CN105358156A - 双重mek/pi3k抑制剂和使用其的治疗方法 - Google Patents

双重mek/pi3k抑制剂和使用其的治疗方法 Download PDF

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CN105358156A CN201480014555.XA CN201480014555A CN105358156A CN 105358156 A CN105358156 A CN 105358156A CN 201480014555 A CN201480014555 A CN 201480014555A CN 105358156 A CN105358156 A CN 105358156A
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Abstract

公开了MEK和PI3K的双重抑制剂以及含有其的组合物。还公开了使用双重MEK/PI3K抑制剂治疗其中MEK和PI3K的抑制提供益处的疾病和病状，如癌症的方法。

Description

双重MEK/PI3K抑制剂和使用其的治疗方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月13日提交的美国临时专利申请号61/779,462的权益，这个专利申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及MEK和PI3K的双功能抑制剂以及治疗其中MEK和PI3K的抑制提供益处的病状和疾病的治疗方法。本发明的双重MEK/PI3K抑制剂单独或与辐射和/或其它化学治疗剂组合适用作癌症疗法的药剂。
背景技术
KRAS的异常超活化在广泛的人类癌症的肿瘤起始和进展中起突出作用。KRAS突变占所有RAS突变的86％并且与最高频率(约22％)的所有人类恶性病相关联(1)。KRAS突变的发生率在胰脏和结肠直肠恶性病中特别高，在此其分别以高于90％和高于40％的频率发生。胰脏和结肠直肠癌是所有癌症中最致命的癌症之一并且在美国是癌症死亡的第四大和第三大病因(2)。所有胰脏癌病例中约80％呈现有局部晚期或转移性疾病，其阻碍手术干预。当前，不存在用于治疗KRAS活化的癌症的治愈性选项。用于使用氟嘧啶和奥沙利铂(oxaliplatin)的一线化学疗法已经失败的患有转移性结肠直肠癌的KRAS突变型患者的治疗选项也受限制。
开发直接靶向突变型KRAS的药物的努力仍有挑战性，因为特异性问题是成问题的。因此，在KRAS信号传导的药物干预方面的努力在近年来已经集中致力于两个中心RAS效应路径RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR中的下游标靶(3、4)。RAF和MEK已经引出许多药物发现项目，这些项目已经得到有吸引力的临床候选物(5-7)。BRAF抑制剂的临床活性可能将局限于患有BRAF突变的肿瘤的患者，因此BRAF突变的缺乏与响应这种靶向方法的MAPK信号传导的诱导而非抑制相关联(8-10)。相比之下，MEK抑制剂已经显示在所测试的大约一半的KRAS突变型肿瘤中发挥抗增生作用(11)。令人鼓舞的是，MEK抑制剂CI-1040以及曲美替尼(trametinib)已经在第1阶段测试中都引起客观响应(12、13)。因此，MEK抑制是用于治疗KRAS活化的癌症的可行方法，但在单一疗法环境中，MEK抑制不太可能产生显著影响这种难治性患者群体中的结果所需的活性程度。
一种改善MEK抑制剂单剂活性的策略是PI3K信号传导的额外靶向。这种组合策略是基于体外和体内证据，表明KRAS突变型肿瘤需要MAPK与PI3K路径的双重抑制以达成肿瘤生长的最大抑制(11、14-16)。负反馈环的释放已经显示当一者受抑制时使得替代路径活化(16、17)。PI3K路径的活化，通常归因于PI3KCA突变或PTEN损失，代表对KRAS突变型癌症中的MEK抑制剂疗法的主要抗性机制。两个路径的组合抑制使得细胞凋亡和肿瘤萎缩显著增加(18)。
因为RAS/RAF/MEK/ERK信号转导路径在大百分比的最具侵袭性和致命形式的人类癌症中被活化，所以靶向这个路径的若干小分子抑制剂已获FDA批准或正在积极的临床开发中。不幸的是，尽管可商购的BRAF抑制剂，即，PLX4032或威罗菲尼(Vemurafenib)在治疗带有BRAF与KRAS活化突变的肿瘤中有治疗功效，但这种药物由于ERK信号传导的反常诱导而对具有原生BRAF的肿瘤无效。
因此，MEK和PI3K抑制剂在本领域中是已知的。举例来说，Iikura等的美国专利号7,897,792公开了一类基于香豆素的MEK抑制剂。PI3K抑制剂在例如美国专利号2010/0249099、2011/0009405以及2011/0053907中公开。PI3K和MEK抑制剂治疗肺癌的组合用途在例如Engelman等，NatureMedicine，第14卷，第14期，第1351-56页(2008)中公开。
然而，在本领域中仍然需要通过抑制MEK和PI3K来治疗癌症以及其它疾病和病状的化合物和方法。尽管发现小分子抑制剂MEK和PI3K，但MEK和PI3K的强效抑制剂的设计在现代药物发现中仍有重大挑战。因此，在本领域中仍然需要具有允许在治疗应用中使用抑制剂的物理和药理特性的MEK和PI3K抑制剂。本发明提供了经过设计以结合至MEK和PI3K并且抑制MEK和PI3K活性的双功能化合物。
发明内容
本发明针对一种共同靶向MAP激酶和PI3K路径的单一化合物，以及通过将这样的化合物施用于有需要的个体来治疗癌症的方法。更特别地，本发明针对新颖的双功能化合物，其能够抑制肿瘤生长、进展以及转移中所牵涉到的两个关键的信号转导路径(即，MEK、PI3K)。经过化学修饰以容纳键联子同时维持对其相应的酶标靶的高结合亲和力的个别PI3K和MEK抑制剂偶联起来以提供本发明的双功能MEK/PI3K抑制剂。本发明的组合物通过同时靶向两个关键的调控节点MEK和PI3K来抑制KRAS驱动的肿瘤进展，并且这样的话截断其相应的路径之间发生的串扰。
因此，本发明针对MEK和PI3K酶的双重抑制剂，包含这些抑制剂的组合物，以及在其中MEK和PI3K活性的抑制提供益处的病状和疾病的治疗性治疗中使用这些抑制剂的方法。本发明的化合物是MEK活化剂与PI3K活化的强效抑制剂，并且适用于治疗癌症，并且特别是KRAS突变型肿瘤。
本发明针对具有以下结构式(I)的化合物：
其中Z为杂芳基或RaRbNCO-；
Y1和Y2独立地为N或CRc；
Y3和Y4相同或不同地各自为CRd；
X1、X2以及X3独立地为N或CR3，其中X1、X2以及X3中的至少一者为N；
A为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L′为J-(CH2)n-K，其中n为整数3、4、5、6、7、8或9，J-(CH2)m-N(R7)-(CH2)p-K，其中m和p独立地为整数0、1、2、3、4、5或6，并且R7为H、甲基、乙基、丙基或丁基，
(CH2O)1、(CH2CH2O)1，其中l为5、6、7、8或9，或
-(NHCHRC(＝O)-)q，其中R独立地为氨基酸残基，并且q为整数3、4、5、6、7、8或9；
J和K独立地为-C(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2-或-CH2-；
R1为任选地经C1-4酰基取代的氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-7烯基、氨甲酰基或C2-7炔基；
R2为任选地经卤基、OH、C1-6C(＝O)Ra或CH2OC1-6烷基取代的C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地为氢或C1-6烷基，或R4和R5与其所结合的碳一起形成C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
R6独立地为氰基、卤基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-C(NRe)N(Re)2、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)N(Re)2、-OC(＝NRe)N(Re)2、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)N(Re)2、-OS(O)2N(Re)2、-N(Re)2、-NReC(O)Re、-NReC(O)N(Re)2、-NReC(＝NRe)N(Re)2、-NReS(O)Re、-NReS(O)2Re、-NReS(O)N(Re)2、-NReS(O)2N(Re)2、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)N(Re)2或-S(O)2N(Re)2，其中q为0、1、2或3；
Ra和Rb独立地为任选地经选自由氰基、卤基、羟基、C1-6烷氧基以及-N(Rf)2组成的群组的取代基取代的氢、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C1-6烷基，或Ra和Rb与其所连接的氮一起形成杂环基环；
Rc为氢、卤基、C1-6烷基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或-N(Rg)2；
Rd为氢、卤基或C1-6烷基；
Re独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
Rf独立地为氢或C1-6烷基；并且
Rg独立地为氢或C1-4酰基；
或其医药学上可接受的盐。
更特别地，本发明针对具有结构式(II)的化合物：
其中Z为杂芳基或RaRbNCO-；
Y1和Y2独立地为N或CRc；
Y3和Y4相同或不同地各自为CRd；
X1、X2以及X3独立地为N或CR3，其中X1、X2以及X3中的至少一者为N；
A为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L为(CH2)n，其中n为整数3、4、5、6、7、8或9，
(CH2)m-NH-(CH2)p，其中m和p独立地为整数0、1、2、3、4、5或6，
(CH2O)1或(CH2CH2O)1，其中1为5、6、7、8或9；
R1为任选地经C1-4酰基取代的氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-7烯基、氨甲酰基或C2-7炔基；
R2为任选地经卤基、OH、C1-6C(＝O)Ra或CH2OC1-6烷基取代的C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地为氢或C1-6烷基，或R4和R5与其所结合的碳一起形成C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
R6独立地为氰基、卤基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-C(NRe)N(Re)2、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)N(Re)2、-OC(＝NRe)N(Re)2、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)N(Re)2、-OS(O)2N(Re)2、-N(Re)2、-NReC(O)Re、-NReC(O)N(Re)2、-NReC(＝NRe)N(Re)2、-NReS(O)Re、-NReS(O)2Re、-NReS(O)N(Re)2、-NReS(O)2N(Re)2、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)N(Re)2或-S(O)2N(Re)2，其中q为0、1、2或3；
Ra和Rb独立地为任选地经选自由氰基、卤基、羟基、C1-6烷氧基以及-N(Rf)2组成的群组的取代基取代的氢、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C1-6烷基，或Ra和Rb与其所连接的氮一起形成杂环基环；
Rc为氢、卤基、C1-6烷基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或-N(Rg)2；
Rd为氢、卤基或C1-6烷基；
Re独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
Rf独立地为氢或C1-6烷基；并且
Rg独立地为氢或C1-4酰基；
或其医药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X1、X2以及X3中的每一者为N。在其它实施方案中，A环***为杂芳基环***，例如苯并咪唑基。在其它实施方案中，A环***经卤代C1-6烷基，例如-CHF2取代。
在一些实施方案中，L为-(CH2)2，3-NH-(CH2)2-5-或-(CH2)5-9-。在一个实施方案中，Z为-C(＝O)NRaRb，例如-C(＝O)N(CH3)2。在其它实施方案中，R3为C1-6烷基，例如CH3-或CH3CH2-。在一些实施方案中，Y1和Y2各自为CRc并且Y3和Y4各自为CRd。
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过将治疗有效量的结构式(I)的化合物施用于有需要的个体来治疗病状或疾病的方法。所关注的疾病或病状通过抑制MEK和/或PI3K可治疗，例如癌症。
本发明的另一个实施方案在于提供一种包含(a)结构式(I)或(II)的双重MEK/PI3K抑制剂和(b)赋形剂和/或医药学上可接受的载剂的组合物，其适用于治疗其中MEK和/或PI3K的抑制提供益处的疾病或病状。
本发明的另一个实施方案在于在对个体治疗其中MEK和/或PI3K的抑制提供益处的疾病或病状的方法中利用包含结构式(I)或(II)的化合物和第二治疗活性剂的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含结构式(I)或(II)的双重MEK/PI3K抑制剂和任选的第二治疗剂的组合物的用途，其用于制造用以治疗所关注的疾病或病状，例如癌症的药剂。
本发明的另一个实施方案在于提供一种用于人类医药用途的试剂盒，其包含(a)容器，(b1)包含结构式(I)或(II)的双重MEK/PI3K抑制剂的包装组合物，和任选地(b2)包含适用于治疗所关注的疾病或病状的第二治疗剂的包装组合物，以及(c)含有关于同时或依序施用的组合物治疗疾病或病状的用法的说明书的包装插页。
结构式(I)或(II)的双重MEK/PI3K抑制剂和第二治疗剂可以作为单单位剂量一起施用或作为多单位剂量单独施用，其中结构式(I)或(II)的双重MEK/PI3K抑制剂在第二治疗剂之前施用，反之亦然。预期，可以施用结构式(I)或(II)的双重MEK/PI3K抑制剂的一个或多个剂量和/或第二治疗剂的一个或多个剂量。
在一个实施方案中，结构式(I)或(II)的双重MEK/PI3K抑制剂和第二治疗剂同时施用。在相关实施方案中，结构式(I)或(II)的双重MEK/PI3K抑制剂和第二治疗剂从单一组合物或从单独的组合物施用。在另一个实施方案中，结构式(I)或(II)的双重MEK/PI3K抑制剂和第二治疗剂依序施用。如本发明所用的结构式(I)或(II)的双重MEK/PI3K抑制剂可以按约0.005至约500毫克/剂、约0.05至约250毫克/剂、或约0.5至约100毫克/剂的量施用。
本发明的这些和其它实施方案和特征从优选实施方案的以下详细描述将变得显而易见。
具体实施方式
本发明结合优选实施方案来描述。然而，应了解，本发明并不限于所公开的实施方案。应了解，在本文中给出本发明的实施方案的描述下，可以由本领域的技术人员作出各种修改。这类修改被以上权利要求书所涵盖。
如本文所用的术语“PI3K”意指如美国专利公布号2011/0009405中所定义的I类(包括Ia类和Ib类)、II类或III类膦酰基肌醇磷脂-3-激酶，这个专利公布以全文引用的方式并入本文中。
如本文所用的术语“MEK”意指丝裂原活化蛋白激酶。
术语“其中PI3K和/或MEK的抑制提供益处的疾病或病状”是关于其中PI3K和/或MEK、和/或PI3K和/或MEK的作用对于例如那种疾病或病状的发作、进展、表达是重要的或必需的病状，或已知由PI3K或MEK抑制剂(诸如ZSTK474)治疗的疾病或病状。这样的病状的一个实例包括(但不限于)癌症。本领域的一般技术人员能够容易地确定化合物是否治疗由任何特定细胞类型的PI3K和/或MEK介导的疾病或病状，例如，通过可以便利地用于评估特定化合物的活性的分析法。
术语“第二治疗剂”指的是不同于结构式(I)或(II)的双重MEK/PI3K抑制剂并且已知治疗所关注的疾病或病状的治疗剂。举例来说，当癌症是所关注的疾病或病状时，第二治疗剂可以是例如已知的化学治疗药，如紫杉醇(taxol)，或辐射。
术语“疾病”或“病状”表示通常被视为病理性病状或功能，并且本身可以表现为特定征象、症状和/或功能不良的形式的紊乱和/或异常。如下文所展示，结构式(I)和(II)的化合物是MEK和PI3K的强效抑制剂并且可以用于治疗其中MEK和/或PI3K的抑制提供益处的疾病和病状。
如本文所用的术语“治疗(treat/treatment)”和类似术语指的是消除、减轻或改善疾病或病状和/或与其相关的症状。尽管并不排除，但治疗疾病或病状不要求完全消除疾病、病状或与其相关的症状。如本文所用的术语“治疗”和类似术语可以包括“预防性治疗”，其指的是在并未患有疾病或病状，但处于再发展疾病或病状或疾病或病状复发的风险下或易发生这种情况的受试者中降低再发展疾病或病状、或先前受控制的疾病或病状复发的可能性。术语“治疗”和同义词涵盖将治疗有效量的本发明的化合物施用于需要这类治疗的个体。
在本发明的意义上，“治疗”还包括复发预防或阶段预防，以及急性或慢性征象、症状和/或功能不良的治疗。治疗可以例如按症状定位，以抑制症状。其可以经过短的时段实现，定向于中期，或可以是长期治疗，例如，在维持疗法的情形中。
如本文所用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”指的是当通过本发明的方法施用时足以有效地将用于治疗所关注的病状或疾病的活性成分递送至有需要的个体的活性成分的量。在癌症或其它增生病症的情况下，药剂的治疗有效量可以减少(即，在一定程度上延迟并且优选地终止)不当的细胞增殖；减少癌细胞的数目；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上延迟并且优选地终止)癌细胞浸润至外周器官中；抑制(即，在一定程度上延迟并且优选地终止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；减少靶细胞中的MEK和PI3K信号传导；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。就所施用的化合物或组合物阻止生长和/或杀死现有的癌细胞来说，其可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。
术语“容器”意指适合于储存、运送、分配和/或操作医药产品的任何贮器和其外罩。
术语“插页”意指医药产品所附随的信息，其提供如何施用产品的描述，以及允许医师、药剂师以及患者作出关于产品用法的知情决定所需的安全性和功效数据。包装插页一般被视为医药产品的“标签”。
“并行施用”、“组合施用”、“同时施用”以及类似短语意指将两种或更多种药剂并行地施用于所治疗的受试者。“并行地”意指每种药剂同时施用或以任何次序在不同时间点依序施用。然而，如果不同时施用，那么这意指其以一定顺序并且在充分接近的时间施用于个体以提供所需的治疗作用并且可以配合起作用。举例来说，结构式(I)的双重MEK/PI3K抑制剂可以与第二治疗剂同时施用或以任何次序在不同时间点依序施用。本发明的双重MEK/PI3K抑制剂和第二治疗剂可以按任何适当的形式或由任何适合的途径单独施用。当本发明的双重MEK/PI3K抑制剂和第二治疗剂不并行施用时，应了解，其可以按任何次序施用于有需要的受试者。举例来说，本发明的双重MEK/PI3K抑制剂可以在施用第二治疗剂治疗模态(例如辐射疗法)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)，与其同时，或在其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用于有需要的个体。在各种实施方案中，结构式(I)的双重MEK/PI3K抑制剂和第二治疗剂间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔小于1小时、间隔1小时、间隔1小时至2小时、间隔2小时至3小时、间隔3小时至4小时、间隔4小时至5小时、间隔5小时至6小时、间隔6小时至7小时、间隔7小时至8小时、间隔8小时至9小时、间隔9小时至10小时、间隔10小时至11小时、间隔11小时至12小时、间隔不超过24小时或间隔不超过48小时施用。在一个实施方案中，组合疗法的组分间隔1分钟至24小时施用。
除非另有指示，否则在描述本发明的情形中(尤其在权利要求书的情形中)术语“一个/种(a/an)”、“这个/种”以及类似指示物的使用应解释为涵盖单数与复数。除非本文另有指示，否则在本文中对值的范围的叙述仅意图用作个别地提及处于这个范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同在本文中个别地叙述其一样。除非另有要求，否则本文所提供的任何和所有实例或例示性语言(例如，“诸如”)的使用意图更好地说明本发明并且不对本发明的范围作限制。说明书中的语言不应解释为指示实施本发明所必需的任何未要求的要素。
研究已经确立，使用小分子抑制剂靶向MEK和PI3K是可行的癌症治疗策略。然而，已知具有KRAS突变的癌症组成性地活化，对于照护标准是难治的，并且是不良预后的标志。两个KRAS效应路径MAPK和PI3K分别是增生和存活的重要先兆，并且是对彼此的抗性机制。癌症的临床前研究已经显示，MAPK和PI3K路径的双重抑制具有协同效应，其提供了在临床环境中组合疗法的基本原理。
这些发现的临床相关性当前正在使用与PI3K或AKT抑制剂一起施用的MEK抑制剂的组合试验中研究(19)。然而，非混杂的“单剂组合”药物提供了优于合理设计的混合液方法的许多预期优点。首先，与个别组分的选择性无关，当组合两种单独药剂时，脱靶效应是复合的。一些脱靶活性已经证实有利于治疗非预定的患者群体。举例来说，“选择性”abl激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)已经证实有效治疗c-kit驱动的GIST，以及某些PDGFR驱动的恶性病(20)。然而，在更多情况下，当抑制未预定的激酶标靶时，基于非机械的毒性形式的附带损伤发生。其次，当在临床中组合药剂时，在个别药剂之间的不同药物动力学型态可能成问题，这些型态可能因不同的药物-药物相互作用倾向性而进一步复合。患者依从性和药物成本的问题进一步支持单一化学实体的设计以削弱经由多个节点的信号传导。当使用两种未经批准的药剂进行组合试验时，也遭遇逻辑障碍。虽然MEK抑制剂曲美替尼的临床数据看起来令人鼓舞(21、22)，但PI3K或AKT抑制剂不太可能在可预见的未来获批准。肿瘤细胞当受到PI3K抑制剂攻击时正展现一系列广泛的机制以经由PI3K/AKT/mTOR路径恢复通量，从而限制其单剂有效性并且阻碍其法规批准的道路(23)。与单步骤靶向相比，来源于PI3K/AKT和MEK/ERK信号传导的水平(即，平行)抑制剂的有利功效已经在早期临床数据中得到证实(19)。
本发明的化合物是化学键联的双重抑制剂的首例以特异性地靶向MAPK与PI3K路径。具有这种组合路径抑制能力的单一分子比个别的单靶向抑制剂增加了功效和安全性。与两种药物相对比，单一药物的施用也增加了使用指定治疗方案的患者依从性。
本发明针对MEK和PI3K的双重抑制剂的新类别。因此，本发明的双重MEK/PI3K抑制剂适用于治疗需要这类治疗的受试者的癌症和初癌。还提供了治疗受试者的方法，其包括将治疗有效量的本发明化合物施用于需要这类治疗的受试者。
本发明针对具有结构式(I)的双重MEK/PI3K抑制剂：
本发明针对具有以下结构式(I)的化合物：
其中Z为杂芳基或RaRbNCO-；
Y1和Y2独立地为N或CRc；
Y3和Y4相同或不同地各自为CRd；
X1、X2以及X3独立地为N或CR3，其中X1、X2以及X3中的至少一者为N；
A为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L′为J-(CH2)n-K，其中n为整数3、4、5、6、7、8或9，J-(CH2)m-N(R7)-(CH2)p-K，其中m和p独立地为整数0、1、2、3、4、5或6，并且R7为H、甲基、乙基、丙基或丁基，
(CH2O)1、(CH2CH2O)1，其中l为5、6、7、8或9，或
-(NHCHRC(＝O)-)q，其中R独立地为氨基酸残基，并且q为整数3、4、5、6、7、8或9；
J和K独立地为-C(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2-或-CH2-；
R1为任选地经C1-4酰基取代的氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-7烯基、氨甲酰基或C2-7炔基；
R2为任选地经卤基、OH、C1-6C(＝O)Ra或CH2OC1-6烷基取代的C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地为氢或C1-6烷基，或R4和R5与其所结合的碳一起形成C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
R6独立地为氰基、卤基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-C(NRe)N(Re)2、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)N(Re)2、-OC(＝NRe)N(Re)2、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)N(Re)2、-OS(O)2N(Re)2、-N(Re)2、-NReC(O)Re、-NReC(O)N(Re)2、-NReC(＝NRe)N(Re)2、-NReS(O)Re、-NReS(O)2Re、-NReS(O)N(Re)2、-NReS(O)2N(Re)2、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)N(Re)2或-S(O)2N(Re)2，其中q为0、1、2或3；
Ra和Rb独立地为任选地经选自由氰基、卤基、羟基、C1-6烷氧基以及-N(Rf)2组成的群组的取代基取代的氢、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C1-6烷基，或Ra和Rb与其所连接的氮一起形成杂环基环；
Rc为氢、卤基、C1-6烷基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或-N(Rg)2；
Rd为氢、卤基或C1-6烷基；
Re独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
Rf独立地为氢或C1-6烷基；并且
Rg独立地为氢或C1-4酰基；
或其医药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，双重MEK/PI3K抑制剂具有结构式(II)。
其中Z为杂芳基或RaRbNCO-；
Y1和Y2独立地为N或CRc；
Y3和Y4相同或不同地各自为CRd；
X1、X2以及X3独立地为N或CR3，其中X1、X2以及X3中的至少一者为N；
A为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L为(CH2)n，其中n为整数3、4、5、6、7、8或9，
(CH2)m-NH-(CH2)p，其中m和p独立地为整数0、1、2、3、4、5或6，或
(CH2O)1或(CH2CH2O)1，其中l为5、6、7、8或9；
R1为任选地经C1-4酰基取代的氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-7烯基、氨甲酰基或C2-7炔基；
R2为任选地经卤基、OH、C1-6C(＝O)Ra或CH2OC1-6烷基取代的C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地为氢或C1-6烷基，或R4和R5与其所结合的碳一起形成C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
R6独立地为氰基、卤基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-C(NRe)N(Re)2、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)N(Re)2、-OC(＝NRe)N(Re)2、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)N(Re)2、-OS(O)2N(Re)2、-N(Re)2、-NReC(O)Re、-NReC(O)N(Re)2、-NReC(＝NRe)N(Re)2、-NReS(O)Re、-NReS(O)2Re、-NReS(O)N(Re)2、-NReS(O)2N(Re)2、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)N(Re)2或-S(O)2N(Re)2，其中q为0、1、2或3；
Ra和Rb独立地为任选地经选自由氰基、卤基、羟基、C1-6烷氧基以及-N(Rf)2组成的群组的取代基取代的氢、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C1-6烷基，或Ra和Rb与其所连接的氮一起形成杂环基环；
Rc为氢、卤基、C1-6烷基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或-N(Rg)2；
Rd为氢、卤基或C1-6烷基；
Re独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
Rf独立地为氢或C1-6烷基；并且
Rg独立地为氢或C1-4酰基；
或其医药学上可接受的盐。
结构式(I)和(II)的化合物抑制MEK和PI3K并且适用于治疗多种疾病和病状。特别地，结构式(I)和(II)的化合物用于治疗其中MEK和/或PI3K的抑制提供益处的疾病或病状，例如癌症的方法中。这种方法包括将治疗有效量的结构式(I)或(II)的化合物施用于有需要的个体。本发明的方法还涵盖除结构式(I)或(II)的化合物以外将第二治疗剂施用于个体。第二治疗剂选自已知适用于治疗折磨有需要的个体的疾病或病状的药物，例如，已知适用于治疗特定癌症的化学治疗剂和/或辐射。
如本文所用的术语“烷基”指的是直链和支链饱和C1-10烃基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基以及2-乙基丁基。术语Cn意指烷基具有“n个”碳原子。术语Cn-m意指烷基可以具有“n个”至“m个”碳原子。术语“亚烷基”指的是具有取代基的烷基。烷基，例如甲基，或亚烷基，例如-CH2-基团，可以经例如卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基或氨基取代。
术语“卤代C1-6烷基”指的是经一个或多个并且通常一个至五个卤基取代的C1-6烷基。经卤素原子取代的C1-6烷基的特定非限制性实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、五氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、七氟丙基、氟丁基、二氟丁基、三氟丁基、氟戊基、二氟戊基、三氟戊基、四氟戊基、氟庚基、二氟庚基、三氟庚基、四氟庚基、五氟庚基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、五氯乙基、氯丙基、二氯丙基、三氯丙基、七氯丙基、氯丁基、二氯丁基、三氯丁基、氯戊基、二氯戊基、三氯戊基、四氯戊基、氯庚基、二氯庚基、三氯庚基、四氯庚基、五氯庚基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、溴乙基、二溴乙基、三溴乙基、五溴乙基、溴丙基、二溴丙基、三溴丙基、七溴丙基、溴丁基、二溴丁基、三溴丁基、溴戊基、二溴戊基、三溴戊基、四溴戊基、溴庚基、二溴庚基、三溴庚基、四溴庚基、五溴庚基、碘甲基、二碘甲基、三碘甲基、碘乙基、二碘乙基、三碘乙基、五碘乙基、碘丙基、二碘丙基、三碘丙基、七碘丙基、碘丁基、二碘丁基、三碘丁基、碘戊基、二碘戊基、三碘戊基、四碘戊基、碘庚基、二碘庚基、三碘庚基、四碘庚基以及五碘庚基。
术语“烯基”除了含有碳碳双键之外与“烷基”同样地定义，例如，乙烯基、丙烯基以及丁烯基。术语“亚烯基”除了含有碳碳双键之外与“亚烷基”同样地定义。术语“炔基”和“亚炔基”除了这种基团含有碳碳三键之外与“烷基”和“亚烷基”同样地定义。烯基和炔基的非限制性实例是乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚三烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基以及庚三炔基。
如本文所用的术语“卤基”定义为氟、氯、溴以及碘。
术语“C1-4酰基”定义为总共含有1至4个碳原子的R-C(＝O)-，例如，甲酰氧基、乙酰氧基、正丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基以及仲丁酰氧基(异丁酰氧基)。
术语“羟基”定义为-OH。
术语“烷氧基”定义为-OR，其中R为烷基。
术语“氨基”定义为-NH2，并且术语“烷基氨基”定义为-NR2，其中至少一个R为烷基并且第二个R为烷基或氢。
术语“硝基”定义为-NO2。
术语“氰基”定义为-CN。
术语“氨甲酰基”定义为-C(＝O)NR2。
术语“三氟甲基”定义为-CF3。
术语“三氟甲氧基”定义为-OCF3。
如本文所用的诸如的基团是的缩写。
如本文所用的术语“芳基”指的是单环或多环芳香族基团，优选单环或双环芳香族基团。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基以及三联苯基。芳基也指的是双环和三环碳环，其中一个环是芳香族的并且其它环可以是饱和、部分不饱和或芳香族的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(萘满基)。
术语“芳烷基”指的是经芳基取代的单价烷基。芳基或芳烷基任选地经一个或多个、通常一至四个美国专利公布号2011/0009405中所公开的基团取代，这个专利公布以引用的方式并入本文中。举例来说，芳基或芳烷基可以未经取代或经一个或多个独立地选自以下的非限制性基团取代：例如，卤基、烷基、烯基、-OCF3、-NO2、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO2H、-CO2烷基、-OCO烷基、芳基以及杂芳基。
如本文所用的术语“杂芳基”指的是含有一个或两个芳香族环并且在芳香族环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环或双环环***。杂芳基的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个至四个N原子，条件是每个环中杂原子的总数是四个或更少并且每个环含有至少一个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基环***具有5至20个、5至15个或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异恶唑基、恶二唑基、恶唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基以及***基。双环杂芳基环***的实例包括(但不限于)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异恶唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并***基、苯并恶唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、恶唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹恶啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基以及噻吩并吡啶基。除非另有指示，否则杂芳基可以未经取代或经一个或多个并且特别一至四个选自以下的取代基取代：例如，卤基、烷基、烯基、-OCF3、-NO2、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO2H、-CO2烷基、-OCO烷基、芳基以及杂芳基。额外的杂芳基取代基在美国专利公布号2011/0009405中公开，这个专利公布以引用的方式并入本文中。
如本文所用的术语“环烷基”意指含有三个至八个碳原子的单环脂肪族环，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基，任选地经美国专利公布号2011/0009405中所公开的基团取代，这个专利公布以引用的方式并入本文中。
如本文所用的术语“杂环基”意指总共含有4个至12个原子的单环或双环脂肪族环，其中一个至五个原子独立地选自氮、氧以及硫，并且其余原子为碳。杂环基的非限制性实例是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、二氢吡咯基、二氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、二恶烷基、氧杂环庚基、二氧杂环庚基、硫杂环庚基以及二氮杂环庚基，各自任选地在环原子上经卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、氨甲酰基、硝基、羧基、C2-7烯基、C2-7炔基等取代。
如本文所用的术语“杂亚烷基”指的是任选地经取代的直链或支链饱和二价烃基，其烃链中含有一个或多个各自独立地选自O、S以及N的杂原子。C1-6杂亚烷基指的是1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基。杂亚烷基的非限制性实例包括-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-CH2S-、-CH2SCH2-以及-CH2CH2S-。
如本文所用的术语“杂亚烯基”指的是任选地经取代的直链或支链二价烃基，其含有一个或多个、在一个实施方案中一个至五个、在另一个实施方案中一个碳碳双键，并且其烃链中含有一个或多个各自独立地选自O、S以及N的杂原子。“C2-6杂亚烯基”指的是2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。杂亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CHO-、-CH＝CHOCH2-、-CH＝CHCH2O-、-CH＝CHS-、-CH＝CHSCH2-、-CH＝CHCH2S-以及-CH＝CHCH2NH-。杂亚烷基和杂亚烯基任选地经美国专利公布号2011/0009405中所公开的基团取代，这个专利公布以引用的方式并入本文中。
如本文所用的术语“氨基酸残基”意指组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、甘氨酸、色氨酸、脯氨酸、缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸或天冬酰胺的残基。
根据本发明，环B是苯基或者五员或六员芳香族环，其中一个至四个碳原子独立地经氮、氧或硫置换。在一个优选实施方案中，环B是苯基。在其它优选实施方案中，环B是经一个或多个卤基取代的苯基。
在优选实施方案中，Z为-C(＝O)N(CH3)2或在其它优选实施方案中，为任选地经取代的或环上的优选取代基为卤基，最优选地为氟。
在其它优选实施方案中，
为
在优选实施方案中，A环***为杂环基。A环的非限制性实例包括(但不限于)任选地经取代的：
取代基的实例包括(但不限于)以下一者或多者：-OH、-OCH3、-NH2、-CH2-OH、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHC1-3烷基、-NH-C(＝O)C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基以及卤代C1-6烷基。
在一些特定实施方案中，A环为
在一个实施方案中，A环优选地为任选地经取代的并且在一个更优选的实施方案中为
在一些优选的实施方案中，R3为H、CH3或CH3CH2。在额外优选的实施方案中，L为-(CH2)3NH(CH2)5-或-(CH2)9-。
在一些实施方案中，Z为(CH3)2NC(＝O)、2-N-甲基咪唑基、2-嘧啶基、2-噻唑基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并噻唑基、或
在其它实施方案中，R1为CH3、F、Cl、I、CN或C(＝O)NH2。
在其它实施方案中，R2为CH3、CH2CH3、CH2F、CH2Br、CH2CH2OH、CH2CH(CH3)OH、CH2C(＝O)CH3、CH2C(＝O)OCH3、CH2C(＝O)OH、CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)N(CH3)2或CH2OCH3。
另外，本发明化合物的盐、水合物以及溶剂化物也包括于本发明中并且可以用于本文所公开的方法中。本发明进一步包括结构式(I)或(II)的化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体。本发明包括外消旋化合物与光学活性异构体。当结构式(I)或(II)的化合物需要是单一对映体时，其可以通过最终产物的拆分或通过从异构纯的起始物质或使用手性辅助试剂进行立体特异性合成来获得，例如，参看Z.Ma等，Tetrahedron：Asymmetry，8(6)，第883-888页(1997)。最终产物、中间物或起始物质的拆分可以通过本领域中已知的任何适合的方法来达成。另外，在结构式(I)或(II)的化合物的互变异构体是可能的情况下，本发明意图包括化合物的所有互变异构形式。
本发明的化合物可以呈盐形式存在。本发明的化合物的医药学上可接受的盐在本发明的方法中是优选的。如本文所用的术语“医药学上可接受的盐”指的是结构式(I)或(II)的化合物的盐或两性离子形式。式(I)或(II)的化合物的盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或单独地通过使化合物与具有适合的阳离子的酸反应来制备。结构式(I)或(II)的化合物的医药学上可接受的盐可以是与医药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可以用于形成医药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸，诸如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本发明的化合物的盐的非限制性实例包括(但不限于)盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐以及对甲苯磺酸盐。另外，本发明的化合物中所存在的可用氨基可以用以下进行季铵化：甲基、乙基、丙基以及丁基氯化物、溴化物以及碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯以及硫酸二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基以及硬脂基氯化物、溴化物以及碘化物；以及苯甲基和苯乙基溴化物。鉴于前述内容，对本文中所出现的本发明化合物的任何提及意图包括结构式(I)或(II)的化合物以及其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明的特定化合物包括(但不限于)具有下面所陈述的结构的化合物。
本发明提供了如由结构式(I)的化合物例示的双重MEK/PI3K抑制剂，用于治疗其中MEK和/或PI3K的抑制具有有益作用的疾病和病状。在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗罹患其中MEK或PI3K并且优选两者的抑制提供益处的疾病或病状的个体的方法，其包括将治疗有效量的结构式(I)或(II)的化合物施用于有需要的个体。预期，结构式(I)或(II)的化合物相比MEK或PI3K抑制剂单一疗法对KRAS突变型肿瘤展现更高的活性。
本发明的方法可以通过作为纯的化合物或作为医药组合物施用结构式(I)或(II)的化合物来实现。医药组合物或纯的结构式(I)或(II)的化合物的施用可以在所关注的疾病或病状发作期间或之后进行。通常，医药组合物是无菌的，并且不含在施用时将引起不良反应的有毒、致癌或致突变的化合物。进一步提供了试剂盒，其包含单独或一起包装的结构式(I)或(II)的化合物和任选地适用于治疗其中双重MEK和/或PI3K的治疗提供益处的疾病和病状的第二治疗剂，以及具有关于使用这些活性剂的说明书的插页。
在许多实施方案中，结构式(I)或(II)的化合物与适用于治疗其中MEK和/或PI3K的抑制提供益处的疾病或病状的第二治疗剂联合施用。第二治疗剂不同于结构式(I)或(II)的化合物。结构式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂可以同时或依序施用以达成所需作用。另外，结构式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂可以从单一组合物或两种单独的组合物施用。
第二治疗剂以一定量施用以提供其所需治疗作用。每种第二治疗剂的有效剂量范围在本领域中是已知的，并且将第二治疗剂在这类确立的范围内施用于有需要的个体。
结构式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂可以作为单单位剂量一起施用或作为多单位剂量单独施用，其中结构式(I)或(II)的化合物在第二治疗剂之前施用，反之亦然。可以施用结构式(I)或(II)的化合物的一个或多个剂量和/或第二治疗剂的一个或多个剂量。因此，结构式(I)或(II)的化合物可以与一种或多种第二治疗剂，例如(但不限于)抗癌剂联合使用。
可以根据本发明治疗的疾病和病状包括例如癌症。可以治疗多种癌症，包括(但不限于)：癌瘤，包括膀胱癌(包括加速和转移性膀胱癌)、乳癌、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞和非小细胞肺癌以及肺腺癌)、卵巢癌、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴***癌、直肠癌、喉癌、胰脏癌(包括外分泌胰脏癌)、食道癌、胃癌、胆囊癌、子***、甲状腺癌、肾癌以及皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkinslymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkinslymphoma)、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤以及伯基特氏淋巴瘤(Burkettslymphoma)；髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病以及前髓细胞白血病；中枢和外周神经***肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤以及许旺氏细胞瘤；间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤以及骨肉瘤；以及其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、***瘤、甲状腺滤泡状癌、畸胎癌、肾细胞癌(RCC)、胰脏癌、骨髓瘤、髓系和成淋巴细胞白血病、成神经细胞瘤以及成胶质细胞瘤。
由本发明的双重MEK/PI3K抑制剂可治疗的癌症的额外形式包括例如成人和小儿肿瘤；实体肿瘤/恶性病的生长；粘液样和圆形细胞癌；局部晚期肿瘤；转移性癌症；人软组织肉瘤，包括尤文氏肉瘤(Ewing′ssarcoma)；癌转移，包括淋巴转移；鳞状细胞癌，特别是头和颈、食管鳞状细胞癌；口腔癌；血细胞恶性病，包括多发性骨髓瘤，白血病，包括急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病以及毛细胞白血病；渗出性淋巴瘤(以体腔为主的淋巴瘤)；胸腺淋巴瘤肺癌(包括小细胞瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产ACTH肿瘤、非小细胞癌、乳癌，包括小细胞癌和导管癌)；胃肠癌(包括胃癌、结肠癌、结肠直肠癌以及与结肠直肠瘤形成相关的息肉)；胰脏癌；肝癌；泌尿***癌(包括膀胱癌，诸如原发性浅表***、浸润性移行细胞膀胱癌以及肌肉浸润性膀胱癌)；***癌；女性生殖道的恶性病(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮肿瘤、子***、子宫内膜癌、***癌、外阴癌、子宫癌以及卵泡中的实体肿瘤)；男性生殖道的恶性病(包括睾丸癌和***癌)；肾癌(包括肾细胞癌)；脑癌(包括内生型脑肿瘤、成神经细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤，以及中枢神经***中的转移性肿瘤细胞浸润)；骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)；皮肤癌(包括恶性黑素瘤、人皮肤角化细胞的肿瘤进展以及鳞状细胞癌)；甲状腺癌；成视网膜细胞瘤；成神经细胞瘤；腹膜积液；恶性胸腔积液；间皮瘤；威尔姆氏肿瘤(Wilms′stumor)；胆囊癌；滋养细胞肿瘤；血管外皮细胞瘤；以及卡波西氏肉瘤(Kaposi′ssarcoma)。
结构式(I)的化合物特别适用于治疗胰脏和结肠直肠癌。
可以通过施用本发明的MEK和/或PI3K抑制剂治疗的额外疾病和病状，包括癌症、发炎性疾病、过敏性疾病、发炎性肠病、血管炎、白塞氏综合症(Behcet′ssyndrome)、牛皮癣、发炎性皮肤病、哮喘、呼吸道过敏性疾病、自体免疫疾病、移植排斥、发热、心血管病症、脑血管病症、纤维化、***疾病、肉状瘤病、生殖器和生殖病症、胃肠病症、神经病症、睡眠障碍、疼痛、肾病症以及感染性疾病(包括HIV)，在美国专利公布号2011/0053907、美国专利号7,897,792、美国专利公布号2011/0009405以及美国专利公布号2010/0249099中公开，这些专利各自以全文引用的方式并入本文中。
在本发明的方法中，将通常根据医药惯例配制的治疗有效量的一种或多种化合物(I)施用于有需要的人类。这样的治疗是否是指定的取决于个别病例并且经受医学评估(诊断)，这种医学评估将所存在的征象、症状和/或功能不良、发展特定征象、症状和/或功能不良的风险、以及其它因素考虑在内。
结构式(I)或(II)的化合物可以通过任何适合的途径施用，例如通过经口、经颊、吸入、舌下、经直肠、经***、经由腰椎穿刺在脑池内或鞘内、经尿道、经鼻、经皮(即，透皮)或肠道外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、***内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定部位处手术植入)施用。肠道外施用可以使用针和注射器或使用高压技术来实现。
医药组合物包括其中结构式(I)或(II)的化合物以有效量施用以达成其预定目的的那些。精确配方、施用途径、以及剂量由个别医师鉴于所诊断的病状或疾病来确定。可以个别地调整剂量和时间间隔以提供足以维持治疗作用的结构式(I)或(II)的化合物的水平。
结构式(I)或(II)的化合物的毒性和治疗功效可以通过在细胞培养物或实验动物中例如用于确定化合物的最大耐受剂量(MTD)的标准医药程序来确定，最大耐受剂量定义为在动物中不产生毒性的最高剂量。最大耐受剂量与治疗作用(例如，抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。剂量可以在这个范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。治疗有效量的确定充分处于本领域的技术人员的能力范围内，尤其根据本文所提供的详细公开内容。
用于疗法中所需的结构式(I)或(II)的化合物的治疗有效量随着所治疗的病状的性质、活性所需的时长以及患者的年龄和状况而变化，并且最终由巡诊医师确定。可以个别地调整剂量和时间间隔以提供足以维持所需治疗作用的双重MEK/PI3K抑制剂的血浆水平。所需剂量可以便利地以单个剂量施用，或作为以适当时间间隔施用的多个剂量施用，例如，作为每天一个、两个、三个、四个或更多个子剂量。多个剂量常常是需要的或要求的。举例来说，本发明的双重MEK/PI3K抑制剂可以按以下频率施用：以四天时间间隔作为每天一个剂量递送的四个剂量(q4d×4)；以三天时间间隔作为每天一个剂量递送的四个剂量(q3d×4)；以五天时间间隔每天递送的一个剂量(qd×5)；每周一个剂量持续三周(qwk3)；每天五个剂量，停药两天，并且再每天五个剂量(5/2/5)；或被确定为适于情形的任何给药方案。
本发明的方法中所用的结构式(I)或(II)的化合物可以按约0.005至约500毫克/剂、约0.05至约250毫克/剂、或约0.5至约100毫克/剂的量施用。举例来说，结构式(I)或(II)的化合物可以按每剂约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫克的量施用，包括介于0.005与500毫克之间的所有剂量。
含有结构式(I)的双重MEK/PI3K抑制剂的组合物或含有其的组合物的剂量可以为约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg、或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以为包括(但不限于)约1μg/kg的任何剂量。组合物的剂量可以为包括(但不限于)以下的任何剂量：约1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg/kg、225μg/kg、250μg/kg、275μg/kg、300μg/kg、325μg/kg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg/kg、550μg/kg、575μg/kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg。上述剂量是平均情况的例示，但可以存在更高或更低剂量是应当的个别情形，并且这类情形在本发明的范围内。在实践中，医师确定最适合于个别患者的实际给药方案，其可以随着特定患者的年龄、体重以及反应而变化。
在癌症治疗中，结构式(I)或(II)的化合物可以与化学治疗剂和/或辐射一起施用。
本发明的实施方案采用以下电磁辐射：γ辐射(10-20至10-13m)、X射线辐射(10-12至10-9m)、紫外光(10nm至400nm)、可见光(400nm至700nm)、红外辐射(700nm至1mm)以及微波辐射(1mm至30cm)。
许多癌症治疗方案当前采用由电磁辐射，例如X射线活化的辐射增敏剂。X射线活化的辐射增敏剂的实例包括(但不限于)甲硝唑(metronidazole)、米索硝唑(misonidazole)、去甲米索硝唑(desmethylmisonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、尼莫拉唑(nimorazole)、丝裂霉素C、RSU1069、SR4233、EO9、RB6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FUdR)、羟基脲、顺铂(cis-platin)，以及其治疗有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力疗法(PDT)采用可见光作为增敏剂的辐射活化剂。光动力辐射增敏剂的实例包括以下(但不限于)：血卟啉衍生物、苯并卟啉衍生物、NPe6、初卟啉锡(SnET2)、芬博瑞德-a(pheoborbide-a)、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌，以及其治疗有效的类似物和衍生物。
辐射增敏剂可以与治疗有效量的除本发明的双重MEK/PI3K抑制剂以外的一种或多种化合物联合施用，这类化合物包括(但不限于)促进辐射增敏剂并入靶细胞中的化合物、控制治疗剂、营养素和/或氧气流动至靶细胞的化合物、在有或没有额外辐射的情况下作用于肿瘤的化学治疗剂，或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效的化合物。可以与辐射增敏剂联合使用的额外治疗剂的实例包括(但不限于)5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲酰四氢叶酸、氧气、碳合气、红细胞输注、全氟化碳(例如，)、2，3-DPG、BW12C、钙通道阻断剂、己酮可可碱(pentoxifylline)、抗血管生成化合物、肼苯哒嗪(hydralazine)以及L-BSO。
化学治疗剂可以是诱导细胞凋亡的任何药理剂或化合物。药理剂或化合物可以是例如小有机分子、肽、多肽、核酸或抗体。可以使用的化学治疗剂包括(但不限于)烷基化剂、抗代谢物、激素和其拮抗剂、天然产物和其衍生物、放射性同位素、抗体以及天然产物，以及其组合。举例来说，本发明的双重MEK/PI3K抑制剂可以与以下一起施用：抗生素，诸如阿霉素和其它蒽环霉素类似物；氮芥，诸如环磷酰胺；嘧啶类似物，诸如5-氟尿嘧啶；顺铂；羟基脲；紫杉醇以及其天然和合成衍生物，等等。作为另一个实例，在混合瘤的情况下，诸如***腺癌，其中这些肿瘤包括***依赖性和***非依赖性细胞，化合物可以与亮丙瑞林(leuprolide)或戈舍瑞林(goserelin)(LH-RH的合成肽类似物)联合施用。其它抗肿瘤方案包括使用抑制剂化合物与另一种治疗模态，例如手术或辐射，在本文中也被称作“辅助抗肿瘤模态”。适用于本发明中的额外化学治疗剂包括激素和其拮抗剂、放射性同位素、抗体、天然产物以及其组合。
适用于本发明的方法中的化学治疗剂的实例列于下表中：
表1
微管影响剂干扰细胞有丝***并且在本领域中对于其细胞毒性活性是众所周知的。适用于本发明中的微管影响剂包括(但不限于)别秋水仙碱(allocolchicine)(NSC406042)、软海绵素B(halichondrinB)(NSC609395)、秋水仙碱(colchicine)(NSC757)、秋水仙碱衍生物(例如，NSC33410)、尾海兔素10(dolastatin10)(NSC376128)、美登素(maytansine)(NSC153858)、根霉素(rhizoxin)(NSC332598)、太平洋紫杉醇(NSC125973)、衍生物(例如，NSC608832)、硫代秋水仙碱(thiocolchicine)(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC83265)、硫酸长春碱(vinblastinesulfate)(NSC49842)、硫酸长春新碱(vincristinesulfate)(NSC67574)、天然和合成埃博霉素(epothilone)(包括(但不限于)埃博霉素A、埃博霉素B)、以及圆皮海绵内酯(discodermolide)(参看Service，(1996)Science，274：2009)、雌莫司汀、诺考达唑(nocodazole)、MAP4，等等。这类药剂的实例也描述于Bulinski(1997)J.CellSci.110：30553064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：10560-10564；Muhlradt(1997)CancerRes.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature397：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；以及Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812中。
可以使用的细胞生长抑制剂包括(但不限于)激素和类固醇(包括合成类似物)：17-α-乙炔基***、己烯雌酚、睾酮(testosterone)、强的松、氟***、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、睾内酯(testolactone)、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲基睾酮(methyl-testosterone)、泼尼龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、氯烯雌醚(hlorotrianisene)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(aminogluthimide)、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬(toremifene)、诺雷德(zoladex)。
其它细胞生长抑制剂是抗血管生成剂，诸如基质金属蛋白酶抑制剂；以及其它VEGF抑制剂，诸如抗VEGF抗体；以及小分子，诸如ZD6474和SU668。还可以利用抗Her2抗体。EGFR抑制剂是EKB-569(不可逆抑制剂)。还包括对EGFR和Src抑制剂具免疫特异性的抗体C225。
也适合用作细胞生长抑制剂的是(比卡鲁胺(bicalutamide)，AstraZeneca)，其促使雄激素依赖性癌瘤变成非增生性的。细胞生长抑制剂的另一个实例是抗***其抑制***依赖性乳癌的增生或生长。细胞增殖信号转导的抑制剂是细胞生长抑制剂。代表性实例包括表皮生长因子抑制剂、Her-2抑制剂、PI3抑制剂、Src激酶抑制剂以及PDGF抑制剂。
可以与本发明的双重MEK/PI3K抑制剂一起施用的额外的第二治疗剂在本领域中是众所周知的，例如，如美国专利公布2011/0053907以及美国专利公布号2011/0009405和美国专利公布号2010/0249099中所公开，这些专利公布各自以全文引用的方式并入本文中。
本发明的化合物通常与针对预定施用途径和标准医药惯例所选择的医药载剂混合施用。根据本发明使用的医药组合物以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载剂来配制，所述载剂包含有助于加工结构式(I)或(II)的化合物的赋形剂和助剂。
这些医药组合物可以例如通过常规混合、溶解、造粒、制糖衣丸、乳化、囊封、截留或冻干工艺来制造。适当配方取决于所选的施用途径。当经口施用治疗有效量的结构式(I)或(II)的化合物时，组合物通常呈片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，组合物另外可以含有固体载剂，诸如明胶或佐剂。片剂、胶囊以及粉末含有约0.01％至约95％并且优选地约1％至约50％的结构式(I)或(II)的化合物。当以液体形式施用时，可以添加液体载剂，诸如水、石油、或动物或植物来源的油。液体形式的组合物可以进一步含有生理盐水溶液、右旋糖或其它糖溶液，或二元醇。当以液体形式施用时，组合物含有约0.1％至约90％并且优选地约1％至约50％(以重量计)的结构式(I)或(II)的化合物。
当通过静脉内、经皮或皮下注射来施用治疗有效量的结构式(I)或(II)的化合物时，组合物呈无热原的、肠道外可接受的水溶液形式。充分考虑到pH、等渗性、稳定性等等，这类肠道外可接受的溶液的制备在本领域中的技术范围内。用于静脉内、经皮或皮下注射的优选组合物通常含有等渗媒剂。
结构式(I)或(II)的化合物可以容易地与本领域中所熟知的医药学上可接受的载剂组合。这类载剂能够将活性剂配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等等，用于由所治疗的患者经口摄取。用于经口使用的医药制剂可以通过以下获得：将结构式(I)或(II)的化合物添加至固体赋形剂中，任选地研磨所得混合物，并且在必要时添加适合的助剂之后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸核心。适合的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制剂。必要时，可以添加崩解剂。
可以配制结构式(I)或(II)的化合物用于通过注射肠道外施用，例如，通过弹丸注射或连续输注。用于注射的制剂可以呈单位剂型存在于例如安瓿中或多剂量容器中，其中添加防腐剂。组合物可以采用诸如于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。
用于肠道外施用的医药组合物包括呈水溶性形式的活性剂的水溶液。另外，可以将结构式(I)或(II)的化合物的悬浮液制备成适当的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可以含有适合的稳定剂或增加化合物的溶解度并且允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，本发明的组合物可以呈粉末形式用于在使用前用适合的媒剂，例如无菌的无热原水构造。
结构式(I)或(II)的化合物还可以在例如含有常规栓剂基质的经直肠组合物中配制，诸如栓剂或保留灌肠剂。除了先前所描述的配方以外，结构式(I)或(II)的化合物还可以被配制成积存制剂。这类长效配方可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射而施用。因此，举例来说，结构式(I)或(II)的化合物可以与适合的聚合或疏水材料(例如，于可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制。
特别地，结构式(I)或(II)的化合物可以经口、经颊或舌下施用，其呈含有赋形剂(诸如淀粉或乳糖)的片剂形式，或于单独的或与赋形剂混合的胶囊或胚珠中，或呈含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液形式。这类液体制剂可以用医药学上可接受的添加剂(诸如悬浮剂)制备。结构式(I)或(II)的化合物还可以肠道外注射，例如，静脉内、肌肉内、皮下或冠状动脉内。对于肠道外施用，双重MEK/PI3K抑制剂最佳地以无菌水溶液形式使用，这种水溶液可以含有其它物质，例如盐或单糖，诸如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
作为另一个实施方案，本发明包括试剂盒，其包含以有助于其用于实施本发明的方法的方式包装的一种或多种化合物或组合物。在一个简单的实施方案中，试剂盒包括本文所描述的适用于实施方法的化合物或组合物(例如，包含结构式(I)或(II)的化合物和任选的第二治疗剂的组合物)，其被包装于容器，诸如密封瓶或器皿中，其中粘贴至容器上或包括于试剂盒中的标签描述了化合物或组合物实施本发明的方法的用法。优选地，化合物或组合物被包装于单位剂型中。试剂盒可以进一步包括适合于根据预定施用途径施用组合物的装置。
先前的MEK和PI3K抑制剂具有阻碍其发展成治疗剂的特性。根据本发明的重要特征，合成结构式(I)或(II)的化合物并且作为MEK和PI3K的双重抑制剂进行评估。预期，结构式(I)或(II)的化合物比使用MEK抑制剂和PI3K抑制剂的组合疗法更有效并且毒性更小。
合成化合物
本发明的化合物是偶联或键联基于香豆素的MEK抑制剂与基于三嗪的PI3K抑制剂以获得本发明的双重MEK-PI3K抑制剂的结果。举例来说，如美国专利号7,897,792中所公开来合成基于香豆素的MEK抑制剂，这个专利以全文引用的方式并入本文中。如美国专利公布号2011/0053907、2011/0009405以及2010/0249099中所公开来合成基于三嗪的抑制剂，这些专利公布各自以全文引用的方式并入本文中。
可以使用流程I中所陈述的非限制性方法来偶联MEK和PI3K抑制剂。
流程IMEK和PI3K结合模板
流程I的三种合成方法(A、B以及C)可以用于合成本发明的双重MEK/PI3K抑制剂。方法A和B集中于设计结构类似于下文的MV3-65A的香豆素磺酰胺衍生物。在方法A中，类似物保留N-甲基磺酰胺基，因为这种类似物在细胞分析法中保留MEK与PI3K抑制。尽管磺酰胺的N-甲基化导致抑制剂效力下降3-4倍，但我们期望将6-氟-2-吡啶基结构并入MEK结合部分中以显著克服因N-甲基化所致的亲和力损失。在方法B中，具有在键联子部分中有变化的NH磺酰胺结构的类似物经过设计以通过防止稳定的5员或6员环结构形成而破坏环化。
在方法C中，使用在MEK结合基序处的(ω-卤烷基)氨基磺酰胺键联子，然而使其经酰胺键直接偶合至PI3K结合哌嗪氮。基于针对这些化合物所公布的SAR数据，在键联子中包括氨基磺酰胺基预期显著改善其MEK结合亲和力。合成需要通过用硫酰氯处理，继而与适当的氨基烷酸酯衍生物缩合来将吡啶基的伯胺基官能团转化成对应的N-氨磺酰基衍生物。在酯脱保护之后，使用类似于流程II中所描述的方法使所得酸经由酰胺键与PI3K抑制剂配体偶合。
下面说明从基于香豆素的MEK抑制剂和基于三嗪的PI3K抑制剂合成结构式(I)的双重MEK/PI3K抑制剂的非限制性方法。
用于合成双重MEK/PI3K结合配体(MV3-65A)的合成步骤以及对中间物和本发明化合物的体外MEK和PI3K结合亲和力示于以下流程II-IV中。使用先前所报道的方法进行MEK和PI3K结合基序的合成，作出额外的结构修改以实现两个配体的最终键联。修改包括(a)在MEK结合部分(MV3-61A)的3-氨基官能团处引入(3-氯丙基磺酰基)基团，以及(b)用哌嗪基置换最初的PI3K结合配体中的吗啉基以充当用于最终偶合步骤的合成把柄(MV3-42B)。PI3K结合(MV3-46A)和MEK结合(MV3-63A)基序的合成分别示于流程II和III中。使MEK结合基序MV3-61A与PI3K结合MV3-46A偶合的初始尝试未能以足够的产率提供所需产物，这归因于MV3-61A中的(3-氯丙基)侧基与磺酰胺氮的内环化以提供环状磺酰胺MV3-62A。为了防止形成环化产物，将磺酰胺NH保护成N-甲基(化合物MV3-63A；流程III)。如流程IV中所示的MV3-63A与MV3-46A的偶合以48％的产率提供所需混合配体MV3-65A，随后使其转化成盐酸盐。
PI3K结合系列(流程II)的体外结合数据对于其中吗啉被哌嗪基取代的化合物MV3-42B而言展示高度PI3K抑制(IC50＝100nM)。尽管6-硝基苯甲酰基键联子的连接(MV3-44B)导致亲和力显著下降(IC50＞μM)，但硝基转化成氨基(MV3-46A)使得结合亲和力改善10倍(IC50＜100nM)。在MEK结合系列(流程III)中，MV3-34A中3-硝基官能团的存在引起高度MEK抑制(IC50＝111nM)并且其转化成氨基(MV3-36A)导致亲和力下降＞10倍。然而，3-氯丙基磺酰基键联基团在胺处的连接使得亲和力显著改善(MV3-61A；IC50＝29.3nM)。MEK结合数据还展示，虽然磺酰胺NH基团的存在引起高度MEK抑制，但其烷基化导致抑制减少2.5至4倍。举例来说，环状磺酰胺MV3-62A和N-甲基化类似物MV3-63A的MEK抑制的IC50分别为78.2nM和120nM。最终化合物MV3-65A分别展现501nM和370nM的MEK和PI3K结合抑制值(流程IV)。
流程II合成PI3K结合药效团(MV3-46A)
*表示PI3K结合亲和力
试剂和条件：(a)吗啉、DIPEA、DCM、-78℃至室温、84.7％；(b)2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑、K2CO3、DMF、室温、85.5％；(c)哌嗪、THF、回流、75.9％；(d)O2N-(CH2)5COCl、Et3N、CHCl3、室温、92.5％；(e)HCOONH4、10％Pd-C、CH3OH、-10℃至室温、56.6％。
DIPEA-二异丙基乙胺
DCM-二氯甲烷
K2CO3-碳酸钾
DMF-二甲基甲酰胺
RT-室温
THF-四氢呋喃
CHCl3-氯仿
CH3OH-甲醇
Et3N-三乙胺
EtOH-乙醇
CH3I-碘代甲烷
Cs2CO3-碳酸铯
流程III合成MEK结合药效团(MV3-61A)
*表示MEK结合亲和力
试剂和条件：(a)3-硝基苯甲基溴、THF、0℃至室温、64.5％；(b)间苯二酚、浓H2SO4、0℃至室温、90％；(c)1.NaH、THF，2.(CH3)2NCOCl、DMAP(催化)、93％；(d)SnCl2、EtOH、回流、90％；(e)ClSO2(CH2)3Cl、赫氏碱(Hunigsbase)、DMAP、DCM、0℃至室温、85％；(f)CH3I、Cs2CO3、DMF、82.5％。
H2SO4-硫酸
NaH-氢化钠
DMAP-二甲氨基吡啶
SnCl2-氯化锡
ETOH-乙醇
流程IV
数据指示，化合物MV3-65A对所有PI3K同种型都是同等强效的，并且对包括EGFR、PKCα、ERK以及AurB的选择性组中的激酶缺乏活性(IC50＞10μM)。重要的是，观测到pERK与pAKT表达的细胞抑制。
化合物MV3-46A
用无水甲酸铵(0.8g，12.7mmol)处理硝基类似物MV3-44B(0.7g，1.25mmol)于无水甲醇(4mL)中的溶液，并且在氮气气氛下搅拌10分钟。然后使用冰-盐浴将混合物冷却至-10℃，用单份的10％钯/碳(0.21g)处理，并且在这个温度下再搅拌1小时。使混合物升温至室温并且经硅藻土过滤。将真空浓缩之后所获得的油溶解于乙酸乙酯中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水萃取并干燥(硫酸镁)。在硅胶上以含5％至20％甲醇的二氯甲烷(添加有1％氢氧化铵)的梯度对粗产物进行快速色谱法，得到215mg(32.4％)呈奶黄色非晶固体状的标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ8.32(d，1H，J＝7.6Hz)，7.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.55(t，1H，J＝53.7Hz，CHF2)，7.45-7.36(m，2H)，3.88-3.59(m，16H)，3.49(s，2H，NH2)，2.96(t，2H，J＝7.0Hz)，2.41-2.39(m，2H)，1.79-1.66(重叠m，4H)，1.51-1.48(m，2H)。HRMS(ESI+)＝530.2793；预测530.2798[M+H]+。HPLC保留时间：13.29分钟。
化合物MV3-63A
用CH3I(27.3mg，12μL，0.19mmol)、继而Cs2CO3(36mg，0.11mmol)处理ω-(3-氯丙基)磺酰胺类似物MV3-61A(27mg，0.055mmol)于无水DMF(0.5mL)中的溶液，并且在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释混合物，相继用盐水、5％碳酸钠水溶液、水洗涤，并且干燥(硫酸钠)。在硅胶上以含50％至70％EtOAc的己烷的梯度对粗产物进行快速色谱法，得到23mg(82.5％)层无色粘性油状的标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ7.61(dd，1H，J＝1.1，8.0Hz)，7.33-7.19(m，4H)，7.12-7.09(m，2H)，4.06(s，2H，苯甲基的CH2)，3.62(t，2H，J＝6.2Hz)，3.33(s，3H)，3.15(t，2H，J＝7.4Hz)，3.13(s，3H)，3.03(s，3H)，2.48(s，3H)，2.27-2.23(m，2H)。HRMS(ESI+)＝524.1614；预测524.1617[M+NH4]+。
化合物MV3-65A
将氨磺酰氯MV3-63A(16mg，0.032mmol)、MV3-46A(34mg，0.064mmol)、无水K2CO3(10mg，0.070mmol)以及碘化钠(5.3mg，0.035mmol)于无水乙腈(0.8mL)中的混合物在氮气气氛下于回流下搅拌12小时。将混合物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，用盐水(25mL)萃取并且干燥(硫酸钠)。在硅胶上以含5％至15％甲醇的二氯甲烷(添加有1％氢氧化铵)的梯度对粗产物进行快速色谱法，得到16mg(50％)呈浅黄色粘性油状的标题化合物。通过用含1当量盐酸的无水***处理并且在氮气流下浓缩至干燥，使游离碱于无水乙醇中的溶液转化成盐酸盐。1HNMR(CDCl3)：δ8.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.89(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62(d，1H，J＝9.4Hz)，7.55(t，1H，J＝53.5Hz，CHF2)，7.45-7.40(m，3H)，7.26-7.24(m，2H)，7.14-7.08(m，3H)，4.04(s，2H，苯甲基的CH2)，3.89-3.80(brm，13H)，3.70(brm，2H)，3.59(brm，2H)，3.34(s，3H)，3.25(t，2H，J＝7.3Hz)，3.12(s，3H)，3.02(s，3H)，3.00(m，1H)，2.91(m，2H)，2.49(s，3H)，2.42(t，2H，J＝6.6Hz)，2.25(m，2H)，1.81(m，2H)，1.68(m，2H)，1.47(m，2H)。HRMS(ESI+)＝1022.4114；预测1022.4129[M+Na]+。HPLC保留时间：17.89分钟。
HPLC分析条件：
柱：WatersSunfireC18；5μ，(250×4.6)mm
流动相：
A：含有0.1％三氟乙酸的去离子水
B：含有0.1％三氟乙酸的乙腈
溶剂洗脱：溶剂梯度以1ml/min的流动速率经过25分钟从10％B增至90％B，其中在254和280nm下进行UV吸光度监测。
双重MEK/PI3K抑制剂的MEK结合药效团的额外实施方案在流程IV中说明。
流程VMEK结合药效团的SAR
在流程V中，用2-吡啶基环置换苯基环使MEK抑制增强10倍，并且在磺酰胺的邻位额外引入氟原子使得抑制进一步改善6倍。此外，在苯并吡喃环的7位处的N，N-二甲基氨基甲酸酯基在所评估的取代基当中提供最佳MEK抑制。具有氨基甲酸酯基取代基作为MEK结合模板的6-氟-2-吡啶基香豆素核心结构是进一步研究的主题。
如流程VI中所示，使用标准文献程序从可商购的2-氯-3-氟-4-(羟甲基)吡啶进行6-氟-2-吡啶基香豆素中间物的合成。
流程VI合成关键的6-氟-2-吡啶基香豆素中间物
试剂和条件：(a)二苯甲胺、热；(b)CH3SO2Cl、吡啶、DCM、0℃至室温；(c)乙酰乙酸乙酯钠盐、THF、0℃至室温；(d)间苯二酚、浓H2SO4、0℃至室温；(e)(CH2)3NCOCl、DMAP(催化)、THF；(f)20％Pd(OH)2、HCOONH4、CH3OH、回流。
结构式(I)的化合物共同靶向MEK和PI3K，其预期对KRAS突变体和野生型与突变型BRAF协同起作用，从而提供一类新的抗癌疗法。
可以用于本发明的方法中的结构式(I)的额外化合物包括以下作为双重MEK/PI3K抑制剂的MEK抑制剂药效团：
在另一个实施方案中，本发明的双重MEK/PI3K抑制剂具有结构式(III)，并且可以用于本发明的方法中：
其中D为I、HC≡C-；E为O、NH或NCH3；
K为并且
t＝3-7；r＝1-3；s＝4-6r＝1-3；s＝4-6
R10为H、-CH2OH或-N(Rf)2，其中Rf独立地为氢或C1-6烷基。
结构式(III)的化合物的合成由以下合成流程(VII)和(VIII)说明。
流程VII
试剂和条件：(a)1.三氟乙酸五氟苯酯、吡啶、DMF、室温；2.NH2OCH2CH2NH(tBoc)、DIPEA、DMF；(b)1.0MHCl、Et2O、室温；(c)BrCOCH2Br、Et3N、DCM、0℃；(d)化合物MV3-46A、NaI、K2CO3、CH3CN、回流。
流程VIII
试剂和条件：(a)BrCOCH2Br、Et3N、DCM、0℃；(b)化合物3、Nal、K2CO3、CH3CN、回流。
含有类似于结构式III的MEK抑制剂药效团的MEK抑制剂药效团的额外化合物包括：
含有MV3-172B和MV3-183A药效团的本发明的双重MEK/PI3K抑制剂如流程IX和X中所说明来制备。MV3-172B和MV3-183A如S.D.Barrett等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，18，6501-6504(2008)中所公开来制备。这些化合物也适用于本发明的方法中。
流程IX
试剂和条件：(a)t-Bu-Si(Ph)2Cl、Et3N、DMAP、CH2Cl2、室温；(b)MsCl、Et3N、CH2Cl2、室温；(c)化合物MV3-46A、NaI、K2CO3、CH3CN、回流；(d)TBAF、CH2Cl2、室温。
流程X
实验
本发明化合物的PI3K脂质激酶活性的定量是使用来自InVitrogen(Wisconsin，USA)的基于荧光的AdaptaTMTR-FRET分析法用纯化的酶来确定。本发明化合物的MEK1激酶活性的定量是使用来自InVitrogen(Wisconsin，USA)的置换结合分析法(Tracer236)用纯化的酶来确定。在用不同剂量的测试化合物处理1小时的经过培养的Panc-1细胞中进行细胞筛选。通过免疫印迹法使用来自CellSignalingTechnology的磷酸化特异性抗体(pAKT[Ser473]和pERK1/2[Thr202/Tyr204])来评估对pERK和pAKT表达的影响。
生物数据
MEK1克隆、表达以及纯化.编码人类MEK1的可结晶构建体(残基35-393)的人类cDNA获自GeneArt并且经由PCR修饰。将构建体亚克隆至接合非依赖性克隆平台中用于高通量表达优化研究(Brown等，2011)。如先前所描述(Ohren等2004；Fischmann等2009)使杆状病毒感染的昆虫细胞生长、收集并纯化。
体外生物化学和基于细胞的分析法.使用来自Invitrogen(Wisconsin，USA)的基于荧光的AdaptaTMTR-FRET分析法用纯化的酶进行PI3K脂质激酶活性的检测。使用来自Invitrogen(Wisconsin，USA)的置换结合分析法(Tracer236)用纯化的酶进行MEK1激酶活性的检测。针对由Invitrogen(Wisconsin，USA)提供的激酶筛选组进行脱靶激酶活性的评估。
在达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco′sModifiedEagle′sMedium，DMEM)和10％FBS中培养细胞，并且在含5％CO2的37℃孵育箱中生长。将细胞以3×105个细胞/孔涂于6孔板中，并且第二天在37℃下处理1小时。在50mMTris、1％NP-40、150mMNaCl、10％甘油、1mMEDTA中用1×蛋白酶抑制剂(complete；RocheAppliedScience)和磷酸酶抑制剂(PhosSTOP；RocheAppliedScience)使细胞裂解。用Dc蛋白质分析试剂盒(BioRad)测定蛋白质浓度。通过SDS-PAGE解析蛋白质并且转移至硝酸纤维素膜。使来自CellSignalingTechnology的一级抗体(p-Akt(Ser473)、p-ERK-1/2(Thr202/Tyr204))在4℃下结合过夜，并且以1∶1000至1∶2000的稀释度使用。在TBS-Tween中洗涤之后，将膜与1∶10,000稀释的辣根过氧化物酶偶联的二级抗体一起孵育1小时。用TBS-Tween洗涤膜并且与增强的化学发光试剂(GEHealthcare)一起孵育1分钟，随后进行胶片曝光。
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Claims (46)

1.一种化合物，其具有以下结构：
其中Z为杂芳基或RaRbNCO-；
Y1和Y2独立地为N或CRc；
Y3和Y4相同或不同地各自为CRd；
X1、X2以及X3独立地为N或CR3，其中X1、X2以及X3中的至少一者为N；
A为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L′为J-(CH2)n-K，其中n为整数3、4、5、6、7、8或9，J-(CH2)m-N(R7)-(CH2)p-K，其中m和p独立地为整数0、1、2、3、4、5或6，并且R7为H、甲基、乙基、丙基或丁基，
(CH2O)1、(CH2CH2O)1，其中l为5、6、7、8或9，
-(NHCHRC(＝O)-)q，其中R独立地为氨基酸残基，并且q为整数3、4、5、6、7、8或9；
J和K独立地为-C(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2-或-CH2-；
R1为任选地经C1-4酰基取代的氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-7烯基、氨甲酰基或C2-7炔基；
R2为任选地经卤基、OH、C1-6C(＝O)Ra或CH2OC1-6烷基取代的C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地为氢或C1-6烷基，或R4和R5与其所结合的碳一起形成C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
R6独立地为氰基、卤基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-C(NRe)N(Re)2、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)N(Re)2、-OC(＝NRe)N(Re)2、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)N(Re)2、-OS(O)2N(Re)2、-N(Re)2、-NReC(O)Re、-NReC(O)N(Re)2、-NReC(＝NRe)N(Re)2、-NReS(O)Re、-NReS(O)2Re、-NReS(O)N(Re)2、-NReS(O)2N(Re)2、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)N(Re)2或-S(O)2N(Re)2，其中q为0、1、2或3；
Ra和Rb独立地为任选地经选自由氰基、卤基、羟基、C1-6烷氧基以及-N(Rf)2组成的群组的取代基取代的氢、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C1-6烷基，或Ra和Rb与其所连接的氮一起形成杂环基环；
Rc为氢、卤基、C1-6烷基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或-N(Rg)2；
Rd为氢、卤基或C1-6烷基；
Re独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
Rf独立地为氢或C1-6烷基；并且
Rg独立地为氢或C1-4酰基；
或其医药学上可接受的盐。
2.一种化合物，其具有以下结构
其中Z为杂芳基或RaRbNCO-；
Y1和Y2独立地为N或CRc；
Y3和Y4相同或不同地各自为CRd；
X1、X2以及X3独立地为N或CR3，其中X1、X2以及X3中的至少一者为N；
A为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L为(CH2)n，其中n为整数3、4、5、6、7、8或9，
(CH2)m-NH-(CH2)p，其中m和p独立地为整数0、1、2、3、4、5或6，
(CH2O)1或(CH2CH2O)1，其中l为5、6、7、8或9；
R1为任选地经C1-4酰基取代的氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-7烯基、氨甲酰基或C2-7炔基；
R2为任选地经卤基、OH、C1-6C(＝O)Ra或CH2OC1-6烷基取代的C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地为氢或C1-6烷基，或R4和R5与其所结合的碳一起形成C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
R6独立地为氰基、卤基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-C(NRe)N(Re)2、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)N(Re)2、-OC(＝NRe)N(Re)2、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)N(Re)2、-OS(O)2N(Re)2、-N(Re)2、-NReC(O)Re、-NReC(O)N(Re)2、-NReC(＝NRe)N(Re)2、-NReS(O)Re、-NReS(O)2Re、-NReS(O)N(Re)2、-NReS(O)2N(Re)2、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)N(Re)2或-S(O)2N(Re)2，其中q为0、1、2或3；
Ra和Rb独立地为任选地经选自由氰基、卤基、羟基、C1-6烷氧基以及-N(Rf)2组成的群组的取代基取代的氢、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C1-6烷基，或Ra和Rb与其所连接的氮一起形成杂环基环；
Rc为氢、卤基、C1-6烷基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或-N(Rg)2；
Rd为氢、卤基或C1-6烷基；
Re独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
Rf独立地为氢或C1-6烷基；并且
Rg独立地为氢或C1-4酰基；
或其医药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中X1、X2以及X3中的每一者为N。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述A环为杂芳基。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述A环选自由以下组成的群组：
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述A环选自由以下组成的群组：
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述A环任选地经以下一者或多者取代：-OH、-OCH3、-NH2、-CH2-OH、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHC1-3烷基、-NH-C(＝O)C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基或卤代C1-6烷基。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述A环为苯并咪唑基。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述A环经卤代C1-6烷基取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述卤代C1-6烷基为-CHF2。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L为-(CH2)2，3-NH-(CH2)2-5-或-(CH2)5-9-。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z为-C(＝O)NRaRb、2-N-甲基咪唑基、2-嘧啶基、2-噻唑基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并噻唑基、
13.如权利要求12所述的化合物，其中Z为C(＝O)N(CH3)2。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为H或C1-6烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R3为H-、CH3-或CH3CH2-。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y1和Y2各自为CRc并且Y3和Y4各自为CRd。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中为各自任选地经取代的
18.如权利要求17所述的化合物，其中所述环经卤基取代。
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述卤基为氟。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L为-(CH2)3-NH-(CH2)5-或-(CH2)9-。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为CH3、F、Cl、I、CN或C(＝O)NH2。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为CH3、CH2CH3、CH2F、CH2Br、CH2CH2OH、CH2CH(CH3)OH、CH2C(＝O)CH3、CH2C(＝O)OCH3、CH2C(＝O)OH、CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)N(CH3)2或CH2OCH3。
24.如权利要求2所述的化合物，其具有以下结构
25.一种组合物，其包含(a)如权利要求1或2所述的化合物，(b)适用于治疗其中MEK和/或PI3K的抑制提供益处的疾病或病状的第二治疗剂，以及(c)任选的赋形剂和/或医药学上可接受的载剂。
26.如权利要求25所述的组合物，其中所述第二治疗剂包含适用于治疗癌症的化学治疗剂。
27.一种医药组合物，其包含如权利要求1或2所述的化合物和医药学上可接受的载剂或媒剂。
28.一种治疗其中MEK和/或PI3K的抑制提供益处的疾病或病状的方法，其包括将治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物施用于有需要的个体。
29.如权利要求28所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的适用于治疗所述疾病或病状的第二治疗剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中如权利要求1或2所述的化合物和所述第二治疗剂同时施用。
31.如权利要求29所述的方法，其中如权利要求1或2所述的化合物和所述第二治疗剂单独施用。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述疾病或病状选自段落[0169]中所公开的疾病和病状。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病状是癌症。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述癌症选自本文的段落[0166]至[0168]中所公开的癌症。
35.如权利要求29所述的方法，其中所述疾病是癌症并且所述第二治疗剂是手术、化学治疗剂以及辐射中的一者或多者。
36.如权利要求29所述的方法，其中所述疾病是癌症并且所述第二治疗剂选自段落[0182]至[0188]中所公开的药剂。
37.如权利要求29所述的方法，其中所述第二治疗剂包含辐射，并且所述辐射任选地与本文的段落[0179]至[0181]中所公开的辐射增敏剂和/或治疗剂联合施用。
38.如权利要求29所述的方法，其中如权利要求1或2所述的化合物和所述第二治疗剂从单一组合物施用。
39.如权利要求29所述的方法，其中如权利要求1或2所述的化合物和所述第二治疗剂从单独的组合物施用。
40.如权利要求25所述的方法，其中如权利要求1或2所述的化合物在所述第二治疗剂之前施用。
41.如权利要求25所述的方法，其中如权利要求1或2所述的化合物在所述第二治疗剂之后施用。
42.如权利要求1所述的化合物，其中
具有以下结构
43.一种化合物，其具有以下结构：
其中D为I、HC≡C-；E为O、NH或NCH3；
K为并且
t＝3-7；r＝1-3；s＝4-6r＝1-3；s＝4-6
R10为H、-CH2OH或-N(Rf)2，其中Rf独立地为氢或C1-6烷基。
44.如权利要求43所述的化合物，其中R10为H。
45.如权利要求43所述的化合物，其中R10为-CH2OH。
46.如权利要求43所述的化合物，其中D为I。
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