JP2001055376A - ジアリールアミン - Google Patents
ジアリールアミンInfo
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- JP2001055376A JP2001055376A JP11053567A JP5356799A JP2001055376A JP 2001055376 A JP2001055376 A JP 2001055376A JP 11053567 A JP11053567 A JP 11053567A JP 5356799 A JP5356799 A JP 5356799A JP 2001055376 A JP2001055376 A JP 2001055376A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- iodo
- alkyl
- phenylamino
- methyl
- Prior art date
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- Pending
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- 0 Cc(cc1*)cc(*)c1NC(C=C(*)C(*)C1)=C1C(*)P Chemical compound Cc(cc1*)cc(*)c1NC(C=C(*)C(*)C1)=C1C(*)P 0.000 description 2
- SWCMOXPHRXPIOB-UHFFFAOYSA-N OC1OC1c(c(F)c1)cc(N2C=NCC2)c1F Chemical compound OC1OC1c(c(F)c1)cc(N2C=NCC2)c1F SWCMOXPHRXPIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
- C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
- C07C46/06—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures of at least one hydroxy group on a six-membered aromatic ring
Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な４−および５−複素環ジアリールアミ
ンおよびその誘導体、これらの化合物を含有する組成
物、およびこれらを使用する方法の提供。 【解決手段】 この４−および５−複素環ジアリールア
ミンは次の式（１） 【化１】 （式中、ＷおよびＲ3-6は特許請求の範囲請求項１に記
載の意味を有する）で表わされ、増殖性疾患治療剤とし
て有用である。
ンおよびその誘導体、これらの化合物を含有する組成
物、およびこれらを使用する方法の提供。 【解決手段】 この４−および５−複素環ジアリールア
ミンは次の式（１） 【化１】 （式中、ＷおよびＲ3-6は特許請求の範囲請求項１に記
載の意味を有する）で表わされ、増殖性疾患治療剤とし
て有用である。
Description
【０００１】本発明は、４−および５−複素環ジアリー
ルアミンおよびその誘導体に関するものである。
ルアミンおよびその誘導体に関するものである。
【０００２】
【発明の背景】ＭＥＫ酵素は、例えば免疫調節、炎症お
よび増殖性疾患、例えば癌および再狭窄に関係する二重
特異性（dual specificity）キナーゼである。増殖性疾
患は、細胞内シグナル伝達系またはある種の蛋白質のシ
グナル伝達（signal transduction）機構における欠陥
によって起こる。欠陥は、固有の活性またはシグナル伝
達カスケードにおける１種または２種以上のシグナル伝
達蛋白質の細胞の濃度の変化を包含する。細胞は、それ
自体の受容体に結合する増殖因子を産生し、結果として
連続的に増殖を刺激する自己分泌ループを生ずることが
できる。細胞内シグナル伝達蛋白質の突然変異また過剰
発現は、細胞内における偽マイトジェンシグナルを導き
うる。もっとも普通の突然変異の若干は、ＧＴＰに結合
したときに活性化され、ＧＤＰに結合したときに不活化
されるＧ−蛋白質であるＲａｓとして知られている蛋白
質をコード化する遺伝子において起こる。上述した増殖
因子受容体および多くの他のマイトジェン受容体は、活
性化されたときに、ＧＤＰ−結合した状態からＧＴＰ−
結合した状態に変換されるＲａｓをもたらす。このシグ
ナルは、大部分細胞型における増殖に対して絶対の必要
条件である。このシグナル伝達系における、特にＲａｓ
−ＧＴＰ複合体の失活における欠陥は、癌において共通
であり、Ｒａｓが慢性的に活性である下流へのシグナル
伝達カスケードをもたらす。
よび増殖性疾患、例えば癌および再狭窄に関係する二重
特異性（dual specificity）キナーゼである。増殖性疾
患は、細胞内シグナル伝達系またはある種の蛋白質のシ
グナル伝達（signal transduction）機構における欠陥
によって起こる。欠陥は、固有の活性またはシグナル伝
達カスケードにおける１種または２種以上のシグナル伝
達蛋白質の細胞の濃度の変化を包含する。細胞は、それ
自体の受容体に結合する増殖因子を産生し、結果として
連続的に増殖を刺激する自己分泌ループを生ずることが
できる。細胞内シグナル伝達蛋白質の突然変異また過剰
発現は、細胞内における偽マイトジェンシグナルを導き
うる。もっとも普通の突然変異の若干は、ＧＴＰに結合
したときに活性化され、ＧＤＰに結合したときに不活化
されるＧ−蛋白質であるＲａｓとして知られている蛋白
質をコード化する遺伝子において起こる。上述した増殖
因子受容体および多くの他のマイトジェン受容体は、活
性化されたときに、ＧＤＰ−結合した状態からＧＴＰ−
結合した状態に変換されるＲａｓをもたらす。このシグ
ナルは、大部分細胞型における増殖に対して絶対の必要
条件である。このシグナル伝達系における、特にＲａｓ
−ＧＴＰ複合体の失活における欠陥は、癌において共通
であり、Ｒａｓが慢性的に活性である下流へのシグナル
伝達カスケードをもたらす。
【０００３】活性化されたＲａｓは、次いでセリン／ト
レオニンキナーゼのカスケードの活性化をもたらす。そ
れ自体の活性化に対して活性なＲａｓ−ＧＴＰを必要と
することが知られているキナーゼの群の一つは、Ｒａｆ
ファミリーである。これらは、次いでＭＥＫ（例えばＭ
ＥＫ1およびＭＥＫ2）を活性化し、それからＭＡＰキナ
ーゼ、ＥＲＫ(ＥＲＫ1およびＥＲＫ2)を活性化する。マ
イトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖に対
して必須であると思われ；このキナーゼの構成活性化は
細胞のトランスフォーメーションを誘発するのに十分で
ある。例えば優性の負のＲａｆ−１蛋白質の使用による
下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面受容体から
誘発されるかまたは発癌性のＲａｓ突然変異体から誘発
される有糸***誘発を完全に阻害することができる。Ｒ
ａｓはそれ自体蛋白質キナーゼではないが、それは多分
燐酸化機構によってＲａｆおよび他のキナーゼの活性化
に関与する。一度活性化されると、Ｒａｆおよび他のキ
ナーゼは、ＭＥＫ−１の場合における２個の非常に隣接
したセリン基Ｓ218およびＳ222に対してＭＥＫを燐酸化
する。これは、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化に対し
て必要条件である。ＭＥＫは、次いで単一のアミノ酸に
よって分離されたチロシン、Ｙ185およびトレオニン
基、Ｔ183の両方に対してＭＡＰキナーゼを燐酸化す
る。この二重の燐酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも
１００倍活性化する。それから、活性化されたＭＡＰキ
ナーゼは、いくつかの転写因子および他のキナーゼを包
含する多数の蛋白質の燐酸化を触媒することができる。
これらのＭＡＰキナーゼ燐酸化の多くは、キナーゼ、転
写因子または他の細胞蛋白質のような標的蛋白質を有糸
***誘発的に活性化する。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫの
ほかに、他のキナーゼがＭＥＫを活性化し、ＭＥＫそれ
自体がシグナルインテグレーティングキナーゼであると
思われる。現在の理解は、ＭＥＫはＭＡＰキナーゼの燐
酸化に対して非常に特異的であるということである。事
実、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外のＭＥＫに対する基質
は現在まで証明されておらずそしてＭＥＫは、ＭＡＰキ
ナーゼ燐酸化配列に基づくペプチドを燐酸化しないかま
たはさらに、変性したＭＡＰキナーゼを燐酸化しない。
ＭＥＫはまた、燐酸化する前のＭＡＰキナーゼと強力に
関係しており、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼの燐酸化
は、２種の蛋白質間の先の強力な相互作用を必要とす
る。ＭＥＫのこの必要条件および異常な特異性は、おそ
らくＡＴＰ結合部位の普通の遮断によるよりもむしろア
ロステリック機構により操作されるＭＥＫの選択的阻害
剤を見出すことができるということは、他の蛋白質キナ
ーゼに対する作用の機構において十分な相違を有してい
ることを示唆している。
レオニンキナーゼのカスケードの活性化をもたらす。そ
れ自体の活性化に対して活性なＲａｓ−ＧＴＰを必要と
することが知られているキナーゼの群の一つは、Ｒａｆ
ファミリーである。これらは、次いでＭＥＫ（例えばＭ
ＥＫ1およびＭＥＫ2）を活性化し、それからＭＡＰキナ
ーゼ、ＥＲＫ(ＥＲＫ1およびＥＲＫ2)を活性化する。マ
イトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖に対
して必須であると思われ；このキナーゼの構成活性化は
細胞のトランスフォーメーションを誘発するのに十分で
ある。例えば優性の負のＲａｆ−１蛋白質の使用による
下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面受容体から
誘発されるかまたは発癌性のＲａｓ突然変異体から誘発
される有糸***誘発を完全に阻害することができる。Ｒ
ａｓはそれ自体蛋白質キナーゼではないが、それは多分
燐酸化機構によってＲａｆおよび他のキナーゼの活性化
に関与する。一度活性化されると、Ｒａｆおよび他のキ
ナーゼは、ＭＥＫ−１の場合における２個の非常に隣接
したセリン基Ｓ218およびＳ222に対してＭＥＫを燐酸化
する。これは、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化に対し
て必要条件である。ＭＥＫは、次いで単一のアミノ酸に
よって分離されたチロシン、Ｙ185およびトレオニン
基、Ｔ183の両方に対してＭＡＰキナーゼを燐酸化す
る。この二重の燐酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも
１００倍活性化する。それから、活性化されたＭＡＰキ
ナーゼは、いくつかの転写因子および他のキナーゼを包
含する多数の蛋白質の燐酸化を触媒することができる。
これらのＭＡＰキナーゼ燐酸化の多くは、キナーゼ、転
写因子または他の細胞蛋白質のような標的蛋白質を有糸
***誘発的に活性化する。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫの
ほかに、他のキナーゼがＭＥＫを活性化し、ＭＥＫそれ
自体がシグナルインテグレーティングキナーゼであると
思われる。現在の理解は、ＭＥＫはＭＡＰキナーゼの燐
酸化に対して非常に特異的であるということである。事
実、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外のＭＥＫに対する基質
は現在まで証明されておらずそしてＭＥＫは、ＭＡＰキ
ナーゼ燐酸化配列に基づくペプチドを燐酸化しないかま
たはさらに、変性したＭＡＰキナーゼを燐酸化しない。
ＭＥＫはまた、燐酸化する前のＭＡＰキナーゼと強力に
関係しており、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼの燐酸化
は、２種の蛋白質間の先の強力な相互作用を必要とす
る。ＭＥＫのこの必要条件および異常な特異性は、おそ
らくＡＴＰ結合部位の普通の遮断によるよりもむしろア
ロステリック機構により操作されるＭＥＫの選択的阻害
剤を見出すことができるということは、他の蛋白質キナ
ーゼに対する作用の機構において十分な相違を有してい
ることを示唆している。
【０００４】
【発明の概要】本発明は、式(１)
【化２】 の化合物に関するものである。
【０００５】上記式において、Ｗは、ＯＲB、ＮＲ2ＯＲ
1、ＮＲAＲB、ＮＲ2ＮＲAＲB、Ｏ(ＣＨ2)2-4ＮＲAＲB、
またはＮＲ2(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲBである。Ｒ1は、Ｈ、Ｃ
1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ
3-8シクロアルキル、フェニル、(フェニル)Ｃ1-4アルキ
ル、(フェニル)Ｃ3-4アルケニル、(フェニル)Ｃ3-4アル
キニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8
シクロアルキル)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ3-8シクロアルキ
ル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ 3-8複素環式基、(Ｃ3-8複素環
式基)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ3-4アルケニ
ル、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ3-4アルキニルまたは(ＣＨ2)
2-4ＮＲCＲDである。
1、ＮＲAＲB、ＮＲ2ＮＲAＲB、Ｏ(ＣＨ2)2-4ＮＲAＲB、
またはＮＲ2(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲBである。Ｒ1は、Ｈ、Ｃ
1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ
3-8シクロアルキル、フェニル、(フェニル)Ｃ1-4アルキ
ル、(フェニル)Ｃ3-4アルケニル、(フェニル)Ｃ3-4アル
キニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8
シクロアルキル)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ3-8シクロアルキ
ル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ 3-8複素環式基、(Ｃ3-8複素環
式基)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ3-4アルケニ
ル、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ3-4アルキニルまたは(ＣＨ2)
2-4ＮＲCＲDである。
【０００６】Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニルまた
はＣ3-6シクロアルキルである。ＲAは、Ｈ、Ｃ1-6アル
キル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、フェニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4ア
ルキル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ
3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8複素環式
基、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ1-4アルキル、（アミノスルホ
ニル）フェニル、〔(アミノスルホニル）フェニル〕Ｃ
1-4アルキル、(アミノスルホニル)Ｃ1-6アルキル、(ア
ミノスルホニル)Ｃ3-6シクロアルキル、〔(アミノスル
ホニル)Ｃ3-6シクロアルキル〕Ｃ1-4アルキルまたは(Ｃ
Ｈ2)2-4ＮＲCＲDである。
はＣ3-6シクロアルキルである。ＲAは、Ｈ、Ｃ1-6アル
キル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、フェニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4ア
ルキル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ
3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8複素環式
基、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ1-4アルキル、（アミノスルホ
ニル）フェニル、〔(アミノスルホニル）フェニル〕Ｃ
1-4アルキル、(アミノスルホニル)Ｃ1-6アルキル、(ア
ミノスルホニル)Ｃ3-6シクロアルキル、〔(アミノスル
ホニル)Ｃ3-6シクロアルキル〕Ｃ1-4アルキルまたは(Ｃ
Ｈ2)2-4ＮＲCＲDである。
【０００７】ＲBは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケ
ニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはフ
ェニルである。ＲCおよびＲDのそれぞれは、独立して、
Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ3-4アルキニ
ル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびフェニルから選択され
たものであり；またはＮＲCＲDは、また、モルホリニ
ル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルで
あってもよい。
ニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはフ
ェニルである。ＲCおよびＲDのそれぞれは、独立して、
Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ3-4アルキニ
ル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびフェニルから選択され
たものであり；またはＮＲCＲDは、また、モルホリニ
ル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルで
あってもよい。
【０００８】Ｒ3およびＲ4の一つ方はＦまたはＨであ
り；そして他方は、ヘテロ原子−結合したＣ2-6複素環
式基、炭素原子−結合したＣ2-6複素環式基、Ｃ3-7シク
ロアルキルまたは(Ｃ2-6複素環式基)(Ｃ1-4アルキル)で
ある。Ｒ5は、Ｈ、メチルまたは塩素である。Ｒ6は、塩
素または好ましくはＨまたは弗素である。
り；そして他方は、ヘテロ原子−結合したＣ2-6複素環
式基、炭素原子−結合したＣ2-6複素環式基、Ｃ3-7シク
ロアルキルまたは(Ｃ2-6複素環式基)(Ｃ1-4アルキル)で
ある。Ｒ5は、Ｈ、メチルまたは塩素である。Ｒ6は、塩
素または好ましくはＨまたは弗素である。
【０００９】上述したそれぞれの炭化水素基または複素
環式基は、場合よっては、独立してハロゲン、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ
3-4アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、
（アミノ）スルホニルおよびＮＯ2から選択された１〜
３個の置換分により置換されていてもよく、そしてそれ
ぞれの置換分アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニルまたはフェニルは、場合によっては、独立し
てハロゲン、Ｃ1-2アルキル、ヒドロキシル、アミノお
よびＮＯ2から選択された１〜２個の置換分により置換
されていてもよい。上述した化合物のほかに、本発明
は、またその医薬的に許容し得る塩またはＣ 1-7エステ
ルを提供する。本発明は、また、（ａ）ジアリールアミ
ン（例えば式１のおよび（ｂ）医薬的に許容し得る担体
を含有する医薬組成物に関するものである。
環式基は、場合よっては、独立してハロゲン、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ
3-4アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、
（アミノ）スルホニルおよびＮＯ2から選択された１〜
３個の置換分により置換されていてもよく、そしてそれ
ぞれの置換分アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニルまたはフェニルは、場合によっては、独立し
てハロゲン、Ｃ1-2アルキル、ヒドロキシル、アミノお
よびＮＯ2から選択された１〜２個の置換分により置換
されていてもよい。上述した化合物のほかに、本発明
は、またその医薬的に許容し得る塩またはＣ 1-7エステ
ルを提供する。本発明は、また、（ａ）ジアリールアミ
ン（例えば式１のおよび（ｂ）医薬的に許容し得る担体
を含有する医薬組成物に関するものである。
【００１０】さらに、本発明は、増殖性疾患、例えば
癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患およびアテローム性動
脈硬化症を治療する方法に関するものである。本発明の
他の態様は、固形または造血性のＭＥＫ−関連（ラス−
関連を包含する）癌を治療する方法を包含する。癌の例
は、結腸直腸癌、頸癌、乳癌、卵巣癌、脳癌、急性白血
病、胃癌、非−小細胞肺(non-small cell lung)癌、膵
臓癌、前立腺癌および肺癌を包含する。本発明の他の態
様は、異種移植片（器官または骨髄移植）拒絶、変形性
関節症、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、糖尿病（糖
尿病性網膜症を包含する）、肝腫、心臓肥大、発作（例
えば、急性ホーカル虚血性発作および全脳虚血）、心不
全、敗血症性ショック、喘息およびアルツハイマー病の
症状を治療または軽減する方法を包含する。本発明の化
合物は、また、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス(ＨＢＶ)、
ヒトの乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、レオウイルス、サイト
メガロウイルス(ＣＭＶ)およびエプスタイン−バーウイ
ルス(ＥＢＶ)のようなウイルス感染を治療する抗ウイル
ス剤として有用である。これらの方法は、開示した化合
物またはその医薬組成物の医薬的に有効な量を、このよ
うな治療を必要とするかまたはこのような疾患または状
態にかかった患者に投与する工程を包含する。
癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患およびアテローム性動
脈硬化症を治療する方法に関するものである。本発明の
他の態様は、固形または造血性のＭＥＫ−関連（ラス−
関連を包含する）癌を治療する方法を包含する。癌の例
は、結腸直腸癌、頸癌、乳癌、卵巣癌、脳癌、急性白血
病、胃癌、非−小細胞肺(non-small cell lung)癌、膵
臓癌、前立腺癌および肺癌を包含する。本発明の他の態
様は、異種移植片（器官または骨髄移植）拒絶、変形性
関節症、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、糖尿病（糖
尿病性網膜症を包含する）、肝腫、心臓肥大、発作（例
えば、急性ホーカル虚血性発作および全脳虚血）、心不
全、敗血症性ショック、喘息およびアルツハイマー病の
症状を治療または軽減する方法を包含する。本発明の化
合物は、また、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス(ＨＢＶ)、
ヒトの乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、レオウイルス、サイト
メガロウイルス(ＣＭＶ)およびエプスタイン−バーウイ
ルス(ＥＢＶ)のようなウイルス感染を治療する抗ウイル
ス剤として有用である。これらの方法は、開示した化合
物またはその医薬組成物の医薬的に有効な量を、このよ
うな治療を必要とするかまたはこのような疾患または状
態にかかった患者に投与する工程を包含する。
【００１１】また、本発明は、方法がさらに放射線療法
または化学療法、例えばタキサンまたはビンカアルカロ
イドのような有糸***阻害剤を使用することを包含する
癌の治療方法のような組み合わせ治療方法に関するもの
である。化学療法または放射線療法は、患者の要求によ
って、開示した化合物の投与前、投与時または投与後に
行うことができる。本発明は、また、本明細書に開示し
た合成方法に関するものである。本発明の他の態様は、
以下の説明および実施例、および特許請求の範囲に示さ
れる通りである。
または化学療法、例えばタキサンまたはビンカアルカロ
イドのような有糸***阻害剤を使用することを包含する
癌の治療方法のような組み合わせ治療方法に関するもの
である。化学療法または放射線療法は、患者の要求によ
って、開示した化合物の投与前、投与時または投与後に
行うことができる。本発明は、また、本明細書に開示し
た合成方法に関するものである。本発明の他の態様は、
以下の説明および実施例、および特許請求の範囲に示さ
れる通りである。
【００１２】
【発明の詳述】本発明は、式（１）のジアリールアミン
化合物、その医薬組成物、およびこのような化合物およ
び組成物を使用する方法に関するものである。本発明の
一態様によれば、化合物は、ＭＥＫ阻害剤である。ＭＥ
Ｋ阻害アッセイは、米国特許第５,５２５,６２５号の第
６欄３６行〜第７欄４行に記載されているＭＡＰキナー
ゼ経路の阻害剤に対するインビトロカスケードアッセイ
および同特許の第７欄４〜２７行に記載されているイン
ビトロＭＥＫアッセイを包含する。これらの特許の全体
の開示を参照として本明細書に組み入れる（また、以下
の実施例１〜３参照）。全細胞アッセイは、実施例５に
おいて以下に記載する通りである。
化合物、その医薬組成物、およびこのような化合物およ
び組成物を使用する方法に関するものである。本発明の
一態様によれば、化合物は、ＭＥＫ阻害剤である。ＭＥ
Ｋ阻害アッセイは、米国特許第５,５２５,６２５号の第
６欄３６行〜第７欄４行に記載されているＭＡＰキナー
ゼ経路の阻害剤に対するインビトロカスケードアッセイ
および同特許の第７欄４〜２７行に記載されているイン
ビトロＭＥＫアッセイを包含する。これらの特許の全体
の開示を参照として本明細書に組み入れる（また、以下
の実施例１〜３参照）。全細胞アッセイは、実施例５に
おいて以下に記載する通りである。
【００１３】Ａ．用語 ある種の用語は、本明細書を通じて以下の通り定義され
る。アルキル基は、遊離原子価を有する脂肪族基（すな
わち、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合
を含有していないで、水素および炭素原子を含有するヒ
ドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合）を包含
する。アルキル基は、直鎖状および分枝鎖状の構造を包
含するものであることは明らかである。例は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、２,３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２,３−ジメ
チルヘキシル、１,１−ジメチルペンチル、ヘプチルお
よびオクチルを包含する。シクロアルキル基は、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含す
る。
る。アルキル基は、遊離原子価を有する脂肪族基（すな
わち、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合
を含有していないで、水素および炭素原子を含有するヒ
ドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合）を包含
する。アルキル基は、直鎖状および分枝鎖状の構造を包
含するものであることは明らかである。例は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、２,３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２,３−ジメ
チルヘキシル、１,１−ジメチルペンチル、ヘプチルお
よびオクチルを包含する。シクロアルキル基は、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含す
る。
【００１４】アルキル基は、独立してハロゲン（弗素、
塩素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、アミノ、アルコ
キシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアル
キル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオ
キシ、複素環式基および（複素環式基）オキシから選択
された１個、２個、３個またはそれ以上の置換分により
置換されていてもよい。具体的な例は、フルオロメチ
ル、ヒドロキシエチル、２,３−ジヒドロキシエチル、
（２−または３−フラニル）メチル、シクロプロピルメ
チル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチ
ル、（２−または３−フラニル）メチル、（２−チエニ
ル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシ
ル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−
ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシクロ
ブチルメチルを包含する。
塩素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、アミノ、アルコ
キシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアル
キル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオ
キシ、複素環式基および（複素環式基）オキシから選択
された１個、２個、３個またはそれ以上の置換分により
置換されていてもよい。具体的な例は、フルオロメチ
ル、ヒドロキシエチル、２,３−ジヒドロキシエチル、
（２−または３−フラニル）メチル、シクロプロピルメ
チル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチ
ル、（２−または３−フラニル）メチル、（２−チエニ
ル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシ
ル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−
ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシクロ
ブチルメチルを包含する。
【００１５】アルケニル基は、少なくとも１個の二重結
合（２個の隣接ＳＰ2炭素原子）を有する以外は、アル
キル基に類似している。二重結合および置換分（存在す
る場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、
エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスま
たはトランスであることができる。同様に、アルキニル
基は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素
原子）を有している。不飽和のアルケニルまたはアルキ
ニル基は、それぞれ１個または２個以上の二重結合また
は三重結合またはその混合を有することができる。アル
キル基と同様に、不飽和基は、直鎖状または分枝鎖状で
あることができそしてこれらは、アルキルに対して上述
したようにおよび実施例による開示により記載したよう
に置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよ
び置換された形態の例は、シス−２−ブテニル、トラン
ス−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル−２−
プロピニル、３−（２′−フルオロフェニル）−２−プ
ロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−メチル−２
−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ−３−
ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピ
ニルおよび２−メチル−２−プロペニルを包含する。式
（Ｉ）において、アルケニルおよびアルキニル基は、例
えばＣ2-4またはＣ2-8、好ましくはＣ3-4またはＣ3-8で
あることができる。
合（２個の隣接ＳＰ2炭素原子）を有する以外は、アル
キル基に類似している。二重結合および置換分（存在す
る場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、
エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスま
たはトランスであることができる。同様に、アルキニル
基は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素
原子）を有している。不飽和のアルケニルまたはアルキ
ニル基は、それぞれ１個または２個以上の二重結合また
は三重結合またはその混合を有することができる。アル
キル基と同様に、不飽和基は、直鎖状または分枝鎖状で
あることができそしてこれらは、アルキルに対して上述
したようにおよび実施例による開示により記載したよう
に置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよ
び置換された形態の例は、シス−２−ブテニル、トラン
ス−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル−２−
プロピニル、３−（２′−フルオロフェニル）−２−プ
ロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−メチル−２
−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ−３−
ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピ
ニルおよび２−メチル−２−プロペニルを包含する。式
（Ｉ）において、アルケニルおよびアルキニル基は、例
えばＣ2-4またはＣ2-8、好ましくはＣ3-4またはＣ3-8で
あることができる。
【００１６】好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、ＲA、ＲB、ＲCお
よびＲDの１個がアルケニルまたはアルキニル基である
場合は、それぞれの二重結合または三重結合は結合の点
に隣接していない。例えば、ＷがＮＲ2ＯＲ1である場合
は、Ｒ2は好ましくはプロプ−２−イニルまたはブト−
２または３−エニルでありそして好適にはプロプ−１−
イニルまたはブト−１−エニルでない。置換された炭化
水素基のより一般的な形態は、ヒドロキシアルキル、ヒ
ドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキ
シシクロアルキル、ヒドロキシアリール、および接頭語
のアミノ−、ハロ−（例えばフルオロ−、クロロ−また
はブロモ−）、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シ
クロアルキル−などまたは置換分の組み合わせに相当す
る形態を包含する。それ故に、式（Ｉ）によれば、置換
されたアルキルは、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、ニトロアルキル、ハロアルキル、アルキルアルキル
（分枝鎖状のアルキル、例えばメチルペンチル）、（シ
クロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、アルコキ
シ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリ
ールアルキルオキシアルキル、（複素環式基）アルキ
ル、および（複素環式基）オキシアルキルを包含する。
よびＲDの１個がアルケニルまたはアルキニル基である
場合は、それぞれの二重結合または三重結合は結合の点
に隣接していない。例えば、ＷがＮＲ2ＯＲ1である場合
は、Ｒ2は好ましくはプロプ−２−イニルまたはブト−
２または３−エニルでありそして好適にはプロプ−１−
イニルまたはブト−１−エニルでない。置換された炭化
水素基のより一般的な形態は、ヒドロキシアルキル、ヒ
ドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキ
シシクロアルキル、ヒドロキシアリール、および接頭語
のアミノ−、ハロ−（例えばフルオロ−、クロロ−また
はブロモ−）、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シ
クロアルキル−などまたは置換分の組み合わせに相当す
る形態を包含する。それ故に、式（Ｉ）によれば、置換
されたアルキルは、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、ニトロアルキル、ハロアルキル、アルキルアルキル
（分枝鎖状のアルキル、例えばメチルペンチル）、（シ
クロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、アルコキ
シ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリ
ールアルキルオキシアルキル、（複素環式基）アルキ
ル、および（複素環式基）オキシアルキルを包含する。
【００１７】ヘテロアリールに限定されるものではない
が含まれる複素環式基は、フリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、１,３,４−トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル
およびこれらの非芳香族の同等基を包含する。複素環式
基の他の例は、ピペリジル、キノリル、イソチアゾリ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニ
ル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオ
フラニルおよびオクタヒドロベンゾフラニルを包含す
る。
が含まれる複素環式基は、フリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、１,３,４−トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル
およびこれらの非芳香族の同等基を包含する。複素環式
基の他の例は、ピペリジル、キノリル、イソチアゾリ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニ
ル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオ
フラニルおよびオクタヒドロベンゾフラニルを包含す
る。
【００１８】Ｂ．化合物 本発明の一態様は、発明の概要の項において式(１)で開
示された化合物に関するものである。本発明の実施態様
は、(ａ)Ｒ3またはＲ4が弗素であり；(ｂ)Ｒ3またはＲ4
がピロリル、フリル、チオフェニル、ピリジル、イミダ
ゾリル、１,３,４−チアゾリル、ジアゾリル、テトラゾ
リル、オキサゾリルまたはイソキサゾリルであり；(ｃ)
Ｒ5がメチルまたは塩素であり；(ｄ)Ｒ6が水素であり；
(ｅ)Ｒ 5が塩素であり；(ｆ)Ｒ1がＨ、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、フェ
ニル、フェネチル、アリル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ3-6シ
クロアルキル、（Ｃ3-5シクロアルキル）Ｃ1-2アルキ
ル、（Ｃ3-5複素環式基）Ｃ1-2アルキルまたは(ＣＨ2)
2-4ＮＲCＲDであり；(ｇ)Ｒ1がＨまたは（Ｃ3-4シクロ
アルキル）−Ｃ1-2アルキルであり；(ｉ)Ｒ2がＨまたは
メチルであり；(ｊ)ＲAが少なくとも１個のヒドロキシ
ル置換分を有し；(ｋ)ＲAがＨ、メチル、エチル、イソ
ブチル、ヒドロキシエチル、フェニル、２−ピペリジン
−１−イル−エチル、２,３−ジヒドロキシ−プロピ
ル、３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン
−１−イル−〕−プロピル、２−ピロリジン−１−イル
−エチルまたは２−ジエチルアミノエチルでありそして
ＲBがＨであるか；またはＲBがメチルでありそしてＲA
がフェニルであり；(ｌ)ＷがＮＲAＲBまたはＮＲ2ＮＲA
ＲBであり；(ｍ)ＷがＮＲ2(ＣＨ2)2-4ＮＲAＲBまたはＯ
(ＣＨ2)2-3ＮＲAＲBであり；(ｎ)ＷがＮＲ2ＯＲ1であ
り；(ｏ)ＷがＯＲBであり；(ｐ)Ｒ3およびＲ4の１個が
メチル−置換された複素環式基であり；(ｑ)Ｒ3および
Ｒ4の１個がジメチル−置換された複素環式基であり；
(ｒ)Ｒ5がＨであり；(ｓ)またはこれらの組み合わせで
ある式(１)の化合物を包含する。
示された化合物に関するものである。本発明の実施態様
は、(ａ)Ｒ3またはＲ4が弗素であり；(ｂ)Ｒ3またはＲ4
がピロリル、フリル、チオフェニル、ピリジル、イミダ
ゾリル、１,３,４−チアゾリル、ジアゾリル、テトラゾ
リル、オキサゾリルまたはイソキサゾリルであり；(ｃ)
Ｒ5がメチルまたは塩素であり；(ｄ)Ｒ6が水素であり；
(ｅ)Ｒ 5が塩素であり；(ｆ)Ｒ1がＨ、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、フェ
ニル、フェネチル、アリル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ3-6シ
クロアルキル、（Ｃ3-5シクロアルキル）Ｃ1-2アルキ
ル、（Ｃ3-5複素環式基）Ｃ1-2アルキルまたは(ＣＨ2)
2-4ＮＲCＲDであり；(ｇ)Ｒ1がＨまたは（Ｃ3-4シクロ
アルキル）−Ｃ1-2アルキルであり；(ｉ)Ｒ2がＨまたは
メチルであり；(ｊ)ＲAが少なくとも１個のヒドロキシ
ル置換分を有し；(ｋ)ＲAがＨ、メチル、エチル、イソ
ブチル、ヒドロキシエチル、フェニル、２−ピペリジン
−１−イル−エチル、２,３−ジヒドロキシ−プロピ
ル、３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン
−１−イル−〕−プロピル、２−ピロリジン−１−イル
−エチルまたは２−ジエチルアミノエチルでありそして
ＲBがＨであるか；またはＲBがメチルでありそしてＲA
がフェニルであり；(ｌ)ＷがＮＲAＲBまたはＮＲ2ＮＲA
ＲBであり；(ｍ)ＷがＮＲ2(ＣＨ2)2-4ＮＲAＲBまたはＯ
(ＣＨ2)2-3ＮＲAＲBであり；(ｎ)ＷがＮＲ2ＯＲ1であ
り；(ｏ)ＷがＯＲBであり；(ｐ)Ｒ3およびＲ4の１個が
メチル−置換された複素環式基であり；(ｑ)Ｒ3および
Ｒ4の１個がジメチル−置換された複素環式基であり；
(ｒ)Ｒ5がＨであり；(ｓ)またはこれらの組み合わせで
ある式(１)の化合物を包含する。
【００１９】式(１)の化合物の例は、次の１２のリスト
を包含する。 リスト１ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ピロール−１−イル−安息香酸、５−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−安息香酸、４−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−５−ピラゾール−１−イ
ル−安息香酸、５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−イル−
安息香酸、４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−
イル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−安息香酸、５−フルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピ
ラゾール−１−イル−安息香酸、５−ブロモ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピロー
ル−１−イル−安息香酸、５−ブロモ−４−（３,５−
ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、５−ブロ
モ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−４−ピラゾール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４
−ピロール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香
酸、５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−安息香酸、
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−４−ピロール−１−イル−安息香酸、４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニ
トロ−安息香酸、２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル
−安息香酸、２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル−安息
香酸、５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−安息香酸、２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾー
ル−１−イル−安息香酸。
を包含する。 リスト１ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ピロール−１−イル−安息香酸、５−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−安息香酸、４−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−５−ピラゾール−１−イ
ル−安息香酸、５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−イル−
安息香酸、４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−
イル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−安息香酸、５−フルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピ
ラゾール−１−イル−安息香酸、５−ブロモ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピロー
ル−１−イル−安息香酸、５−ブロモ−４−（３,５−
ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、５−ブロ
モ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−４−ピラゾール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４
−ピロール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香
酸、５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−安息香酸、
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−４−ピロール−１−イル−安息香酸、４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニ
トロ−安息香酸、２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル
−安息香酸、２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル−安息
香酸、５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−安息香酸、２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾー
ル−１−イル−安息香酸。
【００２０】リスト２ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−フルオロ−５−ピロール−１−イル−安息香酸、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−フ
ルオロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−４−フルオロ−５−ピラゾール−１−
イル−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−５−フルオロ−４−ピロール−１−イル
−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−
イル）−５−フルオロ−安息香酸、２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フルオロ−４−ピ
ラゾール−１−イル−安息香酸、５−ブロモ−２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロー
ル−１−イル−安息香酸、５−ブロモ−２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（３,５−ジ
メチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸、５−ブロ
モ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−ピラゾール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−ピロール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−安息香
酸、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−安息香酸、
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−４−ピロール−１−イル−安息香酸、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−ニ
トロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル
−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル−安息
香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル）−４−ニトロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾー
ル−１−イル−安息香酸。
−フルオロ−５−ピロール−１−イル−安息香酸、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−フ
ルオロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−４−フルオロ−５−ピラゾール−１−
イル−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−５−フルオロ−４−ピロール−１−イル
−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−
イル）−５−フルオロ−安息香酸、２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フルオロ−４−ピ
ラゾール−１−イル−安息香酸、５−ブロモ−２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロー
ル−１−イル−安息香酸、５−ブロモ−２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（３,５−ジ
メチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸、５−ブロ
モ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−ピラゾール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−ピロール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−安息香
酸、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−安息香酸、
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−４−ピロール−１−イル−安息香酸、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−ニ
トロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル
−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル−安息
香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル）−４−ニトロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾー
ル−１−イル−安息香酸。
【００２１】リスト３ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−
５−ピロール−１−イル）−安息香酸、５−（３,５−
ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−フルオロ−２
−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸、４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ピ
ラゾール−１−イル−安息香酸、５−フルオロ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−
イル−安息香酸、４−（３,５−ジメチル−ピラゾール
−１−イル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−安息香酸、５−フルオロ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−
安息香酸、５−ブロモ−２−（４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ピロール−１−イル−安息香酸、５−ブロ
モ−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸、５
−ブロモ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
ピラゾール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−
イル−安息香酸、５−クロロ−４−（３,５−ジメチル
−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−安息香酸、５−クロロ−２−（４−ヨード
−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−安息
香酸、２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニト
ロ−４−ピロール−１−イル−安息香酸、４−（３,５
−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸、２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−４−ピ
ラゾール−１−イル−安息香酸、２−（４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル
−安息香酸、５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１
−イル）−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
ニトロ−安息香酸、２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−５−ピラゾール−１−イル−安息香
酸。
５−ピロール−１−イル）−安息香酸、５−（３,５−
ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−フルオロ−２
−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸、４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ピ
ラゾール−１−イル−安息香酸、５−フルオロ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−
イル−安息香酸、４−（３,５−ジメチル−ピラゾール
−１−イル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−安息香酸、５−フルオロ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−
安息香酸、５−ブロモ−２−（４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ピロール−１−イル−安息香酸、５−ブロ
モ−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸、５
−ブロモ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
ピラゾール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−
イル−安息香酸、５−クロロ−４−（３,５−ジメチル
−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−安息香酸、５−クロロ−２−（４−ヨード
−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−安息
香酸、２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニト
ロ−４−ピロール−１−イル−安息香酸、４−（３,５
−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸、２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−４−ピ
ラゾール−１−イル−安息香酸、２−（４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル
−安息香酸、５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１
−イル）−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
ニトロ−安息香酸、２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−５−ピラゾール−１−イル−安息香
酸。
【００２２】リスト４ ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−５−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、５−（３,５−ジメチル−ピラゾール
−１−イル）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−フ
ルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５−フルオロ−
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミ
ド、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−イ
ル−ベンズアミド、５−ブロモ−４−（３,５−ジメチ
ル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−
１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−
４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ
−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−ヒド
ロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズア
ミド、４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド、Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル−ベ
ンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピロール
−１−イル−ベンズアミド、５−（３,５−ジメチル−
ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−
ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾ
ール−１−イル−ベンズアミド。
−メチル−フェニルアミノ）−５−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、５−（３,５−ジメチル−ピラゾール
−１−イル）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−フ
ルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５−フルオロ−
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミ
ド、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−イ
ル−ベンズアミド、５−ブロモ−４−（３,５−ジメチ
ル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−
１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−
４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ
−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−ヒド
ロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズア
ミド、４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド、Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル−ベ
ンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピロール
−１−イル−ベンズアミド、５−（３,５−ジメチル−
ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−
ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾ
ール−１−イル−ベンズアミド。
【００２３】リスト５ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズア
ミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（３,
５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−ヒ
ドロキシ−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピロール−１−イル−
ベンズアミド、５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−（３,５−ジメチル−ピ
ラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミ
ド、５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピラゾール−１−
イル−ベンズアミド、５−クロロ−２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ピロール−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド、５−クロロ−２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−
４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、２−（２−
クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミ
ド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−
Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアミド、２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンズ
アミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−ピロール−１
−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨード
−フェニルアミノ）−５−（３,５−ジメチル−ピラゾ
ール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベン
ズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド。
−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズア
ミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（３,
５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−ヒ
ドロキシ−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピロール−１−イル−
ベンズアミド、５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−（３,５−ジメチル−ピ
ラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミ
ド、５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピラゾール−１−
イル−ベンズアミド、５−クロロ−２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ピロール−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド、５−クロロ−２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−
４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、２−（２−
クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミ
ド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−
Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアミド、２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンズ
アミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−ピロール−１
−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨード
−フェニルアミノ）−５−（３,５−ジメチル−ピラゾ
ール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベン
ズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド。
【００２４】リスト６ ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−５−ピロール−１−イル−ベンズアミ
ド、５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）
−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−ベンズアミド、４−フルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、５−フルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−フ
ルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル
アミノ）−ベンズアミド、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピラゾ
ール−１−イル−ベンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−ヒド
ロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピ
ロール−１−イル−ベンズアミド、５−ブロモ−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベン
ズアミド、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−
ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４
−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、５−クロロ−４−（３,５−ジメチル
−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５−クロ
ロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、４
−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−
ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾー
ル−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピ
ロール−１−イル−ベンズアミド、５−（３,５−ジメ
チル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズ
アミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル
アミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾール−１−イル−ベ
ンズアミド。
ェニルアミノ）−５−ピロール−１−イル−ベンズアミ
ド、５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）
−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−ベンズアミド、４−フルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、５−フルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−フ
ルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル
アミノ）−ベンズアミド、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピラゾ
ール−１−イル−ベンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−ヒド
ロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピ
ロール−１−イル−ベンズアミド、５−ブロモ−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベン
ズアミド、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−
ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４
−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、５−クロロ−４−（３,５−ジメチル
−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５−クロ
ロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、４
−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−
ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾー
ル−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピ
ロール−１−イル−ベンズアミド、５−（３,５−ジメ
チル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズ
アミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル
アミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾール−１−イル−ベ
ンズアミド。
【００２５】リスト７ Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ピロー
ル−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ピラゾール−１−イル−ベ
ンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−フルオ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−４−（３,５−ジメチル−ピラゾー
ル−１−イル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、Ｎ−シク
ロプロピルメトキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−１
−イル−ベンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、５
−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５
−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５
−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミ
ド、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−
ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベ
ンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,
５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベ
ンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−
４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−
ニトロ−５−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド。
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ピロー
ル−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ピラゾール−１−イル−ベ
ンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−フルオ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−４−（３,５−ジメチル−ピラゾー
ル−１−イル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、Ｎ−シク
ロプロピルメトキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−１
−イル−ベンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、５
−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５
−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５
−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミ
ド、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−
ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベ
ンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,
５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベ
ンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−
４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−
ニトロ−５−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド。
【００２６】リスト８ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−５−ピロー
ル−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）
−４−フルオロ−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−５−ピラゾール−１−イル−ベン
ズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロ−
４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、２−（２−ク
ロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル）−５−フルオロ−ベンズアミド、２−（２−
クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−５−フルオロ−４−ピラゾール−１−
イル−ベンズアミド、５−ブロモ−２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、５−
ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジ
メチル−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド、５−
ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−ピラゾール−
１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５
−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−ピラゾー
ル−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミ
ド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジメチ
ル−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンズアミ
ド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−ニトロ−４−ピラ
ゾール−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル−ベンズ
アミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−（３,５−ジ
メチル−ピラゾール−１−イル）−４−ニトロ−ベンズ
アミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−ニトロ−５−
ピラゾール−１−イル−ベンズアミド。
−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−５−ピロー
ル−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）
−４−フルオロ−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−５−ピラゾール−１−イル−ベン
ズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロ−
４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、２−（２−ク
ロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル）−５−フルオロ−ベンズアミド、２−（２−
クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−５−フルオロ−４−ピラゾール−１−
イル−ベンズアミド、５−ブロモ−２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、５−
ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジ
メチル−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド、５−
ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−ピラゾール−
１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５
−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−ピラゾー
ル−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミ
ド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジメチ
ル−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンズアミ
ド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−ニトロ−４−ピラ
ゾール−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル−ベンズ
アミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−（３,５−ジ
メチル−ピラゾール−１−イル）−４−ニトロ−ベンズ
アミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−ニトロ−５−
ピラゾール−１−イル−ベンズアミド。
【００２７】リスト９ Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（４
−ヨード−フェニルアミノ）−５−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−
２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジメチル−ピラ
ゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード
−フェニルアミノ）−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミ
ド、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−
イル−ベンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−
イル）−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２
−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−
１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−
４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジメチル
−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シク
ロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズア
ミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジ
メチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド、Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルア
ミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル−ベン
ズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−
１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−
２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベ
ンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−
ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾー
ル−１−イル−ベンズアミド。
−ヨード−フェニルアミノ）−５−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−
２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジメチル−ピラ
ゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード
−フェニルアミノ）−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミ
ド、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−
イル−ベンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−
イル）−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２
−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−
１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−
４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジメチル
−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シク
ロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズア
ミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジ
メチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド、Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルア
ミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル−ベン
ズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−
１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−
２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベ
ンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−
ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾー
ル−１−イル−ベンズアミド。
【００２８】リスト１０ ４−フルオロ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、
４−フルオロ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸シ
クロプロピルメチルエステル、４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５
−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、５
−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸シク
ロプロピルメチルエステル、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５−
ブロモ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、５−ブ
ロモ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸シクロプロ
ピルメチルエステル、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５−クロロ−
４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、５−クロロ−４
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−安息香酸シクロプロピルメチ
ルエステル、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イミダ
ゾール−１−イル−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−ベンズアミド、４−イミダゾール−１
−イル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−安息香酸、４−イミダゾール−１−
イル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−安息香酸シクロプロピルメチルエス
テル、Ｎ−ヒドロキシ−４−イミダゾール−１−イル−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド、５−イミダゾール−１−イル
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
４−ニトロ−安息香酸、５−イミダゾール−１−イル−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４
−ニトロ−安息香酸シクロプロピルメチルエステル、Ｎ
−ヒドロキシ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ
−ベンズアミド。
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、
４−フルオロ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸シ
クロプロピルメチルエステル、４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５
−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、５
−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸シク
ロプロピルメチルエステル、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５−
ブロモ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、５−ブ
ロモ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸シクロプロ
ピルメチルエステル、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５−クロロ−
４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、５−クロロ−４
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−安息香酸シクロプロピルメチ
ルエステル、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イミダ
ゾール−１−イル−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−ベンズアミド、４−イミダゾール−１
−イル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−安息香酸、４−イミダゾール−１−
イル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−安息香酸シクロプロピルメチルエス
テル、Ｎ−ヒドロキシ−４−イミダゾール−１−イル−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド、５−イミダゾール−１−イル
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
４−ニトロ−安息香酸、５−イミダゾール−１−イル−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４
−ニトロ−安息香酸シクロプロピルメチルエステル、Ｎ
−ヒドロキシ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ
−ベンズアミド。
【００２９】リスト１１ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−フルオロ−５−ピロール−１−イル−安息香酸、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フ
ルオロ−５−イミダゾール−１−イル−安息香酸シクロ
プロピルメチルエステル、２−（２−クロロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ
−５−イミダゾール−１−イル−ベンズアミド、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フ
ルオロ−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フ
ルオロ−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸シクロ
プロピルメチルエステル、２−（２−クロロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ
−４−イミダゾール−１−イル−ベンズアミド、５−ブ
ロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸、５−ブ
ロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸シクロプ
ロピルメチルエステル、５−ブロモ−２−（２−クロロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４
−イミダゾール−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ
−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
４−イミダゾール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−イミダゾール−１−イル−安息香酸シクロプロピルメ
チルエステル、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イミダ
ゾール−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−４−イミダゾール−１
−イル−５−ニトロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−４−イミダゾール−１−
イル−５−ニトロ−安息香酸シクロプロピルメチルエス
テル、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イミダゾール−１−イル−
５−ニトロ−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−５−イミダゾール−１−イル
−４−ニトロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−５−イミダゾール−１−イル−
４−ニトロ−安息香酸シクロプロピルメチルエステル、
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ
−ヒドロキシ−５−イミダゾール−１−イル−４−ニト
ロ−ベンズアミド。
−フルオロ−５−ピロール−１−イル−安息香酸、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フ
ルオロ−５−イミダゾール−１−イル−安息香酸シクロ
プロピルメチルエステル、２−（２−クロロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ
−５−イミダゾール−１−イル−ベンズアミド、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フ
ルオロ−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フ
ルオロ−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸シクロ
プロピルメチルエステル、２−（２−クロロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ
−４−イミダゾール−１−イル−ベンズアミド、５−ブ
ロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸、５−ブ
ロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸シクロプ
ロピルメチルエステル、５−ブロモ−２−（２−クロロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４
−イミダゾール−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ
−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
４−イミダゾール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−イミダゾール−１−イル−安息香酸シクロプロピルメ
チルエステル、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イミダ
ゾール−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−４−イミダゾール−１
−イル−５−ニトロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−４−イミダゾール−１−
イル−５−ニトロ−安息香酸シクロプロピルメチルエス
テル、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イミダゾール−１−イル−
５−ニトロ−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−５−イミダゾール−１−イル
−４−ニトロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−５−イミダゾール−１−イル−
４−ニトロ−安息香酸シクロプロピルメチルエステル、
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ
−ヒドロキシ−５−イミダゾール−１−イル−４−ニト
ロ−ベンズアミド。
【００３０】リスト１２ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−
５−ピロール−１−イル−安息香酸、４−フルオロ−５
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−安息香酸シクロプロピルメチルエステル、
４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−イミダゾール−１
−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、５−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−
２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸、５−
フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−安息香酸シクロプロピルメチ
ルエステル、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イミ
ダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド、５−ブロモ−４−イミダゾール−
１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息
香酸、５−ブロモ−４−イミダゾール−１−イル−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸シクロプロ
ピルメチルエステル、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド、５−クロロ−４−イミダゾ
ール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−安息香酸、５−クロロ−４−イミダゾール−１−イル
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸シク
ロプロピルメチルエステル、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−ベンズアミド、４−イミダゾール−
１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−安息香酸、４−イミダゾール−１−イル−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香
酸シクロプロピルメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−４
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド、５−イミダゾ
ール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−ニトロ−安息香酸、５−イミダゾール−１−イル
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−
安息香酸シクロプロピルメチルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド。
５−ピロール−１−イル−安息香酸、４−フルオロ−５
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−安息香酸シクロプロピルメチルエステル、
４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−イミダゾール−１
−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、５−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−
２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸、５−
フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−安息香酸シクロプロピルメチ
ルエステル、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イミ
ダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド、５−ブロモ−４−イミダゾール−
１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息
香酸、５−ブロモ−４−イミダゾール−１−イル−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸シクロプロ
ピルメチルエステル、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド、５−クロロ−４−イミダゾ
ール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−安息香酸、５−クロロ−４−イミダゾール−１−イル
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸シク
ロプロピルメチルエステル、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−ベンズアミド、４−イミダゾール−
１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−安息香酸、４−イミダゾール−１−イル−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香
酸シクロプロピルメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−４
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド、５−イミダゾ
ール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−ニトロ−安息香酸、５−イミダゾール−１−イル
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−
安息香酸シクロプロピルメチルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド。
【００３１】Ｃ．合成 ヒドロキサム酸、シクロプロピルメチルヒドロキサメー
トおよびスルホヒドロキサム酸を包含する開示した化合
物は、次の２つのスキームおよび実施例およびその変形
法によって合成することができる。
トおよびスルホヒドロキサム酸を包含する開示した化合
物は、次の２つのスキームおよび実施例およびその変形
法によって合成することができる。
【００３２】
【化３】
【００３３】
【化４】
【００３４】Ｄ．使用 開示した組成物は、発明の概要の項において記載したよ
うな疾患または状態、ならびにＭＥＫカスケードによっ
て調節される疾患または状態に対する予防的および治療
的処置に有用である。疾患の例は、発作、心不全、変形
性関節症、慢性関節リウマチ、器官移植拒絶および卵
巣、肺、膵臓、脳、前立腺および結腸直腸腫瘍のような
種々の腫瘍を包含する。
うな疾患または状態、ならびにＭＥＫカスケードによっ
て調節される疾患または状態に対する予防的および治療
的処置に有用である。疾患の例は、発作、心不全、変形
性関節症、慢性関節リウマチ、器官移植拒絶および卵
巣、肺、膵臓、脳、前立腺および結腸直腸腫瘍のような
種々の腫瘍を包含する。
【００３５】１．使用量 当業者は、年令、体重、総体的健康状態、治療を必要と
する疼痛の型および他の投薬の存在のような因子を考慮
して、既知の方法によって、患者に対する適当な使用量
を決定することができる。一般に、有効な量は、１日に
つき体重１kg当たり０.１〜１０００mg、好適には体重
１kg当たり１〜３００mgの間にありそして１日当たりの
使用量は、普通の体重の成人患者に対して１０〜５００
０mgの間にある。１００mg、２００mg、３００mgまたは
４００mgの商業的に入手できるカプセル剤または他の処
方物（例えば、液体およびフィルム−被覆した錠剤）
を、開示した方法によって投与することができる。
する疼痛の型および他の投薬の存在のような因子を考慮
して、既知の方法によって、患者に対する適当な使用量
を決定することができる。一般に、有効な量は、１日に
つき体重１kg当たり０.１〜１０００mg、好適には体重
１kg当たり１〜３００mgの間にありそして１日当たりの
使用量は、普通の体重の成人患者に対して１０〜５００
０mgの間にある。１００mg、２００mg、３００mgまたは
４００mgの商業的に入手できるカプセル剤または他の処
方物（例えば、液体およびフィルム−被覆した錠剤）
を、開示した方法によって投与することができる。
【００３６】２．処方物 投与単位形態は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、およ
び個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填し
た非経口用溶液を包含する。投与単位形態は、また、皮
下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の
投与方法に適応させることもできる。投与方法は、経口
的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下
的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的
（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および
吸入（口腔内または鼻スプレー）を包含する。
剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、およ
び個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填し
た非経口用溶液を包含する。投与単位形態は、また、皮
下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の
投与方法に適応させることもできる。投与方法は、経口
的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下
的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的
（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および
吸入（口腔内または鼻スプレー）を包含する。
【００３７】非経口的処方物は、医薬的に許容し得る水
性またはそ非水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液および
これらを製造するための滅菌粉末を包含する。担体の例
は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール)、植物油および注射でき
る有機エステル、例えばオレイン酸エチルを包含する。
流動性は、レシチン、界面活性剤のようなコーティング
の使用によってまたは適当な粒子の大きさを維持するこ
とによって維持することができる。固体の投与形態に対
する担体は、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合
剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液遅延剤、
（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、
（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤を包含する。組成物
は、また、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤およ
び分散剤；抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノー
ル、フェノールおよびソルビン酸；等張剤、例えば糖ま
たは塩化ナトリウム；吸収−延長剤、例えばモノステア
リン酸アルミニウムおよびゼラチン；および吸収−増強
剤を含有することもできる。
性またはそ非水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液および
これらを製造するための滅菌粉末を包含する。担体の例
は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール)、植物油および注射でき
る有機エステル、例えばオレイン酸エチルを包含する。
流動性は、レシチン、界面活性剤のようなコーティング
の使用によってまたは適当な粒子の大きさを維持するこ
とによって維持することができる。固体の投与形態に対
する担体は、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合
剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液遅延剤、
（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、
（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤を包含する。組成物
は、また、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤およ
び分散剤；抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノー
ル、フェノールおよびソルビン酸；等張剤、例えば糖ま
たは塩化ナトリウム；吸収−延長剤、例えばモノステア
リン酸アルミニウムおよびゼラチン；および吸収−増強
剤を含有することもできる。
【００３８】３．関連した化合物 本発明は、開示した化合物および開示した化合物の密接
に関連した医薬的に許容し得る形態、例えばその塩、エ
ステル、アミド、水和または溶媒和形態；マスクされた
または保護された形態；およびラセミ混合物またはエナ
ンチオマー的にまたは光学的に純粋な形態を提供する。
に関連した医薬的に許容し得る形態、例えばその塩、エ
ステル、アミド、水和または溶媒和形態；マスクされた
または保護された形態；およびラセミ混合物またはエナ
ンチオマー的にまたは光学的に純粋な形態を提供する。
【００３９】医薬的に許容し得る塩、エステルおよびア
ミドは、合理的な利点／リスク比内にあり、薬理学的に
有効でありそして不当な毒性、刺激またはアレルギー応
答なしに患者の組織と接触させるのに適当であるカルボ
キシレート塩(例えば、Ｃ1-8アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘフロアリール、非芳香族複素環式）、
アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドを包含する。代
表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネ
ート、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩
を包含する。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土
類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム、ならびに非毒性のアンモニウ
ム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオン、例え
ばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチ
ルアミンおよびエチルアミンを包含することができる。
例えば、参照として本明細書に組み入れるS.M. Berge
等、“Pharmaceutical Salts"，J. Pharm. Sci., 197
7，66：1-19参照。本発明の代表的な医薬的に許容し得
るアミドは、アンモニア、第１級Ｃ1-6アルキルアミン
および第２級ジ（Ｃ1-6アルキル）アミンから誘導され
たものである。第２級アミンは、少なくとも１個の窒素
原子および場合によっては１〜２個の追加的なヘテロ原
子を含有する５−または６−員の複素環式またはヘテロ
芳香族環部分を包含する。好ましいアミドは、アンモニ
ア、Ｃ1-3アルキル第１級アミンおよびジ（Ｃ1-2アルキ
ル）アミンから誘導される。本発明の代表的な医薬的に
許容し得るエステルは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ5-7シクロア
ルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ1-6）アルキルエ
ステルを包含する。好ましいエステルは、メチルエステ
ルを包含する。
ミドは、合理的な利点／リスク比内にあり、薬理学的に
有効でありそして不当な毒性、刺激またはアレルギー応
答なしに患者の組織と接触させるのに適当であるカルボ
キシレート塩(例えば、Ｃ1-8アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘフロアリール、非芳香族複素環式）、
アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドを包含する。代
表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネ
ート、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩
を包含する。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土
類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム、ならびに非毒性のアンモニウ
ム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオン、例え
ばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチ
ルアミンおよびエチルアミンを包含することができる。
例えば、参照として本明細書に組み入れるS.M. Berge
等、“Pharmaceutical Salts"，J. Pharm. Sci., 197
7，66：1-19参照。本発明の代表的な医薬的に許容し得
るアミドは、アンモニア、第１級Ｃ1-6アルキルアミン
および第２級ジ（Ｃ1-6アルキル）アミンから誘導され
たものである。第２級アミンは、少なくとも１個の窒素
原子および場合によっては１〜２個の追加的なヘテロ原
子を含有する５−または６−員の複素環式またはヘテロ
芳香族環部分を包含する。好ましいアミドは、アンモニ
ア、Ｃ1-3アルキル第１級アミンおよびジ（Ｃ1-2アルキ
ル）アミンから誘導される。本発明の代表的な医薬的に
許容し得るエステルは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ5-7シクロア
ルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ1-6）アルキルエ
ステルを包含する。好ましいエステルは、メチルエステ
ルを包含する。
【００４０】本発明は、また、保護基によってマスクさ
れた１個または２個以上の官能基（例えばヒドロキシ
ル、アミノまたはカルボキシル）を有する開示された化
合物を包含する。これらのマスクされたまたは保護され
た化合物の若干は、医薬的に許容することができそして
他の化合物は、中間体として有用である。本明細書にお
いて開示された合成中間体および方法およびそれらのわ
ずかの改変もまた本発明の範囲内にある。
れた１個または２個以上の官能基（例えばヒドロキシ
ル、アミノまたはカルボキシル）を有する開示された化
合物を包含する。これらのマスクされたまたは保護され
た化合物の若干は、医薬的に許容することができそして
他の化合物は、中間体として有用である。本明細書にお
いて開示された合成中間体および方法およびそれらのわ
ずかの改変もまた本発明の範囲内にある。
【００４１】ヒドロキシル保護基 ヒドロキシル保護基は、エーテル、エステルおよび１,
２−および１,３−ジオールに対する保護を包含する。
エーテル保護基は、メチル、置換されたメチルエーテ
ル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエ
ーテル、シリルエーテルおよび他の官能基へのシリルエ
ーテルの変換を包含する。
２−および１,３−ジオールに対する保護を包含する。
エーテル保護基は、メチル、置換されたメチルエーテ
ル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエ
ーテル、シリルエーテルおよび他の官能基へのシリルエ
ーテルの変換を包含する。
【００４２】置換されたメチルエーテル 置換されたメチルエーテルは、メトキシメチル、メチル
チオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチ
ルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ
−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェ
ノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチ
ル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロ
ロエトキシメチル、ビス（２−クロロ−エトキシ）メチ
ル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ−ピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシ
テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラニルＳ,Ｓ−ジオキシド、１−〔（２−クロロ
−４−メチル）フェニル〕−４−メトキシピペリジン−
４−イル、１,４−ジオキサン−２−イル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および２,３,
３ａ,４,５,６,７,７ａ−オクタヒドロ−７,８,８−ト
リメチル−４,７−エタノベンゾフラン−２−イルを包
含する。
チオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチ
ルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ
−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェ
ノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチ
ル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロ
ロエトキシメチル、ビス（２−クロロ−エトキシ）メチ
ル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ−ピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシ
テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラニルＳ,Ｓ−ジオキシド、１−〔（２−クロロ
−４−メチル）フェニル〕−４−メトキシピペリジン−
４−イル、１,４−ジオキサン−２−イル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および２,３,
３ａ,４,５,６,７,７ａ−オクタヒドロ−７,８,８−ト
リメチル−４,７−エタノベンゾフラン−２−イルを包
含する。
【００４３】置換されたエチルエーテル 置換されたエチルエーテルは、１−エトキシエチル、１
−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチ
ル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシ
リエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチ
ル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニ
ル、２,４−ジニトロフェニル、およびベンジルを包含
する。
−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチ
ル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシ
リエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチ
ル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニ
ル、２,４−ジニトロフェニル、およびベンジルを包含
する。
【００４４】置換されたベンジルエーテル 置換されたベンジルエーテルは、ｐ−メトキシベンジ
ル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６−
ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニル
ベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−
ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ,ｐ′−
ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリ
フェニルメチル、α−ナフチルジフェニル−メチル、ｐ
−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキ
シフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフ
ェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキ
シ）フェニルジフェニルメチル、４,４′,４″−トリス
（４,５−ジクロロフタルイミド−フェニル）メチル、
４,４′,４″−トリス（レブリノイルオキシ−フェニ
ル）メチル、４,４′,４″トリス（ベンゾイルオキシ−
フェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−ビス（４′,４″−ジメトキシフェニル）−メチ
ル、１,１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピ
レニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）
キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）ア
ントリル、１,３−ベンゾジチオラン−２−イル、およ
びベンズイソチアゾリルＳ,Ｓ−ジオキシドを包含す
る。
ル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６−
ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニル
ベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−
ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ,ｐ′−
ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリ
フェニルメチル、α−ナフチルジフェニル−メチル、ｐ
−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキ
シフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフ
ェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキ
シ）フェニルジフェニルメチル、４,４′,４″−トリス
（４,５−ジクロロフタルイミド−フェニル）メチル、
４,４′,４″−トリス（レブリノイルオキシ−フェニ
ル）メチル、４,４′,４″トリス（ベンゾイルオキシ−
フェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−ビス（４′,４″−ジメトキシフェニル）−メチ
ル、１,１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピ
レニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）
キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）ア
ントリル、１,３−ベンゾジチオラン−２−イル、およ
びベンズイソチアゾリルＳ,Ｓ−ジオキシドを包含す
る。
【００４５】シリルエーテル シリルエーテルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシ
リル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリル
シリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、およびｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリルを包含
する。
ル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシ
リル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリル
シリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、およびｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリルを包含
する。
【００４６】エステル エステル保護基は、エステル、カーボネート、補助開裂
（assisted cleavage)、種々雑多なエステルおよびスル
ホン酸エステルを包含する。エステル 保護エステルの例は、ホルメート、ベンゾイルホルメー
ト、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテー
ト、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、
メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテー
ト、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセ
テート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプ
ロピオネート、４−オキソペンタノエート(レブリネー
ト）、４,４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピ
バロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メ
トキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベン
ゾエート、および２,４,６−トリメチルベンゾエート
（メシトエート）を包含する。
（assisted cleavage)、種々雑多なエステルおよびスル
ホン酸エステルを包含する。エステル 保護エステルの例は、ホルメート、ベンゾイルホルメー
ト、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテー
ト、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、
メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテー
ト、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセ
テート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプ
ロピオネート、４−オキソペンタノエート(レブリネー
ト）、４,４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピ
バロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メ
トキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベン
ゾエート、および２,４,６−トリメチルベンゾエート
（メシトエート）を包含する。
【００４７】カーボネート カーボネートは、メチル、９−フルオレニルメチル、エ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−（トリメチル
シリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、
２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、
ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチ
オカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、および
メチルジチオカーボネートを包含する。
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−（トリメチル
シリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、
２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、
ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチ
オカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、および
メチルジチオカーボネートを包含する。
【００４８】補助開裂 補助開裂保護基の例は、２−ヨードベンゾエート、４−
アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエ
ート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホル
ミルベンゼン−スルホネート、２−（メチルチオメトキ
シ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシメ
チル）ベンゾエート、および２−（メチルチオメトキシ
メチル）ベンゾエートを包含する。
アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエ
ート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホル
ミルベンゼン−スルホネート、２−（メチルチオメトキ
シ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシメ
チル）ベンゾエート、および２−（メチルチオメトキシ
メチル）ベンゾエートを包含する。
【００４９】種々雑多なエステル 上述したクラスに加えて、種々雑多なエステルは、２,
６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２,
６−ジクロロ−４−（１,１,３,３−テトラメチルブチ
ル）フェノキシアセテート、２,４−ビス（１,１−ジメ
チルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニ
ルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエー
ト）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−
Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、
アルキルＮ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル−ホスホロジ
アミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジ
メチルホスフィノチオイル、および２,４−ジニトロフ
ェニルスルフェネートを包含する。スルホネート 保護サルフェートは、サルフェート、メタンスルホネー
ト（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレ
ートを包含する。
６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２,
６−ジクロロ−４−（１,１,３,３−テトラメチルブチ
ル）フェノキシアセテート、２,４−ビス（１,１−ジメ
チルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニ
ルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエー
ト）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−
Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、
アルキルＮ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル−ホスホロジ
アミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジ
メチルホスフィノチオイル、および２,４−ジニトロフ
ェニルスルフェネートを包含する。スルホネート 保護サルフェートは、サルフェート、メタンスルホネー
ト（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレ
ートを包含する。
【００５０】１,２−および１,３−ジオールに対する保
護 １,２−および１,３−ジオール基に対する保護は、環状
アセタールおよびケタール、環状オルトエステルおよび
シリル誘導体を包含する。環状アセタールおよびケタール 環状アセタールおよびケタールは、メチレン、エチリデ
ン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデ
ン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２,２,２−
トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデ
ン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シク
ロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリ
デン、２,４−ジメトキシベンジリデン、３,４−ジメト
キシベンジリデン、および２−ニトロベンジリデンを包
含する。
護 １,２−および１,３−ジオール基に対する保護は、環状
アセタールおよびケタール、環状オルトエステルおよび
シリル誘導体を包含する。環状アセタールおよびケタール 環状アセタールおよびケタールは、メチレン、エチリデ
ン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデ
ン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２,２,２−
トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデ
ン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シク
ロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリ
デン、２,４−ジメトキシベンジリデン、３,４−ジメト
キシベンジリデン、および２−ニトロベンジリデンを包
含する。
【００５１】環状オルトエステル 環状オルトエステルは、メトキシメチレン、エトキシメ
チレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデ
ン、１−エトキシエチリデン、１,２−ジメトキシエチ
リデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジリデン誘導体、および２−オキサシ
クロペンチリデンを包含する。
チレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデ
ン、１−エトキシエチリデン、１,２−ジメトキシエチ
リデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジリデン誘導体、および２−オキサシ
クロペンチリデンを包含する。
【００５２】カルボキシル基に対する保護 エステル エステル保護基は、エステル、置換されたメチルエステ
ル、２−置換されたエチルエステル、置換されたベンジ
ルエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、
種々雑多な誘導体、およびスタニルエステルを包含す
る。
ル、２−置換されたエチルエステル、置換されたベンジ
ルエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、
種々雑多な誘導体、およびスタニルエステルを包含す
る。
【００５３】置換されたメチルエステル 置換されたメチルエステルは、９−フルオレニルメチ
ル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメ
チル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジ
ルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、
α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カル
ボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチルを包
含する。
ル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメ
チル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジ
ルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、
α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カル
ボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチルを包
含する。
【００５４】２−置換されたエチルエステル ２−置換されたエチルエステルは、２,２,２−トリクロ
ロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−
（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、
１,３−ジチアニル−２−メチル、２（ｐ−ニトロフェ
ニルスルフェニル）−エチル、２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）エチル、２−(２′−ピリジル)エチル、２−
（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フ
ェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメ
チルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α
−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（ｍ−メチルメル
カプト）−フェニル、およびベンジルを包含する。
ロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−
（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、
１,３−ジチアニル−２−メチル、２（ｐ−ニトロフェ
ニルスルフェニル）−エチル、２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）エチル、２−(２′−ピリジル)エチル、２−
（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フ
ェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメ
チルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α
−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（ｍ−メチルメル
カプト）−フェニル、およびベンジルを包含する。
【００５５】置換されたベンジルエステル 置換されたベンジルエステルは、トリフェニルメチル、
ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチ
ル、９−アントリルメチル、２−（９,１０−ジオキ
ソ）アントリルメチル、５−ジベンゾ−スベリル、１−
ピレニルメチル,２−(トリフルオロメチル)−６−クロ
ミルメチル、２,４,６−トリメチル−ベンジル、ｐ−ブ
ロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、２,６−ジメトキシベンジ
ル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホ
ベンジル、ピペロニル、および４−Ｐ−ベンジルを包含
する。シリルエステル シリルエステルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチル
シリル、フェニルジメチルシリル、およびジ−ｔ−ブチ
ルメチルシリルを包含する。
ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチ
ル、９−アントリルメチル、２−（９,１０−ジオキ
ソ）アントリルメチル、５−ジベンゾ−スベリル、１−
ピレニルメチル,２−(トリフルオロメチル)−６−クロ
ミルメチル、２,４,６−トリメチル−ベンジル、ｐ−ブ
ロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、２,６−ジメトキシベンジ
ル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホ
ベンジル、ピペロニル、および４−Ｐ−ベンジルを包含
する。シリルエステル シリルエステルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチル
シリル、フェニルジメチルシリル、およびジ−ｔ−ブチ
ルメチルシリルを包含する。
【００５６】種々雑多な誘導体 種々雑多な誘導体は、オキサゾール、２−アルキル−
１,３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１,
３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１,
３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、およ
びペンタアミノコバルト（III）複合体を包含する。スタニルエステル スタニルエステルの例は、トリエチルスタニルおよびト
リ−ｎ−ブチルスタニルを包含する。
１,３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１,
３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１,
３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、およ
びペンタアミノコバルト（III）複合体を包含する。スタニルエステル スタニルエステルの例は、トリエチルスタニルおよびト
リ−ｎ−ブチルスタニルを包含する。
【００５７】アミドおよびヒドラジド アミドは、Ｎ,Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、５,６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニト
ロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニト
ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、およびｐ−
Ｐ−ベンゼンスルホンアミドを包含する。ヒドラジド
は、Ｎ−フェニル、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルおよび他
のジアルキルヒドラジドを包含する。
ニル、５,６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニト
ロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニト
ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、およびｐ−
Ｐ−ベンゼンスルホンアミドを包含する。ヒドラジド
は、Ｎ−フェニル、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルおよび他
のジアルキルヒドラジドを包含する。
【００５８】アミノ基に対する保護 カルバメート カルバメートは、カルバメート、置換されたエチル、補
助開裂、光分解開裂、尿素型誘導体、および種々雑多な
カルバメートを包含する。カルバメート カルバメートは、メチルおよびエチル、９−フルオレニ
ルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９
−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２,７−ジ
−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１
０,１０,１０−テトラヒドロ−チオキサンチル）メチ
ル、および４−メトキシフェナシルを包含する。
助開裂、光分解開裂、尿素型誘導体、および種々雑多な
カルバメートを包含する。カルバメート カルバメートは、メチルおよびエチル、９−フルオレニ
ルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９
−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２,７−ジ
−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１
０,１０,１０−テトラヒドロ−チオキサンチル）メチ
ル、および４−メトキシフェナシルを包含する。
【００５９】置換されたエチル 置換されたエチル保護基は、２,２,２−トリクロロエチ
ル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチ
ル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、
１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−
２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−２,２,２−
トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリ
ル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）
−１−メチルエチル、２−（２′−および４′−ピリジ
ル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキ
サミド）−エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビ
ニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、
４−ニトロシンナミル、キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペ
リジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル，ｐ
−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジル、４−メ
チルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、お
よびジフェニルメチルを包含する。
ル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチ
ル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、
１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−
２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−２,２,２−
トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリ
ル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）
−１−メチルエチル、２−（２′−および４′−ピリジ
ル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキ
サミド）−エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビ
ニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、
４−ニトロシンナミル、キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペ
リジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル，ｐ
−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジル、４−メ
チルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、お
よびジフェニルメチルを包含する。
【００６０】補助開裂 補助開裂による保護は、２−メチルチオエチル、２−メ
チルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）エチル、〔２−（１,３−ジチアニル)〕メチル、４
−メチルチオフェニル、２,４−ジメチル−チオフェニ
ル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニ
オイソプロピル、１,１−ジメチル−２−シアノエチ
ル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−(ジ
ヒドロキシボリル)ベンジル、５−ベンズイソキサゾリ
ル−メチル、および２−（トリフルオロメチル）−６−
クロモニルメチルを包含する。
チルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）エチル、〔２−（１,３−ジチアニル)〕メチル、４
−メチルチオフェニル、２,４−ジメチル−チオフェニ
ル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニ
オイソプロピル、１,１−ジメチル−２−シアノエチ
ル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−(ジ
ヒドロキシボリル)ベンジル、５−ベンズイソキサゾリ
ル−メチル、および２−（トリフルオロメチル）−６−
クロモニルメチルを包含する。
【００６１】光分解開裂 光分解開裂法は、ｍ−ニトロフェニル、３,５−ジメト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３,４−ジメトキ
シ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロ
フェニル）メチルのような基を使用する。尿素型誘導体 尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(１０)−カル
ボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカ
ルボニル、およびＮ′−フェニルアミノチオカルボニル
を包含する。
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３,４−ジメトキ
シ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロ
フェニル）メチルのような基を使用する。尿素型誘導体 尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(１０)−カル
ボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカ
ルボニル、およびＮ′−フェニルアミノチオカルボニル
を包含する。
【００６２】種々雑多なカルバメート 上述したほかに、種々雑多なカルバメートは、ｔ−アミ
ル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、
ジイソプロピルメチル、２,２−ジメトキシ−カルボニ
ルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）
−ベンジル、１,１−ジメチル−３（Ｎ,Ｎ−ジメチルカ
ルボキサミド）プロピル、１,１−ジメチル−プロピニ
ル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、
２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニ
コチニル、ｐ（ｐ′−メトキシフェニル−アゾ）ベンジ
ル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、１−メチル−１−シクロプロピル−メチル、１−メ
チル−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メ
チル−１（ｐ−ヘニルアゾフェニル）−エチル、１−メ
チル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピ
リジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベン
ジル、２,４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（ト
リメチルアンモニウム）ベンジル、および２,４,６−ト
リメチルベンジルを包含する。
ル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、
ジイソプロピルメチル、２,２−ジメトキシ−カルボニ
ルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）
−ベンジル、１,１−ジメチル−３（Ｎ,Ｎ−ジメチルカ
ルボキサミド）プロピル、１,１−ジメチル−プロピニ
ル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、
２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニ
コチニル、ｐ（ｐ′−メトキシフェニル−アゾ）ベンジ
ル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、１−メチル−１−シクロプロピル−メチル、１−メ
チル−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メ
チル−１（ｐ−ヘニルアゾフェニル）−エチル、１−メ
チル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピ
リジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベン
ジル、２,４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（ト
リメチルアンモニウム）ベンジル、および２,４,６−ト
リメチルベンジルを包含する。
【００６３】アミド アミド アミドは、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロア
セチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロア
セチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロ
ピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジル−カル
ボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、
Ｎ−ベンゾイル、およびＮ−ｐ−フェニルベンゾイルを
包含する。
セチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロア
セチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロ
ピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジル−カル
ボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、
Ｎ−ベンゾイル、およびＮ−ｐ−フェニルベンゾイルを
包含する。
【００６４】補助開裂 補助開裂基は、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−
ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、
（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセ
チル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニ
ル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ
−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオ
ニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノ
キシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３
−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナ
モイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニト
ロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベ
ンゾイル、および４,５−ジフェニル−３−オキサゾリ
ン−２−オンを包含する。
ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、
（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセ
チル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニ
ル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ
−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオ
ニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノ
キシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３
−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナ
モイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニト
ロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベ
ンゾイル、および４,５−ジフェニル−３−オキサゾリ
ン−２−オンを包含する。
【００６５】環状イミド誘導体 環状イミド誘導体は、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアサ
クシノイル、Ｎ−２,３−ジフェニル−マレオイル、Ｎ
−２,５−ジメチルピロリル、Ｎ−１,１,４,４−テトラ
メチル−ジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換
された１,３−ジメチル−１,３,５−トリアザシクロヘ
キサン−２−オン、５−置換された１,３−ジベンジル
−１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、およ
び１−置換された３,５−ジニトロ−４−ピリドニルを
包含する。
クシノイル、Ｎ−２,３−ジフェニル−マレオイル、Ｎ
−２,５−ジメチルピロリル、Ｎ−１,１,４,４−テトラ
メチル−ジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換
された１,３−ジメチル−１,３,５−トリアザシクロヘ
キサン−２−オン、５−置換された１,３−ジベンジル
−１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、およ
び１−置換された３,５−ジニトロ−４−ピリドニルを
包含する。
【００６６】特別な−ＮＨ保護基 −ＮＨに対する保護基は、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリ
ールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ
−ヘテロ原子誘導体（例えばＮ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−
Ｐ、Ｎ−Ｓｉ、およびＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニル、お
よびＮ−スルホニルを包含する。
ールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ
−ヘテロ原子誘導体（例えばＮ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−
Ｐ、Ｎ−Ｓｉ、およびＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニル、お
よびＮ−スルホニルを包含する。
【００６７】Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミンは、Ｎ−メチ
ル、Ｎ−アリル、−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シル〕−メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−
（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピ
ロリン−３−イル）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベン
ジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５
−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−
(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、Ｎ−９−フ
ェニルフルオレニル、Ｎ−２,７−ジクロロ−９−フル
オレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ
−２−ピコリルアミンＮ′−オキシドを包含する。
ル、Ｎ−アリル、−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シル〕−メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−
（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピ
ロリン−３−イル）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベン
ジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５
−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−
(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、Ｎ−９−フ
ェニルフルオレニル、Ｎ−２,７−ジクロロ−９−フル
オレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ
−２−ピコリルアミンＮ′−オキシドを包含する。
【００６８】イミン誘導体 イミン誘導体は、Ｎ−１,１−ジメチルチオメチレン、
Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ
−ジフェニルメチレン、Ｎ−〔(２−ピリジル)メシチ
ル〕メチレン、Ｎ−（Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノメチ
レン）、Ｎ,Ｎ′−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジリデン、Ｎ−サリシリデン、Ｎ−５−クロロサリ
シリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）フェニル−メチレン、およびＮ−シクロヘキシリデ
ンを包含する。エナミン誘導体 エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５,５−ジメチル−３−
オキソ−１−シクロヘキセニル）である。
Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ
−ジフェニルメチレン、Ｎ−〔(２−ピリジル)メシチ
ル〕メチレン、Ｎ−（Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノメチ
レン）、Ｎ,Ｎ′−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジリデン、Ｎ−サリシリデン、Ｎ−５−クロロサリ
シリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）フェニル−メチレン、およびＮ−シクロヘキシリデ
ンを包含する。エナミン誘導体 エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５,５−ジメチル−３−
オキソ−１−シクロヘキセニル）である。
【００６９】Ｎ−ヘテロ原子誘導体 Ｎ−金属誘導体は、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニル
ボリン酸誘導体、Ｎ−〔フェニル（ペンタカルボニルク
ロミウム−または−タングステン）〕カルベニル、およ
びＮ−銅またはＮ−亜鉛キレートを包含する。Ｎ,Ｎ−
誘導体の例は、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロンおよびＮ−オ
キシドを包含する。Ｎ−Ｐ誘導体の例は、Ｎ−ジフェニ
ルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−
ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリ
ル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、およびＮ−ジフェニル
ホスホリルを包含する。Ｎ−スルフェニル誘導体の例
は、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−２,４−ジニトロベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−
２−ニトロ−４−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ
−トリフェニルメチルスルフェニル、およびＮ−３−ニ
トロピリジンスルフェニルを包含する。Ｎ−スルホニル
誘導体は、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼン
スルホニル、Ｎ−２,３,６−トリメチル−４−メトキシ
ベンゼンスルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメトキシベン
ゼンスルホニル、Ｎ−２,６−ジメチル−４−メトキシ
−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,３,５,６−テトラメチル−４−メトキ
シベンゼン−スルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンス
ルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２,６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−
６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリ
メチル−シリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセ
ンスルホニル、Ｎ−４−（４′,８′−ジメトキシナフ
チルメチル）−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスル
ホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、およびＮ
−フェナシルスルホニルを包含する。
ボリン酸誘導体、Ｎ−〔フェニル（ペンタカルボニルク
ロミウム−または−タングステン）〕カルベニル、およ
びＮ−銅またはＮ−亜鉛キレートを包含する。Ｎ,Ｎ−
誘導体の例は、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロンおよびＮ−オ
キシドを包含する。Ｎ−Ｐ誘導体の例は、Ｎ−ジフェニ
ルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−
ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリ
ル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、およびＮ−ジフェニル
ホスホリルを包含する。Ｎ−スルフェニル誘導体の例
は、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−２,４−ジニトロベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−
２−ニトロ−４−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ
−トリフェニルメチルスルフェニル、およびＮ−３−ニ
トロピリジンスルフェニルを包含する。Ｎ−スルホニル
誘導体は、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼン
スルホニル、Ｎ−２,３,６−トリメチル−４−メトキシ
ベンゼンスルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメトキシベン
ゼンスルホニル、Ｎ−２,６−ジメチル−４−メトキシ
−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,３,５,６−テトラメチル−４−メトキ
シベンゼン−スルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンス
ルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２,６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−
６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリ
メチル−シリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセ
ンスルホニル、Ｎ−４−（４′,８′−ジメトキシナフ
チルメチル）−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスル
ホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、およびＮ
−フェナシルスルホニルを包含する。
【００７０】マスクされているまたは保護されている開
示した化合物は、インビボで代謝またはさもなければ変
換されて、例えば代謝中に短期的に開示した化合物を生
ずるプロドラッグであることができる。この変換は、血
液のような体液または酸の作用または肝臓、胃腸または
他の酵素との接触から生ずる加水分解または酸化である
ことができる。本発明の特徴を、さらに以下の実施例に
よって説明する。
示した化合物は、インビボで代謝またはさもなければ変
換されて、例えば代謝中に短期的に開示した化合物を生
ずるプロドラッグであることができる。この変換は、血
液のような体液または酸の作用または肝臓、胃腸または
他の酵素との接触から生ずる加水分解または酸化である
ことができる。本発明の特徴を、さらに以下の実施例に
よって説明する。
【００７１】Ｅ．実施例 実施例 １
【化５】
【００７２】(ａ)ＡｃＯＨ（１００ml）中の２−フルオ
ロ−４−アミノ安息香酸（３.１０ｇ、０.０２モル）お
よびＮａＯＡｃ（９.２２ｇ、０.０２２モル）の混合物
を、おだやかに加熱還流した。これに、２,５−ジメト
キシテトラヒドロフラン（２.９１ｇ、０.０２２モル、
２.８５ml）を滴加した。３時間還流した後、反応混合
物を室温に冷却しそして破砕氷上に注加した。水性混合
物を、Ｅｔ2Ｏ(ＭｇＳＯ4)で抽出して粗製の２−フルオ
ロ−４−（ピロール−１−イル）安息香酸３.７５ｇを
得た。生成物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ
（９５：５）を使用してシリカカラム上で精製しそして
褐色の固体として得た。収量３.１ｇ（７６％）。
ロ−４−アミノ安息香酸（３.１０ｇ、０.０２モル）お
よびＮａＯＡｃ（９.２２ｇ、０.０２２モル）の混合物
を、おだやかに加熱還流した。これに、２,５−ジメト
キシテトラヒドロフラン（２.９１ｇ、０.０２２モル、
２.８５ml）を滴加した。３時間還流した後、反応混合
物を室温に冷却しそして破砕氷上に注加した。水性混合
物を、Ｅｔ2Ｏ(ＭｇＳＯ4)で抽出して粗製の２−フルオ
ロ−４−（ピロール−１−イル）安息香酸３.７５ｇを
得た。生成物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ
（９５：５）を使用してシリカカラム上で精製しそして
褐色の固体として得た。収量３.１ｇ（７６％）。
【００７３】（ｂ）ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液７.５m
l、０.０１５モル）を、−７８℃のＴＨＦ（３０ml）中
の２−メチルフルオロアニリン（２.３３ｇ、０.０１モ
ル）の溶液に加えた。−７８℃で３０分撹拌した後に、
固体の２−フルオロ−４−（ピロール−１−イル）安息
香酸（１.０２６ｇ、０.００５モル）を加えそして混合
物を、室温に加温しながら、１６時間撹拌した。反応混
合物をＥｔ2Ｏ−ＨＣｌ（１００ml）に注加しそして得
られた沈澱を濾過によって分離しそして捨てた。濾液を
濃縮して、黄褐色の固体として粗製生成物１.９４７ｇ
を得た。この生成物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2：Ｍｅ
ＯＨ（９５：５）を使用して、シリカカラム上で精製
し、明るい黄色の固体として純粋な生成物を得た。収量
１.９４７ｇ（９３％）。融点２２８−２３２℃。 分析値．Ｃ18Ｈ15Ｎ2Ｏ2Ｉに対する計算値：Ｃ ５１.６
９、Ｈ ３.６２、Ｎ６.７０；実測値：Ｃ ５２.８３、
Ｈ ３.６０、Ｎ ６.１９。
l、０.０１５モル）を、−７８℃のＴＨＦ（３０ml）中
の２−メチルフルオロアニリン（２.３３ｇ、０.０１モ
ル）の溶液に加えた。−７８℃で３０分撹拌した後に、
固体の２−フルオロ−４−（ピロール−１−イル）安息
香酸（１.０２６ｇ、０.００５モル）を加えそして混合
物を、室温に加温しながら、１６時間撹拌した。反応混
合物をＥｔ2Ｏ−ＨＣｌ（１００ml）に注加しそして得
られた沈澱を濾過によって分離しそして捨てた。濾液を
濃縮して、黄褐色の固体として粗製生成物１.９４７ｇ
を得た。この生成物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2：Ｍｅ
ＯＨ（９５：５）を使用して、シリカカラム上で精製
し、明るい黄色の固体として純粋な生成物を得た。収量
１.９４７ｇ（９３％）。融点２２８−２３２℃。 分析値．Ｃ18Ｈ15Ｎ2Ｏ2Ｉに対する計算値：Ｃ ５１.６
９、Ｈ ３.６２、Ｎ６.７０；実測値：Ｃ ５２.８３、
Ｈ ３.６０、Ｎ ６.１９。
【００７４】実施例 ２ ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤に対するカスケードアッセ
イ ミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）への32Ｐの取り込み
を、ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグルタチオンＳ−
トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）お
よびｐ４５ＭＥＫを含有するグルタチオンＳ−トランス
フェラーゼ融合蛋白質(ＧＳＴ−ＭＥＫ)の存在下におい
てアッセイする。アッセイ溶液は、１００μlの最終容
量中に２０mMのＨＥＰＥＳ（pH７.４)、１０mMのＭｇＣ
ｌ2、１mMのＭｎＣｌ2、１mMのＥＧＴＡ、５０μMの
〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰ、１０μgのＧＳＴ−ＭＥＫ、０.５
μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび４０μgのＭＢＰを含有す
る。反応は、２０分後に、トリクロロ酢酸の添加によっ
て停止しそしてＧＦ／Ｃフィルターマットを通して濾過
する。フィルターマット上に保持された32Ｐを、１２０
Ｓ Betaplateを使用して測定する。化合物は、１０μM
において、32Ｐの取り込みを阻害する能力について評価
する。
イ ミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）への32Ｐの取り込み
を、ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグルタチオンＳ−
トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）お
よびｐ４５ＭＥＫを含有するグルタチオンＳ−トランス
フェラーゼ融合蛋白質(ＧＳＴ−ＭＥＫ)の存在下におい
てアッセイする。アッセイ溶液は、１００μlの最終容
量中に２０mMのＨＥＰＥＳ（pH７.４)、１０mMのＭｇＣ
ｌ2、１mMのＭｎＣｌ2、１mMのＥＧＴＡ、５０μMの
〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰ、１０μgのＧＳＴ−ＭＥＫ、０.５
μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび４０μgのＭＢＰを含有す
る。反応は、２０分後に、トリクロロ酢酸の添加によっ
て停止しそしてＧＦ／Ｃフィルターマットを通して濾過
する。フィルターマット上に保持された32Ｐを、１２０
Ｓ Betaplateを使用して測定する。化合物は、１０μM
において、32Ｐの取り込みを阻害する能力について評価
する。
【００７５】化合物がＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−Ｍ
ＡＰＫを阻害するかどうかを確かめるために、２つの追
加のプロトコールを使用する。第一のプロトコールにお
いては、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫを含有する管に加
え、次いでＧＳＴ−ＭＡＰＫ、ＭＢＰおよび〔γ−
32Ｐ〕ＡＴＰを加える。第二のプロトコールにおいて
は、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫおよびＧＳＴ−ＭＡＰＫ
の両方を含有する管に加え、次いでＭＢＰおよび〔γ−
32Ｐ〕ＡＴＰを加える。両方のプロトコールにおいて活
性を示す化合物は、ＭＡＰＫ阻害剤としてスコアーし、
一方において、第一のプロトコールのみにおいて活性を
示す化合物は、ＭＥＫ阻害剤としてスコアーする。
ＡＰＫを阻害するかどうかを確かめるために、２つの追
加のプロトコールを使用する。第一のプロトコールにお
いては、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫを含有する管に加
え、次いでＧＳＴ−ＭＡＰＫ、ＭＢＰおよび〔γ−
32Ｐ〕ＡＴＰを加える。第二のプロトコールにおいて
は、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫおよびＧＳＴ−ＭＡＰＫ
の両方を含有する管に加え、次いでＭＢＰおよび〔γ−
32Ｐ〕ＡＴＰを加える。両方のプロトコールにおいて活
性を示す化合物は、ＭＡＰＫ阻害剤としてスコアーし、
一方において、第一のプロトコールのみにおいて活性を
示す化合物は、ＭＥＫ阻害剤としてスコアーする。
【００７６】実施例 ３ インビトロＭＡＰキナーゼアッセイ 阻害活性は、直接的なアッセイにおいて確認することが
できる。ＭＡＰキナーゼにおいては、５０mMのトリス
（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ2、２μMのＥＧＴＡお
よび１０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する５０μlの
最終容量中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ １μgを、ＭＢ
Ｐ ４０μgと一緒に、３０℃で１５分インキュベートす
る。反応をLaemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の添加によっ
て停止しそして燐酸化されたＭＢＰを、１０％ポリアク
リルアミドゲル上の電気泳動によって分割する。ＭＢＰ
中に取り込まれた放射能を、オートラジオグラフィーお
よび取り出したバンドのシンチレーション計数の両方に
よって測定する。
できる。ＭＡＰキナーゼにおいては、５０mMのトリス
（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ2、２μMのＥＧＴＡお
よび１０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する５０μlの
最終容量中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ １μgを、ＭＢ
Ｐ ４０μgと一緒に、３０℃で１５分インキュベートす
る。反応をLaemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の添加によっ
て停止しそして燐酸化されたＭＢＰを、１０％ポリアク
リルアミドゲル上の電気泳動によって分割する。ＭＢＰ
中に取り込まれた放射能を、オートラジオグラフィーお
よび取り出したバンドのシンチレーション計数の両方に
よって測定する。
【００７７】実施例 ４ インビトロＭＥＫアッセイ 直接的なＭＥＫ活性の評価においては、ＧＳＴ−ＭＥ
Ｋ、１０μgを、７１位におけるアラニンへのリシンの
突然変異を有するｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−
ＭＡＰＫ−ＫＡ）５μgと一緒にインキュベートする。
この突然変異は、ＭＡＰＫのキナーゼ活性を除去し、添
加したＭＥＫに帰するキナーゼ活性のみが残る。５０mM
のトリス（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ2、２μMのＥ
ＧＴＡおよび１０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する
５０μlの最終容量中において、３０℃で１５分インキ
ュベートする。反応は、Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液
の添加によって停止する。燐酸化されたＧＳＴ−ＭＡＰ
Ｋ−ＫＡを、１０％ポリアクリルアミドゲル上の電気泳
動によって分割する。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡに取り込
まれた放射能を、オートラジオグラフィーおよび取り出
したバンドの次のシンチレーション計数によって測定し
た。さらに、２１８および２２２位におけるグルタメー
トへのセリンの突然変異を含有する人工的に活性化され
たＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）を使用する。これら
の２個の部位が燐酸化されたときに、ＭＥＫ活性が増加
される。これらの部位の燐酸化は、グルタメートへのセ
リン残基の突然変異によって擬態される。このアッセイ
においては、ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ ５μgを、上述した
反応緩衝液中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ ５μg
と一緒に、３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、上述したように終結させそして分析する。
Ｋ、１０μgを、７１位におけるアラニンへのリシンの
突然変異を有するｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−
ＭＡＰＫ−ＫＡ）５μgと一緒にインキュベートする。
この突然変異は、ＭＡＰＫのキナーゼ活性を除去し、添
加したＭＥＫに帰するキナーゼ活性のみが残る。５０mM
のトリス（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ2、２μMのＥ
ＧＴＡおよび１０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する
５０μlの最終容量中において、３０℃で１５分インキ
ュベートする。反応は、Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液
の添加によって停止する。燐酸化されたＧＳＴ−ＭＡＰ
Ｋ−ＫＡを、１０％ポリアクリルアミドゲル上の電気泳
動によって分割する。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡに取り込
まれた放射能を、オートラジオグラフィーおよび取り出
したバンドの次のシンチレーション計数によって測定し
た。さらに、２１８および２２２位におけるグルタメー
トへのセリンの突然変異を含有する人工的に活性化され
たＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）を使用する。これら
の２個の部位が燐酸化されたときに、ＭＥＫ活性が増加
される。これらの部位の燐酸化は、グルタメートへのセ
リン残基の突然変異によって擬態される。このアッセイ
においては、ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ ５μgを、上述した
反応緩衝液中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ ５μg
と一緒に、３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、上述したように終結させそして分析する。
【００７８】実施例 ５ 全細胞ＭＡＰキナーゼアッセイ 化合物が全細胞におけるＭＡＰキナーゼの活性化を遮断
するかどうかを測定するために、次のプロトコールを使
用する。細胞をマルチ−ウエルプレート中で平面培養
し、密集増殖させる。細胞を、一夜血清奪取（serum-de
prived）する。細胞を、所望の濃度の化合物またはビヒ
クル（ＤＭＳＯ）に３０分さらし次いで増殖因子、例え
ばＰＤＧＦ(１００ng／ml)を加える。増殖因子による５
分の処理後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、７０mMのＮａＣ
ｌ、１０mMのＨＥＰＥＳ(pH７.４）、５０mMのグリセロ
ールホスフェートおよび１％のトライトンＸ−１００か
らなる緩衝液中で溶解する。溶解液を、１０分間の１
３,０００×ｇにおける遠心分離によって清澄化する。
得られた上澄液５ミクログラムを、５０mMのトリス（pH
７.４)、１０mMのＭｇＣｌ2、２mMのＥＧＴＡおよび３
０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する２５μlの最終容
量中において、微小管結合蛋白質−２（Ｍａｐ２）１０
μgと一緒に３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、Laemmliサンプル緩衝液の添加によって終結する。
燐酸化されたＭａｐ２を、７.５％アクリルアミドゲル
上で分割しそして取り込まれた放射能を取り出されたバ
ンドのシンチレーション計数によって測定する。
するかどうかを測定するために、次のプロトコールを使
用する。細胞をマルチ−ウエルプレート中で平面培養
し、密集増殖させる。細胞を、一夜血清奪取（serum-de
prived）する。細胞を、所望の濃度の化合物またはビヒ
クル（ＤＭＳＯ）に３０分さらし次いで増殖因子、例え
ばＰＤＧＦ(１００ng／ml)を加える。増殖因子による５
分の処理後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、７０mMのＮａＣ
ｌ、１０mMのＨＥＰＥＳ(pH７.４）、５０mMのグリセロ
ールホスフェートおよび１％のトライトンＸ−１００か
らなる緩衝液中で溶解する。溶解液を、１０分間の１
３,０００×ｇにおける遠心分離によって清澄化する。
得られた上澄液５ミクログラムを、５０mMのトリス（pH
７.４)、１０mMのＭｇＣｌ2、２mMのＥＧＴＡおよび３
０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する２５μlの最終容
量中において、微小管結合蛋白質−２（Ｍａｐ２）１０
μgと一緒に３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、Laemmliサンプル緩衝液の添加によって終結する。
燐酸化されたＭａｐ２を、７.５％アクリルアミドゲル
上で分割しそして取り込まれた放射能を取り出されたバ
ンドのシンチレーション計数によって測定する。
【００７９】実施例 ６3 Ｈ−チミジン取り込み 細胞を、マルチ−ウエルプレート中で平面培養し密集近
くまで増殖させる。それから、培地を除去しそして１％
の牛血清アルブミンを含有する増殖培地で置換する。２
４時間の血清飢餓後に、試験化合物および特異性増殖因
子を加えインキュベーションをさらに２４時間つづけ
る。最後の２時間の間に、3Ｈ−チミジンを培地に加え
る。インキュベーションを終結するために、培地を除去
し、そして細胞層を氷冷燐酸塩緩衝生理食塩水溶液で２
回洗浄する。最後の洗浄後に、氷冷５％トリクロロ酢酸
を加え細胞を室温で１５分インキュベートする。それか
ら、トリクロロ酢酸溶液を除去し細胞層を蒸溜水で３回
洗浄する。最後の洗浄後に、細胞層を２％のドデシル硫
酸ナトリウムの添加によって可溶化する。この溶液の放
射能を、シンチレーション計数によって測定する。これ
は、阻害剤がインスリンの有糸***誘発および代謝作用
の間で選択的であることを証明する。一般に、選択的阻
害剤は、非選択的阻害剤よりも低い毒性を示す。
くまで増殖させる。それから、培地を除去しそして１％
の牛血清アルブミンを含有する増殖培地で置換する。２
４時間の血清飢餓後に、試験化合物および特異性増殖因
子を加えインキュベーションをさらに２４時間つづけ
る。最後の２時間の間に、3Ｈ−チミジンを培地に加え
る。インキュベーションを終結するために、培地を除去
し、そして細胞層を氷冷燐酸塩緩衝生理食塩水溶液で２
回洗浄する。最後の洗浄後に、氷冷５％トリクロロ酢酸
を加え細胞を室温で１５分インキュベートする。それか
ら、トリクロロ酢酸溶液を除去し細胞層を蒸溜水で３回
洗浄する。最後の洗浄後に、細胞層を２％のドデシル硫
酸ナトリウムの添加によって可溶化する。この溶液の放
射能を、シンチレーション計数によって測定する。これ
は、阻害剤がインスリンの有糸***誘発および代謝作用
の間で選択的であることを証明する。一般に、選択的阻
害剤は、非選択的阻害剤よりも低い毒性を示す。
【００８０】実施例 ７ 単層増殖 細胞を、１０〜２０,０００細胞／mlにおいて、マルチ
−ウエルプレート中に入れた。接種の４８時間後に、試
験化合物を細胞増殖培地に加えインキュベーションをさ
らに２日間つづけた。それから、細胞をトリプシンとの
インキュベーションによってウエルから除去しコールタ
ーカウンターにより計数する。
−ウエルプレート中に入れた。接種の４８時間後に、試
験化合物を細胞増殖培地に加えインキュベーションをさ
らに２日間つづけた。それから、細胞をトリプシンとの
インキュベーションによってウエルから除去しコールタ
ーカウンターにより計数する。
【００８１】実施例 ８ 軟質寒天中における増殖 ０.３％の寒天を含有する増殖培地を使用して、細胞
を、５〜１０,０００細胞／皿において３５mmの皿に接
種する。冷却して寒天を固化した後、細胞を３７℃のイ
ンキュベーターに移す。７〜１０日の増殖後に、可視コ
ロニーを、解剖顕微鏡を用いて手動で計数する。
を、５〜１０,０００細胞／皿において３５mmの皿に接
種する。冷却して寒天を固化した後、細胞を３７℃のイ
ンキュベーターに移す。７〜１０日の増殖後に、可視コ
ロニーを、解剖顕微鏡を用いて手動で計数する。
【００８２】実施例 ９ マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎 マウスにおけるII型コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）
は、慢性関節リウマチと共通の多くの病理学的、免疫学
的および遺伝学的特徴を有している関節炎の実験モデル
である。この疾患は、フロイント完全アジュバントにお
いて皮内的に排出される関節軟骨の主な成分であるII型
コラーゲン１００μgによるＯＢＡ／１マウスの免疫化
によって誘発される。この疾患の感受性は、クラスII
ＭＨＣ遺伝子座によって調節され、これは、ＨＬＡ−Ｄ
Ｒ４と慢性関節リウマチとの関係に類似している。
は、慢性関節リウマチと共通の多くの病理学的、免疫学
的および遺伝学的特徴を有している関節炎の実験モデル
である。この疾患は、フロイント完全アジュバントにお
いて皮内的に排出される関節軟骨の主な成分であるII型
コラーゲン１００μgによるＯＢＡ／１マウスの免疫化
によって誘発される。この疾患の感受性は、クラスII
ＭＨＣ遺伝子座によって調節され、これは、ＨＬＡ−Ｄ
Ｒ４と慢性関節リウマチとの関係に類似している。
【００８３】１００％までの足幅増加によって特徴づけ
られる進行性および炎症性の関節炎は、免疫化された大
多数のマウスにおいて出現する。試験化合物は、１日に
つき体重１kg当たり２０、６０、１００および２００mg
のような範囲の量でマウスに投与する。試験の期間は、
４０、６０または８０日のような数週間〜数ケ月の範囲
にすることができる。紅斑および浮腫（段階１）から関
節の歪曲（段階２）、関節の強直（段階３）への疾患の
進行を評価するために、臨床的スコアリング指数を使用
する。疾患は、動物の１本またはすベての足に影響を及
ぼし、結果としてそれぞれのマウスに対して１２の可能
な全スコアリングを与えるように変化することができ
る。関節炎性の関節の組織病理学は、滑膜炎、パンヌス
形成および軟骨および骨の侵食を示す。ＣＩＡに感受性
であるすべてのマウス種は、II型コラーゲンに対する高
い抗体応答動物でありＣIIに対する著しい細胞応答があ
る。
られる進行性および炎症性の関節炎は、免疫化された大
多数のマウスにおいて出現する。試験化合物は、１日に
つき体重１kg当たり２０、６０、１００および２００mg
のような範囲の量でマウスに投与する。試験の期間は、
４０、６０または８０日のような数週間〜数ケ月の範囲
にすることができる。紅斑および浮腫（段階１）から関
節の歪曲（段階２）、関節の強直（段階３）への疾患の
進行を評価するために、臨床的スコアリング指数を使用
する。疾患は、動物の１本またはすベての足に影響を及
ぼし、結果としてそれぞれのマウスに対して１２の可能
な全スコアリングを与えるように変化することができ
る。関節炎性の関節の組織病理学は、滑膜炎、パンヌス
形成および軟骨および骨の侵食を示す。ＣＩＡに感受性
であるすべてのマウス種は、II型コラーゲンに対する高
い抗体応答動物でありＣIIに対する著しい細胞応答があ
る。
【００８４】実施例 １０ ＳＣＷ−誘発単関節の関節炎 関節炎は、僅かな変化を行ってSchwab等〔Infection an
d immunity 59：4436-4442 (1991)〕に記載のように誘
発される。０日目に、右の脛距骨（tibiotalar)関節に
関節内的に注射することによって、超音波処理したＳＣ
Ｗ ６μg〔Dulbecco's PBS (DPBS）１０μl中の〕をラ
ットに与える。２１日目に、静脈内的に投与されたＳＣ
Ｗ １００μg（２５０μl）によって、ＤＴＨを開始す
る。経口的な化合物の研究においては、化合物をビヒク
ル（０.５％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース
／０.２％のTween ８０）に懸濁し、超音波処理し、Ｓ
ＣＷによる再活性化の１時間前に始めて、１日当たり２
回投与(１０ml／kg容量)する。化合物は、２０、３０、
６０、１００、２００および３００mg／kg／日のような
１０〜５００mg／kg／日の間の量で投与される。浮腫測
定は、２１日目の再活性化前の感作した後足の基準容量
を測定し、これらを２２、２３、２４および２５日目に
おけるようなその後の時間点における容量と比較するこ
とによって得られる。足の容量は、水銀体積変動記録法
によって測定される。
d immunity 59：4436-4442 (1991)〕に記載のように誘
発される。０日目に、右の脛距骨（tibiotalar)関節に
関節内的に注射することによって、超音波処理したＳＣ
Ｗ ６μg〔Dulbecco's PBS (DPBS）１０μl中の〕をラ
ットに与える。２１日目に、静脈内的に投与されたＳＣ
Ｗ １００μg（２５０μl）によって、ＤＴＨを開始す
る。経口的な化合物の研究においては、化合物をビヒク
ル（０.５％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース
／０.２％のTween ８０）に懸濁し、超音波処理し、Ｓ
ＣＷによる再活性化の１時間前に始めて、１日当たり２
回投与(１０ml／kg容量)する。化合物は、２０、３０、
６０、１００、２００および３００mg／kg／日のような
１０〜５００mg／kg／日の間の量で投与される。浮腫測
定は、２１日目の再活性化前の感作した後足の基準容量
を測定し、これらを２２、２３、２４および２５日目に
おけるようなその後の時間点における容量と比較するこ
とによって得られる。足の容量は、水銀体積変動記録法
によって測定される。
【００８５】実施例 １１ マウス耳−心臓移植モデル Fey T.A.等〔J. Pharm. and Toxic. Meth. 39：9-17 (1
998)〕は、マウスおよびラットの耳の耳介に、分断され
た新生児の心臓の移植片を移植する方法を記載してい
る。化合物は、無水のエタノール、水中の０.２％のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコ
ール、クレモフォールおよびデキストロース、または他
の溶剤または懸濁ビヒクルの組み合わせを含有する溶液
に溶解する。マウスには、移植の日(０日目)から１３日
目までまたは移植片が拒絶されるまで、１日当たり１、
２または３回経口的にまたは腹腔内的に投薬する。ラッ
トには、０日目から１３日目まで１日当たり１、２また
は３回投薬する。それぞれの動物を麻酔し、切開を受容
動物の耳の根元において行って背側の表皮および真皮の
みを切る。この切開を頭に平行に軟骨の方へ広げそして
ラットに対する穴あけ器具またはマウスに対する挿入器
具を収容するために十分に広げる。生後６０時間未満の
新生児のマウスまたはラットの子供を麻酔し、頸部脱臼
する。心臓を胸部から除去し、生理食塩水ですすぎ、小
刀で縦方向に２分しそして滅菌した生理食塩水ですす
ぐ。供与動物の心臓のフラグメントを、挿入器具により
予め形成したトンネルに入れそして空気または残留液体
を、軽い加圧によりトンネルから圧出する。縫い合わ
せ、接着結合、包帯または抗生物質による処理は不要で
ある。
998)〕は、マウスおよびラットの耳の耳介に、分断され
た新生児の心臓の移植片を移植する方法を記載してい
る。化合物は、無水のエタノール、水中の０.２％のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコ
ール、クレモフォールおよびデキストロース、または他
の溶剤または懸濁ビヒクルの組み合わせを含有する溶液
に溶解する。マウスには、移植の日(０日目)から１３日
目までまたは移植片が拒絶されるまで、１日当たり１、
２または３回経口的にまたは腹腔内的に投薬する。ラッ
トには、０日目から１３日目まで１日当たり１、２また
は３回投薬する。それぞれの動物を麻酔し、切開を受容
動物の耳の根元において行って背側の表皮および真皮の
みを切る。この切開を頭に平行に軟骨の方へ広げそして
ラットに対する穴あけ器具またはマウスに対する挿入器
具を収容するために十分に広げる。生後６０時間未満の
新生児のマウスまたはラットの子供を麻酔し、頸部脱臼
する。心臓を胸部から除去し、生理食塩水ですすぎ、小
刀で縦方向に２分しそして滅菌した生理食塩水ですす
ぐ。供与動物の心臓のフラグメントを、挿入器具により
予め形成したトンネルに入れそして空気または残留液体
を、軽い加圧によりトンネルから圧出する。縫い合わ
せ、接着結合、包帯または抗生物質による処理は不要で
ある。
【００８６】麻酔することなく、移植片を立体鏡の解剖
顕微鏡によって１０〜２０倍の倍率で検査する。移植片
が目に見えて搏動していない受容動物は麻酔しそして耳
介または直接移植片におかれたGrass Ｅ２白金皮下ピン
微小電極およびタコグラフを使用して電気活性の存在に
ついて評価することができる。移植片は、１０日、２０
日、３０日またはそれ以上の日数の間１日当たり１〜４
回検査することができる。移植拒絶の症状を軽減する試
験化合物の能力は、シクロスポリン、タクロリムスまた
は経口的に投与されるレフルオノミドのような比較対照
化合物と比較することができる。
顕微鏡によって１０〜２０倍の倍率で検査する。移植片
が目に見えて搏動していない受容動物は麻酔しそして耳
介または直接移植片におかれたGrass Ｅ２白金皮下ピン
微小電極およびタコグラフを使用して電気活性の存在に
ついて評価することができる。移植片は、１０日、２０
日、３０日またはそれ以上の日数の間１日当たり１〜４
回検査することができる。移植拒絶の症状を軽減する試
験化合物の能力は、シクロスポリン、タクロリムスまた
は経口的に投与されるレフルオノミドのような比較対照
化合物と比較することができる。
【００８７】実施例 １２ ヒトのＰＢＭＣ蛋白質抽出液中の燐酸化ＥＲＫ１／ＥＲ
Ｋ２のウエスタンブロット分析 ヒトのＰＢＭＣ培養からの蛋白質抽出 溶解緩衝液およびプロテアーゼ阻害剤の調製液 これらの成分を加え４℃で貯蔵する。 原料 量 最終濃度 ＮａＣｌ ２.４５４ｇ ７０mM β−グリセロールホスフェート ５.４ｇ ５０mM １Ｍ ＨＥＰＥＳ ５ml １０mM トライトンＸ−１００ ５ml １％ ｄｄＨ2Ｏ ５００mlにするのに十分な量 次の原溶液を製造しそして溶解緩衝液に加える前に推薦
された条件下で貯蔵する。次の溶液は、溶解工程の直前
に溶解緩衝液に加えなければならない。この溶液は、時
間より３０分以上早く製造してはならず使用するまで４
℃で貯蔵しなければならない。
Ｋ２のウエスタンブロット分析 ヒトのＰＢＭＣ培養からの蛋白質抽出 溶解緩衝液およびプロテアーゼ阻害剤の調製液 これらの成分を加え４℃で貯蔵する。 原料 量 最終濃度 ＮａＣｌ ２.４５４ｇ ７０mM β−グリセロールホスフェート ５.４ｇ ５０mM １Ｍ ＨＥＰＥＳ ５ml １０mM トライトンＸ−１００ ５ml １％ ｄｄＨ2Ｏ ５００mlにするのに十分な量 次の原溶液を製造しそして溶解緩衝液に加える前に推薦
された条件下で貯蔵する。次の溶液は、溶解工程の直前
に溶解緩衝液に加えなければならない。この溶液は、時
間より３０分以上早く製造してはならず使用するまで４
℃で貯蔵しなければならない。
【００８８】 原料 量 最終濃度 貯蔵 １．Ｎａ3ＶＯ4 ３.６７８ｇ １００mM ４℃ ｄｄＨ2Ｏ ２００ml ２．ＰＭＳＦ １７.４mg １００mM −２０℃ ＥｔＯＨ １ml ３週毎に新しい原溶液を調製し光から保護して貯蔵する。 ３．ロイペプチン ５mg １mg／ml −２０℃ ｄｄＨ2Ｏ ５ml ３種の成分を、２５mlの溶解緩衝溶液に加える。
【００８９】 最終濃度 原溶液 量 １mM Ｎａ3ＶＯ4 １００mM ２５０μl １μM ＰＭＳＦ １００mM ｄｄＨ2Ｏ中で１：１００、 次いで、２５μlを溶解緩衝 液に加える。 １mMロイペプチン １mg／ml １１.９μl
【００９０】非粘着細胞を１５mlのコニカル管（氷上
の）に集め、４℃で５分間８００rpmで遠心分離して細
胞をペレット化する。溶解緩衝液２５０μlをそれぞれ
のウエルに加える（それぞれのウエルには、１０×１０
6の細胞を供給した）。反復してピペットで上下させて
プレート上の細胞を溶解する。一旦非粘着細胞がペレッ
ト化されたら、上澄液を吸引分離しペレットを相当する
ウエルからの溶解緩衝液で再懸濁する。非粘着細胞ペレ
ットを移し変える前に緩衝液を反復してピペットにより
導入し細胞が溶解され完全に組織培養皿から除去される
ことを確実にする。管の中のピペットの容積のすべての
細胞を溶解する。試料を４℃で１５分２５００×ｇで遠
心分離する。上澄液を、キャップを有する微小遠心分離
管に集め−８０℃でさらに使用されるまで貯蔵する。
の）に集め、４℃で５分間８００rpmで遠心分離して細
胞をペレット化する。溶解緩衝液２５０μlをそれぞれ
のウエルに加える（それぞれのウエルには、１０×１０
6の細胞を供給した）。反復してピペットで上下させて
プレート上の細胞を溶解する。一旦非粘着細胞がペレッ
ト化されたら、上澄液を吸引分離しペレットを相当する
ウエルからの溶解緩衝液で再懸濁する。非粘着細胞ペレ
ットを移し変える前に緩衝液を反復してピペットにより
導入し細胞が溶解され完全に組織培養皿から除去される
ことを確実にする。管の中のピペットの容積のすべての
細胞を溶解する。試料を４℃で１５分２５００×ｇで遠
心分離する。上澄液を、キャップを有する微小遠心分離
管に集め−８０℃でさらに使用されるまで貯蔵する。
【００９１】ゲル電気泳動 １００mlの１０Ｘトリス／グリシン／ＳＤＳ緩衝液（No
vex LC 2675）をｄｄＨ2Ｏで１Ｌにうすめる。Novexか
らの１.０または１.５mmの１０％トリスグリシンプレ−
キャストゲルを使用する。使用されたゲルの厚さ(１.０
または１.５mm)は、１ウエル当たり負荷される試料の容
量に依存する。次の表は、利用できるゲルの収容能力を
示す。
vex LC 2675）をｄｄＨ2Ｏで１Ｌにうすめる。Novexか
らの１.０または１.５mmの１０％トリスグリシンプレ−
キャストゲルを使用する。使用されたゲルの厚さ(１.０
または１.５mm)は、１ウエル当たり負荷される試料の容
量に依存する。次の表は、利用できるゲルの収容能力を
示す。
【００９２】ゲルポーチを開きそしてゲルカセットを取
り出す。テープを底部から離脱しそしてくし（comb）を
注意深く引き出す。ウエルを１Ｘトリス／グリシン／Ｓ
ＤＳランニング緩衝液ですすぐ。カセットのウエル側が
緩衝液コアに面するように、ゲルをMini-Cell中で配向
する。このコアをランニング緩衝液で満たし、漏れをチ
ェックする。ゲルを１００Ｖにおいて１５分予備通電(p
re-run）する。適当な容量の蛋白質およびNovexトリス
−グリシンＳＤＳ試料緩衝液(ＬＣ ２６７６)を加える
ことによって試料を製造する。１レーン当たり試料の少
なくとも１０μlを負荷することが最も理想的である。
必要な容量を計算するために、３つのレーンに１レーン
当たり５μgを負荷するのに必要な蛋白質の量を測定す
る。一旦これが測定されたら、適当な容量の蛋白質試料
をエペンドルフ管(eppendorf tube)にアリコートし、そ
して等容量の２Ｘトリス−グリシンＳＤＳ緩衝液を加え
る。全体の容量を、１レーン当たり負荷される試料の容
量を測定するために、３で割る。試料を９５℃で５分加
熱する。１０μlの分子量マーカー（Benchmark Prestai
ned Protein Ladder；Gibco BRL 10748-010）を、標準
レーンに負荷する。ゲルを１２５Ｖ（一定の電圧）また
はそれ未満において約９０分または青色の染色前面がゲ
ルの底部に達するまで通電する。
り出す。テープを底部から離脱しそしてくし（comb）を
注意深く引き出す。ウエルを１Ｘトリス／グリシン／Ｓ
ＤＳランニング緩衝液ですすぐ。カセットのウエル側が
緩衝液コアに面するように、ゲルをMini-Cell中で配向
する。このコアをランニング緩衝液で満たし、漏れをチ
ェックする。ゲルを１００Ｖにおいて１５分予備通電(p
re-run）する。適当な容量の蛋白質およびNovexトリス
−グリシンＳＤＳ試料緩衝液(ＬＣ ２６７６)を加える
ことによって試料を製造する。１レーン当たり試料の少
なくとも１０μlを負荷することが最も理想的である。
必要な容量を計算するために、３つのレーンに１レーン
当たり５μgを負荷するのに必要な蛋白質の量を測定す
る。一旦これが測定されたら、適当な容量の蛋白質試料
をエペンドルフ管(eppendorf tube)にアリコートし、そ
して等容量の２Ｘトリス−グリシンＳＤＳ緩衝液を加え
る。全体の容量を、１レーン当たり負荷される試料の容
量を測定するために、３で割る。試料を９５℃で５分加
熱する。１０μlの分子量マーカー（Benchmark Prestai
ned Protein Ladder；Gibco BRL 10748-010）を、標準
レーンに負荷する。ゲルを１２５Ｖ（一定の電圧）また
はそれ未満において約９０分または青色の染色前面がゲ
ルの底部に達するまで通電する。
【００９３】転移（transfer） ４０mlの２５Ｘトリス−グリシン転移緩衝液(Novex LC
3675)を、ｄｄＨ2Ｏで１Ｌにうすめる。ゲルをカセット
から除去し穏やかに振盪しながら、１Ｘ転移緩衝液中で
１０分すすぐ。ニトロセルロースおよび濾紙(Novex LC
2001）を、１Ｘ転移緩衝液中で１０分予備湿潤する。ブ
ロッティングパッド（Novex EI 9052）を、１Ｘ転移緩
衝液中で飽和するまで浸漬する。緩衝液中で絞ることに
よって、空気ポケットおよび気泡を除去する。ブロット
モジュールを組み立てる。コアを１Ｘ転移緩衝液で満た
し、漏れをチェックする。外部の室を転移緩衝液で満た
す。２５０mA max（一定の電流）において１時間１５分
転移する。
3675)を、ｄｄＨ2Ｏで１Ｌにうすめる。ゲルをカセット
から除去し穏やかに振盪しながら、１Ｘ転移緩衝液中で
１０分すすぐ。ニトロセルロースおよび濾紙(Novex LC
2001）を、１Ｘ転移緩衝液中で１０分予備湿潤する。ブ
ロッティングパッド（Novex EI 9052）を、１Ｘ転移緩
衝液中で飽和するまで浸漬する。緩衝液中で絞ることに
よって、空気ポケットおよび気泡を除去する。ブロット
モジュールを組み立てる。コアを１Ｘ転移緩衝液で満た
し、漏れをチェックする。外部の室を転移緩衝液で満た
す。２５０mA max（一定の電流）において１時間１５分
転移する。
【００９４】実施例 １３ ネズミのオボアルブミン誘発好酸球増加 雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを、Jackson Laboratory(Bar
Harbor, ME)から得た。すべての動物に、食物および水
を自由に与えた。マウスを０日目に、みょうばんに吸着
させたＯＶＡ（グレードＶ、Sigma Chemical Company,
St. Louis, MO)（生理食塩水２００μl中のＯＶＡ １０
μg＋みょうばん９mg）またはビヒクル比較対照（生理
食塩水２００μl中のみょうばん９mg）１回の腹腔内注
射によって感作する。１４日目に、マウスを、噴霧器
（小粒子発生機、モデルSPAG-2；ICN Pharmaceuticals,
Costa Mesa, CA）により製造された生理食塩水中の１.
５（重量／容量）％のＯＶＡからなるエアゾルの１２分
の吸入によって挑戦する。８匹のマウスの群に経口ビヒ
クル（０.５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
／０.２５％のTweem 80）または経口ビヒクル中の１
０、３０または１００mg／kgの試験化合物(１匹のマウ
ス当たり２００μl、経口的）を投与する。投与は、７
日目または１３日に始めて１６日目まで延長して１日当
たり１回投与する。
Harbor, ME)から得た。すべての動物に、食物および水
を自由に与えた。マウスを０日目に、みょうばんに吸着
させたＯＶＡ（グレードＶ、Sigma Chemical Company,
St. Louis, MO)（生理食塩水２００μl中のＯＶＡ １０
μg＋みょうばん９mg）またはビヒクル比較対照（生理
食塩水２００μl中のみょうばん９mg）１回の腹腔内注
射によって感作する。１４日目に、マウスを、噴霧器
（小粒子発生機、モデルSPAG-2；ICN Pharmaceuticals,
Costa Mesa, CA）により製造された生理食塩水中の１.
５（重量／容量）％のＯＶＡからなるエアゾルの１２分
の吸入によって挑戦する。８匹のマウスの群に経口ビヒ
クル（０.５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
／０.２５％のTweem 80）または経口ビヒクル中の１
０、３０または１００mg／kgの試験化合物(１匹のマウ
ス当たり２００μl、経口的）を投与する。投与は、７
日目または１３日に始めて１６日目まで延長して１日当
たり１回投与する。
【００９５】肺の好酸球増加を測定するために、はじめ
のＯＶＡエアゾル挑戦(１７日目)の３日後に、マウスを
麻酔薬（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン）の腹
腔内注射によって麻酔し、気管を露出しカニューレを挿
入する。肺および上部気道を冷ＰＢＳ ０.５mlで２回洗
浄する。気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)液体の一部（２００μ
l）を、コールターカウンターモデルＺＢ１(Coulter El
ectronics, Hialeah，FL）を使用して計数する。それか
ら、残留するＢＡＬ液体を、３００×ｇで５分遠心分離
し、細胞を０.５％のウシ胎仔血清(HyClone）および１
０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco BRL）を含有するＨＢＳＳ（Gi
bco BRL）１ml中で再懸濁する。この細胞懸濁液を、サ
イトスピン（Shandon Southern Instruments, Sewickle
y, PA)中で遠心分離し、Diff Quick（American Scienti
fic Products, McGraw Park, IL)によって染色してＢＡ
Ｌ白血球を好中球、好酸球、単球またはリンパ球サブセ
ットに分ける。ＢＡＬ液体中の好酸球の数は、好酸球の
％に全細胞数を乗ずることによって測定される。
のＯＶＡエアゾル挑戦(１７日目)の３日後に、マウスを
麻酔薬（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン）の腹
腔内注射によって麻酔し、気管を露出しカニューレを挿
入する。肺および上部気道を冷ＰＢＳ ０.５mlで２回洗
浄する。気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)液体の一部（２００μ
l）を、コールターカウンターモデルＺＢ１(Coulter El
ectronics, Hialeah，FL）を使用して計数する。それか
ら、残留するＢＡＬ液体を、３００×ｇで５分遠心分離
し、細胞を０.５％のウシ胎仔血清(HyClone）および１
０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco BRL）を含有するＨＢＳＳ（Gi
bco BRL）１ml中で再懸濁する。この細胞懸濁液を、サ
イトスピン（Shandon Southern Instruments, Sewickle
y, PA)中で遠心分離し、Diff Quick（American Scienti
fic Products, McGraw Park, IL)によって染色してＢＡ
Ｌ白血球を好中球、好酸球、単球またはリンパ球サブセ
ットに分ける。ＢＡＬ液体中の好酸球の数は、好酸球の
％に全細胞数を乗ずることによって測定される。
【００９６】Ｆ．他の態様 上記の開示および実施例および特許請求の範囲から、本
発明の特徴は容易に理解される。また、本発明の範囲
は、当業者の知識内の種々の変形を包含する。実施例
は、開示した化合物の保護基の添加または除去によって
変形された化合物、エステル、医薬的塩、水和物、酸、
またはアミドを包含する。引用された文献は、全体にお
いて参照によって本明細書中に加入する。
発明の特徴は容易に理解される。また、本発明の範囲
は、当業者の知識内の種々の変形を包含する。実施例
は、開示した化合物の保護基の添加または除去によって
変形された化合物、エステル、医薬的塩、水和物、酸、
またはアミドを包含する。引用された文献は、全体にお
いて参照によって本明細書中に加入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｅ
Claims (41)
- 【請求項１】 式(１) 【化１】 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはＣ1-7
エステル。上記式において、 Ｗは、ＯＲB、ＮＲ2ＯＲ1、ＮＲAＲB、ＮＲ2ＮＲAＲB、
Ｏ(ＣＨ2)2-4ＮＲAＲB、またはＮＲ2(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲ
Bであり；Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニ
ル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニ
ル、(フェニル)Ｃ1-4アルキル、(フェニル)Ｃ3-4アルケ
ニル、(フェニル)Ｃ3-4アルキニル、(Ｃ3-8シクロアル
キル)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アル
ケニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ
3-8複素環式基、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ
3-8複素環式基)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ
3-4アルキニルまたは(ＣＨ2)2-4ＮＲCＲDであり；Ｒ
2は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたはＣ3-6シクロ
アルキルであり；ＲAは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8ア
ルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フ
ェニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8
シクロアルキル)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ3-8シクロアルキ
ル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8複素環式基、(Ｃ3-8複素環
式基)Ｃ1-4アルキル、（アミノスルホニル）フェニル、
〔(アミノスルホニル）フェニル〕Ｃ1-4アルキル、(ア
ミノスルホニル)Ｃ1-6アルキル、(アミノスルホニル)Ｃ
3-6シクロアルキル、〔(アミノスルホニル)Ｃ3-6シクロ
アルキル〕Ｃ1-4アルキルまたは(ＣＨ2)2-4ＮＲCＲDで
あり；ＲBは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、
Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはフェニル
であり；ＲCおよびＲDのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ
1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ
3-6シクロアルキルおよびフェニルから選択されたもの
であり；またはＮＲCＲDは、また、モルホリニル、ピペ
ラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであっても
よく；Ｒ3およびＲ4の一方はＦまたはＨであり；そして
他方は、ヘテロ原子−結合したＣ2-6複素環式基、炭素
原子−結合したＣ2-6複素環式基、Ｃ3-7シクロアルキル
または(Ｃ2-6複素環式基)(Ｃ1-4アルキル)であり；Ｒ5
は、Ｈ、メチルまたは塩素であり；Ｒ6は、Ｈまたは弗
素であり；上述したそれぞれの炭化水素基または複素環
式基は、場合よっては、独立してハロゲン、Ｃ1-4アル
キル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ3-4
アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミ
ノ）スルホニルおよびＮＯ2から選択された１〜３個の
置換分により置換されていてもよく、そしてそれぞれの
置換分アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニルまたはフェニルは、場合によっては、独立してハロ
ゲン、Ｃ1-2アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびＮ
Ｏ2から選択された１〜２個の置換分により置換されて
いてもよい。 - 【請求項２】 Ｒ3またはＲ4が弗素である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ3またはＲ4が、ピロリル、フリル、チ
オフェニル、ピリジル、イミダゾリル、１,３,４−トリ
アゾリル、ジアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルま
たはイソキサゾリルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ5がメチルまたは塩素である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ5がＨである請求項１記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｒ6が水素である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項７】 Ｒ5が塩素である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項８】 Ｒ1がＨ、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、イソブチル、ベンジル、フェニル、フェ
ネチル、アリル、Ｃ3-5アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、(Ｃ3-5シクロアルキル)Ｃ1-2アルキル、(Ｃ3-5複素
環式基)Ｃ1-2アルキルまたは(ＣＨ2)2-4ＮＲCＲDである
請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ1がＨまたは（Ｃ3-4シクロアルキル)
Ｃ1-2アルキルである請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ2がＨまたはメチルである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１１】 ＲAが少なくとも１個のヒドロキシル
置換分を有する請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 ＲAがＨ、メチル、エチル、イソブチ
ル、ヒドロキシエチル、フェニル、２−ピペリジン−１
−イル−エチル、２,３−ジヒドロキシ−プロピル、３
−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−
イル〕−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル
または２−ジエチルアミノ−エチルでありそしてＲBが
Ｈであるか；またはＲBがメチルでありそしてＲAがフェ
ニルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 ＷがＮＲAＲBまたはＮＲ2ＮＲAＲBで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 ＷがＮＲ2(ＣＨ2)2-4ＮＲAＲBまたは
Ｏ(ＣＨ2)2-3ＮＲAＲ Bである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１５】 ＷがＮＲ2ＯＲ1である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項１６】 ＷがＯＲBである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１７】 Ｒ3およびＲ4の１個がメチル−置換さ
れた複素環式基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】 Ｒ3およびＲ4の１個がジメチル−置換
された複素環式基である請求項１７記載の化合物。 - 【請求項１９】 Ｒ2がＨでありそしてＲ1がシクロプロ
ピルメチルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項２０】 請求項１記載の化合物および医薬的に
許容し得る担体からなる医薬組成物。 - 【請求項２１】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、増殖性疾患の治療を必要とす
る患者に投与することからなる増殖性疾患を治療する方
法。 - 【請求項２２】 増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、自己免
疫疾患およびアテローム性動脈硬化症から選択されたも
のである請求項２１記載の方法。 - 【請求項２３】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、癌の治療を必要とする患者に
投与することからなる癌を治療する方法。 - 【請求項２４】 癌がＭＥＫ−関連の癌である請求項２
３記載の方法。 - 【請求項２５】 癌が、***、肺、卵巣、膵臓または結
腸直腸癌である請求項２４記載の方法。 - 【請求項２６】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、発作の続発症の治療を必要と
する患者に投与することからなる発作の続発症を治療ま
たは軽減する方法。 - 【請求項２７】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、心不全の続発症の治療を必要
とする患者に投与することからなる心不全の続発症を治
療または減少する方法。 - 【請求項２８】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、器官移植または骨髄移植患者
に投与することからなる異種移植片拒絶の症状を治療ま
たは減少する方法。 - 【請求項２９】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、変形性関節症の治療を必要と
する患者に投与することからなる変形性関節症を治療す
る方法。 - 【請求項３０】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、慢性関節リウマチの治療を必
要とする患者に投与することからなる慢性関節リウマチ
を治療する方法。 - 【請求項３１】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、喘息の治療を必要とする患者
に投与することからなる喘息を治療する方法。 - 【請求項３２】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、嚢胞性線維症の治療を必要と
する患者に投与することからなる嚢胞性線維症を治療す
る方法。 - 【請求項３３】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、肝腫の治療を必要とする患者
に投与することからなる肝腫を治療する方法。 - 【請求項３４】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、心臓肥大の治療を必要とする
患者に投与することからなる、心臓肥大を治療する方
法。 - 【請求項３５】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、アルツハイマー病の治療を必
要とする患者に投与することからなるアルツハイマー病
を治療する方法。 - 【請求項３６】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、糖尿病の治療を必要とする患
者に投与することからなる糖尿病を治療する方法。 - 【請求項３７】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、敗血症性ショックの治療を必
要とする患者に投与することからなる敗血症性ショック
を治療する方法。 - 【請求項３８】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、ウイルス感染の治療を必要と
する患者に投与することからなるウイルス感染を治療す
る方法。 - 【請求項３９】 ウイルス感染がＨＩＶの感染である請
求項３８記載の方法。 - 【請求項４０】 (ａ)請求項１記載の化合物を含有する
組成物の医薬的に有効な量を、癌の治療を必要とする患
者に投与し；そして(ｂ)放射線療法および化学療法から
選択された治療を行なうことからなる癌を治療する方
法。 - 【請求項４１】 化学療法剤が有糸***阻害剤からなる
請求項４０記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US115650 | 1998-07-15 | ||
| US11565099P | 1999-01-13 | 1999-01-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001055376A true JP2001055376A (ja) | 2001-02-27 |
Family
ID=22362643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11053567A Pending JP2001055376A (ja) | 1999-01-13 | 1999-03-02 | ジアリールアミン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001055376A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001076570A3 (de) * | 2000-04-07 | 2002-05-10 | Transmit Technologietransfer | Verwendung von substanzen, die als kaskaden-inhibitor der raf/mek/erk-signalkaskade wirken, zur herstellung eines arzneimittels gegen dna- und rna-viren. |
| US6960614B2 (en) | 2000-07-19 | 2005-11-01 | Warner-Lambert Company | Oxygenated esters of 4-lodo phenylamino benzhydroxamic acids |
| US7060856B2 (en) | 2003-10-21 | 2006-06-13 | Warner-Lambert Company | Polymorphic form of N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide |
| JP2007511613A (ja) * | 2003-11-19 | 2007-05-10 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ｍｅｋの二環系阻害剤及びその使用方法 |
| EP1567491A4 (en) * | 2002-11-21 | 2007-09-19 | New York Blood Ct Inc | COMPOUNDS FOR INHIBITING HIV INFECTION BY BLOCKING HIV INPUT |
| WO2007132867A1 (ja) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 癌の予防及び治療剤 |
-
1999
- 1999-03-02 JP JP11053567A patent/JP2001055376A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001076570A3 (de) * | 2000-04-07 | 2002-05-10 | Transmit Technologietransfer | Verwendung von substanzen, die als kaskaden-inhibitor der raf/mek/erk-signalkaskade wirken, zur herstellung eines arzneimittels gegen dna- und rna-viren. |
| US6960614B2 (en) | 2000-07-19 | 2005-11-01 | Warner-Lambert Company | Oxygenated esters of 4-lodo phenylamino benzhydroxamic acids |
| US7411001B2 (en) | 2000-07-19 | 2008-08-12 | Warner-Lambert Company | Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids |
| EP1567491A4 (en) * | 2002-11-21 | 2007-09-19 | New York Blood Ct Inc | COMPOUNDS FOR INHIBITING HIV INFECTION BY BLOCKING HIV INPUT |
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| JP2007511613A (ja) * | 2003-11-19 | 2007-05-10 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ｍｅｋの二環系阻害剤及びその使用方法 |
| WO2007132867A1 (ja) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 癌の予防及び治療剤 |
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