JP2019524872A - 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物 - Google Patents
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract
Description
(式中、A、R3、R4、R6、及びR7は、本明細書に定義する通りである)
の化合物を提供し、これは、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、多形、若しくは溶媒和物を含み、これらは、PRC2媒介性疾患又は障害の治療に有用である。
第1の態様では、本発明は、とりわけ、式(IA):
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中:
Aは、以下:
から独立して選択され;
Xは、独立して、CH2又はOであり;
Wは、独立して、N又はCR14であり;
Yは、独立して、N又はCR13であり;
Zは、独立して、N又はCR11であり;
R1及びR2は、独立して、H又はハロゲンであり;
R3は、独立して、以下:ハロゲン、フェニル、並びに炭素原子と、N、NRa、O、及びS(O)Pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリールから選択され;ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、0〜3個のR3Aで置換されており;
各R3Aは、独立して、以下:ハロゲン、CN、OH、−(O)m−(0〜1個のR3Bで置換されたC1〜C6アルキル)、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、R3C、−OR3C、−C(=O)R3D、NR3ER3F、−C(=O)NR3ER3F、−NHC(=O)R3D、−S(=O)2R3D、−S(=O)2NR3ER3F、−NHS(=O)2(C1〜C4アルキル)、及び−CR3CR3ER3Gから選択され;
R3Bは、独立して、以下:OH、NReRf、C1〜C4アルコキシ、−C(=O)NReRf、−S(=O)2(C1〜C4アルキル)、−NHC(=O)(C1〜C4アルキル)、並びに炭素原子と、N、NRa、O、及びS(O)Pから選択される1〜2個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、0〜2個のRcで置換されており;
各R3Cは、独立して、以下:C3〜C6シクロアルキル、フェニル、並びに炭素原子と、N、NRa、O、及びS(O)Pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む4〜7員複素環から選択され;ここで、各部分は、0〜2個のRcで置換されており;
各R3Dは、独立して、以下:C1〜C4アルキル及びR3Cから選択され;
R3E及びR3Gは、出現毎に、独立して、以下:H及びC1〜C4アルキルから選択され;
各R3Fは、独立して、以下:H、及び0〜1個のRdで置換されたC1〜C4アルキルから選択され;
R4は、独立して、以下:H、ハロゲン及びC1〜C4アルキルから選択され;
R5は、独立して、以下:OH及びC1〜C4アルキルから選択され;
R6は、独立して、以下:H、ハロゲン、CN、C2〜C4アルキニル、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、0〜1個のRbで置換されたC1〜C4アルキル、−C(=O)NR3ER3D、−S(=O)R3D、−S(=O)2R3D、−S(=O)2NR3ER3F、−CONHNH2、0〜2個のRbで置換されたフェニル、炭素原子と、N、NRa、O、及びS(O)Pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリールから選択され;ここで、前記ヘテロアリールは、0〜3個のR3Aで置換されており;
R11は、独立して、H、ハロゲン、又はNH2であり;
R12は、独立して、H、OCH3、又はハロゲンであり;
R13は、独立して、H又はハロゲンであり;
R14は、独立して、H、ハロゲン、CH3、又はOCH3であり;
R15は、独立して、H、ハロゲン、CH3、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、又はOCF3であり;
各Raは、独立して、以下:H、→O、0〜1個のRbで置換されたC1〜C4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)(C1〜C4アルキル)、−CO2(C1〜C4アルキル)、C3〜C6シクロアルキル、及びベンジルから選択され;
Rbは、独立して、以下:ハロゲン、OH及びC1〜C4アルコキシから選択され;
各Rcは、独立して、以下:=O、ハロゲン、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、及びC1〜C4ハロアルコキシから選択され;
Rdは、独立して、以下:OH及びNReRfから選択され;
Re及びRfは、出現毎に、独立して、以下:H及びC1〜C4アルキルから選択され;
各pは、独立して、0、1及び2から選択され;
m及びnは、出現毎に、独立して、0及び1から選択される。
各R3Aは、独立して、以下:ハロゲン、CN、−(O)m−(0〜1個のR3Bで置換されたC1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、R3C、−C(=O)R3D、NR3ER3F、−C(=O)NR3ER3F、−S(=O)2R3D、−S(=O)2NR3ER3F、−NHS(=O)2(C1〜C4アルキル)、及び−O−C3〜C6シクロアルキルから選択され;
R6は、独立して、以下:H、ハロゲン、CN、C2〜C4アルキニル、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、0〜1個のRbで置換されたC1〜C4アルキル、−C(=O)NR3ER3D、−S(=O)R3D、−S(=O)2R3D、−S(=O)2NR3ER3F、−CONHNH2、0〜1個のRbで置換されたフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、0〜2個のRbで置換されたピリジルから選択され;
各Raは、独立して、以下:H、→O、0〜1個のRbで置換されたC1〜C4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)(C1〜C4アルキル)、−CO2(C1〜C4アルキル)、及びC3〜C6シクロアルキルから選択され;
R4は、Hである。
R1は、独立して、H又はFであり;
R2は、Hであり;
R3は、独立して、以下:フェニル、並びに炭素原子と、O、N及びNRaから選択される1〜2個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリールから選択され;ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、0〜3個のR3Aで置換されており;
mは、独立して、0及び1から選択され;
nは、0である。
Aは、独立して、
から選択される。
Aは、独立して、
から選択され;
R1は、独立して、H又はFであり;
R3は、独立して、以下:0〜3個のR3Aで置換されたフェニル、0〜2個のR3Aで置換されたピリジル、0〜2個のR3Aで置換されたピリミジニル、0〜2個のR3Aで置換されたイソキサゾリル、及び
から選択され;
R3Aは、独立して、以下:ハロゲン、CN、0〜1個のR3Bで置換されたC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、0〜1個のR3Bで置換されたC1〜C4ハロアルキル、NH(0〜1個のOHで置換されたC1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、−C(=O)N(C1〜C4アルキル)2、−S(=O)2(C1〜C4アルキル)、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(C1〜C4アルキル)2、−NHS(=O)2(C1〜C4アルキル)、
から選択され;
R3Bは、独立して、以下:ハロゲン、OH、N(C1〜C4アルキル)2、
から選択され;
R4は、Hであり;
R6は、独立して、以下:H、ハロゲン、CN、C2〜C4アルキニル、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、0〜1個のOHで置換されたC1〜C4アルキル、−CONH(0〜1個のOHで置換されたC1〜C4アルキル)、−C(=O)N(C1〜C4アルキル)2、−S(=O)2(C1〜C4アルキル)、−S(=O)Ph、−S(=O)2Ph、−CONHNH2、0〜1個のC1〜C4アルコキシで置換されたフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、0〜2個のC1〜C4アルキルで置換されたピリジル、
から選択され;
R7は、Hであり;
各Raは、独立して、以下:H、0〜1個のOHで置換されたC1〜C4アルキル、−CO(C1〜C4アルキル)、及びシクロプロピルから選択される。
R3は、独立して、以下:0〜3個のR3Aで置換されたフェニル、0〜2個のR3Aで置換されたピリジル、及び0〜2個のR3Aで置換されたピリミジニルから選択され;
各R3Aは、独立して、以下:F、Cl、CH3、−CH2OH、−CH2F、−CHF2、CF3、CN、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCHF2、−C(=O)N(CH3)2、−CH2NHC(=O)CH3、−S(=O)2CH3、NH2、シクロプロピル、
から選択され;
R6は、独立して、以下:H、Cl、CN、−C(=O)N(C1〜C4アルキル)2、及び−S(=O)2(C1〜C4アルキル)から選択される。
Aは、独立して、
から選択され;
Xは、独立して、CH2又はOであり;
Wは、独立して、N又はCR14であり;
Yは、独立して、N又はCR13であり;
Zは、独立して、N又はCR11であり;
R3は、独立して、以下:0〜3個のR3Aで置換されたフェニル、0〜2個のR3Aで置換されたピリジル、及び0〜2個のR3Aで置換されたピリミジニルから選択され;
R3Aは、独立して、ハロゲン、CN、0〜1個のR3Bで置換されたC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、−S(=O)2(C1〜C4アルキル)、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(C1〜C4アルキル)2、及び
から選択され;
R3Bは、独立して、以下:ハロゲン、OH、N(C1〜C4アルキル)2から選択され;
R6は、独立して、以下:H、ハロゲン、CN、及び−CO2(C1〜C4アルキル)から選択され;
R11は、独立して、以下:H、ハロゲン、又はNH2であり;
R12は、独立して、以下:H、OCH3、又はハロゲンであり;
R13は、独立して、以下:H又はハロゲンであり;
R14は、独立して、以下:H、ハロゲン、CH3、又はOCH3であり;
R15は、独立して、以下:H、ハロゲン、CH3、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、又はOCF3である。
R3は、独立して、以下:フェニル、並びに炭素原子と、N、NRa、O、及びS(O)Pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリールから選択され;ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、0〜3個のR3Aで置換されている。
R3は、独立して、以下:0〜3個のR3Aで置換されたフェニル、0〜2個のR3Aで置換されたピリジル、及び0〜2個のR3Aで置換されたピリミジニルから選択される。
R3は、独立して、以下:0〜3個のR3Aで置換されたフェニル、及び0〜1個のR3Aで置換されたピリジルから選択される。
R3は、独立して、以下:0〜1個のR3Aで置換されたフェニルから選択される。
R3は、独立して、以下:0〜1個のR3Aで置換されたピリジルから選択される。
R3は、独立して、以下:0〜1個のR3Aで置換されたピリジルから選択される。
R1は、Fである。
Aは、
である。
Aは、
である。
Aは、
である。
Aは、
である。
(式中:
R3は、独立して、
であり;
各R3Aは、独立して、以下:C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、−CON(C1〜C4アルキル)2、−S(=O)2(C1〜C4アルキル)、及びC3〜C6シクロアルキルから選択される)
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
(式中:
R3は、独立して、
であり;
各R3Aは、独立して、以下:CH3、−OCH3、−CON(CH3)2、−S(=O)2(CH3)、及びシクロプロピルから選択される)
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
(式中:
R3は、独立して、
であり;
各R3Aは、独立して、以下:C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、及び−O−C3〜C6シクロアルキルから選択される)
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
(式中:
R3は、独立して、
であり;
各R3Aは、独立して、以下:OCH3、OCH2CH3、−OCHF2、及び−O−シクロプロピルから選択される)
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
(式中:
R3は、独立して、
であり;
各R3Aは、独立して、以下:C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、及び−O−C3〜C6シクロアルキルから選択される)
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
式中:
R3は、独立して、
であり;
各R3Aは、独立して、以下:ハロゲン、CN、−(O)m−(0〜1個のR3Bで置換されたC1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C(=O)NH2、−S(=O)2R3C、−S(=O)2NH(0〜1個のOHで置換されたC1〜C4アルキル)、−NHS(=O)2(C1〜C4アルキル)、
から選択され;
R3Bは、独立して、以下:OH、NH2、N(C1〜C4アルキル)2、及び−S(=O)2(C1〜C4アルキル)から選択され;
R3Cは、独立して、以下:C1〜C4アルキル及び1H−ピペリジン−4−イルから選択される。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
以上及び以下に使用する一般用語は、別に示されていない限り、本発明又は本開示に関して、好ましくは下記の意味を有し、その場合、より一般的な用語は、それがどこで使用されていても、互いに対して独立して、より具体的な定義に置き換えても、又はそのままであってもよく、従って、本発明のより具体的な実施形態を定義し得る。
を形成する分子及び/又はイオンの空間的配置が異なる結晶形態を指す。本発明の化合物は、非結晶性固体又は結晶性固体として提供することができる。本発明の化合物を固体として提供するために、凍結乾燥を使用することができる。
Ac アセチル
Bn ベンジル
Boc tert−ブトキシカルボニル
(Boc)2 二炭酸ジtert−ブチル
Bu ブチル
Cs2CO3 無水炭酸セシウム
CHCl3 クロロホルム
CH2Cl2 塩化メチレン
DAST 三フッ化ジエチルアミノイオウ
dba トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EA 酢酸エチル
Et エチル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HCl 塩酸
i−Bu イソブチル
i−Pr イソプロピル
KOAc 酢酸カリウム
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
Me メチル
m−CPBA 3−クロロペルオキシ安息香酸
MeCN アセトニトリル
Me4tBuXPhos (ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスファン
MeOH メタノール
N2 窒素
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
PE 石油エーテル
Ph フェニル
Ph3P/PPh3 トリフェニルホスフィン
Ph3P=O トリフェニルホスフィンオキシド
SPhos 2−ジクロロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
t−Bu又はBut tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
XantPhos 9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
XPhos 2−ジクロロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
本発明の化合物は、本明細書に記載する方法、反応スキーム及び実施例を考慮して、有機合成の分野の当業者には周知のいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法と一緒に、以下に記載する方法を用いて、又はそれらに対する当業者には理解される改変によって、合成することができる。好ましい方法として、限定されないが、後述する方法がある。反応は、使用される試薬及び材料に適しており、しかも実施する形質転換に好適な溶媒若しくは溶媒混合物中で実施する。有機合成の分野の当業者には、分子に存在する官能基が、提案される変換と調和すべきであることは理解されよう。これは、所望の本発明の化合物を取得するために、合成ステップの順序を変更する、又はある特定のプロセススキームを別のものに優先して選択する判断が時として必要になる。
別に注記されている場合を除いて、例示した実施例では以下の方法を使用した。
逆相分取HPLC/MSは、6110(方法A〜D)、又は6120(方法E及びF)、又は6130(方法G)質量分析計と連結したAgilent LC1200システムで実施した。
214nm及び254nmでのUV可視化
カラム:SunFire(登録商標)C18 4.6×50mm 3.5μm
流量:2mL/分
溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸、99.9%水
溶媒B:0.1%トリフルオロ酢酸、99.9%アセトニトリル
214nm及び254nmでのUV可視化
カラム:XBridge(登録商標)C18 4.6×50mm 3.5μm
流量:2mL/分
溶媒A:10mM炭酸水素アンモニウムを含む水
溶媒B:アセトニトリル
214nm及び254nmでのUV可視化
カラム:SunFire(登録商標)C18 4.6×50mm 3.5μm
流量:2mL/分
溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸、99.9%水
溶媒B:0.1%トリフルオロ酢酸、99.9%アセトニトリル
214nm及び254nmでのUV可視化
カラム:XBridge(登録商標)C18 4.6×50mm 3.5μm
流量:1.8mL/分
溶媒A:10mM炭酸水素アンモニウムを含む水
溶媒B:アセトニトリル
214nm及び254nmでのUV可視化
カラム:XBridge(登録商標)C18 4.6×50mm 3.5μm
流量:2mL/分
溶媒A:10mM炭酸水素アンモニウムを含む水
溶媒B:アセトニトリル
214nm及び254nm及び300nmでのUV可視化
カラム:XBridge(登録商標)C18 4.6×30mm 2.5μm
流量:1.8mL/分
溶媒A:0.1%アンモニウムを含む水
溶媒B:アセトニトリル
214nm、254nm及び300nmでのUV可視化
カラム:Sunfire(登録商標)C18 4.6×30mm 2.5μm
流量:1.8mL/分
溶媒A:水
溶媒B:0.1%ギ酸を含むMeOH
1H NMRスペクトルは、下記の周波数で動作するBrukerフーリエ(Fourier)変換分光計を用いて取得した:1H NMR:400MHz(Bruker)。13C NMR:100MHz(Bruker)。スペクトルデータは、下記フォーマット:化学シフト(多重度、水素の数)で記録する。化学シフトは、テトラメチルシラン内標準のppmダウンフィールド(δ単位、テトラメチルシラン=0ppm)で明示し、及び/又は溶媒ピークに対して参照され、これらのピークは、1H NMRスペクトルにおいて、CD2HSOCD3は2.49ppmで、CD2HODは3.30ppmで、CD3CNでは1.94で、CDCl3では7.24ppmで出現し、また、13C NMRスペクトルにおいて、CD3SOCD3は39.7ppmで、CD3ODでは49.0ppmで、CDCl3では77.0ppmで出現する。13C NMRスペクトルは全て、プロトンデカップリングであった。
以下の実施例を調製し、単離し、本明細書に開示する方法を用いて特性決定した。以下の実施例は、本発明の範囲の一部を示し、本開示の範囲を限定することを意図しない。
中間体A1:(2,4−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)メタンアミン
1,3−ジフルオロ−5−メトキシベンゼン(A1.2):アセトン(400mL)中のA1.1(12.5g、96mmol)及びK2CO3(66.0g、480mmol)の攪拌懸濁液に、ヨウ化メチル(27mL、480mmol)を一度に添加した。次に、反応混合物を60℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、余剰溶媒を真空下で除去し、150mLのH2Oを添加し、これをEt2O(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水性NaOH(0.1M、100mL)及びH2O(100mL)で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、無色の油として標題の化合物(12.0g、80%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.81(s,3H),6.43−6.46(m,3H).
2,4−ジフルオロ−5−メトキシベンズアルデヒド(A2.2):A1.2の代わりにA2.1を用いて、A1と同様の方法により標題の化合物を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δppm3.94(s,3H),6.99(t,1H),7.44(dd,1H),10.31(s,1H).
2−フルオロ−6−メトキシベンゾニトリル(A3.2):2.5LのMeOH中のA3.1(500g、3.6mol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(388g、7.2mol)を少量ずつゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を15LのH2O中に注ぎ込み、沈殿物を濾過により除去してから、2.0LのH2Oで2回洗浄することにより、白色の固体として標題の化合物(1140g)を取得したが、この粗生成物は、それ以上精製することなく、次のステップで使用する。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm3.96(s,3H),6.79(dd,2H),7.52(dd,1H).
(E)−ベンゾフラン−4−カルバルデヒドオキシム(A4.1):CH3OH(75mL)及び水(75mL)中のベンゾフラン−4−カルバルデヒド(5g、34.2mmol)、NH2OH.HCl(4.72g、68.4mmol)及びNaOH(5.47g、136.8mmol)の混合物を25℃に加熱し、3時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEA(150ml)で希釈してから、有機層を1N HCl(100mL×2)、飽和NaHCO3(100mL×2)及び塩水(100mL)で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した後、濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物(5g、90%)を取得した。LC−MS:[MH]+=162.0
2−ブロモ−4−(2,2−ジエトキシエトキシ)−1−フルオロベンゼン(A5.1):2.0LのDMF中の3−ブロモ−4−フルオロフェノール(500g、2.62mol)及び2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(670g、3.4mol)の溶液に、K2CO3(1085g、7.86mol)を一度に添加した。懸濁液を110℃で加熱し、N2下で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を10.0LのH2Oで希釈し、EtOAc(2.0L×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン=0:100〜5:100)で精製することにより、黄色の油として標題の化合物(810g、80%)を取得した。1H−NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm1.27(t,6H),3.65(q,2H),3.78(q,2H),3.97(d,2H),4.82(t,1H),3.97(d,2H),6.84(dd,1H),7.04(dd,1H),7.13(d,1H);LC−MS:[MH]+=279.9.
中間体A6:MeOH(15ml)及びNH4OH(2mL)中の5−フルオロベンゾフラン−4−カルボニトリル(A5.3)(1g、6.2mmol)の溶液に、N2下で、Raney Ni(500mg)を添加した。得られた懸濁液を真空下でガス抜きしてから、バルーンを介してH2を再充填した。次に、反応物をH2のバルーン下、室温で一晩攪拌し、セライト(Celite)パッドを介して濾過した。濾過物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)で精製することにより、黄色の油として標題の化合物(900mg、88%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=166.0。
中間体B1:2,4−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
5−ブロモ−2,6−ジメチルピリミジン−4−オール(B1.1):臭素(153.4g、0.96mol、1.2eq)を1.0Lのクロロホルム中の2,6−ジメチルピリミジン−4−オール(100g、0.8mol、1.0eq)の溶液に滴下した。次に、混合物を50℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、余剰の溶媒を蒸発させ、500mLの酢酸エチルを添加し、これを減圧下で再度除去した。このプロセスを3回反復した。室温で、黄色の固体を100mLの酢酸エチル中で30分間攪拌した。濾過後、残渣を酢酸エチル(100mL×2)で洗浄することにより、白色の固体として標題の化合物(135g、82%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=205.2。
4−ブロモ−1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール(B2.1):4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾール(2g、12.5mmol)、2−ヨードプロパン(6.37g、37.5mmol)、Cs2CO3(6.25g、50mmol)及びアセトニトリル(30mL)の混合物を90℃で12時間攪拌した。反応混合物をMeOH(15ml)と一緒に濾過した後、濾過物を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(UV214、PE:DMC=100:1〜50:50)で精製することにより、透明な油として標題の化合物(700mg、56%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=203.1。
5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジン(B3.1):ナトリウム(4.8g、0.2mol)を80mLのCH3OH部分の攪拌溶液に少量ずつ添加した。添加した後、5−ブロモ−2−フルオロ−4−メチルピリジン(7.6g、40mmol)を未希釈で添加した。次に、透明な溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を水(400mL)でクエンチングし、ジクロロメタン(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することにより、薄黄色の固体として標題の化合物(6.95g、86%)を取得した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.31(s,3H),3.87(s,3H),6.61(s,1H),8.15(s,1H).
3−ブロモ−6−シクロプロピル−2−メチルピリジン(B4.1):3,6−ジブロモ−2−メチルピリジン(250mg、1mmol)、シクロプロピルボロン酸(86mg、1mmol)、Cs2CO3(975mg、3mmol)、Pd(PPh3)4(160mg、0.2mmol)及びジオキサン(5mL)の混合物を、マイクロ波を用いて、N2下、120℃で30分間攪拌した。混合物をMeOH(15mL)で濾過し、濾過物をPrep−TLC(シリカゲル、UV254、PE)で精製することにより、透明な油として標題の化合物(100mg、47%)を取得した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.95−0.98(m,4H),1.36−1.99(m,1H),2.56(s,3H),6.76(d,1H),7.59(d,1H).
中間体B5:2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
アセトン(50mL)中の3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(10g、45mmol)、ヨードメタン(9.6g、67.5mmol)、K2CO3(15.5g、112.5mmol)の混合物を60℃で12時間攪拌した。反応混合物を濾過し、MeOH(35ml)で洗浄し、濾過物を濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物(8g、75%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=237.2。
3−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン(B7.1):DCM(20mL)中の3−ブロモピコリンアルデヒド(B5.1)(3.0g、16.1mmol)の溶液に、DAST(5.2g、32.2mmol)を0℃で添加した。反応混合物をN2下0℃で2時間攪拌した後、NaHCO3溶液を氷浴下で添加した。混合物をDCM(60mL)で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、灰色の固体として標題の化合物(2.5g、75%)を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
2−シクロプロピル−6−メチルピリミジン−4−オール(B8.1):MeOH(200ml)中のシクロプロパン−カルボキシイミドアミド塩酸塩(2.0g、16.7mmol)、3−オキソブタン酸メチル(1.9g、16.7mmol)及びCH3ONa(1.8g、33.4mmol)の混合物を室温で18時間攪拌した。次に、混合物を飽和Na2SO3(50mL)で希釈した後、減圧下で濃縮した。残渣を50mLの水に溶解させ、pHを4に調節した。5℃まで冷却した後、固体を収集し、真空下で乾燥させることにより、黄色の固体として標題の化合物(2.0g、98%)を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC−MS:[M+H]+=151.2。
4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール(B9.1):3−ブロモピコリンアルデヒド(B5.1)の代わりに4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドを用いて、中間体B7.1と同様の方法により標題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.91(s,3H),6.66(t,1H),7.43(s,1H).LC−MS:[M+H]+=213.1.
5−ブロモ−2−イソプロポキシ−4−メチル−メチルピリミジン(B10.1):THF(30mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−4−メチルピリミジン(3.0g、14.5mmol)の溶液に、NaH(1.74g、44mmol)を添加し、これを室温で0.5時間攪拌した。次に、プロパン−2−オール(2.6g、44mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水(20mL)で希釈し、EA(20×3mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EA:PE=1:4)で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物(2.8g、83%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=231.0;232.9。
5−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−メチルピリジン(B11.1):40mLのCH3CN中の5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−オール(8g、42.55mmol)及び2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸(9.1g、51.06mmol)の溶液に、Na2SO4(606mg、4.255mmol)を一度に添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル(PE/EtOAc=0〜9%)で精製することにより、黄色の油として標題の化合物(500mg、37%)を取得した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.39(s,3H),7.19(s,1H),7.51−7.80(m,1H),8.39(s,1H).LC−MS:[M+H]+=239.9.
1−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(B12.1):3,5−ジブロモピリジン(500mg、2.1mmol)、ピロリジン−2−オン(170mg、2.0mmol)、K2CO3(1.04g、7.56mmol)、CuI(4mg、0.021mmol)、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(3mg、0.021mmol)及びジオキサン(10mL)の混合物を110℃で12時間攪拌した。30mLのH2Oを混合物に添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL×3)及び塩水(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、UV254、PE/EA=100/1〜2/1)で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物(240mg、47%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=243.1。
3−ブロモ−5−(3−ブロモプロポキシ)ピロリジン(B13.1):5−ブロモピリジン−3−オール(500mg、2.87mmol)、1,3−ジブロモプロパン(870mg、4.31mmol)、NaH(230mg、5.74mmol)及びDMF(10mL)の混合物を0℃で12時間攪拌した。混合物に水(10mL)を添加し、EA(10mL×3)で抽出し、抽出物を水(25mL×3)及び塩水(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、PE/EA=100/1〜2/1)で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物(300g、36%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=296.0。
3−(5−ブロモピリジン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン(B14.1):2,5−ジブロモピリジン(1.0g、4.21mmol)、ピロリジン−2−オン(1.1g、12.7mmol)、K2CO3(1.16g、8.42mmol)、CuI(40mg、0.21mmol)、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(50mg、0.42mmol)及びジオキサン(10mL)の混合物を110℃で12時間攪拌した。水(30mL)を混合物に添加し、EA(20mL×3)で抽出し、抽出物を水(25mL×3)及び塩水(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、UV254、PE/EA=100/1〜2/1)で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物(380mg、37%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=244.9。
3−ブロモ−5−(2−ブロモエトキシ)ピリジン(B15.1):5−ブロモピリジン−3−オール(500mg、2.87mmol)、1,2−ジブロモエタン(810mg、4.31mmol)、K2CO3(792mg、5.74mmol)及びDMF(10mL)の混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を10mLの水で希釈し、EA(10mL×3)で抽出し、有機層を水(25mL×3)及び塩水(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、PE/EA=100/1〜2/1)で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物(200mg、20%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=279.9。
4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(B16.1):2,5−ジブロモピリジン(1.0g、4.21mmol)、ピロリジン−2−オン(2.54g、12.7mmol)、K2CO3(1.16g、8.42mmol)、CuI(40mg、0.21mmol)、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(92mg、0.63mmol)及びジオキサン(10mL)の混合物を110℃で12時間攪拌した。混合物に水(30mL)を添加し、EA(20mL×3)で抽出し、有機層を水(25mL×3)及び塩水(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、PE/EA=100/1〜2/1)で精製することにより、灰色の固体として標題の化合物(750mg、50%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=356.1。
4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド(B17.1):DCM(30mL)中の4−ブロモベンゼン−1−スルホニル塩化物(2.0g、7.9mmol)の溶液に、2−アミノエタノール(4.8g、79mmol)及びDIPEA(2.0g、15.8mmol)を0℃で添加した後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、EtOH(10mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥させることにより、白色の固体として標題の化合物(1.8g、収率90%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=281.9。
5−ブロモ−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリジン(B18.1):H2O(3mL)中の5−ブロモ−2−フルオロピリジン(5.71mmol、1g)の溶液に、2−メチルピロリジン塩酸塩(8.57mmol、0.73g)及びK2CO3(11.43mmol、1.58g)を添加し、混合物を115℃で3時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(逆相、C−18、10mmolのNH4HCO3:CH3OH=0〜80%、UV254&UV214)で精製することにより、黄色の油として標題の化合物(900mg、65%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=241.1。
5−ブロモ−4−メチルピコリノイル塩化物(B19.1):5−ブロモ−4−メチルピコリン酸(5.6mmol、1.2g)と10mLの塩化チオニルとの混合物を90℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮することにより、黄色の固体として標題の化合物(1g、77%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=236.1。
5−ブロモ−N,N,4−トリメチルピコリンアミド(B20.1):10mLのDCM中の塩酸ジメチルアミン(3.21mmol、262mg)の溶液に、DIPEA(6.424mmol、829mg)を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間攪拌した後、B19.1(2.141mmol、500mg)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で20分間攪拌した後、室温まで2時間かけて昇温させ、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=0〜50%、UV254&UV280nm)で精製することにより、黄色の固体として標題の化合物(560mg、97%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=243.1。
1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(B21.1):CH3CN(5mL)中の3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(300mg、1.35mmol)の溶液に、Cs2CO3(800mg、2.702mmol)及び(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(50mg、1.892mmol)を添加した。混合物を90℃で一晩攪拌し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=0〜15%、UV254&UV280)で精製することにより、黄色の油として標題の化合物(300mg、77%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=381.7。
CH3CN(5mL)中の3,5−ジメチル−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.68mmol、150mg)の溶液に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.95mmol、130.5mg)を添加した。混合物を90℃で6時間攪拌し、減圧下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=0〜20%、UV254&UV280nm)で精製することにより、黄色の固体として標題の化合物(100mg、52%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=281.5。
5−ブロモ−3−メチル−2−(メチルチオ)ピリジン(B23.1):DMF(10mL)中の5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルピリジン(1g、5.26mmol)、CH3SNa(479mg、6.84mmol)の混合物をN2下、0℃で3.5時間攪拌した。混合物を50mLの水で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を50mLの水及び50mLの塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物(1.1g、95%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=218。
4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)モルホリン(B24.1):40mLのDMSO中の5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルピリジン(2.5g、13.2mmol)、モルホリン(3.4g、39.6mmol)、K2CO3(5.5g、39.6mmol)の混合物を120℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。200mLの水を添加し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を150mLの水及び150mLの塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物(1.8g、53%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=257.0。
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(B25.1):8mLのTHF中の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)エタノン(400mg、2mmol)の混合物に、6mLのCH3MgBr(1mol/L)をN2雰囲気下−15℃で添加した。混合物を25℃で5時間攪拌し、飽和NH4Cl(30mL)でクエンチングした後、1時間攪拌し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を50mLの水及び50mLの塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(PE/EA=10:1)で精製することにより、無色の油として標題の化合物(180mg、42%)を取得した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.54(s,6H),7.31(dd,1H),7.82(dd,1H),8.58(d,1H).
5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルピリジンの代わりに5−ブロモ−2−フルオロ−4−メチルピリジンを用いて、中間体B23と同様の方法により標題の化合物を調製した。LC−MS:[M+H]+=298.1。
5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルピリジンの代わりに3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルピリジンを用いて、中間体B23と同様の方法により標題の化合物を調製した。LC−MS:[M+H]+=298.1。
4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(B28.1):20mLのDMSO中の5−ブロモ−2−フルオロピリジン(1g、5.68mmol)、ピペラジン−2−オン(1.7g、17mmol)、K2CO3(2.35g、17mmol)の混合物を120℃で加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、80mLの水を添加し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、合わせた有機層を100mLの水、次いで100mLの塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲル(DCM/MeOH=10:1)で精製することにより、白色の固体として標題の化合物(250mg、17%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=255.9。
メチル(m−トリル)スルファン(B29.1):20mLのDMF中の3−メチルベンゼンチオール(2g、16mmol)の混合物に、NaH(0.96g、24mmol)を0℃で添加した。混合物を25度で30分間攪拌した。0℃に冷却した後、CH3l(22.7g、160mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間攪拌し、100mLの水で希釈し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(PE/EA=100:0で溶離)で精製することにより、無色の油として標題の化合物(1.3g、59%)を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
3−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリル酸(E)−エチル(B30.1):5mLの酢酸エチル中の5−ブロモピコリンアルデヒド(0.93g、5mmol)、2−ブロモ酢酸エチル(1.25g、7.5mmol)、NaHCO3(1.26g、15mmol)、PPh3(1.83g、7mmol)、水(10mL)の混合物をN2雰囲気下、25℃で16時間攪拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL×2)で抽出し、合わせた有機層を水(40mL)及び塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(PE/EA=6:1で溶離)で精製することにより、白色の固体として標題の化合物(1.1g、85%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=256.0。
4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルモルホリン(B31.1):5−ブロモ−2−フルオロピリジン(3.0g、20mmol)を10mLのDMSO中の2,6−ジメチルモルホリン(6.9g、60mmol)及びK2CO3(8.3g、60mmol)の溶液に添加した。反応混合物を130℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却してから、100mLのH2Oを添加した後、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を塩水(100ml)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、黄色の固体として標題の化合物(4.38g、81%)を取得した。LC−MS:[M+H]+=273.0。
1−ブロモ−4−(2−ブロモエトキシ)ベンゼン(B32.1):H2O(20mL)中の4−ブロモフェノール(4.3g、25mmol)、4−ブロモフェノール(12.7g、67.5mmol)、NaOH(1.6g、40mmol)の混合物を11時間かけて還流まで加熱した。DCM(50mL)を添加した。有機相を分離し、濃縮することにより、標題の化合物(4.2g、60%)を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
5−ブロモ−2−ビニルピリジン(B33.1):Pd(PPh3)4(500mg、0.4mmol)を、1,4−ジオキサン(40mL)と炭酸ナトリウムの飽和溶液(12mL)との混合物中の2,5−ジブロモピリジン(5g、21mmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(3.6g、23mmol)の攪拌懸濁液に添加した。窒素下の密閉チューブ内で混合物を100℃で16時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、ヘプタン中のジクロロメタン20/80〜80/20)で精製することにより、標題の化合物(2.9g、77%)を得た。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC−MS:[M+H]+=186.0。
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン(B34.1):THF中の2.0Mジメチルアミン(27mL、54mmol)の溶液を酢酸(7mL)中の5−ブロモ−2−ビニルピリジン(1.0g、5.4mmol)の溶液に添加した。混合物を80℃で一晩攪拌し、さらに90℃で2日間攪拌してから、飽和水性重炭酸ナトリウムによりクエンチングした後、酢酸エチルで抽出し、水性硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1、クロロホルム:メタノール=10:1)で精製することにより、標題の化合物(900mg、60%)を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC−MS:[M+H]+=231.1。
5−ブロモ−3−メチルピコリン酸メチル(B35.1):MeOH(10mL)中の5−ブロモ−3−メチルピコリン酸(500mg、2.31mmol)の溶液に、SOCl2(275mg、23.1mmol)を室温で添加した。次に、反応混合物を90℃で4時間攪拌した。溶媒を除去することにより、オフホワイト色の固体として標題の化合物(500mg、94%)を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC−MS:[M+H]+=232.0。
3,3−ジフルオロピロリジンの代わりにピペラジン−2−オンを用いて、中間体B33と同様の方法により標題の化合物を調製した。LC−MS:[M+H]+=332.0。
2,6−ジメチルモルホリンの代わりに1−ホルミル−1,4−ジアゼパン−6−イリウムを用いて、中間体B31と同様の方法により標題の化合物を調製した。LC−MS:[M+H]+=332.3。
3,3−ジフルオロピロリジンの代わりにピペラジン−1−カルバルデヒドを用いて、中間体B33と同様の方法により標題の化合物を調製した。LC−MS:[M+H]+=346.3。
2,6−ジメチルモルホリンの代わりに2−(ピペラジン−1−イル)エタノールを用いて、中間体B31と同様の方法により標題の化合物を調製した。LC−MS:[M+H]+=334.2。
5−ブロモ−N,N−ジメチルピコリンアミド(B40.1):DCM(15mL)中の5−ブロモピコリン酸(1.5g、7.42mmol)の溶液に、塩化オキサリル(5mL)を0℃で添加した。混合物反応物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(20mL)で希釈し、DIPEA(1.5g)とジメチルアミン(600mg)を順次添加した。混合物を1時間攪拌し、濃縮した後、PE/EA5:1を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題の化合物(700mg、49%)を取得した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC−MS:[M+H]+=231.1。
(5−ブロモピリジン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(B41.1):ジメチルアミンの代わりにピロリジンを用いて、中間体B40.1と同様の方法により標題の化合物を調製した。
ジメチルアミンの代わりにメタンアミンを用いて、中間体B41と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC−MS:[M+H]+=181.1。
ジメチルアミンの代わりにエタンアミンを用いて、中間体B41と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
ジメチルアミンの代わりにN1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミンを用いて、中間体B41と同様の方法により標題の化合物を調製した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC−MS:[M+H]+=252.2。
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオイサゾール(B45.1):塩化亜鉛(73.7mg、0.55mmol)を100mLの丸底フラスコ内に配置し、高圧下で3回溶融させてから、N2下で周囲温度まで冷却させた後、ドライクロロベンゼン(15mL)中の5−ブロモニコチンニトリル(1g、5.5mmol)及び2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(513mg、5.8mmol)の溶液を添加した。得られた混合物をN2下で48時間還流させた。揮発成分を真空下で除去し、水(20mL)を添加した。水層をDCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA:100/1〜3/1)で精製することにより、白色の固体として標題の化合物(1g、71%)を得た。LC−MS:[M+H]+=257.1。
5−ブロモ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピコリンアミド(B46.1):塩化チオニル(10mL、150mmol)を固体の5−ブロモピコリン酸(1.2g、6mmol)にN2下、周囲温度で添加した。得られた混合物を2時間還流させ、揮発成分を真空下で除去した。粗酸塩化物をドライDCM(20mL)に溶解させ、この溶液をDCM(5mL)中の2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(1.6g、18mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。周囲温度で48時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA:100/1〜5/1)で精製することにより、白色の固体として標題の化合物(1.5g、93%)を得た。LC−MS:[M+H]+=273.1。
(5−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)メタノール(B47.1):MeOH(15mL)中の5−ブロモ−2−メチル)ニコチン酸エチル(1.0g、4.1mmol)を水素化ホウ素ナトリウム(500mg、12.5mmol)に0℃で少量ずつ添加した。1時間後、反応物を水(10mL)の添加によりクエンチングした。次に、反応物をDCM(3×10mL)で抽出した。抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA:100/1〜5/1)で精製することにより、白色の固体として標題の化合物(650mg、79%)を得た。LC−MS:[M+H]+=201.9。
2−(5−ブロモ−6−メチルピリミジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(48.1):DMSO(35mL)中の銅粉末(2.54g、40.0mmol)の懸濁液に、2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(4.06g、20.00mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、3,6−ジブロモ−2−メチルピリジン(2.509g、10.00mmol)を添加し、反応混合物を室温で2日間攪拌した。水性NH4Clを添加してから、混合物をCH2Cl2で抽出し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中の3%EtOAc)で精製することにより、薄黄色の液体として標題の化合物(2.140g、72.8%収率)を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ(ppm):8.29(d,1H),7.63(d,1H),4.35(q,2H),2.60(s,3H),1.23(t,3H);LCMS:[MH]+295.8.
2−(5−ブロモ−6−メチルピリミジン−2−イル)−2,2−ジフルオロエチルメタンスルホネート(B49.1):CH2Cl2(10mL)中の2−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロエタノール(B48.2)(280mg、1.11mmol)及びDIPEA(0.23g、1.33mmol)の攪拌溶液に、MsCl(95μl、1.22mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、CH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3、塩水で順次洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中10%EtOAc)で精製することにより、無色のシロップとして標題の化合物(357mg、88%収率)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.00(d,1H),7.45(d,1H),4.89(t,2H),3.10(s,3H),2.71(s,3H);LCMS:[MH]+329.7.
3−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン(B50.1):クロロホルム(10mL)中の3−ブロモピコリンアルデヒド(200mg、1.08mmol)に、DAST(0.284mL、2.15mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和水性NaHCO3溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中の3〜5%EtOAc)で精製することにより、薄黄色の液体として標題の化合物(210mg、80%収率)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.68(dd,1H),8.01(d,1H),7.35(dd,1H),6.94(t,1H);LCMS:[MH]+208.9.
中間体B51:B48.2の代わりに3−ブロモ−2,6−ジメチルピリジンを用いて、B48に従い標題化合物とそのボロン酸の溶液を混合物として調製した。この混合物をそれ以上精製せずに次の鈴木反応に使用した。LCMS:[MH]+152.0,232.9.
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−エチルピペラジン(B52.1):DMSO(7mL)中の5−ブロモ−2−フルオロピリジン(500mg、2.84mmol)、1−エチルピペラジン(487mg、4.26mmol)、及びK2CO3(668mg、4.83mmol)の混合物を120℃のマイクロ波で2時間加熱した。飽和水性NaHCO3溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、薄黄色のシロップとして標題の化合物(756mg、98%収率)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.21(s,1H),7.54(dd,1H),7.28(s,1H),6.57(d,1H),3.56(s,4H),2.57(s,4H),2.49(dd,2H),1.16(t,3H);LCMS:[MH]+271.9.
3−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン(B53.1):3−ブロモピコリンアルデヒドの代わりに3−ブロモイソニコチンアルデヒドを用いて、B50.1に従い標題化合物を薄黄色の液体として調製した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.84(s,1H),8.70(d,1H),7.59(d,1H),6.86(t,1H);LCMS:[MH]+208.8.
中間体54:B48.2の代わりに1−(5−ブロモ−4−メチルピリミジン−2−イル)プロパン−1−オールを用いて、B48に従い標題化合物とそのボロン酸の溶液を混合物として調製した。この混合物をそれ以上精製せずに次の鈴木反応に使用した。LCMS:[MH]+197.0,278.8.
8−(2,4−ジメチルピリミジン−5−イル)−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン
カルバムイミドチオエート硫酸メチル(1.2):チオ尿素(50g、0.658mol)と水(39mL)の混合物にMe2SO4(45.4g、0.360mmol)を1時間にわたって滴下した。添加した後、反応混合物を80℃で30分間加熱してから、5時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、イソプロピルアルコール(70mL)を添加し、混合物をさらに1時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを水(47mL)とイソプロピルアルコール(100mL)の混合物で洗浄した。収集した固体を真空で乾燥させることにより、白色の固体として標題化合物(32g、26%収率)を得た。
5−(((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)アミノ)−N−メチル−8−(2−メチルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボキサミド
2−(5−ブロモ2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)酢酸エチル(2.3):DMSO(50mL)中の2−(ジフェニルメチレンアミノ)酢酸エチル(2.2)(18.4g、69mmol)の溶液を無水DMSO(70mL)中のNaH(60%)(5.0g、125.5mmol)の懸濁液に0℃で滴下した。反応混合物は、直ちにオレンジ色に変わった。2分後、DMSO(50mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(2.1)(15g、62.7mmol)を滴下した。反応混合物は、直ちに暗赤色に変わった。混合物を室温で2時間攪拌した。水性NH4Cl溶液を注意深く添加することにより、反応物をクエンチングした。混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中10%EtOAc)で精製することにより、白色の固体として標題の化合物(28g、95%収率)を得た。LC−MS:[MH]+=470.0。
8−(2,4−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−(((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボニトリル
8−ブロモ−5−(メチルチオ)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボニトリル(3.5):この中間体は、5−ブロモ−4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(2.1)及び2−((ジフェニルメチレン)アミノ)アセトニトリル(3.1)を出発材料として用いて、中間体2.6と同様の手順で調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として標題の化合物を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.85(s,1H),8.09(s,1H),2.76(s,3H);LCMS:[MH]+=268.9.
N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン
5−ブロモ−N−メトキシ−N−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボキサミド(4.1):DMF(20mL)中の5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(1.3)(500mg、2.01mmol)の混合物の攪拌懸濁液に、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(294mg、3.01mmol)及びトリエチルアミン(1.7mL、12.04mmol)を室温で添加した。HATU(2.290g、6.02mmol)を少量ずつ添加した後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、水、塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、標題の粗化合物(503mg、86%収率)を得た。LC−MS:[MH]+292.0。
8−(1.3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボニトリル
実施例5:中間体3.6と、対応するボロン酸ピナコールエステルからの鈴木反応による実施例2に従う調製により、標的化合物を取得した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.87(s,1H),8.82(s,1H),7.57(s,1H),6.95(t,1H),6.71(dd,1H),6.17(s,1H),4.73(s,1H),4.55(t,3H),3.60(s,3H),3.32(t,2H),2.18(s,3H).LC−MS:[MH]+404.1.
5−(((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)アミノ)−8−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボニトリル
tert−ブチル(8−ブロモ−1−シアノイミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)(5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)カルバメート(6.1):CH2Cl2(10mL)中の中間体3.6(400mg、1.1mmol)、(Boc)2O(361mg、1.6mmol)、Et3N(223mg、2.2mmol)及びDMAP(10mg)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、EtOAc中に添加した残渣を水、塩水で順次洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、HPLCで精製することにより、白色の固体として標題化合物(270mg)を得た。LC−MS:[MH]+488.0。
5−((2,4−ジフルオロ−5−メトキシベンジル)アミノ)−8−(メチルスルホニル)フェニル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボン酸エチル
8−ブロモ−5−((2,4−ジフルオロ−5−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボン酸エチル(2.9):この中間体は、8−ブロモ−5−(メチルチオ)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボン酸エチル(2.6)及び(2,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)メタンアミンから、2.7の手順に従って調製した。LC−MS:[MH]+=440.7。
(8−(2,4−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−(((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−イル)メタノール
(8−ブロモ−5−(((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−イル)メタノール(2.8):無水THF(20mL)中の8−ブロモ−5−(((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボン酸エチル(2.7)(500mg、1.15mmol)をN2でガス抜きした後、LiAIH4(175mg、4.61mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、10%水性NaOH溶液でクエンチングした。一般的なワークアップ及びHPLCによる精製によって、白色の固体としての副産物(5−(((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−イル)メタノール(2.8a)と一緒に、白色の固体として標題化合物(220mg、44%収率)が得られた。2.8:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.61(s,1H),8.34(t,1H),7.35(s,1H),6.86−7.00(m,1H),6.69(dd,1H),4.88(t,1H),4.78(d,2H),4.66(d,2H),4.52(t,2H),3.24(t,2H);LC−MS:[MH]+393.0;2.8’:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.50(s,1H),8.10(t,1H),7.16(d,1H),6.83−6.98(m,2H),6.68(dd,1H),4.96(t,1H),4.68(d,2H),4.60(d,2H),4.52(t,2H),3.25(t,2H);LC−MS:[MH]+315.1.
1−クロロ−8−(2,4−ジメチルピリミジン−5−イル)−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン
8−ブロモ−1−クロロ−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン(9.1):0℃のDMF(5mL)中の中間体1.11(500mg、1.3mmol)の攪拌溶液に、NCS(370mg、1.6mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。通常のワークアップ、及びHPLCでの精製により、黄色の固体として標題化合物(150mg)を得た。LC−MS:[MH]+397.0.
1−クロロ−8−(2,4−ジメチルピリミジン−5−イル)−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン
N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)−8−(2−メチルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン(10.1):中間体11.1及び対応するボロン酸を用いた鈴木反応により、実施例1に従って標的化合物を調製した。LCMS:[MH]+=375.8.
8−(2,4−ジメチルピリミジン−5−イル)−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)−1−(オキサゾール−2−イル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン
8−(2,4−ジメチルピリミジン−5−イル)−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン(11.1):実施例10.2に従って、標的化合物を調製した。LCMS:[MH]+=516.7.
1−エチニル−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)−8−(2−メチルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン
N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)−8−(2−メチルピリジン−3−イル)−1−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン(12.1):DMF(2mL)中の中間体10.2(100mg、0.20mmol)、エチニルトリメチルシラン(49mg、0.5mmol)、及びEt3N(40mg、0.4mmol)の混合物をN2で1分間バブリングした。Pd(PPh3)4(20mg)とCuI(10mg)を添加し、反応混合物を80℃で3時間攪拌した。通常のワークアップの後、反応混合物をHPLCで精製することにより、白色の固体として標題化合物(60mg)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.68(s,1H),8.52(d,2H),7.59(dd,1H),7.29(dd,1H),7.22(s,1H),7.07−6.91(m,1H),6.74(dd,1H),4.81−4.63(m,2H),4.58(t,2H),3.34(s,2H),2.33(s,3H),0.00(s,9H).LCMS:[MH]+=472.0.
8−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)−1−(メチルスルホニル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン
8−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン(13.1):中間体11.1及び対応するボロン酸を用いた鈴木反応により、実施例1に従って標的化合物を調製した。LCMS:[MH]+285.1.
8−(2,4−ジメチルピリミジン−5−イル)−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)−1−(フェニルスルフィニル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン(14)
8−(2,4−ジメチルピリミジン−5−イル)−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)−1−(フェニルスルホニル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン(15)
8−(2,4−ジメチルピリミジン−5−イル)−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)−1−(フェニルチオ)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン(11.2):DMSO(2.5mL)中の11.1(60mg、0.12mmol)、ナトリウムベンゼンチオラート(74mg、0.5mmol)、及びCuI(96mg、0.5mmol)の混合物を85℃で一晩攪拌した。反応が完了したら、混合物をHPLCで精製することにより、白色の固体として標題化合物(45mg、56%収率)を得た。LC−MS:[MH]+=499.1。
1−(8−(2,4−ジメチルピリミジン−5−イル)−(((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)アミノ)−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−イル)エタン−1−オン
8−(2,4−ジメチルピリミジン−5−イル)−1−(1−エトキシビニル)−N−((5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−アミン(16.1):標題化合物は、11.1及びトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナンから、実施例11に従って調製した。LCMS:[MH]+=461.1.
PRC2複合体の重要な成分として、EEDは、内在性の酵素活性を持っていない。しかし、これは、適正なPRC2機能のために重要である。EEDは、H3K27me3に直接結合し、この結合事象は、PRC2複合体をクロマチン基質に局在化し、メチルトランスフェラーゼ活性をアロステリックに調節する。PRC2の調節EEDサブユニット内のアロステリック部位のターゲティングは、往々にして、EZH2又はPRC2のSAM競合メカニズムを直接ターゲティングする上で有利となるか、又は補足的となる新規且つユニークな見方をもたらし得る。従って、EEDのターゲティングは、多くの癌の形態の治療の新規の治療法の開発にとって非常に魅力的な戦略を提供する。特に、EEDのターゲティングによってPRC2の活性を阻害する小分子が必要とされる。トリアゾロピリミジン誘導体は、本明細書に開示するように、EED若しくはPRC2媒介性疾患又は障害、特に癌の治療のためにEEDをターゲティングする上で有用であることが判明している。
EED−H3K27Me3競合結合アッセイにおいて化合物の効力を評価するために、化合物をDMSOで連続的に3倍希釈して、計12の濃度を得た。次に、各濃度の化合物(各々75nL)をMosquitoにより384ウェルPerkin Elmer ProxiPlate 384 plus platesに移した。バッファー(25mM HEPES、pH8、0.02%Tween−20、0.5%BSA)中に30nM EED(1〜441)−Hisタンパク質及び15nMビオチン−H3K27Me3(19〜33)ペプチドを含む8uLの溶液をウェルに添加してから、化合物と一緒に20分間インキュベートした。AlphaScreen検出ビーズミックスは、前述したバッファー中でニッケルキレート受容体ビーズとストレプトアビジン供与体ビーズを1:1の比で(Perkin Elmer、製品番号6760619C/M/R)混合することによって、使用の直前に調製した。次に、4μLの検出ビーズミックスをプレートに添加し、室温の暗所で1時間インキュベートした。供与体及び受容体ビーズの最終濃度は、各々10μg/mLであった。680nmでサンプルの励起後、615nmフィルタで最適シグナル検出のために改変したAlphaScreenを用いて、プレートをEnVision(PerkinElmer)で読み取った。615nmでのエミッションシグナルを用いて、化合物の阻害を定量した。AlphaScreenシグナルは、陽性対照(最大シグナル対照)及び陰性対照(最小シグナル対照)から得られる読み取りに基づいて正規化して、残った活性のパーセンテージを取得した。次に、プログラムHelios(Novartis)を用いて、データを用量応答式に当てはめることにより、IC50値を得た。Heliosは、Normolle,D.P.,Statistics in Medicine,12:2025−2042(1993);Formenko,I.et al,Computer Methods and Programs in Biomedicine,82,31−37(2006);Sebaugh,J.L.,Pharmaceutical Statistics,10:128−134(2011);Kelly,C.et al.,Biometrics,46(4):1071−1085(1990);及びKahm,M.et al.,Journal of Statistical Software,33(7):(2010)(grofit:Fitting Biological Growth Curves with R,pages 1−21,http://www.jstatsoft.org/で入手可能)により記載される方法を用いた、Novartis社内アッセイデータ解析ソフトウエアである。
本発明の代表的な化合物を連続的且つ個別にDMSOで3倍希釈して、計8又は12の濃度を得た。次に、各濃度の試験化合物(各120nL)をMosquitoにより384ウェルPerkin Elmer ProxiPlate 384 plus platesに移した。反応バッファー(20mM Tris、pH8.0、0.1% BSA、0.01%Triton、0.5mM DTT)中の24nM 野生型PRC2(wtPRC2)複合体及び2μM SAMの溶液(6μL)をウェルに添加し、これらを試験化合物と一緒に20分間インキュベートした。反応バッファー中3μMのペプチド基質H3K27Me0(ヒストンH3[21〜44]−ビオチン)の6μLの溶液を添加して、各反応を開始した。反応溶液中の最終成分は、様々な濃度の化合物と一緒に、12nM wtPRC2複合体、1μM SAM、及び1.5μM H3K27me0ペプチドを含んだ。陽性対照は、試験化合物の非存在下での酵素、1μM SAM及び1.5μM 基質から成り、陰性対照は、1μM SAM及び1.5μM基質だけから構成された。各反応物を室温で120分間インキュベートした後、クエンチ溶液(320nM d4−SAHを含む2.5%TFA)を3μLずつ添加することにより停止した。反応混合物を2000rpmで2分間遠心分離(Eppendorf遠心分離機5810、Rotor A−4−62)した後、Prominence UFLC(Shimadzu)と連結したTurbulon Spray(Applied Biosystem)を含むAPI 4000三連四重極型質量分析計で読み取った。続いて、SAH生成のレベルを、陽性及び陰性対照から得られた値に基づいて正規化して、酵素活性率を取得した。次に、プログラムHeliosを用いて、データを用量応答式に当てはめることにより、試験化合物のIC50値を得た。
本発明の代表的な化合物を連続的且つ個別にDMSOで3倍希釈して、計8又は12の濃度を得た。次に、1:500希釈率で384ウェルプレート中に培養したG401細胞にこれらの化合物を添加して、20μMの最高濃度を得た。細胞を48時間さらに培養して、ELISA手順を実施した。
本発明の代表的な化合物をそれらがPRC2を選択的に阻害する能力について分析した。標準的な分子生物学技術を用いて、ウエスタンブロットを実施した。細胞をSDS分析バッファー(Millpore、Cat#20−163)中に溶解させ、BCAタンパク質アッセイ(Pierce、Cat#PI−23221)によりタンパク質濃度を測定した。ウエスタンブロット対象の抗体:抗−EZH2(#3147)、抗H3(#9715)、抗H3K4me1(#9723)、抗H3K4me2(#9725)、抗H3K4me3(#9727)、抗H3K9me2(♯9753)、抗H3K36me2(#9758)、抗H3K27me2(#9755)、及び抗H3K27me3(#9756)は、Cell Signaling Technology(Danvers,MA,USA)から購入した。抗H3K9me1(#07−395)、抗H3K27me1(♯07−448)、及び抗H3K36me1(#07−548)は、Millipore(Billerica,MA,USA)から購入した。抗H3K36me3(ab9050−100)は、Abcam(Cambridge,UK)から購入した。抗H3K9me3(♯39161)は、Active Motif(Carlsbad,CA,USA)から購入した。
37℃、5%CO2の加湿インキュベータにおいて、15%FBS(Invitrogen、cat#10099−141)を補充したRPMI−1640(Invitrogen、cat#11875)中で、標準的細胞培養条件を用いて、B細胞リンパ腫細胞KARPAS422を培養した。細胞増殖に対するPRC2阻害の作用を評価するために、指数関数的に増殖する細胞を、12ウェルプレート(Corning、cat#CLS3513)において1×105細胞/mLの密度で接種した。細胞の接種後、本発明の化合物を細胞培地(0〜100μMの濃度、3×希釈系列)に添加した。Vi−CELL(Beckman Coulter)を用いて、3〜4日毎に最大14日間、生存細胞数を測定した。細胞カウントの日には、新鮮な増殖培地及び化合物を補充し、細胞を1×105細胞/mLの密度まで継代させた。細胞総数は、mL当たりの継代調節生存細胞として表される。用量応答曲線及びIC50値は、Prismを用いて取得した。
本明細書に開示する化合物の薬物動力学的特性は、以下に記載するプロトコルを用いることにより、決定することができる。
ここで、tは、時間であり、Cは、時間(t)での血漿中濃度であり;
用量iVは、静脈投与の用量であり;用量経口は、経口投与の用量である。
Cl=用量iV/AUC
t1/2=0.693×MRT
Vdss=Cl*MRT
F%=(用量iV×AUC経口)/用量経口×AUCiV)×100%
本発明の化合物をまず純粋DMSO中に10mMで溶解させた。各20μLのDMSOストック溶液を96ウェルプレートの6ウェルに移した。DMSO溶媒を30℃、1mbar真空のGeneVac溶媒蒸発器で1時間乾燥させた。200μLのバッファー溶液(pH6.8、又はFaSSIF)を添加した後、プレートを密閉し、室温にて、160rpmで24時間振盪した。プレートを3750rpmで20分間遠心分離し、5μLの上清を495μLのMeOH/H2O(1:1)と混合し、較正曲線のために0.01μM、0.1μM、1μM、10μMストック溶液を段階希釈により調製した。較正曲線を用いたHPLC又はLC/MSにより上清を定量した。上清の濃度に基づいてハイスループット平衡溶解度を決定した。
実行される試験は全て、AAALAC認定施設において胸腺欠損ヌードマウスを用いて実施した。恒温恒湿(すなわち、20〜26℃;40〜70%)の個別の換気ケージ内で、動物をSPF条件下に維持した。動物は、放射線滅菌ドライ顆粒飼料及び滅菌飲料水を自由に摂取可能であった。全ての手順及びプロトコルは、動物実験及び内部委員会により承認された。
(Δ腫瘍体積処置/Δ腫瘍体積対象)*100
に従って、%T/C値を計算する。
腫瘍退縮は、以下:
−(Δ腫瘍体積処置/Δ腫瘍体積処置開始時)*100
に従って計算した。
本発明の化合物は、典型的に医薬組成物(例えば、本発明の化合物と少なくとも1種の薬学的に許容される担体)として使用される。「薬学的に許容される担体(希釈剤又は賦形剤)」は、動物、特に哺乳動物への生物活性薬剤の送達のために当技術分野で一般に許容される媒体を指し、このようなものとして、当業者には知られているように、一般に安全と認識される(GRAS)溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬剤安定剤、結合剤、緩衝剤(例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど)、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香味料、色素など及びこれらの組合せが挙げられる(例えば、Allen,L.V.,Jr.et al.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition,Pharmaceutical Press(2012)を参照)。本発明の目的のために、溶媒物及び水和物は、本発明の化合物と溶媒(すなわち、溶媒和物)又は水(すなわち、水和物)を含む医薬組成物と考えられる。
Claims (16)
- 式(IA):
Aは、以下:
Xは、独立して、CH2又はOであり;
Wは、独立して、N又はCR14であり;
Yは、独立して、N又はCR13であり;
Zは、独立して、N又はCR11であり;
R1及びR2は、独立して、H又はハロゲンであり;
R3は、独立して、以下:ハロゲン、フェニル、並びに炭素原子と、N、NRa、O、及びS(O)Pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリールから選択され;ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、0〜3個のR3Aで置換されており;
各R3Aは、独立して、以下:ハロゲン、CN、OH、−(O)m−(0〜1個のR3Bで置換されたC1〜C6アルキル)、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、R3C、−OR3C、−C(=O)R3D、NR3ER3F、−C(=O)NR3ER3F、−NHC(=O)R3D、−S(=O)2R3D、−S(=O)2NR3ER3F、−NHS(=O)2(C1〜C4アルキル)、及び−CR3CR3ER3Gから選択され;
R3Bは、独立して、以下:OH、NReRf、C1〜C4アルコキシ、−C(=O)NReRf、−S(=O)2(C1〜C4アルキル)、−NHC(=O)(C1〜C4アルキル)、並びに炭素原子と、N、NRa、O、及びS(O)Pから選択される1〜2個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、0〜2個のRcで置換されており;
各R3Cは、独立して、以下:C3〜C6シクロアルキル、フェニル、並びに炭素原子と、N、NRa、O、及びS(O)Pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む4〜7員複素環から選択され;ここで、各部分は、0〜2個のRcで置換されており;
各R3Dは、独立して、以下:C1〜C4アルキル及びR3Cから選択され;
R3E及びR3Gは、出現毎に、独立して、以下:H及びC1〜C4アルキルから選択され;
各R3Fは、独立して、以下:H、及び0〜1個のRdで置換されたC1〜C4アルキルから選択され;
R4は、独立して、以下:H、ハロゲン及びC1〜C4アルキルから選択され;
R5は、独立して、以下:OH及びC1〜C4アルキルから選択され;
R6は、独立して、以下:H、ハロゲン、CN、C2〜C4アルキニル、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、0〜1個のRbで置換されたC1〜C4アルキル、−C(=O)NR3ER3D、−S(=O)R3D、−S(=O)2R3D、−S(=O)2NR3ER3F、−CONHNH2、0〜2個のRbで置換されたフェニル、炭素原子と、N、NRa、O、及びS(O)Pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリールから選択され;ここで、前記ヘテロアリールは、0〜3個のR3Aで置換されており;
R11は、独立して、H、ハロゲン、又はNH2であり;
R12は、独立して、H、OCH3、又はハロゲンであり;
R13は、独立して、H又はハロゲンであり;
R14は、独立して、H、ハロゲン、CH3、又はOCH3であり;
R15は、独立して、H、ハロゲン、CH3、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、又はOCF3であり;
各Raは、独立して、以下:H、→O、0〜1個のRbで置換されたC1〜C4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)(C1〜C4アルキル)、−CO2(C1〜C4アルキル)、C3〜C6シクロアルキル、及びベンジルから選択され;
Rbは、独立して、以下:ハロゲン、OH及びC1〜C4アルコキシから選択され;
各Rcは、独立して、以下:=O、ハロゲン、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、及びC1〜C4ハロアルコキシから選択され;
Rdは、独立して、以下:OH及びNReRfから選択され;
Re及びRfは、出現毎に、独立して、以下:H及びC1〜C4アルキルから選択され;
各pは、独立して、0、1及び2から選択され;
m及びnは、出現毎に、独立して、0及び1から選択される)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 各R3Aが、独立して、以下:ハロゲン、CN、−(O)m−(0〜1個のR3Bで置換されたC1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、R3C、−C(=O)R3D、NR3ER3F、−C(=O)NR3ER3F、−S(=O)2R3D、−S(=O)2NR3ER3F、−NHS(=O)2(C1〜C4アルキル)、及び−C−C3〜C6シクロアルキルから選択され;
R6が、独立して、以下:H、ハロゲン、CN、C2〜C4アルキニル、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、0〜1個のRbで置換されたC1〜C4アルキル、−C(=O)NR3ER3D、−S(=O)R3D、−S(=O)2R3D、−S(=O)2NR3ER3F、−CONHNH2、0〜1個のRbで置換されたフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、0〜2個のRbで置換されたピリジルから選択され;
各Raが、独立して、以下:H、→O、0〜1個のRbで置換されたC1〜C4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)(C1〜C4アルキル)、−CO2(C1〜C4アルキル)、及びC3〜C6シクロアルキルから選択され;
R4が、Hである、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、独立して、H又はFであり;
R2が、Hであり;
R3が、独立して、以下:フェニル、並びに炭素原子と、O、N及びNRaから選択される1〜2個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリールから選択され;ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、0〜3個のR3Aで置換されており;
mは、独立して、0及び1から選択され;
nは、0である、
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aが、独立して、
- Aが、独立して、
R1が、独立して、H又はFであり;
R3が、独立して、以下:0〜3個のR3Aで置換されたフェニル、0〜2個のR3Aで置換されたピリジル、0〜2個のR3Aで置換されたピリミジニル、0〜2個のR3Aで置換されたイソキサゾリル、及び
各R3Aが、独立して、以下:ハロゲン、CN、0〜1個のR3Bで置換されたC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、0〜1個のR3Bで置換されたC1〜C4ハロアルキル、NH(0〜1個のOHで置換されたC1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、−C(=O)N(C1〜C4アルキル)2、−S(=O)2(C1〜C4アルキル)、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(C1〜C4アルキル)2、−NHS(=O)2(C1〜C4アルキル)、
R3Bが、独立して、以下:ハロゲン、OH、N(C1〜C4アルキル)2、
R4が、Hであり;
R6が、独立して、以下:H、ハロゲン、CN、C2〜C4アルキニル、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、0〜1個のOHで置換されたC1〜C4アルキル、−CONH(0〜1個のOHで置換されたC1〜C4アルキル)、−C(=O)N(C1〜C4アルキル)2、−S(=O)2(C1〜C4アルキル)、−S(=O)Ph、−S(=O)2Ph、−CONHNH2、0〜1個のC1〜C4アルコキシで置換されたフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、0〜2個のC1〜C4アルキルで置換されたピリジル、
R7が、Hであり;
各Raが、独立して、以下:H、0〜1個のOHで置換されたC1〜C4アルキル、−CO(C1〜C4アルキル)、及びシクロプロピルから選択される、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3が、独立して、以下:0〜3個のR3Aで置換されたフェニル、0〜2個のR3Aで置換されたピリジル、及び0〜2個のR3Aで置換されたピリミジニルから選択され;
各R3Aが、独立して、以下:F、Cl、CH3、−CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CN、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCHF2、−C(=O)N(CH3)2、−CH2NHC(=O)CH3、−S(=O)2CH3、NH2、シクロプロピル、
R6が、独立して、以下:H、Cl、CN、−C(=O)N(C1〜C4アルキル)2、及び−S(=O)2(C1〜C4アルキル)から選択される、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aが、独立して、
Xが、独立して、CH2又はOであり;
Wが、独立して、N又はCR14であり;
Yが、独立して、N又はCR13であり;
Zが、独立して、N又はCR11であり;
R3が、独立して、以下:0〜3個のR3Aで置換されたフェニル、0〜2個のR3Aで置換されたピリジル、及び0〜2個のR3Aで置換されたピリミジニルから選択され;
R3Aが、独立して、ハロゲン、CN、0〜1個のR3Bで置換されたC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、−S(=O)2(C1〜C4アルキル)、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(C1〜C4アルキル)2、及び
R3Bが、独立して、以下:ハロゲン、OH、N(C1〜C4アルキル)2から選択され;
R6が、独立して、以下:H、ハロゲン、CN、及び−CO2(C1〜C4アルキル)から選択され;
R11が、独立して、H、ハロゲン、又はNH2であり;
R12が、独立して、H、OCH3、又はハロゲンであり;
R13が、独立して、H又はハロゲンであり;
R14が、独立して、H、ハロゲン、CH3、又はOCH3であり;
R15が、独立して、H、ハロゲン、CH3、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、又はOCF3である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、Fである、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、実施例1〜120から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 1又は複数種の薬学的に許容される担体と、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 少なくとも1種の追加の治療薬をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の追加の治療薬が、他の抗癌剤、免疫調節薬、抗アレルギー剤、鎮吐剤、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組合せから選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 治療法に使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- EED及び/若しくはPRC2により媒介される疾患又は障害の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記疾患又は障害が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、胆管及び胆嚢癌、膀胱癌、神経芽腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽腫及び星細胞腫などの脳腫瘍、頸癌、大腸癌、黒色腫、内膜癌、食道癌、頭部及び頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、並びに軟部組織肉腫から選択される、請求項14に記載の使用。
- EED及び/若しくはPRC2により媒介される疾患又は障害の治療方法であって、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を治療有効量で、こうした治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
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