JP5346345B2 - Aktタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類 - Google Patents
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Description
タンパク質キナーゼ(PK)は、ATPから末端(ガンマ)リン酸の移行によって、タンパク質の、チロシン、セリンおよびトレオニン残基上におけるヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル変換経路を介して、これらの酵素は、細胞成長、分化および増殖を調節する、すなわち、細胞寿命の事実上すべての態様は、何らかの形でPK活性に依存する(Hardie,G.and Hanks,S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.I and II,Academic Press,San Diego,CA)。さらに、異常なPK活性は、乾癬のような比較的生命を脅かさない疾患から膠芽細胞腫(脳腫瘍)のような極めて悪性の疾患にわたる多数の障害に関連している。タンパク質キナーゼは、治療的調節のための重要な標的クラスである(Cohen,P.(2002)Nature Rev.Drug Discovery 1:309)。
一般式Iを有する化合物、
例えば、本発明は以下を提供する:
(項目1)
式Iの化合物、
およびその塩であって、式中、
R 1 は、1つのOH置換を有するC 1 −C 6 アルキルであり、
R 2 は、水素またはFであり、
R 3 は、ClまたはCF 3 である、化合物およびその塩。
(項目2)
式IIの構造を有する、項目1に記載の化合物
。
(項目3)
R 1 が、1つのOH置換を有するC 4 アルキルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、−CH 2 C(CH 3 ) 2 OHである、項目1から3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、−C(CH 3 ) 2 CH 2 OHである、項目1から3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R 2 が、水素である、項目1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R 2 が、Fである、項目1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
R 3 が、Clである、項目1から7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R 3 が、CF 3 である、項目1から7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
R 2 が水素であり、R 3 がClである、項目1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
R 2 がFであり、R 3 がCF 3 である、項目1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R 2 が水素であり、R 3 がClである、項目4に記載の化合物。
(項目13)
R 2 が水素であり、R 3 がClである、項目5に記載の化合物。
(項目14)
R 2 がFであり、R 3 がCF 3 である、項目5に記載の化合物。
(項目15)
以下の構造より選択される化合物
。
(項目16)
以下の構造を有する、項目15に記載の化合物
。
(項目17)
以下の構造を有する、項目15に記載の化合物
。
(項目18)
以下の構造を有する、項目15に記載の化合物
。
(項目19)
(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン。
(項目20)
(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−l−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−l−イル)プロパン−1−オン。
(項目21)
(S)−2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン。
(項目22)
項目1から21に記載の化合物を含む医薬組成物。
(項目23)
哺乳動物において、AKT媒介疾患もしくは障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の項目1から21に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目24)
前記疾患もしくは障害が、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科、もしくは皮膚科疾患または障害である、項目23に記載の方法。
(項目25)
哺乳動物において、AKTタンパク質キナーゼの産生を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の項目1から21に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目26)
哺乳動物において、AKTタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを、項目1から21に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
(項目27)
AKTタンパク質キナーゼ媒介病状の治療における、薬剤として使用するための項目1から21に記載の化合物。
(項目28)
療法のための薬剤の製造における、項目1から21に記載の化合物の使用。
(項目29)
過剰増殖性疾患の治療における、項目1から21に記載の化合物の使用。
(項目30)
癌の治療における、項目1から21に記載の化合物の使用。
(項目31)
AKTタンパク質キナーゼ媒介病状を治療するためのキットであって、項目1から21に記載の化合物を含む第1の医薬組成物を含む、キット。
(項目32)
使用説明書をさらに含む、項目31に記載のキット。
本明細書において使用する「ひとつの(a)」という用語は、1つもしくは複数を意味する。
式Iの本発明化合物は、AKTタンパク質キナーゼを阻害するために有用である。このような化合物は、AKTタンパク質キナーゼシグナル伝達経路ならびにチロシンおよびセリン/トレオニンキナーゼ受容体経路の阻害により治療され得る疾患に対する治療剤として実用的である。
本発明の化合物は、化学分野において周知の、特に、本明細書に含まれる説明を考慮に入れたものに類似のプロセスを含む、合成経路により合成され得る。出発材料は、概して、Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)のような商業的供給元より入手可能であり、または、当業者には周知の方法を用いて容易に調製される(例えば、Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1−19,Wiley,N.Y.(1967−1999 ed.)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer−Verlag,Berlinに一般的に説明される(追加を含む)方法により調製される)。
式Iの化合物を調製するための合成方法のあらゆる方法において、その合成方法は、互いに、および/または出発材料から反応生成物を分離するために有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当技術分野においてよく見られる技法により所望の均質度に分離および/または精製される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、例えば、逆相および正常相;サイズ排除;イオン交換;高、中および低圧液体クロマトグラフィ方法および装置;小規模分析;擬似移動床法(SMB)および分取薄または厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィを含めた複数の方法を含むことができる。
本発明の化合物は、AKTタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン/トレオニンキナーゼ、および/または二重特異性キナーゼの調節もしくは制御により媒介される疾患もしくは障害を治療するための予防もしくは治療剤として使用することができる。本発明の方法により治療され得るAKTタンパク質キナーゼ媒介病状としては、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科、もしくは皮膚科疾患および障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、下記のような1つもしくは複数の追加の薬物と併用して、使用することができる。第2の薬物の用量は、臨床的に採用された用量に基づいて適切に選択することができる。本発明の化合物と第2の薬物の割合は、投与被験体、投与経路、標的疾患、臨床的病状、組み合わせ、および他の要因により、適切に決定することができる。投与被験体がヒトである場合、例えば、第2の薬物は、本発明の化合物の1重量部あたり0.01〜100重量部の量で使用され得る。
本発明の化合物は、治療すべき病状に適切ないかなる経路によっても投与することができる。好適な経路は、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、クモ膜下内および硬膜外を含む)、経皮、直腸、鼻、局所(口腔および舌下を含む)、膣、腹腔内、肺内および鼻腔内を含む。好ましい経路は、例えば、受容者の病状により変化し得る。当該化合物を経口投与する場合、それは、薬剤として許容可能な担体または賦形剤とともに丸剤、カプセル、錠剤等として製剤化することができる。化合物を非経口投与する場合、それは、下に詳述されるように、薬剤として許容可能な非経口ビヒクルを用いて、単位用量注射形態に製剤化することができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療上の処置(予防的治療を含む)のために本発明の化合物を使用するために、それは、通常、標準の薬学の慣行に従って医薬組成物として製剤化される。本発明の本態様により、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、医薬組成物は、薬剤として許容可能な希釈剤または担体を伴って式Iの化合物を含む。
本発明の別の実施形態において、上記の障害の治療に有用な材料を含有する、製造製品、つまり「キット」を提供する。一実施形態において、該キットは、本発明の化合物を含む容器を含む。好適な容器は、例えば、瓶、バイアル、注射器、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラスまたはプラスチックのような多種多様の材料から形成され得る。該容器は、病状を治療するために有効な本発明の化合物またはその製剤を保持し得、滅菌アクセスポート(例えば、該容器は、皮下用注射針により穿孔可能なストッパ付きの静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る)を有し得る。
AKT−1キナーゼアッセイ
本発明に記載の化合物の活性は、以下のキナーゼアッセイにより判定され得るが、該キナーゼアッセイは、市販のIMAPキットを用いる蛍光偏光により、全長ヒト組み換え活性AKT−1による蛍光標識されたペプチドのリン酸化を測定する。
本発明を例示するために、以下の実施例を含む。しかしながら、本実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実践する方法を示唆することのみを意図することを理解するべきである。当業者は、記載の化学反応は、式Iのいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合し得、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であると見なされることを認識する。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成を、当業者には明らかな修正(例えば、干渉基を適切に保護すること、記載されるもの以外の当技術分野において既知の他の好適な試薬を利用すること、および/または反応条件の通常の修正を行なうこと)により、成功裏に実行し得る。代替として、本明細書に開示される、または当技術分野において既知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識される。
ステップ1:メチル2−(4−クロロフェニル)アセテート(36.7g、199mmol)およびパラホルムアルデヒド(6.27g、209mmol)を、DMSO(400mL)中に溶解/懸濁し、NaOMe(537mg、9.94mmol)で処理した。混合物を、室温で2時間撹拌し、その時点で、粗物のTLC分析によって判定されるように反応が完了した。該反応物を、氷冷水(700mL、エマルション)に注ぎ、1M HCl溶液の添加により中和した。水層を、酢酸エチル(3×)で抽出し、有機物を合わせた。有機層を、水(2×)、食塩水(1×)で洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油として粗生成物を得た。残渣物を、シリカゲルを備える大型フリットフィルタに充填し、9:1 ヘキサン:酢酸エチル、次いで1:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶出して、油として、メチル2−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロパノエートを得た(39.4g、92%).
ステップ2:メチル2−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロパノエート(39.4g、184mmol)を、DCM(500mL)中に溶解し、TEA(64.0mL、459mmol)で処理した。該溶液を0℃まで冷却した。次いで、該溶液を、MsCl(15.6mL、202mmol)でゆっくりと処理し、30分間撹拌した。該溶液を1N HCl溶液で分け、水層を一旦DCM中に抽出した。混合した有機層を、1N HCl溶液でもう1度洗浄し、分離し、希釈したNaHCO3溶液で洗浄し、分離した。該有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油を得、これを、シリカゲルのプラグを備える大型フリットフィルタにロードし、9:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶出して、油として、メチル2−(4−クロロフェニル)アクリレートを得た(30.8g、85%)。
実施例2
1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールの代わりに、2−アミノ−2−メチルプロパン−l−オールを使用して、(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オンを、実施例1に説明する手順に従って調製した。1H NMR(CDCl3,500MHz) δ8.42(s,1H)、7.39(d,J=8.6Hz,2H)、7.33(d,J=8.6Hz,2H)、4.82(m,1H)、4.37(m,1H)、4.31(m,2H)、4.07(m,1H)、3.77(m,2H)、3.68−3.43(m,6H)、1.97−1.89(m,2H)、1.04(s,3H)、1.03(s,3H)、0.88(d,3H)。LCMS M+1 488.2。
メチル2−(4−クロロフェニル)アセテートの代わりに、メチル2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)アセテートを使用して、(S)−2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−(4((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オンを、実施例1に説明する手順に従って調製した。1HNMR(CDCl3,500MHz) δ8.58(s,1H)、7.86(t,J=7.9Hz,1H)、7.50(d,J=8.5Hz,1H)、7.37(d,J=7.9Hz,1H)、5.04(m,1H)、4.50(m,2H)、3.93(m,2H)、3.07(m,2H)、2.01(m,2H)、1.23(s,3H)、1.22(s,3H)、1.06(d,3H)。LCMS M+1 540.3。
Claims (33)
- R1が、1つのOH置換を有するC4アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、−CH2C(CH3)2OHである、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−C(CH3)2CH2OHである、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、Fである、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、Clである、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、CF3である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素であり、R3がClである、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がFであり、R3がCF3である、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素であり、R3がClである、請求項4に記載の化合物。
- R2が水素であり、R3がClである、請求項5に記載の化合物。
- R2がFであり、R3がCF3である、請求項5に記載の化合物。
- (S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン。
- (S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−l−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−l−イル)プロパン−1−オン。
- (S)−2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン。
- 請求項1から21に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 哺乳動物において、AKT媒介疾患もしくは障害を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1から21に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記疾患もしくは障害が、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科、もしくは皮膚科疾患または障害である、請求項23に記載の組成物。
- 哺乳動物において、AKTタンパク質キナーゼの産生を阻害するための組成物であって、有効量の請求項1から21に記載の化合物を含む、組成物。
- 哺乳動物において、AKTタンパク質キナーゼの活性を阻害するための組成物であって、請求項1から21に記載の化合物を含む、組成物。
- AKTタンパク質キナーゼ媒介病状の治療における、薬剤として使用するための組成物であって、請求項1から21に記載の化合物を含む、組成物。
- 療法のための薬剤の製造における、請求項1から21に記載の化合物の使用。
- 過剰増殖性疾患の治療のための組成物であって、請求項1から21に記載の化合物を含む、組成物。
- 癌の治療のための組成物であって、請求項1から21に記載の化合物を含む、組成物。
- AKTタンパク質キナーゼ媒介病状を治療するためのキットであって、請求項1から21に記載の化合物を含む第1の医薬組成物を含む、キット。
- 使用説明書をさらに含む、請求項31に記載のキット。
- 療法のための組成物であって、請求項1から21に記載の化合物を含む、組成物。
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