HU230251B1 - 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230251B1
HU230251B1 HU0302781A HUP0302781A HU230251B1 HU 230251 B1 HU230251 B1 HU 230251B1 HU 0302781 A HU0302781 A HU 0302781A HU P0302781 A HUP0302781 A HU P0302781A HU 230251 B1 HU230251 B1 HU 230251B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzamide
iodo
fluoro
hydroxy
chloro
Prior art date
Application number
HU0302781A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Douglas Barrett
Cathlin Biwersi
Michael Kaufman
Haile Tecle
Joseph Scott Warmus
Michael Huai Gu Chen
Original Assignee
Warner-Lambert Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Co. filed Critical Warner-Lambert Co.
Publication of HUP0302781A2 publication Critical patent/HUP0302781A2/hu
Publication of HUP0302781A3 publication Critical patent/HUP0302781A3/hu
Publication of HU230251B1 publication Critical patent/HU230251B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Description

A találmány tárgyát 4-jód-fenii-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok, így oxigéntartalmú észter vegyületel és e vegyüietek győgyászatilag megfelelő sói képezik; a találmány tárgy éhez tartoznak a fenti vegyüieteket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a vegyüietek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására Is. A találmány oltalmi körébe tartoznak a 4-jőd-fenil~a;míno~be;nzhídrcxámsav~észterszármazékokből képzett krístályalakok is, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
A MARK1ERK kinéz (MEK'i enzimek duális speclfitásű kinázok, amelyek részt vesznek például az ímmünmodulálásban, a gyulladások és burjánzásos betegségek, mint rák és resztenózís kialakulásában.
A burjánzásos betegségeket a sejten belüli jelrendszer meghibásodása idézi elő vagy pedig némely fehérje jelátvitel mechanizmusában fellépő rendellenesség, A hibák közűi megemlítjük az aktivitásban fellépő változást vagy a jelátvitel kaszkádban szereplő egy vagy több jelátvivő fehérje sejtkoncentráciőlának megváltozását, A sejt növekedési faktort termelhet, amely növekedési faktor saját; receptorához kötődve belső kiválasztási folyamatot indíthat el, ami folyamatosan stimulálja a burjánzást. A sejten belüli jeíadó fehérjék mutációja vagy túlzott mértékű expresszáiása hamis mitogén je»« «X ♦ 944-9 **
Ras-ként Ismert leket ad le a sejtben. A leggyakrabban előforduló kódoló génekben lépnek fel; a Ras egy G-fehérje, ami a 6TPemlll számos egyéb autogén receptor GTR-hez kötött állapotba viszi át A álődlk a Ras-t alt ez a tel a előfeltétele. Ezen jelrendszerben fellépő hibák, különösen a Ras-GTR komplex dezaktiválődása, rákos megbetegedéseknél igen gyakoriak és azt eredményezik, hogy a Ras-t követően a jelkaszkád krónikusan aktiválódik.
Az aktivált Ras egy szerin/treonin ksnáz kaszkád; aktiválódását Idézi elő. A Ras család képezi azon kinázcsoportok egyikét, amelyek re van szükség. Ez viszont: aktiválja a MEK-t (így pél viszont aktiválja a MAP kinázf és az. ERK-t (ERK1~eí mhegének által történő aktiválása úgy tűnik lényeges feltétel a es
-1 -et és
-t), ami
-t). A nár; ezen iivalasa maga elegendő a
től: lefelé induló jel b révén, teljes mértékben gá akár az onkogén protein kinéz, részt vesz a Raf és egyéb kinázok aktiválásában, ség szerint a foszíoriíszésl mechanizmuson keresztül. Amennyiben és egyéb kinézek foszforilezík a MEK~et két közel eső szeríncsoporton, az S21s-on és S 8~-n a MEK-1 esetében, ami előfeltétele annak, hogy a MEK, mint kinéz aktiválódjon. A MEK viszont a MAR kinázf foszforiiezi az tirozin és T’®3 treonin csoporton, amely csoportokat egyetlen aminosav választ el egymástól. Ez a kétszeres foszfodlezödés a IvlAP kinázf legalább 100-szoros hatásúra aktiválja Az aktivált MAR kinéz ezután számos fehérje foszfónlezödését katalizálja, ide értve számos transzkripciós faktor és maga nem valószínűt A MAP kinéz ezen foszfontezese számos * *φ * mitőzist előidéző módon aktiválja: a céSíehérjéf, ez tehet kinéz, transzkripciós faktor ’ I vagy egyéb sejtfehérje, A Raf-1 és a MEKK mellett * “K-t a MEK maga ügy tűnik egy jelintegrálo kinéz. Jelenleg ügy is az a MEK nagymértékben specifikus a MAP kinéz foszfonlezésére nézve. A MEK számára szubsztrátumként ezideig csak a MAP kioszt az ERK-t lehetett kimutatni és a MEK maga nem tosztoniez olyan peptideket, amelyek a mar kinaz TöszToniezo ján helyezkednek el, sem pedig a denaturált MAP kinázt nem feszionlezi. ügy tűnik, hogy a MEK erősen kötődik a MAP kinázhoz, mielőtt azt foszfohlezné, amiből feltételezhető, hogy a MEK által történő MAP kinéz foszfonlezéséhez előzetesen a két fehérje közötti erős kölcsönhatás kialakulására van szükség. Ez a követelmény és a MEK-nek szokatlan specifitása arra enged következtetni, hogy hatásmechanizmusában kellő differenciák mutatkoznak egyéb fehérje kinázokhoz képest, amelyek a MEK szelektív inhibitorai,, ezért az alioszter mechanizmuson keresztül hatva és nem a szokásos ATP kötess hely blokádján keresztül, feltehetően eredmények érhetőek el Az találtuk, hogy a találmány szerinti vegyöletek sen alkalmazhatok különböző burjánzásos betegségei amelyek a MEK túlzott mértékű aktivitásával állnak kapcsolatban, vagy olyan geknel, amelyeket a MEK kaszkád modulál.
ÍIEK inhibitorok és eredményekezelésére olyan állapotoknál.
A találmány tárgyát; az (I) általános képietű vegyöletek és megfelelő sói, 1-8 szénatomos amídjai és 1-8 szénatomos észterszármazékai ahol a képletben
Rí jelentése hidrogénatom, haiogénatom vagy nítrocsoport ♦
*«* ♦
·# ♦ ♦ «
Rí jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;
R2 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;
R4 jelentése hidrogénatom, lódatom, klóratom, brómatom vagy fluoratom;
R$: jeientese hidrogénatom, halogénatom, hidroxik 1-8 szénatom alkil- 1-8 szén- ;íy.
» ♦ atomos által-, trifluor-metll- vagy cisnocsopon;
R.s, R?. R«, Rö és Ri0 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikioaklk hidroxíl-,1-8 szénatomos által-, perhalogén-(1~3 szénatomos alkil)-, hldroxl-(1-8 szénatomos alkil)-, (1-5 szénatomos által)-(1-5 széantomos alkil)-, (1-4 szénatomos alküVamlnö-meik (2-7 szénatomos heterooiklusos)-(1-5 szénatomos alkil)- vagy arií-oxi-(1-5 szénatomos alkil )~csoport vagy egymástól függetlenül együtt 3-10 tagú gyűrűs csoportot képezhetnek, amely adott esetben további heteroafomot tartalmaz Ö, S, HH és N-alkil-csoporí közül választva, ahol
R? és R8 jelentése egymástól függetlenül választott az n > 1 esetekben;
R;s és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiiosoport;
W jelentése O Ví
Rn jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos al szénatomos oikloalkil-, hldroxi-(1-8 szénatomos alkil)-, (1-5 szénatomos al szénatomos alkil)-, fenik, 2.-7 szénatomos heteroaríl-, (1-8 szénatomos alkil)-k< fenii-karbonik fenil-(1~3 szénatomos alkll)-karbonil- vagy tnfluor~(1-8 szénatomos
1)-(1-5 aíkil)-csoport;
ahol a fenti alkil-, által-, oikloalkil-, heteroaríl- és fenílesoportok adott esetben
1-5 szubsztituenst hordozhatnak, ahol a szubsztltuensek egymástól függetlenül hídroxík, amlno-, monoalkibamíno-, dlaíklkamíno-csoporl halogénatom, ciano-, 1-3 s, -SO4 . ϊ »♦ es n ♦:* » ♦' *
JtK »«*♦ ** tőgy **» söpört,
-SOgNRsR?. csoport közöl választottak;
azzal a feltételiek hogy amennyiben R15 jelentése jelentése O-tól eltérő;
továbbá azzal a feltéttel lek hogy az (i) általános S~h:rö:m-N-(2-dietii-amino-etoxi:)-3:,4~dífíuör-(4-jőd-2 vegyüiet l-ami amldtók
5-bröm~N~(2-dímefil~amino~propoxí)-3;4-dlfluor~2-(4-iőd-2-metll-fenil-amino)-benzamldtől és
5-bróm-2-(2-klór-4-jod-feníl-amino)-N-(2-dímetií-aiT!ino-etoxi)-3,4-difluor-benZ amidtől eltérő.
A találmány tárgyát képezik az: (I) általános képlet alá tartozó (la) általános képletű vegyületek és ezek győgyászatiíag megfelelő sók 1-6 szénatomos am id szá rmazékai , valamint 1-6 szénatomos észterei, ahol a képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
Rs jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;
R4 jelentése hidrogénatom, jódatom, brőmatom, kloratom vagy fluoratom; Rs jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
1-5;
Re, Rz, Rs, R& és R;o jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil·, hidroxil-, 1-8 szénatomos aikoxi-, perha!ogén-{1-3 szénatomos alkil)-, (2-7 szénatomos heterodkiooiklusos)~(1~5 szénatomos alkil)- vagy οηΙ-οχΙ-{1-6 szénatomos alkíl)-csoport vagy egymástól függetlenül együtt 3-10 tagú gyűrűs csoportot képeznek, amelyben adott esetben: egy további heteroatom van jelen O, S, NH és N-
-aíkil-csoport közöl választva, ahol η > 1 esetekben R? ás Rg egymástól függetlenül «
választott:
Rs és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos *
aikllosoport;: :
W jelentése O vagy RRa;
R-π jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenll-, (1-5 szénatomos alkoxQ~(1~S szénatomos alkil)-, fenil-, (1-8 szénatomos aikilj-karbonilvagy tnflaor-(1~8 szénatomos alkil)-osoport;
ahol a fentiekben említett alkil-, aikoxi-, eikloalkil-, heteroarll- és íenllesoportok adott esetben 1-5 szufeszfiíüenst hordozhatnak, a szbbszíitensefc egymástól függetlenül hidroxll-, ammo-, monoalkll-amíno-, diaikil-amino-csoport, haíogénatom, ciano-, 1-3 szénatomos aikoxi-, -COOR, -OCORg, -CGNRaRu, -NR^GORb. -SO, -SO2, -SO4 és •SO2NRsRb közül választottak;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R<- jelentése fenllcsoport és n értéke 1, úgy W jelentése O-től eltérő, valamint azzal a további feltétellel, hogy a vegyület
5-bróm-N-(2-dieti1~ammo~etoxi)-3,4~difluor~(4-jód-2-metil-fenii~a:mino)~benzamidtől,
5-bróm-N“(2-dimetil-a.mlno-propoxi)-3,4~difiüor-2-(4-jőd-2-metil~fenil-amlno)-benzamidtői és i5-bróm-2-(2-klőr-4~|ód-fenil-arhjnó)-H-i(2--dimeti-'ambo-^oxí)-314-di0uöf-í3enzA találmány tárgyához tartoznak az (1) vagy (la) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag megfelelő vivőanysgot tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Ezen: kívül a találmány tárgyát képezi az (1) vagy (la) általános képletű vegyüielek alkalmazása bürjánzásos betegségek kezelésére adható gyógyászati készftmé» ** *»*♦ χ* ♦ * * * a* « ·♦» * β Λ «, nyék elöáilitására. A gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben: tartalmazzák az (Ί) vagy (la) általános képlet alá tartózó vegyüietet A találmány szerinti vegyületekkel és ezeket mazo •\ ϊ: * ♦ rt **♦ nyekkel eredményesen kezelhetők a rákbetegségek, resztenőzis, psohasis, ff;
« <.
autoimmun betegség, atheresclerosis, csontizöletl gyulladás, reumás ízületi g szívelégtelenség, krónikus fajdalom, valamint neuropátiás fájdalom; a hek erre szükséges van, gyógyászatilag hatásos mennyiségben (!) vagy (la) általános képletű vegyüietet adunk.
A találmány tárgyát képezi az (I) vagy (la) általános képietö: vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek adhatók rákbetegségek, resztenőzis, psoriasis, autoimmun betegségek, atherosclérosls, csondzüieti gyulladás, reumás izületi gyulladás, szívelégtelenség, krónikus fájdalom és neuropátiás fájdalom kezelésére.
A találmány tárgyát képezi az (i) vagy (la) képletű vegyületek alkalmazása rák kezelésére adható gyógyászati készítmények előállítására, ahol a gyógyászati készítményekkel való kezelést sugárterápiával vagy legalább egy kemoterápiás szerrel komA találmány egy további aspektusát képezi az N-í^.S-dihídroxi-propoxil-SA-difluor~2~(2-fluor-4-jód-feníi-amino)-benzamld 1 knstályformája, amely vegyület a röntgensugár pordlffrakciős vizsgálatnál CuK, sugárzás alkalmazásakor az alábbi 2Θ értékek közűi legalább az egyik értéket mutatja: 7,1, 19,2 vagy 32,1.
A találmány tárgyát képezi ezen kívül az N-(2,3-tílhidroxl-propoxi)-3,4-difluor~2f2~fí:uor-4-jod-feniÍ~a:miho)~benzam§d I kristályformája, amely vegyület rőt rdt vizsga
♦ Φ X ί sugárzás aikaimazasavai az a mu7,1, 19,2 és 32,1.
-100i az N42,3<tfhíclroxíi5ropöXi>3,4~<lifluor~2-<:2~toM kristályformája, ameiy vegyölet sugárzás alkalmazásával az alábbi 20 é «• Φ -0 ♦ ar .v.
mólja: 7,1, 14,1, 15,3, 15,8, 18,9, 18,1, 19,2, 20,3, 21,4, 22,3, 23,4, 24,5, 25,5, 28,2,
28,8, 27,8, 28,3, 29,5, 32,1, 33,2, 33,3, 40,0, 42,9 és 44,1.
A találmány tárgyát képezi az N~(2,3-dihidroxl-propoxi)-3,4~difluor-2-(2-fluor-4~ -jód-fenll-amlnc)-benzamid II kristályformája, ami röntgensugár pordiffrakciós vizsgálatnál, CuK,.> sugárzás esetében a kővetkezők közül legalább egy 20 értékét mutat:
A találmány tárgyát képezi az N-(2,3-d(bidroxi~propoxi}-3t4-difluor“2-(2-fluor-4-jód-fenh-amíno)-benzamíd II kristályformája, ami röntgensugár pordiffrakoiös vizsgálatnál, C-uK,,. sugárzás esetében a következő 20 értéketeket mutatja: 11,6, 12,8 vagy
24,9.
A találmány tárgyát képezi az Ν-(2,3-0ΐόΐ0ΓθχΙ~ρ^ροχΙ}-3,4-ΟΙ9οθΓ-2-(2-ΑοοΓ-4-jód-fe.nil-amíno)-benzamid 0 kristályformája, amely röntgensugár pordlffrakoiös vizsgálatnál, CuK, sugárzás esetében a következő 20 értékeket mutatja: 11,8, 12,8. 15.8
17,3, 17,9, 20,3, 21,1, 22,1, 24,9, 25,9, 26,7, 27,8, 30,1, 30,9, 33,8, 35,4, 38,2, 39,3, 48,8, 41,6 es 4/,0.
A találmány tárgyát képezi az H-[(R}-2,3-dihtdiroxí-propoxíj-3,4-diffoor-2~{2-fluor-4-jód-fenll-amlno)-benzamid I kristályformája, amely röntgensugár pordiffrakciós vizsgálatnál, CuK« sugárzás esetében a következő 20 értékek közül legalább az egyiket mutatja: 10,8, 13,7, 19,0 és 23,7.
A találmány tárgyát képezi az IM-|(R}~2,3-dihldroxi-propoxij~3,4~diflUör~2-(2-fluor«:
-4-jód~feníí-amino}-benzamid I kristáíyformája, amely röntgensugár pordiffrakciós vízs- ;t7 gálától, GuK„ sugárzás esetében a következő 20 értékeket mutatja: 10,6, 13,7, 14,6, »£
17,3. 16,0, 18,2, 98,0. 19,3, 20,1, 21,0, 21,9, 22,4. 23,7, 24,0, 24,9. 26,3, 27,6, 28,0,
30,1. 32,3, 32,9, 35,8 és 37,7.
A taíámány tárgyát képezi az N-[(R)-2:3~díhidroxi-propoxi]-3s4—difluor~2-{2-fluor~ «·
X- „
-4-iói ami , amely a pár vizsgálatnál, CuKG sugárzás esetében legalább egy következő 20 értéket mutat: 5,5 vagy 19,6.
A találmány tárgyát képezi az N-[(R)-2;3-díhidröxi-propoxi]-3,4-dífiuor-2-(2-fluor-4-jód-fenil-amino)-benzamld II kristáíyformája, amely a röntgensugár pordiffrakoiós vizsgálatnál, CuK<: sugárzás esetében a következő 20 értékeket mutatja: 5,5 vagy
19,6.
A találmány tárgyát képezi az N-|(R)-2:)3-díbtdroxi-pröpöxi]~3,4»dlfluor-2~(2-fSuör~ ~4-íód~fenll~amino)-benzamid II kristáíyformája, amely a röntgensugár pordiffrakoiós vizsgálatnál CuK<,: sugárzás esetében a következő 26 értékeket mutatja' 5,5, 10,7, 16,5, 19,6, 22,0, 22,5. 23,6, 24,1, 25,0, 26,2, 27,6, 29.1, 30,5, 31,7, 33,3 és 39,0.
A találmány tárgyát képezi az Ν-ί(δ)-2,3~0ΐηΙ0Γθχ1~ρωροχ1]~3!4-01ίΙυοΓ-2~(2~ -fluör~4-jód-fenlí-aminö)--foenzamid I krisfályförmája, amely á röntgensugár pordíffrakclós vizsgálatnál, CuKa sugárzás esetében a következő 29 értékek közül ieqalább az egyik értéket mutatja; 10,5, 13,7, 19,0 és 23,6.
Fentieken túlmenően a találmány tárgyához tartozik az hF({S>2,3-clih«tcöd^Γε^οχΙ>3,4-4ΙίΙυοΓ-2-{2-Οα0ί~Φ·|00~ί6η1Ι-3ίΏΐηο>-ΐ3©ηζ3ίηΙξΙ I knstályformája, amely « ‘44 *
*
X* *
*4 röntgensugár pordiffrakciós vizsgálatnál CuK,(. sugárzás esetei a következe 20 értékeket mutatja: 10,5. 137, 19,0 és 23,8,
Λ találmány tárgyát képezik az N-f(S)~2,3-dihidroxi~propoxi]-3,4-difluor-2-(2-fluor~4~jőd-fenil-a:mino)-benzamid I kristályformája, amely röntgensugár pordiffrakciós **4» í*»x «
vizsgálatnál CuK.,, sugárzás esetén a következő 20 értékeket mutatja; 10,548, 13,703,
18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 23,640, 24,803, 28,244, 27,570, , 32,234, 32,76
A találmány tárgyához tartozik ezen kívül az N~[(S}~2,3-dihidroxi~propoxi]~3,4-dÍfluor-2~(2-fiuor-4-jöd-fenít-amino)~öenzamid II kristályformája, amely röntgensugár pordiffrakciós vizsgálatnál CuK,., sugárzás esetében a következő 20 érték közül legalább az egyiket mutatta:: 5,6 vagy 19,6.
A találmány tárgyához tartozik ezen kívül az N-[(S)-2,3-Dihídroxí-propoxi]~3t4-difluor-2-(2-fíuor-4-jód-fenil-aniino)-benzamid H kristályformája, amely a röntgensugár pordiffrakciós vizsgálatná:!, CuKe sugárzás esetében a következő 29 értékek közül legalább az egyiket mutatja: 5,6 vagy 19,6,
A találmány tárgyához tartozik ezen kívül az :N-í(S}-2,3-dihídroxi-propoxí}-3,4luor-2-{2~fluor-4-jód-fen:íl~aminokben:zamfd II kristályformája,, amely röntgensugár pordiffrakciós vizsgálatnál, CuK, sugárzás esetén a kővetkező 20 értékeket mutatja:
5,6, 10.7, 16,5, 13,8. 20.S, 22,0, 237, 24,2. 25,0, 28,2, 277, 28,0s 29.1, 31.7, 32,8,
33,3, 34,1,42,0 és 42,,3.
A rayzok rövid ismertetése
A találmányt az alábbiakban nem konatozo példák ismertetik, ezekhez kapcsolódik az 1-8. ábra, amelyék részleteit röviden az alábbiakban: mutatjuk be.
1. ábra az Ν-(2:,3ΑΐιΚιάΓθχίφΓοροχΟ-3,4-0Ι11αθΓ-2-(2-Ι1αοΜΐ0€ΐ^6θϋ~9ίηΙηο>·&@ηζ· arnfo 1-es kristályforma dlffraktogramja (Y-tengely ~ 0 és mioegy 350 be· utés/m ásod perc (cps) maximális intenzitás: közötti értéke k).
2. ábra az N-(2t3-dfhídroxl-propcxí)-3:4-dífluor-2~(2-flnor-4-jód-fenfl-amino)-benz * * 0·«.
* * * *» *A'«X ♦
*#♦ ♦· Jf· χ·χ· ** # *
♦ *· * *.
* ) amid 11~es krisfályforma dlffraktogramja (Y-tengely ~ 0 és mintegy 1200 cps maximális
3. ábra az N-[(R)-2!3-dihidroxi-propoxí]-3,4-diflüor~2-(2~11uor-4-jód-fenil-aminö)-benzamld í~es kristályforma dlffraktogramja (Y-tengely ~ 0 és mintegy 600 cps maximális intenzitás közötti értékek).
4. ábra az N-[(R)-2)3-dihidroxí-propoxí]-3!4~d!fiuor-2-(2-f;uor-4-jód-feníi-amfno> -benzamld ll-es kristályforma dsffraktogramja (Y-tengely ~ 0 és mintegy 1250 cps maximális intenzitás közötti énekek).
5. ábra az N-[(S )-2,S-dihldfoxi-propoxíj-OiA-difluo^-C^-fiuoM-jéd-fenii-amino)-benzamld l-es kristályforma dlffraktogramja (Y-tengely ~ 0 és mintegy 2600 cps maximális intenzitás közötti értékek).
6. ábra az N-((S)-2,3-dihidroxí-propoxij~3.4-difluor-2-(2-fksor-4-jód-fenll-amsno)-benzamíd il-es kristályforma dlffraktogramja (Y-tengely ~ 0 és mintegy 700 cps maximális Intenzitás közötti értékek).
A „balogén” vagy „haló kifejezés jelen találmány esetében fluoratomöt brömatomot, kioratomoL és jódatomot vagy fluort, örömöt, klórt és jódét jelent. A fluoratom és fluor kifejezések például jelen leírás esetében ekvivalens értékűek.
Az alkilesoportök, mint az „1-8 szénatomos aikil” kifejezés- magában foglalja az alifás láncokat (azaz a hidrogénatomból és szénatomból felépülő szénhidrogén csőΜ «
portokat), amelyek szabad vegyértékkötéssel rendelkeznek. Az alkilcsoportokhoz tar♦ ** *
toznak az egyenes és elágazó láncú szerkezetek egyaránt Példaként említjük meg a metik, etil·, propil·, ízopropíl-, butik, n-butil·, izobutil-, terc-butii-, pentil·, izopentil·, 2,3- *h
*........
**» dimeül-pro-pd-, hexii-, 2,3~dimetH~hexil·, 1,1-dimeíí-pentll·, heptií-, öktil- és hasonló .y: csoportokat. Az „1-8 szénatomos alkil kifejezés magában foglalja az „1-8 szénaiomos alkil az „1-5 szénatomos alkil, „1-4 szénatomos alkil” és „1-3 szénatomos alkil” kifejezéseket is.
Az aíkilcsoportök 1, 2, 3 vagy több szubsztituenssel lehetnek szubsziituálva, a szubsztituensek egymástól függetlenül választhatók halogénatom (fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom), ciano-, hidroxil-, amino-, alkoxi-, alkil-amino-, díaikil-amino-, cikloalkll-, aril-, arll-oxl·, aril-alkil-oxl·, heterociklusos csoport és (beterociklusos)-oxi-csoport közűi. Speciális példaként említjük meg a fuor-metíl·, hidroxi-etil-, 2,3-dlhídroxi-efil·, (2- vagy S-furih-metll·,: csKiopropil-metsl-, benzii-oxl-etll-, (3-piridíl)-metil·, (2- vagy 3-furil)-metís~, (2-tíenil)-etil-, hidroxi-propíl·, amino-csklohexil·, 2-dímetibamino-butií-, metoxí-metil·, N-pindil-etil-, djetíl-amino-etii- és cíkiöbütíf-meSl· -csoportot.
A leírásban szereplő „alkoxi” kifejezés egy oxigénatomhoz kapcsolódó egyenes vagy elágazó láncú aikíHáncot jelent. Az „1-8 szénatomos alkoxi” megjelölés oxigénatomhoz kapcsolódó 1-8 szénatomos egyenes \agv elágazó láncú alkilcsoportot jelent.
A tipikus 1-8 szénaiomos alkoxicsoportokhoz tartozik a metoxi-, etoxi- propoxi-, Izopropoxi··, butoxl·, terc-butoxl·, pentoxicsoport és hasonlók. Az „1-8· szénatomos alkoxi kifejezés magában foglalja az „1-6 szsnatomos alkoxi és az „1-4 szénatomos alkoxi csoportodat is,
Áz alkeníicsoportok az aíkfesoporttaí analógok azzal az eltéréssel, hogy legalább egy kettős kötést tartalmaznak (két szomszédos sp2 szénatomon). Függően a
♦» **** kettős kötés, és amennyiben Jeten vannak, a szubsztituensek elhelyezkedésétől, a * X ♦ fc<.
kettős kötés térszerkezete tehet (E)-vel jelölt szembenálló (enfgegen) vagy (Z) együtt- ♦ ♦ * álló (zusammen), essz- vagy transz geomeíriájú. Hasonlóképpen az alklnilesoportokban X*‘ ♦•«•«φ *
íx e legalább egy hármas kötés van jelen (két szomszédos sp szénatomhoz kapcsolódva). C,
Φ >: fc Φ Φ fc »·
A telítetten aikenil- vagy alklnilesoportokban egy vagy több kettős vagy hármas kötés lehet jelen vagy ezek etegye, továbbá az al élcsoportokhoz hasonlóan a telítetten csoportok tehetnek egyenes láncúak vagy elágazóak, továbbá szübsztituáíták tehetnek a fentiekben az alkiíesoportra leírtakhoz hasonlóan, és a leírásban szereplő példák szerint Az aikenil-, valamint az aSémlcsoportokra és ezek szubsztituált alakjaira emh'tjö
3-fení!-2~propinH~, 3-(2' meg a eisz-2-butenil-, transz-2-buíeníl-, 3-butíníl~fteör-fenil)~2-propinií-, 3-metii-(5-fenií)-4-pentinil-, 2~hldroxi-2-propinll-, 2~metil-2-propi~ nite 2-propenil-, A-hídroxi-S-bütinií-, 3-(3-fluor-fenil)-2-propínÍi- és 2-meííÍ-2-propenií-csoportot. Az (I) általános képletű vegyüteteknéi az „aikenil” kifejezés magában foglalja a 2-8 szénatomös aikenil- vagy a 2-4 szénatomös alkenilosoportot.
A oiklöalkílcsoport kifejezés, mint 3-10 szénatomos cikloalkiicsoport, olyan telített szénhidrogén gyűrűt jelent, amelyben 3-10 szénatom van jelen. A tipikus 3-10 szénatomös cikloaíkííosoporfokra példaként említjük meg a ciklopropil-, clklobutil-, cikíopenbl-, ciktehexíf--, cikfeheptil-, clklooktílGsoportot és hasonlókat.
Az „aril” megjelölés szubsztituálatlan aromás karboeikiusos csoportot jelöl, amelyben lehet egyetlen gyűrű (így például fenil), több gyűrő (így pádéul bifenil) vagy több kondenzált gyűrű, amelyek közül legalább az egyik aromás (így például 1,2,3,4-tetrahidronaftij-, nsfíii-, antril- vagy fenenlri lesöpört). Az arilcsoport adott esetben 1-5 szubsztituenst hordozhat, ahol a szubsztituensék egymástól függettenül választhatók hidroxil-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amlno-csoport, halogénatom, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi-, -COOR, -OCORa, -CONRaR&, -SO, -SO2, -SO,. és ~SO2NR3Rfe kő-
4fi fi zül, ahol Rs és :¾ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az „ahl-oxr kifejezés oxigénatomhoz kapcsolódó artlcsoportot jelent,
A leírásban szereplő „heterociklusos, „2-7 szénatomos heterociklusos, szénatomos heterociklusos vagy „2-7 szénatomos heferoaril kifejezések stabil 5-, 6vagy 7 tagú mohociklusos vagy 7-10 tagból álló bíciklusos heterociklusos györöf jelentenek, amely lehet telített vagy telítetlen, és amely szénatomokból és 1-4 heteroatomból áll, ahol a heteroatomok választhatók nitrogénatom, oxigénatom és kénatom közül. A heterociklusos gyűrű bármely olyan heteroaíornoo vagy szénatomon kapcsolódhat, amely stabil szerkezetet biztosít.
A heterociklusos csoportok közül a korlátozás szándéka nélkül példaként megemíi|ük: az: alábbi heteroanl csoportokat: furií-, oxazoll-, izoxazotif- tienii-, tíazotik pirrolil:-, imídazolíl·, 1,3.,4-trtazoll-;, tetrazolil-, pindik psrímsdiníi-, píndazínil·, indolilcsoport, valamint ezek nem aromás megfelelői A heterociklusos csoportokra további pártaként említjük meg a tienii··, plperídil·, kinolil·, izoiíazoüh, pipeddínik mórtól , teirahidropírrohk, pirroíidiníl·, oktahidroindolíl··, mii es benzoxazoííicsoport..
A szubsztituált szénhidrogén csoportokra említjük meg példaként az al iroxi-alkií··, hídroxi-atkenik hídroxí-aikinil·, hidroxí-cíkloalkil-, hídroxí-anl-t valamint az amino-, halogén- (így például fluor-, klór- vagy bróm-}, nitro-, alkíl·, eíklöaíkilcsoportof szubszíítuensként tartalmazó megfelelő alakokat, valamint ezen szubsztitüensek kombinációját tartalmazó csoportokat. Az (!) általános képletű vegyületek definíciója szerint a szubsztituált alkilcsoportokhoz tartoznak a korlátozás szándéka nélkül említve a hidroxi-aikil-, alkoxi-alkil·, amino-alkil·, nilro-alkil·, halogénalkil-, ciano-alkik alkü-alk!!- (elágazó alklicsoportok, mint metll-penfli-csoport), ***** (cikloalkil )-alkl!-, ferslí-alklk aíkil-amino-aiklk dialkll-amlrso-alkil-, ani-alkíi-, ani-oxi-alklk «κ :
«* **** aní-alkii-cxi-alksk (heterociklusosj-alkik valamint (beteroclkíusos)-oxí-aikil-csoport. Az ’r * (!) általános képietö vegyületekben jelen lehet hldroxi-alkík, hidtoxl-aikeník hktak {v.
****
-alkínii-, hidroxi-dkloalkik hidroxí-adk amino-alkil-, amino-aíkenik ámino-alklníl-, amino-oiktoalkii-. amino-aril-, alkil-alkenil-, iáik!
)-aikí!~, (hidroxl-anlhaiklml-csoport valamint hasonlók. Az Rs, R~, R<· Rs és Rw szubsztituensek beivén állhat hidroxi-(1-8 szénatomos alkí!)-, 1-5 szénatomos alkoxi~(1~5 szénatomos alkil)-, amino-alkíl-csoport (így például (1-4 szénatomos alkilb-amlno-meíil-csopori), perbalogén-(1-3 szénatomos alkilbesöpört (Igy például trlfluor-metli- vagy trifluor-etll-csoport), 2-7 szénatomos beterociklusos~(1-5 szénatomos alkil)-, valamint arii-oxi~( 1-5 szenszénatomos a!kil)-csoport. Hasonlóképpen az R;o helyében állhat hic atomos alkil)-, 1-5 szénatomos alkoxl~(1~5 szénatomos alkil)- vagy trifluor-(1 -6 szénalkil}Rs, R?, R§, Rg és R;o együttesen 3-1 ö tagból álló gyűrűs csoportot képezhetnek, amelyek adott esetben további heteroatomot tartalmazhatnak 0, S, NH vagy N-aikil közöl választva; ezen csoportokra példaként megemlítjük a (H-1), (H-2), (Ή-3), (H-4), (H-5), (Η~δ), (H-7), (H-8) és (H-9) általános képietü csoportokat.
Azon (!) általános képietü vegyületekre, amelyek képletében η > 1 esetében R? és R« jelentése egymástól függetlenül választható például a (H~1G), (H-11), (H-12) és (H-13) általános képietü csoportoknál bemutatottak szehnt. A képletek szemléltetik, hogy amennyiben n > 1, úgy R? és R§ jelentése egymástól függetlenül választható minden egyes (CR?R§) egység számára,
A találmány tárgyához tartoznak az (!) általános képietü vegyületek bidrátjaí, szolváíjai és gyógyászatilag megfelelő sói is. A találmány szerinti vegyületek tártálX * * ♦ * » «»« *
♦ »·» ♦ ♦ mazhatnak bázikus funkciós csoportot és így képesek különböző szervetlen vagy szervés savakkal reagálva győgyászatiíag megfelelő sókat képezni „ * $ «V
A „győgyászatiíag megfelelő só” kifejezés az (I) általános képletű vegyületek sói« ra vonatkozik, amelyek az élő szervezetre nézve lényegében nem toxíkusak. A tipikus * * ♦ <
győgyászatiíag megfelelő sókhoz tartoznak azok, amelyeket a találmány szerinti vegyületekböl győgyászatiíag megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal képzőnk. Ezen sókat savaddiclős sóként is nevezik. Ezen sókhoz tartoznak a Journal of
Pharmaceutícai Sciences 68, 2-19 (1977) közleményben felsorolt győgyászatiíag:
jól ismertek.
a:
en említjük á sósavat, hidrogén-bromidct, hidrogén-jodidot, kénsavat, foszforsavat és hasonlókat, szerves savként alkalmazható például p-toluolszulfonsav, metárszulfonsav benzolszulfonsav, oxaisav, p-hrőm-feníí-szuífonsav szénsav, borostyánkősav, citromsav:, benzoesav, eeetsav és hasonlók. A győgyászatifag megfelelő sókra példaként említhetők a szulfát, piroszulfát, biszulfát. szulflt, biszulfít, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, bromid, hldrobromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprát, kaprilát, akrilát, aszkorbát, formát, hídroklond, dihídrokloríd, izobutiráf. kaproát, heptanoát, propíolát, glukuronat, glutamát, propionát, fen il-propion át, szalicilát, oxalát, malonát, szükcíoát, szuberát, szebakát, fumarát, malát, maíeáí, hidroxi-maleát, mandeiáí, mezilát. nikotinát, izonikotinát, cinnamát, hipporáf, nitrát, sztearát, tálát, tereítalát, butln-l ,4-dioát, butin-t^-dikarboxilát, hexin-lyé-dikarboxilát, bexin~1,8-dloát, benzoat, kSór-benzoát, mefií-feenzoát, hídrpxi-benzoát, meioxi-benzoát, dinitro-benzoát, o-acetoxl-benzoát, natalM-benzoáí, italát, p-acetát, íhíluor-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, cifrát, a•toiuolszuífonát, p-brőm-benzoíszulfonát, pAlőr-benzolszulfonát xllolszulfonát feni
V * * glikolát, fanfarát, hemitartarát, benzolszulfonát, metánszulfónát, etánszoffonát, propánszuffonát, hidroxi-etánszolíönát, 1-naftalinszuifonát, 2~naftalinszulfonát, 1,5-naf-
fc fc* A ♦ fc **
K»w* talindlszuifonát, mandelál, tartaraf sok és hasonlók. A győgyászatilag megfelelő sók közül előnyös a hidroklohdsó.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány szerinti vegyüietekből képzett sóknál az elleníon megválasztása nem játszik döntő szerepet, amíg a sö maga teljes egészé* * fc fc fc fc •W 9 ' győgyászatilag lelő es az elleníon nem pkat a sónak. Hangsúlyozni
A leírásban szereplő „sztereoizomer kifejezés olyan vegyületeket jelöl, amelyek azonos atomokból képződnek, azonos kötésekkel, azonban; egymástól eltérő háromdimenziós szerkezeteket mutatnak, amelyek egymással nem felcserélhetőek. A háromdimenziós szerkezetet konfigurációnak nevezzük. A leírásban szereplő „enantiomer kifejezés a két sztereoizomer egyikére vonatkozik, amely molekulák nem képezik egymás tükörképét. A „királis központ kifejezés olyan szénatomra vonatkozik, amely négy egymástól eltérő csoporthoz kapcsolódik. A leírásban alkalmazott „diasztereomerek kifejezés olyan sziereoízomereket jelöl, amelyek nem enantíomerek, A „racemáC vagy „raoém elegy” kifejezés az enantíomerek eiegyét jelöli.
A találmány szerinti vegyületek enantiomerjei a szakember számára jól ismert módszerekkel rezeivé!hatók [lásd: Jacques, J. és munkatársai „Enaniiomers, Racemates, and Resolutíon, John Wiley and Sons, Inc. < 1981)]. A rezolválásra alkalmas például az átkrlstáíyosításf művelet vagy a királis kromatográfia.
A találmány szerinti vegyületek némelyike egy vagy több királis központot tartalmazhat és igy sokféle sztereoizomer konfiguráció alakulhat ki A királis központok jelenléte miatt a találmány szerinti vegyületek racemátok, enantiomer elegyek és india «« víduális enantiomerek, valamint diasztereomerek és dissztereomer és dl zödhetnek. Mi racematc mány oltalmi körébe tartoznak.
Az (!) általános képietű vegyűletek a szakember számára rendelkezésre álló műveletekkel és eljárásokkal állíthatok elő, így például az alábbi reakcióv * ♦
S * *
Κ φ ψ * Φ bemutatott módszerekkel. A reakcióvázlatok semmilyen értelemben nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A szubsztituensek jelentése hacsak másként nincs feltüntetve, a fentiekben megadottal azonos. A reagensek és kiindulási vegyűletek a szakember számára rendelkezésre állnak.
Senzandd vegyűletek áűa/ános efőáff/táss benzoesavóó/ kűnbu/va; t. reako/óváz/át
Az (I) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (T) általános képlet alá tartozó 2~(ariS~amino)~benzoesavat (2) általános képletü alkoxi-amin vegyületekkei reagáitatunk egy peptld kapcsolószer és bázis jelenlétében; a műveletet az 1. reakclóvázlat mutatja be. Kapcsoló szerként előnyösen alkalmazható difénii-feszfin-klodd (DPP-CI), 06ηζο<π3κοΡ1ΡοχΙ“ίπρ1^οίΙό1ηο-ίοδζ^ηΙυίη-}ι©χ9Αΐ4θΗοδζί3ί (PyBOP), benzoírtazol~1~íl-oxi-tnsz(dlmelÁ3mino)~foszfónlum~hexafluör-foszíát (BOP), Ν,Ν’-díciklohexii-karbodiímíd (DDC), 1-etil-3-(3-dlmetll-amlnc-propil)-karbodilmid-hidroklorid (EDC1) vagy 1,1-karbonil-diimldazoi (CDI). Az előnyös bázisokhoz tartozik a diizopropii-elil-amin, thetii-amin, 4-metil-morfolín vagy piridin vagy szubsztituált piridin, például é-dlrnetil-amino-pindln vagy 2,8-dimetii-plridln. Az előnyös oldószerekhez tartoznak a poláros aprotíkus oldószerek, mint diklór-metán, tetrahidrofurán vagy dlmetil-formamid. A reakciót általában mintegy -78°C és mintegy 25*C közötti hőmérsékleten végezzük, általában a reakció mintegy 2 óra és mintegy 5 nap közötti idő alatt végbemegy. A reakció eredményeként képződött amin vegyüieteket oly módon különíthetjük <· fc fcfc X ♦ el, hogy az oldószert például desztilláolőval amennyiben szükséges, további tisztítást végzünk ismert módszerekkel, igy kromatogt nyomáson eltavo fcfc-fcfc fc fc«fc ráfíával, átkdstáiyosítással vagy desztiíláoióval.
fcfcfcfc
4>
fcfcfc fc * fc * fc fc fc 9
Berizam/d vegyüfet&k általános kiindulva; 2. reakoiöváz/af
Másik lehetőségként a találmány szerinti vegyüietek előállíthatok a 2. reakcióvázlat szerint is; ennek érteimében úgy járunk el, hogy (2’} általános képlet alá tartozó aikoxí-amin-származékot (3:) általános képletű aktíváit benzoesavval reagáltatunk, ahol az X aktiváló csoporttal együtt a molekula savhaíogenidet, savanhídridet, vegyes anhidhdet vagy aktivált észtert, mint pentafluopfenll-észtert, nitro-fenlhésztert vagy tio-észtert képez. Az előnyös bázisokhoz tartozik a diizopropil-etií-amln, trietil-amin, 4~ -metil-mortolin, imidazol piridin vagy szubsztituált píndín. így például 4~dímetii-amtno~ -piridin vagy 2,8-dímetií-piridin. Az előnyös oldószerekhez tartoznak a poláros aprotíkus oldószerek, mint diklór-metán, tetrahídrofurán vagy dímetil-íormamid. Ezen előállítási módszerek alkalmasak hagyományos vagy kombinatorikus elji (parallel szintézisek) céljára, ezen módszereket részletesen az alábbi példák szem!
aktivált benzoesw szánnazékokfeó/
Bebzamld vegyd/efM ^omblnaíödkos előá/fdása óebzoesav-pebfaftoor-feb/A -észterekből kiindulva; 3. reakció vázlat
A 3. reakeióvázlat egy előnyös kombinatérikus módszert mutat be, ennek segítségével az (I) általános képletű vegyüieteket oly módon állítjuk elő, hogy felesleges mennyiségű (4!) általános képletű pentafluor-fenü-észter vegyüieteket (2:) általános képletű alkozi-amln-származékokkai reagáltatunk polimerhordozőra felvitt (PS) (5:) • ♦« képietü 4-metíl-morfólínnal dlmefil-formamldos közegben, miközben az eiegyet mechanikusan rázatjuk. Mintegy 18-72 óra eltelte után a reakcióelegyhez
pollmerhordozóra felvitt (8') képletű amin vegyűletet adunk A reakcióelegyet további néhány óra hosszat mechanikusan :ános köz majd az (!) áltálanos idatböl a keletkezett lét szűréssel el különítjük, az oldószert ledesztilláljuk, majd: a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk.
Az Rn helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításánál előnyösen úgy járunk sí, hogy reagensként (2!) általános képietü vegyüietet alkalmazunk, ahol a képletben R$, R7, Rs, R« és Rtö jelentése az (1) általános képletnél megadottal azonos és 0¼ jelentése standard hidroxll védőcsoport (W~O) vagy amin© védőcsopon (W~NKS). Ilyen esetekben az 1-3. reákcióvázlát szennti műveleteket oly módon módosítjuk, hogy a védőcsoport eltávolítására standard lépést iktatunk be A megfelelő védőcsoportokhoz tartoznak a korlátozás szándéka nélkül említve, a vinll-éterek, sziül-éferek, aeetátok, aoefonídek és karbamátok. Ezen módosításokra példákat az alábbiakban mutatunk be.
A/Óroxílezed Penzam/d vegyü/etek eioá/i/tása óidroxif vevőcsoportként vfmAéter csoportot a/ka/mazva; 4. reakeföváz/af
A 4. reakcióvázlatban bemutatottak szerint (Ha) általános képletű előnyös vegyületek állíthatók elő oly módon, hogy (Γ) általános képletű benzoesav-származékokat <?’) általános képletű vinil-éterrei reagáltatunk, pepiid kapcsolószer (így például PyBOP) és egy bázis (Így például dlizopropíl-etihamin) jelenlétében; a reakció eredményeként 8’ általános képletű vinil-éter-amtohoz jutunk. Az így nyeri (8!) vinil-éter-származékof savval tovább kezelve (Ha) általános képletű vegyületeket kaψϊβ ϊ
* ** ♦ *>* * *
* ♦ **
H/dhoxdezeft benzamm származékok á/fa/áoos e/őá//rtása btöfoxij yédőcáeponP tert sz//^éíer’esojö<j/toí mkafm&zva; 5. reskcíóváz/aí
A (11b) általános képietű előnyös vegyületek előállítását az 5. reakcióváziat szemlélteti; ennek értelmében úgy járunk et hegy (T) általános képletö benzoesav származékot megfelelő védőcsoportot feivívö, Igy (9 ) általános képletö terc-butí!~ dlmetll-szüll-éierrei reagáltatunk egv pepiid kapcsolószer (így például PyBOR és ?««?»
*
-*·»« :♦· tercier-amin (így például diízopropil-etil-amln) jelenlétében, amskoris (íü:) általános kepletű terc-butil-dimetíl-sziíií-éter-amid-származékhoz jutunk, A (1ö!) általános képietű szilil-éter-származékot protikus oldószerben savval kezelve (llb) általános képietű vegy üiefekhez jutunk.
Ám/no-szobszt/toált beozamid származékok ákafanos efőáfíításf mővelefe, smmo védoosoportkém terc^bat^karbamátoi alkalmazva; & reakmóváz/aí
Az előnyős (IVa) általános képletö vegyöletek előállítását a 6, reakcióváziat szemlélteti. így például (1:) általános képletö benzoesav származékokat (11 ’) általános képietű karbamát vegyülette! reagáltatva pepiid kapcsolószer, mint például dífenii-foszfln-klond (DPP-CI) és egy tercier amin bázis, mint például 4-metíl-morfolín (OM) jelenlétében (12!) általános képietű karbamát amidokhoz jutunk. A (12') általános képietű vegyüieteket ezután megfelelő savval, így például trifluor-ecetsavvaí vagy hidrogén-klonddal reagáltatva (IVa) általános képietű amin vegyüieteket kapunk, e vegyületek savaddíelös só formájában különíthetők el, vagy pedig standard körülmények között a sőt semlegesítve szabad bázishoz jutunk.
Dihídroxkozett banzamMszármazákok előáfk'fása díoí vótíőosoportkáot
Az előnyős (Illa) általános Képletü vegyüietek előállításánál a csoport stratégiát szemlélteti a 7. reakeióvázlat Eszerint (13) általános képletü acetonidet (1) általános képletü: benzoesav származékkal reagáltatva (14) általános képletü aeetoníd-amid-származékökat kapunk, a reakciót peptid kapcsolószer (például DPP-Cl) és tercier bázis, mint például 4-metil-morfoiln (NMM) jelenlétében végezzük. Másik lehetőségként e vegyüietek eiőáiiithatók a 2. reakeióvázlat szerint: (4) általános képletü benzoesav-pentaluor-fenii-észter-származékokat (13) általános képletü acélóráddal reagáltatva tercier amin bázis *
·«. * alkalmazva). Az igy keiefb két a savas hidrolízis standard körülményei között, például metanotos kő -toJoolszulfonsavat alkalmazva előnyös (Illa) általános képietü vegyül
Az (I) általános képletü vegyüietek előállíthatok egyéb (I) általános képletü vegyültek módosításával is. így például az helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyüietek ((15) általános képietü vegyüietek] R5 helyében slkilesoporíöt tartalmazó (16) általános képletü vegyületté alakíthatók át, a kiindulási vegyületet alkilezöszerrei, igy például jód-metánnal kezelve egy bázis, mint például kálium-karbonát jelenlétében. Másik megoldásként az Ru helyében hidrogénatomot tartalmazó (17;) általános képletü vegyüietek R ; < helyében aikií-karhoníl-osoportot tartalmazó (I) általános képlet alá tartozó (18) általános képletü vegyületté alakíthatók át, a kiindulási vegyületet savkioriddai, például acetü-kloridda! és egy bázissal, mint trietil-amínnai kezelve. Ezen túlmenően az R4 helyében hidrogénatomot tartalmazó, (1) általános képlet alá tartozó (20) általános képletü vegyüietek előállíthatok az R4 helyében jődaíomot tartalmazó, (I) általános képlet alá tartozó (19) általános képietü vegyületekböl kiindulva. Ezen műveletekre példákat szemléltet a 8-10. reakeióvázlat;: a 8.
*»«j ”ϊ reakcióvázlat tereler-benzamíd-származékek előállítását mutatja be N-alki
9. reakcióvázlat szemlélteti az acetátok előállítását acetílezés segítségével. A 10. re~ akcióvázlat az aril-jodld-származékök hídrogenolízisét matatja be.
A találmány speciális vegyületelhez tartoznak az alábbiak:
klőn-(4~jőd-feníl-”amino>3,4-difluQf-MK2-hidroxi~3-fenoxi~propexQ-benzamid,
2-(2~Κΐ0Μ-ί0ά~ίοηΙΙ-Βηιίηο)’'3ί4~όΐίΙοοΓ-Ν~(2”010ίθχΙ-όυίοχΙ)~0οηζΒΓηίό! ^-tS-kíóM-jöd-íenií-aminoJ-S^-diflöor-N-jS-hldroxi-l-metlí-etexlj-benzamid,
2-{2-klór-4-jód4enH-arn'íno>3A^te^42nieíoxí-efe»ö>foenzamid,
2~<24dóM~jőd~f en 1 í-amíno)~3,4-difl υ or-N -{2-h idröxi~3»mortokm44 l-propoxi)-benzamid,
2-(2-k ** *#
Φ** *
io)~3,4-d if I e or-N-(2-h 1 droxi-pro poxl)~ben zam id,
-(2-klór-4-lód-fenll-:
2'-(2-klór-4-jőd-fenll-amíno)-3>4;5~trifluor-H-(2-hldfOXl-butcx!)-benzamídi 2-(2- k lőr-4-jöd-~teáil-a mino)-3,4,5-trifl uor-M-(2-hidroxi-1 -metii-etöxi)-benzamid; 2-(2-kjör~4dód-fenil-amine)-3!4t5-fnfÍyor-M-(2-metoxi~efoxi)-benzam:iőí
2-(2-któr-4-jód-feni!-amino)-3!4(5-tnfluor-N-(2-hídroxí~3-morfoiín-4-jl~propoxi)-benzamid,
2-(2~klőr-4“jód“fenii“amlno)“3?4,5-trifÍucr-N-(2-hidroxi~propoxi)-benzamid,
2~(2-klőr-4-jód-feníl“amino>3X:i54n^uo-riN-(3-hidroxí*2,2-dfmeÖt~propoxi)-henzamid,
242-klőM4^“^n^~aí^i^°HA54ri8borLM-(2-hÍárÍóxí2>rneÖi-|>ropö>d)~:bé5Ozamidf
3.4,δ4π·0υοΓ~Ν~(2-Κΐ0Γθχί>3-ί6ηοχί-ρΓοροχί)-2-(4-]00-2-πβ1ΐΙ~ΐθηίΙ-3Π!ηο)-benzamid.
- ··»; ,’*, -ί ·,* « « ’
3,4,5
3,4,5
3,4,5
3,4,5uor-fs
-(2-butöxi )-2-(4-]0ά-2-ωοΙΗ-ίθπΙ-3πιΐπο>όβηζ3ηΐ!0,
M~meál-etoxb~2 »2>metii-íenil-amino)-benzamíd üor-2-(4-jőd-2-metli-fenil-amíno)-N-C2~metoxketoxi)-benzamld,
3r~Nd2~hÍdroxí-3-morfölín~4-íkpropoxí)~2“(4-jód-2-mebl-fanH-amino) mez az a ** ».
* * ♦ X « * »·*
A találmány speciális vegy 3(4,5~tníbor~N-(2-hídroxí-propoxi)-2-(4-jód-2-metil-fenfl-amho)-benzamid, 3,4,5~trifbor-N-(3-hidröxí-2,2~dtmetíÍ-prQpoxí)-22-meííl~fenii-amlnc>
3,4,5·-ύΊίΙυθΓ-Ν-(2i~3~medi-propQxí)-2-(4íód-2medl-fenO“amipo>
5-5Γ0^-2-(2-ΚΙοΜ4ό04;βηΙ-3^ίηΌ)-314^ΐΑΡθΓ-Μ-(2-0ΐ0Γθχή3-ί0ηοχϊ-ρΓορ0Χΐ)~
-behzámíd,
5-bróm~2~(2~klór-4-jód-fenil-amíno)-3!4-difluor-N-(2-bfdroxi-butoxi)-benzamíd,
5-bróm-2-(2-klór-4-jód-fenil-amino)-3,4-djfluor-N-(2-hídroxí~1-meííl-etoxí)•benzamid,
5-bróm-2-(2-kleM“ΪQd-fenil-ami:na)-3,4-difluor-hi-C2-metöXl·eíoxi)-benzamid,
5-bróm-2-(2-kiór“4-jód-fenli-amino)~3,4-dlfhJor~N-(2-hidroxi-3-morfc3Hn-4~il•pro poxi }-benza m i d,
5-bróm-2-(2-klór-4-jód-íenil-amíno)-3t4-dífiuor-N~(2-bidroxi~propoxi)-benzamíd!
5-ό^Γη-2-(2-Κ!όΓ-4-ϊόύ-ίβηΐΙ-3?Τίίηο)-3,4-ύίί1ΰθΓ-Ν-(2-Κ10ΓθΧ!-2-ΓηβίΗ-ρΓοροχΐ)•benzamid,
S-brőm~3i4-difluor-M~(2-bfdroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-í4-jód~2~mefil-fenil~am1ho)~ benzamid,
1
5-bröm-3,4-díd«or-H~(2~hidroxi-butöXi)-2“(44őd-2“tnebf“fenÍi-amÍno)-benzamid:; 5-brbm~3,4-dil uor-H-(2-h idrexi-1 -metii-etexi)-2-(44bd-2“medi~fenii-amme)-benzamid,
S-brdm~3(4-difeeF~2~(44ód-2-m8tí!4enH)-amíno)-H-(2-metexi~etsxi)-benzamidt
5-brőm-3:4-diíiue-r-N-(2-hidroxi-3-morfoiin-4~il~prepoxi)-2-(4-jód~2~metÜ-fenii~
-aminöj-benzamld,
5~bróm-3i4-dΐ11uor-N-(2-hidroxf-propoxi)~2-(4~jód-2-met!!-fenil·am!πo)~benzamϊd, δ-0Γ0^-3)4-ά!^υοΓ-Ν-(2-Κί<οχΗ2^©0^ρΓορρχ()^2-(4-ί^-2·’Πΐ60ΜβηΟ-3πιίηο>“ »*«» ««««
314-djffüOF-N~(2-bfdroxi-3-fenoxf-proppx!>2-(44ód-2-meííHeníl-amine>feenzamíd1
3.4- difÍuoF~N~(2-bidroxi-bntoxO~2-(44ód-2-metÍHenti-amino)-feenzamid5
3.4- dif!uQr~N~(2~hidnto~1~metí!-eloxi}~2~(44ód~2-meiil~fenil-amíno}-benzarnid,
3.4- difiuör-244-jód-2~metii~íenil}-amino)~N~(2~meíöxi-eíoxi)~henzamid, 3:4-difinoF-N-(2-hidroxí-3-morfoiin~4~!i-propoxi)-2-(44ód-2-metii-fenií~amino)~
-benzamid, β,^-^^ο^Ν^-^ά^χ^ρΓοροχΐ^-^-^^-πϊδίΙί-ίδηΙ^ΡηΙηοΙ^βηζΒΠϊΙϊΙί,:
3.4- diduor-N-(3“bidröxi~2,2-dímeíií-prGpaxi)-2-(44ód-2-melií~fenii~amínG)~
-benzamid,
3.4- diüuor-H-(2-bídroxh2-medi-pmpoxí)-2-<44éd-2-metií-feníi~amlne)~benzamid;
5-Κ!0Γ“2-(2-1<:ΙόΓ-446ζ1-ί:βηΒ~9Πΐίηο)-3;,4-<ίίί1ηοΓ-Η-(2-ΚίάΓθχί-3-ί6ηοχ}*'ΡΓοροχ1)3-klór-2-(2-klőr-44ed-fenii~aminö)-3,4-dífluoF-N~(2-hidroxi~butoxi)~benzamidí
5-kióF-2-(2~k!ór-44öd~fenil-amíno)->3,4-diuQí-N-(2-hidro.xi-1-meöbetoxi)»
-benzamid, Λ ». **** am
5“Κ(0ϋ2-{2-Κ10Γ-4-)00-ί©πΗ~3^ίηο>3!4ΑίβύθϋΝ~{2-ΠΊ:βίοχί-©1οχΐ)^δΏ28Γηίά,
5-kíór~2~(2-kiór-4~jód-fenii-amino)-3,4-dífíuor~N~{2-hidroxí-3-morfolin-4-H}-píópoxirbenzamld,,
5“kIor^2-kl6M-^dfenil-ammöH:,4-djSMOí-IM^2-hj<lrö>d-pm0oxí>-benzarníc!,
S-kíór^-CS-kjóM-jód-feníl-amino^S^-difíuor-N^S-hsdroxi-S^-dímeth-propox!)* . * *«» «♦ ♦ *» *« Φ
A ** »♦«* * * « Φ. -M * ·»· Φ * A
5-Κί0Γ-2-(2-ΚίόΓ-4-ΐό0-Τ6ηϋ~3Γηίηο)~3;4-0ίΤΐυοΓ-Ν-(2-ΚίάΓθΧί-2-Γη6ΐΗ~ρΓοροχΐ)-benzanő;d:
5-kJór-3,4-difliior-'N~(2-hidroxí-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-jód-2-metH-fenH-amino)~
-benzamid,
5-ktör3,4~difíuor“N-{2-bidFoxí~buíöxí>2-(4“jéd~2-metíl-femi~amÍno}-benzamid,
S-kíör-3;t4-dífluor~:N-(2-bídrQxi~1i-meöPeíoxf>2-{4-|ód-2-mefíHenít;-ammo)-benzdamíd,
5-kjdr~3,4-d!fluoF~2-{4űód-2-meil-feníbamíno>N~(2-metoxFetoxp-benzamid,
5-kidr-3,4-diduor-N~(2-hidFoxi-3~moddkn-4“yi-pFOpöxi)-2-(4-jdd-2-metíi-faniÍ-amino)~benzamid,
5-kióF-3,4~diíuor~N~(2~hídFOXí-propoxi}-2-(4~jdd~2--metü-fean~amino)-benzamid!
5-kfór“34-difíuor-N-{3-hídrGXb2:,2»dimeűhpropoxji>2-(4-j^-2rmetil-fenf^ammQ)-benzamid,
3-kiidF3,4~difiuor-H“(2-bidraxi-2-medbprQpoxi>2-(4-|ód<-2-mebi-fenH-amino)-benzamid,
5-brőm-2-(2-kSőr-4-jód-fenii-amind}~3,4-difiuor-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamid!
2-(2~ktöf-4íód-feníi-amino>3,4--drSuer-N-(3-hldroxí-prQpoxi5~benzamiíd!
3,4,5-”tníluor-N-(3~hídroxi-propoxíh2-(4-jdd~2~mebi-fenk~amÍno)-b8nzamid! : r\ ♦ »* *«
2-(2-kldr-4-jód-fenil-amino)~3,4)5’triiuor-N-(3-hidroxOpropöxi5-benzamld,
5- bróm~3!4>tíífiuor-N-(3-hídroxí-propoxi}-2-(4-jód-2-metil-fenÍÍ-amino)-benzamidí
3.4- difluor~H-(3-bidröxi-propoxi)~2-(4-jod-2-mefil-fenil-amlno)-benzamíd,
3.4- diflüor-2~(4~jöd-2-metil-feníl-amno)“H-[2-(2-meföxi-etox.ü-etöxil-benzam:id, 3Ι4,5-ΐΓΐίΙυθΓ-2-(4-ϊόό-2-Γηβ1:ΐΙ-1:6η!ί-3πιΐηο)-Ν-[2-(2-Γηβίοχ!~8ίοχί)-6ίοχί]-0βηζ3Πΐί0!
6- bróm-3;4'difloor-2-(4-jőd-2-met:l-fenil~amlno)-N-[2-(2-metoxl~etoxi)-etoxi0 *
.·/ xx » * * ** ** ♦ x **
« ♦ * * * *- * * V
2-(2-kSör-4-jód-fenil-animo)-3,4-difloofeH-(2-(2~metoxi-eíoxi)-etoxij-beozamid,
2-(2-klór-4-jőd-fenll-amino)-3!4,5-trifluor-N-[2-(2-metoxl-etoxl)-etoxi}-benzamid!
S-ferőm-2-{2-kíör-4-'iód-;feni!l-afnmo>-3,4-<dBuör-N-|2~(2-m6tóx!-eM>etQxílA találmány oltalmi körébe tartoznak az alábbi vegyületek is:
5- bróm~2~(2~klór-4-jdd-fenil~amino)-3!4-dfflüor-N-(2-hidroxi-etoxi)~benzamid, 5~klór-2-(2-klör-4-jód-fenil-amioo)~3,4-difluor-N~(2-bídroxi~etoxi)-benzamid, 2-(2-klór-4“jőd-fenll-amlno)~3,4;5~trifluor-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamldt
6- bfóm~3.4~dlfíuor~N~(2-hídroxí~etoxí)-2-(4-jóá-3-metil“íenli~amino)~benzamld,
6-kíór-3!4~difiuof'’H^2-hídröxi-eios8>2-(4-|ő€{--2^net|-fenÍ~ammo^bimzami<
5-klör-2-(2-klór-4-jód-feml~amino)-3;4~difluor-N-(2-hidroxi-propoxí)-benzamid,
5-klóir-3,4~difluor-N-(2-h:idroxi-pröpoxl)-2-(4-jöd-2-medÍ-fenil-aminö)-benzamid
2~(2-k,or-4-jód-feníl-amino)~3,4-difluor-N~(3-hídroxl~2,2-dimetil-propoxO~ben~
5-brőm“2-(2-kldr-4-jód-fenfl~ami ino>3,4-ddl w-M-C 3-hidrox02,2-dímebl-propoxí)5-bróm-3,4-diflüor-N-(3-hÍdröxi~2,2-dlmetil-propoxl)-2-(4-jód“2-metil-fenil-amlno)-benzamid.
*♦ » * ».»♦ » * » ♦ ♦ »«»4
2-(2”kiór-4-jód-feníí-afnino)“3.4-difíuor-N-(2-hidroxi~2-nietíí * ♦ * *·* Λ χ ♦
5“klőr-2''(2--kiór--4-jőd~fenil~amino)-N-(2!3-d::hidroxi-propoxi)3;4-dífiuor-benzamid
5~kfomN-(2,3-dihldröxi-píOböXí>3í4”difbör-2~(4'jőd-2metlfen1Í~amiino)-benz· x
♦:·*·* *
♦ * í * *
5~kiór~2-(2-klór~4gód-fenihamtnö}-H~(3!4~d)bídroxi-butöxi)~3J4-difloor-benzamid;
5-klór-N-(3.4-dihidroxi-butoxi>~3,4~dífluor-2.·
2-metii~fenil-amino)~benzamld,
5-klór-2-(2-klór-4-jód-fenil-3mino>~3,4~dífluor-N-[2-(2-metoxi-etoxí)-etoxil-benzS-któr-SAdífíuor^-CA-jöd^-meiií-fenH-amínoAN^A^-ffietoxi-etoxO-etoxil-benzA találmány tárgyához tartoznak az alábbi vegyületek is:
4~fluor-H-(2~bidroxl-etoxí)-2-(4-jédi-2~metilfenif''amino}~benzamid;
4“8uoFN-{3-hidroxi-propoxi)~2-(4iöd-2~metíbtenfl“amino)-benzamíd1
4-fluor~2-(44ód-2-metil~feolbamtno)-bl-|2-{2-mefoxi~etoxi)-etoxij“benzamid!
4-floör-N~(2-hídroxi-'butöxiA2-(4idd-2-metil·i:eoO-amino)“benzamid,
4-fl:oor-N~(2~hsdroxi~propoxi)-2-(4-jőd-2--mebl~fenif-amino)-benzamid>
4-fluor-N-(2-bidroxi-2-metfi-propoxi)-2-(4jód-2-metil-fenil-amino)-benzamid,
A-fluor-N-c^-hidroxi-l-metil-etoxi^Aédód-a-metibfenii-aminoAbenzamid,
4-flyor~2“(4-iód-2-metH-fenlbamino)-H~(2-metoxi~etoxí)-ben2amid;
NA3!4-dibidroxi-byfoxi)~4~fluör~2“(4~jbd-~2-metiS~feni:l-amino)-benzamidí
N-{2I3-dihidröxi“propoxi}-4~fiuor-2-(4ibd»2-mefíl-fenihamino}-beozamid 4~fluor-N-í2-htdroxl~3~morföfin~4-il-propoxi)-2444dd-2-meti amid,
4-flaör~N-(2“hídFbXi-3-fenoxi-proboxi)~2~(4-jed~2~metil~fenií-amínö)~benzamid »χ·
X ♦« 4 4 4
4~8οοΓ·Η-(3-Κί0ΓοχΗ2ί2-όΐηι®®~ρΓοροχί)-2-(4-ίόά-2-ΓηδίΟ·4©ηΙ~®οιΐηο>66ηζ3ηιί0! r*‘*
XX 4 ♦ * *·♦
2-{2-klór4~^d4eniraminöH~^wo^-(2-hMroxl-elöxi)í4>enzamid, λ”
4* :*
2~(2-klőr-4-jpd~fenil-amino}-4-fluor-H-C3-bidroxi-pFepaxi)“banzamid. *fx
4 *
4t 4 4ί· * *
2~(2-klör-4-jbd-fenil-amino}-4-fluaF-R~(2~(2-meföxi-etoxi)--efoxiÁbenzamid,
2-(2~kléF~4~iód~fenÍ-amfno)-4~fiuopN~(2-hidFOxi-bdioxi)-benzamidt
2-(2-klör-4-jód-fenikamino)-4-fiuof-N-{2-bidroxi~pFopoxi)-bePzamÍd!
2-(2-k!ór-4-jód-fenií-amíno}-4-fíuor-N-{2-hídroxi-2-metíl}-propox!)-benzamid,
2-(2~klór-4-jód-fenil-amino)-4-fliior-N-(2-hídFOXí-1-mef|~etoxi)-benzam{d;
2-(2~kldr”4-jdd:“fenH-amíno)-4-^übr“fM-(2~metoxi-etoxi}-benzamid:,
2~(2-klór-4dód~fenil~amino}~N~(3!4-d;hidroxi~hutQxi)-4-íluör~benzamid!
2-(2-klor-4-jód-fenil~amino)-N-(2.,3-díhidFOxí-propoxi)-4-fluoF~benzamid,
2-(2~kiór-4-jód-fenii-am!no}-4-fluor-N-C2-hídroxi~3-mörfoHn~44i-pröpoxi}-benzamsd.
2-(2~klóM4ód“fenil·amíno)-4~flu©F-H-(2-bídFOxi-3-fenαxí~pFopoχi)-benzam}d; 2-(2-klóF-4-jöd<”fenikamino)-4-fiuόr-H-(3-hidFöxi-212~dimafΐl·pFopox¢)-beρzamid; 4^yor-2-(2-flyoM-jőd~fení i-am í no)~N-(2-h id roxs --etoxi)-henza mid,
4-0úOF~2-(2“fluor~4-jpd4aníl-amtno)>-H-{3-hídrpxS'-pFOpöx0-benzarnidf
4-Ouor~2-<2~SuoM-jiőd-faní^amjno)-H-(2-(2-mef©xí^etoxjHtPxO~benzamdt
4-ίΚθΓ~2~(2-ίΊυοΓ-4·
4-fluor~2~(2-fluor-4
44luor-2-(2~fluar-44~fiuor-2-{2-0uor~4·
N~(3s4-dibídroxf
-renH~amT?a}-M-(2~hidroxi-butoxi)~benzamid, -fenll-amino)-N-(2~hidroxi-propoxí)~benzamid:
-fen i i-am in o)-N- (2-hidFöxí-2-matikpropöxÍ )-benzamid,
44iuor~2“(2-fiuoF4-jód-teníkammo5-N-{2~NdröxÍ-1-metiketoxi:)~benzamídi fenH-amino)~N~{2-metoxí~etoxs)~benzarnid, b-4-flyor-2-(2~fi uor-4-jőd-fení ham ino Ábenzam id.
» « ♦ XV».
* * ♦
*X
H~(2!3--díbidroxs-propbxs)-4-0üor~2-(2-0uor-44ód~fenibamino}--benzamid;
4~fiuöF2-(2-0yor-4ridd-fen0-amíno)~H-(2-hídmxí-3-morfolin-4-0-'propoxi)-ben2r·
4~0uor~2-(2-0uor~4riód-fenibamino)--H“(2bsdroxi-3-fenöxi-propoxí)-bénzamíd
4-0
4,5
4,54,5-2-(2-0uc>r-4-jód~fenll-amlno)-N-(3-hidroxl-2:2-dhnetil“propöxi)~benzamsd, υοΓ~Ν-(2-0ίΟΐΓθΧί-βίοχί)“2-(4·ΐό0-2”ίΏ®ΙΜβηΗ-@:Γη5Π0)Φ€ηζ3ηι^, ifíuor-N-(3-hidroxl~pFopoxi>2“<4-iód-2-metíyenli-amw>fc©'nzarníd, ifiuor“2-(4-jöd~2-me0í~fenil-amino)-N-[2-(2-metoxi-etoxí)-etoxi}~benzamld..
i0uor-M-í2-hidroxí-buíoxb-2-(4-iőd-2-me0bfanil~ammo)-banzamid:x
4>5^ί0υοΓ-Ν··(2··ήΐ4ΓθχΙ··ρΓοροχί)-2-(4-ΐό0-2-ίη0ΐίΙ4δηϋ~8ηιίηο)-ΡΘηζ3ηΊίά!
4(5-ά^ΰ0^Ν-(2~0ΜίοχΙ~2-ΓηβΙίί>'ΡΓ0ροχ3>2-(4-ΐόύ-2-?Τ!0ΐίΜβηΗ-3ίηΐ:Π0)~0βηζ3ίηίό)
4I5~dí0uor~N-(2-hldroxi~1“metií~etsxi)2~(4~jód~2~me01-fenH-aminG)-banzamid!
4,5~difluöP2-(4-jód~2-mebi~fenH-amino)-N-(2~mefexí-etoxi>banzam1d,
H-(3>4~dibidroxi-butöxi)-4I5-díluor~2~(4“jód~2-metii-fer!ÍI~amino>benzamid,
N-(2I3~dshidroxs-pFopoxÍH:5~di0uor~2~(4-jbd~2--me01-faníl~amíno)-banzamidí
4;5~difiuooN-(2-bÍdroxi-3~morfolin~4-ibpropQXÍ)~2--(4“jód2~metil-fenibamino)~
4,5-0ίί!υθΓ~Ν~(2-ΡίΡΓθχ}-3-ίβηοχΐ-ρΓοροχί)-2-(4-|όΡ-2-Γη©ίΐί~ί6ηίί-3Γηΐηο)~06ηζ3Γηίά!
4!5~άίΟυοΓ-Ν~(3-ΙΥΡΓθΧΐ“2!2-ΟίίηδΟΙ~ρΓΌροχΐ)~2~(4400-2-Γη©ΟΙ-ίοηί1'·3ίΏΐηο>-Ρ$ηΖ amid,
2-(2-klör-4-jód-fenH-amir>o)-4!5-dlfluor-N-(2~hidroxi~etoxi)-benzamid!
2-(2-klór~4~jőd~fersil-amino)-4I5-dsr1uor-N-(3-hidroxí-propoxí)-benzamld!
2-(2-któr-4-jód-fenil~amino)-4(5-dl0uor-H-[2-metoxí-atoxi)~afoxi>benzamldf
2-(2-kiór-4-jód-feníl-amino)-4,5-díffuor-N-(2-hidroxí-butoxí)-benzamid, i>
2-(2~kíór-4-p
2-(2-kfór-4#í
2~(2-Wőr-4-jö<
2-{2~kló:M-jóf
2-(2-klőr-4-jós:
iMmino)-4,5-dítor~Hr(2-hf·· feníi-arninoM, 5-díSuoF~N-(2-bidröxi-2-meti •feníbam i no)-4,;5-difco^M~(2^b!droxi- l-metH-etoxi) fenÍÍ-arnínO)-4,5-dÍflOör-N-(2-meíOXÍ-8fOXl)-l3eOZ8mÍd, -ίοπΠ-8Π3!θθ)-Ν-(3,4-ί1ΗιίαΓδχ>0υ1οχΐ)“4,5-0ΐί1ιιθΓ-ό6ΠΖ8θΐ!0, «* ♦« « **X * » * ♦ * $ * ♦ « «
2~(2-kiőr-4-jód-fepíl-aFnino)-N-(2!3~díhidíoxi-propoxí)-4,S-difluor-b8nzamid,
2~(2-kiór-4-jód-fen0-amínoHJ5-díf!üOF-N~(2-hldroxí-3-morfolln-4-ii-propoxí52-(2.-klór-4-jód~fenil-amioo)-4,5-difiuor-N-(2-hidroxi-3~fenoxi-propoxi)-benzamid,
2~(2-klór-4-jód-feníhaminp)-4,5-d!fliuor-N43-hídFoxj-2,2-dfmetli-propoxi)-benzamid,
4,5~difluor-2-(2~fluor-4~jód-fenil-amíno)4M-(2-bídFoxi-ótoxi)~benzamídí •4!;6~d}iluor-2-(2^1yor~4~jód-fen!í-amino)4lM-(3-hiidFoxhpFopoxO-benzamídT
4;5~difiuor-2-(2~fiuor-44öd~feoíl-8m1oo)-hl-(2-(2-metoxí~etoxí)-etox0-benzamidí
4.5- dif í uor-2-(2-í I uoM-jöd-fen íl-ami no)-hl-(2-bidroxi-butoxi )-benzaro id, 4fS-ddiuoí-2-(2-fluor-4-jód“feníi-amino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-beozamid,
4.5- difluor-2-(2-fluop4-jőd-feníhamino)~N-(2-hldrox!-2-rnéW-pfopöxí)-benzafnM
4.5- di*iuor-2-(2-fíuor-4-jód-fenli-amíno)-N-(2-hídroxi~1-metii-etoxí)-benzamíö,
4.5- difluor-2~(241uor“4“jód-feoi1~an9Íino>N-(2~meíoxj~etoxi)-beozam5d, N-(3,4-dihidroxí-bütoxí)-4,6~díSuar-2-(2-fiuor-44dd-1;eoíÍ-ammo)-beozamld, N~(2,3-díihidroxí”PFOpoxi)-4:5-d!fíuor~2~(2-6uör-4-jód-feníl-arnlnö)-beozamid!
4.5- díHuor-2-(2-fiuof~4~jód~fenli-amioo)~N-(2~hídroxi-3-morfolin-4-íi~propoxi)4s5~difiuor-2-(2-fiuor-4-jód-feoii-amino)-N-(2-hidFOXi-3-fenoxi-propoxi)~benzaniid, ♦ fc * » * * * *
Λ. :
4,5-dífinor2~(2-flyofr4iód-fenii~amsno)--H~(3-hídroxi“2,2~dimebl-propoxí)-benz· * * :*· r* *«* §-klér~4-8uor-'N-(2-hídröXi-etöxi>2-(4-jód~2-metíl--fenibamlnö)
5-k!Ór-4-fluor-N-(3-hldrox::-propoxi)-2-(4-jód-2-ms-til-t'enli-amüio) 5~klór-4~fluor-2-'(4-jőd-3~metii-fenÍ!-amino)~N~[2-(2-metoxi-etoxi)' id, fc 9 * fc·' x X 9 9
S-klóM-f i uor-H-(2~hidroxi-buíoxi )-2 -(4-jdd-2rmetí Henili-a mino)-benzam id, S-kidrM~fluör-H~(2~bldraxí-propoxi)-2-(4~jőd~2--metibfenü-amínc!)-benzamid1
5~ktör-4-11uorN-(2-hidroxf-2-metií-pΓopoxí)~2-(4~jód-2~metíi-feni^amino)-benz5-klŐM~fíuoFH42-bídroxi-1-metíl~etoxi)”2-(4-jód-2~metil-fenifrarainö)“benzam{d,
5-kíőr-4-fiyor~2~(4-jőd“2“mebí~fanü“amino)~N-(2~metGxí’etQX5)-benzamíd,
5-kiör-N-(3:4-díhidröX'-butöXí)-4~fluor-2-(4-jód-2-metli~fenii-am?no)-benzamid!
5~kiőí-N-(2!3-díhsdrpxbpropöxi)~4-fidor~2~(4-jód^2-meÖI~fenií-amíno)-benzamid;
5-kiÍQM-fiuor-N-(2-hídroxi-3-morfoHn-4-fl-propoxí)-2-(4-jód-2-metH-fenii-amfno)6-kíóM-0uor-H-(2~hidroxf-3-fePQXÍ-pröpöxt)-2-(4-jód“2-metíHanibamiíno>-benZ“ amid,
5-ΚΙόΓ-4-<υοΓ-Ν^345ΐίΐΓθχΙ-'2,2’<ΙΙ?ηδΙίΙ-ρΓθ^2χ1>2-(4-]ό€ΐ-2~?η®#14©ηίΙ-8Γβίπο)45©ηζamid,
5-kldr-2-(2~klör~4~jód'4enli--ammo)~4-fiyor-N-(2-hídroxi-etoxi)-benzamid;
5-kiór-2-(2-kÍóM-jdd-fenll-am!no)-4-tluor-N~(3“hidroxi-propox?)-benzamid,
5-kSór-2-(2~klör~44ód~fenl-am!no)~4~luor~H~i242-metöxs-etoxi)-'efoxíj-ben2amidí
5-kiór-2-(2-kíór-4~jód-feníi-amino)-4~11uor-N-(2-hÍdroxí-butoxÉ)~benzamid!
X ♦♦ ♦ *** ** ♦ *** *Α ♦ * * ·» * κ *. * ♦ * ♦ A « ♦ X ♦ >X« ♦# « *·*« *«
5-kfór~2-(2~klór-4~jód~fenn-aminö)4~fiuGr~N~(2-hídrQxkpropöxi)-benzamsd,
5-ΚΙ0Γ-2-(2-·Κ10Γ-4-]οΡ-ίδηΒ~3Ρά1ηοΗβ^ΟΓ“Η“(2“ΙιίίΐΓθΧΐ~·2~Γηβ1ΐί“ΡΓοροχί)-όβπζ3ΓΠΪά! χ** * ***« δ-ΚίόΓ^-ί^-ΚΙόΜ-ίόό-ίΘηνί-δΠΊίηοΗ-ίΐυοΓ-Ν-ίζ-ΡίόΓΟΧί-Ι-ΓηΘίιΙ-βΙοχΓί-όθηζοϊτιίά,
Λ’: * *
5-ktör-2-(2-klöMdó<kfenikaminöH-flu^-H~(2‘-metoxi-eteí)-t>enzarnId,
54<íőf-2^:24lör-4ddd4eníkamlho)4^-<3^^hfdröxí-bPtöxlH--8lúör-behzamí<
5-klór~2-(2-klór-4-jód-fsnh-amino)~N-(2,3-dshidroxi-prOpoxi)-4-fluor-benzamid!
5-klőr-2~(2~kΐór~4~jόd~fenil·amlno)··4··fiuor-N-(2-hsdroxi-3-mortohn·4·-ίt-pfopoxí)-bénzamid,
5“Μόη-2“{2-Κί0Γ-4-}044©ηίΙ-3ΛΐηοΗ~ίΙθ0Γ-Ν42-ΗΜό^3-ΜηοχΗρροροχί)bénzamid,
5-χ10Γ-2Ε7.ΑΚύρ4Εθ446ηΑ3Γη;ηο>~44ΡίθΓ~Ν··!'3-Ρί0ΐΌχν2:2~α!ηΊθ1Η-ρΓοροχ(>-Ρβηζamid,
5-kJór-441uor~2-(2-tkior-4-jőd-fenikamino)-N-(2hidroxbetoxi)-benzamid!
5~klór“4-ftuor-2-(2-Óuor~44ód~feníkammo)-H~(3-hÍdroxi-propoxí)-benzamid!
5-kiór-4-ffuor-2-(2~fiuor~4-jód-feníi-amino)-N~[2~(2-metoxi-etoxí)-etoxij-benzamid,
5-ΚΐόΓ-44ΙυοΓ-2'·(2··ίΙυθΓ··4-ίόα4βηϋ-3ηΊίηο)~Ν~(2-Η^ΓθχΙ·όυ1οχί)-δβηζ3Γηι^;
3-klór~4~fíuor-2-(2~fluor“4“jód~fenk-amino)~N“(2-bidroxkprópoxí)-benzamid!
S-kl6rt4-fíuör-2-(2~fluor-4-jőd~fenikamfoQ)-N~(2“bidroxk2-medl-pmpox0’benz~
5~kfór-4-fluof-2-(2-fluöM-jód-fenB~ammq>-N42-hidfoxkkfne^“etoxí>benzarnÍd{
5~klor-4-fteor“2“(2-fluoM-jód-fenH-ammo3-H-(2“metoxi-etoxí>beazamid!
S4dökH-(3!4-dibidFOxkbutöxi}~4”tbüΓ~2^2-11uoM-jód4enll·ammo)-benzamidí
5~kíór~N-(2,3-dfhidrGxs-propox0^4íuGr-2-{2-fiuör-4-jód-fenH-aminc)-benzamid,
5-kiór-4~fSuor-2-(2-f1uor-4-jód-fenil·amíno)-N-(2-hidroxi-3~morfO:ίíπ-4-il·propoxí)» χ Φ * ' «:
X * '»
ΦΧΦΤΊΦ ΦΦ
X Φ X·
4> ♦**
Φ: * * Φ χχ Φ
5~klőr-4~fluor-2-(2~fluGr-4-jpd-fenií-amino)-N~(2~hidr0Xi-3~fenQxí-p amid,
5-klór-4-fiuc?r-2-(2-fiuoM-jód-f8nii-amino)-N-(3-hidroxí-2,2-dimetii
Λ» φ>
·* φ * * $ Φ
Φ *
5-brom-4-toF>N-(2-hMróxí-«lóxi)“2-'(4iód-2~meSÍ-fenÍ-arn?no>benzamH
5-bróm-4-Huor-N~(3-hidroxi-propoxi)~2-(4-jöd-2-metíl-feníl-amíno)~benzamidt
5-bróm“4-fluor-2-(4-jód-2-m8tíi»fenii-amino)-N-(2-(2-rnetoxí-etoxí)-etox!]-benz5-bróm-4~fluor-N-(2-hidroxibutoxi)~2~(4~jód-2-metii-fenH-am!no)-benzamid,
S-brorn^-fiuor-M-CS-hWoxi-propoxíl-É^-jód^metiHeníMmino^beazamfd.,
5-bróm-4-fluor-N-(2-hidroxi-2~metü~propoxi)~2~(44ód-2-metH-fariH-amino)-benzamid,
5~bróm-4-fkior-N-(2-h!droxi~1~metil-etoxi)-2-'(4”jód-2-mefií-fenil-amino)~benzamid,
5-ΡΓόηι~4-ίΙυοΓ-2-{4-ίό0~2-ηιβί:!ΐ-ίβπΗ-3Πΐ(ηο)-Ν-(2-ηβίοχϊ-δ1:οχί)“ϋθηζ3Γηίε51
5~hróm~N~(3 4~dihídföxi~butoxi)-4-fbor~2-(4-jód~2-metíl“fenibaminG)-benzamid,
5-brám--H-(2,3~dihidrpxbprGpoxí)-44lupr~2-(4-ipd~2~:matíl“feníl~ammG)-banzamid, b-Próm-4-fiuor-N-(2-hídiOxi~3~niosíolín-4-il-propoxí)-'2~(4-jód-2-metil“fenil“amlno)-benzamid,
5-bróm-4-fSuor-N-(2~hídroxí-3-fenoxi-propoxf)-2-(4-jód-2-metii~fenil-amino)-benzamid,
5-ΡΓ0ηΊ-4-ίΙθ0Γ~Ν~(3-·ό^:Γ0Χΐ-2.2-άΐηΐδ81ΡΓοροχί)-2-(4-|όά-2-Γη©ϋΙ-Βπ8~3ηιίπο)~
-Penzamld,
5-bróm-2-(2-kiór-4-íód-fen!l-amino)-4-fiuor-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamíd, ♦ * φ- φφτΧΦ Φ * ΦΦ«Φ ♦ χ 9..........Φ χ ' « ' ♦ « ΦΦ X φ X φ
9 *· « Κ X Φ >-Χ» Φ* Φ «φΦφ *« amid, ο555S-2-(2-kter-44dd-feníkammoH~^üor-N~(3-bídroxí~pröpöxi)-benzamid,
2~(2~klőr”44ód-feni1~ammö)~4~í1uor--N-(2~(2''mefoxi~'etöxi)-etoxij’'benz2-(2-k1ór-4-jöd-fen4-amino)-4-fteor-N-(2-feidroxi-butoxi>benzamid, •2~(2~kiór-4~jód-fen'ü-amino)-4~fluor-N-(2-bidroxi-propoxi)-benzamid!
2~(2~k!ór-4-jód-fen!Í-amíno)-4~fluor-N-(2-hídroxi~2-medl-propoxi)-benz;*♦ φί * * **
A.....
* 4
A * x 4
5-brórn-2-<2-kfer-4--jód~fen4-ammG)-4-fldör-N-(2-hidraxk4~metÍkeföxi>benzamid, 5-brŐm-2-(:2-kfer-4-jdd~fenikammo>44teof“N“(2~metöxíS-bróm -2~í 2 -kiór-4S-bróm~2~(2-kíór-4dí~amino>N~(3s4~dibídroxí~butoxi)--4~hüor-ben2amid; -fenii~amino)-N-(2í3~dlhidroxi“propoxi)-4~duor~benzamid! S-bFöm~2~(2-klőF4-jQd-fenikamíao>N-(2-bídn>xi~3-morfo0n-4“ikpröpoxi)~
5-bröm-2-(2-któ-r-4-iód~fenil-amlno)“4-f!uor-N-(2~hidroxi-3-fenoxi-ps ¢0S-bröm-2~(2-kteM-jód-feníbamínQ)-4~fluor-N-(3-hidrQxi-2:2-dimed1-benzamíd,
5-brórn“4~Ípor-2-(2-fÍuör~4^öd~feníkaminQ)-N~(2-hidrQxí~etoxi>bepzarnÍd!
5-brőm»4“fluof“2-(2~flUQM-jód-fen4~amíno)-N-(3-bidroxi-propQXí)~benzamíd.
5~bröm-4-fluQr~2-(2-fíuor-4-jód-feny-amíno}-N-[2-(2-metoxketcxí)-etoxi]~benz
5-bróm-4~fluor-2-(2-fluor-4~jód-fenii-amino)-N-(2-hldroxi-butoxí)-banzamid, 5-brőm-4-luor-2-(24teoM-jód-fenlí-ammo)-N-”(2> ♦.*· κ».»»' ♦* s ♦ * ♦ « * * * ·* « « ♦ * # « κ « Κ ««* ·* ♦ ♦♦ amis
S-bFőm-4-baGF-2-(2-f!yoMiőd-feni1-amínG)-H-(2~bídFoxi~2-meOI-prGpoxi>benz~
5~brom~4-daor-2-(2-fluGr~44Gd-feni-amíno)“N“(2bídroxi~7~medi»atC!Xi)~beozam:id δ^Γό^^~β«θΓ-2-<2·-ίΙυ{χ^4^~ίθπΗ^ΓηΙηο>·Η·<2-ηιβΙοχί-©·|οχ5)-0βπζ3ΓΠΐ£ΐ<
5-bröm-N~(3i4-dihsdrGxí-buíox!)-4-fbön2-(2-4luor~44öd-fenibamínG)--benzamidi
S-bróm-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-fíuor-2-(2-t1íJor-4-jőd-fenii-amíno)-benzamídí
5-bróm-44foGr-242-toF-44ő^?eníHmmp)-N“(2-hidroxi-3-mörföÍin“4-íl-prppoxÍ>
**· 4$ *·« •««se·· <* < í i í «
5-bióni-4-fiuor-2-(2-flyor-4~jód-fenii-amino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamid,
5~bróm-4-ffoof-2-(2~0uGr~44dd~fembammo)-H-(3-bidrGxÍ~2!2~dÍm8tíbpropGXÍ)~
3.4- d ifin or-2-(2~f i uor-4-jód-fenü~am ino)-N-(2-hi dr oxi-elo xi Pbenzamid,
3.4- ddíuor“2~(2dlüGr-4-jód-fenil-amído)-H~(3--hídFGxÍ-propoxt)~benzaFnídt
3.4- difluoF~2(2-fluor-44ód-fanil-amino)-N42-(2-matoxi-etoxí)-etoxi]'-benzamid!
3.4- dífiuor-2-(2fiiior-4~jód-fenH-amfno)-N-(2-hidroxi-buíoxi)-benzamid5: 314-d:ifiuor-2-(2-fluof~44ód~feníi“arnína)-H-(2-bídrGxi~pFopoxi>benzamid,
3.4- difiuor-2-(2-fiuor~44öd~feníl“amind)~N~(2-h!droxi-2~maíii-propoxi)-bsnzamid!
3.4- dÍMyGF-2^2.-0uoM-|ód-feml-arnino)~N-(2-bSdröxí-1-metil-eloxí>ben:25amf< 3;4~difiaoF~2~(2-flüor-4--jód~fanil-aniíno)“N-(2~metGXí-etoxO-benzamid, N-{3,4-dihidrρxl·bιιtoxí)-3,4-dífiuGF~2-(2~üyöF-44bd-fenil·amino)-benzamidI N-(2,3-díbidroxi~propdxi)-3,4-difidor-2-(24luor-4-jód“fenii~amino)~benzamid,
3.4- difluor-2-(2“fiuor-4-jód-fenii amino)~N-(2-hsdroxi-3-mGrfoHn~4-iPpropoxi)“
-benzamid.
»* φ φ«φ ί Φ « ♦ #·*· ΦΦ
3,4-difluör-2(2-iyoF4-gőd~fenH-amtno)-N-(2~hidföxi-3-fenöxkpropoxi)-banzamid,
........ ...... .... ..... ΦΦ*:*
3i4~dífiuor-2~(2-fiuor-4~jód-fenii-.amino)-N-(3~hídroxi'2:2”tíimetH“propoxí)-benz»
Φ •Φ:
amid, φ
♦φ ΦΦ V
3!4,84nfluor-242-duor-4íőd-fenil~amino>;N~(2-bidroxkatöxibbanzamíd.
* *
3(4!54rífluor-2-(2-fluor-4rtód4eníbamino)-N-(3-hidröxi~pröpQxí)-benzamid!
3.4!5-tnfiuor-2-(2-fíuor-4-jőd-fenii~amino)-N-(2-(2-metoxi-etoxi}-etoxij-benzamid,
3:4!54n8uor-2-(2~fiuör~4~jdd~fenibamino)-N-(2-hidroxi~bytoxl)~benzamid,
3!4J4~trífluor-2-(2-fluor~4íőd“fenH~amíno)-N~(2”hídroxi~propöxi)~benzamíd>
3,4r5-trífluöp2-(2-Íyor~4-jŐd~fenil-aminO)-N-(2~hidröxi-2-me31~-propoxi)-bepz3,4>S4riftoor-2~(2-0öoM-jőd>feaií-ammo)-H-(2-b!droxí-1-me8{-etöxí>benzarnsd! ^Λ,δ-ΙηίΙαοΓ^-^-ίΙϋοΜ-Ιόίί-^Μ-δΐϊϊΙηο^Η^-πίΒίοχΐ-δΙιαχΟ^ηζβίηίζΙ,
H-(3!4-d!bidroxí-butoxi>3,4,5-trífbor-2~(2-fÍUQMjbd-toai1;-ammö)-beazamid,
N-(2,3-dihidroxí-propox0-3,4,54nfíuor~2~(2~fiuor-4~jód~fenil-amíno)-benzamid,
3i4:54rí0üon2-(2-fiyoM-íbd~fenil-arnino)~IM“(2--hídroxb3--morfoiin~4-it~prQpoxi)3.4,5-trifiuor-2-(2~8uor-4-jddéfensl-am|no)-H-<2-hidraxb3-fenoxí-pfopoxí)~benzamid,
3,4, S~ífí1 iuör~2~(2~fl úöM-jbd~fenibamino)-H-{ 3~bidröxi-2,2”dímetikpropyxi)~benzamid,
5-kíőr-3,4-difSLior~2-(2-f!uor-4-iód-fenil·amino)-N-(2-hidroχ}-etoxi)-bsnzamid,
5-klóf-3<4-difluor“2-(2-0uar-4~jód-fanibamino)~H’'(3-bÍdroxkprQpoxi>benzamíd,
5-k.iór-3,4-dii1uor-2-(2-fiuor-4-jód-fenikam!no)-N-[2~(2-metox!-etoxi)-etoxí]-benzamid.
5-ktör-3;(4~dBüOF“2~(2“toM-jód~fe.níl^rniho>N»(2»hidroxi-l>utoxi)-benzáó?id,
5~Κί0Γ~3!4-0ίΟοοΓ--2-(24ίϋοΜ4όά-ΐΒηίΙ-3Γηιηο)--1Μ-(2-0ί0Γ0Χΐ;-ρΓοροχΐ)-&©ηζ3Γη1ό;!
5-κΙόΓ-3!4-0ίίΙυοΓ-2-(2-ί!υοΓ-4-ΐόά-ίβη!ΐ-3Γηίηο)-Ν-(2-ΚίάΓθχΙ-2-ηΊβ1,Π-ρΓοροχ!)-00ηζ*·*»* 99*9
5~kiór-3f4-dfnuor-2-(2-fiuor4-jód-feníí-amino>H-(2-hiórpxí-1-rnetil·
S-klór-3,4-0ΙίΙυθΓ··2··(2-ίΙυοΓ-4-ΐ0α-ΐ©ηΗ-3ί'ηΐηο)-Ν-(2~ηΊ©ίοχί-€ί:οχΙ)-Ρ©ηζ3ηΊίΡ! 5~kíőr~ht~(3;4~dsl· 0Γθχί~ΡυΙοχί)-3,4~0ίίΐΡ0Γ~2~(2~0υοΜ~ίάεΙ4βηΗ-·3Γηίηο^θηζ3ΓηίΡ> 5~klőr-N-(213“dÍhsdfoxi~propoxí)-314--d]fiüor-2--(2~0üor-4~jőd-feníl-arníno)-feenz5-k}ör~3í4-d'!flMOF-2-(2-0upr-44ód-fenll~amlno)-N-(2-hidroxh3-mQrfoifn44l·
S~kíór-3;4~díflPo;r-2-<2-luor-4-iód-fen4ammo)-;N-(2~h!droxP3~fenoxi;-propoxi)~
5~ktör~3,4-di8uor-2~(2fbo;r44ód~feníl· ramid,
Ahidroxí-2.28-Próm~3;4-dsdiior-2~(2~fiuor~4~jód~fanü~am!no)-N-(2-hsdrox?-etoxi)-benzamídí
5-bróm~3,4~difíuor~2~(2-fíuor~44ód~fenH~amjno)-N-(3-hidroxí-propox0-b8nz3mfd,
3~brpm~3!4-'di0uor~2~(2~huor»4-jód-fenil-amino)-N42-(2“mefoxPetoxi)-etoxj]~ benzamld,
S“bróm-3,4-d^uor-2-(2-toM-jód-fenil-afníno)-N-(2-hidroxi~butox!)-benzamíd,
5-bröm~3<4-difiúor-2~(2-lPor-44ód~feníkamibp)-H-(24iidroxbpropox0'~benzamld!
5-bróm-3:4~dífiuor-2-(2-fluor-4-jód-fení!-amino)-N-(2-hídroxi-2-metíl·propoxí}bezamid.
V* »· * « *· * ««»· XX *** amid
5“0Γό^~3Λ-άΜυόΓ~242~^οΜ~ρό4βήΐΙ~0ηιίηο>-Ν-(2>>ΗίΐΐΓθ>α*7-!Τΐ©ίίΡ0ΐχ)χί)-00ηΖ“
5-bróm-3!4~difluor-2-(2-fíuor-4-jód-feníl-amino)-N-(2-metoxi-etoxí)-benzamid1 S-brőm4M~(3 4-0ΐηιάΓθχί*όυίοχί)-3.4*ύΛορ2’·(2^ΐίοΜ#Φί$ηΙ1“3ίηιηο)-όθπζ^
5-bróm-H-(2,3díhídoxi-<prppoxí)-3,4-di8üor~2-(2~íuör~44ód~fénikamíno)~benz~ amid,
S-bróm-3,:4~diluor-2-(2-fiuoM-jöd-f&níi'-ammo)~M~(2-bidroxí-'3-;möd:olln-4-íl••propoxl )~benzam id,
5-bróm-3!4“difíuor-2-(2-fluor4-jód-fenil-ammo)~N~(2-hídrQxí-3-fsno:xs~propoxi}ö-brőm-Sto-ditluor-^u^-fiuoM-jód-fenll-sminoj-N-cS-hldroxs^.S-dlmebl-propoxí)·· •benzamid.
2~(2-klór-'4-jdd-feníl-aminö)-3?4-d?11uoMM-(2-hidroxí-3-metöxi~propoxi)-benzamid)
2~(2~kiór~4-jdd-fenii-amino)~3,4-difluor-N-(2-hidroxi-pentil-oxl)-benzamid,
2-(2-kiór-4~jöd-fenil·amíno)-3!4-d!fíuor-N-(3t3,3-tr!fíuor-2-hidroxi-propoxi)~benzamid,
2(2-klör-4-jód-fenil~ammo)'-3,4-diduor-H~(2~hsdroxi~3“medl~bu1x>xifbenzamid,
2“(2-klór-4-ióQ-feníl-amino)-3s4~difluor-N-'(2~hidrc>xi-4-nietll~pentii-ox;)-benzamíd,
2-(2~któM4Őd-feníl--aminö}-3I4-d:ifiuor“N-(1-bidroxi-ciktopröpii-metoxi>benzamid,
2-i2-ktor~4~jód-fenil-amíno)~3,4-dífldof“N-(1-hídfoxi-cÍWobuikmeioxí)43enzamid,
2~(2~kiór-4-jód-fantea!mino)-314-difluor-N-(1-hidroxi-metíl-propoxi)~benzamid,
2-(2-klőr-4Jód~fenikamtoo>3,4-dífluor~N~(2~hidFöxi-1,1 -dimefíl-etoxífbenzamid,
2-{2»ktor-4-jód~feníi-aminok3,4-dhl;uoFN-(1-bidrox^mδtil·cíkídpropQxi}-banzamíd! «5 ♦ < 9 « * β * > ' *
2~(2“kíór-4-jód“fenHam}no)-H-(2-efoxHetox1h3s4-dsfÍuor~benzamíd, ^-(S-kiö.M-iöd-fenii-amfnoj-S^-dífíuor-N-CS-hidroxí^-metoxi-propoxíy 2-(2~ΚΙόΓ-4-ίόά-ί6η!!-3Γη!Ρ,ο)-3ί4-άΐ'ΠυοΓ·'Ν-(3~ήΐ0!·οχ!-ρβηΐίί-οχί)-όεπζ3ΠΊΪό 2-{2-kióM-jód-fenii-amíno)”3,4-dífluor-N-(3-hídroxi-butox!)-benzamid! 2-(2kkláMriódden8-aniTO>3-,4-dBuor-N-(3-h1dröxl-3^metiM30íoxf}
2-(2-kiór-4-j:öd-fenit-amsno)-3,4-difbOFN--[2-(1-bidröxí-cíktopfGpi0-8toxij-ben:z2^'24^föMdód-lenílkammo>3,4-dl8:uof-N-(l-Wroxlai3eW-cMopmpi:|kmétoxt>
2-(2~Κ10Γ-4~1ό0~Ι«ηΗ-3?ηΐηο)~3;4-άίί!υοΓ“Ν-(2-Κ!3Γθχί-ηΊ6ΐΠ-ο^ΙορΓορί!-Γηβ1οχΐ)'
2-(2-κ!όΐ'-4-ΐόά~ίβηΗ3Γηίηο)·-3.4·-άϊίίι«ΌΓ”Ν-(3-ΚίάΓθΧΗΐ>1-0ίηΐ8ΐΗ~ρΓοροχ{)-Ρβηζ·
2-(2-ktör~4~jód“fenn-amino)~3,4-difluor-N-(3~hldroxí-1-metn-propoxi)-benzamid! a-^-yóM-jőd-fenibammoJ-N-fS^-dibídroxM.t-dimefíbproppxö^^-bituGr-benzamid,
2^'2~Μό'Μ~|όό-ί0ηίΗπιΙηρ)-3,·4,.δ-<πΙ!ϋ·θΓ-Ν-<'2”1ιΙ0ϊΡ.χΐ-3“ϊη©Ιθχί-ρΓοροχί)^^ζamid,
S^rktöM-lód-iéniBambol-SX.S-Ufflüor^^-hidroxi’ijenílMxi.^benzámB,
2-(2-klór~4-jód~fenh-amíno)-3,4;5-tdfLíor-N-(3,3,3-tdfhjor-2-hidroxí-propoxO-benzvnid.
2-(2-ΚΙόΜΒό0~1:0ηίΡ3Γη1ηο)-3,4,δΑΓΐί!υοΓ-Ν-(2~Κΐ0ηοχι~3-ηιβί|’’όυ^οχΙ)-Ρβηζ3ίη1ά,
B-CS-klőM-íőd-fenil-aminoBS^^-tnfbof-N^S-hidroxkA-meöbpendl-oxíBbenzamid;
2-(2-Κ^οΜ4ό0^ηΗ-3^ΐη:θ}~3!4(5-ίηίίΜθΓ~Ν-(1-Κί0ΓθχροΐΚ1ορΓθρί^ηΐ8ΐοχ)>Ρ6ηζ8 amid,
2-(2-^09440(^-^011-3011110)-3,4,S-triflUGF-N-fl-bidFOXi-cikiobyíibmeíoxi}benzamid,
2-<2ΚΙόΜ-|0ά-1«η1^ίΏΐηο)>'314,5*ΙίίΙυορΜ~(1~ΚΐάΓθ'Χί'<ι©0Ι~ρΓΡρθ·χΙ>0βηζ3ίηΐΰ, 2~(2-klór-4-iód~feniiamino)''3,4I5-írifiyor~N~{2“hidFoxi~ 1,1-dimeíii-etoxi)-benz****
2-(2--kiór~44ődfénihammo)3i4! 5-tnfluoüH-< 1-bidroxi-metii-ciklGpropoxil-benzamid.
2-(2-kiór-4-jód-fenii-amino)~hi-(2~etoxi-etoxi)~3f4,5-tnflao9benzamid,
2~(2-kiőr-4-jöd-fenil-amino)~3,4,3-trifltiO9N-(3hídroxi-2-metoxi-propoxi)-benz:2-(2-MőrM-|őd*íéh8“íamino^3AS-tr111uoFFH~:(3’«hid:roxhpdnt0i<>xi>tMbzáirnfdi
2-{2kiór-4-jód-fenil-amíno)-3)4!5-trifiuor-N-{3-hidroxíbutoxi)~benzamid,
2-(2-klór-4-jód-fenii-amino)~3,4,5-tnfiuof-N-(3-hídroxi-3-metii-butoxi)-benzamld..
-benzamid,
2-(2-kióF-4-jód-femi-amino)-3,4!5-tnf!uor-N~(1-hidroxí~meííi-C!kíopropii-metoxi)-benzamid,
2-(2-kiöF-44öd-feni:Í-a:m:ino}-3s4,5-tri1:Ípor-H-(2-:hi:droxi:-meíi:i-eikiopropíi-metoxi)“
2-{2-ΗΙ0Γ-4-ΐ^-ί©:ηΗ-3η7ΐηο)-3,4,54ηίϊοοϋΗ-<3~ΡίΰΓθχΐ-1,1 dimebbpropoxb-benz2-(2-kiőF-44őd~feni:i-amino}-3(4,5~trifíuor~hi~(3-hidFOxí-1-meö|:~propoxi}-benzamid, « »*
.....·* * ♦ * » » * ♦ ***« *
2-(2-kíbr~44ód-feni1-amíno)-N-(2 3-dihidroxs-l ,1-dim@t!J~propoxi)-3,4,5-trifiuor♦ ** *
-bebzamid.
* * ·*-*5'Ή0Γ-2-(2-Η!0:Γ-44όό40η0~ΗΓηϋηο)”3:!4-όι®υοΓ“Ν··(2»όίόΓθΧύ3-ηι©ίοχΗρΓοροχί)- ,£~ *·**«
Φ
-banzamld, ·* * * * ·♦ w* δ~kldr~2~(2~kló^4~jod-fenil·ammo>-3,4-d!fuoF-IM-(2-hidroxi-pandboxíb;benzamid! 5-iklőr~2-{2~klóM-íöd-fenÍbaniino>3 ;4-difi uor~H~(3,3,3-tnfiuor-2~hidroxi-propoxi)~
-benzamid,
5-klöf-2-(2-klör-4-jód-fenil~amlbo)-3,4-dhlyör-N-(2“bidroxí-3-mafk-bütoxbbeazamid,
5~któr···2-(2~klőr-4-jód~feni!-am!no)-3;4-djflüOΓ~N··(2~hídroxb4~metibpentil·oxi)··
-benzamíd, •5-klóf-2-(2-klór-4-jód4'enH-amino)-3!4-dífluor“N-(2-bidroxs-cikiOpropH-metoxí)··
-benzamid,
S-kibr~2~(2~kióM-jőd-fenil~amiaob3í4-díiuor-N-(1-hldroxbdktobutii-metoxi)~
-benzamíd,
5-k dr-2-(2~ktöMíőd~fenjbamino)-3,4-d1düor-N-(1~bidroxi“medl-pröpexi)-benzamid,
5-klór-2-{2-kldr-4-jód-fenk~amínQ>3!4-dd:luór“N-(2~bidroxi~l,1-dirnedbetoxb-benzamid,
5~ktör~2~(2~klóMiéd-fenil-amino)~3,4--díflüor-N~(1-bidröXi-madbdkföpropöxíb
-benzamid,
5-kiör~2-(2-kÍór-4~jőd-fenibaminobN~'(2-etoxi-etoxí)-3,4-dif!uor~benzamid,
5-klór~2-(2~klór-4-jód-fenfl·amino)-3,4~di|do^·N-(3-bidΓOXÍ“2~metoxi·-proppx!)-benzamíd, • · * »
449.9
5~klőr~2-(2-ktöMrt ίΙ-@^1ηο)“3:ί4·«όί0ϋθΓ-Ν-(3
5~kiör-2-(2“HőF~4iőd4enit“ammo)-314-diftoor“H-(3-hídroxi-bütoxÍ)
5-kiór-2-(2-klGr-4-jőd-fenH-amíno)~3!4-dlftUör-N~(3~hidfOxí-3-rnetl amid,
....
*♦* δ-ΚΙόΓ·'2··(2·-ΚΙόΓ-4-ίό04Θηϋ~3ηιίη0)-3:4~0ΐί)υοΓ~Ν-{2-(1-Κΐ0Γθχί-οίΗορΓορίΙ)-θ1οχί
S-kfór~2~{2-klór-4iód-fenii-amínö5~3,4-difluo:PN“(1-bidroxs-metk-cíklkopropik
-meíoxí)-benzamid,
5-kídF~2-(2~kiőr-4^öd4eniAarnÍno)-3I4-difiuor~H~(2-hídroxi--meÖ-ciklöpropil~
-m etoxi 3-benzamí d,
54ζΙόί-2-(2^Ι&’-4ΐ0ύ40ρΙΙ-3:Γη|ηο)~34’0ίίΙυοΓ*Ν-(3^1>ο·χί4,1-(|:ΐοϊδ«-ρΓοροχ||S-ktör^HfS-MőM-jŐ^-fenH-afniPö^^diWyor-N-CS-btdFo^l^eliHsropoxi)5-któr-2~(2~klór~4~jód4enn-aminö}~N~(2!3~dihidroxi~í ,ί^ί^βΐ^ρίοροχρ^Λ
Puor3brőm-2-(2~klóF~4~jód~fenil·amino):-314-diβuoΓ-N~·(2-hídroxí-3-metox^propoxi)~
-benzamid, 'S-brőm-S^-klőM-iód^fenihaminoHSAdlWoMM-CS-hidroxi-pentif-oxíji-benzamK
5-bróm-2-(2-kiór-4-jód-fenil-amino)-3>4~dífluor-N-<3,3Í3-trifiuor-2-hídroxi-propoxí)
5-bfóm-2-(2-klőr-4-jód-fenií-amino)-3,4~dífiiÍor-N-(2-hidfoxi-4-metll-pentll-oxi)5torőm-2~{2~k!ÓF44Gd-fem ««χ« ** «♦**
X ♦ X
-benzamid,
..... ..... .... ...... ........... »*»*.
5~foróm~2~(2“klőr~4-jód~fenH~arnlno)»3,4“CÍsfluor-N-(1-hidroxí~c?klopropH~metoxí)** 4 * 4 *>
-benzamid, ♦
»♦*# ♦
5~brőm-2-(2~k;őr~4~iöd-fenii“amlno)-3!4-dítluor-N-(1-hidroxl-clklobutü-metoxi)ί ***. * * « *
-benzamid,
5-bróm-2-(2-kiór~4-jód-feníí-amino)-3,4-díf!uor-N-(1-hidroxí-met!Í-propoxi)-benzamid,
3-bróm-2-(2-klór-4-jód-íenil-amino)-3,4~difÍaor~N~(2-hidroxi~1,1 -dimetíi-etoxí)5-bröm-2-(2-klór-4-íbd-fenil~aminö)-3,4-difliior-N-(1~hidroxi-mebi-cí:kloprepaxi)-benzamid,
5-bróm2-(2-klér-4-jéd~fen4-amino5~N~(2-eíöje-etöXi)”3,4-diSuopbenzamid,
5-bróm-2-(2-klQr-4-jdd-fenil-amíno)-3,4-díflaen-H~(3-hidröxí-2-metoxi-pFOpoxí)~
-benzamid,
5-brőm-2-(2-klór-4-jód-fenli-amino)-3!4-difluor~N~(3-hidroxi-pentil-oxl)-benzamid!
5-brőm-2-(2-klór-4-jód-fenii-amino)-314-dlfiuor~N-(3~h!droxi-butoxi)-benzamid,
5-bfóm-2~(2-kiór~4~jbd-fenií-amino)-3,4-diflaor-N-(3-hidrí:jxi-3-metil“batoxi)-benzamid,
5-0Γ0ηη-2-(2-Ι<ίόΓ-4-|00-ίβηίί-3ΓΠϊηο)-3!4-ΡίίΙΰθΓ-Ν-[2-(1-ηίύΓθχί-θίΚίορΓθρΐ1)-6ΐθΧΪ]·5-brőm-2-(2-klór-44öd-feniÍ-amlno)-3,4-difbo:r-N-(1-bidroxi-fnetil-ciklopropíÍ~ -metoxi )-benzamld,
5-0Γό^-2-(2-Η1όΜ-^4«η(ί-8ηΐίηο>3.4-<11υοΓ-Ν-(2“Ηίό:Γθχί-ηΐ6ίίΙ“θίίΚΙορΓορίί· metaxij-benzamid.
» * ·♦ «««« »Χ
5-bröm~2-(2~klór-4-jód-fenii-amínö)-3t4~d!fluor-N-(3-hidroxí-1,1 -dimetii-propoxi)5ΦΓ0Γη~2“(2-Κϊ0Γ-4-ίό04βηίΙ-3Γη]ηο)··3!4”0ίΠυοΓ-Ν-ί3-;Ίί0Γθχί-'1 -mell «· «benzamid,
5bröm~2<2-k!ór-4~jód4enH-amfnö)-N-{2,3~díhídröxi-1 J-dirnelíkpröpoxO-SA * X ♦ ♦ ♦ * » ♦ ♦ * ~cw id.
314-άί®υοΓ-Ν~{2~5ί0Γ0Χί-3~ΓηβΙοχηρΓοροχΐ)”2-(4-)00~-2Π)©®4ΒΠΐΙ~3Γηΐπο)^ΒΠζ
3,4-άίίΙυ0Γ-Ν-(2-Ιΐί0Γ0Χί-ρ6η1ϋ-οχί)-2-(4-ίό0-2-Γηβ1ίΙ-ί6ηΐΙ-3Γηϊηο)~0βηζ3ΓηίείΎ
3;4~άΐίΙι«!θΓ-2-(4-1όά-2?ηΘΐΠ-ί©ηϋ-9ίΌίηο)~Ν-(353ί34πίΙυοΓ~2-ήΐ0ϊΌχί-ρ?Όροχΐ)3!4-dibyor~N~(2“hidrQxi-3-mefÍI-feuföxí)~2-(46öd-2~me0i-fenii-amíno)-benzamid,
3!4-άΐίίυοΓ-Ν-(2-ΚίάΓθΧ!-4-Γη©1ΐί-ρΘη1ί!-οχΟ-2-(44όύ-2-Γη6ΐΐί-ίβηΗ-8ΓηΙηο)-0βηζamid,
3.4- di|yor-N-(1-bidrGXi--ciklopropll-metoxi)-2-{4dód~2“metíbfenii-amino)~benz~ amid,
3.4- diftoór~N~(1~bídrQxi-cikbfeudl~metoxí)-2-(4-jőd~2~metii-fenÍ~amÍno)“benzamidI
3,4~ά!ΪΙυοΓ-Ν-(1-Κΐ0Γθχί-Γηβ1Η-ρΓοροχϊ)-2-(44όΰ-2-ΓηβίΗ-ίβηΗ-8Γηίηο)-Ρβηζ3Γηίά!
3.4- dífi'uor-N-(2-hidroxs-1 !;1-dimetií~etox!)-2-{4-jód-2“met!Heníl-amin<3>benzamid:)
3.4- difluor-N-(1 -hidröxi-metii-cikiopropoxiA2-(4iód-2-metíl~fenÍ!»arnino)~benz~ amid,
N-{2-etoxi-etox!)-3:4-öífluor2~(4~jód-2-metii-feniÍ-amíno)-benzamid.
3!4’diflyör-H-(3-bídrQxi~2-mefoxi~propoxi)-2-(4-jód-2-metibfen4~amino>~benz~ amid, ♦ * »««* * *
X Φ ♦ Κ *
X <* Φ 99 * 9* *» 9 s
amid.
3;!4-difiuor-N4:3-hldroxi*pentikoxí)_2-(4i^-24n«fi4en11-aíninö)-béh^amid):
3.4- difiyoFN-(3~hídroxi-buíöxi>2-(4-jód-2-metil-feníl-amino)-benzamití,
3,4~difloor-H42»(1-3ίάΓθΧί~αΚ^ΓθρϊΙ)-β1οχ5ΐ-244Η0ό-2-ί·θ0ΐΗ-ΐΒΠίΙ-·3ίθΐηο)-&Θθζamid,
3í4-dlflüer-N-(1~hldroxi-metíl-cikídpropil-metoxi)-2~(4~jód-2-meíl-fenil~aminö)-henzamid,
3.4- dífluon-N-(2-hidröxi-metil-cikbpropi1~metoxi)-2-(4-j6d-2-metíl-fenil)-ammo)-henzamid,
3.4- difiuor~N~3~hidroxi-1,1-dimetll-propoxi)-2-(4-jőd-2~metii-fenil-amino)-benzaniid,
3,4~difluor-N-(3-bldroxi-1-me1:il-propoxi)-2-(4-jód-2-metií-feníl-ammo)-benzamld, N-(2,3-dinidroxi-1.1-dlmetii~propoxi)~3,4-diflaor-2-(4-jód-2-metil~fenil-amlno)3,4:5~tnfluor~N~(2~hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-jód-2-metiÍ-fenii~amino)-benz~ amid,
3t4,3~triflaor-N-(2-bidrexi-peniÍl~oxi)~2-(4~jbd-2~metsl~fenil~amino)-benzamid,
3:4.5-tnfiuor-2-(4-jöd-2-met:li-íenil-amino)-N-(3:3.3-trifiuor-2-hitíroxi-propoxi)-henzamid,
SM^-trifloor-N^-hídroxi-S-metíl-batoxí^-í^-jód-z-metlI-fenih-amino-benzamid,
3,4,54nÍuor-H-(2-hidroxi-4-metibpeníil-öXi)-2-(4-jbd-2-metiÍ4enB)-amino)-benz3,4;.5~trifluoΓ··^4-(1-hidíΌXÍ-cíklopropd~metoxi)-2-(4~jód~2-metil·4enil·amino)»*·*« *♦·« τ
φ **φ* ** *»«♦
Φ X ».....ΧΦΦ X
Í*K* * * « * X X * Φ ♦ χ»» φφ χ ««»«: XX
S^^-trifluor-N-íl-hídroxi-cfkiobutfOmetoxO^^-jöd^-metíOfenH-amfnoj-benz3,4,54rifiiuQ^H41-bidröxi-medl·propoxi)~2-(4-jöd~2-meíil~feπibammo)~benzamid, 3(4,5-tnfluor~N-(2-hidroxl~1 ,1·^ί?ηδ1ϋ”δ1οχΙ)-2~(4-ί0ά“2-ηΐθϋ0ίΘηϋ-3Πΐίηο)-50.ηζamld, *** «*
3f
Ν-(2-©ίοχί-θ1οχ1)-3!4ϊδ^πθΡθΓ~2”(4ηΐό0~2-ωο0Η©η!ΐ^ητίίηο>0βηζαοίά,
3,4,54riflüor-H-(3~bídmx02-metöxi-pföpoxi)~2-(44öd-2~oie1:i0fén4-amind5-bdnzamid,
3,4,5-tríf}Uor-N-(3-hidroxí-pentíl-oxi)-2-(4-jód-2-niefíi-fení1-amíno)-benzamid,
3,4,54
i)~2~(4-jí
3,4!54rifidor-N“(3-hidrOxi~3-metlObutGXí)-2~(4-jőd-2-medl-fenH~amino>behzamidJ
3,4;5-frífluor~N42-(1-hldröxí-ciklöpropii)-efoxi]--2-(4-jöd-2~mefi1-fen4vamíoo>benz^^,-δ^ϋΟΓ-Η-ΙΙ-ΝϊίΡΟχ^ίηβίΙ-αΚΙίορΓορΙ-ΓηβίοχΙ^-ί^^-^ΓηβΙΐΟίβηϋ-βηιιηο)-benzamid,
3,4,54rifhJor-N42hldroximhetií~eiklGpröpíl-matoxl)~2~(4-jód-2mhetij4énH~aminö)~
-benzamid,
3,4,54 r if i uor-N-(3~híd roxi-4, 1 -dl metll-propoxi )~2-(4-jőd-2-metil -fenil- am i no)-benzamid,
3!4,5~trlfluor-H~(3-hidroxl~í~medl-prapoxí)--2~-(44öd-2-nie50feni{-amino)-benz»
N42,3-díb idföx01,1 -dlmeSprapQXÍ)-3,4,54rí6uor-2~(4'jód-2~meti0fe:ni0amioo)♦* $·♦<·
Φ Φ χ ..... ♦ φ * * φ Χ· * X φ Φ ΧΦ tj, φφ “ κί £?ί ϊ j&£3ί ί Jtí LÍ 5.
5-kiör-3í4-dí0uor-f4~(2~hldrGXÍ~3-mefoxi-propoxi)-2-(4idd-2-metii-fenü-amino>
-benzamld, δ~^ΙόΓ-3,4~4ίίίηθΓ-Η-(2-ΚΐάΓθχί“Ρόπ1Η-οχΙ)~2~(4000-2-?ηθ!ιΙ-ί6ηΐ1”3Πΐίηο)~0βηζΒΓη^!
5<ΙόΓ-·3!4-0ίίΐ0θρ2-·ί44όβ-2-πΐδ1ίΙ-?6πύ·-3Γηίηο)-Ν~(3,3ί3-ίΓίίίυ0Ρ2-0ΐ0Γθχί-ρΓοροχί)-Jf?4>
*·*'*·» *......
***· *«** φ
** X
5-klőr-3,4-dl0uor-bi-(2~hidrGxb3~metil-buföxi>2-(44Gd~2~metö-fenjbaminö>benzamid,
5-kíör--3,4-dffíuoF--M-(2^idrQxí-4-meöÍ--penOi--oxi>2--(4-jöd-2-'matíbfenií-amíno)-benzamid,
5-klór-3!4~diHtior-N-í1-bidroxi-cik!opropH-metoxi)-2-{4-jód-2-metíl-fenii-amíno)5-klór-3,4-difluor-N-(1-hidroxi-dkÍobutil-,metoxi)-2-(4-iőd-2-met!l-fenil-amisio)
5-klör-3,4-dBuGr-H-(1-bidrox^meS-propoxi)-2-(4~jőd-2-meöMδnil-amiπo)~benzamid,
5-klőr-3(4~dlfluor-.N-(2-hidroxi-1!1-dlmetll-etoxl)~2~(4-jód-2-metil-fenl!-amíno)-benzamid,
5-k!ór~3,4-difluor~N~(1-hídroxi-metíi~cikiopropoxί)-2-(4-jód-2-metii-feníl·amino)5-klór-N-(2-eföxi-efoxi)~3!4-di0uQF2-(44ód-2-metN-fenN-amíno)~benzamid! S-klóí-3,4-díSuor-N~( 3- h f d roxí-2-metGxí-pmpoxí )-2- (4-jód-2-meti l-fen sbamine)-benzamld,
5~klór-3,4-dlfluor~N~(3~hidroxl~pentii-oxí!-2-(4-jód-2-metü-fensl-amíno)-benzamid * »φ ♦ φ «Φ
Φ Φ Φ » Φ Φ Φ χ X φ *
X Φ Φ: Φ Φ Φ *χφ φφ * «φ*φ «*
S-kíór-S^-dífluor-N-fS-hidroxi-butoxO-S-C^-jód^-metH-fenü-amino)5~fetöp3!4~dílyopHR3hidröxi-3-meö-büíw)-2-(4-jód“2~rnetH~fenil· ♦ *φφ Φ
5^Ι0:Γ-3!4-0ίΙυοΓ-Ν-Ρ“(1-ΡΐΡΓθΧΐ-οΐ^0ρΓθρϊ1)-Θίοχΐ]-2-(44ό0~2-ίη©ί1ΜΘη1Ι-3ηι1πο)
S~kför~3,4~d $ uoí~N~( 1 -amino)~benzamíd,
5-klör-3í4~diSuo:r-N-(2-hi -ami ηο>όβη za mid!:
S-kíőf-BAdmuomM-íameO<fkÍppropi1:-metoxiV2444őd-2: )-2-(4-100-2
Hl· idroxi-1 (1-dimetil-propoxí)-2-(4-jód-2-metil-fenil
5-kiór-3,4~difluor-N-(3-bídroxi-1-metil-propoxO-2-(4~jód-2-matil-feni
5-kíór-N-(2,3-dihidroxi-l,1-dimetil~propoxi)~3s4-dfiuoi ~2~(4-jod-2-meW-fenii -aminoj-benzamid:, •5úbróm~3,4-d®yor-N42-hidFOXí-3>matoxi-p?opoixi)-2'-<4~jd<l-2“meW-fePii-i
5-Próm-3!4~dlfluor-N-(2-hidrcÍXi”pentíi-ox!)-2“(4~jöd~2~metii-femí~amlnG)~benzamid:.
5-bróm-3;4-dif1uor-2-(4~jód~2-metn~fenií-amino)-N-(3:3.3-tr'ifbor-2-hitííOxi
5-Próm-3,4-dlfbor~N~(2-hldroxi~3-metil-butoxi)~2~(4-jód-2-matii-fenil-ammol·
5-bróm-3,4-difíuor-N~(.2~hídroxl-4-metii
-οχ:ΐ)-2n-re * «4 ««♦« 44 «44 4 ♦ ♦ ♦ * « « ♦ χ **♦ X 4 « « » 4 4 4 4 *K« 44 4 X44« *«
-benzamid
5-όΓόπι-3,4-0ΐίίυοΓ-Ν-(1-ήίάΓθχί~οΐΚ!ορΓορί!-Γη0ΐοχί)“2-(4-ΐόά-2-Γπβ1ίΙ-ίδηΗ-3ηιΐηο)“
-benzamid,
5-bmm-3,4-d&or-H41 -b3droxhdkfebutKmétoxÍ>2-( 4-jód-2-metiMensl-amlno)-benzamid,
5-brbrn-3í4-dffiuoF-H-(í~hidrGxi-maty-propoxi>2-(4-jód-2-metsbfenlbammo)-benzamid.
5-bróm~3,4~d!'Ruor-N-{2-hidroxi-1 J-dimetií-eíoxO^-^-jód^-metii-feníi-amíno}-benzamid,
5-0η0^~3,4-Ρΐί1υρ^Ν^(1^Κ!0ί;οχί-Γη€ίίί-οΙΚϊορΓοροχί)“2^44ό0-2-Γη6ΐίί-ί©ηΙΙ-3Γη!ηρ}-benzamid,
5-bróm-N-(2~etoxl-etox!)-3!4-d!fluor-2-(4~jód-2-metil·fenfí-amino)-benzamid!
5-θΓΌΓη-3(4-0ίΑυοΓ-Ν-{3-Ρ^Γθχ1-2-ηι©Ιοχ1-ρΓοροχΟ-'2-(44ό0“2-ηιβ1ίΙ--ίβηΠ-3ίϊΐίηο)-benzamid,
5~bróm-3!4-dsluor~N~(3-hídroxi-:pentH“OxíÁ2“(44ód-2~mefs1-fenibamino5~benzS-bróm-SA-dífluor-N-CS-hidroxi-butoxO^-íA-jód-^-metii-feníi-amfnoj-benzamid,
5-bmm~3!4“difluor~H~(3-bjdröXk3~metH-butGxi>2-(44ód“2-metH-feni~aminö)-benzamid.
5-0Γ0Γη-3:4-άίίίυΰΓ-Ν-[2~(1-Ρί0Γθχΐ-ΡΐΚΐορΓορ!ΐ)-»Ιοχί}-2-(4-ίόά-2-ηι©ίϊΡίθηϋ-3Γπίηο)
-benzamid,
5^Γ0ΓΠ-3.,4·'^ΐίυοΓ-ίΨ<1~ΙιΙ^ΓρχίΗΕΡ©^^Κ1ορΓορΙΙ-ΠΊ6ίοχί)-2-(44ό^-^©·^^^ ~ammö)~benzamid,
5-bróm-3,4-diHuor-N-(2~hídroxi-metil-ciklopropil-metoxl}-2-(4-jőd~2-metii-feníl· ♦ Φ X ♦ *# φ φ « 4 ** * *
JÍ «
φφφ
Φ*
-anxnol-benzamid,
5-bróm~3;4“difluor-N-(3-hidroxí-1,1-dimetH~propoxi)~2~(4-jód-2-metH~feniÍ-amino>
-benzamid,
5*bróm~3Adf0uo^N43~hidfO5d~1-m^l~profx>x|>2444ád~2~fneÖi-fenil-an}w}·#· **Φ
S-feróm-N-CS.S-dihídröXbl 4^1^ο1^ρΓΡροχβ-3!4^1ΙοοΓ-2-(4·ΐόά~2-Γθ601-ί0θϊ1~ ~amino)-beozamid,
4-ΑυοΓ-Ν-(2-Κί<ΐΓθχί~3-Γηδίοχ}-ρΓοροχΐ)-2-(4-|όά-2-ΓπβίΐΙ-ίβηΐΙ-3Γηΐηο)-όβηζ3ίϊύ0,
4-ίίοοΓ-Η42-Νύθ3ΧΑρβη1Η»οχί)“2“{440ά“2“^©ί^ίΡόϊί“8ΓΡϊΡο5-όοπζ3Γηί0!
4~fluor-2~(4-jőd-2~roetil·fenil·amíno)~N~(3,3:34nfluo^2-bidroxi“propoxi)-benzam!d;
4~fbo^H~(2-bidwxl·3'me6l·buíoxí)-2-(4-jőd-2-rnetíl·fenll-amiao)~benzamidí
4“fluorN42~hidwxl·4-mat!bpeπdl-oxi)“2-(44dd-2-medl~feoíl·amino)-benzamíds
4-duoΓ~N-(1-hidroxl·cΐklopropíl·Γnetoxí)-2-(4-jód~2~meííl·feπsl·amiπo)~beπzamΐd!
4-fluor-N-(1-hidroxÍ-c!klobutfS-meíoxi)-2-(4-jód-2-metií-fenO-amino)-benzaiT5id,
4-fluor-N~(1hídroxi-n''!etiipropoxi)-2-(4-jód-2-metü-fenH-arnino)-benzaniid,
4-0üer-N42^hidroxM;.,1-dímetll-etQxi>'2-<4-pd~2-meSI-fedi-ámidó>-beh2ami<
4-ίΠυοΓ-Ν-(1-ΐΊϊ0Γθχί·'Γηβ1ΐί~οίΚ1ορΓοροχί)~2-(4400~2-ιυ©ίϋ-ίθπϋ-3ΠΊϊπο}-06ηζ3Γηΐά>
N^-etoxi-etoxiH-fiuor-Z^-jód^-metH-fenií-amhoj-benzamid,
4-0οοΓ“Ν··(34ι10γοχη2 -η4©1οχΐ~ρΓ0ροχί}~2~(44όά-2~Γθ®1ί14βοΐ1-3ηιϊηο)~ΡβίΐΖ8Π3^!
44ΙιιθΓ···Ν··(3~0ΐ0Γθχί··ρΘη1Η-οχΊ)--2-(44ό0~2-η9θό1-ίοηίΙ-3πιίηο)-Ρθηζ8ηιίά!
4-flyor-N-(3-hsdFαxbbutoxi)-244dθd~2“metil·fenil·a:rnmo)-benzamid:
4-fiuor-N-(3-hidrox!-3-metií-öutoxí)-2-(4-jód-2-meti!-feníi-am!no)-benzamíd,
4-ΟϋΌΓ-Ν-{24^-^0ΓθΧΐ^ΐορΓορίί)-8ίοχΟ-244~ΐ^~2-πι^Μρπ1^9?ηΙ:πο>Ρ©ρζ3;ΓηΙ<
4i^-fíuor--N'-(í-hidroxí-meill~cjk1í>propi1-metoxí>-2:-H-jód-2~meti1-fen11feamíno>~ benzamid.
I
X·*-*· « ♦ *
4-ί^θΓ-ΙΜ“(2-ΗΡί0ίθΧί-^;δ(ίί-αΙ<ί0ρΓορί1~ηΐ0ΐοχί3-2-(4-|όίί-2-?·ηβίίΙ-ίβηΐΙ-3ηηπο3bénzamid,
4~0ηοΗ^:(3-ίΚί^Γθχί-11~άί^©ί0~ρΓοροχί3-2“(44όΡ-2“Γηβ1ί!-ίβη11·-ρΓηίηο}-0βηζρηιίόΙ 441 uor-IM-(3-b i d roxi-1 -met!!^ropoxiF2^4-jőd-2-me04en{l-ami no }-ben za m s d, N-(2!3-dibidroxi-l,1-dimabi-pföpoxi}-4-fluor-2-(4~jód~2~metií4eníbamino}-benz~ *:*** *
**>
2~(2-kiór-4~jód-feni1-amíno3-44íuor-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxí)-benzamid!
2-(2-Κ!όΜ-ί00-^ΠίΗφίηο3^4ΐΜθΓ-Η-(2-ΚιΰΓθχί-ρ©η^1-ρχΐ3-&ι@ηζ3Γηί0,
2~(2-ΚΙ0Γ-4-)όά4οηϋ-8ηιΙπο}-44;υοΓ-Ν-(3,3!34πτ1ηοΓ-24ιίαΓθχί-ρΓοροχί}^οηζ3ηιϊά,
2«(2~Μ0Γ-4-|όά4βηΗ-3ΓηΙηο)-4-11ϋ0Γ-ΙΨ·(24ιΜη3!Χΐ-·3?-ίηβΙϋ-όυ1οχί3-00ηζ«ηιΙ<
2-(2-ΚΙ0Γ-4-ϊόά46ηϊΊ~3ηΐίηο)-4-ίίυοΓ-Ν-(2-ΗίάΓθχΐ-4-ηι©ί5ί-ρΘηί:ίΙ-οχ!3-Ρβηζ3Γηίά,
2~(2-ΚίάΜ-^4©ηί^3^ίηο}-44ίυθΓ~Ν~(14ΊίάΓθχί-θίΚΙορΓορΐ^ι·ηβ1οχ04)θηζ3πιί!ά,
2-(2-klór-4-jőd-fenil-amino}-441uor~N~(14iidrox.i-clklobotií-matoxi)-beozamidi
2-(2~kiór-4-jöd-fenií-aniino)-4-4luor-N-(1-hidroxí-matil~propoxi}-banzanild,
2-(2-ΚΙόΓ~4~ίόο4οη!ΐ-3ηΊίηο)·-4-ίίυοΓ-Ν-{;2-Ιι1ΡΓθχΙ-1,1-dimetii-etoxl)~benzamíd,
2-(2-kiór-4-jöd4sn4-amino3-4-fíuör“N-(1-h:ídroxi~methí-C!klopropQXÍ)-benzamid,
S^-klóM-jód-fenií-aminoj-N^-etoxí-etoxiH-fbor-benzamid,
2~(2”kípr-4gőd4enil-amína34~ftuor~N~(3~biProxí~2-metoxí-propoxi}-benzamíd:,
2-(2“Κ10Γ-4-ΐόόί4@ηΟ-3ηιιηο)-4-βιιθΓ~Ν~(3~ίιίάΓθχί-ρβη01·<>χ!3-Ι?όηζ3^ί0:,
2-(2-klór-4-jód-fenil-amíno)-4-fiuoFN-(3-bidroxl-butoxh-bédzamíd(
2-(2-kÍór-4-jód-fenikamino3-44luor-N-(3-bidroxi“3-metif-bdtöxi}~benzamíd:,
2~(2-klór-4-jód-fδnil·ammo}~4~flüor~H~(2-(l-bldroxí-cιkiopropií3-etoxi3~benzanlid,
2-(2-klbp4-jdd-fenH-amipo3-4-fSpör“IM-(l~bídroxi-mabkoíkíopröpikmetoxö-beoz«·*
9x ♦
««« * * «♦
2-(2-kjőr“4-jőd“fenH“amsno)~4~· (X-hidroxhmetil-dkfopmpfi-metoxIi-benz
2-(2-kÍőr-44öd-fen4-amino)-4-fluof-H~(3-bidröxk1 J-dimafíi-propoxb-benzamid, il-am}no)-4-fluor~N~í3-hídröxi~1-metil·
2-(2-klór-4
2-(2-kiór~4 propoxí)-foenzamíd, ikamíno)-N~(2,3-dihidroxí-'1, 1 -dimetí ~propöxi)~4~fluor~ <·.
*r w
4~flyor“2~(2~8uor“4-jdd-fPnii-amíno)-N~(2-hidroxí-3~metoxl-propoxl)-benzamíd;
4-fiuor-2-(2-fíuor~4-jód-fenikamino)-N-(2-hidroxi-pentll-oxi)-benzamíd;
4-tec5T-2^(2-iyor-4-|ód'4erakamino)-lM-{3,33-fr^of-2-bídroxkpFöpoxiH>Bnzao
4~euor-r2-(2-Huor-4-jőd-fenil-amino)-N~{2~Hdroxí-4-meíiS-pentíi-ox!)-benzamt€l,
4-0uop2~(2-fÍuoF“4-jöd-fenil-amíno)-H~(1-hidroxi-dklöproplkmetoxi}-benzamid 4-fl uor-2-(2.-fí uor-4~jód~fen ika mi no)-N-( 1 - h i c 4-fiuor-2-(2-fluor-4-iód~fenll-amlnp)-N-(1 4~iuor-2~(2-tuor-44Ód-ferúl~ammo)-lM~(2 4-fluor-2-(2-fluor-4-jdd-fenil-anilno)-N-('1-hi ciklobuííkmetoxij-benzamid;, d-metil-propoxíkbeazamid, ;k 1,1 -dimetí í-etoxi )-henzamid, hmsO-dklopropoxí )~benzam id f
H-(2~etoxí-otQxi)-4-flyor~2-(2-0uor-4-jed-fen lkam i no)-benzamid, 4-fiuor-2-(2-fiuof-4~jód-fenikam}no)-N-(3-hídroxí-2-metoxí-propoxi)-benzamici) 4-f uGr-2-(2-fíuor-4~jód-fenh-amino)~N-{3-hfdroxkpentihoxi)-benzamíd, 4-fiuor-2-(2-fiuor-4-jód-feníi-amino)-N-(3-hidroxí-butoxí)-benzamíd>
4-iuor-2-(2-fiuör-44ód-fenil-amino)-N-(3-bidroxí-3-metikbutoxí)-benzamid(
4~fÍuor~2-(2-fluor-4-jód-feníkamlnokN~í2-(1~hldroxi-cíklopropií)-etoxij-benzamld;
4-8οοΓ-2-(2~|Ρ0Γ-4-ίό(1-ΐοηίί-θΓηίηο)-Ν-(1-ΚίάΓθχί-πιούί-οί^ίορΓορϋ-πΐδ1οχί)-Ρ©ηζ» amid.
fcfc Xfc fc XX fc·* «fc fc fc * « * fc fcfcfc * fc 9 * fc fc fc « » fc «>:*♦ fcfc x ♦ fcfcfc '·*·»[
44iüpr-2-(2~lyör-4-jéd4eR4-amino)~N-{2-bidrGXí~mefo-eiklöprGpü-mefoxi)-benz4~tor~2~(2-tor-4-jGtí-fenií~amínö}-N-(3-hídrcxi~1!1~d!metH-prüpoxí)~kenza?nid,
4-f uor~2-í 24Ί uor~4~jőd~feni i-ami no)-N-(3~hi droxí-l -metii-propoxi )-benzamid,
N~( 2,3 ~d i b 1 d roxi-1,1 -dimet Ιΐφήοροχ!)·4-Αw-2-<2-^uor-4-)ód4eníbami no)-benzfcfcfc.
fc fcfcfc
4,5~dífiuor~N~(2-hidrGxi-3-metcxi~pröpoxí)-2”(4~jód-2-metíi-fenH-arnino5~benz~
4,5^ΒύΡΓ-Η-(2-Κΐ0Γόχί-ροτ4ϋ-οχ1)-2-(440Ρ-’2-ηιοό1~ίΡοΠ-8ίηίηο)~άΒηζ3?ηϊ4ί
4,5-difbGr“2~(4~ÍGd-2-mefo-fenÍ1~amíno5-N~(3i3;34rífluor-2-hldroxi-propGXi)-benzamid,
4!5-difíoor-N-(2-bidrGxí-3-ma®-byfoxi)-2-(4-jöd-2-medí-feníÍ-amino)-benzamid;
4)5-diflUOr-N-(2-hldrGxi-4~medl-pendbGxi>2-(4gPd-2-met!l~fenibamíno)-benzan
4:5-difiuor~N~(1-hidroxi-clk1opropii-metoxi}-2-(4-jőd-2~metil-fenil-aniino)-benz4.,δ~άίΒύθΓ-ΗΗ1-Μ0Γθχι-αΚ1αΡα1ίΙ-Γηβ1οχι)-2-(4“|έκΙ-;2·4ηβΙί14βπΜ-8ίπΐΡο>·&δηζ^?ηΜ,.
4,5~difluor-N-(1-hidrox!-metn-prGpoxi)-2-{4’jód-2-meni-fen!f~amino)-benzam5d,
4!5-ΡίΤΙυοΓ-Ν-(2~'ηΐΡΓθ.χί-1.1-0ΐπΐδΐΗ~θ!οχϊ)~2~(44όΡ-2-Π)β1Η-τδηίί-οπι1ηο)-06θζοΓηΜί
4,5-άίίΙαορΙΜ-(ί-ΡϊόΓ0Χί-ίηδϋ-0ΚίορΓρρ0Χ!)-2-(4-)0Ρ-2“ηιβ0ί-1οηΐΑ9ΠΊίηο)-benzamíd,
N-(2-etexi-etGXb-4,5-difluor-2-{4-jGd-2-rnefiHeáO--amíno)-benzamidt
4,.5-cöfuor~N-(3-hidrpxi-2^fnetGxHpröpQx|)-2-(4-jód-2-metíbfeRil-amino)-benz4,5-difl
1-2-rnetil-feníö-arnlno-benzamid, *
* *
4,3-díftuor-N~(3-bidmxí-buíoxí)-2-(4-jöd-2-matO~fenít-amino)-benzamídÍ
4:5-difluor~N-{3-hidroxi-3-metil-butoxí)-2-(4-jód-2-metH-fenií-amino}-benza!Ttó,
4s5-d!fluoFN42-(1-bidroxi-ciklöpropil)-etöXf]-2-(4íöd~2-metíl-fenil-amíno)·»: < ·***# « **
4,5-04ίθθΓ-Η-(1-ό10Γθχΐ-ηιο®-οίίΚΙορΓορίΙ-ΐη0ίθχί)-2-(44όε1“2“ηιο10-ΒηΟ~3Γπ1ηο)· * *·*♦.
*· *** »
* * í ::
* A
4íS-difiuör-N-(2-hidroxi-metH~c!klopropi1-me1:öxi)-2“(44öd-2-metíl~fenii-amínG)4,5-dBuor- N-fS-hidroxí- 1,1 * ;~z~
-2~metil-feníl-arn1no)4!5-difíuOr-N-(3-hidröXí-1-metn-propoxi)-2-(4~jőd-2~metH-fensS-amino)-benzamld! N - (2,3 -d í h s d roxi-1,1 -d I m éti i-propox I )-4,5-d If I u o r-2 -(4-j ód -2 ·· m etí l-fe n i I -a m In o )2-(2-kiÖr-44őd-fenÍl-am1bd)-4;5-dífiüGr-H-(2-hídroxi-3-meföxi-pröpoxi)-beo2amld,
2~(2-klór-4-jöd-feníi-amíno)-4!5~difluor~N-(2~hidroxi~pentíl-oxí)-benzamíd!
2-(2-Κ1όΓ-4-ΐό3-ί©ηίΙ-3Γηίηο)-4!5-0!ί!υοΓ-Ν-(3,3,3-1πΤΙυοΓ-2-Κΐ0Γθχί-ρΓοροχΐ)-0βηζamid;,
2“(2-klór~44ód-fen3-am1oo)~4;5-dífluGF-H-(2-bídroxl-3-motil-bufoxí)~ben2amid,
2~(2-kiór-4-jód-fenil-amino)-4!5-d:fíuor-N-(2-hídroxí-4~metíi-pentif-oxi)-benzamid, 2-(2-ki er-4-jód-fen il-am ino)-4,5~dif oor-N-( 1 -hidroxi-oiklöpröpO-metöxij-ben zamid, 2-(2-kiór-4-jód-fenii-amino)-4,5-difíiior-N-(1-hÍdroxi-cíkiobutil-metoxi)-benzaniid: 2-(2-klór-4-jód-fenil-amsno)~4.5-dífiuor“Hi“iB-hídroxi-motli-propoxl>benzamíd,
5-difiuor-N-(2-hidroxí-111 -dimetii-etoxi)-benzamid,
2-(2-kÍór-4-jótí-feníl-.amino)-4,5-difíuor-N-(1-hídroxi-metíi-cikiopropoxi)-benzamíd}
X< * * * > * * * * Λ « **Ρκ *ν
Λ*
Λ** κ * * *
X Ü- :»
* * ****
2-(2~k1óF-4-jód-fenh-aminG)-IM-(2~etoxi~efGXÍ)-4:,5-diiyGF-benzamíd,
2-(2~kiór~44ód-íenH-amíno)A5-difíuQr-N-(3-hidroxf~2-metQxi-pröpoxí)-benzamid.
* · »4
2-(2-klóM4dd-fenil-amin<>>4>5~cíltor-H~(3~hWGM-pmtil-d5<i)-benzami;d, »:Γ’ J * ***«
2~(2-klór-4-jód-fenU~amíno)~4,5~diftuor-N-(3-hidroxi-butoxí>-benzamíd1 *** ? Y: * *
2-(2~kiór~44ód-fenH-amíno)-4í5~di0uor~N~(3~hidrGXi-3-metíi-bufoxi)-banzamid, 2-(2-^0Γ-44όά-ί8ηϋ-&Γη!η0)-4:δ-ΟίίίθΓ~Ν-|2~(7 -bidroxi~cildopFGpü)“etöXi]-b8dz2-(2~tóóF~44őd~fen4“amínG)4)S”-difiuGF-H-(1-hidFöxí-maül-dkÍGpFOpü-metöxi>
id,
242-Κ1θΓ-44όί1~ΤβηίΙ-3Γηΐηο)-4;5-άίΟυθΓΝ“(2-Εΐ0Γθχϊ~ΓηθΙίΒοίΜορΓαρΰ-ιτ?0ίαχί)· amid,
2-(2-ΚίθΓ-44όά-ίβηΐί-3ηιϊηο)-4,5~0^υθΓ~Ν-(3-ΐΊί0ΓθΧί-1,1-0ίΓηθ0ί-ρΓοροχί)-Ρ©ηζ2-(2-^ϋΓ~44όά~ί©ηίΕ3Π7ίηον4ίδ“04ΙυοΓ··Ν(3-ΚϊίΐΓθχί”ί”Πΐ:©Ιί1~ρΓοροχΙ)-Ρ©πζΒηιΜ, 2-í24dQr44ód“íemkeMno)-N-<2,3-d;mdFGXi~1,1 ,dimeti!-prGpGXi)~4,5-difiuor4i5-disÜuGr~2-(2~nuGF~44dd-fenil-amÍnG)~lM-(2~hidFoxi-3-metGxi~pFGpoxi)-banzamídt
4.5- ΡίίΊηοΓ-2-(2-ΐΊυοΓ-44ό04©;ΊΗ-αΠ^ίπο)~Ν-(2-Ρί0ΓθΧ!-ρβη1Β-οχί)-Ρ©ηζ3Γηία!
4.5- difiuor-2-(2-fiuor-4-jód~fensi-amíno)-N-(3!3,3-tnf!uor-2-hídroxi-propoxi)~benzamid,
4,S”dBuor-.2-<2*1:luor-4iőd~fenil-aFnlno)-N-(2:-hHrOM~3-metil~butöxI>’ben'ZamK
4,3~diíuGΓ-2-(2-0uo:M4őd-feníi-aminG)-H-(2-hídΓGX^4~medl-panlil·öxí)-beπzamid,
4.5- dífluoF~2-(2~fluor-4-iód-fenii-amíno)-N-{;1 -bidroxi-cikiopropil-metoxíj-benzamid,
4!5~difíuor-2-(2-f{uor-4-jód-fenlI-amjno>“N-(1-hídroxi~cíkíobutN-metoxj)-benz:amícÍf
4.5- difíuor-2-{'2-{1uor-4-jód-feníi-amino)-N-(1-hidrox?-metii-propox!)-benzamíd, /* *·
4,S~difiaoF-2-{2-fii;or-4-jód-fenii-amsno)~N”(2-hidFoxi~1,1 -dímetiketoxil-benzamid, JT **-*1
4.5- dtfluof'‘2-(2-lu^M-|őd-fenil-^rninoJ-'N-(1-hidro)d~me(il-cíkíopro:pQxi>henz- X $ * * * * # * * amid.
4)5-difluor-2-<2~|uPf-4-jod4emkamiro\N-í3~hMFOxl-2-metó4>ropoxí'H3enzam!tí1
4,5-difbor~2~(2~0poF~44pd-fenikamíno)~H~(3~hidFoxí-pendkoxö-benzamídi
4;5-difluo92-(24feo944ód~fenii“amino)~N-(3~hidroxí“buM)-ben2amíd(
455-ΰι11υρ92'-{2-βυόΜ4όΰ4©ηίί-9^ΐπο)~Ν43-^{ΰΓθχϊ-3-ίη©Β~Ρυ<οχ!)-06ηζ3ίρίΰί
4)δ-dsfiüor-2-(2-0uPM4dd-féní^amino5-bi-p»(i-hídmxi-cíkibpropΐi)~eíGxil~
4:5-άΐΙ1υο92-(2~ΤΊυοΓ··4-)ό04βηΠ-3η'5ίηο)-Ν-(1-ηίάΓθχ·ί-ηΐ€·1Π-οίΚ!ορΓορίΙ-η7©1οχί>
4;5-d®üör-2-(2-Hao:M4dd“fení1-amino)-N”(2“hídrox9meti1~cikíkopfGpí <34!5-difluor-2-(2-fiuor-4-jód-fenD-amino)N-(3-b!droxí-1J-dimetil-propoxs)-benz~ amid,
4t5-dífcor-2-(2-0uöM4ód“feníbammo)-N-(3-bidmxi~ 1-Γη©δ1-ρΓοροχι)·-Ρ8ηζΒΠΐιΰ,
N-(2s3’dihidroxí-l 3-ΰ™ΐίϊ-ρροροχ!)-4,5-άιβαοΓ-2-(2-^υοΜ-|ό<1ί-ί0πΟ··Βΐ?τ5ίηο)~ -benzamid,
5-kiór-4-fiao!'-N-(2-hldΓoxl·3-metoχi·pFopoxi)~2~(4-jöd-2-metíl-fe0il-amino)-benz5-k1óF~4~flyor-H-(2~:hídroxi-penSl-oxí)-2-(44Pd~2~medl-fenikamíno)-bepzamid,
5-ΚίθΓ-4-ΤΙυθΓ-2-(4-]ό0-2-η7β1ί!-ίβηϋ-3ηΐΐηο)-Ν-(3!3.34πΠυοΓ-2-benzamid, rt rt’ « «*·,
S-klór-4-ftoor-H~(2-bídroxi-3~meS-butoxí>2”(4~iőd-2-metl-fenH-amíno)-benzamÍd1 S-MőF^tor-H^hidroxM-meöhpenti^xi^^-jőd^melö-feml-amíhó:)»♦>
« »««« *
Λ $· $ £ 1 * <
3-kíór-4-fluor-N-(1 dktopFOpikmetöxífZ-^-jód^-medkfenh-amínoj-benZ'
5-ksGr-4-fiuQr-N-{1-htorox!-metH-propQxO-2-(4~jód~2-metii-fenH~amínQ)-benzamíd, 5-ktör-4-1luör-N-(2-hfdröxi~1,1 -dimeibetöxif 2-(4-)ό0-2-Γηβ1ΐί4βηΟ~3ηΐϊηο)-0βΒΖami<
5··ΚΙόΓ-44ΐηοΓ-Ν~(1-Κί0ΓθχΙ~η·'<β1Π--οΰ4ορΓθροχΐ)-2-(4-ίόζ1-2-η'ίδ1Η-ίΘηϊί~δΓηΐηο)-Ρ©ηΖ''
5ΑΙ0Γ-Ν-(2-ΘΐοχΊ~δΐοχΙ)··4-ίΙυθΓ-2~(4-ϊ00~2-ηΐθί1Μ©ηίΙ-©Γη?ηο)-06ηζ3ηιί0(
5-ΚΙόΜ-ΑϋθΓ-Ν-(3^ΐάΓθΧί-2-ίη6ίοχΡρΓ0ροΜ>-2-(4^όξΙ-2-ΓήβΐΗ©πΐΙ~9ί^ΐπο>8®ηζ5-Κ{όΓ-4·ΆυοΓ-Ν-(34ΤιάΓθΧί~ρβη1:{ί“θχι)-2-(4-|όΡ-2-ηΐ6ίΗ-ίβηίΙ-3Πΐ!ηο)-0βηζ3Γηΐ<Ι)
5~ΚΙόΓ~4-41υοΓ~Ν-(3-ΚίΡΓθχί-Ρί4οχΐ)“'2-(4-|όθ~2-ηΐ0ΐΗ~ί0ηΗ-3ηιίηο)-Ρ0ηζ3ηιί<
5-klőr-4~fksor·N-(3-htorox^3-metH-bntoxí)-2-(4-j:ód~2-n1etil··fen!l·amino)-benzandd!
5-ktör-4-fkior-N-(2“(1-hidroxi-ciklopropÍÍ)-etoxij~2-(4~jőd-2-metií~fenk-am'ino)~
5-kÍór-4-ftoor-H-(1*bidroxkrnetskGÍkiopropil-matoxi)-2-(4-iőd-2-metíl~fenil~aminö>
-benzarmd,
5-kiór~4~fíuor-N-(2-hidroxs-metíl-cikiopropíl-metoxí)-2-(4-jód-2-metí!-fenil-amino)· f*u
5-kiöM4luor-N-(3-hídFöxi-1,1 -dimetil·propöxl)-2-(4-jód~2~metikfen!ka minő) amid
5-kldr-4-fluor-H-(3-bidroxi:-1-metil-pröpox!)-2-(4-jdd2-metil-feníl-amlno)-benzfe « *
VJ
Φ e
5-klór~N~i2:3~dihidröxi~1,1-dlmetil~proooxi)~4-fiuc<r-2-(4
5-ktör-2-(2-kfóM4éd>‘fénikam!ho}-4^uoAlM-(2-hidroxk3’-rneföXíamid, l-ammo)-4r1luprrH^2~hídröXRpenW-oxí)ribénzamld, 5-ΚΙ0Γ-2-(2~ΚΙόΓ~·4~|0ά-ί0ηϋ-3ηιίηο)-4-ΐΊ'υοΓ~Ν-(3,3;3~ίΓί3υοΓ·-2-·Ρΐ0Γθχί~ρΓοροχί)·· ramid,
5-kíőr-2-(2-kíór-4-jód-fenil·amíno)-4-fluor-N-(2-hίdroxl·3-metίi“butoxi)-benzamid,
5-kíór-2-f2~klór~44ód-f
5~klór~242-któr-44
-ammoHAf-metil-pentik-oxij-benz·
3-kiór~2-(2~kÍó;H4Őd-feníl-amino}-4-fÍuoFN-(l~hidrüXRdktopropll»metoxi;>benzamid.
5-klór-2-(2kiór-4-jód~feniÍ-amino)-4-Huor-N-(1-hidroxí-cíkiobutíl-metox5}-benzandd, amid,
5-klQr-2-(2-k1őr-4-j 5~ktör~2~(2~kiőM-gbd
-fen ii-amino)-4-f luor-N-í 1 -hidroxl-mefi 4ény-amínoH-flüor~N~(2-hídroxi-1,1 -dimeth-etoxí)·
5--klőr-2--(2--klőr-44ód~feni-amíno)~4-fluor-N-(1-bldrQxi-metli-cíkfopropexi)-benz·
» *♦ » « * ♦ » «
X *»» · » λ ♦ * « » :* » χ
X* «« * »»*χ ♦♦
5~kiór~2~(2-kior-4-jód-fenii-amlno)~N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluor-benzamid, »·. ♦ β
S-klór-2-(2-klbr-4~jód-fenfl~amino)-4--fiuor-N-(3-'hidFoxí-2-Fneíoxi-propoxi)-benZ’· «
*»·» amid, * *
5-k!ór-2-(2-klór-4-jód-fenii-amino)-4-fiuor-N-f3m!d?üX!-pentií-oxi)-benzamid!
5-ΜόΓ-2-(24ξΙ0Μΐό04βη:ΐΗ8.ίηίηο)-4-ίΙϋθΓ>Ν-<3-^<όχΐΓΜ0Χΐ>0βηζ8ΐ?ιί'€ΐ> δ~ΚΐΌΓ“2”(2*ΚίόΓ-4-ΐ00-^πΐΙ-3^ίηρΗ-ΑυοΓ“Η<3~0ΐόΓθΧί^3^©0ί^ίοχΙΗβηζ3^?<
5-kléF~2~(2~klóF-4~jőd-feoB-am?no)-4-fiuoF-N“(2~(1-b}dFoxi~ciktopFopil)-etoxi^
54<íQr-2»(2”kíőMdőd4te:niMmíTOH-fepfoN-(t4ittöXPme^tókbpropíÍÍ-rnetqxi> -ben za mid,
5<ior-242^klőr~4-jőd-fen0^mlno)-4-tor-Ni-(2-hidFoxi-metítóklöpröpil-metöx})-benzamid,
5-klór-2“(2~kíór-4-jód»íenil-am!no)-4-íluor-N-(3-hidrcxí-1,1 -áimeísí-propoxij-benz5-klŐr-2-(2-k1dr~4-jÖd-fenil-amíno)-4-fluQF”N-(3-bídröxi-1-mefii~propoxl)-benzamíd! 5~k.lőr~2~(2~kiór~4~jőd~íani!-amíno)-4-ííuor-N-(2,3-dihidröxi-'1,1 -dimetsi-propoxi)~4~fí uo r-ben zamid,
5-klór-44luor-2-(2-flyor-4-jőd-fenil-ámíno)-N-(2-hidFOXÍ-3-metoxi~propoxi)-benZ“ amid,
5~kiór-4-fíuor-2-(2-fiuoF-4-jód-fenií-amino)-N-(2-hidroxi-penti!~oxf)~benzamid)
5-klór’4’fhjor“2“(2-rluor-4-jód-feníl-amsno)-N-(3>3,3-tdfluoF-2-hidroxi-propoxi)-benzamid;
5~kiór-4~fiuor-2-(2-fiuor-4-jód-feníi-amino)-N-(2-hfdröxi-3-metsí-butoxi)-benzam!dJ
S-MőM-luor-^HS-ftuor^iőd^énl-amioo^H^hidroxí-^-meti-pebÖl-oxi^benzamid, * fc· ♦ » xxfcfc ** ·* .....♦ * X ♦ * ♦·♦·♦. * ♦ *
Φ * fc fc X Λ ' fc »>« ««· « «»<· ««
5-k1ór“44luor-2H2-0uor-4jbd-fend~amino)“N-(1-hidroxi~ciktopfopíbmetoxb-benzamid x 444
5~^ίόΓ~44ΙαθΓ-2-(2~ΙυοΓ-4~ίό0~ί©Π!^3^ίηο)-Ν-(1~Ηϊ0Γ0Χί-ο^ΙοΡυΙίΙ-ηΊΘΐοχί)fc X * * fc * X »
5-ΚΙ0Γ4-1οοΓ~2~(2-0υοί“44ό0-^ηίΙ-3Γηΐπο>Ν-(1-0ΐ0Γθχί-ι·η©δΙ“ΡΓοροχΐ)-0©ηζ3Γηΐ01 5~klór~4~fl nor-2-(2~íl uor-4-jód-fen il-am I no )-N-(2-hld roxi -1 f 1 -di met ll~et oxi bbenz5-kíór-4-fiuor-2-(2-fluor-4-jódfenií-amíno)-N“(1-hidroxi-metíí-cikíopropoxi)-benz· amid,
5-klóFN~(2-etoxi-etoxl>4-flpor-2-(2-flüor-4-jód'4enil“amíno>bonzamid,
5-klór~4-fluor-2-(2-fluor-4-jód-fsnil-amíno)-N-(3-hldroxl-2-metoxl-propoxl)-benzS-kíór-4-1iüóí-2-(2-0Mór-4-jód-fenii-amino)-N-(3~h!droxi-penbköxi)-béhzámid(
S-klőM-fluor^-CS-fiyor-é-jód-feoil-aminoj-N-fS-hldmxi-bütQxiFbonzamid,
5- kíór4~Suor-2-(2~fluöM4ód4eníl~amino5-NY(3“bídrQXi--3-metíFbüíoxi>foenzamid,
6- kíóf-4-fluor-2-(2-fluor-4-jód~fenlÍ-amino)-N42-(1-hidroxi-ciklopropiS)-atoxl}-benzaroid,
5-kiÖF-4-fiuor~2~(2-§uon-4-jdd~fenibamino>N-(1-'bidröxi-metii-cikiopropÍI-metoxÍ>-benzamid,
5“ktön-44iuoF2~(2-flüO:r-4~jőd4enil·amlno)-N-(2-bidroxi-mabl·oiklopropibmetoxi)~
5-klbr-4-fluor-2-(24luör-4-jód~fenibamino)~N“(3*hidroxl~1,1-pi ♦ » * * * ♦ ♦ ♦ • ♦ * * * ** ♦ *««« *» *
♦.-X » ·♦ ♦ « * amx
5-ΗΙ0Γ-4-0αοΓ-2-(2-0υοΜ-|ό0-<βηΙΗ3^ίηο>Ν^3-Ν0Γθχ11-πι.β0ΚρΓοροχί)~όβηζ** * X ♦ ** * *·.♦.♦ » ♦ ♦♦ «
♦ »«ί
5-Χ10Γ-Ν-(2!3-0ΐηΐ0Γθχη11-0ΙηιοΙΙ1-ρΓοροΧΐ>441υο;Γ-2-(2-ΑΡοΜ-ί0ό-1δηΐ1~ηηιΐηο)~ Λ·, * *
-benzamíd,
5'-brőm-4-fluor-N-(2-bidroxi-3~metoxí-propoxi)-2-(4-jód~2“mefii-feníl~amino>
-benzamíd,
5-bróm-4-fluor~N-(2-h{drexi-pentii-oxi)-2~(4-jöd~2-metii~fenii-amino)-benzamíd, 5-brőm-4-flyor-2~(4~jód~2-metil“fenil-am!no)--N-(3!3,3-frífÍuö:F2“bidroxi~
-benzamíd,
5“brGm-4-Guor-N-v2-b1dröxb3~metsl-butoxl>2--(4-íőd-2~metiÍ~fenil)S-bröm-A-fluor-N-íG-hidroxi^-metil-pentíi-oxí^-C^-jöd^-metH-fenü-aminöj-benzamid,
S-brőm-4-Öuör-N~(1~hidröXÍ-eíkiopröpil-metoxi)-2-(4-~jód-2-mefil-fenii-am1nö)~
-benzamíd,
5-bróm-4-fíaor-N-(1-hidrox!-ciklobuto-metoxi)-2-(4-jőd-2-meti!~fenil-amíno)~benzamid,
5-bróm-4-daor~N-(í-bídroxi~meöí~propoxi)~2-(4-jdd-2-medi-fenll-amino)-benzamid,
5~bróm~4~fluor~N~(2-hídroxi-1,1-dimenl-etoxi)-2-(4-jód-2-medl-íenil~amino)-benz~ amid, o-bróm-4-tΊuor-N-(1-hidroxi-mδti!-csklopΓoρoχi}-2-(4-jőd-2~metfl··fenil·amino)··
-henzamid,
5~bíóm-N-(2-etöxl~etöxi)-4~fÍuor~2~(4~jód~2-metHfenH~aminö}-benzamid, »«íí *4 ««»* ' » * * * * * * # *: ♦ x
X X ♦* « ♦ ♦ δ-ΡΓό^-ΟυρΓ-Ν^-ίιΙάΓοχΙ^-ητίβίοχΐ-ρΓοροχ^^-ΙόεΙ^ηιβίίΙ-ί^ηΐ ·♦ ♦ .♦ * ♦ 9 * ♦*« if 4
4 ' »·♦ *
>* t * * amid, ··»«
5”brőm~4-4íueFH-(3-ihidröxi-pentii-oxí}~2-(45ód-2-m:etii-feníl-amlno)-benzamíd
S-bróm^Suor-MS-hldraxí-bdíoxi^S^iód-S-metlMenjl-amiPö^benzarhldj
5-bróm-4-flűor~N~(3~hídroxi~3~metil·bιιtoxl)~2“(4-jód“2~metil·fenil·amíno)~benzamid.
5~brom~4~tor~N~p~( 1 -hi i1>etoxij-2-í4-jód-2-meíi|-f@n^aminö}
5-bróm-4-fbor-N-(1-hídroxi-metíl·ciklopropll·metoxi)~2”(4~jőd-2~metil-fenil·ami
5-bróm-4-flapriH-(2-hidroxi-mebl-cikfopropH~metoxi)-2-(4-jód~2~msd1~fen4-arni'
5~brőm~4-fluör~H-(3-hidröxí-1I1-dimebbpropoxí>2~(4-jőd-2-mal:il-fenlPamina)
-benzamid.
5^Γό?η-4-^οΡ-Ν-(3-Ηάίχ»ά-1^ηρΙ^ρΓοροχ{>2-<4^<1-2-<ι©Ιϋ-ί©ηίΙτ3η??ηο)-ίΡ8ηζamid.
5-bróm-N-{'2:3~dibidroxi~ 1,. 1 -dimetil~propoxi)~4-ílűor-2-(4-jód-2-metll-íenl Ι-ami no)··
-benzamid,
5-bróm~2~(2-klór-4-jbd-feníÍ-amino)~4-floor-N~(2~hldroxí-3-mefoxi-|:
arnio.
S--brém-2-(2-'k]őr-4-jbd-íenii~amino)-4-fíuor-N~(2~hídroxhpeπd:l·oxi)-benzamid
S-bróm^-p-kíóM-jód-íenH-amínoM-fiuor-N-PP.S-trífiuor-Z-hídroxK
5-bróm-2-(2-klór-4-jód-feni!-amíno)-4~fluor-N-(2-hidroxi~3~metil~butQXf)-benz amid.
x *♦ Φ * X «♦.« * *♦ * * * φ » χ Ί Φ φ φ φ φ * X ♦ * Φ Φ Φ * * * Φ » « Φ φχφ φ X »
XX
5-Ρ·'·0Γη-2~(2-Κίό?·-4-)όά40ηΐΙ-3η·4πο)~44!υοΓ-Ν-(2-Ρί0Γθχί-4-ηιβΙίΙ-ροη1ίΙ-οχί)-Ροηζ5~bróm-2-(2-k lór“4”jőd~feni1-amino)-4-fíyor-N~( 1 -hídröxi-cikbpropi-meíoxí )-benz- ff amid,
5-0Γό^-2-(2”^0Γ>4-ίό0-ίβηΐΙ~3ηι1ποΗ-11υοΓ-Ν”(1”Κίί0ίΓθχϊ-€ΪΗΐ000θ-πι&ίοχί>^ηζ·
5“bróni-2-(2-ktör-4-íöd~fenil-amino)-4-fluor-N-(1-hidroxi-metsí-propoxi)-bsnzamid,
S-foróm^CS-MbMiód^enlí-ammoH-Süör-N-IS-.hidroxI-tlAiimeíiketoxiHBnz· amid,
5-bróm-2-(2-kiór-4-jód-fenií-amíno)~4-fíyor~N-(1-hidroxí-rnetH-cíkiopropoxí)-benz5“bróm-2-(2-kiór-4-jód-fení!-amino)-N-(2-etox!-etoxi)-4-f!uor-benzamid,
5-bróni-2-(2-klór-4-jőd-fenü-amino)-4-fíuor-N-(3-hídroxi-2-metoxi-propoxi)-be
5-bFőm-2-(2-klór-4-jőd-fen4-'aminoH^tιor-iM-(3-bidroxí-peπdl·öXí^benzamíd:t
5-bróm-2-(2-klór-4-jód-fenil·am!πo)-4-fíuor-N-(3-h!droxi-butoxí)-benzamld, b-bróni-2-{2-klór-4-jód-fenikambo)-4-fíuor-IM-(3-bídroxi-3-meíH-byfoxí)-benz5~brőm--2“{2-klór-4-jód-feníÍ~amino)-4-fbpr-IM~l2~{1 - hídroxí-cikfopropkfetoxi]
-benzamid,
S-bróm^^-klóM-jód-fenü-amínoH-fíuor-N-^-hidroxí-rnetH-cíkíopröpii-rnetoxí)-benzamíd.
*ΦΦ φφ * it, <*φφ χχ φφ *:♦ Φ * * * ♦ > **» χ ψ χ • * » Φ: χ * φ *** ΦΦ Φ ΦΦΦΦ XX
5“bróm-'2-(2'kjór-4-jód-fenii~3mino)-4-fluor-N-(3-hidroxl-1; l-dimeth-propoxi)
5~brőm-2-(2-klőF-4-jód-feni!~aminG)-44luor-N-{3~hidröxí-1-rnatil-propoxi)-benzΦ »«♦ Φ φφφ
Φ #Χ»Φ *
♦ φφ tr
Φ ♦ ΦΦΦ ♦ χ Φ δ-^Γ0^-2-(2-ΚΙόΓ~4^ό04δθΐΗ8^ΐηο)-Η~(2ί 3-dihsdroxi” 11-dimetil-propoxl)~44!uor-beozamid,
5~0Γ0Γη-44!υοΓ-(241οοΓ~4^ό4-^ηΙΗ3ΓπΙηο)-ΙΜ-(2-Ρί0Γθχΐ-3-Γη©ΐοχΗρΓ0ρο)4)
5-bróm-4-fíuor-2-(2-fíuor-4-jód4enii-amino)~N~(2~hídroxi-pentíf~oxí)-benzam?d,
5-0Γ0^4~ΑοοΓ-2-(2~ί!οοΓ~4~|ό04©η:ί1~3Γηΐηο5-Η-(3>3!34η11οοΓ-2-Κί<ΐΓθχί~ρΓοροχί)5~hróm~44loör-2-(24!uor-4-jdd4aní •N42-hidroxi~3~meíü
05~brőm-44luop2-(2~11uop4-iőd4ePH;“am!no>-N~(2~hidroxi~4-maO~péóíí
5~bróm~44tor-2-(2“fiuor-4-jöd4eml~ammo)-H-(í-hídröxi~cikiopropi!-metoxi)
5-ΡΓό?η-44!οοΓ-2-(24!υοΓ-4-ΐ0ά-ί©ηϋ~δΓηίπο)-'Ν-·(1··ΡίΡΓθχ!-€:ίΚ!οΡυϋ!-π·5©ίοχϊ)·-banzamid,
5-bfám-44íuor-2-(24ioör’44őd”fenikamíne)“H-(1-hídrox?-rned!kpropoxi)-banz5-bróm Α-ί!υο>'~2~(241υοΓ~4-]ό04θηϋ~3ηι!ηο)-Ν(2-0ΐάΓθχ!-1,1 -dimeb-etoxi)
5-bróm~44!uor~2~(24iuor-4-jód4eni!-·aminc5)-N-(1-hidrc-xi-metl^·cik!opropoxl)~ben : * *#* »» #,
5-feróm-N-(2-etoxOetoxi)~4-fluor-2-(241uor-4-jdd-fenll-amino)-beozamid, φ:
5-bróm-4-fluor~2~(2-fÍuor-4-jód~fení0amino)-N-(3-hÍdroxi-2-rnetox0propoxi)-benz-*;*>(< *
*»« »
amid. :y: .«· Φ
5~bróro-4~fíuor-2-(24luor-4-jőd~feoii-am!oo)“N-(3-bidroxí“peotiOQXi)-benzamidt
5-bróm~4-fluör~2-(2~fluGr~4~jöd-feny~amíno)-N-(3-h!drox0butQXí)-benzamíd!
5~bróm~4~fíuor-2-(2-fiuoF-4-jód-feni0amino)~N43~hidroxi-3-meti0butoxi)-benzamld,
5“brőm“4“Íaör-2(2“fluor-4-jőd4eníl”amioo)-N-(2~(1“bidiroxi-dkioprop4)-eíoxí]-benzamid,
5-bróm-4-fíuor-2-(2-fluor-4-jód-feni0amino)-N-(1-h!droxi-meli0c!kíopropi0metoxs)~
-benzamid,
5-bróm-4-duor-2~(2-fiuor-4-jőd-fénil-amine)-N-(2-hidroxi-metil-clk;opropi0metoxi)~
-benzamid,
5-bróm-4-fíuor~2-(2~fluor-4~jód~fen!0amino)-N-(3-híciroxí-1,1 -dimetiOpropoxi)5-bröm~4~flLior-2-(2~fluor“4-jőd-feoil~amiooON-(3-hidroxi”1-metiOpropoxi)-benz·
5~bróm~N-(2,3~dihidrox01,1-dimetH~pröpoxi}-4-fíuör-2-(2-íluör-4-jód-feni •benzamid,
3,4-difiuor-2-(2-fluor-4-jőd-fenll-amíno)-N-<2-hidrox03-metoxí-propexí) 3!4-ddiuor~2~(2-fluor-4-jód-fenil-amioo)-N-(2-bidröxi~pentít-oxj) 3,4~dífluor-2-(2--fiuor-4-jód4eoil-amíoo)-N-(3,3,3~Írifiuor-2-hidroxi amid.
3,4-diOüor-2-(2-OuoM-jód-feoiOamioe)-N-(2-hidroxi3-metíObuloxi)-beozamÍd,
BT * ♦ ♦ X* *♦ X X * Φ » * *♦·» « φ « * * X X ♦ Φ χ »«Φ ♦* X «ΦΧ» ΦΦ
3(4-difuor-2-(2-0uor~4~jbd-fen4~aminG>N-(2-bidroxl~4»metil-penbl-öxí)-bonzamid,
3,4-άΜυοΓ-2'·(2-ίΙυοΜ~ΐόά-ίβη!ΐ-3!τιΐηο)“Ν-(1-ηί0ΓθΧί-οϊΚίορΓορϋ“Γη©1οχί)~0©ηζX* « * «φ «
amid,
3í4-difluor-2-(2-flaor-4iód-femi~amsno)-N-{1-hidroxi~cikfobüfí1-metpxi)-benz-amid,
3.4- ά{|ΊοοΓ-2-(2-ΗυοΓ~44ό040ηΠ··3πιίη0)··Ν»(14ιί0ΓθχΙ-Γη6ΐίΙ-ρΓοροχί)-0©ηζδϊ·ηί0! /í-dímetibetófobenzamid,
3.4- díÓuor-2~(2-fiuor-4-jód-fenil-amino)-H-(1-bidroxbmetil-clklöpropoxi>-bsnz~
N-(2-etoxi-©toxí)-3,4-dltluor-2-(2-fluor-4-jöd-f6nii~amino)-benzamid,
S/l-dlfiuor^-C^-fluoM-jód-fenii-aminoj-N-CS-hidrox^-metoxI-propoxi)3,4 -d ifi uo r-2-(2-fl uor-4-jc 3 s4-díiuor-2-(2~fluor-4-fo 3,4~diiuGr-2-{2~fruor~4~pd' 3(4-diBuor-2-{2-flüor-4-jbd·
-fenibamino)-N-(3-hidroxipent4~oxí)~benzamÍd! -fanibambo)>-N-(3-hidroXs-butöxi)-benzamÍd, -fenibaminoj-N-fS-hídroxi-S-meS-buíoxi^l^nzamíd, fenií-amino)-N-[2-( 1 -hldroxi~clklopropii)-etGxi }~henz~
3.4- difiuGr“2-(2-0uor-44őd-fenil”amino)-H-(1-bidroxbmebbcitóopröpíi~metGxi> -benzamid,
3.4- άΐίίοοΓ-2-(2-0υοΓ-4-ίόά-ίδηϋ^Γηΐηο)-Ν-(2-Κί0Γθχί-Γη60Ι-οΐΚΙορΓορίΙ-η·ΐ©1οχΐ)-benzamid,
3.4- dit1uor-2(2-0uor-4-jód~fenii-amino)-N-(3-hidroxl-1,1-dimetiípfopoxí)-benzamid,
3,4~diSuor-2-(2~fiuor~4ibd~fenil·amina)-N-(3~hidroxi-1-mδbbpropöxl)-benzamΐd!
N-(2!3-dihidroxi~1;1-dimetil-propoxi)-3;4-difltior~2-(2~fluor~4~jód-fanll-amino)~
-benzamid, • * ♦ ·* ** * *
9 4 4 4 9
3,.4,5~tnfiuor~2-<2-fiuor-4-jdd-fenií-amino)-N-{2-hidröxi-3-metöxi-propöxi)-benz3.4,5-trifiuor-2-(2-fSuor-4-jód-feníi-amino)-N-(2~hidroxi-pentíi-oxí)-benzam!d
3,4,5-tníl uor-2-(2-fl uor-4-#d-fen ί
-Ν-(313;3-1πίίυοΓ-2-Κίαϊοχΐ·-ρΓοροχΐ)4 44 4 49 44
3,4,5~tnfiuor~2-(2“fluor-4-iód-fenll-amino)-N“(2-hldroxí-3-metií~bütoxí)“benzamid
3,4.S-trffiuor-2-(2-flüor-4-jőd-féml*am{no>NH2-hldföxH-métil-pentll-öxi)-bePZ
SA^-triftuor^^-fiuoM-jód-fenh-amínoj-N-CI-hídroxí-ciklopropil-metoxO-benz3í4,5-tnfloo?“~2~(2-ftor-4-jód-feml~amino)-N-(1-hldroxí-cikiobutil~metoxi)~benz amid,
3,4,54nfiybr~2~(2~flyoí-4' 3,4, S-tnfiuor-2-(2-fiuor~4-ammb)-N-(4-bidFoxi-métíkpröpöxi) -amíno)-N-(2-hídFOXÍ-1,1 -dímeth-etoxí) id,
3,4,5~trif I sjc-r-2-(2~íI uor-4-jód -feni i-a minő )-N-( ] -híd roxi-meti í-oi k lopropoxi >-benz·
H-(2-etoxi-etoxi)-314,5-triHuor-2-(2-fíuor-4-jód1feníi-amino)-benzamíd,
3;4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jód-fenil-amino)-N-(3-hidroxi-2-meíoxi-propoxi)-benzamid,
3.4.5- trif iuor-2 -<2-f loor-43.4.5- tnfluor2-(2-flyor-43,4,344400^2-(2-400^43,4,3-tri4oon-2~(2-f iuor-4-fenil-aniino)-N-(3-hldroxi-pentil-oxi)~benzamid 4 en 1I- amin o)- N -(3-h íd rox i-b utoxi )-be n zamid,
Röxh-ber
-reni
N-('3-hidroxi-3~meti én(l-amino>-N-[2-(1-hidroxkdklopropíl}~eíoxi]~benz· *
Φ φ
φ »«♦
3,4,.5-tnfiuor-242-11UöM-jód4féhÍ-ániiho)-N41^hiclroxi~meötóktepropH“metoxi)-benzamid,
3,4:5-trifluor-2-(2-fluor~4~jó<1~fenH-amíno)-N-(2-híöroxi~metiI-clkIopropiI-metoxi)-benzanild,
Φ χχ φ * * X* ♦ φ·φ *
ΦΧΦΦ φ
Φφφ φ
φ φ φ φ φ Φ X * ♦ χ
3!4!5-ΐΓίίΙυθΓ·-2-(2~ίίυοΜ~ίό0~ί'8ηΐΚ3ηιίηο)-Ν·(3-ηί<ΐΓθχί-1!1···0ίΓηβίΠ-ρΓοροχΐ)-Ρ0ηζamid,
3í4í5-tFí0uor-2-{24luoM4M-fenií-amíno)-N-(34iidroxí-1-:metihpropoxi)~bénzamids
H~(2,3-díhidroxi-l,;1-dimetibpΓopoxí)-3t4!54r!fluor-2“(2·41uor~44öd~1:erϊll·amino)5-klór-3,4-difluor-2-(2-tluoM-jótí-fenií~amíno)~N-(2-hídroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamíd,
5-klGr-3!4-díflaor-2-(2-Suor-4-jQd~fenl^amino)-N-(2-h?droxi»pendí-Gxi)-benzamid!
5-kOr~3,4~dífluör-2-(2-fiuor-4~jód-fenü~amínö)-N-{3,3,34rifíuor~2-hidröXf~propoxí}-feenzsmid,
5-klŐF3T4-difluG^2-(2-8uör-4-iód-feni|~ammo}~N--(2~bídroxl~3~maöl~butöxi)-benz~
5~klGr-314~diflüQF-2-(2-fbóp4“jőd-fenibammG)-1M”(2-hidroxf~4-mebi-pantiboxil·
-benzamid,
5-ΚΙ0Γ-3,4~0ί$υοΓ-2-{2-8υοΓ-4-^-ί€ηΐί-3^ίηϋ)-Ν-{1-^ΓοχΕθίί4ορΓορίΙ·-Γη6ΐοχί}-Penzamid,
5-klör’3.4~dífluor~2-(2-fiuor-4-jód“fenii-amlnö)-N41-bidroxl-clkíobutii-metoxi)-ben za mid,
5-κΙόΓ-3,4~0ίίίυοΓ-2-(2-ίΚίθΓ~4~]00-ίθηίΙ-3?ηϊηο)~Ν~(1-ηΐ0ΓθΧΪ~Γηδ1ίΙ-ρΓοροχί)-Ρδηζamid, *« *........ * * φ * * '«*♦ * * ♦ * * * Κ Φ * Λ ί,»:»
5-^1όΓ-3;4^ίΐ1ύ0Γ-2-(2~8υοΜ-ίοό~ί©ηί1~8Γηίηο)-Ν-(2' mid;.
VI*** «* *«*» *♦ »>*♦
5-Κ1όΓ-3,4-αίΤίυοΓ-2-(2-ίΙυοΓ-4-ϊόύ-ίβηϋ-3πΐίηο)-Ν-( 1-hidroxi-metil-cíklopropoxi)~ :Υ:
-benzamid,
5--kiór-N~(2~eíoxi-eíoxi )~3!4-dífiuor-2-(2SuoF44ód-fenií~amino j-benzamid,
5“^όΓ-3Λ<ί^οθί-242“8ροΜ4οό4©πίΜΓήίπο)~Ν-(3-ίΗίί0ΓθΧ!-2-ηΓί^οχί-ρΓοροχί)5-kíör-3,4-dífiuQr-2-{24iuQr-4-jpd-feoil~amínö3-bi-(3-bídroxi-penti1-exi)-benzamid,
5-kidr-3,4-díflüOfe2-(2-fiuor-4-jbd-fepíl~amínö)-N-(3-hidroxí-butöXí)-benzamld,
5~kior-3!4“difiuor-2-(2-fboΓ-4iőd-fenil·amíno3-N-(3-hidΓoxϊ-3-meil-bytoxí>beπzamid,
5-klbr-3,4~difluor-2-(2-fídor~4-jbd-fenii-aminQ>N~(24Vhidrc!XÍ-cíkloprQpíí3-etQxi3-benzamid,
5-kiór~3,4-difii5or-2-(2-flyor-4-jód-feníl-amino)~N4Vbidroxí-metH-dk!opropil-metoxi)-benzamld,
5-Ι<ί0Γ-3ί4-άΐίΙυθΓ-2-(2-0οοΓ-44004βηΐί-3Γηίηο)-Ν~(24ΐίΡΓθχΐ-Γηοΐ!ί-εί^ΙορΓορΗ- metoxi j-benzami d,
5-klór-3 ,4-diflyor-2-(2-flyöf-4-jöd-fenil·amino3-N~(3~hidroxi- 1,1 -dimetil-propöxi )-benzamid,
5rklőr4SX-dítooF-242:-fluor-4-jbd-feni1i-ammo3-N-(3-hÍdroxbt~mföii^rc>ppxi)-benzamid,
5-kíór-N-(2,3-díhidroxí-1:1~dimetii-propöxO-3,4~difluor-2~(2~fiuor~4~jód~feníl·
-a m ihoj-benza m i d,
5-bröm-3,4-difeor~2--(2~íuoΓ-4~jdd~fenil-aminö)-N~(2-hídFoxí-3-metoxl·ρröpQxi>-benzamid.
fi fiit X*»« ** ♦ ♦ -fi 4 * * ♦'*:* * fi 4 fi fi' ♦ * β < « * * * χ * * *«<«« j6«t
5~bróm-3,4-difioor-2-(241uor-4-jód-feni 5-b rom-3,4-díÍoor-2-í 2
-N-(2-hidrsbd-penÍH-oXi> >N^3,3(3-W00k2-ibídrdXl *-*·*»: *♦ »
X »« fi x
*♦ *
-propoxi)-benzarnid, ~bíóm-3,4~d$íuöf~242-8u^
-bénzamid
5-brőm-3!4»dí8o:o^2“(241oor“4-jód-feníl·aminG}-N~(2~hídroxf-4-metíl·pemfi~02i3~
5-brőm-3,4-difloor-2-(24luor-4-jód4enil~amino3-H~(1“hídroxi-cy
5-bróm-3,4-dífloor-2-(2-fioor-4-(1~hi
5-bróm-3,4-difíoor-2-(24teor-4-jód-ferai-aminö3-N-(1-hídroxi-me®~propöX{)~benz~ amid,
5-bróm-3,4-difluor-2-(2-fioor-4-jód-fenil-amino)-N-(2-bidroxi-1,1~dimetil-etoxí)-bénzamid,
5-b:róm-3,4-difluor-2-(24íuor-4~jód4enii-amino}-H-(1-hídröxi-metíl-cikiopropoxí3-bénzamid,
5~brbm-H-(2-etexi~etoxi3-3:14~difioor~2-(2-floor~44ód-feníl·amino3-benzamidt
5-bróm-3!4~d!fluor-2-í2-fiuor-4-jód-fenil·amíno)~N-(3~hídroxí-2-metoxí~propoxí)-bénzamid,
S~brQm-3,4-dífloör-2-(24íöor-4-jód»fenll-amino)-N-(3-bldroxl-pen®~öxi3~benzamíd,
5bróni-3,4-diHuor-2-(24luor-4-jód4eníl-amino)~N-(3~bldroxi-butoxí)-benzamid(
5-brdm-3,4-diluor~2-(24looMriöd~fenií-amino3-N-(3-hidröxi-3-nie®-botoxi3~benzamid,
ΧΚ** χ* *»*>» * * * κ ♦ 6 » « » » »
5-bróm-3,4-difloör-2;-(2~fluQr-4-jöd-fenil-a:mí:no)-N (2-(1hldroxí-ciklopropíS)-etoxi ** *** i
5~brőm-3,4-difíuor~2~(2-íluor~4-jód-feni! -met oxíj-benzamíd , l-hídroxi-metí
S-bröm-3!4-dífluor-2-(2-flüer-4-jód-feníl· :-hídrox.!-metil-cikiopropii-h Id ro χ I-1,1 ~d í ro éti k
5~bróm-3,4~difluor-2-(2~fluor-4-lód-fenil-amino)-N-(3-hidroxí-1-mefil~propoxi5
-benzamíd és
5-bróm-N-(2.3-dihidroxs-1,1~dimetll-propoxi)~3,4-dífluor-2-(2-fluor-4-jód-feni
Előnyösek azok az (Γ) általános képietü vegyületek, amelyek képletében R-< jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; még előnyösebbek azok, amelyek képletében R? jelentése hidrogénatom, F, Br vagy Cl; legelőnyösebbek azok, amelyek képletében Rt jelentése hidrogénatom; R2 és Rs jelentése flooratom; R« jelentése hidrogénatom, jód atom, brómatom, klőratom vagy fluoraíom, még előnyösebben hidrogénatom, jódatom, klóratom vagy fluoraíoro, legelőnyösebben jódatom; Rs jelentése flooratom, klőratom vagy metilcsoport; még előnyösebben fluoratom vagy klóratom; legelőnyösebben fluoratom; n értéke 1 vagy 2; vagy ezek kombinációja. Az előnyös vegyületek szelektív MEK inhibitorok. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében Re, Rv. Rs, Rs, Rio és R-ít jelentése hidrogénatom; W jelentése oxigénatom, továbbá n értéke 1 vagy 2, valamint azok, amelyek képletében Rg, R?, R$>, RiC. és R^ jelentése hidrogénatom, W jelentése oxigénatom, n értéke 2, továbbá: R8(1) jelentése hidrogéns <· $
·** fcfc atom és Rs(2) jelentése hidroxHcsoport. Ezen vegyületek a (il) és (Hl) általános képlet-*»4 fc fcfcfc fc fcfcfc tel írhatók le, ahol a (U) általános képletben \ z x fc fc
Rí jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; f?*s
Rs jelentése fluoratom, klóratom vagy mefííesoport; továbbá a (III) általános képletben
Rs jelentése fluoratom, klóratom vagy metilcsoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Rí jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, mint F, Br vagy Cl; R3 és R3 jelentése fluoratom; R4 jelenese jódatom; Rs jelentése fíuoratom, klóratom vagy metilcsoport; n értéke 1; Rs, R?, R&, R9 és Rw jelentése hidrogénatom; W jelentése NRa és Ra jelentése hidrogénatom; Rs·; jelentése metil- vagy fenilcsoport; továbbá ezen vegyületek gyógyászafilag megfelelő sói. E vegyületek a (IV) és (V) általános képlettel írhatók le, ahol a (IV) általános képletben
R s jelentése hidrogénatom; vagy halogénatom; továbbá
Rs jelentése fíuoratom, klóralom vagy metilcsoport;
az (V) általános képletben
R-, jelentése hidrogénatom vagy haegenatom; továbbá
Rs jelentése fíuoratom, klóratom vagy metilcsoport.
A találmány szerinti előnyös vegyöietek közül a korlátozás szándéka nélkül megemlítjük az alábbiakat
S-klór-S-íS-kiór-é-jőd-fenibaminoj-H-tS^-dihidroxí-propoxij-SA-difluor-benzamid;, »; rt* ***í ,**. **·£ * *** X « X * * «Ϊ Λ· * ¢.
<·* ' **: a. *#<.« «χ.
3,4~dítluor-2-(2-euor~4-jod-fenil-amíno5-R~(2~hidroxl-etoxi)-ben2amid>
N-(2í3-dthidföxi-propoxi)-3,4--dífloor-2~(2--fluor-4-jód-fenikamíno)-béozamtd,
5-kíór-N42(3~díhídfGxi~prepöxi)-3,4-biíluGF2-(2-fíUQr~4~jQd~feniÍ-amíno)~benz~ ¥· > x * *
H
5^1ó^N4(R>2,3<ilh}drQXi“propox3>3,4~dlííuör~2~(2-buöf«4-jód-íenll~arninö)~benz~ amid,
3,4-diftüor“2-(2-0uop4géd-féníkamtnö)-H-(2“metil-amlnö-etoxí>benzámídvhíd~ roklohd,
N-((R)-2,3-díhidroxi-propoxO-3,4-difluor-2~(2-fluof-4-jód-fenH-amlno)-benzamld5
N-((S)-2!3-dihidroxl-propoxi)-3,4~difluor-2-(2-fluor~4~jód~feníl-amino)-ben2amid,
5-kíór-2-(2~kíór~4~jdd~ténil“andno)-N-í(S)~2,3~dihídFöxi-pFöpoxi)-3,4~dífiuor-benzamld,
5-klór-2-(2-klÓF-4~jód~fenil-amino)~N~((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)~3,4-dil1üor~ben254dör-N-((S)~2,3-dihidroxi-pn
-3,4-dlflaor-2-(2-flooF-4-jod-fenil-aminG)-ben23,4-di0uOf-2“(2-iüoF-4-jdd-fentl-amino)-H-(2-hidroxi~1· -hldroxs-metll-etoxi)-benz~ am id és
6-klőr-3í4~dfcof-2-<2-<MoM-iód4en|l-a?nbo)-HK2i-htdroxM-hjclroxí-m€éWöXí)A találmány egy további aspektusát képezik az IM-(2t3-dihidroxl-propoxi)-3;4-difluor-2-(2~f!Uor-4-jód-fenli-amino-benzanild I- és II kristáíyalakjai (khstáíyformáí) (amelyeket a továbbiakban az „A” vegyület I alakja és az ,;A”vegyüleí H alakja néven említünk), valamint e vegyületek hidrában az N-[(R')-2,3-dihidroxi-propoxij-3,4-dífluor-2~(2-fÍuor-4~jód-fenil-amíno)~benzamíd I és II kbstáíyalakjai (amelyeket a továbbiakban a ♦ >« «4-χ« «♦ «»«* *♦ ·· Μ X » « χ χ «« ♦ « y * * * » ♦ » χ **» »ac « χβχ< ♦♦ KB vegyület I alakja és a „8” vegyület II alakja néven említünk) vagy ezek hidrátjai, to~„ : » * XX vábbá az Ν-[(5)-2>3ίΝ0ΓθΧ9ρΓοροχί]-3,4~0Ιίίυορ2-(2~11υοΜ40ύ~ίβηΗ~3πΐηο}~ν** »* ** ♦
-benzamid I- és II krlstáíyalakjaí (amelyeket a továbbiakban a „C” vegyület I alakja és » C X « X „C” vegyület H alakja névvel említünk) vagy ezek hidrátjai,
A találmány tárgyát képezik az „A” vegyület I és II kristályalakjai vagy ezek hidrátjai, a „B vegyület I és II krístáíyalakjai vagy ezek hidrátjai, valamint a „C” vegyület I vagy H knstályafekjaí vagy ezek hkfeátjai (ezeket a továbbiakban: összefoglalólag: „krístályalakok” vagy „krístályformák néven említjük hacsak másként nincs feltüntetve); ezen veqvüíetek qvöqyászatllag hatásos szerek? a találmány tárqyához tartoznak ezen kívül e vegyületek eloállitására és lelő vr
cet es valamint gyógyászati kezelési eljárás, A találmány szerinti új kristályos vegyületek eredményesen alkalmazhatok MEK inhibitorként
A találmány szerinti vegyületek kristályalakjai rőntgensogár-pordlffrakciós mintáAz A, 8 és C vegyületek i- és Ii kristályformált rönfgensugár-pordlffrakciós mintázattal jellemeztük. A találmány szerinti krístályformák röntgensogár-pordlftrakciós mintázatát Rigako Ultima +· dltfraktométer segítségével vizsgáltok CuK3 sugárzás alkalmazásával.
Rigaku Ultíma * dltfraktométer IBM kompatibilis adapterrel és 6 helyzetű önműködő mintavevővel felszerelve, software = RlgMeas v2 0 (Rigaku, 1995. december) és JADE 3.1 (Materials Data Inc.).
* X* « » «' ..... ♦ « X ,χ
CuKa sugárzás (40 mA: 40 kV, λ - 1.5419 A). Az I- és ll~es rések Ο,δ^-πέΐ, a Hl rés
O..3*-nál.
«ΦΧΧ
A szilikon standard vizsgálatát hetente egyszer elvégezzük a röntgencső : 3,00° ban.
ellenőrzésére. Folyamatos I a pásztázás sebesség íVpere: 1,0 másodpero/0,040 lépés; cat a tartóosőböl kirázzuk és 0 hátterű szilikonra nyomjuk alumínium
i. A minták vastagsága 5 mm
A mintákat
A mintákat 40 eten tároljuk és vizsgái az ltok felvételénél.
házat be az A knstalyfdrmájának röntgensegan *-Χ * «φ • Φ* 4f * ♦ ♦ « X
Φ* Φ .*:»♦ φ: φ iós mintázatát, amit 2Θ értékekben („20”), d-távo csúcs alatti terület relatív »
Uitima + difíraktométer vagy a re % érté rzás alkalmazásával Az 1, tál t, nemértékeket foglalja össze.
Z—fefö-fea
2.Ö520 ♦ X xx ♦♦ -X * *-*- »*· »·»:*♦.
* Φ y <·
Az A vegyűiet H krístályformájának röntgensugár-pordiffrakcíós mintázatát szemlélteti a 2, táblázat, amit 2ű értékekben (,(2β”), d-távo csúcs alatti terület re·
Intenzitás >10 %
A 2, táblázat a komputer által megadott nem-felkerekített foglalja össze.
2, Tá feIáz at
2-te-fca relatív intenssifcás
11.582
11,21
5i .5,
4,9551
133
17»
22,137
* * « * * ♦ * * :♦>** **
Φ * ♦ ΦΦ χ
♦ * ΦΦ
Α 3. táblázat szemlélteti a Β vegyüiet 1 krístáiyformájának röntgensygár-
adunk meg, továbbá feltüntetjük a csúcs alatti terület relatív Intenzitását, ahol a relatív
sugárzás alkalmazásával. A 3. táblázat a komputer által megadott, nem-íetoekíieft össze.
3> Tá b tázat
2™fceta relatív rn1
13.720
0543
54348
W*
WJ*
13J
4,€852
21.S48
123
17.7
18.5
53.2
23.888 3.7541
188.0 *
25.278 33885 28.1
38.W 32442 · 2.9555 2.7823 15.1
2.7W 14.5
W 2.7X71 14.7
35341 2,5034 ' IO
37.550 13855 15.5
♦ ♦ ♦ «««:
krisléiyíormájának röntgensugár szemlélteti á 4. táblázat, amit 20 értékekben („20”), <
jük a csőes alatti terület relatív intenzitását, ahol a retaWz.
..... * Φ ·*
Intenzitás > 10 % értékeket R*qaku Ultima + diffrakt alkalmazásával, A 4. táblázat a komputer által megadott nem-felkerekltett
össze.
4. Táblázat
2-i-efcan W relatív latén κ leás (>10%)
5.482 10076 39.6 *
10.721 8,2453 20.3
16.478 5,3751 23,9
19.563 <5340 73,2*
22.019 4,0334 100,0
22.478 35521 36,1
23.621 3,7634 13,1
24.100 3.6896 31.9
24.959 35647 98.2
26.101 3,4010 15,1
27.621 3.2269 31.7
29.083 3,0681 17.7
30,470 2.9307 33.4
31.698 2,8204 38,9
33.263 2,6913 19.4
39.020 25064 30,2
*«« »:<· * * ♦ « x X»
A G vegyület t knstalyíormajn röntgen sugarai 5. táblázat, amit 2Θ értékekben („29”), d-távoi a csúcs alatti terület relatív intenzitását, ahol a relatív intenzitás
% értékeket Rigaku Ultima + difraktométer ka Ima zásé val. Az 5. táblázat a kom páter álla
igíalja össze.
5. T á b 1 á z at
2~-fceta d(Á) rélaMv StéiíXÍSa
10.548 43798 14 6*
13.703 €4508 11.3 *
17.887 4.9549 19.9
18.958 4.6772 27.3 *
20.322 4,4073 10.9
21,950 4.0460 , 583
22.321 3.9796 13.4
23,648 3.7604 100.0 *
24.883 3.5867 66.6
26.244 3.3929 12.1
2X570 3.2327 21,6
28.000 34840 31,9
29.566 3,0189 23.1
32,234 2,7748 18.3
3X769 27307 16.4
33,804 2,5059 13,8
37.641 2.3877 16.8
41,402 2.1791 14,4
41.956 2.1516 10,0
44,608 2.0300 13.9
♦ * X ÜT * ' ♦
X ' X· fc
A C vegyület II kristály-formájú röntgensugár-pordlffrakclós mintázatát szemlél a 6. táblázat, a rmt 20 értékekben (,,20,,), cMávdságokbsn vagy d(A)-ban adunk meg, továbbá feltüntetjük a csúcs alatti terület relatív intenzitását, ahol a relatív inten > 1Ό % értékeket Rigaku Ultima + diffraktoméfer segítségéve zás alkalmazásával. A 8. táblázat: a komputer által megadott, nemsuer~ ♦ fc.» 99 foglalja össze.
δ» Táblázat
2—tföta relatív intenzitás
sjse 15,91167 218 *
10.163 0128 22.3
16.485 5.3729 11.8
19.636 4.5173 73.5 *
26.922 4.2425 26.6
22.643 4,6291' 54.6
23,683 3.7538 18.6
24,153 3.6817 52.6
24,996 3.5595 166.6
26,236 30939 11.4
27 686 3.2261 25.2
28,63? 26 ! 26 3.1799 1 AíSíS 22.4
31718 2.818? 36.4
31794 2.7287 13,3
33314 2.6872 16.8
34,685 2.6282 13,6
41999 2.1494 T4.6
42,278 2,1359 10.3
** X V X 9 ♦ 9 9 X fc
999-9 φ» vagy híd- .
9* X 9 X «* áfáit alak-.
ödhetnek vízmentes alak rátáit alakban egyaránt. Általában a hidratált alakok ekvivalensek a nem hi kai, mindkét forma a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány szerinti megoldás eljárást ismertet az A vegyület I kristályalakjának előállítására, amelynek során úgy készült Oldatból kristály estijük ki olyan kristályalakjának képződését eredményezik ame , empirikusan kell meghatározni, korlatban eredményesen alkalmazhatók t el, hogy az A vegyületet olyan oldószerekből körülmények között, amelyek az A vegyület l-es ázott az A vegyület l-es számos módszer megadható, amelyek a g. Az előállítani kívánt l-es kristályformát I* lyas meg oly módon, ha a szilárd anyagot megfelelő oldószerben, így etanolban szuszpendáljuk, majd vízzel lecsapjuk: a szilárd oldószeroen, így etanolban feloldjuk, vagy a: szilárd anyagot minimális acetátban feloldjuk, maid ?
tevő oidosz levő oltí<
izet adagolunk;
évö oldószerben, így etil· elő oldószert, így hep· tánt adunk; e műveletet részletesen az alábbiakban a 39A példa szemlé
Jelen találmány eljárást Ismertet az A vegyületek II-es kristályformájának előá I kására, amelyenk során az A vegyületet olyan oldószerrel készük oldatból olyan körülmények között kristályosítjuk ki, amelynek során az A vegyület ll-es krisfályformája képződik.
Azon körülményeket, amelyek között az A vegyület ll-es kristályformáje képző, empirikusan határozhatjuk meg, de számos módszert ismerünk, amelyek a gyaatban eredményesen alkalmazhatók. Az előállítani kívánt ll-es kristályformához u amennyiben a szilárd anyagot megfelelő oldószeroen, így etíl-acetát/hexánban feloldjuk, vagy a szilárd anyagot megfeíelő oldószerben. így heptán/CH2CI2 (1.1) * 9 * *
egyben álluk; a műveletet részletesen az a a 39. pél ismer-:
Λ találmány eljárást Ismertet a S vegyület l-es- kristályaíakjának előállítására amelynek során az A vegyületet olyan oldószerrel készült oldatból és zott kristályosítjuk ki, amelynek során a B vegyület l-es krlstályalakja keletkezik. Az előállítani kívánt I kristáiyformát oly módon állítjuk elő, hogy a szilárd anyagot hexán/AcOEt elegyben szuszpendáljuk. Az eljárást részletesen az alábbiakban a 49. példa szemlélteti.
Jelen találmány eljárást Ismertet a 8 vegyületek It-es kristályformájának előállítására, amelyenk során az vegyületet olyan oldószerrel készült oldatból olyan körülmények között kristályosítjuk ki, amelynek során az A vegyület li-es kristályformája
A találmány eljárást ismertet á 8 vegyület Ij-es kristályalakjának előállítására, amelynek során a B vegyületet olyan oldószerrel készült oldatból és körülmények között kristályosítjuk ki, amelynek során a B vegyület li-es kristályalakja keletkezik. II kdstátyformájü termékhez, jutunk, amennyiben a szilárd anyagot etíl-acetátban és árd anyagot hexán/AcOEt-ben szuszpendáljuk; a műveletet részletesen az alábbiakban a 49. és 48A példák mutatják be.
A találmány eljárást ismertet a C vegyület l-es kristályaíakjának előállítására, amelynek során a C vegyületet olyan oldószerrel készült oldatból és körülmények között kristályosítjuk ki, amelynek során a C vegyület l-es krlstályalakja keletkezik.
Az előállítani kívánt l-es krístalyformájú termék oly módon állítható elő, hogy a szilárd anyagot hexán/AcGBt-ben szuszpenöáfek. A módszert részletesen az alábbiakban az 50. példa ismerteti.
* * * < ♦ «
Φ « χ χ *»· * »
A találmány eljárást ismertet a C vegyület if-es kristályalakjának előállítására” amelynek során a C vegyületet olyan oldószerrel készült oldatból és körülmények köy zott kristályos ltj u k ki, amelynek során a C vegyület 11-es krlstály alakja keletkezik.
Az elöli itan i kívánt il-es kristályforma előállításánál úgy járunk el, hogy a szil
Γ’ φ*» 4 anyagot etll-acetátban és heptánban szuszpendáljuk vagy pedig a szilárd anyagot hexán/AcOEt-ben szuszpendáfck, a műveletet részletesen az alábbiakban az 50. és 5ÖA példák Ismertetik.
A leírásban szereplő „beteg kifejezés bármely melegvérű állatra vonatkozik a korlátozás szándéka nélkül említve például a humán beteget, lovakat, kutyát, tengerimalacot vagy egeret. Előnyösen betegként humán személyeket kezelünk.
A „kezelés kifejezés jelen találmány esetében egy megadott állapot profiíakflkus kezelését vagy megelőzését, enyhítését vagy megszüntetését jelenti, miután az áliapof kialakulását megállapították.
Szelektív Μ EK 1 vagy M EK 2 Inhibitorokról beszélünk azon vegyületek esetében, amelyek a MEK 1 vagy MEK 2 enzimeket gátolják anélkül hogy számottevően gátolnák az egyéb enzimeket, mint MKK3, PKC, Cdk2A, foszforiláz kinázt, EGF-t és a PDGF receptor klnázokat és C-sro-t. Általában a szelektív MEK 1 vagy MEK 2 inhibitorok ICso értéke a MEK 1 vagy MEK 2 vonatkozásában egyötvened < 1 /60) részét teszi ki annak az fCSo értéknek, amelyet a fentiekben említett egyéb enzimek vonatkozásában mutatnak. Előnyősén egy szelektív inhibitor IC50 értéke a fent említett enzimekkel kapcsolatosan mutatott IC5® értéknek legfeljebb 1/ÍÖO értékét, még előnyösebben 1 /500 vagy ennél is előnyösebben 1/13C0 1 /5000 értékét teszi: ki.
A taíámány szerinti gyógyászati készítmények: eredményesen alkalmazhatók olyan betegségek és állapotok megelőzésére és terápiás kezelésére, amely betegségeknél a MEK hlperaktlvitása játszik szerepet, vagy amely betegségeket vagy állapotokát a ΜΕΚ kaszkád modulál· Ezen betegségekre és állapotokra példaként említjűi meg a korlátozás szándéka nélkül a sztrokot, szeptikus sokkot, szívelégtelenséget csontizületi gyulladást, reumás ízületi gyulladást, a szervátültetés nyomán fellépő ke vetést, valamint a különböző daganatos betegségeket, (gy a petefészek-, »♦ X ' « <· ♦»* ♦ * * * * *
« ** φτ >ΚΧ« «
*
X * $ χ
Λ·«.
* ϊ»·β* es v
A taiáimá rasos felesere szolgáié eljárás is. ahol a bugánzásos betegségek közül megemlítjük a rákos betegségemozist immun es az many egy i osolatos) rákos ek. Ezen eMusaf kepezi a í kezelését, ezek akár szilárd, akár hematopoíetíkus jellegűa rassal
s az agy-, emlő, vese, a nem las es gyomorrák megbetegedések.
A találmány további aspektusát képezi azon eljárás is, emel átültetésnél fellépő szimptómák csökkenthetők (idegen személytől származó sejtj~, szerv- vagy esonveloátüttetés után), a kivetés, csontizületi gyulladás, reumás ízületi gyulladás, oisztás Ibrözis, diabetes komplikációk (ideértve az diabetes eredő réti no pátiét és diabetes eredetű vese betegséget), májnagyobbodás, sz Ívnagyobbodás, sztrők (igy akut fokálís Isohemlás szírek és globális agyi íscbemla), szívelégtelenség, szeptikus sokk, asztma, Alzhelmer-íéfe betegség, valamint krónikus vagy neuropátiás fájdalom kezelésére, A találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók virusellenes szerként is, vírusos fertőzések, mint HÍV, hepatitis B vírus (HBV), humán papNIoma vírus (HPV), citomegalovlrus (CMV), valamint Epsteín-Barr vírus (EBV) ellen. Ezen eljárásnál azon betegnek, akinek ilyen kezelésre van szüksége vagy ilyen betegségben vagy állapottól szenved, terápiásán hatásos mennyiségben a
Φ Φ·χ * ·*· *· φ
Φ Φ> *·* * * **Φ ♦ Φ *·*·* ♦ « :»·♦♦ χ
Κ »:
Φ Φ «X találmány szennti vegyüietet (ideértve e vegyűletek kristályformált) vagy e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményt adjuk,
X
A „krónikus fájdalom kifejezés jelen; leírás· vonatkozásában a korlátozás nélküj említve, neuropátiás fájdalomra, idiopátlás fájdalomra, valamint krónikus alkoholizmussál kapcsolatos fájdalomra, a vitaminhiány miatt fellépő fájdalomra, urémia vagy a csökkent pajzsmirigy működés esetén jelentkező fájdalomra értendő, A krónikus fájdalom számos állapot esetében fellép, a korlátozás szándéka nélkül megemlítjük itt a gyulladást, izületi gyulladást és műtét kapcsán fellépő fájdalmat.
A leírásban szereplő «neürópátiás fájdalom” kifejezés számos állapottal áll öszszefüggésben, a korlátozás szándéka nélkül megemlíthető itt a gyulladásos állapot, műtétet követő fájdalom, fantomvégtag fájdalom, égési; fájdalom, köszvény, frigemináiis neuralgia, akut berpeszes vagy herpeszt követő fájdalom;, causalgla, diabetikus neuropátia, idegfonat leszakadás, Idegdaganat, érgyulladás, vírusos fertőzés, balesettel járó sérülés, szűkülettel járó sérülés, szövetsérülés, végtag ampuiáció, műtétet követő fajdalom, izületi gyulladással fellépő fájdalom, a perifériás idegrendszer és a központi idegrendszer közötti idegsérülés.
A találmány tárgyához tartoznak a kombinációs kezelési megoldások is, így például a rákos betegségek kezelésénél, amely módszer magában; foglalja a; besugárzást és a kemoterápiát Is, Így például a mítózisos inhibitorok, mint taxán vagy vinka alkaloidák alkalmazását A mítózisos inhibitorokra példaként megemlíthető a paciitaxei, docetaxel, vlnkrisztin, vínblasztin, vlnorelbin és vinflunin. Az egyéb terápiás kombinációkhoz tartozik a találmány szerinti MEK inhibitoroknak egy rákellenes szerrel együtt való alkalmazása, ahol ez utóbbiként adható clszplatin, 5-f!uoruracil· vagy 5-fluor-2,4-(1H,3H)-pi;nmÍdindion (5FU), flutamid vagy gemcltabln.
* *'*' ***φ *φ * * * φ * φ φ * **φ « φ .» *„ * * ·φ φ φ φ
Φν« ·Χ·Χ .φ. Ktttj! φφ
A kemoterápia vagy sugárkezelés végezhető a találmány szennti vegyületekkel% ?
Φ •X történő kezeléssel egyidejűleg vagy azt követően, függően a kezelt betegnél felmerüld2
Ismert módszerek segítségével a szakember képes meghatározni a beadandó, győgyászatiiag hatásos dózis nagyságát, figyelembe véve olyan tényezőket, mint a kezelt beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, a választott vegyűiet jellege, a beadás módja, a kezelendő fájdalom vagy állapot típusa, valamint az egyéb gyógyszerkezelések. Általában a gyogyászatiiag hatásos mennyiség mintegy 0,1 és mintegy 1000 mg/kg/nap között van, előnyösen ez az érték naponta mintegy 1300 mg/testtömeg, a napi dózis normál testtömegö felnőtt személy esetében mintegy 10 és mintegy 5000 mg kozott van. A kezelés során adhatók kapszulák és egyéb készítmények (mint például folyadékok és filmmel bevont tabletták), amelyek 100 mg, 200 mg, 300 mg vagy 400 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületeket, ideértve a krístályalakokaf is, beadás előtt készítménnyé alakítjuk. A találmány további aspektusát képezik a gyógyászati készítmények, amelyek (I) általános képleíü vegyületet és gyógyászafítag megfelelő vivőanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények előállításánál a hatóanyagot, igy az (Ij általános képletű vegyületet, vivöanyaggal elkeverjünk vagy vivőanyaggal rneghígítjuk vagy vivőanyagba bezárjuk. A gyógyászati készítmények egységdózis alakjaihoz tartoznak a tabletták, kapszulák, drazsék, porok, granulátumok, vizes és nem-vizes orális beadásra szánt oldatok és szuszpénzíők, valamint parenterális beadásra szánt oldatok, amelyek több dózis beadására alkalmas tartóedényben lehetnek etöltve.
k különböző
A dózisegység a szülhetnek, ideértve a szabályozott alkalmas módon ként a ·♦»* ♦ * » fc .fc fc fcfc fc fc-fc.
imo
A fcfcfc fc»' fc is (Intravénás, Intramuszkuláris, szubkután), is, Intravezlkális, helyi formájában), továbbá a kezelés történhet beié.
spray formájában).
así módokhoz tartozik az orális, rektáhs?% f fc' eísztemálls, intravagínálisrt' s
fcfc· , gélek vagvp fcfc fcfcfcx fc «« fc fcfc*' «
fcfc is vagy nazális
A parenteráíis készítményekhez tartoznak a győgyászatilag megfelelő vizes vagy nem-vizes oldatok, diszperziók, szuszpenziók, emulziók és steril porok, amelyekbői parenteráíis készítmények készíthetők. A vivőanyagokra példaként említhetők az alábbiak: víz, etanol, polioiok (propilén-glikol, políetílén-glikoí), növényi olajok, injekció beadható szerves észterek és etil-oleát. A fiuíditás biztosítására alkalmazhatók olyan bevonószerék, mint Iecitín, felületaktív anyagok vagy pedig a íluidítást bi a megfelelő ss. A szila mázhatok (a) töltőanyagok vagy hígltószerek, (b) me rek, (tí) szétesést elősegítő szerek, (e) retardáló szerek, sze-
ok.
A készítmények ezen reket, nedvesítőszereket, emut és diszpergál o szeenes szereket, mint parabéneket, klórbutanolt, fenolt és szorbinsavat; izotóniás szereket, igy cukrot vagy nátrium-kloridot:: abszorpciót e:
szereket, így alumsníum-monosztearátot és zselatint: valamint abszorpciót fokozó szereket,
A találmány szerinti vegyületek szokásos előállítási módjait mutatják be az alábbi példák Ezen példák kizárólag a szemléltetés célját szolgálják és semmilyen módon nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Az előállításokhoz alkalmazott reagensek és kiindulási vegyületek a szakember számára könnyen hozzáférhetőek.
»:♦ « * »-
1,88 g (0,00/91 mól) 2-amino-5-jőd-toluo! 10 mi tetrahidrofuránnal készült olda.:7 iához keverés közben -78°C hőmérsékleten 8 ml (0,012 mól) diizopropH-amld-oidatoi adunk (tetrahidrofurán/heptán/etü-benzol oldószereiegyben 2,0 möl/l koncentrációjú) (Aldrich). Az így nyert zöld színű szuszpenziót erélyesen 10 percig keverjük, ezután 1,00 g (0,00392 mól) 5-bróm~2,3,4~trifluor-benzoesav 15 ml tetrahidrofuránnal készü oldatát adiuk hozzá. Ezután a ült óra eiíávolí hosszat keverjük. Az elegyet ezután hetömény kjük, a: konpentrátumöt 100 ml 10 %-os híg vizes sősavoídattat kezeljük. Az így nyert szuszpenziót 2x150 ml éterrel extraháijuk, az egyesített szerves fázisokat MgSG4~gyél szárítjuk, majd vákuumban betöményitjük; így narancs színű szilárd termékhez jutunk. A szilárd anyagot forrásban lévő diklór-metánnal eldörzsöljük, szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűréssel elkülönítjük. A szilárd anyagot diklór-metánnal átmosva és 80’C hőmérsékletű vákuum szárítószekrényben szárítva 1,39 g sárgászöld port kapunk (hozam: 78 %). Op.: 259,6262°C.
^H-NMR (400 MHz, DMSO), δ: 9,03 (s, 1H). 7,99 (dd, 1H, d ~ 7,5, 1,9 Hz), 7,57 (dd, IH, d ~ 1,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J ~ 8,4, 1.9 Hz), 5,70 (dd, 1H, d ~ 8,4, 6,0 Hz), 2,24 (s, 3H). ÍSE~NMR (375 MHz, DMSG), Ő: -123,40 - 123,47 (m), -139,00 - 139,14 (m). IR (KBr):: 1857 (€~ö nyújtott) cml TS (Cl) M*1 ~ 459.
Eiemanaíízis, számifoít/íaíáít a Ct^HgBrFHNGa képlet alapján: C: 35,93/36,15, H: 1.94/1,91, N: 2,99/2,70, Br: 17,07/18,40, F: 8,12/5.48. i: 27,11/28,05 %.
L előállításnál ismertetett általános módszer szerint eljárva állítjuk
2-25. előállítások szerinti vegyületeket, a keletkezett vegyületek jellemzőit az
X ~ ** ♦*** »Λ· *'* β ¢, $ * «4ν »Φ
Φ X Φ Φ Φ
X ♦
»» «
j »·ϊ& &&&& vegyelek zsegnevezése | θΡ-
2 3 f 4 j, 5-fcr I fi uer- 2 - < 43 ód- 2 -®e tí 1-feni. l^assl no)-benzoesav 28OIÖ |
3 S-klőr-Sj, 4-dlfluor-2— * - < 4-j őd-2 ~w»kil—fenlll azd.no} -béaaoesav 249-051
1 4 3»4~dlfluor-2-< 4-3ód-2-®eiil-fenil-aoino)benzoesav 240-344.$ j
1 ηοΏ» ~j 5—klór—-2— 12—klór- 4-jdd- feni. 1 -anaino } - 3».4-difluor-benzoesav 2S3.ÍW.5
i ‘ «.......... F 2-<2-klór-4-jöd-feuil~ asaino > — 3 „ 4 * 5—tx 1 f luor -bcmzöesav 237-239
7 S«O» „ 5™bróm-2-{2-klór-4-j ódfeull-a3si.no) —3,4-di.f luor-benzoesav 302-384
8 2-s-12~klór—4- jód— f eaií^ —a3ai.n0) -3 » 4—di fluor-benzoesav 225-22«
8 50^.0 ~ F 2 -<2-klór-4—jód—fen11-aoino) -4-fluor-benroesav 242-247
............W Ί ko^o AtoJtoA. 4-fluor-2-(4- j ód- 2— aetll-fenil-^sino)-benzoesav
η i M, 5-trifloox-2- < 2-' -fluor-4-jód-fenil-assiuo} -henzoe sav
«*»» «:«*» *****
Í V** * y Φ ♦ * « * a i
klór-34-d.í fluor—2 , 5-difluor-2-(2-f ~4-jőd-fen. -beaaoesav
S-kldr-3»4 -d x fluor-2-(4—jód-feuxl™n~ benzoesav , 5-dxfluor™2-(42 ~®εt x1-feni1-aáíno) benzoesav
5-brő®-4~ fIoor-2™« “4 ód- 2 -sse t i 1 - fen χ 1 benzoesav
-fluor-2™ (2-fluor™ 4jóö-feníl-asiino) beszoesav „ 4-dxfluor~2- <2~fl.uorj·
4-j őd-f en ib-asaino} beszoesav
5~brőw-3,4-dxflüor-2f luo.r-4- jód—f en il« ásónál — benzoesay fluor™4-jőd-fenil bonssoesav
5~bró&x~ 4-flüóx-2— <2f iuor- 4~ j dd- fen .1 .
feeswesav
2-<2~kXör—4~jőd-fenil-ímno) -4 ? S-dxfluor-benzoesav
215-2Π »♦»* »
x ♦
»:».·» X X:
245, dee
238-239
X* φ «
22 l wV j ’ 2- < 4-bróm~%2-fluor-* -fenil-essiaóí -3 ,· i-di- : 214.4-210 1
7 23 «tfAss 2~* <tAfeXőr -2-- £ luor - fenil-aáinot -~3 „ 4~diJIuor beá&oesav 215.4-215.5
24 MUS’Sí 2- < 2 ? Wáflwr-fenil-as?inö) -3,4~difluor“be.S32$öesa.v m.M82.®
25 5-klór-2-(2„4-dl£luor« 248-240.3
ί ςί Λ.^κά JL. £ X«pr“be®? oe sav
28. E/oáMíás;
íaOuor-femAészfer (26B) képletű VégryWfet
1,61 g (3,4 moh 5-brőm-3,4-df0oör-2-(4-jőd-2-metiMeníl-aminó)“behzóesav (előállítása a WO 99/01426 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban ismertetett módszer szerint) és 0,31 ml (3,83 mmól) pináin 7 ml vízmentes dimetil-formamiddaí készült oldatához 0,71 ml (4,13 mmól) pentafiuor-feníkriíluor-acetátot adunk. Az így nyert oldatot szobahőmérsékleten 18 éra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 100 ml dietil-éterrei meghigítjuk, 40 ml vízzel, 40 ml 0,1 normál vizes sósavoídattal, 40 ml telített vizes nátri um-hidrogén-karbonst-oldattal és 40 ml telített nátrium-kioríd-oldattal mossuk, A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szántva és csökkentett nyomáson betöményitve habszerű termékhez jutunk, ezt szíiikagéíén tisztítjuk. Hexán/etií-aoetat 19:1 eleggyeí végzett eiuálás után 1,95 g 5-bróm-3,4-difluor-2-(4-jőd2-metil-fenn-amlno)-benzcesav-pentafluor-feníl-észtert kapunk halványsárga színű pc^;.:, ♦ ** * * » ♦ * * * * ♦ * « * ».♦.
* Φ «X χ
♦ *
♦ .*. ♦ΦΧΧ * * * ♦ * ·» « **» *» x« *
1Hz, CDCb), 8: 8,59 (s, IH), 8,24 (d. 1H, 3 = 5,8 Hz), 7,54 (sf IH), 7,45»
Ή-NMR 0 (d, IH, J - 8,4 Hz),
A 26. eljárásnál leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 27-48. előállításhoz tartozó vegyüieteket.
6,70 (dd, 1H. 3 = 8,4. 5,3 Hz), 2,25 (s, «
5-10093^,4-///7/0092-(440^-2-/^0^/-70//1-091/00)-00//^0050^00/-0fészer; (27£) képtetű vogyö/et
Ή-NMR (400 MHz, CDCIs), 8: 8,58 (s, IH), 8,12 (dd, 1H, J = 7,5, 2,0 Hz), 7,54 (s,
7,46 (dd, IH, 8 ·= 8,3, 1,5 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 8,3, 5.4 Hz). 2,28 (s, 3H). 1SF(376 MHz, CDCl·.), 8: -125,1 (dd, 1F, J = 17,7, 5,0 Hz), -139,1 (d, 1F, J = 17,7 Hz), -152,8 (d, 2F, 8 ~ 17,7 Hz). -156,9 (t, IH, 3 = 20,3 Hz), -181,9 (t, 2H. 8 = 20,2 Hz).
TS (APCI-) = 587.9.
28. E/öá/Oás; 3,4-0/7/0092-(4-/ -/eo//-oszíer (28S) fcép/eítf wgyö/eí SH-NMR (400 MHz, CDCI3), 8: 8,59 ( IH), 7,45 (d, IH, 3 = 6,4 Hz), 6,77 (m,
-) = 554,0.
-2“me/i“feo/Fao?/bp)->eozoeoov^oo/o7/oo9 ), 8,94 (dd, 1H, 3 = 7,5, 7,0 Hz), 7,53 (s, >,70 (dd, IH, 3 = 7,2, 8,,9 Hz), 2,27 (s,
3,4,5-r//8í/O92<44c
Uészter; (295) Aép/eíd vegyőfet
108.5-110.6*0.
-2~/ooí//-7oo//-ommp)-5oozoosav-peoía7/oo9
IR (400 MHz, CDCbl 8: 8,35 (s, 1H), 7,89 (ddd, IH, 3 = 10.4, 8,0, 2,2 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, 3 = 8,2, 1,9 Hz), 6,84 (dd, 1H, 8 = 8,2, 5,5 Hz), 2,27 (s,: 3H).
' * * * # κ φ « ♦ * Φ X
Φ ΦΦΦφ:
Βδ 1SF-NMR (376 MHz, CDCF,), δ: -137,25 (d, 1F, J 10,7 Hz). -145,55 (td, 1F, J = 214, 7.6 IF, d “ 21,4 Hz), -161,62 (t 2F, J = 18,3 BemanaHzís, számított/talált a C20H8NC
1,411,32, N: 2,44/2,36, F: 26,52/28,34, k 21
-144.18 (dd, IF ,31 (d, 2F, J = 18,3
Fgl képlet alapján: C: 41,91/41.52, HU “észter;
2X.
Ή-NMR (400 MHz, CDC!3), δ: 3,50 (s, IH), 7,93 (ddd, IH, J -· 10/1, 8,0, 2,2 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,7, 1,7 Hz), 6,62 (t, IH, J = 7,6 Hz), 'SF-NMR (376 MHz, CDC1), ö: -134,42 (d. IF, J ~ 18,3 Hz), -141,59 (dd. IF, J 21,4..
:6 (d, ,2F, J = 18,3 Hz), -156,46 (t, IF,
9,2 Hz), -145,28 (td, 1F, J 21,4, 7,8 J ~ 21,4 Hz), -181,53 (t, 2F, 3 ~ 18,3 Elemanalízis, számított/talált a C:«H5NO2FSC et a>apjan C: 38/
H:
0,35/0.91, N: 2,38/2,32, Cl: 5,97/6,32, F: 25,60/2.5,68, k 21,33/21,32 %:
31. OőáWfás; 5«
Ή-NMR
J 2,0
607.8.
b), ő: 3,74 (s, IH), 8,15 (dd, 1H, J “ 7,3, 2,0 Hz). 7,71 (d, IH, , J = 8,4, 2,0 Hz), 6,68 (dd, IH, J ~ 8,4, 7,1 Hz). TS (ARC!-) =
32. SőáO/íás; 5-Srőm-2-(2Hozam: 1,99 g (61 %). Op,: Tl2~114eC χ<
* « Μ ♦ ♦ + »
X ♦ * *« <
Ή-NMR (400 MHz. CDCl·,), §; 8,75 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H, J = 7
1H, j ~ 8,4, 1,9 Hz), 7,713 (d, 1H, J ~ 1,9 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = !9F-NMR (376 MHz, CDCl·,), 3: -116,43 (dd, 1F, d ~ 19,8, 8,1 Hz
7,
1F.
>.3, 6,1
-152,2
J ~ 16,8 Hz), -156,47 (f, 1F, J ~ 21,
Elemanabzis, számítöd/talált a CiaHsNQsFyBrCH képiét alapján: C. 34,87/34,72, H: 0,77/0,65, H: 2,14/2,07, F: 20,32/20,68, Cl: 5.42/8,08, Br 12,21/11,67, I;
19,39/19,75 %.
«femkészer; (33£)
Hozam: 2,15 g (75 %). Op.: 108,5-1 ΙΟ,ΟΧ.
1H~NMR (400 MHz, CDCH), 8: 6,77 (széles s, IH), 8,07 (széles s, 1H), 7,60 (széles s, I H), 7,48 (szeles ds 1H, d ~ 7,0 Hz), 6,91 (széles d, 1H,J = 7,2 Hz), 6,87 (széles, 1H). ?3F-NMR (378 MHz,CDCh}, 3: -123,74 (s, 1F), -139,17 (d, 1F, J = 16,8 Hz), -152,35 (d, 2F, d = 21,4 Hz), -156,98 (t. 1F, J = 21,4 Hz), -181,81 (t, 2F, J “21,4 Hz).
Étemanalízis, számított/talált a C<sHgN02F7CII képlet alapján: C: 39,85/39,32, H: 1,05/09,91, N. 2,43/2,35, F: 23,10/22,85, Cl: 6,18,8,92, 1; 22,05/22,50%.
3,4,5í Íí í $
H-NMR (400 MHz, CDCI3), 3: 8,40 (s,
6.67-6,73 (m, IH) TS (APCÍ-) - 575.9.
7,85-7,91 (m, IH), 7,35-7/ s/Famwip)!H~NMR (400 MHz, aceton-deK β: 9,04 (széles s,1H), 8,44 (d, IH, 4 ~ 7,81 Hz), 7,74 (φΛ,
IH, 4 ~ 1,22 Hz), 7,64 (dd, 1H,J ~ 8,31, 1,98 Hz), 7,19 (d, IH, 4 = 8,3 Hz). 6,67 (d, »**♦ «>
♦ * * ..... » > * 9 # φ κ » «φ«φ (376 MHz, aceton-ds), Ó: -9/,1 (í), -155,0 (t)?ü ;*«»»
Jfr «>»·« = 11,48 Hz), 2,22 (s,
-180,2 (t), -165,1 (t), TS (APC1-) m/z ~ 415 8, 429,9, 447,9, 815,8.
* 4
9 9* * * * >
képietö yegyölet (ddd, 1H,4 = 9,3, 5,6, 2,2 Hz), 7,42 ), 8,84 (td, IH, 4 ~ 9,1, 8,8 Hz), 8,77 ), δ: --124,3, -125,1, -143,5, -152,8.
Ή-NMR (400 MHz, CDCh), δ: 8,67 (s,
1Η, 4 => 10,0, 1,9 Hz), 7,38 (d, IH, 4 = 8, (td, IH, 4 ~ 8.5, 5,1 Hz). tsF (376 MHz, CDC
-157,3, -162,1. TS (AFCt-)= 557,9.
37, SőáBías; 5-Ofóm-3í4“Oöor-2-(2“7/öor-4-/dtA/'edí/-am/np)-Pe#?zoeseö-peofefiöo/'-fen/Aészfer; (SZE) képietö vegyűlet acetön~á6), 5: 8,60 (s, IH), 8,39 (ddd, 1H, J ~ 7,1, 2,3, 0,7 Hz),
Ή-NMR (400 :
7,58 (dd, 1H, 4 = 10,5. 1,7 Hz), 7,49 <df, IH,4 = 7,5, 1,5 Hz), 7,06 (td, 1H, 4 ™ 8.5, 4,4 Hz). ÍSF- NMR (376 MHz, aoeton-dg), 3: -120,5,, -127,1, -141,5, -154,7, -159,8, -184,8.
-) = 835,8, 637,8.
5-Κ/άΓ-3,4-β0θΓ-2-(2-^0θΓ-4·/θ€/-·7β0#/-ρρϊ/ρθ“
-észter; (38£J kép/etd vegyd/et z, CDCfe), δ: 8,82 (s, IH), 8,10 (dd, 1H,4 ~ 7,5, 2,3 Hz), 7? 10,0. 1,7 Hz), 7,41 (dd, IH, 4 « 8,4, 1,1 Hz), 6,76 (td, 1Ή, 4 ~ 8,3, 4,6 F-NMR (378 MH^CDCM, δ: -124,6, -124.9, -140,3, -152,5, -156,8, -161,9.
r-penfóf/öorΉTS (APCI) xx 591,8, 593,8.
39, E/Őé/kfás; 4,5-Difíöor-2-(2-fiöor“4-/ód”fenk-a/n/opi-deozoesaV”peotsköor-feoii-észfer; (39E) képfető vegyö/et ’H-NMR (400 MHz, aeeton-d6), ő: 8,99 (széles s), 8,17 (dd, IH, J = 10,99, 879 F
7,89 (dd, 1HJ = 10,0, i ,95 Hz), 7,63 (m. 1H), 7,38 (t, 1H,J = 8,55 Hz), 7,04 (qd, 1H, J = 8,84, 1,47 Hz), ;SF-NMR (376 MHz, aceton-ds), δ: -123,0 (t), -1257 (p), 150,8 (m)/:
-155,1(d), -180,1(1), -185,0 (t). TS (APCI-) m/z = 355 9, 391 9, 558.0.
Elemanatízís, szémított/találf a C^HisFJNCb képlet alapján: C: 40,31/40,92, H:
1,08/1,00, N: 2,50/2,32 %.
4Ö.®éá///íás; 5-0/0/^-4-0//0/-272-100/-4-/01-/03/^0/0/00)-00330053^33^100/-femf-észter; (40E) kép/efö vagyö/ei
ÍH-NMR (400 MHz, aceton-d6): δ: 9,11 (széles s), 8,2 (dd, 1H, J ~ 11.24, 8,79 Hz), 7,9 ♦
4 *4
44-44 ♦4*
4:44·
X 4 X í· » * >4 kJ
Hz), 7,73 (dd, 2H,J - 8,55, 2,2 Hz), 7/ ,J , 7,17
1H,J 13,18, 5,83
). 19F~NMR (376 MHz, aceton-ckl· 8: -98,8, -122,4, -155,0, -180,0, -155,0. TS (APCi-) m/z = 415,8 (d), 453,8 (tí), 817,8 (d).
Eíemanaíízis, számltott/taláit a C<3H-BrF2ÍNÜ2 képlet alapján: C: 34,39/36,81, H:
0,98/0,99, N: 2,
70,
41. E/dál/íás; 27^M/-47ől-feo//«3/o/no)-4,S-l/loor-leozoesa v-peo#3 f/oor-íenl-észfe/? (41 £$ &épiel/ vegyö/ei
Ή-NMR (400 MHz, aceton-dg), δ: 9,11 (szétess,), 8,2 (dd, IH, J ~ 11,24, (d. 1 H.J = 1,95 Hz), 773 (dd, 1H, J = 8.55, 2,2 Hz), 7,45 (d, IH, J = 8,55
879 Hz), 7,9 Hz), 7,17
H, J = 13,18, 6,83 Hz), ;T-NMR (378 MHz, aceten-ds), Ő: -125,5 (p), -150,1 0
155,1 (d), -160,0 (t), -184,9 (t). TS (APCI-) m/z = 355,9, 389,9, 407,9, 573,9.
42«£ioá//las: 4,5-P/l£/o/-274/ól-2-melAfe3/Í-ao?#oo)-leozoes3¥-p33<3loo/7en/7észtef; (42E) képletű vagyaiéi
Ή-NMR (400 MHz, aceton-ds), &: 8,92 (széles s), 8,14 (dd, IH, J - 11,23, 8,79 Hz),
7,75 (d, 1H, 3 ~ 14,6 Hz), 7,64 (dd, 1H,J ~ 8,31, 2,2 Hz), 7,2 (tí, IH, J * 8,31 Hz), 678 » * ♦ * * « «, :dd, IH, d = 13,9, 8,84 Hz), 2,24 (s, 3H). YT -152,40 (m), -155,1 (d), -180,2 (t), -165,0 (i). TS (ARC .0.
z, aceton-dsK S'> -125,78
355,9, 389,9, 386,9
Λ 4 * « '«*♦·* *·** + 49
48. Előállítás; 2Op.: 100.9-10,15°C. ’H-NMR (400 MHz 7.54 (dd, 1H, Hl' tsp NT δΛ δ: 8,58 (s, IH), 8,07 (ddd, IH, d = 9,3, 5,9, 2,C 0, 2,2 Hz), 7,35-7,22 (m, 2H), 7,04 (td, IH, d = 8.9, 2,0 Hz).
,5: -125,8 (t, d ~ 10,1 Hz), -126,7 (m), -145,3 (d, d =
1,2
Hz), -153,3 (d, d = 20,2 Hz), -157,8 (í, d = 22,7 Hz), -162,9 (t, d = 21,5 TS (APCl·) = 510,0/521,0.
-fewAéázíer;
),4ÜC.
dg), δ: 8,59 (s, IH), 8,07 (ddd, IH, d - 9,0, 5,8. 2,0 45 (dd, IH, J = 11,2, 2,2 Hz), 7,30 (dt, IH, J = 7,3, 9,2 Hz), 7,19-7,08 (rn, 2H). WF-NMR (378 MHz, ÜMSO-d6),8: -125,8 (t, d = 10,1 Hz). -126,7 (m, IH), -145,6 (d, d ~ 15.2 Hz), -153,3 (d, d - 20,2 Hz), -157,7 (t, d * 22,8 Hz), -162,8 (t. d *= 20,2 ,0.
7, (APOR
-3,4-benzoesav-észter; (45E)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dg). δ: 8,58 (s, IH), 8, ϊ, J — 9,0, 5,9, 2,0 Hz),
7,34-7,12 (m, 3H), 7,01 (m, IH). 1SF
MHz, DMSO-dg), 3: -118,9 (s), -122,6 **·* * (t, J = 10.1 Hz), -1267 (m), -147,9 (d, d 20,2 Hz), -153.5 (d, J = 20,2 Hz), -157,7 (t, d. ,8 ít. J ™ 20,2 Hz). TS (APCi-1 = 450.0.
V* $ * * **
444 4
Op.: 92,5-93,273.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6), 3: 8,52 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, d = 7,7, 2,1 Hz),7,34-7,24 I), 7,02 ím. IH). '9F~NMR (378 MHz, DMSO-d6), 3: -116,7 (m), -122,4 (m), -128,1 d = 17,7 Hz), -153,2 (d. d ~ 20,2 Hz), -157,4 it, d = d = 20,2, 7,6 Hz), -143,4 i 22,7 Hz), -162,8 (t, d ~ 20,2 Hz). TS (APCI-)
47. fíMötás;
A) Lépés: 2-(2-V!nil-oxi-etoxi)-ízoíndol-1,3-díon előállítása
9,88 g (112 mmól) etilénglikol-vlnil-étert, 29,4 g (112 mmól) trife
18,22 g (111,7 mmól) N-hldroxl-ftálirmde! elegyítünk 300 rn tetrahidroturánnal, majd az elegyet jeges fürdőn 0°C hőmérsékletre lehűtjük alett 18,0 ml (114 mmól) dietil-azodlkarboxiiátot csepegtetünk az el hagyjuk 18 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióéig int es ntve pasztát kapunk, ebből a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és kloroformmal mossuk. A szűrietet ismét betöményítve és újra szűrve, a kinyert szilárd anyagot kloroformmal mossuk. A kloroformos mosófolyadékot betöményítve olajat kapunk. Az olajat 75 mi abszolút etanolban feloldjuk, az oldatot üvegpálcával dörzsölve kristályosodás indul el. A keletkezett kristályokat elkülönítve és forró etanoiből átkrístályositva 13,8 g 2-(2-vÍníl~oxí~eföxi)-izoíndol-13-dioní kapuk színtelen tűk formájában (hozam: 53 %).
Ή-HMR (400 MHz, eDC!3}, 8: 7J5 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 6/
73,: 67
Hz), 4,45 (m, 2H), 4,16 (dd, 2H, J ~ 14.4, 2,2 Hz), 4,02 (m 3H).
* *# >χ *♦ * * * > X* * * * < Φ ψ .* '♦ * » * -> · ♦ .«♦,* *♦: ψ. φ.χφ·« χ*
Β) Lépés: Q-f2-Vinil-oxi-etil)-hidfQxsi-amín előállítása
13,3 g (59,2 mmói) 2-(2-vm!t-oxí-etoxíHzomdol-t,3-dÍont 45 ml díklö feloldunk. Az így nyert oldathoz 3,2 ml (80 mmói) metil-hidrazint csepegtetünk *>* *0 *·♦*· a<’* .« .V eiegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az igy nyert szuszpenziöt 150 ml—* díetíhéterrel meghígltjuk, majd leszűrjük. A szürietet vákuumban betöményítjük. A mailláivá (forráspont: 60-S5*C/2,7x1Ö3 Pa), 4,8 g amin vegyüietet kayadék formájában (hozam: 75 %).
•DCR), §; 6,49 (dd, 1H. d = 14,3, 8,7 Hz), 5,59 (széles s, d = 2 j, 4,19 (dd, 1H,d =: 14,3, 2,2 Hz), 4,01 (dd, IH, d = 8,8, 2,2 Hz), 3,90-3,83 (m SG-NMR (100 MHz, CDCIs), ö: 151,7, 86,8, 73,7. 68,0.
púnk színtelen Ή-NMR (400 i
A 47. előállításnál ismertetett általános művelet szerint eljárva áRtjuk elő a 48-51, előállításoknál kapott vegyületeket.
(400 MHz, COCIsX 8: 5,21 (széles sf 2H), 3,82 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
Forráspont: 148*0/2,7x103Pa. Ή-NMR (400 MHz, CDCI3), S: 3,50 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 0,88 (s, 8H).
O~{2í2‘'D/met/E[t3JVíoxolán-4^fkmetíípőíVrox//~am/n;
pm
MHz, COCI3), (: 5,50 (széles s, IH), 4,32 (m, IH), 4.04 (t, 1H,d = 8,81 Hz), 3,72 (m, 2H), 3,67 (m, IH). 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). TS (ΑΡ0Ή)
51, öoá///tás;
Forráspont: 95-100*0/2,7x10° Pa. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-df, 3: 5,96 (s, 3H) **** *χ ***» *’ * * ♦ * * * '**:* * ♦ ♦ * * * * * * * **♦ ♦* Ο X**» J. χ.
3,62 (t, 2Η, J ~ 4,3 Ηζ), 3,55-3,47 (m, 4Η), 3,42 (m, 2 Η). 3,24 (ι
TS(APCH) = 136,1.
A cím szerinti 2-amíno-oxi-etanolt az irodalomból Ismert módszer állítjuk elő (Dhanak, D, Reese, C. B., J. Chem. Soc, Perkín Trans, 1, 2329 (19(
A 2-amínö~oxl-propán~1~öl előállítása az irodalomból ismert módszer segítségével történik ICannon, J. G.; Mulligan, P. J., Garst, J. E., Long, J. P., Heintz, S.? d. Med. Chem. 16, 237 (1973)]. Ή-NMR (400 MHz. CDCI3), 3 5,41 (széles s, 2H), 3,77 (m, IH), 3,53 (dd, 1H,J - 11,7, 2,3 Hz), 3,52 (dd, IH, J = 11,7, 6,9 Hz), 1,02 (d, 3H, J =
6,4 Hz).
A 3-amíno-oxí-pröpán-1-oí előállítása az irodalomból ismert módszer szerint történik [Ludwlg, B. J., Reisner, D, B., Meyer, M., Poweli, L S>, Símet, L., SheíeL F., J. Med. Chem. 13, 50 (1970)] Ή-NMR (400 MHz, CDCh.), 3: 3,34 (t, 2H,J ~ 5,8 Hz),3,74 rt. 2H. J = 5.8 Hz). 1.35 (kvintett. 2RJ = 6,8 Hz).
5,3 g (54,6 mmól) 1,2,4-butántrio! 20 ml diklőr-metánnal készült szuszpenziójához erélyes keverés közben 6,3 mi (54,6 mmól) 2,2-dimetoxi-propánt és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk. 5 perc eltelte után az oldat homogénné válik, majd az oldatot további 30 percig keverjük. A reakeióelegyet ezután vákuumban belőményítve 7,72 g (S^-dimetiHl.Sidioxotán-A-iO-etanolhoz jutunk (hozam: 96,7 %). 6,95 g (47,5 mmól) (SJ-dimetii-jlSIdioxolán-é-ilHetanoi, 12,5 g (47,5 mmól) frífeníMoszfín.
***♦ φφ ♦ « φ * χ » ♦ ♦ *«*♦ és H-hídroxí-ftallmld 200 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal készölt és Ö’C hőmén·,*;* fc
ΦΦ X fc sékletre lehűtött oldatához keverés közben óvatosan mintegy 20 perc alatt dletikE”' »
X fc fc Φ *
-azodskarboxííátot adagotok, A sötétvőrös színá oldatot 0öC hőmérsékleten 2 örav? hosszat keverjük, majd keverés közben 17 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A sárga színű oldatot vákuumban beíöménylíjük, a maradékot 100 ml kloroformban feloldjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, a szürletet beiőményííjük. A szűrést még: kétszer megismételjek. A visszamaradó sárga színű olajat szilíkagélen tisztítva (eluens: hexán/etíl-aceiát 4:1) 8.1 g 2-(2-(2,2-dímeíil~[1,3]dioxolán4-il}“etöxi]--izoindöí~1,3-diont kapunk (hozam: 58,7 %). 0,88 g (2,95 mmoi) 2-(2-(2,2-dlmetíH1,3)díoxolán-4”ii)-etoxl1-!ZOÍndol-1,3-dionnak 10 ml díklór-metánnal készült oldatához Ö°C hőmérsékleten keverés közben 0,18 ml (2,95 mmól) metil-hidrazíní adunk. Az így nyert oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, maid 3 keverjük. A keletkezett szuszpenziót 20 ml dletii-éterreí meghígítjuk és szűrjük, A szűrletet vákuumban betöményitve 0,38 g 0-(2,2-dímeti41,3)dioxolán-4-il-etil)-hidroxll· -amsnt kapunk (hozam: 75,3 %).
'H-NMR (400 MHz, CDC!3), 3: 4,48 (kvintett, 1H, j - 5,9 Hz), 4,07 (dd, 1H, J - 5,9, 7,8 Hz), 3,86 (t, 2H, 3 ™ 8,2 Hz), 3,50 (t, IH, 3 ~7,6 Hz), 1,89 (m, 2H), 1.38 (s, 3H),1,20 (s, 3H). TS (APCH) = 182,
56, Sőá///rás; f~Ammo~öxA3~morfo//n-4~//~propán-2-ö/; (SSE) képfető vegyő/eí
A) Lépés: 2-(2~hidroxi-3-morfolin-4-íl-propoxi)-izoindoi-1,3-dson előállítása
15.0 ml (108 mmól) thetíl-amint adunk 17,1 g (105 mmól) N-hidroxí-ftalimid és '14,3 g (100 mmól) é-oxiranií-mefít-mörtolín 200 ml vízmentes dímefil-formamiddal készült oldatához, Az így nyert sötétvörös színű reakcióelegyet 18 óra hosszat 85°C hőmérsékleten hokezeyuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva, a maradékot 200 ml etil»*·*
-acelátíal meghigítjuk, madj 3x100 ml vízzel és 2x75 ml telített náthum-kíond-oidaítaL· ♦**« φ« * * * Φ ΦΦ XX ♦ XX »*♦ ·*· :· ♦ x es mossuk, A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal sz x :« « ·> * betöményítjűk. A maradékot kromatográfiás műveletiéi tisztítva (szílikagéi, kloroform/’’*’ /metanol 19.1) 7,96 g 2-(2-Η0τοχί-»0^οΙΙΜ4Ι^0ρο)0}-'5Ζθίη€ΐοΙ-1ϊ3<Ιίοη:Ηοζ jutunk (hozam: 25 %).
5H-NMR <400 MHz, CDCh), & 7,84 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 4,26 (dd, 1H,d = 10,5, 3,4 Hz), 4,18-4,10 (m, 2.H), 3,72 (m, 4H), 2,70-2,47 (m, 6H), TS (APCk) ~ 307,2.
B) Lépés: 1-Amíno-oxi-3-morfolín-4-íl-propán-2-oi előállítása
7,36 g (26,0 mmól) 2-(2-Ρ10ΓθΧί-3-?ηοτΙοίίη-44ΡρΓοροχ1)-1ζοίη0οΙ-1,3~0ίοη 50 ml dlklőr-metánnal készült oldatát ö*C hőmérsékletre lehűtjük, majd 1,45 ml (27,3 mmől) metll-hídrazinnal kezeljük. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 5 percig, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. 200 ml dietil-éter hozzáadása után a heterogén oldatot leszűrjük, az elkülönített csapadékot 300 ml dietil-éterrei mossuk. Az átérés oldatot vákuumban betöményítjűk, á maradékot szilikagélen kromatografáljük (eluens: kloroform/metanol 4:1); így 3,21 g 1-amino~oxÍ-3-morfolin-4-rl-propán-2-olhoz jutunk színtelen szilárd anyag formájában (hozam; 70 %). A terméket átkristáíyosítva (éter/diklor-metán) színtelen tűket kapunk. Op.: 83-S5X.
'H-IMMR (400 MHz. DMSO-ds), 5: 5,96 (széles s, 2H), 4,56 (d, IH, J - 4,4 Hz), 3,81 (m, ÍR), 3,53 (látszólagos t, 4H, J = 4,6 Hz), 3.50-3,35 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 4H), 2,29-2,17 (m, 2H)
Elemanallzls, számított/talált a CyH^NzOs képlet alapján: C: 47,71/47,54, H: 9,15/9,23,
%.
♦ A* * * * * * ♦
Α x *' ♦ * » χ * ♦«·* ♦ ♦>
Az 53. előállításnál ismertetett általános módszer szerint eljárva végezzük az«4
57-62. előállításokat.
57, Előállítás:
Op.: 87,5°C. 1H-NMR (400 MHz, DMSÖ~d6), §: 7,27 (m 2H) 8,91 (m, 3H), 8,08 ís, 2H}>’r 5,07 (d, 1H, J - 3,7 Hz)„ 4,02 <m51H), 3,92 (dd, 1H J = 10,0, 4,3 Hz). 3,84 (d.d, 1H, J ~ 10,0, 6,1 Hz), 3,59 (m, 2H). TS (APCH) = 183,0.
^H-HMR (400 MHz, CDCb), Sí 5,49 (széles s, 2H), 3,78 ím, IH). 3,65 (dd, IH, J = 11,2,
2,4 Hz), 3,54-3,45 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,8 Hz). TS (APOH) = 105,9.
Forráspont: 85-S“*C/2,7x1Ö3 Pa
Ή-NMR (400 MHz, CDCb), Sí 5,96 (széles s, 2H), 4,58 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 3,80 (m, IH), 3.41-3.28 (m, 2H), 0,99 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
’H-NMR (400 MHz, CDCb), 8: 4,84 (széles s, 2H), 3,50 (s, 2H),1,15 (s, 8H).
81, Sőáddás; 1-Amfee“OxF3”mefoxAprooán»2»ol; (WE) kép/eíd vegyület 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds). Sí 5,95 (széles, 2H, NH2), 4,76 (szeles, IH, -OH), 3,723,78 (m, IH), 3.38-3,46 (m, 2H), 3,19-3,26 (m, 2H), 3,19 (s, 3H). TS (APCI+) = 121,S, 'H-NMR (400 MHz, CDCb), §· 5,40 (széles, 2H, HH2), 3,60-4,10 (m, 3H) TS (APCI+) = « Λ *»
-oxe
A) Lépés: 7,6 g (0,3 mól) h'tlum-aluminium-hidnd 150 ml tetrahidrofuránnai készük·•**fc fcfc fcfcfcfc * * * fc
K fc χ.
fc fc fc fc·
X «fcfcfc fcfc szuszpenziöjához 0°C hőmérsékleten 18,3 g (0,1 mól·} dletil-transz-1,2-cikloprán-dl-/,::
xkarböxriátot csepegtetünk 15 perc alatt. A reakciőelegyet a vízfürdőről éltével ttjuk,:?'* ♦ :* fcfc fc majd vlsszafoíyató hütő alkalmazásával 20 óra hosszat forraljuk. A reakciőelegyet 0eC’’·’ hőmérsékletre lehűtjük, óvatosan 7,7 ml vízzel, 7,7 ml 10 %-os vizes nátríum-hidroxíd-oldattal, majd 23 ml vízzel meghigítjuk. Az így nyert szilárd terméket szűrjük, a szűrletet nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betőményítjük. A visszamaradó olajat csökkentett nyomáson desztillálva 7,5 g transz-2-hidroxi-metil-cikiopropílj-metanolt kapunk színtelen folyadék formájában (hozam: 73 %, forráspont: 142~144°C/2,7x1G3 Pa.
B) Lépés: 7,5 g (73 mmöl) fransz-(2-hídroxi-metil-ciklopropil)-metanoi, 19,3 g (73 mmől) thfeníí-foszíín, 73 mmoí IM-hídroxi-ftalímid 200 mi vízmentes tetrahidrofuránnal készült és OT hőmérsékletre lehűtött oldatához dietll-azodikarboxíiátot adunk. Az így nyert elegyet hagyjuk magától szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy éjszakán át keverjük. A reakciőelegyet térfogatának 1/8 részére betőményítjük és szűrjük, A leszúrt csapadékot dietli-éterrel mossuk, az egyesített mosofolyadekokat és szűrletet vákuumban betőményítjük. Az igy nyert nyers terméket diklór-metánban feloldjuk. 73 mmól metil-hidrazln hozzáadása után a reakciőelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett csapadékot ezután szűréssel elkülönítjük. A szűrletet betöményltve újabb adag csapadékhoz jutunk, amit szűréssel szintén elkülönítünk. A végső szürletet csökkentett nyomáson; íedeszfiíiáiva, 3,84 g transz-jG-amino-oxi-metil-cíklopropilj-metanolt kapunk színtelen olaj formájában (hozam: 45 %, forráspont: 183aC/2,7xíÖ3Pa>.
es, ΜΗΆ 3,50-3,70 (m,2 Η), 3,30-3.42
TS (APCh) “113,9.
*»
107
Λ φ Φ X * Ί
Φ-’Φβί «« *
* « *Χ
Ή-NMR (400 MHz, CDCb).
2Η), 0:95-1,15 (m,
0,40*♦* δ< BaáMtás; ff-Ám/no-ox/-meő7’C/kfopfop//j-mefono/; (64Ε) képfefű vegyület
X * *
A) Lépés: Litium-alumlnlum-hidnd 150 mi tetrahidrofuránnal: készült és 0°C hőmér-v'/ sékletre lehűtött szuszpenziőjáhöz keverés közben 1 óra alatt 25 g (0,13 mól) dletil-1,1-etyopropándikarboxílátoí csepegtetünk. Az adagolás teljessé válása cíöeiegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 éra hosszat forraljuk. Az i reak/et ezután 0*C hőmérsékletre lehűtjük, majd egymást: kővetően 10 g vízzel, ezután 10 g 10 %,os vizes nátriumes szűrletet kálium-karbonáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson betőményltjük. Desztiííácio után 8,8 g (l-hidfoxi-metii-ciklöpröpih-metanolt kapunk színtelen viszkózus olaj: formájában (hozam: 66 %). ^H-NMR (400 MHz, CDCb), §· 3,57 (s, 4H), 3,26 (s, 2H):0.48 (s, 4H).
B) Lépés: 4,08 g (0,04 mól) {1~hidroxi~metíl-ciklopropií)-mefanol: 6,53 g (0.04 mól) N-hidroxi-fialimld és 10,50 g (0,04 mot) thfonfi-foszfo 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült: elegyét ÍTC hőmérsékleten 1,5 óra: hosszat keverjük. 0:°C hőmérsékleten az elegyhez 8.97 g (0,:04- mól) dletll-azodikarhoxilátot adva, a reakclóelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán áf keverjük. A reakcióelegyet ismételten orotőrmből betőményltjük, majd a keletkezett csapadékot (trifenil-foszfin-oxid) íeszűrjük; az Igy nyert nyers terméket kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: hexán/etií-acétáf 3:2) 5.63 g 2-(1-h:íd:roxí-metil:-cí:klop:ropH-metöxí)-ízoindol-1t3-diont kapunk fehér színű szilárd: anyag formájában (hozam 57 %),
Ή-NMR (400 MHz. CDCB.), §: 7.82-7,85 (m, 2H), 7,74-7,78 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 0,63 (s, 4H).
C) Lépés: 5,63 g (22,8 mmól) 2~(1-hidroxi-metlí-cíklopropíl~metoxi)dzö:indol-1,3-dion ml diklór-metánnal készült és CTG hőmérsékletre lehűtött oi· * Φ + Φ * Φ ΦΚ Φ
ΦΦΦΦ
Φ *
♦ Φ: ΦΦ
1.1 g (23,8 mmól) metll-hldrazint adunk. A reakciós éjszakán át keverjük, ezután leszűrjük és csökkentett tilláció után 2,9 g tiszta 1~amíno-oxí-msfíi-eiklopfopil-métanolt kapunk színtelen olaj formájában (hozam: 71 %, forráspont 140*0/2,7x10'' Pa) *H NMR (400 MHz, CDCb), A 4,00 (széles s, HH2), 3,61 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 0,49 (s,
A.) Lépés: 20,8 g (123 mmól) N-hídroxi-dallmid 95 ml dfmetíl-formamlddal készült oldatához keverés közben 43 ml (2,48 mmöl) dllzopropíí-efíPamint adunk, 5 perc eltelte után 11,5 ml (127 mmól) 3-bróm-propanol hozzáadása következik, majd az elegyet 18 óra hosszat 80*0 hőmérsékleten hőkezeljük. A lehűtött oldatot 700 ml etihacetáttai meghígltjuk, 4x500 ml vízzel és 2x500 ml telített nátríum-kíorid-oídaftal mos um~szulfáttal szárítjuk, majd betöményitjük; az így nyert olaj állás közben meg?
17,5 g 2-(3~hidröxl~propöx0-izö:indol-1,3-díont kapunk halványbarna színű szilárd anyag formájában (hozam: 85 %).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ; 7,81 (rn, 2H). 7.74 (m, 2H), 4,38 (ti, 2Η, J = 5,8 Hz}.. 3,92 (t, 2H J = 5,9 Hz), 1,98 (kvintett, 2H, J = 5,9 Hz).
B) Lépés: 17,5 g (79,1 mmól) 2~(3-lhidroxi~propoxí>izöíndol-1,3-dioR és 5,92 g (86,1 mmól) imidazoi 200 ml diklór-metánnal készült: oldatához 13,2 g (88,1 mmól) terc-butíl-dimetíi-szKK-kiöridöt adunk, 30 perc eltelte után a reakcióéi választótölcsérbe töl vizes sósavval kirázzuk. A szerves fázist telített vizes nátrium * φ
Φ Φ**φ
-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szántjuk, majd vákuumban.
Ύ *Φ *-* φ
Φ Φ«Φ ♦ ·* Φ *** Φφ
Φ* ♦
» htjuk; igy 28,3 g 2-(3-(terc-butil-dimetI-sziÍanil“OXi)~propoxÍj-izojndoMí3-diont viszkózus folyadék formájában (hozam: 99 %).
Ή-ΝΜΚ (400 MHz, CDCI3), ö: 7,78 (m, 2H), 7,87 (κι, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,77v (t, 2H, J = 8,0 Hz). 1,91 (kvintett, 2H, J = 8,1 Hz), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
C) Lépés: 28,3 g (78,3 mmól) 243-terc~butil-dlmetll-sziianli~oxi)-propoxlj-izolndol-1,3-dlon 120 ml diklór-metánnal készük és 0°C hőmérsékletre le hűtött oldatához 18,1 g (78,3 mmól) metil-hldrazínt adunk. A reakoiéeiegyét 30 percig ö*C hőmérsékletén keverjük, majd szűrjük. A szürietet csökkentett nyomáson betoményítve, a maradékot dietll-éterben újra feloldva és egy éjszakán át 4*C hőmemékletü fürdőben tartva, kristályos anyagot kapunk; a kristályokat szűréssel eltávokfya a szörlefet csökkentett nyomáson betöményitjük, igy 15,95 g O-í3-(terc-butÍl-dimetíl-szlianli~oxl)-propli]-hidroxí-ammhoz jutunk színtelen olaj formájában (hozam; 99 %).
ΦΦΦ»
Φ
Φ *·♦«<
Φ
Ή-NMR (
Hí
b), 8: 4,89 (széles s, 2H), 3,74 (t, 2H. d = 8,3 Hz), 3,87 (t, 2H
). 0,00 (s, d = 8,3 Hz), 1,78 (kvintett, 2H. J = 6,3 Hz). 0,38 (s,
TS (APCH) = 206,1.
Eiemanalizis, számltott/taláit a C9H23NO2SI képlet alapján; C: 52,64/52,22, H: 11,29/10,94, N: 6,82/6,46.
A) Lépés: 5 g (55 mól) 1,4-butándiol 10 ml diizopropll-eW-amlnt tartalmazó 10 m diklór-metánnal készült oldatához WC hőmérsékleten 2 óra alatt nitrogéngáz bevezetése közben 5 ml (18 mmól) terc-butil-klór-dlfenil-szilánt csepegtetünk. Az igy nyert oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson χ» **** ** *♦«*' * X X φ κ ο ο «! « ·♦*· » *, »»« ». » ·»»* ·*♦ * Φ X betöményhtük. Oszlopkromatográ^ás tisztítás után 4-(terc-butil-difenil-szííanil-oxi)-büfán-1-olt kapunk íl-acetát 1:1) 10,2 g*« ten olaj öZ
Φ *··»:* !> X *
Φ ♦ 5tΦ φ φ
X Φ
Ή-NMR (400 MHz, CDCh): δ: 7,62-7,71 (m, 4H), 7,32-7,43 (m, 6H), 3,63-3,69 .
1,83 (széles s, IH), 1,59-1,71 (m, 4H), 1,03 (a, OH).
B) Lépés: 10 g (30,5 mmöl) 4-(terc-butíi“dífenil-szilanil-oxi>-bután~Í~olt, 8,0 g (30 mmol) trifenií-foszfínt ás 4,97 g (30,5 mmól) N-hídroxi-ftaSImidet 0*C hőmérsékleten 200 ml vízmentes tetrahldroíuránnal elegyítünk, majd az így nyert oldatot 0°C hőmérsékleten í óra hosszat keverjük, 0°C hőmérsékleten 5,31 g (30,5 mmöl) dietil adunk az eíegyhez, ezt fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre fel egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson betöményltik, a maradékot kloroformban feloldjuk, az oldatban csapadékleválást Indítunk el, a ér szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szürletet betöményltve és osziopkromatográfiás művelettel tisztítva (hexán/eill-acetát 3:1) 11,06 g 244· kapunk színtelen kristályok formájá-butíl-dífeníl-szílanll-oxl)-butoxij-lzoindoí-1,3-diont bán (hozam: 76 %).
’H-NMR (400 MHz, CDCh), ó: 7,64 (S, 4H) 7,1 í), 4,13 (f, 2H, J ~ 6,4 Hz), 3,66 (t, 2 (dd, 4H, d = 7,6, 1,0 Hz), 7.39-7,43 5,8 Hz), 1,67-1,78 (m, 4H), 0,95 (s,
C) Lépés: 11,1 g (23,4 mmol) 2-Hrtfew-feutil-dífeníl-szfeniHoxi)
100 ml diklór-metánnal készült oldatát metil-hidrazinna ípfeoíndoi-l ,3A reakclóeleés oszlc gyet egy éjszakán át keverjük, majd leszögük. A szürletet betörné matográfíás művelettel tisztítva (hexán/etíl-acetát 3,5/1) 7,2 g O-j4-(tere-butíÍ-dífénll-szi lanil-oxo-büfilj-hidroxíbamtnt kapunk színtelen olaj formájában (hozam
%) **** φ» «-«^φφ φ ♦ « * :*:
33-7,42 (ηι, 6Η); 3,64-3,68 *5 <** ϊ ί**. · « » <Ρ ♦ · -άί Χ· Φ *** ΦΦ φ. *φ
1,54-1,70 (m, 4Η),1,02 (s, 9Η). TS (APCÍ+) = 344,2,
87. £7őá///fás; £-Anwn®~®xf~£~nwtűpr&pán~1~öl; (67Ε) képletű v&gyűlet ·«* ♦ ΦΦ* φ v·**
Φ ** * * Φ
Φφφ
Á) Lépés: 2,38 g (17,87 mmol) terc-butsl-N-hidroxi-karbamát 50 ml abszolút etanollal*'* készült oldatához keverés közben 1,2. g (2145 mmol) kálium-hidroxídót és 3,15 mi (21,45 mmóí) enl-2-bróm-izbbutirátot adunk. Á reakciőelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 óra hosszat forraljuk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bekeményítjük. A maradékot dietil-éter és víz ©legyével kirázzuk. A vizes fázist díetil-éterrel kétszer extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd vákuumban betöményííve, 4,2 g 2-8oc-amino~oxí-2-metíi-propíonsav-elil-észtert kapunk színtelen olaj formájában (hozam: 95 %).
(széles s, IH), 4,16 (q, 2H, J = 13,9, 6,8 Hz), 1,45 (s, 6H), 1,42 (s 9H), 1,18 (t, 3H, J ~ 7,1 Hz). TS (APCH) = 248,0.
8) Lénés: 2,54 g (10,27 mmél) 2-Boc-amlno-oxl~2-meti.!-propionsav-efil-észtert 100 mi frissen desztillált THF-ben feloldunk, az oldatot Ö’C hőmérsékletre lehűtjük, majd 10,3 ml (20,54 mmol) 2,0 mok' koncentrációjú litium-bór-hidríd-oldatot (THF-feí készült) adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakcióeiegyet visszafolyató· hűtő alkalmazásával forraljuk. 17 óra eltelte után a reakciőelegyet öaC hőmérsékletre lehűtjük, metanollal meghígítjuk, majd vákuumban beiöményítjük, Az így nyert maradékot etil-acetát és normái nátnum-hldroxld-oldat elegyével kirázzuk. A szerves fázist normál nátrium-hidroxid-öidaílal kétszer, és telített nátríum-kloríd-oldattai szintén kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk szűrjük, majd vákuumban beiöményítjük; igy 1,50 g 2Boo-amíno~oxí-2-metíl~propán~1~olhoz jutunk fehér színű szilárd termék formájában.
H-NMR (400 MHz, CDC.L), ö: 6,84 (széles s, IH), 3,37 Ss, 2H),: 1,45 (s. 9H), 1,18 <4 * fc fc K ♦ K « fc * φ » V fc-’í
6H). TS (APCI+) = 204,0.
C) Lépés: 0,21 g <1,02 mmői) 2-:BoG~amino-öxi-2-metíl-propán-1-olf 5 ml metanol:
t feloldunk, majd az oldathoz 1 percig vízmentes sosavgázt vezetünk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, maid vákuumban beföményítjük, a maradékhoz dietíl-étert adva fehér színű szilárd termékhez jutunk. A szilárd anyagot dletil-éterrel többször mosva és vákuumban szárítva, 0,091 g 2-amino~oxs-2-metú-propán-1~olt kapunk hidrogén-kloridsó formájában (hozam; 63 %).
’H-NMR (400 MHz, CÖCI3), 3: 3,61 (s, 2H), 1,16 (s, 6H). TS (APCH) = 106,9.
A) Lépés; 2,2-DimetiÍ41,3}dioxán~5-olt állítunk elő a korábbiakban leírtak szerint [Forbes, D. C. és munkatársai, Synthesís, 6, 879-882 (1998)].
*H-NMR (400 MHz, DMSÖ-ds), δ: 4,91 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,41-3,46 ím, 3H1 1,30 ís, 3Hk 1.24 ís. 3H1 TS íAPCk) = 132,9.
S) tépés; 1,50 g (11,36 mmél) 2,2-01^0111-(1,3jdíoxán-5-ol, 1,85 g (11,35 mmél) N-hídrox's-ftalirnid és 2,98 g (11,35 mmői) trifenil-foszfin 30 ml vízmentes tetrahörofuránnal készült és 0cC hőmérsékletre lehűtött oldatához keverés közben 2,3 ml (14,75 mmól) dietil-azodikarboxlláfot adunk. Az így nyert oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 3 óra hosszat végzett keverés után az elegyet vákuumban betöményítjük, kloroformot adunk hozzá, amíkoris fehér színű szilárd termék válik le. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és betoményítjük. A maradékot őszlopkromatográflás művelettel tisztítva (sziíikagéi, hexán/etil-acetát 4:1} 1,74 g 2-(2,2* »fc fc » * * * fc * fcfcv $ * fc·
-dimetll-[ 1,3]dfoxán-6-ii-öxí)-ízómdob1 <3-dIont kapunk 55%:
'H-NMR (400 MHz, DMSO~d6), ö; 7,83 (s, 4H), 4,11-4,12 (m, IH), 4,:04-4,09 (m, 2 3,92-3,96 (m, 2Ή), 1,32 ís, 3H), 1,25 (s, 3H). TS (APCk) = 278,0.
i4.
epés: 1,72 g (6,20 mmől) 2-(2,2.-dlmetlH1,3jdioxán-5-ll-oxl)-lzoindol-t3-dion 15 ml diklór-metánnal készült és CTC hőmérsékletre lehűtött oldatához nítrogéngáz bevezetése és keverés közben 0,36 ml (6,82 mmől) metíl-hldrazint adunk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 óra hosszat végzett keverés után a reakcióelegyet vákuumban hetoményííjűk és diefil-éfert adunk hozzá. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítve és a szürletet betöményltve 0,97 g O-(2,2-dimetil-[1,3l~dícxán-5~ll}-hiároxíl~amint kapunk sárga színű olaj formájában (hozam: 100 %).
’H-NMR (400 MHz, DMSO~d6), S: 5,98 (széles s, 2H}, 3,84-3,87 (m, 2H), 3,66-3,68 (m, 2H), 3,30-3.35 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H). TS (APCH) χ 147,9.
A) Lépés: 1,63 g (10,0 mmól) N-hidroxí-ftaiimld (Aldrich) 50 ml vízmentes etanolia
1,4 ml (12,0 mmól) 1-brőm-3-metil-but-2-ént (Aldrich) és 0,67 g (12,0 mmől) káíium-hídroxidot adunk. A reakciőelegyet 50°C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, vákuumban betőményítjük, a maradékot etil-acetatban feloldjuk, majd vízzel extraháijuk. A szerves fázist vízzel kétszer, telített nátjlt ol íum-klohd-öídattal szintén kétszer mossuk, az szerves nátriumszulfáttal szántva, szűrve és vákumban betöményltve fehér színű szilárd termékhez eíKUion őszi
ISZti (szilíkagél, 10 % metanoIZdiklör-metán) 0,53 g 2~(3~metikbuf-2-enll-ox0-izoindol-1,>
ím; 23 %).
***>
«** · «í*
Ή-NMR (400 MHz, ÖMSO-ds), S: 7,81 (s, 4H). 5,38 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 4,57 (d, 2H, d 4 ,6 Hz), 1,67 (s, 3H), 1,62 (s, 3H). TS (APCH) = 232,0. *
6) Lépés: 2-(3-mefil“büt-2-eniÍ-oxi)-izoíndol-1,3-diont tec-butanol/THFZH2O oldatban (10 mi/3 mí/1 ml) feloldunk, majd az oldathoz 0,085 g (0,73 mmól) N-metíl-morfoHn-N-oxidot és katalitikus mennyiségű kálíum-ozmát-dihidrátot adunk. A reakeióelegyet 17 óra hosszat keverjük, majd telített nátrium-metabiszulfát-oídattal megholtjuk és etil-acetáttai kirázzuk. A szerves fázist nátrium-metablszulíáttai, telített nátrium-klorid-oidatíal kétszer mossuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban betöményítve 2-(2,3-dihidroxi~3-mefíl~butoxí>ízoindoí-1,3-dionhoz jutunk tiszta olaj formájában, az így nyert olajhoz 10 ml dlklór-metánt, 0,12 ml (0,75 mmól) 2,2-dimetoxi-propánt és katalitikus mennyiségű pToluolszuifonsavat adunk. Az elegyet 17 óra hosszat kevegük, ezután vákuumban betöményítjük, majd efíí-acetát és viz elegyével kirázzuk. A szerves fázist vízzel kétszer, telített oátdum-klohd-oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 0,158 g 2-(2,,2,5,5-teframetii:-(1 ^jdioxolán^-il-metoxij-izolndoí-l ,3-díoní kapunk halványbarna színű szilárd termék formájában (hozam: 77,1 %).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6), 8: 7,82 (s, 4H), 4,12-4,26 (m, 2H), 4.04-4,07 (m, IH),
1,22 (s, 9H), 1,17 (s, 3.H), 0,97 {a, 3H).
C) Lépés; 0,158 g -(0,,52 mmól) 2-(2,2.5,5~telrametih[1 !3jdioxolán“4~lí-metoxi)-izoíndol~ -1,3-díont 3 ml diklőr-metánban feloldunk, az oldatot Ö*C hőmérsékletre lehűtjük, majd 30 pl (0,57 mmól) meti-hidrazint adunk hozzá. A jes 't Af >ss gyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, A reakeióelegyet dietil-étenel meg
hígítva, a szilárd anyagot szűréssel eltávölítva, majd a szürletet vákuumban betörné-;,.:.
X nystve 0,042 g 0-(2,2,5.5-tetrametll-(1 ,3jdloxolán-4-lí4metll)-hldroxsí-amlnt kapunk sárga’« ·>
fr't'ü színű olaj formáiéban (hozam: 46 %).
Λ * »«« Ή-NMR (400 MHz.. DMSO-ds), ő: 6,08 (széles s, 2H). 3,84-3,87 (m, 1H), 3,50-3,59 T4v 2H). 126 (s, 3H), 1,19 (s,3H). 1,16 (s, 3H), 0,94 (s, 3H). TS (APCH) = 176,9.
E/őád/tás; (7ŰE) képietű vegyűtet
A) Lépés: 1,82 g (10,0 mmél) D-mannlt 21 ml tetrahidrofuránnal és 9 ml dimetí
-formámIddai készült szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 0,02 g (0,1 mmöl) p-toluelszulfonsav-monohídrátot:, majd ezután 2,8 ml (0,023 mól) 2,2-dimeloxs-propánt adunk. A reakciéelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd újabb adag 2,2-dimetoxi-propání (0.3 ml, 2.4 mmél) adunk hozzá. A szuszpenziőt 4ö-45*C hőmérsékletre felmeleg ltjuk, majd 2 óra hosszat keverjük. 1,8 g (0,018 mól) nátrlum-hidrogén-karbonáttal a savat: semlegesítjük, maid az elegyet 30 percig keverjük. Az Na2CO3 felesleget szűréssel elkülönítjük és 5 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet betöményítjük. A visszamaradó halványsárga színű olajhoz 15 ml toluoít adunk, majd az elegyet 3-5X hőmérsékleten keverjük, amíg halványsárga színű nyúlós szilárd anyag nem képződik. A szilárd anyagot szűrjük, majd 2x5 ml hexánnal mossuk. Az így kapott terméket vákuum szárítószekrényben 18 óra hosszat szárítva 1,24 g 1 ;2:5,6-di-O-izopopl:5idén-D~m:ann:itet kapunk csaknem fehér színű szilárd termék formájában (hozam: 47,3 %). Op.; 110-113°C.
Bl Lépés: 50 g (0,191 mól) 1,2:5,8-di-0~ízopropilldén-D-mannit 700 ml vízzel készült oldatához 20 g szilárd nátrium-hídrogén-karbonatot adunk. Az oldatot a szilárd anyag feloldódásáig: keverjük, majd jeges-vizes fürdővei lehűtjük. Az oldathoz részletekben x
* ♦ « · «β ♦♦ lassan 815 g (0,381 mól) szilárd nátnum-peqodátot adunk. Ekkor esztel hető. A fehér színű elegvet szobahömérsékl *« * » « ♦ ♦ «* nálnum-kterld: hozzáadása után az elegyet 15 percig tovább keverjük, A fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet jeges-vizes fürdőn lehűtjük és lassan szilárd nátríum-bőr-hidridet adagolunk hozzá. Gázfejlődés indul el. Az elegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd egy éjszakán át keverjük. A fejszém elegy eközben tiszta oldattá alakul. A vizes oldatot diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Á szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattai mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva (8)-(+)-(2,2-dimetlHl .Sjdloxoíán-Z-iíj-metanolf kapunk színtelen olaj formájában, amit nagyvákuumban szobahőmérsékleten egy éjszakán át szárítunk; így 34,82 g termékhez jutunk (hozam: 60 %). TS (ÁPCH-) = 133 (M* + 1),
7f
A) Lépés: 83,8 g (0,477 moh L-aszkorbinsav 600 ml vízzel készült oldatához 8,3 g 10 %-os Pd/C-t adunk. Az elegyet Parr-féle készülékben 3,3x10'5 Pa nyomáson 62 óra hosszat 18°C hőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet vákuumban betoményltve és 50°C hőmérsékletö vákuum szárítószekrényben 18 őrá hosszat szárítva 81,0 g csaknem fehér színű szilárd terméket kapunk (L~ -guíonsav-y-lakton) (hozam; 96 %). Op.: 182-184*0,
BI Lépés : 25,0 g (140,3 mmól) L-gulonsav-y-laktont 140 ml tetrahidrofurán és 200 ml dimétil-fermamíd elegyében feloldunk. 2,67 g (14,0 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát hozzáadása után a reakcióelegyet jeges-vizes fürdőn 0-5°C hőmérsékletre lehűtjük, Az elegyhez 22.,4 ml (182,4 mmól) 2,2-dímetoxÍ-propánt csepegtetünk,, majd szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegye! 24,0 g szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük, majd 1 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és. .
*·*’
A THF-fet vákuumban eltávolítjuk. a DMF-et nagyváf »
bán íedeszfilláijük. A visszamaradó narancssárga színű: szilárd- anyagot 300 ml toíuoííal eldörzsölve, szűrve és 20 ml toluoiíaí mosva, majd 40°C hőmérsékletű vákuum szárPA' tószekrényben 3 napig szántva 28,9 g 5,S-izöprGpiíidén-L-guíonsav-y-íaktont kapunk halvány narancssárga színű szilárd: termék formájában (hozam: 94 %) Op.: 155158X. TS (AFGH) = 219,0 (MM).
C) Lépés 15,1:8 g (69.5 mmöl} S.S-CAízópropilldémt^ulonsav-Té-lakton 0,3 liter vízzel készült szuszpenzlójához keverés közben kisebb adagokban 3-S°C hőmérsékleten szilárd nátriüm-perjodátot adunk. Az elegy pH-ját normál vizes nátrium-hldroxid-oídattal
5,5 értékre állítjuk. A szuszpenziőt szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük; 20,0 g telített nátrium-kloríd-oldattal telítjük,: majd szűrjük. A szörlethez 3-5X hőmérsékleten kisebb adagokban 10,5 g (0,278 mól) nátrium-bőr-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 δ óra hosszat keverjük. A felesleges mennyiségű nátrium-bór-hldrid elbontására 100 ml acetont adunk az elegyhez, majd a keverést 30 percig folytatjuk. Az acetont csökkentett nyomáson eltávoiítva és a vizes maradékot 3x300 ml dl klór-metánnal és 3x300 mi EtOAc-vei extrabáíva, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és íedesztliiálva 5,07 g (R)-H>(2.2-dimeb:l· ~[1 .Sjdioxolán-á-íij-metanolt kapunk színtelen tiszta folyadék formájában (hozam, 55,7 %). TS (APCk) ~ 132,9 (ΜΆ}.
(F§-O~(2, és amin; (72£a) és (72EÖ) képíetü vegyületek *
118 » *
Φ: ít · *
Az (R>G-(2)2-dimetíh(1,3]díöXölán-441-mefil)-hídroxH-amint és (S}-G~(2,2-dimef
-[1,3]dsoxoián~4~H-metH)~hÍdröxH-arnÍnt (S)-(+)-(2,2-dímetíl-í1,3]díoxoián-4-íl)-i
9ÍX Φ és (Ε)-(~)-(2,2-ό1πιβΰί~[1(3|0ίοχο1Αη~4Α1)~πιοί3η0ΐό0ΐ kiindulva állítjuk elő az alábbiak':!.
szerint eljárva:
A) Lépés: Mechanikus keverővei és adagoló tölcsérrel ellátott 3 liter térfogatú gömblombikba 83,0 g (0,418 mól) .N-hidroxi-ftallmídet és 1,2 liter tetrahidroíuránt toltunk nitrogénatcmoszférában. Ezen öldathoz 109,2 g (0,418 mól) tníeníí-foszfínt és 55,8 g (0,418 mól) (R)- vagy (S)-(2.2-dimetrf-í1,3jdiöXölán~4-íl)-metanolt adunk. Az elegyet
3-5*C hőmérsékletre lehűlök, majd 85,2 ml (0,541 mól) dietll-azödlkarboxilátot csepegtetünk hozzá, miközben az elegy belső hőmérsékletét 15°C alatt tartjuk. A reakcioeiegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 18 óra hosszat keverjük, Á tetrahidrof uránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó narancs színű szilárd anyaghoz 0,5 liter díklor-metánt adunk, majd az elegyet 1 óra hosszat keverjük. A keletkezett fehér színű szilárd anyagot (Ph3PÖ) szűrjük, majd 0,1 liter diklőr-metánnal mossuk. Az oldószert eltávolítva a visszamaradó szilárd etanoít adunk. Az elegyet 3-5s€ hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A fehér színű szilárd anyagot szűrve és kismennyiségű hideg EtOH-val mosva, majd 40*0 hőmérsékletű vákuum szárítószekrényben szárítva 112,5 g (8)~ vagy (R)-2~(2,2-dimetíh -[1 (3Idioxolán--4-il-meto.xí}-ízolndol-1,3-diont kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 97 %).
Ή-NMR (480 MHz, COCí3), δ: 1,33 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 3,98 (m, IH), 4,15 (m, 2H).
4,30 (m, IH), 4.48 (m, 1H), 7,59 (m. 2H). 7,84 (m, 2H). TS (APOR) = 278 (MM).
B; Lépés: 74,9 g (0,27 mól) (S)- vagy (R)~2~(2.2-dlmetll~í1:3jdioxolán-4-lí-rnetöxip -izöíndol-1s3“dion 480 ml diklór-metánnal készült és S-SX hőmérsékletre lehűtött el♦ * ,< « ♦
119 ♦·* ·* *** * « • * ♦ * X *
χ-φΐφΦ
15,8 mi (0,29 mól) meííi-hídrazlnt csepegtetünk. A szüszpen^ .
*xx *♦· * zió színe sárgáról fehérre változik, A hűtéshez használt fürdőt eltávolítjuk, majd az éle~“\:
ΦΦ A * *
*.XJÍ gyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az így nyert szuszpenzíőt rotációs 7♦ ♦ * *:
bepártón betoméoylfjük. A fehér színű szilárd anyaghoz 0,5 liter dietk-éted adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A fehér színű csapadékot szögük, majd 0,2 liter dietií-éferrel mossuk. A szürietef rotációs depódon betőményítve 39,0 g (S)- vagy (R )-0-(2,2-dlmeth~í1,3 jdioxolán-4-il-metil)-hldroxíi-amint kapunk (hozam:: 98.3 %).
Ή-NMR (400 MHz, CDCh), δ:
4,33 (ro, IH), 5,39 (ro (S, 3H), 1,42 (s, 3R), 3,73 (m, 3H). 4,1 Ή ~ 148,1 (M +1).
$ (m,
O~am/no-eó7)-ó/tírox/Aamm~ő/őrok/onő;
kép/eto veA 48. előállításnál leírtak szerint eljárva és 2-fenil-amlno-etanelbél kiindulva állítunk elő O-(2“fe;níl-amlno-etil)-hid:roxií-amínf: az előállított vegyületet bldroklorídső formájában különítjük el, a só lecsapásához éterrel készült sósavoldatot használunk.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d©), Ö: 7,12 (t, 2H, d χχ 7,7 Hz), 8,72-6,61 (m, 3H), 4,16 (t, , J XX 5,4 Hz), 3,35 (t 2H, d = 5,4
*) (L k 6/őá//rtás; (2-Am/no-oxéeő'0-meP7»karőam/dsav~tere-buft7-észter;
fű vegyo/ef és: {2~Hidroxi-eti}~metil-karbaroidsav~terc~hutil-észfert á elő a korábbiakban leírtak szerint (Mewshaw, R, E, és munkatársai, X Med. Chem. 42, 2007 (1999)].
B) Lépés: 7,10 g (40,5 mól) (2-bldroxí-etH)-mefií-karbamídsav-fere~:butfeészfer; 7,17 g (44,0 mmől) N-hidroxi-ftalímíd és 11,5 g (43,8 mmől) thfeníhfoszfín 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 45 pere alatt dletil-azoφ < ' * ϋίφ* φ φφ Φ ♦ '» ί
φ·» φ ·*· *·» kí. Α csepegtetünk. Az így nyert reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 óra '* » * majd vákuumban betöményítve sűrű olajhoz jutunk. 200 mi kloroform *, után az oldatot lehűtjük, így dietií-í.2-hidrazin-dikarboxiiát kristályosodik* szűréssel elkülönítjük a szürletet betöményítjűk, majd hexánnal//. t . Az oldathoz egy trlfenil-foszfln-oxid kristályt adunk. Az így keletkezett *
Φ «♦ « ΦΦ « Φ ♦ ΦΦ triíenlí-foszfih-oxíd kristályokat szűréssel elkülönítve, a szűrletet vákuumban betörnényítve és sziíikagéíeh kromatográfiás művelettel tisztítva 12,8 g [2-(1,3~díoxo-TS-díhídroizoíndol^-iS-oxij-etiO-metii-karbamidsav-terc-butil-észtert kapunk színtelen olaj formájában (hozam: 38 %).
^H-NIVÍR (400 MHz, DMSO-ds). 8: 7,86 (széles s, 4H), 8,55 (széles s, 4H) 4,24 (t, 2H, 3
0.0 d ~ 5,4 Hz),:
(széles s. 3H).
C) Lépés: 4,5Ö g <14,0 mmől) j2-1,3~dÍQXo-1,3-dihídroizolndoh2-íl-oxí)-efsl]~mefÍI~karbamidsav-terc-butlhészler 40 ml díklőr-metánnal készült oldatát 0,78 ml (14,7 mmől) metil-hidrazinnal kezeljük, majd a reakolóelegyet szobahőmérsékleten 6 óra bosrzat keverjük. 80 ml dietil-éter hozzáadása után a homogén oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és 80 ml dietil-éterrei mossuk. A szűrletet betöményítve, majd a keletkezett csapadékot szűrve és a második szűrletet is betöményítve 2,83 g (2~amínö~oxi-efd)-metíl~karhamídsav-íere-butihésztert kapunk viszkózus olaj formájában.
Ή-HMR (400 MHz, CDCh), & 3,73 (t: 2H, J ~ 5,2 Hz), 5,45 (széles s, NH2), 3,46 és 3,42 (széles s, 2H), 2,86 (szeles s, 3H), 1,25 (széles s, 9H) TS (APOR) ~ 191,1.
» »» »** J /'» .·* * A ' ' * * » ί·· .* » » · κ* > *
3A5-TriftuoHH
-2ihámmofűlt
A) Lépés: 3,60 g (8,84 mmól) 2-(4-jód-2-metH-feniS-amíno)~3,4,5-thfSuor 1,09 g (10,5 mól) G-(2-vinil~oxi~etil)-h!droxíi~am1n és 2,80 ml (16,0 mmól) dü -etil-amin 50 ml díkíór-metáhhál készült oldatához 5,28 g (10,1 mmöl) benzötrtazol -oxí~frísz-pírrokdino-fös2fónium-hexafluör-foszfáfot adunk. Az így nyert oldatot •14 hőmérsékleten 90 percig keverjük. A reakcióelegyet 100 ml dietil-éterrei meghigítjuk, 3x50 ml vízzel és 50 ml telített náthum-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban beföményífjük. A maradékot szilikagéien kromatográfiás művelettel tisztítva 3,17 g 2-(4-jdd~2~metii-fenií-amíno)-3,4,54nfluor~N~(2-vínii~oxi-etoxi)~benzamidot kapunk halványsárga színű hab formájáés: 3,00 g (8,09 mmól) 2-(4-jód~2-metíl-fenil-amino)-3,4,5-trÍt1uor-N-(2~vjníf
-oxi-etoxl)-benzamld >30 ml etanollal készült oldatát 18 ml (18 mól) normái vizes sósavoídattal kezeljük. Az így nyert oldatot szobahőmérsékleten 2,5 éra hosszat keverjük. 50 ml víz hozzáadása után a szuszpenzíőt leszűrjük, A szilárd anyagot etanol/víz 1:1 arányú elegyével (150 ml) mosva és metanolfacetonbol áíkhsíátyosítva 2,12 g IM~(2-hldroxi-etoxíl-Z-íA-jód-O-metli-fenil-amínoHSA^-trífluor-benzamidhoz jutunk (hozam: 75 %). Op.: 2Ö5~2G7°G (bomlik), 'H-NMR (400 yiHz, GDCl), 3: 1135 (széles s, IH), 8,13 (s. 1.H), 7,54 (dd, 1H, d ~ 8,9,
3,7 Hz), 7,47 (d, IH, d = 1,0 Hz), 7,32 (d, IH, d = 8,5 Hz), 8,41 (dd, IH, 3 = 8,1, 5,0 Hz), 4,89 (széles s, IH), 3,79 (széles s, 2H), 3,52 (széles s, 2H), 3,30 (s, 3H)>
TS (APÓI*)« 487,1, TS (ARC1-) == 485,1.
*** *
alapján' C: 41.22/41,
Elemanalízis, számított/taláít a C^H^FslNsÖg 3,03/2,91, N: 6.01/5,79 %.
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 2-11. példák vegyületeít
H:
Φ» *·.$ * X » *
»* ♦«
κ.......
> Φ ♦ *
Φ * * « > ·> κ3,4-Oifiyof~
-2-(4-iéd-2il-amboFbenzamid; (2)
Op.: 131-183*0. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds), 8: 11,87 (s, IH), 8,50 (s, IH), 7,49 (s, IH), 7,40 (dd, IHJ = 7,3, 8,6 Hz), 7,35 (dd, IH,J = 8,3, 1,7 Hz), 7,18 (dt, IH,3 ~ 7,3,
9,3 Hz). 6.48 (dd, ÍR, J - 8,5, 5.6 Hz), 4.70 (széles s, IH), 3,81 (széles s, 2H (széles s, 2H), 2,21 (s, 3H). TS (APÓK) = 449,1 TS (APCI-) = 447,1.
Elemanalízis, számított/taláít a C^HisF^INyOs képlet alapján,· 42,88/42 94 3,37/3.39, N: 8,25/6,05 %.
3. példa
24240«
sdszer: Az ί, példában Ismertetett módszer szerint járunk el. Op.: 173-175ÖC
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dg), δ; 11,93 (széles s, 1H), 8,85 (széles s, 1H), 7,76 (d, 1HJ = 1,7 Hz), 7,48 (dd, TR, J = 8,8, 1,7 Hz), 7,44 (dd, IH, J = 8,5, 6,2 Hz), 7,25 (dt, 1H. J ~ 8,5. 9,3 Hz), 6,58 (dd, IH, J = 8,5, 6.4 Hz), 4,70 (széles s, IH). 3,88 (széles s, 2H). 3,56 (széles d, 2H, J = 3,9 Hz). TS (APOR) = 469,0, TS (APC-I-) ~ 467,0. Elemanalízis, számííoíí/íaíálí a C«Hi2CIF2tN2ö3 képlet alapján: C: 38,45/38,80, H: 2,58/2.53, N: 5,98/5,91, F: 8,11/8,08, 1:27,98/27,43%.
B) Módszer: 10,0 g (17,4 mmol) 2~(2~klór-4-jéd-fenlFamíno)~3,4-difÍuor-benzoesav~ -pentaíluor-fenll-észter 36 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 1,8 g \<»ν
I 4 · ··*♦ ΐί λ* *· (20,8 mmói) 2-(amino-oxlfetanolt és 6,0 ml (34.8 mmói) N^'-dlizopropil-etíl-amint <· X ♦ ♦Φ Αφ adunk. Az igy nyert oldatot szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakció-, :
** eiegyet térfogatának 20 %~ára betöményítjük, majd 360 ml etil-acetáttal meghígítjuk.
Az így nyert oldatot 8x60 ml vízzel és 2x80 ml telített nátnum-klohd-cídattai mossuk, Af f;
* szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; a keletkezett fehér színű szilárd anyagot kromatográfiás művelettel tisztítva (szHxagél, eluens; etii-acetáf/melano! 9:1) 7,31 g 2-(2-klőr-4-jód-fenH~amino)~3,4-dlfíuor~H~(2-hldröxketoxi)~benzamldhoz jutunk fehér színű szilárd termék formájában. Metanolból végzett átkhstályositással anabtikaiíag tiszta anyagot kapunk: az így azonos az A) módszerrel előállított d~efoxi)-Penzamíd; (4)
Ή-NMR (400 MHz DMSO-ds}. 8: 11,88 (széles s, 1H), 9,81 (s, IH), 7,85 « 1H, J 2,0 Hz), 7,64 (m, IH), 7,80 (dd, IH, d = 8,5, 1,9 Hz), 7,31 (d, 1H, d = 8,3 Hz), 7,00 (dí IH, d - 11,7, 2,5 Hz), 8,75 (td, 1H,J = 8,5, 2,5 Hz), 4,73 (széles s, IH). 3,90 (t, = 4,8 Hz),3,60 (széles t, 2H, J = 4,2 Hz). TS (APCH) = 451,0 TS (ARCÍ-) = 449,0. Elemanallzls, számítotthalált a C^H^CIFdhfCA képlet alapján: C: 39,98/40,07, H: 2,91/2,83, N: 8,22/8,11 %.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds), δ: 9,16 (széles s, IH), 8,87 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, d = Hz), 7,51 (dd, IH, J = 8,4, 1,7 Hz), 7,37 (dd, 1HS J ~ 7,8, 6,6 Hz), 7,02 (d, IH, =
1,7
8,3 :*<»·:· * <: *:*::Φ*:
»· ·* » ·> * « t * * ♦ »kxí »♦ '
Hz), 8,59 (dd, 1Η, J = 12,2, 2.4 Hz). 6,41 (m, IH ),4,08 (t, 2H, d = 4,2 Hz), 2,22 (s, 3H). TS (AROH) = 431,0 TS (APCl-) = 421
Hozam: 98 %. Op.: 183-184,5:5C. H-NMR (400 MHz, DMSO~d6), 8: 8,46 (s, 1H), 7, (d, ÍR J = 1,7 Hz). 7,58 (m, IH), 7,44 (dd. IH, d = 8,5, 2,0 Hz), 6.54 (dd, IH, d =
5,4 Hz), 4,70 (széles s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,54 (s, 2H). 1?SF~NMR (378 MHz, DMSOO, δ: -137,03 (d, 1F, d = 20,2 Hz). -141,04 (s, 1P), -154,73 (s, 1F). TS (APCl4) = * (K<H1, 100 ), TS (ΑΡΟΓ) = 484,9 (M-1, 50), 429,9 (100), IR (KBr): 3337 (CHH elnyújtott), 1852 (0=0 elnyújtott), 1502 cm'1.
Eiemanalizis, számltctt/találi a CtgHíiCIFalHaOs képlet alapján: C: 37,02/37,18, H:
.9
7.
TS (APCl·) = 469,0 (M+1,
Hozam: 21 %. Op.: 174-178*0. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dg), 6: 11,7 (s, IH), 7,53 (d, IH, d = 7,1 Hz), AB{7,43 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,63 (d, 2H, d = 7,8 Hz}}, 4,87 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,49 (s, 2H). 1SF~NMR (376 MHz, OMSO-dR 8; -134,59 (s, ),07 (d, 1F, d = 17.7 Hz).
TS (APCT) = 487,0 (M-1, 40), 408,9 (100). IR (KBr);
1838 cm1 (C=O elnyújtott).
Eiemanalizis, számltott/taláit a Ο·.5Η12Ο1Ε2ΙΝ2Ο3 képlet alapján: 0:
H:
2,58/2,43, H: 5,98/5,94 %, κ *
ΦΦΦ» ΧΦ (400 MHz, OMSO-dg), δ: 11, ί Η), 7,49 (d. 1 Η, J = 8,6
125 ♦ Φ φ·*«*
Hozam: 36 %. Op.: 117-119%). ΉΤ (s, 1 Η), 9,62 , 7,27 (m, 1Η),
6.64 (d, 1 Η, J = 11,2 Ηζ),6.70 ím. 1 Η), 4,73 (széles s, 1 Η), 3,90 (m, 2Η), 3,80 (m (4
7.6$ , 1 Η, J - 10,5 «* A
X- «:
«φ
F-NMR (376 MHz, DMSO-ds), ö; -106,74 (s, IF), -124,63 (s (APCF) = 435,0 (ΜΊ, 100) TS (APC1) ~ 433,0 (M-1 1638 (OO elnyújtott! 1597 cm't
Elemanaíízis, számítoti/taíált a Ci5Hi.;F?jN2O3 képlet alapján C. 41,49/41,52, H: 3.02/2 97, N: 6,45/6,18 %.
)73,(
3<4-Ö1flaor-2-<2-fíuor-44éd>'
A) Módszer: A 32. példában leírtak szennt eljárva álltjuk elő a cím szerinti vegyü Hozam: 54 %. Op.: 155-156°C.
Ή-ΝΜΡ <400 MHz, DMSO-ds), δ: 11,83 (s, 1H), 8,69 (s, IH), 7
1,5 Hz), 7,36 (m, 2H), 7,19 (m, IH), 6.65 (m, IH), 3,82 (s, 2H). 3,
1H, J = 11,0,
Τδε (37( ),ő: -128,18 (s, IF), -133,11 (s, IF), -144,16 (s, 1H).
TS (APCn = 453,0 {MM, 100) TS (APCT) = 451,0 elnyújtott), 1641 (G~O elnyújtott), 1610 cm'!
Elemanaíízis, számitott/taíált a C«H«F3lN2O2 képlet alapján: C: 39,84/39,99, 2,87/2,81, N: 6,20/8,20%.
10. példa
5^ΚΙάΓ“34·ό111οοΓ-2Η24Ι»οΜ4θ£ΐ4οη1Ι^ίηι ), IR (KBr): 3349 (Ό-Η
Hozam: 96 %. Op.: 180-180,5*0.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dg), 4; 11,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7,34 (d
J ~ 8,8 Hz). 6,72 (m, 1H), 4,70 (széles s, IH), 3,82 (m, 2H). 3,55 (s, 2H).
** χ· χ fcfc*
184,9 (M-1, 63), 424,9». :
,. 1809, 1490 cm'1, alapján: C: 37,02/37.30, H:f»
X «*♦ fcfc * »
fc
X « ^-F-NMR (376F-MHz, DMSO-d§), ö: -127,72 (s, 17,7 Hz). TS (APCO ~ 487,0 (M-M, 100), (100), IR (KBr): 3333 ÍO-H nyújtott), 1643 (C=ö ? Elemanalízis, számított/taláit a C^H iCIFJN?Cu
2,28/2,23, N: 5,78/5,83 %.
,13 (s, } = 4 fc* «Xfcfc fcfcfcvX fc fc X * * fc: fc fc: * fc *
5-ΒΓ0?η-3,4-ΟΙ1ί1ιιθΓ-2-(2-1ηρΓ-44084οηίΡΗηιίηο)-Ν-(2-Ηί£ίΓθχί-ο1οχ0^οηζ^Γηΐ0 Hozam: 100 %. Op: 189-190°C. 5H-NMR (400 MHz, DMSO-de), 0: 11,89 (s, IH), 8,70 (s, ÍH), 7,69 (d, IH, 3 = 8.1 Hz), 7,57 (d, 1H, 3 10,7 Hz), 7,34 (d, IH, 3 - 7,8 Hz),
6,73 (m, IH), 4,70 (széles s, 1H>, 3,81 (s, 2H), 3,54 (s, 2H). T-HMR (376 MHz, DOSO-dg), 8; -128,43 (s, 1F), -127,65 (s, 1F), -140,20 (d, 1F, 3 ~ 17,7 Hz) TS (APCO) 533,0 (95), 531.0 (MM, 100). TS (APCT) 531,0 (40), 529,0 (Μ-1, 42), 470,9
1484 cm'1.
Elemanalízis, számított/taláit a Ο^Η-πΒ^Ι^Ο?, képlet alapján: C: 33,93/33,89, H: 2,69/2,02, N: 5,27/5,13%.
42. példa
4,5-Dífjuor-Nn2-htdroxHet:oxíp2444od-2-meÍÍ-féníi-ammo)-benzamíd
2,98 g (0,533 mmól) 4!5-difkior~2-(2-fluc>r-4-jód-fenil-amíno)-benzoesav-penta~ fluor-fenií-észter dimetll-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,184 ml (1,1 mmól) diíizopropil-eH-amint adunk. A reakcióéi egyet egy éjszakán át ke vegük, majd az eiegyet fele térfogatára betöményítjük. Az oldatot 30 mi díeiiFéterrel meghígítjuk, 4x10 ml vízzel és 10 ml telített náínum-kíorid-oldattai mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az így nyert eiegyet szűrjük. A szOhetből az oldószert vákuumban eltávolítva, olajos szilárd anyagot kapunk flash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (3S g szihkagéí, el olajos szilárd anyagot etil” diens). Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a szilárd maradékot vákuumszivattyúval1 szántjuk.
* 4 * * * 4 * 4 ♦
0,107 g 4,5”dl3uor~N-(2-hsdroxi~eíoxs)-2~(4-jéd~2-mefil-feníl-amlnö)-benzamídof kapunk szilárd termék tormájában (hozam: 45 %). Öp.: 151,2-152,5*0.
Ή-NMR (400 MHz, (CD^CÖK 3: 9,22 (széles s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H, J ~
8,3, 1 (d, IH, 3 8,3 Hz), 641 (m, IH), 4,03 (t, 2H, J = 4.4
2H, J = 4,38 Hz), 2,23 (s, 3.H). !9F-NMR (378 MHz, (CD3)2CO), δ: -132,75, -152,81. IS (APOR) m/z = 478,9 TS (APCl·) m/z = 478,0.
, 3,69 (f,
Eíemanaíízis, számltott/taláit a ÖwHtsF2IN2Ö2 ke 3,39/3,19, N: 8,25/8,02 %.
pján: C: 42,88/42..79, H
A 12.. példa példák vegyületeít
13. példa általános szerint eh?
állítjuk esd a 138-ΒΓ0Γη”3,4~10ΙοοΓ-Ν42”ΗΗΓθχΙ-ο1οχΙ)-2(4”ΐο1”2-Γηο<8-ΙοηίΙ^/ηίηο
Op.: 203.2-209,6*0. 1H-NMR (400 MHz, (CD2)CO), 8: 8,82 (széles s, IH), 7,79 (dd, IH, J = 7,03, 1,47 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d, IH, -j = 8,79 Hz), 6,65 (dd, TH, J ~ 8,30,
5,88 Hz), 4,02 (í, 2H,J 4,64 Hz), 3,67 (t, 2Η, J = 4.64 Hz), 2,32 (s. 3H). 19F-NM R(376 MHz,. (CD3)2CO), δ: -128,85, -139,3 (d, J = 15,16 Hz).
Eíemanaíízis, számítottrtaíáíí a C;gHi48rF2IN2O3 képset alapján; C: 38,46/38,67, H; 2,68/2,62, N; 5,31/5,23, F; 7,21/7,23, Br: 15,18/15,32, 1: 24,03/23,3%.
14. példa
-242-kl
IUOF”·
MHz, (OD3)CO), δ: 1111 (széles s:t IH), 8,92 (széles s, 1H), 7,84 (dd, IH, J = 8,84, 2,2 Hz), 7,76 (d, 1H, d = 1,95 Hz), 7,64 (dd, 1H,
J = 5,54, 6.59 Hz), 8,77 (dd, IH, J = 8,54, 5,59 Hz), 4.40 (t, 2H, d = 4,39 Hz), 3,69 (t, J 2H, d = 4,59 Hz). WF~NMP (378 MHz, (CD.yCO) δ: -126,16, -137,47 (d. d = 17,89 Hz).
TS m/z: 548,9. 548,9 m/z (AP+): TS (AP+) m/z = 544,9 TS (AP-) m/z = 548,9. Elemanaíizis. számltötí/íatált a képlet alapján: C: 32,91/32,94. H:
2,03/1,95, N: 5,12, F: 8,94/6,57, 8r: 14,85/14,79, I: 23,18/22,91 %.
ΦΦ g '·♦ :♦ **
StX»« $
**♦ «♦»« ♦
t* $
Op.: 199,1-200,S°C. 1H-NMR (400 MHz, (CD3)CO), δ: 8,57 (széles s, 1H), 7,1 IH. d = 7,32, 2,2 Hz), 7,55 (s, IH), 7,41 (dd IH, d = 8,3, 1,71 Hz), 6,84 (dd, 1H, d 8,3, 5,86 Hz), 4,02 (t. 2H, d = 4,63 Hz), 3,67 (t, 2H, d = 4,88 Hz), 2,32 (s, 3H). WR (378 MHz, (CDHsCO), S: -134,75, -139,56 (t, d = 15,17 Hz).
TS (AP--H m/z = 483,0 TS (APÓI-) m/z = 481.0.
Elemanalízís, számítolt/talált a C^H^CIRsIN^Os képlet alapján: C: 39,82/39,91, H: 2.92/2,92, 14:5,8/8,0, F: 7,87/7,91, 01:7,35/7,39, 1:26,29/27,08 %.
Op.. 154,4-158,4^0. Ή-NMR (400 MHz, (CD3)CO), 8: 9,42 (széles s
1H.J = 7,57 Hz), 7,56 (d. 1H, d = 1,46 Hz), 7,58 (dd, IH, d = 8,3, 2,2 Hz), 7,18 (d, 1H? d =
8,55 Hz), 6,8 (dd, IH, J = 11,72, 6,59 Hz), 4,04 (í, 2H, d = 7,9, 4,4 Hz), 3,89 (t, 2H,d = 6,84, 4,64 Hz), 2,23 (s, 3H). W-NMR (376 MHz. (CD3)2CO), δ: -103,3. TS m/z = 508,9,
TS (AP+) m/z = 510.9, TS (AP-) m/z = 508,9, 506,9 m/z.
* ♦
8rBN5O3 képlet alapján: C: 37,75/37,63, H:
Bemanaíízís, számítoü/íaiaíí a (AsHis 2,97/2,7. N: 5.50/5,31 %.
PammoH^-difluor-N^-hi «* £ ♦ * *
♦ A* »
♦·* R * ·» »
* * * $ * *· « # * *
Ή-NMR (400 MHz, (CD3)CÖ), 3: 11,01 (széles s, 1H), 9,53 (széles s, IH), 7,79 (széles s, 1H), 7,67 (széles s, 1H), 7,59 (széles d, IH, J = 7,82 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,26 (széles s, IH), 4.03 (széles s, 2H), 3,7 (széles s, 2H). íSF-f (GD3)CO), fí: -132,54, -149,93. TS (AP<) = 489,0 TS (ÁP-) = 467,0.
Op,: 189,6-190,6¾. Ή-NMR (400 MHz, (C-D3)CO), δ: 11,00 (széles s, 1H), 9,1 (széles s. 1H), 7,65 (dd, IH, J = 11,23. 8,79 Hz), 7,59 (dd, IH, J = 10,26, 1,9£
7,51 (m, IH), 7,31 (í, IH, J = 8,8 Hz), 7,13 (ni, IH), 4,02 (t, 2H, J = 4,64 Hz), 3,89 (t 2H, 3 = 4,89 Hz). ®F~NM:R (378 MHz, (CD3)2CO)5 8: -125,9 (d, J = 50,55 Hz), -132,74, TS (AP-H m/z = 453,0,TS (AP-) m/z = 451,0. Elemanab'zís, számított/talált a C;5H;2F3IN2O2 képlet alapján: C: 39,84/40,22, H:
2.67/2.62. N: 6.20/6.03
5-Bí
4luor-2-(2-fluor~ammePN~(2>: 173-1,76¾. Ή-NMR (400 MHz, (ΟΟ3)ΟΟ), 3: 9,59 (széles s), 7,89 (dt 1 H„ d = 7,57 Hz), 7,62 (dd, IH, J = 10,26, 1,85 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,34 (t. 1H, J = 8,64 Hz), 7,03 (d, IH, 3 = 11,48 Hz), 4,04 (d, 2H, 3 = 4,39 Hz), 3,70 (d, 2H, 3 = 4,84 Hz). ’9F~NMR (376
MHz, (CDshCO). δ: -103,07, -124,7 (d, J = 53,1 Hz). TS m/z = 512,8, 514,8 m/z, ί AP+) m/z = 510,9. TS (APCI-) m/z = 512,9,
Elem analízis, számított/talált a . 0,17 G4Hgö2 , 0,13 CgH<4 ké alapján: 0: 38,88/38,65, H: 2,34/2,57, N; 5,13/5,18 *·»** et ’r
Üt
S-KlŐr-242-kíár-4-íád-fentl-amino)-34-dBuor-N-(2-hi<
Op.: 178-181*0. 'H-HMR (400 MHz, DMSO-ds), 5: 12,00 (s, IH), 8,80 ($, 1H),7.76 (s,
IH), 7,86 (d, IH, J 7,1 Hz). 7,47 (d, IH, 3 8,5 Hz), 8,68 (t, 1H, 3 7,6 Hz), 4,70 (széles s, IH), 3,85 (m, 2H), 3,56 (m, 2H). TS (APCH) 502,9/504,9.
Elemanalízis, számlíott/íaláit a. C^H^CbF^INgOs képlet alapján: C; 35,81/35,89, H: 2,20/2,25, N: 5,57/5,22, F: 7,55/7,72 %.
A 38. példában ismertetett általános módszer szerint eljárva állítjuk elő a 21-24,, valamint a 28-27. példák végyületeít.
Op.: 185-187*0. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d.s), 8: 11,73 (s, IH), 8,32 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J “ 8,5 Hz), 8,80-8,55 (rn, 1H), 4,89 (széles s, IH), 3,80 (széles s,
2H),3,50 (széles s,
Hl
Ί.0,
Elemanallzis, számított/talált a CisHnFJNaO? képlet alapján: C: 38,32/38,38, H: 2,38/2,15, N: 5,96/5,76, F: 16,18/15,87 %.
Φ «Φ Φ*«> **' >'**» ♦ Λ Μ * ♦ * >
Ορ.: 146,1-146,4^0. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-efe), 6: 11,82 (s, IH), 8.71 (s, IH), 7,47 « J - 11,1, 2,1 h 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 6,76-6,81 (m, 1H), „ 4,69 (széles s, 1H). 3,80 (t, 2H, J = < 4,0 Hz), 3.52 (t.. 2H, d = <4,0 Hz).
Elemanalízis, számított/taíált a C15H<2F?BrN2Ch képlet alapján: C: 44,47/44,58, H:
**·* **·♦ * X » φ « * < Φ
X *
2,89/2,88, N: 6,91/6,72, F: 14,07/14,01, Br; 19,72/19,80 οχ zU
Op.; 120,8-192,5°C. 'H-NMR (490 MHz, aceíon« 8: 9,40 (széles s, 1H), 7,67 (dd, m, IH), 4,05 (t, 2H, J = 4,64
I, J = 11,48, 8,79 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,37 (m 0, 3,71 (t 2H, J = 4,64 Hz).
ElemsnaMzls, számltott/találf a képlet alapján: C: 44,47/45,55, H:
>.: 142,1-142,5^0.
W-NMR (400 MHz, DMSO-dg), 6: 11,83 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,18 (dd, IH, d = 18,5, 9,4 HZ), 7,07 (dd, IH, J = 8,5, 1,3 Hz), 6,82-6,88 m, IH), 4,69 (széles s, 1H), 3,80 (t, 2H. 3 = 4.6 Hz), 3,52 (t, 2H. J = 4,8 Hz).
Elemanaíízis, számítotVtalált a C15H12CÍF3N2O3 képlet alapján: C: 48,95/50,16, H: 3,35/3,21, N: 7,77/7,70, F: 15,80/15,70, 01:9,63/9,94%.
a cím szerinti vegyületet; kiindulási anyagként 3,4-difluor-2-(2-τΊuor-4~jód-fenil·amino)-N~(2“ ••hidroxi-etoxi)-be,nzamldot alkalmazunk. Op.: 129,8-130.4'C.
0, o: 11,88 (s, IH), 8,72 (s, IH), 7,36-7,39 (m, IH), 8,825, 1H), 3,32 (t, 2H, J - 4.7 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 4,7 Hz).
fc «Μί fc *«* fcfc * *
Γ” * fc »· $· fc * fc fc fc. fc lízís, számított/talált a C-isH^iFshüOs ké
4.02/3,97, N: 8,89/8,81, F: 17,47/17,15 %.
áán: C: 85,22/55,16, H:
181.6-182.4*0.
$), δ: 11,89 (s,
Hz), 7,21-7.27 (m, 1H), 6,94-7,06 (m, 1H), 8,89-8,92 (m. (t 2H, J = 4,6 Hz). 3,53 (t, 2H, 3 « 4,6 Hz).
, számítött/íalált a Ο^ΗΐΤΙΡ^Ηζθ^ ké
J ~ 7.5, 1.9
IS S, IH), 43
G: 47,57/47,74, H;
^ö3, N :7.40/7,31, F: 20,07/19,76, Cl:9,
Op.: 141,1-141,8T. H-HMR (40Ö MHz, ÖMSÖ-ds), δ: 11,84 (s, 1H), 3,73 (s, IH), 7,34-7,37 (m, IH), 7,11-7,27 (m, IH), 7,04-7,09 (m, 1H), 6,89-8,93 Cm, 2H), 4,70 (széles s, 1H). 3,82 (t, 2H, J - 4,9 Hz), 3,53 <t, 2H, J = 4,8 Hz).
Elemanalízis, számított/talált a C15HI2F4N2O3 képlet alapján; G: 52,33/52,34, H: 3,51/3,39, H: 8,14/8,01, F: 22,07/21,93 %.
Lépés; 3.32 g (8,95 mmol) 4-Huor-2-(4-jód~2-metll-fenil-amino)-benzoesav díklór· ♦ 4 «4«Φ ♦ * *
X » * * » « 44» 4 ·**·
-metánnal készült ©légyéhez s -amint adunk. Az így nyert oldathoz 2,19 és
Lhi
-oxu-proptlj oldatot 100 m
-klorid-oldattal töményítjűk; i műveletié ) 2,82 ml (16,2 mmél) dl (10,85 mmol) Ö-[3-(terc-bu1 . 1,5 óra hosszat végzett *
fcfc « * *
*.♦.· *»4·# ♦' fc $♦*» *Jfc* *
-X <· fc fcfc v 4
4 kl-etil-szilanílaz majd 3x50 ml vízzel és 50 ml telített nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bei termékhez jutunk. A gumiszerű terméket percig 100 % hexán ·-·» 30 % étií-a^ használunk. Az egyesített frakciókból az oldószert vákuumban eltávolítva sárga színű gumiszerű terméket kapunk; ezen terméket vákuumszivattyúval mintegy 18 óra hoszszat szárítva 4,06 g N-[3-(terc-butíl-dímetii-szilanll-oxi)-propoxí]-4-^Gf-2-{4-jőd-2~ -metll-fenll-aminoj-benzamidot kapunk szilárd termék formájában (hozam: 81 %). Ή-NMR (400 MHz, CDCI3): δ: 9,3 (széles, s IH), 9,0 (széles s, 1H), 7,58 (s, ÍR), 7,49 (dd, IH, J = 8,3, 1,95 Hz), 7,38 (széles t, IH, J ~ 5,71 Hz), 7,05 (d, IH, J ~ 8,3 Hz), 6,65 (dd. 1H,J = 11,98, 2,44 Hz), 8,4 (széles t, 1H, J = 7,1 Hz), 4,14 (t, 2H, d ~ 5,81 Hz), 3,812 (L 2H, J « 5,82 Hz), 2.28 (s, 3H), 1,94 (g, 2H, J - 5,86 Hz), 0,9 (s, 9H), 0,08 (s, 8H). ;SF~NMR (378 MHz, CDCl2), 3: -105,25. TS (AP+) m/z = 559,2, TS (AP-) m/z ~ 557,1,
B) Lépés: 4,0 g (7,27 mmol) N-[3~(terq-butíl-dÍmetil-szllaníl-oxi)~propoxí]-4-fluor-2-(4~jod-2-metíí-féníl-amino)-be:nzamid 5 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten metanollal készült 5 mől/l koncentrációjú H2SO4 oldatot (0,073 ml, 0,364 mmél) adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd: újabb adag métanolos 6 mől/l koncentrációjú H;-SO4 oldatot (0,036 ml, 0,182 mmél) adunk hozzá. 2 óra hosszat tartó keverés után a reakcióelegy pH-jái telített vizes NaHCO3 oldattal (mintegy 1,5 ml) 7 pH-ra állít-
2.
.χ
X Κ9 fc « χ*»« Χ« ♦ » * juk, majd 35 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist 1x20 ml, és 2x10 ml etií-acetáttal extra háljuk. Az egyesített extrakíumokat telített nátríum-klorid-eldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az Igy nyert elegyet leszűrjük, a szűrtetbol az oldószert vákuumban elíávoliíva olajat kapunk, ezt vákuumszivattyúval egy hétvégén keresztül szárítjuk. Az olajat flash-kromatográfiás művelettel kezeljük, eluensként 50 percig 1GÖ % hexán -> 100 % etil-acetát gradienst alkalmazva. Az egyesített frakciókból az oldófc fc*>
♦ fc fc*fcfc.
fc *** fc £·· szert vákuumban eltávolitva szilárd anyagot nyerünk, ezt vákuumszivattyúval mintegy 6 óra hosszat szárítjuk, A szilárd anyagot hexán/etil-acetátból átkrístáiyos'ltva 2,4 g 4“fluör~N~(3-hidröxí-propoxi)~2-(4-jod~2”metiMenil-amino)-henzamidhoz jutunk szilárd termék formájában (hozam: 74 %}. Op.: 120,8-122,4^0,
Ή
2H), 7,5
4,12 (t , δ: 10,91 (széles s,
J = 8,54 Hz), 7,18 (d, IH, J = 8,34 ~ 6,11 Hz), 3,71 (t, 2H, 4 ® 5J (szeles s
8.72 rt fm,
X t
). F-NMR (376 MHz, (CD,)2CO), S: -108,14, TS (AP+) m/z = 445,1, TS (AP-) m/z = 443,1.
Elemanalízis, számítotf/taláít a C^HtsRNaOs képiét alapján: 45,98/45,78, H: 4,08/5,88, N: 6,31/6,14, F: 4,28/4,30, 1:28,57/28,27%.
A 28. példában ismertetett általános művelet szerint eljárva állítjuk elő 29-33. példák szerinti vegyüieteket.
5-Klor-334-dltfluor' d1~2H44ód-2-metí
Op.: 155,2-156,6^0. M-NMR (400 MHz, (széles s, IH), 7.66 (dd, IH, J -· 7,33, 1,9 1,95 Hz), 8,84 (dd. 1H, J = 8,55, 8,11 Hz), 4.
)2CO), 8: 10.98 (széles s, 1H), 8,70 (s, IH), 7,42 (dd, 1H, J = 8,54, (t, 2H, J = 6,11 Hz), 3,67 (t. 2H, 3 =
Λ /:
X *Φ ««»♦ ** ***♦ φ 4 Φ ' 0 0 -4 .
„ Φ * * ϋ <· X * * * * >«φ φ* Φ Φ*0« **
8,10 Ηζ), 2,32 (s, 3Η) íd, d - 17,67 Ηζ).
ÍZIS,
1,83 (m, 2Η). 1:”E-NMR (378 MHz. (CDfjCO), 3: -135,0, -139,63 (AP*) m/z 81 497,1, TS (AP-) m/z = 495,1.
t a C^HtgüiFsINsQs képlet alapján: C: 41,11/41,09, H:
3.25/3,87, N· 5,64/5 48, F: 7,65/7,63, Cl: 7,14/7,24,1: 25,55/25,57 %„
Φ0 0 X * ** *
·*.<♦« $
Op.: 158,8-160,8*0. Ή-NMR (400 MHz, (CD3)2CO), 8: 10,90 (szeles s, (széles s, 1H), 7,84 (d, 1H, 3 ~ 1,95 Hz), 7,72 (dd, 1H, J ~ 8,55, 1,96 Hz), 7,65 (
IH, d = 11,72, 2,44 Hz), 6,07 , 7,05
J ~ 8,55. 1,98 Hz), 7,39 (d, IH, d = 8Ή (td, 1H, d =: 8,55, 2,69 Hz). 4,13 (t, 2H, d = 6,34 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 6,10 Hz), 1,88 (m, 2H). i9F~NMR (376 MHz, (CD3)2CO), 6: -108,0. TS (AP*) m/z = 485,1, TS (AP~) m/z =
463.1.
Elemanallzls, számftott/taláit a C^H^CF1N2O3 képlet alapján: C: 41,38/41,41, H: 3,25/3,13, N: 8,03/5,84, F: 4,09/4,10, Cl: 7,83/7,82, I: 27,31/27,41 %.
31. példa
5“Brom~2-(2~Rí
Op.: 120-121*0. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d3), 8: 11,90 széles s, IH), 8,91 (széles s, I), 7,78 (széles s, 2H), 7,47 (d, 1H, d = 8,1 Hz), 8,67 (m, IH). 4,48 (széles s, IH),
3,89 (széles s, 2H), 3,47 (széles s, 2H), 1,73 (m, 2H). TS (APCH) =
Elemanalízis, számltott/talált a CigHnBrOlFsINaOs képlet alapján: C: 34,22/34,45, H: 2,33/2,38, N: 4,99/4,91, F: 6,77/6,72 %,
V ·χ Λ·»·: 4* « 4 χ ♦ * * ?
Ορ.: 151,8-152,4*0. H-NMR (400 MHz, DMSO-dg), δ: 11,74 (s, 1 Η), 8,71 (S, 1 Η), 7,58
L J ~ 11.0: Ηζ), 7.20-7.30 (m, 2Η). 7,16-7.22: (m, íHt 6,82-8,68 (m. IH), 4,48 * , ’* í «a» (széles s: 1H)„ 3,83 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,46 (t, 2H, 0 = 4,6 Hz), 1,87-1,70 (m Elemanalízis, számított/'talált a Ο·ι0ΗηΝΝ2Ο3 képlet alapján: C: 41,22/41,27, H; 3.03/2.67, N: 6,01/592, F. 12,23/11,97, I: 27,22/27,44.
Op.: 1313-131,9<:C. Ή-NMR (400 MHz, OMSO-dg), 3: 11,71 (s. 1H), 8,68 (s, IH), 7,54 (d, IH, J = 11,0 Hz), 7.20-7,36 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, IH), 6,80-8,68 (m, 1H), 4,38 (széles s, 1H), 3,74 (t 2H, J * 6,1 Hz), 3,38 <t, 2H, 3 = 4,2 Hz), 1,41-1,55 (m, 4H). Elemanalízis, számitott/taláit a CA-AsíN-Al képlet alapján: O: 42,52/42,81 H:
3,38/3,27, N: 5,83/5,56, F: 11,67/11:,61, í; 26,43/26,87 %.
34,
S-K példa
ΙόΓ-2~(2-ΗΙ0Γ-4-ΐόά-ίϋηΗ-%π^ίηοΗΝ-(2,3·-£ΐϊΚΐ€ΐΓθχΗρΓθροχ0-3,4-ΡΙΑυοΓ-0οηζ3ΓηΙ0 ιΙιΐ[ΐΐίι.Ίΐ<ΐΊ[ίι·ι·ι|ίπίηηιί»[·ίΐ·ίίί-~ίΚΓ~ΓΓ-**~Ά'.~ί~ί~.·τ.~η.~π.~ΓΤΓ.— nrj——.-.-rr.-.-rrrrrTinn'—n—i~———-*— ι-γγγτττπ~τπγτ~γ-—r- —rrnrrj j ir ir ír ir ú~~:-r-i-i—
A) Lépés: 5,80 g (9,51 mmól) 5~klór-2-(2-klór-4~jód~fenii-amino)~3,4-dffluor-benzoesav-pentafluor-feníl-észter 40 ml frissen desztillál tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés kézben 1,54 g (10,.5 mmól) 0~(2,2-dimetii-jl3]díoxolán~4-ii-metíl)-hid:röxll~ -amint és 1,8 ml (10,5 mmöl) dlizopropd-etll-amlnt adunk. 20 óra eltelte után az elegyet eíilaoeíáí és víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist vízzel kétszer, majd telített nátrium-klorid-oidattal szintén kétszer mossuk. Az elkülönített szerves fázist nátri um-szutíáttal szárítjuk,, szűrjük, maid vákuumban betöményítjük. A maradékot etil acetát/hexánbél átkhsfáiyosífássaí tisztítva 3,7 g 5-klor-2~(2-k1ór-4-)őd-feníl-amino)-N-(2,2-dlmetií-n>3ídiöxoián~4-ii-metoxi)~3,4-dlfluor~benzamidhoz jutunk fehér színű szilárd termék formájában (hozam; 67,9 %).
♦ ·> »♦»* ** -»*«»»· φ * 4 *
*
M-HMR (400 MHz, CDCh), δ: 9,82 (széles s, IH), 8,10 (szeles s, 1H), 7,88 (s, IH), 7,47 (széles s, IH), 7,40-7,43 (m, IH), 8,44-8,47 (mj H), 4,40 (széles s, IH), 3,974,20 (ro, 3H), 3,77 (t, 1H, 3 = 8,0 Hz), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). TS (APOR) = 573,0/575,0.
B) Lépés: 3,7 g (8,45 mmól) 5~któr~2-(2-k!ör-4-jőd-1énil-amlno)-H-(2!2~dímetil-|1!3j~ ~dícxolán~4-íS-metoxi)-3!4-díí!uor~benzamíd 20 ml metanol és 2 ml víz elegyével készült oldatához keverés közben 0,12 g (0,65 mmöl) p-toluolszulfonsavat adunk. 20 óra eltelte után a reakcióelegyet vákuumban betöményítjűk. Az így nyert maradékot etil* ·*«
4**
-acetát és viz elegyével kirázzuk. A szerves fázist telített MaHCCu oldattal kétszer, majd telített nátrlum-klorld-oldattai szintén kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nálriom-szulfáttaí szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjűk. A maradékot metanol/vízbői kristályosítva és a sziárd anyagot vákuumban 4Ö*C hőmérsékleten szárítva 5-klór-2~(2~klór~4~jód-fenil~amino)-N-(2,3-díhldroxi-prepoxí)-3,4~dlfluor-benz~ amidof kapunk. Op.: 152~154°O.
Ή-NMR (400 )MSÖ-d6), δ: 12,03 (s, IH), 8,83 (s, IH). 7,78 (s, ,, 7,f
IH, ~ 8,8 Hz), 7,47 (d, IH, d = 8.5 Hz), 6,68 (t, IHJ = 8,6 Hz), 4.83 (széles s, IH), 4,80
1), 3,68-3,76 (m rejtve). TS (APOR) = 533,0/536,0.
Elemanallzls, számított/talált a CjsH^CbFsIhhCu képlet alapján: C: 36,05/38,23, H: 2,48/2,40, N: 5,25/5.03, F: 7,13/7,14 %.
A 34 példában ismertetett általános módszer szerint eljárva állítjuk ele a 35-37.
(szeles s.
(m, ai eipéldák vegyületek
Φ χ ♦ Φ Φ**
Λ * X ' * * ♦ Φ φ * * *
Λ Φ ♦ Φ * ♦: *
Φ*> ν* * ·*«χφ *'· }ρ.. 67-89*. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dR, δ: 7,51 (s, 1 Η). 7,48 (d, 1Η, d ~ 8,3 Hz),
7,38 (d, TH, d ~ 8,5 Hz), 8,44 (dd, 1H, d - 8,3, 4,9 Hz), 3,94-3,93 (m, 2H), 3,89 (m, IH). 3,74 (abx A. IH, d - 11,7, 3,9 Hz), 3,81 (abx Β, IH, d = 11,5, 4,9 Hz), 2,30 (s,
3H). TS (APOR) ~ 513,8/515,0.
Eiemsnaíizis, számiíctt/talált a C^HieCFglNsÖ^ képlet alapján: C: 39,83/39 90, H: 3,15/3,23, N; 5,46/5,03, P: 7,41/7,20 %.
φφ «9 4
».♦ Φ *«*«
5-KlórOp.; 135-138*0. 'H-NMR (400 MHz, DMSO~ds), 3: 11,88 (széles s, s, IH), 7,85 (s. IH), 7,80 (d, 1H,J ™ 7,1 Hz), 7,51 (s
S;3 (db, IH, 3 = 8,3, 5,4 Hz), 4,51-4,52 (m, 2H)„ 3,86-3,88 (m, 2R), 3,53 (széles s
IH), 3,23-3,28 (cm, 1H), 2,20 <s, 3H), 1,73-1,77 (cm, IH), 1,45-1,48 cm, IH), TS (APOR) = 527,0.
Eíemanalizis, számított/talált a CM<sCIE2ÍN2ö.< képlet alapján; C; 41,05/41,12, tt
3,44/3,41. N: 5,32/5,13, E: 7,21/8,83.
Op.: 148-148*0. Ή-NMR: (400 MHz, DMSO-d®), 8: 11,92 (s, IH), 8,84 (s, IH), 7,78 (s, IH), 7,65 <d, 1H,d = 7,1 Hz), 7,47 (d, 1H, d = 3,8 Hz), 8,87 (dd, 1H, d ~ 8,3, 8,3 Hz), 4,54-4,50 (m. 2H), 3,98 (!, 2H,J = 8,3 Hz), 3,54 (t, IH, d = 4,2 Hz), 3,28-3,20 (m.
1,78 (cm, IH), 1,52-1,47 (cm, 1H). TS (APOR) ~ 547,0/548,0.
Eíemanaíizís, számitott/talált a Cr?Hv5CbF;?lN2O<í képlet alapján; C: 37,32/37,26, H
2,78/2,62, N: 5,12/4,99, F: 6,94/7,07 %.
φ Χίφ «*·*< κ* ·** <
φ «ΦΦ * Φ } X A X Α, Χ·
Φ ν>. ΦΦ * ♦*?* *'
Ν-(Χ2“0^ο1Π41,3]άΐοχο1όη·44Ι^θ1ρχΐΡ3<4^ίίΙυοΓ~2-(241ΰθΜ-|όό4οηίΙ^ιηΙοο)
Φ* φφ «* ♦
4,52 g (11,5 mmől) 3,4-difíuer-2-(2~fluor~4-jód-íenil·aminoj-benzoesav 20 ml fns- ff; sen desztillált tetrabddrofuránnal készült oldatához keverés közben -15*0 hőmérsékleten 2,85 ml (14,95 mmól) difenil-foszfin-ktorídot adunk. Az így nyert reakcióelegyet 36 percig ~15:’C hőmérsékleten keverjük. 1,26 ml (11,5 mmól) N-metlHmortolb hozzáadása után az elegyet -15°C hőmérsékleten 90 percig tovább keverjük. A reakciőelegyhez ezután 2,03 g (13,8 mmől) O-(2,2-dímeth-[1,3jdioxoián-4-il~metíl}-Ndroxil-arnint adunk, majd az elegyet -15°C hőmérsékleten 30 percig keverjük. 1,9 ml (17,25 mmöl) N-metil-morfolin hozzáadása után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 17 óra eltelte után az elegyet etíl-aeetáttaí meghigítjuk, majd telített NaHCO3 oldattal kétszer, ezután vízzel kétszer, majd telített nátrium-kioríd-oldattal kétszer kifázzuk. Az egyesített szerves fázistokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjűk. Az így nyert maradékot öszlopkromatográőás művelettel tisztítjuk (szilikagél, hexán/etíl-acetát 3:1). A megfelelő frakciókat egyesítve, vákuumban szárítva, etii-acetáVhexán eiegyből kiknstályosítva 4,12 g N-(2,2-dimetil~ l'1,3jdlololán-4-!l-mefoxh-3,4~difluor~2-(2“fluor-4-jód~feníl-amlno)-benzamldhoz jutunk haíványbarna színű szilárd termék formájában (hozam: 68,6 %). Op : 114-115°C.
H-NME Á
-17 s
-ds), δ: 11,69 (s, 1H), 8,62 (s, IH), 7,53-7,55 (m, IH), 7,31 , 1H, J = 15,9, 9,3 Hz), 6,60-6,65 (m, 1H), 4,22 (t, 1H, J ~ 6,1
*)ά *: ** *«»·♦ v .
λ ♦ « * v φ * ' * * · *4 ,♦: *<? « *.v
Hz), 3,96 (t, 1H. J = 3,3 Hz), 3,78-3 77 (m, 2H), 3,63 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 1,28 (s, 3H), 1,21 (s, 3H). TS (APOR) “ 522,9.
Elemanalízis, számlíott/talált a képlet alapján: C: 43,70/43,88, H:
3,47/3,43, N: 5,38/5,20, F: 10,91/10,87 %.
♦ «fr« *· ** ♦*
NH2,3-3}4-di0uor-242-fluor-44ddfen1Pammo)
3,03 g (5,81 mmől) Ν-(2,2-6ι^ο1ΙΗ1,3]6Ιοχοΐ3η-4-ΙΙ-ηΊΘίοχί)-3,4-0ί8ηθΓ-2-(2-ί1οοΓ-4-jöd-íenil-amíno)-henzamid: 30 ml metanol és 3 ml víz elegyével készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 0,11 g (0,581 mmol) p-toluoíszuífonsavat adunk. 18 éra eltelte után az eiegyhez további adag 0,11 g p-loluolszulfonsavat és 2 ml vizet adunk Újabb 24 éra eltelte után az elegyet vákuumban heíöményíijük. A maradékot etii-acetáttal és vízzel felvesszük, A szerves fázist telített NaHCOs oldattal kétszer, majd telített nátnurn-klond-öldattal szintén kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd vákuumban betöményítve halványbarna színű szilárd termékhez jutunk, ezt etll-acetát/hexán elegybol átknstáiyosítva N-(2,3-dihldroxi-propoxí)-3,4-dífiuor-2~(2-fiuor-4-jőd-fen?l-amino)-benzamidot kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 135,5-137,3''C.
I, J = 10,9, d6), 6: 11,87 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7.54 (dd,
1,5 Hz), 7,32-7,38 (m, 23H), 7,17 (dd, IH, 4 = 18,8, 9,0 Hz), 8,81-3,88 (cm, IH), 4,82 (széles s, IH), 4,58 (széles s, 1H), 3,84-3,85 (mJH), 3,71-3,84 (cm, 2H), 3,33 (2H,
HDO által részben él
483,0.
♦ *χ ♦ xi}~3.A~di~ ί ί”
Eíemanaíízis, számított/talált a CtgH^CbFsIN:^ képlet alapján: C: 39
2,93/2,84, N: 5,81/5,65, F: 11,82/11,47 %.
Másik lehetőségként a nyers, fehér színű szilárd N-(2,3-dihidroxífluer-2-(2-fÍuor-4-jód-feníFamino)-benzamídot heptán/CHjCb 1:1 szuszpendáijuk. Az oldószerből 6 ml-f veszünk 1 g szilárd termékre szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 45° C hőmérsékletű vákuum szárítószekrényben szárítjuk (2,7 x 103 Pa), így fehér színű kristályokat kapunk. Op.: 131-139*0.
♦ *** * (2,3-011 ,4-dífluer~242-fl uor-4-jódaz
0,90/ g (1,74 mmőlj N-(2,2-dimetíi-{1:3jd!Oxolán-4-íl~metoxi)-3,4~dlfluör-2-(2 fíuor~4gőd~fenikamino}~benzamid 10 ml metanol és 1 ml víz elegyével készült oldatához szobahőmérsékletén keverés közben 0,832 g (0,17 mmól) pAoluolszulfonsavat adunk. A reakcíóelégyéf 18 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményítjük, a keletkezett maradékot etii-acetaf és víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist vízzel kétszer, telített nátnum-kiorid-oidattai egyszer mossuk. Áz egyesített szerves fázisokat nátrium—szulfáttal szárítva ós vákuumban betöményítve heiványbarna színű szilárd anyagot kapunk, ezt etanolban feloldjuk, a feloldott anyagot vízzel lecs g N-(2,3-dihídroxi-propoxí)-3,4-dífluor-2-(2~ttuor-4gőd-feníFamíno)-benzamídhoz fehér színű szilárd termék formájában. Op.: 83-85cC.
uk: így 0,387
Ήle), 8: 11,87 (s, , 1H), 7,58 (d,
733-7,39 (m, 2.H), 7,19 (dd, ÍR, d « 16,6, 9,0 Hz), 6,62-63
J = 11,0 Hz), (d, 1H, J = φ φφ ♦ ♦ ♦ * ·* * ·♦**
Φ« * Φ * * * ♦ »*♦ * * ♦ * * ♦ φ ο * ♦ »♦ φ XX *. XX
4,2 Ηζ), 4,58 (t IH, J = 5,5 Hz), 3,84-3,87 (m, IH), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,3 <2H, HDO által részben elrejtve). TS (APCR- ) -463,0.
Elemanaíizis, számított/taláít a - 6,3 H;>0 képlet alapján: €·; 32,41/39,02,
H: 3,02/2,93, N; 5,75/581, F: 11,09/11,68 %.
Másik lehetőségként a nyers szilárd N-(2,3-díhidroxi~propoxi)-3<4~difluor-2-(2-Süor-4-jod-fenil-amino)-benzamídot minimális mennyiségű forrásban lévő etanolban (55 %-os) feloldjuk, A forrásban lévő oldószerhez vizet adunk, amíg az az oldat enyhén zavarossá nem válik. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 18 óra bőszszat Ö°C hőmérsékleten tartjuk. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 45°C hőmérsékletű vákuum szárítószekrényben (2,7x1 ü3 Pa) 18 óra hosszat szárítjuk.
* * **·* »* ♦ ♦
Φ * * » « * * * y Is eljárhatunk, hogy a nyers szilárd N-(2,3~ ~propoxi)-3,4-dlfluor-2-(2-fluor-4-jód-fenil-amlno)-benzaniidot minimális mennyiségű forrásban lévő etií-acetátban feloldjuk, majd heptánt adunk az oldathoz, amíg az oldat enyhén zavarossá nem válik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 18 óra hosszat ö*C~on tartjuk. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 45'C hőmérsékletű vákuum szárítószekrényben (2,7x105 Pa) 18 óra hosszat szárítjuk. Op.:
86CC
A 38. és 39.
40-48. példák szerinti v« ismertetett általános módszer szerint eljárva állítjuk elő a
ΦΦ .»* φ * * * ♦' * « *
Φ Φ « « Φ * * ♦ ·μ:φ ♦>* · ♦♦
Op.: 172-174*0. Ή-NMR (400 MHz, DMSÖ-dJ, Ö: 11,92 (s, 1H), 8,69 (s. 1H), 7,67 (d, IH, d = 6,8 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 10,7 Hz),7,34 (d, IH, J = 8,3 Hz), 6,73 (cm, IH), 4,81 (m, 1H), 4,58-4,57 (m 1 H>, 3,86-3,34 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,30 (2Hf HDO által részben elrejtve).
Eiemanalizis, számltott/taláit a CtgHnBrFJNgOA ké| 2,34/2,22, N: 4,99/4,75 %.
0: 34.25/34,27, H:
Φ* * ♦ * * φ »* *
»***
ΦΦΦ
Φ χ Φ Φ * * « X * ♦ ♦
Op.; 152-155*0 Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d.«), 5: 11,91 (s, IH), 8,66 (s, IH), 7,587,55 (m, 2.H), 7,34 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 8,72 (cm, IH), 4,81 (d, IH, j = 4,1 Hz), 4,58 (t IH, J = 5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, HDO által részben elrejtve). TS (APCH) = 517,0.
Eiemanalizis, számított/találf a CheHnClFsINzO* képlet alapján: C: 37,,20/36,88, H: 2,54/2,43, N; 5,42/5,14, F: 11,03/11,70%.
42. pél
Op.: 173-175*0. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-dJ, S: 11,88 (s, IH), 9.59 (s, IH), 7,69 (d, IH, J = 10,3 Hz), 7,58 (t. 1Η, 3 = 7,8 Hz), 7,49 (d, ÍHJ = 8,5 Hz), 7,27 (t, IH, J = 8,5 Hz), 6,82 (d, IH, J = 11,5 Hz), 6,69 (t, IH, 3 = 7,8 Hz). 3,94-3,92 (m, IH), 3,78-3,71
i.m.
1), 3,4 (2H, HDO által elrejtve). TS (APCH) = 485,0.
-160°C Ή7,48 (m, 2H), 7
1. J :-r\
A/«
9, ő: 11,82 (s, 1H), 8,32 (s, IH), 7,535 (m, 1H), 4,80 (d, IH, J = 3,0 Hz), 4,57 φ φφ· * ♦ ♦ *· φ * ♦ ♦ · * * * ♦ »»» * ♦' * ♦ φ φ * * ♦ « α IH, J = 5,9 Ηζ), 3,33-3,81 (m, 1Η), 3,67-3,65 (ι TS (APCH) - 500.9.
Elemanaíízis, számított/talált a CjgHtsGbFjHaÖ» 2,62/2,54, Ν 5,60/5,55, F: 15,19/14,96 %.
), 3,30 (2H, HDO által eirejtv alapján: C: 38.42/38.4/ *? *1
A 39. példában: leírtakhoz hasonlóan, az ;H”(2,3~d;i:hid:roxl-propoxí)~3(4-dlSyor~2^t'-44ód-fen0~amino7benzamíd előállítása szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Op.: 110-117°C (bomlik).
Elemanaíízis, számított/talált a CtsH^BrFsHsCX} képlet alapján: C: 44,18/43,86, Hí: 3,24/2,97, N: 6,44/8,13, F: 13,10/12,73, Br: 18,36/18,64 %.
244-ΚΙ0Γ-2~ίΙροΜρηΠ-θΓηΙηοΑΗ42,3-8ίΚΙ0ΓθχήρΓοροχ1)-3,4-όΐίΙηοΓ
7,
Op,; 114,0-114,9*C. ’H-NMF (dd, IH, J 11,3 2,3 Hz), 7, /ISO-dg), 8: 11,87 (s, IH), 8,74 (s,
I), 7,07-7,20 (m, 2H), 6.84-6,90 (m,l H), 4,83 (széles s, IH), 4,59 (széles s, 1H).. 3,84-3,8? (m. IH), 3,65-3,72 (m, 2H), 3,20-3 40 (m, 2H). Elemanaíízis, számltótt/talált a CieH^CEFsCINsCA képlet alapján: C: 49,'
H: 3,01/3,56, N; 7,07/7,08, F: 14,59/14,46, Cl:: 9,07/9,16 %.
5-ίΜχ0-3,4~όΙίΙοοΓ-242-1ΐΜθΓ~4-|όά-ίοηίΙ-^η,§Ιπο).: 154-155*0. Ή-NMR (400 ds), 3: 11,93 (s, IH), 8, > } ww , 0 = 10,7, 1,7 Hz), 7,40 (t, IH, 3 = 7,1 Hz), 7,33 (d, 1H, d =. 8,3 Hz), 7,21-7,1:4 «*« *
I). 6,88-8,65 (m, 1 Η), 3,95 (AB-ből A, 2H, J “ 10,7 Hz), 3,80 (AB-ből 8, -12,2 Hz), 3,65 (széels s, 1 Η), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). TS (APCH) = 523,1. Eíemanaíízis, számltott/taláit a képlet alapján: C: 43,70/43,76
3,47/3,44, H: 5,38/5,24, 9:10,91/10,73%.
H:
jfr Φ tt X «
4,
4« 4* 4:
♦ 4»
Op.: 111-114°C. $H~ÍMMR (400 MHz, DMSO-dg), 3: 11,82 (széles s, IH), 8,64 (széles s,1 H), 7,55 (dd, 1H, 4 ~ 10,7, 1,9 Hz), 7,40 (t, 1H, 3 = 7,3 Hz), 7,34-7,31 (m,1 H), 7,20 idd, 1H, J = 16,8, 9,3 Hz), 6,65-8,60 (m, 1H), 4,84 (széles s, 2H), 3,75-3,72 (m, IH), 3,48-3,44 im. 4H). TS (APCH) = 482,9,
Eíemanaíízis, számltott/taláit a CtsH^FsilMgG» képlet alapján: C: 39,85/39,93, H: 2.93/2,83, N: 5,81/5,51, F: 11,62/11,72 %,
48, példa
Op.: 173-175X.
IH, J = 8,3 Hz), (m, 2H), 3,73 (m
Ή-NMR (400 MHz, DMSÖ~ds), δ: 11,87 (s, 1H), 8,56 (s, IH), 7,81 (d.
7,55 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,32 (d, IH, d = 9,5 Hz), 8,69 (m, 1H), 4,61 1H), 3,43 (m, 4H). TS (ARCH) = 516,9/518.9,
epés: 39,3 g (100,0 mmői) 3,4-di|uor-2-(2-ttPor~4dód~fenii-amír ml vízmentes tetrahldroforánnal készült 0,2 »* «fcfc «« φ *x fc Xfcfc * * * * X ♦ fc * * ♦ fcfcfcfc «
*·** moszférában 14,7 g (100,9 mmól) (Η>Ο-(·2,2-0^1-(1,3ρ^ο^η-44Ι^β01)^ΜΓθχίΡ -amint, majd ezután 27,5 ml (0,25 mól) N-metii-morfolint adunk. A narancssárga színű oldatot jeges-vizes fürdővel lehűtjük. 22,9 ml (0,12 mól) chfenH-foszfin-kiorídot csepeg«fcfc * *
tétünk az elegybez. Egy kevés szilárd anyag képződik. Az eiegyet szobahőmérsékletre », fel meleg ltjuk, majd 18 óra hosszat keverjük. Víz hozzáadásával a reakcióelegyet megfcfcfc fc hígítjuk, majd vákuumban a tetrahídrofurán! ledesztílláljuk. A visszamaradó olajos f»*j anyagot 500 ml etil-acetátban: feloldjuk, az oldatot telitett nátrium-kiorid-oldat és telített náthum-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyével kétszer mossuk. Az -acetái eltávolítása után a visszamaradó nyers olajos szilárd
-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziiíkagél, hexán/aceton 2:1) és a kapott an)
4Ö°C hőméréskletu vákuum szárítószekrényben 20 óra hosszat szárítva, 41,7 g N-((R )-2,2~dímefi!~[1,3jdicxeSán-4-il-metoxi)-3,4-difluor-2-(2-fíuor-4-jód-feníl -amino)~benzamidöf kapunk csaknem fehér színű: szilárd termék formájában (hozam: 79,5 %).
Ορ.:; 12.4-125°C. A nem tiszta frakciókat egyesítve és egy második oszlcpkromatcgráfiás tisztításnak alávetve a fenti körülmények kőzett további 8,4 g terméket kapunk (második tétel: ennek hozama 12.3 %). öp.: 124-125°Ct ősszhozam: 48,1 g (92,1 %). 5H:-NMR (400 MHz, DMSÖ~d6), 8: 11,9 (széles s, IH), 8,7 (széles s, IH), 7,6 (d, IH, d: -10,99 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,2 <m, 1H), 6,7 (m, IH), 4,2 (m, IH), 4,0 (t, 1:H, d - 8,3, 6,8 (DMSÖ-ds), d; -128,0, ), 3,3 Cm, 2H), 3,7 (m, IH), 1,3 (s, 3H), 1,2 (s, 3H). :T-1:33,1, -144,3. TS ~ 523 (MM).
Bl Lépés: 22.3 g: (42,7 mmól) H-((R)-2,2-dímetllH1,3jd!OXolán~4-ii-metoxi)-3,4“di:fluQr-2 -(2-fluor-4~jód-feníl~amino)~benzamid 223 mi (10 ml;g) metanollal készü izsok jához 4,1 g (21,35 mmól) pTsOH,H2O 22,3 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegye!
1:8 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, amely idő alatt a szilárd anyag feloldó♦ .♦# χ· «
* ♦ dlk, így színtelen tiszta oldathoz jutunk. Az oldatot betöményítjük és 2x300 ml etil-acetáttai extraháíjuk. A szerves fázist náthum-hldrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után a szűrietet betöményitve és hexán hozzáadásával ^desztillálva habszerű szilárd anyagot kapunk. Ezen termékhez hexán/CH2CI2 1:1 arányú elegyét (100 mh adjuk, majd az elegyet 30 percig keverjük. A i ♦
keletkezett fehér színű anyagot, szűréssel elkülönítjük és hexánnal mossuk. A szilárd / anyagot hexán/Ac-OEt-böl átkristályosítva és 80fiC hőmérsékletű vákuum szárítószekrényben 3 napig szárítva 1:3,57 g N-((R)~2,3-dihidroxl-propoxl)-3,4~dtfiuer-2-(2-fluor-4-jöd-fenll-amíno)-benzamidot kapunk fehér színű kristályok formájában. Az a nyal úg bői egy további 5,05 g-mos tételt kapunk ugyanezen oldószerrendszerböl végzett áfkristályosítás után. Az ősszhozám 18,82 g (90,4 %). Op.: 8S-90X (a (B) vegyület (Ií) formája). Az egyesített kristályokat dőrzsmozsárban mozsádőrővel finom porrá eldörzsöljük, majd 60X hőmérsékletű vákuum szántószekrényben 3 napig szárítjuk. Op,: 117-118°C (a (8) vegyület I formája), [aj ~ -2,05* (c = 1,12, metanol).
Elemanalízls, számiioft/taíáít a képlet alapján: C: 39,85/39.95, N:
5,81/5,72, R 11,82/11.71, 1:25,32/28,53 %.
, IH, J = 10,9, ** * # * *
* + ♦
««ί
Ή-NMR (400 MHz, DMSÖ-dg), 8: 11,87 (s,
1,5 Hz), 7,32-7,38 (ms 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 16,8, 9,0 Hz), 6,61-6,68 (cm, IH), 4,82 (széles s, 1), 4,58 (széles s, ÍR), 3,84-3,85 (m, IH), 3,71-3,84 (cm, 2H), 3,33 (2H,
HDO áltat részben eírelt
* fc * · fc ♦ *» * * * fc * * * X fc fc > *fc ♦ * » ♦ fc ♦:« epés: 2.25 g (5,10 mmoí) 3,4-difluör-2-(2-ftuor-4-jód-feníl-amlno)-benzoesav vízmentes tetrahidrofuránnai készült oldatához nítrogénatmoszférában -15°C hőmérsékleten 1,26 ml (6,63 mól) difeníí-foszfin-kloridot csepegtetünk. 20 percig végzett keverés után 0,70 ml (6,375 mmól) IM-metil-morfoiint adunk az eiegyhez, majd a keverést 20 percig tovább folytatjuk, 0,748 g (5,1 mmól) (Rj-O-Ca.G-dlmeflí-h^jdioxolán-é-it-metiO-hldroxil-amm hozzáadása után a reakciőelegyet 1 óra hosszat keverjük, ekkor 0,7 ml (6,37 mmől) N-metfí-mortöünt adunk hozzá. A reakciőelegyet szobahőmérsékletre felmeleg síjük, majd 12 óra hosszat keverjük. A reakciőelegyet vákuumban betőményítjük, majd EtOAc-vel meghígítjuk. A szerves fázist telített NaHCOs oldattal kétszer, telített nátrium-klorid-oldaital egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd belöményítjük. A nyers terméket SiOr.n tisztítva (eluens: hexán/EtOAc 4:1) 1,82 g barnás-vörös színű szilárd terméket kapunk (hozam: 68 %).
Lépes: 0,210 g (0,40 mmól) N-((R)-2!2-dímetü-[1,3jdioxolán-4-íl-metoxi)-3s4-dífÍuor-2-(2-fluor-4^őd~fenil-amíno)-benzamidot metanol/H2O 10:1 arányú elegy ében szuszpendálunk, majd ehhez 0,08 g (0,04 mmől) pTsGH.H2O-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, ezen Idő alatt a szilárd anyag feloldódik és színtelen tiszta oldatot kapunk. Az oldatot EtOAc-vel meghigítjuk. A szerves oldatot nátríum-hidrögén-fearbonát-oldaítai kétszer, telített nátdum-klohd-otdattai egyszer mossuk, majd Na2SÖa-gye! szárítjuk. Szűrés után a szűrletet betóményítve és fcfc fc fc * 99 fcfcfc l··· fc.
:fc: fc r t s
EtOAc/heptánból áíkrisíályosííva, majd a kapott szilárd anyagot heptán/GH2GÍ2 1:1 arányú elegyével mosva és 80' C hőmérsékleten vákuumban szárítva 0,138 g N-((R)••2,3-díhldroxl-propoxl)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jód-fenll-amíno)-benzamidot kapunk fehér színű szilárd termék formájában (hozam; 70 %). A termék 90,8°G hőmérsékleten zsugorodik, 115~117°C~on megolvad. Eiemanalízls: C: 40,92, 11,30, 1; 23,92 % (6,75 % EtOAc, 0,96 % heptán}.
3.1
H: 5,41, F:
14S
Kiindulási anyagként (S)-O-(2,2-dimetíi-Í1 iSldioxölán^átoeŰil-SdröXí-ammt: és 3t4-difíuor-2-(2-Suor-4-iöd-fertíl~amlno)-benzoesavat aíkaílazunk; az előállítást az N-(R>2,3-dmidroxt-píopoxiF3^“dliuor-2H2-Ouo'r»44^feni-am:ino>beRzamíd előállításánál leírtak szedni végezzük. Op.. 116-118°C (a (C-) vegyület 0 formája) Op.: 116-118°C fa (C) vegyület I formája). j«1 = -M,77’ fc ---1 ,13, metanol).
, számított/taíált a képlet alapján: C: 39,85/40,01, H:
*·» * * K ♦ «·
Φ *·♦* *♦*
2,93/2,73, N: 5,81/5,84, F: 11,82/11,45. 1:26.32/28,42%.
Kiindulási anyagként fS)~O-(2,2-dimetil-[1,3jdíöxolán-4~il-metil)~hidroxi~amint és 354-difiuor~2~(2-fiüor-4-jód-fenil-amino)-benzoesavat alkalmazunk: az előállítást az N-j(R)-2,3“dihidroxi-propoxij~3,4-dlfluor-2-(2-6uor-4~jód-feniFaminöFben2amld másik megoldás szerinti előállitásánál leírtak szerint végezzük. Op.; 116-119°O,
S1. példa
S-Klőr-2~t2~RI |-2,3-dlhidroxF
-3, rtluorKiindulási anyagként (R)-ö~(2,2-dirnetí!~[1,3]díoxolán-4-ii-metil)-hidroxil-amini és 5-któr-2-(2-kiór-4-jód-fenfí-amíno)-3)4-dijluor~benzoesavat alkalmazunk; az előállítást az N-{2,3-dibidroxi~propoxi)-3;4-dífluor-2-(2-fluor-4-jód-fenil-amino)~benzamití előáílitá-
·κ· sánál leírt módszer szerint végezzük, öp.: 155-158X. faj - 5,í° (o ~ 3,6 mg/ml elá•XX* ♦ ♦ V * · '» X
X * ♦ R * ***« néi).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds), 3: 12,03 (s, 1H), 3,33 (s, IH), 7,73 (s, IH). 7,68 (d, IH, j = 6,3 Hz). 7,47 (d, IH, 3 = 3,6 Hz), 8,68 (t, 1H, 3 = 6,6 Hz), 4,63 (széles s, 1H), 4,60 - , **« (széles s, TH), 3,39-3,02 (m, IH), 3,88-3,78 (m, 2H), 3.30 (2H, HDO által részben elrejtve). TS (APOR) = 533,8/535,0.
Elemanaíízis, számított/talált a C-i^nCEFsINsCh képlel alapján: C:: 36,05/38,84, H: 2,48/2,25, N: 5,25/5,10, F; 7,1377,16, 0:13,30/13,58, 1:23,80/24,82%.
♦** « ♦ r:« ♦ * ^enzamtd keverővei felszerelt lombikba 59,8 ml vízr (135 mmél) 5-klór-2-(2~klőr-4-jőd-fenil-ámího)-8,4~dí8uor-benzoesav tetrahídroforánnai készöt oldatát töltjük. Az oldatot js 0X hőmérsékletre lehűtjük. Ezen oldathoz 34,8 g (270 mmöl) dlizopropil-etll-amint,
29,7 g (202 mmól) ($><>(2,2-ά^©ΙΗ1^:3]0οχο^η~44Ι-ίηβΒ)-ΗΜΓθΧΐ^3{τιίηΚ 30,93 g (202 mmól) 1-hídroxl-benzotnazoít és 89,32 g (202 mmél) benzthazöi-14l-mxí-ínsz(dímefil-amíoo)-foszfónium-hexafluor-foszfatot (BOP) adunk, 30 pere eltelte után a hűtéshez használt fürdőt eltávolítjuk, majd a reakeíoelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertük. Az oldószert vákuumban ledesztlllálva. a maradékot dietil-élerben feloldjuk. A szerves oldatot 3x500 ml 10 %-os vizes náthum-hldroxid-oldattal és nátrium-klond-oldaítal mossuk, MgSCu-gyel szárítjuk. Az oldatot hetöményítve 69,9 g 5'-klór-2-(2-klór4-jód~feníl-amlno)~N-((S)-2,2-dlmetll-(1,3'dioxolán-4-H-metoxl)-3,4-tíifloor-benzamldoí kapunk halványsárga színű szilárd: termék formájában, amit közvet4 ΦΦ ** *·**.* «* » Φ * * * $ Φ*« « ♦' ί
Φ. Φ * * * Φ * κ·Χ 4 4:99.4 :>.*
4K&*
BI Lépés: Mágneses keveróvei ellátott 3 liter térfogatú egynyakú gömblombikba 69,9 g
X * (122: mmöl) .δ-kiör-2-(2-klór-4-}όcl4enil·amíno)-N-((S)-2,2-dimeti^(1,3jdíoxölán-4-il· fc*** *
-metoxl)-3,4~dlfluor-benzamid 1.6 liter tetrahídrofuránnal készült oldatát töltjük. 600 ml *
V».
♦ vizes normál sósavaidat hozzáadása után a reakeióelegyet 18 óra hosszat szobahö* * mérsékleten keverjük, A reakeióelegyet betöményítjük, a maradékot 3:x8Ö0 mi etiiaeetáttai extráháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 600 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattai és 500 ml telített nátnum-kiorid-oldattal mossuk, majd MgSCh-gyel szántjuk. A halványsárga színű nyers szilárd anyagot etií-acetát/hexánbőí áíkristályösítva és vákuum szárítószekrényben 70öC hómérsékleten szárítva 35 g 5-klór-2-(2~kiőr-4-jód-feni:i~a:mino)-H-((S:)-2,3-dihidroxi~propoxi)-3,4~difluor-benzamidhoz jutunk halványsárga színű kristályok formájában (hozam: 54 %). Op.; 153~154°C. [a] ~
-r 3,36° (c = 1,04, metanol).
(400 MHz, DMSO-de), δ: 12,02 (s, IH), 6,35 (s, IH), 7,74 (s, IH), 7,64 (d, 1H),
7,45 (d, IH), 6,66 (t, IH), 4,82 (s, 11 ’) 4,58 (s, IH), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 3H) ΐδίF-NMR (DMSG-dyő: -133,3 (s, 1F), -137,18 (s, IF). TS m/z = 534 (68), 532
483 (28), 481 (41), 440 (51).
Elemanaiízis, számltett/talált a CisH^ÜlFHHsCl képiét alapján· C: 36,05/36,36, H: 2,46/2,38, H: 5,25/5,30, F: 7,13/7,15, Cl: 13,30/13,76, I: 23,80/23,83 %,
53, példa
5-Klór· propoxi] -3,4-d ifi ue a2-(24 lupr-4χ *4 ♦*«* :Φ*. ***/· φ « 4 X Φ * φ ΦΦΦ * * 4
Φ « χ * » * φφφ ΦΦ » ΦΦΛ-Χ *♦
Kiindulási anyagként (R)-O-(2x2-dimetil-(1, 3jdiQxoÍán-4-íl-meti1)-bidrQXíl-aminf és
6-klór-3.4~difíuor-2-(2~fluor-4-jód-fenil-amino)-benzoesavat alkalmazunk; a muvesetet az N-l(R)-2.3-dihidrcxi-propoxO-3,4-ditor-2-{2-tíuor-4-jód~fenil-aminc)-benzamid előállításénál leírtak szerint végezzük. Öp.: 142-143X.
♦·* t ♦ Φ ' < * *
*y j-s ji *** ' * Λ Φ *
*·«·
Ή-Ν
MHz, DMSO-de), 7 11,91 (S, IH), 3,68 (s. 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34
1, 1H.J ~ 8,1 Hz), 6,72 íc
L IH, J = 4.1 Hz), 4,58 (t, 1H, J ~ 5,9
3,87-3,34 (m, 1H). 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2HS HDO által részben elrejtve).
5-Klór~N-í2-(S)-3-dihídroxbprepoxí1-3,4-difluer-24241uer-44ód-fend-amhie)-benzamid
5-klór-3!4-dífluor-2~(2~fluor-4-jcdvegyület előállítását az N
Kiindulási anyagként (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3)dioxolán-44l-metil)-hidroxll-amint és aminö)-benzoesavat alkalmazunk; a cím szerinti (R)~2<3-dihidroxí-propoxí]-3!4-dífluor-2-(2-fluor-4-jődismertetett módszer szerint végezzük. Op.:
-fen;l-aminc)-benzamld előállításánál 157-153*0. H ~ * S,2r (c ~ 1,02, metanol).
Ή-NMR (408 MHz, DM3O-d&), 8: 11,91 (s, IH), 8,66 (s, IH), 7,56-7,55 fm, íd, IH. 3 = 8,1 Hz), 6,72 (cm, IH), 4,81 (d, IH, J = 4,1 Hz). 4,58 ít, 1H, 3 = 5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, IH), 3,70-3,88 (m, 2H), 3,33 (2H, HDO által részben.elrejtve), Fiemanaílzis, számított/talált a C^HfsCIFslHgO.í képlet alapján: C: 37,20/37,47, H; .2,54/2,57. N: 5.42/5.32, F; 11,83/11,09, 01:8,88/8,87, 1:24,56/24,80%.
a-C^Brőm^-fíyór-fenií-aminoFMR^g^ihlőroxí^pmpoxlM^dtfluor^benzamidl
A 38. példában az N-(2,3-dihidrcxí-propcxíj-3l4“difluor-2-(2-fluor-4-jőd~1enilamíno)-benzamtd előállításánál leírtak szerint eljárva állítjuk elő a; cím szerinti vegyüfc *·* fc-fcfc:tf χ-fc' Xfcfcf*
9 fc Λ fc fc * χ K fc* fc * * fc X ♦ * fc fc fc «fc * fc fc * * fc* * fcfc letet azzal az eltéréssel hogy a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betoményítve fehér színű habszerű terméket kapunk. Az így nyert anyagot vákuumban (66 Pa) 10Ö°C hőmérsékleten hökezelve uvegszerö termékké alakítjuk át. öp.: 52°C (zsugorodik) 70°C-on olvad, [aj = -4,4' (c = 8,8, etanol).
'H-NMR (400 MHz, CD2.OD), Ő: 7.40 (cm, IH), 7,29 (dd, IH, J =· 11,0, 2,2 Hz), 7,16 (d. IH, 3 ~ 8,5 Hz), 6,98 (dd, IH, 3 ~ 16.4, 9 Hz), 6,73 (cm, 1H), 6,94 (cm, IH), 3,83 (m, 2H), 3,65 (m, 2H).
Eíemanalízss, számftott/talált a CígHuBrFsBrNsö^ képlet alapján: 0: 44,16/43,77, H: 3,24/3,36, N: 6,44/6,09, F: 13,10/12,64, Br: 18,36/18,24%.
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az 55-61. példák: szenntl vegyü„ * •K
X-* fc fc *
*
Xfc-X fc fc Λ fc * W < * T fc ·*
Hozam: 55 %. Op.: 141,5-148,0*0. Ή4Hz, DMSÖ-dg), δ: 12,01 (s,
8,84 (s, IH), 7,77 (d, IH, 3 = 1,7 Hz), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,27 , J 9,0, 8,8,
7,8 Hz), 6,69 (dd, 1H, J 8,6, 8,4 Hz), 6,49 (dd, IH, 3 = 14,2, 6,6 Hz), 4,13 (d, = 14,1 Hz), 4,06 (széles s, 2H), 3,98 (d, IH. 3 ~ 6,8 Hz), 3,87 (széles s, 2H). WP~N (676 MHz,DMSO~d6).Ő: ,132,4, -141,4, TS (APCH) = 495,1, TS (APCl·) = 483,0, Eíemanalízss, számított/talált a CaHwCíFsHsOj képlet alapján 0,06 mól OsH^-gyel: C: 41,36/41,90, H: 804/2.91, H: 6,59/5,72.
Hozam: 25 %, Öp.: 115-1160C.
X ** ·>·**« *·.·
9 » * * * « λ 9*» 4 * *
9 * » * * *
Λχ, « *:* * ♦ »* * * ν ;6?
> Λ· 11.
(s, 1 Η). 7,73 (tí, 1Η, 3 = 1,7 Hz),
7,59 (m, IH), 7,44 (dd, IH, d ~ 8,6, 1,7 Hz), 6,54 (m, IH), 6.47 (dd, 1H.J ~ 14,2, 6,8 Hz). 4,15 (d, IH, J = 14,2 Hz), 4,02 (s, 2.H), 3,96 (dd, 1H, d = 8,9, 1,7 Hz), 3,83 (s, 2H). ÍSF-NMR (376 MHz. DMSÖ-dg}, δ: -137,08 (d, 1f, d ~ 20,2 Hz), -140,97 (s, 1F>, -154,65 (s, IH). TS (APCI “ 513,0 (M+1, 100). TS (APCI”) = 511,0 (M-1, 85), 424,9 (100). IR (KRr): 1847 (C=O nyújtott), 1621,1488 cm\
Elemanaíizis, szárostotvtalalt a C^H^ClFsIhbCH képlet alapján: C: 39,83/40,04, H; 2,56/2,54, H: 5.46/5,32 %.
*......
X e <♦
4 *
X ’« * 4
4 * > ♦ X
X «
Hozam: 44%, Op.: 103,5~104cC, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 11,90 (s, 1H), 9,62 (s, IH), 7,69 (dd, IH, d = 10,5, 2,0 Hz), 7,60 (m, 1H), 7.49 (d, IH, d 8,3 Hz), 7,27 (m,1 H). 6,84 (d, IH, d - 11,7 Hz), 6,70 (m, IH), 8,52 (dd, IH, J = 14,4, 8,8 Hz), 4,20 (dd, IH, J = 14,4, 2,0 Hz), 4,09 (m, 2H), 3,98 (dd, IH, d = 6,8, 1,7 Hz), 3,90 (m, 2H).
WF-HMR (378 MHz, DMSÖ~d6), 8; -106,73 (s, 1F) (M+1,100). TS (APCÍ) = 459,0 (M-1, 100), I
Elemanaíizis, számított/taláít a Cr/H^FjiNsOs
3,29/3,28, N: 8,09/5,89 %.
124.58 (s, í F). TS (APCF) = 481,0 ): 1841 (0=0 nyújtott). 1802 cm”), képlet alapján: G: 44,37/44,42, H:
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 11,89 (s, 1H), 8,67 (s, IH), 7,57 (dd, IH, d =
1,7 Hz), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,20 (m, IH), 6,66 (m, 1H), 6,48 (dd, IH, d = 14,2,: 6,8 Hz), 4,17 (dd, IH, J = 14,2, 1,5 Hz), 4,00 (széles s, 2H). 3,97 (dd, IH, d = 8,7, 1,8 Hz), 3,84 *
ν' * t ί*’.
.*$ X ·· » ·* ' -* * * > Sr *
»*** «
*· * y *·* (széles s, 2H) 1SF-NMR (376 MHz, DMSO-dJA -128,1 (s, 1F), -133,1 (s, 1F), -144,3 (d} 1F. d = 177 Hz).
Eíemanaíízis, számífott/íaiáít a C17H14F3IN2Ö3 képlet alapján: C: 42,70/42.30, H; 2,95/2,92, H; 5,86/5,52 %.
Hozam: 34 %. Op.: 119-120‘C. ’H-iMMR (400 MHz, DMSO-dg), 5: 11,96 (s, (s, IH), 7,59 (m, 2H), 7,35 (d, IHJ = 8,3 Hz), 6,71 (m, IH), 6,48 (dd, IH, d ;
(d, 1H, J - 14,2 Hz), 3,98 (m, 3H), 3,84 (m, 2H). tsF-NMR (376 MHz, 1J, δ: -127,60 (s, 1F), -134.09 (d, 1F, d * 15,2 Hz), -140,45 (d, 1F, J ~ 17,7 }. TS {APCO ~ 511,0 (M-1
IR (KBr): 1648 (OG nyújtott), 1603 cm7 Eíemanaíízis, számított/talált a C17H13CÍF3ÍN2O3 képlet alapján: C: 39,83/39,78, H: 2 56/2.57, N: 5,46/5,36 %.
(s., IH), 7,
Hozam: 39 %. Op.: 128-13077 Ή-NMR (400 MHz, DMSO-56). ö: 11,95 (s, (d, IH. J = 5,4 Hz), 7,57 (dd, IH, J 10,7, 1,7 Hz), 7,35 (d, IH, d = 8,1 ), 8,72 (m, IH), 6.48 (dd, 1H, d = 14,4, 5,6 Hz), 4,17 (d, IH, J ~ 14,2 Hz), 3,98 (m.
3,63 (s, 2H). i9F-NMR (376 MHz DMSÖ-öJ, δ: -126,37 (s, 1F), -127,54 (s, -140,31 (d, 1F. d = 17,7Hz). TS (APCIj = 558,9.0 (ΜΉ, 100), 556,9 (M+1, 98),TS (AFCIj * 556,9 (31), 554,9 (M-1, 32), 468,9 (100). IR (Kör); 1644 (C~O nyújtott), 1807,
1490 cm 7 : 5,03/4.7 %.
Elemanalízis, számított/talált a C-H.sBrFdNFOs képlet alapján: C: 36,65/36,71, H:
Α 12. példában ismertetett általános módszer szerint eljárva állítjuk elő a 62-64.
példák vegyüietelt φ* ·χ·Χ * · \ * φ * φ * V Φ
X »#♦ Α *·<
r 179~18V'C.
MR (400 MHz, DMSCMsl δ; 11,36 (s, 1H), 8,46 (s, IH), 7,76 (d, IH, d ~ 6,8 Hz),
7,72 (s, IH), 7,43 (d, IH, d - 8,5 Hz), 5.59 (m, IH), 4,55 (t, IH, d = 8,4 Hz), 3,2; 2H, d ~ 5.9 Hz), 1,69 (s, SH). TS (APCR) ~ 574,9/576,9.
Elemanaíízls, számított/talált a CpK^BrFdNbös 2,63/2,53, N; 4,87/4,71, F: 6,60/6,88 %.
S3, példa ;t a i; C: 35,
3.4~Difkior-N-(2-hidroxF1,1 -dlmetil-etoxh175-176*0. Ή-NMR (400 MHz, OM$Ö<), S: 11,29 (s, 1H), 8,15 (s, IH), 7,46 (s, ). 7.41 (m, IH), 7,32 (d, IH, d ~ 8.3 Hz), 7,32 (q, IH, d = 16,4, 8.8 Hz), 6,38 (m,
4,59 (széles s, IH), 3,15 « 2H, J = 4,9 Hz), 2,17 (s, 3H), 1,08 (s, 6H). TS
R) =* 477,0.
Elemanallzls, számított/talált a C-8HigF2ÍN2Ö3 képlet alapján; (0,05 ekv, CH3CI2): C; 45,12/44,73, H: 4,01/3,96, N: 5,83/5,54, F; 7,91/7,71 %.
-fenll-« nuor-H-(2-hídroxi“2~metil zam: 17 %. Op.: 140-153*C, Ή8,82 (s, IH), 7,76 (d„ IH, d « 1,5 Hz), 7,48 7,25 (m, IH), 6,57 (m, IH), 4,58 (s,
;), 8: 11,94 (s,
1, 8 = 8,5, 2,0 Hz), 7,42 (m, IH), 3,83 (s. 2H), 1,12 (s, 6H).
Χ· X ♦ .«.* ♦ X *'......X * « ♦·> « χ » * * X X Λ β X ♦ ♦ χ «.# * :«««« »·χ 6), ό: -132,53 (s, 1 Η), -141.45 « 1 F>. TS (ΑΡΟΓ) = 496,9 ; 495,0 (Μ-1, 48). TS (ΑΡΟΓ) = 408,9 (100). ÍR (Κδί): 1637 cm'1 (OÖ nyújtott).
Elemanalízis, számított/taláít a Cr?H:sCIF2IN2O3 képlet alapján 0,03 mól maradék acetonnal: C: 41,18/41,57, H: 3,27/3,14, N: 5,82/5,31 %.
* ♦* ♦♦
A 38. példában Ismertetett általános módszer szerint eljárva állítjuk elő a 85-76.
Φ ♦: ' x » * <S * *
Λ
X « ♦ ♦ ♦
X t « » ♦ Φ χ * Φ
Op.: 182-183*0. Ή-NMR ( IH, d ~ 11,0 Hz), 7.39 (m, Hz), 8,59-8,56 (;
(APOR) = 481,0.
r, sza:
z, DMSO-ds), 3: 11,25 (s, IH), 8,38 (s, ), 7,31 (d, 1H, d = 8,1 Hz), 7,24 (dd, 1H, d , d = 6,3 Hz) a CnHtgFJNA ή alapján ir0,47 C4HgO2): C
43,47/43,86, H: 3,82/3,40, N; 5,37/5,80 %.
Op.: 178-180*0.
Ή-NMR (400 MHz, DMS0~dé), 8: 1131 (s, IH), 8,41 (s. IH), 7,64 (&, IH. d = 7,1 7,58 (d, 1H, d = 11,0 Hz). 7,33 (d, IH, d = 8,3 Hz), 8,69-8,65 (m, IH), 4,57 (t, IH, J =
6,1 Hz), 3,19 (d, 2H, d = 6,6 Hz), 1,10 (s, 8H). TS (APOR) = 514.9/518.9
Elemanalízis, számltott/talált a CvH;$C!F4N2Q3 képlet alapján: O: 39,87/39,99, H: 2,94/2,74. N: 5.44/5,31, F: 1107/11,05 %.
sr ♦ *»».♦: · * <*φχ ► » ·χ ' ' Φ * *- * « Φ X φ φ Φ. χ· « * 0 0 * * * , ΦΦ ΦΦ « »*«* ΦΦ ,: 1567-156.9°C. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dg). δ: 11,85 (s, 1Η), 870 (s, 1Η), 7,55
IH, J = 10,8, 1,9 Hz), 7,33-7,37 (rn, 2H), 7,17 (d (m, 1H), 4,57 (széles s, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,09 (s,!
Elerosnah'zís, szsnihott/taíáít a C.-HigFfNzOs képlet 3,36/3,21, N: 5,38/5.87, F: 11,87/11,51, I: 28,43/2878
J == 187, 9.4 Hz), «* Φ ♦ φ ♦ 0 « Φ »* φ ♦. X
X Χφ Φ *
Φφφ
Φ X * * $ * Φ Φ
Op.: 138,2-1362 FC. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dg), δ 11,90 (s, IH), 8,49 (s, 1H>,
7,50 (d, IH, 3 = 17 Hz), 7,34-7.41 (m, 2H), 7,14 (dd, IH, J = 16,8, 9,3 Hz), 6,45
(dd, ÍH, J 8/ L 5,8 Hz). 4,97 (s, IH), 3 89-3,79 (m. 3H), 3.25-3,31 (m, 2H), 3,21
(s, 3H), 2 21 (3H).
Iáit a CÍSHisF?)N?O.
alapján: C: 43,92/44,14, Η:
3.
, F: 7,727,79, I: 25,78/25,89 %.
1395-140, re. 1
7,50-7,76 (m, 2Η), 7,4?
0, δ: 12,03 ís, J « 8,8, 1,5 Ηζ), 8,85-6,89 (ηι, (s, (a,
3,70-3,90 (rn, 3Η), 3,31 (m, 2Η), 3,22 (s, 3Η). Etemanalízls, számított/talált a C7H^BrCIFJNrCU kép
H:
2,56/2,54, N: 4,74/4,67, F: 8,42/6,48, I: 21.45/21,12 %
χ. «« :««'»« Φ* ·>.*♦* ♦ χ μ Φ Φ ' χ Φ
Φ «♦ Φ ♦ Φ »
Φ * * Φ * * * ♦ Φ Φ φ » χ ί*Λ> ΦΦ
-benzamid
Ορ.. 165,4-165,8Χ. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds), 6: il,74 (s, IH), 8,459 (s, IH), 7,47 (d, IH, J ~ 1,5 Hz), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,11 (dd, IH. J = 16,5, 9,4 Hz), 8,43 (dd, 1Ή, J ~ 8,3, 5,6 Hz), 4,55 (széles s, ÍH), 3,87 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2, Í7 (s,
0,38 (4H. d «4,9 Hz).
Eiemanaiízís, számitott/taíált a GwHwFétfWs képlet alapján. Cl 46.74/48,87, 3,92/3,93, N: 5,74/5,99, F; 7,78/7,84, ti 25,99/25,34 **Φ*:
x *4* «·
Φ χ Φ Φ Φ *ΦΦ
-metoxh-benzamirf
Op.: 152,8-153,rC. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds), 3: 11,83 (s, IH), 8,31 (s, IH), 7,75 (s, ίH), 7.69 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,45 (d, IH, J = 8,5 Hz), 6,83-6,87 (m, 1H), 4,53 (széles s, IH), 3,73 (s, 2H), 3,33 (s, 2Η), 0,38 (4M, 3 - 4,9 Hz).
Elemanalízis, szamíted/talélt a CigHisBrCIFfNsOs képlet alapján: C: 38,79/37,21, H: 2,57/2,57, N: 4,77/4,64, F: 8,47/8,58. 1:21,60/21,78%.
-benzamid
Op.: 175.2-175,5aC. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds), ö: 12,00 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,47 ,40 (m, IH), 7,33 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 18,6, 9,3 Hz), 8,54 (széles s, 1H),
6,44 (dd, IH, J = 8,3, 5,3 Hz), 4,24 (m, IH), 3,83-3,98 (m, 2H), 2,18 (s,
Eiemanalízís, számitott/talált a C^H^RsMOs képlet alapján: C: 39,56/39,87, H: 2,73/2,88, N: 5,43/5,30, F: 18,40/18,32, I: 24,68/24,63 %.
“3x4 :3,3,3-trifíuor-2·<
-pföpoxhOp.: 186,9-187,3°C. 5 H-NMR (400 MHz, DMSO-ds), & 12,18 <s, IH), 8J7 is, IH), 7,80 IH, J = 7,0, 1,5 Hz), 7,78 (d, 1H. J = 1,7 Hz), 7,47 (dd, IH, J = 8,8, 1,9 Hz), 8,88 1H, J ~ 8,5, 8,9 Hz), 6,85 (széles s, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,92-4,07 (m, 2H).
Elemanaíizís, számított/talált a CteHtóBrCíFslWOs- képlet alapján: C: 3122/31,52, H: 1 84/1,60, N: 4,55/4,46, F: 15,43/15,39, 1:20,82/20,87%.
ΦΦ # ♦ φ:
***
S
9Φ 9 V
999· *
* ♦ 9 Φ 9 Φ 9
Φ »
3,4-DrtfuQr~2~(>fh
N-ítransz-2128,5-128,7*0. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds), ö: 11,71 (s, 1H), 8.89 (s, IH), 7,54 (dd, IH, J ~ 10,9, 1,8 Hz), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, IH, 3 - 16,8, 9,3 Hz), 6,808,68 (m, IH), 4,43 (t, 1Η, d - 5,8 Hz), 3,54/3,65 (m, 2H), 3,14-3,34 (m, 2H>, 0,85-0,89 (m, 2H), 0,34-0,41 (m, 2H).
Flemanallzls, számított/talált a OigH^FglN^ös képlet alapján: C 43,92/44,23, H: 3,28/3,23, N: 5,89/8,54, F: 11,58/11,47, 1:25,78/25.58%.
75. példa
S-Mlór-aA-difluor
152,5-153,IX. Ή-NMR ( (m, IH), 7,52-7,53 de), 8: 11,78 (s, 1H)„ 8,85 (s, 1H), 7, H, d = 8,5 Hz), 8,88-8,72 (m, 1H), 4,44-4,47 ( 2H), 0,81-0,39 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 2H>.
IH), 3,54-3,82 (m, 2Ή), 3,12-3,42
Elemanalízis, számitott/talált a CÍ8H15CIF3IN2O3 képlet alapján: C: 41,05/41,00, H
87/2 96, H: 5,31/5,13, F; 10,82/10,48, 1: 24,09/24,33 %.
d1-3,4-difluor-2-(241 ** Φ X* Φ «**
Op.: 160-183*0, Ή-NMR (400 MHz,,
-ds), 3: 11,85 (s, IH), 8,69 széles s, IH), ' ♦ n
7,55 íd, IH, 3 = 10,7 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, 3 = 9,0 Hz), 7,20 (dd, IH, d = 18,8, X
8,3 Hz), 5,85 (rn, 1H), 4,67 (széles s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,07 (d, IH, 3 = 9,6 Hz), 3,6 (t, 1H, 3 = 9,8 Hz), 3,44-3,41 (m, 1H), 1,05 (s,: 3H), 0,97 (s, 3H). TS (AFCH) = 511,1. Eíemanafízis, számtott/talált a GísH rsEslNsO^ képlet alapján (*0,22 ekv, C^HeGa):
C: 42,82/43,20, H: 3,76/3,81, N: 5,29/5,15 %,
-3,4-difluor-N-(24tenilΉAz 1. példában Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti veígy fehér színű szilárd terméket kapunk, Op,: 157,6°C.
dd, 1H, J ~ 8,8, I), 5,56 (széles t, d, δ: 11,3 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7/ í ,95 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 8,94 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 8,47 (m,
1H, 3
5,1 Hz),3,91 (t, 2H, 3 = 5,6 Hz), 3,19 (q, 2H, d = 5,6 Hz). 'X -ds), 6: -139,77 (s, 1F), -143,39 (d, 1F, J = 20,2 Hz).
(378 MHz
3,4-0Ι1ηοΓ-2-(4-ιό8-2-τηθ1Η-ίΘηϋ-Ηηι1ηο)hi~armno spés;0,63 g (3,31 mmól) (2~amino-oxi-etH)-metil-karbamidsav-terc-butií-észfer és
0,6 ml (3,44 mmól) diizopropil-etil-amln 18 ml dimetl-formamíddaí készült oldatához 1,66 g (2,99 mmól) 3,4”díífeon2-(4-jÓd~2-meti!-feniHamjnö}~b©nzöesav~pentslluor~fení!~ -észtert adunk. Az így nyert reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat kever* ♦ φ ’ φ * »
X ♦ φ * * λ *χ jük, majd csökkentéit nyomáson betöményitjük. A maradékot 100 mi dietíl-éterrei meghígítjuk, 2x25 ml vízzel és 2x25 mi telített náthum-klond-oidatta; mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot oszlopkrcmatográfiás művelettel tisztítva (szlíikagél, eluens: díkiór-mefán) 105 g [2-({1-(3,4-diOuor-2~(4-jöd~2-metil-fenil~amlno)“fenÍ}-metanoílkamino-oxi)~etiO-metíl•-karbamidsav-íerc-buH-észlert kapunk fehér színű habszerű termék formájában (hozam; 32 %).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dg), 3. 11,85 és 11,30 (széles s, IH), 3,49 (széles s, IH), 7,50 (s. IH), 7,39 (m, 1H), 7,35 (d, 1H. J = 8,3 Hz), 7,14 (m, IH), 6,46 (dd, IH, J = 7,8,
5,9 Hz), 3,85 (széles s, 2H), 3,35 (széles s, 2H), 2,79 (széles s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,38 és 133 (s. SH). 19F-NMR (376 MHz, DMSÖ~ds), R -132,9, -143,3 (d, J = 17,7 Hz). TS (APCH) = 562,1.
8) Lépés: 0,75 g ml (1,3 mmöl) [2--({l-p,4-dlfluor-2-(4-jéd“2-metíl~fenil-amíno)-fenil}“ -m eta nos l)-amino-oxi )-eti ll-metll-karbamidsa v -terc-buti i-észter 12 ml d s klór-metán nal
ΦΦΚΦ
Φ φΦΦ Φ * készült oldatához <F€ hőmérsékleten 3,0 mi (39 mmól) tnfíuor-eceísavai adagolunk. Az oldatot ClC hőmérsékleten 2,5 éra hosszat keverjük, majd 50 ml dietíl-éterrei meghíg ltjuk. 20 ml víz hozzáadása után az elegyet erélyesen keverjük, majd a vizes fázis pH-ját telített vizes náthum-hídrogén-karbonáf-oidattal 3-as értékre állítjuk. A heterogén elegyet 30 percig keverjük, a csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd víz/etanol 2:1 arányú elegyével és acetonnai mossuk. Az így nyert 471 mg szilárd anyagot vákuumban egy éjszakán át szárítjuk, ezután forrd metanollal eldörzsöljük, csökkentett nyomáson 70*C hőmérsékleten szárítjuk, ekkor 272 g 3,4-01800^2-(4-)00-2-^05140011~amino)-N-(2“metii-amíno-etoxi)-benzamldot kapunk fehér színű por formájában. Op.:
183-18543 (bomlik) x fc-.fc χχχ x x + ♦:**(» fc
EX X X * X ♦ χ fcfcX fc ♦ * » fc X fc fc fc * >«X «X fc. fc.fcwfcXi **
*·.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-dg), δ: 10,33 (s, IH), 7,89 (f, 1HJ = 7.0 Hz), 7,48 (d, IH, 3 =
1,7 Hz), 7,33 (dd, 1H, 3 = 8,8, 2,0 Hz), 6,95 (látszólagos q, 1H, J = 9,0 Hz), 8,40 (t,
IH, 3 ~ 7,3 Hz), 3,87 szélest, 2H), J = 4,4 Hz), 2,82 (széles s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,24 1ÖF-HMR (378 MHz, DMSO-dö), δ: -137,7 (d, J = 7,8 Hz), -143,3 (d, 3 = 20,2 u
Eíemanaíízis, számított/talált a Cí/HísF^INjO^ + 0,07 C^HwO képlet alapján: C: <£ fc
44,50/44.51. H: 4.01/3,97, N: 9,01/8,72 %.
3,4~OOuor~242~fluoM4őd“fenlHaminoH?<42^metíl^mmó^tQxi|4?enzamM-bidroklondsó
A) Lépés: 3,11 g (7,91 mmél) 3,4-dlfiuor-2-(2-fluor-4-jöd-'fenil-amlnc)-benzoesav 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -40*0 hőmérsékletű fürdővel lehűtjük, majd 0,87 ml (7,9 mmői) H-metO-mortotinnat kezeljük. 5 pere alatt 2,00 mf (10.5 mmól) dlfenH-foszfln-klohdot csepegtetünk a reakciőelegyhez, majd 90 percig keverjük, miközben a hűtéshez használt fürdő hőmérséklete lassan 0cC hőmérsékletre emelkedik, A reakciőelegyet Ismét ~40*C hőmérsékletre lehűtjük és 2,00 g (10,5 mmól) (2-aminO -oxi-etíh-metl-karbamidsav-terc-butií-észter 8 ml tetrahtdröferánnal készült oldatát adjuk hozzá. Egy további 10 perc eltelte után 1,33 ml (12,1 mmól) N-metil-morfolinnaí elegyítjük, A hűtőfürdő hőmérsékletét hagyjuk 4 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni, majd a reakciőelegyet egy éjszakán át tovább keverjük. A reakeióeiegyet 40 ml etil-acetáttal meghigífjuk, 2x10 mi telített vizes ammónlum-klond-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szántjuk, beíöményí^ük, majd sziiikagéíen kromatográfiás tisztítást végzünk (eíusns: 35 % elií-acetát/hexán), így 3,28 g (2-({1~ -[3.4-dlfluor-2-(2-fluor-4-jőd-fenll-aminc)-fenin-metanoÍ'l}-amsno~oxi)-etíl]-metíi-karba*
Φ «χ. « Φ φ φ »4 ν Φ φ ' χ φ * * φ χ*φ * ' * * φ X -» 4: 9 * ♦
ΦΦ« ί* * ** mídsav-ferc-butli-észferhez jutunk csaknem fehér színű habszerű termék (hozam: 73 %).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO~ds), & 11,84 és 11.75 (széles, összesen 1H), 8,86 (széles s. IH), 7,54 (dd, IH, d ~ '10,9, 1,8 Hz), 7,38 (széles t, IH, J ···· 8,3 Hz), 7,33 (szeles d, d « 8,8 Hz), 7,20 (m, 1H). 6,84 (m, 1H), 3,88 (t, 2H, d ~ 5,2 Hz), 3,34 (szeles s, 2H),
2,81 és 2,79 (széles s, összesen 3H), 1.34 és 1,32 (s, összesen
ΧΎΛ * * * * b s* d 8: -128,0 (d, d ~ 32,9 Hz), -133,0, -144,2 (d, J = 17,7 Hz). TS (APC-I.)
14,1.
8) Lépés: 3,28 g (5,80 mmól) [2-((1-(3,4-81000^2-(24 tanoin-amino-oxh-etll j-met I l-karba m s •jőd-fenil-emino)-fenilj-me· íetil-éierrel készült norma
Az így nyert oldatot szobahőmérsékleten 48 éra sósavaidéiban (20 ml) feloldunk hosszat keverjük, ekkor fehér színű szilárd után a reakcióelegyet további 20 percig erélyesen keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük, le. 20 ml hexán hozzáadása a szurölepényt spatulával apróra törjük. A szilárd: anyagot 50 ml hexánnal és 20 m dietil-éterrel mosva, majd vákuumban szárítva 2,48 g barnás színű gördülékeny porhoz (hozam: 85 %). Aceteníthlböl végzett átkhstáíyosítás után színtelen tűs kristá<.apunk. Op.: 173-178°C.
Ή-NMR (400 MHz, DMSQ~ds), 3: 12,27 (s, ÍH), 8,76 (széles s, 2H), 8,64 (s, 1H), 7,55 (dd. IH, d ™ 11,0, 1,9 Hz). 7,47 (dd, IH, d - 7,1, 8,3 Hz), 7,33 (d, IH, d - 8,3 7,23 (dt, IH, d = 7,6, 9,2 Hz), 6,64 (td, 1H, d = 8,8, 4.2 Hz), 4,05 (t, 2H, d 4,3 H s78
3,11 (széles s, 2H)„ 2,58 (t, 2H, d = 4,6 Hz). :T·
-128,2 (t, d = 10,i Hz), -132,8 (d, d = 20,2 Hz), -144,0 (d, J 20,2 Elemanalízis, számított/talált a CiSHí.3F3IN3O2CI képlet alapján: C: 33,31/38,20, H: 3,21/3,10, N: 8,38/3,34, F: 11,38/11,21, 01:7,17/7,86%.
)MSO-dsl δ:
KX fcfc:
-2-2^^yS-triflisor^eil-amínot-etoxil
A) Lépés: 3,60 ml (22,9 mmól) díetíi-azodikarboxílátot 30 0-(2-(2,SC-trifluor-etil-aminoj-etilj-hidroxil-amín (elöá! 4300 (1979) közleménye szerint], 8,05 g (23,1 mmöl) mmól) N-hidroxi-natíiímíd: oldatához csepegtetünk. A perc alatt 3.19 g (22.3 mmól) fc 'fc « ♦ * a J. Am. Chem. Sec. 101, ?»' w* fciíeníLíoszfín és 3,65 g (22,4 '7
meleg kloroformban feloldjuk.
ik ki. A csapadékot szűréssel el mi
Lehűtés után dletil-1,2-híd:razin-d:ikarboxkát khstályosoetil-éterre meg hígítjuk. Az oldathoz egyetlen csapadék válik le. A kel nítjűk, a szünetet trifenR-föszfin-oxid kristályt adunk, ekkor dékot szűréssel elkülönítve, a szűr!
bán betöményitve és kromatográfiás művelettel tisztítva (szlikagél, eluens: hexán/eti acetái 2:1) 4,05 g 2-(2-(2,2,2-tnfiuor-efíl~amÍno)-etcxi]-ízoindol~1,3-dÍont kapunk színtelen olaj formájában (hozam:; 53 %).
'H-NMR (400 MHz, DMSO<)f 0: 7,64-7,73 (m, 4H), 4,30 ;t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,28 (q, 2H, d = 9,5 Hz), 3,00 (t 2H, J - 4,9 Hz), 2,33 (széles s, 1H). TS (ARCH) = 289,0.
8) Lépés: 0,48 g (1,6 mmól) 2-(2-(2,2:2~tnfluor-etil-amíno)-etox1j-izcíndol-1í3-dlonhoz
0.068 ml dlklór-metánt adunk, majd az így nyert oldatot Ö°C hőmérsékletre mi (1,82 mmól) metil-bídrazín hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. 20 ml díetíl-étert adunk az oldathoz, majd: a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szürletet vákuumban betöményítjük. 5 ml dimetíi-formamld hozzáadása után oldatot kapunk, ehhez egymást követően 0,647 g (1,51 mmól) 3,4-d:ífiuoi’-2~(4-jéd-2-metíl-fenil-a:mí:no)-benzoesav-penfafl:uor“fen:ii~észtert és Öt6Ö ml (3,4 mmól) díizopropiletilamínt adunk. Az igy nyert reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, ezután etH-acetáftai meghígítjuk, vízzel négyszer és telített nátrium-kloríd-oldattal ies egyszer mossuk, magnezmm-szuífáttaí szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Kromatográfiás tisztítás után (szihkagéi, eluens: bexán/etíl-aoetát 1:1) 0,70 g 3s4-dífluon2~(4-jdd:-2-metíl“tenlí~amlno)-N-(2~(2í2,2-fdfluor-etíl~amlno)-etoxij-benzamídot ka» .4+4 ♦ punk viaszos habszerű termék fon (hozam: 83 %).
Ή-NMR aceten-dg), 6; 10,98 (szeles s, IH), 8,69 (széles S, 1H), 7,62 (széles s, 2H), 7,39 (dd, 1H, 3 = 8,8, 2,0 Hz),
H). 6,55 (dd, 1H, 3 = 8,6 Hz),
3,27 (q, 2H, 3 = 10,0 Hz), 2,90 (széles t 1H, 3 ~ 4,9 Hz), 2,82 (széles s, <3?
F-NMR (376 MHz, aceton-ds), §: -73,1 (t 3F, J = 10,0 Hz), -133,8 (s, 1F), -143,2
C) Lépes: A hidroklorldsó előállításánál úgy járunk el, hogy 375 mg (0,708 mmől) 3,4-dífluor~2-(4-jód-2“mefíl-fenl1-amlno)-N-[2-(2,2,2~trifluör-eti1-amíno>etoxí]-benzamld 5 mi díetsl-éterrei készült oldatához dietil-éterrel készült normál sósavoldatot (2 ml), majd ml hexánt adunk. A keletkezett szilárd terméket 75*C hőmérsékleten vákuumban egy éjszakán át szárítva szalma színű porhoz jutunk.
Ή-NMR (400 MHz, aceton-ds), 3: 12,35 (széles s, IH), 8,84 (széles s, IH), 7,73 (széles s, II—I), 7,54 (s, IH), 7,40 (dd. IH, 3 ~ 8,4, 1,9 Hz). 7,00 (látszólagos q, IH, 3 =
8,4 Hz), 6,58 (dd, IH, 3 = 8,4, 8,40 Hz). 4,43 (széles s, 2H), 4,17 (széles q, 2H), 3,59 (széles s, 2H), 2,30 (s, 3H). 1SF-NMR (376 MHz, aceíoe-dg), d), d: -88,39 (s, 3F), -133,07 (s, 1F), -143,20 (s, ÍF).
Elemanalízis, számitott/taláit a CiA^FsINstA * 0,88 HCl képlet alapján: C: 38,57/38,77, H: 3,21/3,04, N; 7,49/7,19, Ci: 5,44/5,66 %, « * * * φ * * φ * * *· < :» #* » ' **
Φ* I
0,480 g (102 mmol) 2-(2-kid:r-44őd-fení:|-amino)-4-Óuör-H-{2-hidrox:i~etoxi)« *· ♦
-benzamid 10 ml dimetíi-formamiddal készült oldatához egymást követően 0,61 g (4,4 !*>
A x»í «
mmöl) kálium-karbonátot, majd 0,075 ml (1,2 mmól) jód-metánt adunk. Az így nyert jy ·« * ♦:
reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd felesleges mennyi- ?.v ségü vízzel meghígiijuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szántjuk, majd vákuumban betöményítjük. Kromatográfiás tisztítás után (szilikagél) 200 mg fehér színű szilárd anyagot kapunk. Újabb kromatográfiás műveletet végzünk (C-18 reverz fázisú: oszlop, szilikagél, eluens: 00 % víz/aoetonítril), így 139 mg 2-(2-klőr-4-jöd-fenil-amino)-4d1uor-N:~(2-hidrexi-etoxi)-N”mefii~benza:mídet kapunk fehér színű habszerü termék formájában (hozam: 29 %)
Ή-NMR (400 MHz, aceton-ds), ő: 8,45 (s, IH), 7,79 (d, 1H, 3 = 2,0 Hz). 7,09 (dd, 1Η, 3 =- 8,8-, 5,6 Hz), 7,60 (dd, IH, 3 = 8,5, 2,0 = 11,4, 2,3 Hz), 6,77 (td, IH, 3 = 8,6. 2.5 3,58 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 3,38 (a, 3H). 'S9F10.1,7.6 Hz). TS (APCH) = 465,0 }, 7,28 (d, IH, 3 = 8,5 Hz), 7,09 (dd, IH, 3 ), 3,90 (t, 3 = 2 Hz), 3,85 {széles m, OH), (376 MHz, aeeton-ds), 8: -109,8 (dd, 3 ~ példa £cetsav-2-{{1-r3,4'5-trífluor-244-íód-2-meüFfeniFamino)-fem0-mgtaneÍ0-amino-oxíledl-észfer
0,26 g (0,536 mmol) 3,4í5-frHuor-N-(2-hldroxí-efoxi)-2-(4-jőd-2-mefiMénil-ams.noj-benzamid 10,72 ml TH~ fel készült és Q°C hőmérsékletre lehűtött oldatához
0,113 ml (0,304 mmól) tnetíí-amint adunk. 5 perc eltelte után a hideg oldathoz 0,039 mi (0,538 mmól) acetil-ktoridot adunk, amlkons azonnal csapadék válik le, Az elegyet 50 * ΟΧ ν fc * <♦>« fc fc » fc * * fc fc fc fc fc fc fc * fc.fcfcfc ' fcfc;
percig 0-5*0 hőmérsékleten keverjük, majd 20 ml víz és 20 ml etil-acetát e kírázzük. A vizes fázist 20 ml eííí-aceláttsl extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokéi vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szűrőlepényt efll-aoetátta alaposan átmossuk, A szűrletet vákuumban betöményltve 0,1755 g sárga színű ok kapunk. A nyers olajat kromatográfiás művelettel tisztítjuk, (eluens: hexán és éti graoiens). Az eg az o v« eitavohtva szilárd anyag hoz jutunk. A szilárd anyagot hexán/aceton elegyhől áíkrístályosítva 0,0221 g szil terméket kapunk (hozam: 8 %).
*H~NMR (490 MHz, aceíon-ösl Sí 10,15 (széles s, I H), 8,49 (széles s, 1H), 7,88 (k fc»»’.
es g .
J 0,9 zj, 7.56 (s, IH), 7,43 (d, IH, d 8,3 Hz), 8,69 (dd, ' (széles s, 2H), 4,19 (széles s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1,81 (széless, 3H).
•9F-NMR (375 MHz, aceton-d6), 3: -139,52 (széles t, 1F), -146,1 -153.43 (széles s, I H),
Elemanalizis. számított/talált a CfsH^F^H^ képlet alapján: C: 42,54/40,87, Hí
3,17/2,98, N: 5,51/5,17%.
83. példa fS^A-DIfiuor-a-fZ-fioon^-iód-fénH-amínol-fenniTá-hidrpxi-izoxazoildin-^-il)171 mg (0.308 mmól) 3,4-dl8üor~2~(2-fluor-4-jőd~feníl-am;lno)~benzoesav-penfaftuor-íeníl-észter és 53 mg (0,46 mmól) 4-hídroxi~tetrahidrotzoxazöl-2-íum-kiorid 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 0,1 ml (0,91 mmől) 4-metií-morfoiiní adunk. Az igy nyert reakciőelegyet szobahőmérsékleten 3 éra hosszat keverjük. 50 ml etll-aoetát hozzáadása után az elegyet 3x10 ml vízzel és 10 ml telített nátríum-kloríd-oldattai mossuk. A szerves fázist magnézium-szuSfátíal szárítjuk, majd
♦ *ψ χχ
Χ*«Χ X·* β^Ί* » V * * vákuumban betöményítlük. Kromatográfiás tisztítással (10 % metanol/dixiorbarnás színű olajat kapunk, ami állás közben megszilárdul. Aceton/dietil-éter elegyböl átkrístályosításf végezve 81 mg p,4~di8uor-2-(2~8uor-4iöd-fenll-amino)~feni0· -(4-bídroxl-lzoxazoiídin~2~ii)-metanonhoz jutunk fehér színű por formájában (hozam; 43 %). Op.; 122-124¾.
Ή-NMR (400 MHz, aceton-ds), &: 7,97 (széles s, IH), 7,51-7,45 (m!: 2Hk 7,38 (ddd, 1H, d = 8,6, 1,7, 1,2 Hz), 7,12 (m, 1H), 6,58 (td, IH, 3 ~ 8,8, 5,2 Hz). 4,82 <m, 1H), 4,71 (széles d, d = 4,2 Hz, OH), 3,98 (dd, IH, J -· 8,8, 4,2 Hz), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,75 (dd, IH, J = 11,8, 0,9 Hz). iSF-NMR (376 MHz, aceton-ds), 8: -30,5, -135,4, -144,4. Elemanalízís, számított/talált a CwH^thfeOa· képlet alapján: C: 41,40/41,52, H: 2,61/2,53, N: 6,03/5,05 %.
5-Brőm-N-(2,3-dihidroxí ***♦
X
XX» í’“ **# ,4~difíuoF-2~í2~fÍuor~feml-aminoj
0,240 g (0,429 mmól) 5~bróm-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluor~2-(2-fluor-4-jód-fenil-amino)-benzamld és 0,2 g (1,98 mmól) trietíl-amin 18 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát Raney-nikkel jelenlétében (0,12 g, tetrahidrofuránnal előzetesen átmosott) szobahőmérsékleten 6,9x104 Pa nyomáson 7 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük. Az így nyert maradékot etll-aoetát és víz elegyéveí kirázzuk, A szerves fázist vízzel kétszer, telített nátrium-kíorld-oldattaí szintén kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük.. HPLC tisztítást végzünk (YMC oszlop, 30x100 mm. 5u (C-18); 0-100 % aoetonítril (3,0 % n-propanol)/100-0 % víz (3,0 % n-propanol); 30 ml/perc). Az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítve, hetöményítve, majd a kapott anyagot 5Ö°C hőmérsékletű vákuum szárítószekrényben szárítva
Φ **· Φ'Φ:·χ.φ: ΦΦ’** φφ Φ * * Φ *
Α Φ *» Φ * *
Α 4 Φ * Φ ♦ Φ *«Φ. Φφ: * β*Φφ Λ*
0,054· g 5-bróm-N-(2,3-dihidroxi~propoxi)~3s4-d!fluor~2-(2-fíuor-fenil-amlno)-benzamidot kapunk fehér színű szilárd termék formájában (hozam: 30 %·), Op.: 143,5-144,5CC, *H-NMR <400 MHz, DMSO~d6)5 δ: 11,95 (széles ss ÍR), 8,74 (széles s, 1H), 7,68 « IH, J = 8,1 Hz), 7,17 (t, 1Ή, J = 9,8 Hz), 7,01-7,04 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,81 (m, 1H),
4,5? (m, IH), 3,86 (m, ), 0,00-0
3,71 (m, 2H), 3,3 (2H, által el
30,u/437,O.
8M,4»diliuor»2-(24Iu0r4enIl·
0,280 g (8,539 mmó!) N-(2,3-dihídroxi-propoxl)-3,4-difluor-2-(2-fiüor-4-jód-fení!~ -amino)-benzamid és 2,0 mi (14,3 mmói) tnetíl-amin 14 ml teírahidröfuránnal: készült oldata··: 0,2 g nedves Raney-mkkel jelenlétében 3,5x10° Pa nyomáson szobahőmérsékleten 20 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szünetet vákuumban betöményítjük. A maradékot etíl-acetát és víz el kirázzuk. A szerves fázist telített nátnum-hidrogén-karbonáí-oldatíal kétszer, vízzel Ismét kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. HPLC művelettel tisztítást végzünk (YMC 30x100 mm 5u (C-18) oszlop. 0-100 % acetonitrí! (3,0 % n-propanol)/100-0 % víz (3,0 % n-propanoi): 30 ml/perc). Az előállítani kívánt vegyülhet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd betöményítjük A maradékot etil-acetát/víz elegyével felvesszük. A szerves fázist telített NaCi oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményit|ük, így 0,061 g N-(2,3-dihldroxi-propoxí)-3,4-difluor-2-(2-flu:or-fení;!-amino)-benzamid:ot kapunk fehér színű szilárd termék formájában (hozam: 34 %). Öp.: 413-1: 15eC.
Ή/?ΗΖ dg), δ: 11,90 (s, IH), 8,73 (s, 1H), 7,37 (m, IH), 7,
X· Vfc vfc ♦ > ♦ * * » *** ♦ Τ'* „ *Λ * * fc fc * β 4 .«λ ? fc\ fc -*:fc*:fc: fc* , 4,57-4,58 (m, IH), (m, 2H), 7,02 (i, 1.H., J 7,4 Hz), 6,84-6,93 (m, 2H), 4,82 (
3,86-3,88 (m. IH), 3,67-873 (m, 2H), 3,3 <2H, HDO által elfedve). TS (APCH) = 357,1. Eiemanalizis, számított/talált a CigH;?F3N2Öá képlet alapján: C: 53 94/53,97, H
4,24/4,37, N:7, fc fc *♦ fc fcfctfc *
♦ fc Sfc ♦
♦ fcfc
A 86-97. példák szenntl vegyüieteket kombinációs szintetikus módszerekkel á elő az alábbiakban leírták szerint, e műveletnél a megfelelő alkoxí-amin vegy öle tét és bor eaiiitasa a szerint
A/fo/ánes mőve/et ént 7,4 ml térfogatú lombikból állő lombiksorba megfelelő mennyiségű pentafluor-feníl-észter-díaril-amint (0,12 mmól) adunk szilárd anyag formájában, ezt 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamlddal meghígitjuk. Szilárdpor adagoló segítségével az elegyhez 0,2 g, polimer hordozón lévő morfolin gyantát adunk (a kereskedelemben beszerezhető a Novabioohem cégtől vagy előállítható Booth és Hodges szerint: X Am. Cbem, Sec., 119, 4842 (1997')]. A bidroxil-amín-acetoníd vegyüietekóől N,N-dímetil-formamiddal (1,6 ml, 0,8 mől/í) oldatokat készítünk, majd 0,2 ml (0,1 mmól) mennyiségeket a megfelelő lombikokba töltünk. A reakolóeiegyeket leken tetővel lezárjuk, majd 5 napig szobahőmérsékleten körkörös rázőberendezéssel rázatjuk. A 14 reakcióelegye! tartalmazó lombik mindegyikébe 0,2 g, polimerhordozós trisz(2-amino~etH)~ -amint (Novabioohem; lásd: Booth, R. X, Hodges, J. C.; X Am. Chem. Soc., 119, 4642 (1997)j, továbbá 0,1 g, polímerhordozös metiPizocianátot [Novabíochem; lásd: Booth, R. X, Hodges, X C,, X Am. Chem, Soc,, 119. 4842 (1997)] és 1 ml diklor-metánt adunk. A lombikokat ismét lezárjuk, majd szobahőmérsékleten további 8 óra hosszat
Κ .·♦ #*««· ο * < <-
•V * -X rázafiok. A reakclóelegyeket Speedisk 3 A szőrön átszűrjük, 8 mi 10 % metanol/diklórmetán-ofdattai mossuk, ezután nltrogénáramfean betöményítjük.
B) Lépés: A fentiek szerint előállított acetonid-benzamid vegyuíetekhez 2 ml metanolt,
0,05 ml ionmentesített vizet, mintegy 2 mg p-toluolszuífonsavat és 0,1 g glicerin gyantái adunk. A lomblkokat teflon tetővel lezárjuk, majd 17 óra hosszat rázatjuk. A reakcióeíegyeket Speedisk 3 A szűrőn átszűrjük, 6 ml 50 %-os meíanokdfklór-metán oldattal mossuk, majd nítrogénáramban betöményítjük. A mintákat SQ1600 Combi-Fíash oszlopon tisztítjuk, az elváláshoz aeetonitríl/'vlz (0,05 % trifluor-ecetsav) eiuenst használunk. LC.7TS vizsgálatot végzünk CPI 120SE C-10 oszlopon (4,6x54 um) eíuensként acetonitril/viz (0,05 % trifluor-ecetsav) elegyet használva.
a példa száma előállított vegyűlet összegképlet móltömeg talált érték
86. 2-{2-klór-4-jöd-fenii-amsno}-N-<2,3-dihidroxi- -propoxl)-3.4-difluor-benzamid C,5H<XIF2IN2O4 499 (APCH)
87. 2-(2-klór-4-jód-fensl-amlno}~N-(2,3~dihidroxí- ~propoxi)-3.4-trifiuor-benzaraíd ί Ck:H; 5CÍF3ÍNAX 517 (APCH)
88. 5-bróm-2-(2-kiór-4-jód-fensi-amíno)-N-{2,3- ~díhidroxí-propoxí)-3,4-difiuor-benzamid C<.3H13BrCIF2IN2O4 577/579 (APCI+)
89. N-(2!3-díhfdroxi-propoxl)-3,4-dlfiuor-2-(4-jód- -2~.meti I -íenil-a m ino) - benza mid i CvH!?F2IN2O4 479 (APCH)
90. N~(2,3~dirddmxí-propcxl)-3A54riflüor-2-(4-)00-2 - metH-fenil-amln©)-benzamld: : Ο17Ή<δΡ3ΙΝ2Ο4 495 (APCH)
91. S-bróm-N-(2,3-dlhidroxt-propoxi )-3,4 -difiuor- 2-(4-jőd-2-metii-fenll-amino)-benzamld C17Hl68rF2IN2Ö4 577/559 (APCH)
92. 2-(2~kiór-4-)ád-fenil-amlno)-N-(3,4-dihídroxi- -butoxi)-3)4-diflUQr-ben2amid C77H1SCÍF4N2O4 513 (APCH)
93 2~(2-klór-4-jőd-fen!Í-amlno)-N-(3,4-dihldroxí- -3,4,5-íriíiur-benza.mid CvH,5CIF5INzO4 531 (APCH)
94. 5-bröm-2-(2-klór-4-jőd~feníl~amino)-N~(3,4~ -dibidrox;-butoxi)-3!4-dlfiucr-benzamid C,7H<5SrCiFJN2Oa 591/593 (APCH)
95. N-{3«4-dihidroxebutöxi)-3,4-dl0uör-2-{4- C18H-.sF2IMA 493 (APOR
X· φ* *.** ·: - * ·»·♦** « » < ί ·* * χ
-jód-2-meiil-fenil-amino)-benzamíd
Ü6, N-(3;4-d!hidroxl-butox:;)-3,4,5-trífíuor-2-(4- -jód-z-metil-fenfl-aminoj-benzamíd 511 (APCR)
97. 5-bróm-N-(34-dihidroxi-butoxi)-3,4-difluor- ~2-(4-jód-2~menl-fenil-amlno)-benzamie C,sH:SBrF2IN2O, 571/573 (APCR)
Α 98-235, példák szerinti vegyüíeteket kombinációs szintetikus módszerekkel áll ltjuk elő az alábbiakban leírtak szerint, a megfelelő alkoxi-amln-szá;
peniafluor-íenii-észtert reagáitatva, e vegyületek előállítását a fentiekben ismertettük. A&á/ános módszer: 7,4 ml~es lombikokba 100-110 mg, polimerbordözos morfolint (3,55 mmól N/g) töltünk szilárd gyantapor adagolóval [a polimerhordozós roorfolin-melil gyanta a kereskedelemben beszerezhető (Nevabiochem) vagy pedig Bocin és Hodges módszere szerint állítható elő: J Am, Chem. Soc 119, 4842 (1997)1. A megfelelő lombikokba egymást követően 0,08 mól/l koncentrációjú alkoxi-amin törzsoldatot töltünk (DMF-fel készült, 0,8 mi, 0,048 mmól), valamint DMF-tel készült pentafluor-fenií-észter-oldatot (0,48 ml, 0,0576 mmél, 1,2 ekvivalens) adunk. A lombikokat teflon bevonatú kai lezárjuk, mozgó ra;
S2 rázatjuk. 48 óra eltelte után a reakcióeiegyeket polimerhordozós trisz(2~ -amino~efli)~amlnnaí kezeljük (100 mg, 4,28 mmöl/g) jNovabíoohem; lásd meg Booth, R. 3., Hodges, J. €., J. Am. Chem. Soc. 119, 4842 (1997)], továbbá 1,0 ml diklőr-metánt adunk hozzá. A lombikokat ismét lezárjuk és további 6 óra hosszat rázatjuk. A keletkezett szilárd anyagot Specdisk 3A szűrön leszűrjük, a szűrőn maradt anyagot ezután 3x2 ml 10 % metanoí/díklór-metán oldattal mossuk. A szürlefeket nitrogénáramban betöményítjűk, majd HPLC művelettel tisztítjuk, ehhez SQ1800 Combiflash oszlopot használva (eluens: acetonítrií/víz (0,05 % íriíluor-ecetsav)). Az LC/TS vizsga** * ·:
lathoz CPi 120SE C-18 oszlopot (0.0046x0,050 mm) használunk (eiuens: acetonitrií/víz (0,05 % trifluor-ecetsav).
í
: á példa száma előállított vegyület összegképlet móltömeg talált éhék (APOR)
98. 5-bróm~2-{2-kíör-4-jód-fen!Í-amino)-(3!4~ -difÍiJűr-N-(3-hióröXf-propoxiy^bsnzarnid C,öH<3SrCIF2iN2O3 561/583 (M+1)
99. 2~(2-klór-4-jőd-fenii-amír!o)-3,4-d!fr«or~N- -(S^bidroxs-propoxij-benzamid OisHiaCÍF ?IN2O3 483 AVR1)
100. 3,4(5-trii1uor-N-t3“hidroxí-propoxi)-2’(4” -|^-2Rnestil-feniFamino)-benzamsd C^F^FjlkOCA 481 (M+1)
101. 2-(2-klór-4-jőd-fenPamino}-3,4,5·- -trífluör-N-(3-hídroxhpFPpöÍXÍ)-feénzaiT!íd Cí6Hi.sCIFatNsO3 501 CbRI)
102. 5-bróm~3;4--dítluor-N-{3-hjdFQX}-propoxr!- -2-(44dd2-rneíil~fenH-3míno)-benzamid CvH,sBrF2IN2Ö5 541/543 (M+1) i
103. 3,4-dífluor-N'-{3-hsdroxi-propoxi}-2-(4-jód- -2-metll-fen4-arrsíno)-benzamid Cí?Ht7F21H2O3 463 (h/R1)
104. 2-(2-kíór-4-jód-feníl-am!no)-3:4-dífluor-N-(2- -HdraOutQxQ-benzamíd C17H16C!F2IN2O3 496.9 (IVR1)
105. 2-(2~klóf-4-jód-fenil-amino}-3<4)5-ínfiuor- -N~{2-hídroxi-butox!)-benzamid 1 C7H1sCíFPN?O3 514,9 (M+1)
106. 3,4,5-tníiuor-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-jód- C^H^FjINjOs 494,9 (ÍVRÍ)
107. 5-bróm-2-(2klór-4-jód-fenN~aiT!ino)-3;4-di- fluor-N-{2-hidrox}-butoxi)-be.nzamid C,7H168rCIF2iN2O3 574,.8S76,8(M+1>
106. 5-bróm-3;4-dífluor-N-{2-hidrox!-butoxi)-2-{4 -jód -2-m etil -fe níFambö> benza mid Ci8Hi3BrF-IN2O3 554,9/556,9 (M+lj
109. 3!4-dlf!uor-N-(2-hídroxi-butoxi)-2-{4-jód-2:- -meS4e ni l-am I no)-benzamid OigH-reF 2íN2Ö3 478,9 (M+1)
no. 5-ktör-2-(2-klór-4-jód-feni!-arnino)-3,4~dí- 5uoF-N-(2-hídroxi-biitoxi)-benzandd 53O,8(M41)
111. 5-kíór-3,4-dffluor-N-(2-hídroxi-buíoxí)-2- -(4~jöd~2-met!|-fen!l~amino)-benz3niíd 0; gH < sCIFd N;O j 510.9 (MAI)
112. 3>4-difiUQr-2-C2-fiuor-4-iód-feníi-am!no)“N-(2- Ci? Hí.jÍFjINoO;; 481,1 (M+1)
175 i ;*», * * '* * '*
-hidroxi~butoxi)-benzamíd
113. 5~brórr:~3,4-dif1uor-2-{2-f!uor-4-jóá-feníl· -amlno)-H-(2~kidroxFfeutoxÍ)-bsnzamld C^H^BrFdhkÖ;? 558,0/561,0 5M-M)
114. 5-klör-3.4-difluor-2-(2-fluoM-jócí-fenO- -amino1~N-í'2-hiclroxkbüíoxs)-benzsm!d CítH-ísCíF 3IN2O3 515,1 (M*1)
11S. 4.5-dktór-2-(2-fluor-4-jód-fenii-amir:O)-N· - (2-h id rbxs4Moxi)-benza ro id C-; yHjgFatNáQs 4814 (MM)
116. 5-Wór-2-í2.4-dif!Ucr-fenil-amino)-3,4-difiuor- ~N-(2“hidroxÍ-butoxi)-benzamíd Cr/H^eiwocí 407,4 (M+ 1)
117. 2-(2,4-dífi{Jor-fenfbaníno)-3:4-d!ÍÍtior-N-{2~ -h id roxbbut oxi}- benzamíd 1 ?H jgF 4 N2O3 373,5 (MM)
118. 2-<4-bróm-2-fluor-feníÍ-amtno)-3.4-difluor- -N-(2~hidroxi-butoxí)-benzaroid C-íyHisBrF 3N2O3 433,3/435,3 (MM)
119. 1 5~kíőr~3,4~difíuor-N-(2-hidroxl·-1 >-meW-eíoxí)- -2R4-jód-2~meaMeníMroino)-benzamíd C,7H1sCiF2iN2O:5 486.9 (M-H)
120. 2-(2-kiór-4~jód-renií-am-no5~3.4-diffuor-N-(2-hídroxi-1 -rostl-et oxi >benzamid ; C^HmCÍF2IN2O3 482,9 (MM)
121. 2-(2-ki5M4őd~ferökaroino)~3,4,5-idfíuor- ^(24í!dm)i1»1-m8tiMoxi)-benzaniiö C,%H13CÍF3ÍN2Os 500,9 (MM)
122. 3.4,5-ínHuor-N-{2-bidroxi-1-m8tii-etox})- -2~í4-jód-2-metil-feóii-amlno>benzamíd C1?HífiF4N2O3 480,8 (MM)
123. 5-bróm-2~(2-kióM-jcd-fenii-amino}-3.4- -dkiuor-Hqz-bidröxi-l -met IFetexO-benzaraid Os&HisBrCinsINyO-j 560,8/562,8 (MM)
124. 5-’oróm-3,4-djfíuor-N-{2-híCíroxí-1 -roetlí- -etoxi),2-(4-j5d-2-roe{li-fen!l-aroíno)- -benzarold Ci?H,sBrClFJNjO3 540,8/542,8 (MM) :
125. 2-(4-klór-2 -fiuor-fenü-amfnoj-S^-difíuor- 4M-(2-hídroxs- 1 -roetíi-etoxi)-benzamid c»i{,HhCsf 4N2O3 375,0 (Μ·* η
128, 3,4-difíuor-N42-hidrox!-1-metí:-etoxi)-2-(4~jó&2-meB-fenil -am ino)-benzaro id C^H^FdN-Oy 482,9 MM}
127. 5-'k!ór-2-{2-kiór-4-jód-fen!Í-5mino)-3,4-dk 0uor-:N~(2~h;idmxi-1 -metíí-etoxb-benzamM C-.-H ; 5CI2F21 M2ö->. 516,8 (MM)
128. 3,4dífíucr-2-t74Lor-4iöd-fenii-amíno}-N-(2- -hldroxí-1 -meíií-etoxó-benzámlb Ci6H,4F3ÍN2O2 466,9 (M+1)
129. 5-bróm-3,4-diffucr-2~(24íuor-4~jód-fenii- v igH -ηδί Fd N?Oj 545,0/547,0 (MM)
♦ Κ« »Μ * ♦ * * * * 9 *»» * « * * * ♦ Λ **« ** »
-amino)-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)’benzamid
130. 5-ktör-3,4-dífluor-2-(2~fiuor-4-jód-fann- -andrso)-N-(2-bídroxl-1-mstíl-sOx()-benz5mid CG-feCíFJNíA 500,9 (MG)
131. 4,5-dífíuGf-2-(2~fMoe4-jód~fenlFa:mino)-N--(2- -hidroxs-1 -meíí!-eíoxi)-benzarnid CieH’.'.F 3IN2O3 466,3 (MG)
132. 1 S-kSór-2-(2)4-djf!uof-fenll-amino)-3,4-d}fluor-N-(2-hídroxi-1-meB-etöxsj-benzamíd C,öH<íCiF,N,Q3 3334 (MG)
133. 2-(2,4-dtfiuor-fenil-amino)-3<4-difluor-N- -(2-hidroxbl--meí!!-eiox!)~feenzamid 359,4 (MG)
• 134 2-(2-klór-4-jód-fer4-am!nc)-3,4-difíuor-N-(2~ -meípxí-etoxs)-benzamid CisHv-OiFJN.jOs 482,9 (MG)
136. 2-{2kför-44bd-feníí-amín o) - 3,4, S-íríí !u or-H•(S-matoxí-etoxii-benzamid CieH<3CiF3iN2O:; 500,3 (MG)
136. 3,4-dlfMor-2-(4-jód-2-metií-fenH-amfno)-N- -(2~mptpxi-etoxí4bénzamsd C -Í7 H ·: 7 F-JN ;;Oj 482,9 (MG)
137, 5-bróm-3,4-d{Ruor-2~(4-jód-2-meítí-fenfl- -3míno)-N-(2~metOXi-etoxi)-benzamid C17Hí3BrÖF2M2O5 540.8/542,8 (MG)
138. 3.4.5-trifíuor-2-(4-jód-2-metil-fenii)-amino)- -N-{2-meioxi-eiox}>benzarnkí V17 Hi í,F3 s N 2Q3 480,9(MG)
133. 5-bróm-2-(2-Mór-4jód-fe4i-amino)-3,4- ^^uor-N“(2~metoxi-etoxí)-benzaínM C13H73BrCIF2IN2O3 560,8/582,8 (MG)
140. 5-kiór-2-(2-kÍóM-jód-fenil-amino)-3,4>di~ H:Jor-N-(2-msíox!-etex;)-benzarrdd : Cí£H;2Gí''F2ÍN2O:5 516,8 (MG)
141. 5-k!ór-3,4-difitior~2-(4-jód-2-metií-fenÍÍ •am:no)-N-(2-metQxi-etoxí}-beríZ3mid C-syH^CiF^sNsOj 438.9 (MG)
142. 5-kiór-3,4-di?luor-2-(5-fiuor-4-jód4enií- -aiOino)-N-{2-fnetoxi-etoxi)-benzamid CuH,5CiF,iN?O3 501,1 (MG)
143. 2-í2-kiór-4-jód-feniS-aminö)-3,4-dffiuor-N-(2- -hidroxi-S-mörfolsn^-H-pfopoxil-benzamid C20H21CiF4h4CL 568,0 (MG)
144. 4 5-brőm-2-(2-kÍór-4-jód-fenii-ami'no)-3,4di- fiuoF”N-(2-bjdroxi-3-monoHn:-4--í1-pfopoxi)- -bsnzamid v^nHjiiBrCIF4N3O4 845,9/647,9 (MG)
145. 2-(2-k{ór-4-jöd-fenÍÍ-amínc)-3 4 5-tnHuor»N- -:(2~bid:roxi-3-mo4oln-4“ll-prppoxí)-benzaraid ézjHcoGiFj.bMíO^ 585,9 (MG)
146. 84;5-tnftuor~iN-2-hHroxí-3-morÍGÍirí-4-íl- C21H23F3ÍN3Q4 568.0 (MG)
*«* φφφ* β φ «φφφ ** φ φ φ β φ ί * ♦ * » φ φ * * φ φ φ φ φ •Φ:·»:». .#·» ♦: φ'Χφ» ;φ φ
-propoxi)-2-{4-jőd-2-metfi-fenll-amino)- benzamid
147. 1S~bróm-3,4~bi5uor-R-^ j CsiK^BW^A j 825,9/827,9 <$M | li-pfOpöxi)-2-{4-jőd-2-mebl-fenikamino)-benzamid . Ί * * v > **« «Φ, í 5 * ** x * Φ φφ »*«» *
<*«·
148.
3.<4-difiuor-N-(2-hid«s)d-3-rnoífolin-44i-propoxi-:2-{4dód-2-metikfen!l-amino>
-benzamid
548.0 ÍMM) φ»φ«
Φ φ Φ « φ *
Φ Φ ν *· Φ
149.
| 5-kiór-2-(2-klór~4-jbd-feníi-amino)-3,4-dí- | GseHjsCbFJNaQí | 801,9 (MM) | fiuer-N-{2-bidrexi-3-morfolin-44i-pfpppX!)- f {
-benzamid |
5-kldr-3,4-dsffeor“N~(2-b!droxi-3-mprfdin-4-H- j C-dd^CIFdbUG ^roppxf>2-(44öd-2-meíií-feaiMminö)-benzamid
151. | 3,4-dif!Uor-2-(2-fiuor-4-jód-fenfi-am!no)-N-(2- j C2oH21F3ÍN30.'.
I -hbroxf-3-rnorfolín-4-ií-pFop6xí)-benzám}d j
582.0 (M
351 S (Μ+υ
152. | 5klór-3,4~difOor~2-{2~í;uor-4-jód~feml~ | CjúHwCSFjJI^Cb | -amine)-N-(2~bidFOXs-3-monblln-4-il-pFopoxb-1 I -benzamid
585,8 (M-1)
551,9 (MM)
153. 14,5-díduor-2-{2~fiuor-4-jód-fenil-amino)-N-{2! -Fí!droxi-3-mpFfpfe-4-ii-pröpoxO“benzamíd
154. I 5-kÍór-2-(2(4-di9uör-feníl~ammbp3.4-dÍfÍyol·| -N-(2-NdroxÍ-3-morfoim-4-ll~propexi}! -benzamid
C20H2&CíF4NA f 478,4 (ΜΉ)
155. 156, 2~{4-klbr~2-fluor-fenii-aminoi-3,4-ddlaöf- ϊ GseH2iGlFgÍNgÖ4 -H-(2-hídroxí-3-morfökn~4-ib-propoxí- j -benzamid 1 400,0 (MM)
2-{2-kíór-4-jód~feni!-ammo)-3,4-dsfíUGr-N~ i C;gH<4CiF2iN2O3 -(2-bÍdroxí~propoxi)-benzamid j 482.9 (kH1)
157. 3.4,5-trifiuor-N-(2-hidroxí-propoxi)-2~(4-jód- i ΟΑΑΙΝΑ -2-meí.!Menikamine)menza.m!d i 480,9 (M+1) 580,8/562.8 (M+1)/562.8
158. 5-bróm-2-(2-klór-4-jód-fenil-ammo)-3.4- i Ο^Η^ΒγΟΙΡ^ΝΑ -difiuor-N~(2-h!droxs-propoxs)-benzamid j
159. 5-bröm-3,4-difluor-N-(2-hidroxt-propoxO-2~ j Cl7H<s8rF2ÍN2O3 i 540,8/542,8 (MM) -'(4-jbd~2-medi~fenii-amino)-benzamíd j I
189. aA-kióM-jód-feníi-aminol-SAO-ínfíuoi·- J CigHtsCiFslNaOa i 500,8 (MM)
000
178
-N-(2-hidroxí-propoxi)-benzamtö
161. 5-kiór-2-í2-kíór-4-jód-fenii-amino)-3,4-dl· fiuor-N-(2-hidroxi~propoxi)>benzamíd C,6H13Cl2F2IN2O3 516,8 (OH 1}
ί 162. 3,4-difluor-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-jód-2- -metÍMenil~a:mino)--benzarnid^ C;~H:yFJN?O? 462,9 (M+1)
163. 5-kÍór-3,4-dÍfiuor-N-{2-biöroxi-propűxO-2-(4- -jód-2-meíiHeniFamfno)-feenzamtd Cr;H$cCFJN,O? 496,9 (01*1)
164. 3,4-difitior-2-(2-f!uor-4-jód-?enii~amino5-N-(2- -bidroxi-propoxs)~bsnzamid C,eHuFjiN?O3 466,9 (Oki)
165.. 5-kló.r-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jód-fenil- -arriino)-N-<2-hidroxi-propoxi)-benzam1d C-iHíjCiFjlNiOj 500,8 (Oki)
166. 5-klór-2-(2,4-dlfluor-fenii-amino)-3t4-difiuor- -H-(2~bidroxi-propoxí)-benzamíd C-sgHisCiF 393,1 (M*1)
167. 2-(2(4-difiuor-fenH-amino)-3!4-dfffuor-N-(2- -hidroxi-propoxí)-benzamid C<6H14F4N2C3 359,4 (Oki)
168. ;2-(4-ktör-2~fiuor-fenli-amino)-3,4-difluor-N-(2- ••hidroxi-propoxil-benzarnid C7,m0: 375,1 (01*1)
169,. <5-dBuor-2-(2-fÍuor-4-jód-fenii-amino)-N-(2- -hid.rox$-propoxi)-benzamíd e1sH^F3ÍN2Oá 466,9(01*1)
176. 2-(2-kiór-4-jód-fení!-amíno5-3.4,5-ínf;uor- - N~( 2-hihroxi~2-ro stíl· propoxi}~b«nza mid C17H16CiF3iN2O3 514.9 (Oki)
171. 314,5-tnfiuor-N-(2-hidroxi-2-metiÍ-propoxi)- -2~(4-jód-2n3etH4enii9amino)-benzamid C;gH’3F 3íN;-O3 494,9 (M*1)
172. 5~bróm-3:4-difSuor-N-(2-hidroxi-2-met{í- propoxO-2-(4-jöd-2-rí-íeH-fen4-ammo)~ -benzamid C13H-s81F4N?O3 554,9/556.9 (0k1);
173, S-bróFn^-i^-kiáM-jöd-fenií-aminoj-S^- -d4luor-N-(2-bidraxH2-msöi-propöxí)- -benzamid Ci-H 15brCir 2IN2vj3 574,8/578,8 (Oki)
174, 3>4-d!fiuor-N-(2-hidroxi-2-metii-propoxí)-2- -H-jöd-Z-meísi-fenlbamlnoFbeazamld C16HiPFJN2O3 477,0(01*1)
175, 5-kiór~2-(2-klór-4-jód“fenil~3m!rio)~3,4- -di1luor-N42-bidroxí-2-metíbpropoxÓ- -benzamid CvH,£Ci2F2iN2O3 530,9 (Oki)
176. 5~kiór-3,4-dif!uor-N-(2-hidroxí-2-metil- ~propoxi}-2-('4-jőd^2-raetiHedilamsno)· u-iaHigCiF 2ϊΝ'·Ο3 510,9 (Okiί
* ♦♦♦ χ m« * * K; « « β fc
Í *x* « ♦ χ ♦ . « X ♦ ¢. 9
«♦fc*
-benzamid
177. i SA-difluor-SdS-fluoM-jód-feníFamíns) j -hidmxi~2-maísFpropoxi)-benzamid
178. Ι 5-bróm-3,4-dífíuor-2-{2-fiuor-4-jód-fenÍF ] CrM8rF;dN2O3 j 559.0/561,0 (M+1) ~an'f;s'!o)--N-(2-bsdroxi-2-rr:etibprcspoxi)’
-benzsroid
C,7H,sF3ÍN2Ö5 I 481.1 (M+1) * X fcfc *
ítfcfcX $·
179 i S-kíór-3.4-difiuor-2'(2-fiuor-4-jód’feníl-a?nioF j C,?H5sCIF3IN2O3 j 515,1 (
I -N- (2-bídroxF2 -metil-propoxf)-benzamid
180, j '5-klár-2“(2,4-dlfluor-fe«F:amTO)-3:(4-difiuor| -N-(2-b!droxF2miefíf''propoxí)”benzamib ]
CtyHtsCfF^Qa { 407,4
181. j :242«4^<á!fluor-fenO~a?r5'.nö)-3!4-difiu(^'-í1í-(2- j C;;··Η,ΛΝ?Ο; í - Nd rox ί -2-msB-pröpoxi} - be nzarNd
182 i 2-i4-&ro'n-2-fíuor-fení-arrino'!-3z<5i11uor- I C<4-feBrHN;O? 5 433 3M35.3 (M-H)
-N42-NuföxF2~meN~propöxii-benzafNd I I
183.
klbMyód“feníFamsno)-3:4“díöuor-N“(2~ | G^KísClrdhLG* j 575,0 (ΜΉ)
-hNröxi~3-íébQXbpFöpöx0-ben2arNd ( 1
184. j 2-(2-kfór-4-jQd~feo'ü-arNno}-3,4,5-tdfiuor-H- j G^H-^CtFdhbCű j 592,9 (B-M) i -(24ilároxi-34énoi>á-propo5ö)“benz®nkl
573,0 (M-Hj
185' : 3,4!5-tnfiuor-N~(2-hídroxF3-fenoxs-propoxi> t C23H20F3IN2O.
2-ί4··ίόΟ-2~ηΐδΐΐΗ©ηί1-3ΐΝηο)~8βοζ8ΐ·ηϊ0
186.
187
S-bróm^-^-kíórMób-íenH-aminoj-SA-di
8uQr'N-(2~NdfOxi-3-íenQX!~pröpoxb~
-benzamid
5~ bro m-- 3,4 -ckf I uo r~ N - (2-hid roxs- 3-4'eooxF -propoxi)-2(4-jbd~2-metiFfenil--amino)-tenzsmíd
C22H:78rC!F2!NO4 j 552,8/654.8(M+1) €23H206rFsfebÖ4
632,9/634,9 {,V
188.
3,4-difiuor-N-(2-bídroxi-3-fenoxi-pfOpoxi}~2-(4-sód-2-meta~feniFamin0}~benzamid
C23H2iF2IN,O4
555,0 (M+1)
5-klór-2-(24dár44ód«feml-«mjno)-3,4~
-6ifÍUor-N-(2~bidroxí-3-ienoxi-propoxb~
-benzamid
CssHMzFűRA í 608,9 (M*1)
5-klór-3,4-difNor-N-(2-bídroxi-3-fenoxi- | G2sH2CCtF2lhbCb -rpfopöx^2-(4-íó^2-mefiVfwíí-ambo)- |
-benzarNd i
191 3x4-diOuor~2>f2-8uoF-4-jód-feníl>amino)-N- I C^H^F^gOá í
42-bidroxi--3“fenox!-oröpoxií-benzamid 1
588,9
558,9 (M+1)
ISO
X* Φφ * »φ φ * φ
♦ φ
192. 5-kíór-3:4-difíuor-2~( 241uor~4-jód -feni F amhö)-H-(2~h:sdröxi-3-fénöx4-p?Opoxí)- -benzamid i C22HrCT4N;.Ö4 592,0 iMöi
193 4^s<iStluor-2-(2-fluor-4~jód-fenii-an-iHo}-N-(2-· -bidmxi-3-fenoxi-propoxí)- benzamid 022Η;5ΑΙΝ2Ο4 558,9 (MM)
194. 5~kiór-2-(2;4-díffcior4ePJkamino)~3;4-dSíHQr- -Ν-(2-5ΗίΌΧί-3~ίβηοχί~ρΐΌροχ1)-5ΡΠΖ8ηιί5 Cai'H^CIFáN^Oj 485,4 (M+1)
195, 2-(2t4-d!fiuor-fenj|-am!no)-3,4-d?fiuor-N-(2- -hidroxi-3-fenoxkpropoxs)-benzamid C22H;8F 4N2O4 451,5 (M^t)
196. 2-(4-kíór-2-fiuor-fenii-am}no)-3,4-d:;fiuor- -N~(2-hidföxk3-fenoxi-propoxl)-ben2amíd C22H18CIF,NA 457,0 (ΜΉ)
197. 3,4-difluor-N-(3-hsdroxí-2,2-dlmetíi-propoxi}- -2-(4-iőd-2-módÍ-feníl-amino)-benzamid C^Hj-iF-dNjCO 491.G (M+1)
198. Z-CS-ktöM-jód-fenlkaniínoJ-SAS-trifiuor- -N-(3-bidroxF2Í2-díoieííí-propsxí)-benzam1d c18h57cif3ín2ö3 528.9 0ΜΉ}
199 SJ-J-trifluor-N-CS-bidroxi-^J-dsmebS- -propoxO-2-(4-j:ód^2-meH-fsni9amino)- -benzamid Ck 3H3S FőINjOx 508,9 (M+1)
200. S-kJór-Z-íz-kldM-jód-fsnsi-amhol-SH-dsf iuof~M~( 3-hid rexj-2,2-dimedi-propoxl· -benzamid C,8Hl7CI;.F,iN-ö3 544,9 (M4)
201. 5-ktör-3t4~díSuör'N~(3-bídroxb2;2-dsme51- ~pmpűxö-2~(44öd-2-m©kí4éRkamino)- -benzamiö C:,H;sCF21N7Os 524.9 (M+1)
202. 3,4-difiiior-2-(2-fluűs'-4-jöd-feníS-amino)-N- -í3-bidroxi-2,2-diniet!kpröpöxi)-bePzas'njd c,shwf3in2o3 495,1 (M+1)
203. 54dór-2-(2.4-difiuoMenii-amino}-3,4-difiuor- -N-(3-Wdröxk2JkdímeW~propöx0-benzamfct 1 CibHiíC! F2NjO; 421.4 iWI)
294. 3,4-difiuor-2-(4-jőd-2-metii-fenii-am!no)-N- <14T,F2iN20x SC” 44+1}
[2-(2-metoxi-etoxi)-etöxi}~bsftzamíd
205. 3:4!5-trif;uor-2-(4~jód~2-;?'sefÍÍ-fenii-arr5:no)- -N~í2~(2-matox,i-etí»n)-eíöxíj-benz8ÍTiíd 5IN2O4 525 (M+1)
206 5-bróm~3.4-dífiuor-2-í4-jód-2-metsi-fenii- -aminó)-H42-(2-metoxí-ptpxs)-etoxil· -benzsmid C'ígHjtj BíF 2Í.N5O4 585/567 (M-1) Ϊ
527 (Μ* 1)
181
207. !~^~p^ór~4-jdd-Í8mi-aaiino)-3,4-di6oor-N-p'' j CtstttgClOHíO* | -(S-'metoxi-étöXíHtoxil-benzamiő j
.............ί 545 (MR)
208.
209
2~(2-klór-4-íód-feniFamino)-3,4>5-trifbor-N-[2^2^©toxi-etoxi)-eíox?Fbeíwami8
S-bróro^^-kiórR-jód-fenH-aminoj-SA-dt- j C<8H-i: BrCIFdbFCk fluar-N-(2-(2-metaxi-etoxi)-eíoxi}~banzamid j
605607 (MR)
| 210. 3,4,5-trif!ucr-2-(2-fiuor~4-jód-íenü-amino)~Nj -3:3,3-tdíiuor-2-bidroxí-propoxi)~benzarnld CR-k-FIRA 539 1 (MR) ί
211. j 5-ktör-2-<2,4-dif?uor-fenll-3mino)-3!4-difíuor- C,eH<,CiF?N2O4 447,4 (MR) |
) | -N-{3,3,3-ίηίΙυθΓ-2-Ρ^οχί-ρτοροχϊ j-benzamká í;
| 212. { 2-(2,4~0'ίΪ!υοΜ0Πίί“3η-!!ηο}’3.4-0!ί!υθΓ-Ν- 413,4 (MR) |
| -(3,3,3~í nf kior-2-hídroxi-propoxi)-benzamid • |
213 | 2-(4-klór-2~fluor“fenii-a?nioo>-3,4-dl8uoF-H~ C^H^CiFgNA 429,0 (MR)
i - 3,3,3-trif iuor-2-bídroxi-pí'opoxí)·· ben zam id
( 214. i 5~kíór-2-(2.4~dif;uor-fenii~aminö)~3;4difki<x- C,SHÍ5CÍF4N2O3 419,4 (MR)
-N^hídro^fnettókl^^i-piHexj)j -benzarnid !
j 2.15. 2-(2;4-dsíkior-fsnii-amino)-3,4-difbor-N-(2- Ci8H,«F4NjOs 385,4 (MR)
-hídroxi-me8Fdklopropikmetoxi)-benzam)d:
216. 2-(4-kiőr-2-8uor-fanil~ar!dno)-3,4-difluor~ -N-(2-bid? oxi-rneti b-cikio pfopikmatoxl) - -benzamidi Ct3H18CiFsNsO3 401.0 (MR)
217. 4,5-diflüor-2(2-fíuor'4~jócí-feniÍ-amíno)-N-(2~ -bidroxí-meíií-cíkiopropii-metoxll-benzamid : CísH1sFsSN2O3 492,9 (MR) j
218. 3:4-difkjör-2-(2-fkiör~44ód-fanH-amino)~N~ : ~í1 -h idroxi-mstil-ákiopropil-metoxi)- -benzamíd CigHisFsiNsOj 493,5 (MR)
I 219.
3,4,5-tπfiuor-2-(2-fíuor·-4-jόd-íenfl·amíno)··N- -(1 -HdFöxFmetif^ -benzamid c,&h<5fjnp?. 511,1 (MR)
: 220. ; ·; 5-0ΓόϊΓ:-3,4··οί5ΐ)θΓ-2~(24ΐοοΓ·-4~|ό4-ί6ηϋ- -aminö)~N-(1:-hidroxi-mal:ii-cíkíopropií- C<sH15BrFsiN2G5 571.0/573,0 (MR)
•metoxi)-
-benzamid
221. 44-dffíuor-2-(2-fÍuor-4-iád-feníl~amboRN-(t“ j C5gK<sF3ÍN2C3 493,1 (MR) ]
^Hdroxhmetii-akiopropíi-metcpd^snzam^ j ...............................|
182
222 2-í2,4-difioűr-fenn-amino)~3,4~d;fluor-N-(1 - -bkároxérr^O-cMopropii-metoxO-benzaod ct-tna 385 4 p-i-υ
223. 2Η4-6Γ0Γη-2-ίίυθΓ4βπϋ-8πιΐηο)“3ΛόΜ!υθΓ-Ν- -(l-h/droxkmeííl-ciktopropd-metsxb- -bsrszamid UigHigBrF 3N3O3 445,3/447,3 p*1>
224 2-{4-kíór-2-fíuor-feníi-amino)-3,^-ciif5Uor-N“ -(f-htoroxí-metil~ökiopröpiFraeíoxÍ)- -bepzarrdd C^sCiFjhFCb 401,4 (M+1)
225. 5-kíór-2-(2(4-díf!üor-fenii-amínö)-3:4'dsíÍuör- • N-(1-hidrc5x1-rr$etH-'Cíklopíropn--m-stox})- -benzanld C :gH ssCfb HO 3 419.1 (M-H)
226. 2-(2,4-df8uor-fenil~amfno)-3.4-difluor-N-(2- -h!tíroxH3-met.öxí-propoxí)-fePnzamíd Cí-HíjFiNaO,- 389,4 (M-H)
227. 5-ΚΙ0Γ-2-(2;4-άΐίΙυθΓ4βηΗ-3?ηΙηο)-3,4-αίί1αθΓ- -Ν-(2-η»ύΓθχΐ-3~Γη©ίοχ!-ρΓοροχϊ)Φέηζδίη18 CpFUCIFnOi' 423.4 (M+1)
228. 2-{4-bróm“2-f1uor-fení1-aminoj-3,4~difíuof·- -H-^-hidroxi-S'-mstoxi-propoxO-benzarrdd C r/H tsBr Fji N KI 449,3/451,3 (M-H)
229. 2~(4-kiö:'~2-8uor-fe.Ph~amsPO}-3,4-diflüor- -N-(2-hídroxí-3~mfötoxi-propoxi)-bep2:amid C-jyH-i-eCiFsN^O^ 405,4 (M-f-1)
230. 3,4,5-tnffüor-2~(4-jód-2-met!l-fen!:-am!no)-N- -(2-f e nska mino-etoxíj-benza m: d CmNA 542.0 (M+1)
231. 5-lsróm:-3,4-dÍtof-2-(4-jód-2-nietil-fenii- -am!PO)-N-(2-(end-arpino-etoxi)-benzamid Ö22H ; δθ1 4 3! N3O2 574,0/576,0 (^1)
232. 2-(2-κΙ0Γ-4-ίό0-ίβηϋ-3Γηίηο)-3:4-εϋίίοθΓ-Ν-(2- TePTamino-etoxb-benzarrdd C2íH17cf2ín3o2“: 544 0 (M-H)
233. 2-(2-'κ}0Γ-4’ΐόα4ΘηίΡ3ίΌίπο)-3,4,5-ΐπίίυοΓ- ~N-(2-f©nfl-am.ino-etoxi)“benzam.id C2:H1sCIF3iNap2 : 562,0 (M+1)
234. 3(4~difiUor-2-(4-jód-2-metii-fení!-amino)-N-{2- -feníka mino-etoxi)-bsnzamfd C22H20F 2ÍN3O2 524,0 (M+1)
........235..:....... 5-bróm-2-(2-klőr-4-jód-ifend:-amjno)-3,4- -dífluonN-(2-feníi-arnínO“etoxi)-feenz4míd Cg Ή mSfF ,·! N J.O2 622,0/624,0 (M+1)
238,
«ammő*
A)
δ.
ο 130,0 mmól! N-Boo-O-benzíí-L-szennt feloldunk 94 ml <« -XX *♦ ♦
I ♦ ** χ* tetrahirofuránban, majd az így nyert oldatot 0°C hőmérsékletű jeges főidővel lehűtjük. Egy adagban 15,0 mi (241 mmól) metíHodídot adunk hozzá. 5 perc eltelte után három adagban 10 perc alatt nátbum-hidríd hozzáadása következik (ásványolajjal Részűit 60 %-os diszperzió, 3,0 g, 90 mmól). Az így nyert reakcióelegyet nitrogéngáz bevezetése közben 76 óra hosszat keverjük, miközben a hűíöfürdö hőmérsékletét ö°C-on tartjuk. A reakcióéi egyet 150 ml hideg (0-5*0 etll-acetáttal meghig ltjuk, maid 10 perc alatt 1,5
X XX »» ♦ ♦
«* Φ ♦ * ♦:*:*♦ ♦
*** ♦ ♦XX :« *** ♦
x ♦ * * # * ♦ X ♦ ♦ mi vizet csepegtetünk hozzá. A hűtéshez használt fürdő hőmérsékletét hagyjuk lassan egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet rotációs bepárlón hőkezelés nélkül bepároiva, viszkózus olajat kapunk. A maradékot 100 mi díétS-éter és 300 ml víz elegyével kirázzuk. Az átérés fázist 150 ml telített vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 2 mól/l koncentrációjú vizes cítromsavoidattal 3-as pH-ra savanyítjuk, majd 3x160 ml etll-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2x150 ml vízzel és 150 ml 5 %-os vizes nátrium-tioszuláfát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón (hőkezelés nélkül) betöményítjük; így 8,98 g (S}-3-henzil-oxi-2~(terc~butöxl~karbönií~
-mefii-amino)ik viszkózus színtelen o
8) Lépés: 8,05 g (28,9 mmől) A) lépés szerint előállított savat 50 ml metanol és 50 ml diklör-metán elegyében feloldunk. Az igy nyert oldatot 0°C hőmérsékletre lehűtjük. 1 óra alatt hexánnal Részűit 26 mi 2,0 múld koncentrációjú trlmefíl-szilil-diazometándatot csepegtetünk ez elegyhez, majd 0*C hőmérsékleten további 1 óra hosszat verjük. Újabb adag trimetll-szíill-diazometán hozzáadása után (hexánnal készült 2,0 mól/ί koncentrációjú, 3 ml) a reakcióelegyet ÖCC hőmérsékleten újabb 30 percig keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük ügyelve arra, hogy az oldat hőmérséklete 20°C fölé ne emelkedjen. A visszamaradó folyadékot tetrahldrofurán/metanol * ** ♦**< *♦ »**♦ * *: * ♦ · * * ♦ ♦** # ♦ χ ♦ * * X * ♦ « *** *« X **χχ *<·
3:1 arányú ©legyében (200 ml) feloldjuk, majd ez így nyert oldatot 0cC hőmérsékletre * 4 lehűtjük. 30 perc alatt tefrahídrofurannaí készült 2,0 mól/i koncentrációjú lítium-bőr*» híd fid-oldatot (20 ml) csepegtetünk az oldathoz, majd a reakcióelegyet 0°C hőmérsék- 37’ ♦ ♦«X *
létén 1: óra hosszat, majd szobahőmérsékleten szintén 1 óra hosszat keverjük, Újabb χ·\ adaq litium-boroí mh az at k« verjük. Erélyes keverés közben ekkor 30 ml vizet adagolunk óvatosan az elegyhez. A gázfejlődés megszűnte után 1 ml 50 %~os vizes nátrium-hídroxid-oldat hozzáadása következik, majd az elegyet 20 percig keverjük. A reakcióelegyet vákuumban térfogatának mintegy egynegyedére betöményítjük, 300 ml etil-acetattal meghígítjuk, majd 50 ml vízzel, 50 ml telített vizéé ammőnium-kloríd-oldattal és 50 ml telített nátrium-kloridoldaítaí mossuk. Az extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban be töményltjúk. A ecet
6,02 g (R)-l művelettel tisztítva (szakágéi, 40 % etil· -oxi~m8til-2-hídroxi-etli)~metH-karbamídsav»terc~butH észtert kapunk színtelen olaj formájában (hozam: 68 % az N-Boc-O-benzií-szerlnre számítva).
Ή-NMR (CDCh), 3: 7,38-7,28 <m, 5K), 4,55 (AB kvartett, 2H, d = 8.0 Hz, Δν = 16,4 Hz).
4,13 (széles s, IH), 3.85-3,55 (cm, 4H), 2,86 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). í«b ~ +77 (metanol, c - 1 mg/ml). TS (APCH) = 296,2 (M+l, 10 %), 222,1 (M-M-CAgO 60 %), 195.1 (M-M -CsHsCM 1ÖÖ %.
Ck Dl Lépés: A 74. előállításnál leírtak szerint az (R)-1-benzil~oxi-metil-2-hidroxi-etll)-metil-karbamldsav-ter-butíl-észtert ((S)~2-amino-1~benzií-oxi~metil-etü)-metií-karbamldsavrterc-bufii-észterré alakítjuk.
El Lépés: R SI-1 -benzll-oxi-metil-2-rt 1 -í6.4-dífÍuor-2-(2-fíuor-4-lód-fenij-amino)-fenin-rnetanoiO-amino-oxil-eíiO-metíkkarbamidsav-fero-bufíl-észtert állítunk elő a 80, példa
M lépésénél leírtak szerint, kiindulási anyagként ((S)-2-amino-1~benzil-öxl~metíheíll)' ί'ηβ1ίΗ<ΖΓ03πυάδ3ν4&Γ0~όϋ1ϋ“έδζΙβΓΐ és 3:4~difluor-2-(2-fíüor-4~jód~fenll ♦ φφ >«*« 4,φ φφφφ * ♦ * ·Χ * * » ♦ * ♦ > * « χ **♦ ί« » χ«χ« φφ t aikalmazt
F) Lépés: Az E) lépés szerint nyert terméket jöd-trimetii-szliánnal kezelve, majd a feldolgozáshoz vizes sősavoldatot alkalmazva 3,4-difluor-2-(2~6uor”4iőd-fenll -«S)-3-hidroxl~2-meál-amino-propoxí)-benzamfdot kapunk, e vegyűletet megfelelő só formájában különítjük, el.
3,4-íDiHuor1-benzii“Oxi--metll-2-hldroxi-etl1)-metil-karbamírtsav-tere-buti li-dimetli-szilll-klonddal és Imídazollal kezelve dimetil-formamidos kos tereKSH-benzii~ox^-metil-2-(terc-buf!l~dimetll-szíSanll-oxö-etiΠ-metil·karbamldsav-terc-butl
8) Lépés: Az A) lépés szerint előállított vegyületef aktivszenes palládium jelenlétében nyomás alatt hidrogéngázzai kezeljük, Így í(S)~2-(tere-büfil-dímetll-szllanll-oxi>V -hídroxl-metll-etíli-metíl-karbamtdsav-tero-bufil-észtert kapunk.
Cl D j tépés: A 8) lépés szerint előállított vegyűletet a 74, előállásnál Ismertetett általános módszer szerint l(S)-1-amíno~oxs~metll~2-(ferc-butil-dimetil-szilaníi-ox0-etiO-metil-karbamidsav-tero-butil-észterré alakíthatjuk.
E) Lépés: A 80. példa A) lépésénél leírtak szerint eljárva állítunk elő {(S)-2~(terc -dlmetll-szilanil-oxí)'-1-({1-í3,4-dlfkjor-2-(2-fluor-4~jód-fenil~amino)-fenín~metanollF
-nmino-oxíépés szerint előállított
-szslannal kezelve, ma tetrabufil-ammónlum-fluonddal feldolgozva 3,4~dlfluor-2-(2-flüor-4-jőd-fenlÍ-amino}-N» χ.χ
-((R)-3-h)droxi-2-metll-am)no-propox))-benzamidot kapunk; e vegyületet gyógyászatilaí megfelelő só formájában különítjük el,
»4.
*χ ♦:
’.Ζ
«««» 4 9ΪΧ (S)- és (R)-5-klór-3!4-dí11uor-2-(2-fluoM-jóci-fenil-amfno)-N-(3-hidroxj-2“:metii-amíno-propoxí)~benzamidot állíthatunk elő a 236. és 237. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva; kiindulási anyagként 5-klór~3,4-difluor-2-'(2-fluor-4-jód~fenll~amino). példa és ÍRH54Óőr
tuorA 236. és 237. példában leírlak szerint eljárva állíthatunk elő <S> és (R)-5-klór-2-(2-klör~44őd-fentí-arninσ)-3,4~díβüor-^t~(3·-hidroxl·2-metii-amtno-propQxi)-benz“ amidet kiindulási anyag ként 5-k.lőr-2-(2-klőr~4~jód~fenil-amino)-3,4-díf luor-benzoesavat alkalmazunk.
3,4-m0uet~242-ff
-H42-hídroxí~3-metH-am!noA) tépés' Az 56, példában ismertetett áííaíános módszer szedni eljárva N-(terc-butoxi-karbonll)-N-metll~2,3-epoxi~propil'-amint íe vegyület előállítása Edwards, M L, Snyder, R, D„ Stemehck, D. M. módszere szerint történik, 3. Med. Chem. 34, 2414 (1991)] (3”amínó-oxi-2“hídróxi~propíl>metl“karbamídsav4erc-butii-észterré alakíthatjuk.
♦ * χ χΧχ.χ ♦ *
XX X X X » ♦ » y*« * * χ $ Κ X X X X X «: »# χ χ^χψ XX ♦ xx# x
Β). C) Lépés: Α 236 példa Ε) és F) lépésénél ismertetett általános módszer szerint
X X «XXX X eljárva 3e4<tÍ8uorv242-Óúór-4íőd~feplFamtrK>)-N^2Mhídröxi4-me6Famino-propo>dH ; -benzamldot állítunk elő: kiindulási anyagként 3~aminö~oxi~2-hidroxí-propil)-mellí~ ·
X
-karbamídsav-tere-bullí-észiert és 3;4~difluoF2-(2-fluor-4-jőd-fenll~amlno)-benzoesavat z
X X -X X X alkalmazunk.
rkeiesere olyan vizsgálatot ve·
A MEK InhibltO:
ahol mérjük a MAR kinéz (ERK) foszföríiezésnél a vizsgált vegyületek által kifejtett gátlást: e vizsgálathoz patkány/egér 26-os jelzésű végbélkarcinőma sejteket (C26) alkalmazunk, Minthogy a MEK számára az ERK1 és ERK2 képezi az egyetlen Ismert szubsztrátumot, így az ERK foszforllezés gátlása a sejtekben közvetlené a tatai alias er meny s i vég) $k hatasara Pexovetkezo cell u lan s i összetoglalva úgy járunk el, hogy exponenciálisan; szaporodó C28 sejteket különböző koncentrációjú vizsgálati vegyülettel (vagy vivoanyaggal kontrolként) kezeljük 37CC hőmérsékleten 1 óra hosszat. A sejtekből ezután a vegyületet/vivéanyagot kimossuk és az alábbi összetételű oldattal Iizáljuk (oldat Összetétele: 70 mmol/1 NaCi, 50 mmól/l glicerin-foszfát, 10 mmól/l HERES, pH - 7,4,. 1 % Triton X-1ÜÖ, 1 mmöl/l Na3yO4, 100 μη,όΙ/ί RMSF. 10 prnói/ íeu pepiin és 10 urnöl/l pepsztatln). A felülúszót ezután gélelektrotorézlsnek vetjük alá, majd Western-féie foitképzésl (blotting) végzünk olyan primer antitesttel, amely felismeri a duálisan foszMezett ERK1 -el és ERK2-I. Az őszszes MARK szint meghatározására a foltokat ezután levesszük, majd poíiklónozolt antitestek 1:1 arányú elegyével újra vizsgáljuk (ahol ezen antitestek a nemERKt-ei és ERK2-t ismerik feli össze.
fc*
X « * fcfc \ 'fcfc:
«fcfc* fcfc' fcfcfc'fc fc fc X .....fc * fc * fc: fc: * ·» fc: fcfc»* fcfc·
A fenti módszer szerint nyert gátlás adatokat a Amennyiben az inhibitor vegyüieteket rozhafó az ICSO érték (az a koncentráló, amely 50 %-os meghatározása grafikusan történik a dózis válaszgöróékbői so fcfc
Xfcfcfc fc fc fcfc fc χ fc fc:
fcfc fc f áSs U-· * ♦ alapján.
az konc qáf!”
«.·*··♦*
** s
fc., Λ * * ·
ί fc *
193
ΦΦ Φ < Φ « χ φ φ: Φ φ
ΙΜΦ λ»
Φ «« ΦΦ X φ * Φ X Φ
Φ Φ * χ Φ ' ♦ Φ X X » φ φ * * »
Φ Φ *»* Φ\ Φ
Φ »Φ Α φ: X ΦΦ « « Α Φ Φ «ΦΦ» «
Φ* X
135-150 g iesttömegü kifejlett hím lista: patkányoknak (Charles Ríver Labs) orálisan 10 mí/kg testtömeg vlvöanyagot vagy vizsgálati vegyületet adunk be 1 órával ultrahanghuhámmal kezelt karragenán szuszpenzíó (1 mg/0,1 ml nátrium-kiohd-oldaf) beadását megelőzően. A karragenánt a jobboldali hátsó mancs talp alatti (szubplantáns) részébe injektáljuk. A mancs tömegét hlgany-pietlzmográfiával határozzuk meg közvetlenül az injekció beadása után, majd Ismét a karragenán injekció beadását követő 5 óra elteltével. Az ödéma gátlás százalékos értékét meghatározzuk, majd lineáris regresszióval kiszámítjuk az !D40 értékét A kontroli állatoknál észlelt duzzadáshoz viszonyított különbségeket egyirányú ANOVA segítségévét majd Dunnettféle módszerrel értékeljük.
MlSénneLelóídéze^
Az egereknél Il-flpusú kollagénnel előidézett izületi gyulladás (CIA) az Izületi gyulladás olyan kísérleti modelljét képezi, ami a reumás izületi gyulladással számos patológiai, immunológiai és genetikai jellemző tekintetében közös sajátságokat mutat. A betegséget 1ÖÖ pg !l-fípusú kollagén beadásával idézzük elő OBA/1 egereknél; a kollagén az izületi porc fontos komponense, ezt Intradermálísan adjuk be A eu^d -féle teljes adjuvánsban. A betegséggel szembeni fogékonyságot a II osztályú ívlHC gén szabályozza, ez a reumás izületi gyulladásnak HLA-DR4-gyel való kapcsolódásával analóg.
♦ ♦ * *# * * ♦ «
197 » * χ· ♦ φ**
A fentiek szerint kezelt egerek nagyrészénél gyulladásos izületi gyulladás fejlőfl dik ki, erre iellemző, hogy a mancs szélessége egészen 100 %-kai megnövekedhet. A·, vizsgálati vegyületet 20. 60; 100 és 200 mg/kg testtömeg/nap mennyiségben adjuk b az egereknek. A kíséri;
napig. A betegség eton ne - td;
ük, f
I, 60 vagyff át értékelő Index jelentése: börpirosság és ödéma (i-es fokozat), az Ízület deformációja (2-es fokozat), az Ízület megmerevedése (3~as / vagy több mán v az a fokozat). A betegség különböző módon variál csat is érintheti, ami az egyes egereknél a 12-es index elérését is eredményezheti. A gyulladásos ízület szövetkórtanl vizsgálata izületi hártyagyulladást, pannus képződést és porc és csont eróziót mutat. Mindazok az egértörzsek, amelyek érzékenyek a CIAra, a íl-es típusú kollagénre nagymértékű antitest választ mutatnak, ezen kívül a €ll~re ifválasz is jel
Kisebb módosításokkal izületi es módszere szerint [Infection and tmmunify, 58, 4438-4442 (1981)| Patkányoknak 8 gg ultrahanggal kezelt SCW-t adunk be [10 pl Dulbecco-féle PBS-ben (DPBS)j, ezt fntraartikuíáns injekció formájában adjuk be a jobboldali sípcsonti ízületbe a 0, napon, A 21. napon DTH-t Idézünk elő 100 ug SCW (250 ul) I. v, beadásával. Orális kezelésnél a vegyüíeteket vivoanyagban szuszpendáljuk (0,5 % hidroxi-propli-metil-cellulóz/0,2 % Tween 80), ultrahanggal kezeljük, majd naponta kétszer 10 ml/kg mennyiséget adunk be, a kezelést 1 órával az SCW beadását megelőzően kezdjük el. A vizsgalati vegyüíeteket 10 és 500 mg/kg testtömeg/nap közötti mennyiségben a be, így például adható 20, 30, 60, 100, 200 és 300 mg/kg/nap. Ödéma méréseket vég * * * χ
zunk: így az érzékennyé tett hátsó mancs térfogatának alapértékét meghatározzuk a éríé~:
21. napon történő SCVV-vel végzett reaktiváíást megelőzően, majd az így I keket összehasonlítjuk a 22., 23., 24. és 25. napon mért adatokkal. A mancs higany pletizmográfiás módszerrel határozzuk meg.
fc * ♦ X ? fc fc fc fc 'SZÍV
Féy, T. A, és munkatársai módszereket ismertetnek szív részeknek egér- és patkány fülcimpába való beültetésére [J. Pharm. and Toxlc. Meth. 39, 9-17 (1998)}. A vizsgálati vegyületeket. abszolút alkoholt, 0,2 %-os hldroxl-propil-metil-oellulóz vizes oldatot, propllén-glikolt, krernofort és dextrózt vagy egyéb oldószert vagy szuszpendálószert tartalmazó oldatban oldjuk fél Az egereknek orálisan vagy intraperitoneálísan a transzplantáció napját követően naponta egyszer, kétszer vagy háromszor adjuk a vizsgálati vegyületet 13 napon keresztül vagy addig amíg az átültetett szerv kivetése meg nem mutatkozik. A patkányoknak naponta egyszer, kétszer vagy háromszor adjuk be a vizsgálati vegyületet a 0. naptól' kezdve a 13. napig. Mindegyik állatot anesztetizáfuk, majd a fölön bevágást végzünk csak a hátsó epidermiszt és dermíszt átvágva. A bevágást kitágítjuk, a fejjel párhuzamosan lefele a porcig: kellően tágas nyílást képezve annak érdekében,, hogy a patkányoknál vágatot alakítsunk ki vagy az egereknél bevezető eszközt helyezhessünk el. Sö óránál fiatalabb újszülött egeret vagy patkányt anesztetizálunk, az állat nyakát eltörjük, a szivet a mellkasból kiemeljük, nátrlum-klorid-oldattaí öblítjük, szikével hosszanti irányban kettévágjuk és steril náírlum-ktorld-oi leöblítjük. A donor szív részlete vezo cozzei az előkészített vágatba helyezzük, a levegőt vagy a maradék folyadékot enyhe nyomás♦ fc sál a vágatból óvatosan eftávolítjuk. Nem szükséges varrást, letapasztásí, kötést vagy *
•X antibiotikum kezelést adni, j
Az implantáíumokat 10-20-szoros nagyítással' anesztetizálás nélkül vizsgáljuk!
sztereoszkÓDskus mikroszkóp segítségével. Azokat az állatokat, akiknél a beültetés után nem észlelhető szívverés, anesztetizáljuk és az elektromos aktivitást Grasse £-2 platina szubdermális tü formájú mlkroelektrődával értékeljük, a mikroelektródát a fölkagylóba vagy közvetlenül az átültetett szervbe helyezzük egy faohogralal együtt. Az Implantátumokat naponta 1-4 alkalommal ellenőrizzük 10, 20, 30 vagy ennél ís több fc napig. A vizsgált vegyületek hatásának értékelésénéi összehasonlítjuk a transzplantátumnal a kivetési szimptőmák enyhítését a kontroli vegyületek beadása után észleltekkel, ahol kontroll vegyületként eiklosporint takrolímuszt vagy orálisan beadott lefluonc midot alkalmazunk.
A találmány szerinti vegyületek anas őrizzük. 175-200 g testtömegei ragén tartalmú 0,9 %-os náfríüm-klond vizes ot ki elieninjekolót adunk be (2 % kar az állatok hátsó lábának talpába. A patkányokat üveglapra helyezzük, halogén közvetlenül megvilágítjuk az injekcióval kezelt lábrészt. Feljegyezzük azt az Id (másodpercben) ami szükséges a megvilágítás kezdete után a hátsó láb visszahúzásáig az üveglapról, a mért időt feljegyezzük, ez a lábvisszahúzáshoz szükséges lappangás! idő (PWL). A vizsgált hatóanyagot orális szondán keresztül Injektáljuk be 2,5 órával a karragenán injekciónak a talpba való bedása után. A PWL értéket mérjük a ló beadását megelőzően, közvetlenül a hat
Imazo in·« > X » V X· X X * X
Φ φ X φ
Φ * X X Φ * « ΐ Φ Φ Φ > χ «φηφφ ' >χ (és némely esetben 3) óra eltelte
V Jfr jekoíó beadása előtt, majd az injekciót követe 1,
-β>
után.
-·* » gyulladást Idéz ele. A patkány talpába injektálva kevés vagy semmilyen spontán fájuj dalommal kapcsolatos viselkedést nem Idéz elő, de hiperalgéziát okoz (a vártnál nagyobb Intenzitású, fájdalommal kapcsolatos viselkedési válaszok) a perifériás hő- vagy mechanikus Ingerekre. Ezen niperalgézla legfeljebb 2-3 éra hosszat tart az injekció beadása után. A patkányokat különböző fájdalomcsillapító hatású gyógyszerekkel kezelve az ily módon mért hiperalgézia csökkenést mutat; ez a vizsgálat alkalmas az analgetikus hatás ellenőrzésére patkányokkal [Hargreaves, K., Öubner, R., Brown, F,, Flores, C.v Jorls, J, „Új és érzékeny módszer bőrhlperaigézía mérésére”. Fáin 32, 7788 (1988); valamint Kayser, V., Guilbaud, G., ,,Az érzékenység lokális módosítása a karragenánnal előidézett gyulladásoknál patkányokkal végzett kísérletekben. Fáin 28, 99-108 (1987)]. A kezeletlen patkányok esetében a PWL értéke megközelítően 10 másodperc. A karragenán injekció beadása a PWL értéket mintegy 3 másodpercre csökkenti legalább 4 óra hosszat, ami arra utal, hogy termáils hiperalgézia jelentkezett. A karragenánnal előidézett hiperaígézias válaszok gátlását a PWL értékében mutatkozó differenciák alapján határozzuk meg, ahol ellenőrizzük a. PWL értéket a hatóanyag beadását megelőzően, majd b hatóanyaggal végzett kezelést követően, az eredményt a válasz gátlásának százalékában adjuk meg. A MEK inhibitorok beadása dózistól függő mértékben csökkenti a termáils hiperalgéziát (lásd a 9. táblázatot).
A 9. táblázatban szereplő dózisokat orális szondán keresztül adjuk be (PO) a válaszok gátlását a hatóanyag beadását követő 1 óra, 2 óra és némely esetben 3 óra eltelte után mérjük. Az észlelt gátlás arra utal, hogy a vegyületek analgetikus hatással rendelkeznek

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1, A (111) általános képiető vegyietek és ezek gyógyészatlieg elfogadható sőt ahol- a képletben
    R-i jelentése hidrogénatom vegy halogénatom: és
    R:s jelentése hidrogénatom, ftuomfom vegy kiórátom,
  2. 2, Az 1 Igénypont szerinti'vegyölet, amely az N4Z.3-d{hidroxRpropoxi)~3,4-dlflüor-2-(2>-őuoM-j^l4eníiamtno)-benzamid vagy annak gyógyászatiig elfogadható sója
  3. 3, A 2. Igénypont szerinti· vegyetek amely az N-t(R}-2.3-dihidroxí-pn^ox|)A4-dldw-2-(2-looMiód4enl!amtoohbenzamld vagy ennek gyógyászatig elfogadható sója,
  4. 4, A 3, igénypont szerint? vegyület. amely ez R-((R)-2,teöíhldraxí-prppoxl)~34'4h 0dor-2-(2^oor-4-iád4eniiemsno}-benzamid
    3. Gyógyászati készítmény, amely az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyüietei vagy annak gy^yészetilag eliogadbaió sóiéi és agy gyógyászatilag elfogadhatóhordozóanyagot tartalmaz.
  5. 5, Az 1-4, igénypontok bérmelyike szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik valamely páciens proliferativ betegségének kezelésénél történő alkalmazásra, ahol a proliferativ betegség rák restenosis, psoriasiS vagy atheroscferosís.
  6. 7, Az 1-4, Igénypontok bármelyike, szerinti vegyületek vagy gyógyászaíiiag elfogadható sóik valamely páciens csteoarthritisének kezelésénél történő alkalmazásra.
  7. 8. Az 1 -4 igénypontok bérmely-ke szerinti vegyük' tek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik valamely páciens reumás arthritisének kezelésénél történő alkalmazásra^
    8. Az 1-4, Igénypontok bármelyike- szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogatató sóik valamely páciens krónikus fajdalmának kezelésénél történő alkalmazásra.
  8. 10, Az 1-4, igénypontok: bármelyike szennts vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik valamely páciens neuropátiás fájdalmának kezelésénél történő alkalmazásra.
  9. 11 Kombináció, amely az. 1-4, Igénypontok bármelyike szedni! vegyületet vagy gyógyászeillag elfogadható sóját és egy müotikus Inhibitort vagy egy rákellenes szert tartalmaz,.
HU0302781A 2000-07-19 2001-07-12 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU230251B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21937200P 2000-07-19 2000-07-19
US60/219,372 2000-07-19
PCT/US2001/022331 WO2002006213A2 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302781A2 HUP0302781A2 (hu) 2003-12-29
HUP0302781A3 HUP0302781A3 (en) 2013-06-28
HU230251B1 true HU230251B1 (hu) 2015-11-30

Family

ID=22819013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302781A HU230251B1 (hu) 2000-07-19 2001-07-12 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6960614B2 (hu)
EP (1) EP1301472B1 (hu)
JP (1) JP3811775B2 (hu)
KR (1) KR100773621B1 (hu)
CN (1) CN1219753C (hu)
AP (2) AP2003002742A0 (hu)
AR (2) AR033542A1 (hu)
AU (2) AU7349801A (hu)
BG (1) BG66386B1 (hu)
BR (1) BRPI0112584B8 (hu)
CA (1) CA2416685C (hu)
CZ (1) CZ303815B6 (hu)
DK (1) DK1301472T3 (hu)
DZ (1) DZ3401A1 (hu)
EA (1) EA005818B1 (hu)
EC (1) ECSP034430A (hu)
EE (1) EE05450B1 (hu)
ES (1) ES2461854T3 (hu)
GE (1) GEP20053496B (hu)
GT (1) GT200100141A (hu)
HK (1) HK1055943A1 (hu)
HR (1) HRP20030083A2 (hu)
HU (1) HU230251B1 (hu)
IL (1) IL153817A0 (hu)
IS (1) IS6666A (hu)
MA (1) MA26930A1 (hu)
MY (1) MY151458A (hu)
NO (1) NO328436B1 (hu)
NZ (1) NZ524120A (hu)
OA (1) OA12333A (hu)
PA (1) PA8522601A1 (hu)
PE (1) PE20020664A1 (hu)
PL (1) PL203387B1 (hu)
PT (1) PT1301472E (hu)
SI (1) SI1301472T1 (hu)
SK (1) SK288317B6 (hu)
SV (1) SV2002000563A (hu)
TN (1) TNSN01108A1 (hu)
TW (1) TWI311551B (hu)
UA (1) UA76425C2 (hu)
WO (1) WO2002006213A2 (hu)
YU (1) YU2503A (hu)
ZA (1) ZA200300348B (hu)

Families Citing this family (213)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
US20030008807A1 (en) * 2001-06-14 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
BR0307060A (pt) 2002-01-23 2004-10-26 Warner Lambert Co ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
PT3000810T (pt) 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
EP1496901A2 (en) * 2002-04-09 2005-01-19 Novartis AG Compositions comprising mmp7 modulators for the treatment of chronic pain
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
US7378233B2 (en) 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1674452A4 (en) * 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
MXPA06004363A (es) * 2003-10-21 2006-06-14 Warner Lambert Co Forma polimorfica de la n-[(r)-2, 3-dihidroxipropoxi]-3, 4-difluoro-2 -(2-fluoro-4- yodofenilamino) benzamida.
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ590160A (en) 2003-11-21 2012-07-27 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
PL1761528T3 (pl) 2004-06-11 2008-05-30 Japan Tobacco Inc Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-D]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia raka
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
AU2005277587A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
DK1802579T3 (da) * 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
WO2006134469A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Warner-Lambert Company Llc Methods of preparing mek inhibitor
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5129143B2 (ja) 2005-10-07 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
WO2007042885A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination comprising methotrexate and a specified inhibitor of mek1 and mek2
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2007054556A1 (de) 2005-11-11 2007-05-18 Æterna Zentaris Gmbh Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
EP2049546B1 (en) 2006-07-06 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
BRPI0714635A2 (pt) * 2006-08-21 2013-06-18 Genentech Inc compostos, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para inibir, o crescimento celular anormal ou tratar uma disfunÇço hiperproliferativa, mÉtodo para tratar uma doenÇa inflamatària e mÉtodo para tratar uma doenÇa autoimune
EP2069359B1 (en) * 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
WO2008140553A2 (en) 2006-10-23 2008-11-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US8258152B2 (en) 2007-06-12 2012-09-04 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
AU2008272830B8 (en) 2007-07-05 2013-12-12 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
AU2008272832B2 (en) 2007-07-05 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
MX2010006800A (es) 2007-12-19 2010-10-05 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso de las mismas.
ATE513832T1 (de) 2007-12-19 2011-07-15 Genentech Inc 8-anilinoimidazopyridine und ihre verwendung als antikrebsmittel und/oder entzündungshemmende mittel
KR20100086503A (ko) 2007-12-20 2010-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｅｋ 키나아제 저해제로서의 치환된 히단토인
NZ586575A (en) * 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
JP5346345B2 (ja) 2008-01-09 2013-11-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類
US8853216B2 (en) 2008-01-09 2014-10-07 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR20110028376A (ko) 2008-07-01 2011-03-17 제넨테크, 인크. Ｍｅｋ 키나제 억제제로서의 이소인돌론 유도체 및 사용 방법
CN102137847B (zh) 2008-07-01 2015-06-10 健泰科生物技术公司 作为mek激酶抑制剂的二环杂环
PL2307376T3 (pl) 2008-08-04 2016-04-29 Merck Patent Gmbh Nowe związki fenyloaminoizonikotynoamidowe
NZ591820A (en) 2008-08-27 2012-12-21 Leo Pharma As Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US8278105B2 (en) * 2008-09-09 2012-10-02 University Of Southern California Induction, propagation and isolation of liver progenitor cells
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
JP5651125B2 (ja) 2008-12-10 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤に対する耐性を付与するｍｅｋ突然変異
SG10201405568UA (en) 2009-09-08 2014-11-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
KR20120099219A (ko) * 2009-09-23 2012-09-07 글락소스미스클라인 엘엘씨 조합물
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2519526B1 (en) 2009-12-31 2014-03-26 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
ES2627703T3 (es) 2010-01-22 2017-07-31 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Inhibidores de PI3·quinasa
CA2790176A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
ES2576061T3 (es) 2010-02-25 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mutaciones de BRAF que confieren resistencia a inhibidores de BRAF
CA2791247C (en) 2010-03-09 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
JP2013542214A (ja) 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR102482184B1 (ko) 2010-12-22 2022-12-28 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CN102649773A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CA2831935A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
PL2694073T3 (pl) 2011-04-01 2019-06-28 Genentech, Inc. Kombinacje inhibitorów AKT i MEK do leczenia nowotworu
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
NZ618157A (en) 2011-05-19 2015-07-31 Fundación Ct Nac De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US20140228418A1 (en) * 2011-05-23 2014-08-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EP2750675A1 (en) 2011-08-31 2014-07-09 Novartis AG Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
WO2013067165A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
BR112014016870A2 (pt) 2012-01-09 2017-06-27 Huesken Dieter composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US20150267258A1 (en) 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
TR201807861T4 (tr) 2012-10-12 2018-06-21 Exelixis Inc Kanser tedavisinde kullanım için bileşikler yapmak için yeni işlem.
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
EP2920144A4 (en) * 2012-11-15 2016-06-29 Univ Holy Ghost Duquesne MEK INHIBITORS IN THE FORM OF CARBOXYLIC ACID ESTER PRODRUGS
AU2013352379B2 (en) 2012-11-29 2018-09-06 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
US10139415B2 (en) 2013-02-27 2018-11-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting MAPK signal transduction pathway
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN105358156A (zh) * 2013-03-13 2016-02-24 密执安大学评议会 双重mek/pi3k抑制剂和使用其的治疗方法
ES2740299T3 (es) 2013-03-14 2020-02-05 Msd Int Gmbh Métodos para preparar inhibidores de SGLT2
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
MA38396B1 (fr) 2013-03-15 2019-05-31 Novartis Ag Anticorps medicamenteux conjugues et leurs compositions pharmaceutiques pour traiter un cancer positif a ckit
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
EP3043790B1 (en) * 2013-09-11 2021-05-26 The Administrators of the Tulane Educational Fund Novel anthranilic amides and the use thereof
DK3068393T5 (da) 2013-11-11 2022-08-22 Amgen Inc Kombinationsterapi som inkluderer en mdm2-inhibitor og et eller flere yderligere farmaceutisk aktive midler til behandlingen af kræftformer
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR102340553B1 (ko) 2014-03-04 2021-12-21 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
PE20170903A1 (es) 2014-08-12 2017-07-12 Novartis Ag Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2016040892A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
EP3204516B1 (en) 2014-10-06 2023-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
AU2015347015B2 (en) 2014-11-14 2019-02-14 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
PE20171307A1 (es) 2014-12-23 2017-09-05 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos
CA2974381A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
US10189813B2 (en) 2015-03-25 2019-01-29 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN104906081A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 上海中医药大学附属曙光医院 一种化合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
US20190060309A1 (en) 2015-08-28 2019-02-28 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
AU2016338680B2 (en) 2015-10-16 2022-11-17 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017078807A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
JP6928604B2 (ja) 2015-11-04 2021-09-01 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 万能性細胞のゲノム改変
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
CA3010236A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3405568A4 (en) 2016-01-20 2019-12-04 Fate Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR IMMUNOCELL MODULATION IN ADOPTIVE IMMUNOTHERAPIES
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
JP2019522049A (ja) 2016-06-20 2019-08-08 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリジン化合物及びその使用
JP2019524872A (ja) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
AU2017291838B2 (en) 2016-07-06 2021-01-28 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
KR20240032157A (ko) 2017-05-02 2024-03-08 노파르티스 아게 병용 요법
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AU2018274216A1 (en) 2017-05-24 2019-12-12 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
US20200362058A1 (en) 2017-05-24 2020-11-19 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
TW201922291A (zh) 2017-11-16 2019-06-16 瑞士商諾華公司 組合療法
KR102473372B1 (ko) 2018-03-19 2022-12-05 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 알킬황산나트륨을 포함하는 의약 조성물
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3103385A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
KR20240033296A (ko) 2018-07-25 2024-03-12 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
FI3837256T3 (fi) 2018-08-17 2023-05-15 Novartis Ag Ureayhdisteitä ja koostumuksia smarca2/brm-atpaasiestäjinä
CN112867512A (zh) 2018-09-25 2021-05-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113271945A (zh) 2018-12-20 2021-08-17 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
MX2021009763A (es) 2019-02-15 2021-09-08 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona y usos de los mismos.
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
WO2021043724A1 (en) 2019-09-02 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pyrvinium for the treatment of a ras pathway mutated acute myeloid leukemia
KR20220116257A (ko) 2019-12-20 2022-08-22 노파르티스 아게 골수섬유증 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한, 데시타빈 또는 항 pd-1 항체 스파르탈리주맙을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항 tim-3 항체 mbg453 및 항 tgf-베타 항체 nis793의 조합물
EP4134081A1 (en) 2020-04-10 2023-02-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2022218128A1 (en) 2021-02-02 2023-08-17 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
US11066358B1 (en) 2021-02-17 2021-07-20 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
US11084780B1 (en) 2021-02-17 2021-08-10 Springworks Therapeutics, Inc. Crystalline solids of MEK inhibitor N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
JP2024509759A (ja) 2021-02-17 2024-03-05 スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性固体及びその使用
JP2024507822A (ja) 2021-02-17 2024-02-21 ワーナー－ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ｉｖの組成物及びその使用
IL305079A (en) 2021-02-17 2023-10-01 Springworks Therapeutics Inc Dispersible formulations of N-((R)-3,2-dihydroxypropoxy)-4,3-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide and their uses
US11571402B2 (en) 2021-02-17 2023-02-07 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of N-((R)-2,3-dihydroxypropoly)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023178266A2 (en) 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023223205A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368207A (en) * 1977-05-31 1983-01-11 Block Drug Company Inc. Higher alcohol toxicants effective against insects
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5783202A (en) * 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
US6251943B1 (en) 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
PT993439E (pt) 1997-07-01 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados de acido 4-bromo ou 4-iodofenilaminobenzidroxamico e sua utilizacao como inibidores de mek
ES2274572T3 (es) 1997-07-01 2007-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek.
EP1133467B1 (en) 1998-12-04 2004-09-15 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
JP2002532414A (ja) 1998-12-15 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー 移植片拒絶反応を防止するためのｍｅｋ阻害剤の使用
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
NZ512859A (en) 1998-12-22 2004-06-25 Warner Lambert Co Combination chemotherapy
US6054493A (en) 1998-12-30 2000-04-25 The Lubrizol Corporation Emulsion compositions
JP2002534380A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による喘息の治療
WO2000040237A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
JP2001055376A (ja) 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
ES2247859T3 (es) 1999-01-13 2006-03-01 Warner-Lambert Company Llc Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek.
CA2374052A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine

Also Published As

Publication number Publication date
EP1301472A2 (en) 2003-04-16
TNSN01108A1 (en) 2005-11-10
PT1301472E (pt) 2014-05-15
CA2416685C (en) 2008-10-07
ECSP034430A (es) 2003-03-10
NO328436B1 (no) 2010-02-22
SV2002000563A (es) 2002-08-26
PL365775A1 (en) 2005-01-10
TWI311551B (en) 2009-07-01
EA200300065A1 (ru) 2003-10-30
US20050176820A1 (en) 2005-08-11
CZ303815B6 (cs) 2013-05-15
GT200100141A (es) 2002-05-28
US20040054172A1 (en) 2004-03-18
ES2461854T3 (es) 2014-05-21
HUP0302781A2 (hu) 2003-12-29
CN1219753C (zh) 2005-09-21
PE20020664A1 (es) 2002-08-23
HK1055943A1 (en) 2004-01-30
BRPI0112584B1 (pt) 2018-09-18
UA76425C2 (en) 2006-08-15
NZ524120A (en) 2005-08-26
GEP20053496B (en) 2005-04-25
HUP0302781A3 (en) 2013-06-28
NO20030249D0 (no) 2003-01-17
PA8522601A1 (es) 2003-05-14
PL203387B1 (pl) 2009-09-30
EE200300030A (et) 2004-10-15
MA26930A1 (fr) 2004-12-20
DZ3401A1 (fr) 2002-01-24
HRP20030083A2 (en) 2003-04-30
US7411001B2 (en) 2008-08-12
OA12333A (en) 2004-04-06
EP1301472B1 (en) 2014-03-26
AR097445A2 (es) 2016-03-16
EA005818B1 (ru) 2005-06-30
NO20030249L (no) 2003-02-12
BG107564A (bg) 2003-09-30
IS6666A (is) 2002-12-31
SI1301472T1 (sl) 2014-05-30
CA2416685A1 (en) 2002-01-24
EE05450B1 (et) 2011-08-15
AU2001273498B2 (en) 2006-08-24
US6960614B2 (en) 2005-11-01
MY151458A (en) 2014-05-30
JP2004504294A (ja) 2004-02-12
BR0112584A (pt) 2003-06-17
AR033542A1 (es) 2003-12-26
KR20030059077A (ko) 2003-07-07
CZ200369A3 (cs) 2003-08-13
YU2503A (sh) 2006-05-25
AU7349801A (en) 2002-01-30
KR100773621B1 (ko) 2007-11-05
CN1446197A (zh) 2003-10-01
JP3811775B2 (ja) 2006-08-23
AP2003002742A0 (en) 2003-03-31
WO2002006213A2 (en) 2002-01-24
AP2001002217A0 (en) 2001-09-30
WO2002006213A3 (en) 2002-05-23
BRPI0112584B8 (pt) 2021-05-25
SK422003A3 (en) 2003-11-04
SK288317B6 (sk) 2015-11-03
BG66386B1 (bg) 2013-11-29
DK1301472T3 (da) 2014-04-07
ZA200300348B (en) 2004-04-13
IL153817A0 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230251B1 (hu) 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP5368789B2 (ja) スフィンゴシンキナーゼ阻害剤
JP3894949B2 (ja) 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物
RU2382029C2 (ru) Новые производные циклогексана
JP4084189B2 (ja) 尿素の新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、製薬組成物及び新規な用途
JP2001526258A (ja) 対称および非対称置換ジフェニル尿素を用いるｒａｆキナーゼの阻害
EA005369B1 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы
JP5819954B2 (ja) 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての化合物の新規カルシウム塩
SK11822003A3 (sk) N-fenpropylcyklopentylom substituované glutaramidové deriváty ako NEP inhibítory pre FSAD
US8980905B2 (en) Benzodioxole or benzodioxepine heterocyclic compounds as phosphodiesterase inhibitors
TW201329050A (zh) Ｔｒｐｖ１拮抗劑
JP2005515253A (ja) Ｎ−（４−置換フェニル）−アントラニル酸ヒドロキサメートエステル
US9884806B2 (en) Cyclic vinylogous amides as bromodomain inhibitors
JP5142710B2 (ja) 三環式芳香族およびビス−フェニルスルフィニル誘導体
JP2005515251A (ja) Ｎ−（４−置換フェニル）−アントラニル酸ヒドロキサメートエステル
US6828446B2 (en) Aromatic thioether liver X-receptor modulators
RU2472784C2 (ru) Бициклосульфониловая кислота (bcsa) и ее применение в качестве терапевтических агентов
JP2003501459A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
EP2238105A2 (en) Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
RU2738937C2 (ru) Способ получения тиазольного производного
JP2003192660A (ja) 尿素誘導体
UA81019C2 (en) Substituted p-diaminobenzene derivatives
WO2020124500A1 (zh) 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用
KR20210044802A (ko) 1-메틸-4-[(4-페닐페닐)설포닐메틸]사이클로헥시아놀 및 1-메틸-4-[[4-(2-피리딜)페닐]설포닐메틸]사이클로헥사놀 화합물 및 이의 치료학적 용도