテロシクリル基は、任意選択に1つ又は複数のR_yにより置換され、前記R_yは、H、ハロゲン、C_1-4アルキル基、C_1-4ハロアルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル-C_1-6アルキル-から選ばれ、好ましくは、R_yは、H、F、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、

FCH₂CH₂-から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R_xは、H、-OH、-CN、-NH₂、F、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロエチル基、メチルカルボニル基、

から選ばれ、環Cは、4-8員ヘテロシクロアルキル基であり、環Dは、酸素含有の4-8員ヘテロシクロアルキル基であり、mとnは、独立的に0、1、2又は3であり、R_yは上記に定義された通りである。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R_xは、H、-OH、-CN、-NH₂、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メチルカルボニル基、

から選ばれ、環Cは、4-8員ヘテロシクロアルキル基であり、mとnは、独立的に0、1、2又は3である。

から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R_xは、H、メチル基、エチル基、イソプロピル基、

から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R_xは、H、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる。

本発明の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）の化合物において、R_xは、メチル基又はイソプロピル基から選ばれる。

から選ばれ、R₁、M、R_x、R₂は上記に定義された通りである。

から選ばれ、R₁、M、R_xは上記に定義された通りである。

から選ばれ、R₁、M、R_x、R_b、R_c、R₂は上記に定義された通りである。

好ましくは、構造単位

から選ばれ、そのうち、M、R₁、R₂、R_xは上記に定義された通りである。

好ましくは、上記化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体は、

から選ばれ、そのうち、
X、Yは、それぞれ独立的に-C(=O)-、-C=C-、-NR_x-、-O-、-CR₉R₁₀-、-S(=O)-、-S(=O)₂-から選ばれ、
X₁、X₂は、それぞれ独立的にN、NR₂から選ばれ、
R₉、R₁₀は、独立的にH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R_x、Mは、上記に定義された通りである。
好ましくは、上記化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体は、

から選ばれ、そのうち、
X、Yは、それぞれ独立的に-C(=O)-、-NR_x-、-O-、-CR₉R₁₀-、-S(=O)-、-S(=O)₂-から選ばれ、
X₁、X₂は、それぞれ独立的にN、NR₂から選ばれ、
R₉、R₁₀は、独立的にH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R_xは、上記に定義された通りである。

から選ばれ、そのうち、R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R_x、Mは、上記に定義された通りである。

から選ばれ、そのうち、R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R_xは、上記に定義された通りである。

さらに好ましくは、上記化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体は、

から選ばれ、そのうち、R₁、R₂、R₄、R₅、R_x、Mは、上記に定義された通りである。

から選ばれ、そのうち、R₁、R₂、R₄、R₅、R_xは、上記に定義された通りである。

から選ばれ、そのうち、R₄、R₅、R_x、Mは、上記に定義された通りである。

から選ばれ、そのうち、R₄、R₅、R_xは、上記に定義された通りである。

から選ばれ、そのうち、R₅、R_xは、上記に定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、上記式（I’’’）化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体は、（I’’’-A）から選ばれ、

そのうち、R₁、M、R₃、R₄、R₅、R₈、環A、Z及びZ₁は、上記に定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、上記式（I’’’）化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体は、（I’’’-B）から選ばれ、

そのうち、R₁、M、R₃、R₄、R₅、R₈、環A、環B、Z及びZ₁は、上記に定義された通りである。

R_w、R_zは、それぞれ独立的にH、-OH、-CN、-NH₂、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6ヘテロアルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基及びC_2-6アルキニルアミノ基から選ばれる。

最も好ましくは、上記化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体は、

を含むが、これらに限定されない。

本発明は、治療有効量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明により提供される医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与及び直腸投与などのために調製することができる。錠剤、カプセル（持続的放出又は定時的放出の処方を含む）、丸薬、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、スプレー乾燥分散剤を含む）、シロップ剤及び乳剤などの経口投与と、舌下投与と、口腔内投与と、皮下、静脈内、筋肉内又は胸骨内注射、或いは輸注技術（例えば、滅菌注射可能水溶液又は非水溶液又は懸濁液として）などの非経口投与と、吸入スプレーなどによる鼻粘膜への投与を含む経鼻投与と、クリーム又は軟膏の形による局所投与と、又は、坐剤の形による直腸投与と、である。それらは、単独で投与することができるが、選択された投与経路と標準的な製薬慣行に基づいて選択された薬学的担体と共に投与されることは一般的である。

「薬学的に許容される担体」は、本分野で一般的に許容される、生物活性薬剤を動物、特に哺乳動物に送達するための媒体を指し、投与方法及び剤形の性質によって、例えば、補助剤、賦形剤又は賦形物、例えば、希釈剤、防腐剤、充填剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、調味料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤を含む。薬学的に許容される担体は、当業者の認識範囲内で多くの要因によって調製される。それは、調製された活性薬剤の種類と性質、当該薬剤を含む組成物が投与される対象、組成物の予期される投与経路、及び標的治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性媒体と非水性媒体の両方及び複数種の固体と半固体剤形を含む。活性薬剤に加えて、このような担体は、異なる成分と添加剤を多く含み、種々の理由（例えば、活性安定化剤、接着剤など）のために処方に含まれたこのような追加成分は、当業者にとってよく知られているものである。

一般的な目安として、明示された効果に使用される場合、各活性成分の1日経口投与量は、1日あたり約0.001-5000 mgの間の範囲内、又は約1-500 mg、又は約1-250 mg、又は約1-150 mg、又は約0.5-100 mg、又は約1-50 mgの活性成分であり、定速輸注中で静脈内の最も好ましい用量は、約0.01-10 mg/kg/分の範囲である。本発明の化合物は、1日1回の用量で投与してもよく、又は1日総用量を1日2、3又は4回の分割用量で投与してもよい。

本発明の化合物の投与計画は、無論、既知の要因、例えば、具体的な薬剤の薬力学的特性及びその投与モードと経路、受容者の種、年齢、性別、体調、医学的状態及び体重、症状の性質と程度、併用する治療の種類、治療の頻度、投与経路、患者の腎・肝機能、及び所望の効果などに応じて変化することができる。治療有効量の化合物、医薬組成物又はその組み合わせは、対象の種類、体重、年齢及び個体の状況、治療される病状又は疾患又はその重症度によって決められる。通常のスキルを持つ医師、臨床医又は獣医は、病状又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。

本発明は、癌治療薬の調製における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記医薬組成物の応用をさらに提供する。

上皮成長因子受容体EGFR（epidermal growth factor receptor）は、哺乳動物の上皮細胞、線維芽細胞、膠細胞などの細胞の表面に広く分布されている。EGFRシグナル経路は、細胞の成長、増殖及び分化などの生理的過程において重要な役割を果たしている。EGFR突然変異も、NSCLC患者で最もよく見られる突然変異のタイプであり、特にアジア集団で40%～50%を占める可能性があるので、幾つかの形態において、本発明の化合物は、EGFRの高発現によって引き起こされた癌の治療に使用することができる。上記癌は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、白血病、胃癌、子宮内膜癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（GIST）、急性骨髄性白血病（AML）、胆管癌、腎臓癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、中皮腫、多発性骨髄腫、黒色腫を含む。

本発明は、治療有効量の上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）又は式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記医薬組成物を患者へ投与することを含む癌の治療方法をさらに提供する。上記癌は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、白血病、胃癌、子宮内膜癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（GIST）、急性骨髄性白血病（AML）、胆管癌、腎臓癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、中皮腫、多発性骨髄腫、黒色腫を含む。

本発明により提供される上記式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）又は式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記医薬組成物は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、白血病、胃癌、子宮内膜癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（GIST）、急性骨髄性白血病（AML）、胆管癌、腎臓癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、中皮腫、多発性骨髄腫、黒色腫を含む癌の治療に使用される。

本発明の幾つかの形態において、上記癌は肺癌である。

本発明は、式（V）で示される中間体化合物をさらに提供し、当該中間体化合物又はその薬学的に許容される塩は、

から選ばれ、そのうち、R₁₁は、-NH₂又は-NO₂であり、
構造単位

は、上記に定義された通りであり、
さらに好ましくは、式（V）で示される中間体化合物であって、当該中間体化合物又はその薬学的に許容される塩は、

から選ばれ、そのうち、R₁、R₂、R₁₁、R_xは上記に定義された通りである。

さらに好ましくは、式（V）で示される中間体化合物であって、当該中間体化合物又はその薬学的に許容される塩は、

から選ばれ、そのうち、R₁₁、R_xは上記に定義された通りである。

〔発明の効果〕
本発明の化合物は、EGFR（L858R/T790M/C797S）キナーゼに対してとても良い阻害作用を有し、野生型EGFRキナーゼに対する阻害作用が弱く、本発明の化合物が良いキナーゼ活性と選択性を有することを示している。

本発明の化合物は、Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三重突然変異細胞系及びBa/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三重突然変異細胞系の細胞増殖に対してとても良い阻害作用を有し、EGFR野生型細胞系A431に対する阻害作用が弱く、本発明の化合物がとても良い細胞活性と選択性を有することを示している。

〔図面の簡単な説明〕
〔図1〕インビボ有効性研究実験における各群の動物の腫瘍成長グラフ（mm³）である。

〔図2〕インビボ有効性研究実験における各群の動物の体重グラフ（g）である。

説明及び定義
特に断りのない限り、本文に用いられる下記用語及び語句は下記の意味を有する。1つの特定の用語又は語句は、特別に定義されていない場合に、不確定又は不明だと考えられるべきではなく、一般的な意味で理解すべきである。

「薬学的に許容される」という用語は、合理的な医学的判断範囲において、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題や合併症がなく、合理的な損益比に相当するような化合物、材料、組成物及び/又は剤形のことを指す。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と比較的毒性のない酸又は塩基とにより調製して得られた誘導体を指す。これらの塩は、化合物の合成、分離、精製中に調製されてもよく、又は個別に、精製された化合物の遊離形態で適当な酸又は塩基と反応させてもよい。化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合、アルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物又は有機アミンと反応して、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属とアルカリ土類金属に基づくカチオンと、無毒のアンモニウム、第4級アンモニウムとアミンカチオンなどとを含む塩基付加塩が得られる。化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、有機酸又は無機酸と反応して、酸付加塩が得られる。

本発明により提供される化合物は、インビボで急速に転換されて上記の式の親化合物が得られる化合物を示すプロドラッグの形態をさらに含み、インビボ又はインビトロの環境で化学的又は生化学的方法により、例えば、血液中の加水分解作用により本発明の化合物に転換される。

本発明の化合物は、非溶媒和及び溶媒和の形態で存在することができ、溶媒和は、水和物形態を含む。一般的に、溶媒和形態は、溶媒和されていない形態と同等であり、本発明の範囲内にも含まれる。

本発明の化合物は、幾何異性体及び立体異性体、例えば、シス-トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそのラセミ混合物と他の混合物などが存在し、これらの混合物は全て本発明の範囲内に属する。

「エナンチオマー」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。

「ジアステレオマー」という用語は、分子に2つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士が非鏡像関係にある立体異性体を指す。

「シス-トランス異性体」という用語は、分子中に二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できずに存在する配置を指す。

特に断りのない限り、

を表す。

は、当該炭素原子がキラル炭素原子であることを示し、当該構造は、炭素原子の立体配置が（R）配置又は（S）配置である光学純度化合物及びその混合物を表す。

本発明の化合物の立体異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術によって調製することができる。例えば、本発明のある化合物のエナンチオマーの一つは、不斉触媒技術又はキラル助剤誘導技術により調製することができる。又は、キラル分割技術により、混合物から単一の立体配置の化合物を得る。又は、キラル出発原料で、直接調製して得る。本発明における光学純度化合物の分離は通常、分取クロマトグラフィーにより達成され、キラルクロマトグラフィーカラムを採用し、キラル化合物を分離する目的が達成される。

「光学純度」又は「エナンチオマーリッチ」という用語は、当該異性体又はエナンチオマーの含有量が60%以上、又は70%以上、又は80%以上、又は90%以上、又は95%以上、又は96%以上、又は97%以上、又は98%以上、又は99%以上、又は99.5%以上、又は99.6%以上、又は99.7%以上、又は99.8%以上、又は99.9%以上であることを意味する。

化合物の絶対立体配置は、当該分野における通常の技術的手段により確認することができる。例えば、単結晶X線回折法であり、原料のキラル構造及び不斉合成の反応機構により、化合物の絶対配置を確認することもできる。本文に「絶対配置未測定」とマークされた化合物は通常、ラセミ化合物からキラル分取HPLC又はSFCにより単一の異性体に分割された後、表現及び試験が行われる。

例えば、次の式は、化合物117Aと117Bが化合物84から分割されてなり、互いにエナンチオマーであるが、117Aと117Bの絶対立体配置が測定されていないことを示す。

本発明は、同位体で標識された化合物をさらに含み、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、それぞれ例えば、²H、³H、¹³C、¹¹C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F及び³⁶Clを含む。上記同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は何れも、本発明の範囲内に属する。

「薬学的に許容される担体」という用語は、本分野で一般的に許容される、生物活性薬剤を動物、特に哺乳動物に送達するための媒体を指し、投与方法及び剤形の性質によって、例えば、補助剤、賦形剤又は賦形物、例えば、希釈剤、防腐剤、充填剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、調味料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤を含む。薬学的に許容される担体は、当業者の認識範囲内で多くの要因によって調製される。それは、調製された活性薬剤の種類と性質、当該薬剤を含む組成物が投与される対象、組成物の予期される投与経路、及び標的治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性媒体と非水性媒体の両方及び複数種の固体と半固体剤形を含む。活性薬剤に加えて、このような担体は、異なる成分と添加剤を多く含み、種々の理由（例えば、活性安定化剤、接着剤など）のために処方に含まれたこのような追加成分は、当業者にとってよく知られているものである。

「賦形剤」という用語は通常、効果的な医薬組成物の調製に必要な担体、希釈剤及び/又は媒体を指す。

「有効予防又は治療量」という用語は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が何れの医学的治療及び/又は予防にも適用される合理的な損益比で障害を治療することに十分な量の化合物を指す。しかし、本発明の式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び組成物の1日総投与量は、主治医により確実な医学的判断範囲内で決定されなければならないと認識すべきである。何れの具体的な患者に対しても、具体的な治療有効量のレベルは、様々な要因によって決定されなければならず、前記要因は、治療される障碍及び当該障碍の重症度と、使用される具体的な化合物の活性と、使用される具体的な組成物と、患者の年齢、体重、一般的な健康状況、性別及び飲食と、使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路及び***率と、治療の持続時間と、使用される具体的な化合物の組み合わせの使用又は同時に使用される医薬と、医療分野でよく知られている類似の要因とを含む。例えば、本分野でのやり方としては、化合物の用量は、所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルから、所望の効果が得られるまで徐々に増加させる。一般的に、本発明の式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物、特にヒトへの用量が、約0.001～1000 mg/kg体重/日であってもよく、例えば、約0.01～100 mg/kg体重/日、例えば約0.01～10 mg/kg体重/日である。

「任意選択に置換された」という用語は、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを指し、特に規定のない限り、置換基の種類と数は、化学的に実現可能であれば任意のものであってもよく、例えば、「任意選択に1つ又は複数のR₂により置換可能」という用語は、1つ又は複数のR₂により置換されてもよく、R₂により置換されなくてもよいことを指す。

何れかの変数（例えばR₂）は、化合物の組成又は構造において1回以上現れる場合、何れの場合にもその定義が独立している。例えば、1つの基が0-2つのR₂により置換されると、前記基は、任意選択に最大2つのR₂により置換可能であり、何れの場合にも、R₂は独立したオプションがある。

1つの結合基の数が0であり、例えば、-O(CH₂)_nCH₃、n＝0である場合は、当該結合基が単結合、即ち、-OCH₃であることを示す。

1つの置換基の結合が1つの環上の2つの原子に架橋可能な場合、このような置換基は、当該環上の任意の原子に結合することができる。例えば、構造単位

は、置換基R₁がベンゼン環上の任意の位置で置換可能なことを示す。

列挙された置換基は、どの原子を介して、化学構造式に含まれるが具体的に言及されていない化合物に結合するかが明記されていない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合することができる。例えば、ピラゾールが置換基として使用されることは、ピラゾール環上の何れか1つの炭素原子が置換基に結合されることを意味し、構造に

が現れる場合、当該原子が結合原子であることを表し、例えば、

は何れも、モルホリン環上のN原子が結合原子であることを表す。

特に規定のない限り、「環」は、飽和、部分飽和又は不飽和の単環及び多環を指し、「多環」は二環、スピロ環、結合環又は架橋環を含む。代表的な「環」は、置換若しくは非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を含む。「ヘテロ」という用語は、置換若しくは非置換のヘテロ原子及びヘテロ原子の酸化形態を表し、前記ヘテロ原子は一般的にN、O、Sから選ばれ、酸化形態は一般的にNO、SO、S(O)₂を含み、窒素原子は置換可能であり、即ち、NR（Rは、H又は文中に定義された他の置換基である）であり、環上の原子数は通常、環の員数として定義され、例えば、「3-6員ヘテロシクロアルキル基」は、3-6個の原子が取り囲んで配列されてなる環を指し、各環は任意選択に1～3個のヘテロ原子、即ち、N、O、S、NO、SO、S(O)₂又はNRを含み、各環は任意選択にR基により置換され、Rは文中に定義された基である。

特に規定のない限り、「炭素環」又は「カルボシクリル基」という用語は、炭素原子からなる安定した環状構造を意味し、単環式、二環式又は三環式であってもよく、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）であってもよい。そのうち、上記任意の炭素環は、1つ又は複数の芳香環、芳香族複素環に縮合されて二環式、三環式などの多環式を形成することができる。例えば、構造単位

を含むが、これらに限定されなず、R₁、R₂、R_x、Mは文中に定義された基である。

特に規定のない限り、「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル基」という用語は、ヘテロ原子又はヘテロ原子グループを含む安定した単環式、二環式又は三環式を指し、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）であってもよく、炭素原子及び独立的にN、O、S、NO、SO、S(O)₂又はNRから選ばれる1、2、3個のシクロヘテロ原子を含み、そのうち上記任意のヘテロ環は、1つ又は複数の芳香環、芳香族複素環に縮合されて二環式、三環式などの多環式を形成することができる。例えば、構造単位

特に規定のない限り、「アリール基」という用語は、不飽和の、通常が芳香族の炭化水素基を指し、単環式又は一緒に縮合された複数の環であってもよい。好ましくはC_5-10アリール基、より好ましくはC_5-8アリール基、最も好ましくは単環式のC_5-6アリール基であり、アリール基の例は、フェニル基、ナフチル基を含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「ヘテロアリール基」という用語は、安定した単環式又は多環式の芳香族炭化水素を指し、少なくとも1つのヘテロ原子（N、O、S、NO、SO、S(O)₂又はNR）を含む。好ましくは、5員又は6員単環式のヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例は、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、チアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基を含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「アルキル基」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を示すためである。好ましくはC_1-6アルキル基、より好ましくはC_1-3アルキル基であり、アルキル基の例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「ヘテロアルキル基」という用語は、1つ又は複数の炭素原子がヘテロ原子により置換されたアルキル基を指し、ヘテロ原子はB、O、N及びSから選ばれ、そのうち、窒素と硫黄原子は任意選択に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意選択に四級化され、「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」などを含むが、これらに限定されず、「ヘテロアルキル基」の例は、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-S(O)₂-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃などを含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「アルケニル基」は、1つ又は複数の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基を指す。好ましくはC_2-8アルケニル基であり、アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「アルキニル基」は、1つ又は複数の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基を指す。好ましくはC_2-8アルキニル基であり、アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。

特に規定のない限り、「ハロアルキル基」という用語は、1つ又は複数の水素原子がハロゲン原子により置換されたアルキル基を指す。好ましくはC_1-6ハロアルキル基、より好ましくはC_1-3ハロアルキル基であり、ハロアルキル基の例は、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2トリクロロエチル基などを含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「アルコキシ基」という用語は、酸素架橋を介して結合されるアルキル基、即ち、アルキル基でヒドロキシル基における水素原子を置換して得られた基を指す。好ましくはC_1-6アルコキシ基、より好ましくはC_1-3アルコキシ基である。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペントキシ基、ネオペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基を含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「シクロアルキルオキシ基」という用語は、酸素架橋を介して結合されるシクロアルキル基、即ち、シクロアルキル基でヒドロキシル基における水素原子を置換して得られた基を指す。シクロアルキルオキシ基は、3-7員、4-7員、又は5-7員シクロアルコキシ基が好ましい。シクロアルキルオキシ基の例は、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「ハロアルキル基」という用語は、1つ又は複数の水素原子がハロゲン原子により置換されたアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基を含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「シクロアルキル基」は、飽和の単環式又は多環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、3-8員モノシクロアルキル基が好ましく、3-6員モノシクロアルキル基がより好ましく、これらのモノシクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「ヘテロシクロアルキル基」は、環内に一定の数のヘテロ原子を含むモノヘテロシクロアルキル基及びポリヘテロシクロアルキル基を指し、前記ヘテロ原子は一般的に、N、O、S、NO、SO、S(O)₂及びNRから選ばれる。ヘテロシクロアルキル基は、3-8員モノヘテロシクロアルキル基が好ましく、3-6員モノヘテロシクロアルキル基がより好ましく、これらのモノヘテロシクロアルキル基の例は、エチレンオキシド基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、1,3-ジオキソラニル基、1,4-ジオキサニル基などを含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「スピロシクリル基」は、2つの単環同士が1つの炭素原子を共有する二環式又は多環式炭化水素基を指す。スピロシクリル基は、5-13員スピロシクリル基、6-12員スピロシクリル基、又は7-11員スピロシクリル基が好ましく、前記6-12員スピロシクリル基は、スピロ環骨格構造が6-12個の原子からなる炭化水素基を指し、スピロシクリル基の例は、スピロ［2.2］ペンチル基、スピロ［2.3］ヘキシル基、スピロ［2.4］ヘプチル基、スピロ［2.5］オクチル基、スピロ［2.6］ノニル基、スピロ［3.3］ヘプチル基、スピロ［3.4］オクチル基、スピロ［3.5］ノニル基、スピロ［3.6］デシル基、スピロ［4.4］ノニル基、スピロ［4.5］デシル基、スピロ［4.6］ウンデシル基、スピロ［5.5］ウンデシル基、スピロ［5.6］ドデシル基、スピロ［6.6］トリデシル基、スピロ［6.7］テトラデシル基を含むが、これらに限定されない。

特に規定のない限り、「スピロヘテロシクリル基」は、スピロ環骨格構造における1つ又は複数の炭素原子がヘテロ原子により置換されたスピロシクリル基を指し、上記ヘテロ原子は、N、O、Sから選ばれる。スピロヘテロシクリル基は、5-13員スピロヘテロシクリル基、6-12員スピロヘテロシクリル基、又は7-11員スピロヘテロシクリル基が好ましい。スピロヘテロシクリル基の例は、2-オキサ-7-アザスピロ［5.3］ノナン-7-イル、2-オキサ-7-アザスピロ［4.4］ノナン-7-イル、2-オキサ-6-アザスピロ［3.3］ヘプタン-6-イル、2-オキサ-8-アザスピロ［4.5］デカン-8-イル、1,4,9-トリアザスピロ［5.5］ウンデカン-9-イル、3-オキサ-9-アザスピロ［5.5］ウンデカン-9-イル、2,6-ジアザスピロ［3.3］ヘプタン-2-イル、2,7-ジアザスピロ［5.3］ノナン-7-イル、2,7-ジオキサスピロ［5.3］ノニル基、3,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-3-イル、1-オキサ-4,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-9-イル、1-オキサ-4,8-ジアザスピロ［5.4］デカン-8-イル、3-アザスピロ［5.5］ウンデカン-3-イル、7-アザスピロ［3.5］デカン-7-イル、1-オキサ-4,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル、6-オキサ-2,9-ジアザスピロ［4.5］デカン-9-イル、9-オキサ-2,6-ジアザスピロ［4.5］デカン-6-イル、3-アザスピロ［5.5］ウンデカン-3-イル、4-オキサ-1,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-9-イルを含むが、これらに限定されない。

「P(=O)R_bを含む4-7員環」という用語は、

構造を有する基を指し、nは0、1、2又は3であり、R_bは文中に定義された基であり、-P(=S)(R_b)-、-N(R_b)S(=O)₂-、-S(=O)₂N(R_b)-又は-S(=O)₂を含む4-7員環はそれぞれ、

の構造を表し、nは0、1、2又は3であり、R_bは文中に定義された基である。

なお、本文における全ての置換基及び/又はその変異体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物が生成される場合だけに許容される。

本発明の実施例において、表題化合物の命名法は、Chemdrawによって化合物構造から変換されてきたものである。化合物の名称と化合物の構造が合致しない場合には、関連情報と反応経路を統合することで補助的に決定することができ、他の方法で確認できない場合は、示された化合物の構造式を基準とする。

本発明における一部の化合物の調製方法は、上述した類似の化合物の調製方法を引用している。当業者は、引用された調製方法を使用又は参照して使用する時に、反応物の配合比、反応溶媒、反応温度などが反応物によって適当に調整できると分かるべきである。

本発明に係る化合物は、当業者によく知られている複数種の合成方法により調製することができ、下記で挙げられる具体的な実施形態、それと他の化学合成方法を組み合わせて形成された実施形態及び当業者によく知られている等価置換形態を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明の実施例に使用される略語及びその対応する化学名は、以下の通りである。

〔発明を実施するための形態〕
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）又は/及び液体クロマトグラフィー/質量分析（LC-MS）により決定された。NMR化学シフト（δ）は、100万分の1（ppm）単位で示されている。NMRの測定は、Bruker AVANCE III HD 400又はBruker AVANCE III HD 300核磁気装置が使用され、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d₆）、重水素化メタノール（CD₃OD）及び重水素化クロロホルム（CDCl₃）、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）とした。

液体クロマトグラフィー/質量分析LC-MSの測定は、SHIMADZU LCMS-2020質量分析計（イオン源はエレクトロスプレーイオン化）が使用された。HPLCの測定は、SHIMADZU LC-20 AP_XR及びSPD-M20A高速液体クロマトグラフィーが使用された。

薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台新諾化工GF254シリカゲルプレートが使用され、TLCの仕様は0.15 mm～0.20 mmが採用され、カラムクロマトグラフィーは、一般的に担体として於成化工200～300メッシュのシリカゲルが使用された。
本発明の実施例における出発原料は既知のもので、市場から購入可能であり、又はこの分野で知られている方法で、或いはそれに従って合成することができる。
実施例1：

化合物1A-1：
0 ℃の条件下で、3-フルオロ-4-ブロモアニソール（20 g、98 mmol）を濃硫酸（80 mL）に溶解した。その後、反応液に数回に分けて硝酸カリウム（9.86 g、98 mmol）を加えて当該温度で30分間撹拌し続けた。TLCのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を氷水（500 g）に徐々に注入してクエンチした。混合液を酢酸エチル（200 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（200 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝5/1）して11.2 gの化合物1A-1を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。
中間体1A：
室温と窒素雰囲気下で、化合物1A-1（3 g、12 mmol）を1,4-ジオキサン（20 mL）に溶解した。その後、反応液にビス（ピナコラート）ジボロン（3.3 g、13 mmol）、酢酸カリウム（2.4 g、24 mmol）及び［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（0.88 g、1.2 mmol）を順に加えた。反応系を80 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。TLCのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に降温して水（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝5/1）して1.5 gの化合物1Aを得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。

化合物1B-1：
6-アミノキノキサリン（59 g、406.4 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（600 mL）に溶解し、室温で数回に分けてN-ヨードスクシンイミド（100.6 g、447.1 mmol）を加えた。反応系を室温で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（3000 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（1000 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（500 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/2）して50 gの化合物1B-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 272.0 [M + H]⁺。
化合物1B-2：
室温と窒素条件下で、化合物1B-1（40 g、147.6 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（400 mL）に溶解した。その後、上記反応液にジメチルホスフィンオキシド（17.3 g、221.4 mmol）、酢酸パラジウム（3.3 g、14.7 mmol）、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン（12.8 g、22.1 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（38.1 g、295.1 mmol）を順に加えた。反応液を120 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ過ケーキをエタノール（100 mL×3回）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して30 gの化合物1B-2を得た。

MS (ESI) M/Z: 222.0 [M + H]⁺。
中間体1B：
室温と窒素ガスの保護下で、化合物1B-2（5 g、22.6 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）に溶解した。その後、0 ℃で上記反応液に数回に分けて水素化ナトリウム（60%、1.99 g、49.8 mmol）を加えて当該温度で30分間撹拌し続け、次に0 ℃で上記反応液に2,4-ジクロロ-5-ブロモピリミジン（6.18 g、27.1 mmol）を加え、反応液を室温に昇温して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（600 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（200 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（500 mL）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：酢酸エチル）して3 gの化合物1Bを得た。

化合物1C-1：
ホスホノ酢酸トリメチル（61.1 g、273 mmol）をテトラヒドロフラン（120 mL）に溶解した。その後、窒素雰囲気と0 ℃の条件下で、反応液に水素化ナトリウム（60%、10.9 g、273 mmol）を加えて当該温度で30分間撹拌し続けた。反応液に1-メチル-1H-ピラゾール-5-ホルムアルデヒド（20 g、182 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液を加えた。反応系を室温に昇温して1.5時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（300 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して33 gの化合物1C-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 181.2 [M + H]⁺。
化合物1C-2：
化合物1C-1（33 g、183.1 mmol）をエタノール（500 mL）に溶解した。反応液に濡れたパラジウム炭素（10%、6.6 g）を加えた。反応系を水素ガスで3回置換した後、反応液を室温で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（30 mL×3回）で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮させて33 gの化合物1C-2を得た。

MS (ESI) M/Z: 183.1 [M + H]⁺。
化合物1C-3：
化合物1C-2（32 g、175.6 mmol）をエタノール（320 mL）に溶解した。その後、反応液に水酸化ナトリウム（1 N、352 mL）を加えた。反応系を70 ℃に加熱して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させてエタノールを除去した。希塩酸（1 N）で水相のpHを3に調節して酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させて25 gの化合物1C-3を得た。

MS (ESI) M/Z: 155.1 [M + H]⁺。
化合物1C-4：
窒素雰囲気下で、化合物1C-3（5 g、32.4 mmol）及びジフェニルリン酸アジド（DPPAと略記、9.8 g、35.7 mmol）をtert-ブタノール（80 mL）に溶解した。その後、反応液にトリエチルアミン（13.1 g、129.7 mmol）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（21.2 g、97.3 mmol）を加えて室温で1時間撹拌し続けた。反応系を80 ℃に昇温して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（200 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して5.8 gの化合物1C-4を得た。

MS (ESI) M/Z: 226.1 [M + H]⁺。
化合物1C-5：
0 ℃と窒素条件下で、化合物1C-4（500 mg、2.22 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）に溶解した。その後、上記反応液に水素化ナトリウム（60%、69 mg、1.7 mmol）を加えた。反応液を0 ℃で30分間撹拌し続けた。次に、上記反応液にヨードメタン（329 mg、2.3 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（30 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝15/1）して450 mgの化合物1C-5を得た。

MS (ESI, m/z): 240.1 [M + H]⁺。
化合物1C-6：
化合物1C-5（400 mg、1.7 mmol）をアセトニトリル（2 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液にN-ヨードスクシンイミド（451 mg、2.0 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して600 mgの化合物1C-6を得た。

MS (ESI, m/z): 366.0 [M + H]⁺。
化合物1C-7：
窒素雰囲気下で、化合物1C-6（664 mg、1.8 mmol）及び1A（450 mg、1.5 mmol）をジオキサン（6 mL）及び水（1.2 mL）の混合溶媒に溶解した。その後、反応液に［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（124 mg、0.15 mmol）及び炭酸ナトリウム（321 mg、3.0 mmol）を加えた。反応系を80 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（20 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（30 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（30 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/2）して440 mgの化合物1C-7を得た。

MS (ESI) M/Z: 409.2 [M + H]⁺。
化合物1C-8：
化合物1C-7（430 mg、1.1 mmol）を塩酸のジオキサン溶液（4 M、4 mL）に溶解し、引き続き室温で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させて400 mgの化合物1C-8を得た。

MS (ESI) M/Z: 309.2 [M + H]⁺。
化合物1C-9：
化合物1C-8（100 mg、0.3 mmol）及び炭酸カリウム（120 mg、0.9 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した。反応系を100 ℃に加熱して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して逆相C18カラムにより直接精製した。精製条件としては、カラムは40 gのC18逆相カラムで、流動相は水（10 mMの炭酸水素アンモニウムを含む）及びアセトニトリルで、流速は35 mL/分間で、勾配は30分間において、アセトニトリルが40%から80%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、50 mgの化合物1C-9を得た。

MS (ESI) M/Z: 289.2 [M + H]⁺。
中間体1C：
化合物1C-9（50 mg、0.17 mmol）をエタノール（1 mL）及び水（0.2 mL）の混合溶媒に溶解した。その後、上記反応液に鉄粉（48 mg、0.9 mmol）及び塩化アンモニウム（14 mg、0.26 mmol）を加え、反応系を80 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却してろ過し、ろ過ケーキをエタノール（10 mL×5次）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮させて50 mgの中間体化合物1Cを得た。

MS (ESI) M/Z: 259.2 [M + H]⁺。

化合物1C（40 mg、0.16 mmol）及び1B（64 mg、0.16 mmol）をN-メチルピロリドン（2 mL）に溶解した。その後、上記反応液にメタンスルホン酸（45 mg、0.47 mmol）を加えた。反応系を100℃に加熱して3時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して逆相C18カラムにより精製した。精製条件としては、カラムは40 gのC18逆相カラムで、流動相は水（0.1%のギ酸を含む）及びアセトニトリルで、流速は35 mL/分間で、勾配は20分間において、アセトニトリルが10%から50%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、20 mgの化合物1を得た。

MS (ESI, m/z): 634.2, 636.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76-8.67 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 3.06 (br s, 5H), 2.17 (d, J = 14.4 Hz, 6H)。
実施例2：

化合物2A：
5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン（2 g、8.8 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解し、無水炭酸カリウム（3.64 g、26.3 mmol）及び2-（ジメチルホスホリル）アニリン（1.48 g、8.8 mmol）を順に加えた。反応液を60 ℃に加熱して12時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して反応液に水（150 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して2.96 gの化合物2Aを得た。

MS (ESI) M/Z: 360.0, 362.0 [M+H]⁺。
化合物2：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を2A（100 mg、0.28 mmol）に置き換えて、13 mgの化合物2を調製した。

MS (ESI, m/z): 582.3, 584.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.96 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 5H), 1.75 (d, J = 13.6 Hz, 6H)。
実施例3：

化合物3A-1：
メチルアミンのテトラヒドロフラン（2 M、106.7 mL、213.4 mmol）溶液及びトリエチルアミン（10.8 g、106.7 mmol）をジクロロメタン（80 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液にシクロプロピルスルホニルクロリド（10 g、71.1 mmol）を滴下した。反応系を室温に昇温して24時間撹拌し続けた。TLCのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をアセトニトリル（100 mL）に溶解した。その後、反応液に炭酸セシウム（31.1 g、95.4 mmol）及びo-ニトロフルオロベンゼン（15.5 g、95.4 mmol）を加え、引き続き室温で16時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して14 gの化合物3A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 257.0 [M + H]⁺。
化合物3A-2：
化合物3A-1（14 g、55 mmol）をエタノール（50 mL）及び酢酸エチル（50 mL）の混合溶媒に溶解した。その後、反応液に濡れたパラジウム炭素（10%、600 mg）を加えた。反応系を水素ガス（1 atm）で3回置換した後、反応液を室温で16時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（30 mL×3回）で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮させて12 gの化合物3A-2を得た。

MS (ESI) M/Z: 227.1 [M + H]⁺。
中間体3A：
実施例2中の2Aの調製方法によって、原料を3A-2（12 g、53 mmol）に置き換えて、9 gの化合物3Aを調製した。
MS (ESI, m/z): 416.9, 418.9 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を3A（80 mg、0.3 mmol）に置き換えて、96 mgの化合物3を調製した。

MS (ESI, m/z): 638.9, 640.9 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.30-8.13 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 5H), 3.04-3.01 (m, 5H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.07-1.05 (m, 2H), 0.88 (s, 2H)。
実施例4：

化合物4A-1：
メタンスルホンメチルアミン（34.8 g、319 mmol）及びo-フルオロニトロベンゼン（30 g、212.6 mmol）をアセトニトリル（400 mL）に溶解した。その後、上記反応液に炭酸セシウム（138.6 g、425 mmol）を加え、引き続き室温で16時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（300 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（300 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（150 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝2/1）して30 gの化合物4A-1を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.97-7.95 (m, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。
化合物4A-2：
実施例3中の3A-1による3A-2の調製方法によって、原料を4A-1（15 g、65 mmol）に置き換えて、12 gの化合物4A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 201.0 [M + H]⁺。
中間体4A：
実施例2中の2Aの調製方法によって、原料を4A-2（5 g、25 mmol）に置き換えて、3 gの中間体化合物4Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 390.9, 392.9 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を4A（152 mg、0.4 mmol）に置き換えて、25 mgの化合物4を調製した。

MS (ESI, m/z): 613.1, 615.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.29-8.25 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 5H)。
実施例5：

中間体5A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン（5.53 g、34 mmol）に置き換えて、4.2 gの化合物5Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 348.3, 350.3 [M + H]⁺。
化合物5：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を5A（80 mg、0.23 mmol）に置き換えて、53 mgの化合物5を調製した。

MS (ESI, m/z): 570.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ12.56 (s, 1H), 9.15 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 8.67-8.66 (m, 2H), 8.31-8.23 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08-3.05 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
実施例6：

化合物6A-1：
実施例1中の1C-5による1C-6の調製方法によって、原料を1C-4（3.5 g、15.5 mmol）に置き換えて、3.57 gの化合物6A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 352.0 [M + H]⁺。
化合物6A-2：
実施例1中の1C-6による1C-7の調製方法によって、原料を6A-1（3.4 g、9.7 mmol）に置き換えて、2.8 gの化合物6A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 395.3 [M + H]⁺。
化合物6A-3：
実施例1中の1C-8による1C-9の調製方法によって、原料を6A-2（2.7 g、6.8 mmol）に置き換えて、1.2 gの化合物6A-3を調製した。

MS (ESI, m/z): 375.2 [M + H]⁺。
化合物6A-4：
実施例1中の1C-7による1C-8の調製方法によって、原料を6A-3（1.2 g、3.3 mmol）に置き換えて、0.84 gの化合物6A-4を調製した。

MS (ESI, m/z): 275.0 [M + H]⁺。
化合物6A-5：
化合物6A-4（300 mg、1.1 mmol）及び炭酸セシウム（1.07 g、3.3 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）に溶解した。その後、上記反応液にヨードイソプロパン（1.86 g、10.9 mmol）を加えた。反応系を80 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（30 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（50 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して75 mgの化合物6A-5を得た。

MS (ESI, m/z): 317.2 [M + H]⁺。
中間体6A：
実施例1中の1C-9による1Cの調製方法によって、原料を6A-5（75 mg、0.24 mmol）に置き換えて、48 mgの中間体化合物6Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 287.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を6A（48 mg、0.17 mmol）に置き換えて、19 mgの化合物6を調製した。

MS (ESI, m/z): 662.3, 664.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.47 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
実施例7：

中間体7A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン（578 mg、3.55 mmol）及び2-（ジメチルホスホリル）アニリン（300 mg、2.96 mmol）に置き換えて、300 mgの化合物7Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 296.1, 298.1 [M + H]⁺。
化合物7：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を7A（80 mg、0.27 mmol）に置き換えて、111 mgの化合物7のギ酸塩を調製した。

MS (ESI, m/z): 518.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.48 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06-3.03 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
実施例8：

化合物8A-1：
実施例1中の1C-1の調製方法によって、原料を1-メチル-1H-ピラゾール-3-ホルムアルデヒド（10 g、90.8 mmol）に置き換えて、16 gの化合物8A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 181.2 [M + H]⁺。
化合物8A-2：
実施例1中の1C-1による1C-2の調製方法によって、原料を8A-1（16.8 g、93.2 mmol）に置き換えて、16 gの化合物8A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 183.1 [M + H]⁺。
化合物8A-3：
化合物8A-2（3 g、16.5 mmol）をヘキサフルオロイソプロパノール（20 mL）に溶解した。その後、上記反応液にN-ヨードスクシンイミド（7.4 g、32.9 mmol）を加え、引き続き室温で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物を水（100 mL）に溶解し、混合液をジクロロメタン（3×100 mL）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（150 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝40/1）して4.5 gの化合物8A-3を得た。

MS (ESI, m/z): 309.1 [M + H]⁺。
化合物8A-4：
実施例1中の1C-6による1C-7の調製方法によって、原料を8A-3（750 mg、2.4 mmol）に置き換えて、470 mgの化合物8A-4を調製した。

MS (ESI, m/z): 352.2 [M + H]⁺。
化合物8A-5：
化合物8A-4（380 mg、1.1 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）及び水（2 mL）の混合溶媒に溶解した。その後、上記反応液に水酸化リチウム（130 mg、5.4 mmol）を加え、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（20 mL）を加えて希釈し、1 Nの塩酸でそのpHを2に調節した。混合液を酢酸エチル（50 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させて330 mgの化合物8A-5を得た。

MS (ESI, m/z): 324.1 [M + H]⁺。
化合物8A-6：
実施例1中の1C-3による1C-4の調製方法によって、原料を8A-5（350 mg、1.1 mmol）に置き換えて、260 mgの化合物8A-6を調製した。

MS (ESI, m/z): 395.1 [M + H]⁺。
化合物8A-7：
化合物8A-6（260 mg、0.66 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液に水素化ナトリウム（60%、40 mg、1 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（30 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（50 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して230 mgの化合物8A-7を得た。

MS (ESI, m/z): 375.2 [M + H]⁺。
化合物8A-8：
実施例1中の1C-7による1C-8の調製方法によって、原料を8A-7（240 mg、0.64 mmol）に置き換えて、160 mgの化合物8A-8を調製した。

MS (ESI, m/z): 275.1 [M + H]⁺。
化合物8A-9：
化合物8A-8（240 mg、0.88 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液に水素化ナトリウム（60%、350 mg、8.75 mmol）を加え、引き続き当該温度で30分間撹拌し、反応液にヨードメタン（1.2 g、8.5 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（30 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（50 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝20/1）して140 mgの化合物8A-9を得た。

MS (ESI, m/z): 289.1 [M + H]⁺。
中間体8A：
化合物8A-9（70 mg、0.24 mmol）をエタノール（5 mL）に溶解した。その後、反応液に二酸化白金（20 mg）を加えた。反応系を水素ガスで3回置換した後、反応液を室温で16時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（10 mL×3回）で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮させて60 mgの化合物8Aを得た。

MS (ESI) M/Z: 259.1 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を8A（70 mg、0.17 mmol）に置き換えて、37 mgの化合物8を調製した。

MS (ESI, m/z): 634.2, 636.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.67 (s, 1H), 8.83-8.79 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
実施例9：

化合物9A-1：
実施例1中の1A-1による1Aの調製方法によって、原料を2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸メチル（10 g、40.8 mmol）に置き換えて、10 gの化合物9A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 293.1 [M + H]⁺。
化合物9A-2：
実施例1中の1C-6による1C-7の調製方法によって、原料を9A-1（10 g、34.2 mmol）及び4-ブロモ-1-メチル-ピラゾール-5-ホルムアルデヒド（6.47 g、34.2 mmol）に置き換えて、4.7 gの化合物9A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 275.1 [M + H]⁺。
化合物9A-3：
0 ℃の条件下で、化合物9A-2（2.4 g、8.75 mmol）を濃硫酸（25 mL）に溶解した。その後、反応液に数回に分けて硝酸カリウム（973 mg、9.63 mmol）を加えて引き続き当該温度で10分間撹拌した。TLCのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を氷水（100 g）に徐々に注入してクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/2）して650 mgの化合物9A-3を得た。

MS (ESI, m/z): 320.1 [M + H]⁺。
化合物9A-4：
化合物9A-3（1.4 g、4.4 mmol）及びメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（2 M、8.77 mL、17.54 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解した。その後、上記反応液に氷酢酸（276 mg、4.6 mmol）を加え、引き続き室温で16時間撹拌した。上記反応液に水素化ホウ素ナトリウム（332 mg、8.77 mmol）を加え、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（50 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（50 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して540 mgの化合物9A-4を得た。

MS (ESI, m/z): 303.1 [M + H]⁺。
中間体9A：
実施例1中の1C-9による1Cの調製方法によって、原料を9A-4（100 mg、0.33 mmol）に置き換えて、80 mgの化合物9Aを調製した。
MS (ESI, m/z): 273.1 [M + H]⁺。

化合物9：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を9A（60 mg、0.22 mmol）に置き換えて、25 mgの化合物9を調製した。

MS (ESI, m/z): 648.1, 650.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.65 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例10：

化合物10A-1：
実施例1中の1C-7による1C-8の調製方法によって、原料を6A-2（300 mg、0.76 mmol）に置き換えて、260 mgの化合物10A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 295.2 [M + H]⁺。
化合物10A-2：
化合物10A-1（370 mg、1.12 mmol）及び1-メチル-3-アゼチジノン（95 mg、1.12 mmol）をジクロロメタン（7 mL）に溶解した。その後、反応液にトリエチルアミン（453 mg、4.48 mmol）及びチタン酸テトライソプロピル（636 mg、2.24 mmol）を加えて引き続き室温で1時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（85 mg、2.24 mmol）を加え、引き続き室温で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を逆相C18カラムで精製し、その条件としては、カラムは40 gのC18逆相カラムで、流動相は水（10 mMの炭酸水素アンモニウムを含む）及びアセトニトリルで、流速は35 mL/分間で、勾配は20分間において、アセトニトリルが5%から40%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、70 mgの化合物10A-2を得た。

MS (ESI) M/Z: 364.2 [M + H]⁺。
化合物10A-3：
実施例1中の1C-8による1C-9の調製方法によって、原料を10A-2（70 mg、0.19 mmol）に置き換えて、50 mgの化合物10A-3を調製した。

MS (ESI, m/z): 344.1 [M + H]⁺。
中間体10A：
実施例1中の1C-9による1Cの調製方法によって、原料を10A-3（50 mg、0.15mmol）に置き換えて、50 mgの化合物10Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 314.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を10A（50 mg、0.12 mmol）に置き換えて、8 mgの化合物10を調製した。

MS (ESI, m/z): 689.3, 691.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66-8.63 (m, 1H), 8.52 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例11：

化合物11A-1：
窒素雰囲気下で、化合物9A-4（100 mg、0.33 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解した。その後、上記反応液にボラン-硫化ジメチル溶液（251 mg、3.31 mmol）を加え、引き続き室温で16時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液にメタノール（5 mL）を加えてクエンチした。混合液を60 ℃に加熱して1時間撹拌し続けた後、0 ℃に冷却し、析出した白色固体はろ過及び乾燥を経て、60 mgの化合物11A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 289.1 [M + H]⁺。
中間体11A：
実施例1中の1C-9による1Cの調製方法によって、原料を11A-1（125 mg、0.43 mmol）に置き換えて、100 mgの化合物11Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 259.1 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を11A（90 mg、0.35 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物11を調製した。

MS (ESI, m/z): 634.2, 636.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.55 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.74-8.72 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例12：

化合物12A-1：
実施例8中の8A-8による8A-9の調製方法によって、原料を6A-4（150 mg、0.55 mmol）及びブロモメチルシクロプロパン（736 mg、5.45 mmol）に置き換えて、160 mgの化合物12A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 329.2 [M + H]⁺。
中間体12A：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を12A-1（80 mg、0.24 mmol）に置き換えて、70 mgの化合物12Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 299.1 [M + H]⁺

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を12A（70 mg、0.24 mmol）に置き換えて、30 mgの化合物12を調製した。

MS (ESI, m/z): 674.3, 676.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.51 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 8.71-8.68 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.13-1.07 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.30-0.27 (m, 2H)。
実施例13：

実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を2,4,5-トリクロロピリミジン（5.37 g、29.3 mmol）に置き換えて、4.5 gの化合物13Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 367.9, 369.9 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を13A（100 mg、0.27 mmol）に置き換えて、73 mgの化合物13を調製した。

MS (ESI, m/z): 590.3, 592.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.84 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.04 (br s, 5H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
実施例14：

化合物14A：
実施例2中の2Aの調製方法によって、原料を2,4,5-トリクロロピリミジン（13 g、71 mmol）及び2-（ジメチルホスホリル）アニリン（10 g、59 mmol）に置き換えて、14.4 gの化合物14Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 316.0, 318.0 [M + H]⁺。
化合物14：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を14A（80 mg、0.25 mmol）に置き換えて、80 mgの化合物14を調製した。

MS (ESI, m/z): 538.3, 540.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.88 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.06 (br s, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。
実施例15：

化合物15A-1：
化合物6A-4（100 mg、0.37 mmol）を無水酢酸（1.5 mL）に溶解した。反応液を140 ℃に加熱して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して90 mgの化合物15A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 317.2 [M + H]⁺。
中間体15A：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を15A-1（80 mg、0.25 mmol）に置き換えて、66 mgの化合物15Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 287.1 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を15A（50 mg、0.17 mmol）に置き換えて、17 mgの化合物15を調製した。

MS (ESI, m/z): 662.2, 664.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.62 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.75-8.73 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 13.2, 5.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 6H), 1.99 (s, 3H)。
実施例16：

実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を6A-4（100 mg、0.25 mmol）に置き換えて、70 mgの化合物16Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 245.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を16A（60 mg、0.25 mmol）に置き換えて、13 mgの化合物16を調製した。

MS (ESI, m/z): 620.2, 622.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.65 (s, 1H), 8.84-8.79 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
実施例17：

化合物17A：
実施例2中の2Aの調製方法によって、原料を2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン（2 g、11.98 mmol）及び2-（ジメチルホスホリル）アニリン（2.03 g、11.98 mmol）に置き換えて、1.9 gの化合物17Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 300.0, 302.0 [M + H]⁺。
化合物17：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を17A（60 mg、0.2 mmol）に置き換えて、21 mgの化合物17を調製した。

MS (ESI, m/z): 522.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.41 (s, 1H), 8.82-8.76 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34-7.20 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.07 (br s, 5H), 1.86 (m, 6H)。

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -164.46。
実施例18：

化合物18A-1：
窒素雰囲気と0 ℃の条件下で、化合物1C-9（100 mg、0.35 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解した。その後、上記反応液に三臭化ホウ素（174 mg、0.69 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（10 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（10 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（30 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝20/1）して50 mgの化合物18A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 275.1 [M + H]⁺。
化合物18A-2：
化合物18A-1（75 mg、0.27 mmol）及び炭酸カリウム（113 mg、0.82 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解した。0 ℃の条件下で、反応液にヨードイソプロパン（139 mg、0.82 mmol）を加えた。反応系を60 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（10 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（20 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（30 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝20/1）して70 mgの化合物18A-2を得た。

MS (ESI, m/z): 317.1 [M + H]⁺。
中間体18A：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を18A-2（70 mg、0.22 mmol）に置き換えて、55 mgの化合物18Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 287.1 [M + H]⁺

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を18A（50 mg、0.18 mmol）及び7A（52 mg、0.18 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物18を調製した。

MS (ESI, m/z): 546.0 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.49 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 5.7 Hz, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
実施例19：

化合物19A-1：
実施例8中の8A-8による8A-9の調製方法によって、原料を6A-4（200 mg、0.73 mmol）及びヨードエタン（341 mg、2.19 mmol）に置き換えて、150 mgの化合物19A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 303.2 [M + H]⁺。
中間体19A：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を19A-1（150 mg、0.5 mmol）に置き換えて、100 mgの化合物19Aを調製した。
MS (ESI, m/z): 273.1 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を19A（60 mg、0.22 mmol）及び7A（65 mg、0.22 mmol）に置き換えて、33 mgの化合物19を調製した。

MS (ESI, m/z): 532.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.49 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25-7.14 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例20：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を19A（60 mg、0.22 mmol）及び2A（79 mg、0.22 mmol）に置き換えて、33 mgの化合物20を調製した。

MS (ESI, m/z): 596.2, 598.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.61 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33-7.20 (m, 4H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.01-2.97 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例21：

化合物21A-1：
4-ブロモ-3-ニトロ-1,2-フェニレンジアミン（10 g、43 mmol）及びグリオキサール水溶液（40%、15.01 g、103 mmol）を水（400 mL）に溶解した。反応系を100 ℃に加熱して4時間撹拌し続けた。TLCのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却した。析出された固体をろ過、水洗（20 mL×3回）及び乾燥して、13.4 gの粗製品化合物21A-1を得た。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。
化合物21A-2：
実施例1の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を21A-1（11 g、43.3 mmol）に置き換えて、5.3 gの化合物21A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 223.8, 225.8 [M + H]⁺。
化合物21A-3：
窒素条件下で、化合物21A-2（3.7 g、17 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液に水素化ナトリウム（60%、2.6 g、66 mmol）を加え、30分間撹拌し続けた後、反応液にシクロプロパンスルホニルクロリド（7 g、50 mmol）を滴下した。反応系を室温に昇温して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して1.5 gの化合物21A-3を得た。

MS (ESI, m/z): 431.8, 433.8 [M + H]⁺。
化合物21A-4：
化合物21A-3（2.2 g、5.1 mmol）をメタノール（25 mL）に溶解し、その後、反応液に水酸化ナトリウム（8.1 g、102 mmol）を加えた。反応系を90 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた後、水（50 mL）を加えて希釈し、濃塩酸でそのpHを6に調節した。混合液をクロロホルム/イソプロピルアルコール（3/1、80 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して0.94 gの化合物21A-4を得た。

MS (ESI, m/z): 327.9, 329.9 [M + H]⁺。
化合物21A-5：
化合物21A-4（930 mg、2.8 mmol）及び無水炭酸カリウム（789 mg、5.7 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液にヨードメタン（603 mg、4.3 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（50 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（80 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して930 mgの化合物21A-5を得た。

MS (ESI, m/z): 341.9, 343.9 [M + H]⁺。
化合物21A-6：
窒素条件下で、化合物21A-5（950 mg、2.8 mmol）、tert-ブチルカルバメート（488 mg、4.2 mmol）、炭酸セシウム（1.8 g、5.6 mmol）、メタンスルホン酸（2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソプロピル-1,1'-ビフェニル）（2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル）パラジウム（II）（235 mg、0.28 mmol）及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル（132 mg、0.28 mmol）を1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解した。反応系を90 ℃に加熱して4時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して810 mgの化合物21A-6を得た。

MS (ESI, m/z): 379.0 [M + H]⁺。
化合物21A-7：
化合物21A-6（810 mg、2.1 mmol）を塩化水素の酢酸エチル溶液（4 M、10 mL）に溶解し、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させて後、水（10 mL）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でそのpHを8に調節した。混合液を酢酸エチル（50 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。660 mgの粗製品化合物21A-7を得た。

MS (ESI, m/z): 279.2 [M + H]⁺。
中間体21A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を化合物21A-7（620 mg、2.2 mmol）に置き換えて、700 mgの化合物21Aを調製した。
MS (ESI, m/z): 468.9, 470.9 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を21A（110 mg、0.23 mmol）に置き換えて、29 mgの化合物21を調製した。

MS (ESI, m/z): 691.3, 693.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23-7.93 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61-3.46 (m, 4H), 3.19-2.98 (m, 4H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 1H), 0.68-0.58 (m, 1H)。
実施例22：

化合物2（70 mg、0.12 mmol）をメタノール（6 mL）に溶解した。反応液にパラジウム炭素（10%、25 mg）を加えた。反応系を水素ガスで3回置換した後、引き続き室温で3時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、パラジウム炭素をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して27 mgの化合物22を得た。

MS (ESI, m/z): 504.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.91 (s, 1H), 8.65-8.44 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。
実施例23：

化合物23A-1：
窒素条件下で、化合物6A-4（100 mg、0.36 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液に水素化ナトリウム（60%、22 mg、0,5 mmol）を加え、30分間撹拌し続けた後、反応液に臭化シアン（386 mg、3.6 mmol）を滴下した。反応系を室温に昇温して3時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を逆相C18カラムにより精製した。精製条件としては、カラムは40 gのC18逆相カラムで、流動相は水（10 mMの炭酸水素アンモニウムを含む）及びアセトニトリルで、流速は35 mL/分間で、勾配は20分間において、アセトニトリルが10%から80%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、65 mgの化合物23A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 300.2 [M + H]⁺。
中間体23A：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を23A-1（55 mg、0.18 mmol）に置き換えて、50 mgの化合物23Aを調製した。
MS (ESI, m/z): 270.2 [M + H]⁺。

窒素条件下で、化合物23A（50 mg、0.18 mmol）、7A（38 mg、0.13 mmol）、炭酸セシウム（121 mg、0.37 mmol）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（0）（17 mg、0.019 mmol）及び4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（11 mg、0.019 mmol）を1,4-ジオキサン（1 mL）に溶解した。反応系を90 ℃に加熱して4時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して17 mgの化合物23を得た。

MS (ESI, m/z): 529.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.51 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69-8.65 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。
実施例24：

実施例1中の中間体1A-1による1Aの調製方法によって、原料を4-ブロモ-2-ニトロアニソール（20 g、86.16 mmol）に置き換えて、19.7 gの化合物24Aを調製した。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。

化合物24B-1：
化合物1C-2（6 g、32.9 mmol）をジクロロメタン（100 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液にN-ブロモスクシンイミド（8.8 g、49.4 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を水（100 mL）に注入してクエンチした。混合液をジクロロメタン（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して8.5 gの化合物24B-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 261.1, 263.1 [M + H]⁺。
化合物24B-2：
実施例1中の1C-6による1C-7の調製方法によって、原料を24B-1（2 g、7.6 mmol）及び24A（2.57 g、9.2 mmol）に置き換えて、2 gの化合物24B-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 334.1 [M + H]⁺。
化合物24B-3：
化合物24B-2（2 g、6.0 mmol）をエタノール（20 mL）に溶解した。その後、上記反応液に水酸化ナトリウム水溶液（2 N、9 mL）を加えた。反応系を引き続き室温で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させ、1 Nの塩酸水溶液でそのpHを2に調節した。析出された固体をろ過、乾燥し、1.5 gの化合物24B-3を得た。

MS (ESI, m/z): 306.2 [M + H]⁺。
化合物24B-4：
化合物24B-3（1.1 g、3.6 mmol）をエタノール（25 mL）及びテトラヒドロフラン（25 mL）の混合溶媒に溶解した。その後、反応液に二酸化白金（221 mg、0.97 mmol）を加えた。反応系を水素ガスで3回置換した後、反応液を室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（30 mL×3回）で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮させ、0.95 gの化合物24B-4を得た。

MS (ESI, m/z): 276.2 [M + H]⁺。
中間体24B：
化合物24B-4（1 g、3.6 mmol）をポリリン酸（15 mL）に溶解した。反応系を100 ℃に加熱して48時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を氷水（80 g）に注入した。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して0.65 gの化合物24Bを得た。

MS (ESI) M/Z: 258.2 [M + H]⁺。

化合物24C：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を24B（250 mg、0.97 mmol）に置き換えて、200 mgの化合物24Cを調製した。

MS (ESI, m/z): 633.3, 635.2 [M + H]⁺。
化合物24：
化合物24C（100 mg、0.16 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解した。0 ℃の条件下で、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（12 mg、0.3 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）を加えた。混合液を酢酸エチル（20 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（20 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して60 mgの化合物24を得た。

MS (ESI) M/Z: 634.9, 636.9 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.68 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.74-8.72 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例25：

化合物25A：
窒素条件下で、化合物2（120 mg、0.21 mmol）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（63 mg、0.41 mmol）、酢酸パラジウム（5 mg、0.02 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（13 mg、0.03 mmol）及びリン酸カリウム（131 mg、0.62 mmol）を1,4-ジオキサン（3 mL）及び水（0.6 mL）の混合溶媒に溶解した。反応系を85 ℃に加熱して4時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して70 mgの化合物25Aを得た。

MS (ESI, m/z): 530.3 [M + H]⁺。
化合物25：
化合物25A（70 mg、0.13 mmol）をエタノール（5 mL）に溶解した。反応液に濡れたパラジウム炭素（10%、50 mg）を加えた。反応系を水素ガスで3回置換した後、反応液を室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキをエタノール（5 mL×3回）で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して53 mgの化合物25を得た。

MS (ESI, m/z): 532.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.82 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 5H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例26：

化合物26A：
2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン（2 g、9.2 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解し、無水炭酸カリウム（1.5 g、11.1 mmol）及び2-（ジメチルホスホリル）アニリン（1.6 g、9.2 mmol）を順に加えた。反応液を80 ℃に加熱して12時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して反応液に水（150 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して0.35 gの化合物26Aを得た。

MS (ESI) M/Z: 350.1, 352.1 [M + H]⁺。
化合物26：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を26A（108 mg、0.31 mmol）に置き換えて、41 mgの化合物26を調製した。

MS (ESI, m/z): 572.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.35 (s, 1H), 8.40-8.32 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.17-6.98 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -60.82。
実施例27：

化合物6A（80 mg、0.28 mmol）及び2A（101 mg、0.28 mmol）をN-メチルピロリドン（2 mL）に溶解した。その後、上記反応液にメタンスルホン酸（81 mg、0.84 mmol）を加えた。反応系を95 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して逆相C18カラムにより精製した。精製条件としては、カラムは80 gのC18逆相カラムで、流動相は水（0.1%のギ酸を含む）及びアセトニトリルで、流速は50 mL/分間で、勾配は25分間において、アセトニトリルが15%から55%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で濃縮させ、60 mgの化合物27を得た。

MS (ESI, m/z): 610.2, 612.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.75 (br s, 6H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
実施例28：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を2A（162 mg、0.45 mmol）及び16A（110 mg、0.45 mmol）に置き換えて、15 mgの化合物28を調製した。

MS (ESI, m/z): 568.2, 570.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.87 (s,1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.73 (s, 3H)。
実施例29：

化合物29A-1：
化合物1A-1（1 g、4 mmol）、炭酸カリウム（1.11 g、8 mmol）及びN-メチルエタノールアミン（0.45 g、6 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解した。反応系を80 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却し、水（100 mL）に注入してクエンチした。混合液を酢酸エチル（80 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝20/1）して1 gの化合物29A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 305.0, 307.0 [M + H]⁺。
化合物29A-2：
実施例1中の1C-6による1C-7の調製方法によって、原料を29A-1（1 g、3.3 mmol）及び1-（2-テトラヒドロピラン）-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル（1.37 g、4.92 mmol）に置き換えて、0.15 gの化合物29A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 377.3 [M + H]⁺。
化合物29A-3：
化合物29A-2（300 mg、0.8 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。その後、反応液にトリフルオロ酢酸（1 mL）及びトリエチルシラン（185 mg、1.6 mmol）を加え、引き続き室温で5時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝20/1）して90 mgの化合物29A-3を得た。

MS (ESI) M/Z: 292.9 [M + H]⁺。
化合物29A-4：
窒素条件下で、トリフェニルホスフィン（129 mg、0.5 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解した。0 ℃の条件下で、反応液にアゾジカルボン酸ジエチル（97 mg、0.56 mmol）を加え、引き続き0 ℃で1時間撹拌した（乳白色の混濁液が形成されるまで）。反応液に化合物29A-3（90 mg、0.31 mmol）を加え、引き続き室温で4時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝20/1）して35 mgの化合物29A-4を得た。

MS (ESI) M/Z: 275.1 [M + H]⁺。
中間体29A：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を29A-4（35 mg、0.13 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物29Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 245.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を2A（51.66 mg、0.14 mmol）及び29A（35 mg、0.14 mmol）に置き換えて、7.6 mgの化合物29を調製した。

MS (ESI, m/z): 568.2, 570.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。
実施例30：

窒素条件下で、化合物2（300 mg、0.52 mmol）、シクロプロピルボロン酸（133 mg、1.55 mmol）、リン酸カリウム（328 mg、1.55 mmol）、酢酸パラジウム（12 mg、0.05 mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（14 mg、0.05 mmol）をトルエン（2 mL）及び水（0.4 mL）の混合溶媒に溶解した。反応系を100 ℃に加熱して24時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を水（10 mL）に加えた。混合液を酢酸エチル（30 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（20 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して91 mgの化合物30を得た。

MS (ESI) M/Z: 544.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.43 (s, 1H), 8.72-8.67 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 5H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.10-0.99 (m, 2H), 0.67-0.55 (m, 2H)。
実施例31：

化合物31A-1：
化合物9A-3（600 mg、1.88 mmol）及びナトリウムメトキシド（5 mg、0.09 mmol）をメタノール（12 mL）に溶解した。その後、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（284 mg、7.52 mmol）を加え、引き続き室温で16時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して550 mgの化合物31A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 294.1 [M + H]⁺。
化合物31A-2：
窒素条件下で、化合物31A-1（850 mg、2.9 mmol）及び四臭化炭素（3.84 g、11.59 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解した。その後、反応液にトリフェニルホスフィン（3.04 g、11.59 mmol）を加え、引き続き室温で5時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：酢酸エチル）して130 mgの化合物31A-2を得た。

MS (ESI) M/Z: 418.0, 420.0, 422.0 [M + H]⁺。
化合物31A-3：
化合物31A-2（880 mg、2.1 mmol）、臭化テトラブチルアンモニウム（162 mg、0.5 mmol）及びp-メチルスルホニルメチルイソニトリル（451 mg、2.3 mmol）をジクロロメタン（24 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液に水酸化ナトリウム（428 mg、10.71 mmol）の水溶液（6 mL）を加えた。反応系を室温に昇温して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、両相を分離し、水相をジクロロメタン（20 mL）で抽出した。有機相を合併し、塩酸（7 mL、37%）水溶液を加え、引き続き室温で3時間撹拌した。両相を分離し、有機相を水（40 mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（40 mL）及び食塩水（40 mL）で順に洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：酢酸エチル）して360 mgの化合物31A-3を得た。

MS (ESI) M/Z: 288.1 [M + H]⁺。
化合物31A-4：
化合物31A-3（100 mg、0.35 mmol）をメタノール（4 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（20 mg、0.5 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（10 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（30 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（20 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して85 mgの化合物31A-4を得た。

MS (ESI) M/Z: 290.1 [M + H]⁺。
中間体31A：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を31A-4（85 mg、0.29 mmol）に置き換えて、65 mgの化合物31Aを調製した。
MS (ESI, m/z): 260.1 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を31A（65 mg、0.25 mmol）に置き換えて、30 mgの化合物31を調製した。

MS (ESI, m/z): 635.1, 637.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.97 (s, 1H), 8.87- 8.70 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.24-2.95 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例32：

実施例1中の中間体1B-2による1Bの調製方法によって、原料を2-ニトロアニリン（5.0 g、36.2 mmol）に置き換えて、3.2 gの化合物32Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 328.8, 330.8 [M + H]⁺。

化合物32B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を32A（200 mg、0.61 mmol）に置き換えて、270 mgの化合物32Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 551.0, 553.0 [M + H]⁺。
化合物32C：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を32B（130 mg、0.24 mmol）に置き換えて、80 mgの化合物32Cを調製した。

MS (ESI, m/z): 521.2, 523.2 [M + H]⁺。
化合物32：
0 ℃の条件下で、化合物32C（40 mg、0.08 mmol）をピリジン（1.5 mL）に溶解した。その後、上記反応液にメタンスルホニルクロリド（27 mg、0.24 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して3時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液をC18逆相カラムにより精製した。精製条件としては、カラムは80 gのC18逆相カラムで、流動相は水（0.1%のギ酸を含む）及びアセトニトリルで、流速は50 mL/分間で、勾配は30分間において、アセトニトリルが5%から40%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、21 mgの化合物32を得た。

MS (ESI, m/z): 599.0, 601.0 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.04 (br s, 5H), 2.91 (s, 3H)。
実施例33：

化合物33A-1：
実施例24の中間体1C-2による24B-1の調製方法によって、原料を1-メチル-1H-ピラゾール-5-ホルムアルデヒド（59.7 g、542 mmol）に置き換えて、80 gの化合物33A-1を調製した。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.18 (s, 3H)。
化合物33A-2：
0 ℃の条件下で、化合物33A-1（60 g、317.4 mmol）をエタノール（500 mL）に溶解した。その後、反応液に数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（6 g、158.7 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。混合物に水（300 mL）を加えて希釈し、濃塩酸でそのpHを6に調節した。混合液を酢酸エチル（300 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（200 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させて60 gの化合物33A-2を得た。

MS (ESI) M/Z: 191.2, 193.2 [M + H]⁺。
化合物33A-3：
0 ℃の条件下で、化合物33A-2（60 g、314 mmol）をジクロロメタン（500 mL）に溶解した。その後、反応液に塩化チオニル（18.68 g、157 mmol）を滴下した。反応系を室温に昇温して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。混合物にジクロロメタン（300 mL）を加え希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300 mL）に徐々に滴下した。混合液をジクロロメタン（300 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（300 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。62 gの化合物33A-3を得た。

MS (ESI) M/Z: 209.0, 211.0 [M + H]⁺。
化合物33A-4：
化合物33A-3（62 g、296 mmol）及びシアン化ナトリウム（17.41 g、355 mmol）をジメチルスルホキシド（300 mL）に溶解した。反応系を50 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム（500 mL）に注入した。混合液を酢酸エチル（300 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（300 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して15 gの化合物33A-4を得た。

MS (ESI) M/Z: 200.0, 202.0 [M + H]⁺。
化合物33A-5：
化合物33A-4（5 g、25 mmol）及び水酸化ナトリウム（10 g、250 mmol）を水（100 mL）に溶解した。反応系を100 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却し、濃塩酸でそのpHを1に調節した。混合液を酢酸エチル（200 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（150 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。5 gの化合物33A-5を得た。

MS (ESI) M/Z: 218.7, 220.7 [M + H]⁺。
化合物33A-6：
窒素条件下で、化合物33A-5（1 g、4.6 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解した。その後、反応液にボランテトラヒドロフラン溶液（1 M、10 mL）を加えた。反応系を40 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に降温し、メタノール（40 mL）に徐々に加え、反応液を60 ℃に加熱して30分間撹拌し続けた。室温に降温した後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して0.8 gの化合物33A-6を得た。

MS (ESI) M/Z: 205.0, 207.0 [M + H]⁺。
化合物33A-7：
化合物33A-6（300 mg、1.46 mmol）及びイミダゾール（120 mg、1.76 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液にtert-ブチルジメチルシリルクロリド（265 mg、1.76 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（10 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（20 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（10 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/メチルtert-ブチルエーテル=2/1）して140 mgの化合物33A-7を得た。

MS (ESI) M/Z: 319.1, 321.1 [M + H]⁺。
化合物33A-8：
窒素条件下で、化合物33A-7（330 mg、1.03 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解した。その後、-78 ℃の条件下で、反応液にn-ブチルリチウム（2.5 M、0.6 mL、1.5 mmol）を加え、引き続き当該温度で1時間撹拌した。反応液にイソプロパノールボロン酸ピナコールエステル（230 mg、1.2 mmol）を加え、引き続き当該温度で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（20 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（10 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/メチルtert-ブチルエーテル=1/1）して300 mgの化合物33A-8を得た。

MS (ESI) M/Z: 367.2 [M + H]⁺。
化合物33A-9：
実施例1中の1C-6による1C-7の調製方法によって、原料を33A-8（100 mg、0.273 mmol）及び1A-1（55 mg、0.22 mmol）に置き換えて、100 mgの化合物33A-9を調製した。

MS (ESI, m/z): 410.2 [M + H]⁺。
化合物33A-10：
化合物33A-9（100 mg、0.24 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解した。その後、反応液にテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（1 M、1 mL）を加え、引き続き室温で5時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して40 mgの化合物33A-10を得た。

MS (ESI) M/Z: 276.1 [M+H]⁺。
中間体33A：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を33A-10（40 mg、0.15 mmol）に置き換えて、30 mgの化合物33Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 246.1 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を33A（25 mg、0.1 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物33を調製した。

MS (ESI, m/z): 621.1, 623.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.66 (s, 1H), 8.91-8.86 (m, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。

実施例34：

化合物34A-1：
1H-ピラゾール-5-ホルムアルデヒド（3.7 g、38 mmol）、リン酸カリウム（16 g、77 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）に溶解した。その後、反応液にp-メトキシベンジルクロリド（PMB-Cl、6 g、38 mmol）を加えた。反応系を80 ℃に加熱して3時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を水（150 mL）に注入した。混合液を酢酸エチル（100 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して4 gの化合物34A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 217.2 [M + H]⁺。
化合物34A-2：
実施例1中の化合物1C-1の調製方法によって、原料を34A-1（2 g、9 mmol）に置き換えて、2.6 gの化合物34A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 287.1 [M + H]⁺。
化合物34A-3：
実施例1中の1C-1による化合物1C-2の調製方法によって、原料を34A-2（2.6 g、9 mmol）に置き換えて、2.4 gの化合物34A-3を調製した。

MS (ESI, m/z): 289.1 [M + H]⁺。
化合物34A-4：
実施例1中の1C-2による化合物1C-3の調製方法によって、原料を34A-3（2.6 g、9 mmol）に置き換えて、2 gの化合物34A-4を調製した。

MS (ESI, m/z): 259.1 [M - H]^-。
化合物34A-5：
実施例1中の1C-3による化合物1C-4の調製方法によって、原料を34A-4（2 g、7.7 mmol）に置き換えて、1.8 gの化合物34A-5を調製した。

MS (ESI, m/z): 332.2 [M + H]⁺。
化合物34A-6：
実施例1中の1C-4による化合物1C-5の調製方法によって、原料を34A-5（1.8 g、5.4 mmol）に置き換えて、1.6 gの化合物34A-6を調製した。

MS (ESI, m/z): 346.3 [M + H]⁺。
化合物34A-7：
実施例1中の1C-5による化合物1C-6の調製方法によって、原料を34A-6（2 g、5.8 mmol）に置き換えて、2.1 gの化合物34A-7を調製した。

MS (ESI, m/z): 472.0 [M + H]⁺。
化合物34A-8：
実施例1中の1C-6による化合物1C-7の調製方法によって、原料を34A-7（1.3 g、4.2 mmol）に置き換えて、1.9 gの化合物34A-8を調製した。

MS (ESI, m/z): 515.3 [M + H]⁺。
化合物34A-9：
実施例1中の1C-7による化合物1C-8の調製方法によって、原料を34A-8（1.9 g、3.7 mmol）に置き換えて、1 gの化合物34A-9を調製した。

MS (ESI, m/z): 415.2 [M + H]⁺。
化合物34A-10：
実施例1中の1C-8による化合物1C-9の調製方法によって、原料を34A-9（1 g、2.4 mmol）に置き換えて、0.8 gの化合物34A-10を調製した。

MS (ESI, m/z): 395.3 [M + H]⁺。
化合物34A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を34A-10（300 mg、0.76 mmol）に置き換えて、200 mgの化合物34Aを調製した。
MS (ESI, m/z): 365.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を34A（202 mg、0.56 mmol）及び2A（200 mg、0.56 mmol）に置き換えて、200 mgの化合物34を調製した。

MS (ESI, m/z): 688.3, 690.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.84 (s, 1H), 8.69-8.65 (m, 1H), 8.31 (s,1H), 8.27 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。

実施例35：

化合物35A-1：
6-アミノキノキサリン（10 g、68.89 mmol）を濃硫酸（20 mL）に溶解した。0 ℃の条件下で、反応液に数回に分けて硝酸カリウム（9.054 g、89.55 mmol）を加え、当該温度で30分間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を氷水（100 g）に注入した。1 Mの水酸化ナトリウム水溶液でそのpHを8に調節した。混合液を酢酸エチル（200 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して2 gの化合物35A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 191.2 [M + H]⁺。
中間体35A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を35A-1（50 mg、0.26 mmol）に置き換えて、40 mgの化合物35Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 381.0, 383.0 [M + H]⁺。

化合物35B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を35A（200 mg、0.52 mmol）に置き換えて、130 mgの化合物35Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 603.0, 605.0 [M + H]⁺。
化合物35C：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を35B（130 mg、0.22 mmol）に置き換えて、76 mgの化合物35Cを調製した。

MS (ESI, m/z): 573.1, 575.1 [M + H]⁺。
化合物35：
実施例32中の中間体32Cによる32の調製方法によって、原料を35C（65 mg、0.11 mmol）に置き換えて、33 mgの化合物35を調製した。

MS (ESI, m/z): 650.9, 652.9 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.13 (s, 1H), 8.91-8.69 (m, 2H), 8.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.03 (br s, 5H), 2.96 (s, 3H)。
実施例36：

化合物36A-1：
窒素条件下で、2,4-ジクロロ-7H-ピロール［2,3-d］ピリミジン（2.5 g、13.3 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（25 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液に数回に分けて水素化ナトリウム（60%、0.69 g、17.3 mmol）を加えて引き続き当該温度で30分間撹拌した。反応液に2-（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（2.88 g、17.3 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝5/1）して3.9 gの化合物36A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 318.1, 320.1 [M + H]⁺。
中間体36A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を36A-1（1.1 mg、3.55 mmol）及び2-（ジメチルホスホリル）アニリン（0.5 g、2.96 mmol）に置き換えて、1.1 gの化合物36Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 451.2, 452.2 [M + H]⁺。

化合物36B：
窒素条件下で、化合物36A（200 mg、0.44 mmol）、1C（126 mg、0.49 mmol）、トリジベンジリデンアセトンジパラジウム（41 mg、0.044 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（32 mg、0.07 mmol）及び炭酸カリウム（123 mg、0.89 mmol）をtert-ブタノール（8 mL）に溶解した。反応系を110 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して260 mgの化合物36Bを得た。

MS (ESI) M/Z: 673.4 [M + H]⁺。
化合物36：
化合物36B（260 mg、0.39 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解した。その後、反応液にトリフルオロ酢酸（1.5 mL）を加え、引き続き室温で1.5時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。残留物にメタノール（5 mL）及び炭酸カリウム（300 mg）を加え、引き続き室温で30分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して45 mgの化合物36を得た。

MS (ESI) M/Z: 543.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.26 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30-7.14 (m, 2H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。
実施例37：

化合物34（40 mg、0.06 mmol）をトリフルオロ酢酸（1 mL）に溶解した。反応系を100 ℃に加熱して6時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させ、得られた残留物を高速分取した（分取条件としては、逆相カラムはXBridge Shield RP18 OBD Column、30×150 mm、5 μm で、流動相Aは水（0.1%のギ酸）、流動相Bはアセトニトリルで、流速は25 mL/minで、勾配は28分間において10% Bから90% Bに上昇し、検出波長は254 nmである）。10 mgの化合物37を得た。

MS (ESI) M/Z: 568.0, 570.0 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.71 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31-3.06 (m, 7H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
実施例38：

化合物24B（100 mg、0.39 mmol）及びトリエチルシラン（226 mg、1.9 mmol）をトリフルオロ酢酸（4 mL）に溶解した。反応系を60 ℃に加熱して5時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をC18逆相カラムにより精製した。精製条件としては、カラムは40 gのC18逆相カラムで、流動相は水（0.1%のギ酸を含む）及びアセトニトリルで、流速は35 mL/分間で、勾配は20分間において、アセトニトリルが5%から95%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、90 mgの化合物38Aを得た。

MS (ESI, m/z): 244.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を38A（90 mg、0.37 mmol）及び2A（133 mg、0.37 mmol）に置き換えて、10 mgの化合物38を調製した。

MS (ESI, m/z): 567.2, 569.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.80 (s, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H),7.52(s, 1H) 7.32-7.28 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。
実施例39：

化合物37（100 mg、0.18 mmol）及び炭酸カリウム（49 mg、0.35 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した。反応液にヨードエタン（41 mg、0.26 mmol）を加えた。反応系を50 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（10 mL）を加えた。混合液を酢酸エチル（10 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（10 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して10 mgの化合物39を得た。

MS (ESI) M/Z: 595.9, 597.9 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.78 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 3.15 (br s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例40：

化合物40A-1：
実施例24の24Cによる化合物24の調製方法によって、原料を24B（700 mg、2.72 mmol）に置き換えて、400 mgの化合物40A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 260.1 [M + H]⁺。
化合物40A-2：
化合物40A-1（400 mg、1.54 mmol）を1,2-ジクロロエタン（8 mL）に溶解した。その後、反応液にメタクロロ過安息香酸（799 mg、4.63 mmol）を加えた。反応系を80 ℃に加熱して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（20 mL）を加えた。混合液をジクロロメタン（20 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（20 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して160 mgの化合物40A-2を得た。

MS (ESI, m/z): 290.1 [M + H]⁺。
化合物40A-3：
窒素条件下で、化合物40A-2（75 mg、0.26 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液に数回に分けて水素化ナトリウム（60%、31 mg、0.78 mmol）を加えて引き続き当該温度で30分間撹拌した。反応液にヨードメタン（110 mg、0.78 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（20 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（20 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して75 mgの化合物40A-3を得た。

MS (ESI) M/Z: 304.1 [M + H]⁺。
中間体40A：
実施例8の8A-9による化合物8Aの調製方法によって、原料を40A-3（75 mg、0.25 mmol）に置き換えて、65 mgの化合物40Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 274.1 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を40A（65 mg、0.24mmol）及び2A（86 mg、0.24 mmol）に置き換えて、10 mgの化合物40を調製した。

MS (ESI, m/z): 564.9, 566.9 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.70 (s, 1H), 8.53-8.34 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。
実施例41：

化合物41A-1：
化合物6A-4（500 mg、1.8 mmol）及びトリエチルアミン（553 mg、5.5 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液に臭化ブロモアセチル（736 mg、3.65 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（50 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（50 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（30 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して720 mgの化合物41A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 395.0, 397.0 [M + H]⁺。
化合物41A-2：
化合物41A-1（670 mg、1.7 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（657 mg、5.09 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）に溶解した。その後、反応液に4-フルオロピペリジン塩酸塩（355 mg、2.54 mmol）を加え、引き続き室温で16時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（50 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（50 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して690 mgの化合物41A-2を得た。

MS (ESI) M/Z: 417.9 [M + H]⁺。
化合物41A-3：
実施例11中の9A-4による11A-1の調製方法によって、原料を41A-2（450 mg、1.08 mmol）に置き換えて、298 mgの化合物41A-3を調製した。

MS (ESI, m/z): 404.1 [M + H]⁺。
中間体41A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を41A-3（100 mg、0.25 mmol）に置き換えて、90 mgの化合物41Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 374.1 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を41A（90 mg、0.24 mmol）及び2A（87 mg、0.24 mmol）に置き換えて、64 mgの化合物41を調製した。

MS (ESI, m/z): 697.1, 699.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.57 (s, 1H), 8.53-8.39 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.10-2.65 (m, 8H), 2.23-1.91 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
実施例42：

化合物42A-1：
窒素条件下で、5-ブロモチアゾール-4-ギ酸エチル（10 g、42.36 mmol）をジクロロメタン（80 mL）に溶解した。その後、-78 ℃の条件下で、反応液に水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（1.5 M、56.5 mL、84.74 mmol）を加え、当該温度で3時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（200 mL）及びジクロロメタン（100 mL）を加え、引き続き室温で1時間撹拌した。混合液をジクロロメタン（100 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して6 gの化合物42A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 191.9, 193.9 [M + H]⁺。
化合物42A-2：
実施例1中の化合物1C-1の調製方法によって、原料を42A-1（6 g、31.25 mmol）に置き換えて、7.4 gの化合物42A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 261.7, 263.7 [M + H]⁺。
化合物42A-3：
化合物42A-2（7.4 g、28.23 mmol）、酢酸ナトリウム（4.63 g、56.46 mmol）及びp-トルエンスルホニルヒドラジド（21.03 g、112.9 mmol）をエタノール（80 mL）に溶解した。反応系を90 ℃に加熱して3時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。残留物に水（100 mL）を加えた。混合液を酢酸エチル（100 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝5/1）して6.4 gの化合物42A-3を得た。

MS (ESI) M/Z: 263.9, 265.9 [M + H]⁺。
化合物42A-4：
化合物42A-3（3.3 g、12.49 mmol）をテトラヒドロフラン（30 mL）及びメタノール（10 mL）の混合溶媒に溶解した。反応液に水酸化リチウム（1.2 g、49.97 mmol）及び水（10 mL）を加えた。反応系を50 ℃に加熱して5時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。反応液に水（20 mL）を加えて希釈し、1 Mの塩酸でそのpHを4に調節した。混合液を酢酸エチル（100 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。2.5 gの化合物42A-4を得た。

MS (ESI) M/Z: 234.0, 236.0 [M - H]^-。
化合物42A-5：
実施例1中の1C-3による化合物1C-4の調製方法によって、原料を42A-4（3 g、12.7 mmol）に置き換えて、2.5 gの化合物42A-5を調製した。

MS (ESI, m/z): 306.8, 308.8 [M + H]⁺。
化合物42A-6：
実施例1中の1C-6による化合物1C-7の調製方法によって、原料を42A-5（2.5 g、8.14 mmol）に置き換えて、2.8 gの化合物42A-6を調製した。

MS (ESI, m/z): 398.1 [M + H]⁺。
化合物42A-7：
化合物42A-6（1 g、2.52 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。その後、反応液に塩化水素の酢酸エチル溶液（4 M、5 mL）を加え、引き続き室温で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.74 g、12.6 mmol）を加えた。反応系を90 ℃に加熱して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（50 mL）を加えた。混合液を酢酸エチル（50 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して0.4 gの化合物42A-7を得た。

MS (ESI) M/Z: 277.9 [M + H]⁺。
化合物42A-8：
実施例8の8A-8による化合物8A-9の調製方法によって、原料を42A-7（150 mg、0.54 mmol）に置き換えて、117 mgの化合物42A-8を調製した。
MS (ESI, m/z): 292.2 [M + H]⁺。
中間体42A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を42A-8（117 mg、0.4 mmol）に置き換えて、92 mgの化合物42Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 262.3 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を42A（70 mg、0.27 mmol）及び2A（96 mg、0.27 mmol）に置き換えて、35 mgの化合物42を調製した。

MS (ESI, m/z): 585.1, 587.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45-8.40 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (br s, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
実施例43：

化合物43A-1
窒素条件下で、2-ヨード-4-フルオロアニリン（3 g、12.66 mmol）、ジメチルホスフィンオキシド（1.18 g、15.2 mmol）、酢酸パラジウム（142 mg、0.63 mmol）、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（549 mg、0.95 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（3.27 g、25.32 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解した。反応系を120 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して0.65 gの化合物43A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 187.9 [M + H]⁺。
中間体43A：
実施例2中の2Aの調製方法によって、原料を43A-1（450 mg、2.4 mmol）に置き換えて、200 mgの化合物43Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 377.6, 379.6 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を43A（33 mg、0.087 mmol）に置き換えて、10 mgの化合物43を調製した。

MS (ESI, m/z): 600.2, 602.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.39 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (br s, 2H), 3.06 (br s, 5H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
実施例44：

化合物44A-1：
実施例43中の43Aの調製方法によって、原料を2-ヨード-3-アミノピリジン（500 mg、2.27 mmol）に置き換えて、300 mgの化合物44A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 171.1 [M + H]⁺。
中間体44A：
実施例2中の2Aの調製方法によって、原料を44A-1（800 mg、4.7 mmol）に置き換えて、730 mgの化合物44Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 360.9, 362.9 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を44A（80 mg、0.22 mmol）に置き換えて、33 mgの化合物44を調製した。

MS (ESI, m/z): 583.1, 585.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.04 (s, 1H), 9.01-8.96 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (br s, 2H), 3.07 (br s, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。
実施例45：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を14A（60 mg、0.19 mmol）及び6A（49 mg、0.19 mmol）に置き換えて、49 mgの化合物45を調製した。

MS (ESI, m/z): 566.1, 568.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.79 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.88 (br s, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
実施例46：

化合物46A-1：
化合物31A-1（180 mg、0.61 mmol）を50%の硫酸水溶液（5 mL）に溶解した。反応系を85 ℃に加熱して4時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却し、1 Mの水酸化ナトリウムでそのpHを8に調節した。混合液を酢酸エチル（30 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（30 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：酢酸エチル）して35 mgの化合物46A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 276.0 [M + H]⁺。
中間体46A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を46A-1（45 mg、0.16 mmol）に置き換えて、35 mgの化合物46Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 246.1 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を46A（35 mg、0.14 mmol）及び2A（51 mg、0.14 mmol）に置き換えて、19 mgの化合物46を調製した。

MS (ESI, m/z): 569.2, 571.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.55 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
実施例47：

化合物47A-1：
化合物10A-1（200 mg、0.61 mmol）、N-メチル-4-ピペリドン（342 mg、3.03 mmol）及び酢酸ナトリウム（99 mg、1.21 mmol）をメタノール（3 mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応液に酢酸（73 mg、1.21 mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（76 mg、1.21 mmol）を加えた。反応系を室温で16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解し、炭酸カリウム（200 mg）を加えた。反応液を110 ℃に加熱して3時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却し、水（30 mL）に注入した。混合液を酢酸エチル（50 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して160 mgの化合物47A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 372.2 [M + H]⁺。
中間体47A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を47A-1（160 mg、0.43 mmol）に置き換えて、130 mgの化合物47Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 342.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を47A（130 mg、0.38 mmol）及び2A（137 mg、0.38 mmol）に置き換えて、44 mgの化合物47を調製した。

MS (ESI, m/z): 665.0, 667.0 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.57 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.35-7.17 (m, 4H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 4H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。
実施例48：

化合物48A-1：
窒素条件下で、化合物1A-1（2 g、8.0 mmol）、トリメチルシリルアセチレン（2.36 g、24 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（1.85 g、1.6 mmol）及びヨウ化第一銅（0.15 g、0.8 mmol）をトリエチルアミン（20 mL）に溶解した。反応系を80 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝15/1）して1.73 gの化合物48A-1を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 0.26 (s, 9H)。
化合物48A-2：
化合物48A-1（2.6 g、9.7 mmol）及びアジド酢酸エチル（1.26 g、9.7 mmol）をトルエン（30 mL）に溶解した。反応系を100 ℃に加熱して2日間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝2/1）して2.8 gの化合物48A-2を得た。

MS (ESI, m/z): 397.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.23 (s, 9H)。
化合物48A-3：
0 ℃の条件下で、化合物48A-2（2.8 g、7.1 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解した。その後、反応液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.85 g、7.1 mmol）を加えた。反応液を室温に昇温して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して1 gの化合物48A-3を得た。

MS (ESI, m/z): 325.1 [M + H]⁺。
化合物48A-4：
実施例42の42A-3による化合物42A-4の調製方法によって、原料を48A-3（300 mg、0.9 mmol）に置き換えて、200 mgの化合物48A-4を調製した。

MS (ESI, m/z): 297.1 [M + H]⁺。
化合物48A-5：
化合物48A-4（300 mg、1.0 mmol）及び2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（501 mg、1.3 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、引き続き室温で30分間撹拌した。その後、反応液にメチルアミン塩酸塩（137 mg、2.0 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（524 mg、4.1 mmol）を加え、引き続き室温で16時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液をC18逆相カラムにより精製した。精製条件としては、カラムは40 gのC18逆相カラムで、流動相は水（10 mMの炭酸水素アンモニウムを含む）及びアセトニトリルで、流速は35 mL/分間で、勾配は20分間において、アセトニトリルが20%から70%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、100 mgの化合物48A-5を得た。

MS (ESI, m/z): 310.1 [M + H]⁺。
化合物48A-6：
化合物48A-5（100 mg、0.3 mmol）及び炭酸カリウム（89 mg、0.6 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶解した。反応系を80 ℃に加熱して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却した。反応液をC18逆相カラムにより精製した。精製条件としては、カラムは40 gのC18逆相カラムで、流動相は水（10 mMの炭酸水素アンモニウムを含む）及びアセトニトリルで、流速は35 mL/分間で、勾配は20分間において、アセトニトリルが20%から60%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、45 mgの化合物48A-6を得た。

MS (ESI, m/z): 290.1 [M + H]⁺。
中間体48：
化合物48A-6（45 mg、0.17 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解した。その後、反応液にボランジメチルスルフィド（59 mg、0.78 mmol）を加え、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液にメタノール（1 mL）を徐々に加えてクエンチし、減圧下で濃縮させた。残留物をエタノール（2 mL）及び水（0.4 mL）に溶解した。その後、鉄粉（43 mg、0.78 mmol）及び塩化アンモニウム（13 mg、0.23 mmol）を加えた。反応系を80 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させた。40 mgの粗製品化合物48Aを得た。

MS (ESI, m/z): 246.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を48A（40 mg、0.16 mmol）及び2A（41 mg、0.1 mmol）に置き換えて、25 mgの化合物48を調製した。

MS (ESI, m/z): 568.9, 570.9 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.67 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.55 (m, 1 H), 7.15-7.03 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.77-4.67 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)。
実施例49：

化合物49A-1：
実施例9の9A-3による化合物9A-4の調製方法によって、原料を2,4-ジメトキシベンジルアミン（786 mg、4.7 mmol）に置き換えて、410 mgの化合物49A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 439.1 [M + H]⁺。
化合物49A-2：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を49A-1（380 mg、0.87 mmol）に置き換えて、308 mgの化合物49A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 409.2 [M + H]⁺。
中間体49A：
実施例11中の9A-4による化合物11A-1の調製方法によって、原料を49A-1（250 mg、0.61 mmol）に置き換えて、212 mgの化合物49Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 395.2 [M + H]⁺。

化合物49B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を49A（100 mg、0.25 mmol）及び2A（91 mg、0.25 mmol）に置き換えて、117 mgの化合物49Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 718.1, 720.1 [M + H]⁺。
化合物49：
実施例37中の34による化合物37の調製方法によって、原料を49B（100 mg、0.14 mmol）に置き換えて、26 mgの化合物49を調製した。

MS (ESI, m/z): 568.1.1, 570.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
実施例50：

化合物50A-1：
窒素条件下で、化合物40A-2（150 mg、0.52 mmol）及びトリフェニルホスフィン（204 mg、0.78 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液にアゾジカルボン酸ジエチル（135 mg、0.78 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：酢酸エチル）して70 mgの化合物50A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 419.0 [M + 1]⁺。
中間体50A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を50A-1（65 mg、0.16 mmol）に置き換えて、56 mgの化合物50Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 389.2 [M + H]⁺。

化合物50B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を50A（56 mg、0.14 mmol）及び2A（52 mg、0.14 mmol）に置き換えて、38 mgの化合物50Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 712.1, 714.1 [M + H]⁺。
化合物50：
化合物50B（38 mg、0.05 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解した。その後、反応液にヒドラジン水和物（27 mg、0.54 mmol）を加え、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をC18逆相カラムにより精製した。精製条件としては、カラムは40 gのC18逆相カラムで、流動相は水（0.1%のギ酸を含む）及びアセトニトリルで、流速は35 mL/分間で、勾配は25分間において、アセトニトリルが15%から55%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、8 mgの化合物50を得た。

MS (ESI, m/z): 582.1, 584.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.53 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)7.50 (s, 1H),7.19 (s, 1H) 7.21 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.91 (br s, 2H), 2.22 (br s, 2H), 2.24 (br s, 2H), 1.88 (s, 3H)。
実施例51：

化合物33-5（4.9 g、22.37 mmol）をメタノール（50 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液に塩化チオニル（3.99 g、33.56 mmol）を滴下した。反応液を室温に昇温して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させ、水（50 mL）に加えた。0 ℃の条件下で、水酸化ナトリウム（1 N）でそのpHを7に調節した。混合液をジクロロメタン（50 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。4.4 gの化合物51Aを得た。

MS (ESI) M/Z: 233.1, 235.1 [M + H]⁺。

化合物51B-1：
化合物2-メトキシ-3-ニトロ-6-クロロピリジン（5 g、26.5 mmol）及び2,4-ジメトキシベンジルアミン（4.43 g、26.5 mmol）をアセトニトリル（50 mL）及びN,N-ジメチルホルムアミド（25 mL）に溶解した。その後、反応液にトリエチルアミン（2.68 g、26.5 mmol）を加え、引き続き室温で5時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（200 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して6 gの化合物51B-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 320.1 [M + H]⁺。
化合物51B-2：
化合物51B-1（6 g、18.79 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）に溶解した。その後、反応液にN-ブロモスクシンイミド（6.69 g、37.58 mmol）を加え、引き続き室温で16時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（300 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（300 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（200 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して7 gの化合物51B-2を得た。

MS (ESI) M/Z: 475.9, 477.9, 479.9 [M + H]⁺。
化合物51B-3：
実施例37中の34による化合物37の調製方法によって、原料を51B-2（6.5 g、13.63 mmol）に置き換えて、3 gの化合物51B-3を調製した。

MS (ESI, m/z): 248.1, 250.1 [M + H]⁺。
化合物51B-4：
実施例1中の1A-1による化合物1Aの調製方法によって、原料を51B-3（3 g、12.1 mmol）に置き換えて、1.5 gの化合物51B-4を調製した。

MS (ESI, m/z): 296.1 [M + H]⁺。
化合物51B-5：
窒素条件下で、化合物51B-4（1 g、3.39 mmol）、51A（658 mg、2.82 mmol）、メタンスルホン酸（トリ-tert-ブチルホスフィノ）（2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル）パラジウム（II）（162 mg、0.28 mmol）、テトラフルオロホウ酸トリ-tert-ブチルホスフィン（82 mg、0.28 mmol）及びリン酸カリウム（1199 mg、5.65 mmol）をジオキサン（20 mL）と水（0.2 mL）の混合溶媒に溶解した。反応系を60 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/3）して760 mgの化合物51B-5を得た。

MS (ESI) M/Z: 322.2 [M + H]⁺。
化合物51B-6：
化合物51B-5（260 mg、0.81 mmol）をテトラヒドロフラン（4 mL）、メタノール（2 mL）及び水（2 mL）の混合溶媒に溶解した。反応液に水酸化リチウム（39 mg、1.62 mmol）を加え、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させ、1 Nの塩酸でそのpHを3に調節した。混合液を酢酸エチル（20 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（20 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。170 mgの粗製品化合物51B-6を得た。

MS (ESI) M/Z: 308.1 [M + H]⁺。
化合物51B-7：
化合物51B-6（400 mg、1.3 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解した。反応液に2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（594 mg、1.56 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（505 mg、3.91 mmol）を加え、室温で16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（20 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（20 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。300 mgの粗製品化合物51B-7を得た。

MS (ESI) M/Z: 290.1 [M + H]⁺。
化合物51B-8：
実施例11中の9A-4による化合物11A-1の調製方法によって、原料を51B-7（170 mg、0.59 mmol）に置き換えて、140 mgの化合物51B-8を調製した。

MS (ESI, m/z): 276.1 [M + H]⁺。
化合物51B：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を51B-8（140 mg、0.51 mmol）に置き換えて、53 mgの化合物51Bを調製した。
MS (ESI, m/z): 246.1 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を51B（57 mg、0.23 mmol）及び2A（84 mg、0.23 mmol）に置き換えて、14 mgの化合物51を調製した。

MS (ESI, m/z): 569.1, 571.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.59 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39-7.19 (m, 4H), 7.06-7.01 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
実施例52：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を51B（80 mg、0.33 mmol）に置き換えて、25 mgの化合物52を調製した。

MS (ESI, m/z): 621.1, 623.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.52 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.72 - 8.69 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例53：

化合物53A：
化合物6A（2.7 g、9.43 mmol）及び35A（3.6 g、9.43 mmol）をN-メチルピロリドン（30 mL）に溶解した。その後、上記反応液にメタンスルホン酸（2.72 g、28.28 mmol）を加えた。反応系を95 ℃に加熱して3時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して逆相C18カラムにより精製した。精製条件としては、カラムは330 gのC18逆相カラムで、流動相は水（0.1%のギ酸を含む）及びアセトニトリルで、流速は70 mL/分間で、勾配は20分間において、アセトニトリルが10%から50%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で濃縮させ、3.4 gの化合物53Aを得た。

MS (ESI, m/z): 631.2, 633.2 [M + H]⁺。
化合物53B：
化合物53A（3.4 g、5.38 mmol）をエタノール（40 mL）及び水（8 mL）の混合溶媒に溶解した。その後、上記反応液に鉄粉（1.50 g、26.92 mmol）及び塩化アンモニウム（0.86 g、16.15 mmol）を加え、反応系を80 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して、2.8 gの化合物53Bを得た。

MS (ESI, m/z): 601.2, 603.2 [M + H]⁺。
化合物53：
0 ℃の条件下で、化合物53B（2.8 g、4.66 mmol）をピリジン（20 mL）に溶解した。その後、上記反応液にメタンスルホニルクロリド（1.07 g、9.31 mmol）を加えた。反応系を50 ℃に加熱して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却し、水（3 mL）を加えてクエンチした後、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して、得られた粗生成物をC18逆相カラムにより精製した。精製条件としては、カラムは330 gのC18逆相カラムで、流動相は水（0.1%のギ酸を含む）及びアセトニトリルで、流速は70 mL/分間で、勾配は30分間において、アセトニトリルが5%から60%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、2.2 gの化合物53を得た。

MS (ESI, m/z): 679.2, 681.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.11 (s, 1H), 8.84-8.79 (m, 2H), 8.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 2.95 (br s, 5H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.89 (br s, 1H), 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
実施例54：

化合物54A：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を6A（130 mg、0.46 mmol）及び32A（150 mg、0.46 mmol）に置き換えて、110 mgの化合物54Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 579.3, 581.3 [M + H]⁺。
化合物54B：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を54A（100 mg、0.17 mmol）に置き換えて、89 mgの化合物54Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 549.3, 551.3 [M + H]⁺。
化合物54：
実施例32中の中間体32Cによる32の調製方法によって、原料を54B（80 mg、0.15 mmol）に置き換えて、47 mgの化合物54を調製した。

MS (ESI, m/z): 627.2, 629.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 3.92-3.67 (m, 7H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 5H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例55：

化合物55A-1：
2-メチルイミダゾール（3 g、36.5 mmol）及び無水炭酸カリウム（10.1 g、73.1 mmol）をアセトニトリル（25 mL）に溶解した。その後、反応液にN-ブトキシカルボニル-ブロモエチルアミン（8.2 g、36.5 mmol）を加えた。反応系を70 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物は逆相C18カラムにより精製され、精製条件としては、カラムは120 gのC18逆相カラムで、流動相は水（10 mMの炭酸水素アンモニウムを含む）及びアセトニトリルで、流速は60 mL/分間で、勾配は30分間において、アセトニトリルが30%から80%に上昇し、検出波長は220 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、1.7 gの化合物55A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 226.3 [M + H]⁺。
化合物55A-2：
化合物55A-1（2.5 g、11.1 mmol）をアセトニトリル（50 mL）に溶解した。その後、反応液にN-ヨードスクシンイミド（3.8 g、16.7 mmol）を加えた。反応液をマイクロ波リアクターで120 ℃に加熱し、4時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物は逆相C18カラムにより精製され、精製条件としては、カラムは120 gのC18逆相カラムで、流動相は水（10 mMの炭酸水素アンモニウムを含む）及びアセトニトリルで、流速は60 mL/分間で、勾配は30分間において、アセトニトリルが30%から80%に上昇し、検出波長は220 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、1.1 gの化合物55A-2を得た。

MS (ESI) M/Z: 352.1 [M + H]⁺。
化合物55A-3：
化合物55A-2（900 mg、2.56 mmol）、1A（990 mg、3.33 mmol）及び無水炭酸カリウム（708 mg、5.13 mmol）を1,4-ジオキサン（8 mL）及び水（2 mL）に溶解した。その後、反応液に1,1'-ビス（ジ-tert-ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（167 mg、0.26 mmol）を加えた。反応系を80 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（10 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（30 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（30 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して300 mgの化合物55A-3を得た。

MS (ESI) M/Z: 395.2 [M + H]⁺。
化合物55A-4：
実施例42の42A-6による化合物42A-7の調製方法によって、原料を55A-3（270 mg、0.68 mmol）に置き換えて、130 mgの化合物55A-4を調製した。

MS (ESI, m/z): 274.8 [M + H]⁺。
化合物55A-5：
実施例8の8A-8による化合物8A-9の調製方法によって、原料を55A-4（130 mg、0.47 mmol）に置き換えて、90 mgの化合物55A-5を調製した。

MS (ESI, m/z): 289.1 [M + H]⁺。
中間体55A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を55A-5（90 mg、0.31 mmol）に置き換えて、70 mgの化合物55Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 259.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を55A（72 mg、0.28 mmol）及び2A（101 mg、0.28 mmol）に置き換えて、37 mgの化合物55を調製した。

MS (ESI, m/z): 582.0, 584.0 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.91 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.75 (d, J = 13.5 Hz, 6H)。
実施例56：

化合物56A-1：
実施例1中の1C-5による化合物1C-6の調製方法によって、原料を34A-5（10 g、30.2 mmol）に置き換えて、12.5 gの化合物56A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 458.1 [M + H]⁺。
化合物56A-2：
実施例1中の1C-6による化合物1C-7の調製方法によって、原料を56A-1（12.1 g、26.5 mmol）に置き換えて、10 gの化合物56A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 501.2 [M + H]⁺。
化合物56A-3：
実施例1中の1C-8による化合物1C-9の調製方法によって、原料を56A-2（3 g、6.0 mmol）に置き換えて、2.4 gの化合物56A-3を調製した。

MS (ESI, m/z): 401.0 [M + H]⁺。
化合物56A-4：
化合物56A-3（2.4 g、6.0 mmol）及びアセトン（0.7 g、12.0 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解した。その後、反応液に無水酢酸ナトリウム（1.5 g、18.0 mmol）を加え、引き続き室温で30分間撹拌した。その後、反応液に氷酢酸（0.72 g、12.0 mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.75 g、12.0 mmol）を加えた。当該反応系を室温で2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解し、その後、反応液に無水炭酸カリウム（4.2 g、30.5 mmol）を加えた。反応系を110 ℃に加熱して4時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（150 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して2.12 gの化合物56A-4を得た。

MS (ESI) M/Z: 423.2 [M + H]⁺。
中間体56A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を56A-4（2.12 g、5.02 mmol）に置き換えて、1.67 gの化合物56Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 393.3 [M + H]⁺。

化合物56B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を55A（2.4 g、6.12 mmol）及び2A（1.98 g、5.5 mmol）に置き換えて、2.88 gの化合物56Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 716.3, 718.3 [M + H]⁺。
化合物56C：
実施例37中の34による化合物37の調製方法によって、原料を56B（2.88 g、4.02 mmol）に置き換えて、1.2 gの化合物56Cを調製した。

MS (ESI, m/z): 596.2, 598.2 [M + H]⁺。
化合物56：
化合物56C（100 mg、0.17 mmol）及び無水炭酸カリウム（232 mg、1.68 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解し、その後、反応液に2-ブロモ-N,N-ジメチルエチルアミン臭化水素酸塩（195mg、0.84 mmol）を加えた。反応系を120 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却し、高速分取し、分取条件としては、分取カラムはXSelect CSH Prep C18 OBD columnで、19×250 mm、5 μm であり、流動相Aは水（0.1%のギ酸）、流動相Bはアセトニトリルで、流速は25 mL/minで、勾配は25%B～70%B in 25 minで、検出波長は254/220 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、3 mgの化合物56を得た。

MS (ESI, m/z): 667.2, 669.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.41 (s, 6H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
実施例57：

化合物57：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を49A（100 mg、0.25 mmol）に置き換えて、133 mgの化合物57を調製した。

MS (ESI, m/z): 770.3, 772.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.56 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.51-6.45 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
実施例58：

化合物58A：
化合物2-（ジメチルホスホリル）アニリン（1.37 g、8.1 mmol）及び2,4-ジクロロチオフェン［3,2-d］ピリミジン（1.99 g、9.72 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解し、その後、反応液にジイソプロピルエチルアミン（2.09 g、16.2 mmol）を加えた。反応系を110 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（80 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝2/1）して1.82 gの化合物58Aを得た。

MS (ESI) M/Z: 338.1, 340.1 [M + H]⁺。
化合物58：
窒素雰囲気下で、化合物58A（100 mg、0.3 mmol）、1C（76 mg、0.3 mmol）及び無水炭酸カリウム（82 mg、0.59 mmol）をtert-ブタノール（3 mL）に溶解した。その後、反応液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（27 mg、0.03 mmol）及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（21 mg、0.04 mmol）を加えた。反応系を110 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して103 mgの化合物58を得た。

MS (ESI) M/Z: 560.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.38 (s, 1H), 8.96-8.87 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.71 (m, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.10-3.03 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。
実施例59：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を10A（71 mg、0.23 mmol）及び2A（65 mg、0.18 mmol）に置き換えて、12 mgの化合物59を調製した。

MS (ESI, m/z): 637.2, 639.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
実施例60：

化合物60A-1：
窒素雰囲気と0 ℃の条件下で、水素化ナトリウム（60%、0.69 g、17.25 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（25 mL）に溶解し、その後、反応液に数回に分けて2,4-ジクロロ-7H-ピロール［2,3-d］ピリミジン（2.5 g、13.3 mmol）を加え、引き続き当該温度で10分間撹拌した。その後、反応液に2-（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（2.88 g、17.29 mmol）を加え、引き続き当該温度で10分間撹拌した後、反応系を室温に昇温して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（80 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝5/1）して3.9 gの化合物60A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 318.1, 320.1 [M + H]⁺。
中間体60A：
実施例1中の1B-2による化合物1Bの調製方法によって、原料を60A-1（5.76 g、18.08 mmol）に置き換えて、3 gの化合物60Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 503.3, 505.3 [M + H]⁺。

化合物60B：
実施例58中の58Aと1Cによる化合物58の調製方法によって、原料を60A（80 mg、0.16 mmol）に置き換えて、70 mgの化合物60Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 725.4 [M + H]⁺。
化合物60：
実施例36中の36Bによる化合物36の調製方法によって、原料を60B（148 mg、0.2 mmol）に置き換えて、21 mgの化合物60を調製した。

MS (ESI, m/z): 595.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 13.04 (s, 1H), 9.77 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.68 (m, 4H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.11-3.06 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例61：

化合物61A：
実施例1中の1B-2による化合物1Bの調製方法によって、原料を2,4-ジクロロチオフェン［3,2-d］ピリミジン（1.85 g、9.04 mmol）に置き換えて、1 gの化合物61Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 390.0, 392.0 [M + H]⁺。
化合物61：
実施例58中の58Aと1Cによる化合物58の調製方法によって、原料を61A（100 mg、0.26 mmol）に置き換えて、46 mgの化合物61を調製した。

MS (ESI, m/z): 612.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 13.22 (s, 1H), 9.54 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.72-8.70 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.13-3.07 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例62：

化合物62：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を47A（100 mg、0.29 mmol）及び1B（100 mg、0.24 mmol）に置き換えて、42 mgの化合物62を調製した。

MS (ESI, m/z): 717.3, 719.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.63 (s, 1H), 8.86-8.78 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 4H)。
実施例63：

化合物63A-1：
実施例47中の10A-1による化合物47A-1の調製方法によって、原料を3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.2 g、12.9 mmol）に置き換えて、0.9 gの化合物63A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 430.2 [M + H]⁺。
化合物63A-2：
化合物63A-1（300 mg、0.7 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、その後、反応液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をメタノール（5 mL）に溶解した。反応液にアセトン（203 mg、3.49 mmol）を加え、引き続き室温で30分間撹拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（88 mg、1.4 mmol）を加え、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して150 mgの化合物63A-2を得た。

MS (ESI) M/Z: 372.2 [M + H]⁺。
中間体63：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を63A-2（150 mg、0.4 mmol）に置き換えて、87 gの化合物63Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 342.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を63A（87 mg、0.26 mmol）に置き換えて、64 mgの化合物63を調製した。

MS (ESI, m/z): 717.2, 719.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.50 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 9.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
実施例64：

化合物28（100 mg、0.18 mmol）及び3-オキセタノン（63 mg、0.88 mmol）をメタノール（3 mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応液に酢酸（21 mg、0.35 mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（22 mg、0.35 mmol）を加えた。反応系を室温で2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（10 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（30 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（30 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して64 mgの化合物64Aを得た。

MS (ESI, m/z): 624.2, 626.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.67 (s, 1H), 8.50-8.40 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
実施例65：

化合物65A-1：
実施例47中の10A-1による化合物47A-1の調製方法によって、原料を3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル（828 mg、3.81 mmol）に置き換えて、50 mgの化合物65A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 476.2 [M + H]⁺。
化合物65A-2：
実施例63中の63A-1による化合物63A-2の調製方法によって、原料をホルムアルデヒド水溶液（40%、200 mg、2.67 mmol）に置き換えて、200 mgの化合物65A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 390.2 [M + H]⁺。
中間体65A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を65A-2（110 mg、0.28 mmol）に置き換えて、64 mgの化合物65Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 360.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を65A（30 mg、0.08 mmol）及び2A（30 mg、0.08 mmol）に置き換えて、11 mgの化合物65を調製した。

MS (ESI, m/z): 683.2, 685.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.53 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 7.04-7.97 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.87 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.55-3.05 (m, 5H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.53-2.29 (m, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H)。
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -196.73。
実施例66：

化合物65（168 mg、0.25 mmol）はキラルカラム分取により分離され、分取条件としては、キラルカラムはLux 5 m Cellulose-4で、2.12×25 cm、5 μmであり、流動相Aはn-ヘキサン（10 mMアンモニアメタノール溶液）、流動相Bはエタノールで、流速は20 mL/minで、51分間において50% Bでアイソクラティック溶離し、検出波長は205/260 nmで、RT₁は22分間、RT₂は34.5分間であった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、保持時間RT₁が22分間の生成物である15 mgの化合物66A（100% ee）を得て、保持時間RT₂が34.5分間の生成物である12 mgの化合物66B（99.7% ee）を得た。

化合物66Aと66Bは互いにエナンチオマーであり、絶対配置が確定されていない。

66A：MS (ESI, m/z): 683.3, 685.3 [M + H]⁺。

66B：MS (ESI, m/z): 683.2, 685.2 [M + H]⁺。

66A：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.83 (s, 1H), 8.56-8.47 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.01 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.31 (m, 6H), 3.23-3.93 (m, 3H), 2.88-2.64 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -196.86。

66B：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.72 (s, 1H), 8.58-8.51 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.01 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.31 (m, 6H), 3.23-3.93 (m, 3H), 2.88-2.64 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -196.86。
実施例67：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を65A（30 mg、0.08 mmol）に置き換えて、19 mgの化合物67を調製した。

MS (ESI, m/z): 735.2, 737.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.48 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.89 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.04 (m, 5H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.54-2.28 (m, 6H), 2.18 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H)。

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -196.72。
実施例68：

化合物67（50 mg、0.07 mmol）はキラルカラムで分取され、分取条件としては、キラルカラムはCHIRALPAK ICで、2×25 cm、5 μmであり、流動相Aはn-ヘキサン：メチルtert-ブチルエーテル＝1：1（0.5%の2 Mのアンモニアメタノール溶液）で、流動相Bはエタノールで、流速は20 mL/minで、25分間において30% Bでアイソクラティック溶離し、検出波長は260/210 nmで、RT：23.47分間であった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、保持時間RTが23.47分間の生成物である11 mgの化合物68を得た（分離により4つの可能な対応異性体の何れか1つが得られ、100% ee）。

MS (ESI, m/z): 735.2, 737.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.51 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 9.3 Hz, 5.1 Hz, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.89 (d, J = 49.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.35 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.55-2.26 (m, 6H), 2.18 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.86-1.85 (m, 1H)。
実施例69：

化合物69A-1：
化合物63A-1（250 mg、0.58 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。その後、反応液にトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解し、その後、反応液に無水炭酸カリウム（482 mg、3.5 mmol）及び1-ブロモ-2-フルオロエタン（370 mg、2.9 mmol）を加えた。反応系を80 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（20 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（30 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（30 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して100 mgの化合物69A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 376.2 [M + H]⁺。
中間体69A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を69A-1（100 mg、0.27 mmol）に置き換えて、60 mgの化合物69Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 346.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を69A（60 mg、0.17 mmol）及び2A（52 mg、0.15 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物69を調製した。

MS (ESI, m/z): 669.2, 671.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.54 (s, 1H), 8.51-8.39 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.38-7.17 (m, 3H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.11-2.92 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。
実施例70：

化合物70A-1：
実施例63中の63A-1による化合物63A-2の調製方法によって、原料をシクロプロパンカルボキシアルデヒド（230 mg、3.3 mmol）に置き換えて、430 mgの化合物70A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 384.2 [M + H]⁺。
中間体70A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を70A-1（150 mg、0.39 mmol）に置き換えて、120 mgの化合物70Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 354.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を70A（120 mg、0.34 mmol）に置き換えて、55 mgの化合物69を調製した。

MS (ESI, m/z): 729.2, 731.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.52 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (s, 1 H), 6.27 (s, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 0.982-0.840 (m, 1H), 0.625-0.542 (m, 2H), 0.267-0.194 (m, 2H)。
実施例71：

化合物71：
実施例37中の34による化合物37の調製方法によって、原料を57（133 mg、0.17 mmol）に置き換えて、12 mgの化合物71を調製した。

MS (ESI, m/z): 620.1.1, 622.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.53 (s, 1H), 8.88-8.83 (m, 1H), 8.74-8.70 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例72：

化合物71（146 mg、0.24 mmol）、氷酢酸（71 mg、1.18 mmol）及びアセトン（137 mg、2.35 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、引き続き室温で30分間撹拌した。その後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（249 mg、1.18 mmol）を加え、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（10 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（30 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（30 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して98 mgの化合物72を得た。

MS (ESI, m/z): 662.2, 664.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.56 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
実施例73：

化合物73A-1：
化合物6A-4（200 mg、0.73 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、その後、反応液に無水トリフルオロ酢酸（766 mg、3.65 mmol）を加え、引き続き室温で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して250 mgの化合物73A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 371.2 [M + H]⁺。
化合物73A-2：
実施例11中の9A-4による化合物11A-1の調製方法によって、原料を73A-1（168 mg、0.45 mmol）に置き換えて、93 mgの化合物73A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 357.1 [M + H]⁺。
中間体73A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を73A-2（93 mg、0.26 mmol）に置き換えて、70 mgの化合物73Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 327.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を73A（70 mg、0.21 mmol）及び2A（77 mg、0.21 mmol）に置き換えて、43 mgの化合物73を調製した。

MS (ESI, m/z): 650.2, 652.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.61 (s, 1H), 8.52-8.44 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.38-7.19 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -70.35。
実施例74：

化合物74A-1：
化合物33A-5（500 mg、2.28 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、その後、反応液に2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（1042 mg、2.74 mmol）を加え、引き続き室温で30分間撹拌した。反応液にシクロプロピルアミン（196 mg、3.42 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（738 mg、5.71 mmol）を加え、引き続き室温で3時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（30 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（30 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（30 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝15/1）して500 mgの化合物74A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 258.0, 260.0 [M + H]⁺。
化合物74A-2：
窒素雰囲気下で、化合物74A-1（700 mg、2.71 mmol）、1A（967 mg、3.25 mmol）及び無水リン酸カリウム（1.1 g、5.42 mmol）をジオキサン（10 mL）及び水（1 mL）に溶解し、その後、反応液にメタンスルホン酸（トリ-tert-ブチルホスフィノ）（2-アミノ-1,1-ビフェニル-2-イル）パラジウム（II）（155 mg、0.27 mmol）及びテトラフルオロホウ酸トリ-tert-ブチルホスフィン（79 mg、0.27 mmol）を加えた。反応系を50 ℃に加熱して4時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝15/1）して700 mgの化合物74A-2を得た。

MS (ESI, m/z): 349.2 [M + H]⁺。
化合物74A-3：
化合物74A-2（680 mg、1.95 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、その後、反応液に無水炭酸カリウム（1079 mg、7.81 mmol）を加えた。反応系を100 ℃に加熱して3時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（50 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（30 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（30 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝15/1）して230 mgの化合物74A-3を得た。

MS (ESI, m/z): 329.2 [M + H]⁺。
化合物74A-4：
実施例11中の9A-4による化合物11A-1の調製方法によって、原料を74A-3（240 mg、0.73 mmol）に置き換えて、110 mgの化合物74A-4を調製した。

MS (ESI, m/z): 315.2 [M + H]⁺。
化合物74A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を74A-4（110 mg、0.35 mmol）に置き換えて、80 mgの化合物74Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 285.3 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を74A（70 mg、0.25 mmol）に置き換えて、15 mgの化合物74を調製した。

MS (ESI, m/z): 660.2, 662.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.58 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.72-8.68 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.84-0.77 (m, 2H), 0.61-0.55 (m, 2H)。
実施例75：

化合物75A：
実施例56中の56Cによる化合物56の調製方法によって、原料を4-メタンスルホニルオキシピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル（281 mg、1.01 mmol）に置き換えて、250 mgの化合物75Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 779.4, 781.4 [M + H]⁺。
化合物75：
実施例63中の63A-1による化合物63A-2の調製方法によって、原料をホルムアルデヒド水溶液（37%、177 mg、2.18 mmol）に置き換えて、7 mgの化合物75を調製した。

MS (ESI, m/z): 693.4, 695.4 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.04-3.91 (m, 4H), 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32-3.15 (m, 3H), 3.03 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60-2.31 (m, 6H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
実施例76：

化合物76A-1:
窒素雰囲気下で、化合物1B-2（5 g、22.81 mmol）をトルエン（125 mL）に溶解し、その後、反応液にlawesson reagent （ローソン試薬、18.45 g、45.62 mmol）を加えた。反応系を95 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝2/1）して3 gの化合物76A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 238.2 [M + H]⁺。
化合物76A：
実施例1中の1B-2による化合物1Bの調製方法によって、原料を76A-1（3 g、12.64 mmol）に置き換えて、2 gの化合物76Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 428.0, 430.0 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を76A（109 mg、0.25 mmol）及び47A（87 mg、0.25 mmol）に置き換えて、2 mgの化合物76を調製した。

MS (ESI, m/z): 733.2, 735.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.72 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.59-6.49 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 3H), 3.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.73-2.60 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H)。
実施例77：

実施例56中の56Cによる化合物56の調製方法によって、原料を3-ブロモオキセタン（103 mg、0.75 mmol）に置き換えて、6 mgの化合物77Aと4 mgの化合物77Bを調製した。

77A：MS (ESI, m/z): 652.2, 654.2 [M + H]⁺。

77B：MS (ESI, m/z): 652.2, 654.2 [M + H]⁺。

77A：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.56 (s, 1H), 8.50-8.42 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.43-5.34 (m, 1H), 5.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
77B：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.77 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 4H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
実施例78：

実施例72中の71による化合物72の調製方法によって、原料を化合物50（40 mg、0.07 mmol）及びパラホルムアルデヒド（31 mg、0.35 mmol）に置き換えて、17 mgの化合物78を調製した。

MS (ESI, m/z): 610.2, 612.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.57 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 1H), 3.04-3.94 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.52 (s, 6H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
実施例79：

実施例72中の71による化合物72の調製方法によって、原料を化合物51（50 mg、0.09 mmol）及びホルムアルデヒド水溶液（40%、13 mg、0.18 mmol）に置き換えて、35 mgの化合物79を調製した。

MS (ESI, m/z): 583.2, 585.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.7 Hz, 4.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.27-7.14 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。
実施例80：

実施例72中の71による化合物72の調製方法によって、原料を化合物52（100 mg、0.16 mmol）及びホルムアルデヒド水溶液（40%、24 mg、0.32 mmol）に置き換えて、33 mgの化合物80を調製した。

MS (ESI, m/z): 635.2, 637.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.84-8.77 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.15(s, 3H), 3.03 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。
実施例81：

化合物81A-1：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を35A（2.4 g、6.3 mmol）に置き換えて、2 gの化合物81A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 351.1, 353.1 [M + H]⁺。
化合物81A：
実施例32中の32Cによる化合物32の調製方法によって、原料を81A-1（590 mg、1.68 mmol）に置き換えて、300 mgの化合物81Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 429.0, 431.0 [M + H]⁺。

化合物81A（88 mg、0.2 mmol）、51B（50 mg、0.2 mmol）及び塩化アンモニウム（109 mg、2 mmol）をエタノール（2 mL）に溶解した。反応系を85 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して40 mgの化合物81を得た。

MS (ESI, m/z): 638.1, 640.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.14 (s, 1H), 8.86-8.79 (m, 2H), 8.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H)。
実施例82：

実施例72中の71による化合物72の調製方法によって、原料を化合物52（85 mg、0.14 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物82を調製した。

MS (ESI, m/z): 663.2, 665.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.63 (s, 1H), 8.84-8.77 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.59-4.43 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
実施例83：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を44A（126 mg、0.35 mmol）及び6A（100 mg、0.35 mmol）に置き換えて、33 mgの化合物83を調製した。

MS (ESI, m/z): 611.2, 613.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.03 (s, 1H), 9.04-8.96 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
実施例84：

化合物84A-1：
実施例47中の10A-1による化合物47A-1の調製方法によって、原料を3-オキソピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル（1693 mg、8.5 mmol）に置き換えて、500 mgの化合物84A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 458.1 [M + H]⁺。
化合物84A-2：
実施例63中の63A-1による化合物63A-2の調製方法によって、原料をホルムアルデヒド水溶液（40%、82 mg、1.1 mmol）に置き換えて、80 mgの化合物84A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 372.2 [M + H]⁺。
中間体84A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を84A-2（80 mg、0.22 mmol）に置き換えて、45 mgの化合物84Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 342.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を84A（70 mg、0.21 mmol）に置き換えて、8 mgの化合物84を調製した。

MS (ESI, m/z): 717.2, 719.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.62 (s, 1H), 8.86-8.71 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 3H)。
実施例85：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を6A（100 mg、0.35 mmol）及び5A（109 mg、0.31 mmol）に置き換えて、46 mgの化合物85を調製した。

MS (ESI, m/z): 598.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.36 (s, 1H), 9.20 (dd, J = 9.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.66-8.64 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76-7.56 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
実施例86：

化合物86A-1：91
実施例51中の2-メトキシ-3-ニトロ-6-クロロピリジンによる化合物51B-1の調製方法によって、原料をイソプロピルアミン（1.57 g、26.5 mmol）に置き換えて、3 gの化合物86A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 212.1 [M + H]⁺。
化合物86A-2：
実施例24の1C-2による化合物24B-1の調製方法によって、原料を86A-1（3 g、14.2 mmol）に置き換えて、3.81 gの化合物86A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 290.0, 292.0 [M + H]⁺。
化合物86A-3：
実施例1中の1A-1による化合物1Aの調製方法によって、原料を86A-2（5.3 g、18.3 mmol）に置き換えて、3.54 gの化合物86A-3を調製した。

MS (ESI, m/z): 338.3 [M + H]⁺。
化合物86A-4：
実施例51中の51B-4による化合物51B-5の調製方法によって、原料を86A-3（3.54 g、10.5 mmol）に置き換えて、1.7 gの化合物86A-4を調製した。

MS (ESI, m/z): 364.1 [M + H]⁺。
化合物86A-5：
実施例51中の51B-5による化合物51B-6の調製方法によって、原料を86A-4（1.7 g、4.68 mmol）に置き換えて、1.6 gの化合物86A-5を調製した。

MS (ESI, m/z): 350.3 [M + H]⁺。
化合物86A-6：
実施例51中の51B-6による化合物51B-7の調製方法によって、原料を86A-5（1.72 g、4.92 mmol）に置き換えて、1.4 gの化合物86A-6を調製した。

MS (ESI, m/z): 332.3 [M + H]⁺。
化合物86A-7：
実施例11中の9A-4による化合物11A-1の調製方法によって、原料を86A-6（1.4 g、4.23 mmol）に置き換えて、1.3 gの化合物86A-7を調製した。

MS (ESI, m/z): 318.1 [M + H]⁺。
化合物86A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を86A-7（1.35 g、4.25 mmol）に置き換えて、0.9 gの化合物86Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 288.2 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を86A（75 mg、0.26 mmol）及び81A（112 mg、0.26 mmol）に置き換えて、56 mgの化合物86を調製した。

MS (ESI, m/z): 680.2, 682.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.00 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66-7.40 (m, 2H), 4.67-4.52 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。
実施例87：

化合物87A-1：
実施例47中の10A-1による化合物47A-1の調製方法によって、原料をテトラヒドロピラノン（204 mg、2.04 mmol）に置き換えて、163 mgの化合物87A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 359.2 [M + H]⁺。
中間体87A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を87A-1（163 mg、0.46 mmol）に置き換えて、130 mgの化合物87Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 329.3 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を87A（50 mg、0.15 mmol）及び2A（55 mg、0.15 mmol）に置き換えて、26 mgの化合物87を調製した。

MS (ESI, m/z): 652.2, 654.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.67 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.1 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.36 (m, 5H), 3.00-2.93 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 7H), 1.84 (s, 3H)。
実施例88：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を87A（50 mg、0.15 mmol）に置き換えて、45 mgの化合物88を調製した。

MS (ESI, m/z): 704.2, 706.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.54 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.73-8.68 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (m, 3H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 4H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.00-1.83 (m, 4H)。
実施例89：

化合物89A：
実施例72中の71による化合物72の調製方法によって、原料を化合物52（150 mg、0.24 mmol）及び6-オキソ-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（102 mg、0.48 mmol）に置き換えて、88 mgの化合物89Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 815.2, 817.2 [M + H]⁺。
化合物89：
実施例63中の63A-1による化合物63A-2の調製方法によって、原料を89A（50 mg、0.06 mmol）に置き換えて、16 mgの化合物89を調製した。

MS (ESI, m/z): 729.2, 731.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.50 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 9.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 8.72-8.65 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.04-3.94 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72-2.64 (m, 5H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
実施例90：

実施例63中の63A-1による化合物63A-2の調製方法によって、原料を89A（50 mg、0.06 mmol）及びアセトン（11 mg、0.14 mmol）に置き換えて、4 mgの化合物90を調製した。

MS (ESI, m/z): 757.2, 759.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.49 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.75-8.64 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.67-7.53 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.07-3.92 (m, 3H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.30-2.55 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
実施例91：

化合物90A-1：
窒素雰囲気下で、ジクロロリン酸エチル（5 g、30.69 mmol）をジクロロメタンに溶解し、反応液を-78 ℃に冷却し、反応液にビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1 M、68 mL、68 mmol）を加え、引き続き当該温度で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に1 Nの塩酸（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（150 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（150 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して1.1 gの化合物90A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 147.3 [M + H]⁺。
化合物91A-2：
化合物91A-1（1.4 g、9.58 mmol）をエタノール（10 mL）に溶解し、その後、反応液に2,4-ジメトキシベンジルアミン（1.92 g、11.45 mmol）を加えた。反応系を90 ℃に加熱して4時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して2 gの化合物91A-2を得た。

MS (ESI) M/Z: 314.1 [M + H]⁺。
化合物91A-3：
窒素雰囲気下で、化合物91A-2（1.1 g、3.51 mmol）を無水テトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し、その後、0 ℃の条件下で反応液に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（1 M、2.81 mL、2.81 mmol）を加え、引き続き当該温度で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（0.1 mL）、15%水酸化ナトリウム水溶液（0.1 mL）及び水（0.3 mL）を加えてクエンチした。反応液を室温で1時間撹拌し続けて減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して0.27 gの化合物91A-3を得た。

MS (ESI) M/Z: 270.1 [M + H]⁺。
化合物91A-4：
実施例1中の1B-1による化合物1B-2の調製方法によって、原料を91A-3（220 mg、0.82 mmol）に置き換えて、200 mgの化合物91A-4を調製した。

MS (ESI, m/z): 413.1 [M + H]⁺。
中間体91A：
実施例1中の1B-2による化合物1Bの調製方法によって、原料を91A-4（150 mg、0.36 mmol）に置き換えて、78 mgの化合物91Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 603.1, 605.1 [M + H]⁺。

化合物91B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を91A（78 mg、0.13 mmol）及び6A（37 mg、0.13 mmol）に置き換えて、50 mgの化合物91Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 853.4, 855.4 [M + H]⁺。
化合物91C：
実施例37中の34による化合物37の調製方法によって、原料を91B（50 mg、0.06 mmol）に置き換えて、35 mgの化合物91Cを調製した。

MS (ESI, m/z): 703.3, 705.3 [M + H]⁺。
化合物91：
実施例72中の71による化合物72の調製方法によって、原料を化合物91C（35 mg、0.05 mmol）及びホルムアルデヒド水溶液（40%、19 mg、0.25 mmol）に置き換えて、10 mgの化合物91を調製した。

MS (ESI, m/z): 717.2, 719.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.72 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.93-3.80 (m, 9H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 5H), 2.47-2.30 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
実施例92：

化合物92A-1：
5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール（9.5 g、45.67 mmol）及びブロモジフルオロ酢酸エチル（13.91 g、68.51 mmol）をジメチルスルホキシド（100 mL）に溶解し、その後、反応液に銅粉（5.80 g、91.35 mmol）を加えた。反応系を80 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（500 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（200 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（200 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/メチルtert-ブチルエーテル=1/1）して6.22 gの化合物92A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 205.3 [M + H]⁺。
化合物92A-2：
化合物92A-1（2.95 g、14.45 mmol）をアセトニトリル（50 mL）に溶解し、その後、反応液にN-ブロモスクシンイミド（5.66 g、31.79 mmol）を加えた。反応系を50 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/メチルtert-ブチルエーテル=1/1）して3.26 gの化合物92A-2を得た。

MS (ESI) M/Z: 283.0, 285.0 [M + H]⁺。
化合物92A-3：
実施例91の91A-2による化合物91A-3の調製方法によって、原料を92A-2（3.76 g、13.28 mmol）に置き換えて、1.6 gの化合物92A-3を調製した。

MS (ESI, m/z): 241.0, 243.0 [M + H]⁺。
化合物92A-4：
化合物92A-3（1.8 g、7.47 mmol）及びピリジン（1.3 g、16.430 mmol）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、その後、0 ℃の条件下で反応液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（4.21 g、14.97 mmol）を滴下した。反応液を室温に昇温して1時間撹拌し続けた後、アンモニア水（12 mL）を加え、反応系を50 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をジクロロメタン（30 mL）に溶解し、その後、トリエチルアミン（1.52 g、15 mmol）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（8.18 g、37.49 mmol）を加え、引き続き室温で2時間撹拌した。反応液に水（80 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×2回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/メチルtert-ブチルエーテル=1/1）して1.6 gの化合物92A-4を得た。

MS (ESI) M/Z: 340.0, 342.0 [M+H]⁺。
化合物92A-5：
実施例51中の51B-4による化合物51B-5の調製方法によって、原料を92A-4（650 mg、1.91 mmol）及び1A（681 mg、2.29 mmol）に置き換えて、700 mgの化合物92A-5を調製した。

MS (ESI, m/z): 431.2 [M + H]⁺。
化合物92A-6：
実施例42の42A-6による化合物42A-7の調製方法によって、原料を92A-5（700 mg、1.63 mmol）に置き換えて、387 mgの化合物92A-6を調製した。

MS (ESI, m/z): 311.0 [M + H]⁺。
中間体92A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を92A-6（120 mg、0.39 mmol）に置き換えて、100 mgの化合物92Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 281.1 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を92A（100 mg、0.36 mmol）及び2A（129 mg、0.36 mmol）に置き換えて、38 mgの化合物92を調製した。

MS (ESI, m/z): 604.1, 606.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.60 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -92.73。
実施例93：

化合物93A：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を16A（48 mg、0.19 mmol）及び76A（100 mg、0.23 mmol）に置き換えて、50 mgの化合物93Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 636.2, 638.2 [M + H]⁺。
化合物93B：
実施例72中の71による化合物72の調製方法によって、原料を化合物93A（50 mg、0.08 mmol）及び6-オキソ-2-アザスピロ［3.3］ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（33 mg、0.16 mmol）に置き換えて、62 mgの化合物93Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 831.2, 833.2 [M + H]⁺。
化合物93：
実施例63中の63A-1による化合物63A-2の調製方法によって、原料を93B（62 mg、0.08 mmol）に置き換えて、7 mgの化合物93を調製した。

MS (ESI, m/z): 745.2, 747.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.74 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 9.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.49-4.22 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.27-3.05 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 3H), 0.91-0.80 (m, 1H)。
実施例94：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を6A（70 mg、0.24 mmol）及び7A（72 mg、0.24 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物94を調製した。

MS (ESI, m/z): 546.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.94 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 9.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
実施例95：

化合物95A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を4-アミノ-3-ヨードピリジン（500 mg、2.27 mmol）及び2,4,5-トリクロロピリミジン（414 mg、2.27 mmol）に置き換えて、290 mgの化合物95Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 366.9, 368.9 [M + H]⁺。
化合物95B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を6A（100 mg、0.35mmol）及び95A（128 mg、0.35 mmol）に置き換えて、65 mgの化合物95Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 617.1, 619.1 [M + H]⁺。
化合物95：
実施例1中の1B-1による化合物1B-2の調製方法によって、原料を95B（60 mg、0.1 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物95を調製した。

MS (ESI, m/z): 567.2, 569.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.43 (s, 1H), 8.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 8.89 (s, 3H), 8.84 (s, 3H), 3.33 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
実施例96：

化合物96A-1：
実施例47中の10A-1による化合物47A-1の調製方法によって、原料をN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン（1.35 g、6.8 mmol）に置き換えて、0.9 gの化合物96A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 458.3 [M + H]⁺。
化合物96A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を96A-1（900 mg、1.97 mmol）に置き換えて、750 mgの化合物96Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 427.1 [M + H]⁺。

化合物96B：
実施例81中の81Aと51Bによる化合物81の調製方法によって、原料を96A（100 mg、0.23 mmol）及び1B（106 mg、0.26 mmol）に置き換えて、65 mgの化合物96Bを調製した。
MS (ESI, m/z): 803.4, 805.4 [M + H]⁺。
化合物96：
実施例63中の63A-1による化合物63A-2の調製方法によって、原料を96B（65 mg、0.08 mmol）及び3,3-ジフルオロシクロブタノン（46 mg、0.43 mmol）に置き換えて、3 mgの化合物96を調製した。

MS (ESI, m/z): 793.2, 795.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.48 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 9.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.73-8.68 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.72 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 3H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.97 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 3H), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.34-1.24 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 1H)。
化合物97：

化合物97A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を4-アミノ-3-ヨードピリジン（500 mg、2.27 mmol）に置き換えて、130 mgの化合物97Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 410.8, 412.8 [M + H]⁺。
化合物97B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を6A（91 mg、0.32 mmol）及び97A（130 mg、0.32 mmol）に置き換えて、71 mgの化合物97Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 661.0, 663.0 [M + H]⁺。
化合物97：
実施例1中の1B-1による化合物1B-2の調製方法によって、原料を97B（70 mg、0.11 mmol）に置き換えて、23 mgの化合物97を調製した。

MS (ESI, m/z): 611.2, 613.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.23 (s, 1H), 8.73-8.66 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32-8.25 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
実施例98：

化合物98A：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を56A（300 mg、0.76 mmol）に置き換えて、336 mgの化合物98Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 768.2, 770.2 [M + H]⁺。
化合物98B：
実施例37中の34による化合物37の調製方法によって、原料を98A（326 mg、0.42 mmol）に置き換えて、265 mgの化合物98Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 648.0, 650.0 [M + H]⁺。
化合物98：
実施例56中の56Cによる化合物56の調製方法によって、原料を化合物98B（260 mg、0.4 mmol）及び3-ブロモオキセタン（165 mg、1.2 mmol）に置き換えて、50 mgの化合物98を調製した。

MS (ESI, m/z): 704.2, 706.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.57 (s, 1H), 9.02 (dd, J = 9.3 Hz, 5.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.41-5.29 (m, 1H), 5.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98-3.86 (m, 4H), 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
化合物99：

化合物99A-1：
窒素雰囲気下で、2-メチル-3-ブロモピリジン（5 g、28.9 mmol）をテトラヒドロフラン（80 mL）に溶解し、その後、-78 ℃の条件下で、反応液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（2 M、14.5 mmol、29 mmol）を徐々に滴下し、引き続き当該温度で1時間撹拌した。反応液にN,N-ジメチルホルムアミド（2.11 g、28.9 mmol）を滴下し、引き続き当該温度で30分間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液にメタノール（30 mL）を加えてクエンチした。その後、反応液に氷酢酸（1.74 g、28.9 mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（1.31 g、34.68 mmol）を加え、反応液を室温に昇温して10分間撹拌し続け、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して4.5 gの化合物99A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 201.8, 203.8 [M + H]⁺。
化合物99A-2：
実施例51中の40A-2による化合物51A-1の調製方法によって、原料を99A-1（2 g、9.89 mmol）に置き換えて、2.5 gの化合物99A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 330.9, 332.9 [M + H]⁺。
化合物99A-3：
化合物99A-2（2.5 g、7.55 mmol）をエタノール（30 mL）に溶解し、その後、反応液にヒドラジン水和物（1.51 g、30.19 mmol）を加えた。反応系を80 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却し、析出された固体をろ過し、乾燥した。ろ過ケーキをジクロロメタン（30 mL）に溶解し、反応液にトリエチルアミン（1.81 g、17.88 mmol）及び炭酸ジ-tert-ブチル（2.93 g、13.43 mmol）を加え、引き続き室温で16時間撹拌した。反応液に水（80 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（80 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（80 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して2.5 gの化合物99A-3を得た。

MS (ESI, m/z): 300.9, 302.9 [M + H]⁺。
化合物99A-4：
実施例1中の1C-6による1C-7の調製方法によって、原料を99A-3（800 mg、2.65 mmol）に置き換えて、470 mgの化合物99A-4を調製した。

MS (ESI, m/z): 392.1 [M + H]⁺。
化合物99A-5：
実施例42の42A-6による42A-7の調製方法によって、原料を99A-4（700 mg、1.78 mmol）に置き換えて、400 mgの化合物99A-5を調製した。

MS (ESI, m/z): 272.2 [M + H]⁺。
化合物99A-6：
実施例8の8A-8による化合物8A-9の調製方法によって、原料を99A-5（400 mg、1.66 mmol）に置き換えて、230 mgの化合物99A-6を調製した。

MS (ESI, m/z): 286.3 [M + H]⁺。
中間体99A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を99A-6（230 mg、0.81 mmol）に置き換えて、160 mgの化合物99Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 256.3 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を99A（35 mg、0.14 mmol）及び2A（50 mg、0.14 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物99を調製した。

MS (ESI, m/z): 579.1, 581.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.55 (s, 1H), 8.46-8.34 (m, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 6.4, 6.8 Hz, 1H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。
実施例100：

化合物100A：
実施例2中の2Aの調製方法によって、原料を44A-1（1 g、5.88 mmol）及び2,4,5-トリクロロピリミジン（2.16 g、11.75 mmol）に置き換えて、75 mgの化合物100Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 317.2, 319.2 [M + H]⁺。
化合物100：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を100A（70 mg、0.22 mmol）及び6A（63 mg、0.22 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物100を調製した。

MS (ESI, m/z): 567.2, 569.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.20 (s, 1H), 9.09-9.04 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
実施例101：

化合物101A-1：
実施例76の1B-2による化合物76A-1の調製方法によって、原料を2-（ジメチルホスホリル）アニリン（5 g、29.6 mmol）に置き換えて、770 mgの化合物101A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 186.2 [M + H]⁺。
中間体101A：
実施例2中の2-（ジメチルホスホリル）アニリンによる化合物2Aの調製方法によって、原料を101A-1（770 mg、4.16 mmol）に置き換えて、330 gの化合物101Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 376.0, 378.0 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を101A（80 mg、0.22 mmol）及び47A（76 mg、0.22 mmol）に置き換えて、88 mgの化合物101を調製した。

MS (ESI, m/z): 681.2, 683.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 3H), 7.44-7.13 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.63 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
実施例102：

実施例22の2による化合物22の調製方法によって、原料を27（120 mg、0.2 mmol）に置き換えて、30 mgの化合物102を調製した。

MS (ESI, m/z): 532.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.02 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80(s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
実施例103：

実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を35A-1（700 mg、3.68 mmol）及び2,4,5-トリクロロピリミジン（1350 mg、7.36 mmol）に置き換えて、720 mgの化合物103Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 337.0, 339.0 [M + H]⁺。

化合物103B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を103A（150 mg、0.46 mmol）及び6A（127 mg、0.46 mmol）に置き換えて、100 mgの化合物103Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 587.0, 589.0 [M + H]⁺。
化合物103C：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を103B（100 mg、0.17 mmol）に置き換えて、80 mgの化合物103Cを調製した。

MS (ESI, m/z): 557.3, 559.3 [M + H]⁺。
化合物103：
実施例32中の中間体32Cによる32の調製方法によって、原料を103C（50 mg、0.09 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物103を調製した。

MS (ESI, m/z): 635.3, 637.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.16 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.93-3.80 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 5H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
実施例104：

実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を35A-1（500 mg、2.63 mmol）及び2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン（857 mg、5.26 mmol）に置き換えて、510 mgの化合物104Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 317.2, 319.2 [M + H]⁺。

化合物104B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を104A（100 mg、0.32 mmol）及び6A（90 mg、0.32 mmol）に置き換えて、80 mgの化合物104Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 567.3 [M + H]⁺。
化合物104C：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を104B（75 mg、0.13 mmol）に置き換えて、65 mgの化合物104Cを調製した。

MS (ESI, m/z): 536.8 [M + H]⁺。
化合物104：
実施例32中の中間体32Cによる32の調製方法によって、原料を104C（50 mg、0.09 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物104を調製した。

MS (ESI, m/z): 615.4 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.81-8.77 (m, 2H), 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95-2.87 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
実施例105：

化合物105A：
実施例81中の81Aと51Bによる化合物81の調製方法によって、原料を96A（227 mg、0.53 mmol）及び101A（200 mg、0.53 mmol）に置き換えて、146 mgの化合物105Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 767.2, 769.2 [M + H]⁺。
化合物105：
実施例63中の63A-1による化合物63A-2の調製方法によって、原料を105A（70 mg、0.09 mmol）に置き換えて、8 mgの化合物105を調製した。

MS (ESI, m/z): 709.3, 711.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51-3.23 (m, 6H), 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
実施例106：

実施例32中の中間体32Cによる32の調製方法によって、原料を53B（100 mg、0.17 mmol）及び無水酢酸（34 mg、0.33 mmol）に置き換えて、63 mgの化合物106を調製した。

MS (ESI, m/z): 643.2, 645.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.62-6.31 (m, 2H), 3.94-3.78 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
実施例107：

実施例72中の71による化合物72の調製方法によって、原料を化合物81（40 mg、0.06 mmol）及びホルムアルデヒド水溶液（40%、10 mg、0.13 mmol）に置き換えて、10 mgの化合物107を調製した。

MS (ESI, m/z): 652.1, 654.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.16 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H)。
実施例108：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を99A（80 mg、0.31 mmol）に置き換えて、40 mgの化合物108を調製した。

MS (ESI, m/z): 631.1, 633.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.48 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31-8.27 (m, 3H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
実施例109：

化合物109A-1：
化合物1B-1（6.9 g、25.46 mmol）及びトリエチルアミン（12.88 g、127.28 mmol）をメタノール（100 mL）に溶解し、その後、反応液に［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（1.86 g、2.55 mmol）を加えた。反応液に一酸化炭素（50 atm）を充填し、70 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却し、減圧によってガスを排出し、そして減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/10）して1.5 gの化合物109A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 204.3 [M + H]⁺。
中間体109A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を109A-1（1.5 g、7.38 mmol）に置き換えて、0.5 gの化合物109Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 394.0, 396.0 [M + H]⁺。

化合物109B：
実施例81中の81Aと51Bによる化合物81の調製方法によって、原料を109A（350 mg、0.89 mmol）及び6A（254 mg、0.89 mmol）に置き換えて、400 mgの化合物を109B調製した。

MS (ESI, m/z): 644.2, 646.2 [M + H]⁺。
化合物109C：
実施例1中の1C-2による化合物1C-3の調製方法によって、原料を109B（400 mg、0.62 mmol）に置き換えて、150 mgの化合物109Cを調製した。

MS (ESI, m/z): 630.1, 632.1 [M + H]⁺。
化合物109：
実施例48の48A-4による化合物48A-5の調製方法によって、原料を109C（50 mg、0.08 mmol）に置き換えて、7 mgの化合物109を調製した。

MS (ESI, m/z): 657.2, 659.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 6H)。
実施例110：

化合物110A-1：
2-アミノ-3-ニトロ-4-クロロピリジン（3 g、17.29 mmol）及びクロロアセトアルデヒド水溶液（40%、5.09 g、25.928 mmol）を1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解し、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、析出された固体をろ過し、ろ過ケーキをエーテル（5 mL×3）で洗浄した。ろ過ケーキを乾燥し、2.8 gの化合物110A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 198.3, 200.3 [M + H]⁺。
化合物110A-2：
化合物110A-1（800 mg、4.05 mmol）をアンモニアメタノール（7 M、20 mL）に溶解し、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して100 mgの化合物110A-2を得た。

MS (ESI, m/z): 179.2 [M + H]⁺。
中間体110A：
実施例1中の1B-2による化合物1Bの調製方法によって、原料を110A-2（500 mg、2.81 mmol）に置き換えて、480 mgの化合物110Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 368.9, 370.9 [M + H]⁺。

化合物110B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を110A（290 mg、0.79 mmol）及び6A（150 mg、0.52 mmol）に置き換えて、160 mgの化合物110Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 619.1, 621.1 [M + H]⁺。
化合物110C：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を110B（150 mg、0.24 mmol）に置き換えて、130 mgの化合物110Cを調製した。

MS (ESI, m/z): 589.3, 591.3 [M + H]⁺。
化合物110：
実施例32中の中間体32Cによる32の調製方法によって、原料を110C（150 mg、0.25 mmol）に置き換えて、16 mgの化合物110を調製した。

MS (ESI, m/z): 667.2, 669.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。
実施例111：

化合物111A-1：
2-メチル-4-アミノピリジン（6 g、55.48 mmol）及び炭酸ナトリウム（4.12 g、38.84 mmol）を水（30 mL）に溶解し、その後、反応液に数回に分けてヨウ化カリウム（11.97 g、72.13 mmol）及びヨウ素（11.27 g、44.39 mmol）を加えた。反応系を100 ℃に加熱して5時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却した。混合液を酢酸エチル（50 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して0.83 gの化合物111A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 235.0 [M + H]+。
化合物111A-2：
実施例1中の1B-1による化合物1B-2の調製方法によって、原料を111A-1（400 mg、1.71 mmol）に置き換えて、238 mgの化合物111A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 185.3 [M + H]⁺。
中間体111A：
実施例1中の1B-2による化合物1Bの調製方法によって、原料を111A-2（238 mg、1.29 mmol）に置き換えて、27 mgの化合物111Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 375.0, 377.0 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を111A（22 mg、0.06 mmol）及び6A（17 mg、0.06 mmol）に置き換えて、6 mgの化合物111を調製した。

MS (ESI, m/z): 625.2, 627.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.33 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.01 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
実施例112：

化合物112A-1：
実施例1中の化合物1C-2による化合物1C-3の調製方法によって、原料を8A-3（2.05 g、6.65 mmol）に置き換えて、1.19 gの化合物112A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 280.9 [M + H]⁺。
化合物112A-2：
実施例1中の化合物1C-3による化合物1C-4の調製方法によって、原料を112A-1（1.2 g、4.29 mmol）に置き換えて、952 mgの化合物112A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 352.1 [M + H]⁺。
化合物112A-3：
実施例1中の化合物1C-6による化合物1C-7の調製方法によって、原料を112A-2（930 mg、2.65 mmol）に置き換えて、885 mgの化合物112A-3を調製した。

MS (ESI, m/z): 395.2 [M + H]⁺。
化合物112A-4：
実施例1中の化合物1C-7による化合物1C-8の調製方法によって、原料を112A-3（885 mg、2.24 mmol）に置き換えて、645 mgの化合物112A-4を調製した。

MS (ESI, m/z): 295.1 [M + H]⁺。
化合物112A-5：
実施例56中の化合物56A-3による化合物56A-4の調製方法によって、原料を112A-4（330 mg、1.12 mmol）に置き換えて、260 mgの化合物112A-5を調製した。

MS (ESI, m/z): 317.3 [M + H]⁺。
中間体112A：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を112A-5（260 mg、0.82 mmol）に置き換えて、160 mgの化合物112Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 287.3 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を112A（57 mg、0.2 mmol）及び81A（86 mg、0.2 mmol）に置き換えて、36 mgの化合物112を調製した。

MS (ESI, m/z): 679.2, 681.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.08 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.10-3.02 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例113：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を81A（80 mg、0.19 mmol）及び23A（50 mg、0.19 mmol）に置き換えて、13 mgの化合物113を調製した。

MS (ESI, m/z): 662.1, 664.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.21 (s, 1H), 8.89-8.83 (m, 2H), 8.49-8.46 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H)。
実施例114：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を81A（123 mg、0.29 mmol）及び16A（70 mg、0.29 mmol）に置き換えて、3 mgの化合物114を調製した。

MS (ESI, m/z): 637.2, 639.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (s, 1H), 8.82-8.76 (m, 2H), 8.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 5H)。
実施例115：

実施例48の48A-4による化合物48A-5の調製方法によって、原料を109C（110 mg、0.17 mmol）及び炭酸水素アンモニウム（28 mg、0.35 mmol）に置き換えて、5 mgの化合物115を調製した。

MS (ESI, m/z): 629.1, 631.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 13.45 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.78-8.76 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
実施例116：

化合物116A-1：
実施例1中の化合物1C-7による化合物1C-8の調製方法によって、原料を99A-4（1 g、2.56 mmol）に置き換えて、750 mgの化合物116A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 291.1 [M + H]⁺。
化合物116A-2：
実施例56中の化合物56A-3による化合物56A-4の調製方法によって、原料を116A-1（500 mg、1.53 mmol）に置き換えて、370 mgの化合物116A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 314.3 [M + H]⁺。
中間体116A：
実施例1中の1C-9による化合物1Cの調製方法によって、原料を116A-2（70 mg、0.22 mmol）に置き換えて、55 mgの化合物116Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 284.1 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を116A（50 mg、0.18 mmol）及び81A（76 mg、0.18 mmol）に置き換えて、10 mgの化合物116を調製した。

MS (ESI, m/z): 676.3, 678.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 3H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
実施例117：

化合物84（60 mg、0.25 mmol）はキラルカラムで分取され、分取条件としては、キラルカラムはCHIRAL ART Cellulose-SBで、2×25 cm、5 μmであり、流動相Aはn-ヘキサン（10 mMアンモニアメタノール溶液）で、流動相Bはエタノールで、流速は20 mL/minで、16分間において20% Bでアイソクラティック溶離し、検出波長は262 nmで、RT₁は10.7分間、RT₂は13.2分間であった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、保持時間が10.7分間の18 mgの化合物117A（100% ee）及び保持時間が13.2分間の18 mgの化合物117B（98.4% ee）を得た。

117A：MS (ESI, m/z): 717.2, 719.2 [M + H]⁺。

117B：MS (ESI, m/z): 717.2, 719.2 [M + H]⁺。

117A：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.49 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.04-3.88 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.50-3.38 (m, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.02 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 1H)。

117B：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.52 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 9.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.00-3.86 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 3H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.04 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.60-1.43 (m, 1H)。
実施例118：

化合物118A-1：
化合物81A-1（600 mg、1.71 mmol）をピリジン（25 mL）に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、反応液に3-クロロプロパンスルホニルクロリド（453 mg、2.56 mmol）を加えた。反応系を40 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で蒸留させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して456 mgの化合物118A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 490.9, 492.9, 494.9 [M + H]⁺。
化合物118A：
化合物118A-1（200 mg、0.41 mmol）及び無水炭酸カリウム（112 mg、0.81 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解した。反応系を50 ℃に加熱して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（50 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（50 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して150 mgの化合物118Aを得た。

MS (ESI) M/Z: 454.9, 456.9 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を118A（42 mg、0.09 mmol）及び6A（32 mg、0.11 mmol）に置き換えて、25 mgの化合物118を調製した。

MS (ESI, m/z): 705.2, 707.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.90-8.79 (m, 2H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.22-3.93 (m, 3H), 2.81-2.64 (m, 2H), 1.33 (s, 6H)。
実施例119：

化合物119A-1：
室温と窒素雰囲気下で、o-ニトロフルオロベンゼン（4 g、28.35 mmol）及びメタンスルホンアミド（4.04 g、42.52 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解した。その後、反応液に数回に分けてカリウムtert-ブトキシド（6.36 g、56.7 mmol）を加え、反応系を80 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して3 gの化合物119A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 215.1 [M - H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.79 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.18 (s, 3H)。
化合物119A-2：
化合物119A-1（3 g、13.88 mmol）及びヨードイソプロパン（7.08 g、41.63 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解した。その後、反応液に炭酸セシウム（13.56 g、41.63 mmol）を加えた、反応系を80 ℃に加熱して5時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して2.5 gの化合物119A-2を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz , 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
化合物119A-3：
実施例1中の中間体1C-9による1Cの調製方法によって、原料を119A-2（2.5 g、8.96 mmol）に置き換えて、1.85 gの化合物119A-3を調製した。

MS (ESI, m/z): 229.2 [M + H]⁺。
中間体119A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を119A-3（1.5 g、6.57 mmol）に置き換えて、200 mgの化合物119Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 418.9, 420.9 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を119A（40 mg、0.095 mmol）に置き換えて、5 mgの化合物119を調製した。

MS (ESI, m/z): 641.2, 643.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.68-7.44 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例120：

化合物120A-1：
化合物6A-1（5 g、14.24 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解し、反応液に塩化水素のジオキサン溶液（4 M、40 mL）を加えた。反応系を室温で1.5時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させて3.6 gの化合物120A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 252.2 [M + H]⁺。
化合物120A-2：
化合物120A-1（500 mg、1.74 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解した。その後、反応液に無水炭酸カリウム（719 mg、5.2 mmol）、ヨウ化ナトリウム（131 mg、0.87 mmol）及び2-ブロモイソ酪酸エチル（679 mg、3.48 mmol）を加えた。反応系を80 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/酢酸エチル＝1/1）して381 mgの化合物120A-2を得た。

MS (ESI, m/z): 366.1 [M + H]⁺。
化合物120A-3：
窒素雰囲気下で、化合物120A-2（500 mg、1.68 mmol）、1A（827.47 mg、2.36 mmol）及び炭酸カリウム（465 mg、3.37 mmol,）を1,4-ジオキサン（5 mL）及び水（1 mL）の混合溶媒に溶解した。その後、反応液にビス（1-アダマンチル）n-ブチルホスフィン（60 mg、0.17 mmol）及びクロロ［（n-ブチルジ（1-アダマンチル）ホスフィン）-2-（2-アミノビフェニル）］パラジウム（II）（113 mg、0.17 mmol）を加えた。反応系を80 ℃に加熱して3時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/酢酸エチル＝1/1）して460 mgの化合物120A-3を得た。

MS (ESI, m/z): 409.2 [M + H]⁺。
化合物120A-4：
窒素雰囲気下で、化合物120A-3（2 g、4.9 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解した。-78 ℃の条件下で、反応液に水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（1.5 M、8.17 mL、12.25 mmol）を徐々に滴下し、引き続き当該温度で30分間撹拌した。反応系を室温に徐々に昇温して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して0.75 gの化合物120A-4を得た。

MS (ESI, m/z): 367.1 [M + H]⁺。
化合物120A-5：
窒素雰囲気下で、化合物120A-4（700 mg、1.91 mmol）をジクロロメタン（7 mL）に溶解した。-78 ℃の条件下で、反応液にジエチルアミノサルファートリフルオリド（3080 mg、19.11 mmol）を徐々に滴下し、引き続き当該温度で30分間撹拌した。反応系を室温に徐々に昇温して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（20 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（20 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して164 mgの化合物120A-5を得た。

MS (ESI, m/z): 369.4 [M + H]⁺。
化合物120A-6：
実施例1中の1C-8による1C-9の調製方法によって、原料を120A-5（150 mg、0.41 mmol）に置き換えて、104 mgの化合物120A-6を調製した。

MS (ESI, m/z): 349.1 [M + H]⁺。
中間体120A：
実施例1中の1C-9による1Cの調製方法によって、原料を120A-6（104 mg、0.3 mmol）に置き換えて、86 mgの化合物120Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 319.1 [M + H]⁺。

化合物120A（60 mg、0.19 mmol）及び81A（73 mg、0.17 mmol）をエタノール（1.5 mL）に溶解した。反応液をマイクロ波リアクターで150 ℃に加熱し、40分間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝20/1）して26 mgの化合物120を得た。

MS (ESI) M/Z: 711.2, 713.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.14 (s, 1H), 8.84-8.81 (m, 2H), 8.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, J = 9.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.46-3.42 (m, 3H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。

¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -140.58。
実施例121：

化合物121A-1：
実施例1中の1C-9による1Cの調製方法によって、原料を32A（500 mg、1.52 mmol）に置き換えて、380 mgの化合物121A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 298.9, 300.9 [M + H]⁺。
化合物121A：
実施例32中の32Cによる化合物32の調製方法によって、原料を121A-1（200 mg、0.67 mmol）に置き換えて、150 mgの化合物121Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 376.9, 378.9 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を121A（70 mg、0.19 mmol）及び16A（54 mg、0.22 mmol）に置き換えて、22 mgの化合物121を調製した。

MS (ESI, m/z): 585.1, 587.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.02 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 2H)。
実施例122：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を119A（60 mg、0.14 mmol）及び16A（35 mg、0.14 mmol）に置き換えて、15 mgの化合物122を調製した。

MS (ESI, m/z): 627.2, 629.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 4.2 Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例123：

化合物123A：
化合物81A（200 mg、0.47 mmol）及びヨードイソプロパン（237 mg、1.39 mmol）をジメチルスルホキシド（3 mL）に溶解した。その後、反応液に炭酸セシウム（455 mg、1.4 mmol）を加えた、反応系を80 ℃に加熱して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して逆相C18カラムにより直接精製した。精製条件としては、カラムは40 gのC18逆相カラムで、流動相は水（0.1%のギ酸を含む）及びアセトニトリルで、流速は35 mL/分間で、勾配は30分間において、アセトニトリルが10%から60%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、70 mgの化合物123Aを得た。

MS (ESI) M/Z: 470.9, 472.9 [M + H]⁺。
化合物123：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を123A（70 mg、0.15 mmol）及び16A（36 mg、0.15 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物123を調製した。
MS (ESI, m/z): 679.2, 681.2 [M + H]⁺。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.82-8.74 (s, 3H), 8.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.83-7.63 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.35 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
実施例124：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を119A（60 mg、0.14 mmol）及び6A（41 mg、0.14 mmol）に置き換えて、2 mgの化合物124を調製した。

MS (ESI, m/z): 669.3, 671.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.44-8.38 (m, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.378 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.96-2.93 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例125：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を73A（32 mg、0.1 mmol）及び81A（42 mg、0.1 mmol）に置き換えて、3 mgの化合物125を調製した。

MS (ESI, m/z): 719.1, 721.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.86-8.82 (m, 2H), 8.72-8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57-7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.03-3.01 (m, 5H)。

¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO-d₆) δ -69.58。

実施例126：

化合物126A-1：
無水炭酸ナトリウム（3.59 g、33.87 mmol）をジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（2 M、13.5 mL）に加えた。その後、反応液に数回に分けてo-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（5 g、22.56 mmol）を加え、引き続き室温で16時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させて4.6 gの化合物126A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 231.1 [M + H]⁺。
化合物126A-2：
実施例1中の1C-9による1Cの調製方法によって、原料を126A-1（4.6 g、19.98 mmol）に置き換えて、3.5 gの化合物126A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 201.1 [M + H]⁺。
中間体126A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を126A-2（500 mg、2.5 mmol）に置き換えて、100 mgの化合物126Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 391.0, 393.0 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を126A（70 mg、0.18 mmol）及び6A（56 mg、0.18 mmol）に置き換えて、43 mgの化合物126を調製した。

MS (ESI, m/z): 641.3, 643.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (s, 1H), 8.44-8.22 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.54-7.32 (m, 1H), 7.25-7.07 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 3.97-3.63 (m, 7H), 3.39-3.15 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 1.30 (s, 6H)。
実施例127：

化合物127A-1：
トリエチルアミン（11.42 g、112.81 mmol）をメチルアミン塩酸塩（4.57 g、67.69 mmol）のジクロロメタン（100 mL）に加えた。その後、反応液に数回に分けてo-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（5 g、22.56 mmol）を加え、引き続き室温で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（100 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させて4.5 gの化合物127A-1を得た。

MS (ESI, m/z): 217.1 [M + H]⁺。
化合物127A-2：
実施例1中の1C-9による1Cの調製方法によって、原料を127A-1（2.7 g、12.49 mmol）に置き換えて、2.2 gの化合物127A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 187.1 [M + H]⁺。
化合物127A：
5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン（1224 mg、5.37 mmol）及び化合物127A-2（500 mg、2.69 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、その後、反応液に無水炭酸カリウム（1113 mg、8.05 mmol）を加えた。反応液を45 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して反応液に水（50 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（50 mL×3回）で抽出し、有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×3回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：酢酸エチル）して450 mgの化合物127Aを得た。

MS (ESI) M/Z: 377.0, 379.0 [M+H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を127A（100 mg、0.27 mmol）及び6A（114 mg、0.4 mmol）に置き換えて、8 mgの化合物127を調製した。

MS (ESI, m/z): 627.3, 629.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.64 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
実施例128：

化合物128A-1：
実施例1中の中間体1B-2による1Bの調製方法によって、原料を2-ニトロ-4-フルオロアニリン（5 g、32.05 mmol）に置き換えて、8.5 gの化合物128A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 347.0, 349.0 [M + H]⁺。
化合物128-2：
実施例1中の1C-9による1Cの調製方法によって、原料を128A-1（8.5 g、24.4 mmol）に置き換えて、6.2 gの化合物128A-2を調製した。

MS (ESI, m/z): 317.0, 319.0 [M + H]⁺。
化合物128A：
実施例32中の32Cによる化合物32の調製方法によって、原料を128A-2（400 mg、1.27 mmol）に置き換えて、360 mgの化合物128Aを調製した。

MS (ESI, m/z): 395.0, 397.0 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を128A（70 mg、0.18 mmol）及び6A（51 mg、0.18 mmol）に置き換えて、40 mgの化合物128を調製した。

MS (ESI, m/z): 645.1, 647.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.03 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.94-2.91 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。

¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -117.35。
実施例129：

実施例48の48A-4による化合物48A-5の調製方法によって、原料を109C（100 mg、0.16 mmol）に置き換えて、9 mgの化合物129を調製した。

MS (ESI, m/z): 643.2, 645.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.05 (s, 1H), 10.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.01-8.87 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 7.73-7.49 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 5H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
実施例130：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を87A（100 mg、0.31 mmol）及び81A（81 mg、0.19 mmol）に置き換えて、42 mgの化合物130を調製した。

MS (ESI, m/z): 721.2, 723.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.25 (s, 1H), 8.86-8.82 (m, 2H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36-8.19 (m, 2H), 7.85-7.50 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.39-4.03 (m, 3H), 3.90 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.53-3.34 (m, 5H), 3.09-2.80 (m, 4H), 2.15-1.78 (m, 4H)。
実施例131：

化合物131A-1：
化合物21A-2（5.8 g、25.89 mmol）をピリジン（60 mL）に溶解した。その後、反応液にメタンスルホニルクロリド（14.82 g、129.43 mmol）を加え、反応系を50 ℃に加熱して5時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝10/1）して5.1 gの化合物131A-1を得た。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13-9.09 (m, 2H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 6H)。
化合物131A-2：
化合物131A-1（8 g、21 mmol）をメタノール（80 mL）及びテトラヒドロフラン（80 mL）の混合溶媒に溶解した。その後、0 ℃の条件下で、上記反応液に50%の水酸化ナトリウム水溶液（33.6 g、420 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して1時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、水（200 mL）で反応液を希釈した後、濃塩酸でそのpHを6に調節した。3：1のクロロホルム/イソプロピルアルコールの混合溶媒で混合液を抽出（80 mL×3回）した。有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（300 mL×2回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝5/1）して6 gの化合物131A-2を得た。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.83 (br s, 1H), 9.09-9.01 (m, 2H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H)。
化合物131A-3：
実施例21中の21A-4による化合物21A-5の調製方法によって、原料を131A-2（3 g、9.9 mmol）に置き換えて、3 gの化合物131A-3を調製した。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.92-8.90 (m, 2H), 8.06-8.02 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。
化合物131A-4：
実施例21中の21A-5による化合物21A-6の調製方法によって、原料を131A-3（2.8 g、8.8 mmol）に置き換えて、4 gの化合物131A-4を調製した。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
化合物131A-5：
実施例21中の21A-6による化合物21A-7の調製方法によって、原料を131A-4（1 g、2.8 mmol）に置き換えて、0.68 gの化合物131A-5を調製した。

MS (ESI, m/z): 253.2 [M + H]⁺。
中間体131A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を化合物131A-5（650 mg、2.6 mmol）に置き換えて、1 gの化合物131Aを調製した。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (s, 1H), 9.05-8.97 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を131A（80 mg、0.18 mmol）及び6A（54 mg、0.19 mmol）に置き換えて、42 mgの化合物131を調製した。

MS (ESI, m/z): 693.2, 695.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78-8.70 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 5H), 2.94-2.91 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 6H)。
実施例132：

化合物132A-1：
チオ尿素（7.09 g、93.15 mmol）をエタノール（75 mL）に溶解した。その後、反応液に（2-クロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（15 g、93.15 mmol）を加え、反応液を80 ℃に加熱して1時間撹拌し続けた。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮させ、残留物をN-クロロスクシンイミド（49.75 g、372.6 mmol）及び塩化水素のエタノール溶液（2 M、40 mL、700.7 mmol）を含むアセトニトリル（120 mL）に加えた。当該反応液を引き続き室温で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝3/1）して20 gの化合物132A-1を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 5.14 (s, 2H)。
化合物132A-2：
化合物132A-1（20 g、88.86 mmol）をアセトン（150 mL）に溶解し、その後、0 ℃の条件下で、反応液にアンモニア水（100 mL）を加えた。反応系を室温に昇温して2時間撹拌し続けた。TLCのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を減圧下で濃縮させた。濃塩酸でそのpHを2に調節し、混合液を酢酸エチル（300 mL×3回）の混合溶媒で抽出した。有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（300 mL×2回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させて14.5 gの化合物132A-2を得た。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ7.54-7.47 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 4.46 (s, 2H)。
化合物132A-3：
窒素雰囲気下で、化合物132-2（7.5 g、36.47 mmol）、無水炭酸カリウム（10.08 g、72.94 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（3.34 g、3.65 mmol）及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（3.1 g、7.29 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解した。反応系を80 ℃に加熱して16時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を室温に冷却して水（100 mL）を加えてクエンチした。混合液を酢酸エチル（150 mL×3回）の混合溶媒で抽出した。有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（100 mL×2回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝2/1）して4.5 gの化合物132A-3を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.26 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.41 (s, 2H)。
化合物132A-4：
化合物132A-3（500 mg、2.96 mmol）を氷酢酸（5 mL）に溶解した。0 ℃の条件下で、反応液に臭素（496 mg、3.1 mmol）を加えた。反応系を室温に昇温して2時間撹拌し続けた。TLCのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を逆相C18カラムにより直接精製した。精製条件としては、カラムは40 gのC18逆相カラムで、流動相は水（0.1%のギ酸を含む）及びアセトニトリルで、流速は35 mL/分間で、勾配は30分間において、アセトニトリルが40%から60%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、450 mgの化合物132A-4を得た。

MS (ESI) M/Z: 245.9, 247.9 [M - H]⁺。
化合物132A-5：
0 ℃の条件下で、化合物132-4（350 mg、1.41 mmol）を濃硫酸（7 mL）に溶解し、その後、反応液に硝酸カリウム（157 mg、1.55 mmol）を加え、引き続き当該温度で30分間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を氷水（50 g）に注入した。混合液を酢酸エチル（15 mL×3回）の混合溶媒で抽出した。有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（10 mL×2回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール＝15/1）して270 mgの化合物132A-5を得た。

MS (ESI) M/Z: 290.8, 292.8 [M - H]⁺。
化合物132A-6：
化合物132A-5（140 mg、0.48 mmol）をエタノール（2 mL）に溶解した。その後、反応液に濡れたパラジウム炭素（10%、56 mg）を加えた。反応系を水素ガスで3回置換した後、反応液を室温と水素雰囲気下で2時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（10 mL×3回）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）して570 mgの化合物132A-6を得た。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.47 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.44 (s, 2H)。
中間体132A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を化合物132A-6（60 mg、0.33 mmol）に置き換えて、65 mgの化合物132Aを調製した。

MS (ESI) M/Z: 375.0, 377.0 [M + H]⁺。

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を132A（57 mg、0.15 mmol）及び6A（43 mg、0.15 mmol）に置き換えて、10 mgの化合物132を調製した。

MS (ESI, m/z): 625.1, 627.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.94 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 6H)。
実施例133：

化合物114（100 mg、0.16 mmol）及びイソブチルアルデヒド（57 mg、0.79 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解して10分間撹拌し、その後、反応液に酢酸（19 mg、0.31 mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（20 mg、0.31 mmol）を加えた。反応系を引き続き室温で1時間撹拌した。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を逆相C18カラムにより直接精製した。精製条件としては、カラムは40 gのC18逆相カラムで、流動相は水（0.1%のギ酸を含む）及びアセトニトリルで、流速は35 mL/分間で、勾配は35分間において、アセトニトリルが0%から50%に上昇し、検出波長は254 nmであった。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させ、26 mgの化合物133を得た。

MS (ESI) M/Z: 693.2, 695.2 [M - H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.14 (s, 1H), 8.86 - 8.77 (m, 2H), 8.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98-2.95 (m, 5H), 1.92-1.88 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例134：

化合物134A：
実施例123の81Aによる化合物123Aの調製方法によって、原料をヨードエタン（218 mg、1.4 mmol）に置き換えて、120 mgの化合物134Aを調製した。
MS (ESI, m/z): 456.9, 458.9 [M + H]⁺。
化合物134：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を134A（60 mg、0.13 mmol）及び6A（38 mg、0.13 mmol）に置き換えて、43 mgの化合物134を調製した。

MS (ESI, m/z): 707.3, 709.3 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.79-8.73 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例135：

実施例133の114による化合物133の調製方法によって、原料をシクロブタノン（38 mg、0.55 mmol）に置き換えて、21 mgの化合物135を調製した。

MS (ESI, m/z): 691.2, 693.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.15 (s, 1H), 8.88-8.78 (m, 2H), 8.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.27-8.25 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H)。
実施例136：

化合物136A-1：
0 ℃の条件下で、化合物2-メチル-4-アミノピリジン（3 g、27.74 mmol）を濃硫酸（6 mL）に溶解し、その後、反応液に硝酸（2.6 g、41.26 mmol）を滴下した。反応系を65 ℃に加熱して2時間撹拌し続けた。LCMSのモニタリングにより原料が消失したことが示されると、反応液を0 ℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（1 M）でそのpHを9に調節した。混合液を酢酸エチル（50 mL×3回）の混合溶媒で抽出した。有機相を合併し、有機相をまず飽和食塩水（50 mL×2回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン/酢酸エチル＝1/1）して1.8 gの化合物136A-1を得た。

MS (ESI) M/Z: 154.1 [M + H]⁺。
中間体136A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を化合物136A-1（600 mg、3.92 mmol）に置き換えて、1.2 gの化合物136Aを調製した。

MS (ESI) M/Z: 343.9, 345.9 [M + H]⁺。

化合物136B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を136A（200 mg、0.58 mmol）に置き換えて、40 mgの化合物136Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 566.1, 568.1 [M + H]⁺。
化合物136C：
実施例1中の1C-9による1Cの調製方法によって、原料を136B（40 mg、0.07 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物136Cを調製した。

MS (ESI, m/z): 536.4, 538.4 [M + H]⁺。
化合物136：
実施例32中の32Cによる化合物32の調製方法によって、原料を136C（20 mg、0.04 mmol）に置き換えて、6 mgの化合物136を調製した。

MS (ESI, m/z): 614.1, 616.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13-8.00 (m, 1H), 7.61-7.41 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.15-2.96 (m, 5H), 2.80 (s, 3H)。
実施例137：

化合物137A-1：
実施例120の120A-2による化合物120A-3の調製方法によって、原料を1B-1（1.5 g、5.53 mmol）及びカリウム［（tert-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］トリフルオロボラート（1.44 g、6.09 mmol）に置き換えて、1 gの化合物137A-1を調製した。

MS (ESI, m/z): 275.2 [M + H]⁺。
中間体137A：
実施例1中の1B-2による1Bの調製方法によって、原料を化合物137A-1（520 mg、1.9 mmol）に置き換えて、800 mgの化合物137Aを調製した。

MS (ESI) M/Z: 465.1, 467.1 [M + H]⁺。

化合物137B：
実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を137A（250 mg、0.54 mmol）及び6A（154 mg、0.54 mmol）に置き換えて、20 mgの化合物137Bを調製した。

MS (ESI, m/z): 615.2, 617.2 [M + H]⁺。
化合物137：
実施例32中の32Cによる化合物32の調製方法によって、原料を137B（20 mg、0.03 mmol）に置き換えて、2 mgの化合物137を調製した。

MS (ESI, m/z): 693.1, 695.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.89-8.78 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.33-3.17 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.29 (s, 6H)。
実施例138：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を131A（70 mg、0.16 mmol）及び87A（52 mg、0.16 mmol）に置き換えて、14 mgの化合物138を調製した。

MS (ESI, m/z): 735.1, 737.1 [M + H]⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80-8.72 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 4H)。
実施例139：

実施例1中の1Bと1Cによる化合物1の調製方法によって、原料を81A（99 mg、0.23 mmol）及び19A（63 mg、0.23 mmol）に置き換えて、4 mgの化合物139を調製した。

MS (ESI, m/z): 665.2, 667.2 [M + H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (s, 1H), 8.82-8.78 (m, 2H), 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.32-8.26 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 4H), 3.00-2.93 (m, 5H), 1.28 (t, J = 6.8Hz, 3H)。
生物学的試験及び評価：
（一）EGFR WT及びEGFR L858R/T790M/C797S インビトロ酵素学的実験
この実験は、蛍光共鳴エネルギー移動（TR-FRET）の方法により、化合物のEGFR WT（野生型EGFR）及びEGFR L858R/T790M/C797Sキナーゼ活性への阻害作用をテストし、化合物のEGFRキナーゼ活性に対する半阻害濃度IC₅₀を得た。

1. 実験の材料
EGFR組換え酵素及びEGFR L858R/T790M/C797S組換え酵素は、Signalchem社から購入された。

HTRF KinEASE-TK kit試薬キットは、Cisbio社から購入された。

DTT、MnCl₂、MgCl₂は、Sigma社から購入された。

ATPは、Promega社から購入された。

Brigatinibは、Selleck社から購入された。

2. 実験の方法
1）1X作業液の準備：5 mMのMgCl₂、1 mMのDTT、1 mMのMnCl₂及び1×キナーゼ緩衝液（試薬キット内）。

2）Echo 550（Labcyte）で、10 nLの勾配希釈された化合物を384ウェル実験プレートに移した。

3）5 μLの2×EGFR WT又はEGFR L858R/T790M/C797S組換え酵素溶液を384ウェル実験プレートに加え、室温で10分間インキュベートした。

4）5 μLの2×TK-substrate-biotinプライマー溶液（ATPを含む）を384ウェル実験プレートに加え、室温で40分間インキュベートした。

5）Sa-XL 665 HTRFを含む検出液5 μL及びTK-antibody-Cryptate 5 μLを加え、室温で1時間インキュベートした。

6）Envisionマイクロプレートリーダー（PerkinElmer）で各ウェルの615 nm及び665 nmでの蛍光シグナル値を検出した。

7）各ウェルの蛍光シグナルの665 nm/615 nmの比を算出した。

8）GraphPad Prismソフトウェアでデータを分析し、化合物のIC₅₀を得た。

野生型EGFR及びL858R/T790M/C797S三重突然変異型EGFRのキナーゼ活性阻害結果は、表1に示されている。

本発明の化合物の各EGFR酵素活性に対する阻害のIC₅₀のデータは、表1に示されている。そのうち、IC₅₀が1 nM以下の化合物はAで標識され、IC₅₀が1-10 nMの化合物はBで標識され、IC₅₀が10-50 nMの化合物はCで標識され、IC₅₀が50-100 nMの化合物はDで標識され、IC₅₀が100-1000 nMの化合物はEで標識され、IC₅₀が1000 nMよりも大きい化合物はFで標識されている。

表1から分かるように、本発明の化合物は、L858R/T790M/C797S三重突然変異型EGFRキナーゼに対してとても良い阻害作用を有し、野生型EGFR（EGFR（WT））に対して阻害作用が比較的弱く、本発明の化合物が良いキナーゼ活性及び選択性を有することを示している。

（二）細胞増殖阻害実験
A431 細胞増殖阻害実験
この実験は、CellTiter-Gloの方法により、化合物のA431細胞増殖への阻害作用をテストし、化合物による細胞成長半数への阻害の濃度IC₅₀を得た。

1. 実験の材料
A431細胞は、ATCCから購入された。

DMEM培地、ウシ胎児血清（FBS）、Penicillin-Streptomycinは、GIBCOから購入された。

Brigatinibは、Selleck社から購入された。

CellTiter-Glo試薬は、Promega社から購入された。

2. 実験の方法
1）1ウェルあたり800個の細胞の密度でA431細胞を384ウェル培養プレートに接種し、1ウェルあたり30 μlであり、細胞インキュベータに置いて24時間培養した（37 ℃、5%のCO₂）。

2）Day 0：Echoで培養プレートの細胞に勾配希釈された測定すべき化合物30 nLを加え、DMSOの最終濃度を0.1%とし、培養プレートを細胞インキュベータに置いて72時間インキュベートした（37 ℃、5%のCO₂）。ブランク対照は、1ウェルあたり30 nLのDMSOを加えた。

3）Day 3：各ウェルに30 μLのCell Titer-Glo試薬を加え、室温で30分間遮光した。

4）Envisionマイクロプレートリーダー（PerkinElmer）で化学発光シグナルを検出した。

5）GraphPad Prismソフトウェアでデータを分析し、化合物のIC₅₀を得た。

Ba/F3_L858R/T790M/C797S 細胞増殖阻害実験
この実験は、CellTiter-Gloの方法により、化合物のBa/F3_L858R/T790M/C797S細胞増殖への阻害作用をテストし、化合物による細胞成長半数への阻害の濃度IC₅₀を得た。

1. 実験の材料
Ba/F3_L858R/T790M/C797S細胞は、康龍化成（北京）新薬技術株式会社により構築された。

1640培地、ウシ胎児血清（FBS）、Penicillin-Streptomycin、GlutaMAX-I Supplementは、GIBCOから購入された。

Brigatinibは、Selleck社から購入された。

CellTiter-Glo試薬は、Promega社から購入された。

2. 実験の方法
1）1ウェルあたり700個の細胞の密度でBa/F3_L858R/T790M/C797S細胞を384ウェル培養プレートに接種し、1ウェル当たり30 μLであった。

2）Day 0：Echoで培養プレートの細胞に勾配希釈された測定すべき化合物30 nLを、DMSOの最終濃度が0.1%になるように加え、培養プレートを細胞インキュベータに置いて72時間インキュベートした（37 ℃、5%のCO₂）。ブランク対照は、1ウェルあたり30 nLのDMSOを加えた。

Ba/F3_Del19/T790M/C797S 細胞増殖阻害実験
この実験は、CellTiter-Gloの方法により、化合物のBa/F3_Del19/T790M/C797S細胞増殖への阻害作用をテストし、化合物による細胞成長半数への阻害の濃度IC₅₀を得た。

1. 実験の材料
Ba/F3_Del19/T790M/C797Sは、康源博創生物科技（北京）有限公司から購入された。

Brigatinibは、Selleck社から購入された。

CellTiter-Glo試薬は、Promega社から購入された。

2. 実験の方法
1）1ウェルあたり700個の細胞の密度でBa/F3_Del19/T790M/C797S細胞を384ウェル培養プレートに接種し、1ウェル当たり30 μLであった。

GraphPad Prism 6ソフトウェアでデータを分析し、化合物のIC₅₀を得た。

本発明の化合物の各EGFR細胞活性に対する阻害のIC₅₀のデータは、表2に示されている。そのうち、IC₅₀が10 nM以下の化合物はAで標識され、IC₅₀が10-50 nMの化合物はBで標識され、IC₅₀が50-100 nMの化合物はCで標識され、IC₅₀が100-1000 nMの化合物はDで標識され、IC₅₀が1000 nMよりも大きい化合物はEで標識されている。

細胞活性の阻害結果は、表2に示されている。

表2の実験結果から分かるように、対照例Brigatinibと比べて、本発明の化合物は、Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三重突然変異細胞系及びBa/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三重突然変異細胞系の細胞増殖に対して比較的良い阻害作用を有し、EGFR野生型（EGFR WT）細胞系A431に対する阻害作用が比較的弱い。これは、本発明の化合物が比較的良い細胞活性及び選択性を有することを示している。

（三）インビボ有効性の研究実験
1. 実験の目的
化合物53と化合物27を21日間連続して経口投与したことによる、PC9（Del19/T790M/C797S）に対する抗腫瘍活性及び毒性と副作用を評価した。

2. 実験の材料
雌、SPFグレードで、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入されたBALB/c-nuマウスである。

斉魯制薬有限会社により自作されたPC9（Del19/T790M/C797S）細胞である。

3. 実験の手順
3.1 細胞の培養
PC9（Del19/T790M/C797S）は、10%のFBSを含むRPMI 1640培地により、37 ℃、5%の二酸化炭素のインキュベータにおいて培養し、指数増殖期の細胞を収集して接種した。

3.2 細胞の接種
滅菌条件下で、インビトロ培養されたPC9（Del19/T790M/C797S）細胞懸濁液を取り、遠心分離した後に細胞濃度を3×10⁷個/mLに調整し、マウスの右側腋窩皮下に接種し（0.1 mL/匹）、接種当日を0日目とした。

3.3 腫瘍の群別、投与及び測定
a. 平均腫瘍体積が約150 mm³になると、腫瘍体積が適当なマウス35匹を選択し、腫瘍体積の大きさによって、G1：溶媒対照群、G2：化合物53（15 mg/kg）、G3：化合物53（60 mg/kg）、G4：化合物27（15 mg/kg）及びG5：化合物27（35 mg/kg）という5群にランダムに分け、7匹/群であった。

b. 動物を群別した後に投与を開始し、投与体積は何れも10 mL/kgで、経口投与（po）であり、毎日体重を測定し、1日1回投与し、21日連続投与し、腫瘍径を週に2回測定した。

c. 腫瘍体積（Tumor volume、TV）：腫瘍体積を週に2回測定し、腫瘍の体積変化と成長速度を観察した。腫瘍体積V＝1/2×a×b²、そのうち、a、bはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表した。化合物の腫瘍組織への増殖阻害作用は、腫瘍増殖阻害率TGI（%）で評価された。TGI（%）＝[1－（ある投与群の平均腫瘍体積－当該投与群の群別当日の平均腫瘍体積）/（陰性対照群の平均腫瘍体積－陰性対照群の群別当日の平均腫瘍体積）]×100%。投与群と陰性対照群は、同じ日でのデータを取った。

d. 試験中、見かけの体の異変、一般的な行動と活動、精神状態、摂食状況、呼吸状態、糞便と尿の特性、注射部位及び他の毒性表現を含むマウスの生活状態を厳密に観察した。

e. 試験が終了した後、マウスを安楽死させ、動物の死骸を冷蔵庫に凍結して保存し、資格のある医療廃棄物処理機関に引き渡して処分した。

4 実験の結果
実験の結果は、表3及び図1と図2に示されている。

5 実験の結論
上記の結果から分かるように、化合物53と化合物27は何れも腫瘍増殖を顕著に阻害することができ、明らかな用量効果関係を示し、且つ、マウスの耐性が良好である。

インビボ有効性研究実験における各群の動物の腫瘍成長グラフ（mm³）である。インビボ有効性研究実験における各群の動物の体重グラフ（g）である。

Claims

式（I’’’）で示される化合物、

又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、
そのうち、
R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基及びC_2-6アルキニルアミノ基から選ばれ、
Mは、N又はCR_aから選ばれ、
Zは、N又はCR₆から選ばれ、
Z₁は、N又はCR₇から選ばれ、
R_aは、H、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_1-6ヘテロアルキル基又はC_1-6ハロアルキル基であり、
又は、R_aとR₁は、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基又は5-8員カルボシクリル基に環化され、
環Aは、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基又は5-8員カルボシクリル基から選ばれ、
環Bは、存在しないか又は任意選択に1つ又は複数のR₂により置換されたアリール基又は5-6員ヘテロアリール基、4-8員ヘテロシクロアルキル基又はC_4-8シクロアルキル基から選ばれ、
R₂は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-C(=O)R_b、-C(=O)NR_bR_c、-S(=O)₂R_b、-S(=O)(=NR_c)R_b、-NH₂、-OH、-SH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリール基、C_5-6アリールアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基又は-(CH₂)_rNR_cR_dから選ばれ、rは任意に0、1、2又は3から選ばれ、そのうち、R₂に記載のC_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリール基、C_5-6アリールアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基又はC_2-6アルケニルアミノ基は、任意選択に1つ又は複数のC_1-3アルキル基又はC_1-3アルコキシ基により置換され、
R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₃とR₄は、アリール基、C_4-7シクロアルキル基、5-7員ヘテロシクロアルキル基又は5-6員ヘテロアリール基に環化され、
R₅は、置換若しくは非置換の-NH₂、-C(=O)NR_bR_c、-S(=O)₂R_b、-P(=O)R_bR_c、-P(=O)R_bNR_cR_d、-P(=O)R_bOR_c、-P(=O)OR_bOR_c、-P(=S)R_bR_c、-P(=S)R_bNR_cR_d、-P(=S)R_bOR_c、-P(=S)OR_bOR_c、-S(=O)₂NR_bR_c、R_bS(=O)₂NR_c-、-N=S(=O)R_bR_c又はR_bN=S(=O)R_c-、-NR_bC(O)R_c又はR_cS(=NR_b)(=O)NR_d-から選ばれ、
R_b、R_c、R_dは、それぞれ独立的にH、-CN、C_1-3アルキル基、C_1-3ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_4-6ヘテロシクロアルキル基、C_5-10アリール基又は5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
又は、R_b、R_c及びそれらが共通で結合する原子は、置換されていない又は任意選択に1つ又は複数のC_1-3アルキル基又はC_1-3アルコキシ基により置換された5-6員ヘテロシクロアルキル基に環化され、
R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-OH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、5-6員ヘテロアリール基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₅とR₆は、-P(=O)(R_b)-、-P(=S)(R_b)-、-N(R_b)S(=O)₂-、-S(=O)₂N(R_b)-又は-S(=O)₂を含む4-7員環に環化され、
又は、R₆とR₇は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化され、
又は、R₇とR₈は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化される、
式（I’’’）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基から選ばれ、好ましくは、R₁はH、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基から選ばれる、
請求項１に記載の式（I’’’）で示される化合物。
Mは、N又はCR_aから選ばれ、そのうち、R_aは、H、ハロゲン、C_1-3アルキル基、C_3-6シクロアルキル基又はC_1-3ハロアルキル基であり、好ましくは、Mは、N又はCHから選ばれる、
請求項１に記載の式（I’’’）で示される化合物。
環Aは、置換若しくは非置換の5-8員カルボシクリル基又はO、S及びNから選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を含む5-8員ヘテロシクリル基から選ばれ、
好ましくは、環Aに二重結合を含んでもよく、又は
好ましくは、環A上の1つ又は2つ環原子は、任意選択に-C(=O)、-N(=O)、-S(=O)、-S(=O)₂により置換されてもよく、環Aはまた、任意選択に1つ又は複数のR_x基により置換されてもよく、そのうち、前記R_xは、H、-OH、-CN、-NH₂、ハロゲン、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、3-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-、C_5-13スピロシクリル基、5-13員スピロヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、3-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-、C_5-13スピロシクリル基、5-13員スピロシクリル員スピロヘテロシクリル基は、任意選択に1つ又は複数のR_yにより置換され、そのうち、前記R_yは、H、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、4-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、4-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、5-10員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる、
請求項１に記載の式（I’’’）で示される化合物。
環Bは、任意選択に1つ又は複数のR₂により置換されたアリール基又は5-6員ヘテロアリール基であり、前記アリール基、5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はトリアジニル基であってもよい、
請求項１に記載の式（I’’’）で示される化合物。
R₂は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-C(=O)R_b、-S(=O)₂R_b、-S(=O)(=NR_c)R_b、-NH₂、-OH、-SH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリール基、C_5-6アリールアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基又は-(CH₂)_rNR_cR_dから選ばれ、rは任意に0、1、2又は3から選ばれ、そのうち、R₂に記載の3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリールアルキル基は、任意選択に1つ又は複数のC_1-3アルキル基又はC_1-3アルコキシ基により置換される、
請求項１に記載の式（I’’’）で示される化合物。
R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基から選ばれ、
又は、R₃とR₄は、フェニル基、C_4-7シクロアルキル基、O、S及びNから選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を含む5-7員ヘテロシクロアルキル基又は5-6員ヘテロアリール基に環化され、好ましくは、前記5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はトリアジニル基であってもよい、
請求項１に記載の式（I’’’）で示される化合物。
R₅は、置換若しくは非置換の-NH₂、-C(=O)NR_bR_c、-S(=O)₂R_b、-P(=O)R_bR_c、-P(=O)R_bNR_cR_d、-P(=O)R_bOR_c、-P(=O)OR_bOR_c、-P(=S)R_bR_c、-P(=S)R_bNR_cR_d、-P(=S)R_bOR_c、-P(=S)OR_bOR_c、-S(=O)₂NR_bR_c、R_bS(=O)₂NR_c-、-N=S(=O)R_bR_c、R_bN=S(=O)(R_c)-、-NR_bC(O)R_cから選ばれ、
又は、R₅とR₆は、-P(=O)(R_b)-、-P(=S)(R_b)-、-N(R_b)S(=O)₂-、-S(=O)₂N(R_b)-又は-S(=O)₂を含む4-7員環に環化される、
請求項１に記載の式（I’’’）で示される化合物。
R_b、R_c、R_dは、それぞれ独立的にH、C_1-3アルキル基、C_1-3ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基から選ばれ、
又は、R_b、R_c及びそれらが共通で結合する原子は、置換されていない又は任意選択に1つ又は複数のC_1-3アルキル基又はC_1-3アルコキシ基により置換された5-6員ヘテロシクロアルキル基に環化される、
請求項１に記載の式（I’’’）で示される化合物。
R₆とR₇は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-OH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、5-6員ヘテロアリール基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₆とR₇は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5-6員ヘテロアリール基に環化され、好ましくは、前記5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はトリアジニル基であってもよい、
請求項１に記載の式（I’’’）で示される化合物。
R₈はHである、
請求項１に記載の式（I’’’）で示される化合物。
式（I’’）で示される化合物、

又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、
そのうち、
R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基及びC_2-6アルキニルアミノ基から選ばれ、
Mは、N又はCR_aから選ばれ、R_aは、H、ハロゲン、C_1-3アルキル基、C_3-6シクロアルキル基又はC_1-3ハロアルキル基であり、
Zは、N又はCR₆から選ばれ、
Z₁は、N又はCR₇から選ばれ、
又は、R_aとR₁は、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基に環化され、
環Aは、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基又は5-8員カルボシクリル基から選ばれ、
環Bは、任意選択に1つ又は複数のR₂により置換されたアリール基又は5-6員ヘテロアリール基であり、前記アリール基、5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はトリアジニル基であってもよく、
R₂は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-C(=O)R_b、-S(=O)₂R_b、-S(=O)(=NR_c)R_b、-NH₂、-OH、-SH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリール基、C_5-6アリールアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基又は-(CH₂)_rNR_cR_dから選ばれ、rは、任意に0、1、2又は3から選ばれ、
R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₃とR₄は、アリール基、C_4-7シクロアルキル基、5-7員ヘテロシクロアルキル基又は5-6員ヘテロアリール基に環化され、
R₅は、置換若しくは非置換の-NH₂、-C(=O)NR_bR_c、-S(=O)₂R_b、-P(=O)R_bR_c、-P(=O)R_bNR_cR_d、-P(=O)R_bOR_c、-P(=O)OR_bOR_c、-P(=S)R_bR_c、-P(=S)R_bNR_cR_d、-P(=S)R_bOR_c、-P(=S)OR_bOR_c、-S(=O)₂NR_bR_c、R_bS(=O)₂NR_c-、-N=S(=O)R_bR_c又はR_bN=S(=O)(R_c)-、-NR_bC(O)R_cから選ばれ、
R_b、R_c、R_dは、それぞれ独立的にH、-CN、C_1-3アルキル基、C_1-3ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_4-6ヘテロシクロアルキル基、C_5-10アリール基又は5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
又は、R_b、R_c及びそれらが共通で結合する原子は、5-6員ヘテロシクロアルキル基に環化され、
R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-OH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、5-6員ヘテロアリール基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₅とR₆は、-P(=O)(R_b)-、-P(=S)(R_b)-、-N(R_b)S(=O)₂-、-S(=O)₂N(R_b)-又は-S(=O)₂を含む4-7員環に環化され、
又は、R₆とR₇は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化され、
又は、R₇とR₈は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化される、
式（I’’）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
式（I’）で示される化合物、

又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、
そのうち、
R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基、C_2-6アルケニルアミノ基及びC_2-6アルキニルアミノ基から選ばれ、
Mは、N又はCR_aから選ばれ、
Zは、N又はCR₆から選ばれ、
R_aは、H、ハロゲン、C_1-3アルキル基、C_3-6シクロアルキル基又はC_1-3ハロアルキル基であり、
又は、R_aとR₁は、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基に環化され、
環Aは、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基又は5-8員カルボシクリル基から選ばれ、
環Bは、任意選択に1つ又は複数のR₂により置換されたアリール基又は5-6員ヘテロアリール基であり、前記アリール基、5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であってもよく、
R₂は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-C(=O)R_b、-S(=O)₂R_b、-S(=O)(=NR_c)R_b、-NH₂、-OH、-SH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリール基、C_5-6アリールアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₃とR₄は、アリール基、C_4-7シクロアルキル基、5-7員ヘテロシクロアルキル基又は5-6員ヘテロアリール基に環化され、
R₅は、置換若しくは非置換の-NH₂、-C(=O)NR_bR_c、-S(=O)₂R_b、-P(=O)R_bR_c、-P(=O)R_bNR_cR_d、-P(=O)R_bOR_c、-P(=O)OR_bOR_c、-P(=S)R_bR_c、-P(=S)R_bNR_cR_d、-P(=S)R_bOR_c、-P(=S)OR_bOR_c、-S(=O)₂NR_bR_c、R_bS(=O)₂NR_c-、-N=S(=O)R_bR_c又はR_bN=S(=O)R_c-から選ばれ、
R_b、R_c、R_dは、それぞれ独立的にH、-CN、C_1-3アルキル基、C_1-3ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_4-6ヘテロシクロアルキル基、C_5-10アリール基又は5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-OH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、5-6員ヘテロアリール基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₅とR₆は、P(=O)R_bを含む4-7員環に環化され、
又は、R₆とR₇は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化され、
又は、R₇とR₈は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化される、
式（I’’）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
式（I）で示される化合物、

又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、
そのうち、
R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
Mは、N又はCR_aから選ばれ、
R_aは、H、ハロゲン、C_1-3アルキル基、C_3-6シクロアルキル基又はC_1-3ハロアルキル基であり、
又は、R_aとR₁は、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基に環化され、
環Aは、置換若しくは非置換の4-8員ヘテロシクリル基又は5-8員カルボシクリル基から選ばれ、
環Bは、任意選択に1つ又は複数のR₂により置換されたアリール基又は5-6員ヘテロアリール基であり、前記アリール基、5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であってもよく、
R₂は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-C(=O)R_b、-S(=O)₂R_b、-S(=O)(=NR_c)R_b、-NH₂、-OH、-SH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員ヘテロシクロアルキルオキシ基及びC_2-6アルケニルオキシ基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₃とR₄は、アリール基、C_4-7シクロアルキル基、5-7員ヘテロシクロアルキル基又は5-6員ヘテロアリール基に環化され、
R₅は、置換若しくは非置換の-NH₂、-C(=O)NR_bR_c、-S(=O)₂R_b、-P(=O)R_bR_c、-P(=O)R_bNR_cR_d、-S(=O)₂NR_bR_c、R_bS(=O)₂NR_c-、-N=S(=O)R_bR_c又はR_bN=S(=O)R_c-から選ばれ、
R_b、R_c、R_dは、それぞれ独立的にH、-CN、C_1-3アルキル基、C_1-3ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_4-6ヘテロシクロアルキル基、C_5-10アリール基又は5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、-CN、-OH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、5-6員ヘテロアリール基、C_1-6アルキルアミノ基、C_1-6ハロアルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、3-6員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びC_2-6アルケニルアミノ基から選ばれ、
又は、R₅とR₆は、P(=O)R_bを含む4-7員環に環化され、
又は、R₆とR₇は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化され、
又は、R₇とR₈は、C_4-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、5-6員ヘテロアリール基に環化される、
式（I）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-3アルキル基、C_1-3アルコキシ基、C_1-3ハロアルキル基、C_1-3ハロアルコキシ基から選ばれ、
Mは、N又はCＨから選ばれ、
環Aは、置換若しくは非置換の5-8員ヘテロシクリル基又は5-8員カルボシクリル基から選ばれ、
環Bは、任意選択に1つ又は複数のR₂により置換された5-6員ヘテロアリール基であり、前記5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、
R₂は、それぞれ独立的にH、C_1-4アルキル基、C_1-4ハロアルキル基、-(CH₂)_rNR_cR_d、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリールアルキル基から選ばれ、そのうち、前記rは、任意に0、1、2又は3から選ばれ、前記3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_5-6アリールアルキル基は、任意選択に1つ又は複数のC_1-3アルキル基又はC_1-3アルコキシ基により置換され、
R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、C_1-4アルキル基、C_1-4ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基から選ばれ、
又は、R₃とR₄は、5-6員ヘテロアリール基に環化され、前記5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、
R₅は、-C(=O)NR_bR_c、-P(=O)R_bR_c、-P(=S)R_bR_c、-S(=O)₂NR_bR_c、R_bS(=O)₂NR_c-、-NR_bC(O)R_cから選ばれ、
R_b、R_c、R_dは、それぞれ独立的にH、C_1-3アルキル基、C_1-3アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基から選ばれ、
又は、R_b、R_c及びそれらが共通で結合する原子は、置換されていない又は任意選択に1つ又は複数のC_1-3アルキル基又はC_1-3アルコキシ基により置換された5-6員ヘテロシクロアルキル基に環化され、
又は、R₅とR₆は、-P(=O)(R_b)-、-P(=S)(R_b)-、-N(R_b)S(=O)₂-、-S(=O)₂N(R_b)-又は-S(=O)₂を含む4-7員環に環化され、
R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、C_1-3アルキル基から選ばれ、
又は、R₈はHから選ばれ、R₆とR₇は、5-6員ヘテロアリール基に環化され、前記5-6員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基又はピリダジニル基である、
請求項１～１４の何れか１項に記載の化合物。
前記Mは、N又はCHから選ばれ、好ましくは、MはCHである、
請求項１～１５の何れか１項に記載の化合物。
前記R₁は、H、ハロゲン、-CN、C_1-3アルキル基、C_1-3アルコキシ基、C_1-3ハロアルキル基、C_1-3ハロアルコキシ基から選ばれ、
好ましくは、そのうち、前記R₁はH、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメチル基、トリクロロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基から選ばれ、
より好ましくは、そのうち、前記R₁はメトキシ基から選ばれる、
請求項１～１６の何れか１項に記載の化合物。
前記R₂は、H、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-CH₂CH₂N(CH₃)CH₃、

から選ばれ、
好ましくは、そのうち、前記R₂は、H、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基から選ばれ、
より好ましくは、そのうち、前記R₂はメチル基から選ばれる、
請求項１～１７の何れか１項に記載の化合物。
前記R₃、R₄は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、CN、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、シクロプロピル基から選ばれ、
好ましくは、そのうち、前記R₃はHから選ばれ、R₄は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基から選ばれ、
より好ましくは、そのうち、前記R₃はHから選ばれ、R₄は、独立的にF、Cl、Br、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基から選ばれ、
より好ましくは、そのうち、前記R₃はHから選ばれ、R₄はCl、Br、メチル基から選ばれ、
さらに好ましくは、そのうち、前記R₃はHから選ばれ、R₄はBrから選ばれ、
又は、そのうち、前記R₃、R₄は、チオフェン環、ピロール環に環化され、そのうち、前記チオフェン環とピロール環は、任意選択にC_1-4アルキル基により置換されてもよい、
請求項１～１８の何れか１項に記載の化合物。
前記R₅は、

から選ばれ、
好ましくは、そのうち、前記R₅は、

から選ばれ、
好ましくは、そのうち、前記R₅は、

から選ばれ、
好ましくは、そのうち、前記R₅は、

から選ばれ、又は
好ましくは、そのうち、前記R₅は

から選ばれ、
又は
R₅とR₆は

に環化される、
請求項１～１９の何れか１項に記載の化合物。
前記R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH、メチル基又はハロゲンから選ばれ、又は、R₆、R₈はHから選ばれ、R₇はFから選ばれ、又は、R₆、R₇、R₈は、それぞれ独立的にH又はメチル基から選ばれ、好ましくはHであり、
又は、そのうち、前記R₆とR₇又はR₇とR₈は、独立的にシクロブタン、シクロペンタン、テトラヒドロピロール環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、イソオキサゾール環、ピペラジン環、イソチアゾール環、ベンゼン環、ピリジン環、ピペリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環に環化され、
好ましくは、R₆とR₇又はR₇とR₈は、独立的にシクロブタン、ピリジン環又はピラジン環に環化され、
より好ましくは、R₆とR₇は、独立的にピラジン環に環化される、
請求項１～２０の何れか１項に記載の化合物。
前記構造単位

から選ばれ、
そのうち、R₁は、請求項１～２１の何れか１項に定義された通りであり、
Mは、請求項１～２１の何れか１項に定義された通りであり、
R₂は、請求項１～２１の何れか１項に定義された通りであり、
R_xは、H、-OH、-CN、-NH₂、ハロゲン、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、3-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-、C_5-13スピロシクリル基、5-13員スピロヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、3-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-、C_5-13スピロシクリル基、5-13員スピロヘテロシクリル基は、任意選択に1つ又は複数のR_yにより置換され、そのうち、前記R_yは、H、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、4-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、4-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、5-10員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる、
請求項１～２１の何れか１項に記載の化合物。
R_xは、H、-OH、-CN、-NH₂、ハロゲン、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、3-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-から選ばれ、そのうち、前記C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、3-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-は、任意選択に1つ又は複数のR_yにより置換され、
又は、R_xは、H、-OH、-CN、-NH₂、ハロゲン、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキル-C_1-4アルキル-、3-6員ヘテロシクロアルキル-C_1-4アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-、7-11員スピロヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記C_3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクロアルキル基、C_3-6シクロアルキル-C_1-4アルキル-、3-6員ヘテロシクロアルキル-C_1-4アルキル-、アリール-C_1-6アルキル-、スピロヘテロシクリル基は、任意選択に1つ又は複数のR_yにより置換され、
そのうち、前記R_yは、H、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、4-8員ヘテロシクロアルキル基、C_3-8シクロアルキル-C_1-6アルキル-、4-8員ヘテロシクロアルキル-C_1-6アルキル-、5-10員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、前記R_yは、H、ハロゲン、C_1-4アルキル基、C_1-4ハロアルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル-C_1-6アルキル-から選ばれ、好ましくは、R_yは、H、F、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、

FCH₂CH₂-から選ばれ、
そのうち、R_xがN原子に直接結合される場合、R_xは-OH、-NH₂及びハロゲンではない、
請求項２２に記載の化合物。
R_xは、H、-OH、-CN、-NH₂、F、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロエチル基、メチルカルボニル基、

から選ばれ、そのうち、環Cは、4-8員ヘテロシクロアルキル基であり、環Dは、酸素含有の4-8員ヘテロシクロアルキル基であり、mとnは、独立的に0、1、2又は3であり、R_yは、請求項２２又は２３に定義された通りであり、
好ましくは、R_xは、H、-OH、-CN、-NH₂、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メチルカルボニル基、

から選ばれ、そのうち、環Cは、4-8員ヘテロシクロアルキル基であり、mとnは、0、1、2又は3独立的にであり、R_yは、請求項２２又は２３に定義された通りであり、
好ましくは、R_xは、H、-OH、-CN、-NH₂、F、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロエチル基、メチルカルボニル基、

から選ばれ、
好ましくは、R_xは、H、メチル基、エチル基、イソプロピル基、

から選ばれ、
好ましくは、R_xは、H、メチル基、エチル基、イソプロピル基、

から選ばれ、
好ましくは、R_xは、H、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれ、
好ましくは、R_xは、メチル基又はイソプロピル基から選ばれる、
請求項２２又は２３に記載の化合物。
前記構造単位

から選ばれ、R₁、M、R_xは、請求項２２又は２３に定義された通りであり、又は
前記構造単位

から選ばれ、そのうち、R₁、M、R_x、R_b、R_c、R₂は、請求項２２又は２３に定義された通りであり、又は
前記構造単位

から選ばれ、そのうち、M、R₁、R₂、R_xは、請求項２２又は２３に定義された通りである、
請求項２２又は２３に記載の化合物。
から選ばれる化合物であって、そのうち、
X、Yは、それぞれ独立的に-C(=O)-、-C=C-、-NR_x-、-O-、-CR₉R₁₀-、-S(=O)-、-S(=O)₂-から選ばれ、
X₁、X₂は、それぞれ独立的にN、NR₂から選ばれ、
R₉、R₁₀は、H、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6ハロアルキル基、C_1-6ハロアルコキシ基、C_3-8シクロアルキル基、3-8員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
R₁は、請求項１～２５の何れか１項に定義された通りであり、
R₂は、請求項１～２５の何れか１項に定義された通りであり、
R₄は、請求項１～２５の何れか１項に定義された通りであり、
R₅は請求項１～２５の何れか１項に定義された通りであり、
R₆、R₇は請求項１～２５の何れか１項に定義された通りであり、
R_xは請求項２２～２５の何れか１項に定義された通りであり、
Mが存在する場合、請求項１～２５の何れか１項に定義された通りである、
請求項１～２５の何れか１項に記載の化合物。
から選ばれる化合物であって、
そのうち、R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R_xは、請求項２６に定義された通りであり、Mが存在する場合、請求項２６に定義された通りである、
請求項２６に記載の化合物。
から選ばれる化合物であって、そのうち、R₁、R₂、R₄、R₅、R_xは、請求項２７に定義された通りであり、Mが存在する場合、請求項２７に定義された通りである、
請求項２７に記載の化合物。
から選ばれる化合物であって、そのうち、R₄、R₅、R_xは、請求項２８に定義された通りであり、Mが存在する場合、請求項２８に定義された通りである、
請求項２８に記載の化合物。
から選ばれる化合物であって、そのうち、R₅、R_xは、請求項２９に定義された通りである、
請求項２９に記載の化合物。
から選ばれる、
請求項１～３０の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
請求項１～３１の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
癌治療薬の調製における、請求項１～３２の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項３２に記載の医薬組成物の応用。
癌は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、白血病、胃癌、子宮内膜癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（GIST）、急性骨髄性白血病（AML）、胆管癌、腎臓癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、中皮腫、多発性骨髄腫、黒色腫を含む、請求項３３に記載の応用。
癌は肺癌である、請求項３４に記載の応用。
式（V）で示される化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、

そのうち、R₁₁は、-NH₂又は-NO₂であり、
R₁は、請求項１～３１の何れか１項に定義された通りであり、
環A、環Bは、請求項１～３１の何れか１項に定義された通りであり、
Mは、請求項１～３１の何れか１項に定義された通りであり、
構造単位

は、請求項２２～３１の何れか１項に定義された通りである、
式（V）で示される化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
から選ばれる化合物又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩であって、そのうち、
R₁は、請求項１～３１の何れか１項に定義された通りであり、
R₁₁は、請求項３６に定義された通りであり、
R₂は、請求項１～３１の何れか１項に定義された通りであり、
R_xは、請求項２２～３１の何れか１項に定義された通りである、
請求項３６に記載の化合物又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩。
から選ばれる化合物又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩であって、そのうち、R₁₁、R_xは、請求項３７に定義された通りである、
請求項３７に記載の化合物又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩。
請求項１～３１の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体の調製における、請求項３６～３８の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の用途。