KR100773621B1 - 4-요오도 페닐아미노 벤즈히드록삼산의 산소화 에스테르 - Google Patents

4-요오도 페닐아미노 벤즈히드록삼산의 산소화 에스테르 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-요오도페닐아미노 벤즈히드록삼산 유도체의 산소화 에스테르, 약학 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 4-요오도페닐아미노 벤즈히드록삼산 유도체의 산소화 에스테르의 결정 형태, 약학 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
4-요오도페닐아미노 벤즈히드록삼산 유도체의 산소화 에스테르, 증식성 질환 치료제, 암 치료제, MEK 억제제

Description

4-요오도 페닐아미노 벤즈히드록삼산의 산소화 에스테르{Oxygenated Esters Of 4-Iodo Phenylamino Benzhydroxamic Acids}
본 발명은 4-요오도페닐아미노 벤즈히드록삼산 유도체의 산소화 에스테르, 약학 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 4-요오도페닐아미노 벤즈히드록삼산 유도체의 산소화 에스테르의 결정 형태, 약학 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
MAPK/ERK 키나아제(MEK) 효소는 예를 들어 면역조절, 염증 및 증식성 질환(예, 암 및 재협착)에 관여하는 양특이성 키나아제이다.
증식성 질환은 세포내 신호체계 또는 특정 단백질의 신호전달체계의 결함에 의해 유발된다. 그러한 결함에는 일련의 신호전달과정(signaling cascade)에서 1종 이상의 신호 단백질의 고유 활성 또는 세포 농도의 변화가 포함된다. 세포는 그 자신의 수용체에 결합해 증식을 지속적으로 촉진하는 자가분비 루프(autocrine loop)를 초래하는 성장인자를 생산할 수 있다. 세포내 신호 단백질의 변이 또는 과발현은 세포내에서 의사(擬 似)의 세포분열유발신호(mitogenic signal)를 가져올 수 있다. 가장 흔한 변이 중 일부는 GTP와 결합시 활성화되고 GDP와 결합시 불활성화되는 G-단백질인 Ras 단백질를 코딩하는 유전자에서 발생한다. 상기한 성장인 자수용체 및 다른 많은 세포분열유발 수용체(mitogenic receptor)는 활성화시 Ras로 하여금 GDP-결합 상태에서 GTP-결합 상태로 전환하게 한다. 이 신호는 대부분의 세포 종류에서 절대적인 필요조건이다. 이 신호체계의 결함, 특히 Ras-GTP 복합체의 활성화에 있어 결함은 암에서 흔하고, Ras 아래의 일련의 신호전달과정이 만성적으로 활성화되게 한다.
이렇게 활성화된 Ras는 세린/트레오닌 키나아제의 캐스캐이드의 활성화를 초래한다. 그 자신이 활성화되기 위해 활성 Ras-GTP를 필요로하는 것으로 알려진 키나아제 군 중 한가지는 Raf류이다. 이들은 다시 MEK(예, MEK1 및 MEK2)를 활성화하고, MEK는 다시 MAP 키나아제인 ERK(ERK1 및 ERK2)를 활성화한다. 미토겐(mitogen)에 의한 MAP 키나아제의 활성화는 증식을 위해 필수적인 것으로 보이며, 이 키나아제의 구성 활성화(constitutive activation)는 세포의 형질전환을 유도하는데 충분하다. 예를 들어, 우성 음성 Raf-1 단백질을 사용해 다운스트림(downstream) Ras 신호를 차단하는 경우, 세포 표면 수용체로부터 유래되는가 또는 종양(oncogenic) Ras 변이체로부터 유래되는가를 불문하고 세포분열(mutogenesis)을 완전히 억제할 수 있다. Ras 그 자신이 단백질 키나아제가 아닌 경우라 할지라도, 가장 있음직하게는 인산화 메카니즘을 통해 Raf 및 다른 키나아제의 활성화에 관여한다. Raf 및 다른 키나아제는 일단 활성화되면 키나아제로서 MEK의 활성화에 필요조건인 2개의 가장 인접한 세린 잔기(MEK-1의 경우에 S218 및 S222) 상의 MEK를 인산화시킨다. MEK 는 다시 티로신 Y185 및 트레오닌 잔기 T183(단일 아미노산에 의해 분리됨) 상의 MAP 키나아제를 인산화시킨다. 이 이중 인산화는 MAP 키나아제를 100배 이상 활성화시킨다. 이어서, 활성화된 MAP 키나아제는 수개의 전사 인자 및 다른 키나아제를 비롯 다수의 단백질를 인산화함에 있어 촉매 작용을 한다. 이들 MAP 키나아제 인산화물 중 다수가 키나아제, 전사인자 또는 다른 세포 단백질과 같은 표적 단백질에 대해 분열촉진적으로(mitogenically) 활성화한다. Raf-1 및 MEEK 외에 다른 키나아제도 MEK를 활성화하고 MEK 그 자신은 신호 통합 키나아제(signal integrating kinase)인 것으로 보인다. MEK는 MAP 키나아제의 인산화에 매우 특이적인 것으로 현재 이해되고 있다. 실제, MAP 키나아제 (ERK) 외에 MEK에 대한 어떠한 기질(substrate)도 현재까지 입증되지 않았고, MEK는 MAP 키나아제 인산화 서열을 기초로 한 펩티드를 인산화하지 않거나 또는 심지어 변성된 MAP 키나아제 조차도 인산화하지 않는다. 또한, MEK는 인산화에 앞서 MAP 키나아제와 강하게 결합하는 것으로 보이는데, 이는 MEK에 의해 MAP 키나아제를 인산화함에 있어 2 단백질간의 강한 사전작용을 필요로 할 수 있음을 암시한다. MEK의 이러한 조건 및 독특한 특이성은, MEK가 아마도 ATP 결합 부위의 통상적인 차단 보다는 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하는 MEK의 선택적 억제제가 발견될 수 있는 다른 단백질 키나아제에 대한 그의 작용 메카니즘의 충분한 차이를 가질 수 있음을 암시한다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 MEK의 억제제이고 각종 증식성 질환, 예 를 들어 MEK 캐스케이드에 의해 조절된 질환은 물론 MEK의 과활성 관련 증상의 치료에 유용하다는 사실을 밝혀냈다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, (C1-6) 아미드 및 (C1-6) 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112003001778505-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 니트로이고,
R2는 수소 또는 불소이고,
R3는 수소 또는 불소이고,
R4는 수소, 요오드, 브롬, 염소 또는 불소이고,
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고,
n은 1 내지 5이고,
R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, 히드록시, C1-8 알콕시, 퍼할로 (C1-3) 알킬, 히드록시 (C1-8) 알킬, (C1-5 )알콕시(C1-5)알킬, [(C1-4)알킬]2아미노메틸, (C2-7)헤테로사이클 (C1-5)알킬 또는 아릴옥시 (C1-5) 알킬이거나, 또는 독립적으로 결합해 O, S, NH 및 N-알킬로 구성된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원 시클릭 고리를 완성할 수 있고 (여기서, R7 및 R8은 n > 1을 위해 독립적으로 선택됨),
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고,
W는 O 또는 NRa이고,
R11은 수소, C1-8 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, 히드록시 (C1-8)알킬, (C1-5) 알콕시 (C1-5) 알킬, 페닐, C2-7 헤테로아릴, (C1-8) 알킬카르보닐, (페닐)카르보닐, (페닐)(C1-3 알킬)카르보닐 또는 트리플루오로(C1-6)알킬이고,
상기한 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 및 페닐기는 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 시아노, (C1-3) 알콕시, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 및 SO2NRaRb로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환될 수 있는데,
단, R11이 페닐이고 n이 1인 경우, W는 O가 될 수 없고,
나아가, 상기 화합물은 5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에톡시)-3, 4-디플루오 로-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
5-브로모-N-(2-디메틸아미노-프로폭시)-3, 4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드 또는
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-디메틸아미노-에톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드가 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (Ia)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, (C1-6) 아미드 및 (C1-6) 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112003001778505-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고,
R3은 수소 또는 불소이고,
R4는 수소, 요오드, 브롬, 염소 또는 불소이고,
R5는 수소, 할로겐 또는 C1-8 알킬이고,
n은 1 내지 5이고,
R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-8 알킬, 히드록시, C1-8 알콕시, 퍼할로(C1-3) 알킬, (C2-7)헤테로사이클(C1-5) 알킬 또는 아릴옥시 (C1-5 ) 알킬이거나, 또는 독립적으로 결합해 O, S, NH 및 N-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원 시클릭 고리를 완성할 수 있거나(여기서, R7 및 R8은 n > l을 위해 독립적으로 선택됨),
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고,
W는 O 또는 NRa이고,
R11은 수소, C1-8 알킬, C2-6 알케닐, (C1-5) 알콕시(C1-5 )알킬, 페닐, (C1-8)알킬카르보닐 또는 트리플루오로(C1-6) 알킬이고,
상기한 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 및 페닐기는 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 시아노, (C1-3) 알콕시, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, S02, SO4 및 S02NRaRb로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는데,
단, R11이 페닐이고 n이 1인 경우, W는 O일 수 없고,
나아가, 상기 화합물은
5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에톡시)-3, 4-디플루오로-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
5-브로모-N-(2-디메틸아미노-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드 또는
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-디메틸아미노-에톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드가 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 용도를 제공한다.
나아가, 본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ia)의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 암, 재협착, 건선, 자가면역 질환, 죽상동맥경화증, 골관절염, 류머티스관절염, 심부전, 만성 통증 및 신경병증성 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암, 재협착, 건선, 자가면역 질환, 죽상동맥경화증, 골관절염, 류머티스관절염, 심부전, 만성 통증 및 신경병증성 통증의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 방사선 요법 또는 1종 이상의 화학요법제와 병용해 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 7.1, 19.2 또는 32.1 중에서 1 이상을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 7.1, 19.2 및 32.1을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 7.1, 14.1, 15.3, 15.8, 16.9, 18.1, 19.2, 20.3, 21.4, 22.3, 23.4, 24.5, 25.5, 26.2, 26.8, 27.8, 28.3, 29.5, 32.1, 33.2, 33.6, 40.0, 42.9 및 44.1를 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 11.6, 12.6 또는 24.9 중에서 1 이상을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 11.6, 12.6 및 24.9를 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노) -벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 11.6, 12.6, 15.6, 17.3, 17.9, 20.3, 21.1, 22.1, 24.9, 25.9, 26.7, 27.8, 30.1, 30.9, 33.8, 35.4, 38.2, 39.3, 40.8, 41.6, 43.6 및 47.0을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.6, 13.7, 19.0 또는 23.7 중에서 1 이상을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.6, 13.7, 19.0 및 23.7를 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.6, 13.7, 14.6, 17.3, 18.0, 18.2, 98.0, 19.3, 20.1, 21.0, 21.9, 22.4, 23.7, 24.0, 24.9, 26.3, 27.6, 28.0, 30.1, 32.1, 32.3, 32.9, 35.8 및 37.7을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드를 제공한다.
나아가, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.5 또는 19.6 중에서 1 이상을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.5 및 19.6을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.5, 10.7, 16.5, 19.6, 22.0, 22.5, 23.6, 24.1, 25.0, 26.2, 27.6, 29.1, 30.5, 31.7, 33.3 및 39. 0을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.5, 13.7, 19.0, 또는 23.6 중 1 이상을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.5, 13.7, 19.0, 및 23.6을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(S)-2,3-디히 드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 제공한다.
나아가, 또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.548, 13.703, 17.887, 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641, 41.402, 41.956 및 44.600을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.6 또는 19.6 중 에서 1 이상을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.6 및 19.6을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 제공한다.
또한, 본 발명은 CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.6, 10.7, 16.5, 19.6, 20.9, 22.0, 23.7, 24.2, 25.0, 26.2, 27.7, 28.0, 29.1, 31.7, 32.8, 33.3, 34.1, 42.0 및 42.3을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미 노)-벤즈아미드를 제공한다.
도면의 간단한 설명
나아가, 본 발명은 수반된 도 1 내지 6(아래에 간단한 사항이 기재되어 있음)을 참조해 하기 비제한적 실시예에 의해 기술된다.
도 1
형태 (I) N-(2, 3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드 (Y-축 = 0 내지 350 카운트/초(cps)의 최대 강도)의 회절패턴
도 2
형태 (II) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드 (Y-축 = 0 내지 약 1200 cps의 최대 강도)의 회절패턴
도 3
형태 (I) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드 (Y-축= 0 내지 약 600 cps의 최대 강도)의 회절패턴.
도 4
형태 (II) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드 (Y-축 = 0 내지 약 1250 cps의 최대 강도)의 회절패턴.
도 5
형태 (I) N-[(S)-2, 3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2 (2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드 (Y-축 = 0 내지 약 2600 cps의 최대 강도)의 회절패턴.
도 6
형태 (II) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드 (Y-축 = 0 내지 약 700 cps의 최대 강도)의 회절패턴.
발명의 세부 설명
어떤 용어들이 이하에서 그리고 관례에 따라 본 명세서에서 정의된다.
본 발명에서 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 불소, 브롬, 염소 및 요오드 원자 또는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 일컫는다. 예를 들어, 불소 및 플루오로라는 용어는 본 발명에서 동일한 것으로 이해된다.
"C1-8 알킬"과 같은 알킬기에는 자유 원자가를 갖는 지방족쇄(즉, 수소 및 탄소 원자를 포함하는 히드로카르빌 또는 탄화수소 라디칼 구조)가 포함된다. 알킬기는 직쇄 또는 분지 구조를 갖는 것으로 이해되며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2,3-디메틸프로필, 헥실, 2,3-디메틸헥실, 1,1-디메틸펜틸, 헵틸, 옥틸 등이 포함된다. "C1-8 알킬"이란 용어는 그 정의에 "C1-6 알킬", ''C1-5 알킬", "C 1-4 알킬" 및 "C1-3 알킬"을 포함한다.
알킬기는 할로(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 시아노, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로시클릭 라디칼 및 (헤테로시클릭 라디칼)옥시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특정한 예로는 플루오로메틸, 히드록시에틸, 2,3-디히드록시에틸, (2- 또는 3-푸라닐)메틸, 시클로프로필메틸, 벤질옥시에틸, (3-피리디닐)메틸, (2- 또는 3-푸라닐)메틸, (2-티에닐)에틸, 히드록시프로필, 아미노시클로헥실, 2-디메틸아미노부틸, 메톡시메틸, N-피리디닐에틸, 디에틸아미노에틸 및 시클로부틸메틸을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "알콕시"라는 용어는 산소원자에 부착된 선형 또는 분지 알킬쇄를 말한다. 본 명세서에서 사용된 "'C1-8 알콕시"라는 용어는 산소원자에 부착된 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬쇄를 말한다. 전형적인 C1-8 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등이 포함된다. ''C1-8 알콕시"라는 용어는 그 정의 내에 "C1-6 알콕시" 및 "C1-4 알콕시"를 포함한다.
알케닐기는 알킬기와 유사하나, 1 이상의 이중결합(2개의 인접한 sp2 탄소원자)를 갖는다. 이중결합 및 치환기의 위치에 따라, 만약 이중 결합이 존재하는 경우 그 기하학적 배열은 엔트게겐(entgegen) (E) 또는 주삼멘(zusammen) (Z), 시스 또는 트란스일 수 있다. 유사하게, 알키닐기는 1 이상의 삼중결합(2개의 인접한 sp 탄소원자)을 갖는다. 비치환된 알케닐기 또는 알키닐기에는 각각 1 이상의 이중결합 또는 삼중결합 또는 이들의 혼합물을 가질 수 있고, 알킬기와 마찬가지로 비치환기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 알킬기에 대해 전술하거나 실시예에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다. 알케닐기, 알키닐기 및 치환된 형태의 예에는 시스-2-부테닐, 트란스-2-부테닐, 3-부티닐, 3-페닐-2-프로피닐, 3-(2'-플루오로페닐)-2-프로피닐, 3-메틸(5-페닐)-4-펜티닐, 2-히드록시-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-프로페닐, 4-히드록시-3-부티닐, 3-(3-플루오로페닐)-2-프로피닐 및 2-메틸-2-프로페닐이 포함된다. 화학식 (I)에서, "알케닐"이란 용어에는 C2-6 알케닐 또는 C2-4 알케닐이 포함된다.
C3-10 시클로알킬와 같은 시클로알킬기에는 3 내지 10개의 원자를 포함하는 불포화 탄화수소 고리 구조를 말한다. 전형적인 C3-10 시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다.
"아릴"이란 용어에는 단일 고리(예, 페닐), 다중 고리(예, 비페닐), 또는 적어도 1 이상이 방향족인 복수 축합 고리(예, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴)를 갖는 비치환된 방향족 카르보시클릭기를 말한다. 아릴 기에는 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 시아노, (C1-3) 알콕시, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, S02, SO4 및 S02NraRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "아릴옥시"라는 용어는 산소원자에 부착된 아릴기를 말한다.
본 명세서에서 사용된, "헤테로사이클", "C2-7 헤테로사이클", "C2-9 헤테로사이클" 또는 "C2-7 헤테로아릴"이란 용어는 치환되거나 비치환된 안정한 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로시클릭 고리를 말하고, 탄소원자, 및 질소, 산소 또는 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 위 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 형성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 부착될 수 있다.
헤테로아릴(단, 이에 국한되는 것은 아님)을 비롯한 헤테로시클릭 라디칼에는 푸릴, (이스)옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 및 이들의 비방향족 대응물이 포함된다. 헤테로시클릭 라디칼의 추가예에는 티에닐, 피페리딜, 퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피롤릴, 피롤리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로벤조티오푸라닐, 옥타히드로벤조푸라닐, (이소) 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 벤지미다졸릴 및 벤족사졸릴이 포함된다.
치환된 탄화수소 라디칼의 더욱 일반적인 형태에는 히드록시알킬, 히드록시 알케닐, 히드록시알키닐, 히드록시시클로알킬, 히드록시아릴 및 접두사 아미노-, 할로- (예, 플루오로-, 클로로- 또는 브로모-), 니트로-, 알킬-, 페닐-, 시클로알킬 등에 대응하는 형태 또는 치환기의 조합이 포함된다. 따라서, 화학식 (I)에 따라, 치환된 알킬기에는 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 니트로알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알킬알킬 (메틸펜틸과 같은 분지 알킬), (시클로알킬)알킬, 페닐알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알킬옥시알킬, (헤테로시클릭 라디칼) 알킬 및 (헤테로시클릭 라디칼) 옥시알킬이 포함된다(단, 이들 화합물에 국한되는 것은 아님). 따라서, 화학식 (I)에는 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 히드록시시클로알킬, 히드록시아릴, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노시클로알킬, 아미노아릴, 알킬알케닐, (알킬아릴) 알킬, (할로아릴) 알킬, (히드록시아릴) 알키닐 등이 포함된다. R6, R7, R8, R9 및 R10에는 히드록시(C1-8)알킬, (C1-5)알콕시(C 1-5)알킬, 아미노알킬, (예, [(C1-4)알킬]2아미노메틸), 퍼할로(C1-3)알킬 (예, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸), (C2-7) 헤테로사이클 (C1-5) 알킬 및 아릴옥시 (C1-5)알킬이 포함된다. 유사하게, R10에는 히드록시(C1-8)알킬, (C1-5)알콕시(C1-5) 알킬 및 트리플루오로(C1-6) 알킬이 포함된다.
O, S, NH 또는 N-알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3 내지 10원 시클릭 고리를 완성하는 R6, R7, R8, R9 및 R1O 의 독립적인 화합물의 대표 적인 예는 아래 도시된 단편에서 예시되어 있다.
Figure 112003001778505-pct00003
n > l을 위해 R7 및 R8이 독립적으로 선택되는 대표적인 예는 아래 단편에 예시되어 있다. 또한, 아래 단편은 n > l인 경우 R7 및 R8이 각각 (CR7R 8) 단위에 대 해 독립적으로 선택된다
Figure 112003001778505-pct00004
본 발명은 화학식 (I)로 정의되는 화합물의 수화물 및 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 충분한 염기성 작용기를 갖고 따라서 일부 임의의 무기산 또는 유기산과 반응해 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"에는 살아있는 유기체에 실질적으로 비독성인 화학식 (I)의 화합물의 염을 말한다. 약학적으로 허용가능한 염에는 전형적으로 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산의 반응에 의해 제조된 염들이 포함된다. 또한, 그러한 염은 산부가염으로 알려져 있다. 그러한 염에는 당업자에게 알려지고, 문헌[Pharmaceutical Science, 66,2-19 (1977)]에 열거된 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
산부가염을 형성함에 있어 통상적으로 사용되는 산에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등과 같은 무기산 및 p-톨루엔황산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 카본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등 과 같은 유기산이 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 구체적인 예에는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 브로마이드, 히드로브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 포르메이트, 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시마테에이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 신나메니트, 힙푸레이트, 나이트레이트, 스테아레이트, 프탈레이트, 테라프탈레이트, 부티렌-1,4-디오에이트, 부틴-1,4-디카르복실레이트, 헥신-1,4-디카르복실레이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 히드로지벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 프탈레이트, p-톨루엔술포네이트, p-브로모벤젠술포네이트, p-클로로벤젠술포네이트, 자일렌술포네이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, α-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 헤미타르트레이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 프로판술포네이트, 히드록시에탄술포네이트, 1-나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 1,5-나프탈렌디술포네이트, 만델레이트, 타르트레이트 등이 포함된다. 이들 중 바람직 한 것은 염산염이다.
본 발명의 어떤 염의 일부를 구성하는 특정 대이온은 그 염이 대체적으로 약학적으로 허용가능한 염이고 그 대이온이 전체적으로 염에 원치 않는 특성을 부여하지 않는 한 통상적으로 중요한 것은 아니다. 나아가, 그러한 염은 수화물로서 존재할 수 있음이 이해된다.
본 발명에서 "입체이성질체"라는 용어는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되나, 교환가능하지 않는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 말한다. 그러한, 3차원 구조는 입체배치로 불리운다. 본 명세서에서 "엔안티오머"라는 용어는 분자들이 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체 각각을 말한다. "키랄 중심"이란 용어는 4개의 상이한 기가 결합된 탄소원자를 말한다. 본 발명에서 "부분입체이성질체"라는 용어는 엔안티오머가 아닌 입체이성질체를 말한다. 라세메이트 또는 라세미체 혼합물은 엔안티오머의 혼합물을 말한다.
본 발명의 화합물의 엔안티오머는 당업계에 알려진 표분 기술, 예를 들어 제이 작케스(J. Jacques) 등의 문헌["Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc. 1981]에 기재된 기술을 사용해 당업자들에 의해 분리될 수 있다. 분리예로는 재결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피가 포함된다.
본 발명의 화합물 중 일부는 1 이상의 키랄 중심을 갖고 각종 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 키랄 중심의 결과, 본 발명의 화합물은 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물 외에 라세미체, 엔안티오머의 혼합물 및 개개 엔안티오머로 발생한다. 그러한 모든 라세미체, 엔안티오머 및 부분입체이성질체는 본 발명 의 범위에 속한다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자가 쉽게 이용가능한 기술 및 절차, 예를 들어 아래 반응식에 도시된 절차를 사용해 제조할 수 있다. 이들 반응식은 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 모든 치환기는 달리 언급되지 않는 한, 상기한 바와 같다. 시약 및 출발물질은 당업자들에게 쉽게 이용가능하다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 (I)에 도시된 바와 같이, 염기의 존재 하에서 펩티드 커플링제의 작용에 의해 2-(아릴아미노)-벤조산 (1)과 알콕시아민 (2)의 결합에 의해 일반적으로 얻어진다. 바람직한 커플링제에는 디페닐포쉬닉 클로라이드 (DPP-Cl), 벤조트리아졸-일-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 또는 1,1'- 카르보닐디미다졸 (CDI)이 포함된다. 바람직한 염기에는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-메틸모르폴린 또는 피리딘 또는 치환된 피리딘, 예를 들어 4-디메티아노피리딘 또는 2,6-디메틸피리딘이 포함된다. 바람직한 용제에는 극성 비양성자성 용제, 예를 들어 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 메틸포름아미드가 포함된다. 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행되는 것이 일반적이고, 약 2시간 내지 약 5일 내에서 보통 완료된다. 아미드 산물은 예컨대 감압 하에서 증발에 의해 용제를 제거해 단리될 수 있고, 나아가 원한다면 크로마토그래피, 결정 또는 증류와 같 은 표준 방법에 의해 더 정제될 수 있다.
-벤조산으로부터 벤즈아미드의 일반적인 제조
Figure 112003001778505-pct00005
별법으로, 개시된 화합물은 알콕시아민 (2)과 "활성화된" 벤조산 유도체 (3) [여기서, 활성화기 "X"는 산 할라이드, 무수물, 혼합된 무수물 또는 활성화된 에스테르(예, 펜타플루오로페닐 에스테르, 니트로페닐 에스테르 또는 티오에스테르)를 완성함]의 접촉에 의해 반응식 (2)에 도시된 바와 같이 통상 제조된다. 바람직한 염기에는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-메틸모르폴린, 이미다졸, 피리딘 또는 치환된 피리딘(예, 4-디메티아미노피리딘 또는 2,6-디메틸피리딘)이 포함된다. 바람직한 용제에는 극성이고 비양성자성인 용제(예, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드)이다. 이들 합성 전락은 통상의 또는 조합 (병렬 합성) 합성 방법에 모두 적합하고 아래 실시예에 추가로 예시되어 있다.
"활성화된" 벤조산 유도체로부터 벤즈아미드의 일반적 제조
Figure 112003001778505-pct00006
바람직한 병렬법은 아래 반응식 (3)에 도시되어 있는데, 동 반응식에서는 디메틸포름아미드 중의 중합체 지지된 (PS) 4-메틸모르폴린(5)의 존재 하에서 과량의 펜타플루오로페닐 에스테르 (4)와 알콕시아민 (2)을 기계적 교반과 함께 반응시킴으로써 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 약 16 내지 72 시간의 반응 기간 동안, 중합체 지지된 아민 (6)이 디클로로메탄과 함께 첨가된다. 수시간 동안 기계적 교반을 추가로 실시한 후, 원하는 화합물 (I)을 여과, 용제 증발 및 크로마토그래피 정제에 의해 얻는다.
벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르로부터 벤즈아미드의 일반적인 병렬식 제조
Figure 112003001778505-pct00007
R1l이 수소인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 경우, 바람직한 합성 방식은 화학식 (2) (여기서, R6, R7, R8, R9, R10은 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같고, R11은 표준 히드록실 (W = O) 또는 아미노 (W = NRa) 보호기임)의 시약을 사용할 수 있다. 그러한 경우에, 일반 반응식 (1) 내지 (3)을 조절해 위 산보호기의 표준 제거를 포함할 수 있다. 적합한 보호기에는 비닐 에테르, 실릴 에테르, 아세 탈, 아세토나이드 및 카바메이트가 포함되나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 그러한 변형의 구체적인 예를 아래에 요약한다.
반응식 (4)에 예시되어 있는 바와 같이, 벤조산 (1)과 비닐 에테르 (7), 펩티드 커플링제 (예, PyBOP) 및 염기 (예, 디이소프로필에틸아민)의 반응에 의해 비닐 에테르 아미드 (8)를 수득함으로써 화학식 (IIa)의 바람직한 화합물을 얻을 수 있다. 비닐 에테르 (8)을 산으로 처리하여 화학식 (IIa)의 화합물을 수득한다.
히드록시 보호기로서 비닐 에테르를 사용해 히드록실화 벤즈아미드를 제조하는 대표적인 방법
Figure 112003001778505-pct00008
반응식 (5)에 도시한 바와 같이, 펩티드 커플링제(예, PyBOP) 및 3차 아민 염기 (예, 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 벤조산 (1)을 적합한 보호기 (예 t-부틸디메틸실릴 에테르 (9))와 반응시켜 t-부틸디메틸실릴 에테르 아미드 (10)를 수득해 화학식 (IIb)의 바람직한 화합물을 또한 얻을 수 있다. 양성자성 용제 중에서 실릴 에테르 (10)을 산으로 처리해 화학식 (IIb)의 화합물을 얻는다.
히드록실 보호기로서 실릴 에테르를 사용해 히드록실화 벤즈아미드를 제조하는 대표적인 방법
Figure 112003001778505-pct00009
화학식 (IVa)의 화합물은 반응식 (6)에 도시한 바와 같이 유사한 방법에 의해 제조가능하다. 예를 들어, 펩티드 커플링제 (예, 디페닐포스피닉 클로라이드 (DPP-Cl))의 존재 하에서, 3차 아민 염기(예, 4-메틸모르폴린 (NMM))의 존재 하에서 벤조산 (1)을 카르바메이트 (11)로 처리해 카르바메이트 아미드 (12)를 수득한다. 적합한 산(예, 트리플루오로아세트산 또는 염화수소산염)으로 화합물 (12) 를 처리해 일반 화학식 (IVa)의 아민을 얻고, 이를 화합물을 표준 조건 하에서 산염으로 단리하거나 중화시켜 유리 염기를 얻을 수 있다.
아미노 보호기로서 t-부틸 카르바메이트를 사용해 아미노-치환된 벤즈아미드를 제조하는 대표적인 방법
Figure 112003001778505-pct00010
보호기를 사용하는 추가적인 예를 반응식 (7)에 도시된 화학식 (IIIa)의 바람직한 화합물의 합성에 예시한다. 펩티드 커플링제 (예, DPP-Cl) 및 3차 염기 (예, 4-메틸모르폴린(NMM))의 존재 하에서, 아세토나이드 (13)을 벤조산 (1)과 반응시켜 아세토나이드-아미드 (14)를 쉽게 얻는다. 별법으로, 3차 아민 염기(예, 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르 (4)를 아세토나이드 (13)으로 처리해 반응식 (2)에 따라 아세토나이드-아미드 (14)를 얻을 수 있다. 아세토나이드아미드 (14)의 바람직한 화합물 (IIIa)로의 전환은 표준 산성 가수분해 조건 (예, 메탄올 중 p-톨루엔술폰산) 하에서 처리해 달성가능하다.
디올 보호기로서 아세토나이드를 사용해 디히드록실환 벤즈아미드를 제조하는 대표적인 방법
Figure 112003001778505-pct00011
화학식 (I)의 화합물은 다른 화학식 (I)의 화합물을 변형시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, R6이 H인(15) 화학식 (I)의 화합물은 염기(예, 탄산칼륨)의 존재 하에서 알킬화제(예, 요오도메탄)로 처리해 R6이 알킬인(16) 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 별법으로, R11이 H인(17) 화학식 (I)의 화합물은 산 염산염(예, 아세틸 클로라이드) 및 염기(예, 트리에틸아민)으로 처리해 R1l이 알킬카르보닐 (18)인 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 별법으로, R4가 H인(19) 화학식 (I)의 화합물은 R4가 요오도인 (20)인 화학식 (I)의 화합물로부터 제조가능하다. 이들 예는 반응식 (8) 내지 (10)에 예시되어 있다.
N-알킬화에 의한 3차 벤즈아미드의 대표적인 제조
Figure 112003001778505-pct00012
아실화에 의한 아세테이트의 대표적인 제조
Figure 112003001778505-pct00013
아릴 요오다이드의 대표적인 가수소분해
Figure 112003001778505-pct00014
본 발명의 특정 화합물에는 하기 화합물이 포함된다.
클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸에톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-메톡시-에톡시)벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시)벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-메톡시-에톡시)벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸 프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시) 벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3- 페녹시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시) 벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-메톡시-에톡시) 벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸 프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시)벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)- 벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시-에톡시)에톡시]-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 아미노)-N-[2-(2-메톡시-에톡시)에톡시]-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시 에톡시)-에톡시]-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-[2-(2-메톡시-에톡시) 에톡시]-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드
또한, 특허청구범위는 아래 화합물을 제공한다.
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시- 에톡시)-벤즈아미드,
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드,
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)벤즈아미드,
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드,
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드,
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 벤즈아미드,
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프 로폭시)-벤즈아미드,
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
5-클로로-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-3,4 디플루오로-벤즈아미드,
5-클로로-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드,
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-벤즈아미드,
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-벤즈아미드.
본 발명의 화합물에는 추가로 다음과 같은 화합물이 포함된다.
4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡 시]-벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아미드
N-(3,4-디히드록시-부톡시)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 미노)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-4-플루오로-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-4-플루오로 -벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로폭시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시) 벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡 시) 벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아미드
N-(3,4-디히드록시-부톡시)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시-에톡시)에톡시]-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈 아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시)벤즈아미드
N-(3,4-디히드록시-부톡시)-4,5-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-4,5-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)- 벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-[2-(2-메톡시-에톡시)- 에톡시]-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸- 프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-4,5-디플루오로벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-4,5-디플루오로벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴 린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시- 프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸 프로폭시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-프로폭시) 벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시-에톡시) 에톡시]-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-프로폭시) 벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시) 벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시)- 벤즈아미드
N-(3,4-디히드록시-부톡시)-4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일프로폭시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-페녹시프로폭시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시)- 벤즈아미드
5-클로로-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-프로 폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-4-플루오로 벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-4-플루오로 벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-페 녹시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-2, 2-디메틸 프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시) 벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-메틸 에톡시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아미드
5-클로로-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페 닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-2, 2-디메틸 프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시)- 벤즈아미드
5-브로모-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
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5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-l,l-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸- 프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시- 펜틸옥시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸옥시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시- 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시 시클로부틸메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-에톡시-에톡시)-3,4-디플루오로 벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시- 2-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시- 펜틸옥시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)-에톡시]-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸- 프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐 아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시 프로폭시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(1-히드록시-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(1-히드록시-시클로부틸 메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2-에톡시-에톡시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈 아미드
3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)-에톡시]-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메 틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(1-히드록시-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(1-히드록시-시클로부틸메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2-에톡시-에톡시)-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-2-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)-에톡시]-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페 닐아미노)-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시-시클로부틸메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2- 메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2-에톡시-에톡시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)-에톡시]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도- 2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시-시클로부틸메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-(2-에톡시-에톡시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)-에톡시]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오 도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시 프로폭시)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(1-히드록시-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(1-히드록시-시클로부틸메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
4-플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2-에톡시-에톡시)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(3-히드록시-2-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 벤즈아미드
4-플루오로-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)-에톡시]-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페 닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
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4-플루오로-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-l,1-디메틸-프로폭시)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
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2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시 프로폭시)-벤즈아미드
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2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸옥시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시-시클로프로필 메톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시-시클로부틸메톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-에톡시-에톡시)-4-플루오로-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-2-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-[2-(1-히드록시-시클로프로 필)-에톡시]-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-1,1-디메틸 프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-4 플루오로-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)- 벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸 옥시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시-시클로부틸메톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시) 벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-벤즈아미드
N-(2-에톡시-에톡시)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-2-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡 시)벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)-에톡시]-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(1-히드록시-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(1-히드록시-시클로부틸메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-l,1-디메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2-에톡시-에톡시)-4,5-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-2-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤 즈아미드
4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)-에톡시]-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-l,1-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-4,5-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로- 2-히드록시 프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시) 벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸- 펜틸옥시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(1-히드록시-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(1-히드록시 시클로부틸메톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-에톡시-에톡시)-4,5-디플루오로-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-2-메톡시- 프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-펜틸옥시) -벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)에톡시]-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시메틸시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(3-히드록시-1-메틸- 프로폭시)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-4,5-디플루오로-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메톡시 프로폭시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-펜틸옥 시) 벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시 프로폭시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시) 벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-4-메틸 펜틸옥시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시시클로부틸메톡시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸시클로프로폭시)-벤즈아미드
N-(2-에톡시-에톡시)-4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-2-메톡 시프로폭시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-펜틸옥시)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필) 에톡시]-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1,1-디메틸 프로폭시)-벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시) 벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-l,1-디메틸-프로폭시)-4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 -페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(1-히드록시-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(1-히드록시-시클로부틸메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2-에톡시-에톡시)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(3-히드록시-2-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)-에톡시]-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2,3-디히드록시-l,1-디메틸-프로폭시)-4-플루오로-2-(4-요오도- 2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-메틸부톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸 펜틸옥시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시-시클로부틸메톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸- 프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-1, 1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸- 시클로프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-에톡시-에톡시)-4-플루오로-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-2-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-[2-(1-히드록시시클로프로필)-에톡시]-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸- 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시메틸- 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-1, 1-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-1-메 틸 프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸 프로폭시)-4-플루오로-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메톡시 프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메틸 부톡시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸옥시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시- 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시- 시클로부틸메톡시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸- 프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시- 1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸시클로프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2-에톡시-에톡시)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-2-메톡시프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[2-(1-히드록시 시클로프로필)-에톡시]-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1, 1-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
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5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(1-히드록시-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(1-히드록시-시클로부틸메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 아미노)-벤즈아미드
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5-브로모-4-플루오로-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)-에톡시]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도- 2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-N-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
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5-브로모-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-펜틸옥시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸 펜틸옥시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시-시클 로부틸메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸- 프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-1, 1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-에톡시-에톡시)-4-플루오로-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-2-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-[2-(1-히드록시- 시클로프로필)-에톡시]-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(1-히드록시메틸- 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시메틸- 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-1, 1-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸- 프로폭시)-4-플루오로-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-펜틸옥시) 벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메틸 부톡시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-4-메틸 펜틸옥시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시- 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시 시클로부틸메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1, 1-디메틸에톡시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-시클로프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-N-(2-에톡시-에톡시)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-2-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-펜틸옥시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[2-(1-히드록시 시클로프로필)-에톡시]-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1, 1-디메틸 프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메톡시 프로폭시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-펜틸옥시) 벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시 프로폭시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-4-메틸 펜틸옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시시클로부틸메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸시클로프로폭시)-벤즈아미드
N-(2-에톡시-에톡시)-3,4-디플루오로-2- (2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-2-메톡시프로폭시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-펜틸옥시)벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸- 부톡시)벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)에톡시]-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시) 벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로폭시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-펜틸옥시)벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3- 메틸부톡시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-4-메틸펜틸옥시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시시클로부틸메톡시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-프로폭시)벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1, 1-디메틸에톡시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸 시클로프로폭시)-벤즈아미드
N-(2-에톡시-에톡시)-3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N- (3-히드록시-2-메톡시 프로폭시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-펜틸옥시) 벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-부 톡시) 벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸 부톡시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필) 에톡시]-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시메틸시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1,1-디메틸프로폭시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1-메틸프로폭시)-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시펜틸옥시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,3,3-트 리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-4-메틸-펜틸옥시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시시클로부틸메톡시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸시클로프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2-에톡시-에톡시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)- 벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-2메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록 시펜틸옥시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-부톡시)벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[2-(1-히드록시-시클로프로필)-에톡시]-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1-메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록 시펜틸옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메틸부톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-4-메틸펜틸옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시시클로부틸메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸시클로프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-N-(2-에톡시-에톡시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록 시-2-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시펜틸옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-부톡시)벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[2-(1-히드록시 시클로프로필)-에톡시]-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-1-메틸 프로폭시)-벤즈아미드 및
5-브로모-N-(2,3-디히드록시-1,1-디메틸-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 할로겐, 더욱 바람직하게는 수소, F, Br 또는 Cl, 가장 바람직하게는 수소이고, R2 및 R3가 플루오로이고, R4가 수소, 요오드, 브롬, 염소 또는 불소, 더욱 바람직하게는 수소, 요오드, 염소 또는 불소, 가장 바람직하게는 요오도이고, R5가 플루오로, 클로로 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로이고, n은 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 조합물이다. 바람직한 화합물은 선택적 MEK 억제제이다. 가장 바람직한 화합물은 R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소이고, W가 산소이고, n이 1 또는 2인 것들 및 R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소이고, W가 산소이고, n이 2이고, R8(1)이 수소이고, R8(2)가 히드록시인 것들이다.
그러한 화합물은 하기 화학식 (II) 및 (III)의 구조를 갖는다.
Figure 112003001778505-pct00015
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고,
R5은 불소, 염소 또는 메틸이고,
n은 1 또는 2이다.
Figure 112003001778505-pct00016
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고,
R5은 불소, 염소 또는 메틸이다.
기타 가장 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 할로(예, F, Br 또는 Cl)이고, R2 및 R3가 플루오로이고, R4가 요오도이고, R5가 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, n이 1이고, R6, R7, R8, R9 및 R10이 수소이고, W가 NRa이고 Ra가 H이고, Rl1이 메틸 또는 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 화합물이다.
이들 화합물은 하기 화학식 (IV) 및 (V)의 구조를 갖는다.
Figure 112003001778505-pct00017
상기 식에서,
Rl은 수소 또는 할로겐이고,
R8은 불소, 염소 또는 메틸이다.
Figure 112003001778505-pct00018
상기 식에서
R1은 수소 또는 할로겐이고,
R5는 불소, 염소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 하기 화합물들이 포함되나, 이들에 국한되는 것만은 아니다.
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드,
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드,
5-클로로-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드,
5-클로로-N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드,
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-메틸아미노-에톡시)벤즈아미드, 염산염,
N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드,
N-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드,
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
5-클로로-N-((S) 2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드,
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸에톡시)-벤즈아미드 및
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-벤즈아미드.
다른 면에서, 본 발명은 N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2- (2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드 또는 이의 수화물의 결정 형태 (I) 및 형태 (II) (이하, 각각 화합물 A의 형태 I 및 화합물 A의 형태 II라 함), N [(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드 또는 이의 수화물의 결정 형태 (I) 및 형태 (II) (이하, 각각 화합물 B의 형태 I 및 화합물 B의 형태 II라 함) 및 N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드 또는 이의 수화물의 결정 형태 (I) 및 형태 (II) (이하, 각각 화합물 C의 형태 I 및 화합물 C의 형태 II라 함)를 제공한다.
본 발명의 또한 치료제로서 유용한 화합물인 화합물 A 또는 이의 수화물의 결정 형태 (I) 및 형태 (II), 화합물 B 또는 이의 수화물의 결정 형태 (I) 또는 형태 (II) 및 화합물 C 또는 이의 수화물의 결정 형태 (I) 또는 형태 (II) (이하, 별다른 언급이 없다면, 총괄적으로 결정 형태 또는 본 발명의 결정 형태라 함), 이들의 제조 및 분리 방법, 이들 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물 및 약학 치료법을 제공한다. 본 발명의 신규한 결정질 화합물은 MEK의 억제제로서 유용하다.
본 발명의 신규한 결정 형태는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화된다.
화합물 A의 결정 형태 (I) 및 형태 (II), 화합물 B의 형태 (I) 및 형태 (II) 및 화합물 C의 형태 (I) 및 형태 (II)는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화되었 다. 본 발명의 결정 형태의 X-선 회절 패턴은 리가쿠 울티마(Rigaku Ultima) + CuKa 방사선을 갖는 회절기 상에서 측정되었다.
장치
리가쿠 울티마(Rigaku Ultima) + 회절계(6-위치 자동 샘플러가 장착된 IBM-컴패터블 인터페이스, 소프트웨어 = RigMeas v2.0 (리가쿠, December, 1995) 및 JADE 3.1(Materials Data, Inc.).
CuKα 복사 (40 mA, 40 kV, λ= 1.5419 Å). 슬릿 I 및 II는 0.5°, 슬릿 III은 0.3°.
방법
상기 실리콘 스탠다드를 1주일에 1회 작동시켜서 X-선 튜브 정렬을 확인한다. 연속 θ/2θ커플드 스캔: 3.00~50.00°(2θ), 스캔 속도 1°/분: 1.0 초/0. 04°단계.
샘플을 바이알에서 따라내고, 알루미늄 홀더에서 제로-백그라운드 실리콘 상에 압착한다. 샘플 너비는 5 mm.
샘플들을 실온에서 보관하고 작동시킨다.
데이타를 수집하는 동안 샘플들을 수직 축 주위로 40 rpm의 속도로 회전시킨다.
표 1은 화합물 A의 결정성 형태 I에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 2θ, d-간격들 또는 d(A), 그리고 피크 면적에 의한 상대 강도로 나타낸 것이며, 이때 상대 강도는 CuKα 복사를 사용하는 리가쿠 울티마 + 회절계 상에서 10 %를 넘는다. 컴퓨터로 생성한, 사사오입하지 않은 숫자들이 표 1에 개시되어 있다는 것을 알아야 한다.
Figure 112003001778505-pct00019
표 2는 화합물 A의 결정성 형태 II에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 2θ, d-간격들 또는 d(A), 그리고 피크 면적에 의한 상대 강도로 나타낸 것이며, 이때 상대 강도는 CuKα 복사를 사용하는 리가쿠 울티마 + 회절계 상에서 10 %를 넘는다. 컴퓨터로 생성한, 사사오입하지 않은 숫자들이 표 2에 개시되어 있다는 것을 알아야 한다.
Figure 112003001778505-pct00020
표 3은 화합물 B의 결정성 형태 I에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 2θ, d-간격들 또는 d(A), 그리고 피크 면적에 의한 상대 강도로 나타낸 것이며, 이때 상대 강도는 CuKα 복사를 사용하는 리가쿠 울티마 + 회절계 상에서 10 %를 넘는다. 컴 퓨터로 생성한, 사사오입하지 않은 숫자들이 표 3에 개시되어 있다는 것을 알아야 한다.
Figure 112003001778505-pct00021
표 4는 화합물 B의 결정성 형태 II에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 2θ, d-간격들 또는 d(A), 그리고 피크 면적에 의한 상대 강도로 나타낸 것이며, 이때 상대 강도는 CuKα 복사를 사용하는 리가쿠 울티마 + 회절계 상에서 10 %를 넘는다. 컴퓨터로 생성한, 사사오입하지 않은 숫자들이 표 4에 개시되어 있다는 것을 알아야 한다.
Figure 112003001778505-pct00022
표 5는 화합물 C의 결정성 형태 I에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 2θ, d-간격들 또는 d(A), 그리고 피크 면적에 의한 상대 강도로 나타낸 것이며, 이때 상대 강도는 CuKα 복사를 사용하는 리가쿠 울티마 + 회절계 상에서 10 %를 넘는다. 컴퓨터로 생성한, 사사오입하지 않은 숫자들이 표 5에 개시되어 있다는 것을 알아야 한다.
Figure 112003001778505-pct00023
표 6은 화합물 C의 결정성 형태 II에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 2θ, d-간격들 또는 d(A), 그리고 피크 면적에 의한 상대 강도로 나타낸 것이며, 이때 상대 강도는 CuKα 복사를 사용하는 리가쿠 울티마 + 회절계 상에서 10 %를 넘는다. 컴퓨터로 생성한, 사사오입하지 않은 숫자들이 표 5에 개시되어 있다는 것을 알아야 한다.
Figure 112003001778505-pct00024
본 발명의 결정 형태들은 수화물 형태 뿐만 아니라 무수 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로 수화물 형태는 수화되지 않은 형태와 동등하고, 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 화합물 A의 결정성 형태 I의 제조 방법을 제공하며, 그 방법은 화합물 A의 결정성 형태 I을 생성하는 조건 하에서 화합물 A를 용매 중의 용액으로부터 결정화하는 단계를 포함한다.
화합물 A의 결정성 형태 I이 생성되는 정밀한 조건들은 경험적으로 결정될 수 있으며, 그리고 실제적으로 적절하다고 밝혀진 여러가지 방법들을 제시하는 것 이 가능할 뿐이다. 상기 원하는 형태 I은 상기 고형분을 적절한 용매(예: 에탄올) 중에 현탁시키는 단계 그리고 물을 사용하여 침전시키는 단계; 상기 고형분을 최소량의 끓는 용매(예: 에탄올) 중에 용해시키는 단계 그리고 상기 끓는 용매에 물을 첨가하는 단계; 그리고 상기 고형분을 최소량의 끓는 용매(예: 에틸 아세테이트) 중에 용해시키는 단계 그리고 적절한 용매(예: 헵탄)를 상기 끓는 용매에 가하는 단계에 의해 얻을 수 있으며, 이는 하기 실시예 39A에 더 자세히 개시되어 있다.
본 발명은 화합물 A의 결정성 형태 II의 제조 방법을 제공하며, 그 방법은 화합물 A의 결정성 형태 II를 생성하는 조건 하에서 화합물 A를 용매 중의 용액으로부터 결정화하는 단계를 포함한다.
화합물 A의 결정성 형태 II가 생성되는 정밀한 조건들은 경험적으로 결정될 수 있으며, 그리고 실제적으로 적절하다고 밝혀진 여러가지 방법들을 제시하는 것이 가능할 뿐이다. 상기 원하는 형태 II는 상기 고형분을 적절한 용매(예: 에틸 아세테이트/헥산) 중에 현탁시키는 단계 또는 상기 고형분을 적절한 용매[예: 헵탄-CH2Cl2(1:1)] 중에 현탁시키는 단계에 의해 얻을 수 있으며, 이는 하기 실시예 39에 더 자세히 개시되어 있다.
본 발명은 화합물 B의 결정성 형태 I의 제조 방법을 제공하며, 그 방법은 화합물 B의 결정성 형태 I을 생성하는 조건 하에서 화합물 B를 용매 중의 용액으로부터 결정화하는 단계를 포함한다.
화합물 B의 결정성 형태 I이 생성되는 정밀한 조건들은 경험적으로 결정될 수 있으며, 그리고 실제적으로 적절하다고 밝혀진 여러가지 방법들을 제시하는 것이 가능할 뿐이다. 상기 원하는 형태 I은 상기 고형분을 헥산-AcOEt 중에 현탁시켜서 얻을 수 있다. 더 자세한 과정은 하기 실시예 49에 개시되어 있다.
본 발명은 화합물 B의 결정성 형태 II의 제조 방법을 제공하며, 그 방법은 화합물 B의 결정성 형태 II를 생성하는 조건 하에서 화합물 B를 용매 중의 용액으로부터 결정화하는 단계를 포함한다.
화합물 B의 결정성 형태 II가 생성되는 정밀한 조건들은 경험적으로 결정될 수 있으며, 그리고 실제적으로 적절하다고 밝혀진 여러가지 방법들을 제시하는 것이 가능할 뿐이다. 상기 원하는 형태 II는 상기 고형분을 에틸 아세테이트 및 헵탄 중에 현탁시키거나 또는 상기 고형분을 헥산-AcOEt 중에 현탁시켜서 얻을 수 있으며, 하기 실시예 49 및 49A에 더 자세히 개시되어 있다.
본 발명은 화합물 C의 결정성 형태 I의 제조 방법을 제공하며, 그 방법은 화합물 C의 결정성 형태 I을 생성하는 조건 하에서 화합물 C를 용매 중의 용액으로부터 결정화하는 단계를 포함한다.
화합물 C의 결정성 형태 I이 생성되는 정밀한 조건들은 경험적으로 결정될 수 있으며, 그리고 실제적으로 적절하다고 밝혀진 여러가지 방법들을 제시하는 것이 가능할 뿐이다. 상기 원하는 형태 I은 상기 고형분을 헥산-AcOEt 중에 현탁시켜서 얻을 수 있다. 더 자세한 과정은 하기 실시예 50에 개시되어 있다.
본 발명은 화합물 C의 결정성 형태 II의 제조 방법을 제공하며, 그 방법은 화합물 C의 결정성 형태 II를 생성하는 조건 하에서 화합물 C를 용매 중의 용액으 로부터 결정화하는 단계를 포함한다.
화합물 C의 결정성 형태 II가 생성되는 정밀한 조건들은 경험적으로 결정될 수 있으며, 그리고 실제적으로 적절하다고 밝혀진 여러가지 방법들을 제시하는 것이 가능할 뿐이다. 상기 원하는 형태 II는 상기 고형분을 에틸 아세테이트 및 헵탄 중에 현탁시키거나 또는 상기 고형분을 헥산-AcOEt 중에 현탁시켜서 얻을 수 있으며, 하기 실시예 50 및 50A에 더 자세히 개시되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "환자"는 임의의 온혈 동물을 지칭하며, 예를 들어 사람, 말, 개, 기니아 피그 또는 마우스를 의미하나 이에 한정되지 않는다. 상기 환자는 사람인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 용어 "치료"는 예방 또는 방지, 특정 상태가 발생한 경우에는 개선 또는 제거를 의미한다.
선택적 MEK 1 또는 MEK 2 억제제들은 다른 효소들(예: MKK3, PKC, Cdk2A, 포스포릴라제 키나제, EGF, 그리고 PDGF 수용체 키나제, 그리고 C-src)을 실질적으로 억제하지 않으면서 각각 MEK 1 또는 MEK 2 효소들을 억제하는 것들이다. 일반적으로, 선택적 MEK 1 또는 MEK 2 억제제의 MEK 1 또는 MEK 2에 대한 IC50은 상기 언급된 다른 효소들 중의 하나에 대한 그의 IC50의 적어도 1/50이다. 1 이상의 상기 언급한 효소들에 대한 선택적 억제제의 IC50에 비하여 바람직하게는, 1/100, 더 바람직하게는 1/500, 그리고 더욱 더 바람직하게는 1/1000, 1/5000 또는 그 미만이다.
상기 개시된 조성물들은 MEK 과민성에 관련된 질병 또는 상태 및 MEK 캐스캐 이드에 의해 조절되는 질병 또는 상태의 예방 또는 치료에 유용하다. 예를 들면 발작, 패혈성 쇼크(septic shock), 심부전, 골관절염(osteoarthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 장기 이식 거부 반응(organ transplant rejection), 및 난소, 폐, 췌장, 뇌, 전립선 및 직장결장(colorectal) 종양과 같은 여러가지 종양을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 나아가 증식성 질병, 예를 들어 암, 재협착(restenosis), 건선(psoriasis), 자가면역 질환 및 죽상경화증(atherosclerosis)의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 MEK-관련 암(ras-관련 암 포함)의 치료 방법을 포함하며, 이는 고형암 또는 조혈성암이다. 암의 예는 뇌암, 유방암, 폐암(예: 비소세포성 폐암), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 직장결장암, 경부(cervical)암, 급성 백혈병 및 위암을 포함한다.
본 발명의 추가적인 면은 이종 이식(세포, 피부, 사지, 기관 또는 골수 이식) 거부 증상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 낭성 섬유증(cystic fibrosis), 당뇨병의 합병증(당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 신병증), 간종대(hepatomegaly), 심비대(cardiomegaly), 발작[예: 급성 국소 허혈 발작(acute focal ischemic stroke) 및 전신 뇌 허혈(global cerebral ischemia)], 심장마비, 패혈성 쇼크, 천식, 알츠하이머병, 만성 또는 신경성 통증을 치료 또는 경감하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 또한 바이러스성 감염, 예를 들어 HIV, 간염(B) 바이러스(HBV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 시토메갈로바이러스(CMV), 그리고 엡슈타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스(EBV) 감염을 치료하기 위한 항바이러스성 제 제로서 유용하다. 이 방법들은 그러한 치료가 필요한 환자 또는 그러한 질병 또는 상태에 의해 고통받는 환자에게 치료 효과량의 개시된 화합물(결정형 또는 그의 제약 조성물 포함)을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 있어서 용어 "만성 통증"은 신경성 통증, 특발성(idiopathic) 통증, 그리고 만성 알콜중독, 비타민 결핍, 요독증(uremia), 또는 갑상선기능저하증 (hypothyroidism)과 관련된 통증을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 만성 통증은 수많은 상태(예: 염증, 관절염 및 수술후 통증을 포함하나 이에 한정되지는 않음)와 관련있다.
본원에서 사용된 용어 "신경성 통증"은 수많은 상태(예: 염증, 수술후 통증, 환지통(phantom limb pain), 화상 통증, 통풍(gout), 3차신경통(trigeminal neuralgia), 급성 헤르페스성 통증 및 후-헤르페스성 통증, 작열통(causalgia), 당뇨병성 신경병증, 총적출(plexus avulsion), 신경종(neuroma), 혈관염, 바이러스 감염, 충돌 상해(crush injury), 압박 상해(constriction injury), 조직 상해, 사지 절단, 수술후 통증, 관절염 통증 및 말초신경계와 중추신경계 사이의 신경 상해를 포함하나 이에 한정되지는 않음)와 관련있다.
본 발명은 또한 조합 치료 방법, 예를 들어 추가적으로 방사선 치료법 또는 예를 들어 탁산(taxane) 또는 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)와 같은 핵분열저지인자(mitotic inhibitor)를 사용한 화학 치료법을 포함하는 암치료 방법을 제공한다. 핵분열저지인자의 예는 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 비노렐빈(vinorelbine) 그리고 빈 플루닌(vinflunine)을 포함한다. 기타의 치료적 조합은 본 발명의 MEK 억제제 및 항암제[예: 시스플라틴(cisplatin), 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로-2-4(1H,3H)-피리미딘디온(5FU), 플루트아미드 그리고 겜시타빈(gemcitabine)]를 포함한다.
환자의 필요에 따라서 상기 화학 치료법 또는 방사선 치료법은 개시된 화합물의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
당업자는 공지된 방법에 따라서 나이, 체중, 전체적인 건강 상태, 투여되는 화합물, 투여 경로, 치료를 요하는 통증 또는 상태의 유형 및 다른 약물 치료의 존재 등의 요인들을 고려하여 환자에게 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 적절한 치료 효과량 또는 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 효과량 또는 치료 효과량은 1일 약 0.1 내지 약 1000 mg/kg이 될 것이고, 바람직하게는 약 1 내지 약 300 mg/kg이 될 것이고, 1일 투여량은 정상 체중의 성인 환자의 경우 약 10 내지 약 5000 mg이 될 것이다. 상업적으로 입수가능한 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg의 캡슐 또는 다른 제형들(예: 액체 및 필름 코팅된 정제)을 개시된 방법에 따라서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물들(결정형 포함)은 투여 전에 제형화하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 본 발명의 상기 조성물을 제조함에 있어서, 화학식 I의 화합물과 같은 활성 성분은 일반적으로 담체와 혼합되거나, 담체로 희석되거나, 또는 담체로 둘러싸인다. 투여 단위 형태 또는 제약 조성물들은 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 수성 및 비수성 경구 용액, 현탁액, 그리고 개별 투여량으로 나누어진 세부 영역을 갖는 용기 중에 포장된 주사용 용액을 포함한다.
투여 단위 형태는 여러가지 투여 방법, 예를 들어 서방성 제형(예: 피하 임플란트)에 적합하게 될 수 있다. 투여 방법은 경구, 직장, 주사(정맥내, 근육내, 피하), 저장기내(intracisternal), 질내, 복막내(intraperitoneal), 방광내(intravesical), 국부(드롭스, 분말, 연고, 젤 또는 크림), 흡입(구강 또는 비강 스프레이)을 포함한다.
주사용 제형은 그의 제조를 위한 약학적으로 허용가능한 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 유화액 및 살균 분말을 포함한다. 담체들의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 주사용 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트)를 포함한다. 레시틴과 같은 코팅, 계면활성제의 사용 또는 적절한 입자 크기의 유지에 의하여 유동성을 유지할 수 있다. 고체 투여 형태를 위한 담체는 (a) 충전제 또는 증량제, (b) 결합제, (c) 습윤제(humectant), (d) 붕해제, (e) 용해 지연제, (f) 흡수 촉진제, (g) 흡착제, (h) 윤활제, (i) 완충제 및 (j) 분사제를 포함한다.
조성물들은 아쥬반트(예: 방부제, 습화제(wetting agent), 유화제 및 분산제); 항균약제(예: 파라벤스, 클로로부탄올, 페놀 및 소르브산); 등장제(예: 설탕 또는 염화나트륨); 흡수지연제(예: 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴); 그리고 흡수 연장제를 포함할 수 있다.
하기 실시예들은 상기 일반적으로 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 전 형적인 합성 방법을 나타낸다. 이 실시예들은 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하려고 하는 것이 아니다. 반응 시약 및 출발 물질들은 당업자가 용이하게 입수할 수 있다.
Figure 112003001778505-pct00025
제조예 1
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
10 mL의 테트라히드로푸란 중의 1.88 g (0.00791 mol)의 2-아미노5-요오도톨루엔의 교반되는 용액에 -78 ℃에서 6 mL (0.012 mol)의 테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 (알드리치: Aldrich) 중의 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 용액을 가하였다. 생성된 녹색 현탁액을 10 분 동안 격렬히 교반하고, 이어서 15 mL의 테트라히드로푸란 중의 1.00 g (0.00392 mol)의 5-브로모-2,3,4-트리플루오로벤조산의 용액을 가하였다. 이어서 상기 냉욕조를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 그 농축물을 100 mL의 희석 (10%) 염산 수용액으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 에테르(2 x 150 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물들을 건조시키고(MgSO4), 진공 중에 농축시켜서 오렌지색 고형분을 얻었다. 이 고형분을 끓는 디클로로메탄으로 분쇄하고, 주위 온도까지 냉각시키고, 여과하여 회수하였다. 이 고형분을 디클로로메탄으로 헹구고, 진공 오븐(80 ℃) 안 에서 건조시켜서 1.39 g (76%)의 황녹색 분말을 얻었다. m.p. 259.5-262 ℃.
Figure 112003001778505-pct00026
제조예들
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 하기 표 7의 제조예 2 내지 25를 제조하였다.
Figure 112003001778505-pct00027
Figure 112003001778505-pct00028
Figure 112003001778505-pct00029
제조예 26
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르
무수 디메틸포름아미드(7 mL) 중의 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산(WO 99/01426에 기술된 바와 같이 제조)(1.61 g, 3.4 mmol) 및 피리딘(0.31 mL, 3.83 mmol)의 용액에 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(0.71 mL, 4.13 mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에테르(100 mL)로 희석하고, 물(40 mL), 0.1 M 염산 수용액(40 mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(40 mL) 그리고 포화 간수(40 mL)로 세척하였다. 유기성분들을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 실리카 겔 상에서 정제된 발포체를 얻었다. 헥산-에틸 아세테이트 (19:1)로 용출시켜서 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르 (1.95 g, 89%)를 연노란색 분말의 형태로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00030
제조예 26의 일반적 방법에 따라서 제조예 27 내지 46을 제조하였다.
Figure 112003001778505-pct00031
제조예 27
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐에스테르
Figure 112003001778505-pct00032
Figure 112003001778505-pct00033
제조예 28
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐에스테르
Figure 112003001778505-pct00034
Figure 112003001778505-pct00035
제조예 29
3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르
Figure 112003001778505-pct00036
Figure 112003001778505-pct00037
제조예 30
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르
Figure 112003001778505-pct00038
Figure 112003001778505-pct00039
제조예 31
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산펜타플루오로페닐에스테르
Figure 112003001778505-pct00040
Figure 112003001778505-pct00041
제조예 32
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노-3,4-디플루오로-벤조산펜타플루오로페닐에스테르
수율(yield) 1.99 g (61 %)
Figure 112003001778505-pct00042
Figure 112003001778505-pct00043
제조예 33
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르
수율, 2.15 g(75 %)
Figure 112003001778505-pct00044
Figure 112003001778505-pct00045
제조예 34
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르
Figure 112003001778505-pct00046
Figure 112003001778505-pct00047
제조예 35
5-브로모-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페 닐 에스테르
Figure 112003001778505-pct00048
Figure 112003001778505-pct00049
제조예 36
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르
Figure 112003001778505-pct00050
Figure 112003001778505-pct00051
제조예 37
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르
Figure 112003001778505-pct00052
Figure 112003001778505-pct00053
제조예 38
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐에스테르
Figure 112003001778505-pct00054
Figure 112003001778505-pct00055
제조예 39
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르
Figure 112003001778505-pct00056
Figure 112003001778505-pct00057
제조예 40
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐에스테르
Figure 112003001778505-pct00058
Figure 112003001778505-pct00059
제조예 41
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르
Figure 112003001778505-pct00060
Figure 112003001778505-pct00061
제조예 42
4,5-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐 에 스테르
Figure 112003001778505-pct00062
Figure 112003001778505-pct00063
제조예 43
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르
Figure 112003001778505-pct00064
Figure 112003001778505-pct00065
제조예 44
2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산펜타플루오로페 닐 에스테르
Figure 112003001778505-pct00066
Figure 112003001778505-pct00067
제조예 45
2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산펜타플루오로페닐에스테르
Figure 112003001778505-pct00068
Figure 112003001778505-pct00069
제조예 46
5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노-3,4-디플루오로-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르
Figure 112003001778505-pct00070
Figure 112003001778505-pct00071
제조예 47
O-(2-비닐옥시-에틸)-히드록실아민
단계 A: 2-(2-비닐옥시-에톡시)-이소인돌-1,3-디온의 합성
에틸렌 글리콜 비닐 에테르(9.88 g, 112 mmol), 트리페닐포스핀(29.4 g, 112 mmol) 그리고 N-히드록시프탈이미드(18.22 g, 111.7 mmol)을 300 mL의 무수 테트라히드로푸란 중에서 합치고, 0 ℃까지 냉각시켰다(얼음 욕조). 디에틸아조디카르복실레이트(18.0 mL, 114 mmol)을 15 분에 걸쳐서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 18 시간에 걸쳐서 주위 온도까지 오르도록 방치하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜서 페이스트로 만들고, 이 고형분을 여과하고, 클로로포름으로 세척하였다. 이 여액을 더 농축하고, 클로로포름으로 이 고형분을 세척하면서 다시 여과하였다. 남아 있는 클로로포름 용액을 농축시켜서 오일로 만들었다. 이 오일을 무수 에탄올(75 mL) 중에 용해시켰다. 유리 막대로 스크랫치하여 결정화시켰다. 이 결정들을 모아서 뜨거운 에탄올로부터 다시 결정화시켜서 무색의 바늘 형태의 2-(2-비닐옥시-에톡시)-이소인돌-1,3-디온을 얻었다(13.8 g, 53% 수율).
Figure 112003001778505-pct00072
단계 B: O-(2-비닐옥시-에틸)-히드록실아민의 합성
2-(2-비닐옥시-에톡시)-이소인돌-1,3-디온(13.8 g, 59.2 mmol)을 디클로로메탄(45 mL) 중에 용해시켰다. 메틸히드라진(3.2 mL, 60 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 디에틸 에테르(150 mL)로 희석하고 여과하였다. 이 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류 오일을 증류하여(비점: 60-65 ℃ @20 mm Hg) 상기 아민을 무색의 액체로 얻었다 (4.6 g, 75 % 수율).
Figure 112003001778505-pct00073
제조예 48-51을 제조예 47의 단계 A의 일반적 방법을 따라서 제조하였다.
Figure 112003001778505-pct00074
제조예 48
O-(2-메톡시-에틸)-히드록실아민
Figure 112003001778505-pct00075
Figure 112003001778505-pct00076
제조예 49
3-아미노옥시-2,2-디메틸-프로판-1-올
Figure 112003001778505-pct00077
Figure 112003001778505-pct00078
제조예 50
O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민
Figure 112003001778505-pct00079
Figure 112003001778505-pct00080
제조예 51
O-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-히드록실아민
Figure 112003001778505-pct00081
Figure 112003001778505-pct00082
제조예 52
2-아미노옥시-에탄올
2-아미노옥시-에탄올을 문헌[Dhanak, D.; Reese, C. B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987,2829]의 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112003001778505-pct00083
제조예 53
2-아미노옥시-프로판-1-올
2-아미노옥시-프로판-1-올을 문헌[Cannon, J. G; Mulligan, P. J.; Garst, J. E.; Long, J. P.; Heintz, S. J Med. Chem. 1973,16, 287]의 방법에 따라서 제 조하였다.
Figure 112003001778505-pct00084
Figure 112003001778505-pct00085
제조예 54
3-아미노옥시-프로판-1-올
3-아미노옥시-프로판-1-올을 문헌[Ludwig, B. J.; Reisner, D. B.; Meyer, M.; Powell, L. S.; Simet, L.; Stiefel, F. J. J. Med. Chem. 1970, 13, 60]의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112003001778505-pct00086
Figure 112003001778505-pct00087
제조예 55
O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일에틸)-히드록실아민
격렬하게 교반되는 디클로로메탄(20 mL) 중의 1,2,4-부탄트리올(5.8 g, 54.6 mmol)의 현탁액에 2,2-디메톡시프로판(6.8 mL, 54.6 mmol) 및 촉매적 p-톨루엔술폰산을 가하였다. 5 분 후, 이 용액은 균질화되었고, 추가 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켜서 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일) -에탄올(7.72 g, 96.7 %)을 얻었다. 새롭게 증류한 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에탄올(6.95g, 47.5 mmol), 트리페닐포스핀 (12.5 g, 47.5 mmol) 및 N-히드록시프탈이미드의 교반되는 용액에 0 ℃에서 20 분에 걸쳐서 디에틸아조디카르복실레이트를 서서히 첨가하였다. 이 암적색의 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 17 시간 동안 교반하면서 실온까지 오르도록 방치하였다. 상기 노란색 용액을 진공 중에 농축시키고, 클로로포름(100 mL) 중에 용해시켰다. 상기 고형분을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 이 여과 과정을 2 회 반복하였다. 잔류하는 노란색 오일을 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 (4:1)로 용출하면서 정제하여 2-[2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에톡시]-이소인돌-1,3-디온(8.1 g, 58.7 %)을 얻었다. 디클로로메탄 (1O mL) 중의 2-[2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에톡시]-이소인돌-1,3-디온(0.86g, 2.95 mmol)의 교반되는 용액에 0 ℃에서 메틸히드라진(0.16 mL, 2.95 mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 방치하여 실온까지 오르도록 하고, 3 일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 디에틸 에테르(20 mL)로 희석하고 여과하였다. 이 여액을 진공 중에 농축시켜서 0-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일에틸)-히드록실아민(0.36 g, 75.3 %)을 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00088
Figure 112003001778505-pct00089
제조예 56
1-아미노옥시-3-모르폴린-4-일-프로판-2-올
단계 A: 2-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-이소인돌-1,3-디온의 합성.
트리에틸아민(15.0 mL, 108 mmol)을 무수 디메틸포름아미드(200 mL) 중의 N-히드록시프탈이미드(17.1 g, 105 mmol) 및 4-옥시라닐메틸-모르폴린(14.3 g, 100 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 암적색의 반응 혼합물을 18 시간 동안 85 ℃까지 가열하였다. 진공 중에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고, 물(3 x 100 mL) 및 간수(2 x 75 mL)로 세척하였다. 상기 유기물들을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(클로로포름-메탄올, 19:1) 상에서 크로마토그래피하여 2-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-이소인돌-1,3-디온(7.96 g, 25 % 수율)을 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00090
단계 B: 1-아미노옥시-3-모르폴린-4-일-프로판-2-올의 합성.
디클로로메탄(50 mL) 중의 2-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-이소인돌-1,3-디온(7.96 g, 26.0 mmol)의 요액을 0 ℃까지 냉각시키고, 메틸히드라진 (1.45 mL, 27.3 mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분 동안 교반하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 에테르(200 mL)를 가하고, 이 비균질 용액을 여과하고, 회수한 침전물을 에테르(300 mL)로 세척하였다. 이 에테르성 용액들을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하 였다. 클로로포름-메탄올(4:1)으로 용출하여 1-아미노옥시-3-모르폴린-4-일-프로판-2-올(3.21 g, 70 % 수율)을 무색의 고체로 얻었다. 재결정화하여(에테르-디클로로메탄) 무색의 바늘 형태를 얻었다. mp 83-85 ℃.
Figure 112003001778505-pct00091
제조예 57-62를 제조예 56의 일반적 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112003001778505-pct00092
제조예 57
1-아미노옥시-3-페녹시-프로판-2-올
Figure 112003001778505-pct00093
제조예 58
1-아미노옥시-부탄-2-올
Figure 112003001778505-pct00094
Figure 112003001778505-pct00095
제조예 59
1-아미노옥시-프로판-2-올
Figure 112003001778505-pct00096
Figure 112003001778505-pct00097
제조예 60
1-아미노옥시-2-메틸-프로판-2-올
Figure 112003001778505-pct00098
Figure 112003001778505-pct00099
제조예 61
1-아미노옥시-3-메톡시-프로판-2-올
Figure 112003001778505-pct00100
Figure 112003001778505-pct00101
제조예 62
1-아미노옥시-4,4,4-트리플루오로-부탄-2-올
Figure 112003001778505-pct00102
Figure 112003001778505-pct00103
제조예 63
trans-(2-아미노옥시메틸-시클로프로필)-메탄올
단계 A: 테트라히드로푸란(150 ml) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드(7.6 g, 0.3 mol)의 현탁액에 0 ℃에서 디에틸 trans-1,2-시클로프로판디카르복실레이트 (18.6 g, 0.1 mol)을 15 분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 냉 욕조로부터 꺼내고, 환류하에 20 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 조심스럽게 물(7.7 mL), 10 % 수산화나트륨 수용액(7.7 mL), 그리고 물(23 mL)로 급냉시켰다. 생성된 고형분을 여과하고, 여액을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류 오일을 감압하에 증류하여 trans-2-히드록시메틸-시클로프로필)-메탄올(7.5 g, 73% 수율)을 무색 액체로 얻었다.
b.p. 142-144 ℃@ 20 mm Hg.
단계 B: 무수 테트라히드로푸란(200 mL) 중의 trans-2-히드록시메틸-시클로프로필)-메탄올(7.5g, 73 mmol), 트리페닐포스핀(19.3 g, 73 mmol), 그리고 N-히드록시프탈이미드(73 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리하였다. 생성된 혼합물을 자연스럽게 실온까지 오르도록 방치하고, 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 약 1/8 부피까지 농축시키고, 여과하였다. 여과한 침전물을 에테르로 세척하고, 합쳐진 세척물 및 여액을 진공 중에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 메틸히드라진(73 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 이 여액을 농축시켜서 추가의 침전물을 얻고, 이 또한 여과하여 제거하였다. 최종 여액을 농축시키고, 감압하에 증류하여 trans-(2-아미노옥시메 틸-시클로프로필)-메탄올(3.84 g, 45% 수율)을 무색의 오일로 얻었다.
bp 183 ℃@20 mmHg.
Figure 112003001778505-pct00104
Figure 112003001778505-pct00105
제조예 64
(1-아미노옥시메틸-시클로프로필)-메탄올
단계 A: 디에틸 1,1-시클로프로판디카르복실레이트(25 g, 0.13 mol)을 1 시간에 걸쳐서 0 ℃에서 테트라히드로푸란(150 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드의 교반되는 현탁액에 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 이 반응 혼합물을 환류하에 추가 18 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 이어서 물(1O g), 이어서 10 % 수산화나트륨 수용액(1O g) 및 물(30 g)로 처리하였다. 이 혼합물을 여과하고, 그 여액을 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 증류하여 (1-히드록시메틸-시클로프로필)-메탄올(8.8 g, 66% 수율)을 무색의 점성 오일로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00106
단계 B: (1-히드록시메틸-시클로프로필)-메탄올(4.08 g, 0.04 mol), N-히드록시프탈이미드(6.53 g, 0.04 mol) 및 트리페닐포스핀(10.50 g, 0.04 mol)을 무수 테트라히드로푸란(100 mL) 중에서 합치고, 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트(6.97g, 0.04 mol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 클로로포름으로부터 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 침전물(트리페닐포스핀 옥시드)을 여과하는 단계를 반복하여 조 생성물을 얻고, 이를 추가로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산/에틸 아세테이트(3:2)로 용출하여 2-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-이소인돌-1,3-디온 (5.63 g, 57 % 수율)을 백색 고체로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00107
단계 C: 디클로로메탄 (60 ml) 중의 2-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시) -이소인돌-1,3-디온(5.63 g, 22.8 mmol)의 교반되는 용액에 0 ℃에서 메틸히드라진 (1.1 g, 23.8)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 증류하여 순수한 1-아미노옥시메틸-시클로프로필)-메탄올 (2.9 g, 71 % 수율)을 무색의 오일로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00108
Figure 112003001778505-pct00109
제조예 65
O-[tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-히드록실아민
단계 A: 디이소프로필에틸아민(43 mL, 246 mmol)을 디메틸포름아미드(95 mL) 중의 N-히드록스프탈이미드(20.6 g, 123 mmol)의 교반되는 용액에 가하였다. 5 분 후, 3-브로모프로판올(11.5 mL, 127 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 18 시간 동안 80 ℃까지 가열하였다. 상기 냉각된 용액을 에틸 아세테이트(700 mL)로 희석시키고, 물(4 x 500 mL) 및 포화 간수(2 x 500 mL)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜서 오일로 만들고, 이를 방치하면 고화되어 2-(3-히드록시-프로폭시)-이소인돌-1,3-디온(17.5 g, 65 % 수율)을 황갈색 고체로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00110
단계 B: 디클로로메탄 (200 mL) 중의 2-(3-히드록시-프로폭시)-이소인돌-1,3-디온(17.5 g, 79.1 mmol) 및 이미다졸(5.92 g, 86.1 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(13.2 g, 86.1 mmol)를 가하였다. 30 분 후, 이 반응물을 분리 깔때기로 옮기고, 희석된 염산 수용액(400 mL)과 함께 흔들었다. 상기 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로폭시]-이소인돌-1,3-디온(26.3 g, 99 % 수율)을 점성 액체로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00111
단계 C: 디클로로메탄 (120 mL) 중의 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로폭시]-이소인돌-1,3-디온(26.3g, 78.3 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 메틸히드라진(16.1 g, 78.3 mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서 교반하고 여과하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 다시 에테르중 에 용해시키고, 밤새 냉장하였다(4 ℃). 생성된 결정성 물질을 여과하여 제거하고, 그 여액을 감압하에 농축시켜서 O-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-히드록실아민(15.95 g, 99 % 수율)을 무색 오일로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00112
Figure 112003001778505-pct00113
제조예 66
O-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부틸]-히드록실아민
단계 A: 디이소프로필에틸아민(10 mL)을 포함하는 디클로로메탄(10 mL) 중의 1,4-부탄디올(5 g, 55 mol)의 용액에 tert-부틸클로로디페닐실란(5 mL, 18 mmol)을 18 ℃, 질소 분위기 하에서 2 시간에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(1/1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부탄-1-올(10.2 g, 85 % 수율)을 무색 오일로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00114
단계 B: 4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부탄-1-올(10.0 g, 30.5 mmol), 트리페닐포스핀(8.0 g, 30 mmol) 및 N-히드록시프탈이미드(4.97 g, 30.5 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (200 ml) 속, 0 ℃에서 합치고, 생성된 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트(5.31 g, 30.5 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 방치하여 서서히 실온까지 오르도록 하고, 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 중에 용해시켰다. 이어서 침전이 생기고, 상기 백색 고체를 여과하여 제거하였다. 이 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트 (3/1)]로 정제하여 2-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부톡시]-이소인돌-1,3-디온(11.06 g, 77 % 수율)을 무색의 결정으로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00115
단계 C: 디클로로메탄 (100 ml) 중의 2-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부톡시]-이소인돌-1,3-디온(11. 1 g, 23.4 mmol)의 용액을 메틸히드라진으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반하고 여과하였다. 이 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트 (3.5/1)]로 정제하여 O-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부틸]-히드록실아민(7.2 g, 90 % 수율)을 무색 오일로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00116
Figure 112003001778505-pct00117
제조예 67
2-아미노옥시-2-메틸-프로판-1-올
단계 A: 무수 에탄올(50 mL) 중의 t-부틸-N-히드록시카르바메이트(2.38 g, 17.87 mmol)의 교반되는 용액에 수산화칼륨(1.2 g, 21.45 mmol) 및 에틸-2-브로모이소부티레이트(3.15 mL, 21.45 mmol)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 환류하에 17 시간 동안 가열하였다. 상기 고형분들을 여과하여 제거하고, 이 여액을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배하였다. 수성층들을 에테르로 2 회 추출하였다. 유기층들을 회수하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜서 2-Boc-아미노옥시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 투명한 오일로 얻었다(4.2 g, 95 %).
Figure 112003001778505-pct00118
단계 B : 2-Boc-아미노옥시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(2.54 g, 10.27 mmol)를 새롭게 증류한 THF(100 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시키고, THF 중의 2.0 M 리튬 보로히드라이드 용액(10.3 mL, 20.54 mmol)으로 채웠다. 얼음 욕조를 제거하고, 반응물을 환류하에 가열하였다. 17 시간 후, 이 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고, 메탄올로 급냉시키고, 진공중에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1 M 수산화나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층들을 1 M 수산화나트륨 용액으로 2 회, 포화 염화나트륨 수용액으로 2 회 세척하고, 회수하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 2-Boc-아미노옥시-2- 메틸-프로판-1-올(1.50g, 71 %)을 백색 고체로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00119
단계 C: 2-Boc-아미노옥시-2-메틸-프로판-1-올(0.21 g, 1.02 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 무수 염화수소 기체로 1 분 동안 충전시켰다. 1 시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 생성된 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 백색 고체를 얻었다. 이 고형분을 디에틸에테르로 수 회 세척하고, 진공 중에서 건조시켜서 2-아미노옥시-2-메틸-프로판-1-올을 염산염의 형태로 얻었다(0.091 g, 63 %).
Figure 112003001778505-pct00120
Figure 112003001778505-pct00121
제조예 68
O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-히드록실아민
단계 A: 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-올을 앞서 기술된 바와 같이 제조하였다(Forbes, D. C. et. al.; Synthesis; 1998, 6, 879-882).
Figure 112003001778505-pct00122
단계 B: 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-올 (1.50 g, 11.35 mmol), N-히드록시프탈이미드(1.85 g, 11.35 mmol) 및 트리페닐포 스핀(2.98 g, 11.35 mmol)의 교반되는 용액에 0 ℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트(2.3 mL, 14.75 mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 실온까지 오르도록 방치하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 클로로포름으로 충전하여 백색 고형분을 얻었다. 이 고형분을 여과하고, 여액을 회수하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일옥시)-이소인돌-1,3-디온을 투명한 결정으로 얻었다(1.74 g, 2 단계에 걸쳐 55 %).
Figure 112003001778505-pct00123
단계 C: 디클로로메탄(15 mL) 중의 2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일옥시)-이소인돌-1,3-디온(1.72 g, 6.20 mmol)의 교반되는 용액에 0 ℃, 질소 하에서 메틸히드라진(0.36 mL, 6.82 mmol)을 가하고, 실온까지 오르도록 방치하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 디에틸에테르로 충전하였다. 상기 고형분을 여과하고, 여액을 회수하고 농축시켜서 O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)히드록실아민을 노란색 오일로 얻었다(0.97 g, 100 %).
Figure 112003001778505-pct00124
Figure 112003001778505-pct00125
제조예 69
O-(2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민
단계 A: 무수 에탄올(50 mL) 중의 N-히드록시프탈이미드(알드리치, 1.63 g, 10.0 mmol)의 교반되는 용액에 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔(알드리치, 1.4 mL, 12.0 mmol) 및 수산화칼륨(0.67 g, 12.0 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 진공 중에서 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 분배시켰다. 유기층을 물로 2 회, 포화 염화나트륨 용액으로 2 회 세척하고, 회수하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜서 백색 고체를 얻었다. 회수된 고형분을 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올의 실리카 칼럼으로 정제하여 2-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-이소인돌-1,3-디온을 얻었다(0.53 g, 23 %).
Figure 112003001778505-pct00126
단계 B: 2-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-이소인돌-1,3-디온을 t-부탄올/THF/H2O 용액(10 mL/ 3 mL/ 1 mL) 중에 용해시키고, N-메틸모르폴린 N-옥시드(0.085 g, 0.73 mmol) 및 촉매량의 칼륨 오스메이트 2수화물로 충전하였다. 17 시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 나트륨 메타비술페이트의 포화 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 분배하였다. 이 유기층을 나트륨 메타비술페이트의 포화 용액으로 2 회, 포화 염화나트륨 용액으로 2 회 세척하고, 회수하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 2-(2,3-디히드록시-3-메틸-부톡시)-이소인돌-1,3- 디온을 투명한 오일로 얻고, 이것을 디클로로메탄(10 mL), 2,2-디메톡시프로판 (0.12 mL, 0.75 mmol) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산으로 충전하였다. 17 시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 2 회, 포화 염화나트륨 용액으로 1 회 세척하고, 회수하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 2-(2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-이소인돌-1,3-디온을 밝은 갈색의 고형분으로 얻었다(0.158 g, 77.1 %).
Figure 112003001778505-pct00127
단계 C : 2-(2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-이소인돌-1,3-디온(0.158 g, 0.52 mmol)을 디클로로메탄(3 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시키고, 메틸히드라진(30 μL, 0.57 mmol)으로 충전하였다. 상기 얼음 욕조를 제거하고, 이 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 고형분을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켜서 O-(2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민을 노란색 오일로 얻었다(0.042 g, 46 %).
Figure 112003001778505-pct00128
Figure 112003001778505-pct00129
제조예 70
(S)-(+)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올
단계 A: 테트라히드로푸란 (21 mL) 및 디메틸포름아미드 (9 mL) 중의 D-만니톨 (1.82 g, 10.0 mmol)의 교반되는 현탁액에 주위 온도에서 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.02 g, 0.1 mmol)을 가하고, 이어서 2,2-디메톡시프로판(2.8 ml, 0.023 mol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 추가의 2,2-디메톡시프로판(0.3 ml, 2.4 mmol)을 가하였다. 이 현탁액을 40-45 ℃까지 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨(1.8 g, 0. 016 mol)을 가하여 상기 산을 중화시키고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 과량의 Na2CO3을 여과하고, 테트라히드로푸란(5 ml)으로 세척하였다. 상기 여액을 농축시켰다. 잔류하는 밝은 노란색의 오일에 톨루엔(15 mL)을 가하고, 밝은 노란색의 젤라틴성 고형분이 형성될 때까지 이 혼합물을 3-5 ℃에서 교반하였다. 상기 고형분을 여과하고, 헥산 (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 이 생성물을 진공 오븐 중에서 18 시간 동안 건조시켜서 1,2:5,6-디-O-이소프로필리덴-D-만니톨(1.24 g, 47.3 %)을 회백색의 고형분으로 얻었다. mp 110-113 ℃.
단계 B: 물(700 mL) 중의 1,2:5,6-디-O-이소프로필리덴-D-만니톨(50 g, 0.191 mol)의 용액에 고체 중탄산 나트륨(20 g)을 가하였다. 모든 고형분들이 용해될 때까지 생성된 용액을 교반하고, 얼음-물 욕조 속에서 냉각시켰다. 고체 나트륨 퍼요오데이트(81.5 g, 0.381 mol)를 서서히 일부분씩 상기 용액에 가하였다. 기체 발생이 관찰되었다. 상기 백색 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하 였다. 고체 염화나트륨(30 g)을 가하고, 이 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 상기 백색 고형분을 여과하였다. 상기 여액을 얼음-물 욕조에서 냉각시켰다. 고체 나트륨 보로히드라이드를 서서히 가하였다. 기체 거품이 발생하였다. 이 혼합물을 주위 온도까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 우윳빛 혼합물이 투명한 용액으로 변하였다. 상기 수성 용액을 디클로로메탄(3 x)으로 추출하였다. 상기 유기 용액을 간수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 진공 중에 제거하여 (S)-(+)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올을 무색 오일로 얻었고, 이를 주위 온도, 고진공 하에서 밤새 건조시켰다. 34.82 g (60%); MS (APCI+) = 133 (M++l).
Figure 112003001778505-pct00130
제조예 71
(R)-(+)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올
단계 A: 물(600 mL) 중의 L-아스코르브 산(83.9 g, 0.477 mol)의 용액에 Pd/C(10 %, 8.3 g)를 가하였다. 이 혼합물을48 psi(=3.3 기압), 18 ℃의 Parr 수소화 장치 중에서 62 시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 그 여액을 진공 중에 농축시키고, 50 ℃ 진공 오븐 중에서 18 시간 동안 건조시켜서 L-굴론 γ-락톤(81.0 g, 96 %)을 회백색 고체로 얻었다. m.p. 182-184 ℃.
단계 B: L-굴론 γ-락톤(25.0 g, 140.3 mmol)을 테트라히드로푸란(140 mL) 및 디메틸포름아미드(200 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 1수화물(2.67 g, 14.0 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 얼음-물 욕조 속에서 0-5 ℃까지 냉각시켰다. 2,2-디메톡시프로판(22.4 mL, 182.4 mmol)을 적가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 고체 탄산나트륨(24.0 g)으로 중화시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이 고형분을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 상기 THF를 진공하에서 제거하고, 고진공하에 증류하여 DMF를 제거하였다. 생성된 오렌지색 고형분을 톨루엔(300 mL)으로 분쇄하고, 여과하고, 톨루엔(20 mL)으로 세척하고, 40 ℃ 진공 오븐 중에서 3 일 동안 건조시켜서 5,6-이소프로필리덴-1-굴론 산 γ-락톤(28.9 g, 94 %)을 연한 오렌지색 고형분으로 얻었다. mp 155-158 ℃; MS(APCI+) = 219.0(M++1).
단계 C: 물 (0.3 L) 중의 5,6-O-이소프로필리덴-1-굴로노-1,4-락톤(15.16 g, 69.5 mmol)의 교반되는 현탁액에 3-5 ℃에서 고체 나트륨 퍼요오데이트를 소량씩 가하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 이 혼합물의 pH를 5.5로 맞추었다. 이 현탁액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 염화나트륨(20.0 g)으로 포화시키고, 여과하였다. 상기 여액에 3-5 ℃에서 나트륨 보로히드라이드(10.5 g, 0.278 mol)를 소량씩 가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 아세톤(100 mL)를 가하여 과량의 나트륨 보로히드라이드를 파괴하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 상기 아세톤을 감압하에 제거하고, 상기 수성 잔류물을 디클로로메탄(3 x 300 mL) 및 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 (R)-(+)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올(5.07 g, 55.7 %)을 무색의 투명한 액체로 얻었다. MS(APCI+) = 132.9(M++1).
Figure 112003001778505-pct00131
제조예 72
(R)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민, 및 (S)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민의 제조
(R)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민 및 (S)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민을 하기 방법에 따라서 각각 (S)-(+)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올 및 (R)-(-)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올로부터 제조하였다.
단계 A: 질소 분위기 하에서 기계적 교반기 및 추가의 깔때기가 장착된 3-L 환저형 플라스크에 N-히드록시프탈이미드(68.0 g, 0.416 mol) 및 테트라히드로푸란 (1.2 L)를 충전하였다. 이 용액에 트리페닐포스핀(109.2 g, 0.416 mol) 및 (R)- 또는 (S)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올(55.0 g, 0.416 mol)를 가하였다. 이 혼합물을 3-5 ℃까지 냉각시키고, 디에틸아조디카르복실레이트(85.2 mL, 0.541 mol)을 적가하고, 이때 내부 온도를 15 ℃ 미만으로 하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 상기 테트라히드로푸란을 감압하에 증발시켰다. 상기 잔류하는 오렌지색 고형분에 디클로로메탄(0.5 L)을 가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 백색 고형분(Ph3PO)를 여과 하고, 디클로로메탄(0.1 L)으로 세척하였다. 상기 용매를 제거하고, 생성된 고형분에 에탄올(0.5 L)을 가하였다. 이 혼합물을 3-5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 백색 고형분을 여과하고, 소량의 차가운 EtOH로 세척하고, 40 ℃ 진공 오븐 중에서 건조시켜서 (S)- 또는 (R)-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-이소인돌-1,3-디온(112.5 g, 97 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00132
단계 B: 디클로로메탄(480 mL) 중의 (S)- 또는 (R)-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-이소인돌-1,3-디온(74.9 g, 0.27 mol)의 교반되는 용액에 3-5 ℃에서 메틸히드라진(15.8 mL, 0.29 mol)을 적가하였다. 상기 현탁액의 색상이 노란색에서 흰색으로 변했다. 상기 냉각 욕조를 제거하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 상기 백색 고형분에 에테르(0.5 L)를 가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 백색의 침전물을 여과하고, 에테르(0.2 L)로 세척하였다. 상기 여액을 회전 증발기 상에서 농축시켜서 (S)- 또는 (R)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민(39.0 g, 98.3 %)을 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00133
Figure 112003001778505-pct00134
제조예 73
O-(2-페닐아미노-에틸)-히드록실아민; 염산염
제조예 48의 일반적 방법에 따라서 2-페닐아미노에탄올로부터 O-(2-페닐아미노-에틸)-히드록실아민을 제조하고, 에테르성 염화수소로부터 침전시켜서 염산염의 형태로 단리하였다.
Figure 112003001778505-pct00135
Figure 112003001778505-pct00136
제조예 74
(2-아미노옥시-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
단계 A: (2-히드록시-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 앞서 기술된 바와 같이(문헌[Mewshaw, R. E.; et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 2007]) 제조하였다.
단계 B: 디에틸아조디카르복실레이트를 45 분에 걸쳐서 테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 (2-히드록시-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(7.10 g, 40.5 mmol), N-히드록시프탈이미드(7.17 g, 44.0 mmol) 및 트리페닐포스핀(11.5 g, 43.8 mmol)의 교반되는 용액에 적가하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 22 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 진공 중에 농축시켜서 진한 오일로 만들었다. 클로로포름(200 mL)을 가하고, 디에틸 1,2-히드라자인 디카르복실레이트의 결정화에 영향을 주기 위하여 생성된 용액을 냉각시켰다. 상기 침전물을 여과하고, 그 여액을 농축 시키고, 헥산으로 희석시켰다. 트리페닐포스핀 산화물의 단결정을 가하였다. 생성된 트리페닐포스핀 산화물의 결정들을 여과하여 제거하고, 그 여액을 진공 중에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(12.8 g, 98 % 수율)를 무색의 오일로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00137
단계 C: 디클로로메탄 (40 mL) 중의 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에틸]-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르(4.50 g, 14.0 mmol)의 용액을 메틸히드라진(0.78 mL, 14.7 mmol)으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(80 mL)를 가하고, 상기 비균질 용액을 밤새 방치하였다. 상기 침전물을 여과하여 제거하고, 에테르(80 mL)로 세척하였다. 상기 여액을 더 농축시키고, 생성된 침전물을 여과하고 상기 제2 여액을 농축시켜서 (2-아미노옥시-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.83 g)를 점성 오일로서 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00138
Figure 112003001778505-pct00139
실시예 1
3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
단계 A: 디클로로메탄 (50 mL) 중의 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3, 4,5-트리플루오로-벤조산(3.60 g, 8.84 mmol), O-(2-비닐옥시에틸)히드록실아민 (1.09 g, 10.5 mol) 및 디이소프로필에틸아민(2.80 mL, 16.0 mmol)으로 이루어진 용액에, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트(5.26 g, 10.1 mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에테르(100 mL)로 희석하고, 물(3 x 50 mL) 및 포화 간수(50 mL)로 세척하였다. 상기 유기물들을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 2-(4-요오도2-메틸-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-비닐옥시에톡시)벤즈아미드(3.17 g, 73 %)를 연노란색 발포체로 얻었다.
단계 B: 에탄올(80 mL) 중의 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-비닐옥시에톡시)-벤즈아미드(3.00 g, 6.09 mmol)의 용액을 1 M 염산 수용액(16 mL, 16 mol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 가하고, 상기 슬러리를 여과하였다. 상기 고형분을 에탄올-물(1:1, 150 mL)로 세척하고, 메탄올-아세톤으로부터 재결정화하여 N-(2-히드록시에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미 드(2.12 g, 75 %)를 얻었다. m.p. 205-207 ℃.
Figure 112003001778505-pct00140
실시예 1의 일반적 방법에 따라서 실시예 2-11을 제조하였다.
Figure 112003001778505-pct00141
실시예 2
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00142
Figure 112003001778505-pct00143
실시예 3
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
방법 A: 실시예 1의 일반적 방법에 따름.
Figure 112003001778505-pct00144
방법 B: 무수 디메틸포름아미드(36 mL) 중의 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르(10. Og, 17.4 mmol)의 용액에 2-(아미노옥시)-에탄올(1.6 g, 20.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(6.0 mL, 34.8 mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜서 20 % 부피가 되도록 하고, 이어서 에틸 아세테이트(360 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 물(6 x 60 mL) 및 간수(2 x 60 mL)로 세척하였다. 상기 유기물들을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 백색 고체를 얻고, 이를 실리카 겔 상에서 정제하였다. 에틸 아세테이트-메탄올(9:1)로 용출시켜서 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(7.31 g, 90 %)를 백색 고형분으로 얻었다. 메탄올로부터 재결정화하여 방법 A에 의해 제조된 물질과 모든 면에서 동일한 분석적으로 순수한 물질을 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00145
실시예 4
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00146
Figure 112003001778505-pct00147
실시예 5
4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00148
실시예 6
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00149
실시예 7
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00150
실시예 8
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00151
실시예 9
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
방법 A: 실시예 32의 일반적 방법에 따름.
Figure 112003001778505-pct00152
실시예 10
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)벤즈아미드
수율: 96 %
Figure 112003001778505-pct00153
실시예 11
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
수율: 100 %
Figure 112003001778505-pct00154
실시예 12
4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
디메틸포름아미드 중의 4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노) -벤조산펜타플루오로페닐에스테르(2.96 g, 0.533 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.184 mL, 1.1 mmol)을 가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반한 후, 이 반응 혼합물을 약 1/2 부피까지 농축시켰다. 상기 용액을 에테르(30 mL)로 희석시키고, 이어서 물(4 x 10 mL) 및 간수(10 mL)로 세척하였다. 상기 에테르 층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 상기 여액 용매를 진공 중에 제거하여 오일성 고형분을 얻었다. 상기 오일성 고형분을 헥산 중의 에틸 아세테이트의 그래디언트로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피(35 g 실리카 겔)로 정제하였다. 상기 용매를 진공중에 제거하여 고형분을 얻고 이를 진공 펌프로 밤새 건조시켰다. 헥산-아세톤으로부터 재결정화하여 4,5-디플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드를 고형분으로 얻었다(0.107 g, 45 % 수율). m.p. 151.2-152.5 ℃.
Figure 112003001778505-pct00155
실시예 13~20을 실시예 12의 일반적 방법에 따라서 제조하였다..
실시예 13
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00156
실시예 14
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00157
실시예 15
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00158
실시예 16
5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00159
실시예 17
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00160
실시예 18
4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시) -벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00161
실시예 19
5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00162
실시예 20
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00163
실시예 21~24 및 26~27을 실시예 38의 일반적 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 21
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에 톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00164
실시예 22
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시) 벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00165
실시예 23
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시) 벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00166
실시예 24
2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시) -벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00167
실시예 25
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-벤즈아미드로부터 실시예 86의 일반적 방법에 따라서 제조하였다.
m.p. 129.6-130.4 ℃.
Figure 112003001778505-pct00168
실시예 26
5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00169
실시예 27
2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈 아미드
Figure 112003001778505-pct00170
실시예 28
4-플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
단계 A: 디클로로메탄 중의 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)벤조산(3.32 g, 8.95 mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 디이소프로필에틸아민(2.82 mL, 16.2 mmol)을 가하였다. 생성된 용액에 0-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-히드록실아민(2.19 g, 10.65 mmol) 및 PyBOP를 가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 에테르(100 mL)로 희석하고, 물(3 x 50 mL) 및 간수(50 mL)로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜서 검(gum)을 얻었다. 45 분에 걸쳐서 100% 헥산 내지 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트의 그래디언트로 상기 검을 크로마토그래피하였다. 상기 합쳐진 분획들의 용매를 진공 중에 제거하여 노란색 검을 얻었다. 상기 검을 진공 펌프로 약 18 시간 동안 건조시켜서 N-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로폭시]-4-플루오로-2-(4- 요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드를 고형분으로 얻었다(4.06 g, 81 % 수율).
Figure 112003001778505-pct00171
단계 B: 메탄올 (5 mL) 중의 N-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로폭시] -4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드(4.0 g, 7.27 mmol)의 용액에 주위 온도에서 메탄올 중의 5 M H2SO4(0.073 mL, 0.364 mmol)를 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응물에 추가로 메탄올 중의 5 M H2SO4(0.035 mL, 0.182 mmol)를 가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3(aq)(약 1.5 mL)를 사용하여 상기 반응물의 pH를 7로 맞추고, 이어서 물(35 mL)을 가하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트(1 x 20 mL, 2 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 추출물들을 합치고, 간수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 상기 여액 용매를 진공 중에 제거하여 오일을 얻고, 이를 주말에 걸쳐 진공 펌프상에서 건조시켰다. 상기 오일을 100 % 헥산 내지 100 % 에틸 아세테이트의 그래디언트로 용출하면서 50 분 동안 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 합쳐진 분획들의 상기 용매를 진공 중에 제거하여 고체를 얻고, 진공 펌프 상에서 약 6 시간 동안 건조시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 속에서 상기 고형분을 재결정화하여 4-플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드를 고형분으로 얻었다(2.4 g, 74 % 수율):
Figure 112003001778505-pct00172
실시예 29-33을 실시예 28의 일반적 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 29
5-클로로-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00173
실시예 30
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00174
실시예 31
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시 프로폭시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00175
실시예 32
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-프로폭시)벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00176
실시예 33
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(4-히드록시-부톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00177
실시예 34
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
단계 A: 새롭게 증류한 테트라히드로푸란(40 mL) 중의 5-클로로-2-(2-클로로 -4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르(5.80 g, 9.51 mmol)의 교반되는 용액에 O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민(1.54 g, 10.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.8 mL, 10.5 mmol)을 가하였다. 20 시간 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 상기 유기층을 물로 2 회, 그리고 포화 간수 용액으로 2 회 세척하였다. 상기 유기층을 회수하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 중에서 결정화하여 정제하여 5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드를 백색 고형분으로 얻었다(3.7 g, 67.9%).
Figure 112003001778505-pct00178
단계 B: 메탄올(20 mL) 및 물(2 mL) 중의 5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (3.7g, 6.45 mmol)의 교반되는 용액에 p-톨루엔술폰산(0.12g, 0.65 mmol)을 가하였다. 20 시간 후, 상기 반응물을 진공 중에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 상기 유기층을 포화NaHCO3 용액으로 2 회 그리고 포화 간수 용액으로 2 회 세척하였다. 상기 유기층들을 회수하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 상기 잔류물을 메탄올/물로 결정화하여 정제하고, 상기 고형분을 40 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜서 5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00179
실시예 35-37을 실시예 34의 일반적 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 35
5-클로로-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00180
실시예 36
5-클로로-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00181
실시예 37
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00182
실시예 38
N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드
새롭게 증류한 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로 -4-요오도-페닐아미노)-벤조산(4.52 g, 11.5 mmol)의 교반되는 용액에 -15 ℃에서 디페닐포스핀산 클로라이드(2.85 mL, 14.95 mmol)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -15 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. N-메틸모르폴린(1.26 mL, 11.5 mmol)을 가하고, -15 ℃에서 90 분 동안 계속 교반하였다. 이어서 이 반응물을 O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)히드록실아민(2.03 g, 13.8 mmol)으로 충전하고, -15 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. N-메틸모르폴린(1.9 mL, 17.25 mmol)을 가하고, 상기 반응물을 실온까지 오르도록 방치하였다. 17 시간 경과 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 2 회, 이어서 물로 2 회, 그리고 포화 간수 용액으로 2 회 분배하였다. 유기 층들을 회수하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 3:1 헥산/ 에틸 아세테이트 중에서 실리카 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 상기 상응하는 분획들을 회수하고, 진공 중에 건조시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드(4.12 g, 68.6 %)를 밝은 갈색 고형분으로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00183
실시예 39
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드[화합물 A의 형태 II]
메탄올(30 mL) 및 물(3 mL) 중의 N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드(3.03 g, 5.81 mmol)의 교반되는 용액에 주위 온도에서 p-톨루엔 술폰산(0.11 g, 0.581 mmol)을 가하였다. 18 시간 경과 후, 추가로 0.11 g의 p-톨루엔 술폰산 및 2 mL의 물을 가하였다. 추가로 24 시간 경과 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 분배하였다. 상기 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 2 회 그리고 포화 간수 용액으로 2 회 세척하였다. 상기 유기층들을 회수하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜서 밝은 갈색의 고체 를 얻고, 이를 에틸 아세테이트/헥산로부터 결정화하여 N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드를 백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00184
별법으로 상기 N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 조 백색 고형분을 헵탄-CH2Cl2(1:1) 중에 현탁시켰다. 상기 비율은 고형분 1 g 당 상기 용매 6 mL이었다. 상기 현탁액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 고형분을 여과하고, 45 ℃, 진공 오븐(20 mmHg)에서 18 시간 동안 건조시켜서 백색 결정을 얻었다. mp 131-132 ℃.
실시예 39A
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드(화합물 A의 형태 I)
메탄올(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드(0.907g, 1.74 mmol)의 교반되는 용액에 주위 온도에서 p-톨루엔 술폰산(0.032g, 0.17 mmol)을 가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 분배하였다. 상기 유기층들을 물로 2 회, 그리고 포화 간수 용액으로 1 회 세척하였다. 유기층들을 회수하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜서 밝은 갈색의 고형분을 얻고, 이를 에탄올 중에 용해시키고, 물로 침전시켜서 N-(2,3-디히드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 백색 고형분으로 얻었다(0.387 g).
Figure 112003001778505-pct00185
별법으로, N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드의 상기 조 고형분을 최소량의 끓는 에탄올(95%) 중에 용해시켰다. 약간 뿌옇게 될 때까지 이 끓는 용매에 물을 가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 이어서 0 ℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 생성된 고형분을 여과하고, 45 ℃ 진공 오븐(20 mmHg)에서 18 시간 동안 건조시켰다. mp 81-84 ℃.
나아가, 상기 조 고형분 N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 최소량의 끓는 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 약간 뿌옇게 될 때까지 이 용액에 헵탄을 가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 이어서 0 ℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 생성된 고형분을 여과하고, 45 ℃ 진공 오븐(20 mmHg)에서 18 시간 동안 건조시켰다. mp 86 ℃.
실시예 40-48의 화합물들을 실시예 38 및 39의 일반적 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 40
5-브로모-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00186
실시예 41
5-클로로-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00187
실시예 42
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00188
실시예 43
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00189
실시예 44
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드(실시예 39)의 방법으로 제조함. m.p. 110-117 ℃.
Figure 112003001778505-pct00190
실시예 45
2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00191
실시예 46
N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일옥시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오 도페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00192
실시예 47
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸에톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00193
실시예 48
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00194
실시예 49
N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드 (화합물 B의 형태 I)
단계 A: 무수(dry) 테트라히드로푸란(500 mL, 0.2 M) 중의 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산(39.3 g, 100.0 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 (R)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)히드록실아민(14.7 g, 100.0 mmol)을 가하고, 이어서 N-메틸모르폴린(27.5 mL, 0.25 mol)을 가하였다. 상기 오렌지색 용액을 얼음-물 욕조로 냉각시켰다. 디페닐포스핀산 클로라이드(22.9 mL, 0.12 mol)을 적가하였다. 약간의 고형분이 형성되었다. 이 혼합물을 주위 온도까지 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 이 반응을 급냉시키고, 상기 테트라히드로푸란을 진공 중에 증발시켰다. 상기 잔류 오일을 에틸 아세테이트(500 mL) 중에 용해시키고, 포화 간수 및 포화 중탄산 나트륨의 혼합물(1:1)로 2 회 세척하였다. 상기 에틸 아세테이트를 제거하고, 상기 조 오일성 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세톤/2:1)하여 정제하고 40 ℃ 진공 오븐 중에서 20 시간 동안 건조시킨 후, N-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 회백색 고형분으로 얻었다. 41.7 g (79.8 %), m.p. 124-125 ℃. 상기 불순한 분획들을 합치고, 동일한 조건하에 두번째 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 6.4 g (12.3%)의 제2 뱃치를 얻었다. mp 124-125 ℃, 전체 수율 48.1 g (92.1%).
Figure 112003001778505-pct00195
단계 B: N-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,4-디플루오로-2- (2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드(22.3 g, 42.7 mmol)를 메탄올(223 mL, 10 mL/g) 중에 현탁시키고, 물(22.3 mL) 중의 pTsOH.H2O(4.1 g, 21.35 mmol)의 용액을 가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였으며, 이때 모든 고형분들이 용해되어 무색의 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 상기 유기 용액을 중탄산 나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과시킨 후, 상기 여액을 농축시키고, 헵탄과 함께 공동 증발시켜서 발포 고형분을 얻었다. 이 고형분에 헥산-CH2Cl2(1:1, 100 mL)을 가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 백색 고형분이 형성되었고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 상기 고형분을 헥산-AcOEt로부터 재결정화하여 N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 백색 결정으로 얻었고, 60 ℃ 진공 오븐에서 3 일 동안 건조시킨 후, 13.57 g (65.9%)이었다. 상기 동일한 용매 시스템으로부터 재결정화한 후, 상기 모액으로부터 5.5 g의 제2 분획(crop)을 얻었다. 전체 수율은 18.62 g (90.4 %)이었다. m.p. 89-90 ℃(화합물 B의 형태 II). 상기 합쳐진 결정들을 모르타르 및 막자(pestle)의 세트로 연마하여 미세 분말로 만들고, 60 ℃ 진공 오븐에서 3 일 동안 건조시켰다. m.p. 117-118 ℃ (화합물 B의 형태 I); [α] =-2.05 °(c=1.12, 메탄올);
Figure 112003001778505-pct00196
실시예 49A
N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드(화합물 B의 형태 II)
단계 A: 무수 테트라히드로푸란 중의 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산(2.25 g, 5.10 mmol)의 용액에 질소 분위기 하의 15 ℃에서 디페닐포스핀산 클로라이드(1.26 mL, 6.63 mol)를 적가하였다. 20 분 동안 교반한 후, N-메틸 모르폴린(0.70 mL, 6.375 mmol)을 가하고, 이 반응물을 추가로 20 분 동안 교반하였다. (R)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민 (0.748 g, 5.1 mmol)을 가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 그때 N-메틸모르폴린(0.7 mL, 6.37 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도까지 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공 중에 농축시키고, 이어서 EtOAc로 희석시켰다. 상기 유기층을 포화 NaHCO3(2 x), 간수 (1 x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용출제로서 4:1 헥산/EtOAc을 사용하여 SiO2 상에서 상기 조 생성물을 정제하여 1.82 g (68 %)의 적갈색 고형분을 얻었다.
단계 B: N-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드(0.210 g, 0.40 mmol)를 10:1 메탄올/H2O 중에 현탁시키고, pTsOH.H2O(0.008 g, 0.04 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 이때 모든 고형분들이 용해되어 무색의 투명한 용액을 형성하였다. 상기 용액을 EtOAc로 희석시켰다. 상기 유기 용액을 중탄산 나트륨 (2 x), 간수 (1 x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여 과한 후, 상기 여액을 농축시키고, EtOAc 및 헵탄으로부터 재결정화하였다. 이 고형분을 헵탄-CH2Cl2(1:1)로 세척하고, 60 ℃ 진공중에서 건조시켜서 N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드를 백색 고형분으로 얻었다(0.136 g, 70 %). 생성물이 90.8 ℃에서 수축하였고, 115-117 ℃에서 용융하였다. 분석 결과 C 40.92, H 3.16, N 5.41, F 11.30, I 23. 92 (6.75 % EtOAc, 0.96 % 헵탄)이었다.
실시예 50
N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드(화합물 C의 형태 I)
N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드에 대해서 상기 기술된 방법에 따라서 (S)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민 및 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도 -페닐아미노)-벤조산으로부터 제조하였다. m.p. 116-118 ℃ (화합물 C의 형태 II); 그리고 m.p. 116-118 ℃ (화합물 C의 형태 I); [α] = +1.77 °(c=1.13, 메탄올).
Figure 112003001778505-pct00197
실시예 50A
N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드(화합물 C의 형태 II)
(S)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민 및 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산으로부터, N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드에 대하여 기술한 별법에 따라서 제조하였다. m.p. 118-119 ℃.
실시예 51
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-벤즈아미드
(R)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민 및 5-클로로-2- (2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산으로부터, N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드에 대하여 기술한 방법으로 제조하였다. m.p. 155-156 ℃; [α] =-5.1° (c = 3.5 mg/mL, 에탄올);
Figure 112003001778505-pct00198
실시예 52
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-벤즈아미드
단계 A: 자기 교반기가 장착된 1 L 1구 환저 플라스크에 무수 테트라히드로 푸란(300 mL) 중의 5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산(59.6 g, 135 mmol)의 용액을 충전하였다. 상기 용액을 얼음-아세톤 욕조에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸아민(34.8 g, 270 mmol), (S)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민(29.7 g, 202 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(30.93 g, 202 mmol), 및 벤조트리아조-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP)(89.32 g, 202 mmol)을 가하였다. 30 분 경과 후, 상기 냉각 욕조를 제거하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공 중에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 이 유기 용액을 10% 수산화나트륨 수용액(3 x 500 mL) 및 간수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 이 용액을 농축시켜서 5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도 -페닐아미노)-N-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드(69.9 g)를 연노란색 고형분으로 얻고, 이를 바로 다음의 가수분해 반응에서 사용하였다.
단계 B: 자기 교반기가 장착된 3 L 1구 환저 플라스크에 테트라히드로푸란 (1.5 L) 중의 5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)N-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드(69.9 g, 122 mmol)의 용액을 충전하였다. 1 N 염산 수용액(500 mL)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(3 x 800 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(500 ml) 및 간수(500 ml)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 상기 조 연노란색 고형분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하고, 70 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜서 5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드(35 g, 54 %)를 연노란색 결정으로 얻었다.
m.p. 153-154 ℃; [α] = +3.36°(c = 1.04, 메탄올)
Figure 112003001778505-pct00199
실시예 53
5-클로로-N-[(2(R),3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
(R)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)히드록실아민 및 5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤조산으로부터, N-[(R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드에 대해서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112003001778505-pct00200
실시예 54
5-클로로-N-[(2(S),3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로- 4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
(S)-O-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)히드록실아민 및 5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤조산으로부터, N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드에 대해서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p. 157-158 ℃; [α] = +5.29°(c=1.02, 메탄올)
Figure 112003001778505-pct00201
실시예 55
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
N-[2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드 (실시예 39)의 방법으로 제조하였으나 다음 부분은 달리 하였다:
유기물들을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜서 백색 발포체를 얻었다. 이것을 진공(0.5 mm) 하에서 1 시간 동안 100 ℃까지 가열하여 유리(glass)를 얻었다:
m.p. 52 ℃(수축), 70 ℃ 용융; [α] = -4.4°(c=6.8, 에탄올)
Figure 112003001778505-pct00202
실시예 56-61의 화합물들을 실시예 1의 일반적 방법에 따라 제조하였다.
실시예 56
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-비닐옥시-에톡시) 벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00203
실시예 57
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-비닐옥시-에톡시-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00204
실시예 58
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-비닐옥시-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00205
실시예 59
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-비닐옥시-에톡시) 벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00206
실시예 60
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-비닐옥시-에톡시)벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00207
실시예 61
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-비닐옥시-에톡시)벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00208
실시예 62-64의 화합물들을 실시예 12의 일반적 방법에 따라 제조하였다.
실시예 62
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00209
실시예 63
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00210
실시예 64
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00211
실시예 65-76의 화합물들을 실시예 38의 일반적 방법에 따라 제조하였다.
실시예 65
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00212
실시예 66
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00213
실시예 67
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00214
실시예 68
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00215
실시예 69
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00216
실시예 70
3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00217
실시예 71
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00218
실시예 72
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00219
실시예 73
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3,3,3-트리 플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00220
실시예 74
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[trans-(2-히드록시메틸시클로프로필메톡시)]-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00221
실시예 75
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[trans-(2 히드록시메틸-시클로프로필메톡시)]-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00222
실시예 76
N-(2,3-디히드록시-3-메틸-부톡시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도 페닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112003001778505-pct00223
실시예 77
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-페닐아미노-에톡실- 벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 백색 고형분을 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00224
실시예 78
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸아미노-에톡시)-벤즈아미드
단계 A: 디메틸포름아미드(10 mL) 중의 (2-아미노옥시-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.63 g, 3.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.6 mL, 3.44 mmol)의 용액에 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐에스테르(1.66 g, 2.99 mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 에테르(100 mL) 로 희석하고, 물(2 x 25 mL) 및 간수(2 x 25 mL)로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하였다. 디클로로메탄으로 용출시켜서 [2-({1-[3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메타노일}-아미노옥시)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.05 g, 62 %)를 백색 발포체로 얻었다:
Figure 112003001778505-pct00225
단계 B: 트리플루오로아세트산(3.0 mL, 39 mmol)을 디클로로메탄 (12 mL) 중의 [2-({1-[3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메타노일}-아미노옥시)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.75 g, 1.3 mmol)의 0 ℃ 용액에 가하였다. 상기 생성된 용액을 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 에테르(50 mL)로 희석시켰다. 격렬히 교반하면서 물(20 mL)을 가하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액을 사용하여 상기 수성층의 pH를 8로 맞추었다. 상기 비균질 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 침전물을 여과하여 제거하고, 물-에탄올(2:1) 및 아세톤으로 세척하였다. 상기 고형분(471 mg)을 밤새 진공 중에서 건조시키고, 뜨거운 메탄올로 더 분쇄하고, 감압하의 70 ℃에서 건조시켜서 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-N-(2-메틸아미노-에톡시)-벤즈아미드(272 mg)를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00226
실시예 79
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노-N-(2-메틸아미노-에톡시)-벤즈아미드 염산염
단계 A: 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산(3.11 g, 7.91 mmol)의 용액을 -40 ℃ 욕조로 냉각시키고, N-메틸모르폴린(0.87 mL, 7.9 mmol)으로 처리하였다. 디페닐포스폰산 클로라이드 (2.00 mL, 10.5 mmol)를 5 분에 걸쳐서 적가하고, 이 반응 혼합물을 90 분 동안 교반하였으며, 이때 상기 냉각 욕조의 온도를 0 ℃까지 서서히 올렸다. 이 반응 혼합물을 다시 -40 ℃까지 냉각시키고, (2-아미노옥시-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.00 g, 10.5 mmol)를 테트라히드로푸란(6 mL) 중의 용액의 형태로 가하였다. 추가로 10 분 경과 후, N-메틸모르폴린(1.33 mL, 12.1 mmol)을 가하였다. 상기 냉각 욕조의 온도를 4 시간에 걸쳐서 주위 온도까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 추가로 밤새 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석시키고, 포화 염화 암모늄 수용액(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 상기 유기물들을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 로 정제하였다. 35 % 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜서 [2-({1-[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-페닐]-메타노일}-아미노옥시)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.28 g, 73 % 수율)를 회백색 발포체로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00227
단계 B:
[2-({1-[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-페닐]-메타노일}-아미노옥시)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.28 g, 5.80 mmol)를 에테르성 염화수소 용액(20 mL, 디에틸 에테르 중 1.0 M)에 용해시켰다. 상기 생성된 용액을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였고, 이때 백색 고형분의 침전이 생겼다. 헥산(20 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 추가 20 분 동안 격렬히 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 상기 필터 케이크를 스패츌라를 사용하여 분쇄하였다. 상기 고형분을 헥산(50 mL) 및 에테르(20 mL)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 자유롭게 흐르는, 황갈색 분말(2.46 g, 85 % 수율)을 얻었다. 아세토니트릴 중에서 재결정화하여 무색의 바늘 형태를 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00228
실시예 80
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에톡시]-벤즈아미드: 염산염
단계 A: 디에틸아조디카르복실레이트(3.60 mL, 22.9 mmol)를 O-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에틸]히드록실아민(3.19 g, 22.3 mmol, 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4300]의 방법에 따라서 제조), 트리페닐포스핀(6.05 g, 23.1 mmol), 및 N-히드록시프탈이미드(3.65 g, 22.4 mmol)로 이루어진 용액에 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 20 시간 경과 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 60 mL의 따뜻한 클로로포름 중에 용해시켰다. 냉각시키자 디에틸 1,2-히드라자인 디카르복실레이트의 결정화가 일어났다. 상기 침전물을 여과하고, 그 여액을 농축시키고, 에테르로 희석하였다. 트리페닐포스핀 산화물의 단결정을 가하고, 이때 상당한 양의 침전이 일어났다. 상기 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 그 여액을 진공 중에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산-에틸 아세테이트(2:1)로 용출하여 2-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에톡시]-이소인돌-1,3-디온(4.05 g, 63 % 수율)을 무색 오일로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00229
단계 B: 디클로로메탄(5 mL)을 2-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)에톡시]-이소인돌-1,3-디온(0.46 g, 1.6 mmol)에 가하고, 상기 생성된 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 메틸히드라진(0.086 mL, 1.62 mmol)을 가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 에테르(20 mL)를 가하고, 침전물을 여과하고, 그 여액을 진공 중에 농축시켰다. 디메틸포름아미드(5 mL)를 가하고, 생성된 용액을 순차적으로 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르(0.847 g, 1.51 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.60 mL, 3.4 mmol)으로 처리하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(4 x) 및 포화 간수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에톡시]-벤즈아미드(0.70 g, 83 % 수율)를 왁스성 발포체로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00230
단계 C: 에테르(5 mL) 중의 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)
-N-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)에톡시]-벤즈아미드(375 mg, 0.708 mmol)의 용액을 에테르성 염화수소(2 mL, 에테르 중 1.0 M)로 처리하고, 헥산(50 mL)을 가하여 침전시켜서 상기 염산염을 제조하였다. 생성된 고형분을 75 ℃ 진공 중에서 밤새 건조시켜서 밀짚 색깔의 분말을 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00231
실시예 81
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-N-메틸 벤즈아미드
디메틸포름아미드(10 mL) 중의 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(0.460 g, 1.02 mmol)의 용액을 순차적으로 탄산칼륨(0.61 g, 4.4 mmol) 및 요오도메탄(0.075 mL, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 과량의 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 간수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고형분을 얻었다(200 mg). C-18 역상 실리카 겔 (30 % 물-아세토니트릴) 상에서 추가로 크로마토그래피하여 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-N-메틸-벤즈아미드(139 mg, 29 % 수율) 를 백색 발포체로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00232
실시예 82
아세트산2-({1-[3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메타노일}-아미노옥시)-에틸 에스테르
0 ℃의 THF(10.72 mL) 중의 3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드(0.25 g, 0.536 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.113 mL, 0.804 mmol)을 가하였다. 5 분 경과 후, 아세틸 클로라이드(0.039 mL, 0.536 mmol)를 상기 차가운 용액에 가하였으며, 곧 침전이 일어났다. 0-5 ℃에서 50 분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20mL) 사이에 분배하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층들을 합치고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 완전히 헹구었다. 상기 여액을 진공 중에 농축시켜서 노란색 오일을 얻었다(0.1755 g). 헥산 및 에틸 아세테이트의 그래디언트를 사용하여 조 오일을 크로마토그래피하였다. 분획들을 합치고, 진공 중에 용매를 제거하여 고형분을 얻었다. 상기 고형분을 헥산/아세톤의 혼합물 중에서 재결정화하여 0.0221 g (8 %)의 고형분을 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00233
실시예 83
[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-페닐]-(4-히드록시-이속사졸리딘-2-일)-메탄온
디메틸포름아미드(2 mL) 중의 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산펜타플루오로페닐 에스테르(171 mg, 0.306 mmol) 및 4-히드록시테트라히드로이속사졸-2-이움 클로라이드(BIONET, 58 mg, 0.46 mmol)의 교반되는 용액에 4-메틸모르폴린(0.1 mL, 0.91 mmol)을 가하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하고, 이 혼합물을 물(3 x 10 mL) 및 포화 간수 용액(10 mL)으로 세척하였다. 상기 추출물들을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 크로마토그래피(10 % 메탄올-디클로로메탄)하여 황갈색의 오일을 얻었고, 이를 방치하자 고화되었다. 아세톤-에테르로부터 재결정화하여 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-페닐](4-히드록시-이속사졸리딘-2-일)-메탄온 (61 mg, 43% 수율)을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00234
실시예 84
5-브로모-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-벤즈아미드
테트라히드로푸란(16 mL) 중의 5-브로모-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드(0.240 g, 0.429 mmol) 및 트리에틸아민(0.2 g, 1.98 mmol)의 용액을 라니 니켈(Raney Nickel: 0.12 g, 테트라히드로푸란으로 사전에 헹굼) 상에서 10 psig, 실온에서 7 시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, 그 여액을 진공 중에 농축시켰다. 상기 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 분배하였다. 상기 유기물들을 물로 2 회, 포화 간수로 2 회 세척하고, 회수하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 0-100 % 아세토니트릴(3.0 % n-프로판올)/100-0 % 물(3.0 % n-프로판올) 중에서 YMC 30 x 100 mm 5u(C 18) 컬럼을 사용하여 30 mL/분의 속도로 HPLC 정제를 수행하였다. 상기 바람직한 분획들을 회수하고, 농축시키고, 50 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜서 5-브로모-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-벤즈아미드를 백색 고형분으로 얻 었다(0.054 g, 30 %).
Figure 112003001778505-pct00235
실시예 85
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-벤즈아미드
테트라히드로푸란(14 mL) 중의 N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로 -2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드 (0.260 g, 0.539 mmol) 및 트리에틸아민(2.0 mL, 14.3 mmol)의 용액을 라니 니켈(0.2 g, 젖음) 상에서 50 psig, 실온에서 20 시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, 그 여액을 진공 중에 농축시켰다. 상기 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 분배하였다. 상기 유기물들을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 2 회, 물로 2 회 세척하고, 회수하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 0-100 % 아세토니트릴(3.0 % n-프로판올)/100-0 % 물(3.0 % n-프로판올) 중에서 YMC 30 x 100 mm 5u(C 18) 컬럼을 사용하여 30 mL/분의 속도로 HPLC 정제를 수행하였다. 상기 바람직한 분획들을 회수하고, 농축시켰다. 상기 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 유기층들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 회수하고, 진공 중에 건조시켜서 N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-벤즈아미드를 백색 고형분으로 얻었다(0.061 g, 31 %).
Figure 112003001778505-pct00236
실시예 86-97
하기 상세히 기술한 바와 같이 조합 합성 방법을 사용하여, 상기 기술된 바와 같이 제조된 각각의 알콕시아민 그리고 펜타플루오로페닐 에스테르의 조합에 의하여 실시예 86 내지 97을 제조하였다. 일반적 방법:
단계 A: 2-드램(dram: 약 3.5 g) 바이알들의 배열에 적절한 펜타플루오로페닐 에스테르 디아릴아민(0.12 mmol)을 고체 상태로 충전하고, 2 mL의 N,N-디메틸포름아미드로 희석시켰다. 벌크 디스펜서(bulk dispenser)를 사용하여, 각 반응물에 0.2 g의 중합체-지지된 모르폴린 수지(노바바이오켐[Novabiochem]으로부터 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌[Booth and Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842]의 방법에 따라서 제조됨)를 충전하였다. N,N-디메틸포름아미드 중의 히드록실아민 아세토니드의 용액들(0.8 M, 1.6 mL)을 제조하고, 상응하는 반응 바이알에 분배하였다(0.1 mmol, 0.2 mL). 상기 반응물들을 테플론 코팅된 뚜껑으로 밀봉하고, 주위 온도, 궤도 진탕기(orbital shaker) 상에서 5 일 동안 진탕하였다. 상기 14 개의 반응물들에 0.2 g의 중합체 지지된 트리스(2-아미노에틸)아민[노바바이오켐; 또한 문헌(Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842) 참조], 0.1 g의 중합체 지지된 메틸이소시아네이트[노바바이오켐; 또한 문헌(Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842) 참조], 그리고 1 mL의 디클로로메탄을 충전하였다. 상기 반응 용기들을 다시 밀봉하고, 주위 온도에서 추가 6 시간 동안 진탕하였다. 상기 반응물들을 스펙디스크 3에이(Specdisk 3A) 필터를 통해서 여과하고, 6 mL의 10 % 메탄올/디클로로메탄 용액으로 헹구고, 질소 스트림을 통해서 농축시켰다.
단계 B: 상기 생성된 아세토니드 벤즈아미드에 2 mL의 메탄올, 0.05 mL의 탈이온수, 약 2 mg의 p-톨루엔술폰산, 그리고 0.1 g의 글리세롤 수지를 충전하였다. 반응물들을 테플론 코팅된 뚜껑으로 밀봉하고, 17 시간 동안 진탕하였다. 상기 반응물들을 스펙디스크 3에이 필터를 통해서 여과하고, 디클로로메탄 중의 50 % 메탄올 용액 6 mL로 헹구고, 질소 스트림을 통해서 농축시켰다. 아세토니트릴/물(0.05 % 트리플루오로아세트산)으로 용출시키면서 SQ1600 콤비-플래쉬(Combi-Flash) 컬럼을 사용하여 모든 샘플들을 정제하였다. CPI 120SE C18 컬럼(4.6 x 50 ㎛)을 사용하여 아세토니트릴/물(0.05 % 트리플루오로아세트산)으로 용출시키면서 LC/MS를 수 행하였다.
Figure 112003001778505-pct00237
Figure 112003001778505-pct00238
실시예 98-235
하기 상세히 기술한 바와 같이 조합 합성 방법을 사용하여, 상기 기술된 바와 같이 제조된 각각의 알콕시아민 그리고 펜타플루오로페닐 에스테르의 조합에 의하여 실시예 98-235를 제조하였다.
일반적 방법: 벌크 수지 디스펜서를 사용하여 2-드램 바이알들에 각각 100-110 mg의 중합체 지지된 모르폴린(3.55 mmol N/g)을 충전하였다. 중합체 지지된 모르폴리노메틸 수지는 상업적으로 입수가능하거나(노바바이오켐) 또는 문헌[Booth and Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842]의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 상기 적절한 바이알들을 순차적으로 DMF 중의 알콕시아민의 0.08 M의 보통(stock) 용액(0.6 mL, 0.048 mmol) 그리고 DMF 중의 펜타플루오로페닐 에스테르의 0.12 M의 보통 용액(0.48 mL, 0.0576 mmol, 1.2 eq)으로 처리하였다. 상기 바이알들을 테플론 코팅된 뚜껑으로 밀봉하고, 주위 온도 궤도 진탕기 상에서 진탕 하였다. 48 시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 중합체 지지된 트리스(2-아미노에틸)아민[노바바이오켐; 또한 문헌(Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842) 참조](100 mg, 4.28 mmol/g) 그리고 1 mL의 디클로로메탄으로 처리하였다. 상기 바이알들을 다시 밀봉하고, 추가 6 시간 동안 진탕하였다. 상기 고형분들을 스펙디스크 3에이 필터를 통해서 여과하여 제거하고, 10 % 메탄올/디클로로메탄 용액으로 세척하였다(3 x 2mL). 상기 여액들을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 아세토니트릴/물(0.05 % 트리플루오로아세트산)으로 용출시키면서 SQ1600 콤비-플래쉬 컬럼을 HPLC로 정제하였다. CPI 120SE C18 컬럼(4.6 x 50 ㎛)을 사용하여 아세토니트릴/물(0.05 % 트리플루오로아세트산)으로 용출시키면 서 LC/MS를 수행하였다.
Figure 112003001778505-pct00239
Figure 112003001778505-pct00240
Figure 112003001778505-pct00241
Figure 112003001778505-pct00242
Figure 112003001778505-pct00243
Figure 112003001778505-pct00244
Figure 112003001778505-pct00245
Figure 112003001778505-pct00246
Figure 112003001778505-pct00247
Figure 112003001778505-pct00248
Figure 112003001778505-pct00249
Figure 112003001778505-pct00250
Figure 112003001778505-pct00251
Figure 112003001778505-pct00252
Figure 112003001778505-pct00253
Figure 112003001778505-pct00254
Figure 112003001778505-pct00255
Figure 112003001778505-pct00256
Figure 112003001778505-pct00257
실시예 236
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-((S)-3-히드록시-2-메틸아미노-프로폭시)-벤즈아미드
단계 A: N-Boc-O-벤질-L-세린(8.86 g, 30.0 mmol)을 테트라히드로푸란(94 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃ 얼음 욕조로 냉각시켰다. 요오드화메틸 (15.0 mL, 241 mmol)을 한 번에 가하였다. 5 분 경과 후, 나트륨 수소화물(60 %의 광유 중의 분산액, 3.6 g, 90 mmol)을 세 부분으로 나누어 10 분 동안 가하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 질소 하에서 76 시간 동안 교반하고, 이때 상기 냉각 욕조의 온도를 0 ℃로 유지하였다. 이 반응 혼합물을 차가운(0-5 ℃) 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석시키고, 10 분에 걸쳐서 물(1.5 mL)을 적가하였다. 상기 냉각 욕조 온도가 주위 온도까지 오르도록 밤새 서서히 가온하였다. 이 반응 혼합물을 가열하지 않은 채 회전 증발기 상에서 농축시켜서 점성 오일을 얻었다. 상기 잔류물을 에테르(100 mL) 및 물(300 mL) 중에 분배하였다. 상기 에테르성 층을 추가로 포화 중탄산 나트륨 수용액(150 mL)으로 세척하였다. 시트르산 수용액(2 M)을 사용하여 상기 합쳐진 수성 부분들의 pH를 3으로 만들고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 상기 합쳐진 추출물들을 물(2 x 150 mL) 및 5% 나트륨 티오술페이트 수용액(150 mL)으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 가열하지 않은 채로 회전 증발기 상에서 농축시켜서 (S)-3-벤질옥시-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피온산을 점성의 무색 오일로 얻었다(8.98 g).
단계 B: 단계 A에서 제조한 산(8.95 g, 28.9 mmol)을 메탄올(50 mL) 및 디클 로로메탄(50 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중 2.0 M, 26 mL)을 1 시간에 걸쳐서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중 2.0 M, 3 mL)을 추가로 가하고, 이 반응물을 0 ℃에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물의 온도가 20 ℃를 넘지 않도록 주의하면서, 진공 중에 농축시켰다. 상기 잔류 액체를 테트라히드로푸란-메탄올(3:1, 200 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 리튬 보로히드라이드의 용액(테트라히드로푸란 중 2.0 M, 20 mL)을 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 그리고 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 리튬 보로히드라이드 용액(20 mL)을 더 가하고, 이 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 격렬히 교반하면서 물(30 mL)을 조심스럽게 가하였다. 기체 발생이 잦아든 후, 50 % 수산화나트륨 수용액(1 mL)를 가하고, 20 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켜서 약 1/4 부피로 만들고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석시키고, 물(50 mL), 포화 염화암모늄 수용액(50 mL) 및 포화 간수(50 mL)로 세척하였다. 상기 추출물들을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 상기 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산 중 40 % 에틸 아세테이트)하여 ((R)-1-벤질옥시메틸-2-히드록시-에틸)-메틸-카르밤산 tert부틸 에스테르(6.02 g,
N-Boc-O-벤질 세린으로부터 68 %)를 무색 오일로 얻었다.
Figure 112003001778505-pct00258
단계 C, D: 제조예 74의 방법에 따라서, ((R)-1-벤질옥시메틸-2-히드록시-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 ((S)-2-아미노옥시-1-벤질옥시메틸-에틸) -메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 전환시킬 수 있다.
단계 E: [(S)-1-벤질옥시메틸-2-({1-[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-페닐]-메타노일}-아미노옥시)-에틸]-메틸-카르밤산 tert 부틸 에스테르를 ((S)-2-아미노옥시-1-벤질옥시메틸-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산으로부터 실시예 80, 단계 A의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
단계 F: 단계 E의 산물을 요오도트리메틸실란으로 처리하고, 염산 수용액으로 후처리하여 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-((S)-3-히드록시-2-메틸아미노-프로폭시)-벤즈아미드를 얻었으며, 이것을 약학적으로 허용가능한 염으로 단리할 수 있다.
실시예 237
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-((R)-3-히드록시-2-메틸아미노-프로폭시)-벤즈아미드
단계 A: ((R)-1-벤질옥시메틸-2-히드록시-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에 스테르를 디메틸포름아미드 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸로 처리하여 [(S)-1-벤질옥시메틸-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻는다.
단계 B: 단계 A에서 제조된 화합물을 차콜 상의 활성화된 팔라듐의 존재하에 가압된 분위기의 수소에 노출시켜서 [(S)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-히드록시메틸-에틸]-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻는다.
단계 C, D: 제조예 74의 일반적 방법에 의해 단계 B의 화합물을 [(S)-1-아미노옥시메틸-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 전환시킬 수 있다.
단계 E: [(S)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-({1-[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-페닐]-메타노일}-아미노옥시메틸)-에틸]-메틸- 카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 80, 단계 A의 방법에 따라 제조할 수 있다.
단계 F: 단계 E의 산물을 요오도트리메틸실란으로 처리하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 후처리하여 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-((R)-3-히드록시-2-메틸아미노-프로폭시)-벤즈아미드를 얻고, 이를 약학적으로 허용가능한 염으로 단리할 수 있다.
실시예 238
(S)- 및 (R)-5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-2-메틸아미노-프로폭시)-벤즈아미드
(S)- 및 (R)-5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)- N-(3-히드록시-2-메틸아미노-프로폭시)-벤즈아미드를 5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산으로부터 실시예 236 및 237 각각에 유추하여 제조할 수 있다.
실시예 239
(S)- 및 (R)-5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-3-히드록시-2-메틸아미노-프로폭시)-벤즈아미드
(S)- 및 (R)-5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2-메틸아미노-프로폭시)-벤즈아미드를 5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도 -페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산으로부터 실시예 236 및 237 각각에 유추하여 제조할 수 있다.
실시예 240
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메틸아미노-프로폭시)-벤즈아미드
단계 A: 실시예 56의 일반적 방법에 따라서 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸 -2,3-에폭시프로필아민(문헌[Edwards, M. L.; Snyder, R. D.; Stemerick, D. M. J. Med. Chem. 1991, 34, 2414]의 방법에 따라서 입수가능함)을 (3-아미노옥시-2-히드록시-프로필)메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 전환시킬 수 있다.
단계 B, C: 실시예 236, 단계 E 및 F의 일반적 방법에 따라서 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-메틸아미노-프로폭시)-벤즈아미드를 (3-아미노옥시-2-히드록시-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤조산으로부터 제조할 수 있다.
실시예 241
MEK 억제율의 측정을 위한 세포 분석
쥐의 결장(murine colon) 26(C 26) 암세포에서 MAP 키나제(ERK)의 인산화를 억제하는 능력을 측정하는 분석을 통해 MEK 억제제로서의 상기 화합물들을 평가하였다. ERK1 및 ERK2만이 MEK에 대한 공지된 기질이므로, 세포 내에서의 ERK 인산화의 억제율 측정 결과는 본 발명의 화합물들에 의한 세포에서의 MEK 억제율의 직접적인 판독을 제공한다. 간단히 설명하면, 상기 분석은 지수적으로 성장하는 C26 세포들을 37 ℃에서 1 시간 동안 변화하는 농도의 테스트 화합물(또는 비히클 대조군)으로 처리하는 단계를 포함한다. 이어서, 세포들을 헹구어서 화합물/비히클이 없도록 하고, 70 mM NaCl, 50 mM 글리세롤 포스페이트, 10 mM HEPES, pH 7.4, 1 % 트리톤 X-100, 1 mM Na3VO4, 100 μM PMSF, 10 μM 류펩틴 그리고 10 μM 펩스타틴을 포함하는 용액 중에서 분해한다. 이어서 상청액을 겔 전기영동시키고, 이중으로 인산화된 ERK1 및 ERK2를 인지하는 일차 항체를 사용하여 웨스턴 블로팅한다. 전체 MAPK 수준을 측정하기 위하여, 이어서 블롯들을 벗겨내고, 인산화되지 않은 ERK1 및 ERK2를 인지하는 폴리클로날 항체들의 1:1 혼합물로 재-프로브시켰다.
상기 실험 방법에 의해 생성된 억제율 데이타를 표 1에 나타내었다. 만약 몇가지 농도의 억제제를 테스트하는 경우에는 % 억제율을 나타내는 투여량 응답 곡 선으로부터 도해적으로 IC50 수치들(50 % 억제율을 나타내는 농도)을 결정하였다. 그렇지 않은 경우에는 측정된 농도들에서의 % 억제율을 보고하였다.
Figure 112003001778505-pct00259









Figure 112003001778505-pct00260
Figure 112003001778505-pct00261
Figure 112003001778505-pct00262
Figure 112003001778505-pct00263
Figure 112003001778505-pct00264
Figure 112003001778505-pct00265
Figure 112003001778505-pct00266
실시예 242
카라기닌(Carrageenan)-유도된 발부종 억제(Footpad Edema)(CFE) 래트 모델
이계교배시킨(outbred) 수컷 위스타(Wistar) 래트(135-150 g, 찰스-리버 실험실: Charles River Labs)에게 10 ml/kg의 비히클 또는 테스트 화합물을 경구 투여하고, 1 시간 후에 초음파처리한 카라기닌의 현탁액(1 mg/0.1 ml 염류)을 투여하였다. 카라기닌을 오른쪽 뒷발의 바닥 부분에 주사하였다. 카라기닌 주사 후 바로 그리고 5 시간 경과 후에 뒷발의 부피를 수은 체적변동기록계(plethysmography) 로 측정하였다. 부종의 억제율을 측정하고, 선형 회귀에 의해 ID40을 계산하였다. 대조 동물들에 비하여 팽창에 있어서의 차이를 장치(1-way ANOVA)로 측정하고, 이어서 던넷의 시험(Dunnett's test)을 수행하였다.
실시예 243
마우스에 있어서 콜라겐-유도된 관절염
마우스에 있어서의 콜라겐-유도된 관절염 유형 II(CIA)는 류마티스성 관절염과 공통으로 수많은 병리학적, 면역학적 그리고 유전학적 특징을 갖는 관절염의 실험적 모델이다. 상기 질병은 DBA/1 마우스에게 100 ㎍의 유형 II 콜라겐을 면역조치함으로써 야기되며, 상기 물질은 관절 연골(cartilage)의 주된 성분이며, 피부내에서 프로인드의 완전한 아쥬반트(Freund's complete adjuvant)로 전달된다. 상기 질병에 대한 감염 용이성은 클래스 II MHC 유전자 위치에 의해 조절되며, 이는 류마티스성 관절염과 HLA-DR4의 관련과 유사하다.
면역조치된 대부분의 마우스에서 진행성 및 염증성 관절염이 발생하였고, 뒷발의 폭이 100 %까지 증가하는 것으로 특징지워진다. 마우스에게 20, 60, 100 및 200 mg/kg 체중/일의 양으로 테스트 화합물을 투여한다. 테스트의 지속 시간은 수 주 내지 수개월, 예를 들어 40, 60 또는 80 일이 될 수 있다. 임상적 점수 지수를 사용하여 질병 진행을 홍반(erythema) 및 부종(단계 1), 관절 염좌(distortion) (단계 2) 그리고 관절 경직(ankylosis)(단계 3)으로 평가한다. 상기 질병은 동물에서 한 개의 발 또는 모든 발에 영향을 미칠 수 있다는 점에서 변동적이며, 그로 인하여 가능한 최고 점수는 각 마우스에 대하여 12이다. 관절염이 걸린 관절의 조직 병리학은 활액막염(synovitis), 판누스(pannus) 형성 그리고 연골 및 뼈의 마모를 드러낸다. CIA에 걸릴 가능성이 있는 모든 마우스들은 유형 II 콜라겐에 대한 항체 반응이 높으며, CII에 대한 상당한 세포 응답이 있다.
실시예 244
SCW-야기된 단일관절성 관절염
관절염은 약간의 변형이 있지만 문헌[Schwab, et al., Infection and Immunity, 59: 4436-4442 (1991)]에 기술된 바와 같이 야기된다. 0 일에 래트들에게 10 ㎕의 둘베코(Dulbecco)의 PBS(DPBS) 중의 6 ㎍의 초음파처리된 SCW를 관절내 주사로 오른쪽 정강목말(tibiotalar) 관절에 투여한다. 21 일에 정맥투여된 100 ㎍의 SCW(250 ㎕)로 상기 DTH를 개시한다. 경구 화합물 연구를 위하여, 화합물들을 비히클 중에 현탁시키고(0.5 % 히드록시프로필-메틸셀룰로스/0.2 % Tween 80), 초음파 처리하고, SCW로 재활성화시키기 전 초기의 1 시간에 1 일 2 회 투여(10 ml/kg 부피)한다. 화합물들의 투여량은 10 내지 500 mg/kg 체중/일, 예를 들어 20, 30, 60, 100, 200 그리고 300 mg/kg/일이다. 21 일에 재활성화시키기 전에 감작화된 뒷발의 기본 부피를 측정하고, 그것을 후속 시점(예: 22, 23, 24 및 25 일)의 부피와 비교하여 부종 측정을 수행한다. 발 부피를 수은 체적변동기록계로 측정한다.
실시예 245
마우스 귀-심장 이식 모델
훼이(Fey, T. A.) 등은 분할-심장의 신생아 심장 그래프트를 마우스 및 래트 의 귓바퀴에 이식하는 방법을 기술하고 있다((J. Pharm. and Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)). 화합물들을 무수 에탄올, 물 중의 0.2 % 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 프로필렌 글리콜, 크레모포르(cremophor) 및 덱스트로스의 조합을 포함하는 용액 또는 기타 용매 또는 현탁 매질 중에 용해시킨다. 이식한 날(0 일)부터 13 일 또는 그래프트가 거부될 때까지 마우스들에게 경구 또는 복막내로 1 일 1, 2 또는 3 회 투여한다. 래트들에게 0 일부터 13 일까지 1 일 1, 2 또는 3 회 투여한다. 각 동물들을 마취시키고, 뒷쪽 표피 및 진피만을 잘라내어 귀의 기저 부분을 절개한다. 절개는 머리에 평행한 연골까지 이어지고, 래트에게 적절한 터널링을 수용하도록 하기에 또는 마우스에게 삽입 장치를 수용하도록 하기에 충분히 넓게 이어진다. 생후 60 시간 미만의 마우스 또는 래트의 신생아를 마취하고, 경부를 따라 탈구시킨다. 가슴에서 심장을 꺼내고, 염수로 헹구고, 외과용 메스(scalpel)를 사용하여 길이방향으로 둘로 자르고, 무균의 염수로 헹군다. 사전에 형성된 터널 속으로 삽입 도구를 사용하여 제공자의 심장 절편(fragment)을 넣고, 가벼운 압력으로 상기 터널로부터 공기 또는 잔류 유체를 부드럽게 짜낸다. 봉합(suturing), 접착 결합, 붕대 또는 항생제 처리는 필요하지 않다.
임플란트들을 마취 없이 스테레오스코픽 디섹팅(stereoscopic dissecting) 현미경으로 10-20 배 확대하여 검사한다. 그래프트들이 시각적으로 박동하지 않는 것들은 마취시켜서 장치(Grass E-2 platinum subdermal pin microelectode: 귓바퀴 또는 그래프트에 직접 위치한다) 또는 타코그래프(tachograph)를 사용하여 전기적 활동의 존재를 확인할 수 있다. 임플란트들을 10 일, 20 일, 30 일 또는 그 이상 의 기간 동안 하루에 1-4 회 검사할 수 있다. 이식 거부 반응의 증상을 개선하는 테스트 화합물의 능력을 대조 화합물(예: 시클로스포린, 타크롤리무스 또는 경구 투여되는 레플루오노미드)과 비교할 수 있다.
실시예 246
본 발명의 화합물들의 진통제로서의 활성을 래트 실험으로 평가하였다. 무게가 175 내지 200 g 되는 래트의 한쪽 뒷다리의 발에 카라기닌(0.9 % 나트륨 클로라이드 수용액 중의 2 %, 100 ㎕ 주사 부피)을 주사하였다. 상기 래트들을 유리 판 상에 놓는데, 이때 상기 주사된 발의 바로 아래에 위치한 할로겐 램프로부터의 조명을 받는 상태이다. 최초 조명으로부터 상기 뒷다리가 상기 유리로부터 철회될 때까지의 시간을 초 단위로 측정하여 다리 철회 잠복기(Paw Withdrawal Latency: PWL)로서 점수를 매긴다. 상기 발에 카라기닌을 주사하고 2.5 시간 후에 약물들을 경구 위관(gavage) 주사하였다. 카라기닌 주사전, 약물 주사 직전 그리고 약물 주사후 1 시간, 2 시간(그리고 때때로 3 시간) 경과후에 PWL을 측정하였다.
카라기닌(해초에서 추출한 폴리사카라이드)을 피하에 주사하면 무균성 염증을 유발한다. 래트의 발에 주사할 경우, 통증과 관련된 자발적 행동을 전혀 또는 거의 유발하지 않으나, 주변의 열적 또는 기계적 자극에 통각과민(hyperalgesia: 예상 보다 강한 강도의 통증-관련 행동 반응)을 유발한다. 이러한 통각과민은 주사하고 2 내지 3 시간 후에 최대이다. 래트들을 여러가지 진통제로 처리하는 것은 이런 방식으로 측정된 통각과민을 감소시키며, 또한 래트에서의 진통 활성의 측정을 위한 일반적인 테스트이다(문헌[Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 1988; 32: 77-88 and Kayser V, Guilbaud G. Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenan-induced inflammation in the rat. Pain 1987; 28: 99-108] 참조). 처리되지 않은 래트들의 PWL은 약 10 초였다. 카라기닌 주사후에는 적어도 4 시간 동안 PWL이 약 3 초로 감소하였고, 이것은 열적 통각과민을 나타낸다. 카라기닌의 열적 통각과민 반응의 억제를 약물 사용 전의 감소된 PWL 및 후속의 약물 처리 후의 PWL 사이의 차로 측정하고, 반응의 억제율로 표현하였다. MEK 억제제의 투여는 투여량 의존적으로 열적 통각과민을 감소시켰다(표 9).
표 9에서, 투여량은 경구 위관(PO)으로 주어졌고, 반응의 억제는 약물 투여하고 1 시간, 2 시간 또는 때때로 3 시간 경과 후에 측정하였다. 억제율은 진통 효과를 나타낸다.
Figure 112003001778505-pct00267

Claims (82)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007039541878-pct00268
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 니트로이고,
    R2는 수소 또는 불소이고,
    R3는 수소 또는 불소이고,
    R4는 수소, 요오드, 브롬, 염소 또는 불소이고,
    R5는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고,
    n은 1 내지 5이고,
    R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, 히드록시, C1-8 알콕시, 퍼할로 (C1-3) 알킬, 히드록시 (C1-8) 알킬, (C1-5)알콕시(C1-5)알킬, [(C1-4)알킬]2아미노메틸, (C2-7)헤테로사이클 (C1-5)알킬 또는 아릴옥시 (C1-5) 알킬이거나, 또는 독립적으로 결합해 O, S, NH 및 N-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원 시클릭 고리를 완성할 수 있고 (여기서, R7 및 R8은 n > 1인 경우 독립적으로 선택됨),
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고,
    W는 O이고,
    R11은 수소, C1-8 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, 히드록시 (C1-8)알킬, (C1-5) 알콕시 (C1-5) 알킬, 페닐, C2-7 헤테로아릴, (C1-8) 알킬카르보닐, (페닐)카르보닐, (페닐)(C1-3 알킬)카르보닐 또는 트리플루오로(C1-6)알킬이고,
    상기한 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 및 페닐기는 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 시아노, (C1-3) 알콕시, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 및 SO2NRaRb로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환될 수 있으나,
    단, R11이 페닐인 경우 n은 1이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 할로겐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 할로겐이 불소, 브롬 또는 염소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 불소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3가 불소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4가 요오드인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R5가 불소, 염소 또는 메틸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 이 수소인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10이 수소인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R6, R7, R9, R10 및 R11이 수소인 화합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, R11이 메틸 또는 페닐인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112007039541878-pct00269
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고,
    R5는 수소, 할로겐 또는 C1-8 알킬이고,
    R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-8 알킬, 히드록시, C1-8 알콕시, 퍼할로(C1-3) 알킬, (C2-7)헤테로사이클(C1-5) 알킬 또는 아릴옥시 (C1-5) 알킬이거나, 또는 독립적으로 결합해 O, S, NH 및 N-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원 시클릭 고리를 완성할 수 있고(여기서, R7 및 R8은 n > l인 경우 독립적으로 선택됨),
    R11은 수소, C1-8 알킬, C2-6 알케닐, (C1-5) 알콕시(C1-5)알킬, 페닐, (C1-8)알킬카르보닐 또는 트리플루오로(C1-6) 알킬이다.
  16. 제15항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, R3가 불소인 화합물.
  19. 제15항에 있어서, R4가 요오드인 화합물.
  20. 제15항에 있어서, R5가 불소, 염소 또는 메틸인 화합물.
  21. 제15항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
  22. 제15항에 있어서, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 이 수소인 화합물.
  23. 제15항에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10이 수소인 화합물.
  24. 제15항에 있어서, R6, R7, R9, R10 및 R11이 수소인 화합물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제15항에 있어서, R11이 메틸 또는 페닐인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112007039541878-pct00280
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고,
    R5은 불소, 염소 또는 메틸이고,
    n은 1 또는 2이다.
  29. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112007039541878-pct00281
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고,
    R5은 불소, 염소 또는 메틸이다.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,
    발작, 패혈성 쇼크(septic shock), 심부전, 골관절염(osteoarthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 장기 이식 거부 반응(organ transplant rejection), 종양, 암, 재협착(restenosis), 건선(psoriasis), 죽상경화증(atherosclerosis), 이종 이식 거부 증상, 낭성 섬유증(cystic fibrosis), 당뇨병의 합병증, 간종대(hepatomegaly), 심비대(cardiomegaly), 천식, 알츠하이머병, 만성 또는 신경병증성 통증, 또는 바이러스성 감염을 치료하기 위한 약학 조성물.
  33. 삭제
  34. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암, 재협착, 건선 및 죽상경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 증식성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  35. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 건선을 치료하기 위한 약학 조성물.
  36. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 암이 MEK 연관된 것인 약학 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 상기 암이 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암 또는 대장암인 약학 조성물.
  39. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 골관절염을 치료하기 위한 약학 조성물.
  40. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 류머티스 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물.
  41. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 심부전증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  42. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 만성 통증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 만성 통증이 신경병증성 통증, 특발성 통증, 만성 알코올중독 관련 통증, 비타민 결핍 관련 통증, 요독증 관련 통증 및 갑상선기능저하증 관련 통증인 약학 조성물.
  44. 제42항에 있어서, 상기 만성 통증이 염증에 관련된 것인 약학 조성물.
  45. 제42항에 있어서, 상기 만성 통증이 관절염에 관련된 것인 약학 조성물.
  46. 제42항에 있어서, 상기 만성 통증이 수술후 통증에 관련된 것인 약학 조성물.
  47. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경병증성 통증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 염증, 수술후 통증, 환지통, 화상통, 통풍, 삼차신경통, 급성 대상포진통과 대상포진후 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 결출상(plexus avulsion), 신경종, 혈관염, 바이러스 감염, 좌상(crush injury), 협착 손상(constriction injury), 조직 손상, 사지절단, 수술후 통증, 관절통 및 말초신경계와 중추신경계 사이의 신경 손상으로 구성된 군으로부터 선택된 증상에 관련된 것인 약학 조성물.
  49. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 방사선 요법과 병용하는 암 치료용 약학 조성물.
  50. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 1종 이상의 화학요법제와 함께 사용하는 암 치료용 약학 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 화학요법제가 유사분열 억제제인 약학 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 유사분열 억제제가 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 비노렐빈(vinorelbine) 및 빈플루닌(vinflunine)으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 약학 조성물.
  53. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 7.1, 19.2 또는 32.1 중에서 1 이상을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는, 결정질 형태 (I) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드.
  54. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 7.1, 19.2 및 32.1를 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  55. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 7.1, 14.1, 15.3, 15.8, 16.9, 18.1, 19.2, 20.3, 21.4, 22.3, 23.4, 24.5, 25.5, 26.2, 26.8, 27.8, 28.3, 29.5, 32.1, 33.2, 33.6, 40.0, 42.9 및 44.1를 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  56. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 7.078, 14.123, 15.280, 15.836, 16.880, 18.082, 19.162, 20.279, 21.360, 22.325, 23.400, 24.522, 25.480, 26.159, 26.801, 27.842, 28.280, 29.475, 32.118, 33.248, 33.645, 40.008, 42.885 및 44.095를 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  57. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 11.6, 12.6 또는 24.9 중에서 1 이상을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  58. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 11.6, 12.6 및 24.9를 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  59. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 11.6, 12.6, 15.6, 17.3, 17.9, 20.3, 21.1, 22.1, 24.9, 25.9, 26.7, 27.8, 30.1, 30.9, 33.8, 35.4, 38.2, 39.3, 40.8, 41.6, 43.6 및 47.0을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  60. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 11.582, 12.598, 15.622, 17.302, 17.886, 20.345, 21.140, 22.137, 24.855, 25.885, 26.699, 27.842, 30.059, 30.948, 33.799, 35.399, 38.242, 39.282, 40.755, 41.641, 43.570 및 46.958을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  61. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.6, 13.7, 19.0 또는 23.7 중에서 1 이상을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드.
  62. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.6, 13.7, 19.0 및 23.7를 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드.
  63. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.6, 13.7, 14.6, 17.3, 18.0, 18.2, 98.0, 19.3, 20.1, 21.0, 21.9, 22.4, 23.7, 24.0, 24.9, 26.3, 27.6, 28.0, 30.1, 32.1, 32.3, 32.9, 35.8 및 37.7을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결 정질 형태 (I) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드.
  64. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.560, 13.720, 14.619, 17.258, 17.958, 18.219, 18.998, 19.258, 20.142, 21.002, 21.940, 22.360, 23.680, 24.043, 24.919, 26.278, 27.603, 28.024, 30.100, 32.142, 32.298, 32.938, 35.841 및 37.660을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드.
  65. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.5 또는 19.6 중에서 1 이상을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드.
  66. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.5 및 19.6을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  67. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.5, 10.7, 16.5, 19.6, 22.0, 22.5, 23.6, 24.1, 25.0, 26.2, 27.6, 29.1, 30.5, 31.7, 33.3 및 39.0을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드.
  68. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.482, 10.721, 16.478, 19.563, 22.019, 22.478, 23.621, 24.100, 24.959, 26.181, 27.621, 29.081, 30.476, 31.698, 33.263 및 39.020을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드.
  69. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.5, 13.7, 19.0, 또는 23.6 중 1 이상을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  70. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.5, 13.7, 19.0, 및 23.6을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  71. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.548, 13.703, 17.887, 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641, 41.402, 41.956 및 44.600을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드.
  72. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 10.548, 13.703, 17.887, 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641, 41.402, 41.956 및 44.600을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (I) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드.
  73. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.6 또는 19.6 중 에서 1 이상을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  74. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.6 및 19.6을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  75. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.6, 10.7, 16.5, 19.6, 20.9, 22.0, 23.7, 24.2, 25.0, 26.2, 27.7, 28.0, 29.1, 31.7, 32.8, 33.3, 34.1, 42.0 및 42.3을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  76. CuKα방사선을 사용해 측정된 2θ값들인 5.550, 10.763, 16.485, 19.636, 20.922, 22.043, 23.683, 24.153, 24.996, 26.236, 27.680, 28.037, 29.120, 31.718, 32.794, 33.314, 34.085, 41.999 및 42.278을 포함하는 X-선 회절 분말 회절을 갖는 결정질 형태 (II) N-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드.
  77. 5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드,
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드,
    5-클로로-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-클로로-N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드,
    N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드,
    N-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
    5-클로로-N-((S) 2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸에톡시)-벤즈아미드 및
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-벤즈아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  78. 3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)- 벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-에톡시) 벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-페닐아미노) 벤즈아미드,
    4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시) 벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시 에톡시)-벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시 에톡시)-벤즈아미드,
    4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시- 에톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)- 벤즈아미드,
    4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시) 벤즈아미드,
    5-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시- 에톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시- 에톡시)-벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시) 벤즈아미드,
    2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드,
    2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드,
    2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시) 벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시 에톡시)-벤즈아미드,
    2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시) 벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시- 프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-프로폭시) 벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(4-히드록시-부톡시) 벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
    5-클로로-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-클로로-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
    N-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일메톡시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드,
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-클로로-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도 페닐아미노)-벤즈아미드,
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드,
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도 페닐아미노)-벤즈아미드,
    2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
    2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4 디플루오로-벤즈아미드,
    N-(2,2-디메틸-1,3-디옥시난-5-일옥시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도 페닐아미노)-벤즈아미드,
    N-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
    5-클로로-N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4 요오도-페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-클로로-N-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도 페닐아미노)-벤즈아미드,
    2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-N-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4 디플루오로-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-비닐옥시-에톡시)- 벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-비닐옥시-에톡시) 벤즈아미드,
    4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-비닐옥시-에톡시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-비닐옥시-에톡시) 벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-비닐옥시 에톡시)-벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-비닐옥시 에톡시)-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸- 프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸 프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2 히드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    N-(2,3-디히드록시-3-메틸-부톡시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도- 페닐아미노)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-N-메틸-벤즈아미드,
    아세트산 2-[3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤조일아미노옥시]-에틸 에스테르,
    [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-페닐]-(4-히드록시- 이속사졸리딘-2-일)-메탄온,
    5-브로모-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로 페닐아미노)-벤즈아미드,
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노) 벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4,5 트리플루오로-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-3,4 디플루오로-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-3,4,5 트리플루오로-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드,
    N-(3,4-디히드록시-부톡시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드,
    N-(3,4-디히드록시-부톡시)-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-N-(3,4-디히드록시-부톡시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시- 프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시) 벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)- 벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-부톡시) 벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시- 부톡시)-벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시- 부톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-부톡시) 벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시 부톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시 부톡시)-벤즈아미드,
    4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-부톡시) 벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시 부톡시)-벤즈아미드,
    2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-벤즈아미드,
    2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-부톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2 메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸 에톡시)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸 에톡시)-벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸- 에톡시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-l-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-l-메틸 에톡시)-벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-1-메틸 에톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1- 메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-메톡시-에톡시) 벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시) 벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시) 벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-메톡시- 에톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-메톡시- 에톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-메톡시 에톡시)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드,
    4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3 모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시- 프로폭시)-벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시) 벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시- 프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-프로폭시) 벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시 프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시) 벤즈아미드,
    2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
    4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-프로폭시) 벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸 프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸 프로폭시)-벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-2 메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-2 메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2 메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸- 프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시- 프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-2-(4-요오도-2 메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-2-(4-요오도-2 메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-페녹시 프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-벤즈아미드,
    4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-3-페녹시 프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3 페녹시-프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-페녹시-프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-2,2 디메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸 페닐아미노)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-2,2 디메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시 에톡시)-에톡시]-벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시 에톡시)-에톡시]-벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-[2-(2-메톡시-에톡시) 에톡시]-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-[2-(2-메톡시 에톡시)-에톡시]-벤즈아미드,
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시 프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    4,5-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(l-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸 시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(l-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-벤즈아미드,
    2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-클로로-2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3 메톡시-프로폭시)-벤즈아미드,
    2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드, 및
    2-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로폭시)-벤즈아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  79. N-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)벤즈아미드인 화합물.
  80. 제29항에 있어서, R1은 수소이고, R5은 불소인 화합물.
  81. 제29항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,
    발작, 패혈성 쇼크(septic shock), 심부전, 골관절염(osteoarthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 장기 이식 거부 반응(organ transplant rejection), 종양, 암, 재협착(restenosis), 건선(psoriasis), 죽상경화증(atherosclerosis), 이종 이식 거부 증상, 낭성 섬유증(cystic fibrosis), 당뇨병의 합병증, 간종대(hepatomegaly), 심비대(cardiomegaly), 천식, 알츠하이머병, 만성 또는 신경병증성 통증, 또는 바이러스성 감염을 치료하기 위한 약학 조성물.
  82. 제79항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,
    발작, 패혈성 쇼크(septic shock), 심부전, 골관절염(osteoarthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 장기 이식 거부 반응(organ transplant rejection), 종양, 암, 재협착(restenosis), 건선(psoriasis), 죽상경화증(atherosclerosis), 이종 이식 거부 증상, 낭성 섬유증(cystic fibrosis), 당뇨병의 합병증, 간종대(hepatomegaly), 심비대(cardiomegaly), 천식, 알츠하이머병, 만성 또는 신경병증성 통증, 또는 바이러스성 감염을 치료하기 위한 약학 조성물.
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