KR20120099219A - 조합물 - Google Patents

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KR20120099219A
KR20120099219A KR1020127010303A KR20127010303A KR20120099219A KR 20120099219 A KR20120099219 A KR 20120099219A KR 1020127010303 A KR1020127010303 A KR 1020127010303A KR 20127010303 A KR20127010303 A KR 20127010303A KR 20120099219 A KR20120099219 A KR 20120099219A
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토나 길머
라케쉬 쿠마르
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샤논 레내 모리스
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글락소스미스클라인 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 인간에서의 암의 치료 방법 및 그러한 치료에 유용한 제약 조합물에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

조합물 {COMBINATION}
본 발명은 포유동물에서 암을 치료하는 방법, 및 이러한 치료에 유용한 조합물에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 MEK 억제제: N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 Akt 억제제: N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 신규한 조합물, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 암의 치료에서 이러한 조합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
암을 비롯한 과증식성 장애의 효과적 치료는 종양학 분야에서 지속적인 목표이다. 일반적으로, 암은 세포 분열, 분화, 및 아폽토시스성 세포 사멸을 제어하는 정상적인 과정의 조절이상에 의해 초래된다. 아폽토시스 (예정된 세포 사멸)는 배아 발생 및 다양한 질병, 예컨대, 퇴행성 신경 질환, 심혈관 질환 및 암의 발병기전에서 필수적인 역할을 수행한다. 아폽토시스의 키나제 조절이 관련된 가장 많이 연구된 경로 중 하나는, 세포 표면의 성장 인자 수용체로부터 핵으로의 세포 신호전달이다 (문헌 [Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993]).
세포외 성장 인자에 의해 활성화된 수용체 티로신 키나제 (RTK)는 세포내 단백질을 세포 막으로 동원하여, 암에서 통상 과활성화되는 주요한 신호-전달 구성요소를 활성화시킨다. 이에는 포스포이노시티드 3-키나제 (이후 PI3K로 지칭됨) 및 구아노신 트리포스페이트 (GTP)-결합 단백질 RAS가 포함된다.
PI3K 단백질 패밀리는 특히 그의 키나제 도메인 내에서 서열 상동성을 공유하는 15개의 구성원으로 이루어지나, 이들은 구별되는 기질 특이성 및 조절 모드를 가진다 (문헌 [Vivanco & Sawyers. Nat. Rev. Cancer, 2002.2:489-501]). 클래스 I PI3-키나제는 3 위치에 포스파티딜이노시톨 (PtdIns)로 공지된 이노시톨-함유 지질을 인산화시킨다. 클래스 I 패밀리 구성원의 1차 기질 PtdIns-4,5-P2 (PIP2)는 이러한 키나제에 의해 PtdIns-3,4,5-P3 (PIP3)으로 전환된다. PIP3은 플렉스트린 상동성 도메인을 함유하는 단백질을 세포막으로 동원하여 활성화되게 하는, 결정적인 제2 메신저이다. 이러한 단백질 중 가장 많이 연구된 것은 세포 생존, 성장 및 증식을 촉진하는 AKT이다. AKT 신호전달은 PI3K 활성화에 의해 조절될 수 있다. 세 AKT 유전자 패밀리 구성원, AKT1, AKT2 및 AKT3은 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제를 코딩하며, 이는 활성화시 세포질 및 핵으로 이동하여 mTOR (TORC1)을 비롯한 여러 기질을 인산화시킨다.
PI3K-AKT 경로는 인간 암에서 가장 통상적으로 활성화되어 있는 경로 중 하나이다. 종양형성 및 종양 진행에서 이러한 경로의 기능 및 중요성은 잘 확립되어 있다 (문헌 [Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18: 77-82]). 따라서, 종양에서 PI3K/AKT 신호전달의 조절이상은 무제한 재생 능력 및 아폽토시스의 회피를 포함한 악성종양의 여러 특징을 나타내는 세포 표현형에 기여한다 (문헌 [Hanahan & Weinberg, Cell. 2000. 100:57-70]). 여러 생식세포 및 체세포 유전자 변형은 이러한 경로를 활성화시킬 수 있다. PI3K/AKT 신호전달 경로의 체세포 활성화는 (촉매적 p110α 키나제 서브유닛을 코딩하는) PI3KCA에서 돌연변이를 활성화시켜, 또는 종양 억제 유전자 PTEN (PI3K의 음성 조절자)의 기능상실 돌연변이, 결실 (deletion) 또는 프로모터 메틸화 침묵 (문헌 [Vivanco & Sawyers. Nat. Rev. Cancer. 2002. 2:489-501])을 통해 가장 흔하게 발생한다. 보다 드물게는, PI3K 독립적 막 동원을 야기하는 AKT1의 활성화 돌연변이도 또한 유방암, 난소암 및 대장암에서 확인되었다 (문헌 [Carpten et al . Nature. 2007. 448:439-44]).
미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제/세포외 신호-조절 키나제 (ERK) 키나제 (이후 MEK로 지칭됨)는 여러 세포 과정의 조절에 관여하는 것으로 공지되어 있다. Raf 패밀리 (B-Raf, C-Raf 등)는 MEK 패밀리 (MEK-1, MEK-2 등)를 활성화시키고, MEK 패밀리는 ERK 패밀리 (ERK-1 및 ERK-2)를 활성화시킨다. 넓게 보면, RAF/MEK/ERK 경로의 신호전달 활성은 mRNA 번역을 제어한다. 이는 세포 주기와 관련된 유전자를 포함한다. 따라서, 이러한 경로의 과활성화는 제어되지 않은 세포 증식을 야기할 수 있다. ERK 과활성화에 의한 RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상은 모든 인간 악성종양의 대략 30%에서 보여진다 (문헌 [Allen, LF, et al . Semin. Oncol. 2003. 30(5 Suppl 16):105-16]). PI3K/AKT 및 RAF/MEK/ERK 둘 다를 통해 신호전달할 수 있는 RAS는 모든 암의 15%에서 돌연변이된 발암 단백질을 가진다 (문헌 [Davies, H. et al . Nature. 2002. 417:949-54]). 또한, BRAF 돌연변이의 활성화는 특정 종양 유형 (예, 흑색종)에서 높은 빈도로 확인되었다 (문헌 [Davies, H. et al . Nature. 2002. 417:949-54]). MEK 자체에서 돌연변이를 활성화시키는 것은 인간 암에서 빈번히 나타나지 않으나, MEK의 ERK 경로에서의 중추적인 역할에 기인하여 MEK는 인간 암의 치료의 중요한 약물 표적인 것으로 생각된다. 또한, MEK 억제 활성은 ERK1/2 활성의 억제를 효과적으로 유도하고 세포 증식을 억제하며 (문헌 [The Journal of Biological Chemistry, vol. 276, No. 4, pp. 2686-2692, 2001]), 그 화합물은 종양 발생 및/또는 암과 같은 바람직하지 않은 세포 증식에 의해 야기되는 질환에 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
이러한 관찰은 PI3K/Akt 경로가 종양형성 및/또는 암에서 세포 생존 또는 아폽토시스를 조절하는데 중요한 역할을 수행하는 것을 증명한다.
이러한 관찰은 RAF/MEK/ERK 경로가 종양형성 및/또는 암에서 세포 생존 또는 아폽토시스를 조절하는데 중요한 역할을 수행하는 것을 증명한다.
이는 암의 영향으로 고생하는 개체에 대한 보다 효과적이고/이거나 증강된 치료를 제공하는 신규한 요법을 제공하는데 유용할 것이다.
발명의 개요
본 발명의 한 실시양태는
(i) 하기 구조식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
(ii) 하기 구조식 II의 화합물:
<화학식 II>
Figure pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 적합하게는 디메틸 술폭시드 용매화물, 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 적합하게는 디메틸 술폭시드 용매화물, 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
여기서 상기 조합물은 특정 기간 이내에 투여되며,
상기 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인
암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 적합하게는 디메틸 술폭시드 용매화물, 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
여기서 상기 조합물의 화합물은 순차적으로 투여되는 것인
암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
도 - 1 도 1은 MDA-MB-175-VII, BT474-J4 및 JIMT-1에 있어서의 세포 성장 억제-용량 반응 곡선을 나타낸다.
도 - 2 도 2는 SCID 마우스에서 성장하는 KRAS 돌연변이 종양 이종이식편에 대한 화합물 A와 B의 조합물 및 단독요법의 효과를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 항증식성 활성을 나타내는 조합물에 관한 것이다. 적합하게는, 상기 방법은, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 적합하게는 디메틸 술폭시드 용매화물 (이후 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 적합하게는 디메틸 술폭시드 용매화물이고, 이는 하기 구조식 I로 표시되는 화합물임:
<화학식 I>
Figure pct00003
)
및
N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (이후 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 이는 구조식 II로 표시되는 화합물임:
<화학식 II>
Figure pct00004
)
을 공동-투여하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화합물 A는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물과 함께, 국제 출원일이 2005년 6월 10일이고, 국제 공보 번호가 WO 2005/121142이고, 국제 공개일이 2005년 12월 22일인 국제 출원 번호 PCT/JP2005/011082 (이의 전문은 본원에 참고로 포함됨)에, 특히 암의 치료에서, MEK 활성의 억제제로서 유용한 것으로 개시되고 청구되었으며, 화합물 A는 실시예 4-1의 화합물이다. 화합물 A는 국제 출원 번호 PCT/JP2005/011082에 기재된 대로 제조할 수 있다. 화합물 A는 2006년 1월 19일 공개된 미국 특허 공개공보 번호 US 2006/0014768 (이의 전문은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 대로 제조할 수 있다.
적합하게는, 화합물 A는 디메틸 술폭시드 용매화물 형태이다. 적합하게는, 화합물 A는 나트륨 염의 형태이다. 적합하게는, 화합물 A는 다음으로부터 선택되는 용매화물 형태이다: 수화물, 아세트산, 에탄올, 니트로메탄, 클로로벤젠, 1-펜탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 및 3-메틸-1-부탄올. 이러한 용매화물 및 염 형태는 국제 출원 번호 PCT/JP2005/011082 또는 미국 특허 공개공보 번호 US 2006/0014768의 기재내용으로부터 당업자가 제조할 수 있다.
화합물 B는 그의 제약상 허용되는 염과 함께, 국제 출원일이 2008년 2월 7일이고, 국제 공보 번호가 WO 2008/098104이고, 국제 공개일이 2008년 8월 14일인 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269 (이의 전문은 본원에 참고로 포함됨)에, 특히 암의 치료에서, AKT 활성의 억제제로서 유용한 것으로 개시되고 청구되었으며, 화합물 B는 실시예 224의 화합물이다. 화합물 B는 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269에 기재된 대로 제조할 수 있다.
본 발명의 조합물의 치료 유효량의 투여는, 조합물이 구성요소 화합물의 치료 유효량의 개별적 투여와 비교했을 때 하기 개선된 특성 중 하나 이상을 제공할 것이라는 점에서 개별 구성요소 화합물에 비해 유리하다: i) 가장 활성인 단일 작용제보다 큰 항암 효과, ii) 상승작용적 또는 고도로 상승작용적 항암 활성, iii) 감소된 부작용 프로파일을 갖는 증강된 항암 활성을 제공하는 투여 프로토콜, iv) 독성 효과 프로파일의 감소, v) 치료 범위 (therapeutic window)의 증가, 또는 vi) 구성요소 화합물 중 하나 또는 둘 모두의 생체이용률의 증가.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 원자를 함유할 수 있거나, 다르게는 두 거울이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 거울이성질체의 혼합물 및 또한 정제된 거울이성질체 또는 거울이성질체적으로 풍부한 혼합물이 포함된다. 또한, 모든 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물이 화합물 A, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B, 및 그의 제약상 허용되는 염의 범위에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은, 용질 (본 발명에서는, 화합물 A 또는 그의 염 및/또는 화합물 B 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 복합체인 것으로 이해되는 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 목적상 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것일 수 있다. 적합한 용매의 예에는, 비제한적으로, 물, 메탄올, 디메틸 술폭시드, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 적합하게는 사용되는 용매는 제약상 허용되는 용매이다. 적합한 제약상 허용되는 용매의 예에는, 비제한적으로, 물, 디메틸 술폭시드, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 적합하게는 사용되는 용매는 물이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
또한, 본원에서는 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및/또는 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염이 전구-약물로서 투여되는, 본 발명의 조합물을 사용하는 암의 치료 방법이 고려된다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구-약물은 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
투여 프로토콜을 참고할 때, 용어 "일", "1일 당" 등은 자정에서 시작하여 다음날 자정에 끝나는 달력상 하루의 시간을 지칭한다.
본원에 사용시 용어 "치료하는" 및 그의 파생어는, 치료적 요법을 의미한다. 특정 상태와 관련하여, 치료는 다음을 의미한다: (1) 상태의 생물학적 징후의 하나 이상의 상태를 완화 또는 예방함, (2) (a) 상태를 야기하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 지점 또는 (b) 상태의 하나 이상의 생물학적 징후를 방해함, (3) 상태 또는 그의 치료와 관련된 하나 이상의 증상, 효과 또는 부작용을 완화함, 또는 (4) 상태 또는 상태의 하나 이상의 생물학적 징후의 진행 속도를 늦춤. 본원에서는 예방적 요법 또한 고려된다. 당업자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 그러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다. 예방적 요법은 예를 들어, 대상체가 암 발병 위험이 높은 것으로 고려될 때, 예컨대, 대상체가 강한 암 가족력을 지니거나 대상체가 발암물질에 노출되었을 때 적절하다.
본원에 사용시, 용어 "유효량"은 예를 들어, 연구자 또는 임상의에 의해 모색되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체에 비해, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 완화를 초래하거나, 질환 또는 장애의 진행 속도 감소를 초래하는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어의 범위 내에는 또한 정상적인 생리적 기능을 증강시키는데 유효한 양이 포함된다.
본원에 사용시 용어 "조합물" 및 그의 파생어는, 치료 유효량의 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별적 순차적 투여를 의미한다. 바람직하게는, 투여가 동시에 이루어지지 않으면, 화합물은 서로 매우 짧은 시차를 두고 투여된다. 나아가, 화합물을 동일한 투여 형태로 투여하는지는 중요하지 않으며, 예를 들어, 한 화합물은 국소 투여할 수 있고, 다른 화합물은 경구 투여할 수 있다. 적합하게는 두 화합물은 경구 투여된다.
본원에 사용시 용어 "조합 키트"는 본 발명에 따른 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는데 사용되는 제약 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 두 화합물을 동시에 투여하는 경우, 조합 키트는 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단일 제약 조성물, 예컨대, 정제, 또는 별개의 제약 조성물 중에 함유할 수 있다. 화합물을 동시에 투여하지 않는 경우, 조합 키트는 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 별개의 제약 조성물 중에 함유할 것이다. 조합 키트는 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단일 패키지 내 별개의 제약 조성물 중에 또는 별개의 패키지 내 별개의 제약 조성물 중에 포함할 수 있다.
한 측면에서, 하기 구성요소를 포함하는 조합 키트가 제공된다:
제약상 허용되는 담체와 함께, 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
제약상 허용되는 담체와 함께, 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 키트는 하기 구성요소를 포함하며:
제약상 허용되는 담체와 함께, 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
제약상 허용되는 담체와 함께, 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염,
여기서 구성요소는 순차적, 개별적 및/또는 동시 투여에 적합한 형태로 제공된다.
한 실시양태에서, 조합 키트는 하기를 포함한다:
화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제1 용기; 및
화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제2 용기, 및 상기 제1 및 제2 용기를 수용하기 위한 용기 수단.
"조합 키트"는 또한 지침, 예컨대, 투여량 및 투여 지침에 따라 제공될 수 있다. 이러한 투여량 및 투여 지침은 의사에게 예를 들어, 약품 라벨에 의해 제공되는 유형일 수 있고, 또는 의사가 예컨대 환자에게 제공하는 지침 유형일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 투여 프로토콜에서, 투여되는 화합물의 계획은 치료 시작시 개시될 필요가 없고 치료가 끝날 때 종료될 필요가 없으며, 단지, 두 화합물이 투여되는 연속 일수 및 오직 하나의 구성요소 화합물이 투여되는 임의적 연속 일수, 또는 투여되는 화합물의 양을 포함한 지시된 투여 프로토콜이 치료 도중 일정 시점에 이루어지는 것이 요구된다.
본원에 사용시 용어 "화합물 A2"는 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 의미한다.
본원에 사용시 용어 "화합물 B2"는 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다.
본원에 사용시 용어 "부하 용량"은 약물의 혈중 농도 수준을 빠르게 증가시키기 위해, 대상체에게 투여되는 유지 용량보다 높은 투여량을 갖는 화합물 A 또는 화합물 B의 단일 용량 또는 단기간 계획을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 적합하게는, 본원에 사용하기 위한 단기간 계획은 1 내지 14일; 적합하게는 1 내지 7일; 적합하게는 1 내지 3일; 적합하게는 3일; 적합하게는 2일; 적합하게는 1일일 것이다. 일부 실시양태에서, "부하 용량"은 치료 유효 수준으로 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, "부하 용량"은 약물의 유지 용량과 함께 치료 유효 수준으로 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. "부하 용량"은 1일 1회, 또는 1일 1회 초과 (예를 들어, 1일 4회 이하) 투여할 수 있다. 적합하게는 "부하 용량"은 1일 1회 투여될 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 유지 용량의 2 내지 100배; 적합하게는 2 내지 10배; 적합하게는 2 내지 5배; 적합하게는 2배; 적합하게는 3배; 적합하게는 4배; 적합하게는 5배의 양일 것이다. 적합하게는 부하 용량은 1 내지 7일; 적합하게는 1 내지 5일; 적합하게는 1 내지 3일; 적합하게는 1일; 적합하게는 2일; 적합하게는 3일 동안 투여된 후, 유지 투여 프로토콜이 후속될 것이다.
본원에 사용시 용어 "유지 용량"은 연속적으로 투여 (예를 들어, 2회 이상)되고, 치료 유효 수준으로 화합물의 혈중 농도를 천천히 증가시키는 것 또는 그러한 치료 유효 수준을 유지하는 것을 의도한 용량을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 유지 용량은 일반적으로 1일 1회 투여되고, 유지 용량의 1일 용량은 부하 용량의 1일 총 용량보다 적다.
적합하게는 본 발명의 조합물은 "특정 기간" 이내에 투여된다.
본원에 사용시 용어 "특정 기간" 및 그의 파생어는 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나와 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나를 투여하는 사이의 시간 간격을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 특정 기간은 동시 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 둘 모두를 1일 1회 투여하는 경우, 특정 기간은 하루 동안의 화합물 A2 및 화합물 B2의 투여의 시기를 지칭한다. 본 발명의 화합물 중 하나 또는 둘 모두를 1일 1회 초과하여 투여하는 경우, 특정 기간은 특정 일에 각각의 화합물의 첫 번째 투여를 기준으로 계산한다. 특정 일 동안에 첫 번째에 후속되는 본 발명의 화합물의 모든 투여는 특정 기간을 계산할 때 고려되지 않는다.
적합하게는, 화합물이 "특정 기간" 이내에 투여되고 동시에 투여되지 않는 다면, 이들은 둘 다 서로에 대해 약 24시간 이내에 투여되고 (이 경우, 특정 기간은 약 24시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 12시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 12시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 11시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 11시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 10시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 10시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 9시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 9시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 8시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 8시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 7시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 7시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 6시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 6시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 5시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 5시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 4시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 4시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 3시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 3시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 2시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 2시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 1시간 이내에 투여될 것이다 (이 경우, 특정 기간은 약 1시간일 것임). 본원에 사용시, 약 45분 미만 간격인 화합물 A2 및 화합물 B2의 투여는 동시 투여로 간주된다.
적합하게는, 본 발명의 조합물이 "특정 기간" 동안 투여되면, 화합물은 "지속 기간" 동안 공동-투여될 것이다.
본원에 사용시 용어 "지속 기간" 및 그의 파생어는, 본 발명의 두 화합물이 지시된 연속 일수 동안 "특정 기간" 이내에 투여됨을 의미하며, 임의로 후속하여 구성요소 화합물 중 하나만 연속 일수 동안 투여될 수 있다.
"특정 기간" 투여에 관하여:
적합하게는, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 1일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 3일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 5일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 7일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 7일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 14일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 14일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 30일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이다 (이 경우 지속 기간은 적어도 30일일 것임).
적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 1일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 2일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 3일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 5일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 7일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 7일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 14일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 14일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 30일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이다 (이 경우 지속 기간은 적어도 30일일 것임). 치료 과정 동안 두 화합물이 30일 초과 동안 특정 기간 이내에 투여되는 경우, 치료는 장기적 치료로 간주되고, 변화 사건, 예컨대, 암 상황의 재평가 또는 환자 상태의 변화가 프로토콜의 변화를 요할 때까지 계속될 것이다.
또한 "특정 기간" 투여에 관하여:
적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 1일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 2일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 2일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 3일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 3일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 4일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 4일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 5일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 5일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 6일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 6일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 7일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 7일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 8일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 1일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 3일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 2일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 4일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 3일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 5일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 4일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 6일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 5일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 7일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 6일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 8일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 7일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 9일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 1일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 4일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 2일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 5일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 3일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 6일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 4일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 7일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 5일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 8일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 6일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 9일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 7일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 10일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 4일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 1일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 5일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 4일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 2일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 6일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 4일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 3일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 7일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 4일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 4일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 8일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 4일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 7일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 11일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 1일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 6일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 2일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 7일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 3일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 8일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 4일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 9일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 5일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 10일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 7일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 2일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 9일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 14일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 7일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 21일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 30일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 7일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이다 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 37일일 것임). 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 연속 1 내지 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 연속 3 내지 7일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 연속 3 내지 6일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 연속 1 내지 4일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 2일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 3 내지 7일 동안 화합물 A2가 단독 투여될 것이다.
또한 "특정 기간" 투여에 관하여:
적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 1일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 2일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 2일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 3일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 3일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 4일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 4일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 5일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 5일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 6일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 6일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 7일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 7일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 8일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 1일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 3일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 2일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 4일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 3일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 5일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 4일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 6일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 5일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 7일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 6일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 8일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 7일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 9일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 1일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 4일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 2일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 5일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 3일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 6일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 4일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 7일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 5일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 8일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 6일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 9일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 7일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 10일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 4일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 1일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 5일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 4일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 2일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 6일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 4일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 3일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 7일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 4일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 4일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 8일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 4일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 7일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 11일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 1일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 6일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 2일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 7일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 3일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 8일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 4일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 9일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 5일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 10일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 7일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 2일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 9일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 14일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 7일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 21일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 30일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 적어도 연속 7일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이다 (이 경우 지속 기간은 적어도 연속 37일일 것임). 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 연속 1 내지 3일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 연속 3 내지 7일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 연속 3 내지 6일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 연속 1 내지 4일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 연속 2일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 2일 동안 특정 기간 이내에 투여되고, 이어서 연속 3 내지 7일 동안 화합물 B2가 단독 투여될 것이다.
또한 "특정 기간" 투여에 관하여:
적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A2 및 화합물 B2는 7일 기간에 걸쳐 1 내지 3일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날 동안 화합물 A2가 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 사이클 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A2 및 화합물 B2는 7일 기간에 걸쳐 1 내지 3일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날 동안에는 화합물 B2가 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 사이클 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A2 및 화합물 B2는 7일 기간에 걸쳐 3일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날 동안에는 화합물 A2가 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 사이클 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A2 및 화합물 B2는 7일 기간에 걸쳐 3일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날 동안에는 화합물 B2가 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 사이클 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A2 및 화합물 B2는 7일 기간에 걸쳐 2일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날 동안에는 화합물 A2가 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 사이클 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A2 및 화합물 B2는 7일 기간에 걸쳐 2일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날 동안에는 화합물 B2가 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 사이클 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A2 및 화합물 B2는 7일 기간에 걸쳐 1일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날 동안에는 화합물 A2가 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 사이클 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A2 및 화합물 B2는 7일 기간에 걸쳐 1일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날 동안에는 화합물 B2가 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 사이클 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A2 및 화합물 B2는 14일 기간에 걸쳐 1 내지 5일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고, 14일 기간의 다른 날 동안에는 화합물 A2가 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 14일 프로토콜은 2사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A2 및 화합물 B2는 14일 기간에 걸쳐 1 내지 5일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고, 14일 기간의 다른 날 동안에는 화합물 B2가 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 14일 프로토콜은 2사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 화합물이 "특정 기간" 동안 투여되지 않는다면, 이들은 순차적으로 투여된다. 본원에 사용시 용어 "순차적 투여" 및 그의 파생어는 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 2일 이상 동안 1일 1회 투여되고, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 후속하여 연속 2일 이상 동안 1일 1회 투여되는 것을 의미한다. 또한, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나와 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나의 순차적 투여 사이에 휴약기를 이용하는 것이 본원에서 고려된다. 본원에 사용시, 휴약기는 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나의 순차적 투여 이후, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나의 투여 전, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 어느 것도 투여하지 않는 일수의 기간이다. 적합하게는 휴약기는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 및 14일로부터 선택되는 일수의 기간일 것이다.
적합하게는, 화합물이 "특정 기간" 동안 투여되지 않는다면, 이들은 순차적으로 투여된다. 본원에 사용시 용어 "순차적 투여" 및 그의 파생어는 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 1일 이상 동안 투여되고, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 후속하여 연속 1일 이상 동안 투여되는 것을 의미한다. 또한, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나와 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나의 순차적 투여 사이에 휴약기를 이용하는 것이 본원에서 고려된다. 본원에 사용시, 휴약기는 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나의 순차적 투여 이후, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나의 투여 전, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 어느 것도 투여하지 않는 일수의 지속 기간이다. 적합하게는 휴약기는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 및 14일로부터 선택되는 일수의 지속 기간일 것이다.
순차적 투여와 관련하여:
적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 2 내지 30일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 연속 2 내지 30일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 2 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 연속 2 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 2 내지 14일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 연속 2 내지 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 3 내지 7일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 연속 3 내지 7일 동안 투여된다.
적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 1 내지 30일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 연속 1 내지 30일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 연속 1 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 1 내지 14일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 연속 1 내지 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 2 내지 7일 동안 투여되고, 이어서 2 내지 10일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 연속 2 내지 7일 동안 투여된다.
적합하게는, 화합물 B2가 순차에서 첫 번째로 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 3 내지 21일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 3 내지 21일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 3 내지 21일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 14일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 14일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 7일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 7일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 3일 동안 투여될 것이다.
적합하게는, 화합물 B2가 순차에서 첫 번째로 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 1 내지 21일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 3 내지 21일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 3 내지 21일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 14일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 14일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 7일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 7일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 3일 동안 투여될 것이다.
적합하게는, 화합물 A2가 순차에서 첫 번째로 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 B2가 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A2가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 B2가 연속 1 내지 21일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A2가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 B2가 연속 3 내지 21일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A2가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 B2가 연속 3 내지 21일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A2가 연속 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 B2가 연속 14일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A2가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 B2가 연속 14일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A2가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 B2가 연속 7일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A2가 연속 3일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 B2가 연속 7일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A2가 연속 3일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 B2가 연속 3일 동안 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A2가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 화합물 B2가 1일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2가 연속 6일 동안 투여되고, 이어서 화합물 B2가 1일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B2가 1일 동안 투여되고, 이어서 화합물 A2가 연속 7일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B2가 1일 동안 투여되고, 이어서 화합물 A2가 연속 6일 동안 투여된다.
"특정 기간" 투여 및 "순차적" 투여에 이어서 반복된 투여가 후속될 수 있거나, 이어서 교대 투여 프로토콜이 후속될 수 있고, 반복 투여 또는 교대 투여 프로토콜에 앞서 휴약기를 가질 수 있는 것으로 이해된다.
적합하게는, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 A2의 양은 약 0.125 mg 내지 약 10 mg으로부터 선택되는 양일 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 0.25 mg 내지 약 9 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 0.25 mg 내지 약 8 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 0.5 mg 내지 약 8 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 0.5 mg 내지 약 7 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 1 mg 내지 약 7 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 5 mg일 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 A의 양은 약 0.125 mg 내지 약 10 mg으로부터 선택되는 양일 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 A2의 양은 0.125 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg일 수 있다. 적합하게는, 선택된 양의 화합물 A2는 1일 2회 투여된다. 적합하게는, 선택된 양의 화합물 A2는 1일 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2의 투여는 부하 용량으로서 시작될 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 유지 용량의 2 내지 100배; 적합하게는 2 내지 10배; 적합하게는 2 내지 5배; 적합하게는 2배; 적합하게는 3배; 적합하게는 4배; 적합하게는 5배의 양일 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 1 내지 7일; 적합하게는 1 내지 5일; 적합하게는 1 내지 3일; 적합하게는 1일; 적합하게는 2일; 적합하게는 3일 동안 투여되고, 이어서 유지 투여 프로토콜이 후속될 것이다.
적합하게는, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B2의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg으로부터 선택되는 양일 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 25 mg 내지 약 400 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 30 mg 내지 약 375 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 35 mg 내지 약 350 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 40 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 45 mg 내지 약 275 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 50 mg 내지 약 250 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 55 mg 내지 약 225 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 60 mg 내지 약 200 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 65 mg 내지 약 175 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 70 mg 내지 약 150 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 50 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 75 mg 내지 약 150 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 100 mg일 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B2의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg으로부터 선택되는 양일 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B2의 양은 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 또는 500 mg일 수 있다. 적합하게는, 선택된 양의 화합물 B2는 1일 2회 투여된다. 적합하게는, 선택된 양의 화합물 B2는 1일 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2의 투여는 부하 용량으로서 시작될 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 유지 용량의 2 내지 100배; 적합하게는 2 내지 10배; 적합하게는 2 내지 5배; 적합하게는 2배; 적합하게는 3배; 적합하게는 4배; 적합하게는 5배의 양일 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 1 내지 7일; 적합하게는 1 내지 5일; 적합하게는 1 내지 3일; 적합하게는 1일; 적합하게는 2일; 적합하게는 3일 동안 투여되고, 이어서 유지 투여 프로토콜이 후속될 것이다.
적합하게는, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B2의 양은 약 75 mg 내지 약 1,000 mg으로부터 선택되는 양일 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 100 mg 내지 약 900 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 150 mg 내지 약 850 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 200 mg 내지 약 800 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 250 mg 내지 약 750 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 300 mg 내지 약 6000 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 450 mg일 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B2의 양은 약 75 mg 내지 약 1,000 mg으로부터 선택되는 양일 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B2의 양은 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg 또는 1,000 mg일 수 있다.
본원에 사용시, 화합물 A2 및 화합물 B2에 대해 특정된 모든 양은 용량 당 유리된 또는 비염화 및 비용매화 화합물의 투여되는 양으로 기재된다.
본 발명의 방법은 또한 암의 치료의 다른 치료적 방법과 함께 이용될 수 있다.
요법에 사용하기 위해, 본 발명의 조합물의 치료 유효량을 원 화학물질로서 투여하는 것이 가능할 수 있지만, 조합물을 제약 조성물 또는 조성물들로 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 화합물 A2 및/또는 화합물 B2, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 조합물은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 허용가능해야 하고, 제약 제제화가 가능해야 하며, 그의 수령자에게 유해하지 않아야 한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라 화합물 A2 및/또는 화합물 B2와 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 부가혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다. 상기된 바와 같이, 사용되는 제약 조합물의 이러한 요소는 별개의 제약 조성물로 제공될 수 있거나, 하나의 제약 제제로 함께 제제화될 수 있다.
제약 제제는 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 용량 당 활성 성분의 양은 치료될 상태, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 좌우될 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의 1일 용량 또는 분할-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 제제는 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 A2 및 화합물 B2는 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 적합한 경로에는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추관내 및 경막외 포함)가 포함된다. 예를 들어, 조합물의 수령자의 상태 및 치료될 암에 따라 바람직한 경로는 달라질 수 있음이 인지될 것이다. 또한 투여되는 각각의 작용제는 동일 또는 상이한 경로로 투여될 수 있고, 화합물 A2 및 화합물 B2가 제약 조성물/제제 내에서 함께 배합될 수 있음이 인지될 것이다. 적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2는 별개의 경구 제약 조성물로 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 캡슐, 정제, 또는 주사가능 제제와 같은 편리한 투여 형태 내로 도입된다. 고체 또는 액체 제약 담체가 사용된다. 고체 담체에는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 테라 알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산이 포함된다. 액체 담체에는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 염수 및 물이 포함된다. 유사하게는, 담체에는 서방형 재료, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 포함될 수 있다. 고체 담체의 양은 크게 가변적이나, 바람직하게는 투여 단위 당 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 적합하게는 시럽, 엘릭시르, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능 액체, 예컨대, 앰플, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 구성요소는 경구 비독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
상기 언급된 성분에 부가적으로 제제는, 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음이 이해되어야 하며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 것으로는 향미제가 포함될 수 있다.
상기된 바와 같이, 본 발명의 조합물 (화합물 B2와 조합된 화합물 A2)의 치료 유효량이 인간에게 투여된다. 통상적으로, 본 발명의 투여되는 작용제의 치료 유효량은 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태, 상태의 중증도, 제제의 성질 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 좌우될 것이다. 최종적으로, 치료 유효량은 담당 의사의 재량일 것이다.
본 발명의 조합물을 공지된 절차에 따라 효능, 유리한 특성 및 상승작용적인 특성에 대해 시험한다.
적합하게는, 본 발명의 조합물을 일반적으로 하기 조합 세포 증식 검정에 따라 효능, 유리한 특성 및 상승작용적인 특성에 대해 시험한다. 세포를 384-웰 플레이트에 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충한, 각각의 세포 유형에 적합한 배양 배지 중에 500개 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션했다. 세포를 384-웰 플레이트 상에서 왼쪽에서 오른쪽으로 희석된 화합물 A2 (화합물에 따라 1-20 μM로부터 출발한 2배 희석물의 20개 희석물 (무 화합물 포함))로 격자 방식으로 처리하고, 또한 384-웰 플레이트 상에서 위에서 아래쪽으로 화합물 B2 (화합물에 따라 1-20 μM로부터 출발한 2배 희석물의 20개 희석물 (무 화합물 포함))로 처리하고, 상기한 바와 같이 추가 72시간 동안 인큐베이션했다. 일부 예에서, 화합물을 시차를 두는 방식으로 첨가하고, 인큐베이션 시간을 7일까지 연장할 수 있다. 세포 성장을 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo)® 시약을 사용하여 생산자의 프로토콜에 따라 측정하고, 신호를 퍼킨엘머 (PerkinElmer) 엔비젼 (EnVision)™ 판독기 세트 상에서 0.5-초 판독 발광 모드로 판독했다. 데이터를 하기한 바와 같이 분석했다.
결과를 t=0 값의 백분율로 표현하고 화합물(들) 농도에 대해 플로팅했다. t=0 값을 100%으로 정규화했고, 이는 화합물 첨가시 존재하는 세포의 수를 나타낸다. 마이크로소프트 엑셀 (Microsoft Excel) 소프트웨어를 위한 IDBS XL핏 플러그-인 (IDBS XLfit plug-in)을 사용하여 농도에 대해 세포 생존력의 4- 또는 6-파라미터 곡선 피트(curve fit)를 이용하고, 세포 성장의 50% 억제에 요구되는 농도 (gIC50)를 측정하여, 각각의 화합물 및/또는 화합물 조합물에 대한 세포 반응을 측정했다. 세포를 함유하지 않는 웰로부터의 값을 차감하여 배경 보정을 했다. 각각의 약물 조합물에 대해, 조합 지수 (CI), 최고 단일 작용제에 대한 초과량 (Excess Over Highest Single Agent; EOHSA) 및 블리스에 대한 초과량 (Excess Over Bliss; EOBliss)을, 공지된 방법, 예컨대, 문헌 [Chou and Talalay (1984) Advances in Enzyme Regulation, 22, 37 to 55]; 및 문헌 [Berenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-335]에 기재된 방법에 따라 계산했다.
종양 세포주에서의 화합물 A, 화합물 B 및 이들의 조합물에 의한 시험관내 세포 성장 억제
방법:
유방암 세포주의 분석
세포주 및 성장 조건
인간 유방 종양 세포주, BT-474, HCC1419, HCC1937, HCC1954, HCC202, KPL-1, MDA-MB-157, MDA-MB-175-VII, MDA-MB-361, MDA-MB-453, SK-BR-3, SUM225PE, UACC893 및 ZR-75-1; 폐 종양 세포주, CALU-3; 및 흑색종 세포주, CHL-1을 ATCC로부터 입수했다. 인간 유방 종양 세포주 JIMT-1은 유러피안 콜렉션 오브 셀 컬쳐스 (European Collection of Cell Cultures) (영국)으로부터 입수했다. 인간 유방 종양 세포주 SUM149PT, SUM190PT 및 SUM52PE는 아스테란드 (Asterand)로부터 입수했다. 이들 세포주를 10% 소태아혈청 (FBS)을 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 배양했다. 영국 서리 소재의 암 연구소로부터의 증여물인 두경부 종양 세포주, LICR LON HN5 (HN5)를 5% FBS를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 중에서 배양했고; KPL-4 유방 종양 세포주는 준이치 구레바야시 박사 (Dr Junichi Kurebayashi) (가와사끼 메디컬 스쿨 (Kawasaki Medical School), 일본 오까야마 소재)에 의해 호의로 제공되었고, 이를 5% FBS를 함유하는 DMEM 중에서 배양했다. JIMT-1은 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®)에 임상적으로 내성인 환자로부터 유래된 세포주이다. BT-474-J4는 3 μM 농도까지의 라파티닙 중에서 성장하는 것으로 선정된 BT-474 세포의 풀로부터 유래된 단일 세포 클론이다.
세포 성장 억제 검정 및 조합물 데이터 분석.
모든 세포는 세포 플레이팅 전 최소 72시간 동안 배양했다. 세포는, 10% FBS를 함유하는 RPMI 배지의 96-웰 조직 배양 플레이트 (NUNC 136102) 내에서 웰 당 2,000개 세포의 모든 세포 (5% FBS를 함유하는 DMEM 중에 웰 당 500개 세포로 플레이팅한 KPL-4 및 HN5 제외)에 대해 검정했다. 플레이팅 한 후 대략 24시간 후에, 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI 배지 또는 5% FBS를 함유하는 DMEM 중의 화합물 또는 1:1 화합물 A 대 화합물 B의 일정한 몰 대 몰 비의 두 작용제의 조합물의 2배 또는 3배 연속 희석물 10개에 노출시켰다. 세포를 화합물의 존재하에서 3일 동안 인큐베이션했다. ATP 수준은 셀타이터-글로® (프로메가 (Promega))를 생산자의 프로토콜에 따라 첨가하여 측정했다. 간단하게 기재하면, 셀타이터-글로®를 각각의 플레이트에 첨가하고, 20분 동안 인큐베이션한 후, 발광 신호를 스펙트라맥스 (SpectraMax) L 플레이트 판독기 상에서 0.5초 통합 시간으로 판독했다.
화합물 또는 화합물의 조합물로 3일 동안 처리하고, 신호를 비히클 (DMSO)로 처리한 세포의 신호와 비교하여 세포 성장의 억제를 추산했다. 세포 성장을 비히클 (DMSO) 처리된 대조군 웰과 비교하여 계산했다. 대조군 세포 성장의 50%를 억제하는 화합물의 농도 (IC50)를, 수식 y=(A+(B-A)/(1+(C/x)^D))) (식 중, A는 최소 반응 (ymin)이고, B는 최대 반응 (ymax)이고, C는 곡선의 변곡점 (EC50)이고, D는 힐 계수임)에 의한 비선형 회귀를 이용하여 내삽했다.
효능에 대한 조합 효과를, 역-내삽된 IC50 값, 및 추 (Chou) 및 탈랄레이 (Talalay)에 의해 유도된 상호 비배타적 수식 (1):
CI=Da/IC50(a) + Db/IC50(b) + (Da x Db)/(IC50(a) x IC50(b))
(식 중, IC50(a)는 화합물 A의 IC50이고; IC50(b)는 화합물 B의 IC50이고; Da는 세포 성장의 50%를 억제하는 화합물 B와 조합된 화합물 A의 농도이고; Db는 세포 성장의 50%를 억제하는 화합물 A와 조합된 화합물 B의 농도임)을 이용하여 계산한 조합 지수 (CI)를 이용하여 평가했다. 일반적으로, 0.9 미만, 0.9 내지 1.1, 또는 1.1 초과의 CI 값은 각각 상승작용, 상가작용 및 길항작용을 나타낸다. 일반적으로, CI 수가 작을수록 상승작용의 강도가 크다.
반응 규모에 대한 조합 효과는, 피터슨 (Peterson) 및 노빅 (Novick) (2007) 및 피터슨 (2010) [(2;3) [피터슨 및 노빅, 2007; 피터슨, 2010]에 의해 상세히 기재된 바와 같은 비선형 블렌딩의 개념을 기초로 최고 단일 작용제에 대한 초과량 (EOHSA)으로 정량화했다. EOHSA 값은 조합물에 있어서 그의 구성요소 용량 수준에서 최상의 단일 작용제와 비교하여 조합물에 의해 생성되는 향상의 증가율 (본원에서, '퍼센트 포인트' (ppt) 차이)로 정의된다. 단일 작용제 및 조합물 처리에 있어서, 세포를 고정-용량-비율로 화합물에 노출시켰고, 용량 반응 곡선을 실험 데이터에 핏팅시키고, 회귀 모델을 이용하여 분석했다. EOHSA 통계적 추론을 하기 위해 용량 반응 곡선을 따라 IC50의 특정 총 용량 수준에서, (IC50에 상응하는) 용량 조합을 결정했다. 보다 구체적으로, 용량 d1의 약물 1 및 용량 d2의 약물 2가 포함된 조합 약물 실험 (즉, 총 용량은 d1+d2임)에 있어서, 조합물에서의 평균 반응이 용량 d1의 약물 1 또는 용량 d2의 약물 2에 대한 평균 반응보다 우수할 경우에 양성 EOHSA를 가진다고 한다.
유방암 세포주의 분석 결과가 하기 표 1 및 도 1에 보고되어 있다.
결장, 폐 및 췌장 세포주 증식 연구
별개의 연구로, 화합물 A 및 B를 사용한 조합 약물 시험을 인간 결장암 (n = 26), 폐암 (n = 15) 및 췌장암 (n = 6)으로부터의 세포주의 패널 (표 1)을 이용하여 수행했다. 세포주는 상업적 판매처로부터 입수했다 (ATCC 및 DSMZ). 세포주를 2 mM 글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트 및 10% 소태아혈청으로 보충된 RPMI-1640 중에서 성장시키고 (Capan-1 및 HuP-T4는 제외, 이는 20% 소태아혈청을 이용해 성장시킴), 항습 인큐베이터 내 37℃ 및 5%　CO2에서 유지시켰다. 검정은 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 각각의 세포주를 위한 최적 시딩 밀도를 이용하여 수행했다.
시험 화합물을 100% DMSO 중 10 mM 원액으로 준비했다. 화합물을 DMSO 중에서 추가 희석시켰다. 화합물 A를 96 웰 마이크로타이터 플레이트 내 D-G열에서 10개의 희석 점에 대해 3-배 희석 시리즈를 이용하여 가로로 희석시켰다. 화합물 B를 유사하게 96 웰 마이크로타이터 플레이트 내 B-E열에서 10개의 희석 점에 대해 3-배 희석 시리즈를 이용하여 가로로 희석시켰다.
각각의 약물 플레이트로부터의 동일한 부피를 사용하여 세포 배양 배지 안에서 두 화합물을 조합했다. 그 결과 약물의 1:50 희석이 이루어졌다. 화합물 A 및 화합물 B 둘 다를 병합된 약물 플레이트의 B 및 C열 (화합물 B의 경우에) 및 F 및 G열 (화합물 A의 경우에)에서 개별적으로 적정했다.
세포에 약물을 첨가하기 전에 약물의 1:10 희석을 세포 배양 배지 중에서 수행했다. 세포에 약물을 첨가한 결과 약물의 추가적 1:2 희석 (1:1000의 총 희석)이 이루어졌다.
시험 화합물에 대한 최종 농도 범위는 화합물 A의 경우에 250 내지 0.013 nM, 및 화합물 B의 경우에 1000 내지 0.5 nM이었다. 양성 대조군은 배양 배지 (0.1%의 DMSO 함유) 및 세포로 이루어졌다. 음성 대조군은 배양 배지 (0.1%의 DMSO 함유)로 이루어졌다. 세포주를 습한 공기 중 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이팅했다. 세포 증식은 셀타이터 글로 (프로메가) 시약을 생산자의 프로토콜에 따라 사용하여 측정했다. 플레이트를 셀타이터 글로 용액으로 처리하고, 몰레큘라 디바이시스 스펙트라맥스 M5 (Molecular Devices SpectraMax M5) 플레이트 판독기를 사용하여 RLU (상대 광 단위)에 대해 분석했다.
데이터 분석
세 가지 독립적 계량법을 사용하여 화합물 B 및 화합물 A의 성장 억제에 대한 조합 효과를 분석했다.
강도 % 값을 마이크로소프트 엑셀에서 XL핏 (아이디비에스 인크. (IDBS, Inc.))의 모델 205에 이용하여 4 파라미터 로지스티컬 핏 (logistical fit)을 사용한 gIC50 값을 계산했다. 성장 범위 (growth window)의 중간점 (gIC50)은 화합물 첨가시 (T=0)의 세포 수와 DMSO로 처리한 대조군 세포의 72시간에서의 성장 사이의 중간에 들어간다. 영점 시간 (T0)에서의 세포 수를 반응 곡선의 바닥에서의 강도 값 (Ymin)으로 나누어 세포 사멸에 대한 척도 (Ymin/T0)를 생성했다. 1 미만의 Ymin/T0 값은 그보다 높은 값과 비교시 치료의 보다 강한 효능을 나타낸다.
1. 최고 단일 작용제에 대한 초과량 (EOHSA) - 이것을 상기 기재된 바와 같이 계산했다 (문헌 [Borisy et al., 2003]; FDA 21 CFR 300.50).
2. 블리스 (Bliss) 상승작용 - 조합물 상승작용을 측정하는데 종종 사용되는 두 번째 기준은 블리스 독립성 또는 "상가성"에 대한 초과 억제를 평가하는 것이다 (문헌 [Bliss anc Mexico, 1939]). 이 모델은 하기 수식을 이용하여 두 화합물의 조합된 반응을 독립적으로 추산한다:
Ea + Eb - (Ea * Eb)
(식 중, Ea는 화합물 A의 효과 (또는 억제 %)이고, Eb는 화합물 B의 효과임). 두 화합물의 조합물의 초래된 효과를 블리스에 의한 그의 예상된 상가성에 비교하여 상승작용 점수가 반응 곡선을 따르는 각각의 용량에 대해 생성된다.
3. 조합 지수 (CI)- 상승작용의 평가에 전통적으로 사용되는 세 번째 기준은 추 및 탈랄레이 (1984)에 의해 유도된 조합 지수 (CI)이다. 하기 수식은 상이한 작용의 기작으로 거동하는 화합물에 사용되는 모델이다 (상호 비-배타적 식). 이것을 상기 기재된 바와 같이 계산했다.
EOHSA 및 블리스 상승작용 척도에 있어서, 점수는 반응 곡선을 따르는 각각의 용량에 대해 생성된다. 이러한 점수는 어떠한 계량법이 해석되는지에 따라, 최고 작용제를 초과하는 백분율 (EOHSA) 또는 블리스 상가성보다 큰 백분율을 반영한다. 점수를 전체 용량 곡선에 걸쳐 평가하였고, 복제실험 둘 다에 대해 치료 농도 범위에서 높은 점수 (>10)를 보인 조합물을 상승작용적인 것으로 간주했다. 점수가 높을수록, 두 화합물에 대한 조합물의 효과가 더 크다. 조합 지수에 있어서, CI가 낮을수록, 더 큰 상승작용이 조합물에 의해 나타난다.
조합물 중 한 화합물에 있어서 25%의 억제 농도에 전혀 도달하지 않은 세포주의 경우에는, CI 값을 계산할 수 없어서 표 4, 7 및 10에서 CI에 대해 어떠한 값도 열거하지 않았다.
세포주의 하위세트를 이중으로 분석했다 (결장: n = 4; 폐: n = 13; 췌장: n = 3). 모든 후속 분석에 대해, 이들 세포주에 대한 데이터는 평균을 냈다.
세포주 돌연변이 데이터
선택된 암 관련 유전자의 상태에 있어서 돌연변이 데이터를 수집 분석했다. 데이터 자료는 암 데이터베이스에서 체세포 돌연변이의 카탈로그 (COSMIC)의 일부로서 발표된 암 세포주 돌연변이 선별 데이터이다 (문헌 [Bamford S. et al . Br. J. Cancer. 2004. 91:355-58]). 증식 검정에 사용된 세포주의 서열이 COSMIC 데이터베이스의 서열과 일치하는 것을 보장하기 위해, 민감성 선별에서의 세포주와 COSMIC에서의 세포주 사이에 유전자형 비교를 수행했다. 구체적으로, 이는 다음과 같은 단계를 수반한다:
1. 어피메트릭스 500K 'SNP 칩' (어피메트릭스, 인크. (Affymetrix, Inc.), 캘리포니아주 서니베일 소재) 및 RLMM 알고리즘 (문헌 [Rabbee & Speed, Bioinformatics, 2006. 22: 7-12])을 사용하여 각각의 세포주에 대한 유전자형을 계산한다.
2. COSMIC에서 돌연변이 프로파일을 갖는 각각의 세포주에 대해 앞서 계산한 유전자형에 대한 각각의 세포주의 유전자형 일치를 확인한다.
3. 유전자형 일치를 기준으로 각각의 세포주에 대한 돌연변이 상태를 배정한다.
결과:
유방암, 흑색종, 두경부암 및 폐암 세포 패널
미토겐 활성화된 단백질/ERK-키나제 (MEK) 억제제 화합물 A, AKT 억제제 화합물 B 및 이들의 조합물에 의한 세포 성장 억제의 효과를 인간 종양 세포주의 패널에서 측정했다. (적어도 두 독립적 실험으로부터의) 평균 IC50 및 IC50에서의 조합 효과가 표 1에 요약되어 있다. MDA-MB-175-VII, BT-474-J4 및 JIMT-1 세포주에 대한 대표적인 용량 반응 곡선이 도 1에 제공되어 있다. HER2 유전자 증폭 (HER2+) 세포주 KPL-4, UACC893, SUM190PT, HCC1954 및 MDA-MB-453 (PIK3CA_H1047R 돌연변이를 가짐), MDA-MB-361 (PIK3CA_E545K 돌연변이를 가짐), 및 SUM225PE (야생형 PIK3CA를 가짐); 및 비-HER2+ 세포주 ZR-75-1, SUM52PE 및 MDA-MB-175-VII을 비롯한 유방암 세포주의 하위세트는 단일 작용제 화합물 B에 대해 IC50 < 1 μM로 민감했다. 다른 한편으로는, 유방 종양 세포주 MDA-MB-175-VII 및 SUM149PT; 두경부 세포주, HN5; 폐 세포주 Calu3; 및 흑색종 세포주, CHL-1은 단일 작용제 화합물 A에 민감했다 (IC50 < 1 μM). 그러나, 표 1에 열거된 모든 세포주는 0.01 내지 0.76 μM 범위의 이들의 감소된 IC50 값에 의해 나타난 바와 같이 화합물 A와 화합물 B의 조합물에 더욱 민감했다. 화합물 A와 화합물 B의 조합물은 모든 세포주에서의 8-39 ppt의 EOHSA 값에 의해 입증된 바와 같이 가장 활성인 단일 작용제 단독보다 큰 세포 성장 억제를 보여주었고 (표 1), 화합물 A에도 또는 화합물 B에도 민감한 세포주인 MDA-MB-175-VII에서의 0.34의 조합 지수 (CI) 값에 의해 상승작용적임을 보여주었다 (도 1-A). 라파티닙에 증가된 수준의 내성을 보여주는 BT-474 모 세포주로부터의 유도세포주인 BT-474-J4는, BT-474 모 세포 (IC50 >1 μM)와 비교하여 단일 작용제로서의 화합물 B에 증가된 민감도 (IC50 = 0.271 μM)를 나타냈다. 화합물 A와 화합물 B의 조합물은 25 ppt의 EOSHA 값으로 BT-474-J4에서 증강된 세포 성장 억제의 이점을 보여주었다 (도 1-B). 트라스투주맙 상에서 진전을 보인 환자로부터 유래된 세포주인 JIMT-1은 단일 작용제로서의 화합물 A에도 또는 화합물 B에도 민감하지 않았다. 화합물 A와 화합물 B를 조합하는 것은 27 ppt의 EOSHA 값으로 JIMT-1 세포에서 유익했다 (도 1-C).
결장, 폐 및 췌장 세포주 패널
미토겐 활성화된 단백질/ERK-키나제 (MEK) 억제제 화합물 A, AKT 억제제 화합물 B 및 이들의 조합물에 의한 세포 성장 억제의 효과를 인간 결장 (n =26), 폐 (n = 15) 및 췌장 (n = 6) 세포주의 패널에서 측정했다. 이들 결과의 요약이 표 2 및 3에 나타나 있다. 결장암에서, 77% (20/26)가 하나 이상의 계량법에 의한 상승작용을 보여주었다. 추가로, 모든 결장암 세포주 (26/26)는 세포 사멸에서의 증가를 보여주었고 (최고 단일 작용제에 대한 Ymin의 변화에 의해 측정함); 이때, 7/26 (27%)이 > 20%의 증가를 보여주었다. 폐 세포주는 높은 비율의 상승작용을 가졌으며, 여기서 11/15 (73%)이 하나 이상의 계량법에 의한 상승작용을 보여주었다. 총 7/15 (47%)의 세포주가 > 20%의 세포 사멸 증가를 보여주었다. 췌장 세포주도 또한 높은 비율의 상승작용적 성장 억제를 보여주었으며, 여기서 4/6 (67%)가 하나 이상의 고유 계량법에 의한 상승작용을 보여주었다. 유사하게, 4/6 (67%)가 최고 단일 작용제에 대해 > 20%의 세포 사멸에서의 증가를 입증했다.
Figure pct00005
MDA-MB-175-VII, BT474-J4 및 JIMT-1에 대한 세포 성장 억제-용량 반응 곡선을 하기 도 1에 나타냈다.
참고문헌 리스트
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
SCID 마우스에서 인간 췌장 종양 이종이식편 ( HPAC 및 Capan2 )의 성장에 대한 화합물 A ( MEK 억제제)와 조합된 화합물 B ( AKT 억제제)의 효과
방법:
암컷 SCID 마우스에 HPAC 또는 Capan2 종양 세포 (돌연변이 KRAS 유전자를 보유한 인간 췌장 암종)를 피하 이식했다. 종양 부피가 약 150 mm3에 도달했을 때, 마우스를 다양한 처리군 (n=8 마우스/군)으로 무작위 블록화했다. 마우스에게 AKT 억제제인 화합물 B를 1일 1회 (QD) 10 또는 30 mg/kg으로 수용시켰다. MEK 억제제인 화합물 A를 단독으로 1일 1회 (QD) 0.1, 0.3 및 1.0 mg/kg으로, 또는 AKT 억제제와 조합으로 1일 1회 0.1 및 0.3 mg/kg으로 투여했다. 매주 2회 마우스를 칭량하고, 종양을 캘리퍼스로 측정했다. 처리는 종양 부피가 >1000 mm3에 도달할 때까지 계속했다. 종양 부피를 수식: 종양 부피 = (길이 x 너비2)/2를 이용하여 계산했다. 종양 성장 억제 백분율을 각 종양 측정일에 수식: 100x[1-(화합물-처리된 종양의 평균 성장 / 비히클-처리된 대조군 종양의 평균 성장)]을 이용하여 계산했다. 데이터를 각 군에 대해 종양 부피에 대한 평균 ± sem으로서 플롯팅했다.
결과:
두 독립적 연구에서, HPAC 종양을 보유한 마우스를 화합물 B로 처리하는 것은 10 mg/kg 군에서 최소 억제 (11-15%), 및 30 mg/kg 군에서 보통의 억제 (31-40%)를 보여주었다. 화합물 A를 사용한 단일 요법은 HPAC 종양 성장의 용량 의존성 억제 (각각 0.1, 0.3 및 1 mg/kg에서 약 40, 60 및 90%의 성장 억제)를 보여주었다. Capan2 이종이식 모델에서, 화합물 B는 10 및 30 mg/kg의 용량 둘 다에서 유사한 성장 억제 (27-30%)를 보여준 반면, 0.1, 0.3 및 1.0 mg/kg의 화합물 A 투여는 각각 70, 87 및 104%의 성장 억제를 일으켰다. AKT 억제제 (화합물 B) 및 MEK 억제제 (화합물 A) 둘 다를 사용한 조합 처리는 HPAC 및 Capan2 종양 이종이식편 둘 다에 대해, 각 용량의 작용제 단독과 비교하여 증가된 항-종양 활성을 일으켰다 (데이터는 표 4 및 도 2에 요약되어 있음).
Figure pct00011
본 발명의 조합물이 상기 검정에서 활성이므로, 이는 암의 치료에서 유리한 치료적 유용성을 지닌다.
적합하게는, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 암의 치료 또는 중증도 감소 방법에 관한 것이다: 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두클로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 골거대세포종, 갑상선암,
림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거대모구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병,
악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종,
신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장관 기질 종양) 및 고환암.
적합하게는, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 암의 치료 또는 중증도 감소 방법에 관한 것이다: 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두클로스병, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 갑상선암.
적합하게는, 본 발명은 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 암의 치료 또는 중증도 감소 방법에 관한 것이다.
적합하게는 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 다음으로부터 선택되는 전암성 증후군의 치료 또는 중증도의 감소 방법에 관한 것이다: 자궁경부 상피내 신생물, 의미 불명 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 자궁경부 병변, 피부 모반 (전-흑색종), 전립선 상피내 (관내) 신생물 (PIN), 관상피내 암종 (DCIS), 결장 폴립 및 중증 간염 또는 간경변.
적합하게는, 본 발명은 Ras/Raf에 대한 야생형 또는 돌연변이형 및 PI3K/Pten에 대한 야생형 또는 돌연변이형인 암의 치료 또는 중증도 감소 방법에 관한 것이다. 이에는 Ras/Raf 및 PI3K/PTEN 둘 다에 대한 야생형, Ras/Raf 및 PI3K/PTEN 둘 다에 대한 돌연변이형, Ras/Raf에 대한 돌연변이형 및 PI3K/PTEN에 대한 야생형, 및 Ras/Raf에 대한 야생형 및 PI3K/PTEN에 대한 돌연변이형을 갖는 환자가 포함된다.
당업계에서 이해되는 용어 "야생형"은 유전자 변형이 되지 않은 본래의 개체군에서 나타나는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 또한 당업계에서 이해되는 "돌연변이"는, 각각 야생형 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드에서 발견되는 상응하는 아미노산 또는 핵산과 비교하여 아미노산 또는 핵산에 적어도 하나의 변형이 있는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 것이다. 돌연변이라는 용어에는, 가장 일반적으로 발견되는 (야생형) 핵산 가닥과 비교하여 핵산 가닥의 서열에 단일 염기쌍 차이가 존재하는 단일 염기 다형성 (SNP)이 포함된다.
Ras/Raf에 대한 야생형 또는 돌연변이형 및 PI3K/Pten에 대한 야생형 또는 돌연변이형인 암은 공지된 방법으로 식별된다.
예를 들어, 야생형 또는 돌연변이형 Ras/Raf 또는 PI3K/PTEN 종양 세포는, DNA 증폭 및 서열분석 기술, 비제한적으로, 각각 노던 (Northern) 및 서던 (Southern) 블롯을 비롯한 DNA 및 RNA 검출 기술 및/또는 다양한 바이오칩 및 어레이 기술로 식별할 수 있다. 야생형 및 돌연변이형 폴리펩티드는, 비제한적으로, 면역진단 기술, 예컨대, ELISA, 웨스턴 (Western) 블롯 또는 면역세포 화학을 비롯한 다양한 기술로 검출할 수 있다.
본 발명은 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료에 사용하기 위한, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물의 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물의 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
하기 실시예는 오직 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하고자 하는 것이 아니다.
실험 상세사항
실시예 1 - 캡슐 조성물
하기 표 I에 나타낸 비율의 성분을 표준 2-조각 경질 젤라틴 캡슐에 채워 본 발명의 조합물을 투여하기 위한 경구 투여 형태를 제조했다.
[표 I]
Figure pct00012
실시예 2 - 캡슐 조성물
하기 표 II에 나타낸 비율의 성분을 표준 2-조각 경질 젤라틴 캡슐에 채워 본 발명의 화합물 중 하나를 투여하기 위한 경구 투여 형태를 제조했다.
[표 II]
Figure pct00013
실시예 3 - 캡슐 조성물
하기 표 III에 나타낸 비율의 성분을 표준 2-조각 경질 젤라틴 캡슐에 채워 본 발명의 화합물 중 하나를 투여하기 위한 경구 투여 형태를 제조했다.
[표 III]
Figure pct00014
실시예 4 - 정제 조성물
하기 표 IV에 나타낸 수크로스, 미세결정질 셀룰로스 및 본 발명의 조합물의 화합물을, 나타낸 비율로 10% 젤라틴 용액과 혼합하고 과립화했다. 습식 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합하고, 이어서 스크리닝하고 정제로 압착시켰다.
[표 IV]
Figure pct00015
실시예 5 - 정제 조성물
하기 표 V에 나타낸 수크로스, 미세결정질 셀룰로스 및 본 발명의 조합물의 한 화합물을, 나타낸 비율로 10% 젤라틴 용액과 혼합하고 과립화했다. 습식 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합하고, 이어서 스크리닝하고 정제로 압착시켰다.
[표 V]
Figure pct00016
실시예 6 - 정제 조성물
하기 표 VI에 나타낸 수크로스, 미세결정질 셀룰로스 및 본 발명의 조합물의 한 화합물을, 나타낸 비율로 10% 젤라틴 용액과 혼합하고 과립화했다. 습식 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합하고, 이어서 스크리닝하고 정제로 압착시켰다.
[표 VI]
Figure pct00017
본 발명의 바람직한 실시예를 상기 예시했지만, 본 발명은 본원에 개시된 정확한 지침에 한정되는 것이 아니며, 후속되는 청구범위의 범주 내에 들어가는 모든 변경사항에 대한 권리가 보호된다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (61)

  1. (i) 하기 구조식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00018

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
    (ii) 하기 구조식 II의 화합물:
    Figure pct00019

    또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 구조식 I의 화합물이 디메틸 술폭시드 용매화물의 형태인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 담체들과 함께 포함하는 조합 키트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 I의 화합물의 양이 0.125 mg 내지 10 mg으로부터 선택되는 양이고, 구조식 II의 화합물의 양이 5 mg 내지 500 mg으로부터 선택되는 양인 조합물.
  5. 암 또는 전암성 증후군 치료용 의약 또는 의약들의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  6. N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 상기 조합물은 특정 기간 이내에 투여되며,
    상기 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인,
    상기 인간에서의 암의 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.125 mg 내지 약 10 mg으로부터 선택되고, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.25 mg 내지 약 9 mg으로부터 선택되고, 이 양이 1일 1회 투여되며, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택되고, 이 양이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 1 내지 3일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 연속 3 내지 7일 동안 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  10. N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을
    뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두클로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 골거대세포종, 갑상선암,
    림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거대모구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병,
    악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종,
    신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장관 기질 종양) 및 고환암
    으로부터 선택되는 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 상기 조합물은 특정 기간 이내에 투여되며,
    상기 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인,
    상기 암의 치료를 필요로 하는 인간에서의 상기 암의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.125 mg 내지 약 10 mg으로부터 선택되고, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.25 mg 내지 약 9 mg으로부터 선택되고, 이 양이 1일 1회 투여되며, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택되고, 이 양이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 1 내지 3일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 연속 3 내지 7일 동안 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 Ras/Raf에 대한 야생형 또는 돌연변이형 및 PI3K/PTEN에 대한 야생형 또는 돌연변이형인 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 상기 조합물이 특정 기간 이내에 투여되며,
    또한, 상기 조합물이 일정 지속 기간 동안 투여되는 것인,
    상기 인간에서의 Ras/Raf에 대한 야생형 또는 돌연변이형 및 PI3K/PTEN에 대한 야생형 또는 돌연변이형인 암의 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.125 mg 내지 약 10 mg으로부터 선택되고, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.25 mg 내지 약 9 mg으로부터 선택되고, 이 양이 1일 1회 투여되며, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택되고, 이 양이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 1 내지 3일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 연속 3 내지 7일 동안 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  22. 제18항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을
    뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두클로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 골거대세포종, 갑상선암,
    림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거대모구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병,
    악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종,
    신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장관 기질 종양) 및 고환암
    으로부터 선택되는 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 상기 조합물의 화합물이 순차적으로 투여되는 것인,
    상기 암의 치료를 필요로 하는 인간에서의 상기 암의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.125 mg 내지 약 10 mg으로부터 선택되고, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.25 mg 내지 약 9 mg으로부터 선택되고, 이 양이 1일 1회 투여되며, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택되고, 이 양이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 임의적 휴약기가 후속되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 1 내지 21일 동안 투여되는 것인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  34. N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 Ras/Raf에 대한 야생형 또는 돌연변이형 및 PI3K/PTEN에 대한 야생형 또는 돌연변이형인 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 상기 조합물의 화합물이 순차적으로 투여되는 것인,
    상기 인간에서의 Ras/Raf에 대한 야생형 또는 돌연변이형 및 PI3K/PTEN에 대한 야생형 또는 돌연변이형인 암의 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.125 mg 내지 약 10 mg으로부터 선택되고, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 1 mg 내지 약 9 mg으로부터 선택되고, 이 양이 1일 1회 투여되며, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택되고, 이 양이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기가 후속되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 1 내지 21일 동안 투여되는 것인 방법.
  38. 제34항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  39. 제35항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  40. 제36항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 제37항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  42. 제37항에 있어서, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 2 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기가 후속되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 2 내지 21일 동안 투여되는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  44. 제29항에 있어서, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 2 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기가 후속되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 2 내지 21일 동안 투여되는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  46. 제9항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 2일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 연속 4 내지 6일 동안 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  47. 제8항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 7일 기간에 걸쳐 2일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 7일 기간의 다른 날 동안 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 단독 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  48. 제13항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 2일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 연속 4 내지 6일 동안 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  49. 제12항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 7일 기간에 걸쳐 2일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 7일 기간의 다른 날 동안 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 단독 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  50. 제21항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 2일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 연속 4 내지 6일 동안 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  51. 제20항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 7일 기간에 걸쳐 2일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 7일 기간의 다른 날 동안 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 단독 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  52. 제8항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 5일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 연속 2일 동안 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  53. 제12항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 5일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 연속 2일 동안 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  54. 제20항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연속 5일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 이어서 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 연속 2일 동안 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  55. N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 전암성 증후군 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 상기 조합물이 특정 기간 이내에 투여되며,
    또한, 상기 조합물이 일정 지속 기간 동안 투여되는 것인,
    상기 인간에서의 전암성 증후군의 치료 방법.
  56. 제56항에 있어서, 전암성 증후군이 자궁경부 상피내 신생물, 의미 불명 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 자궁경부 병변, 피부 모반 (전-흑색종), 전립선 상피내 (관내) 신생물 (PIN), 관상피내 암종 (DCIS), 결장 폴립 및 중증 간염 또는 간경변으로부터 선택되는 것인 방법.
  57. 제20항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 14일 기간에 걸쳐 5일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 14일 기간의 다른 날 동안 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 단독 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  58. 제20항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 7일 기간에 걸쳐 2일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 7일 기간의 다른 날 동안 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단독 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  59. 제20항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 14일 기간에 걸쳐 5일 동안 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 14일 기간의 다른 날 동안 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단독 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 투여 사이클이 후속되는 것인 방법.
  60. 제20항에 있어서, 화합물 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 1 내지 3일 동안 부하 용량으로 먼저 투여되고, 이어서 이 화합물의 유지 용량 투여가 후속되는 것인 방법.
  61. 제20항에 있어서, 화합물 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1 내지 3일 동안 부하 용량으로 먼저 투여되고, 이어서 이 화합물의 유지 용량 투여가 후속되는 것인 방법.
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