JP2002534380A

JP2002534380A - Ｍｅｋ阻害剤による喘息の治療

Info

Publication number: JP2002534380A
Application number: JP2000591992A
Authority: JP
Inventors: アレグザンダー・ジェイムズ・ブリッジェズ; デイヴィッド・トマス・ダドリー; ジェイムズ・レスリー・モブリー; アラン・ロバート・サールティール
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-01-07
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2002-10-15
Also published as: WO2000040235A2; EP1140062B1; WO2000040235A3; DE69924641D1; CA2350234A1; EP1140062A2; ATE292462T1; BR9916785A; AU2483000A; US6696440B1; US20040141924A1

Abstract

(57)【要約】本発明は選択的ＭＥＫ阻害剤、特に式（Ｉ）および（II）のフェニルアミンの有効量を治療の必要な患者に投与することによる、喘息を防止または治療するための方法を提供する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明はＭＡＰ（ミトゲン関連蛋白キナーゼ）およびＥｒｋ（細胞外シグナル
調節）キナーゼの群であるＭＥＫキナーゼとして知られている酵素のファミリー
の阻害剤として特徴的な化合物を投与することを包含する哺乳類における喘息を
防止および治療するための方法に関する。これらは哺乳類における基質のホスホ
リル化を調節する酵素である。

【０００２】

【背景技術】

喘息は数百万の罹患者のいる多様な気道疾患である。気道の炎症、応答過剰、
および閉塞が症状の特徴である。疾患はしばしば気管支平滑筋系の痙攣を誘発し
、上気道および下気道の双方に影響する。種々の重症度を特徴とする数種類の形
態の喘息がある。軽度の喘息は例えば呼吸困難または咳を伴う、または伴わない
短期間のぜん鳴として定義される。中等度の喘息はぜん鳴および呼吸困難として
定義され、咳や喀痰を伴う場合と伴わない場合があるが、一般的には日常的な活
動および／または睡眠を妨害する。重度の喘息は呼吸困難による活動不能を特徴
とし、罹患者は典型的には正常な摂食と睡眠が不可能であり、非常に不安であり
、しばしば疲弊する。喘息発作重績状態として知られる症状が喘息の最も重度の
形態であり、一般的に病院における集中治療を要し、致命的である場合もある。
疾患はアレルギー性および非アレルギー性の機序の双方の結果として起こる。

【０００３】喘息に関わる症状や不快感を緩解するために使用できる治療法は幾つかあるが
、治癒に至らない。更にまた、現在の治療法は不快感を増強したり他の衰弱状態
を引き起こす副作用をもたらす場合が多い。軽度の喘息は一般的にはβアドレナ
リン作動剤並びに抗ヒスタミンにより、特に小児の場合は散発的な発作を防止ま
たは中断させるために治療される。中等度および重度の喘息は一般的にアドレナ
リン作動剤および気管支拡張剤並びにコルチコステロイド剤で治療される。広範
な使用を阻む抗喘息剤の他の作用としては、頭痛、疲労、口渇感、イライラ、お
よび場合により中毒および薬剤乱用が挙げられる。喘息の病因および治療法の理
解における最近の進歩はGrayson et al., The Mount Sinai Journal of Medicin
e, Sept. 1998；65(4)：246-256により詳細に記載されている。

【０００４】喘息は小児および成人の双方において蔓延しているため、望ましくない副作用
を起こすことなく、疾患を治療することのできる、または、少なくとも疾患に伴
う症状を緩解できる薬剤が必要とされている。我々は今回、ＭＥＫ阻害剤が喘息
の治療および疾患に伴う症状の緩解のために特に有用であることを発見した。従
って本発明の１つの目的は、喘息症状を防止し、治療するための新しい方法を提
供することである。

【０００５】

【発明の開示】

本発明はＭＥＫ阻害剤の抗喘息有効量を患者に投与する工程を包含する、喘息
を防止し、治療するための方法を提供する。選択的ＭＥＫ阻害剤は他の酵素を実
質的に阻害することなくＭＥＫ１およびＭＥＫ２酵素を阻害する化合物である。
好ましい実施態様においては、本発明はＭＥＫ阻害剤を投与することによる、喘
息を防止または治療するための方法を提供する。別の実施態様において、本発明
はその選択的ＭＥＫ阻害剤が２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−
オキソ−４Ｈ−[１]ベンゾピランである参考のために本明細書に組み込まれる米
国特許５,５２５,６２５号記載の選択的ＭＥＫ阻害剤の有効量を投与することを
包含する喘息を防止および／または治療するための方法を提供する。

【０００６】別の好ましい実施態様においては、投与されるＭＥＫ阻害剤は下記式Ｉ：

【化３】のフェニルアミン誘導体である。

【０００７】式(Ｉ)において、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アル
コキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ₂は水素である。Ｒ₃、
Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−
Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮまたは−(ＯまたはＮＨ)_m−(
ＣＨ₂)_n−Ｒ₉である。Ｒ₉は水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨまたはＮＲ₁₀Ｒ₁₁であ
るものであり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１である。Ｒ₁₀およびＲ₁₁の各
々は独立して水素およびＣ₁−Ｃ₈アルキルから選択されるか、またはそれらが結
合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキルから選
択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含む３〜１０員の環を形
成する。ＺはＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁ま
たはＣＨ₂ＯＲ₇である。Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂
−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール
、ヘテロアリール、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキルまたはＣ₃−Ｃ₁₀（場合によりＯ
、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択されるヘテロ原子１、２または３個を含む
シクロアルキル）であるか；または、Ｒ₆とＲ₇はそれらが結合している窒素原子
と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される別のヘテロ原子１
、２または３個を場合により含む３〜１０員の環を形成する。式(Ｉ)において、
上記したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびアル
キニル基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
アミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、Ｃ ₃ −Ｃ₆シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリールまたは
複素環基、または、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリールオキシまたは複素環基−オキシで置
換されていることができる。本発明はまた、開示したＭＥＫ阻害剤の各々の製薬
上許容しうるその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを提供する。

【０００８】式(Ｉ)の好ましい実施態様は、（ａ）Ｒ₁が水素、メチル、メトキシ、フルオ
ロ、クロロまたはブロモであり；（ｂ）Ｒ₂が水素であり；（ｃ）Ｒ₃、Ｒ₄およ
びＲ₅が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルメトキシま
たはニトロであり；（ｄ）Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立して水素またはメチルであり；
（ｅ）ＺはＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁また
はＣＨ₂ＯＲ₇であり；Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヘテロ
アリールまたはＯ、ＳまたはＮＨから選択されるヘテロ原子１または２個を場合
により含むＣ₃−Ｃ₅シクロアルキルであるか；または、Ｒ₆とＲ₇はそれらが結合
している窒素原子と一緒になってＯ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される別の
ヘテロ原子１または２個を場合により含む５〜６員の環を形成し；ここで、上記
したアルキルまたはアリール基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、
メトキシ、エトキシ、またはヘテロアリールオキシで置換されていることができ
（例えば２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル等）；（ｆ）ＺはＣＯＯＲ₇
であり；（ｇ）Ｒ₇はＨ、ペンタフルオロフェニルまたはテトラゾリルであり；
（ｈ）Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が独立してＨ、フルオロまたはクロロであり；（ｉ）
Ｒ₄はフルオロであり；（ｊ）Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅の２つはフルオロであり；ある
いは、（ｋ）上記条件の組み合わせである構造を有する。式(Ｉ)の別の好ましい
実施態様においては、Ｒ₁はメチル、フルオロ、クロロまたはブロモである。

【０００９】より好ましい実施態様において、ＭＥＫは以下に示す式(Ｉ)化合物表の化合物
から選択される。式(Ｉ) 化合物表［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニル）−アミン（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル］アミン［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニル）−アミン４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
安息香酸３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安
息香酸５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−安息香酸５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）安息香酸ナト
リウム５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸

【００１０】５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸２,３,５−トリフルオロ−４−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸２−（４−ヨード−２−フェニルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸５−メチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−４−フルオロ−安息香酸２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安
息香酸５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）ベンズアミ
ド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−ベンズアミドＮ−エチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンズアミド

【００１１】５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイ
ルアミノ］−酢酸４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−プロ
ピル−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミドＮ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−ベンズアミドＮ−ブチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド

【００１２】５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ベンズアミド３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド

【００１３】５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミドＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−ベンジル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド

【００１４】４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチルーベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（３−ヒドロキシプロピル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ネチル−ベンズアミド

【００１５】２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−フェネチル−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−ピリジ
ン−４−イルメチル−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド

【００１６】５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−ニトロ−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル｝−メタノン５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペラジン−１−イル］−プロ
ピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド

【００１７】５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミドＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド

【００１８】５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミドＮ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノープロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド

【００１９】［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−（２または３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン５−ブロモ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル］−メタノンＮ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−フルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド

【００２０】２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド

【００２１】Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−メチル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−シクロプロピル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド

【００２２】５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミドＮ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−アリル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベン
ジル）−５−ニトロ−ベンズアミド５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド

【００２３】５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド

【００２４】５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）ベンズアミドＮ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミドＮ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド

【００２５】５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）ベンズアミドＮ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジル
アルコール［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノール［２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル
］−メタノール［５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノールＮ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド

【００２６】別の好ましい実施態様においては、ＭＥＫ阻害剤は下記式II：

【化４】の化合物である。

【００２７】式(II)においてＲ_1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコ
キシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ_2aは水素である。Ｒ_3a、
Ｒ_4aおよびＲ_5aの各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、
Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮおよび−(ＯまたはＮＨ) _m −(ＣＨ₂)_n−Ｒ_9aから選択される。Ｒ_9aは水素、ヒドロキシ、ＣＯ₂ＨまたはＮ
Ｒ_10aＲ_11aであり；ｎは０〜４であり；そしてｍは０または１である。Ｒ_10aお
よびＲ_11aの各々は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₈アルキルであるか、またはそれ
らが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−(Ｃ₁−Ｃ₈アルキ
ル）から選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含む３〜１０
員の環を形成する。Ｒ_6aは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、(ＣＯ)−(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキ
ル、アリール、アラルキルまたはＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルである。Ｒ_7aは水素
、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀（
シクロアルキルまたは場合によりＯ、ＳまたはＮＲ_9aから選択されるヘテロ原子
を含むシクロアルキル）である。式(II)において、上記したアルキル、アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびアルキニル基の何れも、未置換で
あるか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、フェ
ニル、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリールまたは複素環基、または、Ｃ₃−Ｃ₅ ヘテロアリールオキシまたは複素環基−オキシで置換されていることができるか
；または、Ｒ_6aとＲ_7aはそれらが結合しているＮと一緒になってＯ、ＳまたはＮ
Ｒ_10aＲ_11aから選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含む５
〜１０員の環を形成する。本発明はまた、記載した化合物各々の製薬上許容しう
る塩、エステル、アミドまたはプロドラッグも包含する。

【００２８】式(II)の好ましい実施態様は、（ａ）Ｒ_1aがＨ、メチル、フルオロまたはクロ
ロであり；（ｂ）Ｒ_2aがＨであり；Ｒ_3a、Ｒ_4aおよびＲ_5aが各々Ｈ、Ｃｌ、ニト
ロまたはＦであり；（ｃ）Ｒ_6aがＨであり；（ｄ）Ｒ_7aがメチル、エチル、２−
プロペニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、
シクロブチル、メチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであ
り；（ｅ）４′位はＢｒではなくＩであり、（ｆ）Ｒ_4aが４位、ＣＯ−Ｎ−Ｒ_6a −ＯＲ_7aに対してパラ位および架橋窒素に対してメタ位にあるＦであり；（ｆ）
Ｒ_3aまたはＲ_5aがｆであり；（ｇ）Ｒ_3a、Ｒ_4aおよびＲ_5aの少なくとも１つがＦ
であり；（ｈ）Ｒ_1aはメチルまたはクロロであり；或いは、（Ｉ）上記の組み合
わせである構造のものである。

【００２９】更に好ましい実施態様においては、ＭＥＫ阻害剤は下記の式(II)化合物表から
選択される化合物である。式(II) 化合物表４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メ
トキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チエニルメトキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロプロピルメトキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロペントキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−エトキシ−ベンズアミド

【００３０】３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−メチル−５−フェニルペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロポキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブチルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド

【００３１】３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（ブタ−２−エニルオキシ）−３,４−ジフルオロ−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド

【００３２】５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ベンジル
）−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−２−エン−
４−イニルオキシ］−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ
］−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）
−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド

【００３３】５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキ
シ−ベンズアミド４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ニルメトキシ−ベンズアミド５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド

【００３４】３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（メトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（エトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（イソプロポキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド

【００３５】３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチル−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（３−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（４,４−ジメチルペンタ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペントキシ）−ベンズアミド３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドＮ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド

【００３６】３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ
）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ニトロ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メ
チル−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニ
トロ−ベンズアミド

【００３７】４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド

【００３８】５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキ
シ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−４−ニト
ロ−ベンズアミド

【００３９】２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−ニトロ−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド

【００４０】本発明の最も好ましい実施態様においては、下記：２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）；２−（２−メチル
−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（
ＰＤ１７０６１１）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−
ヒドロキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７１９８４
）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７７１６８）；２
−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３
,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８０８４１）；２−（２−
クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４１６１）；２−（２−クロ
ロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロ−５−
ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４３８６）；２−（２−クロロ−４−ヨードフ
ェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミ
ド（ＰＤ１８５６２５）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−
Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ１８５８４８）；２−（２
−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロ
ベンズアミド（ＰＤ１８８５６３）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニル
アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド
（ＰＤ１９８３０６）；および、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ２０３
３１１）；およびこれらの安息香酸誘導体、より選択される化合物を関節リューマチまたは骨関節炎を防止または治療するた
めに有効な量で患者（即ち哺乳類）に投与する。例えば、ＰＤ１９８３０６の
安息香酸誘導体は２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４,５−
トリフルオロ安息香酸である。

【００４１】別の好ましい化合物には、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（
ＰＤ２９７１８９）；２−（４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−５−クロロ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ２９７１９０
）；２−（４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息
香酸（ＰＤ２９６７７１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）
−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸（ＰＤ２９６７７０）；５−クロロ
−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−安息
香酸（ＰＤ２９６７６７）；および、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−ベ
ンズアミド（ＰＤ２９８１２７）が包含される。

【００４２】本発明は更に合成方法および合成中間体を提供する。本発明の別の特徴および利点は記載する詳細な説明、実施例および請求項より
明らかである。本発明の別の好ましい実施態様においては、有糸***抑制剤を以下：２−（２
−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４
−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）；２−（２−メチル−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ１
７０６１１）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７１９８４）、より
好ましい化合物；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７７
１６８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチル
メトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８０８４１）
；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４１６１）；２−
（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフル
オロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４３８６）；２−（２−クロロ−４
−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３,４−ジフルオロベ
ンズアミド（ＰＤ１８５６２５）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルア
ミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ１８５８４８）；
２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジ
フルオロベンズアミド（ＰＤ１８８５６３）；２−（２−メチル−４−ヨード
フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベン
ズアミド（ＰＤ１９８３０６）；および、２−（２−クロロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ
２０３３１１）；およびこれらの安息香酸誘導体、から選択される選択的ＭＥ
Ｋ阻害剤と組み合わせて癌患者および治療を要する患者に投与する。例えば、Ｐ
Ｄ１９８３０６の安息香酸誘導体は２−（２−メチル−４−ヨードフェニルア
ミノ）−３,４,５−トリフルオロ安息香酸である。

【００４３】

【発明の詳述】

本発明はＭＥＫ阻害剤の抗喘息有効量を喘息に罹患し治療の必要な患者、また
は、喘息発作を起こす危険性のある患者に投与することを包含する、患者におけ
る喘息を防止または治療するための方法を提供する。本発明は全ての形態の喘息
を防止し、疾患に伴う症状を緩解するための方法を提供する。本発明は好ましく
は式Ｉまたは式IIのフェニルアミンＭＥＫ阻害剤を投与することにより実施する
。このようなＭＥＫフェニルアミン化合物は特異的ＭＥＫ１およびＭＥＫ２阻害
剤であり、このことはこれらが他の酵素をそれほど阻害することなく上記酵素を
阻害することを意味する。

【００４４】敗血症ショックを治療するために使用できる本発明の化合物はＭＥＫ阻害剤で
ある。ＭＥＫ阻害剤は米国特許５,５２５,６２５号の第６コラム３５行より記載
の「酵素試験」と題された試験法において試験した場合にＭＥＫ阻害を示す化合
物である。米国特許５,５２５,６２５号の完全な開示内容は参照によって本明細
書に組み込まれる。ＭＥＫ阻害剤の例は２−（２−アミノ−３−メトキシフェニ
ル）−４−オキソ−４Ｈ−[１]ベンゾピランである。特に、ある化合物が米国特
許５,５２５,６２５号の第６コラム３６行〜第７コラム４行に記載の「ＭＡＰキ
ナーゼ経路の阻害剤のカスケード試験」と題された試験法において活性を示すか
、そして／または、上記特許の第７カラム４行〜２７行に記載の「in vitro MEK
試験」と題された試験法において活性を示す場合、その化合物はＭＥＫ阻害剤と
される。

【００４５】Ａ．用語本明細書で使用される用語の一部を、下記の通り、そして、明細書を通じた使
用法に基づき、定義する。

【００４６】「患者」という用語はヒトを含む全ての哺乳類を指すものとする。患者の例は
、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ウマおよびブタを包含する。本発明
に従って治療される哺乳類は喘息を発症しており、疾患に伴う症状を有するか、
または、疾患を発症する危険性のある、例えば親族に喘息罹患歴のある患者であ
る。医療の専門家は喘息に罹患している個々の患者、特に小児、並びに、発症し
易い者を容易に発見できる。

【００４７】本明細書においては、「アリール」という用語は炭素原子５〜１２個を有する
環式、２環式または３環式の芳香族環を指す。典型的なアリール基の例にはフェ
ニル、ナフチルおよびフルオレニルが包含される。アリールはフルオロ、クロロ
、ブロモ、ヨーロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノまたはジアルキルアミノから選択される基１、２または３個で置換さ
れていてよい。典型的な置換されたアリール基は３−フルオロフェニル、３,５
−ジメトキシフェニル、４−ニトロナフチル、２−メチル−４−クロロ−７−ア
ミノフルオレニル等を包含する。

【００４８】「アリールオキシ」という用語は酸素原子を介して結合したアリール基、例え
ばフェノキシ、３−ブロモフェノキシ、ナフチルオキシおよび４−メチル−１−
フルオレニルオキシを指す。

【００４９】「ヘテロアリール」とは、炭素原子４〜１１個およびＯ、ＳまたはＮから選択
されるヘテロ原子１、２または３個を有する、環式、２環式または３環式の芳香
族環を指す。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キサンテニル、ピロニル、イ
ンドリル、ピリミジル、ナフチリジル、ピリジル、ベンズインニダゾリルおよび
トリアジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は未置換であるか、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択される基１、２または３個で置
換されていることができる。置換されたヘテロアリール基の例には、クロロピラ
ニル、メチルチエニル、フルオロピリジル、アミノ−１,４−ベンズイソキサジ
ニル、ニトロイソキノリニルおよびヒドロキシインドリルが包含される。

【００５０】ヘテロアリール基は酸素を介して結合することによりヘテロアリールオキシ基
、例えばチエニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ピリ
ジルオキシおよび４−メチルイソキノリニルオキシを形成することができる。

【００５１】「アルキル」という用語は直鎖および分枝鎖の脂肪族基を指す。典型的なアル
キル基にはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２,３−ジメチルヘキ
シルおよび１,１−ジメチルペンチルが包含される。アルキル基は未置換である
か、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロ
アリールオキシにより置換されていることができ、これらの用語も本明細書で定
義されるとおりである。典型的な置換されたアルキル基には、クロロメチル、３
−ヒドロキシプロピル、２−ジメチルアミノブチルおよび２−（ヒドロキシメチ
ルアミノ）エチルが包含される。アリールおよびアリールオキシ置換アルキル基
の例には、フェニルメチル、２−フェニルエチル、３−クロロフェニルメチル、
１,１−ジメチル−３−（２−ニトロフェノキシ）ブチルおよび３,４,５−トリ
フルオロナフチルメチルが包含される。ヘテロアリールまたはヘテロアリールオ
キシにより置換されたアルキル基の例には、チエニルメチル、２−フリルエチル
、６−フリルオキシオクチル、４−メチルキノリルオキシメチルおよび６−イソ
チアゾリルへキシルが包含される。シクロアルキル置換アルキル基にはシクロプ
ロピルメチル、２−シクロヘキシルエチル、ピペリジル−２−メチル、２−（ピ
ペリジン−１−イル）−エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピルが包含
される。

【００５２】「アルケニル」とは２重結合１つまたはそれ以上有する直鎖または分枝鎖の炭
素鎖を指す。例としては、ブタ−２−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル
、１,１−ジメチル−ヘキサ−４−エニル、３−エチル−４−メチル−ペンタ−
２−エニルおよび３−イソプロピル−ペンタ−４−エニルが挙げられる。アルケ
ニルキはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロイルオキシで
置換されることができ、例えば２−ブロモエテニル、３−ヒドロキシー２−ブテ
ニル、１−アミノエテニル、３−フェニルプロパ−２−エニル、６−チエニル−
ヘキサ−２−エニル、２−フリルオキシ−ブタ−２−エニルおよび４−ナフチル
オキシ−ヘキサ−２−エニルであることができる。

【００５３】「アルキニル」とは３重結合少なくとも１つを有する直鎖または分枝鎖の炭素
鎖を指す。典型的なアルキニル基にはプロパ−２−イニル、２−メチル−ヘキサ
−５−イニル、３,４−ジメチル−ヘキサ−５−イニルおよび２−エチル−ブタ
−３−イニルが包含される。アルキニルキは、アルキルおよびアルケニル基の場
合と同様に、例えばアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールオキシで置換されていることができ、例えば４−（２−フルオロフェニル
）−ブタ−３−イニル、３−メチル−５−チエニルペンタ−４−イニル、３−フ
ェノキシ−ヘキサ−４−イニルおよび２−フリルオキシ−３−メチル−ヘキサ−
４−イニルであることができる。

【００５４】アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ２重結合および３重結合を１つ以上
有することができ、或いは２重結合および３重結合の組み合わせを有することが
できる。例えば、２重結合および３重結合の両方を有する典型的な基にはヘキサ
−２−エン−４−イニル、３−メチル−５−フェニルペンタ−２−エン−４−イ
ニルおよび３−チエニルオキシ−ヘキサ−３−エン−５−イニルが包含される。

【００５５】「シクロアルキル」という用語は非芳香族環または縮合環を指す。例としては
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、ビシクロ
ヘプチル、アダマンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。環は場合によりＯ
、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子１、２または３個を含むことができる。
このような基にはテトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、オクタヒドロベ
ンゾフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オ
クタヒドロインドリルおよびオクタヒドロベンゾチオフラニルが包含される。シ
クロアルキル基はアルキルおよびアルケニル基の場合と同様の置換基、例えばハ
ロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールで置換されていることができる
。例としては３−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロプロピル、２−
フェニルピロリジニルおよび３−チエニルモルホリン−１−イルが挙げられる。

【００５６】選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、ＭＫＫ３、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホ
スホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦ、およびＰＤＧＦ受容体キナーゼおよびＣ−ｓｒ
ｃのような他の酵素を実質的に阻害することなくＭＥＫ１またはＭＥＫ２酵素を
それぞれ阻害する化合物である。一般的に、選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害
剤は上記した他の酵素に対するそのＩＣ₅₀の少なくとも５０分の１のＭＥＫ１ま
たはＭＥＫ２に対するＩＣ₅₀を有する。好ましくは、選択的阻害剤は上記した他
の酵素の１つ以上に対するそのＩＣ₅₀の少なくとも１／１００、より好ましくは
１／５００、さらに好ましくは１／１０００、１／５０００以下のＩＣ₅₀を有す
る。

【００５７】Ｂ．投与および製剤本発明のＭＥＫ阻害剤は製薬上許容しうる組成物の一部として患者に投与する
ことができる。組成物はヒトまたは動物に対し、経口、直腸内、非経腸（静脈内
、筋肉内または皮下）、くも膜内、膣内、腹腔内、嚢胞内、局所（粉末、軟膏ま
たはドロップ剤）または舌下に、または点鼻スプレー剤として投与することがで
きる。

【００５８】非経腸注射に適する組成物は、生理学的に許容される滅菌された水性または非
水性の溶液、分散液、懸濁液または乳液、および、希釈調製することにより滅菌
された注射用の溶液または分散液として用いる滅菌粉末を包含する。適当な水性
または非水性の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、ポリ
オール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）
、これらの適当な混合物、植物性油（例えばオリーブ油）および注射可能な有機
エステル、例えばオレイン酸エチルが包含される。適切な流動性はレシチンのよ
うなコーティングを用いることにより、分散液の場合は所望の粒径を維持するこ
とにより、そして界面活性剤を使用することによるなどして維持することができ
る。

【００５９】これらの組成物はまた保存料、水和剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を
含有してもよい。微生物の活動の防止は種々の抗菌剤および抗カビ剤、例えばパ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により確実に行うことが
できる。浸透圧調節剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含有させることが望ま
しい場合もある、注射用の剤型を長時間に渡って吸収させるためには、吸収を遅
延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用する
。

【００６０】経口投与用の固体剤型にはカプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が包含され
る。このような固体剤型においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたは
リン酸２カルシウムのような不活性で慣用的な賦形剤（または担体）少なくとも
一種、または、（ａ）充填剤、例えば澱粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニ
トールおよびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アル
ギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアガム、（ｃ
）湿潤剤、例えばグリセロール、（ｄ）錠剤崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウ
ム、バレイショまたはタピオカの澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩類およ
び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、
例えば第４アンモニウム化合物、（ｇ）水和剤、例えばセチルアルコールおよび
モノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナ
イト、および、（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、
またはこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合は、剤型に
は緩衝物質も包含される。

【００６１】同様の種類の固体組成物はまた、乳糖やミルクシュガーのような賦形剤並びに
高分子量ポリエチレングリコール等を用いてソフトまたはハードの充填ゼラチン
カプセルとして使用してもよい。

【００６２】錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬および顆粒のような固体剤型はコーティン
グおよびシェル材、例えば腸溶性コーティングおよび当該分野でよく知られた他
の物質を用いて調製することができる。これらは不透明化剤を含有して良く、遅
延された態様で腸管内の特定の部分で活性化合物を放出する組成物であることも
できる。使用することのできる包埋組成物の例は重合体物質およびワックスであ
る。活性化合物はまた、適切には上記した賦形剤１種以上と共にマイクロカプセ
ル化された形態とすることもできる。

【００６３】経口投与用の液体剤型には製薬上許容しうる乳液、溶液、懸濁液、シロップお
よびエリキシルが包含される。活性化合物に加えて、液体剤型は当該分野で一般
的に使用されている不活性の希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および
乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸
エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,
３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂、特に綿実油、ピーナッ
ツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール
、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタ
ン脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物等を含有してよい。

【００６４】上記した不活性希釈剤の他に、組成物はまた補助剤、例えば水和剤、乳化剤お
よび懸濁剤、甘味料、フレーバー剤および芳香剤を含有することができる。懸濁液は活性化合物のほかに懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セ
ルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントガ
ムまたはこれらの物質の混合物等を含有してよい。

【００６５】直腸内投与のための組成物は好ましくは本発明の化合物と、常温では固体であ
るが体温では液体となるため直腸内または膣内で融解して活性化合物を放出する
適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコ
ールまたは座剤用ワックスとを混合することにより調製できる座剤である。

【００６６】本発明の化合物の局所投与用の剤型は軟膏、粉末、スプレー剤および吸入剤を
包含する。活性成分を滅菌条件下生理学的に許容される担体および何れかの保存
料、緩衝剤、または、高圧ガスと適宜混合する。眼科用製剤、眼用の軟膏、粉末
および溶液も本発明の範囲に包含される。

【００６７】本発明の化合物は一日当たり約０.１〜約１０００mgの範囲の用量範囲で患者
に投与することができる。体重約７０kgの健常者の場合、一日当たり約０.０１
〜約１００mg／kg体重の範囲の用量が好ましい。しかしながら典型的な用量は変
動することができる。例えば、用量は患者における必要性、治療すべき症状の重
症度、および使用する化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に応じたものであ
る。特定の患者のための旨適用量の決定は当業者の知るとおりである。

【００６８】本発明の方法の化合物は製薬上許容しうる塩、エステル、アミドまたはプロド
ラッグとして投与することができる。「製薬上許容しうる塩、エステル、アミド
およびプロドラッグ」という用語は、本明細書においては、調和の取れた医療上
の判断の範囲内で、予定外の毒性、刺激性、アレルギー反応等を伴うことなく患
者の組織との接触に適し、合理的な利益／危険性の比率を有し、そして、意図す
る用途のために効果的であるような本発明の化合物のカルボキシレート塩、アミ
ノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ、並びに、本発明の化合物の
両性イオン形態があり得る場合にはこれも含めて意味するものとする。

【００６９】「塩」という用語は本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機の酸付
加塩を指すものとする。塩は化合物の最終的な単離および精製の段階で容器内で
調製するか、または、別途、遊離の塩基の形態の精製された化合物を適当な有機
または無機の酸と反応させ、形成した塩を単離することにより調製することがで
きる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢
酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩
、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチ
ル酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩および
ラウリルスルホン酸塩等が包含される。これらはアルカリおよびアルカリ土類金
属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等に由
来するカチオン、並びに非毒性のアンモニウム、第４アンモニウムおよびアミン
のカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルア
ンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、エチルアミン等を含有してよい（例えばS.M. Berge等，“Pharmaceutical
Salts"，J. Pharm. Sci., 1977；66：1-19参照、参照によって本明細書に組み
込まれる)。

【００７０】本発明の化合物の製薬上許容しうる非毒性のエステルの例には、アルキル基が
直鎖または分枝鎖であるＣ₁−Ｃ₆アルキルエステルが包含される。許容されるエ
ステルには更に、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキルエステル並びにアリールアルキルエス
テル、例えばベンジルが包含される。Ｃ₁−Ｃ₄アルキルエステルが好ましい。本
発明の化合物のエステルは従来の方法に従って調製してよい。

【００７１】本発明の化合物の製薬上許容しうる非毒性のアミドの例はアンモニア、アルキ
ル基が直鎖または分枝鎖である第１Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミンおよび第２Ｃ₁−
Ｃ₆ジアルキルアミンから誘導されたアミドを包含する。第２アミンの場合は、
アミンは窒素原子１個を含む５または６員の複素環の形態であってもよい。アン
モニア、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル第１アミンおよびＣ₁−Ｃ₂ジアルキル第２アミンから
誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは従来の方法に従って調
製してよい。

【００７２】「プロドラッグ」という用語は例えば血中の加水分解により急速にin vivoで
変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を指す。詳細な記述はT. Higuchiお
よびV. Stellaの“Pro-drugs as Novel Delivery System", A.C.S Symposium Se
ries Vol. 14 および、Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B
. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に
記載されており、これらは双方とも参照によって本明細書に組み込まれる。

【００７３】更にまた、本発明の方法の化合物は未溶媒和並びに水、エタノール等の製薬上
許容しうる溶媒との溶媒和の形態で存在することもできる。一般的に、溶媒和さ
れた形態は本発明の目的のためには未溶媒和の形態と同等と見なす。

【００７４】本発明の方法の化合物の一部はキラル中心の存在により種々の立体異性体とし
て存在することができる。化合物の全ての立体異性体並びにその混合物はラセミ
混合物を含めて本発明の部分を構成するものとする。

【００７５】Ｃ．合成以下に示す例は本発明の特定の実施態様を説明するものであり、請求項を含む
明細書の範囲を限定する意図は無い。本発明の開示の優先日以降は関連する合成
およびＭＥＫ阻害剤のデータは参照によってＷＯ９９／０１４２１およびＷＯ
９９／０１４２６においても開示した。

【００７６】式(Ｉ)の２−（４−ブロモおよび４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸誘導
体は有機化学分野でよく知られている合成法を用いて市販の出発物質から調製す
ることができる。典型的な合成は２位に脱離基を有する安息香酸に４−ブロモま
たは４−ヨードアニリンを反応させて２−（フェニルアミノ）−安息香酸を得る
ことにより行う。この方法をスキーム１に示す。

【００７７】

【化５】式中Ｌは脱離基、例えばフルオロのようなハロである。

【００７８】アニリンおよび安息香酸誘導体の反応は一般的には安息香酸を等モル量または
過剰量のアニリンと、非反応性の有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはト
ルエン中、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、
水素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびHunig塩基の存在下に混合すること
により行なう。反応は一般的には約−７８℃〜約１００℃の温度で行ない、通常
は約２時間〜約４日間で終了する。生成物は例えば減圧下蒸留するなどして溶媒
を除去することにより単離でき、そして所望によりクロマトグラフィー、結晶化
または蒸留のような定法に従って更に精製する。

【００７９】２−（フェニルアミノ）−安息香酸（例えばＲ₇が水素である式(Ｉ)は有機ま
たは無機の塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カルシウムまたは水
酸化ナトリウムと反応させることにより製薬上許容しうる塩を生成することがで
きる。遊離の酸はまた式ＨＯＲ₇（式中Ｒ₇は水素ではないもの、例えばメチルで
ある）のアルコールと反応させることにより相当するエステルとすることができ
る。安息香酸とアルコールとの反応は、カップリング剤の存在下に行なうことが
できる。典型的なカップリング剤には２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＰｙＢｒＯＰ）および（ベンゾトリアゾリルオキシ）トリピロリジ
ノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が包含される。フェ
ニルアミノ安息香酸およびアルコール誘導体は通常はほぼ等モル量で非反応性の
有機溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはキ
シレン中で混合し、そして、等モル量のカップリング剤を添加する。所望により
酸捕獲剤として作用させるためにトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチル
アミンのような塩基を添加することができる。一般的にカップリング反応は約１
０分〜２時間後に終了し、生成物は、例えば減圧下の蒸留により反応溶媒を除去
し、そして、生成物をクロマトグラフィー、またはアセトン、ジエチルエーテル
またはエタノールのような溶媒からの結晶化のような定法により精製することに
より、容易に単離される。

【００８０】本発明のベンズアミド即ちＺがＣＯＮＲ₆Ｒ₇である式(Ｉ)の化合物は式ＨＮＲ ₆ Ｒ₇のアミンに上記した安息香酸を反応させることにより容易に調製される。反
応はほぼ等モル量の安息香酸およびアミンを非反応性の有機溶媒中、カップリン
グ剤の存在下に反応させることにより行なう。典型的な溶媒はクロロホルム、ジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンである
。典型的なカップリング剤にはＤＣＣ、ＥＥＤＱ、ＰｙＢｒＯＰおよびＰｙＢＯ
Ｐが包含される。反応は約０℃〜約６０℃の温度で行う場合は一般的には約１０
分〜約２時間で終了する。生成物のアミドは例えば蒸発により反応溶媒を除去す
ることにより容易に単離され、その後の精製はクロマトグラフィー、結晶化また
は蒸留のような定法により行なうことができる。ヒドラジド（ｚ＝ＣＯＮＨＮＲ ₁₀ Ｒ₁₁）は同様にして安息香酸を式Ｈ₂ＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁のヒドラジンとカップリン
グさせることにより調製する。

【００８１】本発明のベンジルアルコール、即ちＺがＣＨ₂ＯＲ₆でありＲ₆が水素である式(
Ｉ)の化合物は、以下に示すスキーム２に従って相当する安息香酸の還元により
容易に調製される。

【００８２】

【化６】一般的に使用される典型的な還元剤にはテトラヒドロフラン中のボランが包含
される。還元は通常はテトラヒドロフランのような非反応性の有機溶媒中で行な
い、約０℃〜約４０℃の温度で実施する場合は一般的には約２時間〜約２４時間
で終了する。

【００８３】以下に詳述する実施例は本発明により得られる特定の化合物を説明するもので
ある。実施例１４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸 −７８℃のテトラヒドロフラン５ml中の２−アミノ−５−ヨードトルエン３.
１６ｇ（０.０１３３モル）よりなる攪拌溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタ
ン／エチルベンゼン（Aldrich）溶液中２.０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド
１０ml（０.０２０モル）を添加した。得られた緑色の懸濁液を１５分間激しく
攪拌し、その後テトラヒドロフラン１０ml中の２,４−ジフルオロ安息香酸１.０
０ｇ（０.００６３２モル）の溶液を添加した。反応温度をゆっくり室温に戻し
、この温度で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。水性ＨＣｌ（１０％）を
濃縮物に添加し、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄
）し、次にスチームバス上で煮沸して容量を減少させ、室温に冷却した。オフホ
ワイトの繊維状物質を真空濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾熱（７
６℃；約１０mmHg）し、所望の物質１.１０ｇ（４７％）を得た。

【００８４】 mp 224-229.5℃; ¹H NMR (400 MHz; DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7 Hz), 7
.70(d, 1H, J=1.5 Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2 Hz)
, 6.61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz; DMSO): δ 169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 13
9.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 10
4.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52; ¹⁹F NMR (376 MHz; DMSO): δ -104.00〜-104.07(m); IR(KBr) 1670 (C=O 伸縮)cm^-1; MS(CI) M+1=372 元素分析値：C₁₄H₁₁FINO₂として計算値: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77 測定値: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64

【００８５】実施例２〜３０実施例１の一般的方法に従って、以下の安息香酸および式(Ｉ)の塩を調製した
。

【００８６】

【表１】

【００８７】

【表２】

【００８８】実施例３１５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド１：１（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液５ml中の５−クロ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸０.１０２０
ｇ（０.２６３２ミリモル）、エタノールアミン０.１mL（１.７ミリモル）、お
よびジイソプロピルエチルアミン０.０５mL（０.２９ミリモル）よりなる攪拌溶
液に固体ＰｙＢＯＰ粉末０.１５ｇ（０.２９ミリモル）を直接添加した。反応混
合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下に除去した。粗製の残存物をエーテル
（５０mL）と１０％塩酸水溶液（５０mL）との間に分配した。有機相を１０％水
酸化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に濃
縮し、得られた黄茶色油状物をヘキサンエーテルから結晶化させ、緑黄色粉末０
.０８３１ｇ（７３％）を得た。融点１２０〜１２１℃。 ¹H NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 9.11(s, 1H), 7.56(d, 1H, J=1.4 Hz), 7.46-7
.41(m, 2H), 7.20(dd, 1H, J=8.9, 2.4 Hz), 7.00(t, 2H, J=9.6 Hz), 6.55(ブ
ロード t, 1H), 3.86(t, 2H, J=5.0 Hz), 3.61(dd, 2H, J=10.1, 5.5 Hz), 2.23
(s, 3H), 1.56(ブロード s, 1H); IR(KBr) 3297 (O-H 伸縮), 1627 (C=O 伸縮)cm^-1; MS(CI) M+1=431 元素分析値：C₁₆H₁₆ClIN₂O₂として計算値: C, 44.62; H, 3.74; N, 6.50 測定値: C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30

【００８９】実施例３２〜４８実施例３１の一般的方法に従って、相当する安息香酸と相当するアミンを反応
させることにより以下のベンズアミドを調製した。

【００９０】

【表３】

【００９１】

【表４】

【００９２】実施例４９４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジルア
ルコール４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
（０.５０ｇ、１.３５ミリモル）をテトラヒドロフラン溶液中の冷１.０Ｍボラ
ン−テトラヒドロフラン複合体６mL（６ミリモル）に溶解した。反応混合物を窒
素雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応混合物をメタノール８０mLでクエンチング
した。真空下に濃縮して得られた透明な褐色の油状物をＭＰＬＣにより精製した
。ジクロロメタンで溶離し、白色固体０.４２８５ｇ（８９％）を得た。融点９
９〜１００.５℃。 ¹H NMR (400 MHz; DMSO): δ 7.57(d, 1H, J=1.7 Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4,
1.9 Hz), 7.39(s, 1H), 7.29(t, 1H, J=7.5 Hz), 6.89(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.67
-6.60(m, 1H), 5.47(t, 1H, J=5.5 Hz), 4.49(d, 2H, 5.1 Hz), 2.14(s, 3H); IR(KBr) 3372 (O-H 伸縮) cm^-1; MS(CI) M+1=358 元素分析値：C₁₄H₁₃FINOとして計算値: C, 47.08; H, 3.67; N, 3.92 測定値: C, 47.17; H, 3.75; N, 3.72

【００９３】実施例５０〜５２実施例４９の一般的方法に従って、以下のベンジルアルコールを調製した。

【００９４】

【表５】

【００９５】式Ｉの数種の本発明の化合物を組み合わせ合成法により調製した。一般的方法
は以下に記載する。金属ブロック中の０.８mL容のオートサンプラーバイアルにＤＭＦ中の酸０.５
Ｍ溶液４０μＬと試薬アミン４０μＬ（ＤＭＦ中のHunig塩基２Ｍ溶液と１Ｍア
ミン）とを添加した。ＰｙＢｒｏｐ０.５Ｍ溶液を新たに調製し、５０μＬをオ
ートサンプラーバイアルに添加した。反応混合物を２４時間放置した。

【００９６】反応混合物を２ドラムバイアルに移し、酢酸エチル２mLで希釈した。有機層を
蒸留水３mLで洗浄し、水層を酢酸エチル２mLで再び洗浄した。合わせた有機層を
開放蒸発フード内に放置して蒸発乾固させた。残存物を水中５０％アセトニトリル２mlにとり、semi-prepの逆相カラム（１
０mm×２５cm、５μＭ球状シリカ、Ｃ−１８から誘導した孔径１１５Ａ、試料は
８.５分間に渡り１００％アセトニトリルまでの直線勾配で４.７mL／分で溶離し
た。１００％アセトニトリルによる溶離は８分継続した）。２１４nMでモニタリ
ングすることにより画分を収集した。残存物をクロロホルムに溶解し、予め計量
したバイアルに移し、蒸発し、再度計量し、収量を測定した。

【００９７】実施例５３〜２０６式Ｉの以下の化合物を組み合わせ合成法により調製した。

【００９８】

【表６】

【００９９】

【表７】

【０１００】

【表８】

【０１０１】

【表９】

【０１０２】

【表１０】

【０１０３】

【表１１】

【０１０４】

【表１２】

【０１０５】

【表１３】

【０１０６】

【表１４】

【０１０７】

【表１５】

【０１０８】

【表１６】

【０１０９】

【表１７】

【０１１０】実施例２０７［４−クロロ−２−(１Ｈ−テトラゾル−５−イル)−（４−ヨード−２−メチル
−フェニル）−アミンの調製工程ａ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製ＴＨＦ（１８０mL）中の１−クロロ−４−フルオロベンゼン（１３.０６ｇ、
０.１モル）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、５０mL、０.１モ
ル）を滴加した。−７８℃で１.５時間攪拌後、ＤＭＦ（８mL）を反応混合物に
添加し、一夜放置して室温まで加温する。反応混合物を水とＥｔ₂Ｏとの間に分
配した。Ｅｔ₂Ｏ層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下に除去し、粗製のアル
デヒド１４.９５ｇ（９４％）収量を得た。 ¹H NMR(CDCl₃): δ, 10.3(s, -C(=O)H)。

【０１１１】工程ｂ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの調製ＥｔＯＨ（１００mL）中の５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１
０ｇ、０.０６３１モル）、塩酸ヒドロキシルアミン（６.５７ｇ、０.０９４６
モル）、およびピリジン（８.３mL、０.１０１０モル）溶液を７５℃（オイルバ
ス温度）で１時間加温し、溶媒を真空下に除去し、油状物を得た。油状物を水と
ＣＨ₂Ｃｌ₂の間に分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空
下に除去し固体の粗製アルドキシムを得た。この固体をシリカ上の中圧液体クロ
マトグラフィーにより精製した。ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離し白色固体としてアルドキシ
ム４.８７ｇ（２８％）を得た。融点９５〜９７℃。元素分析値：C₇H₅NOFClとして計算値: C, 48.44; H, 2.90; N, 8.07 測定値: C, 48.55; H, 2.69, N, 7.90

【０１１２】工程ｃ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルの調製無水酢酸（１５０mL）中の５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキ
シム（３.１５ｇ、０.０１８２モル）溶液を１６時間還流した。反応混合物を室
温まで冷却し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２００mL）に注ぎ込んだ。混合物をＥ
ｔ₂Ｏで抽出した。Ｅｔ₂Ｏ層を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、溶媒を除去し油状の固体と
して生成物を得た。生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。

【０１１３】工程ｄ：５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾルの調
製５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２.８４ｇ、０.０１８２３モル
）、ブタノール（１５mL）、アジ化ナトリウム（１.５４３ｇ、０.０２３７モル
）、酢酸（１.３６mL、０.０２３７モル）の混合物を２４時間還流した。反応混
合物を室温まで冷却し、さらにアジ化ナトリウム１.５４３ｇを添加し、反応混
合物をさらに２４時間還流した。室温まで冷却後、順次Ｅｔ₂Ｏ（１００mL）お
よび１０％ＮａＯＨ水溶液（２００mL）を添加した。混合物を激しく攪拌した。
水層を分離し、アイスメタノールバス（−１５℃）で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化
しpH１に調節した。灰色固体が沈殿した。固体を真空下５０℃で乾燥し、５−（
５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾル１.７６ｇ（４９％
）を得た。融点１１０℃で一部融解、１２４℃で完全に融解。 ¹H (400 Mz, CDCl₃): δ 8.19-8.08(m, 1H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.61-7.52(m
, 1H); ¹³C(100 Mz, CDCl₃): δ 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50; MS(CI) M+1=199(100), M=198(6)。

【０１１４】工程ｅ：［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−（４−ヨード−
２−メチル−フェニル）−アミンの調製 −７８℃でＴＨＦ（２５mL）中の２−メチル−４−ヨードアニリン（３.５２
ｇ、０.０１５１モル）溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中の２モル溶液、１１.３３mL、０
.０２２６７モル）を滴加した。０.５時間攪拌後、ＴＨＦ（１５mL）中の１−（
テトラゾル−５−イル）−２−フルオロ−５−クロロベンゼン（１.５ｇ、０.０
０７５６モル）を滴加した。反応混合物を室温まで加温しながら１６時間攪拌し
た。反応生成物を濃ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチングし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した
。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を除去し、油状物として粗生成物を得た
。ＣＨ₂Ｃｌ₂−＞ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９.７：０.３）を用いて油状物を処理
することにより所望の生成物１.５ｇ（４８％）を得た。

【０１１５】 mp 205-208℃； ¹H(400 Mz, DMSO): δ 9.13(s, 1H), 8.00-7.99(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55-
7.52(m, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 2.24(s, 3H); ¹³C(100 Mz, CDCl₃): δ 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65,
128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; MS(CI) M+2=413(44), M+1=412(85), M=411(100); 元素分析値：C₁₄H₁₁N₅ClI・0.5H₂Oとして計算値: C, 39.97; H, 2.87; N, 16.65 測定値: C, 38.87; H, 2.77; N, 16.47 実施例２０７の一般的方法に従って、以下のテトラゾル置換フェニルアミンを
調製した。

【０１１６】実施例２０８（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル
）−フェニル］アミン、融点２３１℃（分解）実施例２０９［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニル）−アミン、融点２０５〜２０８℃ 式IIの４−ブロモおよび４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導
体は有機化学の当該技術者のよく知る合成方法を用いて市販の出発物質から調製
することができる。典型的な合成は４−ブロモまたは４−ヨードアニリンを２位
に脱離基を有する安息香酸と反応させてフェニルアミノ安息香酸とし、次に安息
香酸フェニルアミノ誘導体をヒドロキシルアミン誘導体と反応させることにより
行なう（スキーム３）が、ここで、式中Ｌは脱離基、例えばフルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨードのようなハロであるか、ジエチルホスフェート、トリメチル
シリルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシまたはフェニルスルホンオキシのような活
性化ヒドロキシ基である。

【０１１７】アニリンおよび安息香酸誘導体の反応は一般的には安息香酸を等モル量または
過剰量のアニリンと非反応性の有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはトル
エン中、塩基例えばリチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、水素
化ナトリウムおよびナトリウムアミドの存在下に混合することにより行なう。反
応は一般的には約−７８℃〜約２５℃の温度で行い、そして通常は約２時間〜約
４時間内に終了する。生成物は例えば減圧下に蒸発させることによるなどして溶
媒を除去することにより単離でき、そして更に所望によりクロマトグラフィー、
結晶化または蒸留のような標準的方法により精製することができる。

【０１１８】

【化７】

【０１１９】フェニルアミノ安息香酸を次にヒドロキシルアミン誘導体ＨＮＲ_6aＯＲ_7aとペ
プチドカップリング試薬の存在下に反応させる。使用することのできるヒドロキ
シルアミン誘導体にはメトキシルアミン、Ｎ−エチル−イソプロポキシアミンお
よびテトラヒドロオキサジンが包含される。典型的なカップリング剤には２−エ
トキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１,
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ
）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）および（ベンゾ
トリアゾリルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＰｙＢＯＰ）が包含される。フェニルアミノ安息香酸およびヒドロキシアミノ
誘導体は通常はほぼ等モル量で非反応性の有機溶媒、例えばジクロロメタン、テ
トラヒドロフラン、クロロホルムまたはキシレン中で混合し、そして、等モル量
のカップリング剤を添加する。所望により酸捕獲剤として作用させるためにトリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基を添加することが
できる。一般的にカップリング反応は約１０分〜２時間後に終了し、生成物は、
例えば減圧下の蒸留により反応溶媒を除去し、そして、生成物をクロマトグラフ
ィー、またはアセトン、ジエチルエーテルまたはエタノールのような溶媒からの
結晶化のような定法により精製することにより、容易に単離される。本発明の化
合物を調製するための代替法ではまず安息香酸をヒドロキサム酸誘導体に変換し
、次にヒドロキサム酸誘導体をアニリンと反応させる。この合成過程をスキーム
４に示すが、ここで、式中Ｌは脱離基である。スキーム４の工程双方に関する一
般的な反応条件はスキーム３に関して上記したものと同様である。

【０１２０】

【化８】

【０１２１】本発明の化合物を調製するための更に別の方法は、スキーム５に記載する通り
フェニルアミノベンズヒドロキサム酸をエステル形成基と反応させることを包含
するが、ここで、式中Ｌは脱離基、例えばハロであり、塩基はトリエチルアミン
またはジイソプロピルアミンである。

【０１２２】

【化９】式(II)の化合物の合成は更に以下に詳述する実施例により説明する。

【０１２３】実施例１ａ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド（ａ）４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息
香酸の調製 −７８℃のテトラヒドロフラン５mL中に２−アミノ−５−ヨードトルエン３.
１６ｇ（０.０１３３モル）を含有する攪拌溶液にテトラヒドロフラン／ヘプタ
ン／エチルベンゼン（Aldrich）溶液中２.０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド
１０mL（０.０２０モル）を添加した。得られた緑色の懸濁液を１５分間激しく
攪拌し、その後テトラヒドロフラン１０mL中の２,４−ジフルオロ安息香酸１.０
０ｇ（０.００６３２モル）の溶液を添加した。反応温度をゆっくり室温に戻し
、この温度で混合物を２日間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒を蒸発して濃
縮した。水性ＨＣｌ（１０％）を濃縮物に添加し、溶液をジクロロメタンで抽出
した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、次にスチームバス上で低容量（１０mL）
まで濃縮し、室温に冷却した。生成したオフホワイトの繊維状物質を真空濾過に
より回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾熱（７６℃；約１０mmHg）し、所望の物
質１.１０ｇ（４７％）を得た。融点２２４〜２２９.５℃ ¹H(400 Mz, DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7 Hz), 7.70(d,
1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.61-
6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169.87, 166.36(d, J_C-F=249.4 Hz), 150.11(d
, J_C-F=11.4 Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26(d, J_C-F=11.5 Hz), 135.07
, 125.60, 109.32, 104.98(d, J_C-F=21.1 Hz), 99.54(d, J_C-F=26.0 Hz), 89.43
, 17.52; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ -104.00〜-104.07(m); IR(KBr) 1670 (C=O 伸縮) cm^-1; MS(CI) M+1=372 元素分析値：C₁₄H₁₁FINO₂として計算値: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77 測定値: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64

【０１２４】（ｂ）４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミドの調製等容量のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液３１mL中の４−フルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０.６４９５ｇ
、０.００１７５０モル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−
ヒドロキシルアミン（０.２５９０ｇ、０.００２２１１モル）、およびジイソプ
ロピルエチルアミン（０.４０mL、０.００２３モル）よりなる攪拌溶液に固体Ｐ
ｙＢＯＰ（［ベンゾトリアゾリルオキシ］トリピロリジノホスホニウムヘキサフ
ルオロリン酸、Advanced ChemTech）１.１８ｇ（０.００２２７モル）を直接添
加した。反応混合物を３０分間攪拌し、その後真空下に濃縮した。褐色油状物を
１０％塩酸水溶液で処理した。懸濁液をエーテルで抽出した。有機抽出物を１０
％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに別の１０％水酸化ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に濃縮し、明褐色の泡状物１.０ｇを得
た。この中間生成物をエタノール性塩化水素２５mLに溶解し、溶液を１５分間室
温に放置した。反応混合物を真空下に濃縮し、得られた褐色油状物をフラッシュ
シリカクロマトグラフィーにより精製した。勾配（１００％ジクロロメタンから
ジクロロメタン中の０.６％メタノールまで）で溶離し、明褐色の粘稠な油状物
０.２２８４ｇを得た。ペンタン−ヘキサンで掻き取り、高真空下に乾燥し、オ
フホワイトの泡状物０.１５４１ｇ（２３％）を得た。融点６１〜７５℃。 ¹H(400 MHz, DMSO): δ 11.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.18(s, 1H), 7.65(d,
1H, J=1.5 Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.7, 6.8 Hz), 7.52(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz),
7.15(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.74(dd, 1H, J=11.8, 2.4 Hz), 6.62(ddd, 1H, J=8.
4, 8.4, 2.7 Hz), 2.18(s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO): δ 165.91, 164.36(d, J_C-F=247.1 Hz), 146.78,
139.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60(d, J_C-F=11.5 Hz), 122.23, 112.52,
104.72(d, J=22.1 Hz), 100.45(d, J_C-F=25.2 Hz), 86.77, 17.03; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ -107.20〜-107.27(m); IR(KBr) 3307 (ブロード, O-H 伸縮), 1636 (C=O 伸縮) cm^-1; MS(CI) M+1=387 元素分析値：C₁₄H₁₂FIN₂O₂として計算値: C, 43.54; H, 3.13; N, 7.25 測定値: C, 43.62; H, 3.24; N, 6.98

【０１２５】実施例２ａ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド（ａ）５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ安息香酸の調製 −７８℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン９５mL中の１−ブロモ−２,３,
４−トリフルオロベンゼン（Aldrich、９９％；５.３０ｇ、０.０２４９モル）
よりなる攪拌溶液にヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（Aldr
ich）中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド１２.５mLをゆっくり添加した
。混合物を１時間攪拌し、カヌーラにより−７８℃まで冷却した攪拌飽和エーテ
ル性二酸化炭素溶液７００mL中に移した。冷却バスを除去し、反応混合物を周囲
温度で１８時間攪拌した。希（１０％）塩酸水溶液（約５００mL）を反応混合物
に注ぎ込み、続いて混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗製の固体を得
た。固体の生成物をジエチルエーテル（１５０mL）と水性ＨＣｌ（３３０mL、pH
０）の間に分配した。水相をジエチルエーテル（１００mL）で再度抽出し、合
わせたエーテル性抽出物を５％水性水酸化ナトリウム（２００mL）と水（１００
mL、pH １２）で洗浄した。これらの合わせたアルカリ性の水性抽出液を濃塩酸
水溶液でpH ０まで酸性化した。得られた懸濁液をエーテル（２×２００mL）で
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下に濃縮し、恒量
に達するまで高真空に付し、オフホワイトの粉末５.６０ｇ（８８％収量）を得
た。融点１３９〜１４２.５℃。 ¹H(400 Mz, DMSO): δ 13.97 (ブロード s, 1H, 8.00-7.96(m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO): δ 162.96, 129.34, 118.47, 104.54(d, J_C-F=22.
9 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ -120.20〜-120.31(m), -131.75〜-131.86(m),
-154.95〜-155.07(m); IR(KBr) 1696 (C=O 伸縮) cm^-1; MS(CI) M+1=255 元素分析値：C₇₄H₂₁BrF₃O₂として計算値: C, 32.97; H, 0.79; N, 0.00; Br, 31.34; F, 22.35 測定値: C, 33.18; H, 0.64; N, 0.01; Br, 30.14; F, 22.75

【０１２６】（ｂ）５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−安息香酸の調製 −７８℃のテトラヒドロフラン１０mL中の２−アミノ−５−ヨードトルエン１
.８８ｇ（０.００７９１モル）よりなる攪拌溶液にテトラヒドロフラン／ヘプタ
ン／エチルベンゼン溶液（Aldrich）中２.０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド
６mL（０.０１２モル）を添加した。得られた緑色の懸濁液を１０分間激しく攪
拌し、その後テトラヒドロフラン１５mL中の５−ブロモ−２,３,４−トリフルオ
ロ安息香酸１.００ｇ（０.００３９２モル）溶液を添加した。続いて冷却バスを
除去し、反応混合物を１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、濃縮物を希（１０％
）塩酸水溶液１００mLで処理した。得られた懸濁液をエーテル（２×１５０mL）
で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下に濃縮し、橙色の固
体を得た。固体を煮沸したジクロロメタンで摩砕し、周囲温度まで冷却し、ろ過
により収集した。固体をジクロロメタンで洗浄し、真空乾熱器（８０℃）で乾燥
し、黄緑色粉末１.３９ｇ（７６％）を得た。融点２５９.５〜２６２℃。 ¹H(400 Mz, DMSO): δ 9.03(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J=7.5, 1.9 Hz), 7.57(dd
, 1H, J=1.5Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 6.70(dd, 1H, J=8.4, 6.0 Hz)
, 2.24(s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ -123.40〜-123.47(m); -139.00〜-139.14(m); IR(KBr) 1667 (C=O 伸縮) cm^-1; MS(CI) M+1=469 元素分析値：C₁₄H₉BrF₂INO₂として計算値: C, 35.93; H, 1.94; N, 2.99; Br, 17.07; F, 8.12; I, 27.11 測定値: C, 36.15; H, 1.91; N, 2.70; Br, 16.40; F, 8.46; I, 26.05

【０１２７】（ｃ）５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドの調製等容量のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液２０ml中の５−ブロモ−３
,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香
酸（０.５１ｇ、０.００１１モル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）−ヒドロキシルアミン（０.１５ｇ、０.００１３モル）、およびジイソプ
ロピルエチルアミン（０.２５mL、０.００１４モル）よりなる攪拌溶液に固体Ｐ
ｙＢＯＰ（Advanced ChemTech）０.６７９４ｇ（０.００１３０６モル）を直接
添加した。反応混合物を２４℃で１０分間攪拌し、次に真空下に濃縮乾燥した。
濃縮物を１０％塩酸水溶液１００mLに懸濁した。懸濁液をジエチルエーテル１２
５mLで抽出した。エーテル層を分離し、１０％水酸化ナトリウム水溶液７５mLで
洗浄し、次に希酸１００mLで洗浄した。エーテル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、
真空下に濃縮してオフホワイトの泡状物０.６２ｇ（１００％）を得た。泡状物
をメタノール性塩化水素約１５mLに溶解した。５分後、溶液を真空下に濃縮して
、油状物とし、得られた油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し
た。ジクロロメタン：ジクロロメタン−メタノール（９９：１）で溶離し、黄色
粉末０.２２３３ｇ（４２％）を得た。粉末をジエチルエーテルに溶解し、希塩
酸で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下に濃縮し、泡状物０.２０
０ｇを得た。生成物をペンタンで摩砕し、粉末０.１５２５ｇを得、フラッシュ
シリカクロマトグラフィーで再精製した。ジクロロメタンで溶離し、分析的に純
粋な標題化合物０.０７８３ｇ（１５％）を得た。融点８０〜９０℃。 ¹H(400 Mz, DMSO): δ 11.53(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.70(dd,
1H, J=7.0, 1.9 Hz), 7.53(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 6.55(dd, 1
H, J=8.2, 6.5 Hz), 2.22(s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ -126.24〜-126.29(m), -137.71〜-137.77(m); IR(KBr) 3346 (ブロード, O-H 伸縮), 1651 (C=O 伸縮) cm^-1; MS(CI) M+1=484 元素分析値：C₁₄H₁₀BrF₂IN₂O₂として計算値: C, 34.81; H, 2.09; N, 5.80 測定値: C, 34.53; H, 1.73; N, 5.52 以下に記載の表の実施例３ａから１２ａは実施例１ａと２ａの一般的方法で調
製された。

【０１２８】実施例１３ａ〜７７ａ実施例１３ａ〜７７ａは適切な置換フェニルアミノ安息香酸（例えばスキーム
１に示す）とヒドロキシルアミン（例えば(ＮＨＲ_6a)−Ｏ−Ｒ_7a）の反応により
、組み合わせ合成法を利用して調製した。

【０１２９】金属ブロック中の０.８mL容のオートサンプラーバイアルにＤＭＦ中の酸０.５
Ｍ溶液４０μＬとヒドロキシルアミン４０μＬ（ＤＭＦ中のHunig塩基２Ｍ溶液
と１Ｍアミン）とを添加した。ＰｙＢｒｏｐ０.５Ｍ溶液を新たに調製し、５０
μＬをオートサンプラーバイアルに添加した。反応混合物を２４時間放置した。

【０１３０】反応混合物を２ドラムバイアルに移し、酢酸エチル２mLで希釈した。有機層を
蒸留水３mLで洗浄し、水層を酢酸エチル２mLで再び洗浄した。合わせた有機層を
開放蒸発フード内に放置して蒸発乾固させた。

【０１３１】残存物を水中５０％アセトニトリル２mLにとり、semi-prepの逆相カラム（１
０mm×２５cm、５μＭ球状シリカ、Ｃ−１８から誘導した孔径１１５Ａ、試料は
８.５分間に渡り１００％アセトニトリルまでの直線勾配で４.７mL／分で溶離し
た。１００％アセトニトリルによる溶離は８分継続した）。２１４nMでモニタリ
ングすることにより画分を収集した。所望の画分をZymark Tubovapを使用して蒸
発させた。生成物をクロロホルムに溶解し、予め計量したバイアルに移し、蒸発
させ、再度計量し、収量を測定した。構造は質量分析により確認した。

【０１３２】実施例３ａ〜７７ａ

【表１８】

【０１３３】

【表１９】

【０１３４】

【表２０】

【０１３５】

【表２１】

【０１３６】

【表２２】

【０１３７】

【表２３】

【０１３８】選択された化合物の物理データPD 0171984 mp 80-90℃PD 0184161 mp 174-175℃PD 0203311 mp 141-144℃PD 0297189 mp 167-169℃ ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.70(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.43
(d, 1H, J=6.5 Hz), 7.27(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.46(m, 1H), 3.42(d, 2H, J=7.0
Hz), 0.84(m, 1H), 0.27(m, 2H), 0.00(m, 2H)PD 0297190 mp 125.5-133℃ ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.48(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.34(d, 1H, J=7.5
Hz), 7.28(d, 2H, J=8.2 Hz), 6.48(d, 2H, J=7.7 Hz), 3.32(d, 2H, J=6.8 Hz
), 0.81(m, 1H), 0.28(m, 2H), 0.00(m, 2H)

【０１３９】PD 0296771 mp 266.7-268.9℃ ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 13.85(ブロード s, 1H), 8.99(s, 1H), 7.87(dd,
1H, J=7.9, 2.1 Hz), 7.55(d, 2H, J=8.6 Hz), 6.82(dd, 2H, J=8.7, 2.8 Hz)
PD 0296770 mp 293.2-296.3℃ ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14.05(ブロード s, 1H), 9.21(s, 1H), 7.93(dd,
1H, J=7.8, 2.2 Hz), 7.82(d, 1H, J=1.9 Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.6, 1.9 Hz),
6.82(dd, 1H, J=8.6, 6.7 Hz)PD 0296767 mp 249-251℃ ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 13.99(ブロード s, 1H), 9.01(s, 1H), 7.90(dd,
1H, J=7.9, 2.3 Hz), 7.58(d, 1H, J=1.6 Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz),
6.69(dd, 1H, J=8.4, 6.0 Hz), 2.24(s, 3H)PD 298127 mp 127-135℃ ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−［４−
ヨード−２−メチルフェニルアミノ］ベンズアミドプロトン NMR (440 MHz; DMSO) δ 11.64(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.38(dd, 1H
, J=7.6, 1.7 Hz), 7.31(d, 1H, J=1.2 Hz), 7.15(dd, 1H, J=8.5, 1.7 Hz), 3.
35(d, 2H, J=7.3 Hz), 2.01(s, 3H), 0.83(m, 1H), 0.28(m, 2H), 0.01(m, 2H)

【０１４０】生物学的試験上記したＭＥＫ阻害剤が喘息を防止し治療する能力は３種類の試験法、即ち（
１）in vitro抗原誘発インターロイキン−５（ＩＬ−５）生産、（２）in vivo
好酸球肺炎症受動的輸送抑制、および（３）ｉn vivo能動的好酸球炎症抑制によ
り示される。これらの試験法の各々について、jackson Laboratory (Bar Harbor
, ME)より入手した雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに水酸化アルミニウムに吸着させ
た卵アルブミン(ＯＶＡ，Ｖ等級、Sigma Chemical Company, St.Louis, MO)(生
理食塩水２００μL中１０μg ＯＶＡ＋９mg水酸化アルミニウム)を腹腔内(i.p.)
注射により投与した。これにより後のin vivoまたはin vitro再刺激のためのＯ
ＶＡ−特異的リンパ球の感作を行なう。

【０１４１】実験の第１のセットはＭＥＫ阻害剤がin vitroのＯＶＡ−プライミング済み脾
細胞によるＩＬ−５の抗原誘発生産を防止できるかどうかを調べるために設計さ
れている。ヒトの喘息に関連する病理の大部分に関与すると考えられている肺好
酸球の分化、移行および生存にはＩＬ−５が必要である。ＩＬ−５生産に対する
ＭＥＫ阻害剤の作用を調べるために、ＯＶＡ−感作マウスを感作後１４日(第１
４日)に頚椎切断により屠殺し、脾臓を摘出して粉砕し、赤血球を溶解させた。
脾細胞を洗浄し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清(Hyclone, Logan, UT)、55μＭ
２−メルカプトエタノール、５０Ｕ／mLペニシリンＧ、50μg／ml硫酸ストレプ
トマイシンおよび２mM Ｌ−グルタミン(Gibco BRL)を含有するRPMI1640(Gibco B
RL, Gaithersburg, MD)よりなる完全培地中、５×１０６個／mlの細胞密度で再
懸濁した。次に脾細胞を２００μg／mlのＯＶＡ存在下３７℃で培養した。ＭＥ
Ｋ胃阻害剤もまた滅菌された１０mMの保存溶液(ＤＭＳＯ中)から培養液に添加し
た。３日後、培地を回収し、特異的ＥＬＩＳＡによりＩＬ−５を定量した。ＩＬ
−５抑制の分析の結果を表１に示す。試験した全てのＭＥＫ阻害剤は抗原誘発Ｉ
Ｌ−５生産を強力に抑制したことがわかった。

【０１４２】

【表２４】

【０１４３】ＯＶＡ−感作脾細胞を３日間in vitroでＯＶＡで再刺激する場合、上記した通
り、脾細胞はＩＬ−５を産生するのみならずナイーブなレシピエントマウスに転
移させた場合に好酸球肺炎症を誘発する能力も獲得する。この獲得的に移行され
た活性に関与する重要な細胞型はＩＬ−５産生Ｔリンパ球であると考えられてい
る。第１のセットの実験の結果によればＭＥＫ阻害剤は培養脾細胞によるＩＬ−
５生産を抑制することがわかったため、第２のセットの実験はＭＥＫ阻害剤投与
細胞がナイーブなマウスに好酸球肺炎症を移行できるかどうかを調べるために行
なった。ＭＥＫ阻害剤を添加した、または、添加しないＯＶＡ再刺激培養物から
得た脾細胞を培養３日後に回収し、３回洗浄し、滅菌生理食塩水中に１×１０⁸
個／mLの細胞密度で再懸濁した。５匹のナイーブ（未感作）Ｃ５７ＢＬ／ｃマウ
スの群に細胞懸濁液２００μL（２×１０７個）を腹腔内注射した。細胞移行３
日後、レシピエントマウスに生理食塩水中１.５％ＯＶＡ（ｗ／ｖ）のエアロゾ
ル処方を１２分間吸入させて惹起し、その際ミストはネブライザー（微小粒子発
生器ＳＰＡＧ−２型、ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA）で発生させた。
エアロゾル惹起の３日後、ケタミン、アセプロマジンおよびキシラジンを含有す
る麻酔剤混合物を腹腔内注射することによりマウスを麻酔した。各マウスの気管
を露出させ、挿管した。肺および上気道を冷（５℃）リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢ
Ｓ）０.５mlで洗浄した。気管支肺胞洗浄液(ＢＡＬ)２００μL分中の細胞をCoul
terカウンター（ＺＢ１型、Coulter Electronics, Hialeah, FL）を用いて計数
した。次に残りのＢＡＬ液を５分間３００×ｇで遠心分離し、細胞を０.５％ウ
シ胎児血清および１０mM Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタ
ンスルホン酸（HEPES, Gibco BRL）を含有するHank'sのバランス塩溶液（HBSS,
Gibco BRL）１ml中に再懸濁した。細胞懸濁液（１００μL）をcytospin（Shando
n Southern Instruments, Sewickley, PA）で遠心分離し、Diff Quickで染色し
て好中球、好酸球、単球およびリンパ球のサブセットを識別した。ＢＡＬ液中の
好酸球の数は好酸球のパーセントを総細胞数にかけることにより求めた。

【０１４４】表２に示すとおり、ＭＥＫ阻害剤非存在下で培養されたＯＶＡ感作脾細胞はナ
イーブなレシピエントマウスに移行させた場合、ＯＶＡのエアロゾル惹起に応答
して好酸球肺炎症を誘発することが可能であった。一方、ＭＥＫ阻害剤PD171984
、PD184352およびPD184386（各１０μM）の存在下で培養した脾細胞は好酸球肺
炎症を誘発しなかった（＞９９％抑制）。使用したＭＥＫ阻害剤の各々につき、
１０μMの濃度は７５％より大きくＩＬ−５生産を抑制することがわかっている
（表１）。これらの結果によれば、ＭＥＫ阻害剤はマウスにおける喘息様好酸球
肺炎症を維持するために必要なＩＬ−５−産生Ｔリンパ球を抑制することが示唆
された。

【０１４５】

【表２５】

【０１４６】最後のセットの実験はマウスにおける能動的ＯＶＡ誘発好酸球肺炎症をＭＥＫ
阻害剤が抑制できるかどうかを調べるために考案した。マウスを上記した通り第
０日にＯＶＡ／水酸化アルミニウムで感作した。第１４日に、上記した通りマウ
スを１.５％ＯＶＡを含有するエアロゾルで惹起し、獲得的移行レシピエントと
した。８匹の感作マウスの１群には溶媒（０.５％ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース／０.２５％TWEEN-80）を経口投与した。感作マウスの他の群（群当た
り８匹）にはＭＥＫ阻害剤を経口投与した。被験化合物を溶媒に溶解し、各用量
の容量を２００μLに設定し、これにより各被験動物に等しい容量で経口投与で
きるようにした。表３および表４に示した実験においては、ＭＥＫ阻害剤は第１
３日（即ち、初回感作１３日後、エアロゾル惹起１日前）に投与を開始し、第１
６日まで毎日投与した(合計４日間)。表５に示した実験においては、ＭＥＫ阻害
剤は第７日（即ち、初回感作７日後、エアロゾル惹起７日前）に投与を開始し、
第１６日まで毎日投与した（合計９日間）。各実験とも第１７日（初回ＯＶＡ惹
起１７日後、ＯＶＡエアロゾル惹起３日後）に、対照群を含む全被験動物を麻酔
し、前述した通り挿管し、洗浄した。ＢＡＬ好酸球数を上記した通り測定した。

【０１４７】能動的ＯＶＡ誘発肺炎症の最初の分析において、複数のＭＥＫ阻害剤（PD1719
84、PD177168、PD184161、PD184386およびPD184352）を４日間経口投与した。１
種の化合物PD171984のみ肺好酸球症の抑制を示した（表３）。PD171984およびPD
184352を再度多用量で試験し、その際やはり４日間のみ投与を行なった。表４に
示す結果はこれらの化合物については表３の結果と本質的に同様であり、PD1719
84は活性を示したが、PD184352は示さなかった。表５に示すとおり、４日間から
９日間（エアロゾル惹起前７日、後２日）に経口投与日程を増加させたことによ
り、PD184352では１００mg／kgである程度の抑制活性が得られた（５９.８５％
抑制、ｐ＝０.１１)。PD171984はこの用法において引き続き統計学的に有意な抑
制活性を示した。

【０１４８】全体として、上記の結果によれば、ＭＥＫ阻害剤はin vitroで使用した場合、
ＩＬ−５生産の強力な抑制剤となり、ナイーブなレシピエントマウスに喘息様症
状を獲得的に転移させる抗原誘発細胞の能力を完全に抑制したことがわかる。in
vivoで使用した場合、一部のＭＥＫ阻害剤は他のものよりも活性が高くなる。
しかしながら活性のより低い化合物（PD184352）はより積極的な用法においてマ
ウスにおける喘息様応答を抑制したことがわかった。即ち、上記したデータは、
選択的ＭＥＫ阻害剤はマウスにおける喘息モデルの抑制において活性であること
を示している。化合物は毒性作用が僅かであるか全くなく、このため、小児並び
に成人における喘息の治療および管理に極めて適している。化合物はエアロゾル
デリバリー、経皮デリバリー、或いは坐薬を含む好都合な経口または非経腸の投
与のために製剤され、治療が必要であるか望ましい特定の重症度の喘息を治療す
るために有効な量である抗喘息有効量で投与する。

【０１４９】

【表２６】

【０１５０】

【表２７】

【０１５１】

【表２８】

【０１５２】上記した結果によれば、選択的ＭＥＫ阻害剤は例えば実際の惹起の前、および
、惹起後の喘息性疾患の抑制および管理の双方において活性であることが解かる
。したがって化合物は喘息の予防において、そしてさらに、疾患の活動的段階に
おいてそれに伴う症状の治療および緩解において、有用である。化合物の毒性作
用は僅かであるか、全くなく、このため、小児並びに成人における喘息の治療お
よび管理に極めて適している。化合物はエアロゾルデリバリー、経皮デリバリー
、或いは坐薬を含む好都合な経口または非経腸の投与のために製剤され、治療が
必要であるか望ましい特定の重症度の喘息を治療するために有効な量である抗喘
息有効量で投与する。

【０１５３】Ｄ．他の実施態様上記開示内容および実施例から、そして記載した請求項から、本発明の本質的
特徴は容易に明確化される。本発明の範囲は当業者の知識の範囲内の種々の変更
および応用も包含するものとする。実施例には保護基の付加または除去により変
更された開示化合物、または、開示化合物のエステル、製薬上許容しうる塩、水
和物、酸またはアミドも包含される。本明細書で引用した文献はその全体が参考
のために組み込まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 31/40 31/40 31/41 31/41 31/4409 31/4409 31/4453 31/4453 31/495 31/495 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者デイヴィッド・トマス・ダドリーアメリカ合衆国ミシガン州48103．アンアーバー．ウォーターズロ−ド3700 (72)発明者ジェイムズ・レスリー・モブリーアメリカ合衆国ミシガン州48114．ブライトン．コヴィントン10195 (72)発明者アラン・ロバート・サールティールアメリカ合衆国ミシガン州48105．アンアーバー．ヴァレーヴュードライブ2002 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 ZA592 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC07 BC17 BC21 BC50 BC62 BC73 MA01 MA04 ZA59 ZC20 4C206 AA01 AA02 FA33 FA53 GA25 GA31 HA16 JA13 MA01 MA04 ZA59 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ＭＥＫ阻害剤の抗喘息有効量を喘息の治療の必要な患者、ま
たは、喘息を発症するおそれがあって、予防的治療が必要な患者に投与する処置
を包含する、患者の喘息を防止または治療するための方法。
【請求項２】治療する患者が喘息を有すると診断され、そして治療が必要
である請求項１記載の方法。
【請求項３】ＭＥＫ阻害剤が選択的ＭＥＫ阻害剤である請求項１記載の方
法。
【請求項４】下記式Ｉ：【化１】［式中、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハロ、ト
リフルオロメチルまたはＣＮであり；Ｒ₂は水素であり；Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル
、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮまたは(ＯまたはＮＨ) _m −(ＣＨ₂)_n−Ｒ₉、ただしＲ₉が水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨまたはＮＲ₁₀Ｒ₁₁
であるものであり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１であり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₈アルキルであるか、またはそれ
らが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル
から選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含む３〜１０員の
環を形成し；ＺはＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁またはＣ
Ｈ₂ＯＲ₇であり；Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂
−Ｃ₈アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ₃ −Ｃ₁₀−シクロアルキルまたはＣ₃−Ｃ₁₀(場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアル
キルから選択されるヘテロ原子１、２または３個を含むシクロアルキル)である
か；または、Ｒ₆とＲ₇はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＯ、Ｓ、
ＮＨまたはＮアルキルから選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合に
より含む３〜１０員の環を形成し；ここで、上記したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環
およびアルキニル基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルア
ミノ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリー
ルまたは複素環基、または、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリールオキシまたは複素環基−オ
キシで置換されていることができる］のフェニルアミン化合物または製薬上許容
しうるその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの抗喘息有効量を喘息の
治療の必要な患者、または、喘息を発症するおそれがあって予防的治療が必要な
患者に投与する処置を包含する、患者の喘息を防止または治療するための方法。
【請求項５】ＭＥＫ阻害剤が式(Ｉ)の化合物、ただし(ａ)Ｒ₁が水素、メ
チル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；(ｂ)Ｒ₂が水素であり
；(ｃ)Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード
、メチル、メトキシまたはニトロであり；(ｄ)Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立して水素ま
たはメチルであり；(ｅ)ＺはＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮ
ＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁またはＣＨ₂ＯＲ₇であり；Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル、ヘテロアリールまたはＯ、ＳまたはＮＨから選択されるヘテロ原子１
または２個を場合により含むＣ₃−Ｃ₅シクロアルキルであるか；または、Ｒ₆と
Ｒ₇はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＯ、ＮＨまたはＮアルキル
から選択される別のヘテロ原子１または２個を場合により含む５〜６員の環を形
成し；ここで、上記したアルキルまたはアリール基の何れも、未置換であるか、
ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、またはヘテロアリールオキシで置換さ
れていることができ；(ｆ)ＺはＣＯＯＲ₇であり；(ｇ)Ｒ₇はＨ、ペンタフルオロ
フェニルまたはテトラゾリルであり；(ｈ)Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が独立してＨ、フ
ルオロまたはクロロであり；(ｉ)Ｒ₄はフルオロであり；(ｊ)Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅ の２つはフルオロであり；あるいは、(ｋ)上記条件の組み合わせであるものであ
る、請求項４記載の方法。
【請求項６】ＭＥＫ阻害剤が式(Ｉ)の化合物、ただしＺがＣＯＯＲ₇であ
り；Ｒ₇がＨ、ペンタフルオロフェニルまたはテトラゾリルであり；Ｒ₃およびＲ ₅ が独立してＨ、フルオロまたはクロロであり；そして、Ｒ₄がフルオロであるも
のである請求項５記載の方法。
【請求項７】フェニルアミンが下記化合物：［４−クロロ−２−(１Ｈ−テトラゾル−５−イル)−フェニル−(４−ヨード
−２−メチル−フェニル)−アミン； (４−ヨード−２−メチル−フェニル)−［２−(１Ｈ−テトラゾル−５−イル)
−フェニル］アミン；［４−ニトロ−２−(１Ｈ−テトラゾル−５−イル)−フェニル−(４−ヨード
−２−メチル−フェニル)−アミン；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ)安息香酸；３,４,５−トリフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−
安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息
香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ)−安息香酸；５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)安息香酸ナトリ
ウム；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−安息香酸；４−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
；５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；２,３,５−トリフルオロ−４−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−
安息香酸；２−(４−ヨード−２−フェニルアミノ)−５−メトキシ−安息香酸；５−メチル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−４−ニトロ−安息香酸；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−４−フルオロ−安息香酸; ２−(２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−ニトロ−安息香酸；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−安息
香酸；５−クロロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−(４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ)ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）ベンズアミ
ド；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−メチル
−ベンズアミド；Ｎ−エチル−４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(１Ｈ
−テトラゾル−５−イル)−ベンズアミド；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
；５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメ
チル−ベンズアミド；［５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾイル
アミノ］−酢酸；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−プロピ
ル−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ)−ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベン
ズアミド；Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニ
トロ−ベンズアミド；Ｎ−ブチル−４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ)−ベンズアミド；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメ
チルベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ)−Ｎ−(２−ピペリジン−２−イル−エチル)ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−４−フルオロ−２−(４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−(４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ)−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ)−Ｎ−(２−ピリジン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３,４−ジフルオロ−２
−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ)−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(
２−モルホリン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(
２−ピロリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(
２−ピリジン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；Ｎ−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ)−ベンズアミド；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−Ｎ−(
２−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−
モルホリン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(３−
ピペリジン−１−イル−プロピル)−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(
３−ピペリジン−１−イル−プロピル)−ベンズアミド；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−
チオフェン−２−イル−エチル)−ベンズアミド；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−
ピロリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−Ｎ−(
２−モルホリン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ)−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−
ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−ピリジ
ン−４−イルメチルーベンズアミド；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−
ピリジン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−Ｎ−(
２−ピリジン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−Ｎ−(
３−ヒドロキシプロピル)−ベンズアミド；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−Ｎ−(
２−ピロリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−フェネ
チル−ベンズアミド；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−Ｎ−(
２−チオフェン−２−イル−エチル)−ベンズアミド；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−Ｎ−
ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−Ｎ−
フェネチル−ベンズアミド；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−Ｎ−(
２−ピペリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−
イル］−プロピル｝−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズ
アミド；５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベン
ズアミド；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−Ｎ−ピリジン
−４−イルメチルベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−
イル］−プロピル｝−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズ
アミド；５−クロロ−Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−２−(４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−ピ
ペリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド； (３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−［２−(４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ)−５−ニトロ−フェニル］；５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−ピ
ロリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−２−(４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［ビス−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ］−エチル｝−５−ク
ロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［ビス−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ］−エチル｝−５−ブ
ロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)ピペラジン−１−イル］−プロピ
ル｝−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−ピリジ
ン−４−イルメチル−ベンズアミド；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−エチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−ピ
ロリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−ピ
ペリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド；５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−
ピロリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−２−(４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［ビス−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ］−エチル｝−５−フ
ルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−(４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−(３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル)−２−(
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−
ピペリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−(４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(３−ピ
ペリジン−１−イル−プロピル)−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［ビス−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ］−エチル｝−２−(
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−ベンズアミド；５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−モ
ルホリノ−４−イル−エチル)−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−(３−ジエチルアミノ−プロピル)−２−(４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−(２−ジイソプロピルアミノ−エチル)−２−(４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(３−ピ
ペリジン−１−イル−プロピル)−ベンズアミド；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−Ｎ−(２−ピ
ペリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−ピ
ペラジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド；Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−(３−ジメチルアミノープロピル)−２−(４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−５−ニトロ−ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−(４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−(３−ジエチルアミノ−プロピル)−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−(３−ジエチルアミノ−プロピル)−２−(４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ)−５−ニトロ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−モ
ルホリン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−Ｎ−(３−ピ
ペリジン−１−イル−プロピル)−ベンズアミド；［５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−フェニル
］−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−メタノン；５−ブロモ−Ｎ−(２−ジイソプロピルアミノーエチル)−２−(４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−
モルホリン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(３−
ピペリジン−１−イル−プロピル)−ベンズアミド；［５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−フェニル
］−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル］−メタノン；Ｎ−(３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル)−５−フルオロ−２−
(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ)−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−Ｎ−(４−ス
ルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−ヨード−２−エチル−フェニルア
ミノ)−５−ニトロ−ベンズアミド；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−メチル−５−ニトロ−
Ｎ−フェニル−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド；５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド；５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−
スルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−
ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−
ニトロ−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド；５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニル−ベンズアミド；５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−ス
ルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−ス
ルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド；Ｎ−アリル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−
ベンズアミド；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−Ｎ−(４−ス
ルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−
ベンズアミド；５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(３−
メチル−ベンジル)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−
ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−
ベンズアミド；５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(３−メ
チル−ベンジル)−ベンズアミド；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(３−メチル−ベンジ
ル)−５−ニトロ−ベンズアミド；５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ)−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(３−メ
チル−ベンジル)−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド；５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(３−メ
チル−ベンジル)−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−
ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ)−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ)−ベンズアミド；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−メチル−５−ニトロ−
Ｎ−フェニル−ベンズアミド；５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−
ベンズアミド；５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ)−５−ニトロ−ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ)−ベンズアミド；５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−
スルファモイル−ベンジル)ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−
ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−
ベンズアミド；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−ス
ルファモイル−ベンジル)ベンズアミド；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−アリル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−
ベンズアミド；４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンジルア
ルコール；［５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−フェニル］
−メタノール；［２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−フェニル］
−メタノール；［５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−フェニル］
−メタノール；および、Ｎ−アリル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−
ベンズアミド、から選択される請求項４記載の方法。
【請求項８】下記式II：【化２】［式中、Ｒ_1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハロ、ト
リフルオロメチルまたはＣＮであり；Ｒ_2aは水素であり；Ｒ_3a、Ｒ_4aおよびＲ_5aは独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮまたは(ＯまたはＮ
Ｈ)_m−(ＣＨ₂)_n−Ｒ_9a、ただしＲ_9aが水素、ヒドロキシ、ＣＯ₂ＨまたはＮＲ_10a Ｒ_11aであるものであり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１であり；Ｒ_10aおよびＲ_11aは独立して水素またはＣ₁−Ｃ₈アルキルであるか、またはそ
れらが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキ
ルから選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含む３〜１０員
の環を形成し；Ｒ_6aは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、(ＣＯ)−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、アラ
ルキルまたはＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルであり；Ｒ_7aは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、
Ｃ₃−Ｃ₁₀(シクロアルキルまたは場合によりＯ、ＳまたはＮＲ_9aから選択される
ヘテロ原子を含むシクロアルキル)であり；そしてここで、上記したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、
複素環およびアルキニル基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁
−Ｃ₆アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄)ア
ルキルアミノ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテ
ロアリールまたは複素環基またはＣ₃−Ｃ₅ヘテロアリールオキシまたは複素環基
−オキシで置換されていることができるか；または、Ｒ_6aとＲ_7aはそれらが結合
しているＮと一緒になってＯ、ＳまたはＮＲ_10aＲ_11aから選択される別のヘテロ
原子１、２または３個を場合により含む５〜１０員の環を形成する］のフェニル
アミン化合物または製薬上許容しうるその塩、エステル、アミドまたはプロドラ
ッグの抗喘息有効量を喘息の治療の必要な患者、または、喘息を発症するおそれ
があって、予防的治療が必要な患者に投与する処置を包含する、患者の喘息を防
止または治療するための方法。
【請求項９】フェニルアミンが式(II)の構造、ただしＲ_1aがメチル、フル
オロまたはクロロであり；Ｒ_2aがＨであり；Ｒ_3a、Ｒ_4aおよびＲ_5aが各々Ｈまた
はＦであり；Ｒ_6aがＨであり；Ｒ_7aがメチル、エチル、２−プロペニル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル
、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり；そして４′位はＩ
であるものを有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】Ｒ_4aが４位、ＣＯ−Ｎ−Ｒ_6a−ＯＲ_7a基に対してパラ位お
よび架橋窒素に対してメタ位にあるＦであり；Ｒ_3aおよびＲ_5aの少なくとも１つ
がＦまたはＣｌであり；そしてＲ_1aがメチルまたはクロロである式(II)の構造を
有するＭＥＫ阻害剤を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１１】フェニルアミンが下記：４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メ
トキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チエニルメトキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロプロピルメトキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロペントキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−エトキシ−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−メチル−５−フェニルペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロポキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブチルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（ブタ−２−エニルオキシ）−３,４−ジフルオロ−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ベンジル
）−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−２−エン−
４−イニルオキシ］−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ
］−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）
−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキ
シ−ベンズアミド；４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ニルメトキシ−ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（メトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（エトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（イソプロポキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチル−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（３−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（４,４−ジメチルペンタ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペントキシ）−ベンズアミド；３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド；３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ
）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ニトロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メ
チル−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニ
トロ−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキ
シ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−４−ニト
ロ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド；および、２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド、から選択される構造を有する請求項８記載の方法。
【請求項１２】ＭＥＫ阻害剤２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシー３,４−ジフルオロベンズアミドの抗喘息
有効量を喘息の治療の必要な患者、または、喘息を発症するおそれがあって予防
的治療が必要な患者に投与することを包含する、哺乳類の喘息を防止または治療
するための方法。
【請求項１３】ＭＥＫ阻害剤２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミドの抗喘息
有効量を喘息の治療の必要な患者、または、喘息を発症するおそれがあって予防
的治療が必要な患者に投与することを包含する、哺乳類の喘息を防止または治療
するための方法。
【請求項１４】下記化合物：２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミド（ＰＤ１７０６１１）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７１９８４）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７７１６８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８０８４１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４１６１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４３８６）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８５６２５）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミド（ＰＤ１８５８４８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８８５６３）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（ＰＤ１９８３０６）；および、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ２０３３１１）、から選択される化合物の抗喘息有効量を喘息の治療の必要な患者、または、喘息
を発症するおそれがあって予防的治療が必要な患者に投与することを包含する、
哺乳類の喘息を防止または治療するための方法。
【請求項１５】下記化合物：２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ２９７１８９）；２−
（４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−クロロ−３
,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ２９７１９０）；２−（４−ヨードフェニ
ルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸（ＰＤ２９６７７１）；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフル
オロ安息香酸（ＰＤ２９６７７０）；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（
４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−安息香酸（ＰＤ２９６７６７）；
および、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−ベンズアミド（ＰＤ２９８１２
７）、の抗喘息有効量を喘息の治療の必要な患者、または、喘息を発症するおそれがあ
って、予防的治療が必要な患者に投与することを包含する、哺乳類の喘息を防止
または治療するための方法。
【請求項１６】化合物２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−
オキソ−４Ｈ−[１]ベンゾピランまたは２−（２−メチル−４−ヨードフェニル
アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（Ｐ
Ｄ１７１９８４）の抗喘息有効量を喘息の治療の必要な患者、または、喘息を
発症するおそれがあって、予防的治療が必要な患者に投与することを包含する、
哺乳類の喘息を防止または治療するための方法。