PT1301472E - Ésteres oxigenados de ácidos 4-iodo fenilamino benzidroxâmicos - Google Patents

Ésteres oxigenados de ácidos 4-iodo fenilamino benzidroxâmicos Download PDF

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PT1301472E
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Haile Tecle
Michael Kaufman
Michael Huai Gu Chen
Cathlin Biwersi
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Description

1
DESCRIÇÃO "ÉSTERES OXIGENADOS DE ÁCIDOS 4-IODO FENILAMINO BENZIDROXÂMICOS"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a ésteres oxigenados de derivados do ácido 4-iodofenilamino benzidroxâmico, a composições farmacêuticas e aos ditos compostos para uso no tratamento de doenças proliferativas. São também divulgadas formas cristalinas de ésteres oxigenados de derivados do ácido 4-iodofenilamino benzidroxâmico, composições farmacêuticas e ditos compostos para uso no tratamento de doenças proliferativas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As enzimas cinases MAPK/ERK ("MEK") são cinases de especificidade dupla envolvidas na, por exemplo, imunomodulação, inflamação e doenças proliferativas, tais como cancro e reestenose.
As doenças proliferativas são causadas por um defeito no sistema de sinalização intracelular ou no mecanismo de transdução de sinal de certas proteínas. Os defeitos incluem uma alteração, ou na atividade intrínseca ou na concentração celular de uma ou mais proteínas de sinalização na cascata de sinalização. A célula pode produzir um fator de crescimento que se liga aos seus próprios recetores, resultando num ciclo autócrino, o qual estimula continuamente a proliferação. Mutações ou sobre-expressão de proteínas de sinalização intracelular podem conduzir a sinais mitogénicos espúrios dentro da célula. Algumas das mutações mais comuns ocorrem em genes que codificam a proteína conhecida como Ras, uma proteína G que é ativada quando ligada a GTP e inativada quando ligada a GDP. Os recetores de fatores de crescimento acima mencionados e muitos outros recetores mitogénicos, quando 2 ativados, conduzem à conversão de Ras do estado ligado a GDP ao estado ligado a GTP. Este sinal é um pré-requisito absoluto para a proliferação na maioria dos tipos celulares. Defeitos neste sistema de sinalização, especialmente na desativação do complexo Ras-GTP, são comuns em cancros e conduzem à cascata de sinalização abaixo, com Ras a ser cronicamente ativada. A Ras ativada conduz, por sua vez, à ativação de uma cascata de cinases serina/treonina. Um dos grupos de cinases conhecido por requerer um Ras-GTP ativo para a sua própria ativação é a família Raf. Estes, por sua vez, ativam MEK (por exemplo, MEK2 e MEK2) , a qual depois ativa a cinase MAP, ERK (ERK2 e ERK2) . A ativação da cinase MAP por agentes mitogénicos parece ser essencial à proliferação; a ativação constitutiva desta cinase é suficiente para induzir transformação celular. 0 bloqueio da sinalização de Ras a jusante, por exemplo pelo uso de uma proteína Raf-1 dominante negativa, pode inibir completamente a mitogénese se induzidas a partir de recetores da superfície celular ou a partir de mutantes Ras oncogénicos. Embora Ras não seja, ela própria, uma proteína cinase, participa na ativação de Raf e de outras cinases, muito provavelmente através de um mecanismo de fosforilação. Uma vez ativada, a Raf e outras cinases fosforilam MEK em dois resíduos de serina intimamente adjacentes, S218 e S222 no caso de MEKi, os quais são os pré-requisitos para a ativação de MEK como uma cinase. MEK, por sua vez, fosforila a cinase MAP tanto num resíduo de tirosina, Y185, como num resíduo de treonina, T183, separados por um único aminoácido. Esta fosforilação dupla ativa a cinase MAP, pelo menos, 100 vezes. A cinase MAP ativada pode depois catalisar a fosforilação de um grande número de proteínas, incluindo diversos fatores de transcrição e outras cinases. Muitas destas fosforilações da cinase MAP são mitogenicamente ativas para a proteína-alvo, tal como 3 uma cinase, um fator de transcrição ou outra proteína celular. Em adição, para além de Raf-1 e MEK, outras cinases ativam MEK e a própria MEK parece ser uma cinase de integração de sinal. Um entendimento atual é que MEK é altamente específica para a fosforilação da cinase MAP. De facto, nenhum outro substrato para MEK, diferente do da cinase MAP, ERK, foi, até à data, demonstrado e MEK não fosforila péptidos com base na sequência de fosforilação da cinase MAP, nem mesmo fosforila a cinase MAP desnaturada. MEK parece também associar-se fortemente à cinase MAP antes de fosforizá-la, sugerindo que a fosforilação da cinase MAP por MEK pode requerer uma forte interação anterior entre as duas proteínas. Pode ser encontrado que tanto este requisito, como a invulgar especificidade de MEK são sugestivos de que esta pode ter diferença suficiente no seu mecanismo de ação para outras proteínas cinases relativamente aos inibidores seletivos de MEK, possivelmente operando mais através de mecanismos alostéricos que através do normal bloqueio do local de ligação do ATP. 0 pedido de patente internacional publicada WO 00/37141 divulga certos inibidores MEK derivados de fenilamina seletiva e as suas atividades anticancerígenas, quando usados em combinação com inibidores mitóticos. O pedido de patente internacional publicada WO 00/40327 divulga certos inibidores MEK derivados de fenilamina e as suas utilidades na prevenção ou tratamento de infeções virais.
Descobriu-se que os compostos da presente invenção são inibidores de MEK e são úteis no tratamento de uma variedade de estados de doenças proliferativas, tais como condições relacionadas com a hiperatividade de MEK, bem como doenças moduladas pela cacada de MEK.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um composto de fórmula III
4 HO
(UI) F em que
Ri é hidrogénio ou halo; e R5 é flúor ou cloro ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. É também divulgado um composto de fórmula
f em que
Ri é hidrogénio, halogéneo ou azoto; R2 é hidrogénio ou flúor; R3 é hidrogénio ou flúor; R4 é hidrogénio, iodo, bromo, cloro ou flúor; R5 é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquilo Ci-8, alcoxi Ci—8, trifluorometilo, ou ciano; n é 1 a 5; R6, R7, R8, R9 e Rio são, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-8, hidroxi, alcoxi Ci_8, perhaloalquilo (C1-3) , hidroxialquilo (Cis) , alcoxi (C1-5) alquilo (C1-5) , [alquilo (C1-4) ] 2aminometilo, heterociclo (C27) alquilo (C1-5) ou ariloxialquilo (C1-5) ou podem ser independentemente juntados para completar um anel cíclico de 3-10 membros, contendo opcionalmente heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo 5 que consiste em 0, S, NH e N-alquilo, em que R7 e R8 são, independentemente, selecionados para n>l;
Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo Ci~4; W é 0 ou NRa;
Rn é hidrogénio; alquilo Ci_8 alcenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, hidroxialquilo (Cm) , alcoxi (C1-5) alquilo (Ci-5) fenilo, heteroarilo C2-i, alquilcarbonilo (Ci-8) , (fenil) carbonilo, (fenil) (alquilo C1-3) carbonilo ou trifluoroalquilo (Ci- β) r em que os grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroarilo e fenilo acima podem ser opcionalmente substituídos com entre 1 e 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halogéneo, ciano, alcoxi (Ci_3) , COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, S02, S04 e S02NRaRb; e sais f armaceut icamente aceitáveis, amidas (Ci-6) e ésteres (Ci-6) destes; desde que quando Rn é fenilo e n é 1, W não pode ser 0; ainda, desde que o composto não seja 5-Bromo-N-(2-dietilamina-etoxi)-3,4-difluoro-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida; 5-Bromo-N-(2-dimetilamino-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida; ou 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-dimetilamino-etoxi)-3,4-difluoro-benzamida. É também divulgado um composto de fórmula
6 em que
Ri é hidrogénio ou halogéneo; R3 é hidrogénio ou flúor; R4 é hidrogénio, iodo, bromo, cloro ou flúor; R5 é hidrogénio, halogéneo ou alquilo Ci-8; n é 1 a 5; R5, R7, R8, R9 e Rio são, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci_8, hidroxi, alcoxi Ci-8, perhaloalquilo (Ci_3) , heterociclo (C2-7) alquilo (C1-5) ou ariloxialquilo (C15) ou podem ser independentemente juntados para completar um anel cíclico de 3-10 membros, contendo opcionalmente heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste de O, S, NH e N-alquilo, em que R7 e R8 são independentemente selecionados para n>l;
Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo C1-4; W é O ou NRa;
Rn é hidrogénio, alquilo Ci-8, alcenilo C2-6r alcoxi (Ci-5) alquilo (C1-5) , fenilo, alquilcarbonilo (Ci-8) ou trifluoroalquilo (C1-6) ; em que os grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroarilo e fenilo acima podem ser opcionalmente substituídos com entre 1 e 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halogéneo, ciano, alcoxi (Ci-3) , COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, S02, S04 e S02NRaRb; e sais f armaceut icamente aceitáveis, amidas (Ci_6) e ésteres (Cm) destes; desde que, quando Rn é fenilo e n é 1, W não pode ser O; ainda, desde que o composto não seja 5-Bromo-N-(2-dietilamino-etoxi)-3,4-difluoro-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida; 5-Bromo-N-(2-dimetilamino-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida; ou 7 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2- dimetilamino-etoxi)-3,4-difluoro-benzamida.
Esta invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, a invenção fornece um composto de Fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamento de uma doença proliferativa selecionada a partir de cancro ou reestenose, psoríase e aterosclerose num paciente; ou para uso no tratamento de osteoartrite, artrite reumatoide, dor crónica ou dor neuropática num paciente. É divulgada uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I ou Ia e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, é divulgado um método de tratar uma doença proliferativa num paciente que o necessita, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou Ia. É também divulgado o uso de compostos de Fórmula I ou Ia para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa.
Além disso, são divulgados métodos de tratar cancro, reestenose, psoríase, doença autoimune, aterosclerose, osteoartrite, artrite reumatoide, insuficiência cardíaca, dor crónica e dor neuropática num paciente que o necessita, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou Ia. É divulgado o uso de um composto de fórmula I ou Ia para o fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro, reestenose, psoríase, doença autoimune, aterosclerose, osteoartrite, artrite reumatoide, insuficiência cardíaca, dor crónica e dor neuropática.
Em adição, é divulgado um método para tratar cancro num paciente que o necessita, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou Ia em combinação com radioterapia ou com, pelo menos, um agente quimioterápico.
Noutro aspeto, é divulgada uma Forma I cristalina de N- (2,3-Diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo, pelo menos, um dos seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 7,1, 19,2 ou 32.1. É também divulgada uma Forma I cristalina de N-(2,3-Diidroxi-propoxi)3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo os seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 7,1, 19,2 ou 32,1.
Adicionalmente, é divulgada uma Forma I cristalina de N- (2,3-Diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo os seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 7,1, 14,1, 15,3, 15,8, 16, 9, 18, 1, 19, 2, 20,3, 21,4, 22,3, 23,4, 24,5, 25,5, 26, 2, 26, 8, 27,8, 28,3, 29,5, 32,1, 33,2, 33, 6, 40,0, 42, 9 e 44.1. É também divulgada uma Forma II cristalina de N-(2,3-Diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo, pelo menos, um dos seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 11,6, 12,6 ou 24,9. É também divulgada uma Forma II cristalina de N-(2,3-Diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo os seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 11,6, 12,6 e 24,9 9
Adicionalmente, é divulgada uma Forma II cristalina de N- (2,3-Diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo os seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 11,6, 12,6, 15,6, 17,3, 17, 9, 20,3, 21, 1, 22, 1, 24, 9, 25, 9, 26, 7, 27,8, 30, 1, 30, 9, 33, 8, 35, 4, 38,2, 39, 3, 40,8, 41, 6, 43, 6, e 47,0.
Adicionalmente, é divulgada uma Forma I cristalina de N- [(R)-2,3-Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo, pelo menos, um dos seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 10,6, 13,7, 19,0 ou 23,7.
Em adição, é divulgada uma Forma I cristalina de N-[(R)-2,3-Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo os seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 10,6, 13,7, 19,0 ou 23,7. É também divulgada uma Forma I cristalina de N-[(R)- 2.3- Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo os seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 10,6, 13,7, 14,6, 17,3, 18, 0, 18,2, 98, 0, 19, 3, 20,1, 21,0, 21, 9, 22,4, 23, 7, 24,0, 24, 9, 26,3, 27, 6, 28,0, 30,1, 32,1, 323, 32, 9, 35, 8 e 37,7.
Além disso, é divulgada uma Forma II cristalina de N-[(R)-2,3-Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo, pelo menos, um dos seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 5,5 ou 19,6. É também divulgada uma Forma II cristalina de N-[(R)- 2.3- Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo, pelo menos, um dos seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 5,5 e 19,6. 10
Adicionalmente, é divulgada uma Forma II cristalina de N- [(R)-2,3-Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo os seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 5,5, 10,7, 165, 19,6, 22,0, 22,5, 23, 6, 24, 1, 25, 0, 26 2, 27, 6, 29, 1, 30,5, 31,7, 33,3 e 3 9,0.
Em adição, é divulgada uma Forma I cristalina de N-[(S) -2,3-Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo, pelo menos, um dos seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 10,5, 13,7, 19,0 ou 23,6. É também divulgada uma Forma I cristalina de IV— [ (S) — 2.3- Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo- fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo os seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 10,5, 13,7, 19,0 e 23,6.
Além disso, é divulgada uma Forma I cristalina de N-[(S) -2,3-Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo os seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 10,548, 13,703, 17,887, 18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 23,640, 24,803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, 32,234, 32,769, 35,804, 37,641, 41,402, 41, 956 e 44, 600 . É também divulgada uma Forma II cristalina de JV— [ (S) — 2.3- Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo- fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por difração de raios X contendo, pelo menos, um dos seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 5,6 ou 19,6.
Adicionalmente, é divulgada uma Forma II cristalina de N-[(S)-2,3-Diidroxi-propoxi]-3,4-difiuoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida que tem uma difração de pó por 11 difração de raios X contendo, pelo menos, um dos seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 5,6 ou 19,6.
Em adição, é divulgada uma Forma II cristalina de N-(S) -2,3-Diidroxi-propoxi]-3-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida gue tem uma difração de pó por difração de raios X contendo os seguintes valores de 2Θ medidos usando radiação de CuKa: 5,6, 10,7, 16,5, 19,6, 20, 9, 22,0, 23, 7, 24,2, 25, 0, 26,2, 27,7, 28,0, 29, 1, 31,7, 32,9, 33,3, 34,1, 420 e 42,3. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS FIG. 1
Diagrama de difração da Forma I N- (2,3-Diidroxi-propoxi) -3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamina (Eixo Y = 0 para uma intensidade máxima de cerca de 350 contagens por segundo (cps)). FIG. 2
Diagrama de difração da Forma II N-(2,3-Diidroxi-propoxi) -3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (Eixo Y = 0 para uma intensidade máxima de cerca de 1200 cps). FIG. 3
Diagrama de difração da Forma I N-[(R)-2,3 Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (Eixo Y = 0 para uma intensidade máxima de cerca de 600 cps). FIG. 4
Diagrama de difração da Forma II N-[(R)-2,3-Diidroxi-propoxi] -3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (Eixo Y = 0 para uma intensidade máxima de cerca de 1250 cps). FIG. 5
Diagrama de difração da Forma I N-[(S)-2,3-Diidroxi-propoxi] -3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- 12 benzamida (Eixo Y = 0 para uma intensidade máxima de cerca de 2600 cps). FIG. 6
Diagrama de difração da Forma II N- [(S)-2,3-Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (Eixo Y = 0 para uma intensidade máxima de cerca de 700 cps).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Certos termos são definidos abaixo e pelo seu uso ao longo desta divulgação.
Os termos "halogéneo" ou "halo", na presente invenção, referem-se a um átomo de flúor, bromo, cloro e iodo.
Os grupos alquilo, tais como, "alquilo Ci-8", incluem cadeias alifáticas (isto é, estruturas radicais de hidrocarbilo ou hidrocarboneto contendo átomos de hidrogénio e carbono) com uma valência livre. Os grupos alquilo são entendidos para incluir estruturas de cadeia linear e ramificada. Os exemplos incluem metilo, etilo, propilo, isoproprilo, butilo, n-butilo, isobutilo, t- butilo, pentilo, isopentilo, 2,3-dimetilpropilo, hexilo, 2.3- dimetilhexilo, 1, 1-dimetilpentilo, heptilo, octilo e semelhantes. O termo "alquilo Ci-8" inclui, dentro da sua definição, os termos "alquilo Ci-6", "alquilo Ci-7", "alquilo C1-4" e "alquilo C1-3".
Os grupos alquilo podem ser substituídos com 1, 2, 3 ou mais substituintes, os quais são independentemente selecionados a partir de halo (flúor, cloro, bromo ou iodo), ciano, hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, radical heterociclico e (radical heterociclico)oxi. Os exemplos específicos incluem fluorometilo, hidroxietilo, 2.3- dihidroxietilo, (2- ou 3-furanil)metilo, ciclopropilmetilo, benziloxietilo, (3-piridinil)metilo, (2- 13 ou 3-furanil)metilo, (2-tienil)etilo, hidroxipropilo, aminociclohexilo, 2-dimetilaminobutilo, metoximetilo, N-piridiniletilo, dietilaminoetilo e ciclobutilmetilo. 0 termo "alcoxi" como aqui usado refere-se a uma cadeia alquilo linear ou ramificada ligada a um átomo de oxigénio. 0 termo "alcoxi Ci-8" como aqui usado refere-se a uma cadeia alquilo ou ramificada que tem de um a oito átomos de carbono ligados a um átomo de oxigénio. Os grupos alcoxi Ci-8 típicos incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi e semelhantes. 0 termo "alcoxi Ci_8" inclui, na sua definição, os termos "alcoxi Ci_6" e "alcoxi Ci-4".
Os grupos alcenilo são análogos aos grupos alquilo, mas têm, pelo menos, uma ligação dupla (dois átomos de carbono sp2 adjacentes). Dependendo da localização de uma ligação dupla e dos substituintes, se os houver, a geometria da ligação dupla pode ser entgegen (E) ou zusammen (Z) , cis ou trans. Semelhantemente, os grupos alcenilo têm, pelo menos, uma ligação tripla (dois átomos de carbono sp adjacentes) . Os grupos alcenilo ou alcinilo insaturados podem ter uma ou mais ligações duplas ou triplas, respetivamente, ou uma mistura destas; como os grupos alquilo, os grupos insaturados podem ser de cadeia linear ou ramificada e podem ser substituídos como descrito, tanto acima para os grupos alquilo, como ao longo da divulgação pelo exemplo. Os exemplos de alcenilos, alcinilos e formas substituídas incluem cis-2-butenilo, trans-2-butenilo, 3-butinilo, 3-fenil-2-propinilo, 3-(2'-fluorofenil)-2-propinilo, 3-metil(5-fenil)-4-pentinilo, 2-hidroxi-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-propenilo, 4-hidroxi-3-butinilo, 3-(3 — fluorofenil)-2-propinilo e 2- metil-2-propenilo. Na fórmula I, o termo "alcenilo" inclui alcenilo C2-6 ou alcenilo C2-4 ·
Os grupos cicloalquilo, tais como cicloalquilo C3-i0, referem-se a uma estrutura em anel de hidrocarbonetos 14 saturada contendo de 3 a 10 átomos. Os grupos cicloalquilo C3-io típicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo e semelhantes. O termo "arilo" significa um grupo carbocíclico aromático não substituído que tem um anel simples (por exemplo, fenilo), anéis múltiplos (por exemplo, bifenilo) ou anéis condensados múltiplos, nos quais pelo menos, um é aromático (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftilo, naftilo, antrilo ou fenantrilo) . O grupo arilo pode ser opcionalmente substituído com entre 1 e 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halogéneo, ciano, alcoxi (C1-3) , COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, S02, SO4 e S02NraRb, onde Ra e Rb são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-4. O termo "ariloxi" como aqui usado refere-se a um grupo arilo ligado a um átomo de oxigénio.
Como aqui usados, os termos "heterociclo", "heterociclo C2-7", "heterociclo C2-9" ou "heteroarilo 02-7"* na presente invenção, referem-se a um monociclo estável de 5-, 6- ou 7- membros ou a um anel heterociclico bicíclico de 7- a 10- membros, o qual está saturado ou insaturado e consiste de átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de azoto, oxigénio ou enxofre. O anel heterociclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, o qual origina uma estrutura estável.
Os radicais heterocíclicos, os quais incluem mas não são limitados a heteroarilos, incluem: furilo, (is)oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo e os seus homólogos não aromáticos. Exemplos adicionais de radicais heterociclicos incluem tienilo, piperidilo, quinolilo, 15 isotiazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetraidrofurilo, tetraidropirrolilo, pirrolidinilo, octaidroindolilo, octaidrobenzotiofuranilo, octaidrobenzofuranilo, (iso)quinolinilo, naftiridinilo, benzimidazolilo e benzoxazolilo.
Mais formas gerais de radicais de hidrocarboneto substituídos incluem hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo e formas correspondentes para os prefixos amino-, halo- (por exemplo, flúor-, cloro- ou bromo-), nitro-, alquil-, fenil-, cicloalquil- e assim por diante, ou combinações de substituintes. Portanto, de acordo com a fórmula (I), os alquilos substituídos incluem, mas não estão limitados a, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, cianoalquilo, alquilalquilo (alquilos ramificados, tal como metilpentilo) , (cicloalquil)alquilo, fenilalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalquiloxialquilo, (radical heterocíclico)alquilo e (radical heterocíclico)oxialquilo. A fórmula I inclui assim hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo, aminoalquilo, aminoalcenilo, aminoalcinilo, aminocicloalquilo, aminoarilo, alquilalcenilo, (alquilaril)alquilo, (haloaril)alquilo, (hidroxiaril) alcinilo e assim por diante. R6, R7, Rs, R9 e Rio incluem hidroxialquilo (Ci-8) , alcoxi (C1-5) alquilo (C1-5) , aminoalquilo, (por perhaloalquilo (Ch-3) trifluoroetilo), ariloxialquilo (C1-5) . hidroxialquilo (Ci_8) , exemplo, [alquil(Ci-4) ] 2aminometilo), (por exemplo, trifluorometilo ou heterociclo (C2-7) alquilo (Ci-5) e
Semelhantemente, Rio inclui alcoxi (C1-5) alquilo (C1-5) e trifluoroalquilo (Ci6) ·
Os exemplos representativos da união independente de r6, r7, R8, Rg e R10 para completar um anel cíclico de 3-10 membros contendo, opcionalmente, heteroátomos adicionais 16 selecionados a partir de 0, S, NH ou N-alquilo são demonstrados nos fragmentos apresentados abaixo.
Os exemplos representativos da fórmula I, onde são independentemente selecionados para n>l, são ilustrados nos fragmentos apresentados abaixo. Os fragmentos abaixo também mostram gue onde n>l, R7 e R8 são independentemente selecionados para cada unidade (CR7R8) . 17
A presente invenção e divulgação inclui os hidratos e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos compostos definidos pela fórmula I. Os compostos desta invenção e aqueles compostos divulgados de outra forma podem possuir um grupo funcional suficientemente básico e consequentemente reagem com qualquer de um número de ácidos inorgânicos ou orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" como aqui usado, refere-se a sais dos compostos da fórmula I, os quais são substancialmente não tóxicos para os organismos vivos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis típicos incluem aqueles sais preparados pela reação do composto da presente invenção com um mineral farmaceuticamente aceitável ou ácido orgânico. Tais sais são também conhecidos como sais de adição ácidos. Tais sais incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados no Journal of Pharmaceutical Science. 66, 2-19 (1977), os quais são conhecidos pelos peritos na técnica.
Os ácidos comummente empregados para formar sais de adição ácidos são sais inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos tais como p-toluenossulfónico, ácido 18 metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético e semelhantes. Os exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis são o sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, monoidrogenofosfato, diidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, brometo, hidrobrometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprato, caprilato, acrilato, ascorbato, formato, hidrocloreto, diidrocloreto, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, glucuronato, glutamato, propionato, fenilpropionato, salicilato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, hipurato, nitrato, estereato, ftalato, teraftalato, butino-1,4-dioato, butino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, ftalato, p-toluenossulfonato, p-bromobenzenossulfonato, p-c1orobenzenossulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, trifluoroacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, a-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, hemi-tartrato, benzenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, propanossulfonato, hidroxietanossulfonato, 1-naftalenossulfonato, 2-naftalenossulfonato, 1,5-naftalenodissulfonato, mandelato, tartarato e semelhantes. Um sal farmaceuticamente aceitável preferido é o cloridrato.
Deve ser reconhecido que o contra-ião particular que forma uma parte de qualquer sal desta invenção não é normalmente de natureza critica, desde que o sal como um todo seja farmaceuticamente aceitável e desde que o contra-ião não contribua com qualidades indesejadas para o sal 19 como um todo. É ainda entendido que tais sais podem existir como um hidrato.
Como aqui usado, o termo "estereoisómero" refere-se a um composto formado pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas que têm diferentes estruturas tridimensionais, as quais não são intercambiáveis. As estruturas tridimensionais são chamadas configurações. Como aqui usado, o termo "enantiómero" refere-se a cada um dos dois estereoisómeros dos quais as moléculas são imagens de espelho não sobreponíveis uma da outra. 0 termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ao qual estão ligados quatro grupos diferentes. Como aqui usado, o termo "diastereómeros" refere-se a estereoisómeros, os quais não são enantiómeros. 0 termo "recémico" ou "mistura recémica" refere-se a uma mistura de enantiómeros.
Os enantiómeros de compostos da presente invenção e aqueles compostos divulgados de outra forma podem ser resolvidos por um perito vulgar na técnica usando técnicas padrão bem conhecidas na técnica, tais como aquelas descritas por J. Jacques, et ai., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc. 1981. Os exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral.
Alguns dos compostos da presente invenção ou aqueles divulgados de outra forma têm um ou mais centros quirais e podem existir numa variedade de configurações estereoisoméricas. Como uma consequência desses centros quirais, os compostos da presente invenção ou aqueles divulgados de outra forma ocorrem como recémicos, misturas de enantiómeros, e como enantiómeros individuais, bem como diastereómeros e misturas de diastereómeros. Todos os tais recémicos, enantiómeros e diastereómeros estão dentro do âmbito da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados por técnicas e procedimentos prontamente disponíveis para um 20 perito vulgar na técnica, por exemplo seguindo os procedimentos como estabelecidos nos seguintes esquemas. Estes esquemas não pretendem limitar o âmbito da invenção de qualquer forma. Todos os substituintes, a menos os indicados de outra forma, são previamente definidos. Os reagentes e materiais de iniciação estão prontamente disponíveis para um perito vulgar na técnica.
Os composto da fórmula I são geralmente obtidos pela união de ácidos 2-(arilamino)-benzoicos (1) com alcoxiaminas (2) pela ação de um agente acoplador de péptidos na presença de uma base, como apresentado no Esquema 1. Os agentes acopladores preferidos incluem cloreto difenilfosfínico (DPP-C1), benzotriazo-il-oxi-tripirolidinofosfónio hexafluorofosfato (PyBOP), benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)fosfónio hexafluorofosfato (ΒΟΡ), N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidroclorida (EDCI) ou 1,1' -carbonildimidazol (CDI) . As bases preferidas incluem diisopropiletilamina, trietilamina, 4-metilmorfolina ou piridina ou uma piridina substituída, por exemplo, 4-dimetiaminopiridina ou 2, 6-dimetilpiridina. Os solventes preferidos são solventes apróticos polares como diclorometano, tetraidrofurano ou dimetilformamida. As reações são geralmente levadas a cabo a uma temperatura entre cerca de -78 °C a cerca de 25 °C e estão normalmente completas dentro de cerca de 2 horas a cerca de 5 dias. Os produtos de amidas podem ser isolados removendo o solvente, por exemplo por evaporação sob pressão reduzida e ainda purificados, se desejado, por métodos padrão, tais como cromatografia, cristalização ou destilação. 21
Esquema 1: Preparação Geral de Benzamidas a partir de Ácidos Benzoicos
Re NH
yv r. R9 R10 (2)
Agente Acoplador Sequestrante de Base
Alternativamente, os compostos divulgados são também preparados como apresentado no Esquema 2, pelo contacto de alcoxiamina (2) com derivados do ácido benzoico "ativados" (3) , em que o grupo de ativação "X" completa um haleto ácido, anidrido, anidrido misturado ou um éster ativado, tal como um éster de pentafluorofenilo, éster de nitrofenilo ou tioéster. As bases preferidas incluem diisopropiletilamina, trietilamina, 4-metilmorfolina, imidazol, piridina ou uma piridina substituída, por exemplo, 4-dimetiaminopiridina ou 2,6-dimetilpiridina. Os solventes preferidos são solventes apróticos polares, tais como diclorometano, tetraidrofurano ou dimetilformamida. Estas estratégias sintéticas, as quais são adequadas tanto para métodos sintéticos convencionais, como para os combinatórios (síntese em paralelo), são ainda exemplificadas nos exemplos abaixo.
Esquema 2: Preparação Geral de Benzamidas a partir de Derivados de Ácido Benzoico "Ativados"
R8R7
Rf ,NH
Sequestrante de base
22
Os métodos combinatórios preferidos estão delineados no Esquema 3, em que os compostos da fórmula I são obtidos pela reação de um excesso de ésteres de pentafluorofenilo (4) com alcoxiaminas (2) na presença de polímero suportado (PS) de 4-metilmorfolina (5) em dimetilformamida com agitação mecânica. Após um período de reação de cerca de 16 a 72 horas um polímero suportado de amina (6) é adicionado com diclorometano. Após de um período adicional de várias horas de agitação mecânica, os alvos I são obtidos por filtração, evaporação de solvente e purificação cromatográfica.
Esquema 3: Preparação Combinatória Geral de Benzamidas a partir de Ésteres de Pentafluorofenilo do Ácido Benzoico
(6)
Para a preparação dos compostos da fórmula I, em que Rn = hidrogénio, as modalidades sintéticas preferidas podem utilizar um reagente da fórmula (2) , em que R6, R7, R8, R9, Rio são definidos como para a fórmula I, acima, e Rn é um hidroxilo padrão (W = 0) ou um grupo protetor amino (W = NRa) . Em tais casos, os esquemas gerais 1-3 acima, podem ser modificados para incluir uma remoção padrão do dito grupo protetor. Os grupos protetores adequados incluem, mas não estão limitados a, éteres de vinilo, éteres de sililo, acetais, acetónidos e carbamatos. Os exemplos de tais modificações estão delineados abaixo.
Como ilustrado no Esquema 4, os compostos preferidos da fórmula lia podem ser obtidos pela reação de ácidos benzoicos (1) com éter de vinilo (7), um agente acoplador 23 de péptidos (por exemplo, PyBOP) e uma base (por exemplo, diisopropiletilamina) para originar amida de éter de vinilo (8). 0 tratamento adicional de éter de vinilo (8) com ácido origina os compostos da fórmula lia.
Esquema 4: Preparação Representativa de Benzamidas Hidroxiladas Usando um Éter de Vinilo como um Grupo
Protetor Hidroxilo
R*
Como apresentado abaixo no Esquema 5, os compostos preferidos da fórmula Ilb podem também ser obtidos pela reação de ácidos benzoicos (1) com um grupo protetor adequado, tal como éter de tert-butildimetilsililo (9), na presença de um agente acoplador de péptidos (por exemplo, PyBOP) e uma base de amina terciária (por exemplo, diisopropiletilamina) para originar uma amina de éter de tert-butildimetilsililo (10) . O tratamento adicional de éter de sililo (10) com ácido num solvente prótico origina os compostos da fórmula Ilb.
Esquema 5: Preparação Representativa de Benzamidas Hidroxiladas Usando um Éter de Sililo como um Grupo
Protetor Hidroxilo 24
Os compostos preferidos da fórmula IVa podem ser preparados por métodos semelhantes, como ilustrado no Esquema 6. Por exemplo, o tratamento de ácidos benzoicos (1) com carbamato (11) na presença de um agente acoplador de péptidos, por exemplo cloreto difenilfosfinico (DPP-C1), na presença de uma base de amina terciária, por exemplo 4-metilmorfolina (NMM) , origina amida de carbamato (12) . Subsequentemente, o tratamento de (12) com um ácido adequado, por exemplo ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogénio, dá origem às aminas da fórmula geral IVa, as quais podem ser isoladas como sais ácidos ou neutralizadas sob condições padrão para originar bases livres.
Esquema 6: Preparação Representativa de Benzamidas com Amino Substituído Usando um Carbamato de tert-Butilo como um Grupo Protetor Amino
-V 25
Exemplos adicionais do uso das estratégias do grupo protetor estão ilustrados na sintese dos compostos preferidos da fórmula Illa apresentados no Esguema 7. Os acetónido-amidas (14) são prontamente obtidos pela união acetónido (13) com ácido benzoico (1) na presença de um agente acoplador de péptidos (por exemplo, DPP-C1) e uma base terciária, por exemplo 4-metilmorfolina (NMM). Alternativamente, podem ser preparados de acordo com o esquema 2, pelo tratamento de ésteres de pentafluorofenii0 de ácido benzoico (4) com acetónido (13) na presença de uma base de amina terciária (por exemplo, diisopropiletilamina). A conversão de acetónido-amidas (14) nos compostos preferidos Illa pode ser realizada pelo tratamento sob condições padrão de hidrólise ácida, por exemplo ácido p-toluenossulfónico em metanol.
Esquema 7: Preparação Representativa de Benzamidas Diidroxiladas Usando um Acetónio com um Grupo Protetor Diol 26
Ον-0.ΝΗ V (13)
Os compostos da fórmula I podem também ser preparados pela modificação de outros compostos da fórmula I. Por exemplo, os compostos de fórmula I onde Rõ = H (15) podem ser convertidos em compostos da fórmula I onde Rõ = alquilo (16) pelo tratamento com agentes alquilantes (por exemplo, iodometano) na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio). Alternativamente, os compostos da fórmula I onde Rn = H (17) podem ser convertidos em compostos da fórmula I onde Rn = alquilcarbonilo (18) pelo tratamento com um cloreto ácido (por exemplo, cloreto de acetilo) e uma base, tal como trietilamina. Adicionalmente, um composto da fórmula I onde R4 = H (19) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula I onde R4 = Iodo (20) . As ilustrações destes exemplos são encontradas nos Esquemas 8-
Esquema 8: Preparação Representativa de Benzamidas Terciárias por N-Alquilação 10. 27
Esquema 9: Preparação Representativa de Acetatos por
Acetilação
Esquema 10: Hidrogenólise Representativa de Iodetos de % ,N ‘
(19)
Arilo
H
Os compostos específicos divulgados incluem: Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l metil-etoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3 morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 28 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-metoxi etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2 metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4 iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 29 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-2-(4-iodo 2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi) 2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino) -benzamida 3.4- Difluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 30 3.4- Difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2 metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi) -2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-2-(4-iodo 2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi) 2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 31 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi) -2-(4-iodo-2- metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,-5-trifluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida
Adicionalmente, os compostos da invenção ou os divulgados de outra forma são fornecidos: 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 5-Cloro-2- (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 32 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3, 4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 5-Bromo-3, 4-difluoro-N- (2-hidroxi-etoxi) -2- (4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida, 5-Cloro-3, 4-difluoro-N- (2-hidroxi-etoxi) -2- (4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida, 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida, 5-Cloro-3, 4-difluoro-N- (2-hidroxi-propoxi) -2- (4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida, 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida, 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida, 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida, 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida, 5-Cloro-2- (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida, 5-Cloro-N-(2,3-diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida, 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,4-diidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-benzamida, 5-Cloro-N-(3,4-diidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida, 5-Cloro-2- (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida, 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenlilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida.
Os compostos adicionais descritos pela invenção e os aqui divulgados de outra forma incluem: 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamno)-benzamida 33 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi) benzamida N-(3,4-Diidroxi-butoxi)-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N- (2,3-Diidroxi-propoxi)-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benxamide 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi) -benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi) -etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-butoxi) -benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-propoxi) -benzamida 34 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-metoxi-etoxi) benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,4-diidroxi-butoxi)-4-fluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-propoxi)-4-fluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi) -etoxi]-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi) benzamida N-(3,4-Diidroxi-butoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 35 Ν-(2,3-Diidroxi-propoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 4.5- Difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida N-(3,4-Diidroxi-butoxi)-4,5-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Diidroxi-propoxi)-4,5-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2 metil-fenilamino)-benzamida 36 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-[2-(2-metoxi etoxi)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-2 metil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-l metil-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,4-diidroxi-butoxi)-4,5 difluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-propoxi)- 4.5- difluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-3 morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-3 fenoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi etoxi)-etoxi]-benzamida 4.5- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 37 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2 metil-propoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-l metil-etoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida N-(3,4-Diidroxi-butoxi)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Diidroxi-propoxi)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3 morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3 fenoxi-propoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2 metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi etoxi)-benzamida 38 5-Cloro-N-(3,4-diidroxi-butoxi)-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-diidroxi-propoxi)-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-metoxi etoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,4-diidroxi-butoxi) -4-fluoro-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-propoxi) -4-fluoro-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 39 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Cloro-N-(3,4-diidroxi-butoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-diidroxi-propoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 40 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2 metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi etoxi)-benzamida 5-Bromo-N-(3,4-diidroxi-butoxi)-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(2,3-diidroxi-propoxi)-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida 41 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,4-diidroxi-butoxi)-4-fluoro-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-propoxi)-4-fluoro-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Bromo-N-(3,4-diidroxi-butoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(2,3-diidroxi-propoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 42 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi etoxi)-etoxi]-benzamida 3.4- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2 metil-propoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-l metil-etoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida N-(3,4-Diidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3 morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3 fenoxi-propoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 43 3.4.5- Trifluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metoxi etoxi)-benzamida N-(3,4-Diidroxi-butoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo fenilamino)-benzamida N-(2,3-Diidroxi-propoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 44 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Cloro-N-(3,4-diidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 iodo-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro- 4- iodo-fenilamino)-benzamida 5- Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Bromo-N-(3,4-diidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 iodo-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(2,3-diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 45 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3 metoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3 metil-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-4 metil-pentiloxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-3, 4-difluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2 metoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 46 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-3 metil-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(1- hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi- 1, 1-dimetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-l metil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil propoxi)-3,4-difluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 47 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4,5-trifluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-[2-(1- hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3- hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3- hidroxi-l-metil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil-propoxi) -3,4,5-trifluoro-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2- (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 48 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3- hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2- (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 49 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3, 4-difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3- hidroxi-1, 1-dimetil-propoxi)-benzamida 50 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-l, 1 dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida 3.4- Difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N- (2-Etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(3-hidroxi-pentilox)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-met.il-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 51 3.4- Difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-iodo 2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(3-hidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2 metil-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2 metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi) -2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi) -2-(4-iodo-2 metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N- (2-Etoxi-etoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 52 3.4.5- Trifluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2- (4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(3-hidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-2- (4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 53 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 54 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi) -2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 55 5-Bromo-N-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil fenilamino-benzamida 4-Fluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-iodo-2-metil fenilamino)-benzamida N-(2-Etoxi-etoxi)-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 56 4-Fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi) -benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 57 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil propoxi)-4-fluoro-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro 2-hidroxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi) -benzamida 58 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil ciclopropoxi)-benzamida N- (2-Etoxi-etoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino) benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil ciclopropilmetoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetil ciclopropilmetoxi)-benzamida 4-Fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-l, 1-dimetil-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-benzamida N-(2,3-Diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro 4-iodo-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 59 4.5- Difluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2-Etoxi-etoxi)-4,5-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-iodo 2-metilfenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil- , fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(3-hidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2 metilfenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida N-(2,3-Diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-4,5-difluoro-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida 60 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-3 metoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-3 metil-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-4 metilpentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1- hidroxiciclopropilmetoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1- hidroxiciclobutil metoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1- hidroximetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1-hidroximetilciclopropoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-4,5-difluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-2 metoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-3 metil-butoxi)-benzamida 2- ( (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida 61 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi- 1.1- dimetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-l metilpropoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil propoxi)-4,5-difluoro-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3 metoxi-propoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3 metil-butoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4 metilpentiloxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclopropilmetoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclobutilmetoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi- 1.1- dimetiletoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropoxi)-benzamida N- (2-Etoxi-etoxi)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2 metoxi-propoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 62 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3 metil-butoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1,1-dimetilpropoxi)-benzamida 4.5- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-l metil-propoxi)benzamida N-(2,3-Diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-iodo 2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(5-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo 2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-2-(4-iodo 2-metilfenilamino)-benzamida 63 5-Cloro-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-iodo 2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4 iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4 iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2 metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-2-(4 iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2- (2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 64 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N- (1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-4 fluoro-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroai-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida S-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(1- hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida S-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N- (3- hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3- hidroxi-l-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-l, 1 dimetil-propoxi)-4-fluoro-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 65 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Cloro-N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2- (1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 66 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino) -benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino) -benzamida 67 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4 iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4 iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2 metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-2-(4 iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 68 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi) -4 fluoro-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(1- hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida S-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3- hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3- hidroxi-l-metil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-l, 1 dimetil-propoxi)-4-fluoro-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 69 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Bromo-N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1- hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2- hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3- hidroxi-1, 1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3- hidroxi-l-metil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-N-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-2-(2 fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3 metoxi-propoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 70 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino) -N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3 metil-butoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4 metil-pentiloxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi- 1.1- dimetil-etoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida N- (2-Etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2 metoxi-propoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3 metil-butoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino) -N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 3.4- Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-{3-hidroxi- 1.1- dimetil-propoxi)-benzamida 71 3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-l metil-propoxi)-benzamida N-(2,3-Diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)N-(2-hidroxi pentiloxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N- (1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)N- (1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida N- (2-Etoxi-etoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 72 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1, 1-dimetil-propoxi)-benzamida 3.4.5- Trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-benzamida N-(2,3-Diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(2 fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamirio)-N-(2 hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1, 1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Cloro-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo fenilamino)-benzamida 73 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino}-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida S-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1, 1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-3, 4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 74 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Bromo-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida. 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-l-metil-propoxi)-benzamida, e 5-Bromo-N'-(2,3-diidroxi-l,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida.
Os compostos preferidos da presente invenção incluem os seguintes compostos: 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida; 75 Ν-(2,3-Diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida; 5-Cloro-N-(2,3-diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro- 4- iodo-fenilamino)-benzamida; 5- Cloro-N-((R)-2,3-diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-benzamida; N-((R)-2,3-Diidroxi-propoxi)-3,4-difluro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida; N-((S)-2,3-Diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida; 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-((S)-2,3-diidroxi-propoxi) -3,4-difluoro-benzamida; 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-((R)-2,3-diidroxi-propoxi) -3,4-difluoro-benzamida; e 5-Cloro-N-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida. É divulgada uma Forma I e Forma II Cristalina de N-(2,3-Diidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (de aqui em diante referida como "Forma I do Composto A" e "Forma II do Composto A", respetivamente) ou hidratos deste, uma Forma I e Forma II Cristalina de N- [ (R)-2,3-Diidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (de aqui em diante referida como "Forma I do Composto B" e "Forma II do Composto B", respetivamente) ou hidratos deste e uma Forma I e Forma II Cristalina de N-[ (S)-2,3-Diidroxi-propoxil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (de aqui em diante referida como "Forma I do Composto C" e "Forma II do Composto C", respetivamente) ou hidratos deste. É também divulgada uma Forma I e Forma II Cristalina do Composto A ou hidratos deste, uma Forma I e Forma II Cristalina do Composto B ou hidratos deste e uma Forma I e Forma II Cristalina do Composto C ou hidratos deste (de aqui em diante referidos coletivamente como "formas 76 cristalinas" ou "formas cristalinas" da presente invenção, a menos que especificado de outra forma), as quais são úteis como agentes farmacêuticos, para métodos para a sua produção e isolamento, para composições farmacêuticas, as quais incluem estes compostos e um veiculo farmaceuticamente aceitável, e para métodos farmacêuticos de tratamento. Os novos compostos cristalinos da presente invenção são úteis como inibidores de MEK.
As formas cristalinas fornecidas pela presente invenção podem ser caracterizadas pelos seus padrões de difração de pó por raios X. A Forma I e Forma II Cristalinas do Composto A, a Forma I e Forma II Cristalinas do Composto B e a Forma I e Forma II Cristalinas do Composto C foram caracterizadas pelos seus padrões de difração de pó por raios X. Assim, os padrões de difração de raios X das formas cristalinas da presente invenção foram medidos num difratómetro Rigaku Ultima + com radiação de CuKa Equipamento
Difratómetro Rigaku Ultima + com uma interface compatível com IBM, equipado com amostrador automático de 6 posições, programa informático = RigMeas v2.0 (Rigaku, Dezembro 1995) e JADE 3.1 (Materials Data, Inc.).
Radiação de CuKa (40 mA, 40 kV, A = 1,5419 Â). Fendas I e II a 0,5°, fenda III a 0,3°.
Metodologia O padrão de silício é executado uma vez por semana para verificar o alinhamento do tubo de raios X.
Varrimento acoplado contínuo em modo Θ/2Θ: 3,00° a 50,00° em 2Θ, velocidade de varrimento de l°/min: 1,0 s/0,04° por etapa.
Amostra extraída do frasco e pressionada no fundo zero de silício em suporte de alumínio. Amostra de 5 mm de largura. 77
As amostras são armazenadas e executadas à temperatura ambiente.
As amostras são centrifugadas a 40 rpm, em torno de eixo vertical, durante a recolha de dados. O Quadro 1 lista o padrão de difração de raios X em pó para a Forma I cristalina do Composto A, expresso em termos do 2-teta ("2Q"), distância interplanar ou d(A) e intensidades relativas pela área do pico, com uma intensidade relativa de >10 % medida num difratómetro Rigaku Ultima + com radiação de CuKa. Deve ser notado que os números não arredondados, gerados em computador, estão listados no Quadro 1 QUADRO 1 2-Teta d (A) Intensidade Relativa (> 10 %) 7,078 12,4779 15,2 14,123 6,2659 15, 4 15,280 5,7939 58,7 15,836 5,5917 31,4 16,880 5,2481 42,2 18,082 4,9019 41,4 19,162 4,6280 67,4 20,279 4,3754 21,1 21,360 4,1565 73, 6 22,325 3,9789 14,4 23,400 3,7984 79,3 24,522 3,6271 11,0 25,480 3,4929 24,6 26, 159 3,4037 100, 0 26, 801 3,3237 48,9 27,842 3,2017 22,8 28,280 3,1531 45,4 29, 475 3,0280 16, 0 78 (continuação) 2-Teta d (A) Intensidade Relativa (> 10 %) 32,118 2,7845 19,7 33,248 2,6924 10,6 33,645 2,6615 16,3 40,008 2,2517 10,6 42,885 2,1071 12,1 44,095 2,0520 12,8 0 Quadro 2 lista o padrão de difração de raios X em pó para a Forma II cristalina do Composto A, expresso em termos do 2-teta ("2Θ") , distância interplanar ou d (A) e intensidades relativas pela área do pico, com uma intensidade relativa de >10 % medida num difratómetro Rigaku Ultima + com radiação de CuKa. Deve ser notado que os números não arredondados, gerados em computador, estão listados no Quadro 2. QUADRO 2 2-Teta d (A) Intensidade Relativa (> 10 %) 11,582 7,6344 11,2 * 12,598 7,0205 13, 0 * 15,622 5,6678 17,1 17,302 5,1211 29,3 17,886 4,9551 13,3 20,345 4,3614 49,8 21,140 4,1991 31,0 22,137 4,0123 81,7 24,855 3,5793 100,0 * 25,885 3,4391 15,1 26,699 3,3362 23,3 27,842 3,2018 23,7 30,059 2,9704 11,8 30,948 2,8871 33,4 33,799 2,6498 24,8 79 (continuação) 2-Teta d (A) Intensidade Relativa (> 10 %) 35,399 2,5336 16,2 38,242 2,3516 33, 9 39,282 2,2916 11,3 40,755 2,2122 12,6 41,641 2,1671 11,7 43,570 2,0756 24,5 46,958 1,9334 19,5 0 Quadro 3 lista o padrão de difração de raios X em l pó para a Forma I cristalina do Composto B, expresso em termos do 2-Teta ( " 2 Θ " ) , distância interplanar ou d(A) e intensidades relativas pela área do pico, com uma intensidade relativa de >10 % medida num difratómetro Rigaku Ultima + com r adiação de CuKa. Deve ser notado que os números não arredondados, gerados em computador, estão listados no Quadro 3. QUADRO 3 2-Teta d (A) Intensidade Relativa (> 10 %) 10,560 8,3702 14,9 * 13,720 6,4488 10,3 * 14,619 6,0543 13, 9 17,258 5,1340 12,4 17,958 4,9354 44,5 18,219 4,8654 15,8 18,998 4,6675 38,1 * 19,258 4,6052 12,3 20,142 4,4050 17,7 21,002 4,2264 18,5 21,940 4,0479 53,2 22,360 3,9727 19,3 23,680 3,7541 100,0 * 24,043 3,6983 16,9 80 (continuação) 2-Teta d (A) Intensidade Relativa (> 10 %) 24,919 3,5702 67,3 26,278 3,3886 20,1 27,603 3,2289 40, 6 28,024 3,1813 30,7 30,100 2,9665 14, 6 32,142 2,7825 15,8 32,298 2,7694 14, 6 32,938 2,7171 14,7 35,841 2,5034 16,3 37,660 2,3865 15, 6 0 Quadro 4 lista o padrão de difração de raios X em pó para a Forma II cristalina do Composto B, expresso em termos do 2-Teta ("2Θ >") , distância interplanar ou d(A) i e intensidades relativas pela área do pico, com uma intensidade relativa de >10 % medida num difratómetro Rigaku Ultima + com r adiação de CuK a. Deve ser notado que os números não arredondados, gerados em computador, estão listados no Quadro 4. QUADRO 4 2-Teta d (A) Intensidade Relativa (> 10 %) 5,482 16,1076 3 9,6 * 10,721 8,2453 20,3 16,478 5,3751 21,9 19,563 4,5340 73,2 * 22,019 4,0334 100, 0 22,478 3,9521 16,1 23,621 3,7634 11,1 24,100 3,6896 31,9 24,959 3,5647 98,2 26,181 3,4010 15,1 27,621 3,2269 31,7 81 (continuação) 2-Teta d (A) Intensidade Relativa (> 10 %) 29,081 3,0681 17,7 30,476 2,9307 11,4 31,698 2,8204 38,9 33,263 2,6913 19,4 39,020 2,3064 10,2 0 Quadro 5 lista o padrão de difração de raios X em pó para a Forma I cristalina do Composto C, expresso em termos do 2-Teta ("2Θ"), distância interplanar ou d(A) e intensidades relativas pela área do pico, com uma intensidade relativa de >10 % medida num difratómetro Rigaku Ultima + com radiação de CuKa. Deve ser notado que os números não arredondados, gerados em computador, estão listados no Quadro 5. QUADRO 5 2-Teta d (A) Intensidade Relativa (> 10 %) 10,548 8,3798 * to \—1 13,703 6,4568 11,3 * 17,887 4,9549 19, 9 18,958 4,6772 27,3 * 20,122 4,4093 10,9 21,950 4,0460 58,3 22,321 3,9796 13,4 23,640 3,7604 100,0 * 24,803 3,5867 6 6,6 26,244 3,3929 12,1 27,570 3,2327 21,6 28,000 3,1840 31,9 29,566 3,0189 23,1 32,234 2,7748 18,3 32,769 2,7307 16,4 35,804 2,5059 13,8 82 (continuação) 2-Teta d (A) Intensidade Relativa (> 10 %) 37,641 2,3877 16,8 41,402 2,1791 14,4 41,956 2,1516 10,0 44,600 2,0300 13, 9 0 Quadro 6 lista o padrão de difração de raios X em pó para a Forma II cristalina do Composto C, expressado em termos do 2-Teta ("2Θ"), distância interplanar ou d(A) e intensidades relativas pela área do pico, com uma intensidade relativa de >10 % medida num difratómetro Rigaku Ultima + com radiação de CuKa. Deve ser notado que os números não arredondados, gerados em computador, estão listados no Quadro 6. QUADRO 6 2-Teta d (A) Intensidade Relativa (> 10 %) 5,550 15,91107 21,8 * 10,763 8,2128 22,3 16,485 5,3729 11,8 19,636 4,5173 73,5 * 20,922 4,2425 20,6 22,043 4,0291 54,0 23,683 3,7538 18,0 24,153 3,6817 52,6 24,996 3,5595 100, 0 26,236 3,3939 11,4 27,680 3,2201 25,2 28,037 3,1799 22,4 29, 120 3,0641 21,5 31,718 2,8187 36, 4 32,794 2,7287 13, 3 33,314 2,6872 10,8 34,085 2,6282 13, 6 83 (continuação) 2-Teta d (A) Intensidade Relativa (> 10 %) 41,999 2,1494 14, 6 42,278 2,1359 10,3
As formas cristalinas divulgadas podem existir em formas anidras, bem como em formas hidratadas. Em geral, as formas hidratadas são eguivalentes às formas não hidratadas e destinam-se a ser englobadas dentro do âmbito da presente invenção. É divulgado um processo para a preparação da Forma I cristalina do Composta A, a gual compreende cristalizar o
Composto A a partir de uma solução em solventes sob condições, as quais produzem a Forma I cristalina do composto A. As condições precisas sob as quais ; a Forma I cristalina do composto A é formada podem ser empiricamente determinadas e só é possivel dar um número de métodos, os quais se verificaram adequados na prática. A Forma I desejada pode ser obtida suspendendo o sólido num solvente adequado, tal como etanol, e precipitando com água; dissolvendo o sólido numa quantidade minima de solvente em ebulição, tal como etanol, e adicionar água ao solvente em ebulição; e dissolvendo o sólido numa quantidade minima de solvente em ebulição, tal como acetato de etilo, e adicionar um solvente adequado, tal como heptano, ao solvente em ebulição, como é mais completamente estabelecido no Exemplo 39A abaixo. É divulgado um processo para a preparação da Forma II cristalina do Composto A, o qual compreende cristalizar o Composto A a partir de uma solução em solvente sob condições, as quais produzem a Forma II cristalina do Composto A.
As condições precisas sob as quais a Forma II cristalina do Composto A é formada podem ser empiricamente 84 determinadas e só é possível dar um número de métodos, os quais se verificaram adequados na prática. A Forma II desejada pode ser obtida suspendendo o sólido num solvente adequado, tal como acetato de etilo/hexanos, ou suspendendo o sólido num solvente adequado, tal como heptano - CH2CI2 (1:1), como é mais completamente estabelecido no Exemplo 39 abaixo. É divulgado um processo para a preparação da Forma I cristalina do Composto B, o qual compreende cristalizar o Composto B a partir de uma solução em solventes sob condições, as quais produzem a Forma I cristalina do Composto B.
As condições precisas sob as quais a Forma I cristalina do Composto B é formada podem ser empiricamente determinadas e só é possível dar um método, o qual se verificou adequado na prática. A Forma I desejada pode ser obtida suspendendo o sólido em hexano-AcOET. Um procedimento mais detalhado é estabelecido no Exemplo 49 abaixo.
É divulgado um processo para a preparação da Forma II
cristalina do Composto B, 0 qual compreende cristalizar 0 Composto B a partir de uma solução em solventes sob condições, Composto B. as quais produzem a Forma II cristalina do As condições precisas sob as quais a Forma II cristalina do Composto B é formada podem ser empiricamente determinadas e só é possível dar um método, o qual se verificou adequado na prática. A Forma II desejada pode ser obtida suspendendo o sólido em acetato de etilo e heptano ou suspendendo o sólido em hexano-AcOET, como é mais completamente estabelecido nos Exemplos 49 e 43A abaixo. É divulgado um processo para a preparação da Forma I cristalina do Composto C, o qual compreende cristalizar o Composto C a partir de uma solução em solventes sob 85 condições, as quais produzem a Forma I cristalina do Composto C.
As condições precisas sob as quais a Forma I cristalina do Composto C é formada podem ser empiricamente determinadas e só é possível dar um método, o qual se verificou adequado na prática. A Forma I desejada pode ser
obtida suspendendo 0 sólido em hexano-AcOET. Um procedimento mais detalhado é estabelecido no Exemplo 50 abaixo. É divulgado um processo para a preparação da Forma II cristalina do Composto C, 0 qual compreende cristalizar 0 Composto C a partir de uma solução em solventes sob condiçoes, as quais produzem a Forma II cristalina do Composto C. As condições precisas sob as quais a Forma II cristalina do Composto C é formada podem ser empiricamente determinadas e só é possível dar um método, o qual se verificou adequado na prática. A Forma II desejada pode ser obtida suspendendo o sólido em acetato de etilo e heptano, ou suspendendo o sólido em hexano-AcOEt, como é mais completamente estabelecido nos Exemplo 50 e 50A abaixo.
Como aqui usado, o termo "paciente" refere-se a qualquer animal de sangue quente, tal como, mas não limitado a, um humano, cavalo, cão, cobaia ou rato. Preferivelmente, o paciente é humano. O termo "tratar", para efeitos da presente invenção, refere-se a profilaxia ou prevenção, melhoria ou eliminação de uma condição nomeada uma vez que a condição se tenha estabelecido.
Os inibidores seletivo MEK 1 ou MEK 2 são aqueles compostos, os quais inibem as enzimas MEK 1 ou MEK 2, respetivamente, sem inibir substancialmente outras enzimas, tais como MKK3, PKC, Cdk2A, cinases fosforilases, cinases recetoras EGF e PDGF e C-src. Em geral, um inibidor seletivo MEK 1 ou MEK 2 tem um IC50 para MEK 1 ou MEK 2 que 86 é, pelo menos, um-cinquenta (1/50) do seu IC50 para uma das outras enzimas acima nomeadas. Preferivelmente, um inibidor seletivo tem um IC50 que é, pelo menos, 1/100, mais preferivelmente 1/500 e ainda mais preferivelmente 1/1000, 1/5000, ou menor do que o seu IC50 ou do de uma ou mais das enzimas acima nomeadas.
As composições divulgadas são úteis tanto para tratamentos profiláticos, como para tratamentos terapêuticos para doenças ou condições relacionadas com a hiperatividade de MEK, bem como doenças ou condições moduladas pela cascata de MEK. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, apoplexia, choque sético, insuficiência cardíaca, osteoartrite, artrite reumatoide, rejeição de transplante de órgão e uma variedade de tumores, tais como ovárico, de pulmão, pancreático, cerebral, prostático e colo-rectal. É divulgado um método para tratar doenças proliferativas, tais como cancro, reestenose, psoríase, doença autoimune e aterosclerose. Outros aspetos da divulgação incluem métodos para tratar cancros relacionados com MEK (incluindo relacionados com Ras), se sólidos ou hematopoiéticos. Os exemplos de cancro incluem de cérebro, mama, pulmão, tais como, de não pequenas células de pulmão, ovárico, pancreático, de próstata, renal, colo-rectal, cervical, leucemia aguda e cancro gástrico. Aspetos adicionais da divulgação incluem métodos para tratar ou reduzir os sintomas de rejeição de xenoenxerto (transplante de célula (s), pele, membro, órgão ou medula óssea), osteoartrite, artrite reumatoide, fibrose quística, complicações da diabetes (incluindo retinopatia diabética e nefropatia diabética), hepatomegália, cardiomegália, apoplexia (tal como, apoplexia isquémica focal aguda e isquemia cerebral global) , insuficiência cardíaca, choque sético, asma, doença de Alzheimer e dor crónica ou dor neuropática. Os compostos da invenção ou de outra forma 87 aqui divulgados são também úteis como agentes antivirais para tratar infeções virais, tais como VIH, vírus da hepatite (B) (HBV), vírus do papiloma humano (VPH), citomegalovírus (CMV) e vírus de Epstein-Barr (EBV). Estes métodos incluem a etapa de administração a um paciente em necessidade de tal tratamento, ou que sofre de tal doença ou condição, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado, incluindo as formas cristalinas, ou as composições farmacêuticas destas. 0 termo "dor crónica" para os propósitos da presente invenção inclui, mas não está limitado a, dor neuropática, dor idiopática e dor associada com alcoolismo crónico, deficiência vitamínica, uremia ou hipotiroidismo. A dor crónica está associada a numerosas condições, incluindo, mas não limitado a, inflamação, artrite e dor pós-operatória.
Como aqui usado, o termo "dor neuropática" está associado a numerosas condições, as quais incluem, mas não estão limitadas a, inflamação, dor pós-operatória, dor do membro fantasma, dor por queimadura, gota, neuralgia trigeminal, dor herpética e pós-herpética aguda, causalgia, neuropatia diabética, avulsão do plexo, neuroma, vasculite, infeção virai, lesão por esmagamento, lesão por constrição, lesão tecidular, amputação de membro, dor pós-operatória, dor artrítica e lesão de um nervo entre o sistema nervoso periférico e o sistema nervoso central. A invenção também fornece uma combinação de um composto da Fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um inibidor mitótico ou um agente anticancerígeno. São divulgados métodos de terapia de combinação, tais como um método para tratar cancro, em que o método inclui ainda fornecer radioterapia ou quimioterapia, por exemplo, com inibidores mitóticos, tais como um taxano ou um alcaloide de vinca. Os exemplos de inibidores mitóticos incluem paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina e vinflunina. Outras combinações terapêuticas incluem um inibidor MEK da invenção e um agente anticancerígeno, tal como cisplatina, 5-fluorouracil ou 5-fluoro-2-4(1H,3H)-pirimidinadiona (5FU), flutamida e gencitabina. A quimioterapia ou a radioterapia podem ser administradas antes, concorrentemente ou depois da administração de um composto divulgado de acordo com as necessidades do paciente.
Aqueles peritos na técnica estarão capazes para determinar, de acordo com métodos conhecidos, a quantidade terapeuticamente eficaz apropriada ou dosagem de um composto da presente invenção para administrar a um paciente, tendo em conta fatores, tais como idade, peso, saúde geral, o composto administrado, a via de administração, o tipo de dor ou condição que requer tratamento e a presença de outras medicações. Em geral, uma quantidade eficaz ou uma quantidade terapeuticamente eficaz estará entre cerca de 0,1 e cerca de 1000 mg/kg por dia, preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 300 mg/kg de peso corporal e as dosagens diárias estarão entre cerca de 10 a cerca de 5000 mg para um sujeito adulto de peso normal. As cápsulas disponíveis comercialmente ou as outras formulações (tais como líquidos e comprimidos revestidos por película) de 100 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg podem ser administradas de acordo com os métodos divulgados.
Os compostos da presente invenção, incluindo as formas cristalinas, são preferivelmente formulados antes da administração. Portanto, outro aspeto da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo farmaceuticamente aceitável. No fabrico das composições da presente invenção, o ingrediente ativo, tal como um composto da reivindicação 1, ou um sal 89 farmaceuticamente aceitável deste, será normalmente misturado com um veiculo, ou diluído por um veículo ou incluído num veículo. As formas farmacêuticas unitárias ou as composições farmacêuticas incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, granulados, soluções e suspensões orais aquosas e não aquosas e soluções parentéricas embaladas em recipientes adaptados para subdivisão em doses individuais.
As formas farmacêuticas unitárias podem ser adaptadas para vários métodos de administração, incluindo formulações de libertação controlada, tais como implantes subcutâneos. Os métodos de administração incluem oral, retal, parental (intravenoso, intramuscular, subcutâneo), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, pós, pomadas, géis ou creme) e por inalação (um spray bucal ou nasal).
As formulações parentéricas incluem soluções, dispersões, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas farmaceuticamente aceitáveis e pós estéreis para a preparação destas. Os exemplos de veículos incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol), óleos vegetais e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etilo. A fluidez pode ser mantida pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, um tensioativo ou mantendo o tamanho apropriado das partículas. Os veículos para formas farmacêuticas sólidas incluem (a) cargas ou diluentes, (b) aglutinantes, (c) humidificantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores da solução, (f) aceleradores da absorção, (g) adsorventes, (h) lubrificantes, (i) agentes tampão e (j) propulsantes.
As composições podem também conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, molhantes, emulsificantes e de distribuição; agentes antimicrobianos, tais como parabenos, clorobutanol, fenol e ácido sórbico; agentes isotónicos, tais como um açúcar ou cloreto de sódio; agentes de 90 prolongamento da absorção, tais como monostearato de alumínio e gelatina; e agentes de melhoramento da absorção.
Os seguintes exemplos representam sínteses típicas dos compostos da presente invenção ou daqueles aqui divulgados de outra forma, como geralmente descritos acima. Os reagentes e materiais de iniciação estão prontamente disponíveis para um perito vulgar na técnica.
PREPARAÇÃO 1 Ácido 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
Para uma solução agitada compreendida de 1,88 g (0,00791 mol) de 2-amino-5-iodotolueno em 10 mL de tetraidrofurano a -78 °C foram adicionados 6 mL (0,012 mol) de uma diidopropilamida de lítio de 2,0 M em solução de tetraidrofurano/heptano/etilbenzeno (Aldrich): A suspensão verde resultante foi agitada vigorosamente por 10 minutos, tempo após o qual uma solução de 1,00 g (0,00392 mol) de ácido 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoico foi adicionada em 15 mL de tetraidrofurano. O banho frio foi subsequentemente removido e a mistura de reação agitada por 18 horas. A mistura foi concentrada e o concentrado foi tratado com 100 mL de ácido clorídrico aquoso diluído (10 %) . A suspensão resultante foi extraída com éter (2 x 150 mL) e as extrações orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas em vácuo para dar um sólido laranja. O sólido foi triturado com diclorometano em ebulição, arrefecido até à temperatura ambiente e recolhido por filtração. O sólido foi lavado com diclorometano e seco no forno a vácuo (80 °C) para originar 1,39 g (76 %) de um pó amarelo-esverdeado; pf 259,5-262 °C; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO): δ 91 9, 03 (s, 1H) , 7,99 (dd, 1H, J = 7,5, 1, 9 Hz; 1 , 7, r 57 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,4, 1, 9 Hz) , 6, 70 (dd, 1H, J = 8,4, 6,0 Hz), 2,24 (s, 3H) ; RMN de 19f (376 MHz , DMSO): δ de -123.40 a -123, 47 (m) ; de -139, 00 a -139,14 (m) ; IV (KBr) 1667 (alongamento de C=0) cm-1; MS (Cl) M+l = 469. Análise elementar de combustão calculada/encontrada para Ci4H9BrF2IN02 : C, 35,93/36,15; H, 1,94/1,91; N, 2,99/2,70; Br, 17,07/16,40; F, 8,12/8,46; I, 27,11/26,05.
PREPARAÇÕES
As Preparações de 2 a 25 no Quadro 7 abaixo foram preparadas pelo procedimento geral do Exemplo 1.
Preparação Composto O O 2 KO^O A/N.1 JL IX F Ácido 3,4,5-Trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico 206-210 3 F Ácido 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico 249-251 4 Hv . X F Ácido 3,4-Difluoro-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzoico 240,5-244,5 5 Hoy> C| uí/d, F Ácido 5-Cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 293,3-293, 6 6 HtX^O JL F Ácido 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzoico 237-239 92 (Continuação)
Preparação Composto o O 7 F Ácido 5-Bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 302-304 8 F Ácido 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 226-228 9 iK F Ácido 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-benzoico 242-247 10 *V° 1 F Ácido 4-Fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico 224-229,5 11 ΗΟγ° F 4ÇÇÒ, F Ácido 3,4,5-Trifluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 12 HOV° t .J^Á, F Ácido 5-bromo-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico 13 H0_*0 Id F Ácido 4-Fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 215-217 14 HO^O F Ácido 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 200-201 15 H°Y° F F Ácido 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 258-259 93 (Continuação)
Preparação Composto 0 O 16 pçWt F Ácido 5-Cloro-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 256-258 17 HCV° F F Ácido 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 244-245 18 HO^O F Br F i Ácido 5-Bromo-4-fluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 296-298 19 HO^O F Ácido 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(4-iodo-fenilamino)-benzoico 267-269 20 Htv° c F Ácido 2-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-benzoico 245, dec 21 *V° ^rVx, F Ácido 4,5-Difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico 238-239 22 HO^O IL „JL F Ácido 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 214,4-214,9 23 ^ p F Ácido 2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 215,4-215,6 24 HO^O F ít^yS 1 jJL iL JL F Ácido 2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 191,8-192,0 94 (Continuação)
PREPARAÇÃO 26 Éster de pentafluorofenilo de ácido 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
Para uma solução de ácido 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (preparado como descrito no documento WO 99/01426) (1,61 g, 3,4 mmol) e piridina (0,31 mL, 3,83 mmol) em dimetilformamida anidra (7 mL) foi adicionado trifluoroacetato de pentafluorofenilo (0,71 mL, 4,13 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com éter (100 mL) e lavada com água (40 mL), ácido clorídrico aquoso a 0,1 M (40 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (40 mL) e salmoura saturada (40 mL) . Os orgânicos foram secos em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para originar uma espuma que foi purificada em gel de silica. A eluição com hexanos-acetato de etilo (19:1) originou éster de pentafluorofenilo de ácido 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (1,95 g, 89 %) como um pó amarelo pálido: RMN de H1 (400 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H) , 8,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,70 (dd, J = 8,4, 5,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H). preparadas pelo
As preparações 27-46 foram procedimento geral da Preparação 26. 95
PREPARAÇÃO 27 Éster de pentafluorofenilo de ácido 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,58 (s, 1H) , 8,12 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,46 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6, 70 (dd, J = 8, 3, 5,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H) RMN de 19F (376 MHz , CDC13 ) δ -125,1 (dd, J = 17,7, 5, 0 Hz 1F) , -139,1 (d, J = 17,7 Hz, 1F) , - -152, 6 (d, J = 17, 7 Hz 2F) , -156,9 (t, J = 20,3 Hz, 1H) , - -161, 9 (t, J = 20, 2 Hz 2H); MS (APCI-) = 587,9. PREPARAÇÃO 28 Éster de pentafluorofenilo de ácido 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
F PREPARAÇÃO 29 Éster de pentafluorofenilo de ácido 3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
Pf: 108,5 - 110,6 °C, 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,35 (s, 1 H), 7,89 (ddd, J = 10,4, 8,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H) , 7,44 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H) , 6,64 (dd, J = 8,2, 5,5 Hz, 1 H) , 2,27 (s, 3 H) , 19 F-RMN (376 MHz, CDC13) δ -137,25 (d, J = 16,8 Hz, 1 F), -144,18 (dd, J = 21,4, 10,7 Hz, 1 F), -145,55 (td, J = 21,4, 7,6 Hz, 1 F), -152,31 (d, J = 18,3 Hz, 2 F) , -156, 60 (t, J = 21,4 Hz, 1 F) , -161,62 1 H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,59 (s, 1 H) , 8,04 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz, 1 H) , 7,53 (s, 1 H) , 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,77 (m, 1 H) , 6,70 (dd, J = 7,2, 6,9 Hz, 1 H) , 2,27 (s, 3 H), MS (APCI-) = 554,0 96 (t, J = 18,3 Hz, 2 F) . Anal. calculada / encontrada para C20H8NO2F8I: C, 41,91 / 41,52, H, 1,41 / 1,32, N, 2,44 / 96
PREPARAÇAO 30
Ester de pentafluorofenilo de ácido 2-(2-cloro-4-iodo-
F PREPARAÇÃO 31 Éster de pentafluorofenilo de ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico
8,15 (dd, J = 7,49 (dd, J = Hz, 1 H) , MS 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,74 (s, 1 H) , 7.3, 2,0 Hz, 1 H) , 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 8.4, 2,0 Hz, 1 H) , 6,68 (dd, J = 8,4, 7,1 (APCI-) = 607,8.
97 PREPARAÇÃO 32 Éster de pentafluorofenilo de ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico
Rendimento, 1,99 g (61 %) , p.f. 112 - 114 °C, 1 2H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,75 (s, 1 H) , 8,28 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1 H) , 7,50 (dd, J = 8,4 r 1,9 Hz, 1 H) , 7,713 (d, J = 1, 9 Hz, 1 H) , 6, 68 (dd, J = 8, 4, 7,0 Hz, 1 H) , 19F-RMN (37 6 MHz, CDC1 3) δ -116,43 (dd, J = 19,8, 6,1 Hz, 1 F), -135,59 (dd, J = 18,3, 6,1 Hz, 1 F), - 152,2 (d, J = 16,8 Hz, 2 F), - 156,47 (t, J = 21,4 Hz, 1 F) , -161,53 (t, J = 18,3 Hz, 2 F) . Anal. calculada / encontrada para C19H5N02F7BrClI : C, 34,87 / 34,72, H, 0,77 / 0,65, N, 2,14 / 2,07, F, 20,32 / 20, 68, Cl, 5,42 / 6, 06, Br, 12,21 / 11,67, I, 19,39 / 19,75.
F PREPARAÇÃO 33 Éster de pentafluorofenilo de ácido 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico
1
Rendimento, 2,15 g (75 %), p.f. 108,5 - 110,0 °C, 2H- RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,77 (s largo, 1 H), 8,07 (s largo, 2 H), 7,69 (s largo, 1 H), 7,48 (d largo, J = 7,0 Hz, 1 H) , 6,91 (d largo, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,67 (s largo, 1 H) , 19F-RMN (376 MHz, CDC13) δ -123,74 (s, 1 F) , -139,17 (d, J = 16,8 Hz, 1 F), -152,35 (d, J = 21,4 Hz, 2 F), -156,96 (t, J = 21,4 Hz, 1 F) , -161,81 (t, J = 21,4 Hz, 2 F) . Anal. calculada / encontrada para Ci9H6N02F7C1I : C, 39, 65 / 39,32, H, 1,05 / 0,91, N, 2,43 / 2,35, F, 23,10 / 22,85, Cl, 6,16 / 6,92, I, 22,05 / 22,50. 98 PREPARAÇÃO 34 Éster de pentafluorofenilo de ácido 3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,40 (s, 1 H) , 7,85 - 7,91 (m, 1 H) , 7,35 - 7,43 (m, 2 H) , 6,61 - 6,73 (m, 1 H) , MS (APCI) = 575,9.
F PREPARAÇÃO 35 Éster de pentafluorofenilo de ácido 5-bromo-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzoico 1H-RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 9,04 (s largo, 1 H) , 8,44 (d, 1 H, J = 7,81 Hz), 7,74 (d, 1 H, J = 1,22 Hz), 7,64 (dd, 1 H, J = 8,31, 1,96 Hz), 7,19 (d, 1 H, 8,3 Hz), 6,67 (d, 1 H, J = 11,48 Hz), 2,22 (s, 3 H) . 19F-RMN (376 MHz, acetona-d6) δ -97,1 (t) , -155,0 (t) , -160,2 (t) , 165,1 (t) . MS (APCI -) 415,8 m/z, 429, 9 m/z, 447, 9 m/z, 615,8 m/z.
PREPARAÇÃO 36 Éster de pentafluorofenilo de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,67 (s, 1 H) , 8,04 (ddd, J = 9,3 , 5,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 10,0, 1, 9 Hz, 1 H) , 7,38 (d, J = 8, 8 Hz, 1 H), 6,84 (td, J = 9,1, 6, 8 Hz, 1 H) , 6,77 (td, J = 8, 5, 5,1 Hz, 1 H ), 19F-NMR (376 MHz, CDCI3) δ -124, 3, -125,1, -143,5, -152,6, -157,3, -162, 1, MS (APCI-) = 557,9. 99
PREPARAÇÃO 37 Éster de pentafluorofenilo de ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 1H-RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 8,6 (s, 1 H) , 8,39 (ddd, J = 7,1, 2,3, 0,7 Hz, 1 H) , 7,58 (dd, J = 10,5, 1,7 Hz, 1 H) , 7,49 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1 H), 7, 06 (td, J = 8,5, 4,4 Hz, 1 H) , 19F-RMN (376 MHz , acetona-d6) δ -120, 5, - 127,1, -141,5, -154,7, -159,8, -164,8, MS (APCI-) = 635,8, 637,8.
PREPARAÇÃO 38 Éster de pentafluorofenilo de ácido 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,62 (s, 1 H) , 8,10 (dd, J = 7.5, 2,3 Hz, 1 H) , 7,44 (dd, J = 10,0, 1,7 Hz, 1 H) , 7,41 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1 H) , 6,76 (td, J = 8,3, 4,6 Hz, 1 H) , 19F-RMN (376 MHz, CDCI3) δ -124, 6, -124, 9, -140,3, - 152.5, -156,8, -161,9, MS (APCI-) = 591,8, 593,8.
F PREPARAÇÃO 39 Éster de pentafluorofenilo de ácido 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 1H-RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 8,99 (s largo), 8,17 (dd, 1 H, J = 10, 99, 8,79 Hz), 7,69 (dd, 1 H, J = 10,0, 1,95 Hz), 7,63 (m, 1 H) , 7,38 (t, 1 H, J = 8,55 Hz), 7,04 100 100 acetona-d6) (d), -160,1 m/z, 558,0 H, 1,08, N, (qd, 1 H, J = 6, 84, 1,47 Hz). 19F-RMN (376 MHz, δ -123,0 (t), -125,7 (p) , -150,8 (m) , -155,1 (t), -165,0 (t) . MS (APCI-) 355, 9 m/z, 391,9 m/z. Anal. calculada para C14H10F2INO2: C, 40,81, 2,50. Encontrada: C, 40,92, H, 1,00, N, 2,32.
F PREPARAÇAO 40 Éster de pentafluorofenilo de ácido 5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico 1H-RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 9,11 (s largo), 8,2
(dd, 1 H, J = 11,24, 8,79 Hz) , 7,9 (d, 1 H, J = 1, 95 Hz) , 7,73 (dd, 1 H, J = 8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, 1 H, J = 8,55 Hz) , 7,17 (dd, 1 H, J = 13,18, 6,83 Hz) . 19f-rmn (376 MHz, acetona-d6; ) δ -96,8, -122,4, -155,0, - -160,0, - 165, 0 . MS (APCI-) 415,8 m/z (d), 453,8 m/z (d), 617,8 m/z (d). Anal. calculada para Ci3H7BrF2IN02: C, 34,39, H, 0,98, N, 2,26. Encontrada: C, 36,61, H, 0,99, N, 2,09.
PREPARAÇÃO 41 Éster de pentafluorofenilo de ácido 2-(2-cloro-4-iodo- fenilamino)-4,5-difluoro-benzoico 9H-RMN (400 MHz , acetona-d6) δ 9, 11 (s largo), 8,2 (dd, 1 H, J = 11,24, 8,79 Hz), 7,9 (d, 1 H, 1,95 Hz) , 7,73 (dd, 1 H, J = 8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,55 Hz) , 7, 17 (dd, 1 H, J = 13,18, 6,83 Hz) . 19F -RMN (376 MHz, acetona-d6) δ -125,5 (p) , -150,1 (m) , -155,1 (d), -160,0 (t) , -164,9 (t) . MS (APCI-) 355, 9 m/z, 389, 9 m/z, 407,9 m/z, 573, 9 m/z. 101
PREPARAÇÃO 42 Éster de pentafluorofenilo de ácido 4,5-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
Br PREPARAÇÃO 43 Éster de pentafluorofenilo de ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico
Pf. 100,9 - 101,5 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1 H) , 8,07 (ddd, J = 9,3, 5,9, 2,0 Hz, 1 H) , 7,54 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1 H) , 7,35 - 7,22 (cm, 2 H) , 7,04 (td, J = 8,9, 2,0 Hz, 1 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -125,8 (t, J = 10,1 Hz), -126,7 (m), -145,3 (d, J = 20,2 Hz), -153,3 (d, J = 20,2 Hz), -157,8 (t, J = 22,7 Hz), -162,9 (t, J = 21,5 Hz), MS (APCI-) = 510,0 / 512,0.
PREPARAÇAO 44 Éster de pentafluorofenilo de ácido 2- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 1 H-RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 8,92 (s largo), 8,14 (dd, 1 H, J = 11,23, 8,79 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 1,46 Hz), 7,64 (dd, 1 H, J = 8,31, 2,2 Hz), 7,2 (d, 1 H, J = 8,31 Hz), 6,76 (dd, 1 H, J = 13,19, 6,84 Hz), 2,24 (s, 3 H) . 19F-RMN (376 MHz, acetona-de) δ -125,78 (p) , -152,41 (m) , -155,1 (d), -160,2 (t) , -165,0 (t) . MS (APCI-) : 355, 9 m/z, 369,9 m/z, 386,9 m/z (d), 554,0 m/z. 102
Pf. 99, 0 - 99, 4 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1 H) , 8,07 (ddd, J = 9,0, 5,8, 2,0 Hz, 1 H) , 7,45 (dd, J = 11,2, 2,2 Hz, 1 H) , 7,30 (dt, J = 7,3, 9,2 Hz, 1 H) , 7,19 - 7,08 (m, 2 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -125,6 (t, J = 10,1 Hz), -126,7 (m, 1 H), -145,6 (d, J = 15,2 Hz), -153,3 (d, J = 20,2 Hz), -157,7 (t, J = 22,8 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz), MS (APCI-) = 466,0.
PREPARAÇÃO 45 Éster de pentafluorofenilo de ácido 2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1 H) , 8,07 (ddd, J = 9,0, 5,9, 2,0 Hz, 1 H) , 7,34 - 7,12 (cm, 3 H) , 7,01 (m, 1 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -116,9 (s) , -122,6 (t, J = 10,1 Hz), -126,7 (m) , -147,9 (d, J = 20,2 Hz), -153,5 (d, J = 20,2 Hz), -157,7 (t, J = 22,8 Hz), -162,8 (t, J = 20,2
Hz), MS (APCI-) = 450,0.
PREPARAÇÃO 46 Éster de pentafluorofenilo de ácido 5-cloro-2-(2,4- difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico P.f. 92,5 - 93,2 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1 H), 8,21 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,34 - 7,24 (m, 2 H) , 7,02 (m, 1 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -116,7 (m), -122,4 (m), -128,1 (dd, J - 20,2, 7,6 Hz), -143,4 (d, J = 17,7 Hz), -153,2 (d, J = 20,2 Hz), -157,4 (t, J = 22,7
Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz), MS (APCI-) = 483,9. 103 PREPARAÇÃO 47 O- (2-viniloxi-etil)-hidroxilamina
Parte A: síntese de 2-(2-viniloxi-etoxi)-isoindol-1,3-diona Foram combinados o éter etileno glicol de vinilo (9,88 g, 112 mmol), a trifenilfosfina (29,4 g, 112 mmol), e a N-hidroxiftalimida (18,22 g, 111,7 mmol) em 300 ml de tetrahidrofurano anidro, e arrefecidos até 0 °C (banho de gelo) . Foi adicionado gota a gota o dietilazodicarboxilato (18,0 ml, 114 mmol) ao longo de 15 minutos, e a mistura de reação resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 18 h. A mistura de reação foi concentrada numa pasta, e os sólidos foram filtrados e lavados com clorofórmio. O filtrado foi adicionalmente concentrado e novamente filtrado, lavando os sólidos com clorofórmio. A solução de clorofórmio remanescente foi concentrada até um óleo. O óleo foi dissolvido em etanol absoluto (75 ml) . Raspar com uma vareta de vidro induziu a cristalização. Os cristais foram recolhidos e recristalizados a partir de etanol quente para se obter agulhas incolores de 2-(2-viniloxi-etoxi)-isoindol-1,3-diona (13,8 g, rendimento de 53 %): 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,85 (m, 2 H) , 7,75 (m, 2 H) , 6,46 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1 H), 4,45 (m, 2 H), 4,16 (dd, J = 14,4, 2,2 Hz), 4,02 (m, 3 H) .
Parte B: síntese de O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina
Foi dissolvida 2-(2-viniloxi-etoxi)-isoindol-1,3-diona (13,8 g, 59,2 mmol) em diclorometano (45 ml). Foi adicionada gota a gota metilhidrazina (3,2 ml, 60 mmol), e a solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi diluída com éter dietílico (150 ml) e foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo. O óleo residual foi destilado (p.e. 60 - 65 °C a 20 mm Hg) para se obter a amina na forma de um líquido incolor (4,6 g, rendimento de 75 %) : 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,49 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1 H) , 5,59 (s 104 largo, J = 2 Η) , 4,19 (dd, J = 14,3, 2,2 Hz, 1 H) , 4,01
(dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1 H) , 3, 90 - 3, 83 (m, 4 H) , 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) δ 151,7, 86, 8, 73,7, 66, 0.
As preparações de 48 - 51 foram preparadas pelo procedimento geral de preparação de 47, parte A. ---^0'ΝΗι PREPARAÇÃO 48 O-(2-metoxi-etil)-hidroxilamina 3-aminoxi-2,2-dimetil-propan-l-ol P.e. 148 °C a 20 mm Hg, 1H-RMN (s, 2 H) , 3,37 (s, 2 H), 0,86 (s, 6 (400 MHz, H) . CDCI3) δ 3,50
KT Λ PREPARAÇAO 50 O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,50 (bs, 1 H) , 4,32 (m, 1 H) , 4,04 (t, J = 6,81 Hz, 1 H) , 3,72 (m, 2 H) , 3,67 (m, 1 H) , 1,41 (s, 3 H) , 1,34 (s, 3 H), MS (APCI +) = 148. PREPARAÇÃO 51 O- [2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-hidroxilamina P.e. 95 - 100 °C a 20 mm Hg, XRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (s largo, 2 H) , 3,62 (t, J = 4,3 Hz, 2 Hz), 3,55 - 3,47 (m, 4 H) , 3,42 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H) , MS (APCI + ) = 136,1. HO.___ JJH,
v O PREPARAÇÃO 52 2-amino-oxi-etanol O 2-amino-oxi-etanol foi preparado pelo procedimento descrito na literatura: Dhanak, D., Reese, C. B. J., Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 2829. 1 H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,21 (s largo, 2 H) , 3,82 (m, 2 H) , 3,54 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H) . PREPARAÇÃO 49
105 HO
NH3 PREPARAÇÃO 53 2-amino-oxi-propan-l-ol O 2-amino-oxi-propan-l-ol o procedimento descrito na
Mulligan, P . J., Garst, J. E., Med. Chem., 1973 , 16, 287) . XH (s largo, 2 H) , 3,77 (m, 1 H) , 1 H) , 3,52 (dd, 1—1 \—1 II •"O 6, 9 Hz, 3 H) . HO' foi preparado de acordo com literatura (Cannon, J. G., Long, J. P., Heintz, S., J. H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,41 3,58 (dd, J = 11,7, 2, 8 Hz, Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 o'NH> PREPARAÇAO 54 3-amino-oxi-propan-l-ol O 3-amino-oxi-propan-l-ol foi preparado pelo procedimento descrito na literatura (Ludwig, B. J., Reisner, D. B., Meyer, M., Powell, L. S., Simet, L.,
Stiefel, F.J., J. Med. Chem., 1970, 13, 60). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,84 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) , 3,74 (t, J = 5,8
Hz, 2 H), 1,85 (quinteto, J = 5,8 Hz, 2 H ).
PREPARAÇÃO 55 O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il-etil)-hidroxilamina A uma suspensão em agitação vigorosa de 1,2,4- butanotriol (5,8 g, 54,6 mmol) em diclorometano (20 ml) foram adicionados o 2,2-dimetoxipropano (6,8 ml, 54,6 mmol) e o ácido p-toluenossulfónico catalítico. Após 5 minutos, a solução tornou-se homogénea e foi deixada a agitar durante 30 minutos adicionais. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo para se obter o (2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-etanol (7,72 g, 96,7 %) . A uma solução em agitação de (2,2-dimetil-[1,3] di-oxolan-4-il)-etanol (6,95 g, 47,5 mmol), trifenilf osf ina (12,5 g, 47,5 mmol) e N-hidroxiftalimida em tetrahidrofurano (200 ml) recém-destilado a 0 °C, foi adicionado lentamente (ao longo de 20 106 minutos) dietilazodicarboxilato. A solução vermelha escura foi deixada a agitar durante 2 horas a 0 °C e, em seguida, foi deixada aquecer até à temperatura ambiente enquanto se agitava durante 17 horas. A solução amarela foi concentrada in vacuo e foi dissolvida em clorofórmio (100 ml) . Os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado. Esta filtração foi repetida duas vezes. O óleo amarelo remanescente foi purificado em gel de sílica eluindo com hexanos - acetato de etilo (4:1) para se obter a 2-[2-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-etoxi]-isoindol-1,3-diona (8,1 g, 58,7 %). A uma solução em agitação de 2-[2-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-etoxi]-isoindol-1,3-diona (0,86 g, 2,95 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0 °C, foi adicionada metilhidrazina (0,16 ml, 2,95 mmol). A solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, e foi agitada durante 3 dias. A suspensão resultante foi diluída com éter dietílico (20 ml) e foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para se obter a O-(2,2-dimetil-[ 1,3] dioxolan-4-il-etil)-hidroxilamina (0,36 g, 75,3 %): 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 4,18 δ (quint, 1 H, J = 5, 9) , 4,07 (dd, 1 H, J = 5,9, 7,8), 3,86 (t, 2 H, J = 6,2), 3,56 (t, 1 H, J = 7,6), 1,89 (m, 2 H) , 1,36 (s, 3 H) , 1,20 (s, 3 H) , MS (APCI+) = 162.
HO
O .NHj
O PREPARAÇÃO 56 l-amino-oxi-3-morfolin-4-il-propan-2-ol
Etapa A. Síntese de 2-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-isoindol-1,3-diona: Foi adicionada trietilamina (15,0 ml, 108 mmol) a uma solução de N-hidroxiftalimida (17,1 g, 105 mmol) e 4-oxiranilmetil-morfolino (14,3 g, 100 mmol) em dimetilformamida anidra (200 ml) . A mistura de reação de cor vermelha intensa resultante foi aquecida a 85 °C durante 18 h. Após a remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi diluído com acetato de etilo (200 ml) , e foi 107 lavado com água (3 x 100 ml) e uma solução salina (2 x 75 ml). Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e foram concentrados in vacuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica (clorofórmio - metanol, 19:1) para se obter a 2-(2-hidroxi-3-morfolin-4- il-propoxi ) -isoindol -1,3-diona (7, 96 g, rendimento de 25 %): 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,84 (m, 2 H), 7,77 (m, 2 H) , 4,26 (dd, OO O \—1 II •"D 3,4 Hz, 1 H) , , 4,18 - 4,10 (m, 2 H) , 3,72 (m, 4 H) , 2,70 - 2,47 (m, 6 H) , MS (APCI+) = 307 ,2.
Etapa B. Síntese de l-amino-oxi-3-morfolin-4-il-propan-2-ol: Uma solução de 2-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-isoindol-1,3-diona (7,96 g, 26,0 mmol) em diclorometano (50 ml) foi arrefecida até 0 °C, e foi tratada com metilhidrazina (1,45 ml, 27,3 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos a 0 °C, e 2 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado éter (200 ml), a solução heterogénea foi filtrada, e o precipitado recolhido foi lavado com éter (300 ml) . As soluções de éter foram concentradas in vacuo, e o resíduo foi submetido a cromatografia em gel de silica. A eluição com clorofórmio -metanol (4:1) proporcionou o l-amino-oxi-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (3,21 g, rendimento de 70 %) como um sólido incolor. A recristalização (éter - diclorometano) proporcionou agulhas incolores: p.f. 83 - 85 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (s largo, 2 H) , 4,56 (d, J = 4,4
Hz, 1 H) , 3,81 (m, 1 H) , 3,53 (t aparente, J = 4,6 Hz, 4 H) , 3,50 - 3,38 (m, 2 H) , 2,41 - 2,30 (m, 4 H) , 2,29 - 2,17 (m, 2 H) . Anal. calculada / encontrada para C7Hi6NZ03: C, 47,71 / 47,54, H, 9,15 / 9,23, N, 15,90 / 15,65.
As preparações de 57 - 62 foram preparadas pelo procedimento geral da preparação 56.
PREPARAÇÃO 57 l-amino-oxi-3-fenoxi-propan-2-ol 108 P.f. 67, 5 °c, H), 6,91 (m, 3 H) , 6, H) , 4,02 (m, 1 H) , 3,! (dd, J = O O 1—1 6, 1 Hz 183,0. PREPARAÇÃO 58
10,0, 4,3 Hz, 9 (m, 2 H) , MS 7,27 (m, 2 3,7 Hz, 1 1 H) , 3,84 (APCI+) = H0J-, ..NH, l-amino-oxi-butan-2-ol 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,49 (s largo, 2 H) , 3,78 (m, 1 H), 3,65 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1 H), 3,54 - 3,45 (m, 2 H) , 1,42 (m, 2 H) , 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , MS (APCI + ) = 105,9. *°γ-0'ΝΗ’ PREPARAÇÃO 59 l-amino-oxi-propan-2-ol P.e. 85 - 87 °C a 20 mm Hg, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (s largo, 2 H) , 4,58 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) , 3,80 (m, 1 H) , 3,41 - 3,28 (m, 2 H) , 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) . PREPARAÇÃO 60 l-amino-oxi-2-metil-propan-2-ol 1H-RMN (400 MHz, (1 H, br, -OH), 3,72 3,19 - 3,26 (2 H, m) ,
F
1 H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 4,84 (s largo, 2 H) , 3,50 (s, 2 Η) , 1, 15 (s, 6 H) . ''Ό''’νγ'^ο'ΝΗϊ
OH PREPARAÇÃO 61 l-amino-oxi-3-metoxi-propan-2-ol DMSO-de) δ 5,95 (2 H, br, NH2) , 4,76 3,78 (1 H, m), 3,36 - 3,46 (2 H, m), 3,19 (3 H, s), MS (APCI+) = 121,9. PREPARAÇÃO 62 l-amino-oxi-4,4,4-trifluoro-butan-2-ol 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,40 (2 H, br, NH2) , 3,60 - 109 4,10 (3 H, m), MS (APCI+) = 145,9. PREPARAÇÃO 63 trans-(2-amino-oximetil-ciclopropil)-metanol
Etapa A: A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (7,6 g, 0,3 mol) em tetrahidrofurano (150 ml) a 0 °C, foi adicionado dietilo trans-1,2-ciclopropanodicarboxilato (18,6 g, 0,1 mol) gota a gota ao longo de um período de 15 minutos. A mistura de reação resultante foi removida do banho de arrefecimento e foi aquecida a refluxo durante 20 h. A mistura de reação foi arrefecida a 0 °C e foi extinta cuidadosamente com água (7,7 ml), 10 % de hidróxido de sódio aquoso (7,7 ml), e água (23 ml). Os sólidos resultantes foram filtrados, e o filtrado foi seco sobre sulfato de sódio, e foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo residual foi destilado sob pressão reduzida para se obter o trans 2-hidroximetil-ciclopropil)-metanol (7,5 g, rendimento de 73 %) como um líquido incolor: p.e. 142 - 144 °C a 20 mm Hg.
Etapa B: Uma solução de trans 2-hidroximetil- ciclopropil) -metanol (7,5 g, 73 mmol), trifenilfosfina (19,3 g, 73 mmol), iV-hidroxiftalimida (73 mmol) em tetrahidrofurano anidro (200 ml) foi arrefecida até 0 °C, e foi tratada com azodicarboxilato de dietilo. A mistura resultante foi deixada a aquecer naturalmente até à temperatura ambiente, e foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada até cerca de 1/8 do volume e foi filtrada. O precipitado filtrado foi lavado com éter, e as lavagens combinadas e o filtrado foram concentrados in vacuo. O produto em bruto foi dissolvido em diclorometano. Foi adicionada metilhidrazina (73 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi removido por filtração. A concentração do filtrado proporcionou precipitado adicional que foi também removido por 110 filtração. O filtrado final foi concentrado, e foi destilado sob pressão reduzida para se obter o trans- (2-amino-oximetil-ciclopropil)-metanol (3,84 g, rendimento de 45 %) como um óleo incolor: p.e. 183 °C a 20 mm Hg, 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 3,80 (br, NH2) , 3,50 - 3,70 (2 H, m) , 3,30 - 3,42 (2 H, m) , 0,95 - 1,15 (2 H, m) , 0,40 - 0, 60 (2 H, m), MS (APCI+) = 117,9
PREPARAÇÃO 64 (1-amino-oximetil-ciclopropil)-metanol
Etapa A: Foi adicionado gota a gota 1,1-
ciclopropanodicarboxilato de dietilo (25 g, 0, 13 mol) durante 1 h, a uma suspensão em agitação de hidreto de alumínio e lítio em tetrahidrofurano (150 ml) a 0 °C. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante mais 18 h. A mistura foi arrefecida a 0 °C e foi tratada sequencialmente com água (10 g) , seguida de hidróxido de sódio aquoso a 10 % (10 g) e água (30 g) . A mistura foi filtrada, e o filtrado foi seco sobre carbonato de potássio, e foi concentrado sob pressão reduzida. A destilação proporcionou o (1-hidroximetil-ciclopropil)-metanol (8,8 g, rendimento de 66 %) como um óleo viscoso incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 3,57 (4 H, s) , 3,26 (2 H, s) , 0,48 (4 H, s) .
Etapa B: O (1-hidroximetil-ciclopropil)-metanol (4,08 g, 0,04 mol), a iV-hidroxiftalimida (6,53 g, 0,04 mol) e a trifenilfosfina (10,50 g, 0,04 mol) foram combinados em tetrahidrofurano anidro (100 ml), e foram agitados a 0 °C durante 1,5 horas. Foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (6,97 g, 0,04 mol) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A concentração repetida da mistura de reação a partir de clorofórmio e a filtração do precipitado resultante (óxido de trifenilfosfina), proporcionou o produto em bruto, que foi purificado adicionalmente por cromatografia em gel de 111 sílica. A eluição com hexano / acetato de etilo (3:2) proporcionou a 2-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-isoindol-1,3-diona (5,63 g, rendimento de 57 %) como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 82 - 7,85 (2 H, m) , 7,74 - 7,78 (2 H, m) , 4,19 (2 H, s) , 3,72 (2 H, s) , 0, 63 (4 H, s) .
Etapa C: A uma solução em agitação de 2—(l — hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-isoindol-1,3-diona (5,63 g, 22,8 mmol) em diclorometano (60 ml) a 0 °C, foi adicionada metilhidrazina (1,1 g, 23,8). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. A destilação proporcionou o 1-amino-oximetil-ciclopropil)- metanol puro (2,9 g, rendimento de 71 %) como um óleo incolor: p. e. 140 °C a 20 mm Hg, 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 4,00 (s largo, NH2), 3, 61 (2 H, s) i, 3,43 (2 H, s) , 0,49 (4 H, s), MS (APCI+) = 117,9.
PREPARAÇÃO 65 O-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-hidroxilamina Etapa A: Foi adicionada diisopropiletilamina (43 ml, 246 mmol) a uma solução em agitação de N-hidroxftalimida (20,6 g, 123 mmol) em dimetilformamida (95 ml). Depois de 5 minutos, foi adicionado 3-bromopropanol (11,5 ml, 127 mmol) , e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 18 h. A solução arrefecida foi diluída com acetato de etilo (700 ml), e foi lavada com água (4 x 500 ml) e uma solução salina saturada (2 x 500 ml) , foi seca sobre sulfato de sódio, e foi concentrada até um óleo, que solidificou em repouso para dar origem a 2-(3-hidroxi-propoxi)-isoindol-1,3-diona (17,5 g, rendimento de 65 %) como um sólido cor de bronze: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,81 (m, 2 H) , 7,74 (m, 2 H) , 4,36 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,92 (t, 2 H, J = 5,9
Hz), 1,98 (quinteto, 2 H, J = 5,9 Hz). 112
Etapa B: A uma solução de 2-(3-hidroxi-propoxi)-isoindol-1,3-diona (17,5 g, 79,1 mmol) e imidazol (5,92 g, 86,1 mmol) em diclorometano (200 ml) foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsililo (13,2 g, 86,1 mmol) . Após 30 minutos, a reação foi transferida para um funil de separação e foi agitada com ácido cloridrico aquoso diluido (400 ml) . A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso, foi seca sobre sulfato de magnésio, e foi concentrada in vacuo para se obter a 2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxi]-isoindol-1,3-diona (26, 3 g, rendimento de 99 %) como um liquido viscoso: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,76 (m, 2 H) , 7,67 (m, 2 H) , 4,25 (t, 2 H, J =5,9 Hz), 3,77 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 1,91 (quinteto, 2 H, J = 6,1 Hz), 0,82 (s, 9H) , 0,00 (s, 6 H) .
Etapa C: Uma solução de 2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxi]-isoindol-1,3-diona (26,3 g, 78,3 mmol) em diclorometano (120 ml) foi arrefecida a 0 °C, e foi tratada com metilhidrazina (16,1 g, 78,3 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 0 °C, e foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, foi dissolvido novamente em éter, e foi refrigerado (4 °C) durante a noite. O material cristalino resultante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter a O-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-hidroxilamina (15,95 g, rendimento de 99 %) como um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 4,69 (s largo, 2 H) , 3,74 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) , 3,67 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,78 (quinteto, J = 6,3 Hz, 2 H), 0,88 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H) , MS (APCI + ) = 206, 1. Anal. calculada / encontrada para C9H23NO2SÍ: C, 52, 64 / 52,22, H, 11,29 / 10,94, N, 6, 82 / 6, 46.
Pt/ XPh PREPARAÇÃO 66 O-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-butil]-hidroxilamina 113
Etapa A: A uma solução de 1,4-butanodiol (5 g, 55 mol) em diclorometano (10 ml) contendo diisopropiletilamina (10 ml) foi adicionado gota a gota terc-butilclorodifenilsilano (5 ml, 18 mmol) , sob atmosfera de N2 a 18 °C durante 2 horas. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, e foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna com hexano / acetato de etilo (1/1) deu o 4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-butan-l-ol (10,2 g, rendimento de 85 %) como um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,62 - 7,71 (4 H, m) , 7,32 - 7,43 (6 H, m) , 3, 63 - 3, 69 (4 H, m) , 1,83 (1 H, s largo), 1,59 - 1,71 (4 H, m), 1,03 (9 H, s).
Etapa B: O 4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-butan-l-ol (10,0 g, 30,5 mmol), a trifenilfosfina (8,0 g, 30 mmol), e a iV-hidroxiftalimida (4,97 g, 30,5 mmol) foram combinados em tetrahidrofurano anidro (200 ml) a 0 °C, e a solução resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (5,31 g, 30,5 mmol) a 0 °C, e a mistura de reação foi deixada a aguecer gradualmente até à temperatura ambiente, e foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio. Ocorreu a precipitação, e o sólido branco foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (hexano / acetato de etilo (3/1)) para dar a 2-[ 4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-butoxi ]-isoindol-1, 3-diona (11,06 g, rendimento de 77 %) como cristais incolores: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7, 84 (4 H, s) , 7, 59 (4 H, dd, J = 7,6, 1,0 Hz) , 7,39 7, 43 (6 H, m) , 4,13 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,68 (2 H, t, J 5, 8 Hz) , 1 , 67 - 1,78 (4 H, m) , 0,95 (9 H, s) .
Etapa C: Uma solução de 2-[ 4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-butoxi ]-isoindol-1, 3-diona (11,1 g, 23,4 mmol) em diclorometano (100 ml) foi tratada com metilhidrazina. A mistura de reação foi agitada durante a noite e foi 114 filtrada. 0 filtrado foi concentrado e foi purificado por cromatografia em coluna [hexano / acetato de etilo (3,5/1)] para se obter a O-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi) - butil]-hidroxilamina (7,2 g, rendimento de 90 %) como um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 62 - - 7,66 (4 H, m) , 7,33 - 7,42 (6 H, m) , 3, 64 - 3,68 (4 Η) , 1, 54 - 1,70 (4 H, m), 1,02 (9 H, s), MS (APCI + : ) = 344,2. PREPARAÇÃO 67 2-amino-oxi-2-metil-propan-l-ol
Etapa A: A uma solução em agitação de t-butil-iV-hidroxicarbamato (2,38 g, 17,87 mmol) em etanol absoluto (50 ml) é adicionado hidróxido de potássio (1,2 g, 21,45 mmol) e etil-2-bromoisobutirato (3,15 ml, 21,45 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 17 horas. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo proporcionado foi repartido entre éter dietílico e água. As camadas aquosas foram extraídas duas vezes com éter. As camadas orgânicas foram recolhidas e foram secas sobre Na2S04, foram filtradas e foram concentradas in vácuo, obtendo-se o éster de etilo de ácido 2-Boc-amino-oxi-2-metil-propiónico como um óleo límpido
(4,2 Qr 95 %) : 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,34 (bs, 1 H) , 4,16 (q, 2 H, J = 13, 9 , 6,6), 1,45 (s, 6 H), 1,42 (s, 9 H) , 1,16 (t, 3 H, J = 7,1) , MS (APCI-) = 246,0. Etapa B: 0 éster de etilo de ácido 2-Boc-amino- -oxi -2- met il -propiónico (2,54 g, 10,27 mmol) foi dissolvido em THF destilado recentemente (100 ml), foi arrefecido a 0 °C, e foi carregado com uma solução a 2,0 M de borohidreto de lítio (10,3 ml, 20,54 mmol) em THF. O banho de gelo foi removido, e a reação foi aquecida até ao refluxo. Após 17 horas, a reação foi arrefecida a 0 °C, e foi extinta com metanol e foi concentrada in vacuo. O resíduo proporcionado foi repartido entre acetato de etilo e uma solução de hidróxido de sódio a 1 M. As camadas orgânicas foram 115 lavadas duas vezes com uma solução de hidróxido de sódio a 1 M, duas vezes com uma solução de cloreto de sódio saturada, foram recolhidas, e foram secas sobre Na2S04, foram filtradas, e foram concentradas in vacuo, originando o 2-Boc-amino-oxi-2-metil-propan-l-ol (1,50 g, 71 %) como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 6,84 (bs, 1 H) , 3,37 (s, 2 H) , 1,45 (s, 9 H) , 1,18 (s, 6 H) , MS (APCI ) 204,0 .
Etapa C: O 2-Boc-amino-oxi-2-metil-propan-l-ol (0,21 g, 1,02 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml), e foi carregado com gás de cloreto de hidrogénio anidro durante 1 minuto. Depois de se agitar durante 1 hora, a mistura de reação foi concentrada in vacuo, e ao residuo resultante foi adicionado éter de dietilo, obtendo-se sólidos brancos. Os sólidos foram lavados várias vezes com éter de dietilo, e foram secos in vacuo para se obter o 2-amino-oxi-2-metil-propan-l-ol como o sal de cloreto de hidrogénio (0,091 g, 63 %) /H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 3,61 (s, 2 H) , 1,16 (s, 6 H), MS (APCI+) = 105,9.
PREPARAÇÃO 68 O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxan-5-il)-hidroxilamina
Etapa A: O 2,2-dimetil-[1,3] dioxan-5-ol foi preparado tal como descrito anteriormente (Forbes, D. C. et al., Synthesis, 1998, 6, 879-882) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,91 (d, 1 H, J = 5, 1), 3, 70 - 3, 75 (m, 2 H) , 3,41 - 3,46 (m, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), MS (APCI+) = 132,9.
Etapa B: A uma solução em agitação de 2,2-dimetil- [1,3] dioxan-5-ol (1,50 g, 11,35 mmol), N-hidroxiftalimida (1,85 g, 11,35 mmol) e trifenilf osf ina (2,98 g , 11,35 mmol) em tetrahidrofurano anidro (30 ml) a 0 °C, foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (2,3 ml, 14,75 mmol) . A solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 3 horas, 116 a mistura foi concentrada in vacuo, e foi carregada com clorofórmio, obtendo-se sólidos brancos. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi recolhido e foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (4:1 de hexanos / acetato de etilo), obtendo-se a 2-(2,2-dimetil-[1,3] dioxan-5-iloxi)-isoindol-1,3-diona como cristais límpidos (1,74 g, 55 % em 2 etapas): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (s, 4 H) , 4,11 - 4,12 (m, 1 H) , 4, 04 - 4, 09 (m, 2 H) , 3, 92 - 3, 96 (m, 2 H) , 1,32 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), MS (APCI+) = 278,0.
Etapa C: A uma solução em agitação de 2-(2,2-dimetil- [1.3] dioxan-5-iloxi)-isoindol-1,3-diona (1,72 g, 6,20 mmol) em diclorometano (15 ml) a 0 °C sob azoto, foi adicionada metilhidrazina (0,36 ml, 6,82 mmol), e foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante duas horas a mistura de reação foi concentrada in vacuo, e foi carregada com éter de dietilo. Os sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado foi recolhido e foi concentrado para se obter a O-(2,2-dimetil- [1.3] dioxan-5-il)-hidroxilamina como um óleo amarelo (0,97 g, 100 %) /h-RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ 5,98 (bs, 2 H) , 3,84 - 3,87 (m, 2 H) , 3, 66 - 3, 68 (m, 2 H) , 3,30 - 3,35 (m, 1 H) , 1,29 (s, 3 H) , 1,22 (s, 3 H) , MS (APCI + ) = 147,9.
PREPARAÇÃO 69 0-(2,2,5,5-tetrametil - [1,3]_dioxolan-4-ilmetil) - hidroxilamina
Etapa A: A uma solução em agitação de N- hidroxiftalimida (Aldrich, 1,63 g, 10,0 mmol) em etanol anidro (50 ml) foi adicionado l-bromo-3-metil-but-2-eno (Aldrich, 1,4 ml, 12,0 mmol) e hidróxido de potássio (0,67 g, 12,0 mmol). Depois de a reação ter sido deixada a agitar a 50 °C durante 4 horas, foi concentrada in vacuo e, em seguida, foi dissolvida em acetato de etilo e foi repartida 117 com água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, duas vezes com uma solução de cloreto de sódio saturada, foi recolhida e foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi concentrada in vacuo, proporcionando um sólido branco. 0 sólido recolhido foi purificado através de coluna de sílica em 10 % de metanol em diclorometano para se obter a 2—(3— metil-but-2-eniloxi)-isoindol-1,3-diona (0,53 g, 23 %): 1H-RNN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (s, 4 H) , 5,38 (t, 1 H, J = 1,5), 4,57 (d, 2 H, J = 7,6), 1,67 (s, 3 H) , 1,62 (s, 3 H) , MS (APCI + ) = 232, 0
Etapa B: A 2-(3-metil-but-2-eniloxi)-isoindol-1,3-diona foi dissolvida numa solução de t-butanol / THF / H20 (10 ml/ 3 ml / lml) , e foi carregada com iV-óxido de N-metilmorfolino (0,085 g, 0,73 mmol) e uma guantidade catalítica de dihidrato de osmato de potássio. Depois de se agitar durante 17 horas, a reação foi diluída com uma solução saturada de metabissulfato de sódio e foi repartida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução saturada de metabissulfato de sódio, duas vezes com uma solução de cloreto de sódio saturada, foi recolhida e foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi concentrada in vacuo, proporcionando a 2-(2,3-dihidroxi-3-metil-butoxi)-isoindol-1,3-diona como um óleo límpido, o gual foi carregado com diclorometano (10 ml), 2,2-dimetoxipropano (0,12 ml, 0,75 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico. Depois de se agitar durante 17 horas, a reação foi concentrada in vacuo, e foi repartida entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, uma vez com uma solução de cloreto de sódio saturada, foi recolhida e foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi concentrada in vacuo, proporcionando a 2-(2,2,5,5-tetrametil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona como um sólido castanho claro (0,158 g, 77,1 %) : 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 s, (4 H) , 4,12 - 4,26 (m, 2 H) , 4, 04 - 4, 07 (m, 1 H) , 1,22 (s, 9 118 Η) , 1,17 (s, 3 Η), Ο,97 s (3 Η) .
Etapa C: Α 2-(2,2,5, 5-tetrametil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona (0,158 g, 0,52 mmol) foi dissolvida em diclorometano (3 ml), foi arrefecida a 0 °C, e foi carregada com metilhidrazina (30 μΐ, 0,57 mmol). O banho de gelo foi removido, e a reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com éter de dietilo, e os sólidos foram separados por filtração, e o filtrado foi concentrado in vacuo para se obter a O-(2,2,5,5-tetrametil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina como um óleo amarelo (0,042 g, 46 %) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,06 (bs, 2 H) , 3,84 - 3,87 (m, 1 H) , 3,50 - 3,59 (m, 2 H) , 1,26 (s, 3 H) , 1,19 (s, 3 H) , 1,16 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , MS (APCI + ) = 176,9. o-' PREPARAÇÃO 70 (S)—( + )-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-metanol
Etapa A: A uma suspensão em agitação de D-manitol (1,82 g, 10,0 mmol) em tetrahidrofurano (21 ml) e dimetilformamida (9 ml) foi adicionado monohidrato de ácido p-toluenossulfónico (0,02 g, 0,1 mmol) à temperatura ambiente, seguido por 2,2-dimetoxipropano (2,8 ml, 0,023 mol) . A mistura de reação foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente, em seguida, foi adicionado mais 2,2-dimetoxipropano (0,3 ml, 2,4 mmol). A suspensão foi aquecida a 40 - 45 °C, e foi agitada durante 2 horas. Foi adicionado bicarbonato de sódio (1,8 g, 0,016 mol) para neutralizar o ácido, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O excesso de Na2C03 foi filtrado e foi lavado com tetrahidrofurano (5 ml). O filtrado foi concentrado. Ao óleo amarelo claro remanescente foi adicionado tolueno (15 mL) , e a mistura foi agitada a 3 - 5 °C até se formar um sólido gelatinoso amarelo claro. O sólido foi filtrado e foi lavado com hexano (2x5 ml) . 0 produto foi seco numa estufa de vácuo durante 18 horas para se obter o 1,2:5,6- 119 di-O-isopropilideno-D-manitol (1,24 g, 47,3 %) como um sólido esbranquiçado, p.f. 110 - 113 °C .
Etapa B: A uma solução de 1,2:5,6-di-O-isopropilideno-D-manitol (50 g, 0,191 mol) em água (700 ml), foi adicionado bicarbonato de sódio sólido (20 g) . A solução resultante foi agitada até que todo o sólido se dissolveu, e depois foi arrefecida num banho de água gelada. Foi lentamente adicionado à solução em pequenas porções periodato de sódio sólido (81,5 g, 0,381 mol). Foi observada a libertação de gás. A mistura branca foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionado cloreto de sódio sólido (30 g) , e a mistura foi agitada durante 15 minutos. O sólido branco foi filtrado. O filtrado foi arrefecido num banho de água gelada. Foi adicionado lentamente borohidreto de sódio sólido. Houve evolução das bolhas de gás. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, e foi agitada durante a noite. A mistura leitosa tornou-se numa solução límpida. A solução aquosa foi extraída com diclorometano (3 X) . A solução orgânica foi lavada com uma solução salina, e foi seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vácuo para dar origem ao (S)-( + )-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-metanol como um óleo incolor, o qual foi seco sob vácuo elevado à temperatura ambiente durante a noite, 34,82 g (60 %), MS (APCI+) = 133 (M + +1).
o· PREPARAÇÃO 71 (R)-(+)-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-metanol
Etapa A: A uma solução de ácido L-ascórbico (83,9 g, 0,477 mol) em água (600 ml) foi adicionado Pd/C (10 %, 8,3 g) . A mistura foi submetida a hidrogenação num hidrogenador de Parr a 48 psi, 18 °C durante 62 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para se obter a L-gulónico γ-lactona (81,0 g, 96 %) como um sólido esbranquiçado, depois da secagem a 50 °C numa estufa 120 de vácuo durante 18 horas: p.f. 182 - 184 °C.
Etapa B: A L-gulónico γ-lactona (25,0 g, 140,3 mmol) foi dissolvida numa mistura de tetrahidrofurano (140 ml) e dimetilformamida (200 ml) . Foi adicionado monohidrato de ácido p-toluenossulfónico (2,67 g, 14,0 mmol), e a mistura de reação foi arrefecida para 0 - 5 °C num banho de água gelada. Foi adicionado gota a gota 2,2-dimetoxipropano (22,4 ml, 182,4 mmol), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi neutralizada com carbonato de sódio sólido (24,0 g), e foi agitada durante 1 hora. O sólido foi filtrado e foi lavado com tetrahidrofurano. O THF foi removido sob vácuo, e a DMF por destilação sob vácuo elevado. O sólido cor de laranja resultante foi triturado com tolueno (300 ml) , foi filtrado, foi lavado com tolueno (20 ml) , e foi seco numa estufa de vácuo a 40 °C durante 3 dias, para se obter o ácido 5,6-isopropilideno-L-gulónico γ-lactona (28,9 g, 94 %) como um sólido cor de laranja claro: p.f. 155 - 158 °C, MS (APCI+) = 219,0 (M + +1).
Etapa C: A uma suspensão em agitação de 5,6-0-isopropilideno-L-gulono-1,4-lactona (15,16 g, 69,5 mmol) em água (0,3 1), foi adicionado periodato de sódio sólido em pequenas porções a 3 - 5 °C. O pH da mistura foi ajustado para 5,5 com hidróxido de sódio aquoso a 1 N. A suspensão foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, em seguida, foi saturada com cloreto de sódio (20,0 g) e foi filtrada. Ao filtrado, a 3 - 5 °C, foi adicionado borohidreto de sódio (10,5 g, 0,278 mol) em pequenas porções. A mistura de reação foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. Foi adicionada acetona (100 ml) para destruir o excesso de borohidreto de sódio, e a agitação foi continuada durante 30 minutos. A acetona foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo aquoso foi extraído com diclorometano (3 x 300 ml) e EtOAc (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, 121 foram filtradas, e foram evaporadas para dar o (R)-{+)~ (2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-metanol (5,07 g, 55,7 %) como um líquido límpido incolor: MS (APCI+) = 132,9 (M + + 1) .
PREPARAÇÃO 72
Preparação de (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina, e de (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il-metil)-hidroxilamina A (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina, e a (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina foram preparadas a partir de (S)-(+)-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-metanol e de (R)-(-)-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-metanol, respetivamente, através do procedimento que se segue: Etapa A: Um balão de 3 1 de fundo redondo equipado com um agitador mecânico e um funil adicional, foi carregado com iV-hidroxiftalimida (68,0 g, 0,416 mol) e tetrahidrofurano (1,2 1) sob atmosfera de azoto. A esta solução foi adicionada trifenilfosfina (109,2 g, 0,416 mol) e (R)~ ou (S)-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-metanol (55,0 g, 0,416 mol). A mistura foi arrefecida para 3-5 °C, e foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (85,2 ml, 0,541 mol), gota a gota, enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 15 °C. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente, e foi agitada durante 18 horas. O tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida. Ao sólido cor de laranja remanescente foi adicionado diclorometano (0,5 1), e a mistura foi agitada durante 1 h. O sólido branco (Ph3PO) foi filtrado e foi lavado com diclorometano (0,1 1). O solvente foi removido e foi adicionado etanol (0,5 1) ao sólido resultante. A mistura foi agitada durante 2ha3-5 °C. O sólido branco foi filtrado, foi lavado com uma pequena quantidade de EtOH frio, e foi seco numa estufa de vácuo a 40 °C para dar a 122 (S)~ ou a (R)-2-(2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)- isoindol-1,3- diona (112,5 g, 97 %) como um sólido branco: 1H-RMN (CDCI3 ) : δ 1,33 (s, 3 H) , 1,99 (s, 3 H) , 3,96 (m, 1 H) , 4,15 (m, 2 H) , 4,30 (m, 1 H] ), 4,48 (m, is), 7,59 (m, 2 H), 7,84 (m, 2 H), MS (APCI+) = 278 (M + +1)
Etapa B: A uma solução em agitação de (S)- ou de (R)-2-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-isoindol-1,3- diona (74,9 g, 0,27 mol) em diclorometano (480 ml) a 3 - 5 °C foi adicionada metilhidrazina (15,8 ml, 0,29 mol) gota a gota. A cor da suspensão mudou de amarelo para branco. O banho de arrefecimento foi removido, e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi concentrada num evaporador rotativo. Ao sólido branco foi adicionado éter (0,5 1), e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente. O precipitado branco foi filtrado, e foi lavado com éter (0,2 1). O filtrado foi concentrado no evaporador rotativo para dar origem a (S)~ ou a (R)~O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (39,0 g, 98,3 %) : 1H-RMN (CDC13) : δ 1,35 (s, 3 H) , 1,42 (s, 3 H) , 3,73 (m, 3 H) , 4,05 (m, 1 H) , 4,33 (m, 1 H) , 5,39 (m, 2 H) , MS (APCI + ) = 148,1 (M + +1)
PREPARAÇAO 73
Cloridrato de O-(2-fenilamino-etil)-hidroxilamina A O-(2-fenilamino-etil)-hidroxilamina foi preparada a partir do 2-fenilamino-etanol pelo procedimento geral da preparação 48, e foi isolada na forma do sal cloridrato por precipitação a partir de cloreto de hidrogénio etéreo. 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 2 H) , 6,72 - 6,61 (m, 3 H) , 4,16 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) , 3,35 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) , MS (APCI+) = 153,1 (M + +1). 123
"V ΟγΟ PREPARAÇÃO 74 Éster de terc-butilo de ácido (2-amino-oxi-etil)-metil-carbâmico
Etapa A: 0 éster de terc-butilo de ácido (2-hidroxi-etil)-metil-carbâmico foi preparado tal como descrito anteriormente: Mews-haw, R. E., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2007.
Etapa B: Foi adicionado gota a gota dietilazodicarboxilato durante 45 minutos, a uma solução em agitação de éster terc-butilico de ácido (2-hidroxi-etil)-metil-carbâmico (7,10 g, 40,5 mmol), N-hidroxiftalimida (7,17 g, 44,0 mmol) e trifenilfosfina (11,5 g, 43,8 mmol) em tetrahidrofurano (150 ml) . A mistura de reação resultante foi agitada 22 h à temperatura ambiente, e foi concentrada in vácuo até um óleo espesso. Foi adicionado clorofórmio (200 ml), e a solução resultante foi arrefecida para afetar a cristalização de dicarboxilato 1,2-hidrazaina de dietilo. O precipitado foi filtrado, e o filtrado foi concentrado e diluído adicionalmente com hexanos. Foi adicionado um único cristal de óxido de trifenilfosfina. Os cristais resultantes de óxido de trifenilfosfina foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado in vacuo, e submetido a cromatografia em gel de sílica para se obter o éster terc-butilico de ácido [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-etil]-metil-carbâmico (12,8 g, rendimento de 98 %) como um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,86 (bs, 4 H) , 8,55 (bs, H) , 4,24 (t, J = 5,5 Hz, 2 H) , 3,50 (t largo, J = 5,4 Hz, 2 H) , 2,92 e 2,88 (s largo, 3 H), 1,39 e 1,36 (s largo, 9 H).
Etapa C: Uma solução de éster terc-butilico de ácido [2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-etil]-metil-carbâmico (4,50 g, 14,0 mmol) em diclorometano (40 ml) foi 124 tratada com metilhidrazina (0,78 ml, 14,7 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante 6 h à temperatura ambiente. Foi adicionado éter dietílico (80 ml), e a solução heterogénea foi deixada em repouso durante a noite. O precipitado foi removido por filtração, e foi lavado com éter (80 ml) . O filtrado foi concentrado adicionalmente, e o precipitado resultante foi filtrado, e o segundo filtrado foi concentrado para se obter o éster terc-butílico de ácido (2-amino-oxi-etil)-metil-carbâmico (2,83 g) como um óleo viscoso: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 3,73 (t, J = 5,2
Hz, 2 H) , 5,45 (s largo, NH2) , 3,46 e 3,42 (s largo, 2 H) , 2,86 (s largo, 3 H) , 1,25 (s largo, 9 H) , MS (APCI + ) = 191,1.
Exemplo de referência 1 3,4,5-trif luoro-À/-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
Etapa A: A uma solução que compreende o ácido 2—(4 — iodo-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzoico (3,60 g, 8,84 mmol), a O-(2-viniloxietil) hidroxilamina (1,09 g, 10,5 mol) e a di-isopropiletilamina (2,80 ml, 16,0 mmol) em diclorometano (50 ml) foi adicionado o benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfónio-hexafluorofosfato (5,26 g, 10,1 mmol). A solução resultante foi agitada durante 90 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com éter (100 ml), e foi lavada com água (3 x 50 ml) e uma solução salina saturada (50 ml) . Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e foram concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para se obter a 2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-2-viniloxietoxi) benzamida (3,17 g, 73 %) como uma espuma amarela pálida.
Etapa B: Uma solução de 2-(4-iodo-2-metil-fenilmino)- 125 3.4.5- trifluoro-N-(2-viniloxietoxi)-benzamida (3,00 g, 6,09 mmol) em etanol (80 ml) foi tratada com ácido clorídrico aquoso a 1 M (16 ml, 16 mol) . A solução resultante foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente. Foi adicionada água (50 ml), e a suspensão foi filtrada. Os sólidos foram lavados com etanol - água (1:1, 150 ml), e foram recristalizados a partir de metanol - acetona para se obter a N-(2-hidroxietoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-
3.4.5- trifluoro-benzamida (2,12 g, 75 %): p.f. 205 - 207 °C (dec) , 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s largo, 1 H) , 8,13 (s, 1 H) , 7,54 (dd, J = 8,9, 8,7 Hz, 1 H) , 7,47 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) , 7,32 (9d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 6,41 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1 H), 4,69 (s largo, 1 M, 3,79 (s largo, 2 H), 3,52 (s largo, 2 H), 2,20 (s, 3 H), MS (APCI+) = 467,1, MS (APCI-) = 465,1, Anal. calculada / encontrada para Ci6Hi4F3IN203 : C, 41,22 / 41,28, H, 3,03 / 2,91, N, 6,01 / 5,79.
Os exemplos de referência de 2 - 11 foram preparados pelo procedimento geral do exemplo de referência 1.
3, 4-dif luoro-iV- (2-hidroxi-etoxi) -2- (4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida p.e. 181 - 183 °C, 1H-RMN (400 MSz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1 H) , 8,50 (s, 1 H) , 7,49 (s, 1 H) , 7,40 (dd , 7,3, 6,6
Hz, 1 H) , 7,35 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H) , 7,16 (dt, J = 7,3, 9,3 Hz, 1 H) , 6,46 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 1 H) , 4,70 (s largo, 1 H), 3,81 (s largo, 2 H), 3,54 (s largo, 2 H), 2,21 (s, 3 H) , MS (APCI + ) = 449, 1, MS (APCI-) = 447, 1, Anal. calculada / encontrada para Ci6Hi5F2 IN203 : C, 42, 88 / 42, 94, H: 3,37 / 3,39, N, 6,25 / 6, 05. 126 126
JLsO
Exemplo de referência 3 2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino) -3, 4-dif luoro-iV- (2-hidroxi-etoxi)-benzamida Método A: pelo procedimento geral do exemplo 1: p.f. 173 - 175 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s largo, 1 H) , 8,85 (s largo, 1 H) , 7,76 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) , 7,48 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H) , 7,44 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1 H) , 7,25 (dt, J = 8,5, 9,3 Hz, 1 H) , 6,58 (dd, J = 8,5, 6,4
Hz, 1 H), 4,70 (s largo, 1 H), 3,86 (s largo, 2 H) , 3,56 (d largo, J = 3,9 Hz, 2 H), MS (APCI+) = 469,0, MS (APCI-) = 467, 0, Anal. calculada / encontrada para C15H12CIF2IN2O3: C, 38,45 / 38, 60 H, 2,58 / 2,53, N, 5,98 / 5,91, F, 8,11 / 8,48, I, 27,08 / 27,43. Método B: Foi adicionado 2-(amino-oxi)-etanol (1,6 g, 20,8 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (6,0 ml, 34,8 mmol)a uma solução de éster de pentafluorofenilo de ácido 2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluorobenzóico (10,0 g, 17,4 mmol) em dimetilformamida anidra (36 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada até 20 % do volume, em seguida, foi diluída com acetato de etilo (360 ml) . A solução resultante foi lavada com água (6 x 60 ml) e solução salina (2 x 60 ml) . Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrados sob pressão reduzida para se obter um sólido branco que foi purificado em sílica gel. A eluição com acetato de etilo -metanol (9:1) originou a 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-íV-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (7,31 g, 90 %) como um sólido branco. A recristalização a partir de metanol proporcionou um material analiticamente puro, idêntico em todos os aspetos ao material preparado pelo método A. 127
2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino-4-fluoro-jV-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,88 (s largo, 1 H) , 9,81 (s, 1 H) , 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,64 (m, 1 H) , 7,60 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H) , 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,00 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1 H) , 6,75 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H) , 4,73 (s largo, 1 H) , 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 2 H) , 3,60 (t largo, J = 4,2 Hz, 2 H) , MS (APCI +) = 451,0, MS (APCI-) = 449, 0, Anal. calculada / encontrada para C15H13CIF1IN2O3: C, 39, 98 / 40,07, H, 2,91 / 2,83, N, 6,22 / 6,11.
4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,16 (s largo, 1 H) , 8,67 (s, 1 H), 7,60 (d, J - 1,7 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,4, 1,7
Hz, 1 H) , 7,37 (dd, J = 7,8, 6,6 Hz, 1 H) , 7,02 (d, 8,3 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 12,2, 2,4 Hz, 1 H), 6,41 (m, 1 H), 4,08 (t, J = 4,2 Hz, 2 H) , 3,80 (t, J = 4,2 Hz, 2 H) , 2,22 (s, 3 H), MS (APCI+) = 431,0, MS (APCI-) = 429,0.
Exemplo de referência 6 2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-etoxi) -benzamida
Rendimento: 96 %, p.f. 183 - 184,5 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,46 (s, 1 H) , 7,73 (d, 1 H, J = 1,7 Hz) , 7,58 (m, 1 H) , 7 ,44 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,0 Hz) , 6,54 (dd, 1 H, J = 8,5, 5,4 Hz) , 4,70 (s largo, 1 H) , 3,84 (m, 2 H),
3,54 (s, 2 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -137, 03 (d, 1 F, J = 20,2 Hz), -141,04 (s, 1 F) , -154,73 (s, 1 F) , MS 128 (APCI+) 486, 9 (M+l, 100), MS (APCT) 484, 9 (M-l, 50), 424,9 (100), IV (KBr) 3337 (estiramento O-H), 1652 (estiramento C=0) , 1502 cm”1. Anal. calculada / encontrada para C15H11CIF3IN2O3: C, 37,02 / 37, 16, H, 2,28 / ,29, N, 5,76 / 5,49.
Exemplo de referência 7 5-cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-iodo-fenilamino)-benzamida
Rendimento: 21 %, p .f. 174 - 176 °C, 1H-RMN (400 MHz DMSO -d6) δ 11,72 (s, 1 H) , 8,47 (s, 1 H) , 7,53 (d, 1 H, J 7,1 Hz), AB [7,43 (d, 2 H, J = 8,3 Hz) , 6,63 (d, 2 H, J 7, 6 Hz) ] , 4, 67 (s, 1 H), 3,74 (s, 2 H), 3,49 (s, 2 H) , 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -134,59 (s, 1 F), -139,07 (d, 1 F J = 17,7 Hz), MS (APCI + ) 469, 0 (M+l, 100), MS (APCI ) 467,0 (M-l, 40), 406, 9 (100), IV (KBr) 1636 cm”1 (estiramento C=0) . Anal. calculada / encontrada para C15H12CIF2IN2O3: C, 38,45 / 38,61, H, 2,58 / 2,43, N, 5,98 / 5,94.
Exemplo de referência 8 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi) -benzamida
Rendimento: 96 %, p.f. 117 - 119 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1 H) , 9,62 (s, 1 H) , 7,69 (d, 1 H, J = 10,5 Hz), 7,60 (m, 1 H) , 7,49 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,27 (m, 1 H) , 6,84 (d, 1 H, J = 11,2 Hz), 6,70 (m, 1 H) , 4,73 (s largo, 1 H) , 3,90 (m, 2 H) , 3,60 (m, 2 H) , 19F-RMN (376
MHz, DMSO-de) δ -106, 74 (s, 1 F) , -124,58 (s, 1 F) , MS (APCI + ) 435, 0 (M+l, 100), MS (APCI”) 433, 0 (M-l, 82), 373,0 (100), IV (KBr) 1638 (estiramento C=0) , 1597 cm”1. Anal. calculada / encontrada para Ci5H13F2IN203 : C, 41,49 / 41,52, H, 3, 02 / 2, 97, N, 6,45 / 6,18.
Exemplo de referência 9 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi) -benzamida Método A: pelo procedimento geral do exemplo 32. Rendimento: 54 %, p.f. 155 - 156 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO- 129
d5) δ 11,83 (s, 1 H), 8, 69 (s, 1 H) , 7,56 (dd, 1—1 J = 11,0, 1,5 Hz) , 7,36 (m, 2 H) , 7,19 (m, 1 H) , 6, 65 (m, 1 H) , 3,82 (s, 2 H) , 3,55 (s, 2 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) δ - 128,18 (s, 1 F) , 133,11 (s, 1 F) , -144,16 (s, 1 F) , MS (APCI + ) 453,0 (M+l, 100) , MS (APCI-) 451,0 (M-l, 100) , IV (KBr) 3349 (estiramento 0-H) , 1641 (estiramento C=0), 1610 cm-1. Anal. calculada / encontrada para Ci5H12F3IN203: C, 39, 84 / 39, 99, H, 2,67 / 2,81, N, 6,20 / 6,20.
Exemplo de referência 10 5~cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida:
Rendimento: 96 %, p.f. 180 - 180,5 °C, 1H-RMN (400 MHz, DOMSO-d6) δ 11,89 (s, 1 H) , 8,68 (s, 1 H) , 7,59 (m, 2 H) , 7,34 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,72 (m, 1 H) , 4,70 (s largo, 1 H) , 3,82 (m, 2 H) , 3,55 (s, 2 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMS-dg) δ -127,72 (s, 1 F) , -134,13 (s, 1 F) , -140,35 (d, 1 F, J = 17,7 Hz), MS (APCI + ) 487,0 (M+l, 100), MS (APCI') 484,9 (M-l, 63), 424,9 (100), IV (KBr) 3333 (estiramento 0-H) , 1643 (estiramento C=0) , 1609, 1490 cm1. Anal. calculada / encontrada para C15H11CIF3IN2O3: C, 37, 02 / 37,30, H, 2,28 / 2,23, N, 5,76 / 5,65.
Exemplo de referência 11 5-bromo~3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino) -N-(2- hidroxi-etoxi)-benzamida
Rendimento: 100 %, p.f. 189 - 190 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,89 (s, 1 H) , 8,70 (s, 1 H) , 7,69 (d, 1 H, J = 6,1 Hz), 7,57 (d, 1 H, J = 10,7 Hz), 7,34 (d, 1 H, J = 7,8
Hz), 6,73 (m, 1 H) , 4,70 (s largo, 1 H) , 3,81 (s, 2 H) , 3,54 (s, 2 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -126,43 (s, 1
F), -127, 65 (s, 1 F) , -140,20 (d, 1 F, J = 17,7 Hz), MS (APCI+) 533, 0 (95), 531, 0 (M+l, 100), MS (APCI-) 531,0 (40), 529, 0 (M-l, 42), 470, 9 (95), 468, 9 (100), IV (KBr) 3341 (estiramento O-H), 1647 (estiramento C=0), 1606, 1509, 1484 cirf1. Anal. calculada / encontrada para Ci5H11BrF3IN203: C, 33, 93 / 33, 89, H, 2,09 / 2, 02, N, 5,27 / 5,13. 130
Exemplo de referência 12 4.5- difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida A uma solução de éster de pentafluorofenilo de ácido 4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico (2,96
g, 0,533 mmol) em dimetilformamida à temperatura ambiente, foi adicionada di-isopropiletilamina (0,184 ml, 1,1 mmol). Depois de a reação ter sido agitada durante a noite, a mistura de reação foi concentrada até cerca de metade do volume. A solução foi diluída com éter (30 ml), em seguida foi lavada com água (4 x 10 ml) e solução salina (10 ml). A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e a mistura resultante foi filtrada. O solvente filtrado foi removido in vacuo para se obter um sólido oleoso. O sólido oleoso foi purificado por cromatografia flash (35 g de gel de sílica), eluindo com um gradiente de acetato de etilo em hexanos. O solvente foi removido in vacuo para se obter um sólido que foi seco numa bomba de vácuo durante a noite. A recristalização a partir de hexanos - acetona proporcionou a 4,5-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-2-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-benzamida como um sólido (0,107 g, rendimento de 45 %) : p.f. 151,2 - 152,5 °C, 1H-RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,22 (s largo, 1 H) , 7,63 (m, 2 H) , 7,53 (dd, 1 H, J = 8,3, 1,95 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 6,41 (m, 1 H) , 4,03 (t, 2 H, J = 4,4 Hz), 3,69 (t, 2 H, J = 4,88 Hz), 2,23 (s, 3 H) , 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132,75, -152, 61, MS 478,9 m/z (APCI+), 476,9 m/z (APCI-). Anal. calculada para Ci6H15F2IN203 : C, 42,88, H, 3,39, N, 6,25. Encontrada: C, 42,79, H, 3,19, N, 6,02.
Os exemplos de referência de 13 a 20 foram preparados através do procedimento geral do exemplo de referência 12. Exemplo de referência 13 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida P.f. 208,2 209, 6 °C, 1H-RMN (400 MHz, (CD3) 2CO) δ 131 8,62 (s largo, 1 H) , 7,79 (dd, 1 H, J = 7, 08, 1,47 Hz),
7,55 (s, 1 H) , 7,42 (d, 1 H, J = 8,79 Hz), 6,65 (dd, 1 H, J = 8,30, 5, 86 Hz), 4,02 (t, 2 H, J = 4,64 Hz), 3,67 (t, 2 H, J = 4,64 Hz), 2,32 (s, 3 H) , 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126,85, -139, 3 (d, J = 15,16 Hz). Anal. calculada para Ci6H14BrF2IN203 : C, 36,46, H, 2,68, N, 5,31, F, 7,21, Br, 15,15, I, 24,08. Encontrada: C, 36,67, H, 2,62, N, 5,23, F, 7,23, Br, 15,32, I, 23,3.
Exemplo de referência 14 5-bromo-2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
P.f. 190,2 - 200,2 °c, 1H-RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,11 (s largo, 1 H), 8,92 (s largo, 1 H) , 7,84 (dd, 1 H, J CM co CD II ,2 Hz), 7,76 (d, 1 H , J = 1, 95 Hz), 7, 54 (dd, 1 H, LO oo II •o 6,59 Hz) , 6,77 (dd, 1 H, J = 8,54, 6, 59 Hz), 4,40 (t, 2 H, J = 4,39 Hz), 3 , 69 (t, 2 H, J = 4,89 Hz) . 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126, 16, -137,47 (d, J = 17,69 Hz), MS 546,9 m/z, 548,9 m/z (AP+), 544,9 m/z, 546,9 m/z (AP-). Anal. calculada para Ci5HnBrClF2IN2C>3: C, 32,91, H, 2,03, N, 12, F, 6,94, Br, 14,58, I, 23, 18. Encontrada: C, 32,94, 1, 95, H, 5,30, F, , 6,87, Br, 14 ,79, I, 22,91.
Exemplo de referência 15 5-cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
P.f. 199, 1 - 200,8 °C, 1H-RMN (400 MHz, (CD3) 2CO) δ 8,57 (s largo, 1 H), 7,68 (dd, 1 H, J = 7,32, 2,2 Hz), 7,55 (s, 1 H) , 7,41 (dd, 1 H, J = 8,3, 1,71 Hz), 6,64 (dd, 1 H, J = 8,3, 5, 86), 4,02 (t, 2 H, J = 4,63 Hz), 3,67 (t, 2 H, J = 4,88 Hz), 2,32 (s, 3 H) . 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ - 134,75, -139,56 (t, J = 15,17 Hz), MS 483, 0 m/z (AP + ) , 481,0 m/z (AP-) . Anal. calculada para Ci6Hi4C1F2IN203 : C, 39, 82, H, 2,92, N, 5,8, F, 7,87, Cl, 7,35, I, 26,29.
Encontrada: C, 39,91, H, 2,92, N, 6,0, F, 7,91, Cl, 7,39, I, 27,06.
Exemplo de referência 16 132 5~bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida P.f. 154,4 - 156,4 °C, 1H-RMN (400 MHz, (CD3) 2CO) δ 9,42 (s largo, 1 H) , 7,86 (d, 1 H, J = 7,57 Hz), 7,66 (d, 1 H, J = 1,46 Hz ) r 7,56 (dd, 1 H, J = 8,3, CM CM Hz), 7, 16 (d, DG \—1 J = 8, 55 Hz) , 6, 8 (dd, 1 H, J = = 11, 72, 6 ,59 Hz) , 4 ,04 (t, 2 H, J = 7, 9, 4,4 Hz) , 3,69 (t , 2 H, J = 6, 84 , 4 , 64 Hz) , 2,23 (s, 3 H) . 19f- -RMN (376 MHz, (CD3) 2C0) δ -103 ,3, MS 508, 9 m/z, 510, 9 m/ z (AP + ) , 506,9 m/z, 508, 9 m/z (AP -) ·
Anal. calculada para Ci6Hi5BrFIN203 : C, 37,75, H, 2,97, N, 5,50. Encontrada: C, 37,68, H, 2,7, N, 5,31.
Exemplo de referência 17 2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi) -benzamida 1H-RMN (400 MHz, (CD3) 2CO) δ 11,01 (s largo, 1 H) , 9,53 (s largo, 1 H) , 7,79 (s largo, 1 H) , 7,67 (s largo, 1 H) , 7,59 (d largo, 1 H, J = 7,82 Hz), 7,32 (d, 1 H, J = 8,55 Hz), 7,26 (s largo, 1 H) , 4,03 (s largo, 2 H) , 3,7 (s largo, 2 H) , 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132,54, -149, 93, MS 469,0 (AP+), 467,0 (AP-).
Exemplo de referência 18 4,5-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi) -benzamida P . f . 189,6 - 190,6 °C, 1H-RMN (4 00 MHz, (CD3)2CO) δ 11,00 (s largo, 1 H) , 9,39 (s largo, 1 H) , 7,65 (dd, 1 H, J = 11,23, 8,79 Hz), 7,59 (dd, 1 H, J = 10,26, 1, 96 Hz), 7,51 (m, 1 H) , 7,31 (t, 1 H, J = 8,8 Hz) , 7,13 (m, 1 H) , 4,02 (t, 2 H, J = 4,64 Hz), 3,69 (t, 2 H, J = 4, 89 Hz) , 19F-RMN (376 MHz , (CD3) 2CO) δ -125,9 (d, J = 50,55 Hz) , -132,74, - 151,05, MS 453,0 m/z (AP+), 451,0 m/z (AP-). Anal. calculada para Ci5Hi2F3IN203: C, 39, 84, H, 2,67, N, 6,20. Encontrada: C, 40,22, H, 2,62, N, 6,03.
Exemplo de referência 19 5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 133 P.f. 173 - 175 °C, 1H-RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,59 (s largo), 7,89 (d, 1 H, J = 7,57 Hz), 7,62 (dd, 1 H, J = 10,26, 1, 95 Hz), 7,55 (m, 1 H) , 7,34 (t, 1 H, J = 8,64 Hz), 7,03 (d, 1 H, J = 11,48 Hz), 4,04 (d, 2 H, J = 4,39 Hz), 3,70 (d, 2 H, J = 4,64 Hz), 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -103, 07, -124,7 (d, J = 53,1 Hz), MS 512,8 m/z, 514,8 m/z (AP+), 510,9 m/z, 512,9 m/z (AP-). Anal. calculada para
Ci5H12BrF2lN203 · 0,17 C4H802 · 0,13 C6Hi4: C, 36, 66, H, 2,84, N, 5,19. Encontrada: C, 36,65, Η, 2,57, N, 5,16.
Exemplo de referência 20 5-cloro-2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluroro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida P. f. = 178 - 181 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1 Η) , 8,80 (s, 1 H) , 7,76 (s, 1 Η) , 7,66 (d, 1 H, J = 7,1), 7,47 (d, 1 H, J = 8,5), 6,66 (t, 1 H, J = 7,6), 4,70 (bs, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 3,56 (m, 2 H), MS (APCI+) = 502,9 / 504, 9. Anal. calculada / encontrada para Ci5HnCl2F2IN203: C 35, 81 / 35, 69, H 2,20 / 2,25, N 5, 57 / 5,22, F 7,55 / 7,72.
Os exemplos de referência de 21-24 e de 26-27 foram preparados pelo método geral do exemplo de referência 38. Exemplo de referência 21 3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida P.f.= 185 - 187 °C, 1H-RMN (400 DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1 H) , 8,32 (s, 1 H) , 7,53 (m, 2 H) , 7,30 (d, 1 H, J = 8,5), 6, 60 - 6,55 (m, 1 H) , 4,69 (bs, 1 H) , 3,80 (bs, 2 H) , 3,50 (bs, 2 H), MS (APCI+) = 471,0. Anal. calculada / encontrada para Ci5HiiF4IN203 : C, 38,32 / 38,38, H, 2,36 / 2,15, N, 5,96 / 5,76, F, 16,16 / 15,87.
Exemplo de referência 22 2- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida P.f. 146, 1 - 146,4 °C, 1H-RMN (404 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 7,47 (1 H, dd, J = 11,1 Hz, 134 2,1 Hz), 7,30 - 7,40 (1 H, m) , 7,15 - 7,20 (2 H, m) , 6,76 - 6,81 (1 Η, m) , 4,69 (1 Η, s largo), 3,80 (2 Η, t, J ^ 4,0
Hz), 3,52 (2 Η, t, J ^ 4,0 Hz). Anal. calculada / encontrada para Ci5Hi2F3BrN203 : C, 44,47 / 44,58, H, 2,99 / 2,88, N, 6,91 / 6,72, F, 14,07 / 14,01, Br, 19, 72 / 19, 60. Exemplo de referência 23 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida P.f. 190, 8 - 192,5 °C, 1H-RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 9,40 (s largo, 1 Η), 7,67 (1 H, dd, J = 11,48 Hz, 8,79 Hz), 7,48 (2 H, m) , 7,37 (1 H, m) , 7,12 (1 H, m) , 4,05 (2 H, t, J = 4,64 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 4,64 Hz). Anal calculada / encontrada para Ci5Hi2BrF3N203: C, 44,47 / 45, 55, H, 2,99 / 2,98, N, 6,91 / 6,29.
Exemplo de referência 24 2- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida P . f. 142,1 - 142,5 0 c, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1-1 \—1 83 d H, s), 8,72 (1 H, s) , 7, 36 - 7, 39 (2 H, m) , 7,16 (1 H, dd, J = 16,5 Hz, 9,4 Hz) , 7,07 (1 H, dd, J = 8,5 Hz, 1,3 Hz ) , 6,82 - 6,88 (1 H, m) , 4,69 (1 H, s largo) , 3,80 (2 H, t, J = 4,6 Hz), 3,52 (2 H, t, J = 4,6 Hz) . Análise calculada / encontrada para Ci5H12C1F3N203: C, 49, 95 / 50, 18, H, 3,35 / 3,21, N, 7,77 / 7,70, F, 15,80 / 15,70, Cl 9,83 / 9, 94.
Exemplo de referência 25 3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
Preparado a partir de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-benzamida pelo método geral do exemplo 86. P.f. 129, 6 - 130,4 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,85 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 7,36 - 7,39 (1 H, m) , 6,82 - 7,18 (5 H, m) , 4,69 (1 H, s largo), 3,82 (2 H, t, J = 4,7 Hz), 3,53 (2 H, t, J = 4,7 Hz). Anal. calculada / encontrada para Ci5Hi3F3N203: C, 55, 22 / 55, 16, H, 4,02 / 135 3,97, Ν, 8,59 / 8,51, F, 17,47 / 17,15.
Exemplo de referência 26 5-cloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida P.f. 161,6 - 162,4 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11, 89 d H, s) , 8,69 (1 H, s), 7,56 d H, dd, J = 7,5 Hz, 1, 9 Hz), 7, 21 - 7,27 (1 H, m), 6,94 - - 7 ,06 (1 H, m) , 6,89- 6, 92 d H, m) , 4,69 (1 H, s largo), 3, 81 (2 H, t, J = 4, 6 Hz) , 3, 53 (2 H, t, J = 4,6 Hz ) · Anal. calculada / encontrada para C15HHCIF4N2O3: C, 47, 57 / 47,74, H, 2,93 / 2,83, N, 7,40 / 7,31, F, 20, 07 / 19, 76, Cl, 9, 36 / 9, 39. Exemplo de referência 27 2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida P.f. 141,1 - 141,6 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (1 H, s), 8,73 (1 H, s), 7,34 - 7,37 (1 H, m), 7,11 -7,27 (1 H, m) , 7,04 - 7,09 (1 H, m) , 6, 89 - 6, 99 (2 H, m) , 4,70 (1 H, s largo), 3,82 (2 H, t, J = 4,9 Hz), 3,53 (2 H, t, J = 4,8 Hz). Anal. calculada / encontrada para C15H12F4N2O3: C, 52,33 / 52,34, H, 3,51 / 3,39, N, 8,14 / 8,01, F, 22,07 /21,93.
Exemplo de referência 28 4-fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
Etapa A: A uma mistura de ácido 4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino) benzoico (3,32 g, 8,95 mmol) em diclorometano à temperatura ambiente foi adicionada di-isopropiletilamina (2,82 ml, 16,2 mmol). À solução resultante foi adicionada 0-[3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-propil]-hidroxilamina (2,19 g, 10,65 mmol) e PyBOP. Depois de 1,5 h de agitação, a solução foi diluida com éter (100 ml) e foi lavada com água (3 x 50 ml) e solução salina (50 ml) , foi seca sobre sulfato de magnésio e foi filtrada, e foi concentrada in vacuo para se obter uma goma. A goma foi cromatografada utilizando um gradiente 136 de 100 % de hexanos para 30 % de acetato de etilo em hexanos, ao longo de 45 minutos. O solvente das frações combinadas foi removido in vacuo para se obter uma goma amarela. A goma foi seca numa bomba de vácuo durante cerca de 18 h, o que originou a N-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxi]-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida como um sólido. (4,06 g, rendimento de 81 %) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,3 (s largo, 1 H) , 9,0 (s largo, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,49 (dd, 1 H, J = 8,3, 1,95 M) ) , 7,36 (t largo, 1 H, J = 5,71 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 6,65 (dd, 1 H, J = 11, 96, 2,44 Hz), 6,4 (t largo, J = 7,1 Hz), 4,14 (t, 2 H, J = 5,61 Hz), 3,812 (t, 2 H, J = 5,62 Hz), 2,28 (s, 3 H) , 1,94 (p, 2 H, J = 5,86 Hz), 0,9 ( s, 9 H) 0,08 (s, 6 H) . 19F-RMN (376 MHz, CDC13) δ -105,25. MS (AP+) 559,2 m/z, (AP-) 557,1 m/z. Etapa B: A uma solução de N-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxi]-4-fluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida (4,0 g, 7,27 mmol) em metanol (5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado H2S04 a 5 M em metanol (0,073 ml, 0,364 mmol). Após 1 h de agitação, foi adicionado mais H2SO4 a 5 M em metanol (0,035 ml, 0,182 mmol) à reação. Após 2 h de agitação, a reação foi ajustada para pH 7 utilizando NaHC03 (aq) saturado (cerca de 1,5 ml), seguido pela adição de água (35 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (1 x 20 ml, 2 x 10 ml) . Os extratos foram combinados, lavados com solução salina, e secos sobre sulfato de magnésio. A mistura resultante foi filtrada, e o solvente filtrado foi removido in vacuo para se obter um óleo que foi seco numa bomba de vácuo durante o fim de semana. O óleo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 100 % de hexanos para 100 % de acetato de etilo em 50 minutos. O solvente foi removido in vacuo das frações combinadas para se obter um sólido que foi seco numa bomba de vácuo durante cerca de 6 h. O sólido recristalizado numa mistura de hexanos e acetato de etilo 137 para se obter a 4-fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2- metilfenilamino)-benzamida como um sólido (2,4 g, rendimento de 74 %) : p.f. 120,8 - 122,4 °C, 1H-RMN (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10,91 (s largo, 1 H) , 9,59 (s largo, 1 H) ,
9,68 (m, 2 H) , 7,57 (d, 1 H, J = 8,54 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 8,34 Hz), 6,72 (m, 1 H) , 6,53 (m, 1 H) , 4,12 (t, 2 H, J = 6,11 Hz), 3,71 (t, 2 H, J = 5,86 Hz), 2,26 (s, 3 H) , 1,86 (m, 2 H) , 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -108,14, MS 445,1 m/z (AP+) , 443, 1 m/z (AP-) . Anal. calculada para
Ci7Hi8FIN203: C, 45, 96, H, 4,08, N, 6,31, F, 4,28, I, 28,57. Encontrada: C, 45,78, H, 3,88, N, 6,14, F, 4,30, I, 28,27.
Os exemplos de referência de 29-33 foram preparados através do procedimento geral do exemplo de referência 28. Exemplo de referência 29 5-cloro-3.4-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida P.f. 155,2 - 156, 6 °C, 1H-RMN (400 MHz, (CD3) 2CO) δ
10,98 (s largo, 1 H), 8,70 (s largo, 1 H), 7,66 (dd, 1 H, J = 7, 33, 1,95 Hz), 7 ,55 (s, 1 H) , 7,42 (dd, 1 H, J = 8,54, 1, 95 Hz) , 6,64 (dd, 1 H, J = 8,55, 6,11 Hz) , 4,08 (t, 2 H, J = 6,11 Hz), 3,67 (t, 2 H, J = 6,10 Hz) , 2,32 (s, 3 H) , 1,83 (m, 2 H) , 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -135, 0, -139, 63 (d, J = 17,67 Hz), MS 497, 1 m/z (AP + ) , 495, 1 m/z (AP-) . Anal. calculada para Ci7Hi6C1F2IN203 : C, 41,11, H, 3,25, N, 7, LO LD Cl, . 7,14, I, 25,55. Encontrada: C, 41,09, H, 5, 46, F, i—1 O 00 LO θ' 7,24, I, 25,57.
Exemplo de referência 30 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi) -benzamida P.f. 158,8 - 160, 8 °C, 1H-RMN (400 MHz, (CD3) 2CO) δ 10,90 (s largo, 1 H), 9,93 (s largo, 1 H), 7,84 (d, 1 H, J = 1,95 Hz), 7,72 (dd, 1 H, J = 8,55, 1, 96 Hz), 7,65 (dd, 1 H, J = 8,55, 1, 96 Hz), 7,39 (d, 1 H, J = 8,54 Hz), 7,05 (dd, 1 H, J = 11,72, 2,44 Hz), 6,67 (td, 1 H, J = 8,55, 2, 69Hz) , 4,13 (t, 2 H, J = 6,34 Hz), 3,71 (t, 2 H, J = 6,10 138
Hz), 1,86 (m, 2 H) . 19F-RMN (376 MHz, (CD3)2CO) δ -108,0, MS 465, 1 m/z (AP + ) , 463, 1 m/z (AP-) . Anal. calculada para
Ci6Hi5ClFIN203 : C, 41,36, H, 3,25, N, 6,03, F, 4,09, Cl, 7,63, I, 27,31. Encontrada: C, 41,41, H, 3,13, N, 5,84, F, 4,10, Cl, 7,62, I, 27,41.
Exemplo de referência 31 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-3-hidroxi-propoxi)-benzamida P.f. 120 - 121 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSOds) δ 11,90 (bs, 1 H) , 8,91 (bs, 1 H) , 7,76 (bs, 2 H) , 7,47 (d, 1 H, J = 8,1), 6,67 (m, 1 H) , 4,48 (bs, 1 H) , 3,89 (bis, 2 H) , 3,47 (bs, 2 H), 1,73 (m, 2 H), MS (APCI+) = 560,8 / 562,8. Anal. calculada / encontrada para Ci6Hi3BrClF2IN203 : C 34,22 / 34,45, H 2,33 / 2,36, N 4,99 / 4,91, F 6,77/6,72.
Exemplo de referência 32 3.4- difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida P.f. 151,8 - 152,4 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 7.20 - 7,30 (2 H, m) , 7,16 - 7,22 (1 K, m) , 6, 62 - 6, 68 (1 H, m) , 4,46 (1 H, s largo), 3,83 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,46 (2 H, t, J = 4,6 Hz), 1,67 - 1,70 (2 H, m). Anal. calculada / encontrada para Ci6H14F3IN203: C, 41,22 / 41,27, H, 3,03 / 2,87, N, 6,01 / 5,92, F, 12,23 / 11,97, 1.27,22 / 27,44. Exemplo de referência 33 3.4- difluoro-2-(2—fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(4'-hidroxi-butoxi)-benzamida P.f. 131,4 - 131,9 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (1 H, s), 8,68 (1 H, s) , 7,54 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 7.20 - 7,36 (2 H, m) , 7,14 - 7,18 (1 H, m) , 6, 60 - 6, 66 (1 H, m), 4,38 (1 H, s largo), 3,74 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 3,36 (2 H, t, J = 4,2 Hz), 1,41 - 1,55 (4 H, m). Anal. calculada / encontrada para Ci7H16F3IN203: C, 42,52 / 42, 91, H, 3,36 / 3,27, N, 5, 83 / 5, 58, F, 11,87 / 11,61, L 26, 43 / 26, 67. Exemplo 34 139 5-cloro-2- (2-cloro-4-iodo-fenilainino) -N-2,3-di-hidroxi-propoxi-3,4-difluoro-benzamida
Etapa A: A uma solução em agitação de éster de pentafluorofenilo de ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (5,80 g, 9,51 mmol) é acabado de destilar tetrahidrofurano (40 ml) , foi adicionada O-(2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil)- hidroxilamina (1,54 g, 10,5 mmol) e di-isopropiletilamina (1,8 ml, 10,5 mmol). Após 20 horas, a mistura foi repartida entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e duas vezes com uma solução salina saturada. A camada orgânica foi recolhida, foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cristalização em acetato de etilo / hexanos proporcionando a 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro- benzamida como um sólido branco (3,7 <3, 67, 9 %): 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,82 (bs, 1 H) , 8,10 (bs , 1 H) , 7,68 (s, 1 H) , 7,47 (bs, 1 H), 7,40- 7,43 (m, 1 H) , 6, 44 - 6,47 (m, 1 H) , 4,40 (bs, 1 H), 3,97 - 4,20 (m, 3 H) , 3, 77 (t, 1 H, J 1—1 0 OO II (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H) , MS (APCI+) = 573, 0/575, 0 .
Etapa B: A uma solução em agitação de 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N- (2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il-metoxi)-3,4-difluoro-benzamida (3,7 g, 6,45 mmol) em metanol (20 ml) e água (2 ml) foi adicionado ácido p- toluenossulfónico (0,12 g, 0,65 mmol). Após 20 horas, a reação foi concentrada in vacuo. 0 residuo proporcionado foi repartido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução saturada de NaHCCh e duas vezes com uma solução salina saturada. As camadas orgânicas foram recolhidas, foram secas sobre Na2S04, foram filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cristalização com metanol /
água, e os sólidos foram secos num forno de vácuo a 40 °C 140 para se obter a 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-iV-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida: p.f.= 152 -154 °C, 1 2H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1 H) , 8,83 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H) , 7,66 (d, 1 H, J = 6,8), 7,47 (d, 1 H, J = 8,5), 6,68 (t, 1 H, J = 6,6), 4,83 (bs, 1 H) , 4,60 (bs, 1 H) , 3, 89 - 3, 92 (m, 1 H) , 3, 68 - 3,76 (m, 2 H) , 3,30 (2 H, parcialmente escondido por HDO), MS (APCI+) = 533,0 / 535, 0, Anal. calculada / encontrada para C16H13CI2F2IN2O4: C, 36, 05 / 36,23, H, 2,46 / 2, 40, N, 5, 25 / 5, 03, F, 7,13 / 7, 14 .
Os exemplos de referência de 35-37 foram preparados através do procedimento geral descrito no exemplo 34. Exemplo de referência 35 5-cloro-jV- (2,3-dihidroxi-propoxi) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 1 P.f. =67-69 °C, 2H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,51 (s, 2 H) , 7,46 (d, 1 H, J = 6,3), 7,38 (d, 1 H, J = 8,5), 6,44 (dd, 1 H , J = 8,3, 4, 9), 3, 94 - 3, 98 (m, 2 H) , 3,89 (m, 1 H) , 3,74 (A de abx, 1 H, J = 11,7, 3,9), 3,61 (B de abx, 1 H, J = 11,5, 4,9), 2,30 (s, 3 H) , MS (APCI + ) = 513,0 / 515,0. Anal. calculada / encontrada para C17H16CIF2IN2O4: C, 39, 83 / 39, 90, H, 3,15 / 3,23, N, 5, 46 / 5, 03, F, 7,41 / 7,20.
Exemplo de referência 36 5-cloro-N- (3,4-dihidroxi-butoxi)-3,4'-difluoro-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida P.f. = 135 - 138 °C, ^-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (bs, 1 H) , 8,55 (bs, 1 H) , 7,85 (s, 1 H) , 7,60 (d, 1 H, J = 7,1), 7,51 (s, 1 H) , 7,35 (d, 1 H, J = 8,5), 6,53 (dd, 1 H, J = 8,3, 5,4), 4,51 - 4,52 (m, 2 H) , 3, 96 - 3, 88 (m, 2 H) , 3,53 (bs, 1 H) , 3, 23 - 3, 28 (cm, 1 H) , 2,20 (s, 3 H) , 1,73 - 1,77 (cm, 1 H) , 1,45 - 1,48 (cm, 1 H) , MS (APCI + ) = 527, 0. Anal. calculada / encontrada para Ci8Hi8ClF2IN204 : C, 41,05 / 41,12, H, 3,44 / 3,41, N, 5,32 / 5,13, F, 7,21 / 6, 83. 141
Exemplo de referência 37 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(3, 4-dihidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-benzamida P.f. = 146 - 148 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1 H) , 8,84 (s, 1 H) , 7,76 (s, 1 H) , 7,65 (d, 1 H, J = 7,1), 7,47 (d, 1 H, J = 8,8), 6,67 (dd, 1 H, J = 8,3, 6,3), 4,54 - 4,50 (m, 2 H) , 3,93 (t, 2 H, J = 63), 3, 54 (t, 1 H, J = 4,2), 3, 28 - 3, 20 (m, 2 H) , 1,76 (cm, 1 H) , 1,52 - 1,47 (cm, 1 H) , MS (APCI + ) = 547, 0 / 549, 0. Anal. calculada / encontrada para C17H15CI2F2IN2O4: C, 37,32 / 37,26, H, 2,76 / 2,62, N, 5,12 / 4,99, F, 6, 94 / 7, 07.
Exemplo de referência 38 N- (2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida A uma solução em agitação de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico (4,52 g, 11,5 mmol) em tetrahidrofurano recentemente destilado (20 ml) a -15 °C, foi adicionado cloreto difenilfosfinico (2,85 ml, 14,95 mmol) . A mistura de reação resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura de -15 °C. Foi adicionado N- metilmorfolino (1,26 ml, 11,5 mmol), e a agitação foi continuada durante 90 minutos a -15 °C. A reação foi então carregada com a O- (2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (2,03 g, 13:8 mmol) e deixada a agitar a -15 °C durante 30 minutos. Foi adicionado N-metilmorfolino (1,9 ml, 17,25 mmol), e a reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 17 horas, a mistura foi diluida com acetato de etilo e foi repartida duas vezes com uma solução saturada de NaHC03, em seguida duas vezes com água, e duas vezes com uma solução salina saturada. As camadas orgânicas foram recolhidas, foram secas sobre sulfato de sódio, foram filtradas e foram concentradas in vacuo. O resíduo proporcionado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica em 3:1 de hexanos / acetato de etilo. As frações correspondentes foram recolhidas, foram secas in 142 vacuo, e foram cristalizadas a partir de acetato de etilo / hexanos dando origem a N- (2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (4,12 g, 68,6 %) como um sólido castanho claro: p.f. = 114 - 114 °C, 1RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1 H) , 8,62 (s, 1 H) , 7,53 - 7,55 (m, 1 H) , 7,31 - 7,37 (m, 2 H) , 7,17 (dd, 1 H, J = 16, 9, 9,3), 6, 60 - 6, 65 (m, 1 H) , 4,22 (t, 1 H, J = 6,1), 3,96 (t, 1 H, J = 8,3), 3,76 - 3,77 (m, 2 H) , 3,63 (t, 1 H, J = 4,9), 1,26 (s, 3 H) , 1,21 (s, 3 H) , MS (APCI + ) = 522, 9, Anal. calculada / encontrada para C19H18F3IN204 : C, 43,70143, 88, H, 3, 47 / 3, 43, N, 5 36 / 5,20, F, 10,91 / 10,87. EXEMPLO 39 N- (2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (forma II do composto A) A uma solução em agitação de N-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (3,03 g, 5,81 mmol) em metanol (30 ml) e água (3 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado ácido p-tolueno sulfónico (0,11 g, 0,581 mmol). Após 18 horas, foram adicionados mais 0,11 g de ácido p-tolueno sulfónico e 2 ml de água. Depois de um período adicional de 24 horas, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução saturada de NaHCCL e duas vezes com uma solução salina saturada. As camadas orgânicas foram recolhidas, foram secas sobre Na2S04, foram filtradas e foram concentradas in vacuo obtendo-se um sólido castanho claro, o qual foi cristalizado a partir de acetato de etilo / hexanos, para se obter a N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida como um sólido branco. P.f. = 135,5 - 137,3 °C, 1RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1 H) , 8,69 (s, 1 H) , 7,54 (dd, 1 H, J = 10,9, 1,5), 7,32 - 7,38 (m, 2 H) , 7,17 (dd, 1 H, J = 16,8, 9,0) , 6,61- 143 6,66 (cm, 1 Η), 4,82 (bs, 1 Η), 4,58 (bs, 1 Η), 3,84 - 3,85 (m, 1 Η) , 3,71 - 3,64 (cm, 2 Η), 3,33 (2 Η, parcialmente escondido por HDO), MS (APCI+) = 483,0, Anal. calculada / encontrada para C16H14F3IN2O4: C, 39, 85 / 40,12, H, 2,93 / 2,84, N, 5,81 / 5,65, F, 11,82 / 11,47.
Em alternativa, o sólido branco em bruto de N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida foi suspenso em heptano - CH2CI2 (1:1). A razão foi de 6 ml do solvente por grama de sólido. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido foi filtrado, e foi seco numa estufa de vácuo (20 mm Hg), 45 °C, durante 18 horas, para se obterem cristais brancos, p.f. 131 - 132 °C.
EXEMPLO 39A N- (2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (forma I do composto A) A uma solução em agitação de N-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (0,907 g, 1,74 mmol) em metanol (10 ml) e água (1 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado ácido p-tolueno sulfónico (0,032 g, 0,17 mmol). Após agitação durante 18 horas, a mistura de reação foi concentrada in vacuo, e o resíduo proporcionado foi repartido entre acetato de etilo e água. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com uma solução salina saturada. As camadas orgânicas foram recolhidas, foram secas sobre Na2S04, foram filtradas e foram concentradas in vacuo obtendo-se um sólido castanho claro, o qual foi dissolvido em etanol e precipitado com água para se obter a Λ7-(2, 3-dihidroxi-propoxi)-3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida como um sólido branco (0,387 g). P.f. =83-85 °C, 1RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,87 (s, 1 H) , 8,69 (s, 1 H) , 7,56 (d, 1 H, J = 11,0), 7,33 - 7,39 (m, 2 H) , 7,19 (dd, 1 H, J = 16,6, 9,0), 6, 62 - 6, 68 (cm, 1 H) , 4,82 (d, 1 H, J = 4,2), 4,58 (t, 1 144 H, J = 5,5), 3, 84 - 3, 87 (m, 1 Η), 3, 66 - 3,72 (m, 2 Η), 3,3 (2 H, parcialmente escondido por HDO), MS (APCI+) = 483, 0, Anal. calculada / encontrada para C16H14F3INO4 · 0,3 H20: C, 39,41 / 39, 02, H, 3, 02 / 2, 93, N, 5,75, 5,81, F, 11, 69 / 11, 68 .
Em alternativa, o sólido em bruto de N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida foi dissolvido numa quantidade minima de etanol (95 %) em ebulição. Foi adicionada água a este solvente em ebulição até ficar ligeiramente turvo. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, e depois a 0 °C durante 18 horas. O sólido formado foi filtrado e foi seco numa estufa de vácuo (20 mm Hg) , 45 °C, durante 18 horas, p.f. 81 - 84 °C.
Para além disso, o sólido em bruto de N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida foi dissolvido numa quantidade mínima de acetato de etilo em ebulição, e foi adicionado heptano a esta solução até ficar ligeiramente turva. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, e depois a 0 °C durante 18 horas. O sólido formado foi filtrado e foi seco numa estufa de vácuo (20 mm Hg) , 45 °C, durante 18 horas, p.f. 86 °C.
Os compostos dos exemplos e dos exemplos de referência de 40-48 foram preparados pelos procedimentos descritos no exemplo 38 e no exemplo de referência 39.
Exemplo 40 5-Bromo-.N- (2,3-dihidroxi-propoxi) -3, 4-dif luoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida P.f. = 172 - 174 °c, 1H-RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ 11, 92 (S, 1 H) , 8, 69 (s, 1 H) r 7,67 (d, , 1 H, <^l II 03 co 7 / ,56 (d, 1 H, O \—1 II •"D ,7) , v ,34 (d, 1 H, J = 8,3) , 6,73 (cm, 1 H) , 4, 81 (m, 1 H) , 4, 58 - 4,57 (m, 1 H) , 3,86 - 3,84 (m, 1 H) , 3, 70 3,67 (m, 2 H) , 3,30 (2H, parcialmente sob HDO), MS (APCI+) = 561,0. Anal. calculada / encontrada para 145
Ci6Hi3BrF3lN204 : C, 34,25 / 34,27, H, 2,34 / 2,22, N, 4,99 / 4,75.
Exemplo 41 5-cloro-iV-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida P.f. = 152 - 155 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1 H) , 8,66 (s, 1 H) , 7,58 - 7,55 (m, 2 H) , 7,34 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,72 (cm, 1 H) , 4,81 (d, 1 H, J = 4,1 Hz), 4,58 (t, 1 H, J = 5,9 Hz), 3, 87 - 3, 84 (m, 1 H) , 3,70 -3,68 (m, 2 H), 3,33 (2 H, parcialmente sob HDO), MS (APCI+) = 517,0. Anal. calculada / encontrada para Ci6Hi3ClF3IN204 : C 37,20 / 36, 88, H 2,54 / 2,43, N 5,42 / 5,14, F 11,03 / 11,70.
Exemplo de referência 42 N- (2,3-dihidroxi-propoxi)-4-fluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida P.f. = 173 - 175 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1 H) , 9,59 (s, 1 H) , 7,69 (d, 1 H, J = 10,3), 7,58 (t, 1 H, J = 7,8), 7,49 (d, 1 H, J = 8,5), 727 (t, 1 H, J = 8,5), 6,82 (d, 1 H, J = 11,5), 6,69 (t, 1 H, J = 7,8), 3,94 - 3,92 (m, 1 H) , 3,78 - 3,71 (m, 2 H) , 3,4 (2 H, sob HDO), MS (APCI+) = 465,0.
Exemplo 43 N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida P.f. = 157 - 160 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1 H) , 8,32 (s, 1 H) , 7,53 - 7,48 (m, 2 H) , 7,29 (d, 1 H, J = 8,3), 6, 58 - 6, 55 (m, 1 H) , 4,80 (d, 1 H, J = 3,0), 4,57 (t, 1 H, J = 5,9), 3,83 - 3,81 (m, 1 H) , 3,67 - 3,65 (m, 2 H) , 3,30 (2 H, sob HDO), MS (APCI +) = 500, 9. Anal. calculada / encontrada para C16H13F4IN2O4: G, 38,42 / 38,48, H, 2, 62 / 2,54, N, 5, 60 / 5, 55, F, 15,19 / 14,96.
Exemplo de referência 44 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida 146
Preparada da mesma forma que a N -(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (exemplo 39) : p.f. 110 - 117 °C (dec) . Anal. calculada / encontrada para Ci6Hi4BrF3BrN2C>4: C, 44,16 / 43, 86, H, 3,24 / 2,97, N, 6,44 / 6,13, F, 13,10 / 12,76,
Br, 18,36 / 18, 64.
Exemplo de referência 45 2- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida P.f. 114,0 - 114,9 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 7,38 (1 H, dd, J = 11,3 Hz, 2,3 Hz), 7,36 (1 H, m) , 7, 07 - 7,20 (2 H, m) , 6,84 - 6,90 (1 H, m), 4,83 (1 H, s largo), 4,59 (1 H, brs), 3,84 - 3,87 (1 H, m) , 3, 65 - 3,72 (2 H, m) , 3, 20 - 3, 40 (2 H, m) . Anal. calculada / encontrada para C16H14F3CIN2O4: C, 49, 18 / 49, 09, H, 3,61 / 3,56, N, 7,07 / 7,03, F, 14,59 / 14,45, Cl, 9,07 / 9,16.
Exemplo de referência 46 N-(2,2-dimetil-[1,3]_dioxan-5-iloxi)-3,4-difluoro-2-(2- fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida P.f. = 154 - 155 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1 H) , 8, 64 (s, 1 H) , 7,55 (dd, 1H, J = 10,7, 1,7) , 7,40 (t, 1 H, J = 7, 1) , 7,33 (d, 1 H, J = 8,3) , 7,21 - 7, 14 (m, \—1 6,69 - 6, 65 (m, 1 H) , 3,95 (AofAB, 2 H, J = 10,7) , 3, 80 (B de AB, 2 H , J = 12,2), 3, 65 (bs, 1 H) , 1,33 (s, 3 H) , 1,25 (s, 3 H) , MS (APCI + ) = 523, 1, Anal. calculada / encontrada para Ci9H18F3IN204 : C, 43, 70 / 43, 76, H 3,47 / 3,44, N, 5,36 / 5,21, F, 10,91 / 10,73.
Exemplo de referência 47 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi)-benzamida P . f. 111 - 114 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO- -4) δ 11,82 (bs, 1 H) , 8, 64 (bs, 1 H) , 7,55 (dd, 1 H, J = 10,7, 1, 9) , 7,40 (t , 1 H, J = 7, 3), 7,34 - 7,31 (m, 1 H) , 7,20 (dd, 1 H, J = 16, 6, 9, 3), ' 6,65 - 6, 60 (m, 1 H) , 4,64 (bs, 2 H) , 147 3,75 - 3,72 (m, 1 Η), 3,48 - 3,44 (m, 4 H), MS (APCI + ) = 482, 9, Anal. calculada / encontrada para Ci6H14F3lN204 : C, 39, 85 / 39, 93, H, 2,93 / 2, 93, N, 5,81 / 5,51, F, 11,82 / 11,72.
Exemplo de referência 48 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino) -N-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi)-benzamida P . f. 173 - - 175 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11, 87 (S, 1 H) , 8,56 (s, 1 H) , 7, 61 (d, 1 H, J = 6,3) , 7 , 55 (d, 1 H, J = 9, 3) , 7 , 32 (d, 1 H, J = 9,5), 6,69 (m, 1 H) , 4, 61 (m, 2 H) , 3,73 (m, 1 H) , 3,48 (m, 4 H), MS (APCI+ ) = 516 , 9 / 518,9.
Exemplo 49 N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro~4-iodo-fenilamino)-benzamida (forma I do composto B)
Etapa A: A uma solução de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico (39,3 g, 100,0 mmol) em tetrahidrofurano seco (500 ml, 0,2 M) , sob atmosfera de azoto, foi adicionada (R) -O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (14,7 g, 100,0 mmol), seguida por N-metilmorfolino (27,5 ml, 0,25 mol). A solução de cor laranja foi arrefecida com um banho de água gelada. Foi adicionado gota a gota cloreto difenilfosfinico (22,9 ml, 0,12 mol) . Formou-se algum sólido. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, e foi agitada durante 18 horas. Foi adicionada água para extinguir a reação e o tetrahidrofurano foi evaporado in vacuo. O óleo remanescente foi dissolvido em acetato de etilo (500 ml) , foi lavado duas vezes com uma mistura de solução salina saturada e bicarbonato de sódio saturado (1:1). O acetato de etilo foi removido, e o sólido oleoso em bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, hexano -acetona / 2:1) para se obter a N-((R.)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida como um sólido esbranquiçado após 148 secagem numa estufa de vácuo a 40 °C durante 20 horas: 41,7 g (79,8 %) , p.f. 124 - 125 °C. As frações impuras foram combinadas e foram purificadas por uma segunda cromatografia de coluna, utilizando as mesmas condições, para se obter um 2o lote de 6,4 g (12:3 %), p.f. 124 - 125 °C, rendimento total de 48,1 g (92,1 %)/h-NMR (d6-DMSO): δ 11,9 (s, largo, 1 H) , 8,7 (s, largo, 1 H) , 7,6 (d, 1 H, J = 10,99 Hz), 7,4 (m, 2 H) , 7,2 (m, 1 H) , 6,7 (m, 1 H) , 4,2 (m, 1 H) , 4,0 (t, 1 H, J1 = 8,3 Hz, J2 = 6,8 Hz), 3,8 (m, 2 H) , 3,7 (m, 1 H) , 1,3 (s, 3 H) , 1,2 (s, 3 H) , 19F-RMN (d6- DMSO): δ -128,0, -133,1, -144,3, MS: 523 (M+ +1).
Etapa B: A N-((R)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4- ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (22,3 g, 42,7 mmol) foi suspensa em metanol (223 ml, 10 ml/g), e foi adicionada uma solução de pTs0H'H20 (4,1 g, 21,35 mmol) em água (22,3 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, durante as quais todos os sólidos se dissolveram para dar uma solução incolor, limpida. A solução foi concentrada, e foi extraída com acetato de etilo (2 x 300 ml) . A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio, foi seca sobre MgS04. Após a filtração, o filtrado foi concentrado, e foi coevaporado com heptano para se obter um sólido em espuma. A este sólido foi adicionado hexano - CH2CI2 (1:1, 100 ml), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Foi formado um sólido branco, o qual foi filtrado, lavado com hexano. O sólido foi recristalizado a partir de hexano - AcOEt para se obter a N-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida como cristais brancos, 13,57 g (65,9 %) , após secagem a 60 °C, estufa de vácuo, durante 3 dias. Foi obtido um segundo lote de 5,05 g a partir do licor original, depois da recristalização a partir do mesmo sistema de solvente. O rendimento total foi de 18,62 g (90,4 %): p.f. 89 - 90 °C (forma II do composto B). Os cristais combinados foram triturados com um conjunto 149 de almofariz e pilão até um pó fino, e foram secos a 60 °C numa estufa de vácuo durante 3 dias: p.f. 117 - 118 °C (forma I do composto B), [a] = -2,05° (c = 1,12, metanol).
Anal. calculada para: C16H14F3I1N2O4: C, 39, 85, H, 2,93, N, 5, 81 , F, 11, 82, I, . 26,32. Encontrada: c, 39,95, H, 2, 76, N, 5,72 , F, 11, 71 r ' r I :, 2 6,53. 1RMN (400 MHz, , DMSO -d6) δ 11,87 (s, 1 H) , 8 , 69 (i 3, 1 H) , 7,54 (dd, 1 H , J = 10 , 9, 1,5) , 7,32 - 7, 38 (m, 2 H), 7,17 (dd, 1 H, J = 16,8, 9, 0 ) , 6,61 - 6, 66 (cm, 1 H) , 4, . 82 (bs, 1 H) , 4,58 (bs, 1 H) , 3, 84 - 3, 85 (m, 1 H) , 3 ',71 - 3,64 (cm, 2 H) , ( 3, 33 (2H, parcialmente escondido por HDO).
EXEMPLO 49A N- [(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (forma II do composto B)
Etapa A: A uma solução de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico (2,25 g, 5,10 mmol) em tetrahidrofurano seco, sob atmosfera de azoto, a -15 °C, foi adicionado gota a gota cloreto difenilfosfinico (1,26 ml, 6,63 mol). Após agitação durante 20 minutos, foi adicionado N-metil morfolino (0,70 ml, 6,375 mmol), e a reação foi agitada durante mais 20 minutos. Foi adicionada a (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)- hidroxilamina (0,748 g, 5,1 mmol), e a reação foi agitada durante 1 hora, altura em que foi adicionado o N-metilmorfolino (0,7 ml, 6,37 mmol). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 12 h. A reação foi concentrada in vacuo e, em seguida, foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHC03 (2x), solução salina (lx), foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi concentrada. O produto em bruto foi purificado sobre Si02, usando 4:1 de hexano / EtOAc como eluente, para proporcionar 1,82 g (68 %) de um sólido vermelho acastanhado.
Etapa B: A N-((R)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4- ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- 150 benzamida (0,210 g, 0,40 mmol) foi suspensa em 10:1 de metanol / H20, e foi adicionado pTs0H'H20 (0, 008 g, 0,04 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, durante as quais todos os sólidos se dissolveram para dar uma solução incolor, límpida. A solução foi diluída com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio (2x), solução salina (lx), e foi seca sobre Na2S04. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e foi recristalizado a partir de EtOAc e heptano. Este sólido foi lavado com heptano - CH2C12 (1:1), e foi seco in vacuo a 60 °C para dar a N-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida como um sólido branco, (0,136 g, 70 %) . O produto encolhe a 90,8 °C, funde a 115 - 117 °C. A análise mostra C 40,92, H 3,16, N 5,41, F 11,30, I 23, 92 (6,75 % de EtOAc, 0,96 % de heptano).
Exemplo 50 N- [(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (forma I do composto C)
Preparado a partir de (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina e de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico, pelo procedimento descrito anteriormente para a N- [(R)-2,3-dihidroxi-propoxi] -3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida: p.f. 116 - 118 °C (forma II do composto C) , e p.f. 116 - 118 °C (forma I do composto C) , [a] = +1,77° (c = 1,13, metanol). Anal. calculada para: Ci6Hi4F3IiN204 : C, 39,85, H, 2,93, N, 5,81, F, 11,82, I, 26,32. Encontrada: C, 40,01, H, 2,73, N, 5,84, F, 11,45, I, 26, 42.
Exemplo 50A N-[(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (forma II do composto C)
Preparado a partir de (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina e de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico pelo procedimento 151 alternativo descrito anteriormente para a N -[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida: p.f. 118 - 119 °C.
Exemplo 51 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-[(R)-2, 3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-benzamida
Preparado a partir de (R)-0-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina e de ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico pelo procedimento descrito para a N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida: p.f. 155
- 156 °c, [a] = -5,1° (c = = 3,5 mg/ml , et anol) f 1H-RMN (40 MH A DMSO -d6) δ 12,03 (s, 1 H) , 8, 83 (s, 1 H ) , 7,76 (s, H) , 7 , 66 (d, 1 H, J = 6, 8 Hz) , 7,47 (d, 1 H, J = 8,5 Hz) 6, 68 (t, 1 H, J = 6,6 Hz) , 4,83 (bs, 1 h; 4, 60 (bs, 1 H) 3, 89 - 3, 92 (m, 1 H) , 3, 68 - 3,76 (m, 2 H) r 3,30 (2 H parcialmente escondido por HDO) , MS (APCI+) = 533,0 / 535, 0, Anal. calculada / encontrada para C16H13CI2F2IN2O4: C, 36, 05 / 36, 04, H, 2,46 / 2,25, N, 5,25 / 5,10, F, 7,13 / 7,18, Cl, 13,30, 13,50, I, 23,80, 24,02.
Exemplo 52 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-[(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-benzamida
Etapa A: Um balão de 1 1 de fundo redondo com uma única entrada, equipado com um agitador magnético, foi carregado com uma solução de ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (59,6 g, 135 mmol) em tetrahidrofurano seco (300 ml). A solução foi arrefecida a 0 °C num banho de acetona gelada. A esta solução foram adicionados di-isopropiletilamina (34,8 g, 270 mmol), (S)-0-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (29,7 g, 202 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (30,93 g, 202 mmol), e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfónio (BOP) (89,32g, 202 mmol). Após 30 minutos, o banho de arrefecimento foi removido, e a reação 152 foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado in vacuo, e o residuo foi dissolvido em éter dietilico. A solução orgânica foi lavada com 10 % de hidróxido de sódio aquoso (3 x 500 ml) e uma solução salina, e foi seca (MgSCg) . A solução foi concentrada para se obter a 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-((S)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro- benzamida (69,9 g) como um sólido amarelo pálido, que foi utilizado diretamente na próxima reação de hidrólise.
Etapa B: Um balão de 3 1 de fundo redondo com uma única entrada, equipado com um agitador magnético, foi carregado com uma solução de 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-((S)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-benzamida (69,9 g, 122 mmol) em tetrahidrofurano (1,5 1). Foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N (500 ml) , e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e foi extraída com acetato de etilo (3 x 800 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado (500 ml) e uma solução salina (500 ml) , e foram secos (MgS04) . O sólido amarelo pálido em bruto foi recristalizado a partir de acetato de etilo / hexano, e foi seco a 70 °C numa estufa de vácuo para se obter a 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida (35 g, 54 %) como cristais amarelo pálido: p.f. 153 - 154 °C, [a] = +3,36° (c = 1,04, metanol), 1H-RMN (d6- DMSO) δ 12,02 (s, 1 H) , 8,85 (s, 1 H) , 7,74 (s, 1 H) , 7,64 (d, 1 H) , 7,45 (d, 1 H) , 6,66 (t, 1 H) , 4,82 (s, 1 H) , 4,58 (s, 1 H) , 3,88 (m, 2 H) , 3,74 (m, 3 H) , 19F-RMN (d6-DMSO) δ -133,21 (s, 1 F), -137,18 (s, 1 F), MS (m/z): 534 (68), 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51). Anal. calculada / encontrada para Ci6Hi3Cl2F2INz04: C, 36, 05 / 36,36, H, 2,46 / 2,38, N, 5,25 / 5,30, F, 7,13 / 7,15, Cl, 13,30 / 13,76, I, 23,80 / 23,83. 153
Exemplo 53 5-cloro-jV- [ (2_(R) , 3-dihidroxi-propoxi-3,4-dif luoro-2- (2- fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida
Preparado a partir de (R)-0-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina e de ácido 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2—fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico pelo procedimento descrito anteriormente para a N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro)-4-iodo-fenilamino)-benzamida: p.f. 142 - 143 °C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,91 (s, 1 H) , 8,66 (s, 1 H) , 7,58 - 7,55 (m, 2 H) , 7,34 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,72 (cm, 1 H) , 4,81 (d, 1 H, J = 4,1 Hz), 4,58 (t, 1 H, J = 5,9 Hz), 3, 87 - 3, 84 (m, 1 H) , 3, 70 - 3, 68 (m, 2 H) , 3,33 (2 H, parcialmente sob HDO) .
Exemplo 54 5-cloro-iV- [ (2 (S) , 3-dihidroxi-propoxi ] -3,4-dif luoro-2 - (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida
Preparado a partir de (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina e de ácido 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico pelo procedimento descrito anteriormente para a iV-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida: p.f. 157 - 158 °C, [a] = +5,29° (c = I, 02, metanol), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1 H) , 8,66 (s, 1 H), 7,58 - 7,55 (m, 2 H) , 734 (d, 1 H, J = 8,1
Hz), 6,72 (cm, 1 H) , 4,81 (d, 1 H, J = 4,1 Hz), 4,58 (t, 1 H, J = 5,9 Hz), 3,87 - 3, 84 (m, 1 H) , 3,70 - 3, 68 (m, 2 H) , 3,33 (2 H, parcialmente sob HDO). Anal. calculada / encontrada para Ci6H13ClF3lN204 : C, 37,20 / 37,47, H, 2,54 / 2,57, 5, 42 / 5, 32, F, 11,03 / 11, 09, Cl, 6, 86 / 6, 87, I, 24,56 / 24,80.
Exemplo de referência 55 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-N-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi) -3,4-difluoro-benzamida
Preparada da mesma forma que a N- [2,3-dihidroxi- 154 propoxi]-3,4-difluoro-2-(2—fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (exemplo 39) com a seguinte exceção: os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e foram concentrados para se obter uma espuma branca. Esta foi aquecida a 100 °C sob vácuo (0,5 mm) durante 1 hora para se obter um vidro: p.f. 52 °C (encolhe), 70 °C derrete, [a] = -4,4° (c = 6,8, etanol), 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 [cm, 1 H], 7,29 [dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1 H], 7,16 [d, J = 8.5 Hz, 1 H] , 6,98 [dd, J = 16,4, 9 Hz, 1 H] , 6,73 [cm, 1 H] , 3,94 [cm, 1 H] , 3,83 [m, 2 H] , 3,55 [m, 2 H] . Anal. calculada / encontrada para Ci6H14BrF3BrN204 : C, 44,16 / 43,77, H, 3,24 / 3,36, N, 6,44 / 6, 09, F, 13,10 / 12,64,
Br, 18,36 / 18,24.
Os compostos dos exemplos de referência de 56-61 foram preparados pelo procedimento geral do exemplo de referência 1.
Exemplo de referência 56 2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-viniloxi-etoxi)-benzamida
Rendimento: 55 %, p.f. 141,5 - 143,0 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 12,01 (s, 1 H) , 8,84 (s, 1 H) , 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) , 7,51 - 7,42 (m, 2 H) , 7,27 (ddd, J = 9,0, 8,8, 7,8 Hz, 1 H) , 6,59 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, 1 H) , 6,49 (dd, J = 14,2, 6,6 Hz, 1 H) , 4,19 (d, J = 14,1 Hz, 1 H) , 4.06 (s largo, 2 H) , 3,98 (d, J = 6,6 Hz, 1 H) , 3,87 (s largo, 2 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -132,4, -141,4, MS (APCI+) = 495,1, MS (APCI-) = 493,0. Anal. calculada / encontrada para Ci7Hi4C1F2N203 com 0,08 moles residuais de C6H14: C, 41, 86 / 41, 90, H, 3,04 / 2,91, N, 5, 59 / 5, 72. Exemplo de referência 57 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N- (2-viniloxi-etoxi)-benzamida
Rendimento: 25 %, p.f. 115 - 116 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1 H) , 8,42 (s, 1 H) , 7,73 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7,59 (m, 1 H) , 744 (dd, 1 H, J = 8,6, 1,7 Hz), 155 6,54 (m, 1 Η), 6,47 (dd, 1 H, J = 14,2, 6,6 Hz), 4,15 (d, 1 H, J = 14,2 Hz), 4,02 (s, 2 H) , 3,96 (dd, 1 H, J = 6,9, 1,7
Hz), 3,83 (s, 2 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -137,08 (d,
1 F, J = 20,2 Hz), -140,97 (s, 1 F), -154,65 (s, 1 F), MS (APCI + ) 513,0 (M+l, 100), MS (APCI”) 511,0 (M-l, 65), 424,9 (100), IV (KBr) 1647 (estiramento C=0) , 1621, 1488 cm1. Anal. calculada / encontrada para C17H13CIF3IN2O3: C, 39, 83 / 40.04, H, 2,56 / 2,54, N, 5,46 / 5,32.
Exemplo de referência 58 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-viniloxi-etiloxi)-benzamida
Rendimento: 44 %, p.f. 103,5 - 104 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1 H) , 9,62 (s, 1 H) , 7,69 (dd, 1 H, J = 10,5, 2,0 Hz), 7,60 (m, 1 H) , 7,49 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7 27 (m, 1 H), 6,84 (d, 1 H, J = 11,7 Hz), 6,70 (m, 1 H) , 6,52 (dd, 1 H, J = 14,4, 6,8 Hz), 4,20 (dd, 1 H, J =
14.4, 2,0 Hz), 4,09 (m, 2 H) , 398 (dd, 1 H, J = 6,8, 1,7 Hz), 3,90 (m, 2 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -106, 73 (s, 1 F), -124,58 (s, 1 F) , MS (APCI + ) 461,0 (M+l, 100), MS (APCI ) 459,0 (M-l, 100), IV (KBr) 1641 (estiramento C=0), 1602 cm”1. Anal. calculada / encontrada para C17HdF21F12G-C, 44,37 / 44,42, H, 3,29 / 3,28, N, 6,09 / 5,89.
Exemplo de referência 59 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-viniloxi-etoxi)-benzamida 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,89 (s, 1 H) , 8 67 (s, 1 H) , 7,57 (dd, 11,0, 1,7 Hz, 1 H) , 7,41 - 7,32 (m, 2 H) , 7,20 (m, 1 H) , 6,66 (m, 1 H) , 6,46 (dd, J = 14,2, 6,8 Hz, 1 H) , 4,17 (dd, J = 14 2, 1,5 Hz, 1 R), 4,00 (s largo, 2 H), 3,97 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 1 H) , 3 84 (s largo, 2 H) , 19F- RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,1 (s, 1 F) , -133,1 (s, 1 F) , -1443 (d, 17,7 Hz, 1 F). Anal. calculada / encontrada para C17Hi4F3lN203 : C, 42,70 / 42 30, H, 2, 95 / 2, 92, N, 5,86 / 5,52.
Exemplo de referência 60 156 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-viniloxi-etoxi)-benzamida
Rendimento: 34 %, p.f. 119 - 120 °c, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,96 (s, 1 H) , 8,64 (s, 1 H) , 7,59 (m , 2 H) , 7 35 (d, 1 H, J = 8,3 Hz; ), 6,71 (m , 1 H) , 6 48 (dd, 1 H, J = 14,4, 6,8 Hz), 4 17 (d , 1 H, J = = 14,2 Hz) , 3 98 (m, 3 H) , 3,84 (m, 2 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO- -d6) δ -127 60 (s, 1 F) , -134 09 (d, 1 F, J = 15,2 Hz) , - 140, 45 (d, 1 F, J = 17,7 Hz), MS (APCl ) 5110 (M-l, 100), IV (KBr) 1646 (estiramento C=0), 1608 cm-1. Anal. calculada / encontrada para CivH^C^INzC^: C, 39 83 / 39,78, H, 2,56 / 2,57, N, 5,46 / 5,36.
Exemplo de referência 61 5-bromo~3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino) -N-(2-viniloxi-etoxi)-benzamida
Rendimento: 39 %, p.f. 128 - 130 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1 H) , 8,67 (s, 1 H) , 769 (d, 1 H, J = 6,4 Hz), 7,57 (dd, 1 H, J = 10 7, 1,7 Hz), 7 35 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6 72 (m, 1 H) , 6 48 (dd, 1 H, J = 14,4, 6,6 Hz), 4,17 (d, 1 H, J = 14,2 Hz), 3,98 (m, 3 H) , 3,83 (s, 2 H) , 19F-RMN (376 NMZ, DMSO-d6) δ -126, 37 (s, 1 F) , -127,54 (s, 1 F) , -140,31 (d, 1 F, J = 17,7 Hz), MS (APCI+) 558, 9 (100), 556, 9 (M+l, 98), MS (APCI~) 556, 9 (31), 554,9 (M-l, 32), 468,9 (100), IV (KBr) 1644 (estiramento C=0), 1607, 1515, 14 90 cm-1. Anal. calculada / encontrada para C7Hi3BrF3IN203: C, 36, 65 / 36, 71, H, 2,35 / 2,23, N, 5, 03 / 4, 97.
Os compostos dos exemplos de referência de 62-64 foram preparados através do procedimento geral do exemplo de referência 12.
Exemplo de referência 62 5-bromo-2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino) -3,4-dif luoro-77- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etoxi)-benzamida
P.f. = 179 - 181 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H, J = 6,8), 7,72 (s, 1 H) , 7,43 (d, 1 H, J = 8,5), 6,59 (m, 1 H) , 4,55 (t, 1 H, J 157 = 6,4), 3,20 (d, 2 H, J = 5,9), 1,09 (s, 6 H) , MS (APCI +) = 574,9 / 576,9. Anal. calculada / encontrada para
CivHisBrCIFzINzCh: C 35, 48 / 35, 56, H 2, 63 / 2,53, N 4,87 / 4,71, F 6,60 / 6,68.
Exemplo de referência 63 3.4- dif luoro-iV- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etoxi) -2- (4-iodo-metilfenilamino)-benzamida P.f. = 175 - 176 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1 H) , 8,15 (s, 1 H) , 7,46 (s, 1 H) , 7,41 (m, 1 H) , 7,32 (d, 1 H, J = 8,3), 7,32 (q, 1 H, J = 16,4, 8,8), 6,38 (m, 1 H) , 4,59 (bs, 1 H) , 3,15 (d, 2 H, J = 4,9), 2,17 (s, 3 H) , 1,08 (s, 6 H) , MS (APCI +) = 477,0. Anal. calculada / encontrada para C18H19F2IN2O3 (0,05 eq CH2C12) : C 45,12 / 44,73, H 4,01 / 3,96, N 5, 83 / 5, 54, F 7,91 / 7,71.
Exemplo de referência 64 2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino) -3, 4-dif luoro-iV- (2-hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida
Rendimento: 17 %, p.f. 140 - 153 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,94 (s, 1 H) , 8,82 (s, 1 H) , 7,76 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,48 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,42 (m, 1 H) , 7,25 (m, 1 H) , 6,57 (m, 1 H) , 4,58 (s, 1 H) , 3,63 (s, 2 H) , 1,12 (s, 6 H) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -132,53 (s, 1 F) , -141,45 (d, 1 F) , MS (APCI + ) 496, 9 (M+l, 100), M (APCI~ ) 495,0 (M-l, 48), 406, 9 (100), IV (KBr) 1637 cm-1 (estiramento C=0). Anal. calculada / encontrada para C17H16CIF2IN2O3 com 0,03 moles de acetona residual: C, 41,18 / 41,57, H, 3,27 / 3,14, N, 5,62 / 5,31.
Os compostos dos exemplos de referência de 65-76 foram preparados pelo procedimento geral do exemplo de referência 38 .
Exemplo de referência 65 3.4- difluor0-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxil-1,1-dimetiletoxi)-benzamida P.f. = 182 - 183 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1 H) , 8,38 (s, 1 H) , 7,54 (d, 1 H, J = 11,0), 7,39 (m, 158 1 Η), 7,31 (d, 1 Η, J = 8,1), 7,24 (dd, 1 H, J = 16,9, 9, 5), 6, 59 - 6, 56 (m, 1 H) , 4,58, (m, 1 H) , 3,16 (d, 2 H, J = 6,3), 1,08 (s, 6 H), MS (APCI+) = 481,0. Anal. calculada / encontrada para C17H16F3IN2O3 ( + 0,47 C4H8O2) : C, 43, 47 / 43, 86, H, 3, 82 / 3, 40, N, 5, 37 / 5, 60.
Exemplo de referência 66 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino) -N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida P.f. = 178 - 180 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1 H) , 8,41 (s, 1 H) , 7,64 (d, 1 H, J = 7,1), 7,56 (d, 1 H, J = 11,0), 7,33 (d, 1 H, J = 8, 3), 6, 69 - 6, 65 (m, 1 H) , 4,57 (t, 1 H, J = 6,1), 3,19 (d, 2 H, J = 6,6), 1,10 (s, 6 H), MS (AP-CI+) = 514,9 / 516,9. Anal. calculada / encontrada para C17H15CIF3IN2O3: C, 39, 67 / 39, 99, H, 2,94 / 2,74, N, 5,44 / 5,31, F, 11,07 / 11,05.
Exemplo de referência 67 3,4-difluoro-2-(2—fluoro-4-iodo-fenilamino)-N- (2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida P.f. 156,7 - 156, 9 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11 r 85 (1 H, s) , 8,70 (1 H, S) , 7,55 d H, dd, J = 10,8 Hz, 1, 9 Hz), 7,33 - 7,37 (2 H, m) , 7, 17 d H, dd, J = 16,7 Hz, 9, 4 Hz ) , 6,62 - 6,67 (1 H, m) , 4,57 d H, s largo), 3,58 (2 H, s), 1,09 (6 H, s) . Anal. calculada / encontrada para
Ci7Hi6F3IN203 : C, 42,52 / 42,48, H, 3,36 / 3,21, N, 5,83 / 5,67, F, 11,87 / 11,51, I, 26,43 / 26,38.
Exemplo de referência 68 3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida P.f. 136,2 - 136,5 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (1 H, s) , 8,49 (1 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 7,34 - 7,41 (2 H, m) , 7,14 (1 H, dd, J = 16,6 Hz, 9,3 Hz), 6,45 (1 H, dd, J = 8,4 Hz, 5,6 Hz), 4,97 (1 H, s), 3,69 -3,79 (3 H, m) , 3,25 - 3,31 (2 H, m) , 3,21 (3 H, s) , 2,21 (3 H) . Anal. calculada / encontrada para Ci8H19F2lN204 : C, 43,92 / 44,14, H, 3, 89 / 3, 88, N, 5, 69 / 5,59, F, 7,72 / 7, 79, I, 159 25,78 / 25,89.
Exemplo de referência 69 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida P.f. 139,5 - 140, 1 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (1 H, s), 8,83 (1 H, s) , 7,50 - 7,76 (2 H, m) , 7,47 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, 1,5 Hz), 6, 65 - 6, 69 (1 H, m) , 4,98 (1 H, s), 3,70 - 3, 90 (3 H, m) , 3,31 (2 H, m) , 3,22 (3 H, s) . Anal. calculada / encontrada para Ci7Hi5BrClF2IN204 : C, 34,52 / 34, 92, H, 2,56 / 2,54, N, 4,74 / 4, 67, F, 6,42 / 6,48, I, 21,45 / 21,12.
Exemplo de referência 70 3.4- difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida P.f. 165,4 - 165, 6 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (1 H, s) , 8,49 (1 H, s), 7,47 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,31 - 7,36 (2 H, m) , 7,11 (1 H, dd, J = 16,5 Hz, 9,4 Hz), 6,43 (1 H, dd, J = 8,3 Hz, 5,6 Hz), 4,55 (1 H, s largo), 3,67 (2 H, s), 3,33 (2 H, s) , 2,17 (3 H, s) , 0,36 (4 H, J = 4,9 Hz). Anal. calculada / encontrada para C19H19F2IN2O3: C, 46.74 / 46, 87, H, 3, 92 / 3, 93, N, 5, 774 / 5, 99, F, 7,78 / 7,64, I, 25,99 / 25,84.
Exemplo de referência 71 5-bromo-2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida P.f. 152, 6 - 153, 9 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (1 H, s), 8,81 (1 H, s) , 7,75 (1 H, s) , 769 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6, 63 - 6, 67 (1 H, m) , 4,53 (1 H, s largo), 3,73 (2 H, s) , 3,33 (2 H, s) , 0,36 (4 H, J = 4, 9 Hz) . Anal. calculada / encontrada para
Ci8Hi5BrClF2IN203: C, 36, 79 / 37,21, H, 2,57 / 2, 57, N, 4,77 / 4,64, F, 6,47 / 6,58, I, 21:60121.78:
Exemplo de referência 72 3.4- difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-benzamida 160 P.f. 175, 2 - 175, 5 °C, 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (1 H, s), 8,41 (1 H, s) , 7,47 (1 H) , 7,40 (1 H, m) , 7,33 (1 H, d), 7,12 (1 H, dd, J = 16,6 Hz, 9,3 Hz), 6,54 (1 H, s largo), 6,44 (1 H, dd, J = 8,3 Hz, 5,3 Hz), 4,24 (1 H, m) , 3, 83 - 3, 98 (2 H, m), 2,18 (3 H, s) . Anal. calculada / encontrada para Ci7H14F5IN203 : C, 39,56 / 39, 87, H, 2,73 / 2,66, N, 5,43 / 5,30, F, 18,40 / 18,32, I, 24,58 / 24,63. Exemplo de referência 73 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida P.f. 186, 9 - 187,3 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 7,80 (1 H, dd, J = 7,0 Hz, I, 5 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 8,6
Hz, 1,9 Hz), 6,66 (1 H, dd, J = 8,5 Hz, 5,9 Hz), 6,55 (1 H, s largo), 4,31 (1 H, m) , 3, 92 - 4, 07 (2 H, m) . Anal. calculada / encontrada para Ci6HioBrClF5IN203 : C, 31,22 / 31,52, H, 1, 64 / 1, 60, N, 4,55 / 4,46, F, 15,43 / 15, 39, I, 20,62 / 20,87.
Exemplo de referência 74 3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[trans-(2-hidroximetilciclopropilmetoxi)]-benzamida P.f. 128, 5 - 128,7 ' O C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11 ,71 (1 H, s) , 8,69 d H, s), 7,54 (1H, dd, J = 10, 9 Hz, 1, 8 Hz) , 7,32 - 7,36 (2 H, m), 7,17 d H, dd, J = 16,6 Hz, 9, 3 Hz) , 6, 60 — 6,66 d H, m), 4,43 d H, t, J = 5, 6 Hz) , 3, 54 - 3, 65 (2 H, m) , 3, 14 - 3,34 (2 H, m) CM 03 OO O 1 ln 00 o H, m) , 0,34 - 0,41 (2 H, m) . Anal. calculada / encontrada para Ci8H16F3IN203 : C, 43, 92 / 44,23, H, 3,28 / 3, 23, N, 5,69 / 5,54, F, 11,58 / 11,47, I, 25,78 / 25,58.
Exemplo de referência 75 5-cloro-3-4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-[trans-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)]-benzamida P.f. 152,5 - 153, 1 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 7,56 (1 H, m) , 7,52 - 7,53 (1 H, m) , 7,32 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6, 66 - 6,72 (1 H, m) , 161 4,44 - 4,4 - 7 (1 H, m) , 3, 54 - 3, 62 (2 Η, m) , 3,12 - 3,42 (2 Η, m) , 0,81 - 0,89 (2 Η, m) , 0, 32 - 0,40 (2 Η, m) . Anal. calculada / encontrada para C18H15CIF3IN2O3: C, 41,05 / 41,00, H, 2,87 / 2,96, N, 5,31 / 5,13, F, 10,82 / 10,48, I, 24,09 / 24,33.
Exemplo de referência 76 N- (2,3-dihidroxi-3-metil-butoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-benzamida P . f . = 180 - 183 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11 , 85 (s , 1 H) , 8, , 69 (bs , 1 H) , v, 56 (d, 1 H ·, J = 10,7), 7, 40 (m, 1 Η) , 7, 35 (d, 1 H, J = 9 ,0) , 7,20 (dd, 1 H, J = 16 , 6, 8, 3) , 6, 65 (m, 1 Η) , 4, 87 (bs, 1 Η) , 4,31 (s, 1 H) , 4 ,07 (d , 1 H, J = 9, 8) , 3, 65 (t, 1 H, J = 9,8) , 3,44 - 3, 41 (m, 1 Η) , 1, 05 (s, 3 Η) , 0 ,97 (s, 3 Η) , MS (APCI+) = 511 ,1.
Anal. calculada / encontrada para Ci8Hi8F3IN204 ( + 0,22 eq C4H802) : C, 42,82 / 43 20, H, 3,76 / 3,61, N, 5,29 / 5,15. Exemplo de referência 77 2 (-2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2 —fenilamino-etoxi)-benzamida O composto do titulo foi preparado da mesma maneira que a descrita para o exemplo 1. Um sólido branco: p.f. 17,8 °C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,3 (s, 1 Η) , 7,70 (m, 2 Η) , 7,44 (dd, J = 8,6 Hz, 1,95 Hz, 1 Η) , 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 2 Η) , 6,94 (t, J = 9,2 Hz, 1 Η) , 6,47 (m, 4 Η) , 5,58 (t largo, J = 5,1 Hz, 1 Η) , 3,91 (t, J = 5,6 Hz, 2 Η) , 3,19 (q, J = 5,6 Hz, 2 Η) , 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ - 139,77 (s, 1 F), -143,39 (d, J = 20,2 Hz, 1 F).
Exemplo de referência 78 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metilamino-etoxi)-benzamida
Etapa A: A uma solução de éster de terc-butilo de ácido (2-amino-oxi-etil)-metil-carbâmico (0,63 g, 3,31 mmol) e diisopropiletilamina (0,6 ml, 3,44 mmol) em dimetilformamida (10 ml) foi adicionado éster de pentafluorofenilo de ácido 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil- 162
fenilamino)-benzoico (1,66 g, 2,99 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente, e foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluído com éter (100 ml), foi lavado com água (2 x 25 ml) e uma solução salina (2 x 25 ml) , foi seco sobre sulfato de magnésio, e foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica. A eluição com diclorometano proporcionou o éster de terc-butilo de ácido [2-({1-[3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-fenil]-metanoil}-amino-oxi)etil]-metil-carbâmico (1,05 g, 62 %) como uma espuma branca: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 e 11,80 (s largo, 1 H) , 8,49 (s largo, 1 H) , 7,50 (s, 1 H) , 7,39 (m, 1 H) , 7,35 (d, J = 8,3
Hz, 1 h: >, 7,14 (m, 1 H) , 6,4 6 (dd , J = 7,8, 5,9 Hz, 1 H) 3, 85 (s largo, 2 h; l , 3,35 (brs, 2 H) , 2, 79 (s largo, 3 H) 2,21 (s , 3 H) , 1, 36 e 1,33 (s, 9 H) , 19F-RMN (376 MHz DMSO-d6) δ -132, 9, -143,3 (d, J = 17,7 Hz), MS (APCI + ) = 562,1. Etapa B: Foi adicionado ácido trifluoroacético (3,0 ml, 39 mmol) a uma solução a 0 °C de éster de terc-butilo de ácido [2-({1-[3,4difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanoil}-amino-oxi)-etil]-metil-carbâmico (0,75 g, 1,3 mmol) em diclorometano (12 ml). A solução resultante foi agitada 2,5 h a 0 °C, e foi diluída com éter (50 ml) . Foi adicionada água (20 ml) e, com agitação vigorosa, o pH da camada aquosa foi ajustado para pH 8 com bicarbonato de sódio saturado aquoso. A mistura heterogénea foi agitada durante 30 minutos, e o precipitado foi removido por filtração, e foi lavado com água - etanol (2:1) e acetona. O sólido (471 mg) foi seco durante a noite in vacuo e foi ainda triturado com metanol quente, e foi seco a 70 °C sob pressão reduzida para se obter a 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metilamino-etoxi)-benzamida (272 mg) como um pó branco: p.f. 183 - 185 (dec) , 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1 H), 7,69 (t, J = 7,0 Hz, 1 H) , 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8, 6, 2,0 Hz, 1 H) , 6, 95 163 (app q, J = 9,0 Hz, 1 H) , 6,40 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 3,87 (t largo, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,82 (s largo, 2 H), 2,47 (s, 3 H) , 2,24 (s, 3 H ), 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d5) δ -137,7 (d, J = 7,6 Hz), -143,3 (d, J = 20,2 Hz). Anal calculada / encontrada para C17H18F2IN3O2 +0,07 C4H10O: C, 44,50 / 44, 61, H, 4,01 / 3,97, N, 9,01 / 8,72.
Exemplo de referência 79 sal de cloridrato de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metilamino-etoxi)-benzamida
Etapa A: Uma solução de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico (3,11 g, 7,91 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) foi arrefecida com um banho a -40 °C, e foi tratada com N-metilmorfolino (0,87 ml, 7,9 mmol). Foi adicionado cloreto de difenilfosfúnico (2,00 ml, 10,5 mmol) gota a gota durante 5 minutos, e a mistura de reação foi agitada durante 90 minutos, tempo durante o qual a temperatura do banho de arrefecimento aqueceu lentamente até 0 °C. A mistura de reação foi novamente arrefecida a -40 °C, e foi adicionado éster de terc-butilo de ácido (2-amino-oxi-etil)-metil-carbâmico (2,00 g, 10,5 mmol) como uma solução em tetrahidrofurano (6 ml). Após mais 10 minutos, foi adicionado N-metilmorfolino (1,33 ml, 12,1 mmol) . A temperatura do banho de arrefecimento foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 4 h, e a mistura de reação foi agitada adicionalmente durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etilo (40 ml), e foi lavada com cloreto de amónio saturado aquoso (2 x 10 ml) . Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, foram concentrados e purificados por cromatograf ia em gel de silica. A eluição com 35 % de acetato de etilo - hexanos proporcionou o éster de terc-butilo de ácido [2-({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-fenil]-metanoil}-amino-oxi)-etil]-metil-carbâmico (3,28 g, rendimento de 73 %) como uma espuma esbranquiçada: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dõ) δ 11,84 e 11,75 (s 164 largo, 1 H total), 8,66 (s largo, 1 H), 7,54 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1 H) , 7,36 (t largo, J = 8,8 Hz, 1 H) , 7,33 (d largo, J = 8,8 Hz), 7,20 (m, 1 H) , 6,64 (m, 1 H) , 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2 H) , 3,34 (s largo, 2 H) , 2,81 e 2,79 (s largo, 3 H total), 1,34 e 1,32 (s, 9 H total), 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,0 (d, J = 32,9 Hz), -133, 0, -144,2 (d, J = 17,7 Hz), MS (APCI-) = 564,1.
Etapa B: O éster de terc-butilo de ácido [2 — ({1—[3,4 — difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-fenil]-metanoil}-amino-oxi)-etil]-metil-carbâmico (3,28 g, 5,80 mmol) foi dissolvido em solução de cloreto de hidrogénio etéreo (20 ml, 1,0 M em éter dietilico) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h, durante as quais ocorreu a precipitação de um sólido branco. Foram adicionados hexanos (20 ml), e a mistura de reação foi agitada vigorosamente durante um período adicional de 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada, e o bolo no filtro foi separado com uma espátula. O sólido foi lavado com hexanos (50 ml) e éter (20 ml) , e foi seco in vacuo para se obter um pó de cor castanho dourado de fluxo livre (2,46 g, rendimento de 85 %). A recristalização a partir de acetonitrilo proporcionou agulhas incolores, p.f. 173 - 176 °C, 1H-RMN (400 MHz, DDMSO-d6) δ 12,27 (s, 1 H) , 8,76 (s largo, 2 H) , 8, 64 (S, 1 H) , 7,55 (dd, i—1 i—1 II ,0, 1,9 Hz, 1 H) , 7,47 (dd, J = 7,1, 6,3 Hz, 1 H), 7, 33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,23 (dt, J = 7 6, 9,2 Hz, 1 H) , 6: 64 (td, J = 8,8, 4,2 Hz, 1 H) , 4, 05 (t, 4, 9 Hz, 2 H) , 3, 11 (brs, 2 H) , 2,56 (t, J = 4,6 Hz, 3 H) , 19F-NR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,2 (t, J = 10,1 Hz), -132,5 (d, J = 20,2 Hz), -144,0 (d, 20,2 Hz). Anal. calculada / encontrada para Ci6Hi6F3IN302Cl: C, 38:31 / 38 20, H, 3,21 / 3,10, N, 8,38 / 8,34, F, 11,36 / 11,21, Cl, 7,07 / 7,05.
Exemplo de referência 80 cloridrato de 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2- (2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoxi]-benzamida 165
Etapa A: Foi adicionado gota a gota dietilazodicarboxilato (3 60 ml, 22,9 mmol), ao longo de 30 minutos, a uma solução que compreende O—[2—(2,2,2— trifluoro-etilamino)-etil]-hidroxilamina (3,19 g, 22,3 mmol, preparada tal como em J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4300), trifenilfosfina (6,05 g, 23,1 mmol), e N-hidroxiftalimida (3,65 g, 22,4 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 60 ml de clorofórmio morno. Após o arrefecimento, ocorreu a cristalização de dicarboxilato 1,2-hidrazaina de dietilo. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado e, em seguida, foi diluído adicionalmente com éter. Foi adicionado um único cristal de óxido de trifenilfosfina dando início a precipitação abundante. O precipitado resultante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado in vacuo e foi submetido a cromatografia em gel de sílica. A eluição com hexanos - acetato de etilo (2:1) proporcionou a 2—[2— (2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoxi]-isoindol-1,3-diona (4,05 g, rendimento de 63 %) como um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,84 - 7,73 (m, 4 H) , 4,30 (t, J = 4,8 Hz, 2 H) , 3,26 (q, J = 9,5 Hz, 2 H) , 3,00 (t, J = 4,9 Hz, 2 H) , 2,33 (s largo, 1 H), MS (APCI+) = 289,0.
Etapa B: Foi adicionado diclorometano (5 ml) a 2-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoxi]-isoindol-1,3-diona (0,46 g, 1,6 mmol), e a solução resultante foi arrefecida até 0 °C. Foi adicionada metilhidrazina (0,086 ml, 1,62 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado éter (20 ml), e o precipitado foi filtrado, e o filtrado foi concentrado in vacuo. Foi adicionada dimetilformamida (5 ml) , e a solução resultante foi tratada sequencialmente com éster de pentafluorofenilo de ácido 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (0,847 g, 1,51 mmol) e diisopropiletilamina (0,60 16 6 ml, 3,4 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada durante a noite, foi diluída com acetato de etilo, e foi lavada com água (4x) e uma solução salina saturada, foi seca sobre sulfato de magnésio, e foi concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica (hexanos -acetato de etilo, 1:1) deu origem a 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoxi]-benzamida (0,70 g, rendimento de 83 %) como uma espuma cerosa: ^-RMN (400 MHz, Acetona-dô) δ 10,98 (s largo, 1 H), 8,69 (s largo, 1 H), 7,52 (s largo, 2 H), 7,39 (dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,55 (dd, J = 8,6 Hz, 6,4 Hz, 1 H), 3,27 (q, J = 10,0 Hz, 2 H) , 2,90 (t largo, J = 4, 9 Hz, 2 H) , 2,82 (s largo, 2 H) , 2,30 (s, 3 H) , 19F-RMN (376 MHz, Acetona-de) δ -73,1 (t, J = 10,0 Hz, 3 F), -133,8 (s, 1 F), -143,2 (s, 1 F), MS (APCI+) = 530,0.
Etapa C: O sal de cloridrato foi preparado por tratamento de uma solução de 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoxi]-benzamida (375 mg, 0,708 mmol) em éter (5 ml) com cloreto de hidrogénio etéreo (2 ml, 1,0 M em éter), e por precipitação por adição de hexanos (50 ml). O sólido resultante foi seco in vacuo a 75 °C durante a noite, para se obter um pó cor de palha: 1H-RMN (400 MHz, Acetona-d5) δ 12, 35 (s largo, 1 H), 8,84 ( s largo, 1 H), 7,73 (s largo, 1 H) , 7,54 (s, 1 H) , . 7,40 (dd, J = 8,4 Hz, 1,9 Hz, 1 H), 7,00 (q aparente, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,58 (dd, J = 8,4 Hz, 6,40 Hz, 1 H) , 4,43 (s largo, 2 H ) , 4,17 (q largo, 2 H) , 3,59 (s largo, 2 H) , 2, 30 (s, 3 H) , 19f-rmn (376 MHz, Acetona-de) δ -68 ,39 (s, 3 F) r -133,07 (s, 1 F), - -143,20 (s, 1 F). Anal. calculada / encontrada para C18H17F5IN3O2 +0,86 HC1: C, 38,57 / 38,77, H, 3,21 / 3,04, N, 7,49 / 7,19, Cl, 5,44 / 5,66. Exemplo de referência 81 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi) -N-metilbenzamida
Uma solução de 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro- 167 N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (0,460 g, 1,02 mmol) em dimetilformamida (10 ml) foi tratada sequencialmente com carbonato de potássio (0,61 g, 4,4 mmol) e iodometano (0,075 ml, 1,2 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada 1 h à temperatura ambiente, foi diluída com excesso de água e foi extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos foram lavados com solução salina, foram secos sobre sulfato de magnésio e foram concentrados in vacuo. A cromatografia em gel de sílica proporcionou um sólido branco (200 mg). Uma purificação adicional por cromatografia de gel de sílica em C-18 de fase reversa (30 % de água - acetonitrilo), proporcionou a 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-N-metil- benzamida (139 mg, rendimento de 29 %) como uma espuma branca: 1H-RMN (400 MHz, Acetona-d6' ) δ 8,45 (s, 1 H) , 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,69 (dd, J = 8,8 , 6,6 Hz, 1 H) , 7,60 (dd, J = 8,5, 2 , 0 Hz, 1 H) , 7,28 (d, r J = 8,5 Hz, 1 H) , 7,09 1-1 \—1 II Ί3 T3 2,3 Hz, 1 H) , 6,77 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H) , 3,90 (t, J = 2 H) , 3,85 (m largo, OH), 3,58 (t, J = 4,5 Hz, 2 H) , 3,38 (s, 3 H) , 19F-RMN (376 MHz, Acetona-d6) δ -109,8 (dd, J = 10,1, 7,6 Hz), MS (APCI + ) = 465, 0.
Exemplo de referência 82 éster de ácido acético 2-({1-[3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanoil}-amino-oxi) -etilo A uma solução a 0 °C de 3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxietoxi) -2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida (0,25 g, 0,536 mmol) em THF (10,72 ml) foi adicionada trietilamina (0,113 ml, 0,804 mmol). Depois de 5 minutos, foi adicionado cloreto de acetilo (0,039 ml, 0,536 mmol) à solução fria, o que produziu imediatamente um precipitado. Depois de se agitar durante 50 minutos entre 0-5 °C, a mistura de reação foi repartida entre água (20 ml) e acetato de etilo (20 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e foram secas sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura 168 resultante foi filtrada, e o bolo no filtro foi lavado cuidadosamente com acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para se obter um óleo amarelo (0,1755 g). O óleo em bruto foi submetido a cromatografia usando um gradiente de hexanos e acetato de etilo. As frações foram combinadas, e o solvente foi removido in vacuo para se obter um sólido. O sólido foi recristalizado numa mistura de hexanos / acetona para proporcionar 0,0221 g (8 %) de um sólido, 1 H-RMN (400 MHz, Acetona-d6) : δ 10,15 (s largo, 1 H) , 8,49 (s largo, 1 H) , 7,88 (t, J = 0,9 Hz, 1 H) , 7,56 (s, 1 H) , 7,43 (d, J = 8 3 Hz, 1 H) , 6,69 (dd, J = 8,55, 5,86 Hz, 1 H) , 4 53 (s largo, 2 H) , 4,19 (s largo, 2 H) , 2,33 (s, 3 H) , 1, 81 (s largo, 3 H) , 19F-RMN (375 MHz, Acetona-d δ) δ - 139 52 (t largo, 1 F) , -146,62 (q largo, 1 F) , -153, 43 (s largo, IF) . Anal. calculada / encontrada para Ci8Hi6F3lN204 : C, 42,54 / 40,87, H, 3,17 / 2,98, N, 5,51 / 5,17.
Exemplo de referência 83 [3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-fenil]-4-hidroxi-isoxazolidin-2-il)-metanona A uma solução em agitação de éster de pentafluorofenilo de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico (171 mg, 0,306 mmol) e cloreto de 4-hidroxitetrahidroisoxazol-2-io (BIONET, 58 mg, 0,46 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foi adicionado 4-metilmorfolino (0 1 ml, 0,91 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionado acetato de etilo (50 ml) , a mistura foi lavada com água (3 x 10 ml) e uma solução salina saturada (10 ml). Os extratos foram secos sobre sulfato de magnésio e foram concentrados in vacuo. A cromatografia (10 % de metanol - diclorometano) proporcionou um óleo de cor castanho dourado que solidificou em repouso. A recristalização a partir de acetona - éter proporcionou a [3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-fenil]-(4-hidroxi-isoxazolidin-2-il)- 169 metanona (61 mg, rendimento de 43 %) como um pó branco: p.f. 122 - 124 °C, 1H-RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 7,97 (s largo, 1 H), 7,51 - 7,45 (m, 2 H), 7,38 (ddd, J = 8,6, 1,7, 1,2 Hz, 1 H) , 7,12 (m, 1 H) , 6,68 (td, J = 8,8, 5,2 Hz, 1 H) , 4 82 (m, 1 H) , 4,71 (d largo, J = 4,2 Hz, OH), 3,98 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1 H) , 3, 96 - 3, 88 (m, 2 H) , 3,75 (dd, J = 11,8, 0,9 Hz, 1 H) , 19F-NMR (376 MHz, Acetona-d6) δ - 30.5, -135,4, -144,4. Anal calculada / encontrada C16H12F3IN2O3: C, 41,40 / 41,52, H, 2,61 / 2,53, N, 6,03 / 6.05.
Exemplo de referência 84 5-bromo-jV- (2,3-hidroxi-propoxi) -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-fenilamino)-benzamida
Uma solução de 5-bromo-2V-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida (0,240 g, 0,429 mmol) e trietilamina (0,2 g, 1,98 mmol) em tetrahidrofurano (16 ml) foi hidrogenada sobre níquel de Raney (0,12 g, pré-lavado com tetrahidrofurano), a 10 psig à temperatura ambiente durante um total de 7 horas. O
catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo proporcionado foi repartido entre acetato de etilo e água. Os extratos orgânicos foram lavados duas vezes com água, duas vezes com solução salina saturada, foram recolhidos, foram secos sobre sulfato de sódio, foram filtrados e foram concentrados in vacuo. A purificação por HPLC foi realizada usando uma coluna YMC 30 x 100 mm 5u (C18) em 0 - 100 % de acetonitrilo (3,0 % de n-propanol) / 100 - 0 % de água (3,0 % de n-propanol), a 30 ml/min. As frações desejadas foram recolhidas, foram concentradas e foram secas numa estufa de vácuo durante a noite a 50 °C, para se obter a 5-bromo-W-(2,3-dihidroxi- propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-benzamida como um sólido branco (0,054 g, 30 %) : p.f. = 143,5 144,5 °C, 1RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (bs, 1 H) , 8,74 (bs, 1 H) , 7,68 (d, 1 H, J = 6,1 Hz), 7,17 (t, 1 Η , 1 = 170 9,8 Hz), 7,01 - 7,04 (m, 1 H) , 6,94 (m, 2 H) , 4,81 (m, 1 H) , 4,57 (m, 1 H) , 3,86 (m, 1 H) , 3,69 - 3,71 (m, 2 H) , 3,3, (2 H, sob HDO), MS (APCI+) = 435,0 / 437,0.
Exemplo de referência 85 N- (2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino) benzamida
Uma solução de N- (2,3-dihidroxi-propoxi)-3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-benzamida (0,260 g, 0,539 mmol) e trietilamina (2,0 ml, 14,3 mmol) em tetrahidrofurano (14 ml) foi hidrogenada sobre niquel de Raney (0,2 g húmido), a 50 psig à temperatura ambiente durante 20 horas. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo proporcionado foi repartido entre acetato de etilo e água. Os extratos orgânicos foram lavados duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturado, duas vezes com água, foram recolhidos, foram secos sobre sulfato de sódio, foram filtrados e foram concentrados in vacuo. A purificação por HPLC foi realizada usando uma coluna YMC 30 x 100 mm 5u (C18) em 0 - 100 % de acetonitrilo (3,0 % de n-propanol) / 100 - 0 % de água (3,0 % de n-propanol), a 30 ml/min. As frações desejadas foram recolhidas e foram concentradas. O resíduo proporcionado foi extraído com acetato de etilo / água. As camadas orgânicas foram lavadas com uma solução saturada de NaCl, foram recolhidas e foram secas in vacuo para proporcionar a Λ/-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-benzamida como um sólido branco (0,061 g, 31 %): p.f. = 113 - 115 °C, 1RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1 H) , 8,73 (s, 1 H) , 7,37 (m, 1 H) , 7,10 - 7,19 (m, 2 H) , 7,02 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 6, 84 - 6, 93 (m, 2 H), 4,82 (m, 1 H) , 4, 57 - 4,58 (m, 1 H) , 3, 86 - 3, 88 (m, 1 H) , 3, 67 - 3, 73 (m, 2 H) , 3,3 (2 H, sob HDO), MS (APCI + ) = 357, 1, Anal. calculada / encontrada para Ci6H15F3N204 : C, 53, 94 / 53, 97, H, 4,24 / 4,37, N, 7,86 / 7,83.
Exemplos e exemplos de referência de 86-97 171
Os exemplos e os exemplos de referência de 86 a 97 foram preparados utilizando métodos de síntese combinatórios, tal como detalhado em seguida, através da combinação da alcoxiamina respetiva e éster de pentafluorofenilo, preparado tal como descrito anteriormente. Procedimento geral:
Etapa A: Um conjunto de frascos de 2 dram foi carregado com o éster de pentafluorofenilo diarilamina apropriado (0,12 mmol) como um sólido, e foi diluido com 2 ml de N,N-dimetilformamida. Utilizando um dispensador a granel, cada reação foi carregada com 0,2 gramas de resina de morfolino suportada por polímero (disponível comercialmente a partir de Novabiochem ou preparada pelo método de Booth e Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842) . Foram preparadas soluções das acetonidas de hidroxilamina em N,N-dimetilformamida (0,8 M, 1,6 ml), e foram distribuídas (0,1 mmol, 0,2 ml) para o frasco de reação correspondente. As reações foram seladas com tampas revestidas de teflon, e foram deixadas a agitar num agitador orbital durante 5 dias à temperatura ambiente. As 14 reações foram carregadas com 0,2 gramas de tris (2-aminoetil) amina suportada por polímero [Novabiochem, veja-se também: Booth, R. J., Hodges, J. C., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842], 0,1 gramas de metilisocianato suportado por polímero [Novabiochem, veja-se também: Booth, R. J., Hodges, J. C., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842], e 1 ml de diclorometano. Os frascos de reação foram selados novamente, e foram deixados a agitar umas 6 horas adicionais à temperatura ambiente. As reações foram filtradas através de um filtro Specdisk 3A, e foram lavadas com 6 ml de uma solução de 10 % de metanol / diclorometano, e foram concentradas por meio de uma corrente de azoto. Etapa B: As benzamidas acetonido resultantes foram carregadas com 2 ml de metanol, 0,05 ml de água desionizada, cerca de 2 miligramas de ácido p- 172 toluenossulfónico, e 0,1 gramas de resina de glicerol. As reações foram seladas com tampas revestidas de teflon, e foram deixadas a agitar durante 17 horas. As reações foram filtradas através de um filtro Specdisk 3A, e foram lavadas com 6 ml de 50 % de metanol em diclorometano, e foram concentradas por meio de uma corrente de azoto. A purificação foi realizada em todas as amostras utilizando uma coluna SQ1600 Combi-Flash, eluindo com acetonitrilo / água (0,05 % de ácido trifluoroacético) . A LC/MS foi realizada usando uma coluna CPI 120SE C18 (4, 6 x 50 pm) eluindo com acetonitrilo / água (0,05 % de ácido trifluoroacético). N°' exemplo e exemplo de referência Composto Fórmula Massa exata encontrada 86 2- (2-cloro-4- iodofenilamino)-N-(2,3— dihidroxi-propoxi)-3, 4-difluoro-benzamida C16H14C1F2IN204 499 (APCI+) 87 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4,5-trifluoro-benzamida c16h13cif3in2o4 517 (APCI+) 88 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3, 4-difluoro-benzamida C16H13BrClF2IN204 577 / 579 (APCI+) 89 N- (2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C17Hi7F2IN204 479 (APCI+) 90 N- (2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida c17h16f3in2o4 495 (APCI ) 173 (continuação) N°' exemplo e exemplo de referência Composto Fórmula Massa exata encontrada 91 5-bromo-IV- (2,3 — dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida CivHisBrFsINsCU 557 / 559 (APCI+) 92 2- (2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(3,4— dihidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-benzamida Ci7H16C1F2IN204 513 (APCI+) 93 2-(2-cloro-iodofenilamino)-N- (3,4-dihidroxi-butoxi)-3,4,5-trifluoro-benzamida C17H15C1F3IN204 531 (APCI+) 94 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(3, 4-dihidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-benzamida Ci7Hg5BirClF2lN204 591 / 593 (APCI+) 95 N- (3,4-dihidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida C18H19F2IN2O4 493 (APCI+) 96 N- (3,4-dihidroxi-butoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida CisHisF 3in2o4 511 (APCI+) 97 5-bromo-iV- (3, 4-dihidroxibutoxi)-3, 4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida Ci8Hi8BrF2IN204 571 / 573 (APCI+)
Exemplos de referência de 98-235
Os exemplos de referência de 98-235 foram preparados utilizando métodos de síntese combinatórios, tal como se detalha de seguida, através da combinação da alcoxiamina 174 respetiva e do éster de pentafluorofenilo, preparado tal como descrito anteriormente. Procedimento geral: frascos de dois dram foram cada um carregados com 100 - 110 mg de morfolino suportado em polímero (3,55 mmol N/g), utilizando um dispensador de resina a granel. [A resina de morfolinometilo suportada em polímero está disponível comercialmente (Novabiochem), ou pode ser preparada pelo método de Booth e Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842.] Os frascos apropriados foram sequencialmente tratados com uma solução stock de 0,08 M de alcoxiamina em DMF (0,6 ml, 0,048 mmol), e uma solução stock de 0,12 M do éster de pentaf luorofenilo em DMF (0,48 ml, 0, 0576 mmol, 1,2 eq). Os frascos foram selados com tampas forradas de Teflon, e agitados num agitador orbital à temperatura ambiente. Após 48 h, as misturas de reação foram tratadas com tris (2-aminoetil) amina suportada em polímero (100 mg, 4,28 mmol/g) [Novabiochem, veja-se também: Booth, R. J., Hodges, J. C., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842.] e diclorometano (1,0 ml). Os frascos foram tapados de novo e agitados durante mais 6 h. Os sólidos foram removidos por filtração através de um filtro Speckdisc 3 A, e foram lavados com uma solução de metanol - diclorometano a 10 % (3x2 ml). Os filtrados foram concentrados sob uma corrente de azoto e foram purificados por HPLC, utilizando uma coluna SQ1600 Combiflash, eluindo com acetonitrilo / água (0,05 % de ácido trifluoroacético). O LC/MS foi realizado usando uma coluna CPI 120SE C18 (0,0046 x 0,050 mm), eluindo com acetonitrilo / água (0,05 % de ácido N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) 98 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo- Ci6Hi3BrClF2IN203 561 / 563 fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3- (M+l) hidroxipropoxi)-benzamida trifluoroacético). _ 175 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCIt) 99 2-2-cloro-4-iodofenilamino) 3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida C16H14C1F2IN203 483 (M+l) 100 3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2- (4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida g17h16f3in2o3 481 (Mtl) 101 2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxipropoxi)-benzamida c16h13cif3in2o3 501 (Mtl) 102 5-bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi) -2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida C17H16BrF2IN203 541 / 543 (Mtl) 103 3,4-difluoro-N-(3-hidroxipropoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida c17h17f2in2o3 463 (Mtl) 104 2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida c17h16cif2in2o3 496, 9 (Mtl) 105 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxibutoxi)-benzamida c17h15cif3in2o3 514, 9 (Mtl) 106 3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo2-metil-fenilamino)-benzamida c18h18f3in2o3 494, 9 (Mtl) 107 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxibutoxi)-benzamida C17H15BrClF2IN203 574,8 / 576, 8 (Mtl) 176 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) 108 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo2-metil-fenilamino)-benzamida C18H18BrF2IN03 554,9 / 556, 9 (M+l) 109 3,4-difluoro-N-(2-hidroxibutoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida c18h19f2in2o3 476, 9 (M+l) 110 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxibutoxi)-benzamida c17h15ci2f2in2o3 530, 8 (M+l) 111 5-cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-iodo2-metil-fenilamino)-benzamida c18h18cif2in2o3 510, 9 (M+l) 112 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida c17h16f3in2o3 481,1 (M+l) 113 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida C17H15BrF3IN203 559,0 / 561, 0 (M+l) 114 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida C17H15C1F3IN203 515, 1 (M+l) 115 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida c17h16f3in2o3 481,1 (M+l) 116 5-cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida c17h15cif4n2o3 407,4 (M+l) 117 2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)- c17h16f4n2o3 373, 5 (M+l) 177 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) benzamida 118 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida C17H16BrF3N203 433,3 / 435, 3 (M+l) 119 5-cloro-3,4-difluoro N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida c17h16cif2in2o3 496, 9 (M+l) 120 2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida c16h14cif2in2o3 482, 9 (M+l) 121 2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida c16h13cif3in2o3 500, 9 (M+l) 122 3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi) -2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida c17h16f3in2o3 480, 9 (M+l) 123 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida C16H13BrClF2IN203 560,8 / 562, 8 (M+l) 124 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida C17H16BrF2IN203 540,8 / 542, 8 (M+l) 125 2-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l-metiletoxi)-benzamida C16H14C1F3N203 375, 0 (M+l) 126 3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l- c17h17f2in2o3 462, 9 178 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) metil-etoxi) -2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida (M+l) 127 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida C16H13C12F2IN203 516, 8 (M+l) 128 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida c16h14f3in2o3 4 66,9 (M+l) 129 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzamida C16H13BrF3IN203 545,0 / 547, 0 (M+l) 130 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-l-metiletoxi)-benzamida C16H13C1F3IN203 500, 9 (M+l) 131 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida c16h14f3in2o3 4 66,9 (M+l) 132 5-cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l-metiletoxi)-benzamida c16h13cif4n2o3 393, 4 (M+l) 133 2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-l-metiletoxi)-benzamida C16H14F 4N203 359, 4 (M+l) 134 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida C16H14C1F2IN203 482, 9 (M+l) 179 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) 135 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-metoxietoxi)-benzamida C16H13C1F3IN203 500, 9 (M+l) 136 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida c17h17f2in2o3 462, 9 (M+l) 137 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi) -benzamida C17H16BrF2IN203 540,8 / 542, 8 (M+l) 138 3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi) -benzamida c17h16f3in2o3 480, 9 (M+l) 139 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoxietoxi)-benzamida C16H13BrClF2IN203 560,8 / 562, 8 (M+l) 140 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoxietoxi)-benzamida C16H13C12F2IN203 516, 8 (M+l) 141 5-cloro-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi) -benzamida c17h16cif2in2o3 496, 9 (M+l) 142 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida c16h13cif3in2o3 501, 1 (M+l) 143 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida c20h21cif2in3o4 568, 0 (M+l) 144 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2- C20H20BrClF2IN3O4 645, 9 / 647, 9 180 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida (M+l) 145 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida C20H2oClF3lN304 585, 9 (M+l) 146 3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C21H23F3IN304 566, 0 (M+l) 147 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C21H23BrF2IN304 625, 9 / 627, 9 (M+l) 148 3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida C21H24F2IN304 548, 0 (M+l) 149 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida c20h20ci2f2in3o4 601, 9 (M+l) 150 5-cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida c21h23cif2in3o4 582, 0 (M+l) 151 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida c20h21f3in3o4 551, 9 (M+l) 181 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) 152 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida C2oH2oClF3lN304 585, 8 (M+l) 153 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida c20h21f 3in3o4 551, 9 (M+l) 154 5-cloro-2-(2,4— difluorofenilamino)-3,4-difluoroN-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida c20h20cif 4n3o4 478, 4 (M+l) 155 2-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida c20h21cif3n3o4 460, 0 (M+l) 156 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida c16h14cif2in2o3 482, 9 (M+l) 157 3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2- (4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida c17h16f3in2o3 480, 9 (M+l) 158 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxipropoxi)-benzamida C16H13BrClF2IN203 560,8 / 562, 8 (M+l) 159 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi) -2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida C17H16BrF2IN203 540.8 / 542.8 (M+l) 182 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) 160 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxipropoxi)-benzamida C16H13C1F3IN203 500, 8 (M+l) 161 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxipropoxi)-benzamida c16h13ci2f2in2o3 516, 8 (M+l) 162 3,4-difluoro-N-(2-hidroxipropoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida c17h17f2in2o3 462, 9 (M+l) 163 5-cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi) -2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida c17h16cif2in2o3 496, 9 (M+l) 164 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida c16h14f3in2o3 4 66,9 (M+l) 165 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida c16h13cif3in2o3 500, 8 (M+l) 166 5-cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoroN-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida c16h13cif4n2o3 393, 1 (M+l) 167 2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoroN-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida C16H14F 4N203 359, 4 (M+l) 168 2-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi) -benzamida C16H14C1F3N203 375, 1 (M+l) 169 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi- c16h14f 3in2o3 4 66,9 (M+l) 183 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) propoxi)-benzamida 170 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida C17H15C1F3IN203 514, 9 (M+l) 171 3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida c18h18f3in2o3 494,9 (M+l) 172 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C18H18BrF2IN203 554,9 / 556, 9 (M+l) 173 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida C17H15BrClF2IN203 574,8 / 576, 8 (M+l) 174 3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida c18h19f2in2o3 477, 0 (M+l) 175 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida c17h15ci2f2in2o3 530, 9 (M+l) 176 5-cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida c18h18cif2in2o3 510, 9 (M+l) 177 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida c17h16f3in2o3 481, 1 (M+l) 184 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) 178 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida C17H15BrF3IN203 559,0 / 561, 0 (M+l) 179 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida C17H15C1F3IN203 515, 1 (M+l) 180 5-cloro-2-(2,4— difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida c17h15cif4n2o3 407, 4 (M+l) 181 2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida c17h16f4n2o3 373, 5 (M+l) 182 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida C17H16BrF3N203 433,3 / 435, 3 (M+l) 183 cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)-benzamida c22h18cif2in2o4 575, 0 (M+l) 184 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida c22h17cif3in2o4 592, 9 (M+l) 185 3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida c23h20f 3in2o4 573, 0 (M+l) 186 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)- C22H17BrClF2IN04 652,8 / 654, 8 (M+l) 185 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) benzamida 187 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C23H2oBrF2lN204 632,9 / 634, 9 (M+l) 188 3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-iodo-2-metilfenilamino)-benzamida C23H21F2IN2O4 555, 0 (M+l) 189 5-cloro-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida C22H17Cl2F2lN204 608, 9 (M+l) 190 5-cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C23H20CIF2IN2O4 588, 9 (M+l) 191 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)-benzamida c22h18f 3in2o4 558, 9 (M+l) 192 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)-benzamida C22H17C1F3IN204 592, 8 (M+l) 193 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)-benzamida c22h18f 3in2o4 558, 9 (M+l) 194 5-cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)-benzamida C22H17C1F4N204 485, 4 (M+l) 186 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) 195 2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)-benzamida C22H18F 4N2O4 451,5 (M+l) 196 2-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)-benzamida C22H18C1F3N204 467, 0 (M+l) 197 3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida c19h21f2in2o3 491, 0 (M+l) 198 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida c18h17cif3in2o3 528, 9 (M+l) -199 3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida c19h20f3in2o3 508, 9 (M+l) 200 5-cloro-2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida c18h17ci2f2in2o3 544, 9 (M+l) 201 5-cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-benzamida c19h20cif2in2o3 524, 9 (M+l) 202 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-benzamida c18h18f3in2o3 495, 1 (M+l) 203 5-cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoroN-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-benzamida c18h17cif4n2o3 421,4 (M+l) 187 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa (APCI+ Exata ) 204 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida c19h21f2in2o4 507 (M+l) 205 3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi- etoxi)-etoxi]-benzamida c19h20f3in2o4 525 (M+l) 206 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2- met11fenilamino)-N-[2-(2-metoxi- etoxi)-etoxi]-benzamida Ci9H20BrF2IN2O4 585 / (M+l) 587 207 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida c18h18cif2in2o4 527 (M+l) 208 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]-benzamida c18h17cif3in2o4 545 (M+l) 209 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]-benzamida C18H17BrClF2IN204 605 / (M+l) 607 210 3,4,5-trifluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-benzamida C16H10F7IN2O3 539, 1 (M+l) 211 5-cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida c16h10cif7n2o3 447, 4 (M+l) (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) 212 2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida C16HnF7N203 413, 4 (M+l) 213 2-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida CieHuClF 6N203 429, 0 (M+l) 214 5-cloro-2- (2,4- difluorofenilamino)-3,4- difluoro-N-(2- hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida c18h15cif4n2o3 419,4 (M+l) 215 2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2- hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida c18h16f4n2o3 385, 4 (M+l) 216 2-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida c18h16cif 3n2o3 401, 0 (M+l) 217 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida c18h16f3in2o3 492, 9 (M+l) 218 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida c18h16f3in2o3 493, 5 (M+l) 219 3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1- c18h15f4in2o3 511, 1 (M+l) 189 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida 220 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18H15BrF3IN203 571,0 / 573, 0 (M+l) 221 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida c18h16f3in2o3 493, 1 (M+l) 222 2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(1- hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida c18h16f4n2o3 385, 4 (M+l) 223 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18H16BrF3N203 445.3 / 447.3 (M+l) 224 2- (4-cloro-2-fluorofenilamino) -3,4-difluoro-N-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida c18h16cif 3n2o3 401,4 (M+l) 225 5-cloro-2-(2,4— difluorofenilamino)-3,4- difluoro-N-(1- hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida c18h15cif4n2o3 419, 1 (M+l) 226 2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida C17H16F 4n2o4 389, 4 (M+l) 190 (continuação) N°' exemplo de referência Composto Fórmula Massa Exata (APCI+) 227 5-cloro-2-(2,4— difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxipropoxi)-benzamida C17H15C1F4N204 423, 4 (M+l) 228 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino) -3,4-difluoroN-(2-hidroxi-3-metoxipropoxi)-benzamida C17H16BrF3N204 449.3 / 451.3 (M+l) 229 2- (4-cloro-2-fluorofenilamino) -3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxipropoxi)-benzamida C17H16C1F3N204 405, 4 (M+l) 230 3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenilamino-etoxi)-benzamida c22h19f3in3o2 542, 0 (M+l) 231 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenilamino-etoxi)-benzamida C22H19BrF2IN302 574,0 / 576, 0 (M+l) 232 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-fenilamino-etoxi)-benzamida c21h17cif2in3o2 544, 0 (M+l) 233 2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-fenilaminoetoxi)-benzamida c21h16cif3in3o2 562, 0 (M+l) 234 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-N-(2—fenilamino-etoxi) -benzamida c22h20f2in3o2 524, 0 (M+l) 235 5-bromo-2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-fenilaminoetoxi)-benzamida C21H16BrClF2IN302 622,0 / 624,0 (M+l)
Exemplo de referência 236 3,4-difluoro-2-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-((S)-3- 191 hidroxi-2-metilamino-propoxi)-benzamida
Etapa A: A N-Boc-O-benzil-L-serina (8,86 g, 30,0 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (94 ml), e a solução resultante foi arrefecida com um banho de gelo a 0 °C. Foi adicionado em uma porção iodeto de metilo (15,0 ml, 241 mmol). Depois de 5 minutos, foi adicionado em três porções hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 3, 6 g, 90 mmol), durante 10 minutos. A mistura de reação resultante foi agitada sob azoto durante 76 h, enquanto a temperatura do banho de arrefecimento foi mantida a 0 °C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo (150 ml) frio (0-5 °C), e foi adicionada água (1,5 ml) gota a gota durante 10 minutos. A temperatura do banho de arrefecimento foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada até um óleo viscoso num evaporador rotativo sem aquecimento. O resíduo foi repartido entre éter (100 ml) e água (300 ml). A camada de éter foi ainda lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (150 ml). As porções aquosas combinadas foram acidificadas a pH 3 com ácido cítrico aquoso (2 M) , e foram extraídas com acetato de etilo (3 x 150 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 150 ml) e 5 % de tiossulfato de sódio aquoso (150 ml) , foram secos sobre sulfato de magnésio e foram concentrados num evaporador rotativo (sem aquecimento) para se obter o ácido (S)-3-benziloxi-2- (terc-butoxicarbonil-metil-amino)-propiónico como um óleo viscoso, incolor (8,98 g).
Etapa B: O ácido preparado na etapa A (8,95 g, 28,9 mmol) foi dissolvido em metanol (50 ml) e dicloroinetano (50 ml) . A solução resultante foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado trimetilsilildiazometano (2,0 M em hexano, 26 ml) gota a gota durante 1 h, e a mistura de reação resultante foi agitada durante mais uma hora a 0 °C. Foi adicionada uma porção adicional de trimetilsilildiazometano (2,0 M em hexano, 3 ml), e a reação foi agitada por mais 30 192 minutos a 0 °C. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, tendo o cuidado de não aquecer a solução acima de 20 °C. O liquido residual foi dissolvido em tetrahidrofurano -metanol (3:1, 200 ml), e a solução resultante foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionada gota a gota uma solução de borohidreto de litio (2,0 M em tetrahidrofurano, 20 ml) durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada 1 hora mais a 0 °C e 1 h à temperatura ambiente. Foi adicionada uma porção adicional de solução de boro-hidreto de litio (20 ml), e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Foi adicionada cuidadosamente água (30 ml) com agitação vigorosa. Depois da libertação de gás ter cessado, foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 50 % (1 ml), e a agitação foi continuada durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo até cerca de 1/4 do volume, e foi diluída com acetato de etilo (300 ml) , e foi lavada com água (50 ml) , solução saturada de cloreto de amónio aquoso (50 ml) e uma solução salina saturada (50 ml) . Os extratos foram secos sobre sulfato de magnésio e foram concentrados in vacuo. A cromatografia do óleo residual (40 % de acetato de etilo em hexanos) sobre gel de sílica forneceu o produto éster de terc-butilo de ácido ((R)-1-benziloximetil-2-hidroxi-etil)-metil-carbâmico (6,02 g, 68 % de N-Boc-O-benzil serina), como um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) □ 7,39 - 7,28 (m, 5 H) , 4,55 (quarteto AB, J = 8,0 Hz, □ □= 16,4 Hz, 2 H), 4,13 (s largo, 1 H), 3,85 - 3,55 (cm, 4 H) , 2,86 (s, 3 H) , 1,45 (s, 9 H) , [□] D = +77 (metanol, c = 1 mg/ml), MS (APCI+) 296,2 (M+l, 10 %), 222,1 (M+l-C4H10O, 60 %), 196,1 (M+1-C5H802, 100 %).
Etapa C, D: De acordo com o procedimento da preparação 74, o éster de terc-butilo de ácido ((R)-1-benziloximetil-2-hidroxi-etil)-metil-carbâmico pode ser convertido em éster de terc-butilo de ácido ((S)-2-aminoxi-l-benziloximetil-etil)-metil-carbâmico.
Etapa E: O éster de terc-butilo de ácido [ (S) — 1 — 193 benziloximetil-2-({1-[3,4-difluoro-2-(2—fluoro-4-iodo-fenilamino)-fenil]-metanoil}-amino-oxi)-etil]-metil-carbâmico pode ser preparado a partir de éster de terc-butilo de ácido ((S)-2-aminoxi-l-benziloximetil-etil)-metil-carbâmico e de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico pelo procedimento do exemplo 80, etapa A.
Etapa F: O tratamento do produto da etapa E com iodotrimetilsilano permitido por um processamento com ácido clorídrico aquoso irá fornecer a 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-((S)-3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)-benzamida, a qual pode ser isolada como um sal farmaceuticamente aceitável.
Exemplo de referência 237 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(R)-3-hidroxi-2-metilaminopropoxi)-benzamida
Etapa A: O tratamento de éster de terc-butilo de ácido ((R)-l-benziloximetil-2-hidroxi-etil)-metil-carbâmico com cloreto de terc-butildimetilsililo e imidazol em dimetilformamida irá proporcionar o éster de terc-butilo de ácido [ (S)-l-benziloximetil-2-(terc-butil- dimetilsilaniloxi)-etil]-metil-carbâmico.
Etapa B: A exposição do composto preparado na etapa A a uma atmosfera pressurizada de hidrogénio na presença de paládio ativado sobre carvão irá proporcionar o éster de terc-butilo de ácido [(S)-2-(terc-butil-dimetil silaniloxi) -1-hidroximetil-etiil]-metil-carbâmico.
Etapa C, D: 0 composto da etapa B pode ser convertido em éster de terc-butilo de ácido [ (S)-1-amino-oximetil-2-terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-metil-carbâmico pelo procedimento geral da preparação 74.
Etapa E: O éster de terc-butilo de ácido [(S)-2-(terc-but il-dimet il -si 1 anil oxi ) -1- ({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-fenil]-metanoil}-amino-oximetil)-etil]-metilcarbâmico pode ser preparado pelo procedimento do 194 exemplo 80, etapa A.
Etapa F: O tratamento do produto da etapa E com iodotrimetilsilano, seguido por um processamento com fluoreto de tetrabutilamónio irá proporcionar a 3,4-difluoro-2-(2—fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-((R) -3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)-benzamida, a qual pode ser isolada como um sal farmaceuticamente aceitável.
Exemplo de referência 238 (S) -_e_(R) -5~cloro-3, 4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)-benzamida A (S)- e a (R)-5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)-benzamida podem ser preparadas a partir de ácido 5-cloro- 3.4- difluoro-2-(2-fluoro-iodo-fenilamino)-benzoico por analogia com os exemplos 236 e 237, respetivamente.
Exemplo de referência 239 (S) -_e_(R) -5-cloro-2- (2-cloro-4-iodo-fenilamino) -3, 4- difluoro-N-(3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)-benzamida A (S)- e a (R)-5—cloro—2—(2cloro—4—iodo—fenilamino)— 3.4- difluoro-N-(3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)-benzamida podem ser preparadas a partir de ácido 5-cloro2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino-3,4-difluoro-benzoico por analogia com os exemplos 236 e 237, respetivamente.
Exemplo de referência 240 3.4- difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-metilamino-propoxi)-benzamida
Etapa A: A N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-2,3- epoxipropilamina (disponível pelo procedimento da literatura: Edwards, M. L., Snyder, R. D., Stemerick, D. M., J. Med. Chem. 1991, 34, 2414) pode ser convertida em éster de terc-butilo de ácido (3-amino-oxi-2-hidroxi-propil)-metil-carbâmico pelo procedimento geral do exemplo 56. Etapa B, C: A 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-benzamida pode ser preparada a partir de éster de terc-butilo de 195 ácido (3-amino-oxi-2-hidroxi-propil)-metil-carbâmico e de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzoico pelo procedimento geral descrito no exemplo 236, etapas E e F. EXEMPLO 241
Ensaio celular para medir a inibição MEK A avaliação dos compostos como inibidores de MEK foi realizada num ensaio que mede a sua capacidade de inibir a fosforilação da cinase MAP (ERK) em células de carcinoma de cólon 26 (C26) de murino. Uma vez que ERK1 e ERK2 representam os únicos substratos conhecidos para MEK, a medição da inibição da fosforilação de ERK em células fornece uma leitura direta da inibição celular de MEK pelos compostos da invenção, ou por aqueles de outro modo aqui divulgados. Resumidamente, o ensaio envolve o tratamento de células C26 em crescimento exponencial com diferentes concentrações do composto de teste (ou de veiculo como controlo), durante uma hora a 37 °C. As células são então lavadas livres de composto / veiculo, e são lisadas numa solução que contém 70 mM de NaCl, 50 mM de fosfato de glicerol, 10 mM de HEPES, pH 7,4, 1 % de Triton X-100, 1 mM de Na3V04, 100 μΜ de PMSF, 10 μΜ de leupeptina e 10 μΜ de pepstatina. Os sobrenadantes são, em seguida, submetidos a eletroforese em gel e Western blotting, utilizando um anticorpo primário que reconhece duplamente ERK1 e ERK2 fosforiladas. Para avaliar os níveis totais de MAPK, os blots foram subsequentemente "removidas" e novamente testadas com uma mistura a 1:1 de anticorpos policlonais que reconhecem ERK1 e ERK2 não fosforiladas.
Os dados de inibição gerados pelo protocolo anterior são divulgados no quadro 1. Se foram testadas várias concentrações de inibidor, os valores de IC50 (a concentração que dá 50 % de inibição) foram determinados graficamente a partir da curva de resposta à dose para a % de inibição. Caso contrário, são relatadas as percentagens 196de inibição nas concentrações medidas.Quadro 8. Inibição celular da fosforilação de ERK pelos compostos da invenção N°' composto do exemplo ou do exemplo de referência IC50 (μΜ) % Inibição a 0,1 μΜ % Inibição a 1 μΜ % Inibição a 10 μΜ 1 0,008 2 0,003 3 0,004 4 0,002 5 0,003 6 0,005 7 0,005 8 0,0003 9 0,00007 10 0,0003 11 0,002 12 0,022 13 0,002 14 0,002 15 0,001 16 0,02 17 0,045 18 0,002 19 0,001 20 0,003 21 0,0018 22 0,0077 23 0,032 24 0,026 25 0,052 26 0,24 27 0,12 28 0,12 29 0,047 197 (Coninuação)
No. composto do exemplo ou do exemplo de referência IC50 (μΜ) % Inibição a 0,1 μΜ % Inibição a 1 μΜ % Inibição a 10 μΜ 30 0,13 32 0,0044 33 0,005 34 0,001 35 0,006 36 0,053 37 0,03 38 >1,00 39 0,0004 40 0,0014 41 0,00073 42 0,0027 43 0,0018 44 0,003 45 0,019 46 0,582 47 0,001 48 0,0016 49 0,00033 50 0,00083 51 0,0038 52 0,0078 53 0,0012 54 0,0012 55 0,0045 58 0,06 61 0, 15 62 0,018 63 0,047 64 0,013 198 (Coninuação)
No. composto do exemplo ou do exemplo de referência IC5 0 (μΜ) % Inibição a 0,1 μΜ % Inibição a 1 μΜ % Inibição a 10 μΜ 65 0,014 66 0,002 67 0,006 68 0,024 69 0,06 70 0,2 71 0,12 72 0,019 73 0,08 74 0,018 75 0,042 76 0,006 77 0,24 78 0,23 79 0,02 80 0,49 81 0,134 82 > 1 83 0,041 85 0,054 86 0,019 87 0,025 88 0, 11 89 0,012 90 0,04 91 89,4 98,9 92 51,8 92,4 93 4 79, 1 94 0,28 95 0,19 96 35 87, 1 199 (Coninuação)
No. composto do exemplo ou do exemplo de referência IC5 0 (μΜ) % Inibição a 0,1 μΜ % Inibição a 1 μΜ % Inibição a 10 μΜ 97 30,1 91, 9 98 0,011 99 0,018 100 0,058 101 0,225 102 0,275 103 0,487 104 0,024 105 3,3 71,3 106 13,2 81,6 107 0,076 108 74 94, 6 109 0,038 111 78 93,4 112 95,2 95,5 113 89, 9 94, 6 114 90,5 97,3 115 94,8 98,5 116 62,8 75, 8 117 0 66,7 86, 9 118 74,6 95, 6 119 87,4 97, 9 120 0,014 121 46, 9 85,5 122 49, 6 87,3 123 0,021 124 78 96, 9 125 9,1 89 126 0,026 127 0,025 128 0,009 200 (Coninuação)
No. composto do exemplo ou do exemplo de referência IC5 0 (μΜ) % Inibição a 0,1 μΜ % Inibição a 1 μΜ % Inibição a 10 μΜ 129 100 100 130 0,004 131 78,7 91,3 132 45,7 80,6 133 0 26,4 134 0,37 135 0 41,4 136 0,25 137 0,1 138 0 19, 6 139 0,36 140 0,45 141 38 92,7 142 31 91,4 143 0, 6 145 0,1 146 0 40,5 147 0,1 148 0,23 149 0, 17 150 49 99,9 151 0,041 152 59,2 90,3 153 13, 9 89,5 154 8,9 51 155 0 30,9 156 0,011 157 50,7 91,5 159 88,4 100 160 71,9 96, 8 161 0,015 201 (Coninuação)
No. composto do exemplo ou do exemplo de referência IC5 0 (μΜ) % Inibição a 0,1 μΜ % Inibição a 1 μΜ % Inibição a 10 μΜ 162 0,00785 163 88,9 95, 1 164 0,003 165 0,004 166 0 31,9 88,7 167 80,5 89,2 168 48,8 89,5 169 0,014 170 19 85,7 171 35, 6 94, 6 172 41, 9 92,9 173 0,3 174 0,1 175 0,18 176 14, 1 87,7 177 91,6 95,7 178 61,8 94, 9 179 90,4 99,3 180 34 58,6 181 0 65, 1 182 13, 1 81,9 183 0,053 184 16, 1 82,5 185 6,2 71,9 186 0,034 187 13, 8 83,3 188 0,044 190 51,5 94, 6 191 0,006 192 0,007 193 0,01 202 (Coninuação)
No. composto do exemplo ou do exemplo de referência IC5 0 (μΜ) % Inibição a 0,1 μΜ % Inibição a 1 μΜ % Inibição a 10 μΜ 194 0 0 195 26,7 82,6 196 10,2 82,8 197 0,051 198 0 43,5 199 0,1 200 0,3 201 0,1 202 59,7 94, 6 203 0 37,4 206 0, 14 207 0,212 208 1,029 210 79,7 99,2 211 35 71, 9 212 20,1 85, 1 213 6,2 78,7 214 15,4 38,2 215 11,7 84,8 216 41,2 87,6 217 26, 9 93, 1 218 87 96, 9 219 65,3 96,2 220 35,4 88,8 221 46 92,4 222 9, 6 55, 6 223 5,2 56,7 224 0 18, 1 225 0 8,7 36, 9 226 41,5 84,1 227 24,2 63 203 (Coninuação)
No. composto do exemplo ou do exemplo de referência IC50 (μΜ) % Inibição a 0,1 μΜ % Inibição a 1 μΜ % Inibição a 10 μΜ 228 48,6 92,4 229 9,8 76,5 230 0,051 231 0,067 232 0,022 233 0,033 234 0,054 235 0,062 EXEMPLO 242
Edema na almofada da pata induzido por carragenina (CFE) em modelo de rato
Ratos Wistar machos não consanguíneos (135 - 150 g, Charles River Labs) foram doseados por via oral com 10 ml/kg de veículo ou composto de teste, uma hora antes da administração de uma suspensão sonicada de carragenina (1 mg / 0,1 ml de solução salina). A carragenina foi injetada na região subplantar da pata traseira direita. O volume da pata foi determinado por pletismografia de mercúrio imediatamente após a injeção, e novamente cinco horas após a injeção de carragenina. Foi determinada a percentagem de inibição do edema, e a ID40 foi calculada por regressão linear. As diferenças no inchaço em relação aos animais controlo foram avaliadas por uma ANOVA com uma fator, seguida pelo teste de Dunnett. EXEMPLO 243
Artrite induzida por colagénio em ratinhos A artrite induzida por colagénio do tipo II (CIA) em ratinhos é um modelo experimental de artrite, que tem um número de caracteristicas patológicas, imunológicas e genéticas em comum com a artrite reumatoide. A doença é induzida por imunização de ratinhos DBA/1 com 100 pg de 204 colagénio do tipo II, que é um componente principal da cartilagem articular, administrado por via intradérmica em adjuvante completo de Freund. A suscetibilidade à doença é regulada pelo locus do gene MHC de classe II, que é análoga à associação da artrite reumatoide com HLA-DR4.
Desenvolve-se uma artrite inflamatória e progressiva na maioria dos ratinhos imunizados, caracterizada pelo aumento da largura da pata de até 100 %. É administrado um composto de teste aos ratinhos numa gama de quantidades, tais como 20, 60, 100, e 200 mg / kg de peso corporal / dia. A duração do teste pode ser de várias semanas a alguns meses, tais como 40, 60, ou 80 dias. É utilizado um índice de pontuação clinica para avaliar a progressão da doença de eritema e edema (fase 1), a distorção da articulação (fase 2), a anquilose da articulação (fase 3). A doença é variável no facto de que pode afetar uma ou todas as patas de um animal, o que resulta numa pontuação total possível de 12 para cada ratinho. A histopatologia de uma articulação com artrite revela sinovite, formação de pano, e erosões de cartilagem e de osso. Todas as estirpes de ratinhos que são suscetíveis a CIA dão respostas elevadas a anticorpos para o colagénio do tipo II, e há uma resposta celular marcada para CII. EXEMPLO 244
Artrite monoarticular induzida por SCW A artrite é induzida tal como descrita por Schwab, et al., Infection and Immunity, 59: 4436-4442 (1991), com
pequenas modificações. Os ratos recebem 6 pg de SCW sonicada [em 10 μΐ de PBS de Dulbecco (DPBS) ] por uma injeção intra-articular na articulação tibiotatar direita no dia 0. No dia 21, o DTH é iniciado com 100 pg de SCW (250 pl) administrados por via intravenosa. Para estudos de compostos orais, os compostos são suspensos em veículo (0,5 % de hidroxipropil - metilcelulose / 0,2 % de Tween 80), sonicados, e administrados duas vezes ao dia (10 ml/kg de 205 volume), começando 1 hora antes da reativação com a SCW. Os compostos são administrados em quantidades entre 10 e 500 mg / kg de peso corporal / dia, tal como 20, 30, 60, 100, 200, e 300 mg/kg/dia. As medições de edema são obtidas por meio da determinação dos volumes da linha de base da pata posterior sensibilizada antes da reativação no dia 21, e comparando-os com os volumes em pontos de tempo subsequentes, tais como aos dias 22, 23, 24, e 25. O volume da pata é determinado por pletismografia de mercúrio. EXEMPLO 245
Modelo de ratinho de transplante de coração em ouvido
Fey, T. A. e colaboradores descrevem métodos para transplantar enxertos cardíacos neonatais de divisão de coração no pavilhão auricular de ratinhos e ratos (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39: 9-17 (1998)). Os compostos são dissolvidos em soluções que contêm combinações de etanol absoluto, 0,2 % de hidroxipropilo metilcelulose em água, propileno glicol, cremophor, e dextrose, ou outro solvente ou veículo de suspensão. Os ratinhos são dosados por via oral ou por via intraperitoneal uma, duas ou três vezes ao dia, desde o dia do transplante (dia 0) até ao dia 13, ou até que os enxertos sejam rejeitados. Os ratos são doseados uma, duas ou três vezes ao dia, desde o dia 0 até ao dia 13. Cada animal é anestesiado, e é feita uma incisão na base da orelha do destinatário, cortando apenas na epiderme e na derme dorsal. A incisão é aberta e deslocada para baixo até a cartilagem estar paralela à cabeça, e suficientemente grande para acomodar o encapsulamento adequado para um rato ou para uma ferramenta de inserção para um ratinho. Um ratinho neonatal ou uma cria de rato com menos de 60 horas de idade é anestesiado e deslocado cervicalmente. O coração é removido do peito, lavado com uma solução salina, cortado ao meio longitudinalmente com um bisturi, e lavado com uma solução salina estéril. O fragmento de coração do doador é colocado no túnel pré- 206 formado com a ferramenta de inserção e, ar ou fluido residual é espremido suavemente a partir do túnel com uma leve pressão. Não é necessária sutura, união adesiva, ligaduras, ou o tratamento com antibióticos.
Os implantes são examinados com uma ampliação de 10 -20 vezes com um microscópio de dissecação estereoscópica sem anestesia. Os beneficiários cujos enxertos não estiverem visivelmente a bater, podem ser anestesiados e avaliados quanto à presença de atividade elétrica, usando microeléctrodos Grass E-2 pinos de platina subcutâneos colocados quer no pavilhão auricular ou diretamente no enxerto, e um tacógrafo. Os implantes podem ser examinados 1-4 vezes por dia, durante 10, 20, 30 ou mais dias. A capacidade de um composto de teste para melhorar os sintomas de rejeição do transplante pode ser comparada com um composto controlo, tal como a ciclosporina, o tacrolimus, ou a lefluonomida administrada por via oral. EXEMPLO 246 A atividade analgésica dos compostos da presente invenção foi avaliada por um ensaio com ratos. Os ratos com peso entre 175 a 200 g foram injetados com carragenina (2 % em solução aquosa a 0,9 % de cloreto de sódio, volume injeção de 100 μΐ) na almofada da pata de um membro posterior. Os ratos foram colocados sobre uma placa de vidro com iluminação de uma lâmpada de halogéneo colocada diretamente sob a pata injetada. O tempo (em segundos) do inicio da iluminação até que o membro posterior foi retirado do vidro foi medido, e anotado como a latência de retirada da pata (LRP). Foram administradas substâncias de fármaco por injeção por via oral por sonda 2 horas e meia após a injeção de carragenina à pata. A LRP foi medida antes da injeção de carragenina, pouco antes da injeção do fármaco, e 1, 2 (e às vezes 3) horas após a injeção do fármaco. A carragenina (um polissacárido extraido de algas) 207 provoca uma inflamação estéril quando injetada sob a pele. A injeção na almofada da pata de ratos provoca comportamentos relacionados com pouca ou nenhuma dor espontânea, mas induz hiperalgesia (respostas comportamentais relacionadas com a dor de maior intensidade do que a esperada) a estímulos térmicos ou mecânicos periféricos. Esta hiperalgesia é máxima 2 a 3 horas após a injeção. O tratamento de ratos com vários fármacos analgésicos reduz a hiperalgesia medida desta maneira e, é um ensaio convencional para a deteção da atividade analgésica em ratos. (Hargreaves K, Dubner R, Brow F, Flores C, Joris J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 1988, 32: 77-88 e Kayser V, Guilbaud G. Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenan-induced inflammation in the rat. Pain 1987, 28: 99-108) . Os ratos não tratados tinham uma LRP de aproximadamente 10 segundos. A injeção de carragenina reduziu a LRP para cerca de 3 segundos durante pelo menos 4 horas, indicando hiperalgesia térmica. A inibição da resposta da hiperalgesia térmica a carragenina foi determinada pela diferença entre a redução da LRP antes do tratamento com fármaco e subsequente ao fármaco, e foi expressa como a percentagem de inibição da resposta. A administração de inibidores de MEK reduziu a hiperalgesia térmica dependente da dose (quadro 9).
No quadro 9, as doses foram dadas por sonda oral (PO), e a inibição da resposta foi medida 1 hora (1 h) , 2 horas (2 h), ou em alguns casos, 3 horas (3 h) após a administração do fármaco. A inibição indica o efeito analgésico. 208 QUADRO 9 A administração de inibidores térmica por carragenina por via de MEK a ratos reduz a intraplantar. hiperalgesia N°' exemplo ou Dose % Inibição (1 % Inibição % Inibição exemplo de referência (PO) h) (2 h) (3 h) 9 30 103,0 57,2 114,4 80,0 65,2 10 38,1 44,3 50,8 3 26, 1 34 10 39, 6 61,5 41 10 26,7 61,0 55 10 36, 8 60 22 54 10 49 52,9 29, 6 209
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 0037141 A [0005] • WO 0040327 A [0005] • WO 9901426 A [0121]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Journal of Pharmaceutical Science, 1977, vol. 66, 2-19 [0052] • J. JACQUES et al. Enantiomers, Racemates, and
Resolutions. John Wiley and Sons, Inc, 1981 [0056] • BOOTH ; HODGES . J. Am. Chem. Soc., 1997, vol. 119, 4842 [0305] • BOOTH, R. J. ; 119, 4842 [0305] HODGES, J. C.J. Am. Chem. Soc., 1997, vol. • EDWARDS, M. L. ; SNYDER, R.D. ; STEMERICK, D. M. J. Med. Chem., 1991, vol. 34, 2414 [0318] • SCHWAB et al. Infection and Immunity, 1991, vol. 59, 4436-4442 [0324] • FEY, T.A. et al. methods for transplanting split-heart neonatal cardiac grafts into the ear pinna of mice and rats. J. Pharm. and Toxic. Meth., 1998, vol. 39, 9-17 [0325]
• HARGREAVES K ; DUBNER R ; BROW F ; FLORES C ; JORIS J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception 210 in cutaneous hyperalgesia. Pain, 1988, vol. 32, 77-88 [0328] • KAYSER V ; GUILBAUD G. Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenan induced inflammation in the rat. Pain, 1987, vol. 28, 99-108 [0328]

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula III
(Hl) em que Ri é hidrogénio ou halo, e Rs é flúor ou cloro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N- (2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, o qual é N- ((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável mesmo.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, o qual é N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-benzamida.
5. Uma composição farmacêutica que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 2
6. Um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, para a utilização no tratamento de uma doença proliferativa num paciente, em que a doença proliferativa é selecionada a partir do grupo que consiste de cancro, restenose, psoríase e aterosclerose.
7. Um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, para a utilização no tratamento de osteoartrite num paciente.
8. Um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, para a utilização no tratamento de artrite reumatoide num paciente.
9. Um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, para a utilização no tratamento de dor crónica num paciente.
10. Um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, para a utilização no tratamento de dor neuropática num paciente.
11. Uma combinação de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, e um inibidor mitótico ou um agente anticancerigeno.
PT1952778T 2000-07-19 2001-07-12 Ésteres oxigenados de ácidos 4-iodo fenilamino benzidroxâmicos PT1301472E (pt)

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