CN102649773A - 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 - Google Patents

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朱惠霖
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Abstract

本发明涉及一种可作为***素活化蛋白激酶/ERK激酶1/2抑制剂的氨基芳香烃类化合物以及它们在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。本发明的氨基芳香烃类化合物为一种选择性***素活化蛋白激酶/ERK激酶1/2激酶抑制剂，可用于治疗预防或治疗恶性肿瘤，特别是在黑素瘤、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、表皮样瘤、脑瘤及肝癌治疗上。

Description

氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明涉及一种氨基芳香烃类化合物，其是选择性的***素活化蛋白激酶/ERK激酶1/2(MEK1/2)抑制剂；本发明还涉及所述氨基芳香烃类化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein  kinases，MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。MAPKs采用高度保守的三级激酶级联传递信号，按激活顺序为丝裂素激活的蛋白激酶-激酶-激酶(MAPKK)-MAPKK-MAPK，它们构成了一个连续的激活途径。MAPK信号级联通路能将由表面受体介导的细胞外信号传导到细胞核内部。在MAPK级联通路中，在接受细胞外信号刺激后，细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)是唯一能在核中聚集的物质，主要调节细胞的生长和分化。受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。MAPKs可促进血管内皮细胞增殖和新血管生成。新血管生成后可为肿瘤提供更多的营养，加速肿瘤的生长，促进癌细胞的扩散。
肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。对HCC的信号转导通路的研究显示，多种信号转导通路的异常参与了HCC的发生与发展；MAPKs作为信号从细胞表面到细胞核内部的一条重要的传递途径，在肝癌细胞的信号转导链中涉及多种信号转导途径，起主要作用的有促进细胞增殖并调节基因转录的Ras-MAPK途径和调节效应基因转录的JAK-STAT途径，其中MAPKs级联反应是这两条信号转导途径的最后共同通路，它处于关键位置，这是肝癌发病的主要原因。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供可作为选择性***素活化蛋白激酶/ERK激酶1/2抑制剂的氨基芳香烃类化合物，其可以用于恶性肿瘤的预防和/或治疗。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
具有通式(Ⅰ)的化合物，其可药用盐或前药，
Figure BSA00000437913200021
式(Ⅰ)中：
R1代表H，-CnHm，-OCnHm，-OR11，-F，-Cl，-Br或-I，其中，R11代表-CnHmO，-CnHmO2，-CnHmN，-CnHmNO或-CnHmNO2，n为1～12之间的整数，m＝2n-2，2n-1，2n或2n+1，且m大于等于2；
R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地为-CiH2i+1，-CjH2j-1，-F，-Cl，-Br或-I，其中，i为1～12之间的整数，j为2～12之间的整数；
X代表N，C-CnH2n+1，C-CnH2n-1，C-F，C-Cl，C-Br或C-I；
Y代表-CONH-，-NHCO-，-NHSO2-或-SO2NH-；
R9代表-CfH2f+1O，-CfH2f+1O2，-CfH2f+1N2，-CfH2f+1N2O，-CfH2f+1N2O2，-OCfH2f+1O，-OCfH2f+1O2，-OCfH2f+1N2，-OCfH2f+1N2O，-OCfH2f+1N2O2，-NCfH2f+1N，-NCfH2f+1NO，-NCfH2f+1NO2，-NCfH2f+2O，-NCfH2f+2O2，-NCfH2f+2N2，-NCfH2f+2N2O或-NCfH2f+2N2O2，其中，f为1～12之间的整数；
或者，R9代表-CkH2k-1O，-CkH2k-1O2，-CkH2k-1N2，-CkH2k-1N2O，-CkH2k-1N2O2，-OCkH2k-1O，-OCkH2k-1O2，-OCkH2k-1N2，-OCkH2k-1N2O，-OCkH2k-1N2O2，-NCkH2k-1N，-NCkH2k-1NO，-NCkH2k-1NO2，-CkH2kN，-CkH2kNO，-CkH2kNO2，-OCkH2kN，-OCkH2kNO，-OCkH2kNO2，-NCkH2kO，-NCkH2kO2，-NCkH2kN2，-NCkH2kN2O，-NCkH2kN2O2，-CkH2k-2N，-CkH2k-2NO，-CkH2k-2NO2，-OCkH2k-2N，-OCkH2k-2NO或-OCkH2k-2NO2，其中，k为2～12之间的整数。
根据本发明的一个优选方面，所述化合物中的至少部分氢被氘取代。
根据本发明，代表性的化合物有例如式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)以及式(Ⅴ)表示的化合物。
根据本发明，所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。
本发明上述的化合物，其可药用盐或前药是理想的***素活化蛋白激酶/ERK激酶1/2抑制剂，其可以特异性地抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶1(mitogen-activated protein kinase kinase 1(MAP2K1或MAPK/ERK激酶1)，从而抑制生长因子调节的细胞信号传导和肿瘤细胞的增殖。MEK是一种苏氨酸/酪氨酸双重特异性激酶，并且是负责调节细胞生长的RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路中非常关键的组成部分，在众多肿瘤中这一信号传导通路处于组成性激活(constitutive activation)状态，加速肿瘤的生长，促进癌细胞的扩散。因而，本发明的化合物可用于治疗恶性肿瘤，特别是黑素瘤、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、表皮样瘤、脑瘤及肝癌的治疗和预防。
本发明还涉及上述的化合物，其可药用盐或前药以任何形式形成的代谢产物，它们也可以用于预防和/或治疗与***素活化蛋白激酶/ERK激酶功能有关的适应症。
本发明还涉及包含了一种或多种上述的化合物，其可药用盐或前药的药物组合物，它们可以用于预防和/或治疗与***素活化蛋白激酶/ERK激酶功能有关的适应症。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明的化合物首过效应较少，有效生物利用度高，在治疗与***素活化蛋白激酶/ERK激酶(MEK1/2)功能有关的适应症时具有使用剂量少，副作用小的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
本实施例提供一种式(Ⅱ)表示的化合物，其是理想的MEK1/2抑制剂。
Figure BSA00000437913200041
实施例2
本实施例提供一种式(Ⅲ)表示的化合物，理想的MEK1/2抑制剂。
实施例3
本实施例提供一种式(Ⅳ)表示的化合物，理想的MEK1/2抑制剂。
Figure BSA00000437913200051
实施例4
本实施例提供一种式(Ⅴ)表示的化合物，理想的MEK1/2抑制剂。
Figure BSA00000437913200052
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.具有通式(Ⅰ)的化合物，其可药用盐或前药，
Figure FSA00000437913100011
其特征在于：所述式(Ⅰ)中：
R1代表H，-CnHm，-OCnHm，-OR11，-F，-Cl，-Br或-I，其中，R11代表-CnHmO，-CnHmO2，-CnHmN，-CnHmNO或-CnHmNO2，n为1～12之间的整数，m＝2n-2，2n-1，2n或2n+1，且m大于等于2；
R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地为-CiH2i+1，-CjH2j-1，-F，-Cl，-Br或-I，其中，i为1～12之间的整数，j为2～12之间的整数；
X代表N，C-CnH2n+1，C-CnH2n-1，C-F，C-Cl，C-Br或C-I；
Y代表-CONH-，-NHCO-，-NHSO2-或-SO2NH-；
R9代表-CfH2f+1O，-CfH2f+1O2，-CfH2f+1N2，-CfH2f+1N2O，-CfH2f+1N2O2，-OCfH2f+1O，-OCfH2f+1O2，-OCfH2f+1N2，-OCfH2f+1N2O，-OCfH2f+1N2O2，-NCfH2f+1N，-NCfH2f+1NO，-NCfH2f+1NO2，-NCfH2f+2O，-NCfH2f+2O2，-NCfH2f+2N2，-NCfH2f+2N2O或-NCfH2f+2N2O2，其中，f为1～12之间的整数；
或者，R9代表-CkH2k-1O，-CkH2k-1O2，-CkH2k-1N2，-CkH2k-1N2O，-CkH2k-1N2O2，-OCkH2k-1O，-OCkH2k-1O2，-OCkH2k-1N2，-OCkH2k-1N2O，-OCkH2k-1N2O2，-NCkH2k-1N，-NCkH2k-1NO，-NCkH2k-1NO2，-CkH2kN，-CkH2kNO，-CkH2kNO2，-OCkH2kN，-OCkH2kNO，-OCkH2kNO2，-NCkH2kO，-NCkH2kO2，-NCkH2kN2，-NCkH2kN2O，-NCkH2kN2O2，-CkH2k-2N，-CkH2k-2NO，-CkH2k-2NO2，-OCkH2k-2N，-OCkH2k-2NO或-OCkH2k-2NO2，其中，k为2～12之间的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其可药用盐或前药，其特征在于：所述化合物中的至少部分氢被氘取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其可药用盐或前药，其特征在于：所述化合物为式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)以及式(Ⅴ)表示的化合物中的一种。
Figure FSA00000437913100021
4.权利要求1至3中任一项权利要求所述的化合物，其可药用盐或前药在选择性地调节***素活化蛋白激酶/ERK激酶1/2活性方面的用途。
5.权利要求1至3中任一项权利要求所述的化合物，其可药用盐或前药在制备预防和/或治疗与***素活化蛋白激酶/ERK激酶1/2功能有关的适应症的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，所述与***素活化蛋白激酶/ERK激酶1/2功能有关的适应症包括黑素瘤、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、表皮样瘤、脑瘤及肝癌。
7.权利要求1至3中任一项权利要求所述的化合物，其可药用盐或前药以任何形式形成的代谢产物。
8.权利要求7所述的代谢产物在制备预防和/或治疗与***素活化蛋白激酶/ERK激酶1/2功能有关的适应症药物中的用途。
9.包含一种或多种权利要求1至3中任一项权利要求所述的化合物，其可药用盐或前药的药物组合物。
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