NO328436B1 - Oksygenerte estere av 4-jod-fenylamino-benzohydroksamsyrer - Google Patents

Oksygenerte estere av 4-jod-fenylamino-benzohydroksamsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO328436B1
NO328436B1 NO20030249A NO20030249A NO328436B1 NO 328436 B1 NO328436 B1 NO 328436B1 NO 20030249 A NO20030249 A NO 20030249A NO 20030249 A NO20030249 A NO 20030249A NO 328436 B1 NO328436 B1 NO 328436B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
iodo
phenylamino
benzamide
fluoro
difluoro
Prior art date
Application number
NO20030249A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030249D0 (no
NO20030249L (no
Inventor
Haile Tecle
Michael Huai Gu Chen
Stephen Douglas Barrett
Cathlin Biwersi
Michael D Kaufman
Joseph Scott Wamus
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO20030249D0 publication Critical patent/NO20030249D0/no
Publication of NO20030249L publication Critical patent/NO20030249L/no
Publication of NO328436B1 publication Critical patent/NO328436B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår oksygenerte estere av 4-jodfenylamino-benzhydroksamsyrederivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom. Foreliggende oppfinnelse angår også krystallinske former av oksygenerte estere av 4-jodfenylamino-benzhydroksamsyrederivater.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
MAPK/ERK Kinase ("MEK") enzymer er dobbelt spesifikke kinaser som er involvert i for eksempel immunomodulering, inflammasjon og proliferative sykdommer så som kreft og restenose.
Proliferative sykdommer er forårsaket av en defekt i det intracellulære signaleringssystem eller signaltranduksjonsmekanismen til visse proteiner. Defekter omfatter en forandring enten i den iboende aktivitet eller i den cellulære konsentrasjon av ett eller flere signaleringsproteiner i signalkaskaden. Cellen kan produsere en vekstfaktor som binder til sine egne reseptorer, hvilket resulterer i en autocrin sløyfe, som kontinuerlig stimulerer proliferasjon. Mutasjoner eller overekspresjon av intracellulære signaleringsproteiner kan føre til falske mitogene signaler inne i cellen. Noen av de mest vanlige mutasjoner forekommer i gener som koder for proteinet kjent som Ras, et G-protein som blir aktivert når det er bundet til GTP og inaktivert når det er bundet til GDP. Ovennevnte vekstfaktor-reseptorer og mange andre mitogene reseptorer fører, når de blir aktivert, til at Ras blir omdannet fra den GDP-bundete tilstand til den GTP-bundete tilstand. Dette signal er en absolutt forutsetning for proliferasjon i de fleste celletyper. Defekter i dette signaleringssystem, spesielt i deaktiveringen av Ras-GTP-komplekset, er vanlig i kreft og fører til at signalkaskaden nedenfor Ras blir kronisk aktivert.
Aktivert Ras fører igjen til aktivering av en kaskade av serin/treonin- kinaser. Én av gruppene kinaser kjent for å kreve en aktiv Ras-GTP for sin egen aktivering er Raf-familien. Disse aktiverer igjen MEK (f.eks. MEKj og MEK2) som deretter aktiverer MAP-kinasen, ERK (ERKj og ERK2). Aktivering av MAP-kinase med mitogener synes å være essensiell for proliferasjon; konstitutiv aktivering av denne kinasen er tilstrekkelig til å fremkalle cellulær transformasjon. Blokkade av nedstrøms Ras-signalering, for eksempel ved anvendelse av et dominant negativt Raf-1-protein, kan hemme mitogenese fullstendig, enten den er fremkalt fra celleoverflate-reseptorer eller fra onkogene Ras-mutanter. Selv om Ras ikke selv er en proteinkinase, deltar den i aktivering av Raf og andre kinaser, mest sannsynlig gjennom en fosforyleringsmekanisme. Når den er aktivert, fosforylerer Raf og andre kinaser MEK på to nær tilstøtende serin-rester, S^<IS>0g S^<22> j tilfellet av MEK-1, som er forutsetningen for aktivering av MEK som en kinase. MEK fosforylerer igjen MAP-kinase på både en tyrosin, Y^ 0g en treonin rest, T^35 separert med en enkel aminosyre. Denne doble fosforylering aktiverer MAP-kinase minst 100 ganger. Aktivert MAP-kinase kan deretter katalysere fosforyleringen av et stort antall av proteiner, omfattende mange transkripsjonsfaktorer og andre kinaser. Mange av disse MAP-kinase- fosforyleringer er mitogent aktiverende for målproteinet, så som en kinase, en transkripsjonsfaktor eller et annet cellulært protein. I tillegg til Raf-1 og MEKK, aktiverer andre kinaser MEK, og MEK selv synes å være en signalintegrerende kinase. Nåværende forståelse er at MEK er meget spesifikk for fosforyleringen av MAP-kinase. Faktum er at ikke noe substrat for MEK forskjellig fra MAP- kinasen, ERK, er påvist til dags dato, og MEK fosforylerer ikke peptider basert på MAP-kinase-fosforyleringsekvensen eller fosforylerer til og med denaturert MAP- kinase. MEK synes også å ha sterk sammenheng med MAP-kinase før fosforylering av den, hvilket indikerer at fosforylering av MAP-kinase med MEK kan kreve en tidligere sterk interaksjon mellom de to proteiner. Både dette krav og den uvanlige spesifisitet av MEK tyder på at den kan ha nok forskjell i sin virkningsmekanisme fra andre proteinkinaser til at selektive inhibitorer av MEK muligens virker gjennom allostere mekanismer snarere enn gjennom den vanlige blokkade av ATP-bindingssete kan finnes.
Det er funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av MEK og er anvendelige ved behandling av en rekke proliferative sykdomstilstander, så som tilstander relatert til hyperaktivitet av MEK, så vel som sykdommer modulert ved MEK-kaskaden.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formelen
hvor
Ri er hydrogen eller halogen hvor halogen er fluor, brom eller klor;
R2 er hydrogen eller fluor;
R3 er hydrogen eller fluor;
R4 er jod;
R5 er fluor, klor eller metyl;
Rg er hydrogen, Cj.g alkyl, C3.8 cykloalkyl, hydroksy, Ci_g alkoksy, perhalogen(Ci_ 3)alkyl, hydroksy(Ci_g)alkyl, (Ci_5)alkoksy(Ci_5)alkyl og [(Ci_4)alkyl]2aminometyl; <R>6, R7, R9 , Rio og Ri 1 er hydrogen;
W er O; og
n er 1 eller 2;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse med formel I for fremstilling av et medikament for behandling av en proliferativ sykdom.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse med formel I for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, restenose, psoriasis, autoimmun sykdom, aterosklerose, osteoartritt, revmatoid artritt, hjertesvikt, kronisk smerte og nevropatisk smerte.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en krystallinsk Form I N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 7,1,19,2 og 32,1.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en krystallinsk Form I N-( 2, 3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 29-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 7,1,19,2 og 32,1.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en krystallinsk Form I N-( 2, 3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 7,1, 14,1,15,3, 15,8, 16,9, 18,1,19,2, 20,3, 21,4, 22,3, 23,4,24,5, 25,5, 26,2, 26,8, 27,8, 28,3, 29,5, 32,1, 33,2, 33,6,40,0,42,9 og 44,1.
Også tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse er en krystallinsk Form II N-( 2, 3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 11,6,12,6 og 24,9.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en krystallinsk Form II N-( 2, 3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 11,6,12,6 og 24,9.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en krystallinsk Form II N-( 2, 3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 11,6,12,6,15,6,17,3, 17,9, 20,3, 21,1, 22,1, 24,9, 25,9, 26,7,27,8, 30,1, 30,9, 33,8, 35,4, 38,2, 39,3,40,8, 41,6, 43,6 og 47,0.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en krystallinsk Form I iV-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 10,6,13,7,19,0 og 23,7.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en krystallinsk Form I iV-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 10,6,13,7,19,0 og 23,7.
Også tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse er krystallinsk Form I N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 10,6,13,7,14,6,17,3,18,0,18,2,98,0,19,3, 20,1, 21,0, 21,9,22,4,23,7, 24,0, 24,9,26,3,27,6,28,0, 30,1, 32,1, 32,3, 32,9,35,8 og 37,7.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en krystallinsk Form II A^-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 5,5 og 19,6.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en krystallinsk Form II N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 5,5 og 19,6.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en krystallinsk Form II N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 5,5, 10,7, 16,5, 19,6, 22,0, 22,5, 23,6, 24,1, 25,0, 26,2, 27,6, 29,1,30,5,31,7, 33,3 og 39,0.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en krystallinsk Form I Af-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 10,5,13,7,19,0 og 23,6.
Også tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse er krystallinsk Form I N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 10,5, 13,7, 19,0 og 23,6.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en krystallinsk Form I Af-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 10,548,13,703,17,887,18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 23,640, 24,803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, 32,234, 32,769, 35,804, 37,641,41,402, 41,956 og 44,600.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en krystallinsk Form II Af-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 5,6 og 19,6.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en krystallinsk Form II Af-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 5,6 og 19,6.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en krystallinsk Form II N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 5,6, 10,7, 16,5, 19,6, 20,9, 22,0, 23,7, 24,2, 25,0, 26,2, 27,7, 28,0, 29,1, 31,7, 32,8, 33,3, 34,1, 42,0 og 42,3.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet ved de følgende eksempler som refererer til de medfølgende Figurer 1 til 6, hvor korte beskrivelser er gitt nedenfor.
FIG. 1
Diffraktogram av Form I A^-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (Y-akse = 0 til maksimum intensitet på ca. 350 tellinger pr. sekund (eps))
FIG. 2
Diffraktogram av Form II A^-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (Y-akse = 0 til maksimum intensitet på ca. 1200 eps)
FIG. 3
Diffraktogram av Form I A^-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (Y-akse = 0 til maksimum intensitet på ca. 600 eps).
FIG. 4
Diffraktogram av Form II A^-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (Y-akse = 0 til maksimum intensitet på ca. 1250 eps).
FIG. 5
Diffraktogram av Form I A^-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (Y-akse = 0 til maksimum intensitet på ca. 2600 eps).
FIG. 6
Diffraktogram av Form II A^-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (Y-akse = 0 til maksimum intensitet på ca. 700 eps).
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Visse betegnelser er definert nedenfor og ved deres anvendelse gjennom hele denne beskrivelsen. Betegnelsene definerer også omfanget av oppfinnelsen om ikke på annen måte definert i kravene.
Betegnelsene "halogen" eller "halogen" i foreliggende oppfinnelse refererer til et fluor-, brom-, klor- og jodatom eller fluor, brom, klor og jod.
Alkylgrupper, så som "C^-g alkyl", omfatter alifatiske kjeder (dvs. hydrokarbyl-eller hydrokarbonreststrukturer inneholdende hydrogen- og karbonatomer) med en fri valens. Alkylgrupper forstås å omfatte lineære og forgrenete strukturer. Eksempler omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2,3-dimetylpropyl, heksyl, 2,3-dimetylheksyl, 1,1-dimetylpentyl, heptyl, oktyl og lignende. Betegnelsen "Cj-g alkyl" omfatter innenfor sin definisjon betegnelsene "Cx-6 alkyl", "Ci-5 alkyl", "C^ alkyl" og "C1-3 alkyl".
Alkylgrupper kan være substituert med 1, 2, 3 eller flere substituenter som uavhengig er valgt fra halogen (fluor, klor, brom eller jod), cyano, hydroksy, amino, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, aryl, aryloksy, arylalkyloksy, heterocyklisk rest og (heterocyklisk rest)oksy. Spesifikke eksempler omfatter fluormetyl, hydroksyetyl, 2,3-dihydroksyetyl, (2- eller 3-furanyl)metyl, cyklopropylmetyl, benzyloksyetyl, (3-pyridinyl)metyl, (2- eller 3-furanyl)metyl, (2-tienyl)etyl, hydroksypropyl, aminocykloheksyl, 2-dimetylaminobutyl, metoksymetyl, N-pyridinyletyl, dietylaminoetyl og cyklobutylmetyl.
Betegnelsen "alkoksy" som blir anvendt her angir en lineær eller forgrenet alkylkjede bundet til et oksygenatom. Betegnelsen "C^-g alkoksy" som anvendes her angir en lineær eller forgrenet alkylkjede som har fra ett til åtte karbonatomer bundet til et oksygenatom. Typiske Cj-g alkoksygrupper omfatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, t-butoksy, pentoksy og lignende. Betegnelsen "C^-g alkoksy" omfatter innenfor sin definisjon betegnelsene "C^-6 alkoksy" og "C1-4 alkoksy".
Alkenylgrupper er analoge med alkylgrupper, men har minst én dobbeltbinding (to sp<2> karbonatomer i nabostilling). Avhengig av plasseringen av en dobbeltbinding og substituenter, hvis noen foreligger, kan geometrien til dobbeltbindingen kan være entgegen (E) eller zusammen (Z), cis eller trans. Tilsvarende har alkynylgrupper minst én trippelbinding (to sp karbonatomer i nabostilling). Umettete alkenyl- eller alkynylgrupper kan ha henholdsvis én eller flere dobbelt- eller trippelbindinger, eller en blanding derav; så som alkylgrupper, umettete grupper kan være lineære eller forgrenete, og de kan være substituert som beskrevet både ovenfor for alkylgrupper og gjennom hele beskrivelsen ved eksempler. Eksempler på alkenyler, alkynyler og substituerte former omfatter cis-2-butenyl, trans-2-butenyl, 3-butynyl, 3-fenyl-2-propynyl, 3-(2'-fluorfenyl)-2-propynyl, 3-metyl(5-fenyl)-4-pentynyl, 2-hydroksy-2-propynyl, 2-metyl-2-propynyl, 2-propenyl, 4-hydroksy-3-butynyl, 3-(3-fluorfenyl)-2-propynyl og 2-metyl-2-propenyl. I formel I omfatter betegnelsen "alkenyl" C2-6 alkenyl eller C2-4 alkenyl.
Cykloalkylgrupper, så som C3-10 cykloalkyl, refererer til en mettet hydrokarbon-ringstruktur inneholdende fra 3 til 10 atomer. Typiske C3-10 cykloalkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl og lignende.
Betegnelsen "aryl" betyr en usubstituert aromatisk karbocyklisk gruppe som har en enkel ring (f.eks. fenyl), multiple ringer (f.eks. bifenyl) eller multippel kondenserte ringer hvorav minst én er aromatisk (f.eks. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl eller fenantryl). Arylgruppen kan eventuelt være substituert med mellom 1 og 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, halogen, cyano, (Ci_3)alkoksy, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 og S02NraRb, hvor Ra og Rb uavhengig er hydrogen eller C1.4 alkyl.
Betegnelsen "aryloksy" som den blir anvendt her, angir en arylgruppe bundet til et oksygenatom.
Som anvendt her angir betegnelsene "heterocyklus", "C2-7 heterocyklus", "C2-9 heterocyklus" eller "C2-7 heteroaryl" i foreliggende oppfinnelse en stabil 5-, 6- eller 7-leddet monocyklisk eller 7- til 10-leddet bicyklisk heterocyklisk ring som er mettet eller umettet og består av karbonatomer og fra ett til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen eller svovel. Den heterocykliske ringen kan være tilknyttet på hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som gir en stabil struktur.
Heterocykliske rester som omfatter heteroaryler, omfatter: furyl, (is)oksazolyl, isoksazolyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, 1,3,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl og deres ikke-aromatiske motstykker. Ytterligere eksempler på heterocykliske rester omfatter tienyl, piperidyl, kinolyl, isotiazolyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, pyrrolidinyl, oktahydroindolyl, oktahydrobenzotiofuranyl, oktahydrobenzofuranyl, (iso)kinolinyl, naftyridinyl, benzimidazolyl og benzoksazolyl.
Mer generelle former av substituerte hydrokarbonrester omfatter hydroksyalkyl, hydroksyalkenyl, hydroksyalkynyl, hydroksycykloalkyl, hydroksyaryl og tilsvarende former for forstavelsene amino-, halogen- (f.eks. fluor-, klor- eller brom-), nitro-, alkyl-, fenyl-, cykloalkyl- og så videre, eller kombinasjoner av substituenter. I henhold til formel (I) omfatter derfor substituerte alkyler hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, nitroalkyl, halogenalkyl, cyanoalkyl, alkylalkyl (forgrenete alkyler, så som metylpentyl), (cykloalkyl)alkyl, fenylalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, aryloksyalkyl, arylalkyloksyalkyl, (heterocyklisk rest)alkyl og (heterocyklisk rest)oksyalkyl. Formel I således omfatter hydroksyalkyl, hydroksyalkenyl, hydroksyalkynyl, hydroksycykloalkyl, hydroksyaryl, aminoalkyl, aminoalkenyl, aminoalkynyl, aminocykloalkyl, aminoaryl, alkylalkenyl, (alkylaryl)alkyl, (halogenaryl)alkyl, (hydroksyaryl)alkynyl og så videre. Rg, R7, Rg, R9 og Rjq omfatter hydroksy(Ci_g)alkyl, (Ci_5)alkoksy(Ci_5)alkyl, aminoalkyl, (f.eks. [(Cl-4)alkyl]2aminometyl), perhalogen(Ci_3)alkyl (f.eks. trifluormetyl eller trifluoretyl), (C2. 7)heterocyklus(Ci_5)alkyl og aryloksy(Ci_5)alkyl. Tilsvarende omfatter Rjq hydroksy(Ci_g)alkyl, (Ci_5)alkoksy(Ci_5)alkyl og trifluor(Ci_6)alkyl.
Representative eksempler på formel I hvor R7 og Rg uavhengig er valgt for n>l er illustrert i fragmentene vist nedenfor. Fragmentene nedenfor viser også de hvor n>l, R7 og Rg uavhengig er valgt for hver (CR7Rg) enhet.
Foreliggende oppfinnelse omfatter de farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene definert ved formel I. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha en tilstrekkelig basisk funksjonell gruppe og reagerer følgelig med hvilken som helst av flere uorganiske og organiske syrer under dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" som den blir anvendt her, angir salter av forbindelsene med formel I som er hovedsakelig ikke-toksiske for levende organismer. Typiske farmasøytisk akseptable salter omfatter saltene fremstilt ved reaksjon av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med en farmasøytisk akseptabel mineral-eller organisk syre. Slike salter er også kjent som syreaddisjonssalter. Slike salter omfatter de farmasøytisk akseptable salter oppført i Journal of Pharmaceutical Science. 66, 2-19 (1977), som er kjent for fagfolk.
Syrer som blir vanlig anvendt for å danne syreaddisjonssalter er uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, hydrogeniodid, svovelsyre, fosforsyre og lignende og organiske syrer så som p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, oksalsyre, /7-bromfenylsulfonsyre, karbon- syre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, eddiksyre og lignende. Eksempler på slike farmasøytisk akseptable salter er sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, bromid, hydrobromid, jodid, acetat, propionat, decanoat, caprat, caprylat, akrylat, askorbat, formiat, hydroklorid, dihydroklorid, isobutyrat, caproat, heptanoat, propiolat, glucuronat, glutamat, propionat, fenylpropionat, salicylat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, malat, maleat, hydroksymateat, mandelat, mesylat, nikotinat, isonikotinat, cinnamat, hippurat, nitrat, stearat, ftalat, teraftalat, butyne-l,4-dioat, butyne-1,4-dikarboksylat, heksyne-l,4-dikarboksylat, heksyne-l,6-dioat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, hydrozybenzoat, metoksybenzoat, dinitrobenzoat, o-acetoksybenzoat, naftalen-2-benzoat, ftalat, p-toluensulfonat, p-brombenzensulfonat, p-klorbenzensulfonat, xylenesulfonat, fenylacetat, trifluoracetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrat, laktat, a-hydroksybutyrat, glykolat, tartrat, hemi-tartrat, benzensulfonat, metansulfonat, etansulfonat, propansulfonat, hydroksyetansulfonat, 1-naftalensulfonat, 2-naftalensulfonat, 1,5-naftalenedisulfonat, mandelat, tartarat og lignende. Et foretrukket farmasøytisk akseptabelt salt er hydroklorid.
Det bør være være klart at det spesielle motion som danner en del av ethvert som helst salt ifølge foreliggende oppfinnelse vanligvis ikke er kritisk, så lenge som saltet som en helhet er farmakologisk akseptabelt, og så lenge motionet ikke bidrar til uønskete egenskaper hos saltet i sin helhet. Det er videre klart at slike salter kan foreligge som et hydrat.
Som den blir anvendt her, angir betegnelsen "stereoisomer" en forbindelse oppbygget av samme atomer sammenbundet med samme bindinger, men som har forskjellige tre-dimensionale strukturer som ikke kan gå over i hverandre. De tre-dimensionale strukturer blir betegnet som konfigurasjoner. Som den blir anvendt her angir betegnelsen "enantiomer" hver av to stereoisomerer hvis molekyler er ikke-overleggbare speilbilder av hverandre. Betegnelsen "chiralt senter" angir et karbonatom hvortil fire forskjellige grupper er knyttet. Som den blir anvendt her angir betegnelsen "diastereomerene" stereoisomerer som ikke er enantiomerer. Betegnelsene "racemat" eller "racemisk blanding" refererer til en blanding av enantiomerer.
Enantiomerene av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan adskilles av en fagmann på området ved anvendelse av standardteknikker som er velkjente på området, så som de beskrevet av J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc. 1981. Eksempler på adskillelser omfatter
omkrystalliseringsteknikker eller chiral kromatografi.
Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har ett eller flere chirale sentre og kan foreligge i en rekke stereoisomere konfigurasjoner. Som en konsekvens av disse chiral sentere forekommer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som racemater, blandinger av enantiomerer og som individuelle enantiomerer, så vel som diastereomerene og blandinger av diastereomerene. Alle slike racemater, enantiomerer og diastereomerene ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved teknikker og prosedyrer som er lett tilgjengelige for en fagmann på området, for eksempel ved å følge metodene som er angitt i de følgende Skjemaer. Alle substituenter, hvis ikke annet er angitt, er tidligere definert. Reagensene og utgangsmaterialer er lett tilgjengelige for en fagmann på området.
Forbindelsene med formel I blir generelt oppnådd ved forening av 2-(arylamino)-benzosyrer (1) med alkoksyaminer (2) ved innvirkningen av et peptid-koblingsmiddel i nærvær av en base, som vist i Skjema 1. Foretrukne koblingsmidler omfatter difenylfosfinklorid (DPP-C1), benzotriazol-yl-oksy-tripyrolidinofosfonium-heksafluorfosfat (PyBOP), benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (BOP), N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (EDCI) eller l,l'-karbonyldimidazol (CDI). Foretrukne baser omfatter diisopropyletylamin, trietylamin, 4-metylmorfolin eller pyridin eller et substituert pyridin, for eksempel 4-dimethyaminopyridin eller 2,6-dimetylpyridin. Foretrukne løsningsmidler er polare, aprotiske løsningsmidler så som diklormetan, tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Reaksjonene blir generelt utført ved en temperatur mellom ca. -78 °C og ca. 25 °C og er normalt ferdige i løpet av ca. 2 timer til ca. 5 dager. Amidproduktene kan isoleres ved å fjerne løsningsmidlet, for eksempel ved inndampning under redusert trykk og ytterligere renses, om ønsket, ved standardmetoder så som kromatografi, krystallisering eller destillering.
Alternativt blir beskrevne forbindelser også generelt fremstilt som vist i Skjema 2 ved kontakt av alkoksyamin (2) med "aktiverte" benzosyrederivater (3), hvor den aktiverende gruppe "X" fullbyrder et syrehalogenid, anhydrid, blandet anhydrid eller en aktivert ester, så som en pentafluorfenylester, nitrofenylester eller tioester. Foretrukne baser omfatter diisopropyletylamin, trietylamin, 4-metylmorfolin, imidazol, pyridin eller et substituert pyridin, for eksempel 4-dimethyaminopyridin eller 2,6-dimetylpyridin.
Foretrukne løsningsmidler er polare, aprotiske løsningsmidler så som diklormetan, tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Disse syntetiske strategier, som er egnet for både konvensjonelle eller kombinatoriske (parallell-syntese) syntese-metoder er videre eksemplifisert i eksemplene nedenfor.
Foretrukne kombinatoriske metoder er beskrevet i Skjema 3, hvor forbindelsene med formel I blir oppnådd ved reaksjonen av et overskudd av pentafluorfenylestere (4) med alkoksyaminer (2) i nærvær av polymer-båret (PS) 4-metylmorfolin (5) i dimetylformamid under mekanisk risting. Etter en reaksjonstid på ca. 16 til 72 timer blir polymer-båret amin (6) tilsatt med diklormetan. Etter ytterligere mange timers mekanisk røring, blir målforbindelsene I oppnådd ved filtrering, løsningsmiddelfordampning og kromatograhisk rensning.
For fremstilling av forbindelser med formel I hvor R\ \ = hydrogen kan foretrukne synteseformer anvende et reagens med formel (2), hvor Rg, R7, Rg, R9, R\ q er definert som for formel I, ovenfor og R\ \ er en standard hydroksyl- (W = O) eller amino(W = NRa)beskyttelsesgruppe. I slike tilfeller kan generelle skjemaer 1-3 ovenfor modifiseres så de omfatter en standard fjerning av den nevnte beskyttelsesgruppe. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter vinyletere, silyletere, acetaler, acetonider og karbamater. Eksempler på slike modifikasjoner er beskrevet nedenfor.
Som illustrert i Skjema 4 kan foretrukne forbindelser med formel Ila oppnås ved reaksjon av benzosyrer (1) med vinyleter (7), et peptid-koblingsmiddel (for eksempel PyBOP) og en base (for eksempel diisopropyletylamin), hvilket gir vinyleteramidet (8). Videre behandling av vinyleteren (8) med syre gir forbindelsene med formel Ila.
Som vist nedenfor i Skjema 5 kan foretrukne forbindelser med formel Ilb også oppnås ved reaksjon av benzosyrer (1) med en egnet beskyttelsesgruppe, så som tert-butyldimetylsilyleter (9), i nærvær et peptid-koblingsmiddel (for eksempel PyBOP) og en tertiær aminbase (for eksempel diisopropyletylamin), hvilket gir tert-butyldimetylsilyleteramidet (10). videre behandling av silyleteren (10) med syre i et protisk løsningsmiddel gir forbindelsene med formel Ilb.
Ytterligere eksempler på anvendelse av beskyttelsesgruppestrategier er illustrert i syntesen av foretrukne forbindelser med formel Illa vist i Skjema 7. Acetonid-amider (14) blir lett fremstilt ved forening av acetonid (13) med benzosyre (1) i nærvær av et peptid-koblingsmiddel (for eksempel DPP-C1) og en tertiær base, for eksempel 4-metylmorfolin (NMM). Alternativt kan de fremstilles i henhold til Skjema 2 ved behandling av benzosyre-pentafluorfenylestere (4) med acetonid (13) i nærvær av en tertiær aminbase (for eksempel diisopropyletylamin). Omdannelse av acetonid-amider (14) til foretrukne forbindelser Illa kan gjennomføres ved behandling under standard sur hydrolyse betingelser, for eksempel p-toluensulfonsyre i metanol.
Forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved modifikasjon av andre forbindelser med formel I. For eksempel kan forbindelser med formel I hvor R-6=H (15) omdannes til forbindelser med formel I hvor Rg=alkyl (16) ved behandling med alkyleringsmidler (for eksempel jodmetan) i nærvær av en base (for eksempel kaliumkarbonat). Alternativt kan forbindelser med formel I, hvor Rj\ = H (17) omdannes til forbindelser med formel I, hvor Rn = alkylkarbonyl (18) ved behandling med et syreklorid (for eksempel acetylklorid) og en base, så som trietylamin. I tillegg kan en forbindelse med formel I, hvor R4=H (19) fremstilles fra en forbindelse med formel I, hvor R4=Jod (20). Illustrasjoner på disse eksempler finnes i Skjemaer 8-10.
Foretrukket er forbindelser med formel (I) hvor R2 er fluor.
Videre foretrukket er forbindelser med formel (I) hvor R3 er fluor eller hvor R2 og R3 er fluor.
Ytterligere foretrukket er forbindelsene over hvor forbindelsen har formel (II)
hvor
Ri er hydrogen, fluor, brom eller klor;
R5 er fluor, klor eller metyl; og
n er 1 eller 2;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Også ytterligere foretrukket er forbindelsene over hvor forbindelsen har formel (III)
hvor
Ri er hydrogen, fluor, brom eller klor; og
R5 er fluor, klor eller metyl:
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Spesifikke forbindelser tilveiebrakt ved oppfinnelsen omfatter: 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 3,4,5-trifluor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 3,4,5-trifluor-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-1 -metyl-etoksy)-benzamid
5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-2-metyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-(2-rnetoksy-etoksy)-benzamid 3,4-difluor-N-(2-hy(koksy-propoksy)-2-(4-jod-2-rnetyl-fenylamino)-benzarriid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylammo)-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylarnino)-3,4-difluor-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-klor-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-klor-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-klor-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 3,4,5-trifluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 3,4-difluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-rnetyl-fenylamino)-benzarnid.
I tillegg kreves de følgende forbindelser: 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-A;<->(2-hydroksy-etoksy)-benzamid, 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-Af<->(2-hydroksy-etoksy)-benzamid, 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-Ar<->(2-hydroksy-etoksy)-benzaniid, 5-brom-3,4-difluor-A<7->(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid, 5-klor-3,4-difluor-A;<->(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid, 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-Ar-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid, 5-klor-3,4-difluor-A^-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid, 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-2-metyl-propoksy)-benzamid, 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-benzamid, 5-klor-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid.
Ytterligere forbindelser beskrevet ved oppfinnelsen omfatter: 4-fluor-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4-fluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4-fluor-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4-fluor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluor-benzamid 4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid 4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzamid 4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 4,5-difluor-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4,5-difluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4,5-difluor-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4,5-difluor-N-(2-hydroksy-1 -metyl-etoksy)-2-(4-j od-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4,5-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid N-(2,3-dmydroksy-propoksy)-4,5-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzarnid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4,5-difluor-benzamid 4,5-difluor-2-(2-lfuor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzarnid 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid N-(23-dmydroksy-propoksy)-4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 5-klor-4-lfuor-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-klor-4-fluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-klor-4-lfuor-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-klor-4-lfuor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-klor-4-fluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-klor-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzarnid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-lfuor-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzaniid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluor-benzamid 5-klor-4-lfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 5-klor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-klor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-klor-4-lfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzamid 5-klor-4-lfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-klor-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 5-brom-4-lfuor-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-brom-4-fluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-brom-4-lfuor-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-brom-4-lfuor-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-brom-4-lfuor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-brom-N-(2,3-dmydroksy-propoksy)-4-fluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-brorn-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-lfuor-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hyckoksy-l-metyl-etoksy)-benzarnid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluor-benzamid 5-brom-4-lfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 5-brom-4-lfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-brom-4-lfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-brom-4-lfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzamid 5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylarnino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-brom-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzarnid 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzamid 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 3,4,5-trilfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzarnid 3,4,5-trilfuor-2-(2-lfuor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzamid 3,4,5-trilfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid N-(2,3-dmydroksy-propoksy)-3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzamid
5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-klor-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3)4-dilfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzarriid 5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-l-metyl-etoksy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-brom-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-lfuor-4-jod-fenylamino)-benzarriid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluor-benzamid
2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4,5-trifluor-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzarriid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-dilfuor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluor-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid
5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-( 1 -hydroksymetyl-propoksy)-benzamid
5-brorn-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluor-benzamid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid
3,4-difluor-N-( 1 -hydroksymetyl-propoksy)-2-(4-j od-2-metyl-fenylamino)-benzamid N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 3,4-difluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 3,4-difluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 3,4,5-trilfuor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
3,4,5-trilfuor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid N-(2-etoksy-etoksy)-3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 3,4,5-trifluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
3,4,5-trilfuor-N-(3-hydroksy-1 -metyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-klor-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-klor-3,4-difluor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-klor-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzarnid 5-klor-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-klor-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N-(l-hydroksymetyl-cyklopropylmetoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N-(2-hydroksymetyl-cyklopropylmetoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4-fluor-N-(l-hydroksy-cyklopropylmetoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4-fluor-N-(l-hydroksy-cyklobutylmetoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4-fluor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4-fluor-N-(l-hydroksymetyl-cyklopropoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4-fluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4-fluor-N-[2-(l-hydroksy-cyklopropyl)-etoksy]-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4-fluor-N-(l-hydroksymetyl-cyklopropylmetoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(2-hydroksymetyl-cyklopropylmetoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluor-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid 4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzarnid 4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-benzamid N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid 4- fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid 4,5-difluor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 4,5-difluor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-2-(4-jod-2-rnetyl-fenylamino)-benzamid N-(2-etoksy-etoksy)-4,5-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzarnid 4,5-difluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzarnid 4,5-difluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzarnid 2-(2-klor-4-jod-fenylammo)-4,5-difluor-N-(2-h<y>droks<y->3-rnetoksy-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(l-hydroksyrnetyl-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(l-hydroksymetyl-cyklopropoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-4,5-difluor-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenylarnino)-4,5-difluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-j od-fenylamino)-N-( 1 -hydroksymetyl-propoksy)-benzamid N-(2-etoksy-etoksy)-4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid 5- klor-4-lfuor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-klor-4-lfuor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-klor-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-klor-4-lfuor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-klor-4-lfuor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluor-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid 5-klor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-klor-4-fluor-2-(2-lfuor-4-jod-fenylamino)-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-benzamid 5-klor-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 5-klor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-klor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid 5-brom-4-fluor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-brom-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid 5-brom-4-fluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-benzamid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluor-benzamid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-brom-4-lfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-benzamid 5-brom-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 5-brom-4-lfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-benzarnid N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j od-fenylamino)-N-(3 -hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzarnid 3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-benzamid N-(2-etoksy-etoksy)-3,4,5-trifiuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 3,4,5-trilfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid 5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(l-hydroksymetyl-propoksy)-benzamid
5-klor-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid 5-klor-3)4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-f^enylamino)-N-( 1 -hydroksymetyl-propoksy)-benzamid
5-brom-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid, og
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-l-metyl-propoksy)-benzamid.
Foretrukne forbindelser er de med formel I hvor Ri er hydrogen eller halogen; og mer foretrukket, hydrogen, F, Br eller Cl; og mest foretrukket, hydrogen; R2 og R3 er fluor; R4 er hydrogen, jod, brom, klor eller fluor; og mer foretrukket hydrogen, jod, klor eller fluor; og mest foretrukket er jod; R5 er fluor, klor eller metyl; mer foretrukket er fluor eller klor; og mest foretrukket er fluor; n er 1 eller 2; eller kombinasjoner derav.
Foretrukne forbindelser er selektive MEK-inhibitorer. De mest foretrukne forbindelser er de hvor Rg, R7, Rg, R9, R^q og R\\ er hydrogen, W er oksygen og n er 1 eller 2 og også de hvor, Rg, R7, R9, Rio og Ri 1 er hydrogen, W er oksygen, n er 2 og Rg(l) er hydrogen og Rg(2) er hydroksy. Slike forbindelser har formlene II og III.
hvor
Ri er hydrogen eller halogen;
R5 er fluor, klor eller metyl; og
n er 1 eller 2.
hvor
Ri er hydrogen eller halogen; og
R5 er fluor, klor eller metyl.
Andre sterkest foretrukne forbindelser er de med formel I hvor Ri er hydrogen eller halogen så som F, Br eller Cl; R2 og R3 er fluor; R4 er jod; R5 er fluor, klor eller metyl; n er 1; Rg, R7, Rg, R9 og Rio er hydrogen, W er NRa og Ra er H: Ri 1 er metyl eller fenyl; og farmasøytisk aksepterte salter derav. Disse forbindelser har formlene IV oe V.
hvor
Ri er hydrogen eller halogen; og
R5 er fluor, klor eller metyl.
hvor
Ri er hydrogen eller halogen; og
R5 er fluor, klor eller metyl.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de følgende forbindelser: 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-benzamid; 3,4-difluor-2-(2-lfuor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid; N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid; 5-klor-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-dilfuor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid;
5-klor-N-((R)-23-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid;
N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid; N-((S)-2,3-dmydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid; 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-benzamid;
5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-benzamid;
5-klor-N-((S) 2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid;
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j od-fenylamino)-N-(2-hydroksy-1 -hydroksymetyl-etoksy)-benzamid; og
5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)- N-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etoksy)-benzamid.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse Krystallinsk Form I og Form II av A^-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (nedenfor referert til som henholdsvis "Form I av forbindelse A" og "Form II av forbindelse A") eller hydrater derav, Krystallinsk Form I og Form II av AT-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (nedenfor referert til som "Form I av forbindelse B" og "Form II av forbindelse B", henholdsvis) eller hydrater derav og Krystallinsk Form I og Form II av Af-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (nedenfor referert til som "Form I av forbindelse C" og "Form II av forbindelse C", henholdsvis) eller hydrater derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også Krystallinsk Form I og Form II av forbindelse A eller hydrater derav, Krystallinsk Form I og Form II av forbindelse B eller hydrater derav og Krystallinsk Form I eller Form II av forbindelse C eller hydrater derav (nedenfor referert til kollektivt som "krystallformer" eller "krystallformer" ifølge foreliggende oppfinnelse, hvis ikke spesifisert på annen måte) som er anvendelige som farmasøytiske midler, metoder for deres fremstilling og isolering, farmasøytiske preparater som omfatter disse forbindelser og en farmasøytisk akseptabel bærer, og farmasøytiske metoder for behandling. De nye krystallinske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige som inhibitorer av MEK.
Krystallformene tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse kan karakteriseres ved sine røntgenpulverdiffraksjonsmønstere.
Krystallinsk Form I og Form II av forbindelse A, Krystallinsk Form I og Form II av forbindelse B og Krystallinsk Form I og Form II av forbindelse C ble karakterisert ved sine røntgenpulverdiffraksjonsmønstere. Således ble røntgen- diffraksjonsmønstere av krystallformene ifølge foreliggende oppfinnelse målt på et Rigaku Ultima + diffraktometer med CuKa-stråling.
Utstyr
Rigaku Ultima + Diffraktometer med en IBM-kompatibel grenseflate utstyrt med 6-stillings autosampler, programvare = RigMeas v2,0 (Rigaku, desember 1995) og
JADE 3,1 (Materials Data, Inc.).
CuKa-stråling (40 mA, 40 kV, A, = 1,5419 Å). Spalter I og II ved 0,5°, spalt III ved 0,3°.
Metodikk
Silisiumstandard kjøres én gang pr. uke for å sjekke røntgenrøroppstillingen. Kontinuerlig 0/20 koblet scan: 3,00° til 50,00° i 20, scan-hastighet på l°/min: 1,0
sek/0,04<0> trinn.
Prøve tappet ut av medisinglass og presset på null-bakgrunn silisium i aluminiumsholder.
Prøvebredde 5 mm.
Prøver blir lagret og kjørt ved romtemperatur.
Prøver spinnes ved 40 opm rundt vertikal akse under data-oppsamling.
Tabell 1 viser røntgenpulverdiffraksjonsmønster for krystallinsk Form I av forbindelse A, uttrykt i betegnelser 2-theta ("20"), d-spacings eller d(A) og relative intensiteter med toppområde med en relativ intensitet på >10% målt på et Rigaku Ultima + diffraktometer med CuKa-stråling. Det skal bemerkes at de computer-dannete, ikke-avrundete tall er oppført i Tabell 1.
Tabell 2 viser røntgenpulverdiffraksjonsmønster for krystallinsk Form II av forbindelse A, uttrykt i betegnelser 2-teta ("20"), d-spacings eller d(A) og relative intensiteter ved toppområde med en relativ intensitet på >10% målt på et Rigaku Ultima + diffraktometer med CuKa-stråling. Det skal bemerkes at de computer-dannete, ikke-avrundete tall er oppført i Tabell 2.
Tabell 3 viser røntgenpulverdiffraksjonsmønster for krystallinsk Form I av forbindelse B, uttrykt i betegnelser 2-teta ("20"), d-spacings eller d(A) og relative intensiteter ved toppområde med en relativ intensitet på >10% målt på et Rigaku Ultima + diffraktometer med CuKa-stråling. Det skal bemerkes at de computer-dannete, ikke-avrundete tall er oppført i Tabell 3.
Tabell 4 viser røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret for krystallinsk Form II av forbindelse B, uttrykt ved betegnelser 2-teta ("20"), d-spacings eller d(A) og relative intensiteter ved toppområdet med en relativ intensitet på >10% målt på et Rigaku Ultima + diffraktometer med CuKa-stråling. Det skal bemerkes at de computer-dannete, ikke-avrundete tall er oppført i Tabell 4.
Tabell 5 viser røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret for krystallinsk Form I av forbindelse C, uttrykt i betegnelser 2-teta ("20"), d-spacings eller d(A) og relative intensiteter ved toppområdet med en relativ intensitet på >10% målt på et Rigaku Ultima + diffraktometer med CuK„-stråling. Det skal bemerkes at de computer-dannete, ikke-avrundete tall er oppført i Tabell 5.
Tabell 6 viser røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret for krystallinsk Form II av forbindelse C, uttrykt i betegnelser 2-teta ("20"), d-spacings eller d(A) og relative intensiteter ved toppområdet med en relativ intensitet på >10% målt på et Rigaku Ultima + diffraktometer med CuKa-stråling. Det skal bemerkes at de computer-dannete, ikke-avrundete tall er oppført i Tabell 6.
Krystallformene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i vannfrie former så vel som hydratiserte former. Generelt er de hydratiserte former ekvivalente med ikke-hydratiserte former og skal anses å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Krystallinsk Form I av forbindelse A kan fremstilles ved krystallisering av Forbindelse A fra en løsning i løsningsmidler under betingelser som gir krystallinsk Form I av forbindelse A.
De nøyaktige betingelser hvorunder krystallinsk Form I av forbindelse A blir
dannet kan bestemmes empirisk og det er bare mulig å angi noen metoder som er funnet å være egnet i praksis. Den ønskede Form I kan oppnås ved å oppslemme det faste stoffet i et egnet løsningsmiddel, så som etanol og utfelling med vann; ved oppløsning av det faste stoffet i en minimumsmengde av et kokende løsningsmiddel, så som etanol og tilsetning
av vann til det kokende løsningsmiddel; og ved oppløsning av det faste stoffet i en minimumsmengde av kokende løsningsmiddel, så som etylacetat og tilsetning av et egnet løsningsmiddel, så som heptan til det kokende løsningsmiddel, som er mer fullstendig angitt i Eksempel 39A nedenfor.
Krystallinsk Form II av forbindelse A kan fremstilles ved krystallisering av Forbindelse A fra en løsning i løsningsmidler under betingelser som gir krystallinsk Form II av forbindelse A.
De nøyaktige betingelser hvorunder krystallinsk Form II av forbindelse A blir dannet kan bestemmes bestemt, og det er bare mulig å angi en metode som er funnet å være egnet i praksis. Den ønskede Form II kan oppnås ved å oppslemme det faste stoffet i et egnet løsningsmiddel, så som etylacetat/heksaner eller oppslemming av det faste stoffet i et egnet løsningsmiddel, så som heptan - CH2CI2 (1: 1), som mer fullstendig angitt i Eksempel 39 nedenfor.
Krystallinsk Form I av forbindelse B kan fremstilles ved krystallisering av Forbindelse B fra en løsning i løsningsmidler under betingelser som gir krystallinsk Form I av forbindelse B.
De nøyaktige betingelser hvorunder krystallinsk Form I av forbindelse B blir dannet kan bestemmes empirisk, og det er bare mulig å angi en metode som er funnet å være egnet i praksis. Den ønskede Form I kan oppnås ved å oppslemme det faste stoffet i heksan-AcOEt. En mer detaljert prosedyre er angitt i Eksempel 49 nedenfor. Krystallinsk Form II av forbindelse B kan fremstilles ved krystallisering av Forbindelse B fra en løsning i løsningsmidler under betingelser som gir krystallinsk Form II av forbindelse B.
De nøyaktige betingelser hvorunder krystallinsk Form II av forbindelse B blir dannet kan bestemmes empirisk, og det er bare mulig å angi en metode som er funnet å være egnet i praksis. Den ønskede Form II kan oppnås ved å oppslemme det faste stoffet i etylacetat og heptan, eller ved å oppslemme det faste stoffet i heksan-AcOEt, hvilket er mer fullstendig angitt i Eksempler 49 og 49A nedenfor.
Krystallinsk Form I av forbindelse C kan fremstilles ved krystallisering av Forbindelse C fra en løsning i løsningsmidler under betingelser som gir krystallinsk Form I av forbindelse C.
De nøyaktige betingelser hvorunder krystallinsk Form I av forbindelse C blir dannet kan bestemmes empirisk, og det er bare mulig å angi en metode som er funnet å være egnet i praksis. Den ønskede Form I kan oppnås ved å oppslemme det faste stoffet i heksan-AcOEt. En mer detaljert prosedyre er angitt i Eksempel 50 nedenfor. Krystallinsk Form II av forbindelse C kan fremstilles ved krystallisering av Forbindelse C fra en løsning i løsningsmidler under betingelser som gir krystallinsk Form II av forbindelse C.
De nøyaktige betingelser hvorunder krystallinsk Form II av forbindelse C blir dannet kan bestemmes empirisk, og det er bare mulig å angi en metode som er funnet å være egnet i praksis. Den ønskede Form II kan oppnås ved å oppslemme det faste stoffet 1 etylacetat og heptan, eller ved å oppslemme det faste stoffet i heksan-AcOEt, hvilket er mer fullstendig angitt i Eksempler 50 og 50A nedenfor.
Som anvendt her angir betegnelsen "pasient" hvilket som helst varmblodige dyr så som et menneske, hest, hund, marsvin eller mus. Fortrinnsvis er pasienten et menneske.
Betegnelsen "behandling av" for formål ifølge foreliggende oppfinnelse angir forebygging eller forhindring, forbedring eller eliminering av en angitt tilstand så snart tilstanden er fastslått.
Selektive MEK 1 eller MEK 2 inhibitorer er de forbindelser som hemmer henholdsvis MEK 1 eller MEK 2 enzymene, uten hovedsakelig å hemme andre enzymer så som MKK3, PKC, Cdk2A, fosforylasekinase, EGF og PDGF reseptor- kinaser og C-src. Generelt har en selektiv MEK 1 eller MEK 2 inhibitor en IC50 for MEK 1 eller MEK 2 som er minst en femtiendedel (1/50) av sin IC50 for én av de ovenfor angitte andre enzymer. Fortrinnsvis har en selektiv inhibitor en IC50 som er minst 1/100, mer foretrukket 1/500 og enda mer foretrukket 1/1000,1/5000 eller mindre enn det av sin IC50 eller ett eller flere av de ovenfor angitte enzymer.
De beskrevne preparater er anvendelige som både profylaktiske og terapeutiske behandlinger av sykdommer eller tilstander relatert til hyperaktiviteten til MEK, så vel som sykdommer eller tilstander modulert ved MEK-kaskaden. Eksempler omfatterslag, septisk sjokk, hjertesvikt, osteoartritt, revmatoid artritt, organtransplantatavvisning og en rekke tumorer så som i eggstokk, lunge, pankreas, hjerne, prostata og colorektum.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter for behandling av proliferative sykdommer, så som kreft, restenose, psoriasis, autoimmun sykdom og aterosklerose. Andre aspekter ved foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse ved behandling av MEK-relatert (omfattende ras-relatert) kreft, enten fast eller hematopoetisk. Eksempler på kreft omfatter hjerne-, bryst-, lunge-, så som ikke-småcelle lunge-, eggstokk-, pankreas-, prostata-, nyre-, colorektal, cervikal, akutt leukemi og gastrisk kreft. Ytterligere aspekter ved foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse ved behandling av eller reduksjon av symptomene ved xenograft (celle(er), hud, lem, organ- eller benmargstransplantat) avvisning, osteoartritt, revmatoid artritt, cystisk fibrose, komplikasjoner ved diabetes (omfattende diabetisk retinopati og diabetisk nefropati), hepatomegali, kardiomegali, slag (så som akutt føkalt ischemisk slag og global cerebral ischemi), hjertesvikt, septisk sjokk, astma, Alzheimer's sykdom og kronisk eller nevropatisk smerte. Forbindelsene er også anvendelige som antivirale midler for behandling av virale infeksjoner så som HIV, hepatitt (B) virus (HBV), human papilloma virus (HPV), cytomegalovirus (CMV) og Epstein-Barr virus
(EBV).
Betegnelsen "kronisk smerte" for formål i foreliggende oppfinnelse omfatter nevropatisk smerte, idiopatisk smerte og smerte forbundet med kronisk alkoholisme, vitaminmangel, uremi eller hypothyroidisme. Kronisk smerte er forbundet med en rekke tilstander omfattende inflammasjon, artritt og post-operativ smerte.
Som anvendt her blir betegnelsen "nevropatisk smerte" forbundet med en rekke tilstander som omfatterinflammasjon, postoperativ smerte, fantomlemsmerte, forbrenningssmerte, gikt, trigeminusnevralgi, akutt herpetisk og postherpetisk smerte, kausalgi, diabetisk nevropati, plexus avulsion, neuroma, vaskulitt, viral infeksjon, knusningsskade, konstriksjonskade, vevskade, lemamputasjon, post-operativ smerte, artritt-smerte og nerveskade mellom det perifere nervesystem og sentralnervesystemet.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelser ved kombinasjonsterapi, så som anvendelser ved behandling av kreft, hvor anvendelsen videre omfatter strålingsterapi eller kjemoterapi, for eksempel med mitotiske inhibitorer så som et taxan eller et vinca-alkaloid. Eksempler på mitotiske inhibitorer omfatter paclitaxel, docetaxel, vincristin, vinblastin, vinorelbin og vinflunin. Andre terapeutiske kombinasjoner omfatter en MEK-inhibitor ifølge foreliggende oppfinnelse og et antikreft-middel så som cisplatin, 5-fluoruracil eller 5-fluor-2-4(lH,3H)-pyrimidinedion (5FU), flutamid og gemcitabin.
Kjemoterapien eller strålingsterapien kan gis før, samtidig eller etter administreringen av en beskrevet forbindelse i henhold til behovene til pasienten.
Fagfolk på området vil være i stand til å bestemme, i henhold til kjente metoder, den passende terapeutisk effektive mengde eller dose av en forbindelse som skal administreres til en pasient, under hensyntagen til faktorer så som alder, vekt, den generelle helse, forbindelsen som blir administrert, administreringsveien, typen av smerte eller tilstand som krever behandling og nærvær av andre medikasjoner. Generelt vil en effektiv mengde eller en terapeutisk effektiv mengde være mellom ca. 0,1 og ca. 1000 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis mellom ca. 1 og ca. 300 mg/kg kroppsvekt, og daglige doser vil være mellom ca. 10 og ca. 5000 mg for et voksent individ med normal vekt. Kommersielt tilgjengelige kapsler eller andre preparater (så som væsker og film-belagte tabletter) på 100 mg, 200 mg, 300 mg eller 400 mg kan administreres i henhold til de beskrevne metoder.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfattende krystallformer, blir fortrinnsvis formulert før administrering. Derfor er et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer. Ved fremstilling av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse vil den aktive bestanddel, så som en forbindelse med formel I, vanligvis være blandet med en bærer eller fortynnet med en bærer eller innesluttet i en bærer. Doseenhetsformer eller farmasøytiske preparater omfatter tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, vandige og ikke-vandige orale løsninger og suspensjoner og parenterale løsninger pakket i beholdere tilpasset for underoppdeling i individuelle doser.
Doseenhetsformer kan tilpasses for forskjellige administreringsmetoder, omfattende kontrollerte frigjøringspreparater, så som subkutane implantater. Administreringsmetoder omfatter oral, rektal, parenteral (intravenøs, intramuskulær, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, lokal (dråper, pulvere, salver, geler eller kremer) og ved inhalering (bukal eller nesespray).
Parenterale preparater omfatter farmasøytisk akseptable vandige eller ikke-vandige løsninger, dispersjoner, suspensjoner, emulsjoner og sterile pulvere for fremstillingen derav. Eksempler på bærere omfatter vann, etanol, polyoler
(propylenglykol, polyetylenglykol), vegetabilske oljer og injiserbare organiske estere så som etyloleat. Fluidet kan holdes ved anvendelse av et belegg så som lecitin, et overflateaktivt middel eller opprettholdelse av passende partikkelstørrelse. Bærere for faste doseformer omfatter (a) fyllmidler eller fyllmidler, (b) bindemidler, (c) fuktighetsbevarende midler, (d) sprengningsmidler, (e) løsningsforsinkere, (f) absorpsjonsakseleratorer, (g) adsorbanter, (h) smøremidler, (i) buffermidler og (j) drivmidler.
Preparater kan også inneholde tilsetningsmidler så som konserverings-, fukte-, emulgerings- og dispensingsmidler; antimikrobielle midler så som parabener, klorbutanol, fenol og sorbinsyre; isotoniske midler så som et sukker eller natriumklorid; absorpsjon-forlengende midler så som aluminium-monostearat og gelatin; og absorpsjonsøkende midler.
De følgende eksempler representerer typiske synteser av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet generelt ovenfor. Reagensene og utgangsmaterialer er lett tilgjengelige for en fagmann på området.
5- brom- 3. 4- dilfuor- 2-( 4- iod- 2- metyl- fenvlaminoVbenzosvre
Til en omrørt løsning omfattende 1,88 g (0,00791 mol) 2-amino-5-jodtoluen i 10 ml tetrahydrofuran ved -78°C sattes 6 ml (0,012 mol) av en 2,0 M litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran/heptan/etylbenzen (Aldrich) løsning. Den resulterende grønne suspensjon ble rørt kraftig i 10 minutter, hvoretter en løsning av 1,00 g (0,00392 mol) 5-brom-2,3,4-trifluorbenzosyre i 15 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Kjølebadet ble deretter fjernet og reaksjonsblandingen rørt i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, og konsentratet ble behandlet med 100 ml fortynnet (10%) vandig saltsyre. Den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med eter (2 x 150 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgSC«4) og inndampet i vakuum, hvilket ga et oransje, fast stoff. Det faste stoffet ble gnidd ut med kokende diklormetan, avkjølt til omgivelsestemperatur og oppsamlet ved filtrering. Det faste stoffet ble skyllet med diklormetan og tørket i vakuum-ovn (80°C), hvilket ga 1,39 g (76%) av et gul grønt pulver; Sm.p. 259,5-262°C; H NMR (400 MHz, DMSO): 5 9,03 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H,
J=7,5,1,9 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=l,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=8,4,1,9 Hz), 6,70 (dd, 1H, J=8,4, 6,0 Hz), 2,24 (s, 3H); 'V NMR (376 MHz, DMSO): 8 -123,40 til -123,47 (m); -139,00 til
-139,14 (m); IR (KBr) 1667 (C=0 strekkarr1; MS (CI) M+l = 469.
Anal. Beregnet/funnet for Cj^HgBrF^INC^:
C, 35,93/36,15; H, 1,94/1,91; N, 2,99/2,70; Br, 17,07/16,40; F, 8,12/8,46; I, 27,11/26,05.
MELLOMPRODUKTER
Mellomprodukter 2 til 25 i Tabell 7 nedenfor ble fremstilt ved den generelle prosedyre fra Eksempel 1.
MELLOMPRODUKT 26
5- Brom- 3, 4- difluor- 2-( 4- jod- 2- metvl- fenvlamino')- benzosvre- pentafluorfenvlester Til en løsning av 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzosyre (fremstilt som beskrevet i WO 99/01426) (1,61 g, 3,4 mmol) og pyridin (0,31 ml, 3,83 mmol) i vannfritt dimetylformamid (7 ml) sattes pentafluorfenyl- trifluoracetat (0,71 ml, 4,13 mmol). Den resulterende løsning ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (100 ml) og vasket med vann (40 ml), 0,1 M vandig saltsyre (40 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml) og mettet saltvann (40 ml). De organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga et skum som ble renset på silikagel. Eluering med heksaner-etylacetat (19:1) ga 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzosyre pentafluorfenylester (1,95 g, 89%) som en blek-gult pulver: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,59 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 8,4, 5,3 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3 H).
Mellomprodukter 27-46 ble fremstilt ved den generelle prosedyre fra Mellomprodukt 26.
MELLOMPRODUKT 27 5- Klor- 3, 4- difluor- 2-( 4- iod- 2- metvl- fenvlamino)- benzosvre- pentafluorfenvlester •H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,58 (s, 1 H), 8,12 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,3,1,5 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H); <19>F-NMR (376 MHz, CDCI3) 8 -125,1 (dd, J = 17,7, 5,0 Hz, 1 F), -139,1 (d, J = 17,7 Hz, 1 F), - 152,6 (d, J = 17,7 Hz, 2 F), -156,9 (t, J = 20,3 Hz, 1 H), -161,9 (t, J = 20,2 Hz, 2 H); MS (APCI-) = 587,9. MELLOMPRODUKT 28 3, 4- difluor- 2-( 4- jod- 2- metvl- fenvlamino>benzosvre- pentafluorfenylester 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,59 (s, 1 H), 8,04 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 6,70 (dd, J = 7,2, 6,9 Hz, 1 H), 2,27 (s, 3 H); MS (APCI-) = 554,0 MELLOMPRODUKT 29 3. 4, 5- Trifluor- 2-( 4- iod- 2- metvl- fenvlamino)- benzosvre- pentafluorfenvlester SM.P.: 108,5-110,6 °C; 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,35 (s, 1H), 7,89 (ddd, J=10,4, 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,2,1,9 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H); <19>F-NMR (376 MHz, CDCI3) 8 -137,25 (d, J=16,8 Hz, 1F), -144,18 (dd, J=21,4,10,7 Hz, 1F), -145,55 (td, J=21,4, 7,6 Hz, 1F), -152,31 (d, J=18,3 Hz, 2F), - 156,60 (t, J=21,4 Hz, 1F), -161,62 (t, J=18,3 Hz, 2F). Anal. Beregnet/funnet for C2oH8N02F8I: C, 41,91/41,52; H, 1,41/1,32; N, 2,44/2,36; F, 26,52/26,34; I, 22,14/22,19.
MELLOMPRODUKT 3U
2-( 2- Klor- 4- jod- fenylamino)- 3, 4, 5- trifluor- benzosvre- pentafluorfenvlester SM.R: 98,2-99,2 °C; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,50 (s, 1H), 7,93 (ddd, J=10,l, 8,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,7,1,7 Hz, 1H), 6,62 (t, J=7,6 Hz, 1H); <19>F-NMR (376 MHz, CDC13) 8 -134,42 (d, J=18,3 Hz, 1F), -141,59 (dd, J=21,4, 9,2 Hz, 1F), -145,26 (td, J=21,4, 7,6 Hz, 1F), -152,26 (d, J=18,3 Hz, 2F), -156,46 (t, J=21,4 Hz, 1F), -161,53 (t, J=18,3 Hz, 2F). Anal. Beregnet/funnet for Ci9H5N02F8ClI: C, 38,45/38,39; H, 0,85/0,91; N, 2,36/2,32; Cl, 5,97/6,32; F, 25,60/25,68; 1,21,38/21,32.
MELLOMPRODUKT 31 5- Klor- 2-( 2- klor- 4- iod- fenylamino')- 3, 4- difluor- benzosvre- pentafluorfenvlester 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,74 (s, 1 H), 8,15 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 8,4,7,1 Hz, 1 H); MS (APCI-) = 607,8.
MELLOMPRODUKT 32
5- Brom- 2-( 2- klor- 4- jod- fenvlamino)- 3, 4- difluor- benzosvre- pentafluorfenylester
Utbytte, 1,99 g (61%); Sm.p.. 112-114 °C; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,75 (s, 1H), 8,28 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,713 (d, J=l,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=8,4, 7,0 Hz, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCI3) 8 -116,43 (dd, J=19,8, 6,1 Hz, 1F), -135,59 (dd, J=18,3, 6,1 Hz, 1F), -152,2 (d, J=16,8 Hz, 2F), -156,47 (t, J=21,4 Hz, 1F), - 161,53 (t, J=18,3 Hz, 2F). Anal. Beregnet/funnet for Ci9H5N02F7BrClI: C, 34,87/34,72; H, 0,77/0,65; N, 2,14/2,07; F, 20,32/20,68; Cl, 5,42/6,06; Br, 12,21/11,67; 1,19,39/19,75. MELLOMPRODUKT 33 2-( 2- Klor- 4- jod- fenvlaniino)- 3. 4- dilfuor- benzosvre- pentafluorfenvlester Utbytte, 2,15 g (75%); Sm.p.. 108,5-110,0 °C;1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,77 (br s , 1H), 8,07 (br s, 1 H), 7,69 (br s, 1H), 7,48 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 6,91 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 6,67 (br s., 1H); <19>F-NMR (376 MHz, CDC13) 8 -123,74 (s, 1F), -139,17 (d, J=16,8 Hz, 1F), -152,35 (d, J=21,4 Hz, 2F), -156,96 (t, J=21,4 Hz, 1F), -161,81 (t, J=21,4 Hz, 2F). Anal. Beregnet/funnet for Ci9H6N02F7ClI: C, 39,65/39,32; H, 1,05/0,91; N, 2,43/2,35; F, 23,10/22,85; Cl, 6,16/6,92; I, 22,05/22,50.
MELLOMPRODUKT 34
3, 4, 5- Trifluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- benzosvre- pentafluorfenvlester
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,40 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H), 6,67-6,73 (m, 1H);); MS (APCI")=575,9.
MELLOMPRODUKT 35 5- Brom- 4- lfuor- 2-( 4- iod- 2- metvlfenvlamino)- benzosvre- pentafluorfenvlester 'H-NMR (400 MHz, aceton-de) 8 9,04 (br. s., 1H), 8,44 (d, 1H, J=7,81 Hz), 7,74 (d, 1H, J=l,22 Hz), 7,64 (dd, 1H, J=8,31, 1,96 Hz), 7,19 (d, 1H, 8,3 Hz), 6,67 (d, 1H, J=ll,48 Hz), 2,22 (s, 3H). <19>F-NMR (376 MHz, aceton-d6) 8 -97,1 (t), -155,0 (t), -160,2 (t), - 165,1 (t). MS (APCI-) 415,8 m/z, 429,9 m/z, 447,9 m/z, 615,8 m/z.
MELLOMPRODUKT 36
3. 4- Difluor- 2-( 2- lfuor- 4- iod- fenylamirio)- benzosvre- pentafluorfenylester
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,67 (s, 1 H), 8,04 (ddd, J = 9,3, 5,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,42 9dd, J = 10,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,84 (td, J = 9,1, 6,8 Hz, 1 H), 6,77 (td, J = 8,5, 5,1 Hz, 1 H); <19>F NMR (376 MHz, CDC13) 8 -124,3, -125,1, -143,5, -152,6, - 157,3, -162,1; MS (APCI-) = 557,9.
MELLOMPRODUKT 37 5- Brom- 3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- benzosvre- pentafluorfenylester 'H NMR (400 MHz, aceton-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,39 (ddd, J = 7,1, 2,3, 0,7 Hz, 1 H),7,58 (dd, J = 10,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,49 (dt, J = 7,5,1,5 Hz, 1 H), 7,06 (td, J = 8,5,4,4 Hz, 1 H); <19>F NMR (376 MHz, aceton-d6) 8. -120,5, -127,1, -141,5, -154,7, -159,8, -164,8; MS (APCI-) = 635,8, 637,8.
MELLOMPRODUKT 38
5- Klor- 3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenvlamino)- benzosvre- pentafluorfenylester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,62 (s, 1 H), 8,10 (dd, J = 7,5,2,3 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 10,0,1,7 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,4 ,1,1 Hz, 1 H), 6,76 (td, J = 8,3, 4,6 Hz, 1 H); <19>F NMR (376 MHz, CDC13) 8 -124,6, -124,9, -140,3, -152,5, -156,8, -161,9; MS (APCI-) = 591,8, 593,8.
MELLOMPRODUKT 39 4. 5- Difluor- 2-( 2- lfuor- 4- iod- fenylamino)- benzosvre- pentafluorfenvlester 'H-NMR (400 MHz, aceton-de) 8 8,99 (br. s.), 8,17 (dd, 1H, J=10,99, 8,79 Hz), 7,69 (dd, 1H, J=10,0,1,95 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J=8,55 Hz), 7,04 (qd, 1H, J=6,84,1,47 Hz). <19>F-NMR (376 MHz, aceton-d6) 8 -123,0 (t), -125,7 (p), -150,8 (m), -155,1 (d), - 160,1 (t), -165,0 (t). MS (APCI-) 355,9 m/z, 391,9 m/z, 558,0 m/z. Anal. Beregnet for C14H10F2INO2: C, 40,81; H, 1,08; N, 2,50. Funnet: C, 40,92; H, 1,00; N, 2,32. MELLOMPRODUKT 40 5- Brom- 4- fluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenvlamino)- benzosvre- pentafluorfenvlester "H-NMR (400 MHz, aceton-d6) 8 9,11 (br. s.), 8,2 (dd, 1H, J=ll,24, 8,79 Hz), 7,9 (d, 1H, J=l,95 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=13,18,6,83 Hz). 19F-NMR (376 MHz, aceton-d6) 8 -96,8, -122,4, -155,0, -160,0, - 165,0. MS (APCI-) 415,8 m/z (d), 453,8 m/z (d), 617,8 m/z (d). Anal. Beregnet for Ci3H7BrF2IN02: C, 34,39; H, 0,98; N, 2,26. Funnet: C, 36,61; H, 0,99; N, 2,09. MELLOMPRODUKT 41 2-( 2- Klor- 4- iod- fenvlarnino)- 4<5- difluor- benzosvre- pentafluorfenvlester 'H-NMR (400 MHz, aceton-de) 8 9,11 (br. s.), 8,2 (dd, 1H, J=ll,24, 8,79 Hz), 7,9 (d, 1H, 1,95 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=13,18, 6,83 Hz). <19>F-NMR (376 MHz, aceton-d6) 8 -125,5 (p), -150,1 (m), -155,1 (d), -160,0 (t), -164,9 (t). MS (APCI-) 355,9 m/z, 389,9 m/z, 407,9 m/z, 573,9 m/z. MELLOMPRODUKT 42 4, 5- Difluor- 2-( 4- iod- 2- metvl- fenvlamino)- benzosvre- pentafluorfenylester 'H-NMR (400 MHz, aceton-de) 8 8,92 (br. s.), 8,14 (dd, 1H, J=ll,23, 8,79 Hz), 7,75 (d, 1H, J=l,46 Hz), 7,64 (dd, 1H, J=8,31, 2,2 Hz), 7,2 (d, 1H J=8,31 Hz), 6,76 (dd, 1H, J=13,19, 6,84 Hz), 2,24 (s, 3H). <19>F-NMR (376 MHz, aceton-d6) 8 -125,78 (p), -152,41 (m), -155,1 (d), -160,2 (t), -165,0 (t). MS (APCI-): 355,9 m/z, 369,9 m/z, 386,9 m/z (d), 554,0 m/z.
MELLOMPRODUKT 43
2-( 4- Brom- 2- fluor- fenvlamino)- 3. 4- difluor- benzosvre- pentafluorfenylester sm.p. 100,9-101,5 °C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1 H), 8,07 (ddd, J = 9,3, 5,9,2,0 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 11,0,2,2 Hz, 1 H), 7,35-7,22 (cm, 2 H), 7,04 (td, J = 8,9, 2,0 Hz, 1 H); ,<9>F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -125,8 (t, J = 10,1 Hz); -126,7 (m), -
145,3 (d, J = 20,2 Hz), -153,3 (d, J = 20,2 Hz), -157,8 (t, J = 22,7 Hz), -162,9 (t, J = 21,5 Hz); MS (APCI-) = 510,0/512,0.
MELLOMPRODUKT 44
2-( 4- Klor- 2- fluor- fenylamino)- 3, 4- difluor- benzosvre- pentafluorfenvlester
sm.p. 99,0-99,4 °C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,59 (s, 1 H), 8,07 (ddd, J = 9,0, 5,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 11,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,30 (dt, J = 7,3, 9,2 Hz, 1 H), 7,19-7,08 (m, 2 H); <19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -125,6 (t, J = 10,1 Hz), -126,7 (m, 1 H),
-145,6 (d, J = 15,2 Hz), -153,3 (d, J = 20,2 Hz); -157,7 (t, J = 22,8 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz); MS (APCI-) = 466,0.
MELLOMPRODUKT 45
2-( 2, 4- Difluor- fenvlamino)- 3, 4- difluor- benzosvre- pentafluorfenvlester
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,58 (s, 1 H), 8,07 (ddd, J = 9,0, 5,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,34-7,12 (cm, 3 H), 7,01 (m, 1 H); <19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -116,9 (s), -122,6 (t, J = 10,1 Hz), -126,7 (m), -147,9 (d, J = 20,2 Hz), -153,5 (d, J = 20,2 Hz), -157,7 (t, J = 22,8 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz); MS (APCI-) = 450,0.
MELLOMPRODUKT 46
5- Klor- 2-( 2. 4- difluor- fenvlamino)- 3. 4- difluor- benzosvre- pentafluorfenvlester
sm.p. 92,5-93,2 °C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,21 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,34-7,24 (m, 2 H), 7,02 (m, 1 H);19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 - 116,7(m), -122,4 (m), -128,1 (dd, J = 20,2, 7,6 Hz), -143,4 (d, J = 17,7 Hz), -153,2 (d, J = 20,2 Hz), -157,4 (t, J = 22,7 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz); MS (APCI-) = 483,9.
MELLOMPRODUKT 47
O -( 2- Vinyloksv- etvl)- hydroksylamin
Del A: Syntese av 2-(2-Vinyloksy-etoksy)-isoindol-l,3-dion
Etylenglykol-vinyleter (9,88 g, 112 mmol), trifenylfosfin (29,4 g, 112 mmol) og N-hydroksyftalimid (18,22 g, 111,7 mmol) ble samlet i 300 ml vannfritt tetrahydrofuran og avkjølt til 0 °C (is bad). Dietylazodikarboksylat (18,0 ml, 114 mmol) ble tilsatt dråpevis over 15 min og den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur over 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til en pasta, og de faste stoffene ble filtrert og vasket med kloroform. Filtratet ble videre konsentrert og filtrert igjen, vasking de faste stoffene med kloroform. Den gjenværende kloroformløsning ble inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i absolutt etanol (75 ml). Skraping med en glass-stav fremkalte krystallisering. Krystallene ble oppsamlet og omkrystallisert fra varm etanol, hvilket ga fargeløse nåler av 2-(2-vinyloksy-etoksy)-isoindol-l,3-dion (13,8 g, 53% utbytte): <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,85 (m, 2 H), 7,75 (m, 2 H), 6,46 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1 H), 4,45 (m, 2 H), 4,16 (dd, J = 14,4, 2,2 Hz), 4,02 (m 3 H).
Del B: Syntese av O -(2-vinyloksy-etyl)-hydroksylamin
2-(2-Vinyloksy-etoksy)-isoindol-l,3-dion (13,8 g, 59,2 mmol) ble oppløst i diklormetan (45 ml). Metylhydrazin (3,2 ml, 60 mmol) ble tilsatt dråpevis, og den resulterende løsning ble rørt 30 min ved omgivelsestemperatur. Den resulterende oppslemming ble fortynnet med dietyleter (150 ml) og ble filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum. Den gjenværende oljen ble destillert (kp 60-65 °C @ 20 mm Hg), hvilket ga aminet som en fargeløs væske (4,6 g, 75% utbytte): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,49 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1 H), 5,59 (br s, J = 2 H), 4,19 (dd, J = 14,3, 2,2 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1 H), 3,90-3,83 (m, 4 H);13C NMR (100 MHz, CDCI3) 8 151,7, 86,8, 73,7, 66,0.
Mellomprodukter 48-51 ble fremstilt ved den generelle prosedyre fra Mellomprodukt 47, del A.
MELLOMPRODUKT 48
0-( 2- metoksv- etvl)- hydroksylamin
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 5,21 (br s, 2 H), 3,82 (m, 2 H), 3,54 (m, 2 H), 3,37 (s, 3
H).
MELLOMPRODUKT 49
3- Aminoksv- 2. 2- dimetyl- propan- 1 - ol
K.P. 148 °C @ 20 mm Hg; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 3,50 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 0,86 (s, 6H).
MELLOMPRODUKT 50
0-( 2, 2- dimetyl- r 1, 31dioksolan- 4- vlmetyl)- hvdroksvlamin
'H NMR (400MHz; CDC13) 8 5,50 (bs, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,04 (t, J = 6,81 Hz, 1 H), 3,72 (m, 2 H), 3,67 (m, 1 H), 1,41 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS(APCI+)=148.
MELLOMPRODUKT 51
0- r2-( 2- metoksv- etoksv)- etvll- hvdroksylamin
K.p. 95-100 °C @ 20 mm Hg; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 5,96 (br s, 2 H), 3,62 (t, J = 4,3 Hz, 2 Hz), 3,55-3,47 (m, 4 H), 3,42 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H)QMS (APCI+) = 136,1.
MELLOMPRODUKT 52
2- Aminooksy- etanol
2-Aminooksy-etanol ble fremstilt ved htteraturprosedyren: Dhanak, D.; Reese, C. B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 2829.
MELLOMPRODUKT 53
2- Aminooksv- propan- 1 - ol
2-Aminooksy-propan-l-ol ble fremstilt i henhold til litteraturprosedyren (Cannon, J. G; Mulligan, P. J.; Garst, J. E.; Lang, J. P.; Heintz, S. J. Med. Chem. 1973, 16, 287). <*>H NMR (400 MHz, CDC13) § 5,41 (br s, 2 H), 3,77 (m, 1 H), 3,58 (dd, J = 11,7, 2,8 Hz, 1 H), 3,52 (dd, J = 11,7, 6,9 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
MELLOMPRODUKT 54
3 - Aminooksv- propan- 1 - ol
3-Aminooksy-propan-l-ol ble fremstilt ved litteraturprosedyren (Ludwig, B. J.; Reisner, D. B.; Meyer, M.; Powell, L. S.; Simet, L.; Stiefel, F. J. J. Med. Chem. 1970, 13, 60). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 3,84 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,85 (kvintett, J = 5,8 Hz, 2 H).
MELLOMPRODUKT 55
Q-( 2. 2- dimetvl- r 1, 31dioksolan- 4- vletvl)- hvdroks vlamin
Til en kraftig omrørt suspensjon av 1,2,4-butantriol (5,8 g, 54,6 mmol) i diklormetan (20 ml) sattes 2,2-dimetoksypropan (6,8 ml, 54,6 mmol) og katalytisk p-toluensulfonsyre. Etter 5 minutter ble løsningen homogen og ble rørt i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga (2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-yl)-etanol (7,72 g, 96,7%). Til en omrørt løsning av (2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-yl)-etanol (6,95 g, 47,5 mmol), trifenylfosfin (12,5 g, 47,5 mmol) og N-hydroksyftalimid i nydestillert tetrahydrofuran (200 ml) ved 0 °C sattes langsomt (over 20 minutter) dietylazodikarboksylat. Den mørkerøde løsning ble rørt i 2 timer ved 0 °C og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur under røring i 17 timer. Den gule løsning ble inndampet i vakuum og oppløst i kloroform (100 ml). De faste stoffene ble filtrert og filtratet inndampet. Denne filtreringen ble gjentatt to ganger. Den gjenværende gule olje ble renset på silikagel under eluering med heksaner-etylacetat (4:1), hvilket ga 2-[2-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-yl)-etoksy]-isoindol-l,3-dion (8,1 g, 58,7%). Til en omrørt løsning av 2-[2-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-yl)-etoksy]-isoindol-l,3-dion (0,86 g, 2,95 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 0 °C sattes metylhydrazin (0,16 ml, 2,95 mmol). Den resulterende løsning fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 3 dager. Den resulterende suspensjonen ble fortynnet med dietyleter (20 ml) og filtrert. Filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga 0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-yletyl)-hydroksylamin (0,36 g, 75,3%): <*>H NMR (400MHz; CDC13) 8 4,18 (kint, 1H, J=5,9), 4,07 (dd, 1H, J=5,9, 7,8), 3,86 (t, 2H, J=6,2), 3,56 (t, 1H, J=7,6), 1,89 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); MS(APCI+)=162.
MELLOMPRODUKT 56
1 - Aminooks v- 3 - morfol in- 4- yl - propan- 2- ol
Trinn A. Syntese av 2-(2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy)-isoindol-l,3-dion: Trietylamin (15,0 ml, 108 mmol) ble satt til en løsning av N-hydroksyftalimid (17,1 g, 105 mmol) og 4-oksiranylmetyl-morfolin (14,3 g, 100 mmol) i vannfritt dimetylformamid (200 ml). Den resulterende dyp rødfargete reaksjonsblanding ble oppvarmet til 85 °C i 18 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble residuet fortynnet med etylacetat (200 ml) og vasket med vann (3 x 100 ml) og saltvann (2 x 75 ml). De organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (kloroform-metanol, 19:1), hvilket ga 2-(2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy)-isoindol-l,3-dion (7,96 g, 25% utbytte): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,84 (m, 2 H), 7,77 (m, 2 H), 4,26 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1 H), 4,18-4,10 (m, 2 H), 3,72 (m, 4 H), 2,70-2,47 (m, 6 H); MS (APCI+) = 307,2.
Trinn B. Syntese av l-aminooksy-3-morfolin-4-yl-propan-2-ol: En løsning av 2-(2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy)-isoindol-l,3-dion (7,96 g, 26,0 mmol) i diklormetan (50 ml) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med metylhydrazin (1,45 ml, 27,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt 5 min ved 0 °C og 2 timer ved omgivelsestemperatur. Eter (200 ml) ble tilsatt, den heterogene løsning ble filtrert, og det oppsamlete presipitat ble vasket med eter (300 ml). Eterløsningene ble inndampet 1 vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel. Eluering med kloroform-metanol (4:1) ga l-aminooksy-3-morfolin-4-yl-propan-2-ol (3,21 g, 70% utbytte) som et fargeløst, fast stoff. Omkrystallisering (eter-diklormetan) ga fargeløse nåler: Sm.p. 83-85 °C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 5,96 (br s, 2 H), 4,56 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,53 (synlig t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,50-3,38 (m, 2 H), 2,41-2,30 (m, 4 H), 2,29-2,17 (m, 2 H). Anal. Beregnet/funnet for C7Hi6N203: C, 47,71/47,54; H, 9,15/9,23; N, 15,90/15,65.
Mellomprodukter 57-62 ble fremstilt ved den generelle prosedyre fra Mellomprodukt 56.
MELLOMPRODUKT 57
l- Aminooksy- 3- fenoksv- propan- 2- ol
Sm.p. 67,5 °C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,27 (m, 2 H), 6,91 (m, 3 H), 6,06 (s, 2 H), 5,07 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,92 (dd, J = 10,0,4,3 Hz, 1 H), 3,84 (dd, J = 10,0, 6,1 Hz, 1 H), 3,59 (m, 2 H); MS (APCI+) = 183,0.
MELLOMPRODUKT 58
1 - Aminooks y- butan- 2- ol
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 5,49 (br s, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 3,65 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz,
1 H), 3,54-3,45 (m, 2 H), 1,42 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,6 hz, 3 H); MS (APCI+) = 105,9.
MELLOMPRODUKT 59
1 - Aminooks v- propan- 2- ol
K.p. 85-87 °C @ 20 mm Hg; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 5,96 (br s, 2H), 4,58 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,41-3,28 (m, 2 H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
MELLOMPRODUKT 60
1- Aminooks y- 2- metvl- propan- 2- ol
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 4,84 (br s, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 1,15 (s, 6 H).
MELLOMPRODUKT 61
1 - Aminooksy- 3 - metoks v- propan- 2- ol
'H NMR (400 MHz; DMSO-d6) 8 5,95 (2H, br, NH2), 4,76 (1H, br, -OH), 3,72-3,78(lH, m), 3,36-3,46 (2H, m), 3,19-3,26 (2H, m), 3,19 (3H, s); MS (APCI+) = 121,9.
MELLOMPRODUKT 62
l- Aminooksv- 4, 4, 4- trifluor- butan- 2- ol
<*>H NMR (400 MHz; CDC13) 8 5,40 (2H, br, NH2), 3,60-4,10 (3H, m); MS (APCI+) = 145,9.
MELLOMPRODUKT 63
franj-( 2- Aminooksvmetvl- cvklopropyl)- metanol
Trinn A: Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (7,6 g, 0,3 mol) i tetrahydrofuran (150 ml) ved 0 °C sattes dietyl-trans-1,2-cyklopropan-dikarboksylat (18,6 g, 0,1 mol) dråpevis over et tidsrom på 15 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble fjernet fra kjølebadet og oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet forsiktig med vann (7,7 ml), 10% vandig natriumhydroksyd (7,7 ml) og vann (23 ml). De resulterende faststoffer ble filtrert, og filtratet ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den gjenværende oljen ble destillert under redusert trykk, hvilket ga trans-2-hydroksymetyl-cyklopropyl)-metanol (7,5 g, 73% utbytte) som en fargeløs væske: k.p. 142-144 °C @ 20 mm Hg.
Trinn B: En løsning av trans-2-hydroksymetyl-cyklopropyl)-metanol (7,5 g, 73 mmol), trifenylfosfin(19,3 g, 73 mmol), Af-hydroksyftalimid (73 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (200 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med dietyl-azodikarboksylat. Den resulterende blanding fikk oppvarmes av seg selv til romtemperatur og ble rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til ca. 1/8 volum og filtrert. Det filtrerte presipitat ble vasket med eter, og de samlede vaskevæsker og filtratet ble inndampet i vakuum. Råproduktet ble oppløst i diklormetan. Metylhydrazin (73 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved omgivelsestemperatur. Det resulterende utfelte stoff ble fjernet ved filtrering. Konsentrasjon av filtratet ga ytterligere presipitat som også ble fjernet ved filtrering. Det endelige filtrat ble inndampet og destillert under redusert trykk, hvilket ga frøns-(2-aminooksymetyl-cyklopropyl)-metanol (3,84 g, 45% utbytte) som en fargeløs olje: k.p. 183 °C @ 20 mm Hg; <*>H NMR (400 MHz; CDC13) 8 3,80 (br, NH2), 3,50-3,70 (2H, m), 3,30-3,42 (2H, m), 0,95-1,15 (2H, m), 0,40-0,60 (2H, m); MS (APCI+) = 117,9
MELLOMPRODUKT 64
( 1 - Aminooks vmetvl- cvklopropvD- metanol
Trinn A: Dietyl-l,l-cyklopropandikarboksylat (25 g, 0,13 mol) ble tilsatt dråpevis over 1 time til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran (150 ml) ved 0°C. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og sekvensielt behandlet med vann (10 g), deretter 10% vandig natriumhydroksyd (10 g) og vann (30 g). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet under redusert trykk. Destillering ga (l-hydroksymetyl-cyklopropyl)-metanol (8,8 g, 66% utbytte) som en fargeløs viskøs olje: 'H NMR (400 MHz; CDC13) 8 3,57 (4H, s), 3,26 (2H, s), 0,48 (4H, s).
Trinn B: (l-hydroksymetyl-cyklopropyl)-metanol (4,08 g, 0,04 mol), N-hydroksyftalimid (6,53 g, 0,04 mol) og trifenylfosfin (10,50 g, 0,04 mol) ble samlet i vannfritt tetrahydrofuran (100 ml)og omrørt ved 0°C i 1,5 timer. Dietyl-azodikarboksylat (6,97 g, 0,04 mol) ble tilsatt ved 0°C, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Gjentatt konsentrasjon av reaksjonsblandingen fra kloroform og filtrering av det resulterende utfelte stoff (trifenylfosfinoksyd) ga råproduktet, som ble ytterligere renset ved silikagel kromatografi. Eluering med heksan/etylacetat (3:2) ga 2-(l-hydroksymetyl-cyklopropylmetoksy)-isoindol-l,3-dion (5,63 g, 57% utbytte) som et hvitt, fast stoff: <!>H NMR (400 MHz; CDC13) 8 7,82-7,85 (2H, m), 7,74-7,78 (2H, m), 4,19 (2H, s), 3,72 (2H, s), 0,63 (4H, s)
Trinn C: Til en omrørt løsning av 2-(l-hydroksymetyl-cyklopropylmetoksy)-isoindol-1,3-dion (5,63 g, 22,8 mmol) i diklormetan (60 ml) ved 0°C sattes metylhydrazin (1,1 g, 23,8). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over, filtrert og inndampet under redusert trykk. Destillering ga ren l-aminooksymetyl-cyklopropyl)-metanol (2,9 g, 71% utbytte) som en fargeløs olje: k.p. 140 °C @ 20 mm Hg; <*>H NMR (400 MHz; CDC13) 5 4,00 (br s, NH2), 3,61 (2H, s), 3,43 (2H, s), 0,49 (4H, s); MS (APCI+) = 117,9.
MELLOMPRODUKT 65
0- r3-( tert- butvl- dimetvl- silanvloksv)- propvll- hvdroksylamin
Trinn A: Diisopropyletylamin (43 ml, 246 mmol) ble satt til en omrørt løsning av N-hydroxftalimid (20,6 g, 123 mmol) i dimetylformamid (95 ml). Etter 5 minutter, 3-brompropanol (11,5 ml, 127 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 °C i 18 timer. Den avkjølte løsningen ble fortynnet med etylacetat (700 ml) og ble vasket med vann (4 x 500 ml) og mettet saltvann (2 x 500 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert til en olje som stivnet ved henstand, hvilket ga 2-(3-hydroksy-propoksy)-isoindol-l,3-dion (17,5 g, 65% utbytte) som et gyldenbrunfarget fast stoff: *H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,81 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 4,36 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,92 (t, 2H, J=5,9 Hz), 1,98 (kvintett, 2H, J=5,9 Hz).
Trinn B: Til en løsning av 2-(3-hydroksy-propoksy)-isoindol-l,3-dion (17,5 g, 79,1 mmol) og imidazol (5,92 g, 86,1 mmol) i diklormetan (200 ml) sattes tert-butyldimetylsilylklorid (13,2 g, 86,1 mmol). Etter 30 min ble reaksjonen overført til en skilletrakt og ristet med fortynnet vandig saltsyre (400 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-propoksy]-isoindol-l,3-dion (26,3 g, 99% utbytte) som en viskøs væske: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,76 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 4,25 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,77 (t, 2H, J=6,0 Hz), 1,91 (kvintett, 2H, J=6,l Hz), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Trinn C: En løsning av 2-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-propoksy]-isoindol-l,3-dion (26,3 g, 78,3 mmol) i diklormetan (120 ml) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med metylhydrazin (16,1 g, 78,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min ved 0 °C og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, gjenoppløst i eter og avkjølt (4 °C) natten over. Det resulterende krytallinske materialet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0-[3-(tetr-butyl-dimetyl-silanyloksy)-propyl]-hydroksylamin (15,95 g, 99% utbytte) som en fargeløs olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 4,69 (br s, 2 H), 3,74 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,78 (kvintett, J = 6,3 Hz, 2 H), 0,88 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); MS (APCI+) = 206,1. Anal. Beregnet/Funnet for C^NC^Si: C, 52,64/52,22; H, 11,29/10,94; N, 6,82/6,46.
MELLOMPRODUKT 66
0- r4-( fer?- butyl- difenyl- silanyloksv)- butvll- hvdroksvlamin
Trinn A: Til en løsning av 1,4-butandiol (5 g, 55 mol) i diklormetan (10 ml) inneholdende diisopropyletylamin (10 ml) sattes tert-butylklordifenylsilan (5 ml, 18 mmol) dråpevis under N2 atmosfære ved 18°C over 2 timer. Den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og inndampet under redusert trykk. Rensning ved kolonnekromatografi med heksan/etylacetat (1/1) ga 4-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-butan-l-ol (10,2 g, 85% utbytte) som fargeløs olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,62-7,71 (4H, m); 7,32-7,43 (6H, m), 3,63-3,69 (4H, m), 1,83 (1H, br s), 1,59-1,71 (4H, m), 1,03 (9H, s).
Trinn B: 4-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-butan-l-ol (10,0 g , 30,5 mmol), trifenylfosfin (8,0 g, 30 mmol) og N-hydroksyftalimid (4,97 g, 30,5 mmol) ble samlet i vannfritt tetrahydrofuran (200 ml) ved 0 °C, og den resulterende løsning ble rørt ved 0°C i 1 time. Dietyl-azodikarboksylat (5,31 g, 30,5 mmol) ble tilsatt ved 0°C, og reaksjonsblandingen fikk gradvis oppvarmes til romtemperatur og ble rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform. Utfelling oppsto, og det hvite, faste stoffet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og renset med kolonnekromatografi (heksan/etylacetat(3/l)), hvilket ga 2-[4-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-butoksy]-isoindol-l,3-dion (11,06 g, 77% utbytte) som fargeløse krystaller: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,84 (4H, s), 7,59 (4H, dd, J=7,6,1,0 Hz), 7,39-7,43 (6H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,68 (2H, t, J = 5,8 Hz),l,67-1,78 (4H, m), 0,95 (9H, s). Trinn C: en løsning av 2-[4-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-butoksy]-isoindol-l,3-dion (11,1 g, 23,4 mmol) i diklormetan (100 ml) ble behandlet med metylhydrazin. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved kolonnekromatografi [heksan/etylacetat (3,5/1)], hvilket ga 0-[4-(te/?-butyl-difenyl-silanyloksy)-butyl]-hydroksylamin (7,2 g, 90% utbytte) som en fargeløs olje: <*>H NMR
(400 MHz, CDCI3) 8 7,62-7,66(4H, m), 7,33-7,42 (6H, m), 3,64-3,68(4H), 1,54-1,70 (4H, m), 1,02 (9H, s); MS (APCI+) =344,2.
MELLOMPRODUKT 67
2- Aminooks y- 2- metyl- propan- 1 - ol
Trinn A: Til en omrørt løsning av f-butyl-AMiydroksykarbamat (2,38 g, 17,87 mmol) i absolutt etanol (50 ml) sattes kaliumhydroksyd (1,2 g, 21,45 mmol) og etyl-2-bromisobutyrat (3,15 ml, 21,45 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 17 timer. De faste stoffene ble filtrert fra og filtratet konsentrert. Den oppnådde resten ble fordelt mellom dietyleter og vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med eter. De organiske sjikt ble oppsamlet og tørket over Na2S04, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-Boc-aminooksy-2-metyl-propionsyre-etylester som en klar olje (4,2 g, 95%): 'H NMR (400 MHz;CDCl3) 5 7,34 (bs, 1H), 4,16 (q, 2H, J=13,9,6,6), 1,45 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,16 (t, 3H, J=7,l); MS (APCI-)=246,0.
Trinn B: 2-Boc-aminooksy-2-metyl-propionsyre-etylester (2,54 g, 10,27 mmol) ble oppløst i nydestillert THF (100 ml), avkjølt til 0°C og tilsatt 2,0 M litiumborhydrid løsning (10,3 ml, 20,54 mmol) i THF. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblaningen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 17 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og behandlet med metanol og inndampet i vakuum. Den oppnådde resten ble fordelt mellom etylacetat og IM natriumhydroksyd-løsning. De organiske sjikt ble vasket to ganger med IM natriumhydroksyd-løsning, to ganger med mettet natriumklorid-løsning, oppsamlet og tørket over Na2S04, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-Boc-aminooksy-2-metyl-propan-l-ol (1,50 g, 71%) som et hvitt, fast stoff: *H NMR (400 MHz;CDCl3) 8 6,84 (bs, 1H), 3,37 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (s, 6H); MS (APCT)=204,0.
TRINN C: 2-Boc-aminooksy-2-metyl-propan-l-ol (0,21 g, 1,02 mmol) ble oppløst i
metanol (5 ml) og tilført vannfri hydrogenklorid-gass i 1 minutt. Etter røring i 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum, og til det resulterende residuet sattes dietyleter, hvilket ga hvite faste stoffer. De faste stoffene ble vasket mange ganger med dietyleter og tørket i vakuum, hvilket ga 2-aminooksy-2-metyl-propan-l-ol som hydrogenkloridsaltet
(0,091 g, 63%). 'H NMR (400MHz;CDCl3) 8 3,61 (s, 2H), 1,16 (s, 6H); MS (APCI+)=105,9.
MELLOMPRODUKT 68
0-( 2, 2- dimetvl- ri, 31dioksan- 5- vl)- hydroksvlamin
Trinn A: 2,2-dimetyl-[l,3]dioksan-5-ol ble fremstilt som beskrevet tidligere (Forbes, D.C. et. al.; Synthesis; 1998, 6, 879-882). <l>H NMR (400MHz;DMSO-d6) 84,91 (d, 1H, J=5,l), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,41-3,46 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (APCI+)=132,9.
Trinn B: Til en omrørt løsning av 2,2-dimetyl-[l,3]dioksan-5-ol (1,50 g, 11,35 mmol), N-hydroksyftalimid (1,85 g, 11,35 mmol) og tnfenylfosfin (2,98 g, 11,35 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) ved 0°C sattes dietyl-azodikarboksylat (2,3 ml, 14,75 mmol). Den resulterende løsning fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter røring i 3 timer ble blandingen inndampet i vakuum og tilført kloroform, hvilket ga hvite faste stoffer. De faste stoffene ble filtrert fra, og filtratet ble oppsamlet og konsentrert. Residuet ble renset ved silika- kolonnekromatografi (4:1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 2-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksan-5-yloksy)-isoindol-l,3-dion som klare krystaller (1,74 g, 55% over 2 trinn): 'H NMR (400MHz;DMSO-d6) 8 7,83 (s, 4H), 4,11-4,12 (m, 1H), 4,04-4,09 (m, 2H), 3,92-3,96 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); MS (APCI+)=278,0.
Trinn C: Til en omrørt løsning av 2-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksan-5-yloksy)-isoindol-l,3-dion (1,72 g, 6,20 mmol) i diklormetan (15 ml) ved 0°C under nitrogen sattes metylhydrazin (0,36 ml, 6,82 mmol) og fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter røring i to timer ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum og tilført dietyleter. De faste stoffene ble filtrert fra, og filtratet ble oppsamlet og konsentrert, hvilket ga 0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksan-5-yl)-hydroksylamin som en gul olje (0,97 g, 100%). 'H NMR (400MHz;DMSO-d6) 8 5,98 (bs, 2H), 3,84-3,87 (m, 2H), 3,66-3,68 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); MS (APCI+)=147,9.
MELLOMPRODUKT 69
0-( 2, 2. 5, 5- tetrametvl-[ 1. 31dioksolan- 4- vlmetvl)- hydroksvlamin
Trinn A: Til en omrørt løsning av AMiydroksyftalimid (Aldrich, 1,63 g, 10,0 mmol) i vannfri etanol (50 ml) sattes l-brom-3-metyl-but-2-en (Aldrich, 1,4 ml, 12,0 mmol) og kaliumhydroksyd (0,67 g, 12,0 mmol). Etter reaksjonsblandingen var rørt ved 50 °C i 4 timer, ble den inndampet i vakuum og deretter oppløst i etylacetat og fordelt med vann. Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med vann, to ganger med mettet natriumklorid-løsning, oppsamlet og tørket over Na2SC<4, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Det oppsamlete faste stoffet ble renset via silikakolonne i 10% metanol i diklormetan, hvilket ga 2-(3-metyl-but-2-enyloksy)-isoindol-l,3-dion (0,53 g, 23%): <*>H NMR (400MHz;DMSO-d6) 8 7,81 (s, 4H), 5,38 (t, 1H, J=l,5), 4,57 (d, 2H, J=7,6). 1,67 (s, 3H), 1,62 (s, 3H); MS (APCI+)=232,0
Trinn B: 2-(3-Metyl-but-2-enyloksy)-isoindol-l,3-dion ble oppløst i en t-butanol/THF/H20 løsning (10 ml/3 ml/l ml) og ladet med JV-metylmorfolin N-oksyd (0,085 g, 0,73 mmol) og en katalytisk mengde av kaliumosmat-dihydrat. Etter røring i 17 timer ble reaksjonen fortynnet med en mettet løsning av natrium- metabisulfat og fordelt med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med mettet løsning av natrium-metabisulfat, to ganger med mettet natnumklorid-løsning, oppsamlet og tørket over Na2SC>4, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(2,3-dihydroksy-3-metyl-butoksy)-isoindol-l,3-dion som en klar olje, som ble tilført diklormetan (10 ml), 2,2-dimetoksypropan (0,12 ml, 0,75 mmol) og en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre. Etter røring i 17 timer ble reaksjonen inndampet i vakuum og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med vann, én gang med mettet natriumklorid-løsning, oppsamlet og tørket over Na2S04, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(2,2,5,5-tetrametyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-isoindol-l,3-dion som et lysebrunt, fast stoff (0,158 g, 77,1%): 'H NMR (400 MHz;DMSO-d6) 8 7,82 s, (4H), 4,12-4,26 (m, 2H), 4,04-4,07 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 0,97 s(3H).
Trinn C: 2-(2,2,5,5-tetrametyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-isoindol-l,3-dion (0,158 g, 0,52 mmol) ble oppløst i diklormetan (3 ml), avkjølt til 0 °C og tilsatt (30 ul, 0,57 mmol). Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter, og de faste stoffene ble filtrert fra og filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga 0-(2,2,5,5-tetrametyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin som en gul olje (0,042 g, 46%). 'H NMR (400 MHz;DMSO-d6) 8 6,06 (bs, 2H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,50-3,59 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (s, 3H); MS (APCI+)=176,9.
MELLOMPRODUKT 70
r5J-(+)-( 2. 2- dimetvl- n. 31dioksolan- 4- vl)- metanol
Trinn A: Til en omrørt suspensjon av D-Mannitol (1,82 g, 10,0 mmol) i tetrahydrofuran (21 ml) og dimetylformamid (9 ml) sattes />-toluensulfonsyre- monohydrat (0,02 g, 0,1 mmol) ved omgivelsestemperatur, fulgt av 2,2-dimetoksypropan (2,8 ml, 0,023 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur, deretter ble ytterligere 2,2-dimetoksypropan (0,3 ml, 2,4 mmol) tilsatt. Suspensjonen ble oppvarmet til 40-45 C og rørt i 2 timer. Natriumbikarbonat (1,8 g, 0,016 mol) ble tilsatt for å nøytralisere syren, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Overskudd av Na2C03 ble filtrert og vasket med tetrahydrofuran (5 ml). Filtratet ble konsentrert. Til den gjenværende lyse gule oljen sattes toluen (15 ml), og blandingen ble rørt ved 3-5 oC inntil et lysegul gelatinøs fast stoff var dannet. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med heks an (2x5 ml). Produktet ble tørket i en vakuumovn i 18 timer, hvilket ga l,2:5,6-di-0-isopropyliden-D-mannitol (1,24 g, 47,3 %) som et gråhvitt, fast stoff, Sm.p. 110-113 °C.
Trinn B: Til en løsning av l,2:5,6-di-0-isopropyliden-D-mannitol (50 g, 0,191 mol) i vann (700 ml), sattes fast natriumbikarbonat (20 g). Den resulterende løsning ble rørt inntil hele det faste stoffet var oppløst og deretter avkjølt i et is-vann-bad. Fast natriumperiodat (81,5 g, 0,381 mol) ble langsomt satt til løsningen porsjonsvis. Gassutvikling ble observert. Den hvite blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Fast natriumklorid (30 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 15 min. Det hvite, faste stoffet ble filtrert. Filtratet ble avkjølt i et is-vann-bad. Fast natriumborhydrid ble tilsatt langsomt. Gassbobling utviklet seg. Blandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og rørt natten over. Den melkeaktige blanding gikk over til en klar løsning. Den vandige løsningen ble ekstrahert med diklormetan (3 X). Den organiske løsningen ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga (5)-(+)-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-yl)-metanol som en fargeløs olje, som ble tørket under høyvakuum ved omgivelsestemperatur natten over, 34,82 g (60%); MS (APCI+) = 133 (M<+>+l).
MELLOMPRODUKT 71
(/ g)-(+)-( 2. 2- dimetvl- ri. 31dioksolan- 4- vl)- metanol
Trinn A: Til en løsning av L-askorbinsyre (83,9 g, 0,477 mol) i vann (600 ml) sattes Pd/C (10%, 8,3 g). Blandingen ble hydrogenen i en Parr hydrogenator ved 3,26 atm. 18 °C i 62 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga L-gulonsyre-y-lakton (81,0 g, 96%) som et gråhvitt, fast stoff etter tørking ved 50 °C i en vakuumovn i 18 timer: sm.p. 182-184 °C.
Trinn B: L-Gulonsyre-y-lakton (25,0 g, 140,3 mmol) ble oppløst i blanding av tetrahydrofuran (140 ml) og dimetylformamid (200 ml). p-Toluensulfonsyre-monohydrat (2,67 g, 14,0 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 - 5 °C i et is-vann-bad. 2,2-Dimetoksypropan (22,4 ml, 182,4 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble nøytralisert med fast natriumkarbonat (24,0 g) og rørt i 1 time. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med tetrahydrofuran. THF ble fjernet under vakuum og DMF ved destillasjon under høyvakuum. Det resulterende oransje faste stoff ble gnidd ut ut med toluen (300 ml), filtrert, vasket med toluen (20 ml) og tørket i en vakuumovn ved 40 °C i 3 dager, hvilket ga 5,6-isopropyliden-L-gulonsyre-y-lakton (28,9 g, 94%) som et blekt oransje fast stoff: Sm.p. 155-158 °C; MS(APCI+) = 219,0 (M<+>+l).
Trinn C: Til en omrørt suspensjon av 5,6-0-isopropyliden-L-gulono-l,4-lakton (15,16 g, 69,5 mmol) i vann (0,3 1) sattes fast natriumperiodat i små porsjoner ved 3-5°C. pH i blandingen ble regulert til 5,5 med IN vandig natriumhydroksyd. Suspensjonen ble rørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur, deretter mettet med natriumklorid (20,0 g) og filtrert. Til filtratet sattes ved 3-5°C natriumborhydrid (10,5 g, 0,278 mol) i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Aceton (100 ml) ble satt for å ødelegge overskudd av natriumborhydrid og røringen fortsatte i 30 minutter. Acetonet ble fjernet under redusert trykk, og det vandige residuet ble ekstrahert med diklormetan (3 x 300 ml) og EtOAc (3 x 300 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga (7?)-(+)-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-yl)-metanol (5,07 g, 55,7%) som en fargeløs klar væske: MS(APCI+) = 132,9 (M<+>+l).
MELLOMPRODUKT 72
Fremstilling av f'/ g)- 0-( 2. 2- dimetvl- ri, 31dioksolan- 4- vlmetyl)- hvdroksvlamin og ( S )- O -
( 2, 2- dimetyl- f 1, 31dioksolan- 4- vlmetyl)- hvdroksvlamin C/?j-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin og (S)-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin ble fremstilt fra henholdsvis ( S)-(+)-( 2, 2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-yl)-metanol og ( R)-(-) -(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-yl)-metanol etter den følgende prosedyre: Trinn A: A 3-L rundkolbe utstyrt med mekanisk rører og dråpetrakt ble tilsatt N-hydroksyftalimid (68,0 g, 0,416 mol) og tetrahydrofuran (1,2 L) under nitrogen-atmosfære. Til denne løsningen sattes trifenylfosfin (109,2 g, 0,416 mol) og ( R)- eller ( S)-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-yl)-metanol (55,0 g, 0,416 mol). Blandingen ble avkjølt til 3-5°C, og dietyl-azodikarboksylat (85,2 ml, 0,541 mol) ble tilsatt dråpevis, mens den indre temperatur ble holdt under 15 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og rørt i 18 timer. Tetrahydrofuranet ble avdampet, under redusert trykk. Til det gjenværende oransje fast stoff sattes diklormetan (0,5 1), og blandingen ble rørt i 1 time. Det hvite, faste stoffet (Ph3PO) ble filtrert og vasket med diklormetan (0,1 1). Løsningsmidlet ble fjernet, og etanol (0,5 1) ble satt til det resulterende faste stoffet. Blandingen ble rørt i 2 timer ved 3-5 °C. Det hvite, faste stoffet ble filtrert, vasket med en liten mengde av kald EtOH og tørket i vakuumovn ved 40 °C, hvilket ga (5)- eller ( R)-2-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-isoindol-l,3-dion (112,5 g, 97%) som et hvitt, fast stoff: !H NMR (CDC13): 8 1,33 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,84 (m, 2H); MS (APCI+) = 278 (M<+>+l). Trinn B: Til en omrørt løsning av ( S)- eller (Æ)-2-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-isoindol-l,3-dion (74,9 g, 0,27 mol) i diklormetan (480 ml) ved 3-5°C sattes metylhydrazin (15,8 ml, 0,29 mol) dråpevis. Fargen til suspensjonen skiftet fra gult til hvitt. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble rørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Den resulterende suspensjonen ble inndampet på en rotasjonsfordamper. Til det hvite, faste stoffet sattes eter (0,5 1), og den resulterende blanding ble rørt i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. Det hvite presipitatet ble filtrert og vasket med eter (0,21). Filtratet ble inndampet på rotasjonsfordamper, hvilket ga ( S)- eller (7?)-0-(2,2-dimetyl-
[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin (39,0 g, 98,3 %): <*>H NMR (CDCI3): 8 1,35 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,73 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,39 (m, 2H); MS (APCI+) = 148,1 (M<+>+l)
MELLOMPRODUKT 73 0-( 2- fenvlamino- etvl)- hvdroksylamin: hvdroklorid 0-(2-fenylamino-etyl)-hydroksylamin ble fremstilt fra 2-fenylamino-etanol by den generelle prosedyre for Mellomprodukt 48 og ble isolert som hydrokloridsaltet ved utfelling fra eteral hydrogenklorid. 'H NMR (DMSO-d6): 8 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 6,72-6,61 (m, 3 H), 4,16 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,35 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); MS (APCI+) = 153,1 (M<+>+l).
MELLOMPRODUKT 74
( 2- Aminooksv- etvl)- metyl- karbaminsvre- tert- butylester
Trinn A: (2-Hydroksy-etyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester ble fremstilt som tidligere beskrevet: Mewshaw, R. E.; et. al. J. Med. Chem. 1999, 42, 2007.
Trinn B: Dietylazodikarboksylat ble tilsatt dråpevis over 45 min til en omrørt løsning av (2-hydroksy-etyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester (7,10 g, 40,5 mmol), N-hydroksyftalimid (7,17 g, 44,0 mmol) og trifenylfosfin (11,5 g, 43,8 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt 22 timer ved omgivelsestemperatur og ble inndampet i vakuum til en tykk olje. Kloroform (200 ml) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble avkjølt for å påvirke krystalliseringen av dietyl-1,2-hydrazain dikarboksylat. Fellingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert og videre fortynnet med heksaner. En enkelt krystall av trifenylfosfinoksyd ble tilsatt. De resulterende krystaller av trifenylphoshinoksyd ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum og kromatografert på silikagel, hvilket ga [2-(l,3-diokso-l,3-dihydro-isoindol-2-yloksy)-etyl]-metyl-karbaminsyre-tetr-butylester (12,8 g, 98% utbytte) som en fargeløs olje: <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,86 (bs, 4 H), 8,55 (bs, H), 4,24 (t, J =5,5 Hz, 2 H), 3,50 br t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,92 og 2,88 (br s, 3 H), 1,39 og 1,36 (br s, 9H).
Trinn C: En løsning av [2-(l,3-diokso-l,3-dmydro-isoindol-2-yloksy)-etyl]-metyl-karbaminsyre-tert-butylester (4,50 g, 14,0 mmol) i diklormetan (40 ml) ble behandlet med metylhydrazin (0,78 ml, 14,7 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt 6 timer ved omgivelsestemperatur. Dietyleter (80 ml) ble tilsatt, og den heterogene løsning fikk stå natten over. Fellingen ble fjernet ved filtrering og ble vasket med eter (80 ml). Filtratet ble videre konsentrert, og det resulterende, utfelte stoff ble filtrert, og det andre filtrat konsentrert, hvilket ga (2-aminooksy-etyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester (2,83 g) som en viskøs olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 3,73 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 5,45 (br s, NH2), 3,46 og 3,42 (br s, 2 H), 2,86 br s, 3 H), 1,25 (br s, 9 H); MS (APCI+) = 191,1.
EKSEMPEL 1 3. 4. 5- Trifluor- Ar-( 2- hydroksy- etoksv)- 2-( 4- iod- 2- metvl- fenvlamino)- benzamid Trinn A: Til en løsning omfattende 2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-3,4,5-trifluor-benzosyre (3,60 g, 8,84 mmol), 0-(2-vinyloksyetyl)hydroksylamin (1,09 g, 10,5 mol) og diisopropyletylamin (2,80 ml, 16,0 mmol) i diklormetan (50 ml) sattes benzotriazol-l-yl-oksy-tris-pyrrolidino-fosfonium-heksafluorfosfat (5,26 g, 10,1 mmol). Den resulterende løsning ble rørt 90 min ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (100 ml) og vasket med vann (3 x 50 ml) og mettet saltvann (50 ml). De organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel kromatografi, hvilket ga 2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-vinyloksyetoksy)benzamid (3,17 g, 73 %) som etblek-gult skum. Trinn B: En løsning av 2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-vinyloksyetoksy)-benzamid (3,00 g, 6,09 mmol) i etanol (80 ml) ble behandlet med 1 M vandig saltsyre (16 ml, 16 mol). Den resulterende løsning ble rørt i 2,5 timer ved omgivelsestemperatur. Vann (50 ml) ble tilsatt, og oppslemningen ble filtrert. De faste stoffene ble vasket med etanol-vann (1:1,150 ml) og omkrystallisert fra metanol-aceton, hvilket ga N-(2-hydroksyetoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-3,4,5-trifluor-benzamid (2,12 g, 75%): Sm.p. 205-207 °C (spaltn.); <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,85 (br s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,32 9d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,41 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1 H), 4,69 (br s, 1 H), 3,79 (br s, 2 H), 3,52 (br s, 2 H), 2,20 (s, 3 H); MS (APCI+) = 467,1; MS (APCI-) = 465,1; Anal. Beregnet/funnet for C|6Hi4F3IN203: C, 41,22/41,28; H, 3,03/2,91; N, 6,01/5,79.
Eksempler 2-11 ble fremstilt ved den generelle prosedyre fra Eksempel 1.
EKSEMPEL 2 3. 4- Difluor- A^-( 2- hvdroksv- etoksv')- 2-( 4- jod- 2- metvl- fenvlamino')- benzamid Sm.p. 181-183 °C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,40 (dd, 7,3, 6,6 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,16 (dt, J =7,3, 9,3 Hz, 1 H), 6,46 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 1 H), 4,70 (br s, 1 H), 3,81 (br s, 2 H), 3,54 (br s, 2 H), 2,21 (s, 3 H); MS (APCI+) = 449,1; MS (APCI-) = 447,1; Anal. Beregnet/funnet for Ci6H15F2IN203: C, 42,88/42,94; H, 3,37/3,39; N, 6,25/6,05.
EKSEMPEL 3
2-( 2- Klor- 4- iod- fenvlamino)- 3, 4- difluor- Af-( 2- hvdroksv- etoksv)- benzamid Metode A: Ved den generelle prosedyre fra Eksempel 1: Sm.p. 173-175 °C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,93 (br s, 1 H), 8,85 (br s, 1 H), 7,76 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,6,1,7 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1 H), 7,25 (dt, J = 8,5,9,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1 H), 4,70 (br s, 1 H), 3,86 (br s, 2 H), 3,56 (br d, J = 3,9 Hz, 2 H); MS (APCI+) = 469,0; MS (APCI-) = 467,0; Anal. Beregnet/funnet for Ci5Hi2ClF2IN203: C, 38,45/38,60; H, 2,58/2,53; N, 5,98/5,91; F, 8,11/8,08; I, 27,08/27,43.
Metode B: Til en løsning av 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-benzosyre-pentafluorfenylester (10,0 g, 17,4 mmol) i vannfritt dimetylformamid (36 ml) sattes 2-
(aminooksy)-etanol (1,6 g, 20,8 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (6,0 ml, 34,8 mmol). Den resulterende løsning ble rørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til 20 volum % og deretter fortynnet med etylacetat (360 ml). Den resulterende løsning ble vasket med vann (6 x 60 ml) og saltvann (2 x 60 ml). De organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble renset på silikagel. Eluering med etylacetat-metanol (9:1) ga 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-A/-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid (7,31 g, 90 %) som et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra metanol ga analytisk rent materiale, identisk i alle henseender med materialet fremstilt ved metode
A.
EKSEMPEL 4
2-( 2- Klor- 4- jod- fenvlamino)- 4- fluor- N-( 2- hvdroksv- etoksy)- benzamid
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,88 (br s, 1 H), 9,81 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,5,1,9 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,75 (td, J = 8,5,2,5 Hz, 1 H), 4,73 br s, 1 H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,60 (br t, J = 4,2 Hz, 2 H); MS (APCI+) = 451,0; MS (APCI-) = 449,0; Anal. Beregnet/funnet for Ci5Hi3ClF1IN203: C, 39,98/40,07; H, 2,91/2,83; N, 6,22/6,11.
EKSEMPEL 5
4-Fluor-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,16 (br s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,4,1,7 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 7,8, 6,6 Hz, 1 H), 7,02 (d, 8,3 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 12,2, 2,4 Hz, 1 H), 6,41 (m, 1 H), 4,08 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 3,80 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 2,22(s, 3 H); MS (APCI+) = 431,0; MS (APCI-) = 429,0.
EKSEMPEL 6
2-( 2- Klor- 4- iod- fenvlamino)- 3, 4, 5- lTifluor- N-( 2- hvdroksv- etoksvVbenzamid Utbytte: 96%; sm.p. 183-184,5 °C; 'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 8 8,46 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H, J=8,5, 2,0 Hz), 6,54 (dd, 1H, J=8,5, 5,4 Hz), 4,70 (bred s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,54 (s, 2H); <19>F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) 8 - 137,03 (d, 1F, J=20,2 Hz), -141,04 (s, 1F), -154,73 (s, 1F); MS (APCf) 486,9 (M+l, 100); MS (APCr) 484,9 (M-l, 50), 424,9 (100); IR (KBr) 3337 (O-H strekk), 1652 (C=0 strekk), 1502 cm"1. Anal. Beregnet/funnet for C15H11CIF3IN2O3: C, 37,02/37,16; H, 2,28/2,29; N, 5,76/5,49.
EKSEMPEL 7
5- Klor- 3, 4- difluor- N-( 2- hydroksy- etoksv)- 2-( 4- jod- fenylamino)- benzamid Utbytte: 21%; sm.p. 174-176 °C; 'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,72 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J=7,l Hz), AB[7,43 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,63 (d, 2H, J=7,6 Hz)], 4,67 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,49 (s, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) 8 -134,59 (s, 1F), - 139,07 (d, 1F, J=17,7 Hz); MS (APCI<+>)469,0 (M+l, 100); MS (APCI) 467,0 (M-l, 40), 406,9 (100); IR (KBr) 1636 cm"<1> (C=0 strekk). Anal.Beregnet./funnet for Ci5Hi2ClF2lN203: C, 38,45/38,61; H, 2,58/2,43; N, 5,98/5,94.
EKSEMPEL 8
4- Fluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenylamino)- N-( 2- hydroksy- etoksy)- benzamid Utbytte: 96%; sm.p. 117-119 °C; 'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,83 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=10,5 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J=ll,2 Hz), 6,70 (m, 1H), 4,73 (bred s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 2H); <19>F-NMR (376 MHz; DMSO-d*) 8 -106,74 (s, 1F), -124,58 (s, 1F); MS (APCf) 435,0 (M+l, 100); MS (APCI")433,0 (M-l, 82), 373,0 (100); IR (KBr) 1638 (C=0 strekk), 1597 cm"<1>. Anal.Beregnet./funnet for C15H13F2IN2O3: C, 41,49/41,52; H, 3,02/2,97; N, 6,45/6,18.
EKSEMPEL 9
3, 4- Difluor- 2-( 2- lfuor- 4- jod- fenvlamino)- N-( 2- hvdroksv- etoksv)- benzamid Metode A: Ved den generelle prosedyre fra eksempel 32. Utbytte: 54%; sm.p. 155-156 °C; 'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,83 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H, J=11,0, 1,5 Hz), 7,36 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (s, 2H); <19>F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) 8 -128,18 (s, 1F), -133,11 (s, 1F), -144,16 (s, 1F); MS (APCf) 453,0 (M+l, 100); MS (APCI ) 451,0 (M-l, 100); IR (KBr) 3349 (O-H strekk), 1641 (C=0 strekk), 1610 cm"<1>. Anal.Beregnet./funnet for C15H12F3IN2O3: C, 39,84/39,99; H, 2,67/2,81; N, 6,20/6,20.
EKSEMPEL 10
5- Klor- 3. 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- N-( 2- hvdroksv- etoksv)- benzamid Utbytte: 96%; sm.p. 180-180,5 °C; 'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,34 (d. 1H, J=8,8 Hz), 6,72 (m, 1H), 4,70 (bred s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,55 (s, 2H);19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) 8 -127,72 (s, 1F), -134,13 (s, 1F), - 140,35 (d, 1F, J=17,7 Hz); MS (APCf) 487,0 (M+l, 100); MS (APCI") 484,9 (M-l, 63), 424,9 (100); IR (KBr) 3333 (O-H strekk), 1643 (C=0 strekk), 1609,1490 cm"<1>. Anal.Beregnet./funnet for C15H11CIF3IN2O3: C, 37,02/37,30; H, 2,28/2,23; N, 5,76/5,69.
EKSEMPEL 11
5- Brom- 3. 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- N-( 2- hvdroksv- etoksy)- benzamid Utbytte: 100%; sm.p. 189-190 °C; 'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,89 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=6,l Hz), 7,57 (d, 1H, J=10,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,73 (m, 1H), 4,70 (bred s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (s, 2H); <19>F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) 8 -
126,43 (s, 1F), -127,65 (s, 1F), -140,20 (d, 1F, J=17,7 Hz); MS (APCf) 533,0 (95), 531,0 (M+l, 100); MS (APCI") 531,0 (40), 529,0 (M-l, 42), 470,9 (95), 468,9 (100); IR (KBr) 3341 (O-H strekk), 1647 (C=0 strekk), 1606, 1509, 1484 cm"<1>. Anal.Beregnet./funnet for Ci5HnBrF3IN203: C, 33,93/33,89; H, 2,09/2,02; N, 5,27/5,13.
EKSEMPEL 12
4, 5- Difluor- N-( 2- hvdroksy- etoksy)- 2-( 4- iod- 2- metvl- fenylaminoVbenzarnid
Til en løsning av 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzosyre-pentafluorfenylester (2,96 g, 0,533 mmol) i dimetylformamid ved romtemperatur sattes diisopropyletylamin (0,184 ml, 1,1 mmol). Etter at reaksjonsblandingen var rørt natten over, ble reaksjonsblandingen konsentrert til omtrent halve volumet. Løsningen ble fortynnet med eter (30 ml) og deretter vasket med vann (4 x 10 ml) og saltvann (10 ml). Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å oppnå et oljeaktig fast stoff. Det oljeaktige faste stoff ble renset ved flash- kromatografi (35 g silikagel) under eluering med en gradient av etylacetat i heksaner. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å oppnå et fast stoff som ble tørket på en vakuumpumpe natten over. Omkrystallisering fra heksaner-aceton ga 4,5-difluor-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid som et fast stoff (0,107 g, 45 % utbytte): Sm.p. 151,2-152,5 C; 'H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 8 9,22 (br. S, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H, J=8,3, 1,95 Hz), 7,14 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,41 (m, 1H), 4,03 (t, 2H, J=4,4 Hz), 3,69 (t, 2H, J=4,88 Hz), 2,23 (s, 3H); <19>F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -132,75, -152,61; MS 478,9 m/z (APCI+); 476,9 m/z (APCI-). Anal. Beregnet, for Ci6Hi5F2IN203: C, 42,88; H, 3,39; N, 6,25. Funnet: C, 42,79; H, 3,19; N, 6,02.
Eksempler 13 til 20 ble fremstilt ved den generelle prosedyre for Eksempel 12.
EKSEMPEL 13
5- Brom- 3. 4- difluor- N-( 2- hvdroksv- etoksv)- 2-( 4- jod- 2- metvl- fenylamino)- benzamid Sm.p. 208,2-209,6 C; 'H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 8 8,62 (br. S, 1H), 7,79 (dd, 1H, J=7,08,1,47 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J=8,79 Hz), 6,65 (dd, 1H, J=8,30, 5,86 Hz), 4,02 (t, 2H, J=4,64 Hz), 3,67 (t, 2H,
J=4,64 Hz), 2,32 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -126,85, -139,3 (d, J=15,16 Hz). Anal. Beregnet, for Ci6Hi4BrF2IN203: C, 36,46; H, 2,68; N, 5,31; F, 7,21; Br, 15,16; I, 24,08. Funnet: C, 36,67; H, 2,62; N, 5,23; F, 7,23; Br, 15,32; I, 23,3.
EKSEMPEL 14
5- Brom- 2-( 2- klor- 4- jod- fenylamino)- 3, 4- difluor- N-( 2- hydroksv- etoksv)- benzamid Sm.p. 190,2-200,2 C; 'H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 5 11,11 (br s, 1H), 8,92 (br. s., 1H), 7,84 (dd, 1H, J=6,84, 2,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J=l,95 Hz), 7,54 (dd, 1H, J=8,54, 6,59 Hz), 6,77 (dd, 1H, J=8,54, 6,59 Hz), 4,40 (t, 2H, J=4,39 Hz), 3,69 (t, 2H, J=4,89 Hz). 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -126,16, -137,47 (d, J=17,69 Hz); MS 546,9 m/z, 548,9 m/z (AP+); 544,9 m/z, 546,9 m/z (AP-). Anal. Beregnet, for Ci5HnBrClF2IN203: C, 32,91; H, 2,03; N, 5,12; F, 6,94; Br, 14,58; I, 23,18. Funnet: C, 32,94; H, 1,95; H, 5,30; F, 6,87; Br, 14,79; I, 22,91.
EKSEMPEL 15
5- Klor- 3, 4- difluor- N-( 2- hydroksy- etoksy)- 2-( 4- iod- 2- metvl- fenylamino)- benzamid Sm.p. 199,1-200,8 C; 'H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 8 8,57 (br. S, 1H), 7,68 (dd, 1H, J=7,32, 2,2 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J=8,3, 1,71 Hz), 6,64 (dd, 1H, J=8,3, 5,86), 4,02 (t, 2H, J=4,63 Hz), 3,67 (t, 2H, J=4,88 Hz), 2,32 (s, 3H).19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -134,75, -139,56 (t, J=15,17 Hz); MS 483,0 m/z (AP+); 481,0 m/z (AP-). Anal. Beregnet, for C|6Hi4ClF2IN203: C, 39,82; H, 2,92; N, 5,8; F, 7,87; Cl, 7,35; I, 26,29. Funnet: C, 39,91; H, 2,92; N, 6,0; F, 7,91; Cl, 7,39; I, 27,06.
EKSEMPEL 16
5- Brom- 4- fluor- N-( 2- hvdroksv- etoksv)- 2-( 4- iod- 2- metvl- fenylamino)- benzamid Sm.p. 154,4-156,4; 'H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 8 9,42 (br. s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=7,57 Hz), 7,66 (d, 1H, J=l,46 Hz), 7,56 (dd, 1H, J=8,3,2,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,55 Hz), 6,8 (dd, 1H, J=ll,72,6,59 Hz), 4,04 (t, 2H, J=7,9,4,4 Hz), 3,69 (t, 2 H, J=6,84,4,64 Hz), 2,23 (s, 3H). <19>F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -103,3; MS 508,9 m/z, 510,9 m/z (AP+); 506,9 m/z, 508,9 m/z (AP-). Anal. Beregnet, for Ci6Hi5BrFIN203: C, 37,75; H, 2,97; N, 5,50. Funnet: C, 37,68; H, 2,7; N, 5,31.
EKSEMPEL 17
2-( 2- Klor- 4- iod- fenvlamino')- 4. 5- difluor- N-( 2- hvdroksv- etoksy')- benzamid
'H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 8 11,01 (br. s, 1H), 9,53 (br. s, 1H), 7,79 (br. s, 1H), 7,67 (br. s, 1H), 7,59 (br. d, 1H, J=7,82 Hz), 7,32 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,26 (br. s, 1H), 4,03 (br. s, 2H), 3,7 (br. s, 2H); <19>F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -132,54, -149,93; MS 469,0 (AP+); 467,0 (AP-).
EKSEMPEL 18
4, 5- Difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- N-( 2- hvdroksv- etoksv)- benzamid Sm.p. 189,6-190,6 C; 'H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 8 11,00 (br s, 1H), 9,39 (br. s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J=ll,23, 8,79 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=10,26,1,96 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J=8,8 Hz), 7,13 (m, 1H), 4,02 (t, 2H, J=4,64 Hz), 3,69 (t, 2H, J=4,89Hz);19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -125,9 (d, J=50,55 Hz), -132,74, -151,05; MS 453,0 m/z (AP+); 451,0 m/z (AP-). Anal. Beregnet, for C,5Hi2F3IN203: C, 39,84; H, 2,67; N, 6,20. Funnet: C, 40,22; H, 2,62; N, 6,03.
EKSEMPEL 19
5- Brom- 4- lfuor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- N-( 2- hvdroksv- etoksv)- benzamid Sm.p. 173-175 C; 'H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 8 9,59 (br. s.), 7,89 (d, 1H, J=7,57 Hz), 7,62 (dd, 1H, J=10,26,1,95 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,34 (t, 1H, J=8,64 Hz), 7,03 (d, 1H, J=ll,48 Hz), 4,04 (d, 2H, J=4,39 Hz), 3,70 (d, 2H, J=4,64 Hz); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -103,07, -124,7 (d, J=53,l Hz); MS 512,8 m/z, 514,8 m/z (AP+); 510,9 m/z, 512,9 m/z (AP-). Anal. Beregnet, for Ci5H|2BrF2IN2O30,17 C4Hg02 0,13 C6Hi4: C, 36,66; H, 2,84 N, 5,19. Funnet: C, 36,65; H, 2,57; N, 5,16.
EKSEMPEL 20
5- Klor- 2-( 2- klor- 4- jod- fenvlamino)- 3, 4- difluor- Af-( 2- hvdroksv- etoksv)- benzamid Sm.p.=178-181°C; 'NMR (400MHz; DMSO-d6) 8 12,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J=7,l), 7,47 (d, 1H, J=8,5), 6,66 (t, 1H, J=7,6), 4,70 (bs, 1H), 3,85 (m,
2H), 3,56 (m, 2H); MS(APCI+)=502,9/504,9. Anal.beregnet/funnet for CisHnChF^INaOs: C 35,81/35,69, H 2,20/2,25, N 5,57/5,22, F 7,55/7,72.
Eksempler 21-24 og 26-27 ble fremstilt ved den generelle metoden ifølge Eksempel 38.
EKSEMPEL 21 3. 4. 5- Trifluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenvlamino')- N-( 2- hydroksv- etoksv)- benzamid Sm.p.=185-187°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,79 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J=8,5), 6,60-6,55 (m,lH), 4,69 (bs, 1H), 3,80 (bs, 2H), 3,50 (bs, 2H); MS(APCI+)=471,0. Anal.beregnet/funnet for Ci5H, iF4IN203: C, 38,32/38,38; H, 2,36/2,15; N, 5,96/5,76; F, 16,16/15,87.
REFERANSEEKSEMPEL 22
2-( 4- Brom- 2- fluor- fenylamino')- 3. 4- difluor- N-( 2- hvdroksv- etoksv')- benzamid Sm.p. 146,1-146,4 °C; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,82 (1H, s), 8,71 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J=ll,lHz, 2,1Hz), 7,30-7,40 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 6,76-6,81 (1H, m), 4,69 (1H, br s), 3,80 (2H, t, J<4,0Hz), 3,52 (2H, t, J<4,0Hz). Anal. Beregnet/Funnet for CisHizFaBrNzC^: C, 44,47/44,58; H, 2,99/2,88; N, 6,91/6,72; F, 14,07/14,01; Br, 19,72/19,60.
REFERANSEEKSEMPEL 23
2-( 4- Brom- 2- fluor- fenvlamino)- 4, 5- dilfuor- N-( 2- hvdroksv- etoksy)- benzamid Sm.p. 190,8-192,5 °C; 'H NMR (400 MHz, Aceton-de) 8 9,40 (br s, 1 H), 7,67 (1H, dd, J=ll,48Hz, 8,79 Hz), 7,48 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,12 (1H, m), 4,05 (2H, t, J=4,64 Hz), 3,71 (2H, t, J=4,64 Hz). Anal Beregnet/Funnet CsHuBrFs^Oa: C, 44,47/45,55; H, 2,99/2,98; N, 6,91/6,29.
REFERANSEEKSEMPEL 24
2-( 4- Klor- 2- fluor- fenvlamino)- 3, 4- dilfuor- N-( 2- hydroksy- etoksv)- benzamid Sm.p. 142,1-142,5 °C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,83 (1H, s), 8,72 (lH,s), 7,36-7,39 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J=16,5Hz, 9,4Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,5Hz, 1,3 Hz), 6,82-6,88 (1H, m), 4,69 (1H, br s), 3,80 (2H, t, J=4,6Hz), 3,52 (2H, t, J=4,6Hz). Anal Beregnet/Funnet for C15H12CIF3N2O3: C, 49,95/50,18; H, 3,35/3,21; N, 7,77/7,70; F, 15,80/15,70; Cl 9,83/9,94.
REFERANSEEKSEMPEL 25
3, 4- Difluor- 2-( 2- fluor- fenvlamino)- N-( 2- hydroksv- etoksv)- benzamid Fremstilt fra 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j od-fenylamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid ved den generelle metoden ifølge Eksempel 86. Sm.p. 129,6-130,4 °C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,85 (1H, s), 8,72 (1H, s), 7,36-7,39 (1H, m), 6,82-7,18 (5H, m), 4,69 (1H, br s), 3,82 (2H, t, J=4,7Hz), 3,53 (2H, t, J=4,7Hz). Anal Beregnet/Funnet for C15H13F3N2O3: C, 55,22/55,16; H, 4,02/3,97; N, 8,59/8,51; F, 17,47/17,15.
REFERANSEEKSEMPEL 26
5- Klor- 2-( 2, 4- difluor- fenvlamino)- 3. 4- difluor- N -( 2- hvdroksy- etoksv)- benzamid Sm.p. 161,6-162,4 °C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,89 (1H, s), 8,69 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J=7,5Hz, 1,9Hz), 7,21-7,27 (1H, m), 6,94-7,06 (1H, m), 6,89-6,92 (1H, m), 4,69 (1H, br s), 3,81 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,53 (2H, t, J=4,6Hz). Anal Beregnet/Funnet for C,5H,iClF4N203: C, 47,57/47,74; H, 2,93/2,83; N, 7,40/7,31; F, 20,07/19,76; Cl, 9,36/9,39.
REFERANSEEKSEMPEL 27
2-( 2, 4- Difluor- fenvlamino)- 3, 4- difluor- N-( 2- hvdroksv- etoksv)- benzamid
Sm.p. 141,1-141,6 °C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,84 (1H, s), 8,73 (1H, s); 7,34-7,37 (1H, m), 7,11-7,27 (1H, m), 7,04-7,09 (1H, m), 6,89-6,99 (2H, m), 4,70 (1H, br s), 3,82 (2H, t, J=4,9 Hz), 3,53 (2H, t, J=4,8Hz). Anal. Beregnet/Funnet for C15H,2F4N203: C, 52,33/52,34; H, 3,51/3,39; N 8,14/8,01; F, 22,07/21,93.
EKSEMPEL 28
4- Fluor- N-( 3- hvdroksv- propoksv)- 2-( 4- iod- 2- metvl- fenylamino)- benzamid Trinn A: Til en blanding av 4-fluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino) benzosyre (3,32 g, 8,95 mmol) i diklormetan ved omgivelsestemperatur sattes diisopropyletylamin (2,82 ml, 16,2 mmol). Til den resulterende løsning sattes 0-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-propyl]-hydroksylamin (2,19 g, 10,65 mmol) og PyBOP. Etter 1,5 timer røring ble løsningen fortynnet med eter (100 ml) og ble vasket med vann (3x50 ml) og saltvann (50
ml), tørket over magnesiumsulfat og filtrert og inndampet i vakuum for å oppnå en gummi. Kromatografert gummien ved anvendelse av en gradient av 100 % heksaner til 30% etylacetat i heksaner over 45 min. Løsningsmidlet i de samlede fraksjoner ble fjernet i vakuum for å oppnå en gul gummi. Gummien ble tørket på en vakuumpumpe i ca. 18 timer, hvilket ga N-[3-(tert -butyl-dimetyl-silanyloksy)-propoksy]-4-fluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid som et fast stoff. (4,06 g, 81% utbytte). 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,3 (br. s., 1H), 9,0 (br. s., 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J=8,3, 1,95Hz)), 7,36 (br. t., 1H,=5,71 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,65 (dd, 1H, J=ll,96,2,44 Hz), 6,4 (br. t., J=7,l Hz), 4,14 (t, 2H, J=5,61 Hz), 3,812 (t, 2H, J=5,62 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,94 (p, 2H, J=5,86 Hz), 0,9 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). <19>F-NMR (376 MHz, CDCI3) 5 - 105,25. MS (AP+) 559,2 m/z, (AP-) 557,1 m/z.
Trinn B: Til en løsning av N-[3-(tert -butyl-dimetyl-silanyloksy)-propoksy]-4-fluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid (4,0 g, 7,27 mmol) i metanol (5 ml) ved omgivelsestemperatur sattes 5 M H2SO4 i metanol (0,073 ml, 0,364 mmol). Etter 1 time røring sattes det til reaksjonen ytterligere 5 M H2SO4 i metanol (0,035 ml, 0,182 mmol). Etter 2 timer røring ble reaksjonblandingen regulert til pH 7 ved anvendelse av mettet NaHCCh (vandig) (ca. 1,5 ml), fulgt av tilsetning av vann (35 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1x20 ml, 2x10 ml). Ekstraktene ble samlet, vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Den resulterende blanding ble filtrert, og filtratløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å oppnå en olje, som ble tørket på en vakuumpumpe over weekenden. Oljen ble renset ved flashkromatografi eluert med en gradient av 100% heksaner til 100% etylacetat i 50 min. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum i kombinerte fraksjoner for å oppnå et fast stoff som ble tørket på en vakuumpumpe i ca. 6 timer. Omkrystallisering av fast stoff i en blanding av heksaner og etylacetat ga 4-fluor-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid som et fast stoff (2,4 g, 74% utbytte): sm.p. 120,8-122,4 C; 'H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 8 10,91 (br s, 1 H), 9,59 (br. S, 1H), 9,68 (m, 2H), 7,57 (d, 1H, J=8,54 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,34 Hz), 6,72 (m, 1H); 6,53 (m, 1H); 4,12 (t, 2H, J=6,ll Hz), 3,71 (t, 2H, J=5,86 Hz), 2,26 (s, 3H), 1,86 (m, 2H); <19>F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -108,14; MS 445,1 m/z (AP+), 443,1 m/z (AP-). Anal. Beregnet, for Ci7H18FIN203: C, 45,96; H, 4,08; N, 6,31; F, 4,28; I, 28,57. Funnet: C, 45,78; H, 3,88; N, 6,14; F, 4,30; I, 28,27.
Eksempler 29-33 ble fremstilt ved den generelle prosedyre for eksempel 28.
EKSEMPEL 29
5- Klor- 3, 4- difluor- N-( 3- hydroksy- propoksv)- 2-( 4- iod- 2- metvl- fenylamino)- benzamid Sm.p. 155,2-156,6 C; 'H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 8 10,98 (br s, 1H), 8,70 (br. S, 1H), 7,66 (dd, 1H, J=7,33,1,95 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H, J=8,54,1,95 Hz), 6,64 (dd, 1H, J=8,55, 6,11 Hz), 4,08 (t, 2H, J=6,ll Hz), 3,67 (t, 2H, J=6,10 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,83 (m, 2H); <19>F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -135,0, -139,63 (d, J=17,67 Hz); MS 497,1 m/z (AP+); 495,1 m/z (AP-). Anal. Beregnet, for C17H16CIF2IN2O3: C, 41,11; H, 3,25; N, 5,64; F, 7,65; Cl, 7,14; I, 25,55. Funnet: C, 41,09; H, 3,07; N, 5,46; F, 7,63; Cl, 7,24; I, 25,57.
EKSEMPEL 30
2-( 2- Klor- 4- iod- fenvlamino)- 4- fluor- N-( 3- hydroksv- propoksy)- benzamid
Sm.p. 158,8-160,8 C; 'H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 8 10,90 (br s, 1H), 9,93 (br. S, 1H), 7,84 (d, 1H, J=l,95 Hz), 7,72. (dd, 1H, J=8,55,1,96 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=8,55,1,96 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,54 Hz), 7,05 (dd, 1H, J=ll,72, 2,44 Hz), 6,67 (td, 1H, J=8,55, 2,69Hz), 4,13 (t, 2H, J=6,34 Hz), 3,71 (t, 2H, J=6,10 Hz), 1,86 (m, 2H). <19>F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -108,0;. MS 465,1 m/z (AP+), 463,1 m/z (AP-). Anal. Beregnet, for Ci6Hi5ClFIN203: C, 41,36; H, 3,25; N, 6,03; F, 4,09; Cl, 7,63; I, 27,31. Funnet: C, 41,41; H, 3,13; N, 5,84; F, 4,10; Cl, 7,62; I, 27,41
EKSEMPEL 31
5- Brom- 2-( 2- klor- 4- iod- fenylamino)- 3. 4- difluor- A^-( 3- hydroksv- propoksv)- benzamid Sm.p. 120-121°C; 'NMR (400MHz;DMSO-d6) 8 11,90 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 7,76 (bs, 2H), 7,47 (d, 1H, J=8,l), 6,67 (m, 1H), 4,48 (bs, 1H), 3,89 (bs, 2H), 3,47 (bs, 2H), 1,73 (m, 2H); MS(APCI+)=560,8/562,8. Anal.beregnet/funnet for Ci6Hi3BrClF2IN203: C 34,22/34,45, H 2,33/2,36, N 4,99/4,91, F 6,77/6,72.
EKSEMPEL 32
3. 4- Difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenvlamino)- N-( 3- hvdroksv- propoksv)- benzamid Sm.p. 151,8-152,4 °C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,74 (1H, s), 8,71 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=l 1,0Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 6,62-6,68 (1H, m), 4,46 (1H, br
s), 3,83 (2H, t, J=5,6Hz), 3,46 (2H, t, J=4,6Hz), 1,67-1,70 (2H, m). Anal. Beregnet/Funnet for CieH^INzOs: C,41,22/41,27; H, 3,03/2,87; N, 6,01/5,92; F, 12,23/11,97; I, 27,22/27,44. REFERANSEEKSEMPEL 33 3, 4- Difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenvlamino)- N-( 4- hvdroksv- butoksv)- benzaniid Sm.p. 131,4-131,9 °C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,71 (1H, s), 8,68 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=ll,0Hz), 7,20-7,36 (2H, m), 7,14-7,18 (1H, m), 6,60-6,66 (1H, m), 4,38 (1H, br s), 3,74 (2H, t, J=6,lHz), 3,36 (2H, t, J=4,2Hz), 1,41-1,55 (4H, m). Anal. Beregnet/Funnet for Ci7Hi6F3lN203: C, 42,52/42,91; H, 3,36/3,27; N, 5,83/5,58; F, 11,87/11,61; I, 26,43/26,67. EKSEMPEL 34 5- Klor- 2-( 2- klor- 4- iod- fenvlamino)- A^-( 2. 3- dihvdroksv- propoksy)- 3, 4- difluor- benzamid Trinn A: Til en omrørt løsning av 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-benzosyre-pentafluorfenylester (5,80 g, 9,51 mmol) er nydestillert tetrahydrofuran (40 ml) sattes 0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin (1,54 g, 10,5 mmol) og diisopropyletylamin (1,8 ml, 10,5 mmol). Etter 20 timer ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med vann og to ganger med mettet saltvannsløsning. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved krystallisering i etylacetat/heksaner, hvilket ga 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)- A^-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3,4-difluor-benzamid som et hvitt, fast stoff (3,7 g, 67,9%): 'H NMR (400 MHz;CDCl3) 8 9,82 (bs, 1H), 8,10 (bs, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (bs, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 6,44-6,47 (m, 1H), 4,40 (bs, 1H), 3,97-4,20 (m, 3H), 3,77 (t, 1H, J=8,0), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); MS (APCI+) = 573,0/575,0.
Trinn B: Til en omrørt løsning av 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)- iV-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3,4-difluor-benzamid (3,7 g, 6,45 mmol) i metanol (20 ml) og vann (2 ml) sattes p-toluensulfonsyre (0,12 g, 0,65 mmol). Etter 20 timer ble reaksjonen inndampet i vakuum. Den oppnådde resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med mettet NaHC03-løsning og to ganger med mettet saltvannsløsning. De organiske sjikt ble oppsamlet, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved krystallisering med metanol/vann, og de faste stoffene ble tørket i en vakuumovn ved 40°C, hvilket ga 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-A7-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-benzamid: Sm.p.=152-154°C; 'NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J=6,8), 7,47 (d, 1H, J=8,5), 6,68 (t, 1H, J=6,6), 4,83 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,89-3,92 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,30 (2H, delvis skjult av HDO); MS(APCI+)=533,0/535,0; Anal .beregnet/funnet for Ci6H13Cl2F2lN204: C, 36,05/36,23; H, 2,46/2,40; N, 5,25/5,03; F, 7,13/7,14.
Eksempler 35-37 ble fremstilt ved den generelle prosedyre beskrevet i eksempel 34.
EKSEMPEL 35
5- Klor- Ar-( 2, 3- dihvdroksv- propoksv)- 3. 4- difluor- 2-( 4- jod- 2- metvl- fenvlamino)- benzamid Sm.p.=67-69°C; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J=6,3), 7,38 (d, 1H, J=8,5), 6,44 (dd, 1H, J=8,3, 4,9), 3,94-3,98 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,74 (A av abx, 1H, J=ll,7, 3,9), 3,61 (B av abx, 1H, J=ll,5, 4,9), 2,30 (s, 3H);
MS(APCI+)=513,0/515,0. Anal.beregnet/funnet for C17H16CIF2IN2O4: C, 39,83/39,90; H, 3,15/3,23; N, 5,46/5,03; F, 7,41/7,20.
REFERANSEEKSEMPEL 36
5- Klor- Ar-( 3, 4- dihvdroksv- butoksv)- 3, 4- dilfuor- 2-( 4- jod- 2- metvl- fenylamino)- benzamid Sm.p.=135-138°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,86 (bs, 1H), 8,55 (bs, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J=7,l), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J=8,5), 6,53 (dd, 1H, J=8,3,5,4), 4,51-4,52 (m, 2H), 3,86-3,88 (m, 2H), 3,53 (bs, 1H), 3,23-3,28 (cm, 1H), 2,20 (s, 3H), I, 73-1,77 (cm, 1H), 1,45-1,48 (cm, 1H); MS(APCI+)=527,0. Anal.beregnet/funnet for Ci8H18ClF2lN204: C, 41,05/41,12; H, 3,44/3,41; N, 5,32/5,13; F, 7,21/6,83.
REFERANSEEKSEMPEL 37
5- Klor- 2-( 2- klor- 4- iod- fenvlamino)- N-( 3, 4- dihvdroksy- butoksy)- 3, 4- difluor- benzamid Sm.p.=146-148°C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,92 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=7,l), 7,47 (d, 1H, J=8,8), 6,67 (dd, 1H, J=8,3,6,3), 4,54-4,50 (m, 2H), 3,93 (t, 2H, J=6,3), 3,54 (t, 1H, J=4,2), 3,28-3,20 (m, 2H), 1,76 (cm, 1H), 1,52-1,47 (cm,
1H); MS (APCI+)=547,0/549,0. Anal.beregnet/funnet for C17H15CI2F2IN2O4: C, 37,32/37,26; H, 2,76/2,62; N, 5,12/4,99; F, 6,94/7,07.
REFERANSEEKSEMPEL 38
A^-( 2, 2- Dimetvl-[ 1. 31dioksolan- 4- vlmetoksv)- 3, 4- difluor- 2- f2- fluor- 4- iod- fenvlarnino")-benzamid
Til en omrørt løsning av 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzosyre (4,52 g, 11,5 mmol) i nydestillert tetrahydrofuran (20 ml) ved -15°C sattes difenylfosfinsyreklorid (2,85 ml, 14,95 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 30 minutter ved -15°C. Af-metylmorfolin (1,26 ml, 11,5 mmol) ble tilsatt og røring fortsatte i 90 minutter ved -15°C. Reaksjonen ble deretter tilført 0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin (2,03 g, 13,8 mmol) og ble rørt ved -15°C i 30 minutter. iV-metylmorfolin (1,9 ml, 17,25 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 17 timer ble blandingen fortynnet med etylacetat og fordelt to ganger med mettet NaHCC>3 løsning, deretter to ganger med vann og to ganger med mettet saltvannsløsning. Organiske sjikt ble oppsamlet, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Den oppnådde resten ble renset ved silika-kolonnekromatografi i 3:1 heksaner/etylacetat. De tilsvarende fraksjoner ble oppsamlet, tørket i vakuum og krystallisert fra etylacetat/heksaner, hvilket ga AA-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (4,12 g, 68,6%) som lyst brunt fast stoff: Sm.p.=l 14-115°C;'NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 . 11,89 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J=16,9, 9,3), 6,60-6,65 (m, 1H), 4,22 (t, 1H, J=6,l), 3,96 (t, 1H, J=8,3), 3,76-3,77 (m, 2H), 3,63 (t, 1H, J=4,9), 1,26 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); MS(APCI+)=522,9; Anal.beregnet/funnet for Ci9Hi8F3IN204: C, 43,70/43,88; H, 3,47/3,43; N, 5,36/5,20; F, 10,91/10,87.
EKSEMPEL 39
A^-( 2, 3- Dihvdroksv- propoksv)- 3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- benzamid ( Form II av forbindelse A)
Til en omrørt løsning av Ar<->(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (3,03 g, 5,81 mmol) i metanol (30 ml) og vann (3 ml) ved omgivelsestemperatur sattes p-toluensulfonsyre (0,11 g, 0,581 mmol). Etter 18 timer ble ytterligere 0,11 g p-toluensulfonsyre tilsatt, og 2 ml vann ble tilsatt. Etter ytterligere 24 timer ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med mettet NaHCC«3-løsning og to ganger med mettet saltvannsløsning. De organiske sjikt ble oppsamlet, tørket over Na2SC<4, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga et lysebrunt, fast stoff, som ble krystallisert fra etylacetat/heksaner, hvilket ga A^-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som et hvitt, fast stoff. Sm.p.=135,5-137,3°C; 'NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 11,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J=10,9,1,5), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J=16,8, 9,0), 6,61-6,66 (cm, 1H), 4,82 (bs, 1H), 4,58 (bs, 1H), 3,84-3,85 (m, 1H), 3,71-3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, delvis skjult av HDO); MS(APCI+)=483,0; Anal.beregnet/funnet for CieHuFsINzC^: C, 39,85/40,12; H, 2,93/2,84; N, 5,81/5,65; F, 11,82/11,47.
Alternativt ble det rå hvite faste stoff Af-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid oppslemmet i heptan-CH2Cl2(l : 1). Forholdet var 6 ml av løsningsmidlet pr. gram fast stoff. Suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Det faste stoffet ble filtrert og tørket i en vakuumovn (20 mmHg), 45 °C i 18 timer, hvilket ga hvite krystaller, Sm.p. 131 - 132 °C.
EKSEMPEL 39A
A^-( 2, 3- Dihydroksy- propoksv)- 3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- benzamid ( Form I av forbindelse A)
Til en omrørt løsning av AT-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (0,907 g, 1,74 mmol) i metanol (10 ml) og vann (1 ml) ved omgivelsestemperatur ble tilsatt p-toluen sulfonsyre (0,032 g, 0,17 mmol). Etter røring i 18 timer reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og det dannete residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske sjikt ble vasket to ganger med vann og én gang med mettet saltvann løsning. Organisk lag ble oppsamlet, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga et lysebrunt, fast stoff, som ble oppløst i etanol og utfelt med vann, hvilket ga A7-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid som et hvitt, fast stoff (0,387 g). Sm.p.=83-85°C; <*>NMR (400MHz, DMSO-d6) 11,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J=11,0), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J=16,6, 9,0), 6,62-6,68 (cm, 1H), 4,82 (d, 1H, J=4,2), 4,58 (t, 1H, J=5,5), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,3 (2H, delvis skjult av HDO);
MS(APCI+)=483,0; Anal.beregnet/funnet for deHuFsINzCVCU H20: C, 39,41/39,02;
H, 3,02/2,93; N, 5,75, 5,81; F, 11,69/11,68.
Alternativt ble det rå faste stoff A^2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid oppløst i en minimumsmengde av kokende etanol (95%). Vann ble satt til dette kokende løsningsmiddel inntil det ble svakt uklart. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter holdt ved 0 °C i 18 timer. Fast stoff som var dannet ble filtrert og tørket i en vakuumovn (20 mmHg), 45 °C i 18 timer, Sm.p. 81-84
Videre ble det rå faste stoff AT-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid oppløst i en minimumsmengde av kokende etylacetat, og heptan ble satt til denne løsningen inntil den ble svakt uklar. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter holdt ved 0 °C i 18 timer. Fast stoff som var dannet ble filtrert og tørket i en vakuumovn (20 mmHg), 45 °C i 18 timer, sm.p. 86 °C.
Forbindelsene i eksempler 40-48 ble fremstilt ved metodene beskrevet i Eksempler 38 og 39.
EKSEMPEL 40
5- Brom- A^-( 2. 3- dihvdroksy- propoksv)- 3, 4- dilfuor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenylamino)- benzamid Sm.p.=172-174°C; <!>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8 11,92 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J=6,8), 7,56 (d, 1H, J=10,7), 7,34 (d, 1H, J=8,3), 6,73 (cm, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,58-4,57 (m, 1H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,30 (2H, delvis under HDO); MS(APCI+)=561,0. Anal.beregnet/funnet for C|6H,3BrF3IN204: C, 34,25/34,27; H, 2,34/2,22; N, 4,99/4,75.
EKSEMPEL 41
5- Klor- Ar-( 2. 3- dihvdroksv- propoksv)- 3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- benzamid Sm.p.=152-155°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J=8,l Hz), 6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, 1H, J=4,l Hz), 4,58 (t, 1H, J=5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, delvis under HDO); MS(APCI+)=517,0. Anal.beregnet/funnet for C6H13CIF3IN2O4: C 37,20/36,88, H 2,54/2,43, N 5,42/5,14, F 11,03/11,70.
EKSEMPEL 42
A^-( 2, 3- Dmydroksy- propoksy)- 4- fluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenylaminoVbenzamid Sm.p.= 173-175°C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,86 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=10,3), 7,58 (t, 1H, J=7,8), 7,49 (d, 1H, J=8,5), 7,27 (t, 1H, J=8,5), 6,82 (d, 1H, J=ll,5), 6,69 (t, 1H, J=7,8), 3,94-3,92 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,4 (2H, under HDO); MS(APCI+)=465,0.
EKSEMPEL 43
Af-( 2, 3- Dihvdroksv- propoksv)- 3. 4, 5- trifluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- benzamid Sm.p.=157-160°C; *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,82 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,29 (d, 1H) J=8,3), 6,58-6,55 (m, 1H), 4,80 (d, 1H, J=3,0), 4,57 (t, 1H, J=5,9), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,30 (2H, under HDO); MS(APCI+)=500,9. Anal.beregnet/funnet for Ci6Hi3F4IN204: C, 38,42/38,48; H, 2,62/2,54; N, 5,60/5,55; F, 15,19/14,96.
REFERANSEEKSEMPEL 44
2-( 4- Brom- 2- fluor- fenvlamino)- N-( 2, 3- dihydroksv- propoksv)- 3, 4- difluor- benzamid Fremstilt på samme måte som A^-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid (Eksempel 39): Sm.p. 110-117 °C (spaltn.). Anal. Beregnet/Funnet for CieHuBrFaBrNzOA: C, 44,16/43,86; H, 3,24/2,97; N, 6,44/6,13; F, 13,10/12,76; Br, 18,36/18,64.
REFERANSEEKSEMPEL 45
2-( 4- Klor- 2- fluor- fenvlamino)- N-( 2. 3- dihvdroksv- propoksv)- 3, 4- difluor- benzamid Sm.p. 114,0-114,9 °C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (1H, s), 8,74 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J=ll,3Hz, 2,3Hz), 7,36 (1H, m), 7,07-7,20 (2H, m), 6,84-6,90 (1H, m), 4,83 (1H, br s), 4,59 (1H, br s), 3,84-3,87 (1H, m), 3,65-3,72 (2H, m), 3,20-3,40 (2H, m). Anal. Beregnet/Funnet for C16H14F3CIN2O4: C, 49,18/49,09; H, 3,61/3,56; N, 7,07/7,03; F, 14,59/14,45; Cl, 9,07/9,16.
REFERANSEEKSEMPEL 46
A^-( 2. 2- Dimetvl- ri. 31dioksan- 5- vloksv)- 3. 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)-benzamid
Sm.p.=154-155°C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,93 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J=10,7,1,7), 7,40 (t, 1H, J=7,l), 7,33 (d, 1H, J=8,3), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 3,95 (A av AB, 2H, J=10,7), 3,80 (B av AB, 2H, J=12,2), 3,65 (bs, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); MS (APCI+)=523,1; Anal.ber./funnet for CgH^FsINzCU: C, 43,70/43,76; H, 3,47/3,44; N, 5,36/5,21; F, 10,91/10,73.
EKSEMPEL 47
3. 4- Difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenylamino)- N-( 2- hydroksv- l- hvdroksvmetvl- etoksv)-benzamid
Sm.p. 111-114°C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11,82 (bs, 1H), 8,64 (bs, 1H), 7,55 (dd, 1H, J=10,7,1,9), 7,40 (t, 1H, J=7,3), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H, J=16,6,9,3), 6,65-6,60 (m, 1H), 4,64 (bs, 2H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 4H); MS (APCI+)=482,9; Anal.calc/funnet for C16H14F3IN2O4: C, 39,85/39,93; H, 2,93/2,93; N, 5,81/5,51; F, 11,82/11,72.
EKSEMPEL 48
5- Klor- 3. 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- Af-( 2- hydroksv- l- hvdroksvmetyl-etoksy)- benzamid
Sm.p. 173-175°C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J-6,3), 7,55 (d, 1H, J=9,3), 7,32 (d, 1H, J=9,5), 6,69 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,48 (m, 4H); MS(APCI+)=516,9/518,9.
EKSEMPEL 49
Ar- r( R)- 2, 3- Dihvdroksv- propoksvl- 3. 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenvlamino)- benzamid
( Form I av forbindelse B)
Trinn A: Til en løsning av 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzosyre (39,3 g, 100,0 mmol) i tørt tetrahydrofuran (500 ml, 0,2 M) under nitrogen-atmosfære sattes ( R)-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin (14,7 g, 100,0 mmol) fulgt av Af-metylmorfolin (27,5 ml, 0,25 mol). Den oransje-fargete løsning ble avkjølt med et is-vann-bad. Difenylfosfinsyreklorid (22,9 ml, 0,12 mol) ble tilsatt dråpevis. Noe fast stoff ble dannet. Blandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og rørt i 18 timer. Vann ble satt til for å stoppe reaksjonen, og tetrahydrofuranet ble avdampet i vakuum. Den gjenværende oljen ble oppløst i etylacetat (500 ml), vasket med en blanding av mettet saltvann og mettet natriumbikarbonat (1:1) to ganger. Etylacetatet ble fjernet og det rå oljenaktige faste stoff ble renset ved flashkromatografi (silikagel, heksan-aceton / 2 : 1), hvilket ga N-((R)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid som et gråhvitt, fast stoff etter tørking i en vakuumovn ved 40 °C i 20 timer: 41,7 g (79,8%), sm.p. 124-125 °C. De urene fraksjoner ble samlet og renset ved en andre kolonnekromatografi ved anvendelse av samme betingelser, hvilket ga en 2nd<re> sats av 6,4 g (12,3%), Sm.p. 124-125 °C, totalutbytte 48,1 g (92,1%). 'H NMR (d<6->DMSO): 8 11,9 (s, br, 1H), 8,7 (s, br, 1H), 7,6 (d, 1H, J=10,99 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (t, 1H, Jl=8,3 Hz, J2=6,8 Hz), 3,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 1,3 (s, 3H), 1,2 (s, 3H); <19>F NMR (d<6->DMSO): 8 -128,0, -133,1, -144,3; MS: 523 (M<+>+l).
Trinn B: N-((R)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid (22,3 g, 42,7 mmol) ble oppslemmet i metanol (223 ml, 10 ml/g) og en løsning av pTsOHH20 (4,1 g, 21,35 mmol) i vann (22,3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer hvorunder alle faste stoffer oppløstes, hvilket ga en fargeløs, klar løsning. Løsningen ble konsentrert og ekstrahert med etylacetat (2 x 300 ml). Den organiske løsningen ble vasket med natriumbikarbonat og tørket over MgSCu. Etter filtrering ble filtratet konsentrert og co-inndampet med heptan, hvilket ga et skumaktig fast stoff. Til dette faste stoffet sattes heksan-CH2Cl2 (1 : 1, 100 ml), og blandingen ble rørt i 30 min. Et hvitt, fast stoff ble dannet, som ble filtrert og vasket med heksan. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra heksan-AcOEt, hvilket ga N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som hvite krystaller, 13,57 g (65,9%), etter tørking ved 60 °C i vakuumovn i 3 dager. En andre sats av 5,05 g ble oppnådd fra moderluten etter omkrystallisering fra samme løsningsmiddelsystem. Totalutbyttet ble 18,62 g (90,4%): sm.p. 89-90 °C (Form II av forbindelse B). De samlede krystaller ble malt med en sett av morter og støter til fint pulver og tørket ved 60 °C i en vakuumovn i 3 dager: sm.p. 117-118 °C (Form I av forbindelse B); [a]= -2,05° (c=l,12, metanol); Analyse: Beregnet. For: C16H14F3I1N2O4: C, 39,85; H, 2,93; N, 5,81; F, 11,82, I, 26,32. Funnet: C, 39,95; H, 2,76; N, 5,72; F, 11,71; I, 26,53. 'NMR (400MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J=10,9, 1,5), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J=16,8, 9,0), 6,61-6,66 (cm, 1H), 4,82 (bs, 1H), 4,58 (bs, 1H), 3,84-3,85 (m, 1H), 3,71-3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, delvis skjult av
HDO).
EKSEMPEL 49A
Af-[( R)- 2J- dmyo^ oksv- propoksvl- 3. 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- benzarnid
( Form II av forbindelse B)
Trinn A: Til en løsning av 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzosyre (2,25 g, 5,10 mmol) i tørt tetrahydrofuran under nitrogen-atmosfære ved -15 °C sattes difenylfosfinsyreklorid (1,26 ml, 6,63 mol) dråpevis. Etter røring i 20 min. ble N-metylmorfolin (0,70 ml, 6,375 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble en ytterligere 20 min. (/?>0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin (0,748 g, 5,1 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt i 1 time, hvoretter Af-metylmorfolin (0,7 ml, 6,37 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og rørt i 12 timer. Reaksjonen ble inndampet i vakuum og deretter fortynnet med EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet NaHCC>3 (2x), saltvann (lx), tørket over Na2SC>4, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset på SiCh ved anvendelse av 4:1 heksan/EtOAc som elutant for å få 1,82 g (68%) av et brunrødt fast stoff.
Trinn B: N-((R)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid (0,210 g, 0,40 mmol) ble oppslemmet i 10:1 metanol/H20 og pTsOHH20 (0,008 g, 0,04 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, hvorunder alle faste stoffer oppløstes, hvilket ga en fargeløs, klar løsning. Løsningen ble fortynnet med EtOAc. Den organiske løsningen ble vasket med natriumbikarbonat (2x), saltvann (lx) og tørket over Na2SC>4. Etter filtrering ble filtratet inndampet og omkrystallisert fra EtOAc og heptan. Dette faste stoffet ble vasket med heptan-CH2Cl2 (1: land tørket i vakuum ved 60 °C , hvilket ga N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som et hvitt, fast stoff, (0,136 g, 70%). Produktet sintrer ved 90,8 °C , smelter ved 115-117 °C . Analyse viser C 40,92, H 3,16, N 5,41, F 11,30,123,92 (6,75% EtOAc, 0,96 % heptan).
EKSEMPEL 50
Af- r( S)- 2, 3- dihvdroksy- propoksyl- 3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- benzamid
( Form I av forbindelse C)
Fremstilt fra (S)-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin og 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzosyre ved metoden beskrevet ovenfor for iV-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid: sm.p. 116-118 °C (Form II av forbindelse C); og sm.p. 116-118 °C (Form I av forbindelse C); [oc]= +1,77° (c=l,13, metanol). Analyse: Beregnet. For: C16H14F3I1N2O4: C, 39,85; H, 2,93; N, 5,81; F, 11,82,1, 26,32. Funnet: C, 40,01; H, 2,73; N, 5,84; F, 11,45; 1,26,42.
EKSEMPEL 50A
Af-[( S)- 2. 3- dihvdroksv- propoksvl- 3. 4- difluor- 2-( 2- lfuor- 4- iod- fenvlamino)- benzamid
( Form II av forbindelse C)
Fremstilt fra (5)-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin og 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzosyre ved den alternative prosedyre beskrevet ovenfor for A?-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid: sm.p. 118-119 °C.
EKSEMPEL 51
5- klor- 2-( 2- klor- 4- iod- fenvlamino)- A/- r( R)- 2. 3- dihvdroksv- propoksvl- 3, 4- difluor-benzamid
Fremstilt fra (i?/)-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin og 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-benzosyre ved metoden beskrevet for Af-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid: sm.p. 155-156 °C; [a]= -5,1° (c=3,5 mg/ml, etanol); 'NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 12,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,68 (t, 1H, J=6,6 Hz), 4,83 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,89-3,92 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,30 (2H, delvis skjult av HDO); MS (APCI+)=533,0/535,0; Anal.beregnet/funnet for C16H13CI2F2IN2O4: C, 36,05/36,04; H, 2,46/2,25; N, 5,25/5,10; F, 7,13/7,18; Cl, 13,30,13,50; I, 23,80, 24,02.
EKSEMPEL 52
5- klor- 2-( 2- klor- 4- iod- fenvlamino)- Af-[( S)- 2, 3- dihydroksv- propoksvl- 3. 4- difluor-benzamid
Trinn A: En 1 L enhalset rundkolbe utstyrt med en magnetrører ble fylt med en løsning av 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-benzosyre (59,6 g, 135 mmol) i tørt tetrahydrofuran (300 ml). Løsningen ble avkjølt til 0 °C i en is-aceton bad. Til denne løsningen sattes diisopropyletylamin (34,8 g, 270 mmol), (5j-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin (29,7 g, 202 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (30,93 g, 202 mmol) og benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (BOP) (89,32 g, 202 mmol). Etter 30 minutter ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet ble oppløst i dietyleter. Den organiske løsningen ble vasket med 10 % vandig natriumhydroksyd (3 x 500 ml) og saltvann og tørket (MgSCv). Løsningen ble inndampet, hvilket ga 5-klor-2-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-((S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3,4-difluor-benzamid (69,9
g) som et blekgult, fast stoff som ble anvendt direkte i neste hydrolysereaksjon.
Trinn B: En 3 L enhalset rundkolbe utstyrt med en magnetrører ble fylt med en løsning
av 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-((S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3,4-difluor-benzamid (69,9 g, 122 mmol) i tetrahydrofuran (1,5 L). Vandig IN saltsyre (500 ml) løsning ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og ekstrahert med etylacetat (3 x 800 ml). De organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (500 ml) og saltvann (500 ml) og tørket (MgSC^). Det rå blekgule faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og tørket ved 70 °C i vakuumovn, hvilket ga 5-klor-2-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-benzamid (35 g, 54%) som blekgule krystaller: sm.p. 153-154 °C; [a]= +3,36° (c=l,04, metanol); 'H NMR (d<6->DMSO) 5 12,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,66 (t, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 3H);19F NMR (d<6->DMSO) 8 - 133,21 (s, 1F), -137,18 (s, 1F); MS (m/z): 534 (68), 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51). Anal.beregnet/funnet for C16H13CI2F2IN2O4: C, 36,05/36,36; H, 2,46/2,38; N, 5,25/5,30; F, 7,13/7,15; Cl, 13,30/13,76; I, 23,80/23,83.
EKSEMPEL 53
5- klor- Af-[( 2( R), 3- dihvdroksv- propoksvl- 3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)-benzamid
Fremstilt fra (/?/)-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin og 5-dhloro-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzosyre ved metoden beskrevet ovenfor for N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid: sm.p. 142-143 °C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J=8,l Hz), 6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, 1H, J=4,l Hz), 4,58 (t, 1H, J=5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, delvis under HDO).
EKSEMPEL 54
5- klor- Af- r( 2( S). 3- dihvdroksv- propoksy1- 3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenylarnino)-benzamid
Fremstilt fra fra (5j-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin og 5-dhloro-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzosyre ved metoden beskrevet ovenfor for Ar-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid: sm.p. 157-158 °C; [a]= +5,29° (c=l,02, metanol); 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J=8,l Hz), 6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, 1H, J=4,l Hz), 4,58 (t, 1H, J=5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, delvis under HDO). Anal.beregnet/funnet for C16H13CIF3IN2O4: C, 37,20/37,47; H, 2,54/2,57; N 5,42/5,32; F, 11,03/11,09; Cl, 6,86/6,87; I, 24,56/24,80.
REFERANSEEKSEMPEL 55
2-( 4- brom- 2- fluor- fenvlamino)- N-(( R)- 2. 3- dihvdroksv- propoksv)- 3, 4- difluor- benzamid Fremstilt på samme måte so A7-[2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid (Eksempel 39) med det følgende unntak: Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga et hvitt skum. Dette ble oppvarmet til 100 °C under vakuum (0,5mm) i 1 time, hvilket ga en glassaktig substans: sm.p. 52 °C (sintrer), 70 °C smelter; [□] = -4,4 °(c = 6,8, etanol); 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,40 [cm, 1H]; 7,29 [dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H]; 7,16 [d, J = 8,5 Hz, 1H]; 6,98 [dd, J = 16,4, 9 Hz, 1H]; 6,73 [cm, 1H]; 3,94 [cm, 1H]; 3,83 [m, 2H]; 3,55 [m, 2H]. Anal. Beregnet/Funnet for Ci6H14BrF3BrN204: C, 44,16/43,77; H, 3,24/3,36; N, 6,44/6,09; F, 13,10/12,64; Br, 18,36/18,24.
Forbindelsene i eksempler 56-61 ble fremstilt ved den generelle prosedyre i eksempel 1.
REFERANSEEKSEMPEL 56
2-( 2- klor- 4- iod- fenvlamino)- 3, 4- difluor- N-( 2- vinyloksv- etoksy)- benzamid Utbytte: 55%; sm.p. 141,5-143,0 °C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,01 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,51-7,42 (m, 2 H), 7,27 (ddd, J = 9,0, 8,8,7,8 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J = 14,2, 6,6 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 4,06 (br s, 2 H), 3,98 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,87 (br s, 2 H);19F NMR (376 MHz,
DMSO-de) 8 -132,4, -141,4; MS (APCI+) = 495,1; MS (APCI-) = 493,0. Anal. Beregnet/funnet for C17H14CIF2N2O3 med 0,08 mol gjenværende C6Hi4: C, 41,86/41,90; H, 3,04/2,91; N, 5,59/5,72.
REFERANSEEKSEMPEL 57
2-( 2- klor- 4- jod- fenvlamino)- 3. 4. 5- trifluor- N-( 2- vinvloksv- etoksy)- benzamid Utbytte: 25%; sm.p. 115-116 °C; 'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H, J=8,6, 1,7 Hz), 6,54 (m, 1H),
6,47 (dd, 1H, J=14,2, 6,6 Hz), 4,15 (d, 1H, J=14,2 Hz), 4,02 (s, 2H), 3,96 (dd, 1H, J=6,9, I, 7 Hz), 3,83 (s, 2H); <19>F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) 8 . -137,08 (d, 1F, J=20,2 Hz),
-140,97 (s, 1F), -154,65 (s, 1F); MS (APCf) 513,0 (M+l, 100); MS (APCI") 511,0 (M-l, 65), 424,9 (100); IR (KBr) 1647 (C=0 strekk), 1621,1488 cm"<1>. Anal. Beregnet./funnet for Ci7Hi3ClF3IN203: C, 39,83/40,04; H, 2,56/2,54; N, 5,46/5,32. REFERANSEEKSEMPEL 58 4- fluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- N-( 2- vinvloksv- etoksv)- benzamid Utbytte: 44%; sm.p. 103,5-104 °C; 'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,90 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H, J=10,5, 2,0 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J=ll,7 Hz), 6,70 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H, J=14,4,6,8 Hz), 4,20 (dd, 1H, J=14,4, 2,0 Hz), 4,09 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=6,8, 1,7 Hz), 3,90 (m, 2H);19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) 8 -106,73 (s, 1F), -124,58 (s, 1F); MS (APCf) 461,0 (M+l, 100); MS (APCI ) 459,0 (M-l, 100); IR (KBr) 1641 (C=0 strekk), 1602 cm"<1>. Anal.Beregnet./funnet for C17H15F2IN2O3: C, 44,37/44,42; H, 3,29/3,28; N, 6,09/5,89. REFERANSEEKSEMPEL 59 3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenvlamino)- N-( 2- vinyloksv- etoksv)- benzamid 'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,89 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,57 (dd, 11,0,1,7 Hz, 1 H), 7,41-7,32 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H), 6,66 (m, 1 H), 6,46 (dd, J = 14,2,6,8 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J = 14,2, 1,5 Hz, 1 H), 4,00 (br s, 2 H), 3,97 (dd, J = 6,7,1,8 Hz, 1 H), 3,84 (br s, 2 H); <19>F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) 5 -128,l(s, 1 F), -133,1 (s, 1 F), -144,3 (d, 17,7 Hz, 1 F). Anal.Beregnet./funnet for C17H14F3IN2O3: C, 42,70/42,30; H, 2,95/2,92; N, 5,86/5,52.
REFERANSEEKSEMPEL 60
5- klor- 3. 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino')- N-( 2- vinvloksv- etoksv)- benzarnid Utbytte: 34%; sm.p. 119-120 °C; 'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,96 (s, 1H), 8,64
(s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,71 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H, J=14,4, 6,8 Hz), 4,17 (d, 1H, J=14,2 Hz), 3,98 (m, 3H), 3,84 (m, 2H);19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) 8 - 127,60 (s, 1F), -134,09 (d, 1F, J=15,2 Hz), -140,45 (d, 1F, J=17,7 Hz); MS (APCI ) 511,0 (M-l, 100); IR (KBr) 1646 (C=0 strekk), 1608 cm"<1>. Anal.Beregnet./funnet for
C17H13CIF3IN2O3: C, 39,83/39,78; H, 2,56/2,57; N, 5,46/5,36.
REFERANSEEKSEMPEL 61
5- brom- 3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenvlamino)- N-( 2- vinvloksv- etoksv)- benzamid Utbytte: 39%; sm.p. 128-130 °C; 'H-NMR (400 MHz; DMSO-de) 8 11,95 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=6,4 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=10,7, 1,7 Hz), 7,35 (d, 1H, J=8,l Hz), 6,72 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H, J=14,4, 6,6 Hz), 4,17 (d, 1H, J=14,2 Hz), 3,98 (m, 3H), 3,83 (s, 2H); <19>F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) 8 -126,37 (s, 1F), -127,54 (s, 1F), -140,31 (d, 1F, J=17,7 Hz); MS (APCf) 558,9 (100), 556,9 (M+l, 98); MS (APCI) 556,9 (31), 554,9 (M-l, 32), 468,9 (100); IR (KBr) 1644 (C=0 strekk), 1607,1515,1490 cm"<1>. Anal.Beregnet./funnet for C7Hi3BrF3IN203: C, 36,65/36,71; H, 2,35/2,23; N, 5,03/4,97.
Forbindelsene i Eksempler 62-64 ble fremstilt ved den generelle prosedyre fra eksempel 12.
REFERANSEEKSEMPEL 62
5- brom- 2-( 2- klor- 4- iod- fenylamino)- 3, 4- difluor- A7-( 2- hvdroks v- 1, 1 - dimetvl- etoksv)-benzamid
sm.p.=179-181°C; 'H NMR (400 MHz;DMSO-d6) 8 11,36 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=6,8), 7,72 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J=8,5), 6,59 (m, 1H), 4,55 (t, 1H, J=6,4), 3,20 (d,
2H, J=5,9), 1,09 (s, 6H); MS (APCI+) = 574,9/576,9. Anal.beregnet/funnet for C17H15BrClF2lN203: C 35,48/35,56, H 2,63/2,53, N 4,87/4,71, F 6,60/6,68.
REFERANSEEKSEMPEL 63
3, 4- difluor- Af-( 2- hvdroksv- l, l- dimetyl- etoksy)- 2-( 4- jod- 2- metvl- fenvlamino)- benzamid sm.p.=175-176°C; <*>H NMR (400MHz;DMSO-d6) 8 11,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J=8,3), 7,32 (q, 1H, J=16,4,8,8), 6,38 (m, 1H), 4,59 (bs, 1H), 3,15 (d, 2H, J=4,9), 2,17 (s, 3H), 1,08 (s, 6H); MS(APCI+)=477,0. Anal.beregnet/funnet for C18H19F2IN2O3 (0,05eq CH2C12): C 45,12/44,73, H 4,01/3,96, N 5,83/5,54, F 7,91/7,71.
REFERANSEEKSEMPEL 64
2-( 2- klor- 4- iod- fenvlamino)- 3, 4- difluor- N-( 2- hvdroksv- 2- metyl- propoksv')- benzamid Utbytte: 17%; sm.p. 140-153 °C; 'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,94 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=l,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=8,5, 2,0 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 1,12 (s, 6H); <19>F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) 8 - 132,53 (s, 1F), -141,45 (d, 1F); MS (APCf) 496,9 (M+l, 100); MS (APCI) 495,0 (M-l, 48), 406,9 (100); IR (KBr) 1637 cm"1 (C=0 strekk).. Anal.Beregnet./funnet for C17H16CIF2IN2O3 med 0,03 mol gjenværende aceton: C, 41,18/41,57; H, 3,27/3,14; N, 5,62/5,31.
Forbindelsene i eksempler 65-76 ble fremstilt ved den generelle prosedyre fra eksempel 38.
REFERANSEEKSEMPEL 65
3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- i od- fenylamino)- A^-( 2- hydroksy- 1, 1 - dimetvl- etoksv)- benzamid Sm.p.=182-183°C; <!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,25 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=11,0), 7,39 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J=8,l), 7,24 (dd, 1H, J=16,9, 9,5), 6,59-6,56 (m, 1H), 4,58, (m, 1H), 3,16 (d, 2H, J=6,3), 1,08 (s, 6H); MS(APCI+)=481,0. Anal.beregnet/funnet for Ci7Hi6F3IN203 (+0,47 C4H802): C, 43,47/43,86; H, 3,82/3,40; N, 5,37/5,60.
REFERANSEEKSEMPEL 66
5- klor- 3, 4- difluor- 2-( 2- lfuor- 4- jod- fenvlamino')- iV-( 2- hvdroks v- 1, 1 - dimetvl- etoks v)-benzamid
Sm.p.=178-180°C; "H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11,31 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,64 (d, IH, J=7,l), 7,56 (d, 1H, J=11,0), 7,33 (d, 1H, J=8,3), 6,69-6,65 (m, 1H), 4,57 (t, 1H, J=6,l), 3,19 (d, 2H, J=6,6), 1,10 (s, 6H); MS(APCI+) = 514,9/516,9. Anal.beregnet/funnet for CnH^ClFsINzOs: C, 39,67/39,99; H, 2,94/2,74; N, 5,44/5,31; F, II, 07/ 11,05.
REFERANSEEKSEMPEL 67
3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenvlamino)- N-( 2- hvdroksv- 2- metvl- propoksv)- benzamid Sm.p. 156,7-156,9 °C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,85 (1H, s), 8,70 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J=10,8Hz, 1,9Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J=16,7Hz, 9,4Hz), 6,62-6,67 (1H, m), 4,57 (1H, br s), 3,58 (2H, s), 1,09 (6H, s). Anal. Beregnet/Funnet for C,7H,6F3lN203: C, 42,52/42,48; H, 3,36/3,21; N, 5,83/5,67; F, 11,87/11,51; I, 26,43/26,38.
REFERANSEEKSEMPEL 68 3. 4- difluor- N-( 2- hvdroksv- 3- metoksv- propoksv')- 2-( 4- iod- 2- metvl- fenvlamino')- benzamid Sm.p. 136,2-136,5 °C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,90 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=l,7Hz), 7,34-7,41(2H, m), 7,14 (1H, dd, J=16,6Hz, 9,3Hz), 6,45 (1H, dd, J=8,4Hz, 5,6Hz), 4,97 (1H, s), 3,69-3,79 (3H, m), 3,25-3,31 (2H, m), 3,21 (3H, s), 2,21 (3H). Anal. Beregnet/Funnet for CigH^D^C^: C,43,92/44,14; H,3,89/3,88; N,5,69/5,59; F, 7,72/7,79; 1,25,78/25,89.
REFERANSEEKSEMPEL 69
5- brom- 2-( 2- klor- 4- jod- fenvlamino)- 3. 4- difluor- N-( 2- hvdroksv- 3- metoksy- propoksv)-benzamid
Sm.p. 139,5-140,1°C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (1H, s), 8,83 (1H, s), 7,50-7,76 (2H, m), 7,47 (1H, dd, J=8,6Hz, 1,5Hz), 6,65-6,69(lH,m), 4,98 (1H, s), 3,70-3,90 (3H, m), 3,31 (2H, m), 3,22 (3H, s).
Anal. Beregnet/Funnet for CnH^BrCtfWzCM: C,34,52/34,92; H,2,56/2,54; N, 4,74/4,67; F, 6,42/6,48; I, 21,45/21,12.
REFERANSEEKSEMPEL 70
3. 4- difluor- N-( l- hvdroksvmetvl- cvklopropvlmetoksv)- 2-( 4- iod- 2- metvl- fenylamino)-benzamid
Sm.p. 165,4-165,6°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,74 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,47 (1H, d, J=l,5Hz), 7,31-7,36 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J=16,5Hz, 9,4Hz), 6,43 (1H, dd, J=8,3Hz, 5,6Hz), 4,55 (1H, br s), 3,67 (2H, s), 3,33 (2H, s), 2,17 (3H, s), 0,36 (4H, J=4,9Hz). Anal. Beregnet/Funnet for C19H19F2IN2O3: C,46,74/46,87; H,3,92/3,93; N, 5,74/5,99; F, 7,78/7,64; 1,25,99/25,84.
REFERANSEEKSEMPEL 71
5- brom- 2-( 2- klor- 4- iod- fenylamino')- 3. 4- difluor- N-( l- hvdroksymetyl-cyklopropylmetoksvl- benzamid
Sm.p. 152,6-153,9°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,88(1H, s), 8,81 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=6,6Hz), 7,45 (1H, d, J=8,5Hz), 6,63-6,67 (1H, m), 4,53 (1H, br s), 3,73 (2H, s), 3,33 (2H, s), 0,36 (4H, J=4,9Hz). Anal. Beregnet/Funnet for Ci8Hi5BrClF2lN203: C:36,79/37,21; H,2,57/2,57; N,4,77/4,64; F, 6,47/6,58; I, 21,60/21,78.
REFERANSEEKSEMPEL 72
3. 4- difluor- 2-( 4- jod- 2- metvl- fenvlamino)- N-( 3. 3. 3- trifluor- 2- hvdroksv- propoksv)-benzamid
Sm.p. 175,2-175,5 °C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,00 (1H, s), 8,41 (1H, s), 7,47 (1H), 7,40 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,12 (1H, dd, J=16,6Hz, 9,3Hz), 6,54 (1H, br s), 6,44 (1H, dd, J=8,3Hz, 5,3Hz), 4,24 (lH,m), 3,83-3,98 (2H, m), 2,18 (3H, s). Anal. Beregnet/Funnet for C17H14F5IN2O3: C,39,56/39,87; H, 2,73/2,66; N, 5,43/5,30; F, 18,40/18,32; I, 24,58/24,63.
REFERANSEEKSEMPEL 73
5- brom- 2-( 2- klor- 4- jod- fenylamino)- 3, 4- difluor- N-( 3, 3, 3- trifluor- 2- hydroksv- propoksv)-benzamid
Sm.p. 186,9-187,3°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,16 (1H, s), 8,77 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J=7,0Hz, 1,5Hz), 7,75 (1H, d, J=l,7Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,6Hz, 1,9Hz), 6,66 (1H, dd, J=8,5Hz, 5,9Hz), 6,55 (1H, br s), 4,31 (1H, m), 3,92-4,07 (2H, m). Anal. Beregnet/Funnet for CeHioBrClFs^Os: C, 31,22/31,52; H, 1,64/1,60; N,4,55/4,46; F, 15,43/15,39; I, 20,62/20,87.
REFERANSEEKSEMPEL 74
3. 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenvlamino)- N- rtrans-( 2- hvdroksvmetvl-cyklopropvlmetoksv) l- benzamid
sm.p. 128,5-128,7 °C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,71(1H, s), 8,69 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J=10,9Hz, 1,8Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J=16,6Hz, 9,3Hz), 6,60-6,66 (1H, m), 4,43 (1H, t, J=5,6Hz), 3,54-3,65 (2H, m), 3,14-3,34 (2H, m), 0,85-0,89 (2H, m), 0,34-0,41 (2H,m). Anal. Beregnet/Funnet for C18H16F3IN2O3: C,43,92/44,23; H,3,28/3,23; N, 5,69/5,54; F, 11,58/11,47; I, 25,78/25,58.
REFERANSEEKSEMPEL 75
5- klor- 3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenylamino)- N- rtrans-( 2- hydroksymetyl-cvklopropvlmetoksv) 1- benzamid
Sm.p. 152,5-153,1 °C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,76 (1H, s), 8,65 (1H, s), 7,56 (1H, m), 7,52-7,53 (1H, m), 7,32 (1H, d, J=8,5Hz), 6,66-6,72 (1H, m), 4,44-4,47 (1H, m), 3,54-3,62 (2H, m), 3,12-3,42 (2H, m), 0,81-0,89 (2H, m), 0,32-0,40 (2H, m). Anal. Beregnet/Funnet for C18H15CIF3IN2O3: C, 41,05/41,00; H, 2,87/2,96; N, 5,31/5,13; F, 10,82/10,48; 1,24,09/24,33.
REFERANSEEKSEMPEL 76
A^-( 2, 3- dihydroksv- 3- metvl- butoksv)- 3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- benzamid Sm.p.=180-183°C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11,85 (s, 1H), 8,69 (bs, 1H), 7,56 (d, 1H, J=10,7), 7,40 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J=9,0), 7,20 (dd, 1H, J=16,6, 8,3), 6,65 (m, 1H), 4,87 (bs, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,07 (d, 1H, J=9,8), 3,65 (t, 1H, J=9,8), 3,44-3,41 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 3H); MS(APCI+)=511,1. Anal.beregnet/funnet for Ci8H,8F3lN204 (+0,22 ekv C4H802): C, 42,82/43,20; H, 3,76/3,61; N, 5,29/5,15.
REFERANSEEKSEMPEL 77
2-( 2- klor- 4- jod- fenvlamino)- 3, 4- difluor- N-( 2- fenylamino- etoksv)- benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet for eksempel 1. Et hvitt, fast stoff: sm.p. 157,8 °C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,3 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,44 (dd, J=8,6 Hz, 1,95 Hz, 1H), 7,01 (t, J=8,l Hz, 2H), 6,94 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,47 (m, 4H), 5,58 (br t, J=5,l Hz, 1H), 3,91 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,19 (q, J=5,6 Hz, 2H); <19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8. -139,77 (s, 1F), -143,39 (d, J=20,2 Hz, 1F).
REFERANSEEKSEMPEL 78
3, 4- difluor- 2-( 4- iod- 2- metvl- fenvlamino)- N-( 2- metylamino- etoksv)- benzamid Trinn A: Til en løsning av (2-aminooksy-etyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester (0,63 g, 3,31 mmol) og diisopropyletylamin (0,6 ml, 3,44 mmol) i dimetylformamid (10 ml) sattes 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzosyre-pentafluorfenylester (1,66 g, 2,99 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt 5 timer ved omgivelsestemperatur og inndampet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med eter (100 ml), vasket med vann (2 x 25 ml) og saltvann (2x 25 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel kromatografi. Eluering med diklormetan ga [2-({ l-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-fenyl]-metanoyl}-aminooksy)-etyl]-metyl-karbaminsyre-tert-butylester (1,05 g, 62%) som et
hvitt skum: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,85 og 11,80 (br s, 1 H), 8,49 (br s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,46 (dd, J = 7,8, 5,9 Hz, 1 H), 3,85 (br s, 2 H), 3,35 (br s, 2 H), 2,79 (br s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,36 og 1,33 (s, 9 H); <19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -132,9, -143,3 (d, J = 17,7 Hz); MS (APCI+) = 562,1.
Trinn B: Trifluoreddiksyre (3,0 ml, 39 mmol) ble satt til en 0 °C løsning av [2-({ l-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-fenyl]-metanoyl}-aminooksy)-etyl]-metyl-karbaminsyre-tert-butylester (0,75 g, 1,3 mmol) i dichlormetan (12 ml). Den resulterende løsning ble rørt 2,5 timer ved 0 °C og fortynnet med eter (50 ml). Vann (20 ml) ble tilsatt og under kraftig røring ble pH i det vandige sjiktet regulert til pH 8 med mettet vandig natriumbikarbonat. Den heterogene blanding ble rørt 30 min og fellingen ble fjernet ved filtrering og vasket med vann-etanol (2:1) og aceton. Det faste stoffet (471 mg) ble tørket natten over / vakuum og ble videre gnidd ut med varm metanol og tørket ved 70 °C under redusert trykk, hvilket ga 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-(2-metylamino-etoksy)-benzamid (272 mg) som et hvitt pulver: sm.p. 183-185 (spaltn.); 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,33 (s, 1 H), 7,69 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,33
(dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 6,95 (app q, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,40 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,87 (br t, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,82 (br s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H);19F NMR (376 MHz, DMSO-de) 8 -137,7 (d, J = 7,6 Hz), -143,3 (d, J = 20,2 Hz). Anal Beregnet./Funnet for C,7H18F2lN3O2+0,07 C4H10O: C, 44,50/44,61; H, 4,01/3,97; N, 9,01/8,72.
REFERANSEEKSEMPEL 79
3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenvlamino)- N-( 2- metvlamino- etoksy)- benzaniid,
hvdrokloridsalt
Trinn A: En løsning av 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzosyre (3,11 g, 7,91 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble avkjølt med et - 40 °C bad og behandlet med N-metylmorfolin (0,87 ml, 7,9 mmol). Difenylfosfinsyreklorid (2,00 ml, 10,5 mmol) ble tilsatt dråpevis over 5 min, og reaksjonsblandingen ble rørt i 90 min, hvorunder temperaturen i kjølebadet ble langsomt oppvarmet til 0 °C. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til -40 °C og (2-aminooksy-etyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester (2,00 g, 10,5 mmol) ble tilsatt som en løsning 1 tetrahydrofuran (6 ml). Etter ytterligere 10 min ble N-metylmorfolin (1,33 ml, 12,1 mmol) tilsatt. Temperaturen i kjølebadet fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur over 4 timer, og reaksjonsblandingen ble videre rørt natten over. Reaksjonen ble fortynnet med etylacetat (40 ml) og vasket med mettet vandig ammoniumklorid (2 x 10 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet og renset ved silikagelkromatografi. Eluering med 35% etylacetat-heksaner ga [2-({ l-[3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-fenyl]-metanoyl}-aminooksy)-etyl]-metyl-karbaminsyre-tert-butylester (3,28 g, 73% utbytte) som et gråhvitt skum: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,84 og 11,75 (br s, 1 H total), 8,66 (br s, 1 H), 7,54 (dd, J = 10,9,1,6 Hz, 1 H), 7,36 (br t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (br d, J = 8,8 Hz), 7,20 (m, 1 H), 6,64 (m, 1 H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,34 (br s, 2 H), 2,81 og 2,79 (br s, 3 H total), 1,34 og 1,32 (s, 9 H total); <19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -128,0 (d, J = 32,9 Hz), -133,0, -144,2 (d, J = 17,7 Hz); MS (APCI-) = 564,1.
Trinn B: [2-({ l-[3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-fenyl]-metanoyl}-aminooksy)-etyl]-metyl-karbaminsyre-tert-butylester (3,28 g, 5,80 mmol) ble oppløst i eterisk hydrogenklorid-løsning (20 ml, 1,0 M i dietyleter). Den resulterende løsning ble rørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer, hvorunder utfelling av et hvitt, fast stoff oppsto. Heksaner (20 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt kraftig for en ytterligere 20 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filterkaken ble brutt opp med en spatel. Det faste stoffet ble vasket med heksaner (50 ml) og eter (20 ml) og ble tørket i vakuum, hvilket ga et fritt-strømmende gyldenbruntfarget pulver (2,46 g, 85% utbytte). Omkrystallisering fra acetonitril ga fargeløse nåler: sm.p. 173-176 °C; <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 12,27 (s, 1 H), 8,76 (br s, 2 H), 8,64 (s, 1 H), 7,55 (dd, J = 11,0,1,9 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 7,1,6,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,23 (dt, J = 7,6, 9,2 Hz, 1 H), 6,64 (td, J = 8,8,4,2 Hz, 1 H), 4,05 (t, 4,9 Hz, 2 H), 3,11 (br s, 2 H), 2,56 (t, J = 4,6 Hz, 3 H); <19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 5 -128,2 (t, J = 10,1 Hz), -132,5 (d, J = 20,2 Hz), -144,0 (d, 20,2 Hz). Anal Beregnet./Funnet for Ci6Hi6F3lN302Cl: C, 38,31/38,20; H, 3,21/3,10; N, 8,38/8,34; F, 11,36/11,21; Cl, 7,07/7,05.
REFERANSEEKSEMPEL 80
3. 4- difluor- 2-( 4- i od- 2- metyl- fen vlaminoVN-\ 2 -( 2 , 2, 2- trifluor- etylamino)- etoks vi - benzamid; hydroklorid
Trinn A: Dietylazodikarboksylat (3,60 ml, 22,9 mmol) ble tilsatt dråpevis over 30 min til en løsning bestående av 0-[2-(2,2,2-trifluor-etylamino)-etyl]-hydroksylamin (3,19 g, 22,3 mmol, fremstilt som i J. Am. Chem. Soc. 1979, 101,4300), trifenylfosfin (6,05 g, 23,1 mmol) og N-hydroksyftalimid (3,65 g, 22,4 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved omgivelsestemperatur. Etter 20 timer ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble oppløst i 60 ml varm kloroform. Etter avkjøling opptrådte krystallisering av dietyl-l,2-hydrazain dikarboksylat. Fellingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet og videre fortynnet med eter. En enkel krystall av trifenylfosfinoksyd ble tilsatt, som igangsatte voluminøs utfelling. Det resulterende, utfelte stoff ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum og kromatografert på silikagel. Eluering med heksaner-etylacetat (2:1) ga 2-[2-(2,2,2-trifluor-etylamino)-etoksy]-isoindol-l,3-dion (4,05 g, 63% utbytte) som en fargeløs olje: <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,84-7,73 (m, 4H), 4,30 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,26 (q, J=9,5 Hz, 2H), 3,00 (t, J=4,9 Hz, 2H), 2,33 (br s, 1H); MS (APCI+) = 289,0.
Trinn B: Diklormetan (5 ml) ble satt til 2-[2-(2,2,2-trifluor-etylamino)-etoksy]-isoindol-1,3-dion (0,46 g, 1,6 mmol), og den resulterende løsning ble avkjølt til 0 °C.
Metylhydrazin (0,086 ml, 1,62 mmol) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Eter (20 ml) ble tilsatt, og fellingen ble filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum. Dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble behandlet sekvensielt med 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzosyre-pentafluorfenylester (0,847 g, 1,51 mmol) og diisopropyletylamin (0,60 ml, 3,4 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt natten over, fortynnet med etylacetat og vasket med vann (4x) og mettet saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Rensning ved silikagelkromatografi (heksaner-etylacetat, 1:1) ga 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-[2-(2,2,2-trifluor-etylamino)-etoksy]-benzamid (0,70 g, 83% utbytte) som et voksaktig skum: 'H NMR (400 MHz, Aceton-d6) 8 10,98 (br s, 1H), 8,69 (br s, 1H), 7,52 (br s, 2H), 7,39 (dd, J=8,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,55 (dd, J=8,6 Hz, 6,4 Hz, 1H), 3,27 (q, J=10,0 Hz, 2H), 2,90 (br t, J=4,9 Hz, 2H), 2,82 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H); <l9>F NMR (376 MHz, Aceton-d6) 8 -73,1 (t, J=10,0Hz, 3F), -133,8 (s, 1F), - 143,2 (s, 1F); MS (APCI+) = 530,0.
Trinn C: Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved behandling av en løsning av 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-[2-(2,2,2-trifluor-etylamino)-etoksy]-benzamid (375 mg, 0,708 mmol) i eter (5 ml) med eterisk hydrogenklorid (2 ml, 1,0 M i eter) og utfelling ved tilsetning av heksaner (50 ml). Det resulterende faste stoffet ble tørket i vakuum ved 75 °C natten over, hvilket ga et stråfarget pulver: <*>H NMR (400 MHz, Aceton-d6) 8 12,35 (br s, 1H), 8,84 (br s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (dd, J=8,4 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (apparent q, J=8,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J=8,4 Hz, 6,40 Hz, 1H), 4,43 (br s, 2H), 4,17 (br q, 2H), 3,59 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H); <19>F NMR (376 MHz, Aceton-d6) 8 -68,39 (s, 3F), -133,07 (s, 1F), -143,20 (s, 1F). Anal Beregnet./Funnet for Ci8H17F5lN3O2+0,86 HC1: C, 38,57/38,77; H, 3,21/3,04; N, 7,49/7,19; Cl, 5,44/5,66.
REFERANSEEKSEMPEL 81
2-( 2- klor- 4- iod- fenvlamino)- 4- fluor- N-( 2- hydroksv- etoksv)- N- metvl- benzamid
En løsning av 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid (0,460 g, 1,02 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble sekvensielt behandlet med kaliumkarbonat (0,61 g, 4,4 mmol) og jodmetan (0,075 ml, 1,2 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt 1 time ved omgivelsestemperatur, ble fortynnet med overskudd av vann og ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi på silikagel ga et hvitt, fast stoff (200 mg). Ytterligere rensning ved kromatografi på C-18 reversfase-silikagel (30% vann-acetonitril) ga 2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroksy-etoksy)-N-metyl-benzamid (139 mg, 29% utbytte) som et hvitt skum: <*>H NMR (400 MHz, Aceton-d6) 8 8,45 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1 H),
7,60 (dd, J = 8,5,2,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 11,4,2,3 Hz, 1 H), 6,77 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 3,90 (t, J = 2 H), 3,85 (br m, OH), 3,58 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,38 (s, 3 H); <19>F-NMR (376 MHz, Aceton-d6) 8 -109,8 (dd, J = 10,1, 7,6 Hz); MS (APCI+) = 465,0.
REFERANSEEKSEMPEL 82
Eddiksvre 2-(( l- r3, 4, 5- trifluor- 2-( 4- jod- 2- rnetyl- fenvlamino)- fenvll- metanovl)-aminooksv)- etvlester
Til en 0 °C løsning av 3,4,5-trifluor-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid (0,25 g, 0,536 mmol) i THF (10,72 ml) sattes trietylamin (0,113 ml, 0,804 mmol). Etter 5 min ble acetylklorid (0,039 ml, 0,536 mmol) satt til den kalde løsningen, som umiddelbart ga et precipat. Etter røring i 50 min mellom 0-5 °C ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann (20 ml) og etylacetat (20 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). De organiske sjikt ble samlet og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den resulterende blanding ble filtrert, og filterkaken ble grundig vasket med etylacetat. Filtratet ble inndampet i vakuum for å oppnå en gul olje (0,1755 g). Den rå olje ble kromatografert ved anvendelse av en gradient av heksaner og etylacetat. Fraksjoner ble kombinert og fjernet fjernet løsningsmidlet / vakuum for å oppnå et fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert i en blanding av heksaner/aceton, hvilket ga 0,0221 g (8%) av et fast stoff; <*>H NMR (400 MHz, Aceton-d6): 8 10,15 (br s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 7,88 (t, J=0,9Hz, 1H),7,56 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,69 (dd, J=8,55, 5,86Hz, 1H), 4,53 (br s, 2H), 4,19 (br s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,81 (br s, 3H). 19F NMR (375 MHz, Aceton-d6): 8 -139,52 (br t, 1F), -146,62 (br q, 1F), -153,43 (br s, 1F). Anal. Beregnet/Funnet for C18H16F3IN2O4: C, 42,54/40,87; H, 3,17/2,98; N, 5,51/5,17.
REFERANSEEKSEMPEL 83
r3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- fenvll-( 4- hvdroksy- isoksazolidin- 2- yl)-metanon
Til en omrørt løsning av 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzosyre-pentafluorfenylester (171 mg, 0,306 mmol) og 4-hydroksytetrahydroisoksazol-2-iumklorid (BIONET, 58 mg, 0,46 mmol) i dimetylformamid (2 ml) sattes 4-metylmorfolin (0,1 ml, 0,91 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt, blandingen ble vasket med vann (3 x 10 ml) og mettet saltvannsløsning (10 ml). Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi (10% metanol-diklormetan) ga en gyldenbrunrfarget olje som stivnet ved henstand. Omkrystallisering fra aceton-eter ga [3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-fenyl]-(4-hydroksy-isoksazolidin-2-yl)-metanon (61 mg, 43% utbytte) som et hvitt pulver: sm.p. 122-124 °C; 'H NMR (400 MHz, Aceton-d6) 8 7,97 (br s, 1 H), 7,51-7,45 (m, 2 H), 7,38 (ddd, J = 8,6,1,7,1,2 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6,68 (td, J = 8,8, 5,2 Hz, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,71 (br d, J = 4,2 Hz, OH), 3,98 (dd, J = 8,8,4,2 Hz, 1 H), 3,96-3,88 (m, 2 H), 3,75 (dd, J = 11,8, 0,9 Hz, 1 H); <19>F-NMR (376 MHz, Aceton-d6) 5 -30,5, -135,4, -144,4. Anal Beregnet/Funnet CeHuFsJWs: C, 41,40/41,52; H, 2,61/2,53; N, 6,03/6,05.
REFERANSEEKSEMPEL 84
5- brom- Af-( 2. 3- dihvdroksv- propoksv)- 3. 4- difluor- 2-( 2- fluor- fenvlamino)- benzamid En løsning av 5-brom-Ar-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid (0,240 g, 0,429 mmol) og trietylamin (0,2 g, 1,98 mmol) i tetrahydrofuran (16 ml) ble hydrogenen over Raney-nikkel (0,12 g, for-skyllet med tetrahydrofuran) ved 10 psig ved romtemperatur i totalt 7 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum Den oppnådde resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble vasket to ganger med vann, to ganger med mettet saltvann, oppsamlet, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. HPLC-rensning ble utført ved anvendelse av en YMC 30xl00mm 5u (Cl8) kolonne i 0-100% acetonitril (3,0% n-propanol)/100-0% vann (3,0% n-propanol)at 30 ml/min. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, inndampet og tørket i en vakuumovn natten over ved 50°C, hvilket ga 5-brom-A^-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-fenylamino)-benzamid som et hvitt, fast stoff (0,054 g, 30 %): sm.p.=143,5-144,5°C;
'NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11,95 (bs, 1H), 8,74 (bs, 1H), 7,68 (d, 1H, J=6,l Hz), 7,17 (t, 1H, J=9,8 Hz), 7,01-7,04 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,69-3,71 (m, 2H), 3,3, (2H, under HDO); MS(APCI+)=435,0/437,0.
REFERANSEEKSEMPEL 85
Af-( 2. 3- dihvdroksv- propoksy)- 3. 4- difluor- 2-( 2- fluor- fenylamino)- benzamid
En løsning av A^-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (0,260 g, 0,539 mmol) og trietylamin (2,0 ml, 14,3 mmol) i tetrahydrofuran (14 ml) ble hydrogenert over Raney-nikkel (0,2 g våt) ved 50 psig ved romtemperatur i 20 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum. Den oppnådde resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble vasket to ganger med mettet natriumbikarbonat-løsning, to ganger med vann, oppsamlet, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. HPLC-rensning ble utført ved anvendelse av en YMC 30xl00mm 5u (C18) kolonne i 0-100% acetonitril (3,0% n-propanol)/100-0% vann (3,0% n-propanol) ved 30 ml/min. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Den oppnådde resten ble ekstrahert med etylacetat/vann. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet NaCl-løsmng, oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga A^-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-fenylamino)-benzamid som et hvitt, fast stoff (0,061 g, 31%): sm.p.=113-115°C; 'NMR (400 MHz;DMSO-d6) 11,90 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 2H), 7,02 (t, 1H, J=7,4 Hz), 6,84-6,93 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,57-4,58 (m, 1H), 3,86-3,88 (m, 1H), 3,67-3,73 (m, 2H), 3,3 (2H, under HDO); MS(APCI+)=357,1; Anal.beregnet/funnet for Ci6Hi5F3N204: C, 53,94/53,97; H, 4,24/4,37; N, 7,86/7,83.
EKSEMPLER 86-91
REFERANSEEKSEMPLER 92-97
Eksempler 86 til 91 og referanseeksempler 92-97 ble fremstilt ved anvendelse av kombinatoriske syntese-metoder som detaljert beskrevet nedenfor ved kombinasjonen av det respektive alkoksyamin og pentafluorfenylester, fremstilt som beskrevet ovenfor. Generell prosedyre: Trinn A: En oppstilling av 2-dram medisinglass ble fylt med det tilsvarende pentafluorfenylester diarylamin (0,12 mmol) som et fast stoff og fortynnet med 2 ml N, N-dimetylformamid. Ved anvendelse av en bulk dispenser ble hver reaksjon fylt med 0,2 gram polymer-båret morfolinharpiks (kommersielt tilgjengelig fra Novabiochem eller fremstilt ved metoden til Booth og Hodges: J. Am. Chem. Soc, 1997, 119,4842). Løsninger ble fremstilt av hydroksylamin- acetonidene i AT,Af-dimetylformamid (0,8M, 1,6 ml) og fylt (0,1 mmol, 0,2 ml) i de tilsvarende reaksjonsmedisinglass. Reaksjonene ble lukket med teflonbelagte deksler og ble rystet på en orbitalryster i 5 dager ved omgivelsestemperatur. De 14 reaksjoner ble fylt med 0,2 gram av polymer-båret tris(2-aminoetyl)amin [Novabiochem; se også: Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc, 1997, 119,4842.], 0,1 gram polymer-supported metylisocyanat [Novabiochem; se også: Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc, 1997, 119,4842.] og 1 ml diklormetan. Reaksjonskarene ble lukket på nytt og rystet ytterligere 6 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonene ble filtrert gjennom en Specdisk 3A filter og skyllet med 6 ml av en 10% metanol/diklormetan-løsning og inndampet med en nitrogenstrøm.
Trinn B: De resulterende acetonid benzamider ble fylt med 2 ml metanol, 0,05 ml ionefritt vann, omtrent 2 milligram p-toluensulfonsyre og 0,1 gram glycerol-harpiks. Reaksjonene ble lukket med teflonbelagte deksler og rystet i 17 timer. Reaksjonene ble filtrert gjennom et Specdisk 3A filter og vasket med 6 ml 50% metanol i diklormetan og inndampet med en nitrogenstrøm. Rensning ble utført på alle prøver ved anvendelse av en SQ1600 Combi-Flash-kolonne under eluering med acetonitril/vann (0,05% trifluoreddiksyre). LC/MS ble utført ved anvendelse av CPI120SE Cl8 kolonne (4,6x 50 (im) under eluering med acetonitril/vann (0,05% trifluoreddiksyre).
EKSEMPLER 98-235
EKSEMPLENE 104-118, 125, 132-133, 143-155, 166-168 og 170-235 er REFERANSEEKSEMPLER og identifisert som dette i tabellene.
Eksempler 98-235, hvorav eksemplene 104-118,125,132-133,143-155,166-168 og 170-235 er referanseeksempler ble fremstilt ved anvendelse av kombinatorisk syntese-metoder som detaljert beskrevet nedenfor ved kombinasjonen av det respektive alkoksyamin og pentafluorfenylester fremstilt som beskrevet ovenfor. Generell prosedyre: To-dram medisinglass ble hvert fylt med 100-110 mg polymer-båret morfolin (3,55 mmol N/g) ved anvendelse av en bulkharpiks-dispenser. [Polymer-båret morfolinometylharpiks er kommersielt tilgjengelig (Novabiochem) eller kan fremstilles ved metoden til Booth og Hodges: J. Am. Chem. Soc, 1997, 119,4842.] Det tilsvarende medisinglass ble behandlet sekvensielt med en 0,08 M stamløsning av alkoksyaminet i DMF (0,6 ml, 0,048 mmol) og en 0,12 M stamløsning av pentafluorfenylesteren i DMF (0,48 ml, 0,0576 mmol, 1,2 ekv). Medisinglasset ble forseglet med Teflon-forete deksler og rørt på en orbitalryster ved omgivelsestemperatur. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingene behandlet med polymer-båret tris(2-aminoetyl)amin (100 mg, 4,28 mmol/g) [Novabiochem; se også: Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc, 1997, 119,4842.] og diklormetan (1,0 ml). Medisinglasset ble lukket igjen og ristet ytterligere 6 timer. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering gjennom et Speckdisc 3A filter og vasket med 10% metanol-diklormetan-løsning (3x2 ml). Filtratene ble indampet under en strøm av nitrogen og renset ved HPLC ved anvendelse av en SQ1600 Combiflash kolonne under eluering med acetonitril/vann (0,05% trifluoreddiksyre). LC/MS ble utført ved anvendelse av CPI120SE C18 kolonne (0,0046x 0,050 mm) under eluering med acetonitril/vann (0,05% trifluoreddiksyre).
REFERANSEEKSEMPEL 236
3. 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlamino)- N-(( S)- 3- hvdroksv- 2- metylamino- propoksy)-benzamid
Trinn A: N-Boc-O-benzyl-L-Serin (8,86 g, 30,0 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (94 ml) og den resulterende løsning ble avkjølt med et 0 °C isbad. Metyljodid (15,0 ml, 241 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Etter 5 min ble natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 3,6 g, 90 mmol) tilsatt i tre porsjoner i løpet av 10 min. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt under nitrogen i 76 timer mens kjølebadtemperaturen ble holdt ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kald (0-5 °C) etylacetat (150 ml), og vann (1,5 ml) ble tilsatt dråpevis over 10 min. Kjølebadtemperaturen fikk langsomt stige til omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en viskøs olje på en rotasjonsfordamper uten oppvarmning. Residuet ble fordelt mellom eter (100 ml) og vann (300 ml). Etersjiktet lag ble videre vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (150 ml). De samlede vandige andeler ble surgjort til pH 3 ved anvendelse av vandig sitrons yre (2 M) og ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 150 ml) og 5% vandig natriumtiosulfat (150 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet på en rotasjonsfordamper (uten oppvarmning), hvilket ga (S)-3-benzyloksy-2-(tert-butoksykarbonyl-metyl-amino)-propionsyre som viskøs, fargeløs olje (8,98 g).
Trinn B: Syren fremstilt i Trinn A (8,95 g, 28,9 mmol) ble oppløst i metanol (50 ml) og diklormetan (50 ml). Den resulterende løsning ble avkjølt til 0 °C. Trimetylsilyldiazometan (2,0 M i heksan, 26 ml) ble tilsatt dråpevis over 1 time, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt en ytterligere time ved 0 °C. En ytterligere porsjon av trimetylsilyldiazometan (2,0 M i heksan, 3 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ytterligere 30 min ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum uten at løsningen ble oppvarmet over 20 °C. Den gjenværende væsken ble oppløst i tetrahydrofuran-metanol (3:1, 200 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt til 0 °C. En løsning av litiumborhydrid (2,0 M i tetrahydrofuran, 20 ml) ble tilsatt dråpevis over 30 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ytterligere 1 time ved 0 °C og 1 time ved omgivelsestemperatur. En ytterligere porsjon av litiumborhydrid-løsning (20 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt natten over. Vann (30 ml) ble forsiktig tilsatt under kraftig røring. Etter at gassutvikling hadde avtatt, ble 50 % vandig natriumhydroksyd (1 ml) tilsatt og røringen fortsatte i 20 min. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum til ca. 1/4 volum og ble fortynnet med etylacetat (300 ml) og vasket med vann (50 ml), mettet vandig ammoniumklorid (50 ml) og mettet saltvann (50 ml). Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi av den gjenværende oljen (40% etylacetat i heksaner) på silikagel ga produktet ((R)-l-benzyloksymetyl-2-hydroksy-etyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester (6,02 g, 68% fra N-Boc-O-benzyl serin) som en fargeløs olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,39-7,28 (m, 5 H), 4,55 (ABkvartett, J = 8,0 Hz, Au =16,4 Hz, 2 H), 4,13 (br s, 1 H), 3,85-3,55 (cm, 4 H), 2,86 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H); [oc]D = +77 (metanol, c = 1 mg/ml); MS (APCI+) 296,2 (M+l, 10%), 222,1 (M+l-C4H,oO, 60%), 196,1 (M+1-C5H802, 100%).
Trinn C, D: I henhold til metoden ifølge Mellomprodukt 74 kan ((R)-l-benzyloksymetyl-2-hydroksy-etyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester omdannes til ((S)-2-aminooksy-l-benzyloksymetyl-etyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester.
Trinn E: [(S)-l-benzyloksymetyl-2-({ l-[3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-fenyl]-metanoyl}-aminooksy)-etyl]-metyl-karbaminsyre-tert-butylester kan fremstilles fra ((S)-2-aminooksy-1 -benzyloksymetyl-etyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester og 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzosyre ved metoden ifølge Eksempel 80, Trinn A. Trinn F: Behandling av produktet fra Trinn E med jodtrimetylsilan fulgt av en opparbeiding med vandig saltsyre gir 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-((S)-3-hydroksy-2-metylamino-propoksy)-benzamid, som kan isoleres som et farmasøytisk akseptabelt salt.
REFERANSEEKSEMPEL 237
3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- j od- fenylamino)- N-(( R)- 3 - hydroksy- 2- metylamino- propoks v)-benzamid
Trinn A: Behandling av ((R)-l-benzyloksymetyl-2-hydroksy-etyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester med tert-butyldimetylsilylklorid og imidazol i dimetylformamid gir [(S)-l-benzyloksymetyl-2-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-etyl]-metyl-karbaminsyre-tert-butylester.
Trinn B: Eksponering av forbindelsen fremstilt i Trinn A for en trykksatt atmosfære av hydrogen i nærvær av aktivert palladium på karbon gir [(S)-2-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-1 -hydroksymetyl-etyl] -metyl-karbaminsyre-tert-butylester.
Trinn C,D: Forbindelsen fra trinn B kan omdannes til [(S)-l-aminooksymetyl-2-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-etyl]-metyl-karbaminsyre-tert-butylester ved den generelle prosedyre i Mellomprodukt 74.
Trinn E: [(S)-2-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-l-({ l-[3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-fenyl]-metanoyl}-aminooksymetyl)-etyl]-metyl-karbaminsyre-tert-butylester kan fremstilles ved metoden ifølge Eksempel 80, Trinn A.
Trinn F: Behandling av produktet fra Trinn E med jodtrimetylsilan fulgt av en opparbeiding med tetrabutylammoniumfluorid gir 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-((R)-3-hydroksy-2-metylamino-propoksy)-benzamid, som kan isoleres som et farmasøytisk akseptabelt salt.
REFERANSEEKSEMPEL 238
( SV og( R)- 5- klor- 3. 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- iod- fenvlaminoVN-( 3- hvdroksv- 2-metylamino- <p>ro<p>oksvVbenzamid
(S)- og (R)-5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroksy-2-metylamino-propoksy)-benzamid kan fremstilles fra 5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzosyre analogt med henholdsvis eksempler 236 og 237.
REFERANSEEKSEMPEL 239
( S)- og ( R)- 5- klor- 2-( 2- klor- 4- jod- fenylamino)- 3, 4- difluor- N-( 3- hvdroksv- 2- metylamino-propoksy)- benzamid
(S)- og (R)-5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroksy-2-metylamino-propoksy)-benzamid kan fremstilles fra 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-benzosyre analogt med henholdsvis eksempler 236 og 237.
REFERANSEEKSEMPEL 240
3, 4- difluor- 2-( 2- fluor- 4- jod- fenvlamino)- N-( 2- hvdroksv- 3- metvlamino- propoksv)-benzamid
Trinn A: N-(tert-butoksykarbonyl)-N-metyl-2,3-epoksypropylamin (tilgjengelig ved litteraturprosedyren: Edwards, M. L.; Snyder, R. D.; Stemerick, D. M. J. Med. Chem. 1991, 34, 2414) kan omdannes til (3-aminooksy-2-hydroksy-propyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester ved den generelle prosedyre fra eksempel 56.
Trinn B, C: 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-3-metylamino-propoksy)-benzamid kan fremstilles fra (3-aminooksy-2-hydroksy-propyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester og 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzosyre ved den generelle prosedyre fra eksempel 236, trinn E og F.
EKSEMPEL 241
Cellulær måling for å bestemme MEK- hemning
Evalueringen av forbindelsene som MEK-inhibitorer ble utført i et forsøk som måler deres evne til å hemme fosforylering av MAP-kinase (ERK) i muse- kolon 26
(C26) karsinomceller. Siden ERK1 og ERK2 representerer de eneste kjente substrater for MEK, gir måling av hemning av ERK-fosforylering i celler direkte avlesning av cellulær MEK-hemning med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Kort består målingen i behandling av eksponensielt voksende C26-celler med varierende konsentrasjoner av testforbindelsen (eller konstituentkontroll) i én time ved 37° C. Cellene blir deretter vasket fri for forbindelse/konstituent og lyset i en løsning inneholdende 70 raM NaCl, 50 mM glycerolfosfat, 10 mM HEPES, pH 7,4, 1% Triton X-100, 1 mM Na3V04, 100 uM PMSF, 10 uM leupeptin og 10 uM pepstatin. Supernatantene blir deretter underkastet gelelektroforese og Western-blotting ved anvendelse av et primært antistoff som gjenkjenner dobbelt fosforylert ERK1 og ERK2. For å bedømme totale MAPK-nivåer ble
blotter deretter 'strippet' og re-probet med en 1:1 blanding av polyklonale antistoffer som gjenkjenner ikke-fosforylert ERK1 og ERK2.
Hemningsdata oppnådd ved forskriften ovenfor er beskrevet i Tabell 1. Hvis flere konsentrasjoner av inhibitor ble testet, ble ICso-verdier (konsentrasjonen som gir 50% hemning) bestemt grafisk fra dose-responskurven for % hemning. Ellers er prosent inhiberinger ved målte konsentrasjoner angitt.
EKSEMPEL 242
Carrageenan-fremkalt poteødem (CFE) rotte modell
Avlede Wistar hannrotter (135-150 g, Charles River Labs) fikk oralt 10 ml/kg konstituent eller testforbindelse én time før administrering av en ultralydbehandlet suspensjon av carrageenan (1 mg/0,1 ml saltvann). Carrageenan ble injisert I det subplantare området av den høyre bakpote. Potevolum ble bestemt ved kvikksølv-plethysmografi umiddelbart etter injeksjon og igjen fem timer etter carrageenan-injeksjon. Prosent hemning av ødem ble bestemt og ID40 beregnet ved lineær regresjon. Forskjeller i svelling sammenlignet med kontroll- dyr ble bedømt ved en 1-veis ANOVA, fulgt av Dunnetfs test.
EKSEMPEL 243
Kollagen- fremkalt artritt hos mus
Type II kollagen-fremkalt artritt (CIA) hos mus er en eksperimentell modell for artritt som har flere patologiske, immunologiske og genetiske trekk felles med revmatoid artritt. Sykdommen blir fremkalt ved immunisering av DBA/1 mus med 100 ug type II kollagen, som er en hovedkomponent av leddbrusk, levert intradermalt i Freund's fullstendig adjuvans. Sykdomsmottageligheten blir regulert med klass II MHC gen locus, som er analogt med assosiasjonen av revmatoid artritt med HLA-DR4.
En progressiv og inflammatorisk artritt utvikler seg hos hoveddelen av mus som er immuniserte, karakterisert ved at potebredden øker med opptil 100%. En testforbindelse blir administrert til mus i et mengdeområde, så som 20, 60, 100 og 200 mg/kg kroppsvekt/dag. Varigheten av testen kan være mange uker til noen få måneder, så som 40, 60 eller 80 dager. En klinisk karakterindeks blir anvendt for å bedømme sykdomsforløpet fra erythema og ødem (stage 1), ledddistorsjon (trinn 2), til leddankylosis (trinn 3). Sykdommen er variabel ved at den kan påvirke én eller alle poter hos et dyr, hvilket resulterer i en total mulig karakter på 12 for hver mus. Histopatologi av et artrittisk ledd viser synovitt, pannus-dannelse og brusk og ben-erosjoner. Alle muse-stammer som er mottagelige for CIA er høy-antistoff-respondere på type II kollagen, og det er en markert cellulær respons på CII.
EKSEMPEL 244
SCW- fremkalt monoarticular artritt
Artritt blir fremkalt som beskrevet av Schwab, et ah, Infection and Immunity, 59:4436-4442 (1991) med mindre modifikasjoner. Rotter får 6 ug ultralydbehandlet SCW [i 10 ul Dulbecco's PBS (DPBS)] ved en intraartikulær injeksjon i det høyre tibiotalære ledd på dag 0. På dag 21 blir DTH initiert med 100 ug av SCW (250 ul) administrert i.v. For orale undersøkelser av forbindelser, blir forbindelser oppslemmet i konstituent (0,5% hydroksypropyl-metylcellulose/0,2% Tween 80), ultralydbehandlet og administrert to ganger daglig (10 ml/kg volum) med begynnelse 1 time før reaktivering med SCW. Forbindelsene blir administrert i mengder mellom 10 og 500 mg/kg kroppsvekt/dag, så som 20, 30,60,100, 200 og 300 mg/kg/dag. Ødem-målinger blir oppnådd ved å bestemme grunnlinje-volumer av den sensitiviserte bakpote før reaktivering på dag 21 og sammenligning av dem med volumer ved påfølgende tidspunkter så som dag 22, 23,24 og 25. Potevolum blir bestemt ved kvikksølv-plethysmografi.
EKSEMPEL 245
Museøre- hjerte transplantatmodell
Fey, T.A. et al. beskriver metoder for transplantering av spaltet-hjerte neonatale kardiale transplantasjoner i øre-pinna hos mus og rotter (/. Pharm, and Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)). Forbindelser oppløses i løsninger inneholdende kombinasjoner av absolutt etanol, 0,2 % hydroksypropyl metylcellulose i vann, propylenglykol, cremophor og dekstrose eller andre løsningsmidler eller oppslemmingskonstituent. Mus får oralt eller intraperitonealt én gang, to ganger eller tre ganger daglig fra dagen for transplantatasjon (dag 0) t.o.m. dag 13 eller inntil implantatene avvises. Rotter får doser én gang, to ganger eller tre ganger daglig fra dag 0 t.o.m. dag 13. Hvert dyr blir bedøvet og et innsnitt gjøres på bunnen av mottagerens øre, idet bare det dorsale epidermis og dermis kuttes. Snittet åpnes ned til brusken parallelt med hodet og tilstrekkelig vid til å romme den passende tunneldannelse for en rotte eller innføringsredskap for en mus. En neonatal mus eller rotteunge mindre enn 60 timer gammel blir bedøvet og halshugget. Hjertet blir fjernet fra brystet, skyllet med saltvann, skåret på langs med en scalpel og skyllet med sterilt saltvann. Donorhjertefragmentet blir plassert i den forhåndsdannede tunnel med innsettingsredskapen, og luft eller gjenværende fluid blir forsiktig trykt ut fra tunnelen med lett trykk. Ingen sutur, klebebinding, bandasjering eller behandling med antibiotika er nødvendig.
Implantater blir undersøkt ved 10-20 gangers forstørrelse med en stereoscopisk disseksjonsmikroskop uten anestesi. Mottagere hvis implatater ikke slår synling kan bedøves og evalueres for nærvær av elektrisk aktivitet ved anvendelse av Grass E-2 subdermale platina-stift mikroelektoder plassert enten i øremuslingen eller direkte i implantatet og en takograf. Implantater kan undersøkes 1-4 ganger pr. dag i 10, 20, 30 eller flere dager. En testforbindelses evne til å forbedre symptomer på transplantatavvisning kan sammenlignes med en kontrollforbindelse så som cyklosporin, tacrolimus eller oraltadministrert lefluonomid.
EKSEMPEL 246
Den analgetiske aktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bedømt ved en test på rotter. Rotter som veier fra 175 til 200 g ble injisert med
carrageenan (2% i 0,9% natriumklorid vandig løsning, 100 uL injeksjons volum) i fotpute av en bakpote. Rottene ble plassert på en glassplate med belysning fra en halogenlampe plassert direkte under den injisert poten. Tiden (i sekunder) fra begynnelsen av belysning inntil bakpoten ble tatt vekk fra glasset ble målt og fikk karakter som Pote Withdrawal Latency (PWL). Medikamentsubstanser ble gitt ved oral "gavage" injeksjon 2 Vi timer etter carrageenan-injeksjon i fotputen. PWL ble målt før carrageenan-injeksjon like før medikament injeksjon og 1, 2 (og noen ganger 3) timer etter medikament- injeksjon.
Carrageenan (et polysakkarid ekstrahert fra sjøalger) forårsaker en steril inflammasjon når det blir injisert under huden. Injeksjon i rotte-fotpute forårsaker liten eller ingen spontan smerte-relatert reaksjon, men fremkaller hyperalgesi (smerte-relaterte responser med større intensitet enn forventet) på periferte termiske eller mekaniske stimuli. Denne hyperalgesi er maksimal 2 til 3 timer etter injeksjon. Behandling av rotter med forskjellige analgetiske medikamenter reduserer hyperalgesi målt på denne måten og er en konvensjonell test for deteksjon av analgetisk aktivitet i rotter. (Hargreaves K, Dubner R, Brun F, Flores C, Joris J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 1988;32:77-88 og Kayser V, Guilbaud G. Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenan-induced inflammation in the rat. Pain 1987;28:99-108). Ubehandlete rotter hadde en PWL på omtrent 10 sekunder. Carrageenan-injeksjon reduserte PWL til omtrent 3 sekunder i minst 4 timer, hvilket indikerer termisk hyperalgesi. Hemning av den termiske carrageenan-hyperalgesirespons ble bestemt ved forskjellen mellom redusert PWL før medikamentering og etter medikamentbehandling og ble uttrykt som prosent hemning av responsen. Administrering av MEK-inhibitorer reduserte dose-avhengig termisk hyperalgesi (Tabell 9).
I Tabell 9 ble doser gitt ved oral gavage (PO) og hemning av responsen ble målt 1 time (1 time), 2 timer (2 timer) eller i noen tilfeller, 3 timer (3 timer) etter medikament-administrering. Hemning indikerer analgetisk effekt.

Claims (26)

1. Forbindelse med formel (I) hvor Ri er hydrogen eller halogen hvor halogen er fluor, brom eller klor; R2 er hydrogen eller fluor; R3 er hydrogen eller fluor; R4 er jod; R5 er fluor, klor eller metyl; Rg er hydrogen, Ci_g alkyl, C3_g cykloalkyl, hydroksy, Ci_g alkoksy, perhalogen(Ci_ 3)alkyl, hydroksy(Ci_g)alkyl, (Ci_5)alkoksy(Ci_5)alkyl og [(Ci_4)alkyl]2aminometyl; Rg, R7, R9 , Rio og Ri 1 er hydrogen; W er O; og n er 1 eller 2; eller farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R2 er fluor.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvor R3 er fluor.
4. Forbindelse ifølge krav 3 hvor forbindelsen har formel (II) ^ Tn-O' R 5 Bf^^F^i^. F hvor Rj er hydrogen, fluor, brom eller klor; R5 er fluor, klor eller metyl; og n er 1 eller 2; eller farmasøytisk akseptable salter derav.
5. Forbindelse ifølge krav 3 hvor forbindelsen har formel (III) jVyS F hvor Ri er hydrogen, fluor, brom eller klor; og R5 er fluor, klor eller metyl: eller farmasøytisk akseptable salter derav.
6. Forbindelse som er valgt fra gruppen bestående av 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-benzamid; 3,4-difluor-2-(2-lfuor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid; N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid; 5-klor-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-dilfuor-2-(2-lfuor-4-jod-fenylamino)-benzamid; 5-klor-N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid; N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid; N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid; 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-benzamid; 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-benzamid; 5-klor-N-((S) 2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid; og 4-fluor-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-iod-2-metyl-fenylamino)-benzamid. eller farmasøytisk akseptable salter derav.
32. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 for fremstilling av medikament for behandling av en sykdom eller tilstand modulert av MEK hos en pasient.
9. Anvendelse ifølge krav 8 hvor sykdommen eller tilstanden er en proliferativ sykdom.
10 Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form I av Af-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuK„-stråling: 7,1, 19,2 og 32,1.
11. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form I av Af-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 7,1,14,1,15,3,15,8,16,9,18,1,19,2, 20,3, 21,4, 22,3, 23,4,24,5, 25,5, 26,2, 26,8, 27,8, 28,3, 29,5, 32,1, 33,2, 33,6,40,0, 42,9 og 44,1.
12. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form I av Af-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 7,078,14,123,15,280,15,836,16,880,18,082,19,162, 20,279, 21,360, 22,325, 23,400, 24,522, 25,480, 26,159, 26,801, 27,842, 28,280, 29,475, 32,118, 33,248, 33,645,40,008,42,885 og 44,095.
13. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form II av Af-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 11,6,12,6 og 24,9.
14. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form II av Af-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuK„-stråling: 11,6,12,6,15,6,17,3,17,9,20,3, 21,1, 22,1,24,9, 25,9, 26,7, 27,8, 30,1, 30,9, 33,8,35,4, 38,2, 39,3,40,8,41,6,43,6 og 47,0.
15. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form II av N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuK„-stråling: 11,582,12,598,15,622,17,302,17,886, 20,345, 21,140,
22,137, 24,855, 25,885, 26,699,27,842, 30,059, 30,948, 33,799, 35,399, 38,242, 39,282, 40,755,41,641, 43,570 og 46,958.
16. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form I av iV-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 10,6,13,7,19,0 og 23,7.
17. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form I av Af-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuK„-stråling: 10,6,13,7,14,6,17,3,18,0,18,2,98,0,19,3, 20,1, 21,0, 21,9, 22,4, 23,7, 24,0, 24,9,26,3,27,6, 28,0, 30,1, 32,1, 32,3, 32,9, 35,8 og 37,7.
18. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form I av N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 28-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 10,560,13,720, 14,619,17,258,17,958, 18,219,18,998,
19,258, 20,142, 21,002, 21,940, 22,360, 23,680, 24,043, 24,919, 26,278, 27,603, 28,024, 30,100, 32,142, 32,298, 32,938, 35,841 og 37,660.
19. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form II av N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulver-diffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 26-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 5,5 og 19,6.
20. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form II av Af-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulver-diffraksjonspektrum inneholdende de følgende 26-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 5,5,10,7,16,5, 19,6, 22,0, 22,5, 23,6, 24,1, 25,0, 26,2, 27,6, 29,1, 30,5, 31,7, 33,3 og 39,0.
21. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form II av Af-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulver-diffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 5,482, 10,721, 16,478,19,563, 22,019, 22,478, 23,621, 24,100, 24,959, 26,181, 27,621, 29,081, 30,476, 31,698, 33,263 og 39,020.
22. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form I av iV-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulver-diffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 10,5,13,7,19,0 og 23,6.
23. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form I av Af-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulverdiffraksjonspektrum inneholdende de følgende 20-verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 10,548,13,703,17,887,18,958,20,122,21,950, 22,321,
23,640,24,803,26,244, 27,570,28,000, 29,566, 32,234, 32,769, 35,804, 37,641,41,402, 41,956 og 44,600.
24. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form II av Af-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulver-diffraksjonspektrum inneholdende minst én av de følgende 26-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 5,6 og 19,6.
25. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form II av N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulver-diffraksjonspektrum inneholdende de følgende 26-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 5,6,10,7, 16,5, 19,6, 20,9, 22,0, 23,7, 24,2, 25,0, 26,2, 27,7, 28,0, 29,1, 31,7, 32,8, 33,3,34,1,42,0 og 42,3.
26. Forbindelse ifølge krav 6 som er krystallinsk Form II av iV-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid som har et røntgenpulver-diffraksjonspektrum inneholdende de følgende 26-verdier målt ved anvendelse av CuKa-stråling: 5,550, 10,763,16,485, 19,636, 20,922, 22,043, 23,683, 24,153, 24,996, 26,236, 27,680,28,037, 29,120,31,718, 32,794, 33,314, 34,085,41,999 og 42,278.
NO20030249A 2000-07-19 2003-01-17 Oksygenerte estere av 4-jod-fenylamino-benzohydroksamsyrer NO328436B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21937200P 2000-07-19 2000-07-19
PCT/US2001/022331 WO2002006213A2 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030249D0 NO20030249D0 (no) 2003-01-17
NO20030249L NO20030249L (no) 2003-02-12
NO328436B1 true NO328436B1 (no) 2010-02-22

Family

ID=22819013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030249A NO328436B1 (no) 2000-07-19 2003-01-17 Oksygenerte estere av 4-jod-fenylamino-benzohydroksamsyrer

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6960614B2 (no)
EP (1) EP1301472B1 (no)
JP (1) JP3811775B2 (no)
KR (1) KR100773621B1 (no)
CN (1) CN1219753C (no)
AP (2) AP2003002742A0 (no)
AR (2) AR033542A1 (no)
AU (2) AU7349801A (no)
BG (1) BG66386B1 (no)
BR (1) BRPI0112584B8 (no)
CA (1) CA2416685C (no)
CZ (1) CZ303815B6 (no)
DK (1) DK1301472T3 (no)
DZ (1) DZ3401A1 (no)
EA (1) EA005818B1 (no)
EC (1) ECSP034430A (no)
EE (1) EE05450B1 (no)
ES (1) ES2461854T3 (no)
GE (1) GEP20053496B (no)
GT (1) GT200100141A (no)
HK (1) HK1055943A1 (no)
HR (1) HRP20030083A2 (no)
HU (1) HU230251B1 (no)
IL (1) IL153817A0 (no)
IS (1) IS6666A (no)
MA (1) MA26930A1 (no)
MY (1) MY151458A (no)
NO (1) NO328436B1 (no)
NZ (1) NZ524120A (no)
OA (1) OA12333A (no)
PA (1) PA8522601A1 (no)
PE (1) PE20020664A1 (no)
PL (1) PL203387B1 (no)
PT (1) PT1301472E (no)
SI (1) SI1301472T1 (no)
SK (1) SK288317B6 (no)
SV (1) SV2002000563A (no)
TN (1) TNSN01108A1 (no)
TW (1) TWI311551B (no)
UA (1) UA76425C2 (no)
WO (1) WO2002006213A2 (no)
YU (1) YU2503A (no)
ZA (1) ZA200300348B (no)

Families Citing this family (213)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
US20030008807A1 (en) * 2001-06-14 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
BR0307060A (pt) 2002-01-23 2004-10-26 Warner Lambert Co ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
PT3000810T (pt) 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
EP1496901A2 (en) * 2002-04-09 2005-01-19 Novartis AG Compositions comprising mmp7 modulators for the treatment of chronic pain
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
US7378233B2 (en) 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1674452A4 (en) * 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
MXPA06004363A (es) * 2003-10-21 2006-06-14 Warner Lambert Co Forma polimorfica de la n-[(r)-2, 3-dihidroxipropoxi]-3, 4-difluoro-2 -(2-fluoro-4- yodofenilamino) benzamida.
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ590160A (en) 2003-11-21 2012-07-27 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
PL1761528T3 (pl) 2004-06-11 2008-05-30 Japan Tobacco Inc Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-D]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia raka
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
AU2005277587A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
DK1802579T3 (da) * 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
WO2006134469A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Warner-Lambert Company Llc Methods of preparing mek inhibitor
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5129143B2 (ja) 2005-10-07 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
WO2007042885A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination comprising methotrexate and a specified inhibitor of mek1 and mek2
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2007054556A1 (de) 2005-11-11 2007-05-18 Æterna Zentaris Gmbh Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
EP2049546B1 (en) 2006-07-06 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
BRPI0714635A2 (pt) * 2006-08-21 2013-06-18 Genentech Inc compostos, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para inibir, o crescimento celular anormal ou tratar uma disfunÇço hiperproliferativa, mÉtodo para tratar uma doenÇa inflamatària e mÉtodo para tratar uma doenÇa autoimune
EP2069359B1 (en) * 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
WO2008140553A2 (en) 2006-10-23 2008-11-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US8258152B2 (en) 2007-06-12 2012-09-04 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
AU2008272830B8 (en) 2007-07-05 2013-12-12 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
AU2008272832B2 (en) 2007-07-05 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
MX2010006800A (es) 2007-12-19 2010-10-05 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso de las mismas.
ATE513832T1 (de) 2007-12-19 2011-07-15 Genentech Inc 8-anilinoimidazopyridine und ihre verwendung als antikrebsmittel und/oder entzündungshemmende mittel
KR20100086503A (ko) 2007-12-20 2010-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｅｋ 키나아제 저해제로서의 치환된 히단토인
NZ586575A (en) * 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
JP5346345B2 (ja) 2008-01-09 2013-11-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類
US8853216B2 (en) 2008-01-09 2014-10-07 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR20110028376A (ko) 2008-07-01 2011-03-17 제넨테크, 인크. Ｍｅｋ 키나제 억제제로서의 이소인돌론 유도체 및 사용 방법
CN102137847B (zh) 2008-07-01 2015-06-10 健泰科生物技术公司 作为mek激酶抑制剂的二环杂环
PL2307376T3 (pl) 2008-08-04 2016-04-29 Merck Patent Gmbh Nowe związki fenyloaminoizonikotynoamidowe
NZ591820A (en) 2008-08-27 2012-12-21 Leo Pharma As Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US8278105B2 (en) * 2008-09-09 2012-10-02 University Of Southern California Induction, propagation and isolation of liver progenitor cells
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
JP5651125B2 (ja) 2008-12-10 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤に対する耐性を付与するｍｅｋ突然変異
SG10201405568UA (en) 2009-09-08 2014-11-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
KR20120099219A (ko) * 2009-09-23 2012-09-07 글락소스미스클라인 엘엘씨 조합물
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2519526B1 (en) 2009-12-31 2014-03-26 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
ES2627703T3 (es) 2010-01-22 2017-07-31 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Inhibidores de PI3·quinasa
CA2790176A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
ES2576061T3 (es) 2010-02-25 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mutaciones de BRAF que confieren resistencia a inhibidores de BRAF
CA2791247C (en) 2010-03-09 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
JP2013542214A (ja) 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR102482184B1 (ko) 2010-12-22 2022-12-28 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CN102649773A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CA2831935A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
PL2694073T3 (pl) 2011-04-01 2019-06-28 Genentech, Inc. Kombinacje inhibitorów AKT i MEK do leczenia nowotworu
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
NZ618157A (en) 2011-05-19 2015-07-31 Fundación Ct Nac De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US20140228418A1 (en) * 2011-05-23 2014-08-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EP2750675A1 (en) 2011-08-31 2014-07-09 Novartis AG Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
WO2013067165A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
BR112014016870A2 (pt) 2012-01-09 2017-06-27 Huesken Dieter composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US20150267258A1 (en) 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
TR201807861T4 (tr) 2012-10-12 2018-06-21 Exelixis Inc Kanser tedavisinde kullanım için bileşikler yapmak için yeni işlem.
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
EP2920144A4 (en) * 2012-11-15 2016-06-29 Univ Holy Ghost Duquesne MEK INHIBITORS IN THE FORM OF CARBOXYLIC ACID ESTER PRODRUGS
AU2013352379B2 (en) 2012-11-29 2018-09-06 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
US10139415B2 (en) 2013-02-27 2018-11-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting MAPK signal transduction pathway
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN105358156A (zh) * 2013-03-13 2016-02-24 密执安大学评议会 双重mek/pi3k抑制剂和使用其的治疗方法
ES2740299T3 (es) 2013-03-14 2020-02-05 Msd Int Gmbh Métodos para preparar inhibidores de SGLT2
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
MA38396B1 (fr) 2013-03-15 2019-05-31 Novartis Ag Anticorps medicamenteux conjugues et leurs compositions pharmaceutiques pour traiter un cancer positif a ckit
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
EP3043790B1 (en) * 2013-09-11 2021-05-26 The Administrators of the Tulane Educational Fund Novel anthranilic amides and the use thereof
DK3068393T5 (da) 2013-11-11 2022-08-22 Amgen Inc Kombinationsterapi som inkluderer en mdm2-inhibitor og et eller flere yderligere farmaceutisk aktive midler til behandlingen af kræftformer
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR102340553B1 (ko) 2014-03-04 2021-12-21 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
PE20170903A1 (es) 2014-08-12 2017-07-12 Novartis Ag Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2016040892A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
EP3204516B1 (en) 2014-10-06 2023-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
AU2015347015B2 (en) 2014-11-14 2019-02-14 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
PE20171307A1 (es) 2014-12-23 2017-09-05 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos
CA2974381A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
US10189813B2 (en) 2015-03-25 2019-01-29 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN104906081A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 上海中医药大学附属曙光医院 一种化合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
US20190060309A1 (en) 2015-08-28 2019-02-28 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
AU2016338680B2 (en) 2015-10-16 2022-11-17 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017078807A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
JP6928604B2 (ja) 2015-11-04 2021-09-01 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 万能性細胞のゲノム改変
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
CA3010236A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3405568A4 (en) 2016-01-20 2019-12-04 Fate Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR IMMUNOCELL MODULATION IN ADOPTIVE IMMUNOTHERAPIES
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
JP2019522049A (ja) 2016-06-20 2019-08-08 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリジン化合物及びその使用
JP2019524872A (ja) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
AU2017291838B2 (en) 2016-07-06 2021-01-28 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
KR20240032157A (ko) 2017-05-02 2024-03-08 노파르티스 아게 병용 요법
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AU2018274216A1 (en) 2017-05-24 2019-12-12 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
US20200362058A1 (en) 2017-05-24 2020-11-19 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
TW201922291A (zh) 2017-11-16 2019-06-16 瑞士商諾華公司 組合療法
KR102473372B1 (ko) 2018-03-19 2022-12-05 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 알킬황산나트륨을 포함하는 의약 조성물
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3103385A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
KR20240033296A (ko) 2018-07-25 2024-03-12 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
FI3837256T3 (fi) 2018-08-17 2023-05-15 Novartis Ag Ureayhdisteitä ja koostumuksia smarca2/brm-atpaasiestäjinä
CN112867512A (zh) 2018-09-25 2021-05-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113271945A (zh) 2018-12-20 2021-08-17 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
MX2021009763A (es) 2019-02-15 2021-09-08 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona y usos de los mismos.
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
WO2021043724A1 (en) 2019-09-02 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pyrvinium for the treatment of a ras pathway mutated acute myeloid leukemia
KR20220116257A (ko) 2019-12-20 2022-08-22 노파르티스 아게 골수섬유증 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한, 데시타빈 또는 항 pd-1 항체 스파르탈리주맙을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항 tim-3 항체 mbg453 및 항 tgf-베타 항체 nis793의 조합물
EP4134081A1 (en) 2020-04-10 2023-02-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2022218128A1 (en) 2021-02-02 2023-08-17 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
US11066358B1 (en) 2021-02-17 2021-07-20 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
US11084780B1 (en) 2021-02-17 2021-08-10 Springworks Therapeutics, Inc. Crystalline solids of MEK inhibitor N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
JP2024509759A (ja) 2021-02-17 2024-03-05 スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性固体及びその使用
JP2024507822A (ja) 2021-02-17 2024-02-21 ワーナー－ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ｉｖの組成物及びその使用
IL305079A (en) 2021-02-17 2023-10-01 Springworks Therapeutics Inc Dispersible formulations of N-((R)-3,2-dihydroxypropoxy)-4,3-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide and their uses
US11571402B2 (en) 2021-02-17 2023-02-07 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of N-((R)-2,3-dihydroxypropoly)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023178266A2 (en) 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023223205A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368207A (en) * 1977-05-31 1983-01-11 Block Drug Company Inc. Higher alcohol toxicants effective against insects
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5783202A (en) * 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
US6251943B1 (en) 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
PT993439E (pt) 1997-07-01 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados de acido 4-bromo ou 4-iodofenilaminobenzidroxamico e sua utilizacao como inibidores de mek
ES2274572T3 (es) 1997-07-01 2007-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek.
EP1133467B1 (en) 1998-12-04 2004-09-15 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
JP2002532414A (ja) 1998-12-15 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー 移植片拒絶反応を防止するためのｍｅｋ阻害剤の使用
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
NZ512859A (en) 1998-12-22 2004-06-25 Warner Lambert Co Combination chemotherapy
US6054493A (en) 1998-12-30 2000-04-25 The Lubrizol Corporation Emulsion compositions
JP2002534380A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による喘息の治療
WO2000040237A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
JP2001055376A (ja) 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
ES2247859T3 (es) 1999-01-13 2006-03-01 Warner-Lambert Company Llc Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek.
CA2374052A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine

Also Published As

Publication number Publication date
EP1301472A2 (en) 2003-04-16
TNSN01108A1 (en) 2005-11-10
PT1301472E (pt) 2014-05-15
CA2416685C (en) 2008-10-07
ECSP034430A (es) 2003-03-10
SV2002000563A (es) 2002-08-26
PL365775A1 (en) 2005-01-10
TWI311551B (en) 2009-07-01
EA200300065A1 (ru) 2003-10-30
US20050176820A1 (en) 2005-08-11
CZ303815B6 (cs) 2013-05-15
GT200100141A (es) 2002-05-28
US20040054172A1 (en) 2004-03-18
ES2461854T3 (es) 2014-05-21
HUP0302781A2 (hu) 2003-12-29
CN1219753C (zh) 2005-09-21
PE20020664A1 (es) 2002-08-23
HK1055943A1 (en) 2004-01-30
BRPI0112584B1 (pt) 2018-09-18
UA76425C2 (en) 2006-08-15
NZ524120A (en) 2005-08-26
GEP20053496B (en) 2005-04-25
HUP0302781A3 (en) 2013-06-28
NO20030249D0 (no) 2003-01-17
PA8522601A1 (es) 2003-05-14
PL203387B1 (pl) 2009-09-30
HU230251B1 (hu) 2015-11-30
EE200300030A (et) 2004-10-15
MA26930A1 (fr) 2004-12-20
DZ3401A1 (fr) 2002-01-24
HRP20030083A2 (en) 2003-04-30
US7411001B2 (en) 2008-08-12
OA12333A (en) 2004-04-06
EP1301472B1 (en) 2014-03-26
AR097445A2 (es) 2016-03-16
EA005818B1 (ru) 2005-06-30
NO20030249L (no) 2003-02-12
BG107564A (bg) 2003-09-30
IS6666A (is) 2002-12-31
SI1301472T1 (sl) 2014-05-30
CA2416685A1 (en) 2002-01-24
EE05450B1 (et) 2011-08-15
AU2001273498B2 (en) 2006-08-24
US6960614B2 (en) 2005-11-01
MY151458A (en) 2014-05-30
JP2004504294A (ja) 2004-02-12
BR0112584A (pt) 2003-06-17
AR033542A1 (es) 2003-12-26
KR20030059077A (ko) 2003-07-07
CZ200369A3 (cs) 2003-08-13
YU2503A (sh) 2006-05-25
AU7349801A (en) 2002-01-30
KR100773621B1 (ko) 2007-11-05
CN1446197A (zh) 2003-10-01
JP3811775B2 (ja) 2006-08-23
AP2003002742A0 (en) 2003-03-31
WO2002006213A2 (en) 2002-01-24
AP2001002217A0 (en) 2001-09-30
WO2002006213A3 (en) 2002-05-23
BRPI0112584B8 (pt) 2021-05-25
SK422003A3 (en) 2003-11-04
SK288317B6 (sk) 2015-11-03
BG66386B1 (bg) 2013-11-29
DK1301472T3 (da) 2014-04-07
ZA200300348B (en) 2004-04-13
IL153817A0 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328436B1 (no) Oksygenerte estere av 4-jod-fenylamino-benzohydroksamsyrer
AU2001273498A1 (en) Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
US6770778B2 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
US6891066B2 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
US20090221817A1 (en) Process for trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxilic acid derivatives
WO2005007616A1 (en) Diphenylamino ketone derivatives as mek inhibitors
RU2738937C2 (ru) Способ получения тиазольного производного
JP2005255630A (ja) トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの塩およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired