JP2002532415A - Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療 - Google Patents

Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）および式（II）の化合物を含むＭＥＫ阻害剤の抗関節炎有効量を投与する工程を含む、関節炎を患い処置が必要であるかまたは関節炎になるおそれのある哺乳類の関節炎を予防および処置する方法を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、ＭＥＫ（ＭＡＰ kinase またはＥＲＫ Kinase）として知られるキ
ナーゼ酵素の阻害剤としての特徴を有する化合物の投与によるリウマチ様関節炎
または骨関節炎を予防または処置する方法に関する。ＭＥＫはＭＡＰキナーゼ（
Ｅｒｋとしても知られている）をリン酸化および活性化する。この方法は理想的
にはフェニルアミンＭＥＫ阻害剤の投与により実施される。
【０００２】
【発明の背景技術】
関節炎は数百万人の人々を苦しめている消耗性の疾患であり、現在はその治療
法がない。関節炎の幾つかの形態が知られている。リウマチ様関節炎は主に関節
の慢性全身性炎症性疾患としての特徴を有し、一般的に、滑膜および関節構造の
炎症性変化、および骨の萎縮および粗化によって注目される。骨関節炎は加齢者
に最も頻繁に生じる非炎症性の変性関節疾患である。関節軟骨の変性、骨の縁部
の肥厚、および滑膜の変化を特徴として、骨関節炎は、特に長時間の肉体運動の
後に疼痛および硬直を伴う。骨関節炎は、変性関節炎、肥厚性関節炎および変形
性関節症とも呼ばれる。現在の療法は疼痛の緩和および症状の軽減を意図してい
る。公知の療法の大部分は抗炎症剤、例えばＮＳＡＩＤおよびシクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤である。
【０００３】 本発明者らは、選択的ＭＥＫ阻害剤といわれる一連の化合物が関節炎を予防お
よび処置するのに有用であることを見出した。WO 98/37881には、多くの化合物
が敗血症性ショックの処置に有用であると記載されている。
【０００４】 本発明は、関節炎が疑われるかまたは関節炎の処置が必要な哺乳類に、抗関節
炎有効量のＭＥＫ阻害剤、好ましくは選択的ＭＥＫ阻害剤を投与する工程を含む
、関節炎を予防および処置する方法を提供する。選択的ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ
１およびＭＥＫ２酵素を、他の関連する酵素の実質的な阻害なしに、阻害する化
合物である。本発明の一つの観点は、患者にＭＥＫ阻害剤を投与する工程を含む
、リウマチ様関節炎を処置する方法を提供する。別の観点において、本発明は、
患者にＭＥＫ阻害剤を投与する工程を含む、骨関節炎を処置する方法を提供する
。これらの観点のもう一つの実施形態において、本発明は、US 5,525,625（参照
として本明細書に組み入れられる）に記載された選択的ＭＥＫ阻害剤の治療上有
効量を患者に投与することを含む、関節炎を予防および／または処置する方法を
提供する。選択的ＭＥＫ阻害剤の一例は、２−（２−アミノ−３−メトキシフェ
ニル）−４−オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである。
【０００５】 ＭＥＫ阻害剤は、ＭＡＰキナーゼキナーゼとして知られている哺乳類酵素のフ
ァミリーの１つまたはそれ以上を阻害する化合物であり、これらはＭＡＰキナー
ゼまたはＥＲＫ（細胞外シグナル調節酵素、例えばＥＲＫ１およびＥＲＫ２）と
呼ばれる酵素（マイトジェン関連タンパク質キナーゼ酵素）のＭＡＰキナーゼサ
ブファミリーをリン酸化する。これらの酵素は哺乳類の体内で他の酵素およびタ
ンパク質のリン酸化を調節する。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２は全ての細胞型内に存
在し、マイトジェンおよび広範囲の増殖因子およびサイトカインに応答する細胞
の増殖および分化の調節において決定的な役割を演ずる二重特異的キナーゼであ
る。
【０００６】 好ましい実施形態において、投与すべきＭＥＫ阻害剤は、式Ｉ
【化３】 のフェニルアミン誘導体；またはその製薬上許容される塩、エステル、アミドま
たはプロドラッグである。
【０００７】 式（Ｉ）において、Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ア
ルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ2は水素である。Ｒ3 、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ 1 〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮおよび−(ＯまたはＮＨ)m
−(ＣＨ2)n−Ｒ9から選択される。Ｒ9は水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨまたはＮＲ 10 Ｒ11であり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１である。Ｒ10およびＲ11は独
立して、水素およびＣ1〜Ｃ8アルキルから選択されるか、またはそれらが結合し
ている窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−(Ｃ1〜Ｃ8アル
キル）から選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１０
員環を完成することができる。ＺはＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ６Ｒ7、
ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11またはＣＨ2ＯＲ7である。Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ1〜
Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルまたはＣ3
〜Ｃ10（場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される１個、２個ま
たは３個の追加のヘテロ原子を含むシクロアルキル）であるか；またはＲ6およ
びＲ7はそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨま
たはＮアルキルから選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む
３〜１０員環を完成する。式（Ｉ）において、上記のアルキル、アルケニル、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロ環式およびアルキニル基は非置換であってもよ
く、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル
、フェニル、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリールまたはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリー
ルオキシで置換されていてもよい。
【０００８】 式（Ｉ）の好ましい実施形態は、（ａ）Ｒ1が水素、メチル、メトキシ、フル
オロ、クロロまたはブロモであり；（ｂ）Ｒ2が水素であり；（ｃ）Ｒ3、Ｒ4お
よびＲ5が独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メト
キシまたはニトロであり；（ｄ）Ｒ10およびＲ11が独立して、水素またはメチル
であり；（ｅ）ＺがＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ10
Ｒ11またはＣＨ2ＯＲ7であり；Ｒ6およびＲ7が独立して、水素、Ｃ1-4アルキル
、ヘテロアリール、または場合によりＯ、ＳまたはＮＨから選択される１個また
は２個のヘテロ原子を含むＣ3-5シクロアルキルであるか；またはＲ6およびＲ7
が、これらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、ＮＨまたはＮ−
アルキルから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含む５〜６員環を
完成し；ここで、上記のアルキルまたはアリール基は非置換であってもよく、ま
たはハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはヘテロアリールオキシで置換
されていてもよく（例えば合成中間体２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル
）；（ｆ）ＺがＣＯＯＲ7であり；（ｇ）Ｒ7がＨ、ペンタフルオロフェニルまた
はテトラゾリルであり、（ｈ）Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が独立して、Ｈ、フルオロま
たはクロロであり；（ｉ）Ｒ4がフルオロであり；（ｊ）Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の２
つがフルオロであり；または（ｋ）上記の組み合わせである構造を有する。
【０００９】 好ましい実施形態の例としては、以下の式（Ｉ）の化合物の表から選択される
ＭＥＫ阻害剤を含む方法が挙げられる。
【００１０】 式（Ｉ）の化合物の表 ［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン （４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−フェニル］アミン ［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸 ３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸 ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安
息香酸 ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−安息香酸 ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ナ
トリウム ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸 ４−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸 ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ２,３,５−トリフルオロ−４−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸
【００１１】 ２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸 ５−メチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸 ２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−４−フルオロ−安息香酸 ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸 ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安
息香酸 ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズア
ミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−ベンズアミド Ｎ−エチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド ［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイ
ルアミノ］−酢酸 ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−プロ
ピル−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
【００１２】 Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−ベンズアミド Ｎ−ブチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
【００１３】 ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド
【００１４】 ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（３−ヒドロキシ−プロピル） −ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ネチル−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−フェネチル−ベンズアミド
【００１５】 ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−ピリジ
ン−４−イルメチル−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド （３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル］−メタノン ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プ
ロピル｝−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
【００１６】 ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
【００１７】 ５−クロロ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ− ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）− Ｎ−（
３−ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペラジン−１−イルエチル）−ベンズアミド Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド ［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン ５−ブロモ−Ｎ−（ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
【００１８】 ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド ［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル］−メタノン Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−フルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
【００１９】 ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド
【００２０】 ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−メチル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベン
ジル）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド
【００２１】 Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド
【００２２】 Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジル
アルコール ［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノール ［２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル
］−メタノール ［５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノール Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド
【００２３】 別の好ましい実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は式IIの化合物である。
【化４】
【００２４】 式（II）において、Ｒ1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ア
ルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ2aは水素である。Ｒ 3a 、Ｒ4aおよびＲ5aはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、および（Ｏ
またはＮＨ)m−(ＣＨ2)n−Ｒ9aから選択される。Ｒ9aは水素、ヒドロキシ、ＣＯ 2 ＨまたはＮＲ10aＲ11aであり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１である。Ｒ1 0a およびＲ11aはそれぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであるか、ま
たはそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたは
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）から選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ
原子を含む３〜１０員環を完成してもよい。Ｒ6aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、(
ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、アリール、アラルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロア
ルキルである。Ｒ7aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8 アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10（シクロアルキルまたは場合によりＯ、Ｓ、ＮＲ9aから
選択されるヘテロ原子を含むシクロアルキル）である。式（II）において、アル
キル、アルケニル、アリール、ヘテロ環式およびアルキニル基は非置換であって
もよく、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ
ル、フェニル、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリールまたはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリ
ールオキシで置換されていてもよく；またはＲ6aおよびＲ7aはこれらが結合して
いるＮと一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮＲ10aＲ11aから選択される１
個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む５〜１０員環を完成してもよい。
本発明は、開示した各化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプ
ロドラッグをも包含する。
【００２５】 式（II）の好ましい実施形態は、（ａ）Ｒ1aがＨ、メチル、フルオロまたはク
ロロであり；（ｂ）Ｒ2aがＨであり；Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aがそれぞれＨ、Ｃｌ
、ニトロまたはＦであり；（ｃ）Ｒ6aがＨであり；（ｄ）Ｒ7aがメチル、エチル
、２−プロペニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメ
チル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチル
であり；（ｅ）４′位がＢｒであるよりもＩであり；（ｆ）Ｒ4aが４位、すなわ
ちＣＯ−Ｎ−Ｒ6a−ＯＲ7a基に対してパラ位および架橋窒素に対してメタ位にあ
るＦであり；（ｆ）Ｒ3aまたはＲ4aがＦであり；（ｇ）Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aの
少なくとも１つがＦであり；（ｈ）Ｒ1aがメチルまたはクロロであり；または（
ｉ）上記の組み合わせである構造のものである。
【００２６】 より好ましい実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は以下の式（II）の化合物の表
から選択される化合物である。
【００２７】 式（II）の化合物の表 ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メ
トキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イルオキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロペントキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−エトキシ−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；
【００２８】 ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−メチル−５−フェニルペント−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロポキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−２−エニルルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（２−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド；
【００２９】 ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（ブト−２−エニルオキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペント−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ベンジル
）−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペント−２−エン−
４−イニルオキシ］−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−イニルオキシ
］−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）
−ベンズアミド
【００３０】 ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキ
シ−ベンズアミド ４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ニルメトキシ−ベンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド
【００３１】 ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（メトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（エトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（イソプロプキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチル−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（４,４−ジメチルペント−２−イニルオキシ）−ベンズアミド
【００３２】 ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペントキシ）−ベンズアミド ３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド ３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ
）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ニトロ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メ
チル−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
【００３３】 ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニ
トロ−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
【００３４】 ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキ
シ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エメトキシ−４−ニ
トロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド
【００３５】 本発明の最も好ましい実施形態において、以下のものから選択される化合物を
、リウマチ様関節炎または骨関節炎を予防または処置するのに有効である量で患
者（すなわち哺乳類）に投与する： ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 184352）；２−（２−メチル−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（PD 17061
1）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４
−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 171984）；２−（２−メチル−４
−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−５−ブロモベンズアミド（PD 177168）；２−（２−メチル−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベ
ンズアミド（PD 180841）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（P
D 184161）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ
−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 184386）；２−（２−クロ
ロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３,４−ジフル
オロベンズアミド（PD 185625）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（PD 185848）；２−（２−
メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロベ
ンズアミド（PD 188563）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（PD 19830
6）；および２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−４−フルオロベンズアミド（PD 203311）；およびこれらの安息
香酸誘導体。例えば、PD 198306 の安息香酸誘導体は２−（２−メチル−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ安息香酸である。
【００３６】 さらなる好ましい化合物としては、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルア
ミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズ
アミド（PD 297189）；２−（４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−５−クロロ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 297190）；２−
（４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸（PD
296771）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,
４−ジフルオロ安息香酸（PD 296770）；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−安息香酸（PD 296767）；および
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチルフェニルアミノ）−ベンズアミドが挙げられる。
【００３７】 本発明はさらに、合成方法および合成中間体を提供する。 本発明の他の特色および利点は下記の発明の詳述、実施例、および請求の範囲
から明らかである。
【００３８】
【発明の詳述】
本発明は、関節炎を患い処置が必要な患者または関節炎の発生の危険がある患
者に、抗関節炎有効量のＭＥＫ阻害剤を投与する工程を含む、患者の関節炎を予
防または処置する方法を提供する。本発明は、リウマチ様関節炎および骨関節炎
の療法を予防および処置する方法を提供する。本発明は、好ましくは式（Ｉ）ま
たは式（II）のフェニルアミンＭＥＫ阻害剤を投与することにより実施される。
これらのＭＥＫ-阻害性フェニルアミンの多くは、特異的または選択的なＭＥＫ
１およびＭＥＫ２阻害剤である。
【００３９】 選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、ＭＥＫ１またはＭＥＫ２酵素を、他
の酵素、例えばＭＥＫ３、ＥＲＫ、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホスホリラーゼキナー
ゼ、ＥＧＦおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼ、およびＣ−ｓｒｃの実質なに阻害な
しに阻害する化合物である。一般的に、選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は
、上記他の酵素の１つに対するＩＣ50の少なくとも五十分の一（１／５０）であ
るＭＥＫ１またはＭＥＫ２に対するＩＣ５０を有する。好ましくは、選択的阻害
剤は上記他の酵素の１つまたはそれ以上に対するＩＣ５０の少なくとも１／１０
０、より好ましくは１／５００、なおさらに好ましくは１／１０００、１／５０
００またはそれ以下であるＩＣ５０を有する。
【００４０】 本発明により処置すべき哺乳類は、ヒトだけでなく、ウマまたはイヌのような
動物の患者であって、関節炎が発症して関節炎に関連する疼痛およびディスフィ
ギュレーションを患っている患者、またはこの疾患の発症の危険がある患者、例
えば関節炎の家族歴を持つ者達である。医療技術の当業者は、関節炎で苦しんで
いる個々の患者、ならびにこの疾患を発症しやすい者達を容易に同定することが
できる。
【００４１】 「患者」という用語は、ヒトを含む全ての動物を意味する。患者の例としては
、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ウマおよびブタが挙げられる。
【００４２】 敗血性ショックの処置に使用できる本発明の化合物は、ＭＥＫ阻害剤である。
ＭＥＫ阻害剤は、米国特許第5,525,625号、第６欄３５行で始まる“Enzyme Assa
ys”と題するアッセイで試験した場合にＭＥＫ阻害を示す化合物である。これに
よって、米国特許第5,525,625号の全開示は参照として本明細書に組み入れられ
る。ＭＥＫ阻害剤の一例は、２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−
オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである。具体的には、ある化合物が、米国特
許第5,525,625号の第６欄３６行〜第７欄４行の“Cascade Assay for Inhibitio
n of the MEK Kinase Pathway”と題するアッセイで活性を示し、および／また
は上記参考特許の第７欄４〜２７行の“In Vitro MEK Assay”と題するアッセイ
で活性を示すならば、その化合物はＭＥＫ阻害剤である。
【００４３】Ａ．用語 本明細書で用いられる用語の幾つかを、この開示全体でのその用法と一緒に以
下に定義する。 本明細書で用いられるように、「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素
原子を有する環式、二環式または三環式の芳香族の環部分を意味する。典型的な
アリール基の例としては、フェニル、ナフチルおよびフルオレニルが挙げられる
。アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択さ
れる１個、２個または３個の基で置換されていてもよい。典型的な置換アリール
基としては、３−フルオロフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、４−ニトロ
ナフチル、２−メチル−４−クロロ-7-アミノフルオレニルなどが挙げられる。
【００４４】 「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して結合されたアリール基、
例えばフェノキシ、３−ブロモフェノキシ、ナフチルオキシおよび４−メチル−
１−フルオレニルオキシを意味する。
【００４５】 「ヘテロアリール」という用語は、４〜１１個の炭素原子、およびＯ、または
Ｎから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する環式、二環式また
は三環式の芳香族の環部分を意味する。その例としては、フリル、チエニル、ピ
ロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル
、キサンテニル、ピロニル、インドリル、ピリミジル、ナフチリジル、ピリジル
、ベンズイミダゾリルおよびトリアジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は非
置換であってもよく、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノから選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよい。置換ヘテ
ロアリール基の例としては、クロロピラニル、メチルチエニル、フルオロピリジ
ル、アミノ-1,4-ベンズイソオキサゾリル、ニトロイソキノリニルおよびヒドロ
キシインドリルが挙げられる。
【００４６】 ヘテロアリール基は、酸素を介して結合されてヘテロアリールオキシ基、例え
ばチエニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ピリジルオ
キシおよび4-メチルイソキノリニルオキシを形成してもよい。
【００４７】 「アルキル」という用語は、直鎖状および分岐状の脂肪族基を意味する。典型
的なアルキル基としては、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、2,3-
ジメチルヘキシルおよび1,1-ジメチルペンチルが挙げられる。アルキル基は非置
換であってもよく、またはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリールオキシで置換されていてもよく、これらの用語は
本明細書で定義されるとおりである。典型的な置換アルキル基としては、クロロ
メチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ジメチルアミノブチルおよび２−（ヒド
ロキシメチルアミノ）エチルが挙げられる。アリールおよびアリールオキシ置換
アルキルの例としては、フェニルメチル、２−フェニルエチル、３−クロロフェ
ニルメチル、１，１−ジメチル−３−（２−ニトロフェノキシ）ブチルおよび３
，４，５−トリフルオロナフチルメチルが挙げられる。ヘテロアリールまたはヘ
テロアリールオキシで置換されたアルキル基としては、チエニルメチル、２−フ
リルエチル、６−フリルオキシオクチル、４−メチルキノリルオキシメチルおよ
び６−イソチアゾリルヘキシルが挙げられる。シクロアルキル置換アルキルとし
ては、シクロプロピルメチル、２−シクロヘキシルエチル、ピペリジル−２−メ
チル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、３−（モルホリン−４−イル）
プロピルが挙げられる。
【００４８】 「アルケニル」は、１個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖状または分岐
状の炭素鎖を意味する。その例としては、ブト−２−エニル、２−メチル−プロ
プ−２−エニル、１，１−ジメチル−ヘキソ−４−エニル、３−エチル−４−メ
チル−ペント−２−エニルおよび３−イソプロピル−ペント−４−エニルが挙げ
られる。アルケニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテ
ロアリールオキシで置換されていてもよく、例えば２−ブロモエテニル、３−ヒ
ドロキシ−２−ブテニル、１−アミノエテニル、３−フェニル−プロプ−２−エ
ニル、６−チエニル−ヘキソ−２−エニル、２−フリルオキシ−ブト−２−エニ
ルおよび４−ナフチルオキシ−ヘキソ−２−エニルである。
【００４９】 「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖状または分岐状の
炭素鎖である。典型的なアルキニル基としては、プロプ−２−イニル、２−メチ
ル−ヘキソ−５−イニル、３，４−ジメチル−ヘキソ−５−イニルおよび２−エ
チル−ブト−３−イニルが挙げられる。アルキニル基は、アルキルおよびアルケ
ニル基のように、例えばアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテ
ロアリールオキシで置換されていてもよく、例えば４−（２−フルオロフェニル
）−ブト−３−イニル、３−メチル−５−チエニルペント−４−イニル、３−フ
ェノキシ−ヘキソ−４−イニルおよび２−フリルオキシ−３−メチル−ヘキソ−
４−イニルである。
【００５０】 アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ１個またはそれ以上の二重結合ま
たは三重結合を有してもよく、または二重結合と三重結合の組み合わせを有して
もよい。例えば、二重結合と三重結合の両方を有する典型的な基としては、ヘキ
ソ−２−エン−４−イニル、３−メチル−５−フェニルペント−２−エン−４−
イニルおよび３−チエニルオキシ−ヘキソ−３−エン−５−イニルが挙げられる
。
【００５１】 「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の環または縮合環を意味する。そ
の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチ
ル、ビシクロヘプチル、アダマンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。この
環は、場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ
原子を含んでいてもよい。このような基としては、テトラヒドロフリル、テトラ
ヒドロピロリル、オクタヒドロベンゾフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、オクタヒドロインドリルおよびオクタヒドロベン
ゾチオフラニルが挙げられる。シクロアルキル基はアルキルおよびアルケニル基
と同じ置換基、例えばハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールオキシ
で置換されていてもよい。その例としては、3-ヒドロキシシクロヘキシル、2-ア
ミノシクロプロピル、2-フェニルピロリジニルおよび3-チエニルモルホリン-1-
イルが挙げられる。
【００５２】Ｂ．投与および処方 本発明方法のＭＥＫ阻害剤は、製剤上許容される組成物の部分として患者に投
与することができる。これらの組成物はヒトおよび動物に、経口的、直腸内、非
経口的（静脈内、筋肉内または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的（
粉末、軟膏または滴剤）に、またはバッカルまたは鼻スプレーとして投与するこ
とができる。
【００５３】 非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容される滅菌した水性または非水性
の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌した注射用の溶液また
は分散液に再構築するための滅菌粉末を含むことができる。好適な水性および非
水性の担体、希釈剤、溶剤または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオ
ール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、
これらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用の有機エス
テル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチン
のようなコーティングの使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、および界面活
性剤の使用により維持することができる。
【００５４】 これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含
有することもできる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、
例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの使用により
確保することができる。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを含ませるこ
とも望ましい。注射用剤形の持続性吸収は、吸収の遅延剤、例えばアルミニウム
モノステアレートおよびゼラチンの使用により達成することができる。
【００５５】 経口投与のための固体投与量形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末およ
び顆粒が挙げられる。このような固体投与量形態において、活性化合物を、クエ
ン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムのような少なくとも１種の慣用の不活
性賦形剤（または担体）、または（ａ）例えば澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マ
ンニトールおよび珪酸のような充填剤または増量剤、（ｂ）例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖および
アカシアのような結合剤、（ｃ）例えばグリセロールのような保湿剤、（ｄ）例
えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、
ある種の複合珪酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）例えばパラフ
ィンのような溶解遅延剤、（ｆ）例えば４級アンモニウム化合物のような吸収促
進剤、（ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのよ
うな湿潤剤、（ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトのような吸収剤、および
（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固
体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、またはこ
れらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与量形態は、緩
衝剤を含むこともできる。
【００５６】 同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならび
に高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟質および硬質充填ゼラチンカ
プセル中の充填剤として使用することもできる。
【００５７】 錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒のような固体投与量形態は、被膜ま
たは被殻、例えば当技術で周知の腸溶性被膜その他を用いて製造することができ
る。これらは不透明剤を含んでいてもよく、１種またはそれ以上の活性化合物を
腸管の特定部分において遅延様式で放出するような組成物であってもよい。使用
できる埋め込み組成物の例は、高分子物質およびワックスである。活性化合物は
、適切ならば、上記の賦形剤の１種またはそれ以上と共にマイクロカプセル封入
形態にすることもできる。
【００５８】 経口投与のための液体投与量形態としては、製薬上許容されるエマルジョン、
溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、
液体投与量形態は、当技術で慣用される水または他の溶剤のような不活性希釈剤
、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、
酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール
、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油
、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラフ
リルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、
またはこれらの混合物などを含有することもできる。
【００５９】 このような不活性希釈剤のほかに、組成物は補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤お
よび懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含むこともできる。 懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結
晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラ
ガント、またはこれらの物質の混合物などを含有していてもよい。
【００６０】 直腸内投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これらは本発明の化合
物を非刺激性の賦形剤または担体、例えばヤシ油、ポリエチレングリコール、室
温で固体であるが体温で液体であり、従って直腸または膣腔内で溶融し、活性化
合物を放出する坐剤用ワックスと混合することにより製造できる。
【００６１】 本発明の化合物を局所投与するのための投与量形態としては、軟膏、粉末およ
び吸入剤が挙げられる。活性化合物を不活性条件下で生理的に許容される担体お
よび任意の保存剤、緩衝剤、または必要に応じて噴射剤と混合する。眼科用処方
物、眼軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内にあることが企図されてい
る。
【００６２】 本発明方法の化合物は患者に、１日当たり約０.１〜約１０００mgのレベルの
用量で投与することができる。約７０kgの体重を有する普通のヒト成人の場合、
体重１kgおよび１日当たり約０.０１〜約１００mgの範囲の用量が好ましい。し
かしながら、用いられる特定の用量は変動しうる。例えば、用量は、患者の必要
量、処置される状態の重さおよび用いられる化合物の薬理学的活性を含む多くの
要因に左右されうる。特定患者に対する最適用量の投与は当業者に周知である。
【００６３】 本発明方法の化合物は、製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロド
ラッグとして投与することができる。本明細書で用いられるように、「製薬上許
容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ」という用語は、信頼できる
医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応なしに患
者の組織との接触に適し、合理的な利益／危険比にふさわしく、そしてそれらの
意図される用途に対して有効である、本発明の化合物のカルボキシレート塩、ア
ミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ、ならびに可能な場合は本
発明の化合物の両性イオン形態を指す。「塩」という用語は、相対的に無毒性の
無機および有機の、本発明の化合物の酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の
最終的な単離および精製の間にその場で製造することができ、または別に精製化
合物をその遊離塩基形態で、好適な有機または無機の酸と反応させ、こうして形
成された塩を単離することにより製造することができる。代表的な塩としては、
臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、バレ
リアン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート塩、メシレート塩、
グルコペンタン酸塩、ラクチオビオネート(lactiobionate)およびラウリルスル
ホン酸塩などが挙げられる。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、
例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどに基づ
く陽イオン、ならびに無毒性のアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンの
陽イオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、エチルアミンなどを含むことができるが、これらに限定されるものではない
。（例えばS.M. Berge ら, “Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci., 1977;
66:1-19 参照、これは参照として本明細書に組み入れられる。）
【００６４】 本発明の化合物の製薬上許容される無毒性エステルの例としては、アルキル基
が直鎖または分岐鎖であるＣ1〜Ｃ6アルキルエステルが挙げられる。許容される
エステルとしては、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルエステル、ならびにアリールアルキ
ルエステル、例えばベンゾイルエステルが挙げられるが、これに限定されるもの
ではない。Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは
従来の方法により製造できる。
【００６５】 本発明の化合物の製薬上許容される無毒性アミドの例としては、アンモニア、
アルキル基が直鎖または分岐鎖である１級Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミンおよび２級Ｃ 1 〜Ｃ6ジアルキルアミンから誘導されるアミドが挙げられる。２級アミンの場合
、このアミンは１個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロ環の形態にあって
もよい。アンモニア、Ｃ1〜Ｃ6１級アルキルアミンおよびＣ1〜Ｃ6２級ジアルキ
ルアミンから誘導されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは従来の方
法により製造できる。
【００６６】 「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解によりインビボで容
易に変換されて上記式の親化合物を生成する化合物を指す。詳細な議論は、A.C.
S. Symposium Series の T. Higuchi および V. Stella, “Pro-drugs as Novel
Delivery Systems," Vol. 14、および Bioreversible Carriers in Drug Desig n , ed. Edward B. Rpche, American Pharmaceutical Association and Pergamon
Press 1987 に提供されており、これら両方は参照として本明細書に組み入れら
れる。
【００６７】 加えて、本発明方法の化合物は溶媒和されていない形態、ならびに製薬上許容
される溶剤、例えば水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在することがで
きる。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的で非溶媒和形態と同等であると考
えられる。
【００６８】 本発明方法の化合物の幾つかは、キラル中心が存在するために、異なる立体異
性体の形態で存在することができる。化合物の全ての立体異性体形態ならびにそ
の混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を形成することが企図されて
いる。
【００６９】Ｃ．合成 以下に示す例は、本発明の個々の実施形態を説明することを意図しており、請
求の範囲を含む本明細書の範囲を限定することを決して意図するものではない。
この開示の優先日の後で、関連する合成およびＭＥＫ阻害データは、WO 99/0142
1 および WO 99/01426 においても公開された。これらは参照として本明細書に
組み入れられる。
【００７０】 式（Ｉ）の２−（４−ブロモおよび４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸誘
導体は、市販の出発材料から有機化学の当業者に周知の合成技術を用いて製造す
ることができる。典型的な合成は、４−ブロモまたは４−ヨードアニリンを２−
位に脱離基を有する安息香酸と反応させて、２−（フェニルアミノ）−安息香酸
を得ることにより行うことができる。この方法をスキーム１に示す。
【００７１】
【化５】 上記のスキーム中、Ｌは脱離基、例えばフルオロのようなハロである。
【００７２】 アニリンと安息香酸誘導体との反応は、一般的に、安息香酸を等モル量または
過剰のアニリンと、反応しない有機溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはトル
エン中で、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム、水
素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびヒューニッヒ(Hunig's)塩基の存在下
に混合することにより行われる。この反応は、約−７８℃〜約１００℃の温度で
行われ、通常は約２時間〜約４日以内で終了する。生成物は溶剤の除去、例えば
減圧蒸発により単離することができ、所望によりクロマトグラフィー、結晶化ま
たは蒸留のような標準的な方法によりさらに精製することができる。
【００７３】 ２−（フェニルアミノ）−安息香酸（例えば、Ｒ7が水素である式Ｉ）を、有
機または無機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カルシウムまたは
水酸化ナトリウムと反応させて製薬上許容される塩を製造することができる。遊
離酸を式ＨＯＲ7（式中、Ｒ7は水素以外、例えばメチルである）のアルコールと
反応させて相当するエステルを生成することもできる。安息香酸とアルコールと
の反応は結合剤の存在下に行われる。典型的な結合剤としては、２−エトキシ−
１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１,３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）および（ベンゾトリアゾ
リルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢ
ＯＰ）が挙げられる。フェニルアミノ安息香酸とアルコール誘導体とを通常は約
等モル量で、反応しない有機溶剤、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、クロロホルムまたはキシレン中で混合し、等モル量の結合剤を加える。所望に
より、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基を加え
て、酸捕獲剤として作用させることができる。結合反応は一般的に約１０分〜２
時間後に終了し、反応溶剤を例えば減圧蒸発により除去し、生成物を標準的な方
法、例えばクロマトグラフィー、またはアセトン、ジエチルエーテルまたはエタ
ノールのような溶剤からの結晶化により精製することによって、生成物を容易に
単離する。
【００７４】 ＺがＣＯＮＲ6Ｒ7である式（Ｉ）の本発明のベンズアミドは、上記の安息香酸
を式ＮＨＲ6Ｒ7のアミンと反応させることにより容易に製造される。この反応は
、約等モル量の安息香酸とアミンとを、反応しない有機溶剤中で結合剤の存在下
に反応させることにより行われる。典型的な溶剤はクロロホルム、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンである。典型的な
結合剤としては、ＤＣＣ、ＥＥＤＱ、ＰｙＢｒＯＰおよびＰｙＢＯＰが挙げられ
る。この反応は、約０℃〜約６０℃の温度で行う場合、一般的に約１０分〜約２
時間後に終了する。生成物のアミドは、反応溶剤を例えば蒸発により除去するこ
とによって容易に単離され、通常の方法、例えばクロマトグラフィー、結晶化ま
たは蒸留によりさらに精製を行うことができる。ヒドラジド（Ｚ＝ＣＯＮＨＮＲ 10 Ｒ11）は同様に、安息香酸を式Ｈ2ＨＮＲ10Ｒ11のヒドラジンと結合させるこ
とによって製造される。
【００７５】 本発明のベンジルアルコール、すなわちＺがＣＨ2ＯＲ6であり、Ｒ6が水素で
ある式（Ｉ）の化合物は、相当する安息香酸を下記のスキーム２により還元する
ことによって容易に製造される。
【００７６】
【化６】
【００７７】 慣用される典型的な還元剤としては、テトラヒドロフラン中のボランが挙げら
れる。この還元は、通常はテトラヒドロフランのような反応性でない溶剤中で行
われ、約０℃〜約４０℃の温度で行う場合、一般的に２時間〜２４時間以内に終
了する。 以下の詳細な実施例によって、本発明により提供される特定の化合物を説明す
る。
【００７８】 実施例１ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸 テトラヒドロフラン５mL中に２−アミノ-5-ヨードトルエン３.１６ｇ（0.0133
mol）を含む−７８℃の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エテニル
ベンゼン（Aldrich）溶液中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド１０mL（0.
020mol）を加えた。得られた緑色懸濁液を１５分間激しく撹拌し、この時間の後
にテトラヒドロフラン１０mL中の２,４−ジフルオロ安息香酸１.００ｇ（0.0063
2mol）の溶液を加えた。反応温度を徐々に室温に高め、この温度で２日間撹拌し
た。反応混合物を濃縮した。この濃縮物にＨＣｌ水溶液（１０％）を加え、この
溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、次いでスチ
ーム浴上で沸騰させて体積を減少させ、室温に冷却した。オフホワイト色の繊維
状物を真空濾過して集め、ヘキサンですすぎ、真空オーブン乾燥し（７６℃；約
１０mmHg）、所望の材料１.１０ｇ（４７％）を得た。融点２２４〜２２９.５℃
； 1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7Hz), 7.
70(d, 1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2Hz), 6.
61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz; DMSO): δ 169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 13
9.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 10
4.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52れ 19F NMR (376 MHz; DMSO)毛 δ -104.00〜-104.07(m); IR (KBr) 1670(C=O ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1＝372 元素分析 C14H11FINO2: 計算値：C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77 実測地：C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64
【００７９】 実施例２〜３０ 実施例１の一般的手順に従って、下記の式（Ｉ）の安息香酸および塩を製造し
た。
【００８０】
【表１】
【００８１】
【表２】
【００８２】 実施例３１ ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド １：１（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液５mL中の５−クロ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸０.１０２０
ｇ（０.２６３２mmol）、エタノールアミン０.１mL（１.７mmol）およびジイソ
プロピルエチルアミン０.０５mL（０.２９mmol）の撹拌溶液に、固体ＰｙＢＯＰ
粉末０.１５ｇ（０.２９mmol）を直接に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し
た。溶剤を真空除去した。この粗製残留物をエーテル（５０mL）と１０％塩酸水
溶液（５０mL）との間に分配させた。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液（
５０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して黄褐色油を得、これを
ヘキサン−エーテルから結晶化させて、緑黄色粉末０.０８３１ｇ（７３％）を
得た。融点１２０〜１２１℃； 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.11(s, 1H), 7.56(d, 1H, J=1.4Hz), 7.46-7.
41(m, 2H), 7.20(dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 7.00(t, 2H, J=9.6Hz), 6.55(ブロー
ド t, 1H), 3.86(t, 2H, J=5.0Hz), 3.61(dd, 2H, J=10.1, 5.5Hz), 2.23(s, 3H
), 1.56(ブロード s, 1H); IR (KBr) 3297(O-H ストレッチ), 1627(C=O ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1＝431 元素分析 C16H16ClIN2O2: 計算値：C, 44.62; H, 3.74; N, 6.50 実測地：C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30
【００８３】 実施例３２〜４８ 実施例３１の一般的手順に従って、相当する安息香酸を相当するアミンと反応
させることにより、下記のベンズアミドを製造した。
【００８４】
【表３】
【００８５】
【表４】
【００８６】 実施例４９ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジルア
ルコール ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
（０.５０ｇ，１.３５mmol）を、テトラヒドロフラン中の冷１.０Ｍボラン−テ
トラヒドロフラン複合体の溶液６mL（６mmol）に溶解した。反応混合物を窒素雰
囲気中で室温において一夜撹拌した。反応をメタノール８０mLで停止させた。真
空濃縮して透明な黄褐色油を生成させ、これをＭＰＬＣで精製した。ジクロロメ
タンで溶離して、白色固体０.４２８５ｇ（８９％）を得た。融点９９〜１００.
５℃； 1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 7.57(d, 1H, J=1.7Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4, 1
.9Hz), 7.39(s, 1H), 7.29(t, 1H, J=7.5Hz), 6.89(d, 1H, J=8.4Hz), 6.67-6.6
0(m, 1H), 5.47(t, 1H, J=5.5Hz), 4.49(d, 2H, 5.1Hz), 2.14(s, 3H); IR (KBr) 3372(O-H ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1＝358 元素分析 C14H13FINO: 計算値：C, 47.08; H, 3.67; N, 3.92 実測地：C, 47.17; H, 3.75; N, 3.72
【００８７】 実施例５０〜５２ 実施例４９の一般的手順に従って、下記のベンジルアルコールを製造した。
【表５】
【００８８】 式（Ｉ）で表される本発明の化合物の幾つかを、組み合わせ合成技術を用いて
製造した。一般的手順は以下のとおりである： 金属ブロック中の０.８mL自動サンプラーバイアルに、ＤＭＦ中の０.５Ｍ酸溶
液４０μＬおよび試薬アミン（ヒューニッヒ塩基中の２Ｍ溶液およびＤＭＦ中の
１Ｍアミン溶液）４０μＬを加えた。ＰｙＢｒｏｐの０.５Ｍ溶液を新たに調製
し、その５０μＬを自動サンプラーバイアルに加えた。反応物を２４時間放置し
た。 反応混合物を２ドラムのバイアルに移し、酢酸エチル２mLで希釈した。有機層
を蒸留水３mLで洗浄し、水層を酢酸エチル２mLで再び洗浄した。一緒にした有機
層を開放ヒュームフード中で蒸発乾固させた。
【００８９】 残留物を水中の５０％アセトニトリル２mLに吸収させ、セミプレパラティブ逆
送カラム上に注入した（１０mm×２５cm、５μＭ球状シリカ、Ｃ−１８で誘導体
化した孔径１１５Ａ、１００％アセトニトリルまでの線勾配を用いて、サンプル
を４.７mL／分で８.５分間にわたり溶離した。１００％アセトニトリルでの溶離
を８分間続けた）。２１４nMでモニターすることにより画分を集めた。残留物を
クロロホルムに溶解し、予め秤量したバイアルに移し、蒸発させ、再び秤量して
収量を決定した。
【００９０】 実施例５３〜２０６ 組み合わせ方法により、下記の式Ｉの化合物を製造した。
【表６】
【００９１】
【表７】
【００９２】
【表８】
【００９３】
【表９】
【００９４】
【表１０】
【００９５】
【表１１】
【００９６】
【表１２】
【００９７】
【表１３】
【００９８】
【表１４】
【００９９】
【表１５】
【０１００】
【表１６】
【０１０１】 実施例２０７ ［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニル）−アミンの製造 工程ａ：５−クロロ−２−フルオロ-ベンズアルデヒドの製造 ＴＨＦ（１８０mL）中の１−クロロ−４−フルオロベンゼン（１３.０６ｇ，
０.１mol）の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，５０mL，０.１m
ol）を滴下した。−７８℃で１.５時間撹拌した後、反応混合物にＤＭＦ（８mL
）を加え、室温まで温めて一夜放置した。反応混合物を水とＥｔ2Ｏとの間に分
配させた。Ｅｔ2Ｏ層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤を真空除去して、粗製アルデ
ヒドの収量１４.９５ｇ（９４％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ，10.3(s，-C(=O)H)
【０１０２】 工程ｂ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの製造 ＥｔＯＨ（１００mL）中の５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１
０ｇ，０.０６３１mol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６.５７ｇ，０.０９４６
mol）およびピリジン（８.３mL，０.１０１０mol）の溶液を７５℃（油浴温度）
で１時間加熱し、溶剤を真空除去して油を得た。この油を水とＣＨ2Ｃｌ2との間
に分配させた。ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤を真空除去して粗製
アルドキシムを固体として得た。この固体をシリカ上での中圧液体クロマトグラ
フィーで精製した。ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して、アルドキシム４.８７ｇ（２８％）
を白色固体として得た。融点９５〜９７℃； 元素分析 C7H5NOFCl： 計算値：C, 48.44; H, 2.90; N, 8.07 実測値：C, 48.55; H, 2.69; N, 7.90
【０１０３】 工程ｃ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルの製造 無水酢酸（１５０mL）中の５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキ
シム（３.１５ｇ，０.０８１２mol）の溶液を、１６時間還流した。反応混合物
を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００mL）中に注いだ。この混合物
をＥｔ2Ｏで抽出した。Ｅｔ2Ｏ層を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、溶剤を除去して、生成
物を油状固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に用い
た。
【０１０４】 工程ｄ：５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾールの
製造 ５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２.８４ｇ，０.０８１２３mol
）、ブタノール（１５mL）、ナトリウムアジド（１.５４３ｇ，０.０２３７mol
）、酢酸（１.３６mL，０.０２３７mol）の混合物を２４時間還流した。反応混
合物を室温に冷却し、さらにナトリウムアジド１.５４３ｇを加え、反応混合物
をさらに２４時間還流した。室温に冷却した後、Ｅｔ2Ｏ（２００mL）および１
０％ＮａＯＨ水溶液（２００mL）を順次に加えた。この混合物を激しく撹拌した
。水層を分離し、氷-メタノール浴（−１５℃）で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に
酸性化した。灰色固体が沈殿した。この固体を５０℃で真空乾燥して、５−（５
−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール１.７６ｇ（４９％
）を得た。融点：１１０℃で部分的に融解、１２４℃で完全に融解； 1H (400 Mz, CDCl3); δ 8.19-8.08(m, 1H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.61-7.52(m
, 1H); 13C (100 Mz, CDCl3): δ 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73
, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50； MS (CI) M+1＝199(100), M＝198(6)
【０１０５】 工程ｅ：［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード
−２−メチル−フェニル）−アミンの製造 ＴＨＦ（２５mL）中の２−メチル−４−ヨードアニリン（３.５２ｇ，０.０１
５１mol）の溶液に、-７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，１１.３３mL，０.
０２２６７mol）を滴下した。０.５時間撹拌した後、ＴＨＦ（１５mL）中の１−
（テトラゾール−５−イル）−２−フルオロ−５−クロロベンゼン（１.５ｇ，
０.００７５６mol）を滴下した。反応物を室温まで温めながら１６時間撹拌した
。反応混合物を濃ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤を除去して、粗生成物を油として得た。この油を
ＣＨ2Ｃｌ2−＞ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９.７：０.３）で処理して、所望の生成
物１.５ｇ（４８％）を得た。融点２０５〜２０８℃ 1H (400 Mz, DMSO): δ 9.13(s, 1H), 8.00-7.99(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55
-7.52(m, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 2.24(s, 3H); 13C (100 Mz, CDCl3): δ 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65
, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; MS (CI) M+2=413(44), M+1=412(85), M=411(100) 元素分析 C14H11N5ClI・0.5H2O 計算値：C, 39.97; H, 2.87; N, 16.65 実測値：C, 38.87; H, 2.77; N, 16.47
【０１０６】 実施例２０７の一般的手順に従って、下記のテトラゾール置換フェニルアミン
を製造した。 実施例２０８ （４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−フェニル］アミン、融点２３１℃（分解） 実施例２０９ ［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２−
メチル−フェニル）−アミン、融点２０５〜２０８℃
【０１０７】 式IIの４−ブロモおよび４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサミン酸誘
導体は、市販の出発材料から有機化学の当業者に周知の合成方法を用いて製造す
ることができる。典型的な合成は、４−ブロモまたは4-ヨードアニリンを２−位
に脱離基を有する安息香酸と反応させてフェニルアミノ安息香酸を得、次いでこ
の安息香酸フェニルアミノ誘導体をヒドロキシルアミン誘導体と反応させること
によって行うことができる（スキーム３）。
【０１０８】
【化７】
【０１０９】 上記スキームにおいて、Ｌは脱離基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨードのようなハロであるか、またはジエチルホスフェート、トリメチルシリル
オキシ、ｐ−ニトロフェノキシまたはフェニルスルホノキシのような活性化ヒド
ロキシ基である。
【０１１０】 アニリンと安息香酸誘導体との反応は、一般的に、安息香酸と等モル量または
過剰のアニリンとを、テトラヒドロフランまたはトルエンのような反応しない有
機溶剤中で、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナト
リウムおよびナトリウムアミドのような塩基の存在下に混合することによって行
われる。この反応は一般的に、約 −７８℃〜約２５℃の温度で行われ、通常は
約２時間〜約４日間以内に終了する。生成物は、溶剤を例えば減圧蒸発させて除
去し、所望によりクロマトグラフィー、結晶化または蒸留のような標準的方法で
さらに精製することができる。
【０１１１】 次いでフェニルアミノ安息香酸を、ペプチド結合試薬の存在下にヒドロキシル
アミン誘導体ＨＮＲ６ａＯＲ７aと反応させる。使用できるヒドロキシルアミン
誘導体としては、メトキシルアミン、N-エチル-イソプロポキシアミンおよびテ
トラヒドロ-オキサジンが挙げられる。典型的な結合試薬としては、２−エトキ
シ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１,３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）および（ベンゾトリ
アゾリルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐ
ｙＢＯＰ）が挙げられる。フェニルアミノ安息香酸とヒドロキシルアミン誘導体
とを通常は約等モル量で、反応しない有機溶剤、例えばジクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン、クロロホルムまたはキシレン中で混合し、等モル量の結合剤を加
える。所望により、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのよう
な塩基を加えて、酸捕獲剤として作用させることができる。結合反応は一般的に
約１０分〜２時間後に終了し、反応溶剤を例えば減圧蒸発により除去し、生成物
を標準的な方法、例えばクロマトグラフィー、またはアセトン、ジエチルエーテ
ルまたはエタノールのような溶剤からの結晶化により精製することによって、生
成物を容易に単離する。
【０１１２】 本発明の化合物を製造するための代わりの方法は、最初に安息香酸をヒドロキ
サム酸誘導体に変換し、次いでこのヒドロキサム酸誘導体をアニリンと反応させ
ることを伴う。この合成過程をスキーム４に示す。
【０１１３】
【化８】 上記スキームにおいて、Ｌは脱離基である。スキーム４の両方の工程のための
一般的な反応条件は、スキーム３について上記したのと同じである。
【０１１５】 本発明の化合物を製造するためのさらに別の方法は、スキーム５に示すように
、フェニルアミノベンズヒドロキサム酸をエステル形成基と反応させることを含
む。
【０１１６】
【化９】 上記スキームにおいて、Ｌはハロのような脱離基であり、塩基はトリエチルア
ミンまたはジイソプロピルアミンである。
【０１１７】 式（II）の化合物の合成を、以下の詳細な実施例によりさらに説明する。 実施例１ａ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド (ａ) ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−安息香酸の製造 テトラヒドロフラン５ｍＬ中に２−アミノ−５−ヨードトルエン３.１６ｇ（
０.０１３３mol）を含む−７８℃の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン
／エチルベンゼン（Aldrich）溶液中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド１
０mL（０.０２０mol）を加えた。得られた緑色懸濁液を１５分間激しく撹拌し、
この時間の後にテトラヒドロフラン１０mL中の２,４−ジフルオロ安息香酸１.０
０ｇ（０.００６３２mol）の溶液を加えた。反応温度を徐々に室温に高め、反応
混合物をこの温度で２日間撹拌した。反応混合物を溶剤の減圧蒸発により濃縮し
た。この濃縮物にＨＣｌ水溶液（１０％）を加え、この溶液をジクロロメタンで
抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、次いでスチーム浴上で低体積（１０m
L）に濃縮し、室温に冷却した。生成したオフホワイト色の繊維状物を真空濾過
して集め、ヘキサンですすぎ、真空オーブン中で乾燥し（７６℃；約１０mmHg）
、所望の材料１.１０ｇ（４７％）を得た。融点２２４〜２２９.５℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7Hz), 7.
70(d, 1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2Hz), 6.
61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169.87, 166.36(d, JC-F=249.4Hz), 150.11(d,
JC-F=11.4Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26(d, JC-F=11.5Hz), 135.07, 1
25.60, 109.32, 104.98(d, JC-F=21.1Hz), 99.54(d, JC-F=26.0Hz), 89.43, 17
.52; 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ −104.00〜−104.07(m); IR (KBr) 1670(C=O)ストレッチ cm-1; MS (CI) M+1=372 元素分析 C14H11FINO2: 計算値：C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77 実測値：C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64
【０１１８】 (ｂ) ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミドの製造 等体積のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液３１mL中の４−フルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０.６４９５ｇ
，０.００１７５０mol）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒ
ドロキシルアミン（０.２５９０ｇ，０.００２２１１mol）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（０.４０mL，０.００２３mol）の撹拌溶液に、固体ＰｙＢＯＰ
（［ベンゾトリアゾリルオキシ］トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート、Advanced ChemTech）１.１８ｇ（０.００２２７mol）を直接加えた
。反応混合物を３０分間撹拌し、この時間の後に真空濃縮した。この褐色油を１
０％塩酸水溶液で処理した。この懸濁液をエーテルで抽出した。有機抽出液を１
０％水酸化ナトリウムで洗浄した後、さらに１０％塩酸で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、真空濃縮して、淡褐色泡状物１.０ｇを得た。この中間体をエタノール
性塩化水素２５ｍＬに溶解し、この溶液を室温で１５分間放置した。反応混合物
を真空濃縮して褐色油となし、これをフラッシュシリカクロマトグラフィーで精
製した。勾配（１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中０.６％メタノール
）により溶離して、淡褐色の粘調油０.２２８４ｇを得た。ペンタン−ヘキサン
を用いて掻き集め、高真空乾燥して、オフホワイト色の泡状物０.１５４１ｇ（
２３％）を得た。融点６１〜７５℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.18(s, 1H), 7.6
5(d, 1H, J=1.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.7, 6.8Hz), 7.52(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz
), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 6.74(dd, 1H, J=11.8, 2.4Hz), 6.62(ddd, 1H, J=8.
4, 8.4, 2.7Hz), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 165.91, 164.36(d, JC-F=247.1Hz), 146.78, 1
39.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60(d, JC-F=11.5Hz), 122.23, 112.52, 1
04.72(d, J=22.1Hz), 100.45(d, JC-F=25.2Hz), 86.77, 17.03; 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ −107.20〜−107.27(m); IR (KBr) 3307(ブロード, O-H ストレッチ), 1636(C=O ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1=387; 元素分析 C14H12FIN2O2: 計算値：C, 43.54; H, 3.13; N, 7.25 実測値：C, 43.62; H, 3.24; N, 6.98
【０１１９】 実施例２ａ ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド （ａ）５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ安息香酸の製造 無水テトラヒドロフラン９５mL中に１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロベン
ゼン（Ardrich，９９％；５.３０ｇ，０.０２４９mol）を含む−７８℃に冷却し
た撹拌溶液に、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（Aldrich
）中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド１２.５mLを徐々に加えた。この混
合物を１時間撹拌し、−７８℃に冷却して撹拌した二酸化炭素の飽和エーテル溶
液７００mLにカニューレで移した。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１
８時間撹拌した。希薄（１０％）塩酸水溶液（約５００mL）を反応混合物に注ぎ
、次いでこの混合物を回転蒸発器で濃縮して粗製固体にした。この固体生成物を
ジエチルエーテル（１５０mL）とＨＣｌ水溶液（３３０mL，pH０）との間に分配
させた。水相をジエチルエーテルの第二部分（１００mL）で抽出し、一緒にした
エーテル性抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶液（２００mL）および水（１００
mL，pH１２）で洗浄した。これらの一緒にしたアルカリ性水性抽出液を濃塩酸水
溶液でpH０に酸性化した。得られた懸濁液をエーテル（２×２００mL）で抽出し
た。一緒にした有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮し、一定質量に達
するまで高真空にさらして、オフホワイト色の粉末５.６０ｇ（収率８８％）を
得た。融点１３９〜１４２.５℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.97(ブロード s, 1H, 8.00-7.96(m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 162.96, 129.34, 118.47, 104.54(d, JC-F=22.
9Hz); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ −120.20〜−120.31(m), −131.75〜−131.86(
m), −154.95〜−155.07(m); IR (KBr) 1696(C=O ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1=255; 元素分析 C74H21BrF3O2: 計算値：C, 32.97; H, 0.79; N, 0.00; Br, 31.34; F, 22.35 実測値：C, 33.18; H, 0.64; N, 0.01; Br, 30.14; F, 22.75
【０１２０】 （ｂ）５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−安息香酸の製造 テトラヒドロフラン１０mL中の２−アミノ−５−ヨードトルエン１.８８ｇ（
０.００７９１mol）の−７８℃の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン／
エチルベンゼン（Aldrich）溶液中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド６mL
（０.０１２mol）を加えた。得られた緑色懸濁液を１０分間激しく撹拌し、この
時間の後にテトラヒドロフラン１５mL中の５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ
安息香酸１.００ｇ（０.００３９２mol）の溶液を加えた。次いで冷却浴を除去
し、反応混合物を１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、この濃縮物を希薄（
１０％）塩酸水溶液１００mLで処理した。得られた懸濁液をエーテル（２×１５
０mL）で抽出し、一緒にした有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して
橙色固体を得た。この固体を沸騰ジクロロメタンで磨砕し、周囲温度に冷却し、
濾過して集めた。この固体をジクロロメタンですすぎ、真空オーブン（８０℃）
中で乾燥して、黄緑色粉末１.３９ｇ（７６％）を得た。融点２５９.５〜２６２
℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.03(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J=7.5, 1.9Hz), 7.
57(dd, 1H, J=1.5Hz, 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.70(dd, 1H, J=8.4, 6.0H
z), 2.24(s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ −123.40〜−123.47(m), −139.00〜−139.14(
m), IR (KBr) 1667(C=O ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1=469; 元素分析 C14H9BrF2INO2: 計算値：C, 35.93; H, 1.94; N, 2.99; Br, 17.07; F, 8.12; I, 27.11 実測値：C, 36.15; H, 1.91; N, 2.70; Br, 16.40; F, 8.46; I, 26.05
【０１２１】 （ｃ）５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造 等体積のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液２０mL中に５−ブロモ−３
,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香
酸（０.５１ｇ，０.００１１mol）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）−ヒドロキシルアミン（０.１５ｇ，０.００１３mol）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（０.２５mL，０.００１４mol）を含む撹拌溶液に、固体Ｐｙ
ＢＯＰ（Advanced ChemTech）０.６７９４ｇ（０.００１３０６mol）を直接加え
た。反応混合物を２４℃で１０分間撹拌し、次いで真空濃縮して乾固させた。こ
の濃縮物を１０％塩酸水溶液１００mL中に懸濁させた。この懸濁液をジエチルエ
ーテル１２５mLで抽出した。エーテル層を分離し、１０％水酸化ナトリウム水溶
液７５mL、次いで希薄酸１００mLで洗浄した。このエーテル溶液を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、真空濃縮してオフホワイト色泡状物０.６２ｇ（１００％）を得た。こ
の泡状物をメタノール性塩化水素約１５mLに溶解した。５分後にこの溶液を真空
濃縮して油となし、この油をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。
ジクロロメタン：ジクロロメタン−メタノール（９９：１）で溶離して黄色粉末
０.２２３３ｇ（４２％）を得た。この粉末をジエチルエーテルに溶解し、希塩
酸で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して泡状物０.２００ｇ
を得た。この生成物をペンタンで磨砕して粉末０.１５２５ｇを得、これをフラ
ッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタンで溶離して、分析
上純粋な表題の化合物０.０７８３ｇ（１５％）を得た。融点８０〜９０℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.53(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.7
0(dd, 1H, J=7.0, 1.9Hz), 7.53(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.55(d
d, 1H, J=8.2, 6.5Hz), 2.22(s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ −126.24〜−126.29(m), −137.71〜−137.77(
m), IR (KBr) 3346(ブロード, O-H ストレッチ), 1651(C=O ストレッチ) cm-1; MS (CI) M+1=484; 元素分析 C14H10BrF2IN2O2: 計算値：C, 34.81; H, 2.09; N, 5.80; 実測値：C, 34.53; H, 1.73; N, 5.52;
【０１２２】 実施例１ａおよび２ａの一般的手順により、下記表中の実施例３ａ〜１２ａを
製造した。 実施例１３ａ〜７７ａ 組み合わせ合成方法を用い、適切に置換されたフェニルアミノ安息香酸（例え
ばスキーム１に示すとおり）とヒドロキシルアミン（例えば、(ＮＨＲ6a)-Ｏ-Ｒ 7a ）とを反応させることにより、実施例１３ａ〜７７ａを製造した。一般的方法
を下記に示す： 金属ブロック中の０.８mL自動サンプラーバイアルに、ＤＭＦ中の０.５Ｍ酸溶
液４０μＬおよびヒドロキシルアミン（ヒューニッヒ塩基中の２Ｍ溶液およびＤ
ＭＦ中の１Ｍアミン溶液）４０μＬを加えた。ＰｙＢｒＯＰの０.５Ｍ溶液を新
たに調製し、その５０μＬを自動サンプラーバイアルに加えた。反応物を２４時
間放置した。
【０１２３】 反応混合物を２ドラムのバイアルに移し、酢酸エチル２mLで希釈した。有機層
を蒸留水３mLで洗浄し、水層を酢酸エチル２mLで再び洗浄した。一緒にした有機
層を開放ヒュームフード中で蒸発乾固させた。 残留物を水中の５０％アセトニトリル２mLに吸収させ、セミプレパラティブ逆
送カラム上に注入した（１０mm×２５cm、５μＭ球状シリカ、Ｃ−１８で誘導体
化した孔径１１５Ａ、１００％アセトニトリルまでの線勾配を用いて、サンプル
を４.７mL／分で８.５分間にわたり溶離した。１００％アセトニトリルでの溶離
を８分間続けた）。２１４nMでモニターすることにより画分を集めた。Zymark T
urbovapを用いて所望の画分を蒸発させた。生成物をクロロホルムに溶解し、予
め秤量したバイアルに移し、蒸発させ、再び秤量して収量を決定した。構造を質
量スペクトル法で確認した。
【０１２４】
【表１７】
【０１２５】
【表１８】
【０１２６】
【表１９】
【０１２７】
【表２０】
【０１２８】
【表２１】
【０１２９】
【表２２】
【０１３０】 Ｄ．薬理学的活性 抗関節炎活性を測定するように設計し、当業者が臨床的効力の有効な推定法で
あると認めたインビボおよびインビトロアッセイの両方で、上記の化合物の幾つ
かを評価した。 マウスのタイプII−コラーゲン誘起関節炎（ＣＩＡ）は、ヒトのリウマチ様関
節炎に共通する多数の病理学的、免疫学的および遺伝的な特色を有する関節炎の
実験モデルであると認められている。この疾患は、ＤＢＡ／１近交系マウスを、
関節軟骨の主成分であるタイプIIコラーゲン（ＣII）１００マイクログラムで免
疫することにより誘起される。コラーゲンを、フロイント完全アジュバント中で
調製した溶液の皮内注射によりマウスに与えた。進行性および炎症性の関節炎が
免疫したマウスの大多数において発症し、これは１００％までの足幅の増加を特
徴とする。臨床的スコア指数を用いて、紅斑および浮腫（１期）から関節の歪曲
（２期）、関節の硬直（３期）に至る疾患の進行を評価する。この疾患は、動物
の１本の足または全部を冒すように変化し、可能な全スコアが各マウスに関して
１２になることがある。関節炎性の関節の組織病理学は滑膜炎、パンヌス形成、
および軟骨および骨の侵食を示した。ＣＩＡ感受性である全てのマウス系統は、
タイプIIコラーゲンに対する高い抗体応答者であり、ＣIIに対して顕著な細胞性
応答がある。
【０１３１】 上記のアッセイを行って、化合物２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミドの抗関節
炎活性を幾つかの用量で評価した。この化合物(「PD 184352」とも呼ばれる）を
、０.５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および０.２％ Twe
en 80の水性混合物中に懸濁させた。この懸濁液を毎日２回（朝１回および夕方
１回）、二等分した用量で経口投与した。全ての動物を実験用餌で飼育し、水を
自由に与えた。６３日間アッセイを続け、研究をとおして定期的に、また６３日
目に疾患スコアを採点し、研究の終わりに平均した。アッセイの結果を下記の薬
理学の表１に示す。
【０１３２】
【表２３】
【０１３３】 上記のデータは、該化合物が効力のある抗関節炎剤であることを確立する。 別の標準的アッセイにおいて、単関節の関節炎をラットに誘起した。ラットに
、ダルベッコ（Dullbecco's）リン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）１０マイクロリッ
トル中の音波処理した連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）６マイクログラム用量を、０日
目に、右脛距骨関節内に関節内注射により与えた。２１日目に、ＳＣＷ１００マ
イクログラムを静脈内投与して遅延型過敏症（ＤＴＨ）を引き起こした。試験化
合物を０.５％ＨＰＭＣおよび０.２％ Tween 80の水性混合物中に懸濁させ、音
波処理し、ＳＣＷで再活性化する１時間前から始めて、毎日２回二等分した用量
（１０mL／kg体積）で投与した。２１日目に再活性化の前に、感作した後足の基
線体積を測定し、その後の時点の体積と比較することにより、浮腫の量を決定し
た。足の体積は水銀プレチスモグラフィーにより測定した。上記のアッセイで評
価した上記フェニルアミン化合物の幾つかの抗関節炎活性を、下記の薬理学の表
２に示す。この表において、化合物「DP 184325」は、２−（２−クロロ−４−
ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベ
ンズアミドであり、「DP 170611」は、２−（２−メチル−４−ヨードフェニル
アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミドである。
【０１３４】
【表２４】
【０１３５】 上記のデータは、式ＩおよびIIのフェニルアミン化合物が効力のある抗関節炎
剤であり、リウマチ様関節炎および骨関節炎を含む種々の形態の関節炎を予防お
よび処置するのに使用できることを確立する。 ウサギ滑液繊維芽細胞におけるインターロイキン−１（ＩＬ−１）誘起ストロ
メリシン産生およびホスホ−ＥＲＫレベルに対するＭＥＫ阻害剤の効果を測定す
るように設計されたインビトロ細胞培養アッセイで、幾つかのフェニルアミンＭ
ＥＫ阻害剤を評価した。ストロメリシンは、関節炎における原因ファクターであ
るマトリックス金属プロテイナーゼ酵素である。ホスホ−ＥＲＫはＭＥＫ酵素に
より加リン酸分解される酵素であり、従って細胞中のＭＥＫ活性の指標である。
【０１３６】 ニュージーランド白ウサギを、辺縁耳静脈に２５ゲージ針でＩＶ投与した安楽
死術により安楽死させた。四頭筋腱を切開し、膝蓋骨を後退させて滑膜を直ちに
除去した。次いで、膝蓋下脂肪体のついた滑膜を膝蓋靱帯から切除し、滅菌リン
酸緩衝食塩水（ＰＢＳ)(Gibco BRL, Gaithersberg, MD）に入れた。滑膜を滅菌
小刀で細かく切り刻み、コラゲナーゼタイプＩ（Gibco BRL, Gaithersberg, MD
）４mg／mL ＰＢＳの溶液６mLを含む５０mL試験管に入れた。この混合物を３７
℃で３時間インキュベートした。このインキュベーション中に、５０mL試験管を
穏やかに４〜６回回転させた。滑液細胞を培地（培地組成は以下に記載する）で
２回洗浄した。洗浄した細胞を１本のＴ−７５プラスチック細胞培養フラスコに
接種し、５％ＣＯ2中で３７℃においてインキュベートした。９０〜１００％コ
ンフルエント状態に達した後、アッセイ用の適切な容器に細胞を接種した。滑液
繊維芽細胞を９６ウェルプレートで、試験前にコンフルエント状態になった後で
３日間増殖させた。ビヒクル（培地中の０.１％ジメチルスルホキシド）、また
はビヒクルに溶解したフェニルアミンＭＥＫ阻害剤試験化合物を、滑液繊維芽細
胞に、ＩＬ−１αの添加前３０分に加えた。インターロイキン−１α（１００Ｕ
／mL)(Genzyme, Cambridge, MA）を培地に懸濁させ、１０μＬ／ウェルの容積で
加えた。次いで培地を除去する前に細胞を２４時間ンキュベートし、−２０℃で
貯蔵した。AmershamからのＥＬＩＳＡ（Cat. No. RPN2615）を用いてプロストロ
メリシン−１レベルを測定した。薬剤処理細胞のプロストロメリシン−１レベル
をビヒクル処理コントロールと比較して、％阻害を決定した。５０％のプロスト
ロメリシン−１産生が測定された薬剤濃度（ＩＣ50）を、線形回帰分析法を用い
て決定した。
【０１３７】 上記アッセイで使用した培地は、特に述べない限り、Gibco BLR（Gaithersber
g, MD）から取得した市販の試薬を用いて、下記のように調製した。それぞれ、
アルファ改変イーグル培地（α−ＭＥＭ，Cat. No. 1256-023）の５００mLボト
ルに、１モル Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン
酸（１Ｍ ＨＥＰＥＳ，Cat. No. 15630-023）１０mL、ペニシリン／ストレプト
マイシンストック（Cat. No. 15070-030，５,０００Ｕ／mL Pen.／５,０００μ
ｇ／mL Strep）１０mL、ゲンタマイシンストック（５０mg／mL)(Cat. No. 15750
-011）５００μＬ、Hyclone Inc.からのウシ胎児血清（Cat. No. A1111-L）４０
mLを加えた。上記アッセイの結果を薬理学の表３および４に示す。薬理学の表３
は、ストロメリシンの５０％阻害（ＩＣ50）を生じさせるのに試験化合物のナノ
モル用量が必要であったことを示す。
【０１３８】
【表２５】
【０１３９】 加えて、細胞培養物中のホスホ-ＥＲＫレベルのウェスタンブロット分析を行
った。薬理学の表４は、フェニルアミンＭＥＫ阻害剤によって引き起こされたＭ
ＥＫの１／２リン酸化の％阻害を示す。細胞を、Ｔ２５当たり１mLの溶解緩衝液
（ＮａＣｌ(７０ｍＭ)、Ｂ−グリセロールホスフェート(５０mM)、１Ｍ ＨＥＰ
ＥＳ(１０mM)、Triton X-100（１％）を含有）で溶解させた。この混合物をマイ
クロ遠心管に移し、２５００×ｇで１５分間遠心した。上澄み液を除去した後、
タンパク質アッセイを行った。サンプルを１０％トリス−グリシンゲル上に流し
、ニトロセルロースに移した。次いでブロットを、ホスホ−ｐ４４／４２ ＭＡ
Ｐキナーゼ抗体、続いて第二のＡｂ（結合したヤギ抗ウサギＨＲＰ）で探査し、
ＥＣＬ検出試薬で被覆し、フィルムに照射した。存在するホスホ−ＥＲＫの量を
相対密度測定法で決定した。
【０１４０】
【表２６】
【０１４１】 薬理学の表３および４に示したデータは、式ＩおよびIIのフェニルアミノＭＥ
Ｋ阻害剤が、関節炎の原因ファクターである細胞性酵素の効力ある阻害剤である
ことを確立する。 本発明の方法はまた、ニュージーランド白ウサギを用い、膝関節内へのインタ
ーロイキン１α注射により軟骨の劣化を誘起したインビボアッセイにおいて確立
された。体重約３kgの成体雄ウサギを、ロムプン（rompun）５mg／kgおよびケタ
ミン１０〜１５mg／kgで麻酔した。試験化合物を、０.５％ヒドロキシメチルプ
ロピルセルロース水溶液および０.２％ Tween 80のビヒクルに懸濁させた。これ
らの懸濁液を経口用ガバージュで動物に投与した。ＭＥＫ阻害剤投与後３０分に
、ヒトＩＣ−１α（Genzime, Cambridge, MA）を一つの膝関節空隙内に、上膝蓋
靱帯を通して注射（２５ng）した。対側の関節に等体積のビヒクル（リン酸緩衝
食塩水／０.２％ウシ胎児血清）を与えた。ＩＬ−１注射後２４時間に動物を安
楽死させ、大腿関節丘からの関節軟骨のプロテオグリカン含有量を、ジメチレン
ブルー染料アッセイキットで測定することにより決定した。分析は、分光測光法
で行い、未処理関節と比較した処理関節におけるプロテオグリカン損失の阻害の
％を決定した。式ＩおよびIIの選択的ＭＥＫ阻害剤の幾つかに関するこのインビ
ボアッセイの結果を、薬理学の表５に示す。
【０１４２】
【表２７】
【０１４３】 特許請求した方法の追加のサポートは、ここでもＳＣＷモデル、および炎症お
よび／または関節炎の他の三つのインビボモデルを用いて得られた。各追加実験
に関するデータを、下記の薬理学の表６に示す。カラギーナン誘起フットパッド
浮腫（ＣＦＥ）モデルにおいて、雄の異系交配ウィスターラット（１３５〜１５
０ｇ，Charles River Labs）に、カラギーナンの音波処理懸濁液（１mg／０.１m
l食塩水）の投与前１時間に、１０ml／kgのビヒクルまたは試験化合物を投与し
た。カラギーナンを右後足の足底下部分に注射した。足の容積を注射直後および
カラギーナン注射後５時間に再び、水銀プレチスモグラフィーにより測定した。
浮腫の％阻害を決定し、ＩＤ40を線形回帰により計算した。コントロール動物と
比較した膨張の差を、ワンウェイＡＮＯＶＡ、次いでダネット（Dunnet's）試験
により評価した。
【０１４４】 別のモデルにおいて、ラットアジュバント誘起多発関節炎（ラットＡＩＰ）を
、刊行物記載の手順に従って誘起した。異系交配雄ラット（１００〜１１５ｇ）
を、研究の２〜５日前にCharles River Labsから入手した。ラットに、ガラス製
ツベルクリンシリンジおよび２５ゲージ針を用いて、パラフィン油に懸濁したマ
イコバクテリウム・ブチリクム（Mycobacterium butyricum）１mgを、尾の末端
から１／３の箇所に、０日目に皮下注射した。マイコバクテリウム・ブチリクム
懸濁液は、氷浴中に浸漬した容器を用いてパラフィン油中で１０分間音波処理す
ることにより得た。研究のラット全てを免疫した後、これらを無作為化してグル
ープに分けた。治療研究において、無作為化は１４日目に行った。投与は１４日
目に開始し、２７日目に終了した。ビヒクルまたはビヒクルに懸濁した薬剤を、
１０ml／kgの体積で経口投与した。後足の膨張を水銀プレチスモグラフィーで評
価し、この評価を研究の第１１日目に始め、これに続く第３または第４日目毎に
行った。浮腫の変化を、評価した日の後足容積と１４日目の容積との差によって
決定した。％阻害は、処理グループとビヒクルグループとの比較を基礎とした。
処理グループの動物数は１０であったが、ビヒクルグループでは２０であった。
【０１４５】 最後に、ラビットＩＬ−１関節炎（ＩＬ−１）モデルにおいて、成体ニュージ
ーランド白ウサギを、ロムプン（１０mg／kg）およびケタミン（５０mg／kg)(im
）で麻酔した。２５ナノグラムのＩＬ−１を一つの膝関節空隙内に、上膝蓋靱帯
を通して注射した（無菌技術を使用）。対側の関節に等体積のビヒクルを与えた
。最初に膝の毛を剃り、次いで関節内注射の前に外科用消毒薬で拭った。２４時
間後に動物を安楽死させ、大腿関節丘および脛骨高平部から関節軟骨を削り取っ
て秤量し、標準的なジメチレンブルーアッセイにより軟骨劣化の程度を決定した
。試験化合物を、ＩＬ−１投与の１時間前に経口用ガバージュで投与した。
【０１４６】
【表２８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4453 Ａ６１Ｋ 31/4453 31/4458 31/4458 31/4462 31/4462 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 213/53 213/53 295/12 295/12 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 アラン・ロバート・サールティール アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．ヴァレーヴュードライブ2002 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 DD01 EE01 FF04 FF16 4C055 AA01 BA01 CA01 DA06 DA28 DB04 4C084 AA17 MA01 NA14 ZA962 ZB152 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC62 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZB15 ZC20 4C206 AA01 AA02 DA17 GA07 GA22 HA16 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZB15 ZC20

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 関節炎を患い処置が必要な患者または関節炎の発生が疑われ
    る患者に、抗関節炎有効量のＭＥＫ阻害剤を投与する工程を含む、哺乳類の関節
    炎を処置または予防する方法。
  2. 【請求項２】 関節炎がリウマチ様関節炎または骨関節炎である、請求項１
    に記載の方法。
  3. 【請求項３】 関節炎が骨関節炎である、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 関節炎がリウマチ様関節炎である、請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ＭＥＫ阻害剤が選択的なＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤であ
    る、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ＭＥＫ阻害剤が式Ｉの化合物： 【化１】 （式中、 Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロ、ト
    リフルオロメチルまたはＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、または-(Ｏまたは
    ＮＨ)m−(ＣＨ2)n−Ｒ9であり、ここでＲ9は水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨまたは
    ＮＲ10Ｒ11であり； ｎは０〜４であり； ｍは０または１であり； Ｒ10およびＲ11は独立して、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそ
    れらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ 1 〜Ｃ8アルキルから選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む
    ３〜１０員環を完成し； ＺはＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11またはＣ
    Ｈ2ＯＲ7であり； Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ 2 〜Ｃ8アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ 3 〜Ｃ10シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ10（場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアル
    キルから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル）
    であるか；またはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒素と一緒になって、場
    合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される１個、２個または３個の
    追加のヘテロ原子を含む３〜１０員環を完成し；ここで、上記のアルキル、アル
    ケニル、アリール、ヘテロ環式およびアルキニル基は非置換であってもよく、ま
    たはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、
    フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリールまたはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリールオキシで置
    換されていてもよい）であるか、またはその製薬上許容される塩、エステル、ア
    ミドまたはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ＭＥＫ阻害剤が、 ［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
    ード−２−メチル−フェニル）−アミン； （４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）−フェニル］アミン； ［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
    ード−２−メチル−フェニル）−アミン； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸； ３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −安息香酸； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安
    息香酸； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−安息香酸； ５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ナ
    トリウム； ５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−安息香酸； ４−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
    ； ５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２,３,５−トリフルオロ−４−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−
    安息香酸； ２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸； ５−メチル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−フルオロ−安息香酸
    ； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸; ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安
    息香酸； ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル
    −フェニルアミノ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズア
    ミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
    ル−ベンズアミド； Ｎ−エチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
    ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−
    ジメチル−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
    ド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
    メチル−ベンズアミド； ［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイ
    ルアミノ］−酢酸； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−プロ
    ピル−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
    １−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
    ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−
    ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−ブチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
    ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
    ミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
    メチル−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（
    ４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
    ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−
    ２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード
    −２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード
    −２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−
    ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
    ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
    ノ）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
    −ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミ
    ノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
    ジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
    ネチル−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −フェネチル−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
    −イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
    ンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
    １−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
    ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−ピリジ
    ン−４−イルメチル−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
    −イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
    ンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； （３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル］−メタノン； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
    クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンジルアミド； Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
    ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンジルアミド； Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プ
    ロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
    ジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
    −メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
    フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
    （４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
    ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド； Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−
    (４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
    −メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
    −２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
    ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（２−
    ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    ピペラジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
    −メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
    −メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
    ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−
    ２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
    ェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−
    ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド； ［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
    ル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン； ５−ブロモ−Ｎ−（ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２
    −メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
    −ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド； ［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
    ル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    ； Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−フルオロ−２
    −（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
    ルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
    ルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
    スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニル
    アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
    ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
    −スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
    −ニトロ−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
    スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
    スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
    −ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
    スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
    −メチル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
    −ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −ベンズアミド； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
    メチル−ベンジル）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベン
    ジル）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
    ルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
    メチル−ベンジル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
    メチル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
    −ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
    ルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
    ルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
    −スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
    −ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
    ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
    スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
    −ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジル
    アルコール； ［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
    ］−メタノール； ［２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル
    ］−メタノール； ［５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
    ］−メタノール； および Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
    −ベンズアミド から選択される化合物である、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 ＭＥＫ阻害剤が、（ａ）Ｒ1が水素、メチル、メトキシ、フ
    ルオロ、クロロまたはブロモであり；（ｂ）Ｒ2が水素であり；（ｃ）Ｒ3、Ｒ4
    およびＲ5が独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メ
    トキシまたはニトロであり；（ｄ）Ｒ10およびＲ11が独立して、水素またはメチ
    ルであり；（ｅ）ＺがＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ1 0 Ｒ11またはＣＨ2ＯＲ7であり；Ｒ6およびＲ7が独立して、水素、Ｃ1-4アルキル
    、ヘテロアリールまたは場合によりＯ、ＳまたはＮＨから選択される１個または
    ２個のヘテロ原子を含むＣ3-5シクロアルキルであるか；またはＲ6およびＲ7が
    、これらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、ＮＨまたはＮ−ア
    ルキルから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含む５〜６員環を完
    成し；ここで、上記のアルキルまたはアリール基は非置換であってもよく、また
    はハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはヘテロアリールオキシで置換さ
    れていてもよく；（ｆ）ＺがＣＯＯＲ7であり；（ｇ）Ｒ7がＨ、ペンタフルオロ
    フェニルまたはテトラゾリルであり、（ｈ）Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が独立して、Ｈ
    、フルオロまたはクロロであり；（ｉ）Ｒ4がフルオロであり；（ｊ）Ｒ3、Ｒ4
    およびＲ5の２つがフルオロであり；または（ｋ）上記の組み合わせである式（
    Ｉ）の化合物である、請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】 ＭＥＫ阻害剤が、ＺがＣＯＯＲ7であり；Ｒ7がＨ、ペンタフ
    ルオロフェニルまたはテトラゾリルであり；Ｒ3およびＲ5が独立して、Ｈ、フル
    オロまたはクロロであり、Ｒ4がフルオロである式（Ｉ）の化合物である、請求
    項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ＭＥＫ阻害剤が式IIの化合物： 【化２】 （式中、 Ｒ1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロ、ト
    リフルオロメチルまたはＣＮであり； Ｒ2aは水素であり； Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメ
    チル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、または（Ｏまた
    はＮＨ)m−(ＣＨ2)n−Ｒ9aであり、ここでＲ9aは水素、ヒドロキシ、ＣＯ2Ｈま
    たはＮＲ10aＲ11aであり； ｎは０〜４であり； ｍは０または１であり； Ｒ10aおよびＲ11aは独立して、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであるか、または
    それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−
    Ｃ1〜Ｃ8アルキルから選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含
    む３〜１０員環を完成してもよく； Ｒ6aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、(ＣＯ)−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アラ
    ルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキルであり； Ｒ7aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、
    Ｃ3〜Ｃ10（シクロアルキルまたは場合によりＯ、ＳもしくはＮＲ9aから選択さ
    れるヘテロ原子を含むシクロアルキル）であり； ここで、上記のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環
    式およびアルキニル基は非置換であってもよく、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1
    〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）
    アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘ
    テロアリールまたはヘテロ環式基、またはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリールオキシまたは
    ヘテロ環式基−オキシで置換されていてもよく；またはＲ6aおよびＲ7aはこれら
    が結合しているＮと一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮＲ10aＲ11aから選
    択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む５〜１０員環を完成し
    てもよい）であるか、またはその製薬上許容される塩、エステル、アミドまたは
    プロドラッグである、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 （ａ）Ｒ1aがＨ、メチル、フルオロまたはクロロであり；
    （ｂ）Ｒ2aがＨであり；Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aがそれぞれＨ、Ｃｌ、ニトロまた
    はＦであり；（ｃ）Ｒ6aがＨであり；（ｄ）Ｒ7aがメチル、エチル、２−プロペ
    ニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロ
    ブチルメチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり；（ｅ
    ）４′位がＢｒであるよりもＩである、式（II）の構造を有するＭＥＫ阻害剤を
    含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4aが４位、すなわちＣＯ−Ｎ−Ｒ6a−ＯＲ7a基に対して
    パラ位および架橋窒素に対してメタ位にあるＦであり；Ｒ3aおよびＲ5aの少なく
    とも１つがＦまたはＣｌであり；Ｒ1aがメチルまたはクロロである、式（II）の
    構造を有するＭＥＫ阻害剤を含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メ
    トキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
    ロプ−２−イルオキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
    ロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
    クロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
    クロペントキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −エトキシ−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（１−メチルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−メチル−５−フェニルペント−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
    アミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（プロポキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（シクロブトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−メチル−プロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（ブト−２−エニルルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−（２−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
    ド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−
    （４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（ブト−２−エニルオキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４
    −ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペント−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
    アミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ベンジル
    ）−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペント−２−エン−
    ４−イニルオキシ］−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−イニルオキシ
    ］−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）
    −ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
    ノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テト
    ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキ
    シ−ベンズアミド； ４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
    ルメトキシ−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
    ニルメトキシ−ベンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
    ミノ）−ベンズアミド； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
    ルメトキシ−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テ
    トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−メチル−プロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（メトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（エトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（シクロブトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（イソプロプキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（１−メチル−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
    ド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（４,４−ジメチルペント−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（シクロペントキシ）−ベンズアミド； ３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−
    フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
    ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
    トロ−ベンズアミド； ３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ
    ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
    ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
    フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
    ニトロ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
    −Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
    フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
    フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メ
    チル−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
    −Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジ
    フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニ
    トロ−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒ
    ドロキシ−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
    Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
    ロキシ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
    ロキシ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −ヒドロキシ−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−
    ２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
    ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
    フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
    ノ）−４−ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ
    −４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
    フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
    プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルア
    ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
    プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキ
    シ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−４−ニト
    ロ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロ
    プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−４−ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
    ド−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
    −ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−４−フルオロ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−４−フルオロ−ベンズアミド；および ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド から選択される式を有するＭＥＫ阻害剤を含む、請求項１０に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ク
    ロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 2971
    89）；２−（４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−
    クロロ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 297190）；２−（４−ヨードフェ
    ニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸（PD 296771）；２−（
    ２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安
    息香酸（PD 296770）；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２
    −メチルフェニルアミノ）−安息香酸（PD 296767）；および５−クロロ−Ｎ−
    シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
    フェニルアミノ）−ベンズアミドから選択される構造を有するＭＥＫ阻害剤を含
    む、請求項１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シ
    クロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 184352）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
    オロベンズアミド（PD 170611）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
    ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 171984）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
    シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 177168）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
    −３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 180841）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
    シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 184161）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
    ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 184386）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
    −３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 185625）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
    オロベンズアミド（PD 185848）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
    ジフルオロベンズアミド（PD 188563）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
    シ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（PD 198306）；および ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
    シ−４−フルオロベンズアミド（PD 203311） から選択される化合物の抗関節炎有効量を投与する段階を含む、関節炎の処置が
    必要であるか、または関節炎になるおそれのある患者の関節炎を処置または予防
    する方法。
  16. 【請求項１６】 化合物が、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ
    ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 184352
    ）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（PD 198306）；および２−（２−
    クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フル
    オロベンズアミド（PD 203311）から選択される、請求項１５に記載の方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
JP2009511490A (ja) * 2005-10-07 2009-03-19 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
EP2298768A1 (en) 2004-06-11 2011-03-23 Japan Tobacco, Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ515567A (en) * 1999-07-16 2004-03-26 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
US7030119B1 (en) 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
HUP0202381A3 (en) * 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
EE05450B1 (et) 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine
NZ518726A (en) 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
KR20020096368A (ko) * 2001-06-19 2002-12-31 주식회사 티지 바이오텍 연골세포의 분화촉진, 연골세포의 탈분화 억제 또는탈분화된 연골세포의 재분화 촉진제, 그것의 스크리닝방법 및 그것을 이용한 연골세포의 제조방법
KR20020096367A (ko) * 2001-06-19 2002-12-31 주식회사 티지 바이오텍 관절염 예방 또는 치료제 및 그것의 스크리닝 방법
CA2532067C (en) 2003-07-24 2010-12-21 Stephen Douglas Barrett N-methyle-substituted benzamidazoles
TW200520745A (en) 2003-09-19 2005-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
KR101013932B1 (ko) 2003-10-21 2011-02-14 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｎ-[(ｒ)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤자미드 다형체 형태
UA89035C2 (ru) * 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
MY144232A (en) 2004-07-26 2011-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
US7999006B2 (en) 2006-12-14 2011-08-16 Exelixis, Inc. Methods of using MEK inhibitors
CA2709257C (en) 2007-12-19 2016-12-13 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
JP5746630B2 (ja) 2008-11-10 2015-07-08 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換スルホンアミドフェノキシベンズアミド
EP3998479A1 (en) * 2008-12-19 2022-05-18 Medirista Biotechnologies AB Oxidized cardiolipin as a novel pro-inflammatory factor
EP2491014A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
CA2777304A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Marion Hitchcock Substituted benzosulphonamides
BR112012018415A2 (pt) 2010-02-01 2020-08-04 Cancer Research Technology Limited composto, composição, métodos de preparar uma composição e de tratamento, e, uso de um composto.
US9045429B2 (en) 2010-10-29 2015-06-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted phenoxypyridines
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
US10023862B2 (en) 2012-01-09 2018-07-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
SI2909188T1 (en) 2012-10-12 2018-07-31 Exelixis, Inc. A novel process for the manufacture of compounds for use in the treatment of cancer
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
CN105007950B (zh) 2013-03-15 2019-01-15 诺华股份有限公司 抗体药物缀合物
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
GB201320732D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Methods of chemical synthesis
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
WO2016024195A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
ES2774448T3 (es) 2014-10-03 2020-07-21 Novartis Ag Terapias de combinación
CN108064244B (zh) 2014-11-14 2021-09-17 诺华股份有限公司 抗体药物缀合物
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
HUE043060T2 (hu) 2014-12-23 2019-07-29 Novartis Ag Triazolopirimidin-vegyületek és alkalmazásaik
CN107667092B (zh) 2015-03-25 2021-05-28 诺华股份有限公司 作为fgfr4抑制剂的甲酰化n-杂环衍生物
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
WO2017221092A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Triazolopyridine compounds and uses thereof
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
GB201702144D0 (en) 2017-02-09 2017-03-29 Annexin Pharmaceuticals Ab Therapeutic compositions
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
US20200270334A1 (en) 2017-05-24 2020-08-27 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CN111107868A (zh) 2017-05-24 2020-05-05 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白及使用方法
JP2021503478A (ja) 2017-11-16 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
JP2021524484A (ja) 2018-07-10 2021-09-13 ノバルティス アーゲー ３−（５−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びＩｋａｒｏｓファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性疾患の処置におけるその使用
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
KR102643582B1 (ko) 2018-07-25 2024-03-05 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
JP7328323B2 (ja) 2018-08-17 2023-08-16 ノバルティス アーゲー ＳＭＡＲＣＡ２／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤としての尿素化合物及び組成物
WO2020064693A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination therapy
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN113329792A (zh) 2019-02-15 2021-08-31 诺华股份有限公司 取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
WO2020165833A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
EP4077389A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Novartis AG Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome
US20230332104A1 (en) 2020-06-11 2023-10-19 Novartis Ag Zbtb32 inhibitors and uses thereof
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
JP2023536164A (ja) 2020-08-03 2023-08-23 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
US20230321285A1 (en) 2020-08-31 2023-10-12 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117794929A (zh) 2021-02-02 2024-03-29 法国施维雅药厂 选择性bcl-xl protac化合物及使用方法
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023008978A1 (ko) * 2021-07-30 2023-02-02 아주대학교산학협력단 Sncg를 표적으로 하는 퇴행성 질환 치료 또는 진단용 조성물
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9412711D0 (en) * 1994-06-24 1994-08-17 Cortecs Ltd Medical use of bromelain
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
WO1998028292A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Smithkline Beecham Corporation Novel piperidine containing compounds
WO1998037881A1 (en) * 1997-02-28 1998-09-03 Warner Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
GB9713726D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
AU765030B2 (en) * 1998-05-05 2003-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
EP1082320A4 (en) * 1998-05-26 2001-11-21 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED IMIDAZOLE COMPOUNDS

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
EP2298768A1 (en) 2004-06-11 2011-03-23 Japan Tobacco, Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
US8835443B2 (en) 2004-06-11 2014-09-16 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
JP2009511490A (ja) * 2005-10-07 2009-03-19 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
JP2013014601A (ja) * 2005-10-07 2013-01-24 Exelixis Inc Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
JP2014111659A (ja) * 2005-10-07 2014-06-19 Exelixis Inc Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
CN109053523A (zh) * 2005-10-07 2018-12-21 埃克塞利希斯股份有限公司 作为用于治疗增生性疾病的mek抑制剂的吖丁啶
CN109053523B (zh) * 2005-10-07 2022-03-25 埃克塞利希斯股份有限公司 作为用于治疗增生性疾病的mek抑制剂的吖丁啶

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