BRPI0112584B1 - ésteres oxigenados de derivados de ácido benzidroxâmico de 4-iodofenilamino, composição farmacêutica e combinação - Google Patents

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Abstract

"ésteres oxigenados de ácidos benzidroxâmicos de 4-iodofenilamino". a presente invenção diz respeito aos ésteres oxigenados de derivados de ácido benzidroxâmico de 4-iodofenilamino, composições farmacêuticas e métodos de uso destes. a presente invenção também diz respeito às formas cristalinas de ésteres oxigenados de derivados de ácido benzidroxâmicos de 4-iodofenilamino, composições farmacêuticas e métodos de uso destes.

Description

(54) Título: ESTERES OXIGENADOS DE DERIVADOS DE ÁCIDO BENZIDROXÂMICO DE 4IODOFENILAMINO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMBINAÇÃO (51) lnt.CI.: C07C 259/00 (30) Prioridade Unionista: 19/07/2000 US 60/219,372 (73) Titular(es): WARNER-LAMBERT COMPANY (72) Inventor(es): STEPHEN DOUGLAS BARRETT; CATHLIN BIWERSI; MICHAEL KAUFFMAN; HAILE TECLE; JOSEPH SCOTT WARMUS; MICHAEL HUAI GU CHEN (85) Data do Início da Fase Nacional: 17/01/2003
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ÉSTERES OXIGENADOS DE DERIVADOS DE ÁCIDO BENZIDROXÂMICO DE 4IODOFENILAMINO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMBINAÇÃO.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos ésteres oxigenados de derivados de ácido benzidroxâmico de 4-iodofenilamino, composições farmacêuticas e métodos de uso destes. A presente invenção também referese às formas cristalinas de ésteres oxigenados de derivados de ácido benzidroxâmico de 4-iodofenilamino, composições farmacêuticas e métodos de uso destes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As enzimas de MAPK/ERK Cinase (MEK) são cinases de especificidade dual envolvidas, por exemplo, na imunomodulação, inflamação e doenças proliferativas tais como câncer e restenose.
As doenças proliferativas são causadas por um defeito no sistema de sinalização intracelular, ou o mecanismo de transdução de sinal de certas proteínas. Os defeitos incluem uma alteração ou na atividade intrínseca ou na concentração celular de uma ou mais proteínas de sinalização na cascata de sinalização. A célula pode produzir um fator de desenvolvimento que liga aos seus próprios receptores, resultando em um laço autócrino, que continuamente estimula a proliferação. As mutações ou sobreexpressão das proteínas de sinalização intracelular podem levar a sinais mitogênicos espúrios dentro da célula. Algumas das mutações mais comuns ocorrem em genes que codificam a proteína conhecida como Ras, proteína G que é ativada quando ligada à GTP, e inativada quando ligada à GDP. Os receptores de fator de desenvolvimento acima mencionados, e muitos outros receptores mitogênicos, quando ativados, levam a Ras sendo convertida do estado ligado à GDP para o estado ligado à GTP. Estes sinal é um pré-requisito absoluto para a proliferação na maioria dos tipos de células. Os defeitos no sistema de sinalização, especialmente na desativação do complexo de Ras-GTP, são comuns em cânceres, e levam à cascata de sinalização abaixo de Ras sendo cronicamente ativada.
Petição 870180063293, de 23/07/2018, pág. 9/20 □ 1
Ras ativada leva por sua vez à ativação de uma cascata de serina/treonina cinases. Um dos grupos de cinases conhecido requer uma RasGTP ativa para sua própria ativação é a família de Raf. Estes por sua vez ativam MEK (por exemplo, MEKi e MEK2) que depois ativa a MAP cinase, ERK (ERKi e ERK2). A ativação de MAP cinase por mitógenos parece ser essencial para a proliferação; ativação constitutiva desta cinase é suficiente para induzir transformação celular. O bloqueio de sinalização de Ras descendente, por exemplo, pelo uso de uma proteína de Raf-1 negativa dominante, pode completamente inibir mitogênese, ou induzida de receptores de superfície celular ou de mutantes de Ras oncogênicos. Embora Ras não seja por si uma cinase de proteína, ela participa na ativação de Raf e outras cinases, mais provavelmente através de um mecanismo de fosforilação. Uma vez ativada, Raf e outras cinases fosforilam MEK em dois resíduos de serina intimamente adjacentes, S218 e S222 no caso de MEK-1, que são o pré requisito para a ativação de MEK como uma cinase. MEK por sua vez fosforila MAP cinase em tanto tirosina, Y185, quanto um resíduo de treonina, T183, separado por um aminoácido simples. Esta fosforilação dupla ativa MAP cinase pelo menos 100 vezes. MAP cinase ativada pode então catalisar a fosforilação de um grande número de proteínas, incluindo vários fatores de transcrição e outras cinases. Muitas destas fosforilações de MAP cinase estão mitogenicamente ativando a proteína alvo, tal como uma cinase, um fator de transcrição ou outra proteína celular. Além de Raf-1 e MEKK, outras cinases ativam MEK, e MEK por si parece ser uma cinase de integração de sinal. O entendimento atual é que MEK é altamente específica para a fosforilação de MAP cinase. De fato, nenhum substrato para MEK diferente da MAP cinase, ERK, foi demonstrado até agora e MEK não fosforila os peptídeos com base na seqüência de fosforilação de MAP cinase, ou mesmo fosforila MAP cinase desnaturada. MEK também parece associar fortemente com MAP cinase antes de fosforizá-la, sugerindo que a fosforilação de MAP cinase por MEK pode requerer uma interação forte anterior entre as duas proteínas. Tanto este requerimento quanto à especificidade incomum de MEK são sugestivos que pode haver diferença suficiente no seu mecanismo de ação às outras proteínas cinases que inibidores seletivos de MEK, possivelmente operando por meio de mecanismos alostéricos que pelo bloqueio usual do sítio de ligação de ATP, podem ser observados.
Foi observado que os compostos da presente invenção são inibidores de MEK e são úteis no tratamento de uma variedade de estados de doenças proliferativas, tais como condições relacionadas à hiperatividade de MEK, bem como doenças moduladas pela cascata de MEK.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um composto da fórmula
Figure BRPI0112584B1_D0001
em que
Ri é hidrogênio, halógeno ou nitro;
R2 é hidrogênio ou flúor;
R3 é hidrogênio ou flúor;
R4 é hidrogênio, iodo, bromo, cloro ou flúor;
R5 é hidrogênio, halógeno, hidróxi, alquila Ci.e, alcóxi C1.8, trifluorometila ou ciano;
n é 1 a 5;
R6, R7, Re, R9 e R10 são independentemente hidrogênio, alquila Ci.8, cicloalquila C3.8, hidróxi, alcóxi Ci-e, peralo(Ci-3)alquila, hidroxi(Ci.8)alquila, (Ci-5)alcóxi(Ci.5)alquila, [(Ci-4)alquil]2aminometila, (C2.7)heterociclo (Cvsjalquila ou ariloxi(Ci.s)alquila ou podem ser independentemente ligados para completar um anel cíclico de 3-10 membros opcionalmente contendo heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste de O, S, NH e N-alquila, em que R7 e R8 são independentemente selecionados para n>l;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou alquila C1-4;
Figure BRPI0112584B1_D0002
W é O ou NRa;
Rn é hidrogênio, alquila Ci.8, alquenila C2.6, cicloalquila C3.8, hidroxi(Ci.8)alquila, (Ci-s)alcóxi(Ci-5)alquila, fenila, heteroarila C2.7, (Ci.8)alquilcarbonila, (fenil)carbonila, (fenil)(alquila Ci.3)carbonila ou trifluoro(Ci.6)alqui5 Ia;
em que os grupos acima de alquila, alcóxi, cicloalquila, heteroarila e fenila podem ser opcionalmente substituídos por entre 1 e 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de hidróxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halógeno, ciano, (Ci-3)alcóxi, COOR,
OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2l SO4 e SO2NRaRb;
e os sais farmaceuticamente aceitáveis, (Ci-6) amidas e (Οι.θ) ésteres destes;
contanto que quando Rn for fenila e n for 1, W não pode ser 0; também contanto que o composto não seja
5-Bromo-N-(2-dietilamino-etóxi)-3,4-diflúor-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-N-(2-dimetilamino-propóxi)-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metilfeniolamino)-benzamida; ou
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-dimetilamino-etóxi)20 3,4-diflúor-benzamida.
A presente invenção também fornece um composto que é da fórmula
Figure BRPI0112584B1_D0003
em que
Ri é hidrogênio ou halógeno;
R3 é hidrogênio ou flúor;
R4 é hidrogênio, iodo, bromo, cloro ou flúor;
•2η
R5 é hidrogênio, halógeno ou alquila Cve; n é 1 a 5;
R6, R7, Re. R9 θ R10 são independentemente hidrogênio, alquila Ci-e, hidróxi, alcóxi Ci-8, peralo(Ci-3)alquila, (C2-7)heterociclo(Ci.5)alquila ou ariloxi(Ci.s)alquila ou podem ser independentemente ligados para completar um anel cíclico de 3-10 membros opcionalmente contendo heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste de O, S, NH e N-alquila, em que R7 e Re são independentemente selecionados para n>1;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou alquila C1.4;
W é O ou NRa;
Rn é hidrogênio, alquila C1-8, alquenila C2.6, (Ci.5)aicóxi(Ci-5)alquila, fenila, (Ci-8)alquilcarbonila ou trifluoro(Ci-6)alquila;
em que os grupos acima de alquila, alcóxi, cicloalquila, heteroarila e fenila podem ser opcionalmente substituídos por entre 1 e 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de hidróxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halógeno, ciano, (Ci-3)alcóxi, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 e SO2NRaRb;
e os sais farmaceuticamente aceitáveis, (Ονε) amidas e (Ci-e) ésteres destes;
contanto que quando Rn for fenila e n é 1, W não pode ser O; também contanto que o composto não seja 5-Bromo-N-(2-dietilamino-etóxi)-3,4-diflúor-(4-iodo-2-metil-femilamino)-benzamida;
5-Bromo-N-(2-dimetilamino-propóxi)-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil(fenilamino)-benzamida; ou
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-dimetilamino-etóxi)3,4-diflúor-benzamida.
A invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou Ia e um portador farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, a invenção fornece um método de tratar uma doença proliferativa em um paciente em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou Ia.
A invenção também fornece o uso de um composto da fórmula I ou Ia para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa.
Além disso, a invenção fornece métodos de tratar câncer, restenose, psoríase, doença autoimune, aterosclerose, osteoartrite, artrite reumatóide, insuficiência cardíaca, dor crônica e dor neuropática em um paciente em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou Ia.
A invenção também fornece o uso de um composto da fórmula I ou Ia para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, restenose, psoríase, doença autoimune, aterosclerose, osteoartrite, artrite reumatóide, insuficiência cardíaca, dor crônica e dor neuropática.
Além disso, a invenção fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou Ia em combinação com terapia de radiação ou pelo menos um agente quimioterapêutico.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma Forma I cristalina /V-(213-Diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenil-amino)benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo pelo menos um dos valores 2Θ a seguir medidos usando radiação de CuKa: 7,1, 19,2 ou 32,1.
A presente invenção também fornece uma Forma I cristalina N(213-Diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo os valores 2Θ a seguir medidos usando radiação de CuK,,: 7,1, 19,2 e 32,1.
Adicionalmente, a presente invenção fornece uma Forma I cristalina /V-(2,3-Diidróxi-propóxi)-3I4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenil·amino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo os valores 2Θ a seguir medidos usando radiação de CuK«: 7,1, 14,1, 15,3, 15,8, 16,9, » : ·
Figure BRPI0112584B1_D0004
18,1, 19,2, 20,3, 21,4, 22,3, 23,4, 24,5, 25,5, 26,2, 26,8, 27,8, 28,3, 29,5, 32,1,33,2, 33,6, 40,0, 42,9 e 44,1.
Também fornecida pela presente invenção é uma Forma II cristalina /V-(2,3-Diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenil-amino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo pelo menos um dos valores 2Θ a seguir medido usando radiação de CuKc,: 11,6, 12,6 ou 24,9.
A presente invenção também fornece uma Forma II cristalina N(2,3-Diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo os valores 2Θ a seguir medidos usando radiação de CuK„: 11,6, 12,6 e 24,9.
Adicionalmente, a presente invenção fornece uma Forma II cristalina /V-(2,3-Diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo os valores 2Θ a seguir medidos usando radiação de CuK«: 11,6, 12,6, 15,6, 17,3, 17,9,
20.3, 21,1, 22,1, 24,9, 25,9, 26,7, 27,8, 30,1, 30,9, 33,8, 35,4, 38,2, 39,3,
40,8,41,6, 43,6 e 47,0.
Adicionalmente, a presente invenção fornece uma Forma I cristalina A/-[(R)-2,3-Diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo pelo menos um dos valores 2Θ a seguir medidos usando radiação de CuKai 10,6, 13,7, 19,0 ou 23,7.
Além disso, a presente invenção fornece uma Forma I cristalina A/-[(R)-2,3-Diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo os valores 2Θ a seguir medidos usando radiação de CuKa: 10,6, 13,7, 19,0 e 23,7.
Também fornecida pela presente invenção é Forma I cristalina /V-[(R)-2,3-Diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo os valores 2Θ a seguir medidos usando radiação de CuKa: 10,6, 13,7, 14,6, 17,3, 18,0, 18,2, 98,0, 19,3, 20,1, 21,0, 21,9, 22,4, 23,7, 24,0, 24,9, 26,3, 27,6, 28,0, 30,1,
32.1.32.3, 32,9, 35,8 e 37,7.
Figure BRPI0112584B1_D0005
Além disso, a presente invenção fornece uma Forma II cristalina /V-[(R)-2,3-diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo pelo menos um dos valores 2Θ a seguir medidos usando radiação de CuK„: 5,5 ou 19,6.
A presente invenção também fornece uma Forma II cristalina N[(R)-2,3-Diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo pelo menos um dos valores 2Θ a seguir medidos usando radiação de CuKa: 5,5 e 19,6.
Adicionalmente, a presente invenção fornece uma Forma II cristalina /V-[(R)-2,3-diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo os valores 2Θ a seguir medidos usando radiação de CuKa: 5,5, 10,7, 16,5, 19,6, 22,0, 22,5, 23,6, 24,1, 25,0, 26,2, 27,6, 29,1, 30,5, 31,7, 33,3 e 39,0.
Além disso, a presente invenção fornece uma Forma I cristalina A/-[(S)-2,3-Diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo pelo menos um dos valores 20 a seguir medidos usando radiação de CuK«: 10,5, 13,7, 19,0 ou 23,6.
Também fornecida pela presente invenção é Forma I cristalina /V-[(S)-2,3-Diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo os valores 20 a seguir medidos usando radiação de CuKa: 10,5, 13,7, 19,0 e 23,6.
Além disso, a presente invenção fornece uma Forma I cristalina /V-[(S)-2,3-diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo os valores 20 a seguir medidos usando radiação de CuKa: 10,548, 13,703, 17,887, 18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 23,640, 24,803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, 32,234, 32,769, 35,804, 37,641,41,402, 41,956 e 44,600.
A presente invenção também fornece uma Forma II cristalina N[(S)-2,3-Diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo pelo menos um dos valores 20 a seguir medidos usando radiação de CuKa: 5,6 ou 19,6.
Figure BRPI0112584B1_D0006
Adicionalmente, a presente invenção fornece uma Forma II cristalina /V-[(S)-2,3-Diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo pelo menos um dos valores 20 a seguir medidos usando CuK. radiação: 5,6 e
19.6.
Além disso, a presente invenção fornece uma Forma II cristalina W-[(S)-2,3-Diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida tendo uma difração de pó de difração de raios X contendo os valores 20 a seguir medidos usando radiação de CuKq: 5,6, 10,7, 16,5, 19,6, 20,9, 22,0,
23.7, 24,2, 25,0, 26,2, 27,7, 28,0, 29,1, 31,7, 32,8, 33,3, 34,1,42,0 e 42,3. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A invenção é também descrita pelos exemplos não limitativos a seguir que referem às Figuras 1 a 6 em anexo, particularidades resumidas destas estão dadas abaixo.
Figura 1
Difratograma da Forma I A/-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (eixo Y = 0 para intensidade máxima de cerca de 350 giros por segundo (cps))
Figura 2
Difratograma da Forma II de /V-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (eixo Y = 0 para intensidade máxima de cerca de 1200 cps)
Figura 3
Difratograma da Forma I /V-[(R)-2,3-diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (eixo Y = 0 para intensidade máxima de cerca de 600 cps).
Figura 4
Difratograma da Forma II /V-[(R)-2,3-diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (eixo Y = 0 para intensidade máxima de cerca de 1250 cps).
Figura 5
Difratograma da Forma I A/-[(S)-2,3-diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor10 «»·ί
2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (eixo Y = 0 para intensidade máxima de cerca de 2600 cps).
Figura 6
Difratograma da Forma II /V-[(S)-2,3-Diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (eixo Y = 0 para intensidade máxima de cerca de 700 cps).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Certos termos são definidos abaixo e pelo seu uso ao longo desta divulgação.
Os termos halógeno* ou halo na presente invenção referem-se a um átomo de flúor, bromo, cloro e iodo ou fluoro, bromo, cloro e iodo. Por exemplo, os termos flúor e fluoro, por exemplo, são aqui entendidos ser equivalentes.
Grupos de alquila, como alquila Ci-e, incluem cadeias alifáticas (isto é, estruturas de radical de hidrocarbila ou hidrocarboneto contendo átomos de hidrogênio e carbono) com valência livre. Os grupos alquila são entendidos incluir estruturas de cadeia reta ou ramificada. Exemplos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, n-butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, 2,3-dimetilpropila, hexila, 2,3-dimetilexila, 1,1-dimetilpentila, heptila, octila e outros. O termo “alquila Cve inclui dentro de sua definição os termos alquila Cve, alquila Cvs, “alquila C1.4 e alquila C1.3.
Os grupos alquila podem ser substituídos por 1, 2, 3 ou mais substituintes que são independentemente selecionados de halo (fluoro, cloro, bromo ou iodo), ciano, hidróxi, amino, alcóxi, alquilamino, dialquilamino, cicloalquila, arila, arilóxi, arilalquilóxi, radical heterocíclico e (radical heterocíclico)óxi. Exemplos específicos incluem fluorometila, hidroxietila, 2,3-diidroxietila, (2 ou 3-furanil)metila, ciclopropilmetila, benziloxietila, (3-piridinil)metila, (2 ou 3-furanil)metila, (2-tienil)etila, hidroxipropila, aminocicloexila, 2dimetilaminobutila, metoximetila, N-piridiniletila, dietilaminoetila e ciclobutilmetila.
O termo alcóxi como aqui usado refere-se a uma cadeia de alquila reta ou ramificada ligada a um átomo de oxigênio. O termo alcóxi Ci.
» ♦·· ··’ β como aqui usado refere-se a uma cadeia de alquila reta ou ramificada tendo de um a oito átomos de carbono ligados a um átomo de oxigênio. Os grupos alcóxi Ci-8 típicos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, tbutóxi, pentóxi e outros. O termo “alcóxi CiV inclui dentro de sua definição os termos “alcóxi CiV e “alcóxi C1.4.
Os grupos de alquenila são análogos aos grupos de alquila, mas tem pelo menos uma ligação dupla (dois átomos de carbono de sP2 adjacentes). Dependendo da colocação de uma ligação dupla e dos substituintes, se houver, a geometria da ligação dupla pode ser entgegen (E) ou zusammen (Z), c/s ou trans. Semelhantemente, os grupos alquinila têm pelo menos uma ligação tripla (dois átomos de carbono de sp adjacentes). Os grupos alquenila e alquinila não saturada podem ter uma ou mais ligações duplas ou triplas, respectivamente, ou uma mistura destas, como grupos alquila, grupos insaturados podem ser cadeia reta ou ramificada e eles podem ser substituídos conforme descrito tanto no acima para os grupos alquila quanto em toda a divulgação, por exemplo. Exemplos de alquenilas, alquinilas e formas substituídas incluem cis-2-butenila, trans-2-butenila, 3-butinila, 3-fenil-2-propinila, 3-(2'-fluorofenil)-2-propinila, 3-metil(5-fenil)-4-pentinila, 2hidróxi-2-propinila, 2-metil-2-propinila, 2-propenila, 4-hidróxi-3-butinila, 3-(3fluorofenil)-2-propinila e 2-metil-2-propenila. Na fórmula I, o termo alquenila inclui alquenila C2.6 ou alquenila C2.4.
Os grupos cicloalquila, como cicloalquila C3.10, referem-se a uma estrutura de anel de hidrocarboneto saturado contendo de 3 a 10 átomos. Os grupos cicloalquila C3.10 típicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclobutila e outros.
O termo “arila significa um grupo carbocíclico aromático insubstituído tendo um único anel (por exemplo, fenila), anéis múltiplos, (por exemplo, bifenila) ou anéis múltiplos condensados em que pelo menos um é aromático (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila, antrila ou fenantrila). O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por entre 1 e 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de hidróxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halógeno, ciano, (C,.3)alcóxi, COOR, OCO-
Figure BRPI0112584B1_D0007
Figure BRPI0112584B1_D0008
·«· ·*· w * »- ·.· s . • ' · «( * < 4 · · · • · ·
34.
Ra, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 e SO2NraRb onde Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou alquila C1.4,
O termo ariloxi como aqui usado refere-se a um grupo de arila ligado a um átomo de oxigênio.
Como usado aqui, 0 termo heterociclo, heterociclo C2.7“, “heteroarila C2-7n na presente invenção se referem um anel monocíclico de 5, 6 ou 7 membros estável ou bicíclico de 7 a 10 membros que é saturado ou insaturado, e consiste de átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos selecionado do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O anel heterocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que dá uma estrutura estável.
Os radicais heterocíclicos, que incluem mas não são limitados a heteroarilas, incluem: furila, (is)oxazolila, isoxazolila, tiofenila, tiazolila, pirrolila, imidazolila, 1,3,4-tiazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, indolila e suas contrapartes não aromáticas. Outros exemplos de radicais heterocíclicos incluem tienila, piperídila, quinolila, isotiazolila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, tetraidrofurila, tetraidropirrolila, pirrolidínila, octaidroindolila, octaidrobenzotiofuranila, octaidrobenzofuranila, (iso)quinolinila, nattiridinila, benzimidazolila e benzoxazolila.
Formas mais gerais de radicais de hidrocarboneto substituído incluem hidroxialquila, hidroxialquenila, hidroxialquinila, hidroxicicloalquila, hidroxiarila e formas correspondentes para os prefixos amino, halo (por exemplo, fluoro, cloro ou bromo), nitro, alquil, fenil, cicloalquila e assim por diante, ou combinações dos substituintes. De acordo com a fórmula (I), portanto, as alquilas substituídas incluem, mas não são limitadas a hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, nitroalquila, haloalquila, cianoalquila, alquilaiquila (alquila ramificadas, tais como metilpentila), (cicloalquil)alquila, fenilalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilalquila, ariloxialquila, arilalquiloxialquila, (radical heterocíclico)alquila e (radical heterocíclico)oxialquila. A fórmula I assim inclui hidroxialquila, hidroxialquenila, hidroxialquinila, hidroxicicloalquila, hidroxiarila, aminoalquila, aminoalquenila, aminoalquinila, aminocicloalquila, aminoarila, alquilalquenila, (alquilaril)alquila,
Figure BRPI0112584B1_D0009
(haloaril)alquila, (hidroxiaril)alquinila e assim sucessivamente. R6, R7, Re, R9 e R10 incluem hidroxi(Ci-8)alquila, (Ci-s)alcóxi(Ci.5)alquila, aminoalquila, (por exemplo, [(Ci^alquilkarriinometil), peralo(Ci-3)alquila (por exemplo, trifluorometila ou trifluoroetila), (C2-7)heterociclo(Ci-5)alquila e ariloxi(Ci-5)alquila.
Semelhantemente, R10 inclui hidroxi(Ci-8>alquila, (CvsJalcóxiíCi-sJalquila e trifluoro(Ci-6)alquila.
Exemplos representativos da união independente de R6, R7, Re, R9 e R10 para completar um anel cíclico de 3-10 membros opcionalmente contendo heteroátomos adicionais selecionados de O, S, NH ou N-alquila são demonstrados nos fragmentos abaixo mostrados.
Figure BRPI0112584B1_D0010
Exemplos representativos da fórmula l onde R7 e Re são independentemente selecionados para n>1 são ilustrados nos fragmentos abaixo mostrados. Os fragmentos abaixo também mostram que onde n>1, R7 e Re são independentemente selecionados para cada unidade de (CR7R8)·
RioBe
OH n=2
Figure BRPI0112584B1_D0011
Figure BRPI0112584B1_D0012
Figure BRPI0112584B1_D0013
A presente invenção inclui os hidratos e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos compostos definidos pela fórmula I. Os compostos desta invenção podem possuir um grupo funcional suficientemente básico, e conseqüentemente reagir com qualquer um de vários ácidos inorgânicos ou orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
O termo sal farmaceuticamente aceitável como aqui usado, refere-se aos sais dos compostos da fórmula que são substancialmente não tóxicos a organismos viventes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados pela reação dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Tais sais são também conhecidos como sais de adição de ácido. Tais sais incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), que são conhecidos ao artesão habilitado.
Os ácidos comumente empregados para formar sais de adição de ácido são ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e outros, e os sais orgânicos tais como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, áci15 :
do benzenossulfônico, ácido oxálico, ácido p-bromossulfônico, ácido carbônico, ácido sucínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético e outros. Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis são os sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfeto, bissulfeto, fosfato, monoidrogenfosfato, diidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, brometo, hidrobrometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprato, caprilato, acrilato, ascorbato, formato, hidrocloreto, diidrocloreto, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, glicoronato, glutamato, propionato, fenilpropionato, salicilato, oxalato, malonato, sucinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximateato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, hipurato, nitrato, estearato, ftalato, tereftalato, butino-1,4-dioato, butino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, ftalato, p-toluenossulfonato, p-bromobenzenossulfonato, p-clorobenzenossulfonato, xilenossulfaonto, fenilacetato, trifluoroacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, α-hidroxiburirato, glicolato, tartrato, semi-tartrato, benzenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, propanossulfonato, hidoxietanossulfonato, 1-naftalenossulfonato, 2naftalenossulfonato, 1,5-naftalenodissulfonato, mandelato, tartarato e outros. Um sal farmaceuticamente aceitável preferido é hidrocloreto.
Deve ser reconhecido que o contraíon particular formando uma parte de qualquer sal desta invenção é usualmente não de uma natureza crítica, desde que o sal como um todo seja farmaceuticamente aceitável e desde que o contraíon não contribua qualidades indesejáveis ao sal como um todo. É também entendido que tais sais podem existir como um hidrato.
Como aqui usado, o termo estereoisômero refere-se a um composto feito dos mesmos átomos pelas mesmas ligações mas tendo diferentes estruturas tridimensionais que não são permutáveis. As estruturas tridimensionais são chamadas configurações. Como aqui usado, o termo enantiômero refere-se a cada um dos dois estereoisômeros cujas moléculas são não imagens de espelho não superimpostas uma da outra. O termo centro quiral refere-se a um átomo de carbono ao qual quatro grupos dife-
Figure BRPI0112584B1_D0014
rentes estão ligados. Como aqui usado, o termo diastereoisômero11 refere-se aos estereoisômeros que não são enantiômeros. Os termos racemato ou mistura racêmica refere-se a uma mistura de enantiômeros.
Os enantiômeros dos compostos da presente invenção podem ser resolvidos por alguém de habilidade usual na técnica usando técnicas padrões bem conhecidas na técnica, como aquelas descritas por J. Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. 1981. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização ou cromatografia de quiral.
Alguns dos compostos da presente invenção tem um ou mais centros quirais e podem existir em uma variedade de configurações estereoisoméricas. Como uma conseqüência destes centros quirais, os compostos da presente invenção ocorrem como racematos, misturas de enantiômeros e como enantiômeros individuais, bem como diastereoisômeros e misturas de diastereoisômeros. Todos tais racematos, enantiômeros e diastereoisômeros estão dentro do escopo da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados por técnicas e procedimentos facilmente disponíveis a alguém de habilidade usual na técnica, por exemplo, seguindo os procedimentos expostos nos Esquemas a seguir. Estes esquemas não são intencionados a limitar o escopo da presente invenção de forma alguma. Todos os substituintes, a menos que do contrário indicado, são anteriormente definidos. Os reagentes e materiais de partida são facilmente disponíveis a alguém de habilidade usual na técnica.
Os compostos da fórmula I são em geral obtidos pela união de ácidos 2-(arilamino)-benzóicos (1) com alcoxiaminas (2) pela reação de um agente de acoplamento de peptídeo na presença de uma base, como mostrado no Esquema 1. Os agentes de acoplamento preferidos incluem cloreto de difenilfosfínico (DPP-CI), hexafluorofosfato de benzotriazol-il-óxi-tripirolidinofosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tri(dimetilamino)fosfônio (BOP), Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), hidrocloreto de 1etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) ou 1,1'-carbonildimidazol (CDI). As bases preferidas incluem diisopropiletilamina, trietilamina, 4-metil17 morfolina ou piridina ou uma piridina substituída, por exemplo, 4-dimetilaminopiridina ou 2,6-dimetilpiridina. Os solventes preferidos são solventes apróticos polares tais como diclorometano, tetraidrofurano ou dimetilformamida. As reações são em geral realizadas em uma temperatura entre cerca de -78°C a cerca de 25°C, e são normalmente concluídas dentro de cerca de 2 horas a cerca de 5 dias. As amidas do produto podem ser isoladas removendo o solvente, por exemplo, mediante evaporação sob pressão reduzida, e também purificado, se desejado, por métodos padrões tais como cromatografia, cristalização ou destilação.
ESQUEMA 1:
PREPARAÇÃO GERAL DE BENZAMIDAS DE ÁCIDOS BENZÓICOS
Figure BRPI0112584B1_D0015
Agente de acoplamento Base purificadora
R.J Ry
R,íw/ftro ^*10 (2) .NH
R.
Figure BRPI0112584B1_D0016
Altemadamente, os compostos divulgados são também em geral preparados conforme mostrado no Esquema 2 pelo contato de alcoxiamina (2) com derivados de ácido benzóico ativados (3), em que o grupo de ativação X completa um haleto de ácido, anidrido, anidrido misturado ou um éster ativado, como um éster de pentafluorofenila, éster de nitrofenila ou tioéster. Bases preferidas incluem diisopropiletilamina, trietilamina, 4metilmorfolina, imidazol, piridina ou uma piridina substituída, por exemplo, 4dimetilaminopiridina ou 2,6-dimetilpiridina. Os solventes preferidos são sol20 ventes apróticos polares como diclorometano, tetraidrofurano ou dimetilformamida. Estas estratégias sintéticas que são adequadas para métodos sintéticos ou convencionais ou combinatórios (síntese paralela) são também exemplificadas nos exemplos abaixo.
Figure BRPI0112584B1_D0017
ESQUEMA 2:
PREPARAÇÃO GERAL DE BENZAMIDAS DE DERIVADOS DE ÁCIDO
BENZÓICO ATIVADOS
Figure BRPI0112584B1_D0018
R.R» *·*» (2)
R.
-tílH
Base purificadora
Os métodos combinatórios preferidos estão esboçados no Es5 quema 3, em que os compostos da fórmula I são obtidos pela reação de um excesso de ésteres de pentafluorofenila (4) com alcoxiaminas (2) na presença de 4-metilmorfolina suportada em polímero (PS) (5) em dimetilformamida com agitação mecânica. Após um período de reação de cerca de 16 a 72 horas, a amina suportada por polímero (6) é adicionada com diclorometano.
Após um adicional de várias horas de agitação mecânica, alvos I são obtidos por filtração, evaporação do solvente e purificação cromatográfica.
ESQUEMA 3:
PREPARAÇÃO COMBINATÓRIA GERAL DE BENZAMIDAS DE ÉSTERES
DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO BENZÓICO
Figure BRPI0112584B1_D0019
(6)
Para a preparação dos compostos da fórmula I em que Rn = hidrogênio, modos sintéticos preferidos podem utilizar um reagente da fórmula (2), em que R6, R7, Re, R9, R10 são definidos como para a fórmula I, acima e R,i é um grupo de proteção de hidroxila (W = O) ou amino (W = NRa) padrão. Em tais exemplos, os esquemas gerais 1-3, acima, podem ser
Figure BRPI0112584B1_D0020
3^ modificados para incluir uma remoção padrão do dito grupo de proteção. Os grupos de proteção adequados incluem, mas não são limitados a éteres de vinila, éteres de silila, acetais, acetonídeos e carbamatos. Exemplos de tais modificações são abaixo esboçados.
Conforme ilustrado no Esquema 4, os compostos preferidos da fórmula lia podem ser obtidos pela reação de ácidos benzóicos (1) com éter de vinila (7), um agente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, PyBOP) e uma base (por exemplo, diisopropiletilamina) para render amida de éter de vinila (8). Outro tratamento de éter de vinila (8) com ácido rende os com10 postos da fórmula lia.
® ESQUEMA 4:
PREPARAÇÃO REPRESENTATIVA DE BENZAMIDAS HIDRQXILADAS
USANDO UM ÉTER DE VINILA COMO O GRUPO DE PROTEÇÃO
DE HIDROXILA
Figure BRPI0112584B1_D0021
Figure BRPI0112584B1_D0022
Como abaixo mostrado no Esquema 5, os compostos preferidos da fórmula llb podem também ser obtidos pela reação de ácidos benzóicos (1) com um grupo de proteção adequado, como éter de terc-butildimetilsilila (9), na presença um agente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, PyBOP) e uma base de amina terciária (por exemplo, diisopropiletilamina) para render amida de éter de terc-butildimetilsilila (10). Outro tratamento de éter de silila (10) com ácido em um solvente prótico rende os compostos da
35)
Figure BRPI0112584B1_D0023
fórmula llb.
ESQUEMA 5:
PREPARAÇÃO REPRESENTATIVA DE BENZAMIDAS HIDRQXILADAS
USANDO UM ÉTER DE SILILA COMO UM GRUPO DE PROTEÇÃO 5 DE A HIDROXILA
Figure BRPI0112584B1_D0024
Os compostos preferidos da fórmula IVa podem ser preparados através de métodos semelhantes, conforme ilustrado no Esquema 6. Por exemplo, o tratamento de ácidos benzóicos (1) com carbamato (11) na presença de um agente de acoplamento de peptídeo, por exemplo, cloreto dife10 nilfosfínico (DPP-CI), na presença de uma base de amina terciária, por exemplo, 4-metilmorfolina (NMM) rende amida de carbamato (12). Tratamento subseqüente de (12) com um ácido adequado, por exemplo, ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogênio, dá origem às aminas da fórmula geral IVÃ, que podem ser isoladas como sais ácidos ou podem ser neutrali15 zadas sob condições padrões para render bases livres.
Figure BRPI0112584B1_D0025
ESQUEMA 6:
PREPARAÇÃO REPRESENTATIVA DE BENZAMIDAS SUBSTITUÍDOS
POR AMINO USANDO UM CARBAMATO DE TERC-BUTILA
COMO UM GRUPO DE PROTEÇÃO
-V
Figure BRPI0112584B1_D0026
Outros exemplos do uso das estratégias do grupo de proteção são ilustrados na síntese de compostos preferidos da fórmula llla mostrada no Esquema 7. Acetonídeo-amidas (14) são obtidos facilmente pela união de acetonídeo (13) com ácido benzóico (1) na presença de um agente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, DPP-CI) e uma base terciária, por exemplo, 4-metilmorfolina (NMM). Alternadamente, eles podem estar preparados de acordo com Esquema 2 pelo tratamento dos ésteres de pentafluorofenila de ácido benzóico (4) com acetonídeo (13) na presença de uma base de amina terciária (por exemplo, diisopropiletilamina). A conversão das amidas de acetonídeo (14) nos compostos preferidos llla pode ser realizada por meio do tratamento sob condições de hidrólise ácida padrão, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico em metanol.
ι
Hi
ESQUEMA 7:
PREPARAÇÃO REPRESENTATIVA DE BENZAMIDAS
DIIDROXILADAS USANDO UM ACETONÍDEO
COMO O GRUPO DE PROTEÇÃO DE DIOL
Figure BRPI0112584B1_D0027
Os compostos da fórmula I podem também.ser preparados pela modificação de outros compostos da fórmula I. Por exemplo, os compostos da fórmula I, onde R6=H (15) pode ser convertido nos compostos da fórmula I, onde R6=alquila (16) por tratamento com agentes de alquilação (por exemplo, iodometano) na presença de uma base (por exemplo, carbonato de po10 tássio). Alternadamente, os compostos da fórmula I, onde Rn = H (17) podem ser convertidos nos compostos da fórmula I, onde Rn = alquilcarbonila (18) por tratamento com um cloreto ácido (por exemplo, cloreto de acetila) e uma base, como trietilamina. Adicionalmente, um composto da fórmula I, onde R4=H (19) pode ser preparado de um composto da fórmula I, onde
R4=lodo (20). Ilustrações destes exemplos são encontrados nos Esquemas 8-10.
ESQUEMA 8:
PREPARAÇÃO REPRESENTATIVA DE BENZAMIDAS TERCIÁRIAS
MEDIANTE N-ALQUILACÃO
Figure BRPI0112584B1_D0028
Figure BRPI0112584B1_D0029
ESQUEMA 9:
PREPARAÇÃO REPRESENTATIVA DE ACETATO MEDIANTE
ACETILACÃO
Figure BRPI0112584B1_D0030
Figure BRPI0112584B1_D0031
ESQUEMA 10:
HIDROGENÓLISE REPRESENTATIVA DE IODETOS DE ARILA
HO—Rs
Ri (19)
Figure BRPI0112584B1_D0032
Os compostos específicos fornecidos pela invenção incluem: 10 Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3-fenóxipropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-butóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-1-metil15 etóxi)benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0033
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-metóxi-etóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3-morfolin4-ilpropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-propóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi-3fenoxipropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxibutóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi-1metiletóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2-metóxietóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi-3morfolin-4-ilpropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxipropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(3-hidróxi-2,2dimetilpropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi-2metilpropóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(2-hidróxi-3-fenóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(2-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4.5- T riflúor-N-(2-hidróxi-1 -metil-etóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilaminoj-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metóxietóxi)benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0034
3.4.5- Triflúor-N-(2-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(2-hidróxi-2-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi3fenóxi-propóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxibutóxí)benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-1metiletóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-metóxietóxi)benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi3morfolin-4-il-propóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxipropóxi)benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-2metilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3-fenóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-1-metil-etóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-314-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metóxietóxi)benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi)-2-(4iodo-2metil-fenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0035
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-2-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(2-hidróxi-3-fenóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(2-hidróxi-butóxi)-2-(44odo-2-metil-fenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-N-(2-hidróxi-1-metil-etóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metóxi-etóxi)benzamida
3.4- Diflúor-N-(2-hidróxi-3-morfolin-44l-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(2-hidróxi-propóxi)-2-(44odo-2-metilfenilamino)benzamida
314-Diflúor-N-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(2-hidróxi-2-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi3fenóxi-propóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxibutóxi)benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-1metiletóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-metóxietóxi)benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi3morfolin-4-il-propóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxipropóxi)benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi2,2dimetil-propóxi)-benzamida ·· · %
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-2metilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-Diflúor-N-(2-hidróxi-3-fenóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-Diflúor-N-(2-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Cloro-3,4-Diflúor-N-(2-hidróxi-1-metíl-etóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metóxietóxi)benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3-morfolin-44l-propóxi)-2-(44odo2metil-fenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-propóxi)-2-(44odo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-difIúor-N-(2-hidróxi-2-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxipropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-44odo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxipropóxi)benzamida
3,4,5-Triflúor-N-(3-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(3-hidróxi-propoxi}benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-N-(3-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0036
Ηϊ
3,4,5-Triflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
5-Bromo-3,4-difiúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2metoxietóxi)-etóxi]-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-[2-(2-metóxi-etóxi)etóxi]benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-Diflúor-N-[2-(210 metoxietóxi)-etóxi]-benzamida
Adicionalmente, as reivindicações fornecem os compostos a seguir:
5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxietóxi)benzamida,
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxietóxi)benzamida,
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxietóxi)benzamida,
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-etóxi)-2-(4-iodo-2-metil20 fenilamino)benzamida,
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-etóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida,
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-A/-(2-hidróxipropóxi)benzamida,
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida,
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-2,2dimetilpropóxi)-benzamida,
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi30 2,2dimetil-propóxi)-benzamida,
5-Bromo-3,4-Diflúor-N-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida,
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)benzamida,
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidróxi-propóxi)3,4-Diflúor-benzamida,
5-Cloro-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida,
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,4-diidróxi-butóxi)3,4Diflúor-benzamida,
5-Cloro-N-(3,4-diidróxi-butóxi)-3,4-diflijor-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida,
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-[2-(2metoxietóxi)-etóxi]-benzamida,
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2metoxietóxi)etóxi]-benzamida.
Os compostos adicionais descritos pela invenção incluem: 4-Flúor-N-(2-hidróxi-etóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(3-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4-Flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metóxi-etóxi)etóxijbenzamida
4-Flúor-N-(2-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(2-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(2-hidróxi-2-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(2-hidróxi-1-metil-etóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4-Flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metóxi-etóxi)benzamida
N-(3,4-Diidróxi-butóxi)-4-flúor-2-(4-iodo-2-metil30
e.
>,« »·« ··· fenilamino)benzamida
N-(2,3-Diidróxi-propóxi)-4-flúor-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
4-Flúor-N-(2-hidróxi-3-fenóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-etóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-propóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-[2-(2-metóxi-etóxi)etóxijbenzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-butóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-propóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-1-metiletóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-metóxi-etóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,4-diidróxi-butóxi)-4-flúorbenzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2)3-diidróxi-propóxi)-4fluorobenzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-morfolin-4ilpropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-fenóxi31
Figure BRPI0112584B1_D0037
propóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-2,2dimetilpropóxi)-benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-etóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-propóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N[2-(2-metóxi-etóxi)etóxijbenzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-butóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-propóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1-metiletóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metóxi-etóxi)benzamida
N-(3,4-Diidróxi-butóxi)-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)benzamida
N-(2,3-Diidróxi-propóxi)-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-morfolin-425 ilpropóxi)-benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-fenóxipropóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)benzamida
4,5-Diflúor-N-(2-hidróxi-etóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4,5-Diflúor-N-(3-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metil32
Figure BRPI0112584B1_D0038
3l fenilamino)benzamida
4.5- Diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
4.5- Diflúor-N-(2-hidróxi-butóxi-4-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4.5- Diflúor-N-(2-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4.5- Diflúor-N-(2-hidróxi-2-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
4.5- Diflúor-N-(2-hidróxi-1-metil-etóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4.5- Diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metóxi-etoxi}benzamida
N-(3,4-Diidróxi-butóxi)-4,5-diflúor-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
-N-(2,-3-Diidróxi-propóxi)-4,5-diflúor-2-(4-iodo-2-metil· fenilamino)benzamida
4.5- Diflúor-N-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
4.5- Diflúor-N-(2-hidróxi-3-fenóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
415-Diflúor-N-(3-hidróxi-2,2-dimetíl-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidróxi-etóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(3-hidróxipropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidróxi-butóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidróxi33 óJ->
propóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidróxi-2metilpropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidróxi-1-metil5 etóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-metóxi-etóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,4-diidróxi-butóxi)-4,5difluorobenzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-4,5difluorobenzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidróxi-3-morfolin4-i1 propóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidróxi-315 fenoxipropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(3-hidróxi-2,2dimetilpropóxi)-benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-etóxi)benzamida
4,5-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxipropóxi)benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-butóxi)25 benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxipropóxi)benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)benzamida
4,5-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1-metiletóxi)benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilaminò)-N-(2-metóxi-etóxi)34 benzamida
N-(3,4-Diidróxi-butóxi)-4,5-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)benzamida
N-(2,3-Diidróxi-propóxi)-4,5-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-morfolin-4ilpropóxi)-benzamida
4.5- DifIúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3fenoxipropóxi)-benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2,2dimetilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidróxi-etóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(3-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidróxi-2-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidróxi-1-metil-etóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metóxietóxi)benzamida
5-Cloro-N-(3,4-diidróxi-butóxi)-4-flúor-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Cloro-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-4-flúor-2-(4-iodo-2metilfenílamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi)-2-(4-iodo-235
Figure BRPI0112584B1_D0039
metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-fenóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxietóxi)benzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxipropóxi)benzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxibutóxi)benzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxipropóxi-4benzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-2metilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-1metiletóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-metóxietóxi)benzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,4-diidróxi-butóxi)-4fluorobenzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-4fluorobenzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-3morfolin4-il-propóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-3fenoxipropóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-2,2dimetilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi36 etóxi)benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxipropóxi)benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxibutóxi)benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxipropóxi)benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-2metilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1metiletóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metóxietóxi)benzamida
5-Cloro-N-(3,4-diidróxi-butóxi)-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)benzamida
5-Cloro-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3morfolin4-il-propóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3fenoxipropóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2,2dimetilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(2-hidróxi-etóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(3-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
5-Bromo‘4'flúor-N-(2-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metil30
Figure BRPI0112584B1_D0040
fenilamino)benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(2-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(2-hidróxi-2-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(2-hidróxi-1-metil-etóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metóxietóxi)benzamida
5-Bromo-N-(3,4-diidróxi-butóxi)-4-flúor-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Bromo-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-4-flúor-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamída
5-Bromo-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-fenóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxietóxi)benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxipropóxi)benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxibutóxi)benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxipropóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-2metilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-130
Figure BRPI0112584B1_D0041
metiletóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-metóxietóxi)benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,4-diidróxi-butóxi)-4fluorobenzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-4fluorobenzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-3morfolin4-il-propóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-3fenoxipropóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-2,2dimetilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxietóxi)benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxipropóxi)benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxibutóxi)benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxipropóxi)benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-2metilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1metiletóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metóxietóxi)benzamida
5-Bromo-N-(3,4-diidróxi-butóxi)-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)benzamida
5-Bromo-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo30 fenilamino)benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3morfolin4-il-propóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3fenoxipropóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2,2dimetilpropóxi)-banzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-etóxi)benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxipropóxi)benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-butóxi)benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxipropóxi)benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1-metiletóxijbenzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metóxi-etóxi)benzamida
N-(3,4-Diidróxi-butóxi)-3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)benzamida
N-(2,3Diidróxi-propóxi)-3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-morfolin-4ilpropóxi)-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3fenoxipropóxi)-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilaminü)-N-(3-hidróxi-2,240
Figure BRPI0112584B1_D0042
dimetilpropóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxietóxi)benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxipropóxi)benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metóxietóxi)etóxi]-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxibutóxi)benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxipropóxi)benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-2metilpropóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1metiletóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metóxietóxi)benzamida
N-(3,4-Diidróxi-butóxi)-3,4,5-trifiúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)benzamida
N-(213-Diidróxi-propóxi)-3,4,5-triflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3morfolin-4il-propóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3fenoxipropóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2,2dimetilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxietóxi)benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxipropóxi)benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(230 (cC matoxiatóxi)-etóxi]-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxibutóxi)benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxipropóxi)benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-2metilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1metiletóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metóxietóxi)benzamida
5-Cloro-N-(3,4-diidróxi-butóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4iodofenilamino)-benzamida
5-Cloro-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4iodofenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi3morfolin-4-il-propóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi3fenóxi-propóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi2,2dimetil-propóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxietóxi)benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxipropóxi)benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2metoxietóxi)-etóxi]-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxibutóxi)benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxipropóxi)benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-230 (cAmetilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1metiletóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metóxi5 etóxi)benzamida
5-Bromo-N-(3,4-diidróxi-butóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4iodofenilamino)-benzamida
5-Bromo-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4iodofenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3morfolin-4-il-propóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi3fenóxi-propóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi15 2,2dimetil-propóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3metoxipropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxipentilóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3,3,3-triflúor-2hidroxipropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3-metilbutóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-425 metilpentilóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(1hidroxiciclopropilmetóxi)-benzamida
-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(1hidroxiciclobutilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(1-hidroximetilpropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-1,143
6«^
Figure BRPI0112584B1_D0043
dimetiletóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-( 1 hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etóxi-etóxi)-3,4-diflúorbenzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-2metoxipropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxipentilóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-butoxi— benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-[2-(1-hidróxiciclopropil)etóxi]-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(1hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-1,1dimetilpropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-1metilpropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidróxi-l,1-dimetil-propóxi)3,4-Diflúor-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi-3metoxipropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxipentilóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(3,3,3-triflúor-2hidroxipropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi-330 metilbutóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi-4metilpentilóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(15 hidroxiciclopropilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(1hidroxiciclobutilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-diflúor-N-(1-hidroximetilpropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-diflúor-N-(2-hidróxi-1,-1dimetiletóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(1hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etóxi-etóxi)-3,4,515 trifluorobenzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(3-hidróxi-2metoxipropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(3-hidróxipentilóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(3-hidróxibutóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(3-hidróxi-3metilbutóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-[2-(1-hidróxi25 ciclopropil)etóxi]-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-íenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(1hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(3-hidróxi-1l1dimetilpropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(3-hidróxi-145
ÓS metilpropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidróxi-1 ,-1 -dimetilpropóxi)3,4,5-Diflúor-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3metóxi-propóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2hidroxipentilóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-314-diflúor-N-(3,3,3-triflúor2-hidróxi-propóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3metilbutóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-4metilpentilóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(1hidroxiciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(1-hidróxiciclobutilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(1hidroximetilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi1,1 dimetil-etóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(1hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etóxi-etóxi)-3,4difluorobenzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-2metóxi-propóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3hidroxipentilóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxibutóxi)benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-346 ι :
Q>ó metilbutóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-[2-(1hidroxiciclopropil)-etóxi]-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(1hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2hidroximatilciclopropilmatóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-Diflúor-N-(3-hidróxi-1,1 dimetil-propóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-1metilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-N-(2,3-diidróxi-1,1dimetilpropóxi)-3,4-diflúor-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi3metóxi-propóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-Diflúor-N-(2hidroxipentilóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3,3,3-diflúor2-hidróxi-propóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3metilbutóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-4metilpentilóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3I4-diflúor-N-(1hidroxiciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(1hidroxiciclobutilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(1hidroximetilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi1,1 dimetil-etóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(130 (ÕQ>
hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etóxi-etóxi)-3,4difluorobenzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-Diflúor-N-(3-hidróxi2metóxi-propóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3hidroxipentilóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxibutóxi)benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-3metilbutóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-[2-(1hidroxiciclopropil)-etóxi]-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(1hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi1,1 dimetil-propóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-1metilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidróxi-1,1dimetilpropóxi)-3,4-diflúor-benzamida
3.4- Diflúor-N-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(2-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3l3,3-triflúor-2hidroxipropóxi)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(2-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-N-(2-hidróxi-4-metil-pentilóxi)-2-(4-iodo-248
6r metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(1-hidróxi-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(1-hidróxi-ciclobutilmetóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(1-hidroximetil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-N-(2-hidróxi-1,1 -dimetil-etóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
N-(2-Etóxi-etóxi)-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-N-(3-hidróxi-2-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(3-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metil· fenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-N-(3-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-N-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-N-[2-(1-hidróxi-ciclopropil)-etóxi]-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(3-hidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-N-(3-hidróxi-1-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
N-(2,3-Diidróxi-1,1 -dimetil-propóxi)-3,4-diflúor-2-(4-iodo-249 metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(2-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor-2hidroxipropóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(2-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(2-hidróxi-4-metil-pentilóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(1-hidróxi-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(1-hidróxi-ciclobutilmetóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(1-hidroximetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- T riflúor-N-(2-hidróxi-1,1 -dimetil-etóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
N-(2-Etóxi-etóxi)-3,4,5-triflúor-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(3-hidróxi-2-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(3-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(3-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-[2-(1-hidróxi-ciclopropil)-etóxi]-2-(4-iodo-250
Γ' ··· ·'· · metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(1 -hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(3-hidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
3.4.5- Triflúor-N-(3-hidróxi-1-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
N-(2,3-Diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-3,4,5-triflúor-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor2-hidróxi-propóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-4-metil-pentilóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(1-hidróxi-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(1-hidróxi-ciclobutilmetóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(1-hidroximetil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-N-(2-etóxi-etóxi)-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)51 benzamida ······· ··· · ·
Figure BRPI0112584B1_D0044
ΊΟ
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-2-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3)4-diflúor-N-(3-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-[2-(1-hidróxi-ciclopropil)-etóxi]-2-(4-iodo-2metil-fenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo2metil-fenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo2metil-fenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-1,-1-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-1-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-N-(2l3-diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-3,4-diflúor-2-(4-iodo2metil-fenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(313,3-triflúor2-hidróxi-propóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-4-metil-pentilóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(1-hidróxi-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-230
Η metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(1-hidróxi-ciclobutilmetóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(1-hidroximetil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-1,-1-dimetil-etóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-difiúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-N-(2-etóxi-etóxi-3,4-Diflúor-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Bromo-3,4-Diflúor-N-(3-hidróxi-2-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-Diflúor-N[2-(1-hidróxi-ciclopropil)-etóxi]-2-(4-iodo-2metil-fenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-Diflúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4iodo-2metil-fenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4iodo-2metil-fenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-Diflúor-N-(3-hidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi-1-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-N-(2,3-diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-3,4-diflúor-2-(4-iodo2metil-fenilamino)-benzamida
4-Flúor-N-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metil53
Figure BRPI0112584B1_D0045
fenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(2-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4-Flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropóxi)-benzamida
4-Flúor-N-(2-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(2-hidróxi-4-metil-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(1-hidróxi-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(1-hidróxi-ciclobutilmetóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(1-hidroximetil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(2-hidróxi-1,1 -dimetil-etóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
N-(2-Etóxi-etóxi)-4-flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
4-Flúor-N-(3-hidróxi-2-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(3-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(3-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4-Flúor-N-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4-Flúor-N-[2-(1-hidróxi-ciclopropil)-etóxi]-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
4-Flúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0046
4-Flúor-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
4-Flúor-N-(3-hidróxi-1 ,-1 -dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
4-Flúor-N-(3-hidróxi-1-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
N-(2,3-Diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-4-flúor-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-metóxi10 propóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-pentilóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3,3,3-diflúor-2-hidroxipropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-metil-butóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-4-metilpentilóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidróxi-ciclopropil20 metóxi)benzamida
2-(2-Cloro-44odo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidróxiciclobutilmetóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidroximetil-propóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etóxi-etóxi)-4-flúor-benzamida 30 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-2-metóxipropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-44odo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-pentilóxi)55
ΊΜ benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-butóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-[2-(1-hidróxi-ciclopropil)etóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-44odo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-44odo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-1,1-dimetilpropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-1-metilpropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)4-Flúor-benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-44odo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-metóxipropóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-pentilóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropóxi)-benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-metil-butóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-4-metilpentilóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidróxi-ciclopropilmetóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidróxiciclobutilmetóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-44odo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propóxi)30
Ύ>
benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1,1 -dimetiletóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil5 ciclopropóxi)benzamida
N-(2-Etóxi-etóxi)-4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2-metóxipropóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-pentilóxi)10 benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxibutóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)N-[2-(1-hidróxi-ciclopropil)etóxij-benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
4-Flúor-2-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetilciclopropil20 metóxi)-benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1,1-dimetilpropóxi)-benzamida
4-Flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1-metilpropóxi)benzamida
N-(2,3-Diidróxi-1,1 -dimetil-propóxi)-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzamida
4.5- Diflúor-N-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
4.5- Diflúor-N-(2-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)30 benzamida
4,5-Diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor-2hidroxipropóxi)-benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0047
4.5- Diflúor-N-(2-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4.5- Diflúor-N-(2-hidróxi-4-metil-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
4.5- Diflúor-N-(1-hidróxi-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
4.5- Diflúor-N-(1-hidróxi-ciclobutilmetóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
4.5- Diflúor-N-(1-hidroximetil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
4.5- Diflúor-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
4.5- Diflúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropóxi)-2-(4-iodo-2-metilfanilamino)-benzamida
N-(2-Etóxi-etóxi)-4,5-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4.5- Diflúor-N-(3-hidróxi-2-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
4.5- Diflúor-N-(3-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4.5- Diflúor-N-(3-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
4.5- Diflúor-N-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metil· fenilamino)benzamida
4.5- Diflúor-N-[2-(1-hidróxi-ciclopropil)-etóxi]-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
4.5- Diflúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
4.5- Diflúor-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
4.5- Diflúor-N-(3-hidróxi-1,-1-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0048
« «········ · ·
4,5-Diflúor-N-(3-hidróxi-1 -metil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
N-(2,3-Diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-4,5-difiúor-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidróxi-pentilóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(3,3,3-Diflúor-210 hidroxipropóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidróxi-3-metilbutóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidróxi-4-metilpentilóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(1-hidroxiciclopropilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(1-hidroxiciclobutilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(1-hidroximetil20 propóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(1-hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etóxi-etóxi)-4,5-diflúorbenzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(3-hidróxi-2-metoxipropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(3-hidróxi-pentilóxi)30 benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(3-hidróxi-butóxi)benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0049
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-[2-(1-hidróxiciclopropil)etóxi]-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(1-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(2-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(3-hidróxi-1,-1-dimetil10 propóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-N-(3-hidróxi-1-metilpropóxi)-benzamida
2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)4,5-Diflúor-benzamida
4,5-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-pentilóxi)benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidroxi20 propóxi)-benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-metilbutóxi)benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-4-metilpentilóxi)-benzamida
4,5-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclopropilmetóxi)-benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclobutilmetóxi)-benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil30 propóxi)benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletóxi)-benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0050
r «···?·«·· * ·
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
N-(2-Etóxi-etóxi)-4,5-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)benzamida
4,5-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2-metoxipropóxi)-benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-pentilóxi)benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-butóxi)10 benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidróxiciclopropil)etóxi]-benzamida
4,5-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1I1-dimetil20 propóxi)-benzamida
4.5- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1-metilpropóxi)benzamida
N-(2,3-Diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-4,5-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Cloro-4-Flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor-230 hidróxi-propóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida « * · i ·:
Figure BRPI0112584B1_D0051
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidróxi-4-metil-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro4-flúor-N-(1-hidróxi-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(1-hidróxi-ciclobutilrnetóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-Flúor-N-(1-hidroximetil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidróxi-1,-1-dimetil-etóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-1lúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-N-(2-etóxi-etóxi)-4-flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(3-hidróxi-2-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(3-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(3-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-[2-(1-hidróxi-ciclopropil)-etóxi]-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2metil-fenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2metil-fenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-Flúor-N-(3-hidróxi-1,1-dimetil-propóxi)2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-N-(3-hidróxi-1-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida * ί ί.
·♦ *'· ·“♦
5-Cloro-N-(2,3-diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-4-flúor-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-3metoxipropóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)4-flúor-N-(2-hidróxipentilóxi)benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3,3,3-triflúor-2hidróxi-propóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-metil10 butóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)4-flúor-N-(2-hidróxi-4-metilpentilóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidroxiciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(1 -hidroxiciclobutilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidroximetilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-1,120 dimetiletóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etóxi-etóxi-4-fluorobenzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)4-flúor-N-(62-hidróxi-2metoxipropóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxipentilóxi)benzamida
5-Cforo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-butóxi)30 benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-[2-(1-hidroxiciclopropil)-etóxi]-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidroximetilciclopropilmetóxi)-banzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-1,1dimetilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-1-metilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidróxi-1,1-dimetilpropóxi)-4-flúor-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3metoxipropóxi)benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxipentilóxi)benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor-2hidróxi-propóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-metilbutóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-4-metilpentilóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclopropilmetóxij-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclobutilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1,-1dimetiletóxi)benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0052
5-Cloro-N-(2-etóxi-etóxi)-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2metoxipropóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxipentilóxi)benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-butóxi)benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxiciclopropil)-etóxi]-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1,1dimetilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1-metilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-N-(2,3-diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-4-flúor-2-(2-flúor-4iodofenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(2-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor-2hidróxi-propóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(2-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(2-hidróxi-4-metil-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
S4
Figure BRPI0112584B1_D0053
5-Bromo-4-flúor-N-(1-hidróxi-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(1-hidróxi-ciclobutilmetóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(1-hidroximetil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(2-hidróxi-l,-1-dimetil-etóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-N-(2-etóxi-etóxi)-4-flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(3-hidróxi-2-metóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(3-hidróxi-pentilóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(3-hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-[2-(1-hidróxi-ciclopropil)-etóxi]-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2metil-fenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetóxi)-2-(4-iodo-2metil-fenilamino)-benzamida
5-Bromo4-flúor-N-(3-hidróxi-1,1 -dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-N-(3-hidróxi-1-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida
5-Bromo-N-(2,3-diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-4-flúor-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0054
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-feni!amino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-3metoxípropóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxipentilóxi)benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3,3,3-triflúor-2hidróxi-propóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-Flúor-N-(2-hidróxi-3metilbutóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-4metilpentilóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidroxiciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidroxiciclobutilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidroximetilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi4,-1dimetiletóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-44odo-fenilamino)-N-(2-etóxi-etóxi)4-fluorobenzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-2metoxipropóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxipentilóxi)benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxibutóxi)benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-330 metilbutóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-[2-(1-hidroxiciclopropil)-etóxi]-benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0055
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(1-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-l,-1dimetilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(3-hidróxi-1metilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)N-(2,3-diidróxi-1,1-dimetilpropóxi)-4-flúor-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3meto)W propóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxipentilóxi)benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor-2hidróxi-propóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3metilbutóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-4metilpentilóxi)-benzamida
5-Brorno-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclobutilmetóxij-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-l,-1dimetiletóxi)-benzamída
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropóxij-benzamida
5-Bromo-N-(2-etóxi-etóxi)-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)benzamida
Figure BRPI0112584B1_D0056
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2metoxipropóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxipentilóxi)benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxibutóxi)benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-3metilbutóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N[2-(1-hidroxi10 ciclopropil)-etóxi]-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-44odo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1,1 dimetílpropóxi)-benzamida
5-Bromo-4-flúor-2-(2-flúor-44odo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1metilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-N-(2,3-diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-4-flúor-2-(2-flúor-420 iodofenilamino)-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-pentilóxi)benzamida
3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropóxi)-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-metilbutóxi)benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-4-metil30 pentilóxi)-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclopropilmetóxij-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclobutilmetóxi)-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilpropóxi)benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletóxi)-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
N-(2-Etóxi-etóxi)-3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2-metoxipropóxi)-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-pentilóxi)benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-butóxi)benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidróxiciclopropil)etóxi]benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropilmetóxij-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1,1-dimetilpropóxi)-benzamida
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1-metilpropóxi)benzamida
N-(2,3-Diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzamida
3,4,5-Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-pentilóxi)benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor-2hidroxipropóxi)-benzamida
3,4,5-Tríflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3-metilbutóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-4-metilpentilóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi10 ciclopropilmetóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclobutilmetóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil· propóxi)benzamida
3,4,5-Tri{lúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1,-1dimetiletóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
N-(2-Etóxi-etóxi)-3,4,5-triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)20 benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2-metoxipropóxi)-benzamida
3,415-Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-pentilóxi)benzamida
314,5-Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-butóxi)benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidróxi30 ciclopropil)etóxi]-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1,-1dimetilpropóxi)-benzamida
3.4.5- Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1-metilpropóxi)-benzamida
N-(2,3-Diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-3l4,5-triflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3metóxi-propóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxipentilóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor2-hid róxi-propóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3metilbutóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-4metilpentilóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclobutilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1,1dimetil-etóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
5-Cloro-N-(2-etóxi-etóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2metóxi-propóxi)-benzamida
(.
·.· χ
- · ·
0)1
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxipentilóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxibutóxi)benzamida
5-Cloro-3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-3metilbutóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxiciclopropil)-etóxi]-benzamida
5-Cloro-3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1,1dimetil-propóxi)-benzamida
5-Cloro-3,4-difiúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1metilpropóxi)-benzamida
5-Cloro-N-(2,3-diidróxi-1,1-dimetil-propóxi)-3,4-Diflúor-2-(2-flúor4-iodo-fenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3metóxi-propóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxipentilóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor2-hidróxi-propóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-3metilbutóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi4metilpentilóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclobutilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1hidroximetilpropóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi1,1dimetil-etóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1hidroximetilciclopropóxi)-benzamida
5-Bromo-N-(2-etóxi-etóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-2metóxi-propóxi)-benzamida
5-Bromo-314-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxipentilóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxibutóxi)benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-3metilbutóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxiciclopropil)-etóxi]-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(1hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2hidroximetilciclopropilmetóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi1,1 dimetil-propóxi)-benzamida
5-Bromo-3,4-difiúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidróxi-1metilpropóxi)-benzamida, e
5-Bromo-N-(2,3-diidróxi4,-1-dimetil-propoxi~-3,4-diflúor-2-(2flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida.
Os compostos preferidos são aqueles da fórmula I em que Ri é hidrogênio ou halógeno; e mais preferivelmente, hidrogênio, F, Br ou Cl; e mais preferivelmente, hidrogênio;R2 e R3 são fluoro; R4 é hidrogênio, iodo, bromo, cloro ou flúor; e mais preferivelmente hidrogênio, iodo, cloro ou flúor;
Figure BRPI0112584B1_D0057
e mais preferivelmente é iodo; R5 é fluoro, cloro ou metila; mais preferivelmente é fluoro ou cloro; e mais preferivelmente é fluoro; n é 1 ou 2; ou combinações destes. Os compostos preferidos são inibidores seletivos de MEK. Os compostos mais preferidos inclusos são aqueles em que R6, R7, Re. R9.
R10 e R11 são hidrogênio, W é oxigênio e n é 1 ou 2 e também aqueles em que, R6( R7, Re, Rio e R11 são hidrogênio, W é oxigênio, n é 2 e Rs(1) é hidrogênio e Re(2) é hidróxi. Tais compostos têm as fórmulas II e III.
Figure BRPI0112584B1_D0058
em que
Ri é hidrogênio ou halógeno; 10 R5 é flúor, cloro ou metila; e n é a ou 2.
Figure BRPI0112584B1_D0059
em que
R1 é hidrogênio ou halógeno; e Rs é flúor, cloro ou metila.
Outros compostos mais preferidos são aqueles da fórmula I em que R1 é hidrogênio ou halo como F, Br ou Cl; R2 e R3 são fluoro; R4 é iodo; R5 é fluoro, cloro ou metila; n é 1; R6l R7l R5, Re e R10 são hidrogênio, W é NRa e Ra é H: Rn é metila ou fenila; e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Estes compostos têm as fórmulas IV e V.
Figure BRPI0112584B1_D0060
F em que
Ri é hidrogênio ou halógeno; e R5 é flúor, cloro ou metila.
Figure BRPI0112584B1_D0061
em que
R, é hidrogênio ou halógeno;e R5 é flúor, cloro ou metila.
Os compostos preferidos da presente invenção incluem, mas não são limitados aos compostos a seguir:
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4diflúor-benzamida;
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-etóxi)benzamida;
N-(2,3-Diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)benzamida;
5-Cloro-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzamida;
5-Cloro-N-((R)2,3-diidróxi-propóxi)3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzamida;
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metilamino-etóxi)benzamida; hidrocloreto;
N-((R)-2,3-Diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo20
Figure BRPI0112584B1_D0062
fenilamino)benzamida;
N-((S)-2,3-Diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-Flúor-4-iodofenilamino)benzamida;
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-((S)-2,3-diidróxi-propóxi)3.4- diflúor-benzamida;
5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)3.4- Diflúor-benzamida;
5-Cloro-N-((S)-2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzamida;
3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1hidroximetiletóxi)-benzamida; e
5-Cloro-3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1hidroximetil-etóxi)-benzamida.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece Forma I e Forma II cristalina de /V-(2,3-Diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida, (doravante chamado Forma I do Composto A e Forma II do Composto A”, respectivamente) ou hidratos destes, Forma I cristalina e Forma II de /V-[(R)-2,3-diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (doravante chamado Forma I do Composto B e Forma II do Composto B, respectivamente) ou hidratos destes e Forma I cristalina e Forma II de /V-[(S)-2,3-diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4 iodo-fenilamino)-benzamida (doravante chamado Forma I do Composto C e “ Forma II do Composto C“, respectivamente) ou hidratos destes.
A presente invenção também fornece Forma I cristalina e Forma II do Composto A ou hidratos destes, Forma I cristalina e Forma II do Composto B ou hidratos destes e Forma I cristalina ou Forma II do Composto C ou hidratos destes (doravante referidos coletivamente como formas de cristal ou “formas cristalinas da presente invenção, a menos que do contrário especificado) que são úteis como agentes farmacêuticos, para métodos para sua produção e isolamento, para composições farmacêuticas que incluem estes compostos e um portador farmaceuticamente aceitável e para métodos farmacêuticos de tratamento. Os novos compostos cristalinos da
Figure BRPI0112584B1_D0063
presente invenção são úteis como inibidor de MEK.
As formas cristalinas fornecidas pela presente invenção podem ser caracterizadas por seus padrões de difração de pó de raios X.
A Forma I cristalina e Forma II do Composto A, Forma I cristalina e Forma II do Composto B e Forma I cristalina e Forma II do Composto C foram caracterizadas seu padrão de difração de pó de rios X. Assim, os padrões de difração de raios X das formas de cristal da presente invenção foram medidos em um difratômetro Rigaku Ultima + com radiação de CuKa. EQUIPAMENTO
Difratômetro Rigaku Ultima + com uma interface equipada com autoprovador de 6 posições, software = RigMeas v2.0 (Rigaku, dezembro de 1995) e JADE 3.1 (Materials Data, Inc.).
Radiação de CuKa (40 mA, 40 kV, λ = 1,5419 Â). Fendas I e II a 0,5s, fenda III a 0,3®.
METODOLOGIA
O padrão de silicona é operado uma vez por semana para avaliar o alinhamento de tubo de raios X.
Varredura acoplada Θ/2Θ contínua: 3,00® a 50,00® em 20, taxa de varredura de 1®/min: 1,0 seg/etapa 0,04®.
Amostra extraída do vaso e comprimida em silício de base zero em recipiente de alumínio. Extensão da amostra 5 mm.
As amostras são armazenadas e operadas em temperatura ambiente.
As amostras sendo giradas a 40 rpm em volta do eixo vertical durante a coleta de dados.
A Tabela 1 lista o padrão de difração de raios X para Forma I cristalina do Composto A, expresso em termos dos 2-teta (“20''), espaçamentos d ou d(A) e intensidades relativas por área de pico com uma intensidade relativa de >10% medida em um difratômetro Rigaku Ultima + com radiação de CuKa. Deve ser observado que os números não arredondados, gerados por computador, estão listados na Tabela 1.
TABELA 1
ΘΤ
2 Teta d(A) Intensidade relativa (>10%)
7,078 12,4779 15,2
14,123 6,2659 15,4
15,280 5,7939 58,7
15,836 5,5917 31,4
16,880 5,2481 42,2
18,082 4,9019 41,4
19,162 4,6280 67,4
20,279 4,3754 21,1
21,360 4,1565 73,6
22,325 3,9789 14,4
23,400 3,7984 79,3
24,522 3,6271 11,0
25,480 3,4929 24,6
26,159 3,4037 100,0
26,801 3,3237 48,9
27,842 3,2017 22,8
28,280 3,1531 45,4
29,475 3,0280 16,0
32,118 2,7845 19,7
33,248 2,6924 10,6
33,645 2,6615 16,3
40,008 2,2517 10,6
42,885 2,1071 12,1
44,095 2,0520 12,8
A Tabela 2 lista o padrão de difração de raios X para Forma II cristalina do Composto A, expresso em termos do 2-teta (2Θ), espaçamentos d ou d(A) e intensidades relativas por área de pico com uma intensidade relativa de >10% medida em um difratometro Rigaku Ultima + com radiação de CuKo. Deve ser observado que os números não arredondados, gerados
0¾ por computador, estão listados na Tabela 2.
TABELA 2
Figure BRPI0112584B1_D0064
2-Teta d(A) Intensidade relativa (>10%)
11,582 7,6344 11,2
12,598 7,0205 13,0
15,622 5,6678 17,1
17,302 5,1211 29,3
17,886 4,9551 13,3
20,345 4,3614 49,8
21,140 4,1991 31,0
22,137 4,0123 81,7
24,855 3,5793 100,0
25,885 3,4391 15,1
26,699 3,3362 23,3
27,842 3,2018 23,7
30,059 2,9704 11,8
30,948 2,8871 33,4
33,799 2,6498 24,8
35,399 2,5336 16,2
38,242 2,3516 33,9
39,282 2,2916 11,3
40,755 2,2122 12,6
41,641 2,1671 11,7
43,570 2,0756 24,5
46,958 1,9334 19,5
A Tabela 3 lista o padrão de difração de raios X para Forma I cristalina do Composto B, expresso em termos do 2-teta (2θ), espaçamentos d ou d(A) e intensidades relativas por área de pico com uma intensidade relativa de >10% medida em um difratômetro Rigaku Ultima + com radiação de CuK<,. Deve ser observado que os números não arredondados, gerados por computador, estão listados na Tabela 3.
Figure BRPI0112584B1_D0065
TABELA 3 • ··· · r ······»>· · *
Figure BRPI0112584B1_D0066
2-Teta d(A) Intensidade relativa (>10%)
10,560 8,3702 14,9
13,720 6,4488 10,3
14,619 6,0543 13,9
17,258 5,1340 12,4
17,958 4,9354 44,5
18,219 4,8654 15,8
18,998 4,6675 38,1
19,258 4,6052 12,3
20,142 4,4050 17,7
21,002 4,2264 18,5
21,940 4,0479 53,2
22,360 3,9727 19,3
23,680 3,7541 100,0
24,043 3,6983 16,9
24,919 3,5702 67,3
26,278 3,3886 20,1
27,603 3,2289 40,6
28,024 3,1813 30,7
30,100 2,9665 14,6
32,142 2,7825 15,8
32,298 2,7694 14,6
32,938 2,7171 14.7
35,841 2,5034 16,3
37,660 2,3865 15,6
A Tabela 4 lista o padrão de difração de raios X para Forma II cristalina do Composto B, expresso em termos do 2-teta (2Θ), espaçamentos d ou d(A) e intensidades relativas por área de pico com uma intensidade relativa de >10% medida em um difratômetro Rigaku Ultima + com radiação de CuKa. Deve ser observado que os números não arredondados, gerados por computador, estão listados na Tabela 4.
TABELA 4
2-Teta d(A) Intensidade relativa (>10%)
5,482 16,1076 39,6
10,721 8,2453 20,3
16,478 5,3751 21,9
19,563 4,5340 73,2
22,019 4,0334 100,0
22,478 3,9521 16,1
23,621 3,7634 11,1
24,100 3,6896 31,9
24,959 3,5647 98,2
26,181 3,4010 15,1
27,621 3,2269 31,7
29,081 3,0681 17,7
30,476 2,9307 11,4
31,698 2,8204 38,9
33,263 2,6913 19,4
39,020 2,3064 10,2
A Tabela 5 lista o padrão de difração de raios X para Forma I cristalina do Composto C, expresso em termos do 2-teta (''20“), espaça5 mentos d ou d(A) e intensidades relativas por área de pico com uma intensidade relativa de >10% medida em um difratometro Rigaku Ultima + com radiação de CuKa· Deve ser observado que os números não arredondados, gerados por computador, estão listados na Tabela 5.
TABELA 5 r · · * * <· f » · ·«· • · « 9 · · »·< ·«· · « ·
Figure BRPI0112584B1_D0067
2-Teta d(A) Intensidade relativa (>10%)
10,548 8,3798 14,6
13,703 6,4568 11,3
17,887 4,9549 19,9
18,958 4,6772 27,3
20,122 4,4093 10,9
21,950 4,0460 58,3
22,321 3,9796 13,4
23,640 3,7604 100,0
24,803 3,5867 66,6
26,244 3,3929 12,1
27,570 3,2327 21,6
28,000 3,1840 31,9
29,566 3,0189 23,1
32,234 2,7748 1’8,3
32,769 2,7307 16,4
35,804 2,5059 13,8
37,641 2,3877 16,8
41,402 2,1791 14,4
41,956 2,1516 10,0
44,600 2,0300 13,9
A Tabela 6 lista o padrão de difração de raios X para Forma II cristalina do Composto C, expresso em termos do 2-teta (2Θ), espaçamentos d ou d(A) e intensidades relativas por área de pico com uma intensidade relativa de >10% medida em um difratômetro Rigaku Ultima + com radiação de CuKa. Deve ser observado que os números não arredondados, gerados por computador, estão listados na Tabela 6.
TABELA 6
Figure BRPI0112584B1_D0068
2-Teta d(A) Intensidade relativa (>10%)
5,550 15,91107 21,8
10,763 8,2128 22,3
16,485 5,3729 11,8
19,636 4,5173 73,5
20,922 4,2425 20,6
22,043 4,0291 54,0
23,683 3,7538 18,0
24,153 3,6817 52,6
24,996 3,5595 100,0
26,236 3,3939 11,4
27,680 3,2201 25,2
28,037 3,1799 22,4
29,120 3,0641 21,5
31,718 2,8187 36,4
32,794 2,7287 13,3
33,314 2,6872 10,8
34,085 2,6282 13,6
41,999 2,1494 14,6
42,278 2,1359 10,3
As formas cristalinas da presente invenção podem existir em formas anidras como também formas hidratadas. Em geral, as formas hidratadas, são equivalentes às formas não hidratadas e são intencionadas a ser abrangidas dentro do escopo da presente invenção.
A presente invenção fornece um processo para a preparação da Forma I cristalina do Composto A que compreende cristalizar o Composto A de uma solução em solventes sob condições que rendem a Forma I cristalina do Composto A.
As condições precisas sob as quais a Forma I cristalina do Composto A é formado podem ser determinadas empiricamente e apenas é
Figure BRPI0112584B1_D0069
to possível dar vários métodos que foram observados ser adequados na prática. A Forma I desejada pode ser obtida colocando em suspensão o sólido em um solvente adequado, como etanol e precipitar com água; dissolver o sólido em uma quantidade mínima de um solvente fervente, como etanol e acrescentar água ao solvente fervente; e dissolver o sólido em uma quantidade mínima de ferver solvente, como acetato de etila e adicionar um solvente adequado, como heptano para o solvente fervente, como é mais completamente exposto no Exemplo 39A abaixo.
A presente invenção fornece um processo para a preparação da Forma II cristalina do Composto A que compreende cristalizar Composto A de uma solução em solventes sob condições que rendem a Forma II cristalina do Composto A.
As condições precisas sob as quais a Forma II cristalina do Composto A é formado podem ser determinadas empiricamente e apenas é possível dar vários métodos que foram observados ser adequados na prática. A Forma II desejada pode ser obtida colocando em suspensão o sólido em um solvente adequado, como acetato de etila/hexanos ou colocando a suspensão o sólido em um solvente adequado, como heptano -CH2CI2 (1:1); como é mais completamente exposto no Exemplo 39 abaixo.
A presente invenção fornece um processo para a preparação da Forma I cristalina do Composto B que compreende cristalizar o Composto B de uma solução em solventes sob condições que rendem a Forma I cristalina do Composto B.
As condições precisas sob as quais a Forma I cristalina do Composto B é formado podem ser determinadas empiricamente e apenas é possível dar um método que foi observado ser adequado na prática. A Forma I desejada pode ser obtida colocando em suspensão o sólido em hexano-AcOEt. Um procedimento mais detalhado é exposto no Exemplo 49 abaixo.
A presente invenção fornece um processo para a preparação da
Forma II cristalina do Composto B que compreende cristalizar 0 Composto B de uma solução em solventes sob condições que rendem a Forma II cristali85 na do Composto B.
As condições precisas sob as quais a Forma II cristalina do Composto B é formado podem ser determinadas empiricamente e apenas é possível dar um método que foi observado ser adequado na prática. O Forma II desejada pode ser obtida colocando em suspensão o sólido em acetato de etila e heptano ou colocando em suspensão o sólido em hexanoAcOEt, como é mais completamente exposto nos Exemplos 49 e 49A abaixo.
A presente invenção fornece um processo para a preparação da Forma I cristalina do Composto C que compreende cristalizar o Composto C de uma solução em solventes sob condições que rendem a Forma I cristalina do Composto C.
As condições precisas sob as quais a Forma I cristalina do Composto C é formado podem ser determinadas empiricamente e apenas é possível dar um método que foi observado ser adequado na prática. A Forma I desejada pode ser obtido colocando em suspensão o sólido em hexano-AcOEt. Um procedimento mais detalhado é exposto no Exemplo 50 abaixo.
A presente invenção fornece um processo para a preparação da Forma II cristalina do Composto C que compreende cristalizar o Composto C de uma solução em solventes sob condições que rendem a Forma II cristalina do Composto C.
As condições precisas sob as quais a Forma II cristalina do Composto C é formado podem ser determinadas empiricamente e apenas é possível dar um método que foi observado ser adequado na prática. A Forma II desejada pode ser obtida colocando em suspensão o sólido em acetato de etila e heptano ou colocando em suspensão o sólido em hexanoAcOEt, como é mais completamente exposto nos Exemplos 50 e 50A abaixo.
Como aqui usado, o termo paciente refere-se a qualquer animal de sangue quente como, mas não limitado ao homem, cavalo, cachorro, porquinho-da-ínida ou rato. Preferivelmente, o paciente é humano.
Figure BRPI0112584B1_D0070
O termo tratar para os propósitos da presente invenção referese à profilaxia ou prevenção, melhora ou eliminação de uma condição designada uma vez a condição tenha sido estabelecida.
Os inibidores MEK 1 ou MEK 2 seletivos são aqueles compostos que inibem as enzimas MEK 1 ou MEK 2, respectivamente, sem substancialmente inibir outras enzimas como MKK3, PKC, Cdk2A, fosforilase cinase, EGF, e cinases de receptor PDGF e C-src. Em geral, os inibidores de MEK 1 ou MEK 2 seletivos tem um IC50 para MEK 1 ou MEK 2 que é pelo menos um quinto (1/50) daquele de seu IC50 para uma das outras enzimas acima nomeadas. Preferivelmente, um inibidor seletivo tem um IC50 que é pelo menos 1/100, mais preferivelmente 1/500 e até mesmo mais preferivelmente 1/1000, 1/5000 ou menos que aquele de seu IC50 ou um ou mais das enzimas acima nomeadas.
As composições divulgadas são úteis tanto como tratamentos profiláticos e terapêuticos para doenças ou condições relacionadas com a hiperatividade de MEK, como também doenças ou condições moduladas pela cascata de MEK. Exemplos incluem, mas não são limitados, acidente vascular cerebral, choque séptico, insuficiência cardíaca, osteoartrite, artrite reumatóide, rejeição de transplante de órgão e uma variedade de tumores como ovariano, pulmonar, pancreático, cerebral, prostático e colorretal.
A invenção também diz respeito a um método para tratar doenças proliferativas, como câncer, restenose, psoríase, doença autoimune e aterosclerose. Outros aspectos da invenção incluem métodos para tratar cânceres relacionados com MEK (incluindo ras-relacionado), ou sólido ou hematopoiético. Exemplos de cânceres incluem câncer de cérebro, mama, pulmão, como pulmão de célula não pequena, ovariano, pancreático, próstata, renal, colorretal, cervical, leucemia aguda e gástrico. Outros aspectos da invenção incluem métodos para tratar ou reduzir os sintomas rejeição de xenoenxerto (célula(s), pele, membro, órgão ou transplante de medula óssea), osteoartrite, artrite reumatóide, fibrose cística, complicações de diabetes (incluindo retinopatia diabética e nefropatia diabética), hepatomegalia, cardiomegalia, acidente vascular cerebral (como acidente vascular cerebral isquêmico focal agudo e isquemia cerebral global), insuficiência cardíaca, choque séptico, asma, doença de Alzheimer e dor crônica ou neuropática. Os compostos da invenção também são úteis como agentes antiviróticos para tratar infecções viróticas como HIV, vírus de hepatite (B) (HBV), vírus de papiloma humano (BPV), citomegalovírus (CMV) e vírus de Epstein-Barr (EBV). Estes métodos incluem a etapa de administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento ou sofrendo de uma tal doença ou condição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado, incluindo formas de cristal ou composição farmacêutica deste.
O termo dor crônica para os propósitos da presente invenção inclui, mas não é limitado, dor neuropática, dor idiopática e dor associada com alcoolismo crônico, deficiência de vitamina, uremia ou hipotiroidismo. Dor crônica está associada com numerosas condições incluindo, mas não limitado, inflamação, artrite e dor pós operatória.
Como aqui usado, o termo dor neuropática está associado com numerosas condições que incluem, mas não são limitados, inflamação, dor pós operatória, dor de membro fantasma, dor de queimadura, gota, neuralgia trigeminal, dor herpética e pós herpética aguda, causalgia, neuropatia diabética, avulsão do plexo, neuroma, vasculite, infecção virótica, lesão de esmagamento, lesão de constrição, lesão do tecido, amputação do membro, dor pós operatória, dor de artrite e lesão do nervo entre o sistema nervoso periférico e o sistema nervoso central.
A invenção também caracteriza pelos métodos de terapia de combinação, como um método para tratar câncer, em que o método inclui fornecer terapia de radiação ou quimioterapia, por exemplo, também com inibidores mitóticos como um taxano ou um alcalóide de vinca. Exemplos de inibidores mitóticos incluem paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina e vinflunina. Outras combinações terapêuticas incluem um inibidor de MEK da invenção e um agente anticâncer como cisplatina, 5-fluorouracila ou 5-flúor-2-4-(1H,3H)-pirimidinodiona (5FU), flutamida e gencitabina.
A quimioterapia ou terapia de radiação pode ser administrada antes, concorrentemente ou após a administração de um composto divulga88
Figure BRPI0112584B1_D0071
do de acordo com as necessidades do paciente.
Aqueles habilitados na técnica poderão determinar, de acordo com métodos conhecidos, a quantidade apropriada terapeuticamente eficaz ou dosagem de um composto da presente invenção para administrar a um paciente, considerando os fatores como idade, peso, saúde geral, o composto administrado, a rotina de administração, o tipo de dor ou condição que requer tratamento e a presença de outros medicamentos. Em geral, uma quantidade eficaz ou uma quantidade terapeuticamente eficaz será entre cerca de 0,1 e cerca de 100,0 mg/kg por dia, preferivelmente entre cerca de
1 e cerca de 300 mg/kg do peso do corpo e dosagens diárias serão entre cerca de 10 e cerca de 5000 mg do peso normal para um indivíduo adulto. As cápsulas comercialmente disponíveis ou outras formulações (como líquidos e tabletes revestidos com película) de 100 mg, podem ser administradas 200 mg, 300 mg ou 400 mg de acordo com os métodos divulgados.
Os compostos da presente invenção, incluindo formas de cristal, são preferivelmente formulados antes da administração. Portanto, outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável. Na produção das composições da presente invenção, o ingrediente ativo, como um composto da fórmula I, usualmente será misturado com um portador ou diluído por um portador ou incluso dentro de um portador. As formas de unidade de dosagem ou composições farmacêuticas incluem tabletes, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções e suspensões orais aquosas e não aquosas e soluções parenterais acondicionadas em recipientes adaptados para subdivisão em doses individuais.
As formas unitárias de dosagem podem ser adaptadas para vários métodos de administração, incluindo formulações de liberação controlada, como implantes subcutâneos. Métodos de administração incluem oral, retal, parenteral (intravenoso, intramuscular, subcutâneo), intracisternal, in30 travaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, pós, ungüentos, géis ou creme) e através de inalação (uma pulverização bucal ou nasal).
As formulações parenterais incluem soluções aceitáveis, disper89
Figure BRPI0112584B1_D0072
Figure BRPI0112584B1_D0073
são, suspensões, emulsões aquosas e não aquosas farmaceuticamente e pós estéreis para a preparação destas. Exemplos de portadores incluem água, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol), óleos vegetais e ésteres orgânicos injetáveis como oleato de etila. Fluidez pode ser mantida pelo uso de um revestimento como lecitina, um tensoativo ou mantendo o tamanho da partícula apropriado. Os portadores para as formas de dosagem sólidas incluem (a) enchedores ou extensores, (b) aglutinantes, (c) umectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardantes de solução, (f) aceleradores de absorção, (g) adsorventes, (h) lubrificantes, (i) agentes de proteção e (j) propulsores.
As composições também podem conter adjuvantes como agentes preservantes, umectantes, emulsificantes e dispersantes; agentes antimicrobianos tais como parabenos, clorobutanol, fenol e ácido sórbico; agentes isotônicos como um açúcar ou cloreto de sódio; agente de prolon15 gamento de absorção como monoestearato de alumínio e gelatina; e agentes de intensificação de absorção.
Os exemplos a seguir representam as sínteses típicas dos compostos da presente invenção como descrito geralmente acima. Estes exemplos são apenas ilustrativos e não são intencionados a limita a invenção de forma alguma. Os reagentes e materiais de partida são facilmente disponíveis a alguém de habilidade usual na técnica.
Figure BRPI0112584B1_D0074
PREPARAÇÃO 1
ÁCIDO 5-BROMO-3.4-DIFLÚOR-2-(4-IODO-2-METIL-FENIL-AMINO)-BENZÓICO
A uma solução agitada compreendida de 1,88 g (0,00791 mol) de 2-amino-5-iodotolueno em 10 mL de tetraidrofurano a -78°C foram adicio90 ····*· ··· · · • · t · · · ·«· ·· • ···· * · ····< • « ··· ··* ··· · · to nados 6 mL (0,012 mol) de uma solução a 2,0 M de diisopropilamida de lítio em tetraidrofurano/heptano/etilbenzeno (Aldrich). A suspensão verde resultante foi agitada vigorosamente durante 10 minutos após cujo tempo uma solução de 1,00 g (0,00392 mol) de ácido 5-bromo 2,3,4-trifluorobenzóico em
15 mL de tetraidrofurano foi adicionada. O banho frio foi subseqüentemente removido e a mistura de reação agitada durante 18 horas. A mistura foi concentrada e o concentrado foi tratado com 100 mL de ácido hidroclórico aquoso diluído (10%). A suspensão resultante foi extraída com éter (2 x 150 mL) e as extrações orgânicas combinadas foram secadas (MgSO,») e con10 centradas a vácuo para dar um sólido laranja. O sólido foi titulado com diclorometano fervente, esfriado para temperatura ambiente e colhido por filtração. O sólido foi enxaguado com diclorometano e secado no tomo a vácuo (80°C) para render 1,39 g (76%) de um pó amarelo-verde; mp 259,5-262°C;
1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,03 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J=7,5,
1,9 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=1,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=8,4, 1,9 Hz), 6,70 (dd, 1H,
J=8,4, 6,0 Hz), 2,24 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO): δ -123,40 (m) 123,47 (m); -139,00 a -139,14 (m); IR (KBr) 1667 (alongamento C=O) cm'1; EM (Cl) M+1 = 469.
Anal. Calc./encontrado para Ci4H9BrF2INO2:
C, 35,93/36,15; H, 1,94/1,91; N, 2,99/2,70; BR, 17,07/16,40; F,
8,12/8,46; 1,27,11/26,05.
PREPARAÇÕES
As preparações de 2 a 25 na Tabela 7 abaixo foram preparadas pelo procedimento geral do Exemplo 1.
Preparação Composto P.F. °C
2 F ácido 3,4,5-triflúor-2-(4-iodo2-metil-fenilamino)-benzóico 206-210
3 F ácido 5-cloro-3,4-diflúor-2-(4iodo-2-metil-fenilamino)- benzóico 249-251
W
Preparação Composto P.F. °C
4 HO_,O F ácido 3,4-diflúor-2-(4-iodo-2metil-fenilamino)-b‘enzóico 240,5-244,5
5 F ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4- iodo-fenilamino)-3,4-diflúor- benzóico 293,3-293,6
6 F ácido 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-triflúor-benzóico 237-239
7 F ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4- iodo-fenilamino)-3,4-diflúor- benzóico 302-304
8 ácido 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-benzóico 226-228
9 ácido 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-benzóico 242-247
10 F ácido 4-flúor-2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzóico 224-229,5
11 ,'uc ácido 3,4,5-triflúor-2-(2-flúor4-iodo-fenilamino)-benzóico
12 ácido 5-bromo-4-flúor-2-(4- iodo-2-metil-fenilamino)-ben- zóico
13 ácido 4-flúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzóico 215-217
14 ftó, F ácido 3,4-diflúor-2-(2-flúor-4iodo-fenilamino)-benzóico 200-201
Ui
Preparação Composto P.F. °C
15 ácido 5-bromo-3,4-diflúor-2(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- benzóico 258-259
16 F ácido 5-cloro-3,4-diflúor-2-(2flúor-4-iodo-fenilamino)-ben- zóico 256-258
17 ácido 4,5-diflúor-2-(2-flúor-4iodo-fenilamino)-benzóico 244-245
18 ácido 5-bromo-4-flúor-2-(2flúor-4-iodo-fenilamino)-ben- zóico 296-298
19 HO^O ácido 5-cloro-3,4-diflúor-2-(4iodo-fenilamino)-benzóico 267-269
20 ácido 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-diflúor-benzóico 245,dec
21 ácido 4,5-difIúor-2-(4-iodo-2metil-fenilamino)-benzóico 238-239
22 F ácido 2-(4-bromo-2-flúor-fenilamino)-3,4-diflúor-benzóico 214,4-214,9
23 HO^O . «JÒÔL. ácido 2-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-3,4-diflúor-benzóico 215,4-215,6
24 HO^O ácido 2-(2,4-diflúor-fenilamir>o)-3,4-diflúor-benzóico 191,8-192,0
25 ácido 5-cloro-2-(2,4-diflúorfenilamino)-3,4-benzóico 240-240,3
F
Figure BRPI0112584B1_D0075
Figure BRPI0112584B1_D0076
'1
PREPARAÇÃO 26
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 5-BROMO-3.4-DIFLÚOR-2(4-IODO-2-METIL-FENILAMINO)-BENZÓICO
A uma solução de ácido 5-Bromo-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil5 fenilamino)-benzóico (preparado conforme descrito na WO 99/01426) (1,61 g, 3,4 mmoles) e piridina (0,31 mL, 3,83 mmoles) em dimetilformamida anidra (7 mL) foi adicionado trifluoroacetato de pentafluorofenila (0,71 mL, 4,13 mmoles). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com éter (100 mL) e lavado com água (40 mL), 0,1 M ácido hidroclórico aquoso (40 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (40 mL) e salmoura saturada (40 mL). Os orgânicos foram secados em de sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida para render uma espuma que foi purificada em gel de sílica. Elução com acetato de etila-hexanos (19:1) rende éster de pentafluorofenila de ácido 5-Bromo-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzóico (1,95 g, 89%) como um pó amarelo transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 8,4, 5,3 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3 H).
As preparações 27-46 foram preparadas pelo procedimento ge20 ral da Preparação 26.
Figure BRPI0112584B1_D0077
a“F
113
PREPARAÇÃO 27
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 5-CLORO-3.4-DIFLÚOR-2(4-IODQ-2-METIL-FENILAMINO)-BENZÓICO 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,58 (s, 1 H), 8,12 (dd, J = 7,5, 2,0
Hz, TH), 7,54 (s, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H); 15 * * * 19 20F-RMN (376 MHz, CDCI3) δ -125,1 (dd, J = 17,7, 5,0 Hz, 1 F), -139,1 (d, J = 17,7 Hz, 1 F), -152,6 (d, J = 17,7 Hz, 2 F), -156,9 (t, J = 20,3 Hz, 1 H), -161,9 (t, J = 20,2 Hz, 2 H); EM (APCI-) = 587,9.
Figure BRPI0112584B1_D0078
PREPARAÇÃO 28
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 3.4-DIFLÚOR-2-(4-IODO-2METIL-FENILAMINOFBENZÓICO 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1 H), 8,04 (dd, J = 7,5, 7,0
Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 6,70 (dd, J = 7,2, 6,9 Hz, 1 H), 2,27 (s, 3 H); EM (APCI-) = 554,0.
Figure BRPI0112584B1_D0079
PREPARAÇÃO 29
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 3.4,5-TRIFLÚOR-2-(4IODO-2-METIL-FENILAMINO)-BENZÓICO
P.F.: 108,5-110,6°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (s, 1 H),
7,89 (ddd, J = 10,4, 8,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz,
1 H), 6,64 (dd, 1= 8,2, 5,5 Hz, 1 H), 2,27 (s, 3H); 19F-RMN (376 MHz, CDCI3)
5-137,25 (d, J = 16,8 Hz, 1F), -144,18 (dd, J = 21,4, 10,7 Hz, 1F), -145,55 t t
US
-·♦ «-·· (td, J = 21,4, 7,6 Hz, 1F), -152,31 (d, J = 18,3 Hz, 2F), -156,60 (t, J = 21,4 Hz, 1F), -161,62 (t, J = 18,3 Hz, 2F). Anal. Calc./encontrado para C20H8NO2F8l: C, 41,91/41,52; H, 1,41/1,32; N, 2,44/2,36; F, 26,52/26,34; I, 22,14/22,19.
Figure BRPI0112584B1_D0080
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 2-(2-CLORO-4-IODOFENILAMINO)-3.4.5-TRIFLÚOR-BENZÓICO
P.F.: 98,2-99,2°C; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,50 (s, 1 H),
7,93 (ddd, J = 10,1, 8,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 10 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 6,62 (t, J = 7,6 Hz, 1 H); 19F-RMN (376 MHz, CDCI3) δ 134,42 (d, J = 18,3 Hz, 1F), -141,59 (dd, J =21,4, 9,2 Hz, 1F), -145,26 (td, J = 21,4, 7,6 Hz, 1F), -152,26 (d, J = 18,3 Hz, 2F),-156,46 (t, J = 21,4 Hz, 1F), -161,53 (t, J = 18,3 Hz, 2F). Anal. Calc./encontrado para Ci9H5NO2F8CII: C, 38,45/38,39; H, 0,85/0,91; N, 2,36/2,32; Cl, 5,97/6,32; F, 25,60/25,68; I,
21,38/21,32.
Figure BRPI0112584B1_D0081
PREPARAÇÃO 31
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 5-CLORO-2-(2-CLORO4IODO-FENILAMINO)-3,4-DIFLÚOR-BENZÓICO 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,74 (s, 1 H), 8,15 (dd, J = 7,3, 2,0
Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J
Figure BRPI0112584B1_D0082
PREPARAÇÃO 32
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 5-BROMO-2-(2-CLORO-4IODO-FENILAMINO)-3.4DIFLÚOR-BENZÓICO
Rendimento, 1,99 g (61%); P.f. 112-114°C; 1H-RMN (400 MHz,
CDCI3) δ 8,75 (s, 1 H), 8,28 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,713 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 1 H); 19F-RMN (376 MHz, CDCI3) δ-116,43 (dd, J = 19,8, 6,1 Hz, 1F), -135,59 (dd, J = 18,3, 6,1 Hz, 1F), -152,2 (d, J = 16,8 Hz, 2F),-156,47 (t,J = 21,4 Hz, 1F), -161,53 (t, J = 18,3 Hz, 2F). Anal. Calc./encontrado para CigHsIS^FyBrCIl: C,
34,87/34,72; H, 0,77/0,65; N, 2,14/2,07; F, 20,32/20,68; Cl, 5,42/6,06; Br, 12,21/11,67; I, 19,39/19,75.
Figure BRPI0112584B1_D0083
PREPARAÇÃO 33
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 2-2-CLORO-4-IODO15 FENILAMINO-3.4-DIFLÚOR-BENZÓICO
Rendimento, 2,15 g (75%); P.f. 108,5-110,0°C; 1H-RMN (400
MHz, CDCI3) δ 8,77 (br s 1 H), 8,07 (br s, 1 H), 7,69 (br s, 1 H), 7,48 (br d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,91 (br d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,67 (br s., 1 H); 19F-RMN (376 MHz, CDCI3) δ-123,74 (s, 1F), -139,17 (d, J = 16,8 Hz, 1F), -152,35 (d, J =
21,4 Hz, 2F), -156,96 (t, J = 21,4 Hz, 1F), -161,81 (t, J = 21,4 Hz, 2F). Anal.
·»'·*·♦ ··· · * • i ·“ r· ' ··· ··· • * · ~ · · · · · · · ·«·
J « · »* · · ··« · • · ·«· ♦ ··· · · «
Calc./encontrado para C19H6NO2F7CII: C, 39,65/39,32; H, 1,05/0,91; N, 2,43/2,35; F, 23,10/22,85; Cl, 6,16/6,92; I, 22,05/22,50.
Figure BRPI0112584B1_D0084
PREPARAÇÃO 34
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 3.4,5-TRIFLÚOR-2-(25 FUJQR-4-IODO-FENILAMINO)-BENZÓICO 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Ô 8,40 (s, 1 H), 7,85-7,91 (m, 1 H),
7,35-7,43 (m, 2H), 6,67-6,73 (m, 1 H); EM (APCR) = 575,9.
Figure BRPI0112584B1_D0085
PREPARAÇÃO 35
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ACIDO 5-BROMO-4-FLÚOR-2-(410 IODO-2-METILFENILAMINO)-BENZÓICO
Ή RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 9,04 (br. s., 1 H, 8,44 (d, 1H, J = 7,81 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 1,22 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,31, 1,96 Hz), 7,19 (d, 1H, 8,3 Hz), 6,67 (d, 1 H, J = 11,48 Hz), 2,22 (s, 3H). 19F-RMN (376 MHz, acetona-de) δ-97,1 (t), -155,0 (t), -160,2 (t), -165,1 (t). EM (APCI-) 415,8 m/z,
429,9 m/z, 447,9 m/z, 615,8 m/z.
Figure BRPI0112584B1_D0086
Figure BRPI0112584B1_D0087
Hr
PREPARAÇÃO 36
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 3,4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR4-IODO-FENILAMINO)-BENZÓICO 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,67 (s, 1 H), 8,04 (ddd, J = 9,3,
5,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 10,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1 H),
6,84 (td, J = 9,1, 6,8 Hz, 1 H), 6,77 (td, J = 8,5, 5,1 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) 8-124,3, -125,1, -143,5, -152,6, -157,3, -162,1; EM (APCI-) = 557,9.
Figure BRPI0112584B1_D0088
PREPARAÇÃO 37
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 5-BRQMO-3.4-DIFLÚOR-2(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO-BENZÓICO 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 8,60 (s, 1 H), 8,39 (ddd, J =
7,1, 2,3, 0,7 Hz, 1 H),7,58 (dd, J = 10,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,49 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,06 (td, J = 8,5, 4,4 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) δ15 120,5, -127,1,-141,5, -154,7, -159,8, -164,8; EM (APCI-) = 635,8, 637,8.
Figure BRPI0112584B1_D0089
F
PREPARAÇÃO 38
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 5-CLORO-3-4-DIFLÚOR-2(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINQVBENZÓICO 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,62 (s, 1 H), 8,10 (dd, J = 7,5, 2,3
Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 10,0, 1,7 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1 H), 6,76 yy
Figure BRPI0112584B1_D0090
1U (td, J = 8,3, 4,6 Hz, 1 M; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ-124,6, -124,9, -140,3, -152,5, -156,8, -161,9; EM (APCI-) = 591,8, 593,8.
Figure BRPI0112584B1_D0091
PREPARAÇÃO 39
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 4.5-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR5 4-IODO-FENILAMINO)-BENZÓICO 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 8,99 (br. s.), 8,17 (dd, 1H, J =
10,99, 8,79 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 10,0, 1,95 Hz), 7,63 (m, 1 H), 7,38 (t, 1H, J = 8,55 Hz), 7,04 (qd 1H, J = 6,84, 1,47 Hz). 19F-RMN (376 MHz, acetona-d6) δ-123,0 (t), -125,7 (p), -150,8 (m), - 155,1 (d), -160,1 (t), -165,0 (t). EM (APCI-)
355,9 m/z, 391,9 m/z, 558,0 m/z. Anal. Cale, para C14H10F2INO2: C, 40,81; H,
1,08; N, 2,50. Encontrado: C, 40,92; H, 1,00; N, 2,32.
Figure BRPI0112584B1_D0092
PREPARAÇÃO 40
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 5-BROMO-4-FLÚOR-2-Í2FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-BENZÓICO 15 1H-RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 9,11 (br. s.), 8,2 (dd, 1H, J =
11,24, 8,79 Hz), 7,9 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,17 (dd, 14 J = 13,18, 6,83 Hz). 19F-RMN (376 MHz, acetona-dg) δ -96,8, -122,4, -155,0, -160,0, -165,0. EM (APCI-) 415,8 m/z (D), 453,8 m/z (D), 617,8 m/z (D). Anal. Cale, para C13H7BrF2lNO2: C, 34,39;
113
100
Figure BRPI0112584B1_D0093
Η, 0,98; Ν, 2,26. Encontrado: C, 36,61; Η; 0,99; Ν, 2,09.
Figure BRPI0112584B1_D0094
PREPARAÇÃO 41
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 2-(2-CLORO-4-IODOFENILAMINO)-4.5-DIFLÚOR-BENZÓICO 5 1H-RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 9,11 (br. s.), 8,2 (dd, 1H, J =
11,24, 8,79 Hz), 7,9 (d, 1H, 1,95 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, 1H; J = 8,55 Hz), 7,17 (dd, 1H; J = 13,18, 6,83 Hz). 19F-RMN (376 MHz, acetona-d6) δ-125,5 (p), -150,1 (m), -155,1 (d), -160,0 (t), -164,9 (t). EM (APCI-) 355,9 m/z, 389,9 m/z, 407,9 m/z, 573,9 m/z.
Figure BRPI0112584B1_D0095
F
PREPARAÇÃO 42
ESTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 4.5-DIFLÚOR-2-(4-IODO-2METIL-FENILAMINO)-BENZÓICO 1H-RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 8,92 (br. s.), 8,14 (dd, 1H, J =
11',23, 8,79 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 1,46 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,31, 2,2 Hz), 7,2 15 (d, 1H, J = 8,31 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 3,19, 6,84 Hz), 2,24 (s, 3H). 19F-RMN (376 MHz, acetona-d6) δ-125,78 (p), -152,41 (m), -155,1 (d), -160,2 (t), 165,0 (t). EM (APCI-): 355,9 m/z, 369,9 m/z, 386,9 m/z (D), 554,0 m/z.
101
Figure BRPI0112584B1_D0096
PREPARAÇÃO 43
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 2-Í4-BROMO-2-FLÚORFENILAMlNO)-3.4-DIFLÚOR-BENZÓICO
P.f. 100,9-101,5°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1
H), 8,07 (ddd, J = 9,3, 5,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1 H),
7,35-7,22 (cm, 2 H), 7,04 (td, J = 8,9, 2,0 Hz, 1 H); 19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) δ -125,8 (t, J = 10,1 Hz); -126,7 (m), -145,3 (d, J = 20,2 Hz), 153,3 (d, J = 20,2 Hz), -157,8 (t, J = 22,7 Hz), -162,9 (t, J = 21,5 Hz); EM (APCI-) = 510,0/512,0.
Figure BRPI0112584B1_D0097
PREPARAÇÃO 44
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 2-(4-CLORO-2-FLÚORFENILAMINO)-3.4-DIFLÚOR-BENZÓICO
P.f. 99,0-99,4°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1 H),
8,07 (ddd, J = 9,0, 5,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 11,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,3 0 15 (dt, J = 7,3, 9,2 Hz, 1 H), 7,19-7,08 (m, 2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -125,6 (t, J = 10,1 Hz), -126,7 (m, 1 H), -145,6 (d, J = 15,2 Hz), -153,3 (d, J = 20,2 Hz); -157,7 (t, J = 22,8 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz); EM (APCI-) = 466,0.
102
Figure BRPI0112584B1_D0098
Ut
Figure BRPI0112584B1_D0099
PREPARAÇÃO 45
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 2-(2,4-DIFLÚORFENILAMINO)-3,4-DIFLÚOR-BENZÓICO 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1 H), 8,07 (ddd, J = 9,0,
5,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,34-7,12 (cm, 3 H, 7,01 (m, 1 H); 19F RMN (376 MHz,
DMSO-de) δ -116,9 (s), -122,6 (t, J = 10,1 Hz), -126,7 (m), -147,9 (d, J = 20,2 Hz), -153,5 (d, J = 20,2 Hz), -157,7 (t, J = 22,8 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz); EM (APCI-) = 450,0.
Figure BRPI0112584B1_D0100
PREPARAÇÃO 46
ÉSTER DE PENTAFLUOROFENILA DE ÁCIDO 5-CLORO-2-(2.4-DIFLÚORFENILAMINO)-3.4-DIFLÚOR-BENZÓICO
P.f. 92,5-93,2°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1 H),
8,21 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,34-7,24 (m, 2 H), 7,02 (m, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) δ -116,7(m), -122,4 (m), -128,1 (dd, J = 20,2, 7,6 Hz),
-143,4 (d, J = 17,7 Hz), -153,2 (d, J = 20,2 Hz), -157,4 (t, J = 22,7 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz); EM (APCI-) 483,9.
Figure BRPI0112584B1_D0101
103
PREPARAÇÃO 47
O-Í2-VINILÓXI-ETIU-HIDROXIAMINA
Parte A: Síntese de 2-(2-Vinilóxi-etóxi1-isoindol-1,3-diona
Éter de vinila de etileno glicol (9,88 g, 112 mmoles), trifenilfosfina (29,4 g, 112 mmoles), e W-hidroxiftalimida (18,22 g, 1 H,7 mmoles) foram combinados em 300 mL de tetraidrofurano anidro e esfriados para 0°C (banho de gelo).
Dietilazodicarboxilato (18,0 mL, 114 mmoles) foi adicionado a gotas mais de 15 min e a mistura de reação resultante foi deixada aquecerse para temperatura ambiente mais de 18 h. A mistura de reação foi concentrada em uma pasta e os sólidos foram filtrados e lavados com clorofórmio. O filtrado também foi concentrado e filtrado novamente, lavando os sólidos com clorofórmio. A solução de clorofórmio restante foi concentrada em um óleo. O óleo foi dissolvido em etanol absoluto (75 mL). Arranhando com uma bastão de vidro induziu à cristalização. Os cristais foram colhidos e recristalizados de etanol quente para render agulhas incolores de 2-(2 vinilóxietóxi)-isoindol-1,3-diona (13,8 g, 53% de rendimento): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,85 (m, 2 H), 7,75 (m, 2 H), 6,46 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1 H), 4,45 (m, 2 H), 4,16 (dd, J = 14,4,2,2 Hz), 4,02 (m 3 H).
Parte B: Síntese de O-(2-Vinilóxi-etiD-hidroxilamina
2-(2-vinilóxi-etóxi)-isoindol-1,3-diona (13,8 g, 59,2 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (45 mL). Metilidrazina (3,2 mL, 60 mmoles) foi adicionada a gotas e a solução resultante foi agitada 30 min em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi diluída com éter de dietila (150 mL) e foi filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O óleo residual foi destilado (bp 60-65°C @ 20 mm Hg) para render a amina como um líquido incolor (4,6 g, 75% de rendimento): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,49 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1 H), 5,59 (br s, J = 2 H), 4,19 (dd, J = 14,3, 2,2 Hz, 1 H); 4,01 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1 H), 3,90-3,83 (m, 4, J = 1); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) δ 151,7, 86,8, 73,7, 66,0.
As preparações 48-51 foram preparadas pelo procedimento geral da Preparação 47, parte A
104 ΧΟ^Ο<ΝΗ,
PREPARAÇÃO 48
O-(2-METÓXI-ETIL)-HIDROXILAMINA 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,21 (br s, 2 H), 3,82 (m, 2 H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3 H).
PREPARAÇÃO 49
3-AMINOÓXI-2.2-DIMETIL-PROPAN-1-OL
P.E. 148°C @ 20 mm Hg; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,50 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 0,86 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 50
O-Í2.2-DIMETIL-Í1.31-DIOXOLAN-4-ILMETIU-HIDROXILAMINA
RMN (400 MHz; CDCI3) δ 5,50 (bs, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,04 (t, J = 6,81 Hz, 1 H), 3,72 (m, 2 H), 3,67 (m, 1 H), 1,41 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); EM (APCI+) = 148.
PREPARAÇÃO 51
O-í2-(2-METÓXI-ETÓXI) ETIL1-HIDROXILAMINA
P.E. 95-100°C @ 20 mm Hg; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
5,96 (br s, 2 H), 3,62 (t, J = 4,3 Hz, 2 Hz), 3,55-3,47 (m, 4 H), 3,42 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H); EM (APCI+) = 136,1.
Figure BRPI0112584B1_D0102
UH ho>^o'nh»
PREPARAÇÃO 52
2-AMINOÓXI-ETANOL
2-Aminoóxi-etanol foi preparado pelo procedimento da literatura: Dhanak, D.; Reese, C. B. J. Chem. Soc.; Perkin Trans. 1 1987, 2829.
Figure BRPI0112584B1_D0103
PREPARAÇÃO 53
2-AMINOÓXI-PRQPAN-1-OL
2-Aminoóxi-propan-1-ol foi preparado de acordo com o procedimento da literatura (Cannon, J. G; Mulligan, P. J.; Garst, J. E.; Lon g, J. P.; Heintz, S. J. Med Chem. 1973, 16, 287). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,41 (br s, 2 H), 3,77 (m, 1 H), 3,58 (dd, J = 11,7, 2,8 Hz, 1 H), 3,52 (dd, J = 11,7, 6,9 Hz, 1-H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
PREPARAÇÃO 54
3-AMINOÓXI-PROPAN-1 -OL
3-Aminoóxi-propan-1-ol foi preparado pelo procedimento da lite15 ratura (Ludwi g, B. J.; Reisner, D. B.; Meyer, M; Powell, L. S.; Simet, L.; Stiefel, F. J. J. Med Chem. 1970, 13, 60). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 3,84 (t. J = 5,8 Hz, 2 H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,85 (quinteto, J = 5,8 Hz, 2 H).
106
Figure BRPI0112584B1_D0104
PREPARAÇÃO 55
O-2.2-DIMETIL-Í1.31DIOXOLAN-4-ILETIL)-HIDROXIL-AMINA
A uma suspensão vigorosamente agitada de 1,2,4-butanotriol (5,8 g, 54,6 mmoles) em diclorometano (20 mL) foi adicionado 2,2-dimetoxipropano (6,8 mL, 54,6 mmoles) e ácido p-toluenossulfônico catalítico. Após 5 minutos, a solução se tornou homogênea e foi deixada agitar durante uns 30 minutos adicionais. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo para render (2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4 il)-etanol (7,72 g, 96,7%). A uma solução de agitação de (2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol (6,95 g, 47,5 mmoles), trifenilfosfina (12,5 g, 47,5 mmoles) e /V-hidroxiftalimida em tetraidrofurano recentemente destilado (200 mL) a 0°C foi lentamente adicionado (mais de 20 minutos) dietilazodicarboxilato. A solução vermelha escura foi agitada durante 2 horas a 0°C e depois deixada aquecer-se para temperatura ambiente ao mesmo tempo Agitação durante 17 horas. A solução amarela foi concentrada a vácuo e dissolvida em clorofórmio (100 mL). Os sólidos foram filtrados e os filtrados concentrados. Esta filtração foi repetida duas vezes. O óleo amarelo restante foi purificado em elução de gel de sílica com acetato de etila-hexanos (4:1) para render 2-[2-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etóxi]isoindol-1,3-diona (8,1 g, 58,7%). A uma solução de agitação de 2-[2-(2,2Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etóxi]-isoindol-1,3-diona (0,86 g, 2,95 mmoles) em diclorometano (10 mL) a 0°C foi adicionado metilidrazina (0,16 mL, 2,95 mmoles). A solução resultante foi deixada aquecer-se para temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. A suspensão resultante foi diluída com éter de dietila (20 mL) e filtrada. O filtrado concentrado a vácuo para render O(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-iletil)-hidroxilamina (0,36 g, 75,3%):1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 4,18 (quint, 1H, J = 5,9), 4,07 (dd, 1H, J = 5,9, 7,8), 3,86 (t, 2H, J = 6,2), 3,56 (t, 1H, J = 7,6), 1,89 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); EM (APCI+) = 162.
Figure BRPI0112584B1_D0105
107
Figure BRPI0112584B1_D0106
PREPARAÇÃO 56
1-AMINOQXI-3-MORFOLIN-4-IL-PROPAN-2-OL
Etapa A. Síntese de 2-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi)-isoindol1,3-diona: Trietilamina (15,0 mL, 108 mmoles) foi adicionada a uma solução de /V-hidroxiftalimida (17,1 g, 105 mmoles) e 4-Oxiranilmetil-morfolina (14,3 g, 100 mmoles) em dimetilformamida anidra (200 mL). A mistura de reação resultante de cor vermelha escura foi aquecida para 85°C durante 18 h. Após remoção do solvente a vácuo, o resíduo foi diluído com acetato de etila (200 mL) e lavado com água (3 x 100 mL) e salmoura (2 x 75 mL). Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio anidro e concentrados a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografía em gel de sílica (clorofórmiometanol, 19:1) para render 2-(2-Hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi)-isoindol-1,3diona (7,96 g, 25% de rendimento): 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 7,84 (m, 2 H), 7,77 (m, 2 H), 4,26 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1 H), 4,18-4,10 (m, 2 H), 3,72 (m, 4 H), 2,70-2,47 (m, 6 H); EM (APCI+) = 307,2.
Etapa B. Síntese de 1-aminoóxi-3-morfolin-4-il-propan-2-ol: Uma solução de 2 (2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi)-isoindol-1,3-diona (7,96 g, 26,0 mmoles) em diclorometano (50 mL) foi esfriada para 0°C e tratada com metilidrazina (1,45 mL, 27,3 mmoles). A mistura de reação foi agitada 5 min a 0°C e 2 h em temperatura ambiente. Éter (200 mL) foi adicionado, a solução heterogênea foi filtrada, e o precipitado colhido foi lavado com éter (300 mL). As soluções etéreas foram concentradas a vácuo, e o resíduo foi submetido à cromatografía em gel de sílica. Elução com clorofórmio-metanol (4:1) rendeu 1-aminoóxi-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (3,21 g, 70% de rendimento) como um sólido incolor. Recristalização (éter-diclorometano) rendeu agulhas incolores: mp 83-85°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ 5,96 (br s, 2 H), 4,56 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,53 (t aparente, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,50-3,38 (m, 2 H), 2,41-2,30 (m, 4 H), 2,29-2,17 (m, 2 H). Anal. Calc./encontrado para C7H16N2O3: C, 47,71/47,54; H, 9,15/9,23; N, 15,90/15,65.
As preparações 57-62 foram preparadas pelo procedimento geral da Preparação 56.
108
HO
O-o
Figure BRPI0112584B1_D0107
PREPARAÇÃO 57
1-AMINOÓXI-3-FENÓXI-PROPAN-2-OL
P.f. 67,5°C; ’Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,27 (m, 2 H), 6,91 (m, 3 H), 6,06 (s, 2 H), 5,07 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,92 (dd, J = 5 10,0, 4,3 Hz, 1 H), 3,84 (dd, J = 10,0, 6,1 Hz, 1 H), 3,59 (m, 2 H); EM (APCI+) = 183,0.
Figure BRPI0112584B1_D0108
PREPARAÇÃO 58 1-AMINOÓXI-BUTAN-2-OL 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,49 (br s, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 3,65 10 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1 H), 3,54-3,45 (m, 2 H), 1,42 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,6
Hz, 3 H); EM (APCI+) = 105,9.
HO
Figure BRPI0112584B1_D0109
.NH,
PREPARAÇÃO 59 1-AMINOÓXI-PROPAN-2-OL
P.E. 85-87°C @ 20 mm Hg; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 15 5,96 (br s, 2H), 4,58 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,41-3,28 (m, 2 H),
0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
PREPARAÇÃO 60
1-AMINOÓXI-2-METIL-PROPAN-2-OL ’H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,84 (br s, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 1,15 (s, 6 H).
109
OH
PREPARAÇÃO 61
1-AMINOÓXI-3-METQXI-PROPAN-2-OL 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 5,95 (2H, Br, NH2), 4,76 (1H, Br,
-OH), 3,72 3,78 (1H, m), 3,36-3,46 (2H, m), 3,19-3,26 (2H, m), 3,19 (3H, s); 5 EM (APCI+) = 121,9.
F ÓH
PREPARAÇÃO 62
1-AMINOÓXI-4.4.4-TRIFLÚOR-BUTAN-2-OL 1H RMN (400 MHz; CDCI3) 8 5,40 (2H, br, NH2), 3,60-4,10 (3H,
m); EM (APCI+) = 145,9.
PREPARAÇÃO 63
7R4/VS-(2-AMINOOXIMETIL-CICLOPROPID-METANOL
Etapa A: A uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (7,6 g,
0,3 mol) em tetraidrofurano (150 ml) a 0°C foi adicionado frans-1,2ciclopropanodicarboxilato de díetila (18,6 g, 0,1 mol) a gotas durante um pe15 ríodo de 15 minutos. A mistura de reação resultante foi removida do banho gelado e aquecida sob refluxo durante 20 h. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e cuidadosamente esfriada rapidamente com água (7,7 mL), 10% hidróxido de sódio aquoso (7,7 mL), e água (23 mL). Os sólidos resultantes foram filtrados e o filtrado foi secado em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O óleo residual foi destilado sob pressão reduzida para render trans 2-(hidroximetil-ciclopropil)-metanol (7,5 g, 73% de rendimento) como um líquido incolor: b.p. 142-144°C @ 20 mm Hg.
Etapa B: Uma solução de trans 2-(hidroximetil-ciclopropil)110 metanol (7,5 g, 73 mmoles), trifenilfosfina (19,3 g, 73 mmoles), Nhidroxiftalimida (73 mmoles) em tetraidrofurano anidro (200 mL) foi esfriada para 0°C e tratada com azodicarboxilato de dietila. A mistura resultante foi deixada aquecer-se naturalmente para temperatura ambiente e agitada du5 rante a noite. A mistura de reação foi concentrada a cerca de 1/8 volume e foi filtrada. O precipitado filtrado foi lavado com éter e os lavados combinados e filtrados foram concentrados a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano. Metilidrazina (73 mmoles) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O precipitado resultante foi removido através de filtração. Concentração do filtrado rendeu precipitado adicional que também foi removido através de filtração. O filtrado final foi concentrado e destilado sob pressão reduzida para render trans-(2aminooximetil-ciclopropil)-metanol (3,84 g, 45% de rendimento) como um óleo incolor: bp 183°C @ 20 mm Hg; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 3,80 (br,
NH2), 3,50-3,70 (2H, m), 3,30-3,42 (2H, m), 0,95-1,15 (2H, m), 0,40-0,60 (2H, m); EM (APCI+) = 117,9 ho^o'^
PREPARAÇÃO 64 (l-AMINOOXIMETIL-CICLOPROPIL)-METANOL
Etapa A: 1,1-ciclopropanodicarboxilato de dietila (25 g, 0,13 mol) foi adicionado a gotas mais de 1 h a uma suspensão de agitação de hidreto de alumínio de lítio em tetraidrofurano (150 mL) a 0°C. Após adição ser concluída, a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 18 h adicionais. A mistura foi esfriada para 0°C e consecutivamente tratada com água (10 g), depois 10% hidróxido de sódio aquoso (10 g) e água (30 g). A mistura foi filtrada, e o filtrado foi secado em carbonato de potássio e concentrado sob pressão reduzida. Destilação forneceu (l-hidroximetil-ciclopropil)-metanol (8,8 g, 66% de rendimento) como um óleo viscoso incolor: ’H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 3,57 (4H, s), 3,26 (2H, s), 0,48 (4H, s).
Etapa B: 1,1-(Hidroximetil-ciclopropil)-metanol (4,08 g, 0,04 mol),
111
1343 /V-hidroxiftalimida (6,53 g, 0,04 mol) e trifenilfosfina (10,50 g, 0,04 mol) foram combinados em tetraidrofurano anidro (100 mL) e agitados a 0°C durante 1,5 hora. Azodicarboxilato de dietila (6,97 g, 0,04mo1) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
Concentração repetida da mistura de reação de clorofórmio e filtração do precipitado resultante (óxido de trifenilfosfina) rende o produto bruto que também foi purificado através de cromatografia em gel de sílica. Elução com acetato de etila/hexano (3:2) forneceu 2-(1-Hidroximetil-ciclopropilmetóxi)isoindol-1,3-diona (5,63 g, 57% de rendimento) como um sólido branco: 1H
RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,82 7,85 (2H, m), 7,74-7,78 (2H, m), 4,19 (2H, s), φ 3,72 (2H, s), 0,63 (4H, s).
Etapa C: A uma solução de agitação de 2-(1-Hidroximetilciclopropilmetóxi)-isoindol-1,3-diona (5,63 g, 22,8 mmoles) em diclorometano (60ml) a 0°C foi adicionada metilidrazina (1,1 g, 23,8). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Destilação rende l-(Aminooximetil-ciclopropil)metanol puro (2,9 g, 71% de rendimento) como um óleo incolor: bp 140°C @ 20 mm H g, 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 4,00 (br s, NH2), 3,61 (2H, s), 3,43 (2H, s), 0,49 (4H, s); EM (APCI+) = 117,9.
Figure BRPI0112584B1_D0110
PREPARAÇÃO 65
O-Í3-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANILÓXI-PROPIL1-HIDROXILAMINA
Etapa A: Diisopropiletilamina (43 mL, 246 mmoles) foi adicionada a uma solução de agitação de N-hidroxiftalimida (20,6 g, 123 mmoles) em dimetilformamida (95 mL). Após 5 minutos, 3-bromopropanol (11,5 mL, 127 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 18 h. A solução esfriada foi diluída com acetato de etila (700 mL) e foi lavada com água (4 x 500 mL) e salmoura saturada (2 x 500 mL), secada em sulfato de sódio e concentrada a um óleo que se solidificou sob repouso para render 2-(3-hidróxi-propóxi)-isoindol-1,3-diona (17,5 g, 65% de rendi112 » :
mento) como um sólido de cor de bronze: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,81 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 4,36 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 1,98 (quinteto, 2H, J = 5,9 Hz).
Etapa Β: A uma solução de 2-(3-hidróxi-propóxi)-isoindol-1,3diona (17,5 g, 79,1 mmoles) e imidazol (5,92 g, 86,1 mmoles) em diclorometano (200 mL) foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (13,2 g, 86,1 mmoles). Após 30 min, a reação foi transferida para um funil separador e agitada com ácido hidroclórico aquoso diluído (400 mL). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para render 2-[3-(terc-Butil-dimetilsilanilóxi)-propóxi]-isoindol-1,3-diona (26,3 g, 99% de rendimento) como um líquido viscoso: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,76 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 4,25 (t, 2H, 1= 5,9 Hz), 3,77 (t, 2H, 7= 6,0 Hz), 1,91 (quinteto, 2H, J = 6,1 Hz), 0,82 (s, 913),0,00 (s, 61).
Etapa C: Uma solução de 2-[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)propóxi]-isoindol-1,3-diona (26,3 g, 78,3 mmoles) em diclorometano (120 mL) foi esfriada para 0°C e tratada com metilidrazina (16,1 g, 78,3 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante 30 min a 0°C e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, redissolvido em éter, e esfriado (4°C) durante a noite. O material cristalino resultante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render 0-[3-(terc-butildimetil-silanilóxi)-propil]-hidroxilamina (15,95 g, 99% de rendimento) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,69 (br s, 2 H), 3,74 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,78 (quinteto, J = 6,3 Hz, 2 H), 0,88 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); EM (APCI+) = 206,1. Anal. Calc./Encontrado para C9H23NO2SÍ: C, 52,64/52,22; H, 11,29/10,94; N, 6,82/6,46.
Ph
Figure BRPI0112584B1_D0111
PREPARAÇÃO 66
O-[4-(7g/?C-BUTIL-DIFENILSILANILÓXI)-BUTIL1-HIDROXILAMINA
113
Etapa A: A uma solução de 1,4-butanodiol (5 g, 55 moles) em diclorometano (10 mL) contendo diisopropiletilamina (10 mL) foi adicionado ferc-butilclorodifenilsilano (5 mL, 18 mmoles) a gotas sob atmosfera de N2 a 18° durante 2 h. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por coluna de cromatografia com acetato de etila/hexano (1/1) deu 4-(terc-butildifenilsilanilóxi)-butan-1-ol (10,2 g, 85% de rendimento) como óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,62-7,71 (41, m); 7,32-7,43 (6H, m), 3,63-3,69 (4H, m), 1,83 (1H, br s), 1,59-1,71 (41, m), 1,03 (9H, s).
Etapa B: 4-(terc-Butil-difenilsilanilóxi)-butan-1-ol (10,0 g, 30,5 mmoles), trifenilfosfina (8,0 g, 30 mmoles), e W-hidroxiftalimida (4,97 g, 30,5 mmoles) foi combinado em tetraidrofurano anidro (200 ml) a 0°C foram agitadas e a solução resultante a 0°C durante 1 hora. Azodicarboxilato de dietila (5,318; 30,5 mmoles) foi adicionado a 0°C, e a mistura de reação foi deixada gradualmente aquercer-se para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio. Precipitação seguiu, e o sólido branco foi removido através de filtração. O filtrado foi concentrado e purificado com coluna de cromatografia (hexano/acetato de etila (3/1)) para render 2-[4-(tercbutil-difenilsilanilóxi)-butóxi]-isoindol-1,3-diona (11,06 g, 77% de rendimento) como cristais incolores: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,84 (4H, s), 7,59 (4H, dd, J = 7,6, 1,0 Hz), 7,39-7,43 (6H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,68 (2H, t, J = 5,8 Hz), 1,67-1,78 (4H, m), 0,95 (9H, s).
Etapa C: Uma solução de 2-[4-(terc-butil-difenilsilanilóxi)-butóxi]isoindol-1,3-diona (11,1 g, 23,4 mmoles) em diclorometano (100 ml) foi tratada com metilidrazina. A mistura de reação foi agitada durante a noite e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de coluna de cromatografia [acetato de etila/hexano (3,5/1)] para render O-[4-(ferc-butil-difenilsilanilóxi) butil]-hidroxilamina (7,2 g, 90% de rendimento) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,62-7,66 (4H, m), 7,33-7,42 (6H, m), 3,64-3,68 (4H), 1,54-1,70 (4H, m), 1,02 (9H, s); EM (APCI+) = 344,2.
114 ι :
1.33
Figure BRPI0112584B1_D0112
.NH,
PREPARAÇÃO 67
2-AMINOÓXI-2-METIL-PROPAN-1 -OL
Etapa A: A uma solução de agitação de t-butil-/V-hidroxicarbamato (2,38 g, 17,87 mmoles) em etanol absoluto (50 mL) é adicionado hidróxido de potássio (1,2 g, 21,45 mmoles) e etil-2-bromoisobutirato (3,15 mL, 21,45 mmoles). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 17 horas. Os sólidos foram filtrados e o filtrado concentrado. O resíduo rendido foi dividido entre éter de dietila e água. As camadas aquosas foram extraídas duas vezes com éter. As camadas orgânicas foram colhidas e secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo, rendendo éster de etila de ácido 2-Boc-aminoóxi-2-metil-propiônico como um óleo transparente (4,2 g, 95%): 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,34 (bs, 1 H), 4,16 (q, 211, J = 13,9,6,6),1,45 (s, 6H), 1,42 (s, 9H),1,16 (t, 311, J = 7,1); EM (APCI-) = 246,0.
Etapa B: Éster de etila de ácido 2-Boc-aminoóxi-2-metil-propiônico (2,54 g,10,27 mmoles) foi dissolvido em THF recentemente destilado (100 mL), esfriado para 0°C e carregado com 2,0 M solução de boroidreto de lítio (10,3 mL, 20,54 mmoles) em THF. O banho de gelo foi removido e reação foi aquecida sob refluxo. Após 17 horas, a reação foi esfriada para 0°C e esfriada rapidamente com metanol e concentrada a vácuo. O resíduo rendido foi dividido entre acetato de etila e solução a 1 M de hidróxido de sódio. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com solução a 1 M de hidróxido de sódio, duas vezes com solução de cloreto de sódio saturado, colhidas e secadas em NA2SO4, filtradas e concentradas a vácuo, rendendo 2Boc-aminoóxi-2-metil-propan-1-ol (1,50 g, 71%) como um sólido branco: 1H
RMN (400 MHz; CDCI3) δ 6,84 (bs, 1 H), 3,37 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (s,
6H); EM (APCI j = 204,0.
Etapa C: 2-Boc-aminoóxi-2-metil-propan-1-ol (0,21 g, 1,02 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e carregado com gás de cloreto de hidrogênio anidro durante 1 minuto. Apos agitação durante 1 hora a mistura de reação foi concentrada a vácuo e ao resíduo resultante foi adicionado dieti134
115 léter, rendendo sólidos brancos. Os sólidos foram lavados várias vezes com dietiléter e secados a vácuo para render 2-aminoóxi-2-metil-propan-1-ol como o sal de cloreto de hidrogênio (0,091 g, 63%). 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 3,61 (s, 2H), 1,16 (s, 6H); EM (APCI+) = 105,9.
O—'
PREPARAÇÃO 68
0-(2,2 DIMETIL-M .31DIOXAN-5-ID-HIDROXILAMINA
Etapa A: 2,2-Dimetil-[1,3]dioxan-5-ol foi preparado como previamente descrito (Forbes, D. C. et al.; Synthesis; 1998, 6, 879-882). 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 4,91 (d, 1H, J = 5,1), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,41-3,46 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); EM (APCI+) = 132,9.
Etapa Β: A uma solução de agitação de 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5ol (1,50 g, 11,35 mmoles), /V-hidroxiftalimida (1,85 g, 11,35 mmoles) e trifenilfosfina (2,98 g, 11,35 mmoles) em tetraidrofurano anidro (30 mL) a 0°C foi adicionado azodicarboxilato de dietila (2,3 mL, 14,75 mmoles). A solução resultante foi deixada aquecer-se para temperatura ambiente. Apos agitar durante 3 horas, a mistura foi concentrada a vácuo e carregada com clorofórmio rendendo sólidos brancos. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi colhido e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de coluna de cromatografia de sílica (4.Ί acetato de etila/hexano) rendendo 2-(2,2-dimetil[1,3]dioxan-5-ilóxi)-isoindol-1,3-diona como cristais transparentes (1,74 g, 55% em 2 etapas): 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 7,83 (s, 4H), 4,11-4,12 (m, 1 H), 4,04-4,09 (m, 2H), 3,92-3,96 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); EM (APCI+) = 278,0.
Etapa C: A uma solução de agitação de 2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilóxi)-isoindol-1,3-diona (1,72 g, 6,20 mmoles) em diclorometano (15 mL) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado metilidrazina (0,36 mL, 6,82 mmoles) e deixado aquecer-se para temperatura ambiente. Após agitar durante duas horas a mistura de reação foi concentrada a vácuo e carregada
116 com dietiléter. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi colhido e concentrado para render O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-hidroxilamina como um óleo amarelo (0,97 g, 100%). 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 5,98 (bs, 2H), 3,84-3,87 (m, 21-1), 3,66-3,68 (m, 2H),3,30-3,35 (m, 1 H), 1,29 (s, 3M, 1,22 (s, 3H); EM (APCI+) = 147,9.
Figure BRPI0112584B1_D0113
.ΝΗ,
PREPARAÇÃO 69
O-(2.2.5.5-TETRAMETIL-f1.31DIOXOLAN-4-ILMETIL)-HIDROXILAMINA
Etapa A: A uma solução de agitação de W-hidroxiftalimida (Aldrich, 1,63 g, 10,0 mmoles) em etanol anidro (50 mL) foi adicionado 1bromo-3-metil-but-2-eno (Aldrich, 1,4 mL, 12,0 mmoles) e hidróxido de potássio (0,67 g, 12,0 mmoles). Após a reação ser deixada agitar a 50°C durante 4 horas, foi concentrada a vácuo e depois dissolvida em acetato de etila e dividida com água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, duas vezes com solução de cloreto de sódio saturado, colhida e secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo, rendendo um sólido branco. O sólido colhido foi purificado por meio de coluna de sílica em 10% metanol em diclorometano para render 2-(3-metil-but-2-enilóxi)-isoindol-1,3-diona (0,53 g, 23%): 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 7,81 (s, 4H), 5,38 (t, 1H,1 = 1,5), 4,57 (d, 2H, 7= 7,6). 1,67 (s, 3H), 1,62 (s, 3H); EM (APCI+) = 232,0
Etapa B: 2-(3-metil-but-2-enilóxi)-isoindol-1,3-diona foi dissolvida em uma solução de butanol/THF/H20 (10 mL/3 mL/1 mL) e carregada com N-óxido de /V-metilmorfolina (0,085 g, 0,73 mmol) e uma quantidade catalítica de diidrato de osmato de potássio. Após agitar durante 17 horas a reação foi diluída com uma solução saturada de metabissulfato de sódio e dividida com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução saturada de metabissulfato de sódio, duas vezes com solução de cloreto de sódio saturado, colhida e secada em Na2SO4, foi filtrada e concentrada a vácuo rendendo 2-(2,3-diidróxi-3-metil-butóxi)-isoindol-1,3-diona como um
136
117
Cf!
··» · ··· óleo transparente que foi carregado com diclorometano (10 mL), 2,2dimetoxipropano (0,12 mL, 0,75 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico. Apos agitar durante 17 horas a reação foi concentrada a vácuo, e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, uma vez com solução de cloreto de sódio saturado, colhida e secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo, rendendo 2(2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-isoindol-1,3-diona como sólido marrom claro (0,158 g, 77,1%): 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 7,82 s, (4H), 4,12-4,26 (m, 2H), 4,04-4,07 (m, 1 H), 1,22 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 0,97 s(3H).
Etapa C: 2-(2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-isoindol1,3-diona (0,158 g, 0,52 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 mL), esfriado para 0°C e carregado com metilidrazina (30 mL, 0,57 mmol). O banho de gelo foi removido e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com dietiléter e os sólidos foram filtrados e filtrado concentrado a vácuo para render de 0-(2,2,5,5tetrametil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina como um óleo amarelo (0,042 g, 46%). 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 6,06 (bs, 21-1), 3,84-3,87 (m, 1 H), 3,50-3,59 (m, 2H), 126 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3M, 0,94 (s, 3H); EM (APCI+) = 176,9.
Figure BRPI0112584B1_D0114
PREPARAÇÃO 70 (S)-(+)-(2.2-Dimetil-í1.31dioxolan-4-il)-metanol
Etapa A: A uma suspensão de agitação de D-Manitol (1,82 g,
10,0 mmoles) em tetraidrofurano (21 mL) e dimetilformamida (9 mL) foi adicionado monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,02 g, 0,1 mmol) em temperatura ambiente, seguiu por 2,2-dimetoxipropano (2,8 ml, 0,023 mol). A mistura de reação foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente, então 2,2-dimetoxipropano adicional (0,3 ml, 2,4 mmoles) foi adicionado. A suspensão foi aquecida para 40-45°C, e armazenada durante 2 hr. Bicarbonato
118
1?>Ύ de sódio (1,8 g, 0,016 mol) foi adicionado para neutralizar o ácido e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O excesso de Na2CO3 foi filtrado e lavado com tetraidrofurano (5 mL). O filtrado foi concentrado. Ao óleo amarelo transparente restante foi adicionado tolueno (15 mL) e a mistura foi agitada a
3-5°C até um sólido gelatinoso amarelo claro formar. O sólido foi filtrado e lavado com hexano (2x5 mL). O produto foi secado em um forno a vácuo durante 18 h para dar 1,2:5,6-Di-O-isopropilideno-D-manitol (1,24 g, 47,3%) como um sólido branco sujo, mp 110-113°C.
Etapa B: A uma solução de 1,2:5,6-di-O-isopropilideno-D-manitol (50 g, 0,191 mol) em água (700 mL), foi adicionado bicarbonato de sódio sólido (20 g). A solução resultante foi agitada até todo o sólido dissolver, e depois esfriada em um banho gelado. Periodato de sódio sólido (81,5 g, 0,381 mol) foi lentamente adicionado em partes à solução. Evolução de gás observada. A mistura branca foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Cloreto de sódio sólido (30 g) foi adicionado, e a mistura foi armazenada durante 15 min. O sólido branco foi filtrado. O filtrado foi esfriado em um banho água gelada. Boroidreto de sódio sólido foi lentamente adicionado. Bolha de gás evoluiu. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A mistura leitosa virou a uma solução transparente. A solução aquosa foi extraída com diclorometano (3 X). A solução orgânica foi lavada com salmoura, e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi removido a vácuo para dar (S)-(+)-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol como um óleo incolor que foi secado durante a noite sob alto vácuo em temperatura ambiente 34,82 g (60%); EM (APCI+) = 133 (M++1).
Figure BRPI0112584B1_D0115
PREPARAÇÃO 71 (fl)-(+H2.2-DIMETIL-ri,31DIOXOLAN-4-IL)-METANOL
Etapa A: A uma solução de ácido L-ascórbico (83,9 g, 0,477 mole) em água (600 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 8,3 g). A mistura foi
Figure BRPI0112584B1_D0116
119 to submetida á hidrogenação em um hidrogenador de Parr a 48 psi (3,37 kg/cm2), 18°C durante 62 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para render γ-lactona L-gulônica (81,0 g, 96%) como um sólido branco sujo, após secar a 50°C em um forno a vácuo durante 18 h: P.f. 182-184°C.
Etapa B: γ-lactona L-Gulônica (25,0 g, 140,3 mmoles) foi dissolvida em mistura de tetraidrofurano (140 mL) e dimetilformamida (200 mL). Ácido monoidrato de p-toluenossulfônico (2,67 g, 14,0 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi esfriada para 0-5°C em um banho de água gelada. 2,2-dimetoxipropano (22,4 mL, 182,4 mmoles) foi adicionado a gotas e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi neutralizada com carbonato de sódio sólido (24,0 g), e agitada durante 1 hora. O sólido foi filtrado e lavado com tetraidrofurano. O THF foi removido sob vácuo, e DMF por destilação sob alto vácuo. O sólido laranja resultante foi titulado com tolueno (300 mL), filtrado, lavado com tolueno (20 mL), e secado em um forno a vácuo em 40°C durante 3 dias, para render γlactona de ácido 5,6-lsopropilideno-L-gulônico (28,9 g, 94%) como um sólido laranja pálido: mp 155-158°C; EM (APCI+) = 219,0 (M++1).
Etapa C: A uma suspensão de agitação de 5,6-O-isopropilideno1,4-lactona L-gulônica (15,16 g, 69,5 mmoles) em água (0,3 L) foi adicionado periodato de sódio sólido em pequenas partes a 3-5°C. O pH da mistura foi ajustado para 5,5 com 1 N hidróxido de sódio aquoso. A suspensão foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente, depois saturada com cloreto de sódio (20,0 g) e filtrada. Ao filtrado, a 3-50°C, foi adicionado boroidreto de sódio (10,5 g, 0,278 mol) em partes pequenas. A mistura de reação foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente. Acetona (100 mL) foi adicionada para destruir o excesso de boroidreto de sódio, e a agitação foi continuada por 30 minutos. A acetona foi removida sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi extraído com diclorometano (3 x 300 mL) e EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para dar (R)-(+)-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)metanol (5,07 g, 55,7%) como um líquido transparente incolor: EM (APCI+) =
120
133
132,9 (Μ++1).
>cc
-NH,
PREPARAÇÃO 72
PREPARAÇÃO DE (R)-O-(2.2-DIMETIL-U.31DIOXOLAN-4-ILMETIL)HIDROXILAMINA E (S)-O-(2.2-DIMETIL-f1.31DIOXOLAN-4-ILMETIU-HIDROXIL5 AMINA (R)-O-(2,2-dimetil-[ 1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina e (S)-O(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina forram preparados de (S)(+)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol e (R)-(-)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-i1)-metanol respectivamente pelo procedimento a seguir:
Etapa A: Um frasco de fundo redondo de 3 mL equipado com agitador mecânico e funil adicional foi carregado com ΛΖ-hidroxiftalimida (68,0 g, 0,416 mol) e tetraidrofurano (1,2 L) sob atmosfera de nitrogênio. A esta solução foi adicionada trifenilfosfina (109,2 g, 0,416 mol) e (R)- ou (S)-(2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (55,0 g, 0,416 mol). A mistura foi esfriada para 3-5°C e azodicarboxilato de dietila (85,2 mL, 0,541 mol) foi adicionado a gotas, mantendo a temperatura interna abaixo de 15°C. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente, e agitada durante 18 h. O tetraidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida. Ao sólido laranja restante foi adicionado diclorometano (0,5 L) e a mistura foi agitada durante 1 h. O sólido branco (Ph3PO) foi filtrado e lavado com diclorometano (0,1 L). O solvente foi removido e etanol (0,5 L) foi adicionado ao sólido resultante. A mistura foi agitada durante 2 h a 3-5°C. O sólido branco foi filtrado, foi lavado com uma quantidade pequena de EtOH frio e secado em forno a vácuo a 40°C para dar (S)- ou (R)-2 (2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-isoindol-1,3-diona (112,5 g, 97%) como um sólido branco: 1H RMN (CDCI3): δ 1,33 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 3,96 (m, 1 H), 4,15 (m, 2H), 4,30 (m, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,84 (m, 2H); EM (APCI+) = 278 (M++1).
Etapa Β: A uma soluçãp de agitação de (S) ou (R)-2-(2,2-Dimetil[1,3]dioxolan-4-(ilmetóxi)-isoindol-1,3-diona (74,9 g, 0,27 mol) em dicloro121 metano (480 mL) a 3-5°C foi adicionada metilidrazina (15,8 mL, 0,29 mole) a gotas. A cor da suspensão tornou-se de amarelo para branco. O banho gelado foi removido e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi concentrada em um evaporador rotativo. Ao sólido branco foi adicionado éter (0,5 L) e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. O precipitado branco foi filtrado e lavado com éter (0,2 L). O filtrado foi concentrado em evaporador rotativo para dar (S)-ou (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (39,0 g, 98,3%); 1H RMN (CDCI3): δ 1,35 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,73 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,39 (m, 2H); EM (APCI+) = 148,1 (M++1).
PREPARAÇÃO 73
O-(2-Fenilamino-etil)-hidroxilamina; hidrocloreto
0-(2-Fenilamino-etil)-hidroxilamina foi preparado de 2-fenilamino-etanol pelo procedimento geral da Preparação 48 e foi isolado como o 15 sal de hidrocloreto através de precipitação de cloreto de hidrogênio eteral. 1H
RMN (DMSO-de): δ 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 6,72-6,61 (m, 3 H), 4,16 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,35 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); EM (APCI+) = 153,1 (M++1).
O.
PREPARAÇÃO 74
ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (2-AMINOOXETIU-METIL-CARBÂ20 MICO
Etapa A: Éster de terc-butila de ácido (2-Hidróxi-etil)-metilcarbâmico foi previamente preparado como descrito; Mewshaw, R. E.; et. al. J. Med. Chem. 1999, 42, 2007.
122 iHl
Etapa B: Dietilazodicarboxilato foi adicionado a gotas mais de 45 minutos a uma solução de agitação de éster de terc-butiia de ácido (2hidróxi-etil)-metil-carbâmico (7,10 g, 40,5 mmoles), /V-hidroxiftalimida (7,17 g, 44,0 mmoles) e trifenilfosfina (11,5 g, 43,8 mmoles) em tetraidrofurano (150 ml_). A mistura de reação resultante foi agitada 22 h em temperatura ambiente e concentrada a vácuo em um óleo espesso. Clorofórmio (200 mL) foi adicionado e a solução resultante foi esfriada para efetuar cristalização de dicarboxilato de 1,2-hidrazina de dietila. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado e também diluído com hexanos. Um único cristal de óxido de trifenilfosfina foi adicionado. Os cristais resultantes de óxido de trifenilfosfina foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo e cromatografado em gel de sílica para render éster de terc-butila de ácido [2-(1,3dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico (12,8 g, 98% de rendimento) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,86 (bs, 4 H), 8,55 (bs, H), 4,24 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,50 br t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,92 e 2,88 (br s, 3 H), 1,39 e 1,36 (br s, 9 H).
Etapa C: Uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-(1,3dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ilóxi)-etil]-metil-carbâmico (4,50 g, 14,0 mmoles) em diclorometano (40 mL) foi tratado com metilidrazina (0,78 mL, 14,7 mmoles) e a mistura de reação foi armazenada 6 h em temperatura ambiente. Éter de dietila (80 mL) foi adicionado e a solução heterogênea foi deixada repousar durante a noite. O precipitado foi removido através de filtração e foi lavado com éter (80 mL). O filtrado também foi concentrado e o precipitado resultante foi filtrado e o segundo filtrado concentrado para render éster de terc-butila de ácido (2-Aminoóxi-etil)-metil-carbâmico (2,83 g) como um óleo viscoso: 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 3,73 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 5,45 (br s, NHz), 3,46 e 3,42 (br s, 2 H), 2,86 br s, 3 H), 1,25 (br s, 9 H); EM (APCI+) = 191,1.
H0^o,
F'
F
123
EXEMPLO 1
3.4.5-TRIFLÚOR-A/-(2-HIDRÓXI-ETÓXI)-2-(4-IODO-2-METIL-FENILAMINO1-BENZAMIDA
Etapa A: A uma solução compreendida de ácido 2-(4-iodo-2metil-fenilamino)-3,4,5-triflúor-benzóico (3,60 g, 8,84 mmoles), O-(2-viniloxietil)hidroxilamina (1,09 g, 10,5 moles) e diisopropiletilamina (2,80 mL, 16,0 mmoles) em diclorometano (50 mL) foi adicionado benzotriazol-1-il-óxitris-pimolidino-fosfônio-hexafluorofosfato (5,26 g, 10,1 mmoles). A solução resultante foi agitada 90 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com éter (100 mL) e lavado com água (3 x 50 mL) e salmoura saturada (50 mL). Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio anidro e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica para render 2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-3,4,5-triflúor-N-(2viniloxietóxi)-benzamida (3,17 g, 73%) como uma espuma amarelo claro.
Etapa B: Uma solução de 2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-3,4,5triflúor-N-(2-viniloxietóxi)-benzamida (3,00 g, 6,09 mmoles) em etanol (80 mL) foi tratada com 1 M ácido hidroclórico aquoso (16 mL, 16 moles). A solução resultante foi armazenada durante 2,5 h em temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada e a pasta foi filtrada. Os sólidos foram lavados com etanol-água (1:1, 150 mL) e recristalizados de metanol-acetona para render N-(2-hidroxietóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-3,4,5-triflúor-benzamida (2,12 g, 75%): P.f. 205-207°C (dec); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (br s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,54 (dd, 7 = 8,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,41 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1 H), 4,69 (br s, 1 H), 3,79 (br s, 2 H), 3,52 (br s, 2 H), 2,20 (s, 3 H); EM (APCI+) = 467,1; EM (APCI-) = 465,1; Anal. Calc./encontrado para C16H14F3IN2O3: C, 41,22/41,28; H, 3,03/2,91; N, 6,01/5,79.
Exemplos 2-11 foram preparados pelo procedimento geral do
Exemplo 1.
124 • ··
Figure BRPI0112584B1_D0117
EXEMPLO 2
3.4-DIFLÚOR-/V-(2-HIDRÓXI-ETÓXI)-2-(4-IODO-2-METIL-FENILAMINO)BENZAMIDA
P.F. 181-183°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1 H), 5 8,50 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,40 (dd, 7,3, 6,6 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,3, 1,7
Hz, 1 H), 7,16 (dt, J = 7,3, 9,3 Hz, 1 H), 6,46 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 1 H), 4,70 (br-s, 1 H), 3,81 (br s, 2 H), 3,54 (br s, 2 H), 2,21 (s, 3 H); EM (APCI+) = 449,1; EM (APCI-) = 447,1; Anal. Calc./encontrado para CieHi5F2IN2O3: C,
42,88/42,94; H, 3,37/3,39; N, 6,2516,05.
HO
Figure BRPI0112584B1_D0118
EXEMPLO 3
2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-3,4-DIFLÚOR-A/-(2-HIDRÓXI-ETÓXnBENZAMIDA
Método A: Pelo procedimento geral do Exemplo 1: P.f. 173175°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (br s, 1 H), 8,85 (br s, 1 H),
7,76 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,5, 6,2
Hz, 1 H), 7,25 (dt, J = 8,5, 9,3 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1 H), 4,70 (br s, 1 H), 3,86 (br s, 2 H), 3,56 (br d, J = 3,9 Hz, 2 H); EM (APCI+) = 469,0; EM (APCI-) = 467,0; Anal. Calc./encontrado para C,5H12CIF2IN2O3: C, 38,45/38,60; H, 2,58/2,53; N, 5,98/5,91; F, 8,11/8,08; I, 27,08/27,43,
Método B: A uma solução de éster de pentafluorofenila de ácido
2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-benzóico (10,0 g, 17,4 mmoles) em dimetilformamida anidra (36 mL) foi adicionado 2-(aminoóxi)-etanol (1,6 g,
125
Figure BRPI0112584B1_D0119
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1<-Η
20,8 mmoles) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (6,0 mL, 34,8 mmoles). A solução resultante foi armazenada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi então concentrada a 20% em volume diluído com acetato de etila (360 mL). A solução resultante foi lavada com água (6 x 60 mL) e sal5 moura (2 x 60 mL). Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida para render um sólido branco que foi purificado em gel de sílica. Elução com metanol de acetato de etila (9:1) rende 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-etóxi)-benzamida (7,31 g, 90%) como um sólido branco. Recristalização de metanol analiticamente rende material puro, idêntico sob todos os aspectos ao material preparado pelo Método A.
Figure BRPI0112584B1_D0120
EXEMPLO 4
2-(2-ΟίΟΡΟ-4-ΙΟΡΟ-ΕΕΝΙίΑΜΙΝΟί-4-ΡίύΘΡ-Ν-ί2-ΗΙΡΡ0ΧΙ-ΕΤ0ΧηBENZAMIDA 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (br s, 1 H), 9,81 (s, 1 H),
7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,75 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,73 br s, 1 H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,60 (br t, J = 4,2 Hz, 2 H); EM (APCI+) = 451,0; EM (APCI-) = 449,0; Anal. Calc./encontrado para
CisHnCIFiINzOs: C, 39,98/40,07; H, 2,91/2,83; N, 6,22/6,11.
'1
126
Figure BRPI0112584B1_D0121
EXEMPLO 5
4- FLÚOR-N-(2-HIDRÓXI-ETÓXI)-2-(4-IODO-2-METIL-FENILAMINO)BENZAMIDA 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,16 (br s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 7,8, 6,6 Hz, 1 H), 7,02 (d, 8,3 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 12,2, 2,4 Hz, 1 H), 6,41 (m, 1 H), 4,08 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 3,80 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H); EM (APCI+) = 431,0; EM (APCI-) = 429,0.
EXEMPLO 6
2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-3.4.5-TRIFLÚOR-N-(2-HIDROXIETÓXD-BENZAMIDA
Rendimento: 96%; P.f. 183-184,5°C; ’Η-RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 8,46 (s, 1 H), 7,73 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,58 (m, 1 H), 7,44 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 8,5, 5,4 Hz), 4,70 (s amplo, 1 H), 3,84 (m, 2H), 3,54 (s, 2H); 19F-RMN (376 MHz; DMSO-d6) δ -137,03 (d, 1F, J = 20,2 Hz), 141,04 (s, 1F), -154,73 (s, 1F); EM (APCI+) 486,9 (M+1, 100); EM (ΑΡΟΓ)
484,9 (M-1, 50), 424,9 (100); IR (KBr) 3337 (alongamento O-H), 1652 (alongamento C=O), 1502 cm1. Anal. Calc./encontrado para Ci5HnCIF3IN2O3: C, 37,02/37,16; H, 2,28/2,29; N, 5,76/5,49.
EXEMPLO 7
5- CLORO-3.4-DIFLÚOR-N-(2-HIDRÓXI-ETÓXI)-2(4-IODO-FENILAMINO)BENZAMIDA
Rendimento: 21%; P.f. 174-176°C; ’Η-RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 11,72 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,53 (d, 1H, J = 7,1 Hz), AB[7,43 (d, 2 H; J = 8,3 Hz), 6,63 (d, 2H, J = 7,6 Hz)], 4,67 (s, 1 H), 3,74 (s, 2H), 3,49 (s, 2H); 19F-RMN (376 MHz; DMSO-d6) δ -134,59 (s, 1F), -139,07 (d, 1F, J = 17,7 Hz); EM (ΑΡΟΓ) 469,0 (M+1, 100); EM (APCI) 467,0 (M-1, 40), 406,9 (100); IR (KBr) 1636 cm'1 (alongamento C=O). Anal. Calc./encontrado para C15H12CIF2IN2O3: C, 38,45/38,61; H, 2,58/2,43; N, 5,98/5,94.
Figure BRPI0112584B1_D0122
127
EXEMPLO 8
4- FLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IQDO-FENILAMINO)-N-(2-HIDRÓXI-ETÓXI)BENZAMIDA
Rendimento: 96%; P.f. 117-119°C; ’Η-RMN (400 MHz; DMSOde) δ 11,83 (s, 1 H), 9,62 (s, 1 H), 7,69 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,60 (m, 1 H), 7,49 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,27 (m, 1 H), 6,84 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 6,70 (m, 1 H), 4,73 (s amplo, 1 H), 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 2H); 19F-RMN (376 MHz; DMSO-dg) δ -106,74 (s, 1F), -124,58 (s, 1F); EM (ΑΡΟΓ) 435,0 (M+1, 100); EM (APCI') 433,0 (M-1, 82), 373,0 (100); IR (KBr) 1638 (alongamento C = O), 1597 cm'’. Anal. Calc./encontrado para C15H13F2IN2O3: C, 41,49/41,52; H, 3,02/2,97; N, 6,45/6,18.
EXEMPLO 9
3.4-DIFLÚOR-2-(2-FUJOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(2-HIDRÓXI-ETÓXnBENZAMIDA
Método A: Pelo procedimento geral do Exemplo 32.
Rendimento: 54%; P.f. 155-156°C; 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,56 (dd, 1H, J = 11,0, 1,5 Hz), 7,36 (m, 2H), 7,19 (m, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 3,82 (s, 21-1),3,55 (s, 2H); 19F-RMN (376 MHz; DMSO-d6) δ-128,18 (s, 1F), -133,11 (s, 1F), -144,16 (s, 1F); EM (ΑΡΟΓ) 453,0 (M+1, 100); EM (APCI ) 451,0 (M-1, 100); IR (KBr) 3349 (alongamento O-H), 1641 (alongamento C = O), 1610 cm’1. Anal. Calc./encontrado para
C15H12F3IN2O3: C, 39,84/39,99; H, 2,67/2,81; N, 6,20/6,20.
EXEMPLO 10
5- CLORO-3,4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENIL-AMINO)-N-(2HIDRÓXI-ETÓXD-BENZAMIDA
Rendimento: 96%; P.f. 180-180,5°C; ’Η-RMN (400 MHz; DMSOde) δ 11,89 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,72 (m, 1 H), 4,70 (s amplo, 1 H), 3,82 (m, 2H), 3,55 (s, 2H); 19F-RMN (376 MHz; DMSO-de) δ -127,72 (s, 1F), -134,13 (s, 1F), -140,35 (d, 1F, J = 17,7 Hz); EM (ΑΡΟΓ) 487,0 (M+1, 100); EM (APCIj 484,9 (M-1, 63), 424,9 (100); IR (KBr) 3333 (alongamento O-H), 1643 (alongamento C = O), 1609, 1490 cm'1. Anal. Calc./encontrado para C15HHCIF3IN2O3: C, 37,02/37,30; H, 2,28/2,23; N,
128 lMT
5,76/5,69.
EXEMPLO 11
5-BROMO-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(2HIDRÓXI-ETÓXn-BENZAMIDA
Rendimento: 100%; P.f. 189-190°C; 1H-RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 11,89 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,69 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,73 (m, 1 H), 4,70 (s amplo, 1 H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (s, 2H); 19F-RMN (376 MHz; DMSO-d6) δ-126,43 (s, 1F), -127,65 (s, 1F), -140,20 (d, 1F, J = 17,7 Hz); EM (APCI+) 533,0 (95), 531,0 (M+1, 100); EM (APCI) 531,0 (40), 529,0 (M-1, 42), 470,9 (95), 468,9 (100); IR (KBr) 3341 (alongamento O-H), 1647 (alongamento C = O), 1606, 1509, 1484 cm'1. Anal. Calc./encontrado para Ci5HnBrF31N2O3: C, 33,93/33,89; H, 2,09/2,02; N, 5,27/5,13.
EXEMPLO 12
4.5- DIFLÚOR-N-(2-HIDRÓXI-ETÓXI)-2-(4-IODO-2-METIL-FENILAMINO)BENZAMIDA
A uma solução de éster de pentafluorofenila de ácido 4,5-diflúor2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzóico (2,96 g, 0,533 mmol) em dimetilformamida em temperatura ambiente foi adicionada diisopropiletilamina (0,184 mL, 1,1 mmol). Após a reação agitar durante a noite, a mistura de reação foi concentrada para cerca de meio volume. A solução foi diluída com éter (30 mL) depois lavada com água (4x10 mL) e salmoura (10 mL). A camada de éter foi secada em sulfato de magnésio e a mistura resultante foi filtrada. O solvente de filtrado foi removido a vácuo para obter um sólido oleoso. O sólido oleoso foi purificado através de cromatografia de evaporação rápida (35 g sílica gel), eluindo com um gradiente de acetato de etila em hexanos. O solvente foi removido a vácuo para obter um sólido que foi secado durante a noite em uma bomba a vácuo. Recristalização de hexanos-acetona rendeu
4.5- diflúor-N-(2-hidroxietóxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida como um sólido (0,107 g, 45% de rendimento): P.f. 151,2-152,5°C; 1H-RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,22 (br. s, 1 H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H, J = 8,3, 1,95 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,41 (m, 1 H), 4,03 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 3,69 (t,
Figure BRPI0112584B1_D0123
129
2H, J = 4,88 Hz), 2,23 (s, 3H); 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132,75, 152,61; EM 478,9 m/z (APCU); 476,9 m/z (APCIj. Anal. Cale, para C16H13F2IN2O3: C, 42,88; H, 3,39; N, 6,25. Encontrado: C, 42,79; H, 3,19; N, 6,02.
Exemplos 13 a 20 foram preparados pelo procedimento geral do Exemplo 12.
EXEMPLO 13
5-BROMO-3-4-DIFLÚOR-N-f2-HIDRÓXI-ETÓXI-2-(4-IODO-2-METILFENILAMINOI-BENZAMIDA
P.f. 208,2-209,6 C; 1H-RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8,62 (br. s, 1 H), 7,79 (dd, 1H, J = 7,08, 1,47 Hz), 7,55 (s, 1 H), 7,42 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 8,30, 5,86 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 4,64 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 4,64 Hz), 2,32 (s, 3H); 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126,85, -139,3 (d, 1= 15,16 Hz). Anal. Cale, para C16Hi4BrF2IN2O3: C, 36,46; H, 2,68; N, 5,31; F, 7,21; Br, 15,16; I, 24,08. Encontrado: C, 36,67; H, 2,62; N, 5,23; F, 7,23; Br, 15,32; I, 23,3.
EXEMPLO 14
5-BROMO-2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-3.4-DIFLÚOR-N-2HIDRÓXI-ETÓXD-BENZAMIDA
P.f. 109,2-200,2 C; 1H RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,11 (br s, 1 H), 8,92 (br. s„ 1 H), 7,84 (dd, 1H, J = 6,84, 2,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 8,54, 6,59 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 8,54, 6,59 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 4,39 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 4,89 Hz). 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126,16, -137,47 (d, J = 17,69 Hz); EM 546,9 m/z, 548,9 m/z (AP+); 544,9 m/z, 546,9 m/z (AP-). Anal. Cale, para Ci5HnBrCIF2IN2O3: C, 32,91; H, 2,03; N, 5,12; F, 6,94; Br, 14,58; I, 23,18. Encontrado: C, 32,94; H, 1,95; H, 5,30; F, 6,87; Br, 14,79; I, 22,91.
EXEMPLO 15
5-CLORO-3,4-DIFLÚOR-N-(2-HIDRÓXI-ETÓXn-2-(4-IODO-2-METILFENILAMINOI-BENZAMIDA
P.f. 199,1-200,8 C; 1H-RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8,57 (br. s, 1 H), 7,68 (dd, 1 H, J = 7,32, 2,2 Hz), 7,55 (s, 1 H), 7,41 (dd, 1H, J = 8,3, 1,71
130
ÍM3
Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 8,3, 5,86), 4,02 (t, 2H, J = 4,63 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 4,88 Hz), 2,32 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ 134,75, -139,56 (t, J = 15,17 Hz); EM 483,0 m/z (AP+); 481,0 m/z (AP-). Anal. Cale, para C16H14CIF2IN2O3: C, 39,82; H, 2,92; N, 5,8; F, 7,87; Cl, 7,35; I, 26,29. Encontrado: C, 39,91; H, 2,92; N, 6,0; F, 7,91; Cl, 7,39; I, 27,06.
EXEMPLO 16
5-BROMO-4-FLÚOR-N-2-HIDRÓXI-ETÓXn-2-(4-IODO-2-METILFENILAMINO-BENZAMIDA
P.f. 154,4-156,4; 1H-RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,42 (br. s, 1 H), 7,86 (d. 1H, J = 7,57 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 1,46 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 6,8 (dd, 1H, J = 11,72, 6,59 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 7,9, 4,4 Hz), 3,69 (t, 2 H, J = 6,84, 4,64 Hz), 2,23 (s, 3H). 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ 103,3; EM 508,9 m/z, 510,9 m/z (AP+); 506,9 m/z,
508.9 m/z (AP-). Anal. Cale, para Ci6H15BrFIN2O3: C, 37,75; H, 2,97; N, 5,50. Encontrado: C, 37,68; H; 2,7; N, 5,31.
EXEMPLO 17
2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-4.5-DIFLÚOR-N-(2-HIDRÓXI-ETÓXnBENZAMIDA 1H RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,01 (br. s, 1 H), 9,53 (br. s, 1 H), 7,79 (br. s, 1 H), 7,67 (br. s, 1 H), 7,59 (br. D, 1H, J = 7,82 Hz), 7,32 (d, 1 H, J = 8,55 Hz), 7,26 (br. s, 1 H), 4,03 (br. s, 2H), 3,7 (br. s, 2H); 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132,54, -149,93; EM 469,0 (AP+); 467,0 (AP-). EXEMPLO 18
4.5-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(2-HIDRÓXI-ETÓXI)BENZAMIDA
P.f. 189,6-190,6 C; 'H-RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,00 (br s, 1 H), 9,39 (br. s, 1 H), 7,65 (dd, 1H, J = 11,23, 8,79 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 10,26, 1,96 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,13 (m, 1 H), 4,02 (t, 2H, J = 4,64 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 4,89 Hz); 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ 125.9 (d, J = 50,55 Hz), -132,74, -151,05; EM 453,0 m/z (AP+); 451,0 RN/Z (AP-). Anal. Cale, para Ci5Hi2F3IN2O3: C, 39,84; H, 2,67; N, 6,20. Encontrado: C, 40,22; H, 2,62; N, 6,03.
131 ϊ,όΟ
EXEMPLO 19
5-BROMO-4-FLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(2-HIDRÓXIETÓXD-BENZAMIDA
P.f. 173-175 C; 1H-RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,59 (br. s.), 7,89 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 10,26, 1,95 Hz), 7,55 (m, 1 H), 7,34 (t, 1H, J = 8,64 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 11,48 Hz), 4,04 (d, 2H, J = 4,39 Hz), 3,70 (d, 2H, J = 4,64 Hz); 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -103,07, 124,7 (d, J = 53,1 Hz); EM 512,8 m/z, 514,8 m/z (AP+); 510,9 m/z, 512,9 m/z (AP-). Anal. Cale, para C15Hi2BrF2IN2O30,17 C4H8O20,13 C6Hi4: C, 36,66; H, 2,84 N, 5,19. Encontrado: 0,36,65; H,2,57; N,5,16.
EXEMPLO 20
5-CLORO-2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-3.4-DIFLÚOR-N-(2HIDRÓXI-ETÓXn-BENZAMIDA
P.f. = 178-181°C; 1NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,66 (d, 1H, J = 7,1), 7,47 (d, 1H, J = 8,5), 6,66 (t, 1H, J = 7,6), 4,70 (bs, 1 H), 3,85 (m, 2H), 3,56 (m, 2H); EM (APCI+) = 502,9/504,9. Anal. Calc./encontrado para Ci5HnCI2F2IN2O3: C 35,81/35,69, H 2,20/2,25, N 5,57/5,22, F 7,55/7,72.
Exemplos 21-24 e 26-27 foram preparados pelo método geral do Exemplo 38.
EXEMPLO 21
3.4.5-TRIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(2-HIDRÓXIETÓXD-BENZAMIDA
P.f. = 185-187°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,53 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,5), 6,60-6,55 (m,1 H), 4,69 (bs, 1 H), 3,80 (bs, 2H), 3,50 (bs, 2H); EM (APCI+) = P.f. = 185-187°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,79 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,53 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,5), 6,60-6,55 (m, 1 H), 4,69 (bs, 1 H), 3,80 (bs, 2H), 3,50 (bs, 2H); EM (APCI+) = 471,0. Anal. Calc./encontrado para Ci5HnF4IN2O3: C, 38,32/38,38; H, 2,36/2,15; N, 5,96/5,76; F, 16,16/15,87.
Figure BRPI0112584B1_D0124
132 iól
EXEMPLO 22
2-(4-BRQMO-2-FLÚOR-FENILAMINO)-3.4-DIFLÚOR-N-(2-HIDRÓXIETÓXD-BENZAMIDA
P.f. 146,1-146,4°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (1H, 5 s), 8,71 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 11,1 Hz, 2,1 Hz), 7,30-7,40 (1H, m), 7,157,20 (2H, m), 6,76-6,81 (1H, m), 4,69 (1H, br s), 3,80 (2H, t, J < 4,0 Hz), 3,52 (2H, t, J < 4,0 Hz). Anal. Calc./encontrado para CisHi2F3BrN2O3: C, 44,47/44,58; H, 2,99/2,88; N, 6,91/6,72; F, 14,07/14,01; Br, 19,72/19,60. EXEMPLO 23
2-(4-BROMO-2-FLÚOR-FENILAMINO)-4.5-DIFLÚOR-N-(2-HIDRÓXIφ ETÓXD-BENZAMIDA
P.f. 190,8-192,5°C; 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 9,40 (br s, 1 H), 7,67 (1H, dd, J = 11,48 Hz, 8,79 Hz), 7,48 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,12 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 4,64 Hz), 3,71 (2H, t, 7= 4,64 Hz). Anal.
Calc./Encontrado Ci5H12BrF3N2O3 anal: C, 44,47/45,55; H, 2,99/2,98; N, 6,91/6,29.
EXEMPLO 24
2-(4-CLORO-2-FLÚOR-FENILAMINO)-3.4-DIFLÚOR-N-(2-HIDRÓXIETÓXD-BENZAMIDA
P.f. 142,1-142,5°C; Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (1H,
s), 8,72 (1H, s), 7,36-7,39 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 16,5 Hz, 9,4 Hz), 7,07 • (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,3 Hz), 6,82-6,88 (1H, m), 4,69 (1H, br s), 3,80 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 4,6 Hz). Anal. Calc./Encontrado para C,5H12CIF3N2O3: C, 49,95/50,18; H, 3,35/3,21; N, 7,77/7,70; F, 15,80/15,70;
019,83/9,94.
EXEMPLO 25
3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-FENILAMINO)-N-(2-HIDRÓXI-ETÓXIBENZAMIDA
Preparado de 3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidro30 xietóxij-benzamida pelo método geral do Exemplo 86 P.f. 129,6-130,4°C; ’H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (1H, s), 8,72 (1H, s), 7,36-7,39 (1H, m), 6,82-7,18 (5H, m), 4,69 (1H, br s), 3,82 (2H, t, J = 4,7Hz), 3,53 (2H, t, J =
Figure BRPI0112584B1_D0125
133
4,7Hz). Anal. Calc./Encontrado para Ci5H13F3N2O3: C, 55,22/55,16; H, 4,02/3,97; N, 8,59/8,51; F, 17,47/17,15.
EXEMPLO 26
5-CLORO-2-(2.4-DIFLÚOR-FENILAMINO)-3.4-DIFLÚOR-N-(2-HIDRÓXIETÓXD-BENZAMIDA
P.f. 161,6-162,4°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,89 (1H, s), 8,69 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 1,9 Hz), 7,21-7,27 (1H, m), 6,947,06 (1H, M); 6,89 6,92 (1H, m), 4,69 (1H, br s), 3,81 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,53 (2H, t, J = 4,6 Hz). Anal. Calc./Encontrado para C15H11CIF4N2O3: C, 47,57/47,74; H, 2,93/2,83; N, 7,4017,31; F, 20,07/19,76; Cl, 9,36/9,39. EXEMPLO 27
2-(2,4-DIFLÚOR-FENILAMINO)-3.4-DIFUJOR-N-(2-HIDRÓXIETÓXDBENZAMIDA
P.f. 141,1-141,6°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,84 (1H, s), 8,73 (1H, s); 7,34-7,37 (1H, m), 7,11-7,27 (1H, m), 7,04-7,09 (1H, m), 6,89-6,99 (2H, m), 4,70 (1H, br s), 3,82 (2H; t, J = 4,9 Hz); 3,53 (2H, t, J = 4,8 Hz). Anal. Calc./Encontrado para Ci5H12F4N2O3: C, 52,33/52,34; H, 3,51/3,39; N 8,14/8,01; F, 22,07/21,93.
EXEMPLO 28
4-FLÚOR-N-3-HIDRÓXI-PROPÓXn-2-(4-IODO-2-METIL-FENILAMINQ)BENZAMIDA
Etapa A: A uma mistura de ácido 4-flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzóico (3,32 g, 8,95 mmoles) em diclorometano em temperatura ambiente foi adicionada diisopropiletilamina (2,82 mL, 16,2 mmoles). À solução resultante foi adicionado O-[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-propil]-hidroxilamina (2,19 g, 10,65 mmoles) e PyBOP. Após 1,5 h de agitação, a solução foi diluída com éter (100 mL) e foi lavada com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL), secada em sulfato de magnésio e filtrada, e concentrada a vácuo para obter uma goma. Cromatografou-se a goma usando um gradiente de 100% hexanos a 30% acetato de etila em hexanos durante 45 min. O solvente das frações combinadas foi removido a vácuo para obter uma goma amarela. A goma foi secada em uma bomba a vácuo durante c. a. 18 h que
134
Figure BRPI0112584B1_D0126
rendeu N-[3-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-propóxi]-4-flúor-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida como um sólido. (4,06 g, 81% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 69,3 (br. s„ 1 H, 9,0 (br. s., 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,49 (dd, 1H, J = 8,3, 1,95 Hz), 7,36 (br. t., 1H,= 5,71 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 1 1,96, 2,44 Hz), 6,4 (br. t., J = 7,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,61 Hz), 3,812 (t, 2H, J = 5,62 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,94 (p, 2H, J = 5,86 Hz), 0,9 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). 19F RMN (376 MHz' CDCI3) 6 -105,25, EM (AP+) 559,2 m/z, (AP-) 557,1 m/z.
Etapa B: A uma solução de N-[3-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)propóxi]-4-flúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida (4,0 g, 7,27 mmoles) em metanol (5 mL) em temperatura ambiente 5 M H2SO4 foi adicionado em metanol (0,073 mL, 0,364 mmol). À reação 5 M H2SO4 adicional foi adicionado em metanol após 1 h de agitação, (0,035 mL, 0,182 mmol). Após 2 h de agitação, a reação foi ajustada em pH 7 NaHCO3 saturado (aq) usando (c. a. 1,5 mL), seguiu pela adição de água (35 mL). A camada aquosa foi com acetato de etila (1 x 20 mL, 2x10 mL). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura e secados em sulfato de magnésio. A mistura resultante foi filtrada, e o solvente filtrado foi removido a vácuo para obter um óleo que foi secado em uma bomba a vácuo durante 0 fim de semana. O óleo foi purificado através de cromatografia em evaporação rápida, eluído com um gradiente de 100% hexanos para 100% acetato de etila em 50 min. O solvente foi removido a vácuo de frações combinadas para obter um sólido que foi secado em uma bomba a vácuo durante c. a. 6 h. O sólido recristalizado em uma mistura de hexanos e acetato de etila acetato para render 4-flúor-N(3-hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida como um sólido (2,4 g, 74% de rendimento): P.f. 120,8-122,4 C; 1H RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10,91 (br s, 1 H), 9,59 (br. s, 1 H), 9,68 (m, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,54 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 6,72 (m, 1 H); 6,53 (m, 1 H); 4,12 (t, 2H, J = 6,11 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 2,26 (s, 3H), 1,86 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ 108,14; EM 445,1 m/z (AP+), 443,1 m/z (AP-). Anal. Cale, para Ci7Hi8FIN2O3: C, 45,96; H, 4,08; N, 6,31; F, 4,28; I, 28,57. Encontrado: C, 45,78; H, 3,88; N, 6,14; F, 4,30; I, 28,27.
135 » ; ·
1ό4
Exemplos 29-33 foram preparados pelo procedimento geral do Exemplo 28.
EXEMPLO 29
5-CLORO-3.4-DIFUJOR-N-(3-HIDRÓXI-PROPÓXI)-2-(4-IODO-2METILFENILAMINOI-BENZAMIDA
P.f. 155,2-156,6 C; 1H-RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10,98 (br s, 1 H), 8,70 (br. s, 1 H), 7,66 (dd, 1H, J = 7,33, 1,95 Hz), 7,55 (s, 1 H), 7,42 (dd, 1H, J = 8,54, 1,95 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 8,55, 6,11 Hz), 4,08 (t, 2H; J = 6,11 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 6,10 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,83 (m, 2H); 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ 135,0, -139,63 (d, J = 17,67 Hz); EM 497,1 m/z (AP+); 495,1 m/z (AP-). Anal. Cale, para Ci7Hi6CIF2IN2O3: C, 41,11; H, 3,25; N, 5,64; F, 7,65; Cl, 7,14; I, 25,55. Encontrado: C, 41,09; H, 3,07; N, 5,46; F, 7,63; Cl, 7,24; I, 25,57.
EXEMPLO 30
2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-4-FLÚOR-N-(3-HIDRÓXI-PRQPÓXnBENZAMIDA
P.f. 158,8-160,8 C; 1H RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10,90 (br s, 1 H), 9,93 (br. s, 1 H), 7,84 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 7,72, (dd, 1H, J = 8,55, 1,96 Hz), 7,65 (dd, 1H; J = 8,55, 1,96 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,54 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 11,72, 2,44 Hz), 6,67 (td, 113; J = 8,55, 2,69 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,34 Hz), 3,71 (t, 2H; J = 6, 10 Hz), 1,86 (m, 2A). 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ 108,0; EM 465,1 m/z (AP+), 463,1 m/z (AP-). Anal. Cale, para C36Hi5CIFIN2O3: C, 41,36; H, 3,25; N, 6,03; F, 4,09; Cl, 7,63; I, 27,31. Encontrado: C, 41,41; H, 3,13; N, 5,84; F, 4,10; Cl, 7,62; I 27,41
EXEMPLO 31
5-BROMO-2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-3.4-DIFLÚOR-N-(3HIDRÓXI-PROPÓXD-BENZAMIDA
P.f. 120-121 °C; 1NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,90 (bs, 1 H), 8,91 (bs, 1 H), 7,76 (bs, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 8,1),6,67 (m, 1 H), 4,48 (bs, 1 H), 3,89 (bs, 2ld), 3,47 (bs, 2H), 1,73 (m, 2H); EM (APCI+) = 560,8/120121^:^ RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,90 (bs, 1 H), 8,91 (bs, 1 H), 7,76 (bs, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 8,1), 6,67 (m, 1 H), 4,48 (bs, 1 H), 3,89 (bs, 2H),
136 •·« *·· ·♦·
3,47 (bs, 2Η), 1,73 (m, 2H); EM (APCI+) = 560,8/562,8, Anal. Cale./ Encontrado para C^H^BrCIFalNzOa: C 34,22/34,45, H 2,33/2,36, N 4,99/4,91, F 6,77/6,72.
EXEMPLO 32
3.4- DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(3-HIDRÓXIPROPQXD-BENZAMIDA
P.f. 151,8-152,4°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (1H, s), 8,71 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 6,62-6,68 (1H, m), 4,46 (1H, br s), 3,83 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,46 (2H, t, J = 4,6 Hz), 1,67-1,70 (2H, m). Anal. Calc./Encontrado para C36H14F3IN2O3: C,41,22/41,27; H, 3,03/2,87; N, 6,01/5,92; F, 12,23/11,97; I, 27,22/27,44. EXEMPLO 33
3.4- DIFUJOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(4-HIDRÓXI-BUTÓXI)BENZAMIDA
P.f. 131,4-131,9°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (1H, s), 8,68 (1 H, s), 7,54 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,20-7,36 (2H, m), 7,14-7,18 (1H, m), 6,60-6,66 (1H; M), 4,38 (1H, br s), 3,74 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,36 (2H, t, J = 4,2 Hz), 1,41-1,55 (4H, m). Anal. Calc./Encontrado para C17H36F3IN2O3: C, 42,52/42,91; H, 3,36/3,27; N, 5,83/5,58; F, 11,87/11,61; I, 26,43/26,67. EXEMPLO 34
5-CLORO-2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-/V-2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXn3.4- DIFLÚOR-BENZAMIDA
Etapa A: A uma solução de agitação de éster de pentafluorofenila de ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-benzóico (5,80 g, 9,51 mmoles) é tetraidrofurano recentemente destilado (40 mL) foram adicionados O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (1,54 g, 10,5 mmoles) e diisopropiletilamina (1,8 mL, 10,5 mmoles). Após 20 horas, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e duas vezes com solução de salmoura saturada. A camada orgânica foi colhida, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cristalização em acetato de etila/hexanos rendendo 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,2-dimetil137 • ·:. - · ·· [1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-3,4-diflúor-benzamida como um sólido branco (3,7 g, 67,9%); 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 9,82 (bs, 1 H), 8,10 (bs, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,47 (bs, 1 H), 7,40-7,43 (m, 1 H), 6,44-6,47 (m, 1 H), 4,40 (bs, 1H, 3,97-4,20 (m, 3H), 3,77 (t, 1H, J = 8,0), 1,44 (s, 3H, 1,37 (s, 3H); EM (APCI+) = 573,0/575,0.
Etapa B: A uma solução de agitação de 5-cloro-2-(2-cloro-4iodo-fenilamino)-N-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-3,4-diflúor-benzamida (3,7 g, 6,45 mmoles) em metanol (20 mL) e água (2 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (0,12 g, 0,65 mmol). Após 20 horas a reação foi concentrada a vácuo. O resíduo rendido foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução de NaHCO3 saturado e duas vezes com solução de salmoura saturada. As camadas orgânicas foram colhidas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cristalização com metanol/água e os sólidos foram secados em um forno a vácuo a 40°C para render 5-cloro-2-(2cloro-4-iodo-fenilamino)-/\/-(2,3-diidróxÍ-propóxi)-3,4-diflúor-benzamida: P.f. = 152-154°C 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,66 (d, 1H, J = 6,8), 7,47 (d, 1H, J = 8,5), 6,68 (t, 1H, J = 6,6), 4,83 (bs, 1H, 4,60 (bs, 1 H), 3,89-3,92 (m, 1 H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,30 (2H; parcialmente escondido por HDO); EM (APCI+) = 533,0/535,0; Anal. Calc./Encontrado para Ci6H13CI2F2IN2O4: C, 36,05/36,23; H; 2,46/2,40; N, 5,25/5,03; F, 7,13/7,14.
Exemplos 35-37 foram preparados pelo procedimento geral descrito no exemplo 34.
EXEMPLO 35
5-CLORO-A/-(2.3-DIIDRO-PROPÓXI)-3.4-DIFLÚOR-2-(4-IODO-2METILAMINOÍ-BENZAMIDA
P.f. = 67-69°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (s, 1 H), 7,46 (d, 1H, J = 6,3), 7,38 (d, 1H, J = 8,5), 6,44 (dd, 1H, J = 8,3, 4,9), 3,94-3,98 (m, 2H), 3,89 (m, 1 H), 3,74 (A de abx, 1H, J = 11,7, 3,9), 3,61 (B de abx, 1H, J = 11,5, 4,9), 2,30 (s, 3H); EM (APCI+) = 513,0/515,0, Anal. Calc./Encontrado para C17H,6CIF2IN2O4: C, 39,83/39,90; H, 3,15/3,23; N,
138
Figure BRPI0112584B1_D0127
5,46/5,03; F, 7,41/7,20.
EXEMPLO 36
5-CLORO-/V-(3,4-DIIDRÓXI-BUTÓXI)-3.4-DIFLÚOR-2-(4-IODO-2METILFENILAMINO-BENZAMIDA
P.f. = 135-138°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (bs, 1 H), 8,55 (bs, 1 H, 7,85 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H, J = 7,1), 7,51 (s, 1 H), 7,35 (d,
IH, J = 8,5), 6,53 (dd, 1H, J = 8,3,5,4), 4,51-4,52 (m, 2H), 3,86-3,88 (m, 2H), 3,53 (bs, 1 H), 3,23-3,28 (cm, 1 H), 2,20 (s, 3H), 1,73-1,77 (cm, 1 H), 1,451,48 (cm, 1 H); EM (APCI+) = 135-138°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
II, 86 (bs, 1 H), 8,55 (bs, 1H, 7,85 (s, 1 H), 7,60 (d, 1H, J = 7,1), 7,51 (s, 1 H), 7,35 (d, 1H, J = 8,5), 6,53 (dd, 1H, J = 8,3,5,4), 4,51-4,52 (m, 2H), 3,863,88 (m, 2H), 3,53 (bs, 1 H), 3,23-3,28 (cm, 1 H), 2,20 (s, 3H), 1,73-1,77 (cm, 1 H), 1,45-1,48 (cm, 1 H); EM (APCI+) = 527,0, Anal. Calc./Encontrado para C18H18CIF2IN2O4: C, 41,05/41,12; H, 3,44/3,41; N, 5,32/5,13; F, 7,21/6,83. EXEMPLO 37
5-CLORO-2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-N-(3.4-DIIDRÓXI-BUTÓXI)3.4-DIFLÚOR-BENZAMIDA
P.f. = 146-148°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1 H), 8,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1 H), 7,65 (d, 1H, J = 7,1), 7,47 (d, 1H, J = 8,8), 6,67 (dd, 1H, J = 8,3,6,3), 4,54-4,50 (m, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,3), 3,54 (t, 1H, J = 4,2), 3,28-3,20 (m, 2H), 1,76 (cm, 1 H), 1,52-1,47 (cm, 1 H); EM (APCI+) = 547,0/549,0, Anal. Calc./Encontrado para Ci7H15CI2F2IN2O4: C, 37,32/37,26; H, 2,76/2,62; N, 5,12/4,99; F, 6,94/7,07.
EXEMPLO 38 /V-(2.2-DIMETIL-í1.31DIOXOLAN-4-ILMETÓXI)-3,4-DIFHJOR-2-(2-FUJOR-4IODO-FENILAMINO)-BENZAMIDA
A uma solução de agitação de ácido 3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzóico (4,52 g, 11,5 mmoles) em tetraidrofurano recentemente destilado (20 mL) a -15°C foi adicionado cloreto difenilfosfínico (2,85 mL, 14,95 mmoles). A mistura de reação resultante foi agitada durante 30 minutos a -15°C. /V-Metilmorfolina (1,26 mL, 11,5 mmoles) foi adicionada e agitação foi continuada durante 90 minutos a -15°C. A reação foi carregada de139 pois com 0-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (2,03 g, 13,8 mmoles) e deixada agitar a -15°C durante 30 minutos. /V-metilmorfolina (1,9 mL, 17,25 mmoles) foi adicionada e a reação foi deixada aquecer-se para temperatura ambiente. Após 17 horas, a mistura foi diluída com acetato de etila e dividida duas vezes com solução de NaHCO3 saturado, depois duas vezes com água, e duas vezes com solução de salmoura saturada. As camadas orgânicas foram colhidas, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo rendido foi purificado através de coluna de cromatografia e sílica em 3:1 acetato etila/hexanos. As frações correspondentes foram colhidas, secadas a vácuo e cristalizadas de acetato de etila/hexanos rendendo /V-(2,2-dimetila [1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-3,4-diflúor-2(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (4,12 g, 68,6%) como sólido de marrom claro: P.f. = 114-115°C; 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 7,53-7,55 (m, 1 H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 16,9, 9,3), 6,60-6,65 (m, 1 H), 4,22 (t, 1H, J = 6,1), 3,96 (t, 1H, J = 8,3), 3,76-3,77 (m, 2H), 3,63 (t, 1H, J = 4,9), 1,26 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); EM (APCI+) = 522,9; Anal. Calc./Encontrado para C19H18F3IN2O4: C, 43,70/43,88; 13; 3,47/3,43; N, 5,36/5,20; F, 10,91/10,87.
EXEMPLO 39 /V-(2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXI)-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODOFENILAMINO)-BENZAMIDA (FORMA II DO COMPOSTO A)
A uma solução de agitação de /V-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4ilmetóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (3,03 g, 5,81 mmoles) em metanol (30 mL) e água (3 mL) em temperatura ambiente foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (0,11 g, 0,581 mmol). Após 18 horas foi adicionado mais 0,11 g de ácido p-toluenossulfônico e 2 mL de água. Após umas 24 horas adicionais a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução de NaHCO3 saturado e duas vezes com solução de salmoura saturada. As camadas orgânicas foram colhidas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo rendendo um sólido marrom claro que foi cristalizado de acetato de etila/hexanos para render /V-(2,3140 diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida como um sólido branco. P.f. = 135,5-137,3°C; 1NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,87 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,54 (dd, 1H, J = 10,9, 1,5), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, 7= 16,8, 9,0), 6,61-6,66 (cm, 1 H), 4,82 (bs, 1 H), 4,58 (bs, 1 H), 3,843,85 (m, 113), 3,71-3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, parcialmente escondido por HDO);
EM (APCI+) = 483,0; Anal. calc./Encontrado para Ci6H,4F3lN2O4: C, 39,85/40,12; H, 2,93/2,84; N, 5,81/5,65; F, 11,82/11,47.
Alternativamente, o sólido branco bruto de N-(2,3-Diidróxipropóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida foi suspenso em heptano-CH2Cl2 (1:1). A razão foi 6 mL do solvente por grama de sólido. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. O sólido foi filtrado, e secado em um forno a vácuo (20 mm Hg), 45°C durante 18 h, para dar cristais brancos, mp 131-132°C.
EXEMPLO 39A
A/-(2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXI)-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODOFENILBENZAMIDA (FORMA I DO COMPOSTO A)
A uma solução de agitação de /\/-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4ilmetóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (0,907 g, 1,74 mmol) em metanol (10 mL) e água (1 mL) a temperatura ambiente ácido ptoluenossulfônico foi adicionado (0,032 g, 0,17 mmol). Após agitar durante 18 horas a mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo rendido foi dividido entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com solução de salmoura saturada. As camadas orgânicas foram colhidas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo rendendo um sólido marrom claro que foi dissolvido em etanol e precipitado com água para render /V-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida como um sólido branco (0,387 g). P.f. = 83-85°C; 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,87 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,56 (d, 1H, J = 11,0), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J = 16,6, 9,0), 6,62-6,68 (cm, 1 H), 4,82 (d, 1H, J = 4,2), 4,58 (t, 1H, J = 5,5), 3,84-3,87 (m, 1 H), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,3 (2H, parcialmente escondido por HDO); EM (APCI+) = 483,0;
141
Figure BRPI0112584B1_D0128
Anal. calc./Encontrado para Ci6Hi2F3IN2O4O,3 H2O: C, 39,41/39,02; H, 3,02/2,93; N, 5,75, 5,81; F, 11,69/11,68.
Alternativamente, o sólido bruto de /\/-(2,3-Diidróxi-propóxi)-3,4diflúor-2-(2 flúor-4iodo-fenilamino)-benzamida foi dissolvido em quantidade mínima de etanol fervente (95%). Água foi adicionada a este solvente fervente até toma-se ligeiramente turva. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e depois para 0°C durante 18 h. Sólido formado foi filtrado e secado em um forno a vácuo (20 mm Hg), 45°C durante 18 h, mp 81-84°C.
Além disso, o produto bruto de /V-(2,3-Diidróxi-propóxi)-3,410 diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida foi dissolvido em quantidade φ mínima de acetato de etila fervente e heptano foi adicionado a esta solução até torna-se ligeiramente turva. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e depois para 0°C durante 18 h. Sólido formado foi filtrado e secado em um forno a vácuo (20 mm Hg), 45°C durante 18 h, mp 86°C.
Os compostos dos Exemplos 40-48 foram preparados pelos procedimentos descritos nos Exemplos 38 e 39.
EXEMPLO 40
5-BROMO-A/-(2,3-DIIDRÓXI-PROPÓXn-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODOFENILAMINOFBENZAMIDA
P.f. = 172-174°C; ’H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,92 (s, 1 H),
8,69 (s, 1 H), 7,67 (d, 1H, J = 6,8), 7,56 (d, 1H, J = 10,7), 7,34 (d, 1H, J = • 8,3), 6,73 (cm, 1 H), 4,81, (m, 1 H), 4,58-4,57 (m, 1 H), 3,86-3,84 (em, 1 H),
3,70-3,67 (m, 2H), 3,30 (2H, parcialmente sob HDO); EM (APCI+) = 561,0. Anal. Calc./Encontrado para Ci6Hi3BrF3lN2O4: C, 34,25/34,27; H, 2,34/2,22;
N, 4,99/4,75.
EXEMPLO 41
5-CLORO-/V-(2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXI)-3,4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODOFENILAMINOi-BENZAMIDA
P.f. = 152-155°C;1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,91 (s, 1 H), 30 8,66 (s, 1 H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (cm, 1 H), 4,81 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1 H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (21-1, parcialmente sob HDO); EM (APCI+) = 517,0. Anal.
142
1&L
Calc./Encontrado para C16H13CIF3IN2O4: C 37,20/36,88, H 2,54/2,43, N 5,42/5,14, F 11,03/11,70.
EXEMPLO 42 /V-(2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXI)4-FLÚOR-2-2-FLÚQR-4-IODO-FENILAMINO)BENZAMIDA
P.f. = 173-175°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1 H), 9,59 (s, 1 H), 7,69 (d, 1H, J = 10,3), 7,58 (t, 1H, J = 7,8), 7,49 (d, 1H, J = 8,5), 7,27 (t, 1H, J = 8,5), 6,82 (d, 1H, J = 11,5), 6,69 (t, 1H, J = 7,8), 3,943,92 (m, 1 H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,4 (2H, sob HDO); EM (APCI+) = 465,0. EXEMPLO 43 /V-(2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXI-3.4.5)-TRIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODOFENILAMINO1-BENZAMIDA
P.f. 157-160°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,29 (d, 1 H) J = 8,3), 6,58-6,55 (m, 1 H), 4,80 (d, 1H, J = 3,0), 4,57 (t, 1H, J = 5,9), 3,83-3,81 (m, 1 H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,30 (2H, sob HDO); EM (APCI+) = 500,9. Anal. Calc./Encontrado para Ci6H,3F4lN2O4: C, 38,42/38,48; H, 2,62/2,54; N, 5,60/5,55; F, 15,19/14,96. EXEMPLO 44
2-(-4BROMO-2-FLÚOR-FENILAMINO)-N-2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXn-3.4DIFLÚOR-BENZAMIDA
Preparado da maneira do /V-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2 flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (Exemplo 39): P.f. 110-117°C (dec). Anal. Calc./Encontrado para Ci6Hi4BrF3BrN2O4: C, 44,16/43,86; H, 3,24/2,97; N, 6,44/6,13; F, 13,10/12,76; Br, 18,36118,64.
EXEMPLO 45
2-(4-CLORO-2-FLÚOR-FENILAMINO1-N-.(2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXI)3.4DIFLÚOR-BENZAMIDA
P.f. 114,0-114,9°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,87 (1H, s), 8,74 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 2,3 Hz), 7,36 (1H, m), 7,07-7,20 (2H, m), 6,84-6,90 (1H, m), 4,83 (1H, br s), 4,59 (1H, br s), 3,84-3,87 (1H, m), 3,65-3,72 (2H, m), 3,20-3,40 (213, m). Anal. Calc./Encontrado para C16Hi4F3CIN2O4: C, 49,18/49,09; H, 3,61/3,56; N, 7,07/7,03; F, 14,59/14,45;
143 t:
1&Λ
Cl, 9,07/9,16.
EXEMPLO 46
A/-(2.2-DIMETIL-f1.31DIOXAN-5-ILÓXI)-3.4-DIFLÚOR-2-f2-FLÚOR-4-IODOFENILAMINO-BENZAMIDA
P.f. = 154-155°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 7,55 (dd, 1H, J = 10,7, 1,7), 7,40 (t, 1H, J = 7,1), 7,33 (d, 1H, 7= 8,3), 7,21-7,14 (m, 1 H), 6,69-6,65 (m, 1 H), 3,95 (A de AB, 2H, J = 10,7), 3,80 (B de AB, 211, J = 12,2), 3,65 (bs, 1 H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); EM (APCI+) = 523,1; Anal.calc/Encontrado para C19H18F3IN2O4: C, 43,70/43,76; H, 3,47/3,44; N, 5,36/5,21; F, 10,91/10,73.
EXEMPLO 47
3,4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-/V-(2-HIDRÓXI-1HIDROXIMETIL-ETÓXD-BENZAMIDA
P.f. 111-114°C; Ή RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,82 (bs, 1 H), 8,64 (bs, 1 H), 7,55 (dd, 1H, J = 10,7, 1,9), 7,40 (t, 1H, J = 7,3), 7,34-7,31 (m, 1 H), 7,20 (dd, 1H, J = 16,6, 9,3), 6,65-6,60 (m, 1 H), 4,64 (bs, 2H), 3,75-3,72 (m, 1 H), 3,48-3,44 (m, 4H); EM (APCI+) = 482,9; Anal.calc/Encontrado para C16H14F3IN2O4: C, 39,85/39,93; H, 2,93/2,93; N, 5,81/5,51; F, 11,82/11,72. EXEMPLO 48
5-CLORO-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENIL-AMINO)-AZ-(HIDRÓXI1-HIDROXIMETIL-ETÓXD-BENZAMIDA
P.f. 173-175°C; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H, J = 6,3), 7,55 (d, 1H; J = 9,3), 7,32 (d, 1 H, J = 9,5), 6,69 (m, 1 H), 4,61 (m, 21-1), 3,73 (m, 1 H), 3,48 (m, 4H); EM (APCI+) = 516,9/518,9.
EXEMPLO 49
A/-[(R)-2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXH-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODOFENILAMINO-BENZAMIDA (FORMA I DO COMPOSTO B)
Etapa A: A uma solução de ácido 3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzóico (39,3 g, 100,0 mmoles) em tetraidrofurano seco (500 mL, 0,2 M), sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado (f?)-O-(2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (14,7 g, 100,0 mmoles), seguiu por N144
163 metilmorfolina (27,5 mL, 0,25 mole). A solução de cor laranja foi esfriada com um banho água gelada. Cloreto difenilfosfínico (22,9 mL, 0,12 mole) foi adicionado a gotas. Algum sólido formou. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 18 h. Foi adicionada água para extinguir a reação e o tetraidrofurano foi evaporado a vácuo. O óleo restante foi dissolvido em acetato de etila (500 mL), lavado com uma mistura de salmoura saturado e bicarbonato de sódio saturado (1:1) duas vezes. O acetato de etila foi removido e o sólido oleoso bruto foi purificado através de cromatografia de evaporação rápida (gel de sílica, hexano-acetona/2: 1) para dar N-((R)2,2 Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo fenilamino)benzamida como um sólido branco sujo após secar em um fomo a vácuo a 40°C durante 20 h: 41,7 g (79,8%), P.f. 124-125°C. As frações impuras foram combinadas e purificadas por uma segunda coluna de cromatografia usando a mesma condição para dar uma 2- batelada de 6,4 g (12,3%), mp 124-125°C, rendimento total 48,1 g (92,1%). 1H RMN (d®-DMSO): δ 11,9 (s, Br, 1H), 8,7 (s, Br, 1 H), 7,6 (d, 1H, J = 10,99 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 1 H),
6.7 (m, 110, 4,2 (m, 1 H), 4,0 (t, 1H; J1 = 8,3 Hz, J2= 6,8 Hz), 3,8 (m, 2H),
3.7 (m, 1 H), 1,3 (s, 3H), 1,2 (s, 3H); 19F RMN (d6-DMSO): δ -128,0, -133,1, 144,3; EM: 523 (M++1).
Etapa B: N-((R)2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-3,4-difIúor-2(2-flúor-4-iodp-fenilamino)-benzamida de (22,3 g, 42,7 mmoles) foi suspenso em metanol (223 mL, 10 mL/g), e uma solução de pTsOHH2O (4,1 g, 21,35 mmoles) em água (22,3 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h durante os quais todos os sólidos dissolveramse para dar uma solução incolor, transparente. A solução foi concentrada e extraída com acetato de etila (2 x 300 mL). A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio, secada em MgSCU. Após filtração, o filtrado foi concentrado e co-evaporado com heptano para dar um sólido de espuma. A este sólido foi adicionado hexano-CH2Cl2 (1: 1, 100 mL) e a mistura foi armazenada durante 30 min. Um sólido branco formou-se que foi filtrado, lavado com hexano. O sólido foi recristalizado de hexano-AcOEt para dar N-((R)2,3-diidróxi propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida como
145
16η cristais brancos, 13,57 g (65,9%), após secar em forno a vácuo a 60°C durante 3 dias. Uma segunda coleta de 5,05 g foi obtida do líquido de origem, após recristalização do mesmo sistema de solvente. O rendimento total foi 18,62 g (90,4%): P.f. 89-90-°C (Forma II do Composto B). Os cristais combinados foram moídos com um conjunto de almofariz e mão de almofariz para refinar o pó, e secado a 60°C em um forno a vácuo durante 3 dias: P.f. 117118°C (Forma I do Composto B); [a]= -2,05° (c = 1,12, metanol); Análise Cale. Para. C16H14F3I1N2O4: C, 39,85; H, 2,93; N, 5,81; F, 11,82, I, 26,32. Encontrado: C, 39,95; H, 2,76; N, 5,72; F, 11,71; I, 26,53, 1 RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 11,87 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,54 (dd, 1H, J = 10,9, 1,5), 7,327,38 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 16,8, 9,0), 6,61-6,66 (cm, 1 H, 4,82 (bs, 1 H), 4,58 (bs, 1 H), 3,843,85 (m, 1 H), 3,71-3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, parcialmente escondido por HDO).
EXEMPLO 49A
N-r(R)-2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXn-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODOFENILAMINO-BENZAMIDA (FORMA II DO COMPOSTO B)
Etapa A: A uma solução de ácido 3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilaminoj-benzóico (2,25 g, 5,10 mmoles) em tetraidrofurano seco sob atmosfera de nitrogênio, a -15°C foi adicionado cloreto difenilfosfínico (1,26 mL, 6,63 mole) a gotas. Após agitar 20 min., N-metil morfolina (0,70 mL, 6,375 mmoles) foi adicionada e a reação agitada um adicional de 20 min. (R)-0-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (0,748 g, 5,1 mmoles) foi adicionada e a reação agitada durante 1 hora em cujo ponto Nmetilmorfolina (0,7 mL, 6,37 mmoles) foi adicionada. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 12 h. A reação foi concentrada a vácuo e depois diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCC>3 saturado (2x), salmoura (1x), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em SiO2 usando 4:1 hexano/EtOAc como eluato para fornecer 1,828 (68%) de um sólido vermelho castanho.
Etapa B: N-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-3,4-diflúor2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (0,210 g, 0,40 mmol) foi colocada em suspensão em 10:1 metanol/H2O e pTsOH H2O (0,008 g, 0,04 mmol) foi
146 lfei adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h durante as quais todos os sólidos dissolveram para dar uma solução incolor, transparente. A solução foi diluída com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio (2x), salmoura (1x) e secada em Na2SO4. Após filtração o filtrado foi concentrado e recristalizado de EtOAc e heptano. Este sólido foi lavado com heptano CH2CI2 (1: 1 e secado a vácuo a 60°C para dar para N-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)benzamida como um sólido branco, (0,136 g, 70%). Produto encolhe a 90,8°C, funde a 115-117°C. Análise mostra C 40,92, H 3,16, N 5,41, F 11,30, I 23,92 (6,75% EtOAc, 0,96% heptano).
EXEMPLO 50 /V-r(S)-2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXn-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINOTBENZAMIDA (FORMA I DO COMPOSTO Cl
Preparado de (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina e ácido 3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzóico pelo procedimento descrito acima para A/-[(R)-2,3-diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor4- iodo-fenilamino)-benzamida: P.f. 116-118°C (Forma H do Composto C); e P.f. 116-118°C (Forma I do Composto C); [a] = +1,77° (c = 1,13, metanol). Análise: Cale, para: CwHuFahNsO,,: C, 39,85; H, 2,93; N, 5,81; F, 11,82, I, 26,32. Encontrado: C, 40,01; H, 2,73; N, 5,84; F, 11,45; I, 26,42.
EXEMPLO 50A
A/-r(S)-2,3-DIIDRÓXI-PROPÓXn-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4)-BENZAMIDA (FORMA II DO COMPOSTO C)
Preparado de (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina e ácido 3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzóico pelo procedimento alternativo descrito acima para W-[(R)-2,3-Diidróxi-propóxi]-3,4diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida: P.f. 118-119°C.
EXEMPLO 51
5- CLORO-2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO1-A/-r(R)-2.3-DIIDRÓXIPROPÓXI1-3.4-DIFLÚOR-BENZAMIDA
Preparado de (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina e ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-benzóico pelo
166
147 ι -« ·: » ί :: » .’ • '·» ·*· *·· procedimento descrito para A/-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4iodo-fenilamino)-benzamida: P.f. 155-156°C; [a]= -5,1° (mg/mL de c = 3,5, etanol); 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1 H), 8,83 (s, 1H), 7,76, (s, 1 H), 7,66 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,83 (bs, 1 H), 4,60 (bs, 1 H), 3,89-3,92 (m, 1 H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,30 (2H, parcialmente escondido por HDO); EM (APCI+) = 533,0/535,0; Anal. Calc./Encontrado para C16H13CI2F2IN2O4: C, 36,05/36,04; H, 2,46/2,25; N, 5,25/5,10; F, 7,13/7,18; Cl, 13,30, 13,50; I, 23,80, 24,02.
EXEMPLO 52
5-CLORO-2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-/V-í(S)-2,3-DIIDRÓXIPROPÓXI1-3.4-DIFLÚOR-BENZAMIDA
Etapa A: Um frasco de fundo redondo de único gargalo de 1 L equipado com um agitador magnético foi carregado com uma solução de ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-benzóico (59,6 g, 135 mmoles) em tetraidrofurano seco (300 mL). A solução foi esfriada para 0°C em um banho gelado de acetona. A esta solução foram adicionados diisopropiietilamina (34,8 g, 270 mmoles), (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4ilmetil)-hidroxilamina (29,7 g, 202 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (30,93 g, 202 mmoles) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio (BOP) (89,32 g, 202 mmoles). Após 30 minutos, o banho gelado foi removido, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi evaporado a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em éter de dietila. A solução orgânica foi lavada com 10% de hidróxido de sódio aquoso (3 x 500 mL) e salmoura, e secado (MgSO4). A solução foi concentrada para render 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-ilmetóxi)-3,4-diflúor-benzamida (69,9 g) como um sólido amarelo pálido que foi diretamente usado na próxima reação de hidrólise.
Etapa B: Um frasco de fundo redondo de único gargalo de 3 L equipado com um agitador magnético foi carregado com uma solução de 5Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-feniiamino)-N-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-3,4-diflúor-benzamida (69,9 g, 122 mmoles) em tetraidrofurano (1,5 L). Solução a 1 N de ácido hidroclórico aquoso (500 mL) foi adicionada e a
148 ΐ£γ mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada e extraída com acetato de etila (3 x 800 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado (500 mL) e salmoura (500 mL), e secado (MgSO4). O sólido de amarelo pálido bruto foi recristalizado de acetato de etila/hexano e secado a 70°C em forno a vácuo para render 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N((S)-2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-benzamida (35 g, 54%) como cristais amarelos claros: P.f. 153-154°C; [a] = +3,36° (c= 1,04, metanol); ’H RMN (d6-DMSO) δ 12,02 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,66 (t, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 3H); 19F RMN (d6-DMSO) δ -133,21 (s, 1F), -137,18 (s, 1F); EM (m/z): 534 (68), 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51). Anal. Calc./Encontrado para Ci6Hi3CI2F2IN2O4: C, 36,05/36,36; H, 2,46/2,38; N, 5,25/5,30; F, 7,13/7,15; Cl, 13,30/13,76; I, 23,80/23,83.
EXEMPLO 53
5-CLORO-/V-r(2(R),3-DIIDRÓXI-PROPÓXIl-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4IODO-FENILAMINO)-BENZAMIDA
Preparado de (F?)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil) hidroxilamina e ácido 5-cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzóico pelo procedimento descrito acima para N-[(R)-2,3-diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida: P.f. 142-143°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,91 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (cm, 1 H), 4,81 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1 H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, parcialmente sob HDO). EXEMPLO 54
5-CLORO-/V-r(2(SL3-DIIDRÓXI-PROPÓXn-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4IODO-FENILAMINO)-BENZAMIDA
Preparado de (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil) hidroxilamina e ácido 5-cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzóico pelo procedimento descrito acima para N-[(R)-2,3-diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida: P.f. 157 158°C; [a] = +5,29° (c= 1,02, metanol); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 7,58149
7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 4,58 (t. 1H, J = 5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1 H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, parcialmente sob HDO). Anal. Calc./Encontrado para Ci6H13CIF3IN2O4: C, 37,20/37,47; H, 2,54/2,57; N 5,42/5,32; F, 11,03/11,09; Cl, 6,86/6,87; I 24,56/24,80.
EXEMPLO 55
2-4-BROMO-2-FLÚOR-FENILAMINO)-N-((R)-2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXI)-3.4DIFLÚOR-BENZAMIDA
Preparado da maneira de /V-[2,3-Diidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (Exemplo 39) com a seguinte exceção: os orgânicos foram secados em sulfato de sódio e concentrados para render uma espuma branca. Esta foi aquecida para 100°C sob vácuo (0,5 mm) durante 1 hr para render um vidro: P.f. 52°C (encolhimento), 70°C (fundição); [a] = -4,4 °(c = 6,8, etanol); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 [cm, 1H]; 7,29 [dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H]; 7,16 [d, J = 8,5 Hz, 1H]; 6,98 [dd, J =
16.4, 9 Hz, 1H]; 6,73 [cm, 1H]; 3,94 [cm, 1H]; 3,83 [m, 2H]; 3,55 [m, 2H], Anal. Calc./Encontrado para Ci6Hi4BrF3BrN2O4: C, 44,16/43,77; H, 3,24/3,36; N, 6,44/6,09; F, 13,10/12,64; Br, 18,36/18,24.
Os compostos dos Exemplos 56-61 foram preparados pelo procedimento geral do Exemplo 1.
EXEMPLO 56
2-(-2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-3,4-DIFLÚOR-N-(2-VINILÓXI-ETÓXnBENZAMIDA
Rendimento: 55%; P.f. 141,5-143,0°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,51-7,42 (m, 2 H), 7,27 (ddd, J = 9,0, 8,8, 7,8 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J = 14,2, 6,6 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 4,06 (br s, 2 H), 3,98 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,87 (br s, 2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ 132.4, -141,4; EM (APCI+) = 495,1; EM (APCI-) = 493,0, Anal. Calc./encontrado para Ci7Hi4CIF2N2O3 com 0,08 mole ΟβΗ^ residual: C, 41,86/41,90; H, 3,04/2,91; N, 5,59/5,72.
150
Figure BRPI0112584B1_D0129
EXEMPLO 57
2-(2-CLORO-4-IQDO-FENILAMINO)-3.4.5-TRIFLÚOR-N-(2-VINILÓXIETÓXD-BENZAMIDA
Rendimento: 25%; P.f. 115-116°C; 1H-RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 11,96 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,73 (d, 1H; J = 1,7 Hz), 7,59 (m, 1 H), 7,44 (dd, 1H, J = 8,6, 1,7 Hz), 6,54 (m, 1 H), 6,47 (dd, 1H, J = 14,2, 6,6 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,02 (s, 2H), 3,96 (dd, 1H, J = 6,9,1,7 Hz), 3,83 (s, 2H); 19F-RMN (376 MHz; DMSO-d6) δ-137,08 (d, 1F, J = 20,2 Hz), -140,97 (s, 1F), -154,65 (s, 1F); EM (APCI+) 513,0 (M+1, 100); EM (APCI) 511,0 (M-1, 65), 424,9 (100); IR (KBr) 1647 (alongamento C = O), 1621, 1488 cm·1. Anal. Calc./encontrado para C17H13CIF3IN2O3: C, 39,83/40,04; H, 2,56/2,54; N, 5,46/5,32.
EXEMPLO 58
4-FLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(2-VINILÓXI-ETÓXI)BENZAMIDA
Rendimento: 44%; P.f. 103,5-104°C; ’Η-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 11,90 (s, 1 H), 9,62 (s, 1 H), 7,69 (dd, 1H, J = 10,5, 2,0 Hz), 7,60 (m, 1 H), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,27 (m, 1 H), 6,84 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 6,70 (m, 1 H), 6,52 (dd,1H, 1= 14,4, 6,8, Hz), 4,20 (dd, 1H, J = 14,4, 2,0 Hz), 4,09 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J = 6,8, 1,7 Hz), 3,90 (m, 2H); 19F-RMN (376 MHz; DMSOd6) δ -106,73 (s, 1F), -124,58 (s, 1F); EM (APCI+) 461,0 (M+1, 100); EM (APCI ) 459,0 (M-1, 100); IR (KBr) 1641 (alongamento C = O), 1602 cm'1, Anal. Calc./encontrado para Ct7Hi5F2IN2O3.· C, 44,37/44,42; H, 3,29/3,28; N, 6,09/5,89.
EXEMPLO 59
3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(2-VINILÓXI-ETÓXI)BENZAMIDA 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,57 (dd, 11,0, 1,7 Hz, 1 H), 7,41-7,32 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H), 6,66 (m, 1 M, 6,46 (dd, J = 14,2, 6,8 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J = 14,2, 1,5 Hz, 1 H), 4,00 (br s, 2 H), 3,97 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 1 H), 3,84 (br s, 2 H);19F RMN (376 MHz; DMSO-d6) δ -128,1 (s, 1 F), -133,1 (s, 1 F), -144,3 (d, 17,7 Hz, 1 F). Anal.
151
Calc./encontrado para C17HUF3IN2O3: C, 42,70/42,30; H, 2,95/2,92; N, 5,86/5,52.
EXEMPLO 60
5-CLORO-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(2-VINILÓXI-ETÓXn-BENZAMIDA
Rendimento: 34%; P.f. 119-120°C; ’H-RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 11,96 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,71 (m, 1 H), 6,48 (dd, 1H, J = 14,4, 6,8 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,98 (m, 3H), 3,84 (m, 2H);19F-RMN (376 MHz; DMSO-d6) δ-127,60 (s, 1F), -134,09 (d, 1F, J = 15,2 Hz), -140,45 (d, 1F, J = 17,7 Hz); EM (APCIj 511,0 (M-1, 100); IR (KBr) 1646 (alongamento C = O), 1608 cm'1. Anal. Calc./encontrado para C17H13CIF3IN2O3: C, 39,83/39,78; H, 2,56/2,57; N, 5,46/5,36.
EXEMPLO 61
5-ΒΡ0Μ0-3·4-ΡΙΡίύ0Ρ-2-(2-Ρίύ0Ρ-4-Ι0Ρ0-ΡΕΝΙίΑΜΙΝ01-Ν-(2VINILÓXI-ETÓXn-BENZAMIDA
Rendimento: 39%; P.f. 128-130°C; 1H-RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 11,95 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,69 (D, 1H, J = 6,4 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 10,7, 1,7 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (m, 1 H), 6,48 (dd, 1H, J = 14,4, 6,6 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,98 (m, 3H), 3,83 (s, 2R); 19F-RMN (376 MHz; DMSO-de) δ -126,37 (s, 1F), -127,54 (s, 1F), -140,31 (d, 1F, J = 17,7 Hz); EM (APCI+) 558,9 (100), 556,9 (M+1, 98); EM (APCIj 556,9 (31), 554,9 (M-1, 32), 468,9 (100); IR (KBr) 1644 (alongamento C = O), 1607, 1515, 1490 cm'1. Anal. Calc./encontrado para C7Hi3BrF3IN2O3: C, 36,65136,71; H, 2,35/2,23; N, 5,03/4,97.
Os compostos dos Exemplos 62-64 foram preparados pelo procedimento geral do Exemplo 12.
EXEMPLO 62
5-BROMO-2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-3,4-DIFLÚOR-A/-(2HIDRÓXI-1.1-DIMETIL-ETÓXD-BENZAMIDA
P.f. = 179-181°C; 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H, J = 6,8), 7,72 (s, 1 H), 7,43 (d, 1H, J = 8,5), 6,59 (m, 1 H), 4,55 (t, 1H, J = 6,4), 3,20 (d, 214, J = 5,9), 1,09 (s, 6H); EM (AP152
CI+) = 574,9/576,9. Anal. calc./Encontrado para Ci7Hi5BrCIF2IN2O3: C 35,48/35,56, H 2,63/2,53, N 4,87/4,71, F 6,6b/6,68.
EXEMPLO 63
3.4- DIFLÚOR-/V-(2-HIDRÓXI-1.1-DIMETIL-ETÓXI-2-(4-IODO-2-METILFENILAMINO1-BENZAMIDA
P.f. = 175-176°C; 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,41 (m, 1H, 7,32 (d, 1H, J = 8,3), 7,32 (q, 1H, J = 16,4,8,8), 6,38 (m, 1 H), 4,59 (bs, 1H), 3,15 (d, 2H, J = 4,9), 2,17 (s, 3H),
I, 08 (s, 6H); EM (APCI+) = 477,0. Anal. calc./Encontrado para C18H19F2IN2O3 (0,05 eq CH2CI2): C 45,12/44,73, H 4,01/3,96, N 5,83/5,54, F 7,91/7,71.
EXEMPLO 64
2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-3.4-DIFLÚOR-N-(2-HIDRÓXI-2-METILPROPÓXD-BENZAMIDA
Rendimento: 17%; P.f. 140-153°C; ’H-RMN (400 MHz; DMSOde) δ 11,94 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 7,76 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,42 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 3,63 (s, 2H), 1,12 (s, 6H); 19F-RMN (376 MHz; DMSO-d6) δ -132,53 (s, 1F), 141,45 (d, 1F); EM (APCI+) 496,9 (M+1, 100); EM (APCI') 495,0 (M-1, 48), 406,9 (100); IR (KBr) 1637 cm'1 (alongamento C = O). Anal. Calc./encontrado para Ci7Hi6CIF2IN2O3 com 0,03 mole de acetona residual: C, 41,18/41,57; H, 3,27/3,14; N, 5,62/5,31.
Os compostos dos Exemplos 65-76 foram preparados pelo procedimento geral do Exemplo 38.
EXEMPLO 65
3.4- DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(2-HIDRÓXI-1,1DIMETIL-ETÓXD-BENZAMIDA
P.f. = 182-183°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,54 (d, 1H, J = 11,0), 7,39 (m, 1 H), 7,31 (d, 1H, J = 8,1), 7,24 (dd, 1 H, J = 16,9, 9,5), 6,59-6,56 (m, 1 H), 4,58, (m, 1 H), 3,16 (d, 2H, J = 6,3), 1,08 (s, 6H); EM (APCI+) = 182-183°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
II, 25 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,54 (d, 1H, J = 11,0), 7,39 (m, 1 H), 7,31 (d,
153
Η, J = 8,1), 7,24 (dd, 1 Η, J = 16,9, 9,5), 6,59-6,56 (m, 1 Η), 4,58, (m, 1 Η), 3,16 (d, 2H, J = 6,3), 1,08 (s, 6H); EM (APCI+) = 481,0. Anal. Calc./encontrado para Ci7H16F3IN2O3 (+0,47 C4H8O2): C, 43,47/43,86; H, 3,82/3,40; N, 5,37/5,60.
EXEMPLO 66
5-CLORO-3,4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENIL-AMINO)-/V-2HIDRÓXI-1.1-DIMETIL-ETÓXD-BENZAMIDA
P.f. = 178-180°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,64 (d, 1H, J = 7,1), 7,56 (d, 1H, J = 11,0), 7,33 (d, 1H, J = 8,3), 6,69-6,65 (m, 1 H), 4,57 (t, 1H, J = 6,1), 3,19 (d, 2H, J = 6,6), 1,10 (s, 6H); EM (APCI+) = 514,9/516,9. Anal. Calc./Encontrado para
C17H15CIF3IN2O3: C, 39,67/39,99; H, 2,94/2,74; N, 5,44/5,31; F, 11,07/11,05. EXEMPLO 67
3.4- DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-2-HIDRÓXI-2-METILPROPÓXD-BENZAMIDA
P.f. 156,7-156,9°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (1H, s), 8,70 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 1,9Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 16,7 Hz, 9,4Hz), 6,62-6,67 (1H, m), 4,57 (1H, br s), 3,58 (2H, s), 1,09 (6H, s). Anal. Calc./Encontrado para Ci7Hi6F3IN2O3: C, 42,52/42,48; I3, 3,36/3,21; N, 5,83/5,67; F, 11,87/11,51; I, 26,43/26,38.
EXEMPLO 68
3.4- DIFLÚOR-N-(2-HIDRÓXI-3-METÓXI-PROPÓXO-2-(4-IODO-2METILFENILAMINOI-BENZAMIDA
P.f. 136,2-136,5°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (1H, s), 8,49 (1H, s). 7,50 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,34-7,41 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 16,6 Hz, 9,3 Hz), 6,45 (1H, dd, 7 8,4 Hz, 5,6 Hz), 4,97 (1H, s), 3,69-3,79 (3H, m), 3,25-3,31 (2H, m), 3,21 (3H, s), 2,21 (3H). Anal. Calc./Encontrado para C18Hi9F2IN2O4: C, 43,92/44,14; H, 3,89/3,88; N, 5,69/5,59; F, I,
25,78/25,89.
154
Figure BRPI0112584B1_D0130
EXEMPLO 69
5-BROMO-2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-3.4-DIFLÚOR-N-(2HIDRÓXI-3-METÓXI-PROPÓXD-BENZAMIDA
P.f. 139,5-140,1°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (1H, s), 8,83 (1H, s), 7,50-7,76 (2H, m), 7,47 (1H, dd, 7 8,6 Hz, 1,5 Hz), 6,65-6,69 (1H,m), 4,98 (1H, s), 3,70-3,90 (3H, m), 3,31 (2H, m), 3,22 (3H, s). Anal. Calc./Encontrado para Ci7Hi5BrCIF2IN2O4: 0,34,52/34,92; H, 2,56/2,54; N, 4,74/4,67; F, 6,42/6,48; I, 21,45/21,12.
EXEMPLO 70
3.4- DIFLÚOR-N-(1-HIROXIMETIL-CICLOPROPILMETÓXI)-2-(4-IODO-2METILAMINOI-BENZAMIDA
P.f. 165,4-165,6°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,31-7,36 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 16,5 Hz, 9,4 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 5,6 Hz), 4,55 (1H, br s), 3,67 (2H, s), 3,33 (2H, s), 2,17 (3H, s), 0,36 (4H, J = 4,9Hz). Anal. Calc./Encontrado para Ci9Hi9F2IN2O3: C, 46,74/46,87; H, 3,92/3,93; N, 5,74/5,99; F, 7,7817,64; 1,25,99/25,84.
EXEMPLO 71
5-BROMO-2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINQ)-3.4-DIFLÚOR-N-(1HIDRÓXI-METIL-CICLO-PROPIL-METÓXB-BENZAMIDA
P.f. 152,6-153,9°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,88 (11, s), 8,81 (11, s), 7,75 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 6,6Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,5Hz), 6,63-6,67 (1H, m), 4,53 (1H, br s), 3,73 (2H, s), 3,33 (2H, s), 0,36 (4H, J = 4,9Hz). Anal. Calc./Encontrado para Ci8HisBrCIF2IN2O3: C, 36,79/37,21; I, 2,57/2,57; N, 4,77/4,64; F, 6,47/6,58; I, 21,60/21,78.
EXEMPLO 72
3.4- DIFLÚOR-2-(4-IODO-2-METIL-FENILAMINO)-N-(3.3.3-TRIFLÚOR-2HIDRQXI-PROPÓXO-BENZAMIDA
P.f. 175,2-175,5°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (1H, s), 8,41 (1H, s), 7,47 (1 H), 7,40 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,12 (1H, dd, J = 16,6 Hz, 93 Hz), 6,54 (1H, br s), 6,44 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 5,3 Hz), 4,24 (1H,m), 3,83-3,98 (2H, m), 2,18 (3H, s). Anal. Calc./Encontrado para Ci7H14F5lN2O3:
155
ΓΗ )«» ·'* *··
C, 39,56/39,87; Η, 2,73/2,66; Ν, 5,43/5,30; F, 18,40/18,32; I, 24,58/24,63. EXEMPLO 73
5-BROMO-2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-3.4-DIFLÚOR-N-(3.3,3TRIFLÚOR-2-HIDRÓXI-PROPÓXh-BENZAMIDA
P.f. 186,9-187,3°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (1H;
S), 8,77 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 1,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,5 Hz), 6,66 (1H; dd, J = 8,5 Hz, 5,9 Hz), 6,55 (1H, br s), 4,31 (1H, m), 3,92-4,07 (2H, m). Anal. Calc./Encontrado para CieHwBrCIFsINíOs: C, 31,22/31,52; H, 1,64/1,60; N, 4,55/4,46; F, 15,43/15,39; I, 20,62/20,87.
EXEMPLO 74
3,4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-ÍTRANS-(2HIDROXIMETIL-CICLOPROPILMETÓXm-BENZAMIDA
P.f. 128,5-128,7°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (113;
s), 8,69 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 1,8 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 16,6 Hz, 9,3 Hz), 6,60-6,66 (1H, m), 4,43 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,54-3,65 (2H, m), 3,14-3,34 (2H, m), 0,85-0,89 (2H, m), 0,34-0,41 (2H, M). Anal. Calc./Encontrado para C18H16F3IN2O3: C, 43,92/44,23; H, 3,28/3,23; N, 5,69/5,54; F, 11,58/11,47; 1,25,78/25,58.
EXEMPLO 75
5-CLORO-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENIL-AMINO)-N-[TRANS-(2HIDROXMETIL-CICLOPROPIL-METÓXni-BENZAMIDA
P.f. 152,5-153,1°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (1H,
s), 8,65 (1H, s), 7,56 (1H, m), 7,52-7,53 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,66-6,72 (1H, m), 4,44-4,47 (1H, m), 3,54-3,62 (2H, m), 3,12-3,42 (2H, m), 0,81-0,89 (2H; m), 0,32 0,40 (2H, m). Anal. Calc./Encontrado para C18H15CIF3IN2O3: C, 41,05/41,00; H, 2,87/2,96; N, 5,31/5,13; F, 10,82/10,48; I, 24,09/24,33.
EXEMPLO 76
A/-(2,3-DIIDRÓXI-3-METIL-BUTÓXD-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODOFENILAMINOFBENZAMIDA
P.f. = 180-183°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1 H),
156
1^0
8,69 (bs, 1 Η), 7,56 (d, 1 Η, J = 10,7), 7,40 (m, 1 Η), 7,35 (d, 1H, J = 9,0), 7,20 (dd, 1 H; J = 16,6, 8,3), 6,65 (m, 1 H), 4,87 (bs, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,07 (d, 1H, J = 9,8),3,65 (t, 1H, J = 9,8), 3,44-3,41 (m, 1 H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 3H); EM (APCI+) = 511,1. Anal. calc./Encontrado para C18H18F3IN2O4 (+0,22 eq C4H2O2): C, 42,82/43,20; H, 3,76/3,61; N, 5,29/5,15.
EXEMPLO 77
2-(2-CLORQ-4-IODO-FENILAMINO)-3.4-DIFLÚOR-N-2-FENILAMINOETÓXD-BENZAMIDA
O composto de título foi preparado da maneira descrita no exemplo 1. Um sólido branco: P.f. 157,8°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,3 (s, 1 H), 7,70 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,6 Hz, 1,95 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,47 (m, 4H), 5,58 (br t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,19 (q, J = 5,6 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSOd6) δ- 139,77 (s, 1F), -143,39 (d, J = 20,2 Hz, 1F).
EXEMPLO 78
3,4-DIFLÚOR-2-(4-IODO-2-METIL-FENILAMINO)-N-2-METILAMINOETÓXn-BENZAMIDA
Etapa A: A uma solução de éster de terc-butila de ácido (2aminoóxi-etil)-metil-carbâmico (0,63 g, 3,31 mmoles) e diisopropiletilamina (0,6 mL, 3,44 mmoles) em dimetilformamida (10 mL) foi adicionado éster de pentafluorofenila de ácido 3,4-Diflúor-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzóico (1,66 g, 2,99 mmoles). A mistura de reação resultante foi agitada 5 h em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com éter (100 mL), lavado com água (2 x 25 mL) e salmoura (2x 25 mL), secado em sulfato de magnésio e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica. Elução com diclorometano rendeu éster de terc-butila de ácido [2-({1-[3,4-diflúor-2-(4-iodo-2metilfenilamino)-fenil]-metanoil)-aminoóxi)-etil]-metil-carbâmico (1,05 g, 62%) como uma espuma branca: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 e 11,80 (br s, 1 H), 8,49 (br s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,46 (dd, J = 7,8, 5,9 Hz, 1 H), 3,85 (br s, 2 H), 3,35 (br s, 2 H), 2,79 (brs, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,36 e 1,33 (s, 9 H); 19F RMN (376 MHz,
157
DMSO-de) δ -132,9, -143,3 (d, J = 17,7 Hz); EM (APCI+) = 562,1.
Etapa B: ácido trifluoroacético (3,0 mL, 39 mmoles) foi adicionado a uma solução a 0 °C de éster de terc-butila de ácido [2-({1-[3,4-diflúor-2(4-iodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanoil}-aminoóxi)-etil]-metil-carbâmico (0,75 g, 1,3 mmol) em diclorometano (12 mL). A solução resultante foi agitada 2,5 h a 0°C e diluída com éter (50 mL). Água (20 mL) foi adicionada e, com agitação vigorosa, o pH da camada aquosa foi ajustado para pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura heterogênea foi agitada 30 min e o precipitado foi removido através de filtração e lavado com águaetanol (2:1) e acetona. O sólido (471 mg) foi secado durante a noite a vácuo e também foi titulado com metanol quente e secado a 70°C sob pressão reduzida para render 3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metilaminoetóxi)-benzamida (272 mg) como um pó branco: P.f. 183-185 (dec); 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ 10,33 (s, 1 H), 7,69 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 6,95 (apx. q, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,40 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,87 (br t, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,82 (br s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-D6) δ -137,7 (d, J = 7,6 Hz), 143,3 (d, J = 20,2 Hz). Anal. Calc./Encontrado para Ci7Hi9F2IN3O2+0,07 C4H10O: C, 44,50/44,61; H, 4,01/3,97; N, 9,01/8,72.
EXEMPLO 79
3,4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(2-METILAMINOETÓXO-BENZAMIDA, SAL DE HIDROCLORETO
Etapa A: Uma solução de ácido 3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzóico (3,11 g, 7,91 mmoles) em tetraidrofurano (20 mL) foi esfriada com um banho a -40°C e tratada com N-metilmorfolina (0,87 mL, 7,9 mmoles). Cloreto difenilfosfínico (2,00 mL, 10,5 mmoles) foi adicionado a gotas mais de 5 min e a mistura de reação foi agitada durante 90 min durante cujo tempo a temperatura do banho gelado esquentou lentamente para 0°C. A mistura de reação foi esfriada novamente para -40°C e éster de tercbutila de ácido (2-aminoóxi-etil)-metil-carbâmico (2,00 g, 10,5 mmoles) foi adicionado como uma solução em tetraidrofurano (6 mL). Após um 10 min adicional, N-metilmorfolina (1,33 mL, 12,1 mmoles) foi adicionado. A tempe158
Ιγγ ratura do banho gelado foi deixada aquecer-se para temperatura ambiente mais de 4 h e a mistura de reação também foi armazenada durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila (40 mL) e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2x10 mL). Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, concentrados e purificados através de cromatografia em gel de sílica. Elução com 35% de acetato de etila-hexanos rende éster de terc-butila de ácido [2-({1-[3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-fenil]metanoil)-aminoóxi)-etil]-metil-carbâmico (3,28 g, 73% de rendimento) como uma espuma branca suja: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 e 11,75 (br s, 1 H total), 8,66 (br s, 1 H), 7,54 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,36 (br t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (br d, J = 8,8 Hz), 7,20 (m, 1 H), 6,64 (m, 1 H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,34 (br s, 2 H), 2,81 e 2,79 (br s, 3 H total), 1,34 e 1,32 (s, 9 H total); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ- 128,0 (d, J = 32,9 Hz), -133,0, -144,2 (d, J = 17,7 Hz); EM (APCI-) = 564,1.
Etapa B: éster de terc-butila de ácido [2-({l-[3,4-Diflúor-2-(2-fIúor4-iodo-fenilamino)-fenil]-metanoil)-aminoóxi)-etil]-metil-carbâmico (3,28 g, 5,80 mmoles) foi dissolvido em solução de cloreto de hidrogênio etérea (20 mL, 1,0 M em éter de dietila). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 48 h, durante cuja precipitação um sólido branco resultou. Hexanos (20 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada vigorosamente durante um adicional de 20 min. A mistura de reação foi filtrada, e o bolo de filtro foi rompido com um espátula. O sólido foi lavado com hexanos (50 mL) e éter (20 mL) e foi secado a vácuo para render um pó de cor bronze de fluxo livre (2,46 g, 85% de rendimento). Recristalização de acetonitrila rende agulhas incolores: P.f. 173-176°C; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 12,27 (s, 1 H), 8,76 (br s, 2 H), 8,64 (s,1 H), 7,55 (dd, J = 11,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 7,1, 6,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,23 (dt, J = 7,6, 9,2 Hz, 1 H), 6,64 (td, J = 8,8, 4,2 Hz, 1 H), 4,05 (t, 4,9 Hz, 2 H), 3,11 (br s, 2 H), 2,56 (t, J = 4,6 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,2 (t, J = 10,1 Hz), -132,5 (d, J = 20,2 Hz), -144,0 (d, 20,2 Hz). Cale. Anal./Encontrado para CieHwFsINsOzCI: C, 38,31/38,20; H, 3,21/3,10; N, 8,38/8,34; F, 11,36/11,21; Cl, 7,07/7,05.
159 • · · · ··· · ·
Figure BRPI0112584B1_D0131
EXEMPLO 80
3.4-DIFLÚOR-2-(4-IODO-2-METIL-FENILAMINO)-N-í2-(2.2.2-TRIFLÚORETILAMINOI-ETÓXII-BENZAMIDA; HIDROCLORETO
Etapa A: Dietilazodicarboxilato (3,60 mL, 22,9 mmoles) foi adicionado a gotas mais de 30 min a uma solução compreendida de 0-(2-(2,2,2triflúor-etilamino)-etil]-hidroxilamina (3,19 g, 22,3 mmol, preparado como em J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4300), trifenilfosfina (6,05 g, 23,1 mmoles), e /V-hidroxiftalimida (3,65 g, 22,4 mmoles). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 h, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 60 mL de clorofórmio momo. Ao esfriar, cristalização de 1,2-dicarboxilato de hidrazina de dietila resultou. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado e também diluído com éter. Um único cristal de óxido de trifenilfosfina foi adicionado, iniciando precipitação abundante. O precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo e cromatografado em gel de sílica. Elução com acetato de etila-hexanos (2:1) rende 2-(2-(2,2,2 triflúor-etilamino)-etóxi]-isoindol-1,3diona (4,05 g, 63% de rendimento) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,84-7,73 (m, 413), 4,30 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,26 (q, J = 9,5 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,33 (br s, 1 H); EM (APCI+) = 289,0.
Etapa B: Diclorometano (5 mL) foi adicionado a 2-(2-(2,2,2triflúor-etilamino)-etóxi]-isoindol-1,3-diona (0,46 g, 1,6 mmol) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Metilidrazina (0,086 mL, 1,62 mmol) foi adicionada e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Éter (20 mL) foi adicionado e o precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo. Dimetilformamida (5 mL) foi adicionada e a solução resultante foi tratada consecutivamente com éster de pentafluorofenila de ácido 3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzóico (0,847 g, 1,51 mmol) e diisopropiletilamina (0,60 mL, 3,4 mmoles). A mistura de reação resultante foi armazenada durante a noite, diluída com acetato de etila e lavada com água (4x) e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. Purificação através de cromatografia em gel de sílica (acetato de etila-hexanos, 1:1) rende 3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2160 (2,2,2-triflúor-etilamino)-etóxi]-benzamida (0,70 g, 83% de rendimento) como uma espuma cérea: ’H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 10,98 (br s, 1 H), 8,69 (br s, 1 H), 7,52 (br s, 2H), 7,39 (dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,55 (dd, J = 8,6 Hz, 6,4 Hz, 1 H), 3,27 (q, J = 10,0 Hz, 2H), 2,90 (br t, J = 4,9 Hz, 2H, 2,82 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, Acetona-d6) δ 73,1 (t, J = 10,0 Hz, 3F), -133,8 (s, 1F), -143,2 (s, 1F); EM (APCI+) = 530,0.
Etapa C: O sal de hidrocloreto foi preparado mediante tratamento de uma solução de 3,4-diflúor-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2(2,2,2-triflúor-etilamino)-etóxi]-benzamida (375 mg, 0,708 mmol) em éter (5 mL) com cloreto de hidrogênio etéreo (2 mL, 1,0 M em éter) e precipitação pela adição de hexanos (50 mL). O sólido resultante foi secado durante a noite a vácuo a 75°C para render um pó cor palha. 1H RMN (400 MHz, Acetona-de) δ 12,35 (br s, 1 H), 8,84 (br s, 1 H), 7,73 (br s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,4 Hz, 1,9 Hz, 1 H), 7,00 (q aparente, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 8,4 Hz, 6,40 Hz, 1 H), 4,43 (br s, 2H), 4,17 (br q, 2H), 3,59 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, Acetona-d6) δ -68,39 (s, 3F), -133,07 (s, 1F), -143,20 (s, 1F).Calc. anal ./Encontrado para Ci8H17F5IN3O2+0,86 HCI: C, 38,57/38,77; H, 3,21/3,04; N, 7,49/7,19; Cl, 5,44/5,66,
EXEMPLO 81
2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINQ)-4-FLÚQR-N-(2-HIDRÓXI-ETÓXI-NMETIU-BENZAMIDA
Uma solução de 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2hidróxi-etóxi)-benzamida (0,460 g, 1,02 mmol) em dimetilformamida (10 mL) foi consecutivamente tratada com carbonato de potássio (0,61 g, 4,4 mmoles) e iodometano (0,075 mL, 1,2 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada 1 h em temperatura ambiente, diluída com água em excesso e com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. Cromatografia em gel de sílica rende um sólido branco (200 mg). Purificação adicional por cromatografia em C-18 de gel de sílica de fase reversa (30% de acetonitrila de água) rende 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-flúor-N-(2-hidróxi-etóxi)-N-metilbenzamida (139 mg, 29% de rendimento) como uma espuma branca: 1H
Figure BRPI0112584B1_D0132
* · «·· ··* ·«· · * ·
RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 8,45 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,77 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 3,90 (t, J = 2 H), 3,85 (br m, OH), 3,58 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,38 (s, 3 H); 19F-RMN (376 MHz, Acetona-de) δ -109,8 (dd, J = 10,1,7,6 Hz); EM (APCI+) = 465,0. EXEMPLO 82
ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 2-({1-í3.4.5-TRIFLÚOR-2-(4-IODO-2-METILFENILAMINO)-FENIL1-METANOIL)-AMINOÓXI)-ACÉTICO
A uma solução de 0°C de 3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi-etóxi)-2-(4iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida (0,25 g, 0,536 mmol) em THF (10,72 mL) foi adicionada trietilamina (0,113 mL, 0,804 mmol). Após 5 min, cloreto de acetila (0,039 mL, 0,536 mmol) foi adicionada à solução fria que imediatamente produziu um precipitado. Após agitar por 50 min entre 0-5°C, a mistura de reação foi dividida entre água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de magnésio anidro. A mistura resultante foi filtrada e o bolo de filtro foi enxaguado completamente com acetato de etila. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter um óleo amarelo (0,1755 g). óleo bruto foi submetido à cromatografia usando um gradiente de hexanos e acetato de etila. Combinou-se as frações e removeu-se o solvente a vácuo para obter um sólido. O sólido foi recristalizado em uma mistura de hexanos/acetona para render 0,0221 g (8%) de um sólido; 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): δ 10,15 (br s, 1 H), 8,49 (br s, 1H, 7,88 (t, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 8,55, 5,8 Hz, 1 H), 4,53 (br s, 2H, 4,19 (br s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,81 (br s, 3H). 19F RMN (375 MHz, Acetona-de): δ -139,52 (brt, 1F), -146,62 (br q, 1F), -153,43 (br s, SE). Anal. Calc./Encontrado para C18H16F3IN2O4: C, 42,54/40,87; H, 3,17/2,98; N, 5,51/5,17.
EXEMPLO 83 í3,4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-FENIL1-(4-HIDRÓXIISOZAZOLIDIN-2-ID-METANONA
A uma solução de agitação de éster de pentafluorofenila de áci162 • ·· « · « · .· *« · ·· do 3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzóico (171 mg, 0,306 mmol) e cloreto de 4-hidroxitetraidroisoxazol-2-ínio (BIONET, 58 mg, 0,46 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi adicionada 4-metilmorfolina (0,1 mL, 0,91 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Acetato de etila (50 mL) foi adicionado, a mistura foi lavada com água (3 x 10 mL) e solução de salmoura saturada (10 mL). Os extratos foram secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. Cromatografia (10% metanol-diclorometano) rende um óleo de cor bronze que se solidificou em repouso. Recristalização de acetona-éter rendeu [3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4iodo-fenilamino)-fenil]-(4-hidróxi-isoxazolidin-2-il)-metanona (61 mg, 43% de rendimento) como um pó branco. P.f. 122-124°C;1H RMN. (400 MHz, Acetona-d6) δ 7,97 (br s, 1 H), 7,51-7,45 (m, 2 H), 7,38 (ddd, J = 8,6, 1,7, 1,2 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6,68 (td, J = 8,8, 5,2 Hz, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,71 (br d, J = 4,2 Hz, OH), 3,98 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1 H), 3,96-3,88 (m, 2 H), 3,75 (dd, J = 11,8, 0,9 Hz, 1 H); 19F-RMN (376 MHz, Acetona-d6) δ -30,5, -135,4, -144,4, Anal. Calc./Encontrado C16H12F3ÍN2O3: C, 41,40/41,52; H, 2,61/2,53; N, 6,03/6,05.
EXEMPLO 84
5-BROMO-/V-(2.3-DllDROXIPROPÓXn-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚORFENILAMINO-BENZAMIDA
Uma solução de 5-bromo-/V-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida (0,240 g, 0,429 mmol) e trietilamina (0,2 g, 1,98 mmol) em tetraidrofurano (16 mL) foi hidrogenada em níquel de Raney (0,12 g, pré enxaguado com tetraidrofurano) a 10 psig (0,703 kg/cm2.g) em temperatura ambiente durante um total de 7 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo rendido foi dividido entre acetato de etila e água. Os orgânicos foram lavados duas vezes com água, duas vezes com salmoura saturada, colhidos, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. Purificação de HPLC foi executada usando uma coluna (C18) de YMC 30 x 100 mm 5u em 0-100% de acetonitrila (3,0% n-propanol)/100-0% água (3,0% npropanol) a 30 mL/min. As frações desejadas foram colhidas, concentradas
163 e secadas durante a noite em um forno a vácuo a 50°C para render 5bromo-N-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-fenilamino)-benzamida como um sólido branco (0,054 g, 30%): P.f. = 143,5-144,5°C;1NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,95 (bs, 1 H), 8,74 (bs, 1 H), 7,68 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 9,8 Hz), 7,01-7,04 (m, 1 H), 6,94 (m, 2H), 4,81 (m, 1 H), 4,57 (m, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 3,69-3,71 (m, 2H), 3,3, (213, sob HDO); EM (APCI+) = 435,0/437,0.
EXEMPLO 85
A/-(2.3-DIIDRÓXI-PROPÓXI)-3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-FENILAMINO)BENZAMIDA
Uma solução de A/-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4iodo-fenilamino)-benzamida (0,260 g, 0,539 mmol) e trietilamina (2,0 ml, 14,3 mmoles) em tetraidrofurano (14 mL) foi hidrogenada em níquel de Raney (0,2 g úmido) a 50 psig (3,51 kg/cm2.g) em temperatura ambiente durante 20 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo rendido foi dividido entre acetato de etila e água. Os orgânicos foram lavados duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturado, duas vezes com água, colhidos, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. Purificação de HPLC foi executada usando uma coluna (C18) YMC 30 x 100mm 5u em 0-100% acetonitrila (3,0% npropanol)/100-0% água (3,0% n-propanol) a 30 mL/min. As frações desejadas foram colhidas e concentradas. O resíduo rendido foi extraído com acetato de etila/água. As camadas orgânicas foram lavadas com solução de NaCI saturado, colhidas e secadas a vácuo para render A/-(2,3-diidróxipropóxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-fenilamino)-benzamida como um sólido branco (0,061 g, 31%); P.f. = 113-115°C;1NMR (400 MHz; DMSO-dg) δ 11,90 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,10-7,19 (m, 2H), 7,02 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,84-6,93 (m, 2H), 4,82 (m, 1 H), 4,57-4,58 (m, 1 H), 3,86-3,88 (m, 1 H), 3,67-3,73 (m, 2H), 3,3 (2H, sob HDO); EM (APCI+) = 357,1; Anal. Calc./Encontrado para CigH15F3N2O4: C, 53,94/53,97, H, 4,24/4,37; N, 7,86/7,83.
164
Figure BRPI0112584B1_D0133
EXEMPLOS 86-97
Os Exemplos 86 a 97 foram preparados utilizando métodos sintéticos combinatórios, conforme abaixo descrito, pela combinação da respectiva alcoxiamina e éster de pentafluorofenila, preparados conforme acima descrito. Procedimento Geral:
Etapa A: Uma série de frascos de 2 dracmas (3,544 g) foi carregada com a diarilamina de éster de pentafluorofenila apropriada (0,12 mmol) como um sólido e diluída com 2 mL de /\/,A/-dimetilformamida. Usando um dispensador de volume, cada reação foi carregada com 0,2 gramas de resina de morfolina suportada por polímero (comercialmente disponível de Novabiochem ou preparado pelo método de Booth e Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842). As soluções foram preparadas do acetonídeos de hidroxilamina em /V,A/-dimetilformamida (0,8M; 1,6 mL) e dispensadas (0,1 mmol, 0,2 mL) no frasco de reação correspondente. As reações foram vedadas tampas revestidas com teflon e foram deixadas agitar em um agitador orbital durante 5 dias em temperatura ambiente. As 14 reações foram carregadas com 0,2 gramas de tris(2-aminoetil)amina suportada por polímero [Novabiochem; também ver: Booth, R J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842,], 0,1 grama de metilisocianato suportado por polímero [Novabiochem; também ver: Booth, R J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842,] e 1 mL de diclorometano. Os recipientes de reação foram vedados novamente e deixados umas 6 horas adicionais em temperatura ambiente. As reações foram filtradas por um filtro Specdisk 3A e enxaguadas com 6 mL de uma solução a 10% de metanol/diclorometano e concentradas por meio de um fluxo de nitrogênio.
Etapa B: As benzamidas de acetonídeos resultantes foram carregadas com 2 mL de metanol, 0,05 mL de água deionizada, cerca de 2 miligramas de ácido p-toluenossulfônico e 0,1 grama de resina de glicerol. As reações foram vedadas com tampas revestidas com teflon e deixadas agitar durante 17 horas. As reações foram filtradas por um filtro Specdisk 3A e lavadas com 6 mL de 50% metanol em diclorometano e concentradas por meio de um fluxo de nitrogênio. Purificação foi executada em todas as
165
Figure BRPI0112584B1_D0134
lsH amostras usando coluna de SQ1600 Combiflash eluindo com acetonitrila/água (0,05% ácido trifluoroacético). LC/EM foi executada usando coluna de C18 de CPI 120SE (4,6 x 50 pm) eluindo com acetonitrila/água (0,05% ácido trifluoroacético).
Exemplo NB Composto Fórmula Massa Exata Encontrada
86 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- N-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4- diflúor-benzamida C,6H14CIF2IN2O4 499 (APCI +)
87 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- N-(2,3-diidróxi-propóxi)-3,4,5- triflúor-benzamida C,6H13CIF3IN2O4 517 (APCI +)
88 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-N-(2,3-diidróxi- propóxi)-3,4-diflúor-benzamida C16H,3BrCIF2IN2O4 577/579 (APCI +)
89 N-(2,3-Diidróxi-propóxi)-3,4- diflúor-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida C,7H17F2IN2O4 479 (APCI+)
90 N-(2,3-Diidróxi-propóxi)-3,4,5- triflúor-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida c17h,6f3in2o4 495 (APCI)
91 5-Bromo-N-(2,3-diidróxi- propóxi)-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzamida θΐϊΗιθΒτΡ2IN2O4 557/559 (APCI +)
92 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- N-(3,4-diidróxi-butóxi)-3,4- difluorobenzamida C17H,6CIF2IN2O4 513 (APCI +)
93 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)N-(3,4- diidróxi-butóxi)-3,4,5triflúor-benzamida c,7h,5cif3in2o4 531 (APCI +)
94 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-N-(3,4-diidróxi- butóxi)-3,4-diflúor-benzamida C,7H15BrCIF2IN2O4 591/593 (APCI +)
95 N-(3,4-Diidróxi-butóxi)-3,4- diflúor-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida Cl8HigF2lN2O4 493 (APCI +)
166
Figure BRPI0112584B1_D0135
Exemplo Ns Composto Fórmula Massa Exata Encontrada
96 N-(3,4-Diidróxi-butóxi)-3,4,5- triflúor-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida C18H18F3IN2O4 511 (APCI +)
97 5-Bromo-N-(3,4-diidróxi- butóxi)-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzamida Ci8HieBrF2IN2O4 571/573 (APCI +)
EXEMPLOS 98-235
Os exemplos 98-235 foram preparados utilizando os métodos combinatórios sintéticos, conforme detalhado abaixo, pela combinação da respectiva alcoxiamina e éster de pentafluorofenila, preparados conforme descrito acima. Procedimento Geral: Frascos de dois dracmas (3,544 g) foram cada um carregados com 100-110 mg de morfolina suportada com polímero (3,55 mmol N/g) empregando um dispensador de resina de volume. [Resina de morfolinometila suportada por polímero está comercialmente disponível (Novabiochem) ou pode ser preparado pelo método de Booth e Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842]. Os frascos apropriados foram tratados consecutivamente com uma solução do material a 0,08 M da alcoxiamina em DMF (0,6 mL, 0,048 mmol) e uma solução do material a 0,12 M do éster de pentafluorofenila em DMF (0,48 mL, 0,0576 mmol, 1,2 eq). Os frascos foram vedados com tampas revestidas com Teflon e agitados em um agitador orbital em temperatura ambiente. Após 48 h, as misturas de reação foram tratadas com tris(2-aminoetil)amina suportada por polímero (100 mg, 4,28 mmol/g) [Novabiochem; também ver: Booth, R. J.; Hodges, J. C., J. Am. Chem. Soc, 1997, 119, 4842,] e diclorometano (1,0 mL). Os frascos foram novamente revestidos e agitados um adicional de 6 h. Os sólidos foram removidos através de filtração por meio de um filtro de Speckdisc 3A e lavados com solução a 10% de metanol-diclorometano (3 x 2mL). Os filtrados foram concentrados sob um fluxo de nitrogênio e purificados por HPLC usando coluna de SQ1600 Combiflash eluindo com acetonitrila/água (0,05% ácido trifluoroacético). LC/EM foi executada usando coluna de C18 de CPI 120SE (0,0046 x 0,050 mm) eluindo com acetonitrila/água (0,05% ácido trifluoroa167 • ··· · ·
Figure BRPI0112584B1_D0136
cético).
Exemplo Ns Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
98 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3- hidróxi-propóxi)-benzamida CwHisBrCiF2IN2O3 561/563 (M+1)
99 2-(2-Cloro-4-iodofenilamino)- 3,4-diflúor-N-(3-hidróxi- propóxi)-benzamida C,6H,4CIF2IN2O3 483 (M+1)
100 3,4,5-T riflúor-N-(3-hidróxi- propóxi)-2-(4-iodo-metil- fenilamino)-benzamida C17H16F3IN2O3 481 (M+1)
101 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4,5-triflúor-N-(3-hidróxi- propóxi)-benzamida CJ6HJ3CIF 2IN2O3 501 (M+1)
102 5-Bromo-3,4-diflúor-N-(3- hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-metil- fenilamino)-benzamida C,7Hi6BrF2lN2O3 541/543 (M+1)
103 3,4-D’rflúor-N-(3-hidróxi- propóxi)-2-(4-iodo-metil- fenilamino)-benzamida C,7H,7F3IN2O3 463 (M+1)
104 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-butóxi)- benzamida c,7h16cif2in2o3 496,9 (M+1)
105 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi- butóxi)-benzamida C,7H,5CIF3IN2O3 514,9 (M+1)
106 3,4,5-T riflúor-N-(2-hidróxi- butóxi)-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida Ci8Hi8F3IN2O3 494,9 (M+1)
107 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-butóxi)-benzamida Ci7Hi5BrCIF2lN2O3 574,8/576,8 (M+1)
108 5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-butóxi)-2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzamida Ci8Hi8BrF2IN2O3 554,9/556,9 (M+1)
168
Figure BRPI0112584B1_D0137
Exemplo N® Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
109 3,4-Diflúor-N-(2-hidróxi-butóxi)- 2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)- benzamida C13H19F2IN2O3 476,9 (M+1)
110 5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-butóxi)-benzamida c17h15ci2f2in2o3 530,8 (M+1)
111 5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi- butóxi)-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida Ci8H)eCIF2IN2O3 510,9 (M+1)
112 3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-N-(2-hidróxi- butóxi)-benzamida Ci7HieF3IN2O3 481,1 (M+1)
113 5-Bromo-3,4-diílúor-2-(2-flúor- 4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi- butóxi)-benzamid Ci7Hi5BrF3IN2O3 559,0/561,0 (M+1)
114 5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi- butóxi)-benzamida CvH.sCIFaINíOa 551,1 (M+1)
115 4,5-Drflúor-2-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-N-(2-hidróxi- butóxi)-benzamida C17H16F3IN2O3 481,1 (M+1)
116 5-Cloro-2-(2,4-ditlúor- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-butóxi)-benzamida C,7H,5CIF4N2O3 407,4 (M+1)
117 2-(2,4-Diflúor-fenilamino)-3,4- diflúor-N-(2-hidróxi-butóxi)- benzamida c,7h16f4n2o3 373,5 (M+1)
118 2-(4-Bromo-2-flúpr-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-butóxi)- benzamida CnHieBrF 3N2O3 433,3/435,3 (M+1)
119 5-Cloro-3,4-diflúor-N-(24iidróxi- 1-metil-etóxi)-2-4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida C17H16CIF2IN2O3 496,9 (M+1)
120 2-(Cloro-4-iodo4enilamino)-3,4diflúor-N-(2-hidróxi-1 -metiletóxi)-benzamida c,6h,4cif2in2o3 482,9 (M+1)
169 tó,
Exemplo N® Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
121 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)3,4,5-trif lúor-N-(2-hidróxi-1 metil-etóxi)-benzamida C16H13CIF3IN2O3 500,9 (M+1)
122 3,4,5-T rif lúor-N-(2-hidróxi-1 - metil-etóxi)-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida C17H16F3IN2O3 480,9 (M+1)
123 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-3,4-diflúor-N-(2hidróxi-1 -metil-etóxi)- benzamida Ci6Hi3BrCIF2IN2O3 560,8/562,8 (M+1)
124 5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-1-metil-etóxi)-2-(4-iodo- 2-metil-fenilamino)-benzamida C17Hl6BrF2IN2O3 540,8/542,8 (M+1)
125 2-(4-Cloro-2-flúor-fenilamino)3,4-dif lúor-N-(2-hidróxi-1 -metiletóxi)-benzamida C,eH,4CIF3N2O3 375,0 (M+1)
126 3,4-Diflúor-N-(2-hidróxi-1-metil- etóxi)-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida C17H17F2IN2O3 462,9 (M+1)
127 5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-3,4-diflúor-N-(2hidróxi-1 -metil-etóxi)benzamida Ci6Hi3CI2F2IN2O3 516,8 (M+1)
128 3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-N-(2-hidróxi-1 metil-etóxi)-benzamida C16H14F3IN2O3 466,9 (M+1)
129 5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi1 -metil-etóxi)-benzamida C16Hi3BrF3IN2O3 545,0/547,0 (M+1)
130 5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-1- metil-etóxi)-benzamida C,6H,3CIF3IN2O3 500,9 (M+1)
131 4,5-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-N-(2-hidróxi-1 metil-etóxi)-benzamida C,6H,4F3IN2O3 466,9 (M+1)
• ··
170
Exemplo Ν? Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
132 5-Cloro-2-(2,4-diflúor- fenilamino)-3,4-drflúor-N-(2- hidróxi-1-metil-etóxi)- benzamida ΟιβΗ 13CIF4N2O3 393,4 (M+1)
133 2-(2,4-Diflúor-fenilamino)-3,4diflúor-N-(2-hidróxi-1 -metiletóxi)-benzamida C16H14F4N2O3 359,4 (M+1)
134 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(2-metóxi-etóxi)- benzamida C16H14CIF2lN2O3 482,9 (M+1)
135 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4,5-triflúor-N-(2-metóxi-etóxi)- benzamida C16H,3CIF3IN2O3 500,9 (M+1)
136 3,4-Diflúor-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-N-(2-metóxi-etóxi)- benzamida C,7H17F2IN2O3 462,9 (M+1)
137 5-Bromo-3,4-diflúor-2-(4-iodo- 2-metil-fenil)-N-(2-metóxi- etóxi)-benzamida Ci7Hi6BrF2lN2O3 540,8/542,8 (M+1)
138 3,4,5-Triflúor-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-N-(2-metóxi-etóxi)- benzamida C17H16F3IN2O3 480,9 (M+1)
139 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2- metóxi-etóxi)-benzamida Ci6H13BrCIF2IN2O3 560,8/562,8 (M+1)
140 5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2- metóxi-etóxi)-benzamida C,6H13CI2F2IN2O3 516,8 (M+1)
141 5-Cloro-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2- metil-fenilamina)-N-(2-metóxi- etóxi)-benzamida C,7H16CIF2lN2O3 496,9 (M+1)
142 5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-N-(2-metóxi- etóxi)-benzamida CieHi3CIF3lN2O3 501,1 (M+1)
171
Figure BRPI0112584B1_D0138
Figure BRPI0112584B1_D0139
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ISO
Exemplo N® Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
143 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4-diflúOi-N-(2-hidróxi-3-mor- folin-4-il-propóxi)-benzamida C20H21CIF2IN3O4 568,0 (M+1)
144 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi)- benzamida 2IN3O4 645,9/647,9 (M+1)
145 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi-3- morfolin-4-il-propóxi)- benzamida C20H20CIF3IN3O4 585,9 (M+1)
146 3,4,5-T rif lúor-N-(2-hidróxi-3- morfolin-4-il-propóxi)-2-(4-iodo- 2-metil-fenilamino)-benzamida C21H23F3IN3O4 566,0 (M+1)
147 5-Bromo-3,4-difIúor-N-(2- hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi)- 2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)- benzamida C2iH23BrF2IN3O4 625,9/627,9 (M+1)
148 3,4-Diflúor-N-(2-hidróxi-3- morfolin-4-il-propóxi)-2-(4-iodo- 2-metil-fenilamino)-benzamida C21H24F2IN3O4 548,0 (M+1)
149 5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-3-morfolín-4-íl-propóxi)- benzamida C20H20CI2F21N3O4 601,9 (M+1)
150 5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi- 3-morfolin-4-il-propóxí)-2-(4- iodo-2-metil-fenilamino)- benzamida C21H23CIF2IN3O4 582,0 (M+1)
151 3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fe- nilamino)-N-(2-hidróxi-3-morfo- lin-4-il-propóxi)-benzamida C20H21F3IN3O4 551,9 (M+1)
152 5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4- iodo-4-iodo-fenilamino)-N-(2- hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi)- benzamida C20H 20CIF31N 3O4 585,8 (M+1)
172
131 < ν ·«· · · .« · « · » · j « · -· · * ·
Ι· «. · · r « · · · • »·· ··* » · ·
Exemplo Ns Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
153 4,5-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fe- nilamino)-N-(2-hidróxi-3-morfo- lin-4-il-propóxi)-benzamida C20H21F3N3O4 551,9 (M+1)
154 5-Cloro-2-(2,4-diflúor-fenil- amino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi- 3-morfolin-4-il-propóxi)- benzamida C20H20CIF4N3O4 478,4 (M+1)
155 2-(4-Cloro-2-flúor-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3- morfolin-4-il-propóxi)- benzamida C20H21 Cl F3N3O4 460,0 (M+1)
156 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(2-hidróxi- propóxi)-benzamida C,eH14CIF2IN2O3 482,9 (M+1)
157 3,4,5-T rif lúor-N-(2-hidróxipropóxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida C17H16F31N2O3 480,9 (M+1)
158 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-propóxi)-benzamida Ci6Hi3BrCIF2IN2O3 560,8/562,8 (M+1)
159 5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-propóxi)-2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzamida C17Hl6BrF2IN2O3 540,8/542,8 (M+1)
160 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi- propóxi)-benzamida Ci6Hi3CIF3IN2O3 500,8 (M+1)
161 5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenil)- 3,4-diflúor-N-(2-hidróxi- propóxi)-benzamida C16H13CI2F2IN2O3 516,8 (M+1)
162 3,4-Diflúor-N-(2-hidróxi- propóxi)-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida Ci7Hi7F2ÍN2O3 462,9 (M+1)
163 5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi- propóxi)-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida CnH.eCIFzINzOs 496,9 (M+1)
173
15»
Exemplo Ν8 Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
164 5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi- propóxi)-benzamida C,6H13CIF3lN2O3 500,8 (M+1)
166 5-Cloro-2-(2,4-diflúor-fenil- amino)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi- propóxi)-benzamida C16H13CIF4N2O3 393,1 (M+1)
167 2-(2,4-Diflúor-fenilamino)-3,4- diflúor-N-(2-hidróxi-propóxi)- benzamida CWH14F4N2O3 359,4 (M+1)
168 2-(4-Cloro-2-flúor-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(2-hidróxi- propóxi)-benzamida C16H14CIF3N2O3 375,1 (M+1)
169 4,5-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-N-(2-hidróxi- propóxi)-benzamida C,6H,4F3IN2O3 466,9 (M+1)
170 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi-2- metil-propóxi)benzamida Ci7H15CIF3IN2O3 514,9 (M+1)
171 3,4,5-Triflúor-N-(2-hidróxi-2- metil-propóxi)-2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzamida C18H18F3IN2O3 494,9 (M+1)
172 5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2-hidró- xi-2-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzamida Ci8Hi8BrF2IN2O3 554,9/556,9 (M+1)
173 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-2-metil-propóxi)- benzamida Cvl-hsBrCIFzINzOa 574,8/576,8 (M+1)
174 3,4-Diflúor-N-(2-hidróxi-2-metil- propóxi)-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida C18H19F2IN2O3 477,0 (M+1)
175 5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-2-metil-propóxi)- benzamida C17H15CI2F2IN2O3 530,9 (M+1)
174
133
Exemplo Ns Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
176 5-Cloro-3,4-diflúor-N-2-hidróxi- 2-metil-propóxi)-2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzamida C18HWCIF2IN2O3 510,9 (M+1)
177 3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-N-(2-hidróxi-2- metíl-propóxi)-benzamida C17H16F3IN2O3 481,1 (M+1)
178 5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor- 4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi- 2-metil-propóxi)-benzamida Ci7Hi5BrF3IN2O3 559,0/561,0 (M+1)
179 5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi-2- metil-propóxi)-benzamida C17H15CIF 4N2O3 407,4 (M+1)
180 5-Cloro-2-(2,4-diflúor- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-2-metil-propóxi)- benzamida C17H,5CIF4N2O3 407,4 (M+1)
181 2-(2,3-Diflúor-fenilamino)-3,4- diflúor-N-(2-hidróxi-2-metil- propóxi)-benzamida C17H16F4N2O3 373,5 (M+1)
182 2-(4-Bromo-2-flúor-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-2-metil- propóxi)-benzamida CiyHieBrFsNaOg 433,3/435,3 (M+1)
183 Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4- diflúor-N-(2-hidróxi-3-fenóxi- propóxi)-benzamida C22H,8CIF2IN2O4 575,0 (M+1)
184 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4,5-triflúor-N-(2-hidróxi-3- fenóxi-propóxi)-benzamida C22H17CIF3IN2O4 592,9 (M+1)
185 3,4,5-T rif lúor-N-(2-hidróxi-3fenóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2metil-fenilamino)-benzamida C23H20F3IN2O4 573,0 (M+1)
186 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-3,4-diflúor-N-(2h idróxi-3-fenóxi-propóxi)benzamida C22H)7BrCIF2lNO4 652,8/654,8 (M+1)
175
Exemplo Ns Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
187 5-Bromo-3,4-diflúor-N-(2- hidróxi-3-fenóxi-propóxi)-2-(4- iodo-2-metil-fenilamino)- benzamida θ23^20θΓ^2ΐΝ2θ4 632,9/634,9 (M+1)
188 3,4-Diflúor-N-(2-hidróxi-3- fenóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzamida C23H21F2IN2O4 555,0 (M+1)
189 5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N(2- hidróxi-3-fenóxi-propóxi)- benzamida C22H17CI2F N2O4 608,9 (M+1)
190 5-Cloro-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi- 3-fenóxi-propóxi)-2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzamida C23H2oCIF2IN204 588,9 (M+1)
191 3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-N-(2-hidróxi-3fenóxi- propóxi)-benzamida C22H18F3IN2O4 558,9 (M+1)
192 5-Cloro-33.4-diflúor-2-(2-flúor- 4iodo-fenilamino)-N-(2-hidróxi- 3-fenóxi-propóxi)-benzamida C22H,7CIF3IN2O4 592,8 (M+1)
193 4,5-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo- fenilaxnino)-N-(2-hidróxi-3- fenóxi-propóxi)-benzamida C22H18F3IN2O4 558,9 (M+1)
194 5-Cloro-2-(2,4-diflúor-fenilami- no)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3- fenóxi-propóxi)-benzamida C22 H,7CIF4N2O4 485,4 (M+1)
195 2-(2,4-Diflúor-fenilamino)-3,4- diflúor-N-(2-hidróxi-3-fenóxi- propóxi)-benzamida C22 H17 F4 N2 O4 451,5 (M+1)
196 2-(4-Cloro-2-tlúor-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3- fenóxi-propóxi)-benzamida C22 H17 Cl F3 N2O4 467,0 (M+1)
197 3,4-Diflúor-N-(3-hidróxi-2,2- dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzamida C19H21F2IN2O3 491,0 (M+1)
176 ie>ò
Exemplo NB Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
198 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4,5-triflúor-N-(3-hidróxi-2,2- dimetil-propóxi)-benzamida C18H17CIF3IN2O3 528,9 (M+1)
199 3,4,5-Triflúor-N-(3-hidróxi-2,2- dimetil-propóxi)-2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzamida C19H20F3IN2O3 508,9 (M+1)
200 5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propóxi)- benzamida C ,9H17CI2F2I 544,9 (M+1)
201 5-Cloro-3,4-diflúor-N-(3-hidróxi2,2-dimetil-propóxi)-2-(4-iodo2-metil-fenilamino)benzamida - G19H20GIF2IN2O3 524,9 (M+1)
202 3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-N-(3-hidróxi-2,2- dimetil-propóxi)-benzamida C,8H,7F3IN2O3 495,1 (M+1)
203 5-Cloro-2-(2,4-diflúor- fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3- hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)- benzamida c,8h17ci f4 n2 o3 421,4 (M+1)
204 3,4-Diflúor-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-N-[2-(2-metóxi- etóxi)-etóxi]-benzamida θίί)Η21 F2IN2O4 507 (M+1)
205 3,4,5-Tritlúor-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-N-[2-(2-metóxi- etóxi)-etóxi]-benzamida Ci9H2oF3IN204 525 (M+1)
206 5-Bromo-3,4-diflúor-2-(4-iodo- 2-metil-fenilamino)-N-[2-(2- metóxi-etóxi)-etóxi]-benzamida CwHgoBrFgl^O, 585/587 (M+1)
207 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(2-(2-metóxi- etóxi)-etóxi]-benzamida c,8h,8cif2in2o4 527 (M+1)
208 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4,5-triflúor-N-[2-(2-metóxi- etóxi)-etóxi]-benzamida c18h17cif3in2o4 545 (M+1)
177 le>6
Exemplo N« Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
209 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-3,4-diflúor-N-[2-(2- metóxi-etóxi)-etóxi]-benzamida C18H,7BrCIF2IN2O4 605/607 (M+1)
210 3,4,5-Triflúor-2-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-N-(3,3,3-triflúor-2- hidróxi-propóxi)-benzamida C16H10F7IN2O3 539,1 (M+1)
211 5-Cloro-2-(2,4-diflúor-fenilami- no)-3,4-diflúor-N-(3,3,3-trtflúor- 2-hidróxi-propóxi)-benzamida θιβ H10 Cl F7 N2 O3 447,4 (M+1)
212 2-(2,4-Diflúor-fenilamino)-3,4- diflúor-N-(3,3,3-triflúor-2- hidróxi-propóxi)-benzamida Cl6 H,7 F7 N2 O3 413,4 (M+1)
213 2-(4Cloro-2-flúor-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(3,3,3-triflúor-2- hidróxi-propóxi)-benzamida Cie H11 Cl Fe N2 O3 429,0 (M+1)
214 5-Cloro-2-(2,4-diflúor-fenilami- no)-3,4-diflúor-N-(2-hÍdroxime- tilciclo-propilmetóxi)-benzamida C18 H10 Cl F4 N2 O3 419,4 (M+1)
215 2-(2,4-Diflúor-fenilamino)-3,4- diflúor-N-(2-hidroximetilciclo- propilmetóxi-benzamida C)8 H)6 F4 N2 O3 385,4 (M+1)
216 2-(4-Cloro-2-flúor-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(2-hidroximetil- ciclopropilmetóxi)benzamida C18 H16 Cl F3 N2 O3 401,0 (M+1)
217 4,5-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-N-(2-hidroximetil- ciclo-propilmetóxi)-benzamida C18H16F3IN2O3 492,9 (M+1)
218 3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropil-metóxi)benzamida CieHieF3lN2O3 493,5 (M+1)
219 3,4,5-T riflúor-2-(2-f lúor-4-iodo- fenilamino)-N-(1-hidroximetil- ciclo-propilmetóxi)-benzamida Ci8HisF4lN2O3 511,1 (M+1)
220 5-Bromo-3,4-diflúor-2-(2-flúor- 4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi- metilciclopropilmetóxijbenza- mida C,8Hi5BrF3lN2O3 571,0/573,0 (M+1)
178
107
Exemplo N® Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
221 4,5-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-N-(1- hidroximetilciclopropilmetó- xi)benzamida C18H,6F3IN2O3 493,1 (M+1)
222 2-(2,4-Diflúor-fenilamino)-3,4dif lúor-N-( 1 -hidroximetilciclopropilmetóxi)benzamida ClB H16 F4 N2O3 385,4 (M+1)
223 2-(4-Bromo-2-flúor-fenilamino)3,4-diflúor-N-(1 -hidroximetilciclopropilmetóxi)benzamida θιβ Br F3 N2 O3 445,3/447,3 (M+1)
224 2-(4-Cloro-2-flúor-fenilamino)3,4-dif lúor-N-(1 -hidroximetilciclopropilmetóxi)benzamida C18 Hie Cl F3 N2 O3 401,4 (M+1)
225 5-Cloro-2-(2,4-Dflúorfenilamino)-3,4-diflúor-N-(1 hidroximetil- ciclopropilmetóxi)benzamida C,8 H,s CIF4N2O3 419,1 (M+1)
226 2-(2,4 Diflúor-fenilamino)-3,4diflúor-N-(2-hidróxi-3-metóxipropóxi) benzamida C17 H,6 F4 N2 O4 389,4 (ivl+l)
227 5-Cloro-2-(2,4-diflúor-fenilami- no)-3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3- metóxi-propóxi)-benzamida C17H15 CIF4N2C>4 423,4- (M+1)
228 2-(4Bromo-2-flúor-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3- metóxi-propóxi)-benzamida C17 H16 Bi* F3 N2O4 449,3/451,3 (M+1)
229 2-(4Cloro-2-flúor-fenilamino)- 3,4-diflúor-N-(2-hidróxi-3- metóxi-propóxi)-benzamida C17 Hi6 Cl F3 N2O4 405,4 (M+1)
230 3,4,5-T rif lúor-2-(4iodo-2-metil- fenilamino)-N-(2-fenilamino- etóxi)-benzamida C22H,9F3IN3O2 542,0 (M+1)
231 5-Bromo-3,4-diflúor-2-(4-iodo-2 metil-fenilamino)-N-(2- fenilamino-etóxi)-benzamida C22H igBrF2lN3O2 574,0/576,0 (M+1)
179
Figure BRPI0112584B1_D0140
Exemplo N9 Composto Fórmula Massa Exata Encontrada (APCI+)
232 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4-diflúor-N(2-fenilamino- etóxi)-Benzamida C21H,7CIF2lN3O2 544,0 (M+1)
233 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)- 3,4,5-triflúor-N-(2-fenilamino- etóxi)-benzamida C21H16CIF3IN3O2 562,0 (M+1)
234 3,4-Diflúor-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-N-(2-fenilamino- etóxi)-benzamida C22H20F2IN3O2 524,0 (M+1)
235 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-3,4-diflúor-N-(2fenilamino etóxi)-benzamida C2iHi6BrCIF2IN3O2 622,0/624,0 (M+1)
EXEMPLO 236
3.4-DIFUJOR-2-(2-FUJOR-4-IODO-FENILAMINO)N-((S)-3-HIDRÓXl-2METILAMINO-PROPÓXD-BENZAMIDA
Etapa A: N-Boc-O-Benzil-L-Serina (8,86 g, 30,0 mmoles) foi dis5 solvido em tetraidrofurano (94 mL) e a solução resultante foi esfriada com um banho gelado a 0°C. Iodeto de metila (15,0 mL, 241 mmoles) foi adicionado em uma parte. Após 5 min, hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral, 3,6 g, 90 mmoles) foi adicionado em três partes durante 10 min. A mistura de reação resultante foi agitada sob nitrogênio durante 76 h en10 quanto a temperatura de banho gelado foi mantida a 0°C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 mL) gelado (0-5°C) e água (1,5 mL) foi adicionada a gotas mais de 10 min. O tempo do banho gelado foi deixado lentamente aquecer-se durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em um óleo viscoso em um evaporador rotativo sem aquecer. O resíduo foi dividido entre éter (100 mL) e água (300 mL). A camada etérea também foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (150 mL). As partes aquosas combinadas foram acidificadas para pH 3 usando ácido cítrico aquoso (2 M) e extraídas com acetato de etila (3 x 150 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 150 mL) e 5% de
180 . ι tiossulfato de sódio aquoso (150 mL), secados em sulfato de magnésio e concentrados em um evaporador rotativo (sem aquecer) para render ácido (S)-3-Benzilóxi-2-(terc-butoxicarbonil-metil-ansino) propiônico como óleo viscoso, incolor (8,98 g).
Etapa B: O ácido preparado na Etapa A (8,95 g, 28,9 mmoles) foi dissolvido em metanol (50 mL) e diclorometano (50 mL). A solução resultante foi esfriada para 0°C. Trimetilsilildiazometano (2,0 M em hexano, 26 mL) foi adicionado a gotas mais de 1 h e a mistura de reação resultante foi agitada uma hora adicional a 0°C. Uma parte adicional de trimetilsilildiazometano (2,0 M em hexano, 3 mL) foi adicionada e a reação foi agitada um 30 min adicionais a 0°C. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, enquanto tomando cuidado para não aquecer a solução acima de 20°C. O líquido residual foi dissolvido em tetraidrofurano-metanol (3:1, 200 mL) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Uma solução de boroidreto de lítio (2,0 M em tetraidrofurano, 20 mL) foi adicionada a gotas mais de 30 min. A mistura de reação foi agitada e 1 h adicional a 0°C e 1 h em temperatura ambiente. Uma parte adicional de solução de boroidreto de lítio (20 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Água (30 mL) foi cuidadosamente adicionada com agitação vigorosa. Após evolução de gás tinha baixado, 50% de hidróxido de sódio aquoso (1 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 20 min. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para cerca de 1/4 volume e foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água (50 mL), cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) e salmoura saturada (50 mL). Os extratos foram secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. Cromatografia do óleo residual (40% acetato de etila em hexanos) em gel de sílica forneceu o produto éster de terc-butila de ácido ((R)-1-Benziloximetil-2-hidróxi-etil)-metil-carbâmico (6,02 g, 68% de serina de N-Boc-O-Benzil) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,397,28 (m, 5 H), 4,55 (ABquarteto, 7 = 8,0 Hz, Δν = 16,4 Hz, 2 H), 4,13 (br s, 1 H), 3,85-3,55 (cm, 4 H), 2,86 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H); [a]D = +77 (metanol, c = 1 mg/mL); EM (APCI+) 296,2 (M+1, 10%), 222,1 (M+1-C4H10O, 60%), 196,1 (M+1-C5H8O2, 100%).
181
J-C£>
Etapas C, D: de acordo com o procedimento da Preparação 74, éster de terc-butila de ácido ((R)-1-Benziloximetil-2-hidróxi-etil)-metil-carbâmico pode ser convertido em éster de terc-butila de ácido ((S)-2-Aminoóxi-1benziloximetil-etil)-metil-carbâmico.
Etapa E: éster de terc-butila de ácido [(S)-1-Benziloximetil-2-({1[3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-fenil]-metanoil)-aminoóxi)-etil]-metilcarbâmico pode ser preparado de éster de terc-butila de ácido ((S)-2Aminoóxi-1-benziloximetil-etil)-metil-carbâmico e ácido 3,4-Diflúor-2-(2-flúor4-iodo-fenilamino)-benzóico pelo procedimento do Exemplo 80, Etapa A.
Etapa F: Tratamento do produto da Etapa E com iodotrimetilsilano seguido por um processamento com ácido hidroclórico aquoso fornecerá
3.4- Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-((S)-3-hidróxi-2-metilaminopropóxi)-benzamida que pode ser isolado como um sal farmaceuticamente aceitável.
EXEMPLO 237
3.4- DIFLÚOR-2-f2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N- f(R) -3-HIDRÓXI-2METILAMINO-PROPÓXB-BENZAMIDA
Etapa A: Tratamento de éster de terc-butila de ácido ((R)-1-benziloximetil-2-hidróxi-etil)-metil-carbâmico com cloreto de terc-butildimetilsilila e imidazol em dimetilformamida renderá éster de terc-butila ácido [(S)-1Benziloximetil-2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-metil-carbâmico.
Etapa B: Exposição do composto preparado na Etapa A para uma atmosfera pressurizada de hidrogênio na presença de paládio ativado em carvão fornecerá éster de terc-butila ácido [(S)-2-(terc-Butil-dimetilsilanilóxi)-1-hidroximetil-etil]-metil-carbâmico.
Etapas C, D: O composto da etapa B pode ser convertido em éster de terc-butila de ácido [(S)-1-Aminooximetil-2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-metil-carbâmico pelo procedimento geral da Preparação 74.
Etapa E: éster de terc-butila de ácido [(S)-2-(terc-Butil-dimetilsilanilóxi)-1-({1-[3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)fenil]metanoil}-aminooximetil)-etil]-metil-carbâmico que pode ser preparado pelo procedimento do Exemplo 80, Etapa A.
182 t ί ·ί ζ * ·
2ol
Etapa F: Tratamento do produto da Etapa E com iodotrimetilsilano seguido por um processamento com fluoreto de tetrabutilamônio fornecerá 3,4-Diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-((R)-3-hidróxi-2-metilamino-propóxi)-benzamida que pode ser isolado como um sal farmaceuticamente aceitável.
EXEMPLO 238 (S) E (R)-5-CLORO-3,4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IODO-FENILAMINO)-N-(3-HIDRÓXI-2-METILAMINO-PROPÓXi)-BENZAMIDA (S) e (R)-5-Cloro-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-N-(3 hi10 dróxi-2-metilamino-propóxi)-benzamida pode ser preparada de ácido 5-cloroφ 3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzóico por analogia aos exemplos
236 e 237 respectivamente.
EXEMPLO 239 (S) E (R)-5-CLORO-2-(2-CLORO-4-IODO-FENILAMINO)-3,415 DIFLÚOR-N-(3-(HIDRÓXI-2-METILAMINO-PROPÓXI)-BENZAMIDA (S) E (R)-5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-N-(3hidróxi-2-metilamino-propóxi)-benzamída pode ser respectivamente preparada de ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-diflúor-benzóico por analogia aos exemplos 236 e 237.
EXEMPLO 240
3.4-DIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-IQDO-FENILAMINO)-N-(2-HIDRÓXI-3• METILAMINO-PROPÓXn-BENZAMIDA
Etapa A: N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-2,3-epoxipropilamina (disponível pelo procedimento da literatura: Edwards, M. L.; Snyder, R. D.;
Stemerick, D. M. J. Med Chem. 1991, 34, 2414) pode ser convertido em éster de terc-butila de ácido (3-aminoóxi-2-hidróxi-propil)-metil-carbâmico pelo procedimento geral do Exemplo 56, Etapa B, C: 3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-N-(2-hidróxi-3-metilamino-propóxi)-benzamida pode ser preparado de éster de terc-butila de ácido (3-aminoóxi-2-hidróxi propil)-metil-carbâ30 mico e ácido 3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzóico pelo procedimento geral do Exemplo 236, Etapas E e F.
183
EXEMPLO 241
ENSAIO CELULAR PARA MEDIR INIBIÇÃO MEK
A avaliação dos compostos como inibidores de MEK foi executada em um ensaio que mede a sua capacidade para inibir fosforilação de MAP cinase (ERK) em células de carcinoma de cólon murino 26 (C26). Uma vez que ERK1 e ERK2 representam os únicos substratos conhecidos para MEK, medição de inibição de fosforilação de ERK nas células fornece estágio de leitura direto de inibição de MEK celular pelos compostos da invenção. Brevemente, o ensaio envolve tratar exponencialmente as células de C26 em desenvolvimento com concentrações variadas do composto de teste (ou controle de veículo) durante uma hora a 37°C. As células são depois enxaguadas livre de composto/veículo e lisadas em uma solução contendo 70 mM NaCI, 50 mM fosfato de glicerol, 10 mM HEPES, pH 7,4, 1% Triton X100, 1 mM Na3VO4, 100 μΜ PMSF, 10 μΜ leupeptina 10 μΜ pepstatina. Os sobrenadantes são depois submetidos à eletroforese em gel e mancha Ocidental usando um anticorpo primário que reconhece ERK1 e ERK2 dualmente fosforilado. Para avaliar os níveis de MAPK total, manchas foram subseqüentemente 'tiradas' e sondadas novamente com uma mistura 1:1 de anticorpos policlonais que reconhecem ERK1 e ERK2 não fosforilados.
O dados de inibição gerados pelo protocolo acima estão divulgados na Tabela 1. Se várias concentrações de inibidor fossem testadas, os valores de IC50 (a concentração que dá 50% de inibição) foram graficamente determinados da curva de resposta de dose para % de inibição. Caso contrário, os percentuais de inibições nas concentrações medidas foram reportados.
184
TABELA 8.
INIBIÇÃO CELULAR DE FOSFORILAÇÃO DE ERK PELOS
COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Figure BRPI0112584B1_D0141
Compostos do Exemplo Ns ICso (μΜ) % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ
1 0,008
2 0,003
3 0,004
4 0,002
5 0,003
6 0,005
7 0,005
8 0,0003
9 0,00007
10 0,0003
11 0,002
12 0,022
13 0,002
14 0,002
15 0,001
16 0,02
17 0,045
18 0,002
19 0,001
20 0,003
21 0,0018
22 0,0077
23 0,032
24 0,026
25 0,052
185
Compostos do Exemplo N2 ΙΟ» (μΜ) % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ
26 0,24
27 0,12
28 0,12
29 0,047
30 0,13
32 0,0044
33 0,005
34 0,001
35 0,006
36 0,053
37 0,03
38 >1,00
39 0,0004
40 0,0014
41 0,00073
42 0,0027
43 0,0018
44 0,003
45 0,019
46 0,582
47 0,001
48 0,0016
49 0,00033
50 0,00083
51 0,0038
52 0,0078
53 0,0012
54 0,0012
186
Compostos do Exemplo N8 IC50 (μΜ) % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ
55 0,0045
58 0,06
61 0,15
62 0,018
63 0,047
64 0,013
65 0,014
66 0,002
67 0,006
68 0,024
69 0,06
70 0,2
71 0,12
72 0,019
73 0,08
74 0,018
75 0,042
76 0,006
77 0,24
78 0,23
79 0,02
80 0,49
81 0,134
82 >1
83 0,041
85 0,054
86 0,019
87 0,025
Figure BRPI0112584B1_D0142
187
Compostos do Exemplo N9 IC50 (μΜ) % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ
88 0,11
89 0,012
90 0,04
91 89,4 98,9
92 51,8 92,4
93 4 79,1
94 0,28
95 0,19
96 35 87,1
97 30,1 91,9
98 0,011
99 0,018
100 0,058
101 0,225
102 0,275
103 0,487
104 0,024
105 3,3 71,3
106 13,2 81,6
107 0,076
108 74 94,6
109 0,038
111 78 93,4
112 95,2 95,5
113 89,9 94,6
114 90,5 97,3
115 94,8 98,5
116 62,8 75,8
188
Compostos do Exemplo N8 ICso (μΜ) % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ
117 0 66,7 86,9
118 74,6 95,6
119 87,4 97,9
120 0,014
121 46,9 85,5
122 49,6 87,3
123 0,021
124 78 96,9
125 9,1 89
126 0,026
127 0,025
128 0,009
129 100 100
130 0,004
131 78,7 91,3
132 45,7 80,6
133 0 26,4
134 0,37
135 0 41,4
136 0,25
137 0,1
138 0 19,6
139 0,36
140 0,45
141 38 92,7
142 31 91,4
143 0,6
145 0,1
189 ι :
Μ
Compostos do Exemplo N9 IC50 (μΜ) % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ
146 0 40,5
147 0,1
148 0,23
149 0,17
150 49 99,9
151 0,041
152 59,2 90,3
153 13,9 89,5
154 8,9 51
155 0 30,9
156 0,011
157 50,7 91,5
159 88,4 100
160 71,9 96,8
161 0,015
162 0,00785
163 88,9 95,1
164 0,003
165 0,004
166 0 31,9 88,7
167 80,5 89,2
168 48,8 89,5
169 0,014
170 19 85,7
171 35,6 94,6
172 41,9 92,9
173 0,3
174 0,1
190
Compostos do Exemplo Ns IC50 (μΜ) % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ
175 0,18
176 14,1 87,7
177 91,6 95,7
178 61,8 94,9
179 90,4 99,3
180 34 58,6
181 0 65,1
182 13,1 81,9
183 0,053
184 16,1 82,5
185 6,2 71,9
186 0,034
187 13,8 83,3
188 0,044
190 51,5 94,6
191 0,006
192 0,007
193 0,01
194 0 0
195 26,7 82,6
196 10,2 82,8
197 0,051
198 0 43,5
199 0,1
200 0,3
201 0,1
202 59,7 94,6
203 0 37,4
191
Compostos do Exemplo N9 IC50 (μΜ) % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ % de Inibição @ 0,1 μΜ
206 0,14
207 0,212
208 1,029
210 79,7 99,2
211 35 71,9
212 20,1 85,1
213 6,2 78,7
214 15,4 38,2
215 11,7 84,8
216 41,2 87,6
217 26,9 93,1
218 87 96,9
219 65,3 96,2
220 35,4 88,8
221 46 92,4
222 9,6 55,6
223 5,2 56,7
224 0 18,1
225 0 8,7 36,9
226 41,5 84,1
227 24,2 63
228 48,6 92,4
229 9,8 76,5
230 0,051
231 0,067
232 0,022
233 0,033
234 0,054
235 0,062
192
EXEMPLO 242
MODELO DE RATO COM EDEMA NAS PATAS INDUZIDO POR CARRAGENINA (CFE)
Ratos machos de Wistar desenvolvidos (135-150 g, Charles River Labs) toram dosados oralmente com 10 ml/kg de veículo ou composto de teste uma hora antes da administração de uma suspensão sonicada de carragenina (1 ml de mg/0,1 solução salina). Carragenina foi injetada na região subplantar da pata traseira direita. O volume da pata foi determinado através de pletismografia de mercúrio imediatamente após a injeção e novamente cinco horas após injeção de carragenina. O percentual de inibição do edema foi determinado, e o ID40 calculado através de regressão linear. Diferenças na inchação comparadas aos animais de controle foram avaliadas por um ANOVA de 1 sentido, seguido pelo teste de Dunnett.
EXEMPLO 243
ARTRITE INDUZIDA POR COLÁGENO EM CAMUNDONGOS
Artrite induzida por colágeno do tipo II (CIA) em camundongos é um modelo experimental de artrite que têm várias características patológicas, imunológicas e genéticas em comum com artrite reumatóide. A doença é induzida por imunização de camundongos de DBA/1 com 100 pg de colágeno do Tipo II que é um componente principal da cartilagem da junta, liberado intradermicamente no adjuvante completo de Freund. A suscetibilidade de doença é regulada pelo locus do gene classe II MHC que é análogo à associação de artrite reumatóide com HLA-DR4.
Uma artrite progressiva e inflamatória desenvolveu na maioria dos camundongos imunizados, caracterizado por aumentos de largura da pata de até 100%. Um composto de teste é administrado aos camundongos em uma faixa de quantidades, como 20, 60, 100, e 200 mg/kg do peso corporal/dia. A duração do teste pode ser de várias semanas a alguns meses, como 40, 60, ou 80 dias. Um índice de contagem clínico é usado para avaliar a progressão da doença do eritema e edema (estágio 1), distorção da junta (estágio 2), para anquilose da junta (estágio 3). A doença é variável em que ela pode afetar uma ou todas as patas em um animal, resultando em uma
Figure BRPI0112584B1_D0143
193 possível marca total de 12 para cada camundongo. Histopatologia de uma junta artrítica revela sinovite, formação de pano e erosões de cartilagem e de osso. Todas as cepas dos camundongos que são suscetíveis à CIA são responsoras de anticorpo altas para colágeno do tipo II, e há uma resposta celular notável à Cll.
EXEMPLO 244
ARTRITE MONOARTICULAR INDUZIDA POR SCW
A artrite é induzida conforme descrito por Schwab, et al., Infection and Immunity., 59:4436-4442 (1991) com modificações menores. Ratos recebem 6 pg de SCW sonifacado [em 10 μΙ Dulbecco’s PBS (DPBS)] por uma injeção intra-articular na junta tibiotaiar direita no dia 0. No dia 21, o DTH é iniciado com 100 pg de SCW (250 μΙ) administrado i.v. Para estudos de compostos orais, os compostos são suspensos no veículo (0,5% hidróxipropilmetil-celulose/0,2% Tween 80), sonicados e administrados duas vezes diariamente (10 volume de ml/kg) começando 1 hr antes da reativação com SCW. Os compostos são administrados em quantidades entre 10 e 500 mg/kg do peso corporal/dia, como 20, 30, 60, 100, 200, e 300 mg/kg/dia. As medições do edema são obtidas determinando os volumes de base da pata traseira sensibilizada antes da reativação no dia 21, e comparando-os com os volumes nos pontos de tempo subsequentes como dia 22, 23, 24 e 25. O volume de pata é determinado através de pletismografia de mercúrio. EXEMPLO 245
MODELO DE TRANSPLANTE DE ORELHA-CORACÃO DE CAMUNDONGO
Fey, T. A. et al. descreveu métodos para transplantar enxertos cardíacos neonatais de coração partido na aurícula da orelha de camundongos e ratos (J. Pharm. and Toxic. Mett. 39:9-17 (1998)). Os compostos são dissolvidos em soluções contendo combinações de etanol absoluto, 0,2% metilcelulose de hidroxipropila em água, propileno glicol, cremofor e dextrose, ou outro solvente ou veículo de suspensão. Os ratos são dosados uma vez oral ou intraperitonealmente, duas vezes ou três vezes diariamente a partir do dia do transplante (dia 0) até o dia 13 ou até os enxertos terem sido
194
Figure BRPI0112584B1_D0144
rejeitados. Os ratos são dosados uma vez, duas vezes, ou três vezes diariamente do dia 0 ao dia 13. Cada animal é anestesiado e uma incisão é feita na base da orelha do recipiente, cortando apenas a epiderme dorsal e a derme. A incisão é aberta para cima e para baixo da cartilagem paralela à cabeça, e suficientemente grande para acomodar o túnel apropriado para ferramenta de inserção em um rato ou em um camundongo. Um rato neonatal ou filhote de rato de menos que 60 horas de idade é anestesiado e cervicalmente deslocado. O coração é removido do tórax, enxaguado com solução salina, bifurcado longitudinalmente com um escalpelo, e enxaguado com solução salina estéril. O fragmento do coração do doador é colocado no túnel executado com a ferramenta de inserção e é arejado, ou é suavemente exprimido o fluido residual do túnel com pressão suave. Nenhuma suturação, ligação adesiva, bandagem ou tratamento com antibióticos é requerido.
Os implantes são examinados a ampliação de 10-20 vezes com um microscópio de dissecação estereoscópico sem anestesia. Os recipientes cujos enxertos não estão visivelmente batendo podem ser anestesiados e avaliados pela presença de atividade elétrica usando microeletrodos de pinos subdérmicos de platina Grass E-2 colocados ou na aurícula ou diretamente no enxerto e um tacógrafo. Os implantes podem ser examinados 1-4 vezes por dia durante 10, 20, 30 ou mais dias. A capacidade de um composto de teste melhorar os sintomas de rejeição do transplante pode ser comparada com um composto de controle como ciclosporina, tacrolimus, ou lefluonomida oralmente administrada.
EXEMPLO 246
A atividade analgésica dos compostos da presente invenção foi avaliada por um teste com ratos. Os ratos pesando 175 a 200 g foram injetados com carragenina (2% em 0,9% solução de cloreto de sódio aquoso, 100 (jJ, volume de injeção) na pata de um membro traseiro. Os ratos foram colocados em um prato de vidro com iluminação de uma lâmpada de halógeno colocada diretamente sob a pata injetada. O tempo (em segundos) do início de iluminação até o membro traseiro ser retirado do copo foi medido e classificado como Latência de Remoção da Pata (PWL). As substâncias da
195 droga foram determinadas através de injeção na cavidade oral 2 1/2 horas após injeção de carragenina na pata. PWL foi medida antes da injeção de carragenina, quase antes da injeção da droga, e 1, 2 (e às vezes 3) horas após a injeção da droga.
Carragenina (um polissacarídeo extraído de alga marinha) causa uma inflamação estéril quando injetada sob a pele. A injeção na pata do rato causa pequeno ou nenhum comportamento relacionado a dor espontânea mas induz hiperalgesia (respostas comportamentais relacionadas a dor de intensidade maior que esperado) ao estímulo térmico ou mecânico. Esta hiperalgesia é no máximo 2 a 3 horas após a injeção. O tratamento dos ratos com várias drogas analgésicas reduz hiperalgesia medido deste modo e é um teste convencional para detecção da atividade analgésica em ratos. (Hargreaves K, Dubner R, F Marrom, Flores C, Joris J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 1988;32:77-88 e Kaiser V, Guilbaud G. Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenan-induced inflammation in the rat. Pain 1987;28:99-108). Ratos não tratados tiveram uma PWL de cerca de 10 segundos. Injeção de Carragenina reduziu a PWL pelo menos a cerca de 3 segundos para 4 horas, indicando hiperalgesia térmica. A inibição da resposta de hiperalgesia térmica por carragenina foi determinada pela diferença entre PWL reduzida antes da droga e subseqüente ao tratamento com a droga, e foi expressa como percentual de inibição da resposta. A administração dos inibidores de MEK reduziu dependentemente da dose hiperalgesia térmico (Tabela 9).
Na Tabela 9, as doses foram dadas através da cavidade oral (PO) e a inibição da resposta foi medida 1 hora (1 hr), 2 horas (2 hr) ou em alguns casos, 3 horas (3 hr) após a administração da droga. Inibição indica efeito analgésico.
196
Figure BRPI0112584B1_D0145
TABELA 9
ADMINISTRAÇÃO DE INIBIDORES DE MEK PARA RATOS REDUZ HIPERALGESIA TÉRMICA DE CARRAGENINA INTRAPLANTAR.
EXEMPLO N8 DOSE (PO) % Inibição (1hr) % Inibição (2 hr) % Inibição (3 hr)
9 30 103,0 114,4 65,2
10 57,2 80,0 50,8
3 38,1 44,3 26,1
34 10 39,6 61,5
41 10 26,7 61,0
55 10 36,8 60 22
54 10 49 52,9 29,6

Claims (6)

REIVINDICAÇÕES
1/6
Ο
I-L.
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula III na qual
2/6
CM
C3
ÍJ-.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo10 fenilamino)-benzamida, ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3/6
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é N-((R)-2,3-Dihidroxipropoxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4/6 e ··· « ·
W ·< · i « « · * ·*·
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado 15 pelo fato de que é N-((R)-2,3-Dihidroxipropoxi)-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodofenilamino)-benzamida.
5/6
5 fato de que é para uso no tratamento de dor crônica em um paciente.
10. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de dor neuropática em um paciente.
10 11. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um inibidor mitótico ou um agente anticancerígeno.
Petição 870180070726, de 14/08/2018, pág. 5/9
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um
20 veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença proliferativa em um paciente, em que a doença proliferativa é selecionada dentre o grupo
25 consistindo de câncer, reestenose, psoríase e aterosclerose.
7. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de osteoartrite em um paciente.
8. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Petição 870180070726, dc 14/08/2018, pág. 4/9 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de artrite reumatóide em um paciente.
9. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo
5 Ri é hidrogênio ou halogênio; e Rs é flúor ou cloro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6/6 to d
u,
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Families Citing this family (213)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
US20030008807A1 (en) * 2001-06-14 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
BR0307060A (pt) 2002-01-23 2004-10-26 Warner Lambert Co ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
PT3000810T (pt) 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
EP1496901A2 (en) * 2002-04-09 2005-01-19 Novartis AG Compositions comprising mmp7 modulators for the treatment of chronic pain
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
US7378233B2 (en) 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1674452A4 (en) * 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
MXPA06004363A (es) * 2003-10-21 2006-06-14 Warner Lambert Co Forma polimorfica de la n-[(r)-2, 3-dihidroxipropoxi]-3, 4-difluoro-2 -(2-fluoro-4- yodofenilamino) benzamida.
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ590160A (en) 2003-11-21 2012-07-27 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
PL1761528T3 (pl) 2004-06-11 2008-05-30 Japan Tobacco Inc Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-D]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia raka
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
AU2005277587A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
DK1802579T3 (da) * 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
WO2006134469A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Warner-Lambert Company Llc Methods of preparing mek inhibitor
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5129143B2 (ja) 2005-10-07 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
WO2007042885A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination comprising methotrexate and a specified inhibitor of mek1 and mek2
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2007054556A1 (de) 2005-11-11 2007-05-18 Æterna Zentaris Gmbh Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
EP2049546B1 (en) 2006-07-06 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
BRPI0714635A2 (pt) * 2006-08-21 2013-06-18 Genentech Inc compostos, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para inibir, o crescimento celular anormal ou tratar uma disfunÇço hiperproliferativa, mÉtodo para tratar uma doenÇa inflamatària e mÉtodo para tratar uma doenÇa autoimune
EP2069359B1 (en) * 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
WO2008140553A2 (en) 2006-10-23 2008-11-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US8258152B2 (en) 2007-06-12 2012-09-04 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
AU2008272830B8 (en) 2007-07-05 2013-12-12 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
AU2008272832B2 (en) 2007-07-05 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
MX2010006800A (es) 2007-12-19 2010-10-05 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso de las mismas.
ATE513832T1 (de) 2007-12-19 2011-07-15 Genentech Inc 8-anilinoimidazopyridine und ihre verwendung als antikrebsmittel und/oder entzündungshemmende mittel
KR20100086503A (ko) 2007-12-20 2010-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｅｋ 키나아제 저해제로서의 치환된 히단토인
NZ586575A (en) * 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
JP5346345B2 (ja) 2008-01-09 2013-11-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類
US8853216B2 (en) 2008-01-09 2014-10-07 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR20110028376A (ko) 2008-07-01 2011-03-17 제넨테크, 인크. Ｍｅｋ 키나제 억제제로서의 이소인돌론 유도체 및 사용 방법
CN102137847B (zh) 2008-07-01 2015-06-10 健泰科生物技术公司 作为mek激酶抑制剂的二环杂环
PL2307376T3 (pl) 2008-08-04 2016-04-29 Merck Patent Gmbh Nowe związki fenyloaminoizonikotynoamidowe
NZ591820A (en) 2008-08-27 2012-12-21 Leo Pharma As Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US8278105B2 (en) * 2008-09-09 2012-10-02 University Of Southern California Induction, propagation and isolation of liver progenitor cells
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
JP5651125B2 (ja) 2008-12-10 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤に対する耐性を付与するｍｅｋ突然変異
SG10201405568UA (en) 2009-09-08 2014-11-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
KR20120099219A (ko) * 2009-09-23 2012-09-07 글락소스미스클라인 엘엘씨 조합물
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2519526B1 (en) 2009-12-31 2014-03-26 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
ES2627703T3 (es) 2010-01-22 2017-07-31 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Inhibidores de PI3·quinasa
CA2790176A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
ES2576061T3 (es) 2010-02-25 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mutaciones de BRAF que confieren resistencia a inhibidores de BRAF
CA2791247C (en) 2010-03-09 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
JP2013542214A (ja) 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR102482184B1 (ko) 2010-12-22 2022-12-28 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CN102649773A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CA2831935A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
PL2694073T3 (pl) 2011-04-01 2019-06-28 Genentech, Inc. Kombinacje inhibitorów AKT i MEK do leczenia nowotworu
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
NZ618157A (en) 2011-05-19 2015-07-31 Fundación Ct Nac De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US20140228418A1 (en) * 2011-05-23 2014-08-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EP2750675A1 (en) 2011-08-31 2014-07-09 Novartis AG Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
WO2013067165A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
BR112014016870A2 (pt) 2012-01-09 2017-06-27 Huesken Dieter composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US20150267258A1 (en) 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
TR201807861T4 (tr) 2012-10-12 2018-06-21 Exelixis Inc Kanser tedavisinde kullanım için bileşikler yapmak için yeni işlem.
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
EP2920144A4 (en) * 2012-11-15 2016-06-29 Univ Holy Ghost Duquesne MEK INHIBITORS IN THE FORM OF CARBOXYLIC ACID ESTER PRODRUGS
AU2013352379B2 (en) 2012-11-29 2018-09-06 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
US10139415B2 (en) 2013-02-27 2018-11-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting MAPK signal transduction pathway
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN105358156A (zh) * 2013-03-13 2016-02-24 密执安大学评议会 双重mek/pi3k抑制剂和使用其的治疗方法
ES2740299T3 (es) 2013-03-14 2020-02-05 Msd Int Gmbh Métodos para preparar inhibidores de SGLT2
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
MA38396B1 (fr) 2013-03-15 2019-05-31 Novartis Ag Anticorps medicamenteux conjugues et leurs compositions pharmaceutiques pour traiter un cancer positif a ckit
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
EP3043790B1 (en) * 2013-09-11 2021-05-26 The Administrators of the Tulane Educational Fund Novel anthranilic amides and the use thereof
DK3068393T5 (da) 2013-11-11 2022-08-22 Amgen Inc Kombinationsterapi som inkluderer en mdm2-inhibitor og et eller flere yderligere farmaceutisk aktive midler til behandlingen af kræftformer
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR102340553B1 (ko) 2014-03-04 2021-12-21 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
PE20170903A1 (es) 2014-08-12 2017-07-12 Novartis Ag Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2016040892A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
EP3204516B1 (en) 2014-10-06 2023-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
AU2015347015B2 (en) 2014-11-14 2019-02-14 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
PE20171307A1 (es) 2014-12-23 2017-09-05 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos
CA2974381A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
US10189813B2 (en) 2015-03-25 2019-01-29 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN104906081A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 上海中医药大学附属曙光医院 一种化合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
US20190060309A1 (en) 2015-08-28 2019-02-28 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
AU2016338680B2 (en) 2015-10-16 2022-11-17 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017078807A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
JP6928604B2 (ja) 2015-11-04 2021-09-01 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 万能性細胞のゲノム改変
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
CA3010236A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3405568A4 (en) 2016-01-20 2019-12-04 Fate Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR IMMUNOCELL MODULATION IN ADOPTIVE IMMUNOTHERAPIES
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
JP2019522049A (ja) 2016-06-20 2019-08-08 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリジン化合物及びその使用
JP2019524872A (ja) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
AU2017291838B2 (en) 2016-07-06 2021-01-28 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
KR20240032157A (ko) 2017-05-02 2024-03-08 노파르티스 아게 병용 요법
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AU2018274216A1 (en) 2017-05-24 2019-12-12 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
US20200362058A1 (en) 2017-05-24 2020-11-19 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
TW201922291A (zh) 2017-11-16 2019-06-16 瑞士商諾華公司 組合療法
KR102473372B1 (ko) 2018-03-19 2022-12-05 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 알킬황산나트륨을 포함하는 의약 조성물
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3103385A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
KR20240033296A (ko) 2018-07-25 2024-03-12 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
FI3837256T3 (fi) 2018-08-17 2023-05-15 Novartis Ag Ureayhdisteitä ja koostumuksia smarca2/brm-atpaasiestäjinä
CN112867512A (zh) 2018-09-25 2021-05-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113271945A (zh) 2018-12-20 2021-08-17 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
MX2021009763A (es) 2019-02-15 2021-09-08 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona y usos de los mismos.
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
WO2021043724A1 (en) 2019-09-02 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pyrvinium for the treatment of a ras pathway mutated acute myeloid leukemia
KR20220116257A (ko) 2019-12-20 2022-08-22 노파르티스 아게 골수섬유증 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한, 데시타빈 또는 항 pd-1 항체 스파르탈리주맙을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항 tim-3 항체 mbg453 및 항 tgf-베타 항체 nis793의 조합물
EP4134081A1 (en) 2020-04-10 2023-02-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2022218128A1 (en) 2021-02-02 2023-08-17 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
US11066358B1 (en) 2021-02-17 2021-07-20 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
US11084780B1 (en) 2021-02-17 2021-08-10 Springworks Therapeutics, Inc. Crystalline solids of MEK inhibitor N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
JP2024509759A (ja) 2021-02-17 2024-03-05 スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性固体及びその使用
JP2024507822A (ja) 2021-02-17 2024-02-21 ワーナー－ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ｉｖの組成物及びその使用
IL305079A (en) 2021-02-17 2023-10-01 Springworks Therapeutics Inc Dispersible formulations of N-((R)-3,2-dihydroxypropoxy)-4,3-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide and their uses
US11571402B2 (en) 2021-02-17 2023-02-07 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of N-((R)-2,3-dihydroxypropoly)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023178266A2 (en) 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023223205A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368207A (en) * 1977-05-31 1983-01-11 Block Drug Company Inc. Higher alcohol toxicants effective against insects
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5783202A (en) * 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
US6251943B1 (en) 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
PT993439E (pt) 1997-07-01 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados de acido 4-bromo ou 4-iodofenilaminobenzidroxamico e sua utilizacao como inibidores de mek
ES2274572T3 (es) 1997-07-01 2007-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek.
EP1133467B1 (en) 1998-12-04 2004-09-15 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
JP2002532414A (ja) 1998-12-15 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー 移植片拒絶反応を防止するためのｍｅｋ阻害剤の使用
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
NZ512859A (en) 1998-12-22 2004-06-25 Warner Lambert Co Combination chemotherapy
US6054493A (en) 1998-12-30 2000-04-25 The Lubrizol Corporation Emulsion compositions
JP2002534380A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による喘息の治療
WO2000040237A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
JP2001055376A (ja) 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
ES2247859T3 (es) 1999-01-13 2006-03-01 Warner-Lambert Company Llc Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek.
CA2374052A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine

Also Published As

Publication number Publication date
EP1301472A2 (en) 2003-04-16
TNSN01108A1 (en) 2005-11-10
PT1301472E (pt) 2014-05-15
CA2416685C (en) 2008-10-07
ECSP034430A (es) 2003-03-10
NO328436B1 (no) 2010-02-22
SV2002000563A (es) 2002-08-26
PL365775A1 (en) 2005-01-10
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