BG107564A - Окислени естери на 4-йодо фениламино бензхидроксамови киселини - Google Patents

Окислени естери на 4-йодо фениламино бензхидроксамови киселини Download PDF

Info

Publication number
BG107564A
BG107564A BG107564A BG10756403A BG107564A BG 107564 A BG107564 A BG 107564A BG 107564 A BG107564 A BG 107564A BG 10756403 A BG10756403 A BG 10756403A BG 107564 A BG107564 A BG 107564A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
benzamide
iodo
phenylamino
difluoro
fluoro
Prior art date
Application number
BG107564A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66386B1 (bg
Inventor
Stephen BARRET
Cathlin Biwersi
Michael Kaufman
Haile Tecle
Joseph WARMUS
Michael Chen
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of BG107564A publication Critical patent/BG107564A/bg
Publication of BG66386B1 publication Critical patent/BG66386B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

Изобретението се отнася до окислени естери на 4-йодофениламино бензхидроксамови кисели производни, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и дометоди за използването им. Изобретението се отнася също до кристални форми на окислени естери на 4-йодофениламино бензхидроксамови кисели производни,до фармацевтични състави, които ги съдържат, както и до методи за използването им.

Description

Настоящото изобретение се отнася до окислени естери на 4-йодофениламино бензхидроксамоВи кисели производни, фармацевтични състави и методи за тяхното използване. Настоящото изобретение също се отнася до кристални форми на окислени естери на 4-йодофениламино бензхидроксамоВи кисели производни, фармацевтични състави и методи за тяхното използване.
Предшестващо състояние на изобретението
MAPK/ERK Киназните (“МЕК”) ензими са двойни специфични кинази включени в, например, имуномодулирането, възпалението, и пролиферативните заболявания такива като рак и рестеноза.
Пролиферативните заболявания се причиняват от дефект във вътреклетъчната сигнална система, или сигналния ’ транспроводящ механизъм на някои протеини. Дефектите включват промяна както на вродената активност, така и на клетъчната концентрация на един или повече сигнални протеини в сигналната каскада. Клетката може да произведе растежен фактор, който се свързва с нейните собствени рецептори, последвано от автокринен възел, който постоянно стимулира пролиферацията. Мутациите или свръхекспресията на вътреклетъчните сигнални протеини могат да доведат до фалшиви митогенни сигнали вътре в клетката. Някои от най-разпространените мутации се срещат при гени кодиращи протеина известен като Ras, G-протеин който се активира когато е свързан с GTP, и се инактивира когато се свърже с GDP. Гореспоменатите рецепторни растежни фактори, и много други митогенни рецептори, когато се активират, водят go Ras, по същество превърнат от GDP-свързано състояние в GTP-свързано състояние. Този сигнал е абсолютно необходим като условие за пролиферация в повечето клетъчни Видове. Дефектите в тази сигнална система, особенно при деактивирането на комплекса RasGTP, са разпространени при туморите, и водят до съществуването на хронично активираната сигнална каскада Ras.
Активираната Ras води до обрат при активирането на каскада от серин/треонинови кинази. Една от двете групи известни кинази нуждаеща се от активен Ras-GTP за нейното собствено активиране е групата Raf. Те обратно активират МЕК (например, МЕК] и МЕК2), която след това активира MAP киназата, ERK (ERK| и ERK2). Активирането на MAP киназата чрез митогени изглежда, че е съществена за пролиферацията; съставното активиране на тази киназа е достатъчно да предизвика клетъчна трансформация. Блокадата на низходящия поток от сигнална Ras, например чрез използване на преобладаващ негативен Raf-ί протеин, ·*- може изцяло да инхибира митогенезата, предизвикана от клетъчната повърхност на рецепторите или от онкогенни Ras мутанти. Въпреки, че Ras не е сама по себе си протеинова киназа, тя участвува в активирането на Raf и други кинази, вероятно чрез механизма на фосфорилирането. Веднъж активирани, Raf и други кинази фосфорилират МЕК при два близко прилежащи (съседни) серни остатъци, S218 и S222 при случая МЕК-1, който са необходими като условие за активиране на МЕК като киназа. МЕК обратно фосфорилира MAP киназа в тирозин, Y , и треонинов остатък, Т , отделени от единична амино киселина. Това двойно фосфорилиране активира MAP киназата най-малко 100-кратно. Активираната MAP киназа може след това да катализира фосфорилирането на голям брой протеини, включително няколко транскрипционни фактори и други кинази. Много от тези MAP киназни фосфорилирания са митогенично активиращи за бомбардирания протеин, такъв като киназа, транскрипционен фактор, или друг клетъчен протеин. В допълнение към Raf-1 и МЕКК, други кинази активират МЕК, и МЕК сама по себе си изглежда е сигнална интегрираща киназа. Общоприето схващане е, че МЕК е крайно специфична за γ фосфорилирането на MAP киназа. Действително, няма субстрат за
МЕК друг освен MAP киназата, ERK, е демонстрирана с данни и МЕК не фосфорилира пептиди базирани върху MAP киназна последователност на фосфорилиране, или даже фосфорилира денатурирана MAP киназа. МЕК също изглежда, че се свързва здраво с MAP киназа преди фосфорилирането й, което подсказва че фосфорилиране на MAP киназа чрез МЕК може да се изисква преди силно взаимодействие между двата протеина. Това изискване и необикновенната специфичност на МЕК подсказват, че може да има достатъчна разлика в нейния механизм на действие спрямо други протеинови кинази като селективни инхибитори на МЕК, може да бъде открито възможно въздействие чрез алостерични механизми по-скоро отколкото чрез обикновенна блокада на АТР свързващото място.
Открито е, че съединенията от настоящото изобретение са инхибитори на МЕК и са полезни при лечението на разнообразни пролиферативни болестни състояния, такива като състояния свързани с хиперактивността на МЕК, както и заболявания модулирани от МЕК каскадата.
Същност на изобретението
Настоящото изобретение осигурява съединение с формула
където
IS е водород, халоген, или нитро;
R2 е водород или флуор;
R3 е водород или флуор;
R4 е водород, йод. бром, хлор, или флуор;
R- е водород, халоген, хидрокси, СЬ8 алкил, Сь8 алкокси, трифлуорометил, или циано;
η е 1 до 5;
R6, R-, R8, R9, и R10 са независимо водород, Сь8 алкил, С3.8 циклоалкил, хидрокси, Сь8 алкокси, перхало(Сьз)алкил, хидрокси(Сь 8)алкил, (С1.5)алкокси(С1.5)алкил, [(С1.4)алкил]2ахшнометил, (С2.
7)хетероцикъл(С1.5)а.\ки\, или арилокси(С1.5)алкил, или могат да бъдат независимо свързани със завършен 3-10 членен цикличен пръстен по желание съдържащ допълнителни хетероатоми избрани от групата включваща О, S, NH, и N-алкил, където R7 и R8 са независимо избрани за п > 1;
Ra и Rb са независимо водород или См алкил;
W е О или NRa;
Rn е Водород, Cb8 алкил, С2.6 алкенил, С3.8 циклоалкил, хидрокси(С,_ ,)алкил, (С1_5)алкокси(С1.5)алки.\, фенил, С2.7 хетероарил, (Сь Цалкилкарбонил, (фенил)карбонил, (фенил)(С;.3 алкил)карбонил, или трифлуоро(С Ь6)алкил;
където горните алкилови, алкокси, циклоалкилоВи, хетероарилоВи, и фенилоВи групи могат да бъдат по желание заместени с между 1 и 5 заместители независимо избрани от групата включваща хидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, халоген, циано, (С1.3)алкокси, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4, u SO.NRaRb; и негови фармацевтично приемливи соли, (С^амиди и (С1.6)естери; при условие, че когато Rn е фенил и п е 1, W не може да бъде О; по-нататък, е предвидено съединението да не е 5-бромо-М-(2-диетиламино-етокси)-3,4-дифлуоро-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо-Н-(2-диметиламимо-пропокси)-3,4-дифлуоро-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид; или 5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-ЬС(2-диметиламино-етокси)-3,4дифлуоро-бензамид.
Настоящото изобретение също осигурява съединение с формула
1а където
R] е водород или халоген;
R3 е водород или флуор;
R4 е водород, йод, бром, хлор, или флуор;
R5 е водород, халоген или СЬ8 алкил;
η е 1 до 5;
R6, R7, R8, R9, u R10 са независимо водород, Cv8 алкил, хидрокси, Сь8 алкокси, перхало(Сьз)алкил, (С2.7)хетероцикъл(С1.5)алкил, или арилокси/С]^)алкил, или могат да бъдат независимо свързани със завършен 3-10 членен цикличен пръстен по желание съдържащ допълнителни хетероатоми избрани от групата включваща О, S, NH, и N-алкил, където R7 и R8 са независимо избрани за п > 1; Ra и Rb са независимо водород или Сь4 алкил;
W е О или NRa;
Rn е водород, Сь8 алкил, алкенил, (С1.5)алкокси(С1.5)алкил, фенил, (См)алкилкарбонил, или трифлуоро(С1.6)алкил;
където горните алкилови, алкокси, циклоалкилови, хетероарилови, и фенилови групи могат да бъдат по желание заместени с между 1 и 5 заместители независимо избрани от групата включваща хидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, халоген, циано, (Сьз)алкокси, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2 , SO4 , u SO2NRaRb; и негови фармацевтично приемливи соли, (С| 6)амиди и (С16)сстери; при условие, че когато Rn е фенил и п е 1, W не може да бъде О; по-нататък, е предвидено съединението да не е 5-бромо-М-(2-диетиламино-етокси)-3,4-дифлуоро-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо-М-(2-диметиламино-пропокси)-3,4-дифлуоро-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид; или
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-ЬЬ(2-диметиламино-етокси)-3,4дифлуоро-бензамид.
Изобретението също осигурява фармацевтичен състав включващ съединение с формула I или 1а и фармацевтично приемлив носител.
Допълнително, изобретението осигурява метод за лечение на пролиферативно заболяване на нуждаещ се пациент, който включва прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или 1а.
Изобретението също осигурява използването на съединение с формула I или 1а за производство на лекарство за лечението на пролиферативно заболяване.
Освен това, изобретението осигурява метод за лечение на рак, рестеноза, псориазис, автоимунно заболяване, атеросклероза, остеоартрит, ревматоиден артрит, сърдечна недостатъчност, хронична болка, и невропатична болка при нуждаещ се пациент, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или 1а.
Изобретението също осигурява използването на съединение с формула I или 1а за производство на лекарство за лечението на рак, рестеноза, псориазис, автоимунно заболяване, атеросклероза, остеоартрит, ревматоиден артрит, сърдечна недостатъчност, хронична болка, и невропатична болка.
В допълнение, изобретението осигурява метод за лечение на рак при нуждаещ се пациент, включващ прилагането на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или 1а в комбинация с радиоактивна терапия или най-малко един химиотерапевтичен агент.
В друг аспект, настоящото изобретение осигурява кристална форма I на Ь1-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция Включваща най-малко една от следните 2Θ стойности измерени като се използва СиК„ радиация: 7.1, 19.2 , или 32.1.
Настоящото изобретение също осигурява кристална форма I на М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности измерени като се използва СиКа радиация: 7.1, 19.2, или 32.1.
Допълнително, настоящото изобретение осигурява кристална форма I на И-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности измерени като се използва СиК„ радиация: 7.1, 14.1, 15.3,
15.8, 16.9, 18.1, 19.2, 20.3, 21.4, 22.3, 23.4, 24.5, 25.5, 26.2, 26.8,
27.8, 28.3, 29.5, 32.1, 33.2, 33.6, 40.0, 42.9, и 44.1.
Също чрез настоящото изобретение е осигурена кристална форма II на М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности измерени като се използва СиК(Х радиация:
11.6, 12.6, или 24.9.
Настоящото изобретение също осигурява кристална форма II на ГЧ-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности измерени като се използва СиК„ радиация: 11.6, 12.6 , или 24.9 .
Допълнително, настоящото изобретение осигурява кристална форма II на 14-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности измерени като се използва СиКа радиация: 11.6, 12.6,
15.6, 17.3, 17.9 , 20.3 , 21.1, 22.1, 24.9 , 25.9 , 26.7 , 27.8 , 30.1, 30.9, 33.8 , 35.4, 38.2 , 39.3 , 40.8 , 41.6 , 43.6 и 47.0 .
Допълнително, настоящото изобретение осигурява кристална форма I на N-[(R)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-3,4-gu<f)Ayopo-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности измерени като се използва СиКа радиация:
10.6, 13.7, 19.0 или 23.7 .
В допълнение, настоящото изобретение осигурява кристална форма I на 1Ч-[(И)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности измерени като се използва СиК(Х радиация:
10.6, 13.7, 19.0 или 23.7.
Също чрез настоящото изобретение е осигурена кристална форма I на 1Ч-[(В.)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности измерени като се използва СиК(Х радиация: 10.6, 13.7,
14.6, 17.3 , 18.0 , 18.2 , 98.0 , 19.3 , 20.1,21.0 , 21.9 , 22.4 , 23.7 , 24.0 ,
24.9, 26.3, 27.6, 28.0, 30.1, 32.1, 32.3, 32.9, 35.8, и 37.7.
Освен това, настоящото изобретение осигурява кристална форма II на М-[(К)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности измерени като се използва СиК„ радиация:
5.5 или 19.6.
Настоящото изобретение също осигурява кристална форма II на М-[(И)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности измерени като се използва CuK(t радиация: 5.5 и 19.6.
Допълнително, настоящото изобретение осигурява кристална форма II на М-[(И)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности измерени като се използва СиКа радиация: 5.5, 10.7,16.5, 19.6 , 22.0 , 22.5 , 23.6 , 24.1, 25.0 , 26.2 , 27.6 , 29.1, 30.5 , 31.7 , 33.3, и 39.0.
В допълнение, настоящото изобретение осигурява кристална форма I на 1Ч-[(8)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности измерени като се използва СиК(1 радиация:
10.5 , 13.7, 19.0 или 23.6 .
Също чрез настоящото изобретение е осигурена кристална форма I на М-[(8)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности измерени като се използва СиК„ радиация:
10.5 , 13.7 , 19.0 или 23.6 .
Освен това, настоящото изобретение осигурява кристална форма I на М-[(8)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности измерени като се използва СиК(, радиация: 10.548, 13.703,
17.887, 18.958 , 20.122 , 21.950 , 22.321, 23.640 , 24.803 , 26.244 , 27.570, 28.000 , 29.566 , 32.234 , 32.769 , 35.804, 37.641, 41.402, 41.956 u 44.600 .
Настоящото изобретение също осигурява кристална форма II на Ь1-[(8)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 20 стойности измерени като се използва СиКа радиация:
5.6, или 19.6 .
Допълнително, настоящото изобретение осигурява кристална форма II на М-[(8)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 20 стойности измерени като се използва СиКа радиация:
5.6 и 19.6.
В допълнение, настоящото изобретение осигурява кристална форма II на 1Ч-[(8)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 20 стойности измерени като се използва СиКа радиация: 5.6, 10.7,16.5,
19.6 , 20.9 , 22.0 , 23.7 , 24.2 , 25.0 , 26.2 , 27.7 , 28.0 , 29.1, 31.7 , 32.8, 33.3, 34.1, 42.0 и 42.3.
Кратко описание на фигурите
По-нататък изобретението е описано чрез следните неограничаващи примери които се споменават с придружаващите фигури 1 до 6, кратки подробности от които са дадени по-долу.
фиг.1
Дифрактограма на форма I на N-(2,3-guxugpokcuпропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (Yордината = 0 до максимална плътност при около 350 импулса за секунда (cps)).
фиг.2
Дифрактограма на форма II на N-(2,3-guxugpokcuпропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (Yордината = 0 до максимална плътност при около 1200 cps).
фиг.З
Дифрактограма на форма I на N-[(R)-2,3-guxugpokcuпропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (Yордината = 0 до максимална плътност при около 600 cps).
фиг.4
Дифрактограма на форма II на N-[(R)-2,3-guxugpokcuпропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (Yордината = 0 до максимална плътност при около 1250 cps).
фиг.5
Дифрактограма на форма I на N-[(S)-2,3-guxugpokcuпропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (Yордината = 0 до максимална плътност при около 2600 cps).
фиг.6
Дифрактограма на форма II на N-[(S)-2,3-guxugpokcuпропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (Yордината = 0 до максимална плътност при около 700 cps).
Подробно описание на изобретението
По-долу са определени известни термини и чрез тяхната употреба въВ Всяко отношение това разкритие.
Термините “халоген” или “хало” В настоящото изобретение означават флуорен, бромен, хлорен, и йоден атом или флуор, бром, хлор и йод. Термините флуорен и флуор, например, тук би трябвало да се разбират като еквивалентни.
Алкилови групи, такива като “C^g алкил”, включват алифатни вериги (т.е. хидрокарбилови или хидрокарбонови радикалови структури съдържащи водороден и въглероден атоми) със свободна валенция. Трябва да се разбира, че алкиловите групи включват структури с права и разклонена верига. Примерите включват метил, етил, пропил, изопропил, бутил, п-бутил, изобутил, t-бутил, пентил, изопентил, 2,3-диметилпропил, хексил, 2,3-диметилхексил, 1,1диметилпентил, хептил, октил, и други подобни. Терминът “СЬ8 алкил” включва в дефиницията си термините “Сх_6 алкил” , “Cv5 алкил” , “С1_4 алкил” , “Сьз алкил” .
Алкиловите групи могат да бъдат заместени с 1, 2, 3 или повече заместители, които са независимо избрани от хало (флуор, хлор, бром или йод), циано, хидрокси, амино, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циклоалкил, арил, арилокси, арилалкилокси, хетероцикличен радикал, и (хетероцикличен радикал)окси. Специфични примери включват флуорометил, хидроксиетил, 2,3-дихидроксиетил, 2,3-дихидроксиетил, (2- или 3-фуранил)метил, циклопропилметил, бензилоксиетил, (3-пиридинил)метил, (2- или 3-фуранил)метил, (2тиенил)етил, хидроксипропил, аминоциклохексил, 2-диметиламинобутил, метоксиметил, N-пиридинилетил, диетиламиноетил, и циклобутилметил.
Терминът “алкокси” както е използван тук означава алкил с права или разклонена верига прикрепен към кислороден атом. Терминът “Сх.8 алкокси” както е използван тук означава алкил с права или разклонена верига, който има от един до осем въглеродни атоми, прикрепен към кислороден атом. Обикновенно СЬ8 алкокси групите включват метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, t-бутокси, пентокси и други подобни. Терминът “С^ алкокси” включва в дефиницията си термините “С^ алкокси” и “См алкокси”.
Алкениловите групи са аналогични на алкиловите групи, но имат най-малко една двойна връзка (два съседни sp въглеродни атоми). В зависимост от разположението на двойната Връзка и заместителите, ако има такива, геометрията на двойната връзка може да бъде entgegen (Е), или zusammen (Z), цис или транс. Подобно, алкинилови групи имат най-малко една тройна връзка (два съседни sp въглеродни атоми). Ненаситените алкенилови или алкинилови групи могат да имат една или повече двойни или тройни връзки, съответно, или смес от тях; подобни алкилови групи, ненаситени групи могат да бъдат с права верига или разклонени, и те могат да бъдат заместени както е описано по-горе за алкилови групи и във всяко отношение разкрити чрез пример. Примери за алкенилови, алкинилови, и заместени форми включват цис-2-бутенил, транс-2-бутенил, 3-бутинил, З-фенил-2-пропинил, 3-(2’-флуорофенил)-2пропинил, 3-метил(5-фенил)-4-пентинил, 2-хидрокси-2-пропинил, 2-метил2-пропинил, 2-пропенил, 4-хидрокси-З-бутинил, 3-(3-флуорофенил)-2пропинил, и 2-метил-2-пропенил. В формула I, терминът “алкенил” включва С2.6 алкенил или С2.4 алкенил.
Циклоалкилови групи, такива като С3.10 циклоалкил, означават наситена въглеводородна пръстенна структура съдържаща от 3 до 10 атоми. Обикновенно С3.10 циклоалкилови групи Включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, и други подобни.
Терминът “арил” означава ненаситена ароматна карбоциклична група която има един пръстен (например, фенил), множество пръстени (например, бифенил), или множество кондензирани пръстени от които най-малко един е ароматен (например, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, нафтил, антрил, или фенантрил). Ариловата група може да бъде по желание заместена с между 1 и 5 заместители избрани от групата включваща хидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, халоген, циано, (С1.3)алкокси, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4, u SO2NRaRb, където Ra u Rb са независимо водород или Cb4 алкил.
Терминът “арилокси” както е използван тук означава арилова група прикрепена към кислороден атом.
Както се използвани тук, термините “хетероцикъл”, “С2_7 хетероцикъл”, “С2.9 хетероцикъл”, или “С2_7 хетероарил” в *w· настоящото изобретение означават стабилен 5-, 6-, или 7-членен моноцикличен или 7- до 10-членен бицикличен хетероцикличен пръстен който е наситен или ненаситен, и се състои от въглеродни атоми и от един до четири хетероатоми избрани от групата включваща азот, кислород, или сяра. Хетероцикличният пръстен може да бъде прикрепен към всеки хетероатом или въглероден атом който може да направи стабилна структура.
Хетероцикличните радикали, които включват но не са ограничени до хетероарили, включват: фурил, (из)оксазолил, изоксазолил, тиофенил, тиазолил, пиролил, имидазолил, 1,3,4-триазолил, * тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, и техни неароматни дубликати. По-нататък примери за хетероциклични радикали включват тиенил, пиперидинил, хинолил, изотиазолил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидрофурил, тетрахидропиролил, пиролидинил, октахидроиндолил, октахидробензотиофуранил, октахидробензофуранил, (изо)хинолинил, нафтхиридинил, бензимидазолил, и бензоксазолил.
Повече общи форми на заместени въглеводородни радикали включват хидроксиалкил, хидроксиалкенил, хидроксиалкинил, хидроксициклоалкил, хидроксиарил, и съответните форми за представките амино-, хало- (например, флуоро-, хлоро-, или бромо-), нитро-, алкил-, фенил-, циклоалкил- и т.н., или комбинации от заместители. Затова, съгласно формула (I), заместените алкили включват, но не са ограничени до, хидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, нитроалкил, халоалкил, цианоалкил, алкилалкил (разклонени алкили, такива като метилпентил), (циклоалкил)алкил, фенилалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, (хетероцикличен радикал)алкил, и (хетероцикличен радикал)оксиалкил. Така формула I включва хидроксиалкил, хидроксиалкенил, хидроксиалкинил, хидроксициклоалкил, хидроксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоалкинил, аминоциклоалкил, аминоарил, алкилалкенил, (алкиларил)алкил, (халоарил)алкил, (хидроксиарил)алкинил, и т.н. R6, R7, R8, R9 и R10 включват хидрокси(С!_8)алкил, (С1.5)алкокси(С1.5)алкил, аминоалкил, (например, [(С1-4)алкил]2аминометил), перхало(С1.3)алкил (например, трифлуорометил или трифлуороетил), (С2.7)хетероцикло(С1.5)алкил, и арилокси(С1_5)алкил. Подобно, R10 включва хидрокси(С1.8)алкил, (Сь 5)алкокси(С1.5)алкил и трифлуоро(С1.6)алкил.
Представителни примери за независимата съвкупност от R6, R7, Rg, R9 u R10 комплектована c 3-10 членен цикличен пръстен по избор съдържащ допълнителни хетероатоми избрани от О, S, NH, или N-алкил са показани във фрагментите изложени по-долу.
’’’ΧΪ Rl1'vvbf^oN^ r7z r8
Представителни примери с формула I където R7 и Rs са независимо избрани за п > 1 са показани във фрагментите изложени по-долу, фрагментите по-долу също показват, че където п > 1, R7 и Rs са независимо избрани за всяка (CR7RS) част.
Настоящото изобретение включва хидратите и фармацевтично приемливите соли и солвати на съединенията определени чрез формула I. Съединенията от това изобретение могат да притежават достатъчно базови функционални групи, и съгласно взаимодействието с всяка от многобройните неорганични и органични киселини, да образуват фармацевтично приемлива сол.
Терминът “фармацевтично приемлива сол” както е използван тук, се отнася до соли на съединенията с формула I, които са по същество нетоксични за живи организми. Типични фармацевтично приемливи соли включват тези соли получени чрез взаимодействие на съединенията от настоящото изобретение с фармацевтично приемлива неорганична или органична киселина. Такива соли също са известни като кисели допълнителни соли. Такива соли включват фармацевтично приемливи соли от направения списък в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), които са известни на квалифицирания специалист.
Киселините обикновенно прилагани да образуват кисели допълнителни соли са неорганични киселини, такива като солна киселина, бромоводородна киселина, йодоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и други подобни, и органични киселини такива като р-толуенсулфонова, метансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, оксалова киселина, р-бромофенилсулфонова киселина, карбонова киселина, сукцинова киселина, лимонена киселина, бензоена киселина, оцетна киселина, и други подобни. Пример за такива фармацевтично приемливи соли са сулфат, пиросулфат, бисулфат, сулфит, бисулфит, фосфат, монохидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, бромид, хидробромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, капринат, каприлат, акрилат, аскорбат, формиат, хидрохлорид, дихидрохлорид, изобутират, капроат, хептаноат, пропиолат, глюкуронат, глутамат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, оксалат, малонат, сукцинат, суберинат, себацат, фумарат, малат, малеат, хидроксиматеат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, цинамат, хипурат, нитрат, -- стеарат, фталат, терафталат, бутин-1,4-диоат, бутин-1,4дикарбоксилат, хексин-1,4-дикарбоксилат, хексин-1,6-диоат, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, хидрозибензоат, метоксибензоат, динитробензоат, о-ацетоксибензоат, нафтален-2-бензоат, фталат, р-толуенсулфонат, р-бромобензенсулфонат, р-хлоробензенсулфонат, ксиленсулфонат, фенилацетат, трифлуороацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, а-хидроксибутират, гликолат, тартарат, хемитартарат, бензенсулфонат, метансулфонат, етансулфонат, пропансулфонат, хидроксиетансулфонат, 1нафталенсулфонат, 2-нафталенсулфонат, 1,5-нафталендисулфонат, сол на бадемената киселина, тартарат, и други подобни. Предпочитана фармацевтично приемлива сол е хидрохлорида.
Би трябвало да се признава, че специалното образуване на част която и да е сол от такива изобретения е обикновенно безопасно по природа, тъй като солта като цяло е фармацевтично приемлива и не е с нежелателни качества. По-нататък се подразбира че такива соли могат да се представят като хидрат
Както е използван тук, терминът “стереоизомер” се отнася до съединения получени със същите атоми свързани със същите връзки но притежаващи различни три-измерни структури които не са взаимозаменяеми. Три-измерните структури се наричат конфигурации. Както е използван тук, терминът “енантиомер” се отнася до всеки от двата стереоизомери чиито молекули са взаимно ненаслагваеми огледални изображения. Терминът “хирален център” се отнася до въглероден атом към кошпо са прикрепени четири различни групи. Както е използван тук, терминът “диастереоизомери” се отнася до стереоизомери които не са енантиомери. Термините “рацемат” или “рацемична смес” се отнасят до смес от енантиомери.
**· Енантиомерите на съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат разделени от квалифициран специалист от областта като се използват стандартни техники, добре известни от предшестващото състояние на техниката, такива като тези описани от J. Jacques, et al., “Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. 1981. Примери за разделяне включват рекристализационни техники или хирална хроматография.
Някои от съединенията от настоящото изобретение имат един или повече хирални центрове и могат да съществуват в различни стереоизомерни конфигурации. Като последица от тези хирални центрове, съединенията от настоящото изобретение се срещат като рацемати, смеси от енантиомери и като индивидуални енантиомери, както и катодиастереомери и смеси от диастереомери. Всички такива рацемати, енантиомери, и диастереомери са в обхвата на настоящото изобретение.
Съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез техники и процедури лесно достъпни до един от квалифицираните специалисти от областта, например чрез следните процедури както са поставени по-нататък в следващите схеми. Тези схеми по никакъв начин не са предназначени да ограничат обхвата на изобретението. Всички заместители, освен ако не е отбелязано друго, са предварително определени. Реагентите и изходните материали са лесно достъпни до всеки един от квалифицираните специалисти от областта.
Съединенията с формула I обикновено се получават чрез обединяването на 2-(ариламино)-бензоени киселини (1) с алкоксиамини (2) чрез въздействието на пептиден свързващ агент в присъствието на база, както е показано на схема 1. Предпочитани свързващи агенти включват дифенилфосфинов хлорид (DPP-C1), бензотриазол-илокси-трипиролидинофосфониев хексафлуорофосфат (РуВОР), *· бензотриазол- 1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (BOP), N, N’-дициклохексилкарбодиимид (DCC), 1етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (EDC1), или Ι,Γ-карбонилдипидазол (CDI). Предпочитани бази включват диизопропилетиламин, триетиламин, 4-метилморфолин, или пиридин или заместен пиридин, например, 4-диметиламинопиридин или 2,6диметилпиридин. Предпочитани разтворители са полярни апротонни разтворители такива като дихлорометан, тетрахидрофуран или диметилформамид. Реакциите обикновено се извършват при температура между -78°С до около 25°С, и нормално завършват В интервал от около 2 часа до около 5 дни. Амидните продукти могат да бъдат изолирани чрез отделяне на разтворителя, например чрез изпаряване при понижено налягане, и по-нататък пречистване, ако е желателно, чрез стандартни методи такива като хроматография, кристализация или дестилация.
Схема 1: Общо получаване на бензамиди от бензоени киселини
АстернатиВно, разкритите съединения също се получават общо, както е показано в схема 2 чрез контакт на алкоксиамин (2) с активирани” производни на бензоена киселина (3), където активиращата група “X” завършва на кисел халид, анхидрид, смесен анхидрид, или активиран естер, такъв като пентафлуорофенилоВ естер, нитрофенилов естер или тиоестер. Предпочитани бази включват диизопропилетиламин, триетиламин, 4-метилморфолин, имидазол, пиридин или заместен пиридин, например, 4диметиламинопиридин или 2,6-диметилпиридин. Предпочитани разтворители са полярни апротонни разтворители такива като дихлорометан, тетрахидрофуран или диметилформамид. Тези синтетични стратегии, които са подходящи, както за конвенционални така и за комбинирани (паралелни синтези ) синтетични методи по-нататък по-долу са изложени в примери.
Схема 2: Общо получаване на бензамиди от “активирани” производни на бензоена киселина
Предпочитани комбинирани методи са изложени в схема 3, където съединенията с формула I се получават чрез реакция в излишък на пентафлуорофенилови естери (4) с алкоксиамини (2) в присъствието на 4-метилморфолин върху полимер носител (PS) (5) в диметилформамид при механично разклащане. След реакционен период от около 16 до 72 часа, се добавя амин върху полимер носител (6) с дихлорометан. След няколко допълнителни часа механично разбъркване, обектите I се получават чрез филтруване, изпаряване на разтворителя и хроматографско пречистване.
Схема 3: Общо комбинирано получаване на бензамиди от пентафлуорофенилови естери на бензоена киселина
(6)
I
За получаването на съединенията с формула I, където
R, 1 = водород, могат да бъдат използвани предпочитани синтетични методи с реагент с формула (2), където R6, R-. Rs, R9, R10 са определени, както при формула I, по-горе, и Ri: е стандартна хидроксилна (W=O) или амино (W=NRa) защитна група. В такива примери, общи схеми 1-3, по-горе могат да бъдат модифицирани така че да включват стандартно отделяне на споменатите защитни групи. Подходящи защитни групи включват, но не са ограничени до, винилови етери, силилови етери, ацетали, ацетониди и карбамати. Примери на такива модификации са изложени по-долу.
Както е показано в схема 4, предпочитани съединения с формула Па могат да бъдат получени чрез взаимодействието на бензоени киселини (1) с винилов етер (7), пептиден свързващ агент (например, РуВОР) и алкално вещество (например, диизопропилетиламин) за да се получи амид на винилов етер (8). Понататъшно обработване на винилов етер (8) с киселина води до получаването на съединения с формула Па.
Схема 4: Представително получаване на хидроксилирани бензамиди като се използва винилов етеп като хиапоксилна защитна група
Както е показано по-долу в схема 5, предпочитани съединения с формула ПЬ също могат да бъдат получени чрез взаимодействието на бензоени киселини (1) с подходяща защитна група, такава като терциерен-бутилдиметилсилилов етер (9), в присъстВието на пептиден свързващ агент (например, РуВОР) и терциерна аминова база (например, диизопропилетиламин) за да се получи амид на терциерен-бутилдиметилсилилов етер (10). Понататъшно обработване на силилов етер (10) с киселина в протонен разтВорител Води до получаването на съединенията с формула ПЬ.
Схема 5: Представително получаване на хидроксилирани бензамиди като се използва силилов етер като хидроксилна защитна група
Предпочитани съединения с формула IVa могат да бъдат получени чрез подобни методи, както е показано в схема 6.
Например, обработване на бензоени киселини (1) с карбамат (11) В присъствието на пептиден свързващ агент, например дифенилфосфиноВ хлорид (DPP-C1), В присъствието на терциерна аминоВа база, например 4-метилморфолин (NMM) довежда до получаване на карбаматен амид (12). Слидващо обработване на (12) с подходяща киселина, например трифлуорооцетна киселина или хлороводород, води до амини с обща формула IVa, които могат да бъдат изолирани като кисели соли или неутрализирани при стандартни условия за да се получат свободни бази.
& Схема 6: Представително получаване на амино-заместени бензамиди като се използва терциерен-бутил карбамат като амино-защитна група
-У
По-нататъшни примери за използването на защитна група са изложени в синтезата на предпочитани съединения с формула Ша показана в схема 7. Ацетонидни амиди (14) лесно се получават чрез съединяването на ацетонид (13) с бензоена киселина (1) в присъствието на пептиден свързващ агент (например, DPP-C1) и терциерна база, например, 4-метилморфолин (NMM).
АлтернатиВно, те могат да бъдат получени съгласно схема 2 чрез обработВането на пентафлуорофенилоВи естери на бензоена киселина (4) с ацетонид (13) В присъствието на терциерна аминова база (например, диизопропилетиламин). Конверсия на ацетонидните амиди (14) В предпочитани съединения Ша може да бъде извършена чрез обработване при стандартни условия на киселинна хидролиза, например р-толуенсулфонова киселина в метанол.
Схема 7: Представително получаване на дихидроксилирани бензамиди като се използва ацетонид като диолоВа защитна група
O^O.NH
СГ (13)
Съединенията с формула I могат също да бъдат получени чрез модифицирането на други съединения с формула I. Например, съединенията с формула I, където R6=H (15) могат да бъдат превърнати в съединения с формула I, където Иб=алкил(16) чрез обработване с алкилираиди агенти (например, йодометан) в присъствието на алкално вещество (например, калиев карбонат). Алтернативно, съединения с формула I, където Rn=H (17) могат да бъдат превърнати в съединения с формула I, където ВИ=алкилкарбонил (18) чрез обработване с кисел хлорид (например, ацетил хлорид) и алкално вещество, такова като триетиламин. Допълнително, съединение с формула I, където R4=H (19) може да бъде получено от съединение с формула I, където R4=iiog (20). Илюстрации на тези примери се намират в схеми 8 - 10.
Схема 8: Представително получаване на терциерни бензамиди чрез N-алкилиране
сн3 Ho^n.N_oLi R,
Схема 9: Представително получаване на ацетали чрез ацетилиране
Re
ΗΟ^σΝγΟΗ R,
Схема 10: Представителна хидрогенолиза на арил йодиди
Специфични съединения осигурени чрез изобретението
Включват: хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-оензамид 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3.4-дифлуоро-14-(2-хидрокси-бутокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Зг4-дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-метокси-етокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-3-морфолин-4ил-пропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-пропокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-№-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-М-(2-хидрокси-бутокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилахшно)-3,4,5-трифлуоро-№-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-П-(2-метокси-етокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-Н-(2-хидрокси-3-морфолин-
4- ил-пропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-Н-(2-хидрокси-пропокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-Н-(3-хидрокси-2,2-диметилпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-П-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-М-(2-хидрокси-3-фенокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(2-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(2-хидрокси-1-метил-етокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-Ъ1-(2-метокси-етокси)бензамид
3.4.5- трифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йодо-2- *** метил-фениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-М-(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бснзамид
3.4.5- трифлуоро-П-(3-хидрокси-2,2-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(2-хидрокси-2-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5- бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидрокси-3- фенокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидроксибутокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фенилахшно)-3,4-дифлуоро-]Ч-(2-хидрокси-1~ метил-етокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-14-(2-метоксиетокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-феииламино)-3,4-дифлуоро-14-(2-хидрокси пропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси -2метил-пропокси)-6ензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидрокси-3-фенокси-пропокси)2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-1-метил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-Т4-(2-метоксиетокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-К-(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йодо** 2-метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-2-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-Н-(2-хидрокси-3-фенокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-Н-(2-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
3.4- дифлуоро-М-(2-хидрокси-1-метил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-14-(2-метокси-етокси)- бензамид
3.4- дифлуоро-П-(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-И-(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)- бензамид
3.4- дифлуоро-М-(3-хидрокси-2,2-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-М-(2-хидрокси-2-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)- 3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-3фенокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)- 3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидроксибутокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-1метил-етокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Т4-(2-метоксиетокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Г4-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-14-(2-хидроксипропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь1-(3-хидрокси-2,2диметил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь!-(2-хидрокси-2метил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-Г4-(2-хидрокси-3-фенокси-пропокс11)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-1-метил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-И -(2-метоксиетокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-ГЧ-(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-иодо-2-метилфениламино)-бензамид / 5-хлоро-3,4-дифлуоро-Ь1-(3-хидрокси-2,2-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-К-(2-хидрокси-2-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-14-(3-хидроксипропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-И-(3-хидрокси-пропокси)бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)- бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-Н-(3-хидрокси-пропокси)бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-М-(3-хидрокси-пропокси)-2’(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-М-(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
3.4- дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-Ь1-[2-(2-метокси-етокси)emokcuj-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-1Ч-[2-(2-метокси-етокси)- emokcuj-бензамид
....I...
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-1Ч-[2-(2-метоксиетокси)-етокси]-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-[2-(2-метокси-етокси)emokcuj-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-М-[2-(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-П-[2-(2-метоксиетокси)-етокси]-бензамид
Допълнително, претенциите осигуряват следните
съединения:
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидроксиетокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидроксиетокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-14-(2-хидрокси-етокси)бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидроксипропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-П-(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(3-хидрокси-2,2-диметилпропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(3-хидрокси-2,2диметил-пропокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-М-(3-хидрокси-2,2-димешил-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-К-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-И-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид
5-хлоро-К-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4дифлуоро-бензамид /“*· 5-хлоро-М-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилw фениламино)-бензамид 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Л-[2-(2-меп1оксиетокси)-етокси]-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-Ь1-[2-(2-метоксиетокси)-етокси]-бензамид
Допълнителни съединения описани чрез изобретението включват:
4-флуоро-М-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-бензамид 4-флуоро-Г4-(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)V бензамид
4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-М-[2-(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид
4-флуоро-М-(2-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-бензамид
4-флуоро-М-(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4-флуоро-М-(2-хидрокси-2-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4-флуоро-М-(2-хидрокси-1-метил-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фенилаьшно)-1Ч-(2-метокси-етокси)-бензамид
М-(3,4-дихидрокси-бутокси)-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
Н-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4-флуоро-П-(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4-флуоро-М-(2-хидрокси-3-фенокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4-флуоро-М-(3-хидрокси-2,2-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-К-(2-хидрокси-етокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Г4-(3-хидрокси-пропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-[2-(2-метокси-етокси)-етокси]бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-№(2-хидрокси-бутокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(2-хидрокси-пропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(2-хидрокси-2-метил-пропокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Г4-(2-хидрокси-1-меп1ил-етокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Г4-(2-метокси-егг1окси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-И-(3,4-дихидрокси-бутокси)-4-флуоробензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4-флуоробензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-№(2-хидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(3-хидрокси-2,2-диметилпропокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4~йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-етокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(3-хидрокси-пропокси)бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-[2-(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидрокси-бутокси)бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Л-(2-хидрокси-пропокси)бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламиио)-]Ч-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-хидрокси-1-метил-етокси)бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(2-метокси-етокси)-бензамид ]Ч-(3,4-дихидрокси-бутокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид №(2,3-дихидрокси-пропокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)**» бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь[-(2-хидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(3-хидрокси-2,2-диметилпропокси)-бензамид
4,5-дифлуоро-П-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4.5- дифлуоро-№(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4.5- дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-П-[2-(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид
4.5- дифлуоро-Н-(2-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4.5- дифлуоро-Н-(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4.5- дифлуоро-Н-(2-хидрокси-2-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4,5-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-1-метил-етокси)-2-(4-йодо-2-метил фениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-К-(2-метокси-етокси)бензамид №(3,4-дихидрокси-бутокси)-4,5-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
Ь1-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4,5-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4.5- дифлуоро-№(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-М-(2-хидрокси-3-фенокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-
фениламино)-бензамид
4,5-дифлуоро-№(3-хидрокси-2,2-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)- бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-етокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-П-(3-хидрокси-пропокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Н-[2-(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-бутокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-пропокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-К-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-П-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-М-(2-метокси-етокси)бензамид ς 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Н-(3,4-дихидрокси-бутокси)-4,5-дифлуоробензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-П-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4,5-дифлуоробензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилакшно)-4,5-дифлуоро-Л-(2-хидрокси-3-морфолин-4ил-пропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Г4-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)- бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-14-(3-хидрокси-2,2-диметилпропокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(2-хидрокси-етокси)- бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-пропокси)- бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-[2-(2-метокси-етс>кси)етокси]- бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К[-(2-хидрокси-бутокси)- бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(2-хидрокси-пропокси)бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидрокси-1-мепшл- етокси)- бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-метокси-етокси)бензамид
К-(3,4-дихидрокси-бетокси)-4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)~ бензамид
П-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид
С4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-3-морфолин-4ил-пропокси)- бензамид
4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид
4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-ЬЕ(3-хидрокси-2,2-диметилпропокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-К-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
5-хлоро-4-флуоро-Ь1-(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-1Ч-[2-(2-метокси-етокси)ч» етокси]-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-М-(2-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-мегпил-фениламино)бензамид
5-хлоро-4-флуоро-П-(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
5-хлоро-4-флуоро-М-(2-хидрокси-2-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)- бензамид
5-хлоро-4-флуоро-П-(2-хидрокси-1-метил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-]Ч-(2-метокси-етокси)бензамид 5-хлоро-№(3,4-дихидрокси-бутокси)-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-К-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)- бензамид
5-хлоро-4-флуоро-М-(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-М-(2-хидрокси-3-фенокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-14-(3-хидрокси-2,2-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилw фениламино)-бензамид 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Ь1-(2-хидрокси-етокси)бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-№(3-хидрокси-пропокси)бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-№[2-(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-1Ч-(2-хидрокси-буп1окси)бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(2-хидрокси-пропокси)бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Ь1-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-14-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Ь1-(2-метокси-етокси)бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-П-(3,4-дихидрокси-бутокси)-4флуоро-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4флуоро-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-1Ч-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо~фениламино)-4-флуоро-Ь1-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-К-(3-хидрокси-2,2диметил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-етс)кси)бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(3-хидрокси-пропокси)~ бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-ЬГ-[2-(2-метоксиетокси)-етокси]-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(2-хидрокси-бутокси)бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(2-хидрокси-пропокси)бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-И-(2-метокси-етокси)бензамид
5-хлоро-14-(3,4-дихидрокси-бутокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
5-хлоро-Г4-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(3-хидрокси-2,2диметил-пропокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-И-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
5-бромо-4-флуоро-М-(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(4-йодо~2-метил~фениламино)-Ь1-[2-(2-меп1оксиетокси)-етокси]-бензамид
5-бромо-4-флуоро-М-(2-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
5-бромо-4-флуоро-П-(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фенилам1Шо)бензамид
5-бромо-4-флуоро-И-(2-хидрокси-2-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-М-(2-хидрокси-1-метил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-14-(2-метокси-етокси)бензамид
5-бромо-И-(3,4-дихидрокси-бутокси)-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-И-(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-М-(2-хидрокси-3-фенокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-М-(3-хидрокси-2,2-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-ЬЦ2-хидрокси-е1покси)бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Н-(3-хидрокси-пропокси)бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-К-[2-(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Н-(2-хидрокси-бутокси)бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-№-(2-хидрокси-пропокси)бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-К-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Ь1-(2-метокси-етокси)бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-П-(3,4-дихидрокси-бутокси)-4флуоро-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4флуоро-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-14-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-4-флуоро-19-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид
5-бромо-2~(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Г4-(3-хидрокси-2,2диметил-пропокси)-бензамид
5-бромо-4~флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-етокси)бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(3-хидроксипропокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-[2-(2-метоксиетокси)-етокси]-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидрокси-бутокси)бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(2-хидроксипропокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламш1о)-Ь1-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид * 5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Т4-(2-метокси-етокси)бензамид
5-бромо-М-(3,4-дихидрокси-бутокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
5-бромо-14-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Л-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидрокси-3фенокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(3-хидрокси-2,2V диметил-пропокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-етокси)бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-ГУ-(3-хидрокси-пропокси)- бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-иодо-фениламино)-М-[2-(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-бутокси)бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидрокси-пропокси)бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-]Ч-(2-метокси-етокси)- бензамид
П-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид
Г №(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-3-морфолин-4ил-пропокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-ЬЕ(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-2,2-димепшлпропокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидрокси-етокси)бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фенилаьтно)-1Ч-(3-хидрокси-пропокси)- 'w бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-[2-(2-метокси-етокси)-етокси]-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидрокси-буп1окси)бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-пропокси)- бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-ГЧ-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-метокси-еп1окси)бензамид №(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4,5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид №(2,3-дихидрокси-пропокси)-ЗД5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-]Ч-(2-хидрокси-3- морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид £“ 3,4,5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-]Ч-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-2,2- диметил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(2-хидроксиетокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(3-хидроксипропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламш1о)-14-[2-(2-метоксиетокси)-етокси]-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидрокси«*· бутокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидроксипропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидрокси-2метил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-1метил-етокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-метоксиетокси)-бензамид
5-хлоро-Г4-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
5-хлоро-М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-№-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидрокси-3фенокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(3-хидрокси-2,2диметил-пропокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидроксиетокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-ТЧ-(3-хидроксипропокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-[2-(2-метоксиетокси)-етокси]-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидроксибутокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидроксипропокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-]Ч-(2-хидрокси-2метил-пропокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-фАуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидрокси-1метил-етокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-метоксиетокси)-бензамид
5-бромо-П-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
5-бромо-М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-3фенокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-2,2диметил-пропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилам1шо)-3,4-дифлуоро-Г4-(2-хидрокси-пентилокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-П-(2-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-ГМ-(2-хидрокси-4-метилпентилокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(1-хидроксиметилпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-1,1-диметилетокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилакшно)-3,4-дифлуоро-1Ч-(1-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-етокси-етокси)-3,4-дифлуоро-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилалшно)-3,4-дифлуоро-Г4-(3-хидрокси-2-метоксипропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-К-(3-хидрокси-пентилокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-иодо-фениламшю)-3,4-дифлуоро-ГЧ-(3-хидрокси-бугпокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь1-(3-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь1-[2-(1-хидрокси-циклопропил)-етокси]-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь[-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Г4-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(3-хидрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-14-(3-хидрокси-1-метилпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-
3,4-дифлуоро-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-14-(2-хидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-П-(2-хидроксипентилокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-Ь1-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-К-(2-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-п1рифлуоро-ГМ-(2-хидрокси-4-метилпентилокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-ГЩ-хид роксициклопропилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-1Ч-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилакшно)-3,4,5-трифлуоро-Г4-(1-хидроксиметилпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-Н-(2-хидрокси-1,1-диметилетокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-М-(1-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-И-(2-етокси-етокси)-3,4,5-трифлуоробензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-М-(3-хидрокси-2-метоксипропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-М-(3-хидроксипентилокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-М-(3-хидрокси-бутокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилаьшно)-3,4,5-трифлуоро-Ь1-(3-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-14-[2-(1-хидроксициклопропил)-етокси]-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-К-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилалшно)-3,4,5-трифлуоро-№-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-Н-(3-хидрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-М-(3-хидрокси-1-метилпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-
3,4,5-трифлуоро-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-И-(2-хидрокси-3метокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидроксипентилокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-]Ч-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-3метил-бутокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидрокси-4метил-пентилокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-( 1-хидроксиш·» циклопропилметокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь1-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(1-хидроксиметилпропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-14-(2-хидрокси-1,1диметил-етокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Т4-(1-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-етокси-етокси)-3,4-дифлуороw бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь1-(3-хидрокси-2метокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(3-хидроксипентилокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(3-хидроксибутокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Г4-(3-хидрокси-3метил-бутокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-К-[2-(1-хидроксициклопропил)-етокси]-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фенилалшно)-3,4-дифлуоро-Т4-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-И-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5ослоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Г4-(3-хидрокси-1,1диметил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(3-хидрокси-1пропокси)-бензамид
5оо\оро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-И-(2,3-дихидрокси-1,1-диметилw пропокси)-3,4-дифлуоро-бензамид 5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-И-(2-хидрокси-3метокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-]Ч-(2-хидроксипентилокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-14-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-И-(2-хидрокси-3метил-бутокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-]Ч-(2-хидрокси-4w метил-пентилокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь1-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(1-хидроксиметилпропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-И-(2-хидрокси-1,1диметил-етокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-етокси-етокси)-3,4-дифлуоробензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фенилахшно)-3,4-дифлуоро-И-(3-хидрокси-2метокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-?4-(3-хидроксипентилокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-И-(3-хидроксибутокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-И-(3-хидрокси-3метил-бутокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-И-[2-(1-хидроксициклопропил)-етокси]-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фенилалшно)-3,4-дифлуоро-Г4-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-14-(3-хидрокси-1,1диметил-пропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-14-(3-хидрокси-1метил-пропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2,3-дихидрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4-дифлуоро-бензамид
3.4- дифлуоро-Н-(2-хидрокси-3-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-Н-(2-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
3.4- дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-Ь1-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-\-(2-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-иодо-2-мет11л- фениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-К-(2-хидрокси-4-метил-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-М-(1-хидрокси-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-М-(1-хидрокси-циклобутилметокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-№(1-хидроксиметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-Н-(2-хидрокси-1,1-диметил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-И-(1-хидроксиметил-циклопропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
П-(2-етокси-етокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
3.4- дифлуоро-Н-(3-хидрокси-2-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-М-(3-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
3.4- дифлуоро-К-(3-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
3.4- дифлуоро-К-(3-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-П-[2-(1-хидрокси-циклопропил)-етокси]-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-И-( 1-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-П-(2-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-Н-(3-хидрокси-1Д-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-К-(3-хидрокси-1-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
Н-(2,3-дихидрокси-1Д-диметил-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-П-(2-хидрокси-3-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(2-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-К-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-К-(2-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-№(2-хидрокси-4-метил-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(1-хидрокси-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(1-хидрокси-циклобутилметокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(1-хидроксиметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-М-(2-хидрокси-1Д-диметил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(1-хидроксиметил-циклопропокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
Н-(2-етокси-етокси)-3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(3-хидрокси-2-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-М-(3-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(3-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
3.4.5- трифлуоро-М-(3-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-М-[2-(1-хидрокси-циклопропил)-етокси]-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(1-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид ζ* 3,4,5-трифлуоро-К-(2-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
3.4.5- mpiK[)Ayopo-N-(3-xugpokc'u-l, 1-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-Н-(3-хидрокси-1-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-К-(3-хидрокси-1-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
М-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-3,4,5-трифлуоро- 2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-К-(2-хидрокси-3-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламшю)-1Ч-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-4-метил-пентилокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(1-хидрокси-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-Н-(1-хидрокси-циклобутилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-Н-(1-хидроксиметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидрокси-1,1-диметил-етокси)-2-(4-йодо-2метил-фепиламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-К-(1-хидроксиметил-циклопропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-П-(2-етокси-етокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-П-(3-хидрокси-2-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(3-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(3-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-П-(3-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-К-[2-(1-хидрокси-циклопропил)-етокси]-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-П-(1-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо2-метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(2-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо2-метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-П-(3-хидрокси-1,1-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(3-хидрокси-1-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-И-(2,3-дихидрокси-1Д-диметил-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-]Ч-(2-хидрокси-3-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-К-(2-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-П-(3,3,3-трифлуоро2-хидрокси-пропокси)-бензамид 5-бромо-3,4-дифлуоро-И-(2-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-4-метил-пентилокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-К-(1-хидрокси-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-П-(1-хидрокси-циклобутилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-М-(2-хидроксиметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-И-(2-хидрокси-1,1-диметил-етокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-И-(1-хидроксиметил-циклопропокси)-2-(4-йодо-2/*·
Ч·»- метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-И-(2-етокси-етокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-К-(3-хидрокси-2-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-Н-(3-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-И-(3-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-Н-(3-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-Н-[2-(1-хидрокси-циклопропил)-етокси]-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-М-(1-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо2-метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-П-(2-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо2-метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-Ь1-(3-хидрокси-1,1-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-М-(3-хидрокси-1-метил-прог1окси)-2-(4-йодо-2-метилW»фениламино)-бензамид 5-бромо-М-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
4-флуоро-П-(2-хидрокси-3-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4-флуоро-П-(2-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-П-(3,3,3-трифлуоро-2-хидроксипропокси)-бензамид
4-флуоро-П-(2-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)**· бензамид
4-флуоро-П-(2-хидрокси-4-метил-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4-флуоро-П-(1-хидроксц-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4-флуоро-№-(1-хидрокси-циклобутилмегпокси)-2-(4-иодо-2-метилфениламино)-бензамид
4-флуоро-П-(1-хидроксиметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид ^W·'·
War
4-(])Ayopo-N-(2-xugpokcu-l,l-guMemuA-emokcu)-2-(4-ii()go-2-MemuAфениламино)-бензамид
4-флуоро-М-(1-хидроксиметил-циклопропокси)-2-(4-йодо-2-мешилфениламино)-бензамид
К-(2-етокси-етокси)-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-бензамид
4-флуоро-К-(3-хидрокси-2-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4-флуоро-М-(3-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4-флуоро-М-(3-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-бензамид
4-флуоро-П-(3-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4-флуоро-М-[2-(1-хидрокси-циклопропил)-етокси-2-(4-йодо-2-метилфениламшю)-бензамид
4-флуоро-П-(1-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4-флуоро-М-(2-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4-флуоро-М-(3-хидрокси-1,1-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4-флуоро-М-(3-хидрокси-1-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
М-(2,3-дихидрокси-1Д-диметил-пропокси)-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-К-(2-хидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-П-(2-хидрокси-пешпилокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-1Ч-(3,3,3-трифлуоро-2-хидроксипропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(2-хидрокси-3-метил-бутокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-П-(2-хидрокси-4-метилпентилокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Г4-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-П-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(1-хидроксиметил-пропокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-1Ч-(2-хидрокси-1,1-диметилетокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-П-(1-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-етокси-етокси)-4-флуоро-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-П-(3-хидрокси-2-метоксипропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-П-(3-хидрокси-пентилокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-14-(3-хидрокси-бутокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-К-(3-хидрокси-3-метил-бутокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-1юдо-фениламино)-4-флуоро-1Ч-[2-( 1-хидрокси-циклопропил)етокси] -бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро4М-( 1 -хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-14-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-4-флуоро-]\1-(3-хидрокст1-1,1-диметилпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(3-хидрокси-1-метил-пропокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-Г4-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-4флуоро-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидрокси-пентилокси)бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь[-(ЗДЗ-трифлуоро-2-хидроксипропокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-3-метил-бутокси)бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(2-хидрокси-4-метилпентилокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(1-хидроксиметил-пропокси)бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-1,1-диметилетокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(1-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид №(2-етокси-етокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид 4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-2-метоксипропокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-пентилокси)бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-бутокси)бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-3-метил-бутокси)бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-[2-(1-хидрокси-циклопропил)етокси] -бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамид
4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-1-метилпропокси)-бензамид
П-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-П-(2-хидрокси-3-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-П-(2-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4.5- дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-Г4-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-К-(2-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-1Ч-(2-хидрокси-4-меп1ил-пенпшлокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-П-(1-хидрокси-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-П-(1-хидрокси-циклобутилметокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
4.5- gu(J)Ayopo-N-(l-xugpokcuMemuA-nponokcu)-2-(4-uogo-2-MemuA- фениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-14-(2-хидрокси-1,1-диметил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-П-(1-хидроксиметил-циклопропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
М-(2-етокси-етокси)-4,5-дифлуоро-2-(4-йодо-2-меп111л-фениламино)бензамид
4.5- дифлуоро-№(3-хидрокси-2-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-М-(3-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
4.5- дифлуоро-М-(3-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)- бензамид
4.5- дифлуоро-Н-(3-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-М-[2-(1-хидрокси-циклопропил)-етокси]-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-М-(1-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-№(2-хидроксиметил-циклопропилмегпокси)-2-(4-йодо-2- метил-фениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-М-(3-хидрокси-1,1-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
4.5- дифлуоро-К-(3-хидрокси-1-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид
П-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-4,5-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-М-(2-хидрокси-пентилокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Ь1-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-1\|-(2-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-4-метилпентилокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-К-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Г4-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилакшно)-4,5-дифлуоро-1Ч-(1-хидроксиметилпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-1,1-диметилетокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Н-(1-хидрокси-метилциклопропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилаъшно)-Ь1-(2-етокси-етокси)-4,5-дифлуоробензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-М-(3-хидрокси-2-метоксипропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилахшно)-4,5-дифлуоро-№(3-хидрокси-пентилокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-П-(3-хидрокси-бутокси)бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Н-(3-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-1Ч-[2-(1-хидроксициклопропил)-етокси]-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламш1о)-4,5-дифлуоро-№(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-П-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-М-(3-хидрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-К-(3-хидрокси-1-метилпропокси)-бензамид
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-П-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-
4.5- дифлуоро-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-хидрокси-пентилокси)бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-4-метилпентилокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-( 1 -хидроксициклобутилметокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(1-хидроксиметилпропокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(2-хидрокси-1,1-диметил- етокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(1-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид ‘4^·
М-(2-етокси-етокси)-4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-2-метоксипропокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(3-хидрокси-пентилокси)бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(3-хидрокси-бутокси)бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-[2-(1-хидроксициклопропил)етокси]-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г'4-(1-хидроксимегпилциклопропилметокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь[-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(3-хидрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамид
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-№(3-хидрокси-1-метилпропокси)-бензамид
М-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-М-(2-хидрокси-3-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-М-(2-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-14-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-М-(2-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-]Ч-(2-хидрокси-4-мегпил-пенгпилокси)-2-(4-йодо-2-мешилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-К-(1-хидрокси-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-Н-(1-хидрокси-циклобутилметокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-М-(1-хидроксиметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-Н-(2-хидрокси-1,1-диметил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-М-(1-хидроксиметил-циклопропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-М-(2-етокси-етокси)-4-флуоро- 2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
5-хлоро-4-флуоро-М-(3-хидрокси-2-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-Н-(3-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-№(3-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
5-хлоро-4-флуоро-Н-(3-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-М-[2-( 1 -хидрокси-циклопропил)-етокси] -2-( 4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-Н-(1-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-Н-(2-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-Н-(3-хидрокси-1,1-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-Н-(3-хидрокси-1-метил-пропокси]-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-хлоро-М-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-4-флуоро- 2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Ь1-(2-хидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-К-(2-хидроксипентилокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Г4-(3,3,3-1прифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид г 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Ь1-(2-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-]Ч-(2-хидрокси-4-метилпентилокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Ь1-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Ь1-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(1-хидроксиметилпропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-?4-(2-хидрокси-1,1~ диметил-етокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Ь1-(1-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-етокси-етокси)-4-флуоробензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-14-(3-хидрокси-2-метоксипропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-1Ч-(3-хидроксипентилокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Н-(3-хидрокси-бутокси)бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-1Ч-(3-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламш1о)-4-флуоро-1\1-[2-(1-хидроксициклопропил)-етокси]-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Н-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-1Ч-(3-хидрокси-1,1диметил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-К-(3-хидрокси-1-метилпропокси)-бензамид
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-К-(2,3-дихидрокси-1,1-диметилпропокси)-4-флуоро-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(2-хидрокси-3метокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро~4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидроксипентилокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(2-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(2-хидрокси-4-метилпентилокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-иодо-фениламино)-Г4-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(1-хидроксиметилпропокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-1,1~ диметил-етокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(1~хидроксиметилциклопропокси)-бензамид
5-хлоро-И-(2-етокси-еп1окси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-2метокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидроксипентилокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-бутокси)бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-3-метилбутокси-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-И-[2-(1-хидроксициклопропил)-етокси]-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-( 1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-ГЧ-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(3-хидрокси-1,1диметил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-1-метилпропокси)-бензамид
5-хлоро-К-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-1Ч-(2-хидрокси-3-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-меп1илфениламино)-бензамид
5-бромо~4-флуоро-К-(2-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-14-(3,3,3-труфлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-М-(2-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-П-(2-хидрокси-4-метил-пентилокси)-2-(4-йодо-2-мегпилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-№(1-хидрокси-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-К-(1-хидрокси-циклобутилметокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-Н-(1-хидроксиметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-Н-(2-хидрокси-1,1-диметил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-Н-(1-хидроксиметил-циклопропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-П-(2-етокси-етокси)-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
5-бромо-4-флуоро-М-(3-хидрокси-2-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилw фениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-М-(3-хидрокси-пентилокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-№(3-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
5-бромо-4-флуоро-М-(3-хидрокси-3-метил-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-6ροΜθ-4-φΛνορο-Ν-[2-( 1-хидрокси-циклопропил)-етокси]-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-И-(1-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-М-(2-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-К-(3-хидрокси-1,1-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-И-(3-хидрокси-1-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
5-бромо-И-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-4-флуоро- 2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(2-хидрокси-3-метоксиЧиг пропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Г4-(2-хидроксипентилокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Н-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-П-(2-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Г4-(2-хидрокси-4-метилпентилокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-1Ч-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(1-хидроксиметилпропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-К-(2-хидрокси-1,1диметил-етокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фешиамино)-4-флуоро-14-(1-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Л-(2-етокси-етокси)-4-флуоробензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(3-хидрокси-2-метоксипропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(3-хидроксипентилокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(3-хидрокси-бутокси)бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Ь[-(3-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-К[-[2-(1-хидроксициклопропил)-етокси]-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-1Ч-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-ГЧ-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(3-хидрокси-1,1диметил-пропокси)-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-ЬГ-(3-хидрокси-1-метилпропокси|-бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2,3-дихидрокси-1,1-диметилпропокси)-4-флуоро-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-3метокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-иодо-фениламино)-61-(2-хидроксипентилокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь[-(3,3,3-п1рифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь[-(2-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидрокси-4-мешилпентилокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-]Ч-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(1-хидроксимеп1илпропокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-иодо-фениламино)-ГЧ-(2-хидрокси-1,1д име тил-етокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-И-(1-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид
5-бромо-М-(2-етокси-етокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-2метокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидроксипентилокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-бутокси)бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-3-метилА бутокси)-бензамид 5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-[2-(1-хидроксициклопропил)-етокси]-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-1,1диметил-пропокси)-бензамид
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(3-хидрокси-1-метилпропокси]-бензамид
5-бромо-М-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(2-хидрокси-3-метокси- пропокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидрокси-пентилокси)бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(2-хидрокси-4-метилпентилокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь[-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фенилаьшно)-]Ч-(1-хидроксиметилпропокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-1,1-диметилетокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(1-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид
П-(2-етокси-етокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-2-метоксипропокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фенилаьшно)-1Ч-(3-хидрокси-пентилокси)бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(3-хидрокси-бутокси)бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-[2-(1-хидрокси- циклопропил)-етокси]-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамид
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(3-хидрокси-1-метилnponokcuj-бензамид
М-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь[-(2-хидрокси- пентилокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-ЬЕ(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(2-хидрокси-3-метилбутокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь[-(2-хидрокси-4-метилпентилокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-ЬГ-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(1-хидроксиметилпропокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь}-(2-хидрокси-1,1диметил-етокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фенилалшно)-1Ч-(1-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид
М-(2-етокси-етокси)-3,4,5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(3-хидрокси-2-метоксипропокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(3-хидрокси- пентилокси)-бензамид
ЗД5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-бутокси)бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(3-хидрокси-3-метил- бутокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-[2-(1-хидроксициклопропил)-етокси)]-бензамид
ЗД5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4-иодо-фениламино)-Г4-(1-хидроксимегпилциклопропилметокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-]Ч-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-ГЧ-(3-хидрокси-1,1диметил-пропокси)-бензамид
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(3-хидрокси-1-метилпропокси)-бензамид №(2,3-дихидрокси-1Д-диметил-пропокси)-3,4,5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидрокси-3метокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь[-(2-хидроксипеншилокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Т4-(3,3,3-трифлуоро2-хидрокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-3метил-бутокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-4метил-пентилокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(1-хидроксициклопропилметокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь(-( 1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(1-хидроксиметилпропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь[-(2-хидрокси-1,1диметил-етокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Л-(1-хидроксиметилциклопропокси)-бензамид
5-хлоро-М-(2-етокси-етокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(3-хидрокси-2метокси-пропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-№-(3-хидроксипентилокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидроксибутокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-3метил-бутокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-[2-(1-хидроксициклопропил)-етокси]-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-1,1диметил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(3-хидрокси-1метил-пропокси)-бензамид
5-хлоро-№(2,3-дихидрокси4Д-диметил-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-
4- йодо-фениламино)-бензамид
5- бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидрокси-3метокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-ТЧ-(2-хидроксипентилокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3,3,3-трифлуоро2-хидрокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидрокси-3метил-бутокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-4метил-пентилокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(1-хидроксиW циклопропилметокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(1-хидроксициклобутилметокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(1хидроксиметил-пропокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидрокси-1,1диметил-етокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(1хидроксиметил-циклопропокси)-бензамид
5-бромо-1Ч-(2-епюкси-етокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-иодо-фениламино)-1\1-(3-хидрокси-2мешокси-пропокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидроксипентилокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(3-хидроксибутокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-3метил-бутокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-[2-(1-хидроксициклопропил)-етокси]-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(1хидроксиметил-циклопропилметокси)-бензамид 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2хидроксиметил-циклопропилметокси)-бензамид 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-1,1диметил-пропокси)-бензамид
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(3-хидрокси-1метил-пропокси)-бензамид, и
5-бромо-Т4-(2,3-дихидрокси-1,1-диметил-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид
Предпочитани съединения са тези от формула I, където R] е Водород или халоген; и повече за предпочитане, водород, F, Вг, или CI; и най-много за предпочитане, водород; R4 е водород, йод, бром, хлор, или флуор; и повече за предпочитане водород, йод, хлор, или флуор; и най-много за предпочитане е йод; R5 е флуор, хлор, или метил; повече за предпочитане е флуор или хлор; и най-много за предпочитане е флуор; п е 1 или 2; или техни комбинации. Предпочитаните съединения са селективни МЕК инхибитори. Най83 предпочитаните съединения са тези В които R6, R7, Rg, R9, R10 u Ru са Водород, W е кислород, и n е 1 или 2 и също тези където, R6, R-, R9, R1C, u R;i са Водород, W е кислород, n e 2, u Rs(l) e Водород u Rs(2) е хидрокси. TakuBa съединения имат формули II u III.
където
Rt е водород или халоген;
R5 е флуор, хлор, или метил; и п е 1 или 2.
където
Ri е водород или халоген; и
R3 е флуор, хлор, или метил.
Други най-предпочитани съединения са тези с формула I, където Ri е водород или халоген такъв като F, Вг, или Cl; R2 и R3 са флуор; R4 е йод; R5 е флуор, хлор, или мешах; η е 1; R6, R7, Rs, R9, u R10 са водород, W е NRa и Ra е водород: Ru е метил ахи фенах; и техни фармацевтично приемливи соли. Такива съединения имат формули IV и V.
IV където
Rj е водород или халоген; и
R5 е флуор, хлор или метил.
където
Rj е водород или халоген; и
R5 е флуор, хлор или метил.
Предпочитани съединения от настоящото изобретение включват, но не са ограничени до следните съединения: 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4 дифлуоро-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь(-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
14-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид;
5-хлоро-К-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
5-хлоро-М-((К)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-метиламино-етокси)бензамид; хидрохлорид;
М-((И)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
М-((8)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-((8)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-61-((И)-2,3-дихидрокси-пропокси)-
3.4- дифлуоро-бензамид;
5-хлоро-]М-((8)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-1хидроксиметил-етокси)-бензамид; и
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-1хидроксиметил-етокси)-бензамид.
В друг аспект, настоящото изобретение осигурява кристална форма I и форма II на N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)-3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (по-долу отбелязани като “форма I на съединение А” и “форма II на съединение А”, съответно) или техни хидрати, кристална форма I и форма II на N[(И)-2,3-дихидрокси-пропокси|-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-иодо86 фениламино)-бензамид (по-долу отбелязани като “форма I на съединение В” и “форма II на съединение В”, съответно) или техни хидратии, и кристална форма I и форма II на N-[(S)-2,3-guxugpokcuпропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (по-долу отбелязани като “форма I на съединение С” и “форма II на съединение С”, съответно) или техни хидратии.
Настоящото изобретение също осигурява кристална форма I и форма II на съединение А или негови хидрати, кристална форма I и форма II на съединение В или негови хидрати, и кристална форма I или форма II на съединение С или негови хидрати (по-долу споменати общо като “кристални форми” или “кристални форми” от настоящото изобретение, освен ако е предвидено друго), които са полезни като фармацевтични вещества, методи за тяхното получаване и изолиране, фармацевтични състави които включват тези съединения и фармацевтично приемлив носител, фармацевтични методи за лечение. Новите кристални съединения от настоящото изобретение са полезни като инхибитори на МЕК.
Кристалните форми осигурени от настоящото изобретение могат да бъдат охарактеризирани чрез техните кристални решетки при дифракция на рентгенови лъчи от прах.
Кристалната форма I и форма II на съединение кристалната форма I и форма II на съединение В, и кристалната форма I и форма II на съединение С са охарактеризирани чрез техните кристални решетки при дифракция на рентгенови лъчи от прах. Така, дифракцията на рентгеновите лъчи от кристалните решетки на кристалните форми от настоящото изобретение се измерва от Rigaku Ultima + дифрактометър с СиКа радиация. Апаратура
Rigaku Ultima + дифрактомешър c IBM-съвместим интерфейс съоръжен c 6 позиционен автоматичен уред за взимане на проби, софтуер = RigMeas v2.0 (Rigaku, December 1995) and JADE 3.1 (Materials Data, Inc.).
CuKa радиация (40 mA, 40 kV, λ =1.5419 А). Прорези I и II npu 0.5°, прорез III npu 0.3°.
Методология Силициевият еталон се държи една седмица, проверява се съосността на рентгеновата тръба.
Непрекъснато Θ/2Θ сдвоено сканиране: 3.00° до 50.00° в 2Θ, скорост на сканиране l°/min: стъпка 1.0 sec/0.04°.
Пробата се изважда от ампулата и се пресова в алуминиев държател без силиций. Широчина на пробата 5 тт.
Пробите се складират и държат при стайна температура. Пробите се въртят при 40 грт около вертикална ос по време на събиране на данни.
Таблица 1 поставя под формата на списък кристалната решетка при дифракция на рентгенови лъчи от прах за кристална форма I на съединение А, изразени с термини 2-тета (“2Θ“), dинтервали или d(A), и относителни интензитети чрез максимална площ с относителен интензитет >10 % измерен с Rigaku Ultima + дифрактометър с СиКа радиация. Би трябвало да се отбележи, че компютърно-генерирани, незакръглени числа са направени под формата на списък в таблица 1.
W’
Таблица 1
2-mema d(A) относителен интензитет (> 10 %)
7.078 12.4779 15.2
14.123 6.2659 15.4
15.280 5.7939 58.7
15.836 5.5917 31.4
16.880 5.2481 42.2
18.082 4.9019 41.4
19.162 4.6280 67.4
20.279 4.3754 21.1
21.360 4.1565 73.6
22.325 3.9789 14.4
23.400 3.7984 79.3
24.522 3.6271 11.0
25.480 3.4929 24.6
26.159 3.4037 100.0
26.801 3.2337 48.9
27.842 3.2017 22.8
28.280 3.1531 45.4
29.475 3.0280 16.0
32.118 2.7845 19.7
33.248 2.6924 10.6
33.645 2.6615 16.3
40.008 2.2517 10.6
42.885 2.1071 12.1
44.095 2.0520 12.8
Таблица 2 поставя nog формата на списък кристалната решетка при дифракция на рентгенови лъчи от прах за кристална форма II на съединение А, изразени с термини 2-тета (“2Θ“), clинтервали или d(A), и относителни интензитети чрез максимална площ с относителен интензитет >10 % измерен с Rigaku Ultima + дифрактометър с СиКа радиация. Би трябвало да се отбележи, че компютърно-генерирани, незакръглени числа са направени под формата на списък в таблица 2.
Таблица 2
2-тета d(A) относителен интензитет (> 10 %)
11.582 7.6344 11.2*
12.598 7.0205 13.0*
15.622 5.6678 17.1
17.302 5.1211 29.3
17.886 4.9551 13.3
20.345 4.3614 49.8
21.140 4.1991 31.0
22.137 4.0123 81.7
24.855 3.5793 100.0*
25.885 3.4391 15.1
26.699 3.3362 23.3
27.842 3.2018 23.7
30.059 2.9704 11.8
30.948 2.8871 33.4
33.799 2.6498 24.8
35.399 2.5336 16.2
38.242 2.3516 33.9
39.282 2.2916 11.3
40.755 2.2122 12.6
41.641 2.1671 11.7
43.570 2.0756 24.5
46.958 1.9334 19.5
Таблица 3 постаВя nog формата на списък кристалната решетка при дифракция на рентгенови лъчи от прах за кристална форма I на съединение В, изразена с термини 2-тета (“29“), dинтервали или d(A), и относителни интензитети чрез максимална f площ с относителен интензитет >10 % измерен с Rigaku Ultima + дифрактометър с СиКа радиация. Би трябвало да се отбележи, че компютърно-генерирани, незакръглени числа са направени под формата на списък в таблица 3.
Таблица 3
2-тета d(A) относителен интензитет (> 10 %)
10.560 8.3702 14.9*
13.720 6.4488 10.3*
14.619 6.0543 13.9
17.258 5.1340 12.4
17.958 4.9354 44.5
18.219 4.8654 15.8
18.998 4.6675 38.1*
19.258 4.6052 12.3
20.142 4.4050 17.7
21.002 4.2264 18.5
21.940 4.0479 53.2
22.360 3.9727 19.3
23.680 3.7541 100.0*
24.043 3.6983 16.9
24.919 3.5702 67.3
26.278 3.3886 20.1
27.603 3.2289 40.6
28.024 3.1813 30.7
30.100 2.9665 14.6
32.142 2.7825 15.8
32.298 2.7694 14.6
32.938 2.7171 14.7
35.841 2.5034 16.3
37.660 2.3865 15.6
Таблица 4 поставя nog формата на списък кристалната решетка при дифракция на рентгенови лъчи от прах за кристална форма II на съединение В, изразена с термини 2-тета (“20“), dинтервали или d(A), и относителни интензитети чрез максимална площ с относителен интензитет >10 % измерен с Rigaku Ultima + дифрактометър с СиКа радиация. Би трябвало да се отбележи, че компютърно-генерирани, незакръглени числа са направени под формата на списък в таблица 4.
Таблица 4
2-тета d(A) относителен интензитет
(> 10 %)
5.482 16.1076 39.6*
10.721 8.2453 20.3
16.478 5.3751 21.9
f***
19.563 4.5340 73.2*
22.019 4.0334 100.0
22.478 3.9521 16.1
23.621 3.7634 11.1
24.100 3.6896 31.9
24.959 3.5647 98.2
26.181 3.4010 15.1
27.621 3.2269 31.7
29.081 3.0681 17.7
30.476 2.9307 11.4
31.698 2.8204 38.9
33.263 2.6913 19.4
39.020 2.3064 10.2
Таблица 5 поставя nog формата на списък кристалната решетка при дифракция на рентгенови лъчи от прах за кристална форма I на съединение С, изразена с термини 2-тета (“20“), dинтервали или d(A), и относителни интензитети чрез максимална площ с относителен интензитет >10 % измерен с Rigaku Ultima + дифрактометър с СиКа радиация. Би трябвало да се отбележи, че компютърно-генерирани, незакръглени числа са направени под Ч**' формата на списък в таблица 5.
Таблица 5
2-тета d(A) относителен интензитет
(> 10 %)
10.548 8.3798 14.6*
13.703 6.4568 11.3*
17.887 4.9549 19.9
18.958 4.6772 27.3*
20.122 4.4093 10.9
21.950 4.0460 58.3
22.321 3.9796 13.4
23.640 3.7604 100.0*
24.803 3.5867 66.6
26.244 3.3929 12.1
27.570 3.2327 21.6
28.000 3.1840 31.9
29.566 3.0189 23.1
32.234 2.7748 18.3
32.769 2.7307 16.4
35.804 2.5059 13.8
37.641 2.3877 16.8
41.402 2.1791 14.4
41.956 2.1516 10.0
44.600 2.0300 13.9
Таблица 6 поставя nog формата на списък кристалната решетка при дифракция на рентгенови лъчи от прах за кристална форма II на съединение С, изразена с термини 2-тета (“20“), dW интервали или d(A), и относителни интензитети чрез максимална площ с относителен интензитет >10 % измерен с Rigaku Ultima + дифрактометър с СиКа радиация. Би трябвало да се отбележи, че компютърно-генерирани, незакръглени числа са направени под формата на списък в таблица 6.
Таблица 6
2-тета d(A) относителен интензитет (> 10 %)
5.550 15.91107 21.8*
10.763 8.2128 22.3
16.485 5.3729 11.8
19.636 4.5173 73.5*
20.922 4.2425 20.6
22.043 4.0291 54.0
23.683 3.7538 18.0
24.153 3.6817 52.6
24.996 3.5595 100.0
26.236 3.3939 11.4
27.680 3.2201 25.2
28.037 3.1799 22.4
29.120 3.0641 21.5
31.718 2.8187 36.4
32.794 2.7287 13.3
33.314 2.6872 10.8
34.085 2.6282 13.6
41.999 2.1494 14.6
42.278 2.1359 10.3
Кристалните форми от настоящото изобретение могат да съществуват в безводни форми както и като хидратирани форми. Изобщо, хидратираните форми, са еквивалентни на нехидратираните форми и са предвидени да бъдат включени в обхвата на настоящото изобретение.
Настоящото изобретение осигурява метод за получаването на кристална форма I на съединение А, който включва кристализиране на съединение А от разтвор на разтворители при условия при които се добива кристална форма I на съединение А.
Точните условия при които се образува кристална форма
I на съединение А могат да бъдат емпирично определени и е възможно да се достигне до редица методи които бяха открити като подходящи за практиката. Желаната форма I може да бъде получена чрез суспендиране на твърдото вещество в подходящ разтворител, такъв като етанол и утаяване с вода; чрез f разтваряне на твърдото вещество в минимално количество от кипящ разтворител, такъв като етанол и добавяне на вода към кипящия разтворител; и чрез разтваряне на твърдото вещество в минимално количество кипящ разтворител, такъв като етил ацетат, и добавяне на подходящ разтворител, такъв като хептан към кипящия разтворител, както е по-пълно изложено нататък в пример 39А по-долу.
Настоящото изобретение осигурява метод за получаването на кристална форма II на съединение А, който включва кристализиране на съединение А от разтвор на разтворители при условия при които се добива кристална форма II на съединение А. W Точните условия при които се образува кристална форма
II на съединение А могат да бъдат емпирично определени и е възможно да се достигне до редица методи които бяха открити като подходящи за практиката. Желаната форма II може да бъде получена чрез суспендиране на твърдото вещество в подходящ разтворител, такъв като етил ацетат/хексани или суспендиране на твърдото вещество в подходящ разтворител, такъв като хептанСН2С12 (1:1), както е по-пълно изложено нататък в пример 39 подолу.
Настоящото изобретение осигурява метод за получаването на кристална форма I на съединение В, който включва кристализиране на съединение В от разтвор на разтворители при условия при които се добива кристална форма I на съединение В.
Точните условия при които се образува кристална форма
I на съединение В могат да бъдат емпирично определени и беше възможно да се достигне до редица методи които бяха открити като подходящи за практиката. Желаната форма I може да бъде получена чрез суспендиране на твърдото вещество в хексан-AcOEt. По-подробно процедурата е изложена нататък в пример 49 по-долу.
* Настоящото изобретение осигурява метод за получаването на кристална форма II на съединение В, който включва кристализиране на съединение В от разтвор на разтворители при условия при които се добива кристална форма II на съединение В.
Точните условия при които се образува кристална форма
II на съединение В могат да бъдат емпирично определени и беше възможно да се достигне до метод който беше открит като подходящ за практиката. Желаната форма II може да бъде получена чрез суспендиране на твърдото вещество в етил ацетат и хептан или чрез суспендиране на твърдото вещество в хексан-AcOEt, като е по-пълно изложено нататък в примери 49 и 49А по-долу.
w Настоящото изобретение осигурява метод за получаването на кристална форма I на съединение С, който включва кристализиране на съединение С от разтвор на разтворители при условия при които се добива кристална форма I на съединение С.
Точните условия при които се образува кристална форма I на съединение С могат да бъдат емпирично определени и беше възможно да се достигне до метод който беше открит като подходящ за практиката. Желаната форма I може да бъде получена чрез суспендиране на твърдото вещество в хексан-AcOEt.
По-подробно процедурата е изложена нататък В пример 50 по-долу.
Настоящото изобретение осигурява метод за получаването на кристална форма II на съединение С, който включва кристализиране на съединение С от разтвор на разтворители при условия при които се добива кристална форма II на съединение С.
Точните условия при които се образува кристална форма II на съединение С могат да бъдат емпирично определени и беше възможно да се достигне до метод който беше открит като подходящ за практиката. Желаната форма II може да бъде получена I* чрез суспендиране на твърдото вещество в етил ацетат и хептан, ч»» или чрез суспендиране на твърдото вещество в хексан-AcOEt, като е по-пълно изложено нататък в примери 50 и 50А по-долу.
Както е използван тук, терминът “пациент” се отнася до всяко топло-кръвно животно, такова като, но не ограничено до, човек, кон, куче, морско свинче, или мишка. За предпочитане, пациентът е човек.
Терминът “лечение” за целите на настоящото изобретение се отнася до профилактика или предотвратяване, подобрение или отстраняване на състояние някога наречено установено състояние.
w Селективни МЕК 1 или МЕК 2 инхибитори са тези съединения, които инхибират МЕК 1 или МЕК 2 ензими, съответно, без съществено инхибиране на други ензими такива като МККЗ, РКС, Cdk2A, фосфорилазна киназа, EGF, и PDGF рецепторни кинази, и C-src. Изобщо, селективният МЕК 1 или МЕК 2 инхибитор има 1С50 за МЕК 1 или МЕК 2 което е най-малко едно-петдесет (1/50) както 1С50 за един от гореспоменатите други ензими. За предпочитане, селективният инхибитор има 1С50 което е най-малко 1/100, повече за предпочитане 1/500, и даже повече за предпочитане
1/1000, 1/1500, или по-малко ошколкото неговото 1С50 или това на един или повече от горе-споменатите ензими.
Разкритите състави са полезни както за профилактика, така и за терапевтични лечения на заболявания или състояния свързани с хиперактивността на МЕК, както и заболявания или състояния модулирани от каскадата МЕК. Примери включват, но не ограничават, до удар, септичен шок, сърдечна недостатъчност, остеоартрит, ревматоиден артрит, отхвърляне при трансплантиране на орган, и различни тумори такива като яйчников, белодробен, панкреасен, мозъчен, простатен, и / колоректален.
Изобретението по-нататък се отнася до метод за лечение на пролиферативни заболявания, такива като карцином, рестеноза, псориазис, автоимунно заболяване и атеросклероза. Други аспекти на изобретението включват методи за лечение на МЕКсвързани (включващи ras-свързани) карциноми, така или иначе, твърди или хемопоетични. Примери за карциноми включват мозъчен, на гърдата, белодробен, такъв като “поп-small cell lung”, яйчников, панкреатичен, простатен, бъбречен, колоректален, цервикален, остра левкемия, и стомашен карцином. По-нататъшни аспекти на изобретението включват методи за лечение или намаляване ч» симптомите на ксенографтско (трансплантиране на клетка(и), кожа, крайник, орган или костен мозък) отхвърляне, остеоартрит, ревматоиден артрит, мехурна фиброза, усложнения на диабет (включващи диабетна ретинопатия и диабетна нефропатия), увеличаване на черния дроб, увеличаване на сърцето, удар (такъв като остър фокален исхемичен удар и глобална церебрална исхемия), сърдечна недостатъчност, септичен шок, астма, болест на Алцхаймер, и хронична или невропатична болка. Съединенията от изобретението също са полезни като антивирусни агенти за лечение на вирусни инфекции такива като HIV, хепатит (В) вирус (HBV), човешки папиломен вирус (HPV), цитомегаловирус (CMV), и вирус на Epstein-Barr (EBV). Тези методи включват етап на прилагане спрямо пациент в нужда от такова лечение, или страдащ от такова заболяване или състояние, на терапевтично ефективно количество от разкритото съединение, включително негови кристални форми, или фармацевтичен състав.
Терминът “хронична болка” за целите на настоящото изобретение включва, но не се ограничава до, невропатична болка, идиопатична болка, и болка свързана с хроничен алкохолизъм, недостатъчност на витамини, уремия, или хипотиреоидизъм. Хроничната болка се свързва с многобройни състояния включващи, но не ограничени до, възпаление, артрит, и след-оперативна болка.
Както е използван тук, терминът “невропатична болка” е свързан с многобройни състояния които включват, но не са ограничени до, възпаление, следоперативна болка, фантомна болка, болка при изгаряне, подагра, невралгия на тригеминуса, остра херпетична и следхерпетична болка, пареща болка, диабетична нефропатия, плексус откъсване, неурома, васкулитис, вирусна инфекция, рана при смачкване, рана при стягане, тъканна рана, ампутация на крайник, след-оперативна болка, артритна болка, и « повреда на нерв между периферната нервна система и централната нервна система.
Изобретението също се отличава с методи за комбинирана терапия, такива като метод за лечение на рак, който метод по-нататък включва осигуряване на радиационна терапия или химиотерапия, например, с митотични инхибитори такива като таксан или алкалоид винка. Примери за митотични инхибитори включват паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин, и винфлунин. Други терапевтични комбинации включват
100
МЕК инхибитор от изобретението и антиканцерогенен агент такъв като цисплатина, 5-флуороурацил или 5-флуоро-2-4(1Н,ЗН)пиримидиндион (5FU), флутамид, и гемцитабин.
Химиотерапията или радиационната терапия могат да бъдат прилагани преди, едновременно, или след прилагането на разкритото съединение съгласно нуждите на пациента.
Квалифицираният специалист от областта е способен да определи, съгласно известните методи, подходящото терапевтичноефективно количество или доза на съединението от настоящото изобретение приложимо спрямо пациента, вземайки предвид фактори такива като възраст, тегло, общо здравословно състояние, прилаганото съединение, начинът на приложение, вида на болката или състоянието изискващо лечение, и наличието на други предписани лекарства. Изобщо, ефективното количество или терапевтичноефективното количество ще бъде между около 0.1 и около 1000 mg/kg на ден, за предпочитане между около 1 и около 300 mg/kg телесно тегло, и дневните дози ще бъдат между около 10 и около 5000 mg за възрастен пациент с нормално тегло. Търговски достъпни капсули или други формулировки (такива като течности и таблети покрити с филм) от 100 mg, 200 mg, 300 mg, или 400 mg могат да бъдат прилагани съгласно разкритите методи.
V Съединенията от настоящото изобретение, включващи кристални форми, за предпочитане се формулират преди да се приложат. Затова, друг аспект на настоящото изобретение е фармацевтичен състав включващ съединение с формула I и фармацевтично приемлив носител. При производство на съставите от настоящото изобретение, активният компонент, такъв като съединение с формула I, обикновенно ще се смеси с носитела, или разреди с носител или затвори в носител. Единичните дозови форми или фармацевтични състави включват таблетки, капсули, пилюли,
101 прахове, гранули, водни и неводни орални разтвори и суспензии, и парентерални разтвори опаковани в кутии приспособени за подразделяне в индивидуални дози.
Единичините дозови форми могат да бъдат приспособени за различни методи на приложение, включващи контролирано освобождаване на формулировките, такова като подкожни имплантирания. Методите на приложение включват орално, ректално, парентерално (интравенозно, интрамускулно, подкожно), в телесна кухина, интравагинално, интраперитонеално, интравизикално, локално (капки, прахове,, мехлеми, гелове или крем) приложение, и чрез у* инхалация (спрей отнасящ се до бузата или устата или носа).
Парентералните формулировки включват фарамацевтично приемливи Водни или неводни разтвори, дисперсия, суспензии, емулсии и стерилни прахове за тяхното получаване. Примери за носители включват вода, етанол, полиоли (пропилей гликол, полиетилен гликол), растителни масла, и инжектируеми органични естери такива като етил олеат. Течливостта може да бъде поддържана чрез използването на покритие такова като лецитин, повърхностноактивно вещество, или поддържане на подходящ размер на частиците. Носителите за твърдите дозови форми включват (а) *
пълнители или инертни вещества, (Ь) свързващи вещества, (с) w овлажнители, (d) разлагащи вещества, (е) забавители на разтварянето, (f) ускорители на абсорбцията, (g) адсорбенти, (i) буфериращи агенти, и (j) пропеланти.
Съставите също могат да съдържат синергични добавки такива като консерванти, умокрители, емулгатори, и дозиращи агенти; антимикробни агенти такива като парабени, хлоробутанол, фенол, и сорбинова киселина; изотонични агенти такива като захар или натриев хлорид; агенти за продължително абсорбиране такива
102 като алуминиев моностеарат и желатин; и агенти усилващи абсорбцията.
Следващите примери представляват типични синтези на съединенията от настоящото изобретение както е описано общо взето по-горе. Тези примери са само илюстративни и не са предназначени, по никакъв начин, да ограничат изобретението. Реагентите и изходните материали са лесно достъпни за един квалифициран специалист от областта.
F
Получаване 1 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-бензоена киселина
Към разбъркан разтвор съдържащ 1.88 g (0.00791 mol) 2амино-5-йодотолуен в 10 ml тетрахидрофуран при -78°С се добавят 6 ml (0.012 mol) 2.0 М разтвор на литиев диизопропиламид в тетрахидрофуран \ептан,/етилбензен (Aldrich). Получаващата се зелена суспензия се разбърква енергично в продължение на 10 минути, след което време се добавя разтвор на 1.00 g (0.00392 mol) 5-бромо-2,3,4трифлуоробензоена киселина в 15 ml тетрахидрофуран. След това охлаждащата баня се отстранява, и реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира, и конценратът се обработва с 100 ml разредена (10 %) водна солна киселина. Получената суспензия се екстрахира с етер (2 х 150 ml), и събраните органични екстракти се сушат (MgSO4) и се концентрират под вакуум за да се получи оранжаво твърдо вещество. Твърдото вещество се превръща в прах с кипящ дихлорометан, охлажда се до стайна температура, и се събира чрез филтруване. Твърдото вещество се промива с дихлорометан, и се
103 суши във вакуумна пещ (80 °C) за да се получат 1.39 g (76 %) жълтозелен прах; тт 259.5-262 °C;
IINMR (400 MHz, DMSO): δ 9.03 (s, 1Η), 7.99 (dd, 1H, J = 7.5, 1.9 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 1.5 Hz) , 7.42 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0 Hz) , 2.24 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ
-123.40 до -123.47 (m); -139.00 до -139.14 (m); IR (KBr) 1667 (C=O удължаване)ст'1; MS (Cl) M+l = 469.
Аналитично изчислено/намерено за C14H9BrF2INO2:
C, 35.93/36.15; H, 1.94/1.91; N, 2.99/2.70; Br, 17.07/16.40;
F, 8.12/8.46; I, 27.11/26.05.
Получавания
Получавания 2 до 25 в таблица 7 по-долу са извършени по общата процедура от пример 1.
104
Получаване
Съединение
3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2-метил- 206-210 фениламино)-бензоена киселина
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензоена киселина
249-251
3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил- 240.5-244.5 фениламино)-бензоена киселина
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо- 293.3-293.6 фе ниламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)- 237-239
3,4,5-трифлуоро-бензоена киселина
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо фениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)3,4-дифлуоро-бензоена киселина
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)4-флуоро-бензоена киселина
302-304
226-228
242-247
4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил- 224-229.5 фениламино)-бензоена киселина
3,4,5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо11
105 'Швг
фениламино)-бензоена киселина
5-бромо-4-флуоро-2-( 4-йодо-2метил-фениламино)-бензоена киселина
4- флуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензоена киселина
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-5ензоена киселина
5- бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-
4-йодо-фениламино)-бензоена киселина
215-217
200-201
258-259
Т Η ί (У
F
F
F
F
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-
4- йодо-фениламино)-бензоена киселина
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензоена киселина
5- бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-бензоена киселина
-хлоро-3,4-д ифлу оро-2- (4-йод офениламино)-бензоена киселина
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-
4.5- дифлуоро-бензоена киселина
4.5- дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензоена киселина
256-258
244-245
296-298
267-269
245, разл.
238-239
106
2-(4-бромо-2-флуоро фениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина
214.4-214.9
2-(4-хлоро-2-флуоро фениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина 2-(2,4-дифлуоро-фениламино)3,4-уифлуоро-бензоена киселина 5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро фениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина
215.4-215.6
191.8-192.0
240-240.3
Получаване 26
Пеншафлуорофенилов естер на 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензоена киселина
Към разтвор на 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензоена киселина (получена както е описано в WO 99/01426) (1.61 g, 3.4 mmol) и пиридин (0.31 mL, 3.83 mmol) в безводен диметилформамид (7 mL) се добавя пентафлуорофенил трифлуороацетат (0.71 mL, 4.13 mmol). Полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с етер (100 mL) и се промива с вода (40 mL), 0.1 М водна солна киселина (40 mL), наситен воден разтвор
107 на натриев бикарбонат (40 mL), и наситена солна луга (40 mL). Органичните части се сушат над безводен магнезиев сулфат и се концентрират при понижено налягане за да се направи пяна, която се пречиства върху силикагел. Елуиране с хексани-етилов ацетат (19:1) осигурява пентафлуорофенилов естер на 5-бромо-3,4-дифлуоро-2(4-йодо-2-метил-фениламино)-бензоена киселина (1.95 g, 89%) като бледо жълт прах: NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d,
J = 5.8 Hz, 1FI), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
Получавания 27-46 са извършени no общата процедура на получаване 26.
Получаване 27
Пентафлуорофенилов естер на 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензоена киселина ‘H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.58 (s, 1Η), 8.12 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H) , 7.46 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz, CDCL,): δ -125.1 (dd, J = 17.7, 5.0 Hz, IF), -139.1 (d, J = 17.7 Hz, IF),-152.6 (d, J = 17.7 Hz, 2F), -156.9 (t, J = 20.3 Hz, 1H), -161.9 (t, J = 20.2 Hz, 2H); MS (APC1-) = 587.9.
Ί
IOS
Получаване 28
Пеншафлуорофенилов естер на 3.4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензоена киселина !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 1H), 8.04 (dd,
J = 7.5, 7.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (m,
1H), 6.70 (dd, J = 7.2, 6.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H); MS (APC1-) = 554.0.
Получаване 29
Пентафлуорофенилов естер на 3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензоена киселина
ТТ: 108.5-110.6 °C; ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.35 (s, 1Η), 7.89 (ddd, J = 10.4, 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2,1.9Hz, 1H), 6.64 (dd, J - 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (s. 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ -137.25 (d, J = 16.8 Hz, IF), -144.18 (dd, J = 21.4, 10.7 Hz, IF), -145.55 (td, J = 21.4, 7.6 Hz, IF), -152.31 (d, J = 18.3 Hz, 2F), -156.60 (t, J = 21.4 Hz, IF), -161.62 (t, J = 18.3 Hz, 2F).
Аналитично изчислено/намерено за C20H8NO2F8I :
C, 41.91/41.52; H, 1.41/1.32; N, 2.44/2.36; F, 26.52/26.34; I,
22.14/22.19.
F'
F
•1
109
Получаване 30
Пентафлуорофенилов естер на 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5трифлуоро-бензоена киселина
ТТ: 98.2-99.2 °C; *H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.50 (s, 1H), 7.93 (ddd, J = 10.1, 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H),6.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H); !9F-NMR (376 MHz, CDC13): δ -134.42 (d, J = 18.3 Hz, IF), -141.59 (dd, J = 21.4, 9.2 Hz, IF),-145.26 (id, J = 21.4, 7.6 Hz, IF), -152.26 (d, J = 18.3 Hz, 2F),
-156.46 (t, J = 21.4 Hz, IF), -161.53 (t, J = 18.3 Hz, 2F).
Аналитично изчислено/намерено за C19H5NO2F8C1I :
C, 38.45/38.39; H, 0.85/0.91; N, 2.36/2.32; Cl, 5.97/6.32; F,
25.60/25.68; I, 21.38/21.32.
Получаване 31
Пентафлуорофенилов естер на 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)3,4-дифлуоро-бензоена киселина ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.74 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz,
1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H); MS (APC1-) = 607.8
Ί
110
Получаване 32
Пентафлуорофенилов естер на 5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)3,4-дифлуоро-бензоена киселина
Добив, 1.99 g (61%); тт. 112-114 °C; ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.75 (s, 1Η), 8.28 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.713 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDC13) δ -116.43 (dd, J = 19.8, 6.1Hz, IF), -135.59 (dd, J = 18.3, 6.1Hz, IF), -152.2 (d, J = 16.8 Hz, 2F), -156.47 (t, J = 21.4 Hz, IF), -161.53 (t, J = 18.3 Hz, 2F).
Аналитично изчислено/намерено за C19H5NO2F7BrClI :
C, 34.87/34.72; H, 0.77/0.65; N, 2.14/2.07; F, 20.32/20.68; Cl,
5.42/6.06; Br, 12.21 11.67; I, 19.39/19.75.
Получаване 33
Пентафлуорофенилов естер на 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-бензоена киселина
Добив, 2.15 g (75%); тт. 108.5-110.0 °C; !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.77 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.48 (br d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.91 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (brs, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCI3) δ -123.74 (s, IF), -139.17 (d, J = 16.8 Hz, IF), -152.35 (d, J = 21.4 Hz, 2F), -156.96 (t, J = 21.4 Hz, IF), -161.81 (t, J = 21.4 Hz, 2F).
Аналитично изчислено/намерено за C19H6NO2F7C11 :
С, 39.65/39.32; Η, 1.05/0.91; Ν, 2.43/2.35; F, 23.10/22.85; Cl,
6.16/6.92; I, 22.05/22.50.
Получаване 34
J
Пентафлуорофенилов естер на 3,4,5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4-иодофениламино)-бензоена киселина ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.40 ( s, Ш), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 1H); MS (APCI') = 575.9
Получаване 35
Пентафлуорофенилов естер на 5-бромо-4-флуоро-2-(4-йодо-2метилфениламино)-бензоена киселина ‘H-NMR (400 MHz, ацетон-Щ): δ 9.04 (br s, Ш), 8.44 (d, 1H, J = 7.81 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.22 Hz), 7.64 (dd, 1H, J =8.31, 1.96 Hz), 7.19 (d, 1H, 8.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 11.48 Hz), 2.22 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, auemoH-d6) δ -97.1 (t), -155.0 (t), -160.2 (t), -165.1 (t). MS (APC1-) 415.8 m/z, 429.9 m/z, 447.9 m/z, 615.8 m/z.
F
112
Получаване 36
Пентафлуорофенилов естер на 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензоена киселина 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 8.67 ( s, 1Н), 8.04 (ddd, J = 9.3, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 10.0, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (td, 9.1, 6.8 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 8.5, 5.1Hz, 1H); 19F NMR (376
MHz, CDC13) δ -124.3, -125.1, -143.5, -152.6, -157.3, -162.1; MS (APC1-) = 557.9 .
F
Получаване 37
Пентафлуорофенилов естер на 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензоена киселина
Ή-NMR (400 MHz, ацетон-d,): δ 8.60 ( s, 1H), 8.39 (ddd, J = 7.1, 2.3, 0.7 Hz. 1H), 7.58 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dt, J =7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (td, .1 = 8.5, 4.4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, ацетон-d,) δ -120.5, -127.1, -141.5, -154.7, -159.8, -164.8; MS (APC1-) = 635.8,
Получаване 38
113
Пентафлуорофенилов естер на 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-оензоена киселина lH NMR (4(Ю MHz. CDCI3): δ 8.62 ( s, 1Н). 8.10 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 10.0. 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J =8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -124.6 ,
-124.9, -140.3, -152.5, -156.8, -161.9; MS (APC1-) = 591.8, 593.8.
Получаване 39
Пентафлуорофенилов естер на 4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензоена киселина ‘H-NMR (400 MHz, ацетон-dj: δ 8.99 (br. s.), 8.17 (dd, 1H, J = 10.99,
8.79 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 10.0, 1.95 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.38 (t, 1H, J = 8.55 Hz), 7.04 (qd, 1H, J = 6.84, 1.47 Hz). 19F- NMR (376 MHz, au,emoH-d6) δ -123.0 (t), -125.7 (p), -150.8 (m), -155.1 (d), -160.1 (t), -165.0 (t). MS (APC1-) 355.9 m/z , 391.9 щ/z , 558.0 m/z.
Аналитично изчислено за C14H10F2INO2 :
C, 40.81; H, 1.08; N, 2.50. Намерено: C, 40.92; H, 1.00;
N, 2.32.
Получаване 40
I 14
ПентафлуорофенилоВ естер на 5-бромо-4-флоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензоена киселина !H-NMR (400 MHz. ацетон-ф): δ 9.11 (br.s.), 8.2 (dd, 1H. J = 11.24,
8.79 Hz), 7.9 (d, 1H, J = 1.95 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 8.55, 2.2 Hz),
7.45 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.17 (dd, 1H, J= 13.18, 6.83 Hz). 19F- NMR (376 MHz, agemoH-d6) δ -96.8 , -122.4 , -155.0 , -160.0, -165.0. MS (APC1-) 415.8 m/z (d), 453.8 m/z (d), 617.8 m/z (d). Аналитично изчислено за C13H-BrF2INO2 : C, 34.39; H, 0.98; N, 2.66. Намерено: C, 36.61; H, 0.99; N, 2.09.
F,
Получаване 41
ПентафлуорофенилоВ естер на 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5дифлуоро-бензоена киселина ^I-NMR (400 MHz, ацетон-d,): δ 9.11 (br.s.), 8.2 (dd, 1H, J = 11.24,
8.79 Hz), 7.9 (d, 1H, 1.95 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 8.55, 2.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 13.18, 6.83 Hz). 19F- NMR (376 MHz, agemoH-d6) δ -125.5 (p), -150.1 (m), -155.1 (d), -160.0 (t), -164.9 (t). MS (APC1-) 355.9 m/z , 389.9 m/z , 407.9 m/z , 573.9 m/z.
ПолучаВане 42
Пентафлуорофенилов естер на 4,5-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензоена киселина ‘H-NMR (400 MHz, ацетон-Д): δ 8.92 (br. s.), 8.14 (dd, 1H, J = 11.23,
8.79 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 1.46 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 8.31, 2.2 Hz),
7.2 (d, 1H, J = 8.31 Hz), 6.76 (dd, 1H, J= 13.19, 6.84 Hz), 2.24 (s, 3H). I9F- NMR (376 MHz, ацетон^) δ -125.78 (p), -152.41 (m), -155.1 (d), -160.2 (t), -165.0 (t). MS (APC1-) 355.9 m/z, 369.9 m/z , 386.9 m/z (d), 554.0 m/z.
Получаване 43
ПентафлуорофенилоВ естер на 2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-3,4дифлуоро-бензоена киселина
т.т. 100.9-101.5 °C; ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 ( s, 1Η), 8.07 (ddd, J = 9.3, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, 1=11.0. 2.2 Hz, 14),7.35-7.22 (cm, 2H), 7.04 (td, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 19F- NMR (376 MHz,
DMSO-do) δ -125.8 (t, J = 10.1 Hz). -126.7 (m). -145.3 (d. J = 20.2
Hz), -153.3 (d, J = 20.2 Hz), -157.8 (t, J = 22.7 Hz), -162.9 (t, J = 21.5 Hz); MS (APC1-) = 510.0/512.0 .
F
Получаване 44
116
Пентафлуорофенилов естер на 2-(4-хлоро-2-флуоро-фенилахшно)-3,4дифлуоро-бензоена киселина
т.т. 99.0-99.4 °C; !Н NMR (400 MHz, DMSO-ф): δ 8.59 ( s, 1 Η), 8.07 (ddd, J = 9.0, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J =11.2, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.3, 9.2 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -125.6 (t, J= 10.1 Hz), -126.7 (m, 1H), -145.6 (d, J =
15.2 Hz), -153.3 (d, J = 20.2 Hz), -157.7 (t, J = 22.8 Hz), -162.8 (t, J =
20.2 Hz); MS (APC1-) = 466.0 .
Получаване 45
Пентафлуорофенилов естер на 2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4дифлуоро-бензоена киселина 'Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 ( s, 1H), 8.07 (ddd, J = 9.0, 5.9, 2.0 Hz. 1H), 7.34-7.12 (cm, 3H), 7.01 (m, 1H): 19F NMR (376 MHz.
DMSO-d6) δ -116.9 (s), -122.6 (t, J = 10.1 Hz), -126.7 (m), -147.9 (d, J = 20.2 Hz), -153.5 (t, J = 20.2 Hz), -157.7 (t. J = 22.8 Hz), -162.8 (t, J = 20.2 Hz); MS (APC1-) = 450.0 .
Получаване 46
117
Пентафлуорофенилов естер на 5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4дифлуоро-бензоена киселина
т.т. 92.5-93.2 °C; rH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 ( s, 1H), 8.21 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.02 (m, 1H); l9F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -116.7 (m), -122.4 (m), -128.1 (dd, J =20.2
7.6 Hz), -143.4 (d, J = 17.7 Hz), -153.2 (d, J = 20.2 Hz), -157.4 (t, J = 22.7 Hz), -162.8 (t, J = 20.2 Hz); MS (APC1-) = 483.9 .
Получаване 47
О-(2-Винилокси-етил)-хидроксиламин
Част А: Синтеза на 2-(2-винилокси-етокси)-изоиндол-1,3-дион. Етилен гликол винилов етер (9.88 g, 112 mmol), трифенилфосфин (29.4 g, 112 mmol), и N-хидроксифталимид (18.22 g, 111.7 mmol) се смесват в 300 mL безводен тетрахидрофуран и се охлажда до 0°С (ледена баня). Диетилазодикарбоксилат (18.0 mL, 114 mmol) се добавя на капки за 15 минути и получената реакционна смес се оставя да се затопли до стайна температура за 18 часа. Реакционната смес се концентрира до паста и твърдите вещества се филтруват и промиват с хлороформ. По-нататък филтратът се концентрира и се филтрува отново, твърдите вещества се промиват с хлороформ. Остатъчният хлороформен разтвор се концентрира до масло. Маслото се разтваря в абсолютен етанол (75 mL). Развлачване със стъклена пръчка предизвиква кристализация. Кристалите се събират и рекристализират от горещ етанол за да се получат безцветни игли от 2-(2-винилокси-етокси)-изоиндол-1,3-дион (13.8 g, 53 % добив):
118 lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.85 ( m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.46 (dd, J =
14.3, 6.7 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.16 (dd, J= 14.4, 2.2 Hz), 4.02 (m,
3H).
Част В: Синтеза на О-(2-Винилокси-етил)-хидроксиламин 2-(2-Винилокси-етокси)-изоиндол-1,3-дион (13.8 g, 59.2 mmol) се разтВаря В дихлорометан (45 mL). Метилхидразин (3.2 mL, 60 mmol) се добаВя на капки и полученият разтВор се разбъркВа 30 минути при стайна температура. Получената суспензия се разрежда с диетилоВ етер (150 mL) и се филтруВа. филтратът се концентрира под вакуум. Остатъчното масло се дестилира (тк 60-65 °C @ 20 mm Hg) за да се получи аминът като безцветна течност (4.6 g, % добив): Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 6.49 ( dd, J = 14.3, 6.7 Hz,
1H), 5.59 (br s, J = 2H), 4.19 (dd, J = 14.3, 2.2 Hz, 1H), 4.01 (dd,
J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 4H); l3C NMR (100 MHz, CDC13) δ 151.7, 86.8, 73.7, 66.0.
Получавания 48-51 се извършват по общата процедура на получаВане
47, част А.
ПолучаВане 48
О-(2-метокси-етил)-хидроксиламин *Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 5.21 ( br s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.37 (s, 3H).
HO'
119
Получаване 49
3-а,миноокси-2,2-диметил-пропан-1-ол ТК 148 °C @ 20 mm Hg; lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.50 ( s, 2H), 3.37 (s, 2H), 0.86 (s, 6H).
O-J
Получаване 50 О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-хидроксиламин
NMR (400 MHz, CDC13): δ 5.50 ( bs, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.81 Hz, 1H), 3.72 ( m, 2H), 3.67 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H);
*·&*
MS (APC1+) = 148.
Получаване 51 О-[2-(2-метокси-етокси)-етил]-хидроксиламин ТК 95-100 °C @ 20 mm Hg; 'll NMR (400 MHz, DMSO-d0): δ 5.96 (br s, 2H), 3.62 (t, J = 4.3 Hz, 2Hz), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.42 (m, 2H),
3.24 (s, 3H); MS (APC1+) = 136.1 .
Получаване 52
2-аминоокси-етанол
2-аминоокси-етанолът се получава по процедура от литературата: Dhanak, D.; Reese, С. В. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 2829.
120
Получаване 53
J
2-аминоокси-пропан- 1-ол
2-аминоокси-пропан-Ι-ολ се получава съгласно процедура от литературата (Cannon, J. G; Mulligan, Р. J. ; Garst, J. Е.; Long, J. PHeintz, S. J. Med. Chem. 1973, 16, 287). ^NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.41 (br s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.58 (dd, J= 11.7, 2.8 Hz,
1H), 3.52 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3FI).
ho^o^·
Получаване 54
З-аминоокси-пропан-1-ол
З-аминоокси-пропан-1-ол се получава no процедура от литературата (Ludwig, В. J.; Reisner, D. В. ; Meyer, М.; Powell, L. S.; Simet, L.;
Stiefel. F. J. J. Med. Chem. 1970, 13, 60). lH NMR (400 MHz, CDC1?) δ 3.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.85 (quintet, J = 5.8 Hz, 2H).
Получаване 55
О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илетил)-хидроксиламин
Към енергично разбърквана суспензия на 1,2,4-бутантриол (5,8 g,
54.6 mmol) в дихлорометан (20 mL) се добавят 2,2-диметоксипропен (6.8 mL, 54.6 mmol) и катализатор р-толуенсулфонова киселина. След
121 минути, разтворът стаВа хомогенен и се оставя да се разбърква допълнително в продължение на 30 минути. След това реакционната смес се концентрира под вакуум за да се получи (2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)-етанол (7.72 g, 96.7 %). Към разбъркван разтвор на (2,2-диметил-(1,3]диоксолан-4-ил)етанол (6.95 g, 47.5 mmol), трифенилфосфин (12.5 g, 47.5 mmol) и N-хидроксифталимид в свежо дестилиран тетрахидрофуран (200 mL) при 0 °C бавно се добавя (за 20 минути) диетилазодикарбоксилат. Тъмно червеният разтвор се остаВя да се разбъркВа 2 часа при 0 °C и след това се оставя да се затопли до стайна температура докато се разбърква в продължение на 17 часа. Жълтият разтвор се концентрира под вакуум и се разтваря в хлороформ (100 mL). Твърдите вещества се филтруват и филтратът се концентрира. Това филтруване се повтаря два пъти. Оставащото жълто масло се пречиства върху силикагел като се елуира с хексани-етил ацетат (4 : 1) за да се получи 2-(2-(2,2диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-етокси]-изоиндол-1,3-дион (8.1 g, 58.7 %). Към разбъркващ се разтвор на 2-(2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)етокси]-изоиндол-1,3-дион (0.86 g, 2.95 mmol) в дихлорометан (10 mL) при 0 °C се добавя метилхидразин (0.16 mL, 2.95 mmol). Полученият разтвор се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 3 дни. Получената суспензия се разрежда с диетилов етер (20 mL) и се филтрува. филтратът се концентрира под вакуум за да се получи О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илетил)-хидроксиламин (0.36 g, 75.3 %): Ή NMR (400 MHz; CDC13) δ 4.18 (quint, 1H, J =
5.9), 4.07 (dd, 1H, J = 5.9, 7.8), 3.86 (t, 2H, J = 6.2), 3.56 (t, 1H, J =
7.6), 1.89 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); MS(APC1+) = 162.
HO.
.NH,
122
Получаване 56 1-аминоокси-3-морфолин-4-ил-пропан-2-ол. Eman А: Синтеза на 2-(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-изоиндол1,3-дион: Триетиламин (15.0 mL, 108 mmol) се добавя към разтвор на N-хидроксифталимид (17.1 g, 105 mmol) и 4-оксиранилметил-морфолин (14.3 g, 100 mmol) в безводен диметилформамид (200 mL).
Получената студена червено оцветена реакционна смес се загрява до 85 °C за 18 часа. След отделяне на разтворитела под вакуум, остатъкът се разрежда с етил ацетат (200 mL) и се промива с вода (3 х 100 mL) и солна луга (2 х 75 mL). Органичните части се сушат над безводен магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (хлороформметанол, 19 : 1) за да се получи 2-(2-хидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)-изоиндол-1,3-дион (7.96 g, 25 % добив): Н NMR (400 MHz; CDC13) δ 7.84 (т, 2Н), 7.77 (т, 2Н), 4.26 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1Н), 4.18-4.10 (т, 2Н), 3.72 (т, 4Н), 2.70-2.47 (т, 6Н); MS(APC1+) = 307.2. Етап В: Синтеза на 1-аминоокси-3-морфолин-4-ил-пропан-2-ол: Разтвор на 2-(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-изоиндол-1,3-дион (7.96 g, 26.0 mmol) в дихлорометан (50 mL) се охлажда до 0 °C и се обработва с метилхидразин (1.45 mL, 27.3 mmol). Реакционната смес се разбърква 5 минути при 0 °C и 2 часа при стайна температура. Добавя се етер (200 mL), хетерогенният разтвор се филтрува, и събраната утайка се промива с етер (300 mL). Етерните разтвори се концентрират под вакуум, и остатъкът се хроматографира върху силикагел. Елуиране с хлороформ-метанол (4 : 1) води до получаване на 1-аминоокси-3-морфолин-4-ил-пропан-2-ол (3.21 g, 70 % добив) като безцветно твърдо вещество. Рекристализация (етер-дихлорометан) довежда до получаване на безцветни игли: тт 83-85 °C; Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.96 (br s, 2H), 4.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.81
123
(m, 1H), 3.53 (забележимо t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.412.30 (m, 4H), 2.29-2.17 (m, 2H); Аналитично изчислено/намерено за Ο,ΗΙ6Ν:03 : C, 47.71/47.54; H, 9.15/9.23; N, 15.90/15.65.
Получавания 57-62 са извършени no обидата процедура на получаване 56.
но^о^н,
Получаване 57 1-аминоокси-3-фенокси-пропан-2-ол.
т.т. 67.5 °C; ’Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.27 ( т, 2Н), 6.91 (т, ЗН), 6.06 (s, 2Н), 5.07 (d, J = 3.7 Hz, 1Н), 4.02 (т, 1Н), 3.92 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.0, 6.1 Hz, 1H), 3.59 (m, 2H); MS (APC1+) = 183.0 .
Получаване 58
-аминоокси-бутан-2-ол.
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.49 ( br s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.65 (dd, J= 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.91 (t, J =
7.6 Hz, 3H); MS (APC1+) = 105.9 .
Получаване 59
1-аминоокси-пропан-2-ол.
TK 85-87 °C @ 20 mm Hg; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.96
124 (br s, 2H), 4.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 2H),
0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
Получаване 60
1-аминоокси-2-метил-пропан-2-ол.
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.84 (br s, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.15 (s,6H).
'Ό'Ύ'Ό'ΝΠ’
OH
Получаване 61
1-аминоокси-3-метокси-пропан-2-ол.
‘HNMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 5.95 (2H, br, NH2), 4.76 (1H, br,
-OH), 3.72-3.78 (1H, m), 3.36-3.46 (2H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.19 (3H, s); MS (APC1+) = 121.9 .
F
Получаване 62
1-аминоокси-4,4,4-трифлуоро-бутан-2-ол.
‘H NMR (400 MHz; CDC13) δ 5.40 (2H, br, NH2), 3.60-4.10 (3H, m);
MS (APC1+) = 145.9.
ΗΟ^Χ1ζ^Ο'ΝΗϊ
125
Получаване 63 Транс-(2-аминооксиметил-циклопропил)-метанол.
Етап А: Към суспензия на литиево алуминиев xugpug (7.6 g, 0.3 mol) в тетрахидрофуран (150 ml) при 0 °C се добавя на капки диетил транс-1,2-циклопропандикарбоксилат (18.6 g, 0.1 mol) за период от 15 минути. Получената реакционна смес се отделя от охлаждащата баня и се загрява на обратен хладник 20 часа. Реакционната смес се охлажда до 0 °C и се закалява предпазливо с вода (7.7 mL), 10 % воден натриев хидроксид (7.7 mL), и вода (23 mL). Получените твърди вещества се филтруват и филтратът се суши над натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Остатъчното масло се дестилира при понижено налягане за да се получи транс 2хидроксиметил-циклопропил)-метанол (7.5 g, 73 % добив) като безцветна течност: т.к. 142-144 °C @ 20 mm Hg.
Етап В: Разтвор на транс 2-хидроксиметил-циклопропил)-метанол (7.5 g, 73 mmol), трифенилфосфин (19.3 g, 73 mmol), Nхидроксифталимид (73 mmol) в безводен тетрахидрофуран (200 mL) се охлажда до 0 °C и се обработва с диетил азодикарбоксилат. Получената смес се оставя да се затопли по естествен път до * стайна температура и се разбърква през ноща. Реакционната смес се концентрира до около 1/8 от обема и се филтрува. филтруваната утайка се промива с етер и събират промитите части и филтратът се концентрира под вакуум. Суровият продукт се разтваря в дихлорометан. Добавя се метилхидразин (73 mmol) и реакционната смес се разбърква през ноща при стайна температура. Получената утайка се отделя чрез филтруване, филтратът се концентрира за да се получи допълнителна утайка която също се отделя чрез филтруване. Крайният филтрат се концентрира и
126 дестилира при понижено налягане за да се получи транс-(2аминооксиметил-циклопропил)-метанол (3.84 g, 45 % добив) като безцветно масло: тк 183 °C @ 20 mm Hg; ’Н NMR (400 MHz, CDCh): δ 3.80 (br, NH2), 3.50-3.70 (2H, m), 3.30-3.42 (2H, m),
0.95-1.15 (2H, m), 0.40-0.60 (2H, m); MS (APC1+) = 117.9.
HO
Получаване 64 (1-аминооксиметил-циклопропил)-метанол.
Етап А: Диетил 1,1-циклопропандикарбоксилат (25 g, 0.13 mol) се добавя на капки за 1 час към разбъркваща се суспензия на литиево алуминиев хидрид в тетрихидрофуран (150 mL) при 0 °C. След като завърши добавянето, реакционната смес се загрява на обратен хладник допълнително за 18 часа. Сместа се охлажда до 0 °C и последователно се обработва с вода (10 g), след това с 10 % воден натриев хидроксид (10 g) и вода (30 g). Сместа се филтрува, и филтратът се суши над калиев карбонат и се концентрира при понижено налягане. Дестилация осигурява (1-хидроксиметилциклопропил)-метанол (8.8 g, 66 % добив) като безцветно вискозно масло : *Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.57 (4Н , s), 3.26 (2H, s), 0.48 (4H, s).
Етап В: (1-хидроксиметил-циклопропил)-метанол (4.08 g, 0.04 mol), N-хидроксифталимид (6.53 g, 0.04 mol) и трифенилфосфин (10.50 g, 0.04 mol) се смесват в безводен тетрахидрофуран (100 ml) и се разбъркват при 0°С за 1.5 часа. Добавя се диетил азодикарбоксилат (6.97 g, 0.04 mol) при 0 °C и реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Повторно се концентрира
127 реакционната смес от хлороформ и филтруване на получената утайка (трифенилфосфинов оксид) Води до получаване на суровия продукт, който по-нататък се пречиства чрез силикагелна хроматография. Елуиране с хексан/етил ацетат (3: 2) осигурява 2-( 1-хидроксиметил-циклопропилметокси)-изоиндол-1,3-дион (5.63 g, 57 % добив) като бяло твърдо вещество: *Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.82-7.85 (2Н, т), 7.74-7.78 (2Н, т), 4.19 (2Н, s), 3.72 ( 2Н, s), 0.63 (4Н, s) .
Етап С: Към разбъркващ се разтВор на 2-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-изоиндол-1,3-дион (5.63 g, 22.8 mmol) В дихлорометан (60 ml) при 0 °C се добаВя метилхидразин (1.1 g, 23.8). Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Дестилация води до получаване на чист 1-аминооксиметил-циклопропил)-метанол (2.9 g, 71 % добив) като безцветно масло: тк 140 °C @ 20 mm Hg; !Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.00 (br s, NH2), 3.61 (2H, s), 3.43 (2H, s), 0.49 (4H, s); MS (APC1+) = 117.9.
Получаване 65 О-[3-(терц-бутил-диметил-силанилокси)-пропил]-хидроксиламин Етап А: Диизопропилетиламин (43 mL, 246 mmol) се добавя към разбъркващ се разтвор на N-хидроксфталимид (20.6 g, 123 mmol) в диметилформамид (95 mL). След 5 минути, се добавя 3бромопропанол (11.5 mL, 127 mmol) и реакционната смес се загрява до 80 °C за 18 часа. Оладеният разтвор се разрежда с етил ацетат (700 mL) и се промива с вода (4 х 500 ml) и наситена солна луга (2
128 х 500 ml), суши се Върху натриев сулфат и се концентрира до масло, което се втвърдява при престояване за да се получи 2-(3-хидроксипропокси)-изоиндол-1,3-дион (17.5 g, 65 % добив) като оцветено в жълто-кафяво твърдо вещество: Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.81 (т, 2Н), 7.74 (т, 2Н), 4.36 (t, 2Н, J =5.6 Hz),
3.92 (t, 2Н, J = 5.9 Hz), 1.98 (quintet, 2Н, J = 5.9 Hz).
Етап В: Към разтвор на 2-(3-хидрокси-пропокси)-изоиндол-1,3-дион (17.5 g, 79.1 mmol) и имидазол (5.92 g, 86.1 mmol) в дихлорометан (200 mL) се добавя терц-бутилдиметилсилил хлорид (13.2 g, 86.1 mmol). След 30 минути, реакцията се прехвърля в делителна фуния и се разклаща с разреден воден разтвор на солна киселина (400 mL). Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум за да се получи 2-[3-(терц-бутил-диметил-силанилокси)пропокси]-изоиндол-1,3-дион (26.3 g, 99 % добив) като вискозна течност: ХН NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.76 (т, 2Н), 7.67 (т, 2Н), 4.25 (t, 2Н, J =5.9 Hz), 3.77 (t, 2Н, J = 6.0 Hz), 1.91 (quintet, 2Н, J = 6.1 Hz), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Етап C : Разтвор на 2-[3-(терц-бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]изоиндол-1,3-дион (26.3 g, 78.3 mmol) в дихлорометан (120 mL) се охлажда до 0 °C и се обработва с метилхидразин (16.1 g, 78.3 mmol). Реакционната смес се разбърква 30 минути при 0°С и се филтрува. филтратът се концентрира при понижено налягане, отново се разтваря в етер, и се охлажда (4 °C) цяла нощ. Полученият кристален материал се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане за да се получи О-[3-(терцбутил-диметил-силанилокси)-пропил]-хидроксиламин (15.95 g, 99 % добив) като безцветно масло: II NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.69 (br
129 s, 2H ), 3.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.67 (t, J =6.3 Hz, 2H), 1.78 (quintet, J = 6.3 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); MS (APC1+) = 206.1. Аналитично изчислено/намерено за Ο>Η;3 N O2Si : C, 52.64/52.22; Η, 11.29/10.94; N, 6.82/6.46.
Получаване 66
О-[4-(терц-бутил-дифенил-силанилокси)-бутил]-хидроксиламин
Етап А: Към разтвор на 1,4-бутандиол (5 g, 55 mol) в дихлорометан (10 ml) съдържащ диизопропилетиламин (10 ml) се добавя терцбутилхлородифенилсилан (5 mL, 18 mmol) на капки под N2 атмосфера и 18 °C за 2 часа. Полученият разтвор се разбърква при стайна температура за 4 часа и се концентрира при понижено налягане. Пречистване чрез колонна хроматография с хексан/етил ацетат (1/1) води до получаване на 4-(терц-бутил-дифенил-силанилокси)-бутан1-ол (10.2 g, 85% добив) като безцветно масло: ^NMR (400 MHz, CDCL): δ 7.62-7.71 (4Η, т), 7.32-7.43 (6Н, т), 3.63-3.69 (4Н, т), 1.83 (1Н, br s), 1.59-1.71 (4Н, т), 1.03 (9Н, s).
Етап В: 4-(терц-бутил-дифенил-силанилокси)-бутан-1-ол (10.0 g, 30.5 mmol), трифенилфосфин (8.0 g, 30 mmol), и N-хидроксифталимид (4.97 g, 30.5 mmol) се смесват в безводен тетрахидрофуран (200 ml) при 0 °C и полученият разтвор се разбърква при 0 °C за 1 час. Добавя се диетил азодикарбоксилат (5.31 g, 30.5 mmol) при 0 °C, и реакционната смес се оставя постепенно да се затопли до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разтваря в хлороформ. Утаяване произтича, и докато бялото твърдо вещество
130 се отделя чрез филтруване, филтратът се концентрира и пречиства чрез колонна хроматография (хекса/етил ацетат (3/1)) за да се получи 2-[4-(терц-бутил-дифенил-силанилокси)-бутокси]-изоиндол-1,3-дион (11.06 g, 77 % добив) като безцветни кристали: Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 ( 4H, s), 7.59 (4Н, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.39-7.43 (6H, m), 4.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.68 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.67-1.78 (4H, m), 0.95 ( 9H, s).
Етап C: Разтвор на 2-[4-(терц-бутил-дифенил-силанилокси)-бутокси]изоиндол-1,3-дион (11.1 g, 23.4 mmol) в дихлорометан (100 ml) се обработВа с метилхидразин. Реакционната смес се разбърква цяла нощ и се филтруВа. филтратът се концентрира и пречиства чрез колонна хроматография [хексан/етил ацетат (3.5/1)] за да се получи О-[4-(терц-бутил-дифенил-силанилокси)-бутил]-хидроксиламин (7.2 g, 90 % добив) като безцветно масло: 'Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.02-7.66 (4Н, т), 7.33-7.42 (6Н, т), 3.64-3.68 (4Н), 1.54-1.70 (4Н, т), 1.02 (9Н. s): MS (АРС1+) = 344.2.
Получаване 67
2-аминоокси-2-метил-пропан-1-ол.
Етап А: Към разбъркващ се разтвор на ъбутил-И-хидроксикарбамат (2.38 g, 17.87 mmol) в абсолютен етанол (50 ml) се добавят калиев хидроксид (1.2 g, 21.45 mmol) и етил-2-бромоизобутират (3.15 ml, 21.45 mmol). Реакционната смес се загрява на обратен хладник 17 часа. Твърдите вещества се отфилтруват и филтратът се концентрира. Полученият остатък се разпределя между диетилов етер и вода. Водните слоеве се екстрахират двукратно с етер.
131
Органичните слоеве се събират и сушат над Na2SO4, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи етилов естер на 2Вос-аминоокси-2-метил-пропионова киселина като бистро масло (4.2 g, 95 %): Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.34 (bs, 1Η ), 4.16 (q, 2H, J = 13.9, 6.6), 1.45 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (t, 3H, J = 7.1); MS (APC1-) = 246.0 .
Етап В: Етилов естер на 2-Вос-аминоокси-2-метил-пропионова киселина (2.54 g, 10.27 mmol) се разтваря в свежо дестилиран THF (100 mL), охлажда се до 0 ° С и се подава с 2.0 М разтвор на литиев борохидрид (10.3 mL, 20.54 mmol) в THF. Леденета баня се отстранява и реагентите се загряват на обратен хладник. След 17 часа, реагентите се охлаждат до 0 °C и се закалява с метанол и се концентрира под вакуум. Полученият остатък се разпределя между етил ацетат и 1М разтвор на натриев хидроксид. Органичните слоеве се промиват двукратно с 1М разтвор на натриев хидроксид, двукратно с наситен разтвор на натриев хлорид, събират се и се сушат над Na2SO4, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи 2-Вос-аминоокси-2-метил-пропан-1-ол (1.50 g, 71 %) като бяло твърдо вещество: NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.84 (bs,
1H), 3.37 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (s, 6H); MS (APC1-) = 204.0.
Етап C: 2-Вос-аминоокси-2-метил-пропан-1-ол (0.21 g, 1.02 mmol) ce разтваря в метанол (5 mL) и се зарежда с безводен хлороводороден газ за 1 минута. След разбъркване в продължение на 1 час, реакционната смес се концентрира под вакуум и към полученият остатък се добавя диетилетер, като се получават бели твърди вещества. Твърдите вещества се промиват няколко пъти с диетилетер и се сушат под вакуум за да се получи 2-аминоокси-2метил-пропан-1-ол като хидроген хлоридна сол (0.091 g, 63 %).
132 'H NMR (4(Ю MHz, CDC13): δ 3.61 (s, 2Η ), 1.16 (s, 6Н); MS (АРС1+) = 105.9.
Получаване 68
0-(2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-ил)-хидроксиламин.
Етап А: 2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-ол се получава както е описано предварително (Forbes, D. С. et al.; Synthesis; 1998, 6, 879-882). ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.91 (d, 1H, J = 5.1 ), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); MS (APC1+) = 132.9. Етап В: Към разбъркващ се разтвор на 2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-ол (1.50 g, 11.35 mmol), N-хидроксифталимид (1.85 g, 11.35 mmol) и трифенилфосфин (2.98 g, 11.35 mmol) В безводен тетрахидрофуран (30 ml) при 0 °C се добавя диетил азодикарбоксилат (2.3 mL, 14.75 mmol). Полученият разтьор се остаВя да се затопли до стайна температура. След разбъркване в продължение на 3 часа, сместа се концентрира под Вакуум и се зарежда с хлороформ като се получават бели твърди вещества. Твърдите вещества се отфилтруват и филтратът се събира и концентрира. Остатъкът се пречиства през силициев диоксид чрез колонна хроматография (4: 1 хексани/етил ацетат) за да се получи 2-(2,2-диметил[1,3]диоксан-5-илокси)-изоиндол-1,3-дион като прозрачни кристали (1.74 g, 55 % за 2 етапи): Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 4H ), 4.11-4.12 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 1.32 (s, 3H);
1.25 (s, 3H); MS (APC1+) = 278.0.
Етап C: Към разбъркващ се разтвор на 2-(2,2-диметил-[1,3]диоксан-5илокси)-изоиндол-1,3-дион (1.72 g, 6.20 mmol) в дихлорометан (15 mL)
133 npu Ο °C nog азот се добавя метилхидразин (0.36 mL, 6.82 mmol) и се оставя да се затопли до стайна температура. След разбъркване в продължение на 2 часа реакционната смес се концентрира под вакуум и се зарежда с диетилетер. Твърдите вещества се отфилтруват и филтратът се събира и концентрира за да се получи 0-(2,2диметил-[1,3]диоксан-5-ил)-хидроксиламин като жълто масло (0.97 g, 100 %). {Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.98 (bs, 2H ), 3.84-3.87 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, Ш), 1.29 (s, ЗН), 1.22 (s, ЗН); MS (APC1+) = 147.9.
'Wsr
Получаване 69 О-(2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-хидроксиламин Етап А: Към разбъркващ се разтвор на N-хидроксифталимид (Aldrich, 1.63 g, 10.0 mmol) в безводен етанол (50 mL) се добавят 1бромо-З-метил-бут-2-ен (Aldrich, 1.4 mL, 12.0 mmol) и калиев хидроксид (0.67 g, 12.0 mmol). След като реагентите се оставят да се разбъркват при 50 °C в продължение на 4 часа, се концентрират под вакуум и след това се разтварят в етил ацетат и се разделят с вода. Органичният слой се промива двукратно с вода, двукратно с наситен разтвор на натриев хлорид, събира се и се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира под вакуум, като се получава бяло тВърдо ВещестВо. Събраното твърдо вещество се пречиства през колона със силициев диоксид в 10 % метанол в дихлорометан за да се получи 2-(3-метил-бут-2-енилокси)-изоиндол-1,3-дион (0.53 g, 23 %): ‘Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 4H ), 5.38 (t, 1H, J = 1.5), 4.57 (d, 2H, J = 7.6), 1.67 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); MS (APC1+) = 232.0 .
134
Етап В: 2-(3-метил-бут-2-енилокси)-изоиндол-1,3-дион се разтваря в разтвор Цбутанол/ТНИ/НпО (10 mL/З mL/Ι mL и се зарежда с Nметилморфолин N-okcug (0.085 g, 0.73 mmol) и каталитично количество калиев осмат дихидрат. След разбъркване 17 часа реакционния продукт се разрежда с наситен разтвор на натриев метабисулфат и се разделя с етил ацетат. Органичният слой се промива двукратно с наситен разтвор на натриев метабисулфат, двукратно с наситен разтвор на натриев хлорид, събира се и се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира под вакуум за да се получи 2-(2,3-дихидрокси-3-метил-бутокси)-изоиндол-1,3-дион като /* бистро масло, което се зарежда с дихлорометан (10 mL), 2,2диметоксипропан (0.12 mL, 0.75 mmol) и каталитично количество р-толуенсулфонова киселина. След разбъркване в продължение на 17 часа, реакционният продукт се концентрира под вакуум, и се разделя между етил ацетат и вода. Органичният слой се промива двукратно с вода, веднъж с наситен разтвор на натриев хлорид, събира се и се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира под вакуум за да се получи 2-(2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-изоиндол1,3-дион като светло кафяво твърдо вещество (0.158 g, 77.1 %): Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 s, (4H ), 4.12-4.26 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 0.97 s(3H).
Етап C: 2-(2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-изоиндол-1,3дион (0.158 g, 0.52 mmol) се разтваря в дихлорометан (3 mL), охлажда се до 0 °C, и се зарежда с метилхидразин (30 μΕ, 0.57 mmol). Ледената баня се отстранява и реакционния продукт се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с диетилетер и твърдите вещества се отфилтруват и филтратът се концентрира под вакуум за да се получи О-(2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-хидроксиламин
135 като жълто масло (0.042 g, 46 %). [Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.06 (bs, 2H ), 3.84-3.87 (m, 1 Η), 3.50-3.59 (m, 2H), 1.26 (s, ЗН), 1.19 (s, ЗН). 1.16 (s, ЗН), 0.94 (s, ЗН): MS (APC1 + ) = 176.9 х°Г0Н
Получаване 70 (S)-(+)-(2,2-диметил-[ 1,3]дноксолан-4-ил)-метанол.
Етап А: Към разбъркваща се суспензия на D-маншпол (1.82 g, 10.0 mmol) в тетрахидрофуран (21 mL) и диметилформамид (9 mL) се W добавя р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0.02 g, 0.1 mmol) при стайна температура, последвана от 2,2-диметоксипропан (2.8 ml, 0.023 mole). Реакционната смес се разбърква 18 часа при стайна температура, след това допълнително се добавя 2,2-диметоксипропан (0.3 ml, 2.4 mmol). Суспензията се загрява до 40-45 °C, и се разбърква 2 часа. Добавя се натриев бикарбонат (1.8 g. 0.016 mol) за да се неутрализира киселината и сместа се разбърква 30 минути.
Излишъкът от Na-CO3 се филтрува и промива с тетрахидрофуран (5 ml), филтратът се концентрира. Към остатъчното светло жълто масло се добавя толуен (15 ml) и сместа се разбърква при 3-5 °C докато се образува светло жълто желатиообразно твърдо вещество. Твърдото вещество се филтрува и промива с хексан (2 х 5 ml). Продуктът се суши във вакуумна пещ 18 часа за да се получи 1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-О-манитол (1.24 g, 47.3 %) като почти бяло твърдо вещество, тт 110-113 °C.
Етап В: Към разтвор на 1,2:5,6-ди-0-изопропилиден-0-манитол (50 g, 0.191 mol) във вода (700 ml), се добавя твърд натриев бикарбонат (20 g). Полученият разтвор се разбърква докато се разтвори всичкото твърдо вещество, и след това се охлажда в баня лед-вода.
13ο
Към разтвора бавно се добавя на части твърд натриев перйодат (81.5 g, 0.381 mol). Наблюдава се отделяне на газ. Бялата смес се разбърква при стайна температура 2 часа. Добавя се твърд натриев хлорид (30 g), и сместа се разбърква 15 минути. Бялото твърдо вещество се филтрува. филтратът се охлажда в баня лед-вода. Бавно се добавя твърд натриев борохидрид. Отделя се барботираид газ. Сместа се затопля до стайна температура, и се разбърква цяла нощ. Млечноматовата смес се превръща в бистър разтвор. Водният разтвор се екстрахира с дихлорометан (3 X). Органичният разтВор се промива със солна луга, и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум за да се получи (S)-(+)-(2,2диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-метанол като базцветно масло, което се суши под дълбок вакуум при стайна температура цяла нощ, 34.82 g (60%); MS (АРС1+) = 133 (М+ + 1).
он
Получаване 71 (R)-( + )-(2,2-диметил-[ 1,3]диоксолан-4-ил)-метанол.
Атап А: Към разтвор на L-аскорбинова киселина (83.9 g, 0.477 mole) във вода (600 mL) се добавя Pd/C (10 %, 8.3 g). Сместа се подлага на хидрогениране в хидрогенатор Parr при 48 psi, 18 °C за 62 часа. Реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира под Вакуум за да се получи L-гулонов γ-лактон (81.0 g, 96 %) като почти бяло твърдо вещество, след изсушаване при 50 °C във вакуумна пещ в продължение на 18 часа: т.т. 182-184 °C.
Етап В: L-гулонов γ-лактон (25.0 g, 140.3 mmol) се разтваря в смес от тетрахидрофуран (140 mL) и диметилформамид (200 mL). ДобаВя
137 се р-толуенсулфоноВа киселина монохидрат (2.67 g, 14.0 mmol) u реакционната смес се охлажда до 0-5 °C В баня лед-Вода. Добавя се на капки 2,2-диметоксипропен (22.4 mL, 182.4 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Сместа се неутрализира с твърд натриев карбонат (24.0 g), и се разбърква в продължение на 1 час. Твърдото вещество се филтрува и промива с тетрахидрофуран. THF се отделя под вакуум, и DMF чрез дестилация при дълбок вакуум. Полученото оранжево твърдо вещество се превръща в прах с толуен (300 mL), филтрува се, промива се с толуен (20 ml), и се суши във вакуумна пещ при 40 °C в продължение на 3 дни, за да се получи 5,6-изопропилиден-Е-гулонова киселина γ-лактон (28.9 g, 94 %) като бледо оранжово твърдо вещество: тт 155-158 °C; MS (АРС1+) = 219.0 (М+ + 1).
Етап С: Към разбъркваща се суспензия на 5,6-О-изопропилиден-Егулоно-1,4-лактон (15.16 g, 69.5 mmol) във вода (0.3 L) се добавя твърд натриев перйодат на малки порции при 3-5 °C. pH на сместа се нагласява на 5.5 с 1N воден разтвор на натриев хидроксид. Суспензията се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура, след това се насища с натриев хлорид (20.0 g) и се филтрува. Към филтрата, при 3-5 °C, се добавя натриев борохидрид (10.5 g, 0.278 mol) на малки порции. Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Добавя се ацетон (100 ml) за да разложи излишъкът от натриев борохидрид, и разбъркването продължава 30 минути. Ацетонът се отделя при понижено налягане и водният остатък се екстрахира с дихлорометан (3 х 300 ml) и EtOAc (3 х 300 ml). Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се изпаряват за да се получи (R)-(+)-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-метанол (5.07 g, 55.7
138
%) като безцветна бистра течност: MS (АРС1+) = 132.9 (МТ + 1).
Получаване 72
Получаване на (И)-О-(2,2-диметил-[ 1.3]диоксолан-4-илметил)хидроксиламин и (8)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)хидроксиламин.
(К)-О-(2,2-диметил-[1,31диоксолан-4-илметил)-хидроксиламин и (S)-O(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-хидроксиламин се получават от » (S)-(+)-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-метанол и (R)-(-)-(2,2-guMemiu- (1,3]диоксолан-4-ил)-метанол) съответно по следната процедура: Атап А: Обло-дънна колба съоръжена с механична бъркалка и допълнителна фуния се зарежда с N-хидроксифталимид (68.0 g, 0.416 mol) и тетрахидрофуран (1.2 L) под азотна атмосфера. Към този разтвор се добавят трифенилфосфин (109.2 g, 0.416 mol) и (R)- или (5)-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-метано,\ (55.0 g, 0.416 mol). Сместа се охлажда до 3-5 °C и на капки се добавя диетил азодикарбоксилат (85.2 mL, 0.541 mol), като се поддържа вътрешната температура под 15 °C. Реакционната смес се затопля до стайна температура, и се разбърква в продължение на 18 часа. Тетрахидрофуранът се изпарява при понижено налягане. Към оставащото оранжево твърдо вещество се добавя дихлорометан (0.5 L) и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Бялото твърдо вещество (Ph3PO) се филтрува и промива с дихлорометан (0.1 L). Разтворителят се отделя и се добавя етанол (0.5 L) към полученото твърдо вещество. Сместа се разбърква в продължение на 2 часа при 3-5 °C. Бялото твърдо вещество се филтрува, промива се с малко количество студен EtOH и се суши във вакуумна пещ при 40 °C за да се получи (S)- или (К)-2-(2,2-диметил139 [1.3] диоксолан-4-илметокси)-нзоиндол-1,3-дион (112.5 g, 97 %) като бяло твърдо вещество: Ή NMR ( CDCk) δ 1.33 (s, ЗН ), 1.99 (s, ЗН),
3.96 (т, 1Н), 4.15 (т, 2Н), 4.30 (т, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 7.59 (т, 2Н), 7.84 (т, 2Н); MS (АРС1+) = 278 (М+ + 1).
Етап В: Към разбъркващ се разтвор на (S)- или (R)-2-(2,2-guMemwv [1.3] диоксолан-4-илметокси)-изоиндол-1,3-дион (74.9 g, 0,27 mol) В дихлорометан (480 mL) при 3-5 °C се добаВя на капки метилхидразин (15.8 mL, 0.29 mole). Цветът на суспензията се променя от жълт на бял. Олаждащата баня се отстранява и сместа се разборкВа В продължение на 2 часа при стайна температура. Получената суспензия се концентрира ВъВ въртящ се изпарител. Към бялото твърдо вещество се добавя етер (0.5 L) и получената смес се разбъркВа В продължение на 1.5 часа при стайна температура. Бялата утайка се филтрува и се промива с етер (0.2 L). Филтпатът се концентрира във въртящ се изпарител за да се получи (S)- или (К)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)- хидроксиламин (39.0 g, 98.3 %): Ή NMR ( CDC13) δ 1.35 (s, ЗН ), 1.42 (s, ЗН), 3.73 (т, ЗН), 4.05 (т, 1Н), 4.33 (т, 1Н), 5.39 (т, 2Н); MS (АРС1+) = 148.1 (М_ + 1).
Получаване 73
О-(2-фениламино-етил)-хидроксиламин; хидрохлорид . О-(2-фениламино-етил)-хидроксиламин се получава от 2-фениламиноетанол по общата процедура на получаване 48 и се изолира като хидрохлоридна сол чрез утаяВане от етерен хлороводород. 'Н NMR
140 (DMSO-d6) δ 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H ), 6.72-6.61 (m, 3H), 4.16 (t, J =
5.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H); MS (APCI + ) = 153.1 (M+ + 1).
Получаване 74
Терц-бутилоВ естер на (2-аминоокси-етил)-метил-карбаминова киселина Етап А: Терц-бутилов естер на (2-хидрокси-етил)-метил-карбаминова киселина се получава както е описано предварително: Mewshaw, R. Е.; et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 2007.
Етап В: Диетилазодикарбоксилат се добавя на капки за 45 минути към разбъркващ се разтвор на терц-бутил-естер на (2-хидроксиетил)-метил-карбаминова киселина (7.10 g, 40.5 mmol), Nхидроксифталимид (7.17 g, 44.0 mmol) и трифенилфосфин (11.5 g, 43.8 mmol) В тетрахидрофуран (150 mL). Получената реакционна смес се разбърква 22 часа при стайна температура и се концентрира под вакуум до гъсто масло. Добавя се хлороформ (200 ml) и полученият разтвор се охлажда за да се предизвика кристализация на диетил 1,2хидразин дикарбоксилат. Утайката се филтрува и филтратът се концентрира и по-нататък се разрежда с хексани. Добавя се единичен кристал от трифенилфосфин оксид. Получените кристали на трифенилфосфин оксида се отделят чрез филтруване и филтратът се концентрира под вакуум и се хроматографира върху силикагел за да се получи терц-бутилов естер на [2-(1,3-диоксо-1,3дихидро-изоиндол-2-и\окси)-етил]-метил-карбаминова киселина (12.8 g, 98 % добиВ) като безцветно масло: Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
7.86 (bs, 4H ), 8.55 (bs, Η), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 br t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.92 u 2.88 (br s, 3H), 1.39 u 1.36 (br s, 9H).
141
Eman C: Разтвор на терц-бутилов естер на [2-(l,3-guokco-l,3-guxugpoизоиндол-2-илокси)-ети\]-мети\-карбаминова киселина (4.50 g, 14.0 mmol) в дихлорометан (40 mL) се обработва с метилхидразин (0.78 mL, 14.7 mmol) и реакционната смес се разбърква 6 часа при стайна температура. Добавя се диетилов етер (80 mL) и хетерогенния разтвор се оставя да престои цяла нощ. Утайката се отделя чрез филтруване и се промива с етер (80 mL). филтратът по-нататък се концентрира и получената утайка се филтрува и вторият филтрат се концентрира за да се получи терц-бутилов естер на (2аминоокси-епшл)-метил-карбаминова киселина (2.83 g) като вискозно масло: LH NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H ), 5.45 (br s, NH2 ), 3.46 u 3.42 (br s, 2H), 2.86 br s, 3H), 1.25 (br s, 9H); MS (APC14-) = 191.1.
kA,
Пример 1
3,4,5-трифлуоро-П-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
Етап А: Към разтвор съдържащ 2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-3,4,5трифлуоро-бензоена киселина (3.60 g, 8.84 mmol), О-(2винилоксиетил)хидроксиламин (1.09 g, 10.5 mol) и диизопропилетиламин (2.80 ml, 16.0 mmol) в дихлорометан (50 mL) се добавя бензотриазол1-ил-окси-трис-пиролидино-фосфониев-хексафлуорофосфат (5.26 g, 10.1 mmol). Полученият разтвор се разбърква 90 минути при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с етер (100 ml) и се промива с вода (3 х 50 mL) и наситена солна луга (50 mL). Органичните части се сушат над безводен магнезиев сулфат и се
142 концентрират nog вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография за да се получи 2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-3,4,5трифлуоро-М-(2-винилоксиетокси) бензамид (3.17 g, 73 %) като бледо-жълт порест материал.
Етап В: Разтвор на 2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-Г4(2-винилоксиетокси)-бензамид (3.00 g, 6.09 mmol) в етанол (80 mL) се обработва с 1М воден разтвор на солна киселина (16 mL, 16 mol). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 2.5 часа при стайна температура. Добавя се вода (50 mL) и суспензията се филтрува. Твърдите вещества се промиват с етанол-вода (1 : 1, 150 mL) и рекристализират от метанол-ацетон за да се получи
М-(2-хидроксиетокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-3,4,5-трифлуоробензамид (2.12 g, 75 %): т.т. 205-207 °C (разлагане); ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.85 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9,8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 2.20 (s, 3H), MS (APC1+) = 467.1; MS (APC1-) = 465.1;
Аналитично изчислено/намерено за C16HUF3IN2 O3 :
C, 41.22/41.28; H, 3.03/2.91; N, 6.01/5.79.
Примери 2-11 се извършват no общата процедура на пример 1.
143
Пример 2
3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-иодо-2-метил-фениламино)бензамид
ТТ 181-183 °C; ГН NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.87 ( s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dd, 7.3, 6.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 7.3, 9.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz,
1H), 4.70 (br s, 1H), 3.81 (br s, 2H), 3.54 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H); MS (APC1+) = 449.1; MS (APC1-) = 447.1;
Аналитично изчислено/намерено за C16H15F2IN2 O3 :
C, 42.88/42.94; H, 3.37/3.39; N, 6.25/6.05.
HO,
Пример 3
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-етокси)бензамид
Метод А: По общата процедура на пример 1: т.т. 173-175 °C; !Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 8.5, 9.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.56 (br d, J = 3.9 Hz, 2H); MS (APC1+) = 469.0; MS (APC1-) = 467.0;
Аналитично изчислено/намерено за C15H12C1F2IN2 O3 :
C, 38.45/38.60; H, 2.58/2.53; N, 5.98/5.91; F, 8.11/8.08;
I, 27.08/27.43.
Метод В: Към разтвор на пентафлуорофенилов естер на 2-(2-хлоро4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-бензоена киселина (10.0 g, 17.4 mmol)
144 в безВоден диметилформамид (36 ml) се добаВят 2-(аминоокси)етанол (1.6 g, 20.8 mmol) и Ν,Ν-диизопропилетихамин (6.0 mL, 34.8 mmol). Полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се концентрира до 20 % обемни, след това се разрежда с етих ацетат (360 mL). Полученият разтвор се промива с вода (6 х 60 mL) и солна луга (2 х 60 mL). Органичните части се сушат над безВоден магнезиев сулфат и се концентрират при понижено налягане за да се получи бяло твърдо ВещестВо което се пречистВа Върху силикагел. Елуиране с етил ацетат-метанол (9 : 1) довежда до получаване на 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуоро-Г4-(2-хидрокси-етокси)- бензамид (7.31 g, 90
%) като бяло твърдо Вещество. Рекристализация от метанол води до получаване на аналитично чист материал, идентичен изцяло на материала получен по метод А.
но.
Пример 4
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилахмино)-4-флуоро-М-(2-хидрокси-етокси)-бензамид !Н NMR (400 MHz. DMSO-d6): δ 11.88 (br s. 1H), 9.81 ( s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.60 (br t, J = 4.2 Hz, 2H); MS (APC1+) = 451.0; MS (APC1-) = 449.0; Аналитично изчислено/намерено за С^Н^СЩ! N2 O3 :
C, 39.98/40.07; Н, 2.91/2.83; N, 6.22/6.11.
145
Пример 5
4- флуоро-П-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-бензамид
II NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.16 (br s, 1H), 8.67 ( s, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 6.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (т, 1H), 4.08 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H); MS (APC1+) = 431.0; MS (APC1-) = 429.0.
Пример 6
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-ЬГ-(2-хидрокси-етокси)бензамид
ДобиВ: 96 %; т.т. 183-184.5 °C; H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
8.46 (s, 1H), 7.73 ( d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.58 (m, 1H) , 7.44 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 8.5, 5.4 Hz), 4.70 (широко s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.54 (s, 2H); 19 F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -137.03 (d, IF, J = 20.2 Hz), -141.04 ( s, IF), -154.73 (s, IF); MS (APCI + )
486.9 (M + 1, 100); MS (APCI ’) 484.9 (M-l, 50), 424.9 (100); IR (KBr) 3337 (O-H удължаване), 1652 (C=O удължаване), 1502 cm1.
Аналитично изчислено/намерено за C15HnClF3IN2 O3 :
C, 37.02/37.16; H, 2.28/2.29; N, 5.76/5.49.
Пример 7
5- хлоро-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-фениламино)бензамид
ДобиВ: 21 %; т.т. 174-176 °C; H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
11.72 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 7.1 Hz), AB[ 7.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 7.6 Hz)], 4.67 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.49 (s,2H); 19 F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -134.59 (s, IF),-139.07
146 ( d, IF, J = 17.7 Hz); MS (APC1 + ) 469.0 (M + 1,100); MS (APC1 ’) 467.0 (M-l, 40), 406.9 (100); IR (KBr) 1636 cm1 (C=O удължаване). Аналитично изчислено/намерено за С15Н12С1F2IN2 О3 :
С, 38.45/38.61; Н, 2.58/2.43; N, 5.98/5.94.
Пример 8 4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-етокси)-бензамид Добив: 96 %; т.т. 117-119 °C; XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.83 (s, 1Η), 9.62 ( s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.27 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 11.2 Hz),
6.70 (m, 1H), 4.73 (широко s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.60 (m, 2H); 19 FNMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -106.74 (s, IF),-124.58 ( s, IF); MS (APC1 + ) 435.0 (M + 1, 100); MS (APC1 ’) 433.0 (M-l, 82), 373.0 (100); IR (KBr) 1638 (C=O удължаване), 1597 cm1.
Аналитично изчислено/намерено за C15H13F2IN2O3 :
C, 41.49/41.52; H, 3.02/2.97; N, 6.45/6.18.
Пример 9
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-етокси)бензамид
Метод А: По общата процедура на пример 32. Добив: 54 %; т.т. 155-156 °C; 1Н- NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.83 (s, 1H), 8.69 ( s, 1H), 7.56 (dd, 1H, J = 11.0, 1.5 Hz), 7.36 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.55 (s, 2H);19 F - NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ
-128.18 (s, IF),-133.11 ( s, IF), -144.16 (s, IF); MS (APC1 + ) 453.0 (M + 1, 100); MS (APC1 ’) 451.0 (M-l, 100); IR (KBr) 3349 (O-H удължаване), 1641 (C=O удължаване), 1610 cm1.
Аналитично изчислено/намерено за C15H12F3IN2 O3 :
C, 39.84/39.99; H, 2.67/2.81; N, 6.20/6.20.
147
Пример 10 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-хидроксиешокси)-бензамид
Добив: 96 %; m.m. 180-180.5 °C; ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.89 (s, 1H), 8.68 ( s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.72 (m, 1H), 4.70 (широко s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.55 (s, 2H); 19 FNMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -127.72 (s, IF), -134.13 ( s, IF), -140.35 (d, IF, J = 17.7 Hz); MS (APC1 + ) 487.0 (M + 1,100); MS (APC1')
484.9 (M-l, 63), 424.9 (100); IR (KBr) 3333 (O-H удължаване), 1643 (C=O удължаване), 1609, 1490 cm '1.
Аналитично изчислено/намерено за С15НПС1F3IN2 O3 :
C, 37.02/37.30; H, 2.28/2.23; N, 5.76/5.69.
Пример 11 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидроксиетокси)-бензамид
Добив: 100 %; т.т. 189-190 °C; 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.89 (s, 1H), 8.70 ( s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.73 (m, 1H), 4.70 (широко s, 1H),
3.81 (s, 2H), 3.54 (s, 2H); 19 F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -126.43 (s, IF), -127.65 ( s, IF ), -140.20 (d, IF, J = 17.7 Hz); MS (APC1 + ) 533.0 (95), 531.0 (M + 1, 100); MS (APC1 ‘) 531.0 (40), 529.0 (M-l, 42), 470.9 (95), 468.9 (100); IR (KBr) 3341 (O-H удължаване), 1647 (C=O удължаване), 1606, 1509, 1484 cm 1.
Аналитично изчислено/намерено за C15HnBr F3IN2 O3 :
C, 33.93/33.89; H, 2.09/2.02; N, 5.27/5.13.
Пример 12
148
4,5-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
Към разтВор на пентафлуорофенилов естер на 4,5-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензоена киселина (2.96 g, 0.533 mmol) В диметилформамид при стайна температура се добавя диизопропилетиламин (0.184 mL, 1.1 mmol). След разбъркване на реакционния продук през ноща, реакционната смес се концентрира до около половината от обема. Разтворът се разрежда с етер (30 mL) след това се промива с вода (4 х 10 mL) и слона луга (10 mL). Етерният слой се суши над магнезиев сулфат и получената смес се филтрува. Разтворителят на филтрата се отделя под вакуум за да се получи маслообразно твърдо вещество. Маслообразното твърдо вещество се пречиства чрез флаш хроматография (35 g силикагел), елуира се с градиент от етил ацетат в хексани. Разтворителят се отделя под вакуум за да се получи твърдо вещество, което се суши с вакуум-помпа през ноща. Рекристализация от хексани-ацетон води до получаване на 4,5-дифлуоро-М-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид като твърдо вещество (0.107 g, 45 % добив): т.т. 151.2-152.5 °C; ' Н -NMR (400 MHz, (CD3)2 CO): δ 9.22 (br. S, 1H), 7.63 ( m, 2H), 7.53 (dd, 1H, J = 8.3, 1.95 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.41 (m, 1H), 4.03 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.69 (t, 2H, J = 4.88 Hz), 2.23 (s, 3H); 19 F-NMR (376 MHz; (CD3)2 CO) δ -132.75,-152.61 MS 478.9 m/z (APC1 + ); 476.9 m/z (APC1-).
Аналитично изчислено за C16H15 F2IN2 O3 : C, 42.88; H, 3.39; N, 6.25. Намерено: C, 42.79; H, 3.19; N, 6.02.
Примери 13 до 20 са извършени по общата процедура на пример 12.
Пример 13
149
5-бромо-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
т.т. 208.2-209.6 °C; 1Н- NMR (400 MHz, (CD3)2 CO): δ 8.62 (br. S, 1H), 7.79 (dd, 1H, J = 7.08, 1.47 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J =
8.79 Hz), 6.65 (dd, 1H, J = 8.30, 5.86 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 4.64 Hz),
3.67 (t, 2H, J = 4.64 Hz), 2.32 (s, 3H); 19 F-NMR (376 MHz; (CD3)2 CO) δ -126.85,-139.3 (d, J =15.16 Hz).
Аналитично изчислено за C16H14BrF2IN2 O3 : C, 36.46; H, 2.68; N, 5.31; F, 7.21; Br, 15.16; I, 24.08. Намерено: C, 36.67; H, 2.62; N, 5.23, F, 7.23; Br, 15.32; I, 23.3.
Пример 14 5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидроксиетокси)-бензамид път. 190.2-200.2 °C; ' ll - NMR (400 MHz, (CD3)2 CO): δ 11.11 (br s, Ш), 8.92 (br. s., 1H), 7.84 (dd, 1H, J = 6.84, 2.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 1.95 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 8.54, 6.59 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.54, 6.59 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 4.39 Hz), 3.69 (t, 2H, J = 4.89); 19 F-NMR (376 MHz; (CD3)2 CO) δ -126.16,-137.47 (d, J =17.69 Hz). MS 546.9 m/z, 548.9 m/z (AP+); 544.9 m/z, 546.9 m/z (AP-).
Аналитично изчислено за C15Hn Br Cl F2IN2 O3 : C, 32.91; H, 2.03; N, * 5.12; F, 6.94; Br, 14.58; I, 23.18. Намерено: C, 32.94; H, 1.95; N, 5.30;
F, 6.87; Br, 14.79; I, 22.91.
Пример 15 5-хлоро-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
m.m. 199.1-200.8 °C; 1II -NMR (400 MHz, (CD3)2CO): δ 8.57 (br s, 1H),
7.68 (dd, 1H, J =7.32, 2.2 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.3,
150
l. 71 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 8.3, 5.86 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 4.63, Hz), 3.67 (t, 2H, J = 4.88 Hz), 2.32 (s, 3H); 19 F-NMR (376 MHz; (CD3)2 CO) δ -134.75,-139.56 (t, J =15.17 Hz); MS 483.0 m/z (AP+); 481.0 m/z, (AP-). Аналитично изчислено за C16H14 Cl F2IN2 O3 : C, 39.82; H, 2.92; N, 5.8; F, 7.87; Cl, 7.35 ; I, 26.29. Намерено: C, 39.91; H, 2.92;
N, 6.0; F, 7.91; Cl, 7.39; I, 27.06.
Пример 16 5-бромо-4-флуоро-Н-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид
m. m. 154.4-156.4 °C; 1II -NMR (400 MHz, (CD3)2 CO): δ 9.42 (br. s,
1H), 7.86 (d, 1H, J =7.57 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 1.46 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 6.8 (dd, 1H, J = 11.72, 6.59 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 7.9, 4.4 Hz), 3.69 (t, 2H, J = 6.84, 4.64 Hz), 2.23 (s, 3H). 19 F-NMR (376 MHz; (CD3)2 CO) δ -103.3; MS 508.9 m/z,
510.9 m/z (AP+); 506.9 m/z, 508.9 m/z (AP-). Аналитично изчислено за C16H15 Br FI N2 O3 : C, 37.75; H, 2.97; N, 5.50. Намерено:
C, 37.68; H, 2.7; N, 5.31.
Пример 17 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-етокси)бензамид 'll-NMR (400 MHz, (CD3)2CO): δ 11.01 (br s, 1H), 9.53 (br. s, 1H),
7.79 (br. s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.59 (br. d, 1H, J = 7.82 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.26 (br. s, 1H), 4.03 (br. s, 2H), 3.7 (br. s, 2H); 19 F-NMR (376 MHz; (CD3)2 CO) δ -132.54,-149.93; MS 469.0 (AP+); 467.0 (AP-).
Пример 18
151
4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-хидрокси-етокси)бензамид
т.т. 189.6-190.6 °C; XH-NMR (400 MHz, (CD3)2 CO): δ 11.00 (br s, 1H), 9.39 (br. s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J = 11.23, 8.79 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 10.26, 1.96 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.31 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.13 (т, 1H), 4.02 (t, 2H, J = 4.64 Hz), 3.69 (t, 2H, J = 4.89 Hz); 19 F-NMR (376 MHz; (CD3)2 CO) δ -125.9 (d, J =50.55 Hz), -132.74, -151.05; MS 453.0 m/z (AP+); 451.0 m/z (AP-). Аналитично изчислено за C15H12 F3IN2O3: : C, 39.84; H, 2.67; N, 6.20. Намерено: C, 40.22; H, 2.62; N, 6.03.
Пример 19 5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-хидрокси-етокси)бензамид
m.m. 173-175 °C; XH-NMR (400 MHz, (CD3)2CO): δ 9.59 (br. s), 7.89 (d, 1H, J=7.57 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 10.26, 1.95 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 8.64 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 11.48 Hz), 4.04 (d, 2H, J= 4.39 Hz), 3.70 (d, 2H, J = 4.64 Hz); 19 F-NMR (376 MHz; (CD3)2 CO) δ -103.07, -124.7 (d, J =53.1 Hz); MS 512.8 m/z, 514.8 m/z (AP+); 510.9 m/z, 512.9 m/z (AP-). Аналитично изчислено за C15H12BrF2IN2O3.0.17 C4H8O2.0.13 C6H14 : С, 36.66; Н, 2.84; N, 5.19. Намерено: С, 36.65; Н, 2.57; N, 5.16.
Пример 20 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидроксиетокси)-бензамид
т.т. 178-181 °C; XNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 ( s, 1Η), 8.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 7.1), 7.47 (d, 1H, J = 8.5), 6.66 (t, 1H, J = 7.6), 4.70 (bs, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.56 (m, 2H); MS (APC1+) = 502.9 / 504.9 m/z . Аналитично изчислено/намерено за
152
CtfHuCl^IHA : C, 35.81/35.69; H, 2.20/2.25; N, 5.57/5.22; F, 7.55/7.72.
Примери 21-24 u 26-27 са извършени no общия метод на пример 38.
Пример 21
3,4,5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(2-хидрокси-етокси)бензамид
т.т. 185-187 °C; HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 ( s, 1Η), 8.32 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 8.5), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.69 (bs, 1H ), 3.80 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H); MS (APC1+) = 471.0 . Аналитично изчислено/намерено за C15HnF4IN2O3 : C, 32.38/38.38; H, 2.36/2.15; N, 5.96/5.76; F, 16.16/15.87.
Пример 22 2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-етокси)бензамид
m.m. 146.1-146.4 °C; XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (1H, s),
8.71 (1H, s), 7.47 ( 1H, dd, J = 11.1 Hz, 2.1 Hz), 7.30-7.40 ( 1H, m), 7.15-7.20 ( 2H, m), 6.76-6.81 ( 1H, m), 4.69 ( 1H, br s), 3.80 ( 2H, t, J < 4.0 Hz), 3.52 ( 2H, t, J < 4.0 Hz). Аналитично изчислено/намерено за C15H12F3BrN2O3 : C, 44.47/44.58; H, 2.99/2.88; N, 6.91/6.72; F, 14.07/14.01; Br, 19.72/19.60.
Пример 23 2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-4,5-дифлуоро-Л-(2-хидрокси-етокси)бензамид
m.m. 190.8-192.5 °C; 'llNMR (400 MHz, ацетон-d6) δ 9.40 (br s, 1H),
7.67 (1H, dd, J = 11.48 Hz, 8.79 Hz), 7.48 ( 2H, m), 7.37 ( 1H, m),
7.12 ( 1H, m), 4.05 ( 2H, t, J = 4.64 Hz), 3.71 ( 2H, t, J = 4.64 Hz).
153
Аналитично изчислено/намерено за C15H12Br F3 N2O3 : С, 44.47/45.55; Η, 2.99/2.88; Ν, 6.91/6.29.
Пример 24 2-(4-хлоро-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-етокси)бензамид
т.т. 142.1-142.5 °C; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (1Η, s),
8.72 (1H, s), 7.36-7.39 ( 2H, m), 7.16 ( 1H, dd, J= 16.5 Hz, 9.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.3 Hz), 6.82-6.88 ( 1H, m), 4.69 ( 1H, br s),
3.80 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 4.6 Hz). Аналитично изчислено/намерено за C15H12C1F3 N2O3 : C, 49.95/50.18; H, 3.35/3.21; N, 7.77/7.70; F, 15.80/15.70; Cl, 9.83/9.94.
Пример 25
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-фениламино)-М-(2-хидрокси-етокси)-бензамид. ПолучаВа се от 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ц-(2хидрокси-етокси)-бензамид по общия метод от пример 86. т.т.
129.6-130.4 °C; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (1Н, s), 8.72 (1Н, s), 7.36-7.39 ( 1H, m), 6.82-7.18 ( 5H, m), 4.69 ( 1H, br s ), 3.82 ( 2H, t, J = 4.7 Hz), 3.53 ( 2H, t, J = 4.7 Hz).
Аналитично изчислено/намерено за C15H13 F3 N2O3 : C, 55.22/55.16; H, 4.02/3.97; N, 8.59/8.51; F, 17.47/17.15.
Пример 26 5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-етокси)бензамид.
m.m. 161.6-162.4 °C; ‘HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 ( 1H, s),
8.69 (1H, s), 7.56 ( 1H, dd, J = 7.5 Hz, 1.9 Hz), 7.21-7.27 ( 1H, m), 6.94-7.06 ( 1H, m), 6.89-6.92 ( 1H, m), 4.69 ( 1H, br s), 3.81 ( 2H, t,
154
J = 4.6 Hz), 3.53 ( 2H, t, J = 4.6 Hz).
Аналитично изчислено/намерено за С15НПС1F4 N2O3 : C, 47.57/47.74; H, 2.93/2.83; N, 7.40/7.31; F, 20.07/19.76, Cl, 9.36/9.39.
Пример 27
2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-етокси)бензамид.
m.m. 141.1-141.6 °C; XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 ( 1H, s),
8.73 (1H, s), 7.34-7.37 ( 1H, m), 7.11-7.27 ( 1H, m), 7.04-7.09 ( 1H, m), 6.89-6.99 ( 2H, m), 4.70 ( 1H, br s), 3.82 ( 2H, t,
J = 4.9 Hz), 3.53 ( 2H, t, J = 4.8 Hz).
Аналитично изчислено/намерено за C15H12 F4 N2O3 : C, 52.33/52.34; H, 3.51/3.39; N, 8.14/8.01; F, 22.07/21.93.
Пример 28 4-флуоро-Н-(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид.
Етап А: Към смес на 4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино) бензоена киселина (3.32 g, 8.95 mmol) в дихлорометан при стайна температура се добавя диизопропилетиламин (2.82 mL, 16.2 mmol). Към полученият разтвор се добавят О-[3-(терц-бутил-диметилсиланилокси)-пропил]-хидроксиламин (2.19 g, 10.65 mmol) и РуВОР. След 1.5 часа разбъркване, разтворът се разрежда с етер (100 mL) и се промива с вода (3 х 50 mL) и солна луга (50 mL), суши се над магнезиев сулфат и се филтрува, и се концентрира под вакуум за да се получи смола. Смолата се хроматографира като се използва градиент от 100 % хексани до 30 % етил ацетат в хексани за 45 минути. Разтворителят от събраните фракции се отделя под вакуум за да се получи жълта смола. Смолата се суши с вакуум помпа
155 за приблизително 18 часа което довежда до получаване на N-[3(терц-бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид като твърдо вещество. (4.06 g, 81 % добив).
11NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.3 (br. s, 1H), 9.0 (br. s, 1H), 7.58 ( s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.3, 1.95 Hz,), 7.36 (br. t, 1H, =5.71 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.65 (dd, 1H, J = 11.96, 2.44 Hz), 6.4 (br. t., J = 7.1 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 5.61 Hz), 3.812 (t, 2H, J = 5.62 Hz), 2.28 (s, 3H), 1.94 (p, 2H, J = 5.86 Hz), 0.9 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). 19 F-NMR (376 MHz, CDC13) δ -105.25. MS (AP+) 559.2 m/z, (AP-) 557.1 m/z.
Етап В: Към разтвор на К-[3-(терц-бутил-диметил-силанилокси)пропокси]-4-флуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-бензамид (4.0 g, 7.27 mmol) в метанол (5 mL) при стайна температура се добавя 5М H2SO4 в метанол (0.073 mL, 0.364 mmol). След 1 час разбъркване, към реакционния продукт се добавя допълнително 5М H2SO4 в метанол (0.035 mL, 0.182 mmol). След 2 часа разбъркване, реакцията се нагласява на pH 7 като се използва наситен воден разтвор на NaHCO3 (приблизително 1.5 mL), последвано от добавяне на вода (35 mL). Водният слой се екстрахира с етил ацетат (1 х 20 mL, 2 х 10 mL). Екстрактите се събират, промиват се със солна луга, и се сушат над вагнезиев сулфат. Получената смес се филтрува и W разтворителят от филтрата се отделя под вакуум за да се получи масло което се суши с вакуум помпа през почивнште дни (събота и неделя). Маслото се пречиства чрез флаш хроматография, елуира се с градиент от 100 % хексани до 100% етил ацетат за 50 минути. Разтворителят се отделя под вакуум от събраните фракции за да се получи твърдо вещество което се суши с вакуум помпа приблизително за 6 часа. Твърдото вещество се рекристализира в смес от хексани и етил ацетат за да се получи 4-φΛνορο-Ν-(3156 хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)- бензамид като твърдо вещество (2.4 g, 74 % добив): т.т. 120.8-122.4 °C; 1Н- NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10.91 (br s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 9.68 ( m, 2H), 7.57 (d, 1H, J = 8.54 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.34 Hz ), 6.72 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.12 ( t, 2H, J = 6.11 Hz), 3.71 (t, 2H, J = 5.86 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.86 (m, 2H );
19 F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -108.14; MS 445.1 m/z (AP+), 443.1 m/z (AP-).
Аналитично изчислено за C17H18 FIN2O3 : C, 45.96; H, 4.08; N, 6.31; F, 4.28, I, 28.57 . Намерено: C, 45.78; H, 3.88; N, 6.14; F, 4.30, I, 28.27 .
Примери 29-33 се извършват no общата процедура на пример 28.
Пример 29 5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)- бензамид
т.т. 155.2-156.6 °C; H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10.98 (br s, 1H), 8.70 (br. S, 1H), 7.66 ( dd, 1H, J = 7.33, 1.95 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H, J = 8.54, 1.95 Hz ), 6.64 (dd, 1H, J = 8.55, 6.11 Hz), 4.08 ( t,2H, J = 6.11 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 6.10 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.83 (m, 2H);
w 19 F-NMR (376 MHz,(CD3)2CO) δ -135.0, -139.63 (d, J= 17.67 Hz); MS
497.1 m/z (AP+); 495.1 m/z (AP-).
Аналитично изчислено за C17H16C1F21N2O3 : C, 41.11; H, 3.25; N, 5.64; F, 7.65, Cl, 7.14; I, 25.55 . Намерено: C, 41.09; H, 3.07; N, 5.46; F, 7.63, Cl, 7.24; I, 25.57.
Пример 30
157
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Н-(3-хидрокси-пропокси)бензамид
m.m. 158.8-160.8 °C; Н- NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10.90 (br s,
1H), 9.93 (br. S, 1H), 7.84 ( d, 1H, J = 1.95 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 8.55,
l. 96 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 8.55, 1.96 Hz), 7.39 ( d, 1H, J = 8.54 Hz), 7.05 ( dd, 1H, J = 11.72, 2.44 Hz), 6.67 (td, 1H, J = 8.55, 2.69 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.34 Hz ), 3.71 (t, 2H, J = 6.10 Hz), 1.86 (m, 2H).
19 F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -108.0; MS 465.1 m/z (AP+), 463.1 m/z (AP-).
Аналитично изчислено за C16H15C1FIN2O3 : C, 41.36; H, 3.25; N, 6.03; F, 4.09; Cl, 7.63; I, 27.31. Намерено: C, 41.41; H, 3.13; N, 5.84; F, 4.10; Cl, 7.62; I, 27.41.
Пример 31 2-бромо-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(3-хидроксиnponokcu)- бензамид
m. m. 120-121 °C; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (bs, 1H),
8.91 (bs, 1H), 7.76 ( bs, 2H), 7.47 (d, 1H, J = 8.1 ), 6.67 (m, 1H ), 4.48 (bs, 1H), 3.89 ( bs, 2H), 3.47 (bs, 2H), 1.73 (m, 2H ); MS (APC1+) = 560.8/562.8 m/z . Аналитично изчислено/намерено за C16H13Br Cl F21N2O3: C 34.22/34.45, H 2.33/2.36, N 4.99/4.91, F 6.77/6.72.
w
Пример 32
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(3-хидрокси-пропокси)бензамид
m.m. 151.8-152.4 °C; Ί1-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (1H, s),
8.71 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m ), 6.62-6.68 ( 1H, m), 4.46 (1H, br s), 3.83 ( 2H, t, J = 5.6 Hz), 3.46 (2H, t, J = 4.6 Hz ), 1.67-1.70 (2H, m). Аналитично изчислено/намерено
158 за C16H14 F31N2O3: C, 41.22/41.27; H, 3.03/2.87; N, 6.01/5.92; F, 12.23/11.97; I, 27.22/27.44.
Пример 33
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(4-хидрокси-бушокси)бензамид
m.m. 131.4-131.9 °C; ‘Н-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (1H, s),
8.68 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.20-7.36 (2H, m), 7.14-7.18 (1H, m), 6.60-6.66 ( 1H, m), 4.38 (1H, br s), 3.74 ( 2H, t, J = 6.1 Hz), 3.36 (2H, t, J = 4.2 Hz ), 1.41-1.55 (4H, m). Аналитично изчислено/намерено за C17H16 F31N2O3 : C , 42.52/42.91; H, 3.36/3.27; N, 5.83/5.58; F, 11.87/11.61; I, 26.43/26.67 .
Пример 34 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид
Етап А: Към разбъркващ се разтвор на пентафлуорофенилов естер на 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-бензоена киселина (5.80 g, 9.51 mmol) в свежо дестилиран тетрахидрофуран (40 mL) се добавят О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-хидроксиламин (1.54 g, 10.5 mmol) и диизопропилетиламин (1.8 mL, 10.5 mmol). След 20 часа сместа се разпределя между етил ацетат и вода. Органичният слой се промива двукратно с вода и двукратно с наситен разтвор на солна луга. Органичният слой се събира, суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез кристализация в етил ацетат/хексани като се получава 5-хлоро2-(2-хлоро-4~йодо-фениламино)-Г4-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметокси)-3,4-дифлуоро-бензамид като бяло твърдо вещество (3.7 g,
159
67.9 %): II-NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.82 (bs, 1H), 8.10 (bs, 1H),
7.68 (s, 1H ), 7.47 (bs, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H ), 6.44-6.47 (m, 1H), 4.40 (bs,
1H ), 3.97-4.20 (m, 3H), 3.77 (t, 1H, J = 8.0), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); MS (APC1+) = 573.0/575.0 .
Eman В: Към разбъркващ се разтвор на 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-Н-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифлуоробензамид (3.7 g, 6.45 mmol) в метанол (20 mL) и вода (2 mL) се добавя р-толуенсулфонова киселина (0.12 g, 0.65 mmol). След 20 часа реакционният продукт се концентрира под вакуум. Получената утайка се разпределя между етил ацетат и вода. Органичният слой се промива двукратно с наситен разтвор на NaHCO3 и двукратно с наситен разтвор на солна луга. Органичните слоеве се събират, сушат се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез кристализация с метанол/вода и твърдите вещества се сушат във вакуумна пещ при 40 °C за да се получи 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2,3-дихидроксипропокси)-3,4-дифлуоро-бензамид : т.т. = 152-154 °C; 1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H ), 8.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 6.8), 7.47 (d, 1H, J = 8.5 ), 6.68 (t, 1H, J = 6.6), 4.83 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.68-3.76 (т, 2H), 3.30 (2H, частично скрит от HDO); MS (APC1+) = 533.0/535.0; Аналитично изчислено/намерено за С16Н13С12 F21N2O4 : C , 36.05/36.23; H, 2.46/2.40;
N, 5.25/5.03; F, 7.13/7.14 .
Примери 35-37 са извършени no общата процедура описана в пример 34.
Пример 35 5-хлоро-№-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид .
160
m.m. = 67-69 °C; '11 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 6.3), 7.38 (d, 1H, J = 8.5), 6.44 (dd, 1H, J = 8.3, 4.9), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (А на abx, 1H, J = 11.7, 3.9), 3.61 (В на abx, 1H, J= 11.5, 4.9), 2.30 (s, 3H); MS (APC1+) = 513.0/515.0; Аналитично изчислено/намерено за C17H16C1F21N2O4 : C , 39.83/39.90; H, 3.15/3.23;
N, 5.46/5.03; F, 7.41/7.20 .
Пример 36 5-хлоро-Л-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид .
m.m. = 135-138 °C; '11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (bs, 1H),
8.55 (bs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.1), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.5), 6.53 (dd, 1H, J = 8.3, 5.4), 4.51-4.52 (m, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.53 (bs, 1H), 3.23-3.28 (cm, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.73-1.77 (cm, 1H),
l. 45-1.48 (cm, 1H); MS (APC1+) = 527.0; Аналитично изчислено/намерено за C18H18C1F21N2O4: C, 41.05/41.12; H, 3.44/3.41;
N, 5.32/5.13; F, 7.21/6.83 .
Пример 37 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4дифлуоро-бензамид .
m. m. = 146-148 °C; ‘HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H),
8.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 7.1), 7.47 (d, 1H, J = 8.8), 6.67 (dd, 1H, J = 8.3, 6.3), 4.54-4.50 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J = 6.3), 3.54 (t, 1H, J = 4.2), 3.28-3.20 (m, 2H), 1.76 (cm, 1H), 1.52-1.47 (cm, 1H). MS (APC1+) = 547.0/549.0; Аналитично изчислено/намерено за C17H15C12 F21N2O4 : C, 37.32/37.26; H, 2.76/2.62; N,5.12/4.99; F, 6.94/7.07.
161
Пример 38 Н-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-бензамид
Към разбъркващ се разтвор на 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензоена киселина (4.52 g, 11.5 mmol) в свежо дестилиран тетрахидрофуран (20 mL) при -15 °C се добавя дифенилфосфинов хлорид (2.85 mL, 14.95 mmol). Получената реакционна смес се разбърква в продължение на 30 минути при -15 °C. Добавя се Nметилморфолин (1.26 mL, 11.5 mmol) и разбъркването продължава 90 минути при -15 °C. Реакционният продукт след това се зарежда с О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-хидроксиламин (2.03 g, 13.8 mmol) и се оставя да се разбърква при -15 °C в продължение на 30 минути. Добавя се N-метилморфолин (1.9 mL, 17.25 mmol) и реакционният продукт се оставя да се затопли до стайна температура. След 16 часа, сместа се разрежда с етил ацетат и се разделя два пъти с наситен разтвор на NaHCO3, след това два пъти с вода, и два пъти с наситен разтвор на солна луга. Органичните слоеве се събират, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел в хексани/етил ацетат при съотношение 3:1. Съответните фракции се събират, сушат се под вакуум, и кристализират от етил ацетат/хексани за да се получи М-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (4.12 g, 68.6 %) като светло кафяво твърдо вещество: т.т. = 114115 °C; 1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.17 (dd, Ш, J = 16.9, 9.3), 6.60-6.65 (m, 1H), 4.22 (t, 1H, J = 6.1), 3.96 (t, 1H, J = 8.3), 3.76-3.77 (m, 2H) 3.63 (t, 1H, J = 4.9), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H). MS (APC1+) = 522.9;
162
4s»»Аналитично изчислено/намерено за
C19H18F3IN2O4 : С, 43.70/43.88; Н, 3.47/3.43; N,5.36/5.20; F, 10.91/10.87.
Пример 39 Н-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид (форма II от съединение А).
Към разбъркващ се разтвор на Н-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (3.03 g, 5.81 mmol) в метанол (30 mL) и вода (3 ml) при стайна температура се добавя р-толуен сулфонова киселина (0.11 g, 0.581 mmol). След 18 часа се добавят други 0.11 g р-толуен сулфонова киселина и се добавят 2 mL вода. След допълнителни 24 часа реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се разделя между етил ацетат и вода. Органичният слой се промива двукратно с наситен разтвор на NaHCO3 и двукратно с наситен разтвор на солна луга. Органичните слоеве се събират, сушат се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи светло кафяво твърдо вещество, което кристализира от етил ацетат/хексани за да се произведе N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид като бяло твърдо вещество. т.т. = 135.5-137.3 °C; 1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J = 10.9, 1.5), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J = 16.8, 9.0), 6.61-6.66 (cm, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.84-3.85 (m, 1H), 3.71-3.64 (cm, 2H), 3.33 ( 2H, частично скрито от HDO). MS (APC1+) = 483.0; Аналитично изчислено/намерено за C16H14F3IN2O4 : С , 39.85/40.12; Η, 2.93/2.84; Ν, 5.81/5.65; F, 11.82/11.47.
Алтернативно, суровото бяло твърдо вещество N-(2,3дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид се суспендира в хептан-СН2С12 (1 : 1). Съотношението е
163 mL om разтворителя на грам твърдо вещество. Суспензията се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Твърдото вещество се филтрува, и суши във вакуумна пещ (20 mmHg), 45 °C в продължение на 18 часа, за да се получат бели кристали, тт 131-132 °C.
Пример 39А М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид (форма I от съединение А).
Към разбъркващ се разтвор на М-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (0.907g, 1.74 mmol) в метанол (10 mL) и вода (1 ml) при стайна температура се добавя р-толуен сулфонова киселина (0.032 g, 0.17 mmol). След разбъркване в продължение на 18 часа реакционната смес се концентрира под вакуум и полученият остатък се разделя между етил ацетат и вода. Органичните слоеве се промиват двукратно с вода и един път с наситен разтвор на солна луга. Органичните слоеве се събират, сушат се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи светло кафяво твърдо вещество, което се разтваря в етанол и се утаява с вода за да се произведе 1Ч-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид като бяло твърдо вещество (0.387 g). т.т. = 83-85 °C; 1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.87 (s, 1Н ), 8.69 (s, 1H),
7.56 (d,lH, J= 11.0), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J= 16.6, 9.0), 6.62-
6.68 (cm, 1H), 4.82 (d, 1H, J = 4.2), 4.58 (t, 1H, J = 5.5), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 2H ), 3.3 ( 2H, частично скрито om HDO). MS (APC1+) = 483.0; Аналитично изчислено/намерено за С16Н14 F31N2O4 0.3 H2O : C, 39.41/39.02; Η, 3.02/2.93; N, 5.75/5.81; F, 11.69/11.68 .
164
Алтернативно, суровото твърдо вещество N-(2,3дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид се разтваря в минимално количество кипящ етанол (95 %). Към този кипящ разтворител се добавя вода до леко помътняване. Сместа се охлажда до стайна температура и след това до 0°С за 18 часа. Образуваното твърдо вещество се филтрува, и суши във вакуумна пещ (20 mmHg), 45 °C в продължение на18 часа, тт 81-84 °C.
Освен това, суровото твърдо вещество N-(2,3-дихидроксипропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид се разтваря в минимално количество кипящ етил ацетат и към този разтвор се добавя хептан до леко помътняване. Сместа се охлажда до стайна температура и след това до 0°С за 18 часа. Образуваното твърдо вещество се филтрува, и суши във вакуумна пещ (20 mmHg), 45 °C в продължение на18 часа, тт 86 °C.
Съединенията от примери 40-48 се получават по процедурите описани в примери 38 и 39.
Пример 40 5-бромо-Н-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид.
т.т. = 172-174 °C; HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1Η), 8.69 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 6.8), 7.56 (d, 1H, J = 10.7), 7.34 (d, 1H, J = 8.3), 6.73 (cm, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.58-4.57 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.703.67 (m, 2H), 3.30 ( 2H, частично под HDO). MS (APC1+) = 561.0; Аналитично изчислено/намерено за C16H13Br F31N2O4 : C , 34.25/34.27; H, 2.34/2.22; N, 4.9/4.75 .
Пример 41
165
5-хлоро-Л-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид.
m.m. = 152-155 °C; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.33 ( 2H, частично nog HDO). MS (APC1+) = 517.0; Аналитично изчислено/намерено за C16H13C1F31N2O4 : C, 37.20/36.88;
H, 2.54/2.43; N, 5.42/5.14, F, 11.03/11.70.
Пример 42 Г4-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид.
m.m. = 173-175 °C; XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 10.3), 7.58 (t, 1H, J = 7.8 ), 7.49 (d, 1H, J = 8.5), 7.27 (t, 1H, J = 8.5 ), 6.82 (d, 1H, J = 11.5 ), 6.69 (t, 1H, J = 7.8), 3.943.92 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.4 ( 2H, nog HDO). MS (APC1+) = 465.0.
Пример 43 М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4,5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид.
m.m. = 157-160 °C; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H),
8.32 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J = 8.3 ), 6.58-6.55 (m, 1H),
4.80 (d, 1H, J = 3.0), 4.57 (t, 1II, J = 5.9 ), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.30 ( 2H, nog HDO). MS (APC1+) = 500.9. Аналитично изчислено/намерено за C16H13 F41N2O4 : C , 38.42/38.48; H, 2.62/2.54; N, 5.60/5.55, F, 15.19/14.96.
Пример 44
166
2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-Н-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид.
Получава се по начина за 1Ч-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (Пример 39): m.m. 110-117 °C (разлагане). Аналитично изчислено/намерено за C16H14Br F3 Br N2O4 : С, 44.16/43.86; Н, 3.24/2.97; N,6.44/6.13, F, 13.10/12.76, Вг, 18.36/18.64.
Пример 45
2-(4-хлоро-2-флуоро-фениламш1о)-И-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид.
т.т. 114.0-114.9 °C; HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (1Η, s),
8.74 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J =11.3 Hz, 2.3 Hz), 7.36( 1H, m), 7.077.20 (2H, m), 6.84-6.90 ( 1H, m ), 4.83 ( 1H, br s ), 4.59 ( 1H, br s), 3.84-3.87 ( 1H, m), 3.65-3.72 ( 2H, m), 3.20-3.40 (2H, m). Аналитично изчислено/намерено за C16H14 F3 Cl N2O4 : C, 49.18/49.09; H, 3.61/3.56; N, 7.07/7.03, F, 14.59/14.45 , Cl, 9.07/9.16 .
Пример 46 Н-(2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-илокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
m.m. = 154-155 °C; XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H),
8.64 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, J = 10.7, 1.7), 7.40 (t, 1H, J = 7.1 ), 7.33 (d, 1H, J = 8.3), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 3.95 (А на AB, 2H, J = 10.7), 3.80 (В на AB, 2H, J = 12.2 ), 3.65 (bs, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (s, 3H); MS (APC1+) = 523.1. Аналитично изчислено/намерено за C19H18F3IN2O4 : C , 43.70/43.76; H, 3.47/3.44; N,5.36/5.21, F, 10.91/10.73.
Пример 47
167
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-хидрокси-1хидроксиметил-етокси)-бензамид
т.т. 111-114 °C; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (bs, 1H),
8.64 (bs, 1H), 7.55 (dd, 1H, J = 10.7, 1.9), 7.40 (t, 1H, J = 7.3 ), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 16.6, 9.3 ), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.64 (bs, 2H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 4H); MS (APC1+) = 482.9.
Аналитично изчислено/намерено за C16H14 F31N2O4 : C , 39.85/39.93; H, 2.93/2.93; N, 5.81/5.51, F, 11.82/11.72 .
Пример 48
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-1хидроксиметил-етокси)-бензамид
m.m. 173-175 °C; ‘HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H ),
8.56 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 6.3), 7.55 (d, 1H, J = 9.3 ), 7.32 (d, 1H, J = 9.5), 6.69 (m, 1H), 4.61 (m, 2H ), 3.73 (m, 1H),
3.48 (m, 4H); MS (APC1+) = 516.9/518.9 .
Пример 49
Н-[(И)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид (форма I на съединение В)
Етап А: Към разтвор на 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензоена киселина (39.3 g, 100.0 mmol) в сух тетрахидрофуран (500 ml, 0.2 М), под азотна атмосфера, се добавя (К)-О-(2,2-диметил-[1,3] диоксолан-4-илметил)-хидроксиламин (14.7 g, 100.0 mmol), последван от N-метилморфолин (27.5 ml, 0.25 mole). Оранжево-оцветеният разтвор се охлажда с ледено-водна баня. Добавя се дифенилфосфинов хлорид (22.9 ml, 0.12 mole) на капки. Образува се малко твърдо вещество. Сместа се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 18 часа. Добавя се вода за да се охлади реакционния
168 продукт и тетрахидрофуранът се изпарява под Вакуум. Остатъчното масло се разтваря В етил ацетат (500 mL), промива се със смес от наситена солна луга и наситен натриев бикарбонат (1:1) дВа пъти. Етил ацетатът се отделя и суровото маслообразно тВърдо Вещество се пречиства чрез флаш хроматография (силикагел, хексан-ацетон/2 : 1) за да се получи М-((И)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан4-илметокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид като почти бяло тВърдо Вещество след сушене ВъВ Вакуумна пещ при 40 °C за 20 часа: 41.7 g (79.8 %), т.т. 124-125 °C. Нечистите фракции се събират и пречистВат чрез хроматография през Втора колона като се използва същото условие за да се получи 2-ра партида от 6.4 g (12.3 %), тт 124-125 °C, общ добив 48.1 g (92.1 %). HNMR (d6-DMSO): δ 11.9 (s, br, 1Η ), 8.7 (s, br, 1H), 7.6 (d, 1H, J = 10.99 Hz), 7.4 (m, 2H ), 7.2 (т, 1H), 6.7 (m, 1H ), 4.2 (m, 1H ), 4.0 (t, 1H, J 1= 8.3 Hz, J2 = 6.8 Hz), 3.8 (m, 2H ), 3.7 (m, 1H ), 1.3 (s, 3H), 1.2 (s, 3H); 19FNMR (d6-DMSO): δ - 128.0,-133.1, -144.3; MS: 523 (M+ + 1). Етап В: Н-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифлуоро-2(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид ( 22.3 g, 42.7 mmol) ce суспендира В метанол ( 223 ml, 10 ml /g), и се добавя разтВор на pTsOHH2O ( 4.1 g, 21.35 mmol) ВъВ Вода ( 22.3 ml). Сместа се разбъркВа при стайна температура В продължение на 18 часа, през което Време се разтварят Всички твърди Вещества за да се получи безцветен бистър разтвор. Разтворът се концентрира и екстрахира с етилацетат (2 х 300 ml). Органичният разтвор се промива с натриев бикарбонат, суши се над MgSO4. След филтруване, филтратът се концентрира и се съизпарява с хептан за да се получи смолообразно тВърдо ВещестВо. Към това твърдо вещество се добавя хексан - СН2С12 (1:1, 100 ml) и сместа се разбърква в продължение на 30 минути. Образува се бяло твърдо вещество,
169
което се филтрува, и промива с хексан. Твърдото вещество рекристализира от хексан - AcOEt за да се получи N-((R)-2,3дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид като бели кристали, 13.57 g ( 65.9 %), след сушене при 60°С във вакуумна пещ в продължение на 3 дни. Втори добив от 5.05 g се получава от матерния разтвор, след рекристализация от същата разтворителна система. Общият добив е 18.62 g ( 90.4 %): т.т. 89 90°С (форма II на съединение В). Събраните кристали се смилат с комплект от хаван и пестик до фин прах, и се суши при 60°С във вакуумна пещ в продължение на 3 дни: т.т. 117- 118°С (форма I на съединение В); [а] = -2.05° ( с — 1.12, метанол); Анализи: Изчислено за:
С , 39.95; Н, 2.76; N, 5.72 , F, 11.71, I, 26.53. 1 NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J= 10.9, 1.5), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J = 16.8, 9.0), 6.61 - 6.66 (cm, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.84 - 3.85 (m, 1H ), 3.71 - 3.64 (cm, 2H), 3.33 ( 2 H, частично скрито от HDO).
Пример 49 A
Ь1-[(К)-2,3-дихидрокси-пропокси|-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид (форма II на съединение В)
Етап А: Към разтвор на 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензоена киселина (2.25 g, 5.10 mmol) в сух тетрахидрофуран под азотна атмосфера, при - 15С се добавя дифенилфосфинов хлорид (1.26 ml, 6.63 mole) на капки. След разбъркване 20 минути, се добавя Nметил морфолин (0.70 ml, 6.375 mmol) и реакционният продукт се разбърква допълнително 20 минути. Добавя се (R)-O-(2,2-guMemuA-[l,3] диоксолан-4-илметил)-хидроксиламин (0.748 g, 5.1 mmol), и реакционният продукт се разбърква в продължение на 1 час, при което се добавя
170
N-метилморфолин (0.7 ml, 6.37 mmol). Сместа се затопля go температурата на околната среда и се разбърква в продължение на 12 часа. Реакционният продукт се концентрира под вакуум и след това се разрежда с EtOAc. Органичният слой се промива с наситен разтвор на NaHCO3 (2 х), солна луга (1 х), суши се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства върху SiO2 като се използва хексан/EtOAc в съотношение 4:1 като елуент за да се осигури 1.82 g (68 %) от кафеникаво-червено твърдо вещество.
Етап В: П-((В)-2,2-диметил-[1.3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифлуоро-2(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид ( 0.210 g, 0.40 mmol) се суспендира в метанол/Н2О в съотношение 10: 1 и се добавя pTsOH Н2О ( 0.008 g, 0.04 mmol). Сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 часа, по време на което се разтварят всички твърди вещества за да се получи безцветен, бисър разтвор. Разтворът се разрежда с EtOAc. Органичният разтвор се промива с натриев бикарбонат ( 2 х), солна луга (1 х) и се суши над Na2SO4. След филтруване, филнратът се концентрира и рекристализира от EtOAc и хептан. Твърдото вещество се промива с хептан - СН2С12 (1: 1) и се суши под вакуум при 60°С за да се получи М-((К)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид като бяло твърдо вещество, (0.136 g, 70%). Продуктът се свива при 90.8С, топи се при 115117С. Анализът показва С, 40.92; Н, 3.16; N,5.41, F, 11.30, 1,23.92. ( 6.75 % EtOAc, 0.96 % хептан).
Пример 50 П-[(8)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид (форма I на съединение С)
171
Получава се от (8)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)хидроксиламин и 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензоена киселина по процедурата описана по-горе за N-[(R)-2,3-guxugpokcuпропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид: т.т. 116-118°С (форма II на съединение С); и т.т. 116-118°С ( форма I на съединение С); [а]= + 1.77° (с = 1.13, метанол).
Анализ: Изчислено за: С16Н14 F3 N2O4 : С, 39.85; Н, 2.93; N, 5.81, F, 11.82, 1,26.32. Намерено: С, 40.01; Н, 2.73; N,5.84, F, 11.45, 1,26.42.
Пример 50А
Н-[(8)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид (форма II на съединение С)
Получава се от (8)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)хидроксиламин и 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензоена киселина по алтернативната процедура описана по-горе за N-[(R)-2,3дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид: т.т. 118 - 119°С.
Пример 51 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Н-[(К)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4дифлуоро-бензамид
Получава се от (И)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)хидроксиламин и 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина по процедурата описана за N-(2,3-guxugpokcuпропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид: т.т. 155 - 156°С; [α]=- 5.Г (с = 3.5 mg/ml, етанол);1 NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 12.03 (s, 1H ), 8.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=6.8 Hz ), 7.47 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.68 (t, 1H, J=6.6 Hz), 4.83 (bs, 1H), 4.60 (bs,
172
1Н), 3.89 - 3.92 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 2H), 3.30 ( 2 H, частично скрито от HDO); MS (APC1 +)= 533.0/535.0;
Аналитично изчислено/намерено за C16H13 Cl2 F21N2O4 : C, 36.05/36.04; H, 2.46/2.25; N, 5.25/5.10; F, 7.13/7.18; Cl, 13.30, 13.50; I, 23.80, 24.02.
Пример 52 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Ь(-[(8)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4дифлуоро-бензамид
Етап A: 1 L едногърлена облодънна колба снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с разтвор на 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуоро-бензоена киселина (59.6 g, 135 mmol) в сух тетрахидрофуран (300 ml). Разтворът се охлажда до 0°С в леденоацетонова баня. Към този разтвор се добавят диизопропилетиламин ( 34.8 g, 270 mmol), (8)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)хидроксиламин (29.7 g, 202 mmol), 1-хидроксибензотриазол (30.93 g, 202 mmol), и бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат ( BOP) (89.32 g, 202 mmol). След 30 минути охлаждащата баня се отстранява, и реакционният продукт се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум, и остатъкът се разтваря в диетилов етер. Органичният разтвор се промива с 10 % воден разтвор на натриев хидроксид (3 х 500 ml) и солна луга, и се суши ( MgSO4). Разтворът се концентрира за да се получи 5-хлоро-2(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-1Я-((8)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметокси)-3,4-дифлуоро-бензамид ( 69.9 g) като бледо жълто твърдо вещество, което се използва директно в следващата хидролизна реакция.
Етап В: 3L едногърлена облодънна колба снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с разтвор на 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-М-((8)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4173 дифлуоро-бензамид ( 69.9 g, 122 mmol) в тетрахидрофуран (1.5 L). Добавя се 1N воден разтвор на солна киселина (500 ml) и реакционната смес се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 часа. Реакционната смес се концентрира и екстрахира с етилацетат ( 3 х 800 ml). Органичните екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (500 т1)и солна лута (500 ml), и се сушат ( MgSO4). Суровото бледо жълто твърдо вещество рекристализира от етил ацетат / хексан и се суши при 70°С във вакуум сушилня за да се получи 5-хлоро-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-И-[(8)-2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-бензамид ( 35 g, 54 %) като бледо жълти кристали: т.т. 153 - 154°С; [а] = + 3.36° ( с = 1.04, метанол); 11 IN M R (d6-DMSO) δ 12.02 (s, 1H ), 8.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.82 (s, 1H ), 4.58 (s, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.74 (m, 3H); 19FNMR (d6-DMSO) δ -133.21 (s, IF), -137.18 ( s, IF); MS (m/z): 534 (68), 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51). Аналитично изчислено/намерено за C16H13 Cl2 F21N2O4: C, 36.05/36.36;
H, 2.46/2.38; N,5.25/5.30; F, 7.13/7.15; Cl, 13.30/13.76; I, 23.80/23.83.
Пример 53 5-хлоро-Н-[(2^),3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
Получава се от (Р)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)хидроксиламин и 5- хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензоена киселина по процедурата описана по-горе за N-[(R)-2,3дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид: т.т. 142-143°С; IINMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1Η ), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 5.9 Hz ), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H ), 3.33 ( 2H, частично под HDO).
174
Пример 54 5-хлоро-М-[(2(8),3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
Получава се от (8)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)хидроксиламин и 5- хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензоена киселина по процедурата описана по-горе за N-[(R)-2,3дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид : т.т. 157 - 158°С; [а]=+ 5.29° ( с = 1.02, метанол);1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (т, 2H), 7.34 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 5.9 Hz ), 3.87 - 3.84 (m, 1H ), 3.70 - 3.68 (m, 2H), 3.33 (2H, частично nog HDO).
Аналитично изчислено/намерено за C16H13 Cl F31N2O4 : C, 37.20/37.47; H, 2.54/2.57; N, 5.42/5.32; F, 11.03/11.09; Cl, 6.86/6.87; I, 24.56/24.80.
Пример 55 2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-Г4-(^)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид
Получава се по начина за Ь1-[2,3-дихидрокси-пропокси]-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (пример 39) със следното изключение: органичните части се сушат над натриев сулфат и концентрират за да се получи бяла смола. Тази смола се загрява до 100°С под вакуум (0.5 тт) в продължение на 1 час за да се получи стъкло: т.т. 52°С (свиване), 70°С топене; [а]=-4.4° ( с = 6.8, етанол);
HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 [cm, 1H]; 7.29 [dd, J=11.0, 2.2 Hz, 1HJ; 7.16 [d, J= 8.5 Hz, 1HJ; 6.98 [dd, J = 16.4, 9 Hz, 1H]; 6.73 [cm, 1H]; 3.94 [cm, 1H]; 3.83 [m, 2H ]; 3.55 [m, 2H ].
175
Аналитично изчислено/намерено за С16Н14 Br F3 Br N2O4: С, 44.16/43.77; Η, 3.24/3.36; Ν, 6.44/6.09; F, 13.10/12.64; Br, 18.36/18.24.
Съединенията от примери 56-61 са получени по общата процедура на пример 1.
Пример 56 2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь1-(2-Винилокси-етокси)бензамид
Добив: 55%; т.т. 141.5 - 143.0°С; ' Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H ), 8.84 (s, 1H), 7.77 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.27 (ddd, J= 9.0, 8.8, 7.8 Hz, Ш), 6.59 (dd, J= 8.6, 6.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 14.2, 6.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 14.1Hz, 1H), 4.06 (brs, 2H ), 3.98 (d, J= 6.6 Hz,
1H), 3.87 (brs, 2H); 19 F NMR (376 MHz, DMSO - d6) δ -132.4,-141.4; MS ( APCl+)= 495.1; MS (APC1-) = 493.0.
Аналитично изчислено/намерено за C17H14 Cl F2 N2O3 c 0.08 moles остатъчен C6H14: C, 41.86/41.90; H, 3.04/2.91; N, 5.59/5.72.
Пример 57 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-Н-(2-винилокси-етокси)бензамид
Добив: 25%; т.т. 115-116С; 1 Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J= 1.7 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H, J= 8.6, 1.7 Hz), 6.54 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H, J= 14.2, 6.6 Hz ), 4.15 (d, 1H, J= 14.2 Hz), 4.02 ( s, 2H), 3.96 (dd, 1H, J= 6.9, 1.7 Hz), 3.83 ( s, 2H);
19 F-NMR (376 MHz, DMSO - d6) δ -137.08 (d, IF, J = 20.2 Hz), -140.97 (s, IF), -154.65 (s, IF); MS ( АРСГ ) 513.0 (M + 1, 100); MS (APCF ) 511.0 (M-l, 65), 424.9 (100); IR (KBr) 1647 (C = O удължаване), 1621,
176
1488 cm 1. Аналитично изчислено/намерено за С17Н13 Cl F31N2O3: С, 39.83/40.04; Н, 2.56/2.54; N,5.46/5.32.
Пример 58 4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-винилокси-етокси)бензамид
Добив: 44%; т.т. 103.5 - 104°С;1Н-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J= 10.5, 2.0 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.27 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J= 11.7 Hz), 6.70 (m, 1H), 6.52 ( dd, 1H, J = 14.4, 6.8 Hz ), 4.20 (dd, 1H, J= 14.4, 2.0 Hz), 4.09 ( m, 2H), 3.98 (dd, 1H, J= 6.8, 1.7 Hz), 3.90 ( m, 2H);
19 F-NMR (376 MHz, DMSO - d6) δ -106.73 (s, IF), -124.58 (s, IF);
MS ( APC1+ ) 461.0 (M + 1, 100); MS ( АРСГ ) 459.0 (M-l, 100); IR (KBr) 1641 (C = O удължаване), 1602 cm 1. Аналитично изчислено/намерено за C17H15 F2IN2O3: С, 44.37/44.42; Η, 3.29/3.28; Ν, 6.09/5.89.
Пример 59
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-винилокси-етокси)бензамид ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H ), 8.67 (s, 1H), 7.57 (dd, 11.0, 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.46 (dd, J= 14.2, 6.8Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 14.2, 1.5 Hz, 1H), 4.00 (br s, 2H ), 3.97 (dd, J= 6.7, 1.8 Hz, 1H), 3.84 ( br s, 2H);
19 F-NMR (376 MHz, DMSO - d6) δ -128.1 (s, IF), -133.1 (s, IF), -144.3 (d, 17.7 Hz, IF). Аналитично изчислено/намерено за C17H14 F31N2O3 : C , 42.70/42.30; H, 2.95/2.92; N, 5.86/5.52.
Пример 60
177
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-винилоксиешокси)-бензамид
Добив: 34%; m.m. 119-12()°С; 1II-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H ), 8.64 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.71 (m, 1H),
6.48 (dd, 1H, J= 14.4, 6.8 Hz ), 4.17 (d, 1H, J= 14.2 Hz), 3.98 ( m, 3H ), 3.84 (m, 2H);
19 F-NMR (376 MHz, DMSO - d6) δ -127.60 (s, IF), -134.09 (d, IF, J =
15.2 Hz), -140.45 (d, IF, J = 17.7 Hz); MS (АРСГ) 511.0 (M-l, 100); IR (KBr) 1646 (C = O удължаване), 1608 cm 1. Аналитично изчислено/намерено за C17H13 Cl F31N2O3: C, 39.83/39.78; H, 2.56/2.57;
N, 5.46/5.36.
Пример 61
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Л-(2-Винилоксиетокси)-бензамид
Добив: 39%; т.т. 128 - 130°С;1Н-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, Ш), 8.67 (s, Ш), 7.69 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.57 (dd, 1H, J= 10.7, 1.7
Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.72 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J = 14.4, 6.6 Hz), 4.17 ( d, 1H, J = 14.2 Hz ), 3.98 (т, 3H), 3.83 (s, 2H);
19 F-NMR (376 MHz, DMSO - d6) δ -126.37 (s, IF), -127.54 (s, IF), -140.31 (d, IF, J= 17.7 Hz); MS (APC1+) 558.9 (100), 556.9 (M +1, 98); MS ( APC1 ) 556.9 (31), 554.9 (M-l, 32), 468.9 (100); IR (KBr) 1644 (C = O удължаване), 1607, 1515, 1490 cm 1. Аналитично изчислено/намерено за Ο;Η13 Br F31N2O3 : C, 36.65/36.71; H, 2.35/2.23; N, 5.03/4.97.
Съединенията от примери 62-64 са получени по общата процедура на пример 12.
Пример 62
178
5-бромо-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-1,1диметил-етокси)-бензамид
т.т. 179 - 181°С;1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 6.8 ), 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.5 ), 6.59 (m, 1H), 4.55 (t, 1H, J = 6.4), 3.20 ( d, 2H, J = 5.9 ), 1.09 (s, 6H); MS (APCI +)= 574.9/ 576.9. Аналитично изчислено/намерено за C17H15BrClF2IN2O3: C, 35.48/35.56; H, 2.63/2.53; N, 4.87/4.71, F, 6.60/6.68.
Пример 63
3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-1,1-диметил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
m.m. =175 - 176°C; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.3 ), 7.32 (q, 1H, J=16.4, 8.8), 6.38 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 3.15 (d, 2H, J=4.9), 2.17 (s, 3H), 1.08 (s, 6H); MS (APCI +) = 477.0. Аналитично изчислено/намерено за C18H19 F21N2O3 (0.05 екв. CH2C12): C, 45.12/44.73; Η, 4.01/3.96; N,5.83/5.54, F, 7.91/7.71.
Пример 64 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
Добив: 17 %; т.т. =140 - 153°С;1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, Ш), 8.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8.5, 2.0 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.58(s,lH), 3.63 (s, 2H), 1.12 (s,6H); 19 F-NMR (376 MHz, DMSO - d6) δ -132.53 (s, IF), -141.45 (d, IF); MS (APC1+) 496.9 (M +1, 100); MS (APCI ) 495.0 (M-l, 48), 406.9 (100); IR (KBr) 1637 cm1 (C = O удължаване). Аналитично изчислено/намерено за С17Н16 CI F21N2O3 c 0.03 mole остатъчен ацетон:
179
С, 41.18/41.57; Η, 3.27/3.14; N,5.62/5.31.
Съединенията от примери 65-76 са получени по общата процедура на пример 38.
Пример 65
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-хидрокси-1,1-диметилетокси)-бензамид
т.т. = 182 - 183°С;1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.54 (d, 1H,J= 11.0 ), 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 ), 7.24 f * (dd, 1H,J=16.9, 9.5), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.58(m,lH), 3.16 (d, 2H,
J=6.3), 1.8 (s, 6H); MS (APC1 + ) = 481.0. Аналитично изчислено/намерено за C17H16 F31N2O3 (+0.47 C4H8O2): C, 43.47/43.86;
H, 3.82/3.40; N, 5.37/5.60.
Пример 66
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-хидрокси-1,1диметил-етокси)-бензамид
m.m. = 178 - 180°C;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H ), 8.41 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.1), 7.56 (d, 1H, J=11.0), 7.33 (d, 1H, J = 8.3 ), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 4.57 (t, 1H, J=6.1), 3.19 (d, 2H, J=6.6 ), 1.10 (s, 6H); MS (APC1 +)= 514.9/516.9. Аналитично изчислено/намерено за C17H15 Cl F31N2O3: C, 39.67/39.99; H, 2.94/2.74; N, 5.44/5.31; F, 11.07/11.05
Пример 67
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид
m.m. 156.7- 156.9°C; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (lH,s), 8.70 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J= 10.8 Hz, 1.9 Hz ), 7.33 - 7.37 (2H, m), 7.17 (1H,
180 dd, J = 16.7 Hz, 9.4 Hz ), 6.62 - 6.67 (1H, m), 4.57 (1H, br s), 3.58 (2H, s ), 1.09 (6H,s).
Аналитично изчислено/намерено за C17H16 F31N2O3 : C, 42.52/42.48; H, 3.36/3.21; N, 5.83/5.67; F, 11.87/11.51; I, 26.43/26.38.
Пример 68
3.4- дифлуоро-Н-(2-хидрокси-3-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид
m.m. 136.2 - 136.5°C;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (1H, s ), 8.49 (1H, s), 7.50 (1H, d, J= 1.7 Hz ), 7.34 - 7.41 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=16.6 Hz, 9.3 Hz ), 6.45 (1H, dd, J=8.4 Hz, 5.6 Hz ), 4.97 (1H, s), 3.69 - 3.79 (3H, m), 3.25 - 3.31 (2H, m), 3.21 (3H, s), 2.21 (3H).
Аналитично изчислено/намерено за C18H19 F21N2O4 : C, 43.92/44.14; H, 3.89/3.88; N, 5.69/5.59; F, 7.72/7.79; I, 25.78/25.89.
Пример 69 5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-3метокси-пропокси)-бензамид
m.m. 139.5 -140.1°C; 1 И NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (1H, s ), 8.83 (1H, s), 7.50 - 7.76 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.6 Hz, 1.5 Hz), 6.65 - 6.69 (1H, m ), 4.98 (1H, s ), 3.70 - 3.90 (3H, m), 3.31 (2H, m), 3.22 (3H, s). Аналитично изчислено/намерено за C17H15 BrCl F21N2O4: C , 34.52/34.92; H, 2.56/2.54; N, 4.74/4.67; F, 6.42/6.48; I, 21.45/21.12.
Пример 70
3.4- дифлуоро-Н-(1-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид
181 nun. 165.4 - 165.6°С;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (lH,s), 8.49 (1H, s), 7.47 (1H, d, J= 1.5 Hz ), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J= 16.5 Hz, 9.4 Hz), 6.43 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 5.6 Hz ), 4.55 (1H, br s), 3.67 (2H, s),
3.33 (2H, s), 2.17 (3H, s), 0.36 (4H, J=4.9Hz).
Аналитично изчислено/намерено за C19H19 F21N2O3: C, 46.74/46.87; H, 3.92/3.93; N, 5.74/5.99; F, 7.78/7.64; I, 25.99/25.84.
Пример 71 5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-ЬГ-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид
m.m. 152.6 - 153.9°C; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (1H, s ), 8.81 (1H, s), 7.75 (1H, s ), 7.69 (1H, d,J=6.6Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.63 - 6.67 (1H, m), 4.53 (1H, br s), 3.73 (2H, s), 3.33 (2H, s), 0.36 (4H, J= 4.9 Hz). Аналитично изчислено/намерено за C18H15 BrCl F21N2O3: C , 36.79/37.21; H, 2.57/2.57; N,4.77/4.64; F, 6.47/6.58; I, 21.60/21.78.
Пример 72
3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-П-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
m.m. 175.2- 175.5°C; 'll NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (1H, s ), 8.41 (1H, s), 7.47 (1H), 7.40 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.12 (1H, dd,J=16.6Hz, 9.3 Hz ), 6.54 (1H, br s), 6.44 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 5.3 Hz), 4.24 (1H, m), 3.83 - 3.98 (2H, m), 2.18 (3H, s). Аналитично изчислено/намерено за C17H14F5IN2O3: C , 39.56/39.87; H, 2.73/2.66; N, 5.43/5.30; F, 18.40/18.32; I, 24.58/24.63.
Пример 73
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-П-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид
182
m.m. 186.9- 187.3°C;‘ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (lH,s), 8.77 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J=7.0Hz, 1.5 Hz ), 7.75 (1H, d, J=1.7Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.6 Hz, 1.9 Hz), 6.66 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 5.9 Hz ), 6.55 (1H, br s), 4.31 (1H, m), 3.92 - 4.07 (2H, m). Аналитично изчислено/намерено за C16H10BrCl F 51N2O3: C, 31.22/31.52; H, 1.64/1.60; N, 4.55/4.46; F, 15.43/15.39; I, 20.62/20.87.
Пример 74
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-[транс-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)]-бензамид
т.т. 128.5- 128.7°C; ' H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (1H, s ), 8.69 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J= 10.9 Hz, 1.8 Hz ), 7.32 - 7.36 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J= 16.6 Hz, 9.3 Hz), 6.60- 6.66 (1H, m), 4.43 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.54 3.65 (2H, m), 3.14 - 3.34 (2H, m), 0.85 - 0.89 (2H, m), 0.34 - 0.41 (2H, m). Аналитично изчислено/намерено за C18H16 F 31N2O3: C, 43.92/44.23; H, 3.28/3.23; N, 5.69/5.54; F, 11.58/11.47; I, 25.78/25.58.
Пример 75 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-[транс-(2хидроксиметил-циклопропилметокси)]-бензамид
m.m. 152.5 - 153.1°C; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (1H, s ), 8.65 (1H, s), 7.56 (1H, m ), 7.52 - 7.53 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.66 6.72 (1H, m ), 4.44-4.47 (1H, m), 3.54 - 3.62 (2H, m), 3.12 - 3.42 (2H, m), 0.81 - 0.89 (2H, m), 0.32 - 0.40 (2H, m). Аналитично изчислено/намерено за C18H15C1F з IN2O3: C, 41.05/41.00; H, 2.87/2.96; N,5.31/5.13; F, 10.82/10.48; I, 24.09/24.33.
Пример 76
183
Н-(2,3-дихидрокси-3-метил-бутокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид
т.т. = 180- 183°С;1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, Ш ), 8.69 (bs, 1Н, ), 7.56 (d, 1H, J = 10.7 ), 7.40 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J=9.0), 7.20 (dd, 1H, J = 16.6, 8.3 ), 6.65 (m, 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07 (d, 1H, J = 9.8), 3.65 (t, 1H, J = 9.8 ), 3.44-3.41 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H); MS (APCI +) = 511.1. Аналитично изчислено/намерено за C18H18F3IN2O4 (+0.22 екв. C4H8O2) : C, 42.82/43.20; H, 3.76/3.61;
N, 5.29/5.15.
Пример 77 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-фениламино-етокси)бензамид
Съединението от заглавието се получава по начина описан за пример
1. Бяло твърдо вещество: т.т. 157.8 °C;1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1H), 7.70 (m, 2H, ), 7.44 (dd, J = 8.6 Hz, 1.95 Hz, 1H ), 7.01 (t, J =8.1 Hz, 2H), 6.94(1, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47 (m, 4H ), 5.58 (br t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 5.6 Hz, 2H); 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -139.77 (s, IF), -143.39 (d, J = 20.2 Hz, IF ).
Пример 78
3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-Н-(2-метиламино-етокси)бензамид
Етап А: Към разтвор на терц-бутилов естер на (2-аминооксиетил)-метил-карбаминова киселина (0.63 g, 3.31 mmol) и диизопропилетиламин (0.6 mL, 3.44 mmol) в диметилформамид (10 mL) се добавя пентафлуорофенилов естер на 3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензоена киселина (1.66 g, 2.99 mmol). Получената
184 реакционна смес се разбърква 5 часа при температура на околната среда и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разрежда с етер (100 ml), промива се с вода (2 х 25 ml) и солна луга (2 х 25 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография. Елуиране с дихлорометан води до получаване на терц-бутилов естер на [2-({1-[3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-фенил]-метанова}-аминоокси)-етил]-метил-карбаминова киселина (1.05 g, 62 %) като бяла смола: HNMR (400 MHz, DMSOd6) δ 11.85 и 11.80 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H ), 7.50 (s, 1H ), 7.39 Q (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H ), 6.46 (dd, J = 7.8,
5.9 Hz, 1H), 3.85 (br s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 2.79 (br s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.36 u 1.33 (s,9H); 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -132.9, -143.3 (d, J=17.7 Hz); MS (APC1+)=562.1.
Етап В: Трифлуорооцетна киселина (3.0 ml, 39 mmol) се добавя при 0°C към разтвор на терц-бутилов естер на [2-({1-[3,4-дифлуоро-2-(4-йодо2-метил-фениламино)-фенил]-метанова}-аминоокси)-етил]-метилкарбаминова киселина (0,75 g, 1.3 mmol) в дихлорометан (12 ml). Полученият разтвор се разбърква 2.5 часа при 0°С и се разрежда с етер (50 ml). Добавя се вода (20 ml) и при енергично разбъркване, pH на водния слой се нагласява до pH 8 с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Хетерогенната смес се разбърква 30 минути и утайката се отделя чрез филтруване и промива с вода-етанол (2:1) и ацетон. Твърдото вещество (471 mg) се суши цяла нощ под вакуум и по-нататък се превръща в прах с горещ метанол и се суши при 70°С при понижено налягане за да се получи 3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-Н-(2-метиламино-етокси)-бензамид (272 mg) като бял прах: т.т. 183 - 185 (разлагане);1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
10.33 (s, 1H ), 7.69 (t, J= 7.0 Hz, 1H, ), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H ),
185
7.33 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.9 (app q, J = 9.0 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H ), 3.87 (br t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -137.7 (d, J=7.6 Hz), -143.3 (d, J = 20.2 Hz ). Аналитично изчислено/намерено за C17H18F2IN3O2 +0.07 C4H10O : C, 44.50/44.61; Η, 4.01/3.97; N, 9.01/8.72.
Пример 79
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ц-(2-метиламино-етокси)бензамид, хидрохлоридна сол
Етап А: Разтвор на 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензоена киселина (3.11 g, 7.91 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) се охлажда с -40°С баня и се обработва с N-метилморфолин ( 0.87 ml, 7.9 mmol). На капки за 5 минути се добавя дифенилфосфин хлорид (2.00 ml, 10.5 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 90 минути, по време на което температурата на охлаждащата баня бавно се повишава до 0°С. Реакционната смес отново се охлажда до -40°С и се добавя терц-бутилов естер на (2-аминоокси етил)-метил-карбаминова киселина ( 2.00 g, 10.5 mmol) като разтвор в тетрахидрофуран (6 ml). Допълнително след 10 минути се добавя N-метилморфолин ( 1.33 ml, 12.1 mmol). Температурата на охлаждащата баня се оставя да се повиши до температурата на околната среда за 4 часа и по-нататък реакционната смес се разбърква цяла нощ. Реакционният продукт се разрежда с етил ацетат (40 ml) и се промива с наситен воден разтвор на амониев хлорид ( 2 х 10 ml). Органичните части се сушат над магнезиев сулфат, концентрират се и се пречистват чрез силикагелна хроматография. Елуиране с 35 % етил ацетат - хексани води до получаване на терц-бутилов естер на[2-({1-[3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро186
4-иодо-фениламино)-фенил]-мешанова}-аминоокси)-етил]-метилкарбаминова киселина ( 3.28 g, 73 % добив) като почти бяла смола: 11NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.84 и 11.75 (brs, 1H общо), 8.66 (br s, 1H), 7.54 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H ), 7.36 (br t, J = 8.8 Hz, 1H),
7.33 (br d, J = 8.8 Hz), 7.20 (m, 1H ), 6.64 (m, 1H), 3.85 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.34 (br s, 2H), 2.81 u 2.79 (br s, ЗН общо), 1.34 u 1.32 ( s, 9H общо); 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128.0 (d, J=32.9Hz), -133.0, - 144.2 (d, J = 17.7 Hz); MS (APC1-)=564.1.
Етап В: Терц-бутилов естер на [2-({ 1-(3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-фенил]-метанова } -аминоокси)-етил]-метилкарбаминова киселина ( 3.28 g, 5.80 mmol) се разтваря в етерен разтвор на солна киселина (20 ml, 1.0 М в диетил етер). Полученият разтвор се разбърква при температура на околната среда в продължение на 48 часа, по време на което се осигурява утаяване на бяло твърдо вещество. Добавят се хексани ( 20 ml) и реакционната смес допълнително 20 минути се разбърква интензивно.
Реакционната смес се филтрува, и филтърната утайка се раздробява с шпатула. Твърдото вещество се промива с хексани (50 ml) и етер ( 20 ml) и се суши под вакуум за да се получи свободно изсипващ се, светло кафяво оцветен прах ( 2.46 g, 85 % добив). Рекристализация от ацетонитрил води до получаване на безцветни игли: т.т. 173 176°С; 1I I NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 ( s, 1H ), 8.76 (brs,2H), 8.64 (s, 1H ), 7.55 (dd, J = 11.0,1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.1, 6.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 1H ), 7.23 (dt, J= 7.6, 9.2 Hz, 1H), 6.64 (td, J= 8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (t, 4.9 Hz, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.56 (t, J = 4.6 Hz, 3H); 19FNMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128.2 (t, J= 10.1 Hz), -132.5 (d, J = 20.2 Hz ), -144.0 (d, 20.2 Hz). Аналитично изчислено/намерено за C16H16 F 31N3O2 Cl: C, 38.31/38.20; H, 3.21/3.10; N, 8.38/8.34; F, 11.36/11.21; Cl, 7.07/7.05.
187
Пример 80
3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-ЬГ-[2-(2,2,2-трифлуороетиламино-етокси]-бензамид; хидрохлорид
Етап А: Диетилазодикарбоксилат (3.60 mL, 22.9 mmol) се добавя на капки за 30 минути към разтвор съдържащ О-[2-(2,2,2-трифлуороетиламино)-етил]-хидроксиламин (3.19 g, 22.3 mmol), получен както в
J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4300), тпифенирфосфин (6.05 g, 23.1 mmol), и N-хидроксифталимид (3.65 g, 22.4 mmol). Получената реакционна смес се разбърква при температура на околната среда. След 20 часа, реакционната смес се концентрира и остатъкът се разтваря в 60 mL топъл хлороформ. От охлаждане, се осигурява кристализация на диетил 1,2-хидразин дикарбоксилат. Утайката се филтрува и филтратът се концентрира и по-нататък се разрежда с етер. Добавя се единичен кристал на трифенилфосфин оксид, предизвиква се изобилно утаяване. Получената утайка се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира под вакуум и хроматографира върху силикагел. Елуиране с хексани-етил ацетат (2 : 1) води до получаване на 2-(2-(2,2,2-трифлуоро-етиламино)етокси]-изоиндол-1,3-дион (4.05 g, 63 % добив) като безцветно масло: 1 Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.84 - 7.73 (т, 4Н ), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 2H ), 3.26 (q, J = 9.5 Hz, 2H ), 3.00 (t, J = 4.9 Hz, 2H),
2.33 (br s, 1H). MS ( APC1+) = 289.0.
Етап В: Дихлорометан (5 mL) се добавя към 2-(2-(2,2,2-трифлуороетиламино)-етокси]-изоиндол-1,3-дион (0.46 g, 1.6 mmol) и полученият разтвор се охлажда до 0°С. Добавя се метилхидразин (0.086 mL, 1.62 mmol) и полученият разтвор се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 1 час. Добавя се етер (20 ml) и утайката се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум.
188
Добавя се диметилформамид (5 mL) и получения разтвор се обработва последователно с пентафлуорофенилов естер на 3,4дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-бензоена киселина (0.847 g, 1.51 mmol) и диизопропилетиламин (0.60 ml, 3.4 mmol). Получената реакционна смес се разбърква цяла нощ, разрежда се с етил ацетат и се промива с вода (4х) и наситена солна луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречистване чрез силикагелна хроматография (хексани-етил ацетат, 1: 1) води до получаване на 3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-И-[2-(2,2,2трифлуоро-етиламино-етокси]-бензамид (0.70 g, 83 % добив) като восъчна смола: 1Н NMR (400 MHz, ацетон-с!6) δ 10.98 (br s, 1Н ), 8.69 (br s, 1H ), 7.52 (br s, 2H ), 7.39 (dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.55 (dd, J= 8.6 Hz, 6.4 Hz, 1H ), 3.27 (q, J= 10.0 Hz, 2H), 2.90 (br t,J= 4.9 Hz, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.30 (s,3H); 19 F NMR (376 MHz, ацетон-й6) δ -73.1 (t, J=10.0Hz, 3F), -133.8 (s, IF), -143.2 (s, IF). MS (APC1 +) = 530.0 .
Етап C: Хидрохлоридната сол се получава чрез обработване на разтвор на 3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-Н-[2-(2,2,2трифлуоро-етиламино-етокси]-бензамид (375 mg, 0.708 mmol) в етер (5 mL) с етерен хлороводород (2 mL, 1.0 М в етер) и утаяване чрез добавяне на хексани (50 mL). Полученото твърдо вещество се суши под вакуум при 75 °C цяла нощ за да се получи прах със сламен цвят: 1INMR (400 MHz, ацетон-d^ δ 12.35 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 7.73 (br s, 2H ), 7.54 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 8.4 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.00 (привидно q, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd,J= 8.4Hz, 6.40 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.17 (br q,2H), 3.59 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H); 19FNMR (376 MHz, ацетон-Ц6) δ -68.39 (s, 3F), -133.07 (s, IF ), -143.20 (s, IF). Аналитично изчислено/намерено за C18H17 F 51N3O2 + 0.86 HC1: C, 38.57/38.77; H, 3.21/3.04; N, 7.49/7.19; Cl, 5.44/5.66.
189
Пример 81 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-П-(2-хидрокси-етокси)-Ь1-метилбензамид
Разтвор на 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Н-(2-хидроксиетокси)-бензамид (0.460 g, 1.02 mmol) в диметилформамид (10 mL) последователно се обработва с калиев карбонат (0.61 g, 4.4 mmol) и йодометан (0.075 mL, 1.2 mmol). Получената реакционна смес се разбърква 1 час при температура на околната среда, разрежда се с излишък от вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти се промиват със солна луга, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Хроматография върху силикагел води до получаване на бяло твърдо вещество (200 mg). По-нататъшно пречистване чрез хроматография върху С-18 реверсивна фаза на силикагел (30 % вода-ацетонитрил) води до получаване на 2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Ц-(2-хидроксиетокси)-П-метил-бензамид (139 mg, 29 % добив) като бяла смола:
HNMR (400 MHz, ацетон-с16) δ 8.45( s, 1Н), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H ), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (td, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 2H), 3.85 ( br m, OH ), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 2H), W 3.38 (s, 3H); 19 F-NMR (376 MHz, auemoH-d6) δ -109.8 (dd, J= 10.1, 7.6
Hz); MS (APC1 +) = 465.0 .
Пример 82 2-({1-[3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-фенил]-метанов}аминоокси)-етилов естер на оцетна киселина
При 0 °C към разтвор на 3,4,5-трифлуоро-Н-(2-хидрокси-етокси)-2-(4йодо-2-метил-фениламино)-бензамид (0.25 g, 0.536 mmol) в THF (10.72
190
mL) се добавя триетиламин (0.113 mL, 0.804 mmol). След 5 минути към студения разтвор се добавя ацетил хлорид (0.039 ml, 0.536 mmol), което незабавно води до получаване на утайка. След разбъркване в продължение на 50 минути при температура между 0-5 °C, реакционната смес се разпределя между вода (20 ml) и етил ацетат (20 mL). Водният слой се екстрахира с етил ацетат (20 ml). Органичните слоеве се събират и сушат над безводен магнезиев сулфат. Получената смес се филтрува и утайката върху филтъра се промива напълно с етил ацетат. филтратът се концентрира под вакуум за да се получи жълто масло (0.1755 g). Суровото масло се хроматографира като се използва градиент на хексани и етил ацетат. фракциите се събират и разтворителят се отделя под вакуум за да се получи твърдо вещество. Твърдото вещество рекристализира в смес от хексани/ацетон за да се получат 0.0221 g (8%) твърдо вещество; IINMR (4(Х) MHz, ацетон-dj δ 10.15 (br s, 1Н), 8.49 (br s, 1H), 7.88 (t, J = 0.9 Hz, 1H ), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.55, 5.86 Hz, 1H), 4.53 (br s , 2H),
4.19 (br s, 2H), 2.33(s,3H), 1.81 (br s, 3H). 19FNMR (375 MHz, auemoH-d6) δ -139.52 (br t, IF), -146.62 (br q, IF), -153.43 (br s, IF). Аналитично изчислено/намерено за C18H16 F 31N2O4 : C , 42.54/40.87; H, 3.17/2.98; N, 5.51/5.17 .
Пример 83 [3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-фенил]-(4-хидроксиизоксазолидин-2-ил)-метанон
Към разбъркващ се разтвор на пентафлуорофенилов естер на 3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензоена киселина (171 mg, 0.306 mmol) и 4-хидрокситетрахидроизоксазол-2-ов хлорид (BIONET,
191 mg, 0.46 mmol) в диметилформамид (2 ml) се добавя 4метилморфолин (0.1 ml, 0.91 mmol). Получената реакционна смес се разбърква при температура на околната среда в продължение на 3 часа. Добавя се етил ацетат (50 ml), сместа се промива с вода (3 х 10 ml) и наситен разтвор на солна луга (10 ml). Екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Хроматография (10 % метанол-дихлорометан) води до получаване на светлокафяво-оцветено масло което се втвърдява от престояване. Рекристализация от ацетон-етер води до получаване на [3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-фенил]-(4-хидроксиизоксазолидин-2-ил)-метанон (61 mg, 43 % добив) като бял прах: т.т. 122-124 °C; 1Н NMR (400 MHz, ацетон-й6) δ 7.97 (br s, 1Н ), 7.517.45 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 8.6, 1.7, 1.2 Hz, 1H ), 7.12 (m, 1H),
6.68 (td, J= 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.71 (br d , J = 4.2 Hz, OH), 3.98 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, Ш), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 11.8, 0.9 Hz, 1H). 19 F-NMR (376 MHz, ацетон-dg) δ -30.5, -135.4,
-144.4. Аналитично изчислено/намерено за С16Н12 F 31Ν2Ο3: С, 41.40/41.52; Η, 2.61/2.53; N,6.03/6.05.
Пример 84 5-бромо-Н-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуорофениламино)-бензамид
Разтвор на 5-бромо-Н-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид (0.240 g, 0.429 mmol) и триетиламин (0.2 g, 1.98 mmol) в тетрахидрофуран (16 ml) се хидрогенира над раней-никел (0.12 g, предварително промит с тетрахидрофуран) при 10 psig при стайна температура общо за 7 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира под вакуум. Получената утайка се разпределя между
192
етил ацетат и Вода. Органичните части се промиват двукратно с вода, двукратно с наситена солна луга, събират се, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Извършва се HPLC пречистване като се използва YMC ЗОхЮОтт 5и (С18) колона в 0-100 % ацетонитрил (3.0 % п-пропанол)/100-0 % вода (3.0 % п-пропанол) при 30 mL/min. Желаните фракции се събират, концентрират се и се сушат във вакуумна пещ цяла нощ при 50 °C за да се получи 5-бромо-М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-фениламино)-бензамид като бяло твърдо вещество (0.054 g, 30 %): т.т. 143.5-144.5 °C; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (bs, 1H ), 8.74 (bs, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 6.1 Hz ), 7.17 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.94 (т, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.3 (2H, nog HDO); MS (APC1 +) = 435.0/437.0 .
Пример 85 Ь1-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-фениламино)бензамид
Разтвор на Ь1-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид (0.260 g, 0.539 mmol) и триетиламин (2.0 ml, 14.3 mmol) в тетрахидрофуран (14 ml) се хидрогенира над раней-никел (0.2 g, влажен) при 50 psig при стайна температура за 20 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира под вакуум. Получената утайка се разпределя между етил ацетат и вода. Органичните части се промиват двукратно с наситен разтвор на натриев бикарбонат, двукратно с вода, събират се, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Извършва се HPLC пречистване като се използва YMC 30x100тт 5и (С18) колона в 0-100 % ацетонитрил (3.0 % п193 пропанол)/100-0 % Вода (3.0 % п-пропанол) при 30 mL/min. Желаните фракции се събират и концентрират. Полученият остатък се екстрахира с етил ацетат/Вода. Органичните слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCl, събират се и се сушат под вакуум, за да се получи Н-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуорофениламино)-бензамид като бяло твърдо вещество (0.061 g, 31 %): т.т. 113-115 °C; 'HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1Η), 8.73 (s, 1H), 7.37 (m, 1H ), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.02 (t, 1H, J = 7.4 Hz),
6.84-6.93 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.57-4.58 (m, 1H), 3.86-3.88 ( m, 1H ), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.3 (2H, nog HDO); MS (APC1 +) = 357.1. Аналитично изчислено/намерено за C16H15 F з N2O4 : C, 53.94/53.97; H, 4.24/4.37; N,7.86/7.83.
Примери 86-97
Примери 86 go 97 са извършени като са използвани комбинирани синтетични методи, както е описано по-долу, чрез комбиниране на съответния алкоксиамин и пентафлуорофенилов естер, получен както е описано по-горе. Обща процедура:
Етап А: Редица от 2-драхмени ампули се зарежда с подходящия пентафлуорофенилов естер диариламин (0.12 mmol) като твърдо вещество и се разрежда с 2 mL Ν,Ν-диметилформамид. Като се използва дозаторно устройство за насипен материал, всяка реакция се зарежда с 0.2 грама морфолинова смола върху полимерен носител (търговски достъпна от Novabiochem или получена по метода на Booth и Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842). Разтворите се получават от хидроксиламинови ацетониди в Ν,Νдиметилформамид (0.8 М, 1.6 mL) и се дозират (0.1 mmol, 0.2 mL) в съответната реакционна ампула. Реакционните продукти се запечатват с капаци с тефлоново покритие и се оставят да се
194 разклащат в орбитален вибратор в продължение на 5 дни при температура на околната среда. 14 реакции се зареждат с 0.2 грама трис(2-аминоетил)амин върху полимерен носител [Novabiochem; виж също Booth, R. J., Hodges, J. С. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842 ], 0.1 грама метилизоцианат върху полимерен носител [Novabiochem; виж също Booth, R. J., Hodges, J. С. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842], и 1 mL дихлорометан. Изследваните реакционни съдове се оставят да се разклащат допълнително 6 часа при температура на околната среда. Реакционните продукти се филтруват през филтър Specdisk ЗА и се промиват с 6 mL 10 % разтвор на
Г метанол/дихлорометан и се концентрират през азотен поток.
’ш··
Етап В: Получените ацетонидни бензамиди се зареждат с 2 mL метанол, 0.05 mL дейонизирана вода, приблизително 2 милиграма ртолуенсулфонова киселина, и 0.1 грам глицеролна смола. Реакционните продукти се запечатват с капаци с тефлоново покритие и се оставят да се разклащат в продължение на 17 часа. Реакционните продукти се филтруват през филтър Specdisk ЗА и се промиват с 6 mL 50 % метанол в дихлорометан и се концентрират през азотен поток. Пречистване се извършва на всички проби като се използва SQ1600 Combi-Flash колона, която се елуира с ацетонитрил/вода (0.05% трифлуорооцетна киселина). Извършва се LC/MS като се използва CPI 120SE С18 колона (4.6 х 50 цт) като се елуира с ацетонитрил/вода (0.05 % трифлуорооцетна киселина).
195
Пример Съединение формула Ί Гочна маса
No. Намерено
86 2-(2-хлоро-4-йодо C16H14C1F2IN2O4 499
фениламино)-Н-(2,3дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид (APC1+)
87 2-(2-хлоро-4-йодо c16h13cif3in2o4 517
фениламино)-Л-(2,3дихидрокси-пропокси)-3,4,5трифлуоро-бензамид (APC1+)
88 5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо C16H13BrClF2IN2O, 577/579
фениламино)-Н-(2,3дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид (APC1+)
89 N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)- C17H17F2IN2O4 479
3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2метил-фениламино)бензамид (APC1+)
90 N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)- C17H16F3IN2O4 495
3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2метил-фениламино)бензамид (APC1+)
91 5-6poMO-N-(2,3-guxugpokcu- C17H16BrF2IN2O4 557/559
пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(4йодо-2-метил-фениламино)бензамид (APC1+)
92 2-(2-хлоро-4-йодо- C17H16C1F2IN2O4 513
фениламино)-И-3,4дихидрокси-бутокси)-3,4- (APC1+)
196
дифлуоро-бензамид
93 2-(2-хлоро-4-йодо- C17H15C1F3IN2O4 531
фениламино)-Ь1-3,4дихидрокси-бутокси)-3,4,5трифлуоро-бензамид (АРС14-)
94 5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо- C17H15BrClF2IN2O4 591/593
фениламино)-М-3,4дихидрокси-бутокси)-3,4дифлуоро-бензамид (АРС1+)
95 N-(3,4-guxugpokcu-6ymokcu)-3,4- C18H19F2IN2O4 493
дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид (АРС1+)
96 N-(3,4-guxugpokcu-6ymokcu)- C18H18F3IN2O4 511
3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2метил-фениламино)бензамид (APC1+)
97 5-6poMO-N-(3,4-guxugpokcu- C18H18BrF2IN2O4 571/573
бутокси-3,4-дифлуоро-2-(4-йодометил-фениламино)бензамид (APC1+)
Примери 98-235
Примери 98 - 235 са извършени като са използвани
комбинирани синтетични методи, както е описано по-долу, чрез комбиниране на съответния алкоксиамин и пентафлуорофенилов естер, получен както е описано по-горе. Обща процедура: всяка от 2драхмените ампули се зарежда с 100-110 mg морфолин върху полимерен носител (3.55 mmol N/g) като се използва дозаторно устройство за насипна смола. [Морфолинометиловата смола върху полимерен носител е търговски достъпна (Novabiochem) или може да
197 бъде получена по метода на Booth u Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842]. Подходящите ампули се обработват последователно с 0.08 М основен разтвор на алкоксиамина в DMF (0.6 mL, 0.048 mmol) и 0.12 М основен разтвор на пентафлуорофениловия естер в DMF (0.48 mL, 0.0576 mmol, 1.2 екв.). Ампулите се запечатват с капаци облицовани с тефлон и се разбъркват в орбитален вибратор при температура на околната среда. След 48 часа, реакционните смеси се обработват с трис(2-аминоетил)амин върху полимерен носител (100 mg, 4.28 mmol/g) [Novabiochem; виж също Booth, R. J., Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842 ] и дихлорометан (1.0 mL). Ампулите се затварят отново и се разклащат допълнително 6 часа. Твърдите вещества се отделят чрез филтруване през филтър Specdisk ЗА и се промиват с 10 % разтвор метанол - дихлорометан (3x2 ml), филтратите се концентрират под азотен поток и се пречистват чрез HPLC като се използва SQ1600 Combiflash колона, като се елуира с ацетонитрил/вода (0.05% трифлуорооцетна киселина). Извършва се LC/MS като се използва CPI 120SE С18 колона (0.0046 х 50 тт) като се елуира с ацетонитрил/вода (0.05 % трифлуорооцетна киселина).
198
Пример Съединение формула Точна маса
No. (АРС1+)
98 5-бромо-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-Л-(3-хидроксипропокси)-бензамид C16Hi3BrClF2IN2O3 561/563(М+1)
99 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуороN-(3-xugpokcu-nponokcu)бензамид C16H14C1F2IN2O3 483(М+1)
100 3,4,5-трифлуоро-Л-(3хидрокси-пропокси)-2-(4йодо-2-метилфениламино)-бензамид C17H16F3IN2O3 481(М+1)
101 2-(2-хлоро-4-йодо фениламино)-3,4,5трифлуоро-И-(3-хидроксипропокси)-бензамид C16H13C1F3IN2O3 501(М+1)
102 5-бромо-3,4-дифлуоро-№(3xugpokcu-nponokcu)-2-(4йодо-2-метилфениламино)-бензамид C17H16BrF2IN2O3 541/543(М+1)
103 3,4-дифлуоро-Л-(3-хидроксипропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)бензамид C17H17F2IN2O3 463(М+1)
104 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-6ymokcu)бензамид C17H16C1F2IN2O3 496.9(М+1)
199
105 2-(2-хлоро-4-йодо- C17H15C1F3IN2O3 514.9(М+1)
фениламино)-3,4,5трифлуоро-1Ч-(2-хидроксибутокси)-бензамид
106 3,4,5-трифлуоро-Ь1-(2- C18H18F3IN2O3 494.9(М+1)
хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо- 2-метил-фениламино)- бензамид
107 5-бромо-2-(2-хлоро-4- C17H15BrClF2IN2O3 574.8/576.8
йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-Н-(2-хидроксибутокси)-бензамид (M+l)
108 5-бромо-3,4-дифлуоро-М-(2- CisH|SBrF2IN2O3 554.9/556.9
хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо- 2-метил-фениламино)бензамид (M+l)
109 3,4-дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси- C18H19F2IN2O3 476.9
бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид (M+l)
110 5-хлоро-2-(2-хлоро-4- C17H15C12F2IN2O3 530.8
йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-Ь1-(2-хидроксибутокси)-бензамид (M+l)
111 5-хлоро-3,4-дифлуоро-1Ч-(2- c18h18cif2in2o3 510.9
хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо- 2-метил-фениламино)бензамид (M+l)
112 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4- C17H16F3IN2O3 481.1
йодо-фениламино)-14-(2хидрокси-бутокси)-бензамид (M+l)
200
113 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2- C17H15BrF3IN2O3 559.0/561.0
флуоро-4-йодо-фениламино)- N-(2-xugpokcu-6ymokcu)~ бензамид (M+l)
114 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)N-(2-xugpokcu-6ymokcu)бензамид C17H15C1F3IN2O3 515.1 (M+l)
115 4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4- йодо-фениламино)-Л-(2хидрокси-бутокси)-бензамид c17h16f3in2o3 481.1 (M+l)
116 5-хлоро-2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-6ymokcu)бензамид C17H15C1F4N2O3 407.4 (M+l)
117 2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-6ymokcu)бензамид c17h16f4n2o3 373.5 (M+l)
118 2-(4-бромо-2-флуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-6ymokcu)бензамид C17H16Br F3N2O3 433.3/435.3 (M+l)
119 5-хлоро-3,4-дифлуоро-Ь1-(2хидрокси-1-метил-етокси)2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид C17H16C1F2IN2O3 496.9 (M+l)
120 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-l-MemuA- c16h14cif2in2o3 482.9 (M+l)
201
етокси)-бензамид
121 2-(2-хлоро-4-йодО“ фениламино)-3,4,5трифлуоро-N-(2-хидрокси-1метил-етокси)-бензамид C16H13C1F3IN2O3 500.9 (М+1)
122 3,4,5-трифлуоро-М-(2хидрокси-1 -метил-етокси)2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид C17H16F3IN2O3 480.9 (М+1)
123 5-бромо-2-(2-хлоро-4- C16H13BrClF2IN2O3 560.8/562.8
Ζ* йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-И-(2-хидрокси-1 метил-етокси)-бензамид (М+1)
124 5-бромо-3,4-дифлуоро-И-(2хидрокси-1-метил-етокси)2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид C17H16Br F2IN2O3 540.8/542.8 (М+1)
125 2-(4-хлоро-2-флуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-l-MemuAетокси)-бензамид C16H14C1F3N2O3 375.0 (М+1)
126 ЗД-дифлуоро-Т4-(2-хидрокси- 1 -метил-етокси)-2-(4-йодо2-метил-фениламинобензамид C17H17F2IN2O3 462.9 (М+1)
127 5-хлоро-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-1Ч-(2-хидрокси-1метил-етокси)-бензамид C16H13C12F2IN2O3 516.8 (М+1)
128 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4- C16H14F3IN2O3 466.9
202
йодо-фениламино)-Ь[-(2хидрокси-1 -метил-етокси)бензамид (M+l)
129 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2- C16H13BrF3IN2O3 545.0/547.0
флуоро-4-йодо-фениламино)- 1Ч-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид (M+l)
130 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2- C16H13C1F3IN2O3 500.9
флуоро-4-йодо-фениламино)- N-(2-xugpokcu-l-MemuA- (M+l)
131 етокси)-бензамид 4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4- c16h14f3in2o3 466.9
йодо-фениламино)-Г4-(2хидрокси-1 -метил-етокси бензамид (M+l)
132 5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро- C16H13C1F4IN2O3 393.4
фениламино)-3,4-дифлуоро- N-(2-xugpokcu- 1-метилетокси)-бензамид (M+l)
133 2-(2,4-дифлуоро- ^1бН14 F4IN2O3 359.4
фениламино)-3,4-дифлуоро- N-(2-xugpokcu- 1-метилетокси)-бензамид (M+l)
134 2-(2-хлоро-4-йодо- c16h14cif2in2o3 482.9
фениламино)-3,4-дифлуоро- N-(2-Memokcu-emokcu)бензамид (M+l)
135 2-(2-хлоро-4-йодо- c16h13cif3in2o3 500.9
фениламино)-3,4,5трифлуоро-14-(2-метокси- (M+l)
203
етокси)-бензамид
136 3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2- мстил-фениламино)-Г4-(2метокси-етокси)-бензамид С17Н17 F2IN2O; 5 462.9 (M+l)
137 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(4йодо-2-метилфениламино)-М-(2метокси-етокси)-бензамид C17H16Br f2in2o3 540.8/542.8 (M+l)
138 3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2- метил-фсниламино)-К-(2фенилам11но)-!\1-(2метокси-етокси)-бензамид c17h16f3in2o3 480.9 (M+l)
139 5-бромо-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-Г4-(2-метоксиетокси)-бензамид C16H13BrClF2IN2O3 560.8/562.8 (M+l)
140 5-хлоро-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-Н-(2-метоксиетокси)-бензамид C16H13C12F2IN2O3 516.8 (M+l)
141 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(4йодо-2-метилфениламино)-М-(2метокси-етокси)-бензамид c17h16cif2in2o3 496.9 (M+l)
142 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)N-(2-Memokcu-emokcu)бензамид c16h13cif3in2o3 501.1 (M+l)
143 2-(2-хлоро-4-йодо- фениламино)-3,4-дифлуоро- QoH21cif2in3o4 568.0 (M+l)
204
Ь1-(2-хидрокси-3-морфолин- 4-ил-пропокси)-бензамид
144 5-бромо-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)бензамид C20H20BrClF2IN3O4 645.9/647.9 (М+1)
145 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4,5трифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-3морфол1ш-4-ил-пропокси)бензамид C2oH20C1F3IN304 585.9 (М+1)
146 3,4,5-трифлуоро-Г4-(2хидрокси-З-морфолин-4-илпропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)бензамид C21H23F3IN3O4 566.0 (М+1)
147 5-бромо-3,4-дифлуоро-М-(2хидрокси-З-морфолин-4-илпропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)бензамид C21H23BrF2IN3O4 625.9/627.9 (М+1)
148 3,4-дифлуоро-Л-(2-хидрокси- З-морфолин-4-ил-пропокси)2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид C^H^FjINA 548.0 (М+1)
149 5-хлоро-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)- C20H2()Cl2F2IN3O4 601.9 (М+1)
205
бензамид
150 5-хлоро-3,4-дифлуоро-Ь1-(2хидрокси-3-морфолин~4-илпропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)бензамид СзЛззСШгШзОд 582.0 (М+1)
151 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-Ц-(2хидрокси-З-морфолин-4-илпропокси)-бензамид C20H21F3IN3O4 551.9 (М+1)
/**· 152 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)М-(2-хидрокси-3-морфолин4-ил-пропокси)-бензамид C20H20ClF3IN3O4 585.8 (М+1)
153 4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-1Ч-(2хидрокси-З-морфолин-4-илпропокси)-бензамид C20H2lF3IN3O4 551.9 (М+1)
154 5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро- фениламино)-3,4-дифлуоро- Ц-(2-хидрокси-3-морфолин- 4-ил-пропокси)-бензамид C20H20ClF4N3O4 478.4 (М+1)
155 2-(4-хлоро-2-флуоро- фениламино)-3,4-дифлуороЬ1-(2-хидрокси-3-морфолин4-ил-пропокси)-бензамид СзоН^ОВДО, 460.0 (М+1)
156 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-nponokcu)бензамид C16H14C1F2IN2O3 482.9 (М+1)
206
157 3,4,5-трифлуоро-1Ч-(2- C17H16F3IN2O3 480.9
xugpokcu-nponokcu)-2-(4iiogo-2-метилфениламино)-бензамид (М+1)
158 5-бромо-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-М-(2-хидроксипропокси)-бензамид C16H13BrClF2IN2O3 560.8/562.8 (М+1)
159 5-бромо-3,4-дифлуоро-Ь1-(2хидрокси-пропокси)-2-(4йодо-2-метилфениламино)-бензамид C17H16BrF2IN2O3 540.8/542.8 (М+1)
160 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4,5трифлуоро-1Ч-(2-хидроксипропокси)-бензамид C16H13C1F3IN2O3 500.8 (М+1)
161 5-хлоро-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-М-(2-хидроксипропокси)-бензамид C16H13C12F2IN2O3 516.8 (М+1)
162 3,4-дифлуоро-Г4-(2-хидрокси- C17H17F2IN2O3 462.9
пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)бензамид (М+1)
163 5-хлоро-3,4-дифлуоро-1Ч-(2хидрокси-пропокси)-2-(4йодо-2-метилфениламино)-бензамид C17H16C1F2IN2O3 496.9 (М+1)
164 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4- йодо-фениламино)-Н-(2- C16H14F3IN2O3 466.9 (М+1)
207
xugpokcu-nponokcu)бензамид
165 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)N-(2-xugpokcu-nponokcu)бензамид C16H13C1F3IN2O3 500.8 (M+l)
166 5-хлоро-2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-nponokcu)бензамид c16h13cif4n2o3 393.1 (M+l)
167 2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-nponokcu)бензамид c16h14f4n2o3 359.4 (M+l)
168 2-(4-хлоро-2-флуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-nponokcu)бензамид c16h14cif3n2o3 375.1 (M+l)
169 4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-Г4-(2хидрокси-пропокси)бензамид c16h14f3in2o3 466.9 (M+l)
170 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4,5трифлуоро-14-(2-хидрокси-2метил-пропокси)-бензамид c17h15cif3in2o3 514.9 (M+l)
171 3,4,5-трифлуоро-Ь1-(2- хидрокси-2-метил-пропокси)- 2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид c18h18f3in2o3 494.9 (M+l)
208
172 5-бромо-3,4-дифлуоро-№-(2- C18H18BrF2IN2O3 554.9/556.9
хидрокси-2-метил-пропокси)- 2-(4-йодо-2-метил- фениламино)-бензамид (М+1)
173 5-бромо-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-2метил-пропокси)-бензамид C17H15BrClF2IN2O3 574.8/576.8 (М+1)
174 3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидрокси- 2-метил-пропокси)-2-(4йодо-2-метил фениламино)-бензамид C18H19F2IN2O3 477.0 (М+1)
175 5-хлоро-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-1Ч-(2-хидрокси-2метил-пропокси)-бензамид C17H15C12F2IN2O3 530.9 (М+1)
176 5-хлоро-3,4-дифлуоро-И-(2хидрокси-2-метил-пропокси)2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид C18H18C1F2IN2O3 510.9 (М+1)
177 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-1Ч-(2хидрокси-2-метил-пропокси)бензамид C17H16F3IN2O3 481.1 (М+1)
178 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)N-(2-xugpokcu-2-MemuAпропокси)-бензамид C17H15BrF3IN2O3 559.0/561.0 (М+1)
179 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2- флуоро-4-йодо-фениламино)- C17H15C1F3IN2O3 515.1 (М+1)
209
180
181
182
183
184
185
N-(2-xugpokcu-2-MemuAпропокси)-бензамид 5-хлоро-2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-2-MemuAпропокси)-бензамид
2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-2-MemuAпропокси)-бензамид 2-(4-бромо-2-флуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-2-MemuAпропокси)-бензамид хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуороГ4-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4,5трифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-3фенокси-пропокси)бензамид
3,4,5-трифлуоро-М-(2хидрокси-3-феноксипропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4C17H15C1F4N2O3
C17H16F4N2O3
407.4 (М+1)
373.5 (М+1)
C17H16BrF3N2O3 433.3/435.3 (М+1)
C22H1SC1F2IN2O4 575.0
C22H17C1F3IN2O4
C23H20F3IN2O4 (М+1)
592.9 (М+1)
573.0 (М+1)
C22H17BrClF2INO4 652.8/654.8 (М+1)
186
210
дифлуоро-Г4-(2-хидрокси-3фенокси-пропокси)бензамид
187 5-бромо-3,4-дифлуоро-1М-(2- C23H20BrF2IN2O4 632.9/634.9
хидрокси-3-феноксипропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)бензамид (M+l)
188 3,4-дифлуоро-14-(2-хидрокси- C23H21F2IN2O4 555.0
3-фенокси-пропокси)-2-(4- (M+l)
189 4- йодо-2-метилфениламино)-бензамид 5- хлоро-2-(2-хлоро-4- <A2h17ci2f2in2o4 608.9
йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-М-(2-хидрокси-3фенокси-пропокси)бензамид (M+l)
190 5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(2- c23h20cif2in2o4 588.9
хидрокси-3-феноксипропокси)-2-(4-йодо-2- (M+l)
A метил-фениламино)-
W 191 бензамид 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4- C22Hi8F3IN2O4 558.9
йодо-фениламино)-М-(2хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид (M+l)
192 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2- C22H17C1F3IN2O4 592.8
флуоро-4-йодо-фениламино)И-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид (M+l)
211
193 4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4- C^H^IN^ 558.9
йодо-фениламино)-1Ч-(2хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид (M+l)
194 5-хлоро-2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороЬГ-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид c22h17cif4n2o4 485.4 (M+l)
195 2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороМ-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид 022^18^4^04 451.5 (M+l)
196 2-(4-хлоро-2-флуорофениламино)-3,4-дифлуороН-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид C22H1SCIF3N2O4 467.0 (M+l)
197 3,4-дифлуоро-1Ч-(3-хидрокси- 2,2-диметил-пропокси)-2-(4йодо-2-метилфениламино)-бензамид Ci9H2iF2IN2O3 491.0 (M+l)
198 2-(2-хлоро-4-йодо- фениламино)-3,4,5трифлуоро-1Ч-(3-хидрокси-2,2диметил-пропокси)бензамид c18h17cif3in2o3 528.9 (M+l)
199 3,4,5-трифлуоро-М-(3- хидрокси-2,2-диметил- c19h20f3in2o3 508.9 (M+l)
nponokcu)-2-(4-uogo-2метил-фениламино)бензамид
212
200 5-хлоро-2-(2-хлоро-4- C18H17C12F2IN2O3 544.9
йодо-фениламшю)-3,4дифлуоро-К-(3-хидрокси-2,2диметил-пропокси)бензамид (M+l)
201 5-хлоро-3,4-дифлуоро-И-(3хидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)бензамид c19h20cif2in2o3 524.9 (M+l)
202 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-14-(3хидрокси-2,2-диметилпропокси)-бензамид c18h18f3in2o3 495.1 (M+l)
203 5-хлоро-2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4дифлуороN-(3-xugpokcu-2,2-guMemuAпропокси)-бензамид c18h17cif4n2o3 421.4 (M+l)
204 3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-К[-[2(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид C19H21F2IN2O4 507 (M+l)
205 3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2- метил-фениламино)-Ь1-[2(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид C19H20F3IN2O4 525 (M+l)
206 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(4- йодо-2-метилфениламино)-1Ч-[2-(2метокси-етокси)-етокси|- C19H20BrF2IN2O4 585/587 (M+l)
527 (M+l)
213
бензамид
207 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуороN-[2-(2-Memokcu-emokcu)emokcuj-бензамид C18H18C1F2IN2O4
208 2-(2-хлоро-4-йодо- фениламино)-3,4,5трифлуоро-Г4-[2-(2-метоксиетокси)-етокси]-бензамид c18h17cif3in2o4
209 5-бромо-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-К-[2-(2-метоксиетокси)-етокси]-бензамид C18H17BrClF2IN2O4
210 3,4,5-трифлуоро-2-(2-флуоро- 4-йодо-фениламино)-№· (ЗДЗ-трифлуоро-2-хидроксипропокси)-бензамид c16h10f7in2o3
211 5-хлоро-2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуоро- И-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)бензамид c16h10cif7n2o3
212 2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороИ-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)бензамид C16HnF7N2O3
213 2-(4-хлоро-2-флуорофениламино)-3,4-дифлуоро?4-(3,3,3-трифлуоро-2- C16HnClF6N2O;
545 (M+l)
605/607 (M+l)
539.1 (M+l)
447.4 (M+l)
413.4 (M+l)
429.0 (M+l)
214
xugpokcu-nponokcu)бензамид
214 5-хлоро-2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcuMemuAциклопропилметокси)бензамид C18H15C1F4N2O3 419.4 (M+l)
215 2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcuMemuAциклопропилметокси)бензамид C18H16F4N2O3 385.4 (M+l)
216 2-(4-хлоро-2-флуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcuMemuAциклопропилметокси)бензамид c18h16cif3n2o3 401.0 (M+l)
217 4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-14-(2хидроксиметилциклопропилметокси)бензамид c18h16f3in2o3 492.9 (M+l)
218 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4- иодо-фениламино)-1Ч-( 1хидроксиметилциклопропилметокси)бензамид fisHi6F3IN2O3 493.5 (M+l)
219 3,4,5-трифлуоро-2-(2-флуоро- 4-йодо-фениламино)-Ь1-( 1хидроксиметил- C18H15F4IN2O3 511.1 (M+l)
215
циклопропилмешокси)бензамид
220 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2флуоро-4-йодо-фениламино)- N-(1 -хидроксиметилциклопропилметокси)бензамид C18H15BrF3IN2O3 571.0/573.0 (М+1)
221 4,5-дифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-№-( 1хидроксиметилциклопропилметокси)бензамид C18H16F3IN2O3 493.1 (М+1)
222 2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуоро- N-( 1-хидроксиметилциклопропилметокси)бензамид C18H16F4N2O3 385.4 (М+1)
223 2-(4-бромо-2-флуорофениламино)-3,4-дифлуоро- N-( 1-хидроксиметилциклопропилметокси)бензамид C18H16BrF3N2O3 445.3/447.3 (М+1)
224 2-(4-хлоро-2-флуорофениламино)-3,4-дифлуороN-( 1-хидроксиметилциклопропилметокси)бензамид C18H16C1F3N2O3 401.4 (М+1)
225 5-хлоро-2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороN-( 1-хидроксиметил- C18H15C1F4N2O3 419.1 (М+1)
216 циклопропилметокси)бензамид
226 2-(2,4-дифлуоро- фениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-3-Memokcuпропокси)-бензамид
227 5-хлоро-2-(2,4-дифлуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-3-Memokcuпропокси)-бензамид
228 2-(4-бромо-2-флуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-3-Memokcuпропокси)-бензамид
229 2-(4-хлоро-2-флуорофениламино)-3,4-дифлуороN-(2-xugpokcu-3-Memokcuпропокси)-бензамид
230 3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-Ь1-(2фениламино-етокси)бензамид
231 5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(4йодо-2-метилфениламино)-14-(2фениламино-етокси)бензамид
232 2-(2-хлоро-4-йодо- фениламино)-3,4-дифлуороМ-(2-фениламино-етокси)C17H16F4N2O4 389.4 (М+1)
C17H15C1F4N2O4 423.4 (М+1)
C17H16BrF3N2O4 449.3/451.3 (М+1)
C17H16C1F3N2O4 405.4 (М+1)
С22Н19Р3Ш3О2 542.0 (М+1)
C22H19BrF2IN3O2 574.0/576.0 (М+1)
C^HnClFJNaOs 544.0 (М+1)
217
233
234
235 бензамид
2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4,5трифлуоро-М-(2-фениламиноетокси)-бензамид 3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-№-(2фениламино-етокси)бензамид
5-бромо-2-(2-хлоро-4йодо-фениламино)-3,4дифлуоро-К-(2-фениламиноетокси)-бензамид
C21H16C1F3IN3O2 562.0 (М+1)
524.0 (М+1)
С21Н16ВгС1 F2IN3O2 622.0/624.0 (М+1)
Пример 236
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-((8)-3-хидрокси-2метиламино-пропокси)-бензамид
Етап А: И-Вос-О-бензил-Ь-серин (8.86 g, 30.0 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (94 mL) и полученият разтвор се охлажда с °C ледена баня. Добавя се на един път метил йодид (15.0 mL, 241 mmol). След 5 минути, се добавя натриев хидрид (60 % дисперсия в - минерално масло, 3.6 g, 90 mmol) на три части в продължение на минути. Получената реакционна смес се разбърква под азот в продължение на 76 часа като температурата на охлаждащата баня се поддържа 0 °C. Реакционната смес се разрежда със студен (0-5 °C) етил ацетат (150 mL) и се добавя вода (1.5 mL) на капки за 10 минути. Температурата на охлаждащата баня се оставя бавно да се повиши до температурата на околната среда през ноща.
Реакционната смес се концентрира до вискозно масло във въртящ се изпарител без загряване. Остатъкът се разпределя между етер
218 (100 ml) u вода (300 ml). Етерният слой по-нататък се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (150 mL). Събраните водни части се подкисляват go pH 3 като се използва лимонена киселина (2 М) и се екстрахират с етил ацетат (3 х 150 mL). Събраните екстракти се промиват с вода (2 х 150 mL) и 5 % воден разтвор на натриев тиосулфат (150 mL), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират във въртящ се изпарител (без загряване) за да се получи (8)-3-бензилокси-2-(терц-бутоксикарбонил-метиламино)-пропионова киселина като вискозно, безцветно масло (8.98 g). Етап В: Киселината получена в етап А (8.95 g, 28.9 mmol) се разтваря в метанол (50 mL) и дихлорометан (50 mL). Полученият разтвор се охлажда до 0°С. Добавя се на капки за 1 час триметилсилилдиазометан (2.0 М в хексан, 26 mL) и получената реакционна смес се разбърква допълнително един час при 0°С. Добавя се допълнителна порция триметилсилилдиазометан (2.0 М в хексан, 3 mL) и реакционния продукт се разбърква допълнително 30 минути при 0°С. Реакционната смес се концентрира под вакуум, като се внимава разтвора да не се загрява над 20 °C. Остатъчната течност се разтваря в тетрахидрофуран-метанол (3 : 1, 200 mL) и полученият разтвор се охлажда до 0°С. Добавя се на капки за 30 минути разтвор на литиев борохидрид (2.0 М в тетрахидрофуран, 20 mL). Реакционната смес се разбърква допълнително 1 час при 0°С и 1 час при температура на околната среда. Добавя се допълнителна порция от разтвор на литиев борохидрид (20 mL) и реакционната смес се разбърква цяла нощ. Предпазливо се добавя вода (30 mL) при енергично разбъркване. След като спадне отделянето на газ се добавя 50 % воден разтвор на натриев хидроксид (1 mL) и разбъркването продължава 20 минути. Реакционната смес се концентрира под вакуум до около 1/4 от обема и се разрежда с етил ацетат (300 mL) и се промива с вода
219
(50 mL), наситен воден разтвор на амониев хлорид (50 mL) и наситена солна луга (50 mL). Екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Хроматография на остатъчното масло (40 % етил ацетат в хексани) върху силикагел осигурява продукта терц-бутилов естер на ((И)-1-бензилоксиметил-2хидрокси-етил)-метил-карбаминова киселина (6.02 g, 68 % от N-Boc-Oбензил серин) като безцветно масло: 1Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.39-7=28 (т, 5Н), 5.55 (Авквартет, J = 8.0 Ηζ, Δν = 16.4 Hz, 2Н), 4.13 (br s, 1Н), 3.85-3.55 (cm, 4H), 2.86(s,3H), 1.45 (s, 9H); [a]D = +77 (метанол, c = 1 mg/mL); MS (APC1 +) 296.2 (M +1,10 %), 222.1 (M +1 -C4H100,60 %), 196.1 (M +1 -C5H8O2, 100 %).
Eman C,D: Съгласно процедурата на получаване 74, терц-бутилов естер на ((Н)-1-бензилоксиметил-2-хидрокси-етил)-метил-карбаминова киселина може да бъде превърнат в терц-бутилов естер на ((S)-2аминоокси-1 -бензилоксиметил-етил)-метил-карбаминова киселина. Етап Е: Терц-бутилов естер на [(8)-1-бензилоксиметил-2-({1-[3,4дифлуоро-2-флуоро-4-йодо-фениламино)-фенил]-метанова}-аминоокси)етил]-метил-карбаминова киселина може да бъде получен от терцбутилов естер на ((8)-2-аминоокси-1-бензилоксиметил-етил)-метилкарбаминова киселина и 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензоена киселина по процедурата на пример 80, етап А.
Етап F: Обработване на продукта от етап Е с йодотриметилсилан последвано от обработване с воден разтвор на солна киселина осигурява 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-((5)-3-хидрокси2-метиламино-пропокси)-бензамид, който може да бъде изолиран като фармацевтично приемлива сол.
Пример 237
220
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-((В)-3-хидрокси-2мешиламино-пропокси)-бензамид
Етап А: Обработване на терц-бутилов естер на ((R)-lбензилоксиметил-2-хидрокси-етил)-метил-карбаминова киселина с терцбутилдиметилсилил хлорид и имидазол в диметилформамид води до получаване на терц-бутилов естер на [(8)-1-бензилоксиметил-2-(терцбутил-диметил-силанилокси)-етил]-метил-карбаминова киселина.
Етап В: Излагане на съединението получено в етап А на водородна атмосфера под налягане в присъствието на паладий върху активиран дървен въглен осигурява терц-бутилов естер на [(8)-2-(терц-бутилдиметил-силанилокси)-1-хидроксиметил-етил]-метил-карбаминова киселина.
Етап C,D: Съединението от етап В може да бъде превърнато в терц-бутилов естер на [(8)-1-аминооксиметил-2-(терц-бутил-диметилсиланилокси)-етил]-метил-карбаминова киселина по общата процедура на получаване 74.
Етап Е: Терц-бутилов естер на [(8)-2-(терц-бутил-диметилсиланилокси)-1-({1-[3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-фенил]метанова}-аминооксиметил)-етил]-метил-карбаминова киселина може да бъде получен по процедурата на пример 80, етап А.
Етап F: Обработване на продукта от етап Е с йодотриметилсилан последвано от обработване с тетрабутиламониев флуорид осигурява
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-((И)-3-хидрокси-2метиламино-пропокси)-бензамид, който може да бъде изолиран като фармацевтично приемлива сол.
Пример 238 (S)- и (В)-5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(3хидрокси-2-метиламино-пропокси)-бензамид
221 (S)- u (И)-5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-иодофениламино)-М-(3-хидрокси-2-метиламино-пропокси)-бензамид могат да бъдат получени от 5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензоена киселина съответно по аналогия на примери 236 и 237.
Пример 239 (S)- и (И)-5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(3хидрокси-2-метиламино-пропокси)-бензамид.
(S)- и (И)-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(3хидрокси-2-метиламино-пропокси)-бензамид могат да бъдат получени от 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-бензоена киселина съответно по аналогия на примери 236 и 237.
Пример 240
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро~4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-3метиламино-пропокси)-бензамид
Етап А: М-(терц-бутоксикарбонил)-М-метил-2,3-епоксипропиламин (достъпен от литературната процедура: Edwards, М. L.; Snyder, R.
D.; Stemerick, D. М. J. Med. Chem. 1991, 34, 2414) може да бъде превърнат в терц-бутилов естер на (З-аминоокси-2-хидрокси-пропил)метил-карбаминова киселина по общата процедура на пример 56. Етап В, С : 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси3-метиламино-пропокси)-бензамид може да бъде получен от терцбутилов естер на (3-аминоокси-2-хидрокси-пропил)-метил-карбаминова киселина и 3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензоена киселина по общата процедура на пример 236, етапи Е и F.
Пример 241
Клетъчен анализ за измерване на МЕК инхибиране.
222
Оценяването на съединенията като МЕК инхибитори се извършва чрез анализ при който се измерва тяхната способност да инхибират фосфорилирането на MAP киназа (ERK) в карциномни клетки на миши колон 26 (С26). Тъй kamoERKl и ERK2 представляват само известните субстрати за МЕК, измерване на инхибирането на ERK фосфорилиране в клетки осигурява директно показване на клетъчно МЕК инхибиране чрез съединенията от изобретението. На кратко, анализът включва обработване на експоненциално израстващи С26 клетки с различни концентрации от изследваното съединение (или ексципиентен контрол) в продължение на един час при 37 °C. След това клетките се промиват за да се освободят от съединението/ексципиента и се лизират в разтвор съдържащ 70 mM NaCl, 50 тМ глицерол фосфат, 10 mM HEPES, pH 7.4, 1 % Тритон Х-100, 1 mM Na3VO4, 100 μΜ PMSF, 10 μΜ леупептин и 10 μΜ пепстатин. След това супернатантите се подлагат на гелна електрофореза и Western blotting като се използва първично антитяло разпознаващо двойно фосфорилирани ERK1 и ERK2. За да се оценят напълно МАРК нивата, петната след това “се изваждат” и се пробват повторно със смес от поликлонални антитела 1 : 1 разпознаващи нефосфорилирани ERK1 и ERK2.
Данните за инхибирането получено чрез горния протокол са разкрити в таблица 1. Ако се изследват няколко концентрации от инхибитора, стойностите 1С50 (концентрацията която дава 50 % инхибиране) се определят графично от кривата за отговора на дозата за % на инхибиране. Иначе, процентът на инхибиранията и измерените концентрации са съобщени.
Таблица 8. Клетъчно инхибиране на ERK фосфорилиране чрез съединения от изобретението %
инхибиране @ 10 (μΜ)
223
Съеднение ic50 % %
om пример (μΜ) инхибиране инхибиране
No. @0.1 (μΜ) @ 1 (μΜ)
1 0.008
2 0.003
3 0.004
4 0.002
5 0.003
6 0.005
7 0.005
8 0.0003
9 0.00007
10 0.0003
11 0.002
12 0.022
13 0.002
14 0.002
15 0.001
16 0.02
17 0.045
18 0.002
19 0.001
20 0.003
21 0.0018
22 0.0077
23 0.032
24 0.026
25 0.052
26 0.24
27 0.12
28 0.12
29 0.047
30 0.13
32 0.0044
33 0.005
34 0.001
35 0.006
36 0.053
37 0.03
38 >1.00
39 0.0004
40 0.0014
41 0.00073
42 0.0027
43 0.0018
44 0.003
45 0.019
46 0.582
47 0.001
48 0.0016
49 0.00033
50 0.00083
51 0.0038
52 0.0078
53 0.0012
54 0.0012
55 0.0045
224
225
58 0.06
61 0.15
62 0.018
63 0.047
64 0.013
65 0.014
66 0.002
67 0.006
68 0.024
69 0.06
70 0.2
71 0.12
72 0.019
73 0.08
74 0.018
75 0.042
76 0.006
77 0.24
78 0.23
79 0.02
80 0.49
81 0.134
82 >1
83 0.041
85 0.054
86 0.019
87 0.025
88 0.11
89 0.012
226
90 0.04
91 89.4 98.9
92 51.8 92.4
93 4 79.1
94 0.28
95 0.19
96 35 87.1
97 30.1 91.9
98 0.011
99 0.018
100 0.058
101 0.225
102 0.275
103 0.487
104 0.024
105 3.3 71.3
106 13.2 81.6
107 0.076
108 74 94.6
109 0.038
111 78 93.4
112 95.2 95.5
113 89.9 94.6
114 90.5 97.3
115 94.8 98.5
116 62.8 75.8
117 0 66.7 86.9
118 74.6 95.6
119 87.4 97.9
120 0.014
227
121 46.9 85.5
122 49.6 87.3
123 0.021
124 78 96.9
125 9.1 89
126 0.026
127 0.025
128 0.009
129 100 100
130 0.004
131 78.7 91.3
132 45.7
133 0 26.4
134 0.37
135 0 41.4
136 0.25
137 0.1
138 0 19.6
139 0.36
140 0.45
141 38 92.7
142 31 91.4
143 0.6
145 0.1
146 0 40.5
147 0.1
148 0.23
149 0.17
150 49 99.9
151 0.041
80.6
228
152 59.2 90.3
153 13.9 89.5
154 8.9 51
155 0 30.9
156 0.011
157 50.7 91.5
159 88.4 100
160 71.9 96.8
161 0.015
162 0.00785
163 88.9 95.1
164 0.003
165 0.004
166 0 31.9 88.7
167 80.5 89.2
168 48.8 89.5
169 0.014
170 19 85.7
171 35.6 94.6
172 41.9 92.9
173 0.3
174 0.1
175 0.18
176 14.1 87.7
177 91.6 95.7
178 61.8 94.9
179 90.4 99.3
180 34 58.6
181 0 65.1
182 13.1 81.9
229
183 0.053
184 16.1 82.5
185 6.2 71.9
186 0.034
187 13.8 83.3
188 0.044
190 51.5 94.6
191 0.006
192 0.007
193 0.01
194 0 0
195 26.7 82.6
196 10.2 82.8
197 0.051
198 0 43.5
199 0.1
200 0.3
201 0.1
202 59.7 94.6
203 0 37.4
206 0.14
207 0.212
208 1.029
210 79.7 99.2
211 35 71.9
212 20.1 85.1
213 6.2 78.7
214 15.4 38.2
215 11.7 84.8
216 41.2 87.6
230
217 26.9 93.1
218 87 96.9
219 65.3 96.2
220 35.4 88.8
221 46 92.4
222 9.6 55.6
223 5.2 56.7
224 0 18.1
225 0 8.7 36.9
226 41.5 84.1
227 24.2 63
228 48.6 92.4
229 9.8 76.5
230 0.051
231 0.067
232 0.022
233 0.033
234 0.054
235 0.062
Пример 242
Модел на carrageenan-индуциран оток на меката част на ходилото на плъх.
Мъжки, развъждани на открито, плъхове Wistar (135-150 g, Charles River Labs) се дозират орално с 10 ml/kg вехикулум или изследвано съединение един час преди прилагане на озвучена суспензия на carrageenan (1 mg/0.1 ml физиологичен разтвор). Carrageenan се инжектира в субплантарната област на дясната задна лапа. Обемът на лапата се определя чрез живачна плетизмография незабавно след инжектиране и отново пет часа след инжектиране на carrageenan.
231
Определя се процентното инхибиране на отока и чрез линейна регресия се изчислява ID40. Разлики в подуването сравнени с контролни животни се оценяват 1 път чрез ANOVA, последвана от теста на Dunnett.
Пример 243
Колаген-индуциран артрит в мишка
Bug II колаген-индуциран артрит (CIA) в мишка е експериментален модел на артрит който има определен брой патологични, имунологични, и генетични особености, обикновенно • като ревматоидния артрит. Заболяването се индуцира чрез имунизация на DBA/1 мишка с 100 gg колаген вид II, който е найважният компонент от хрущяла на ставата, доставен интрадермално с пълноценното помощно средство на Freund. Възприемчивостта на заболяването се регулира чрез мястото на гена от клас II МНС, което е аналогично на свързването на ревматоидния артрит с HLA-DR4.
Прогресивен и възпалителен артрит се развива в болшинството от имунизирани мишки, характеризиран чрез увеличенията на ширината на лапата до 100 %. Изследваното съединение се прилага спрямо мишки в редица количества, такива w като 20, 60, 100 и 200 mg/kg телесно тегло/ден.
Продължителността на изследването може да бъде няколко седмици до няколко месеци, като 40, 60 или 80 дни. Индексът на клинично рифеловане се използва за да се оцени развитието на заболяването от зачервяване и оток (етап 1), деформация на ставата (етап 2), до анкилоза на ставата (етап 3). Заболяването е променливо с това, че може да засегне една или всички лапи на животното, като е възможно да се получи обща сума на драскотини 12 за всяка
232 мишка. Хистопатологията на артритна става показва синовит, образуване на повърхностно потъмняване на роговицата, и ерозия на хрущяла и коста. Всички миши щамове които са податливи на CIA са силни антитела отговарящи на колаген вид II, и имат маркирана клетъчна чувствителност спрямо СП.
Пример 244
SCW-индуциран моноставен артрит
Артритът се индуцира както е описано от Schwab, et al., Infection and Immunity, 59:4436-4442 (1991) c второстепенни изменения. Плъхове получават 6 gg озвучен SCW [в 10 μΐ Duibecco’s PBS (DPBS)] чрез интраставно инжектиране в дясната тибиоталарна става в ден 0. На 21 ден, DTH се предизвиква с 100 gg SCW (250 μΐ) прилагани интра венозно. За орални изследвания на съединението, съединенията се суспендират във вехикулум (0.5 % хидроксипропил-метилцелулоза/0.2 % Tween 80), озвучава се, и се прилага два пъти дневно (10 ml/kg обем) като се започва 1 час преди реактивиране с SCW. Съединенията се прилагат в количества между 10 и 500 mg/kg телесно тегло/дневно, такива като, 20, 30, 60, 100, 200 и 300 mg/kg/ден. Измерванията на отока са получават чрез определяне на изходните обеми на чувствителната задна лапа преди реактивиране на 21 ден, и се сравняват с обеми на следващите моменти във времето, такива като ден 22, 23, 24 и 25. Обемът на лапата се определя чрез живачна плетизмография.
Пример 245
Миши трансплантационен модел ухо-сърце
233
Fey, Τ. A. u gp. описваш методи за трансплантация на разцепено сърце като неонатални сърдечни присаждания в ушната мида на мишки и плъхове (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)). Съединенията се разтварят в разтвори съдържащи комбинации от абсолютен етанол, 0.2 % хидроксипропил метилцелулоза във вода, пропилен гликол, кремофор, и декстроза, или друг разтворител или суспендиращ вехикулум. Мишките се дозират орално или интраперитонеално един, два или три пъти дневно от деня на трансплантиране (ден 0) директно до ден 13 или докато присадените части биват отхвърлени. Плъховете се дозират веднъж,
два, или три пъти дневно от ден 0 директно до ден 13. Всяко животно се анестизира и инцизията се прави на базата на реципиента ухо, само се разрязва дорзалния епидермис и дермис. Инцизията се разпростира отворена и по-надолу към хрущяла успоредно на главата, и достатъчно широко за да се приспособи подходяща тръба за плъх или прикрепване на средство за мишка. Неонатална мишка или плъх след по-малко от 60 часа остаряване се анестизира и цервикално изкълчва. Сърцето се отделя от гръдния кош, промива се с физиологичен разтвор, разделя се на две равни части надлъжно със скалпел, и се промива със стерилен физиологичен
;'' разтвор, фрагментът от донорното сърце се поставя в предварително образуваната тръба с вмъкване на средството и въздуха или остатъчния флуид внимателно се изтласква от тръбата с леко налягане. Не е необходимо зашиване, адхезивна връзка, превръзка или обработване с антибиотици. Имплантантите се разглеждат при 10-20 кратно увеличение с стереоскопичен дисекционен микроскоп без анестезия. Реципиенти чийто присадки не са Видимо пулсиращи могат да бъдат анестизирани и оценени за присъствието на електрическа активност като се използват Grass Е-2 платинови подкожни закрепени с щифт
234 микроелектроди поставени както в ушната мида така и директно в присадката и тахографа. Имплантантите могат да бъдат наблюдавани 1-4 пъти дневно в продължение на 10, 20, 30, или повече дни. Способността на изследваното съединение да подобри симптомите за отхвърляне на трансплантата могат да бъдат сравнени с контролно съединение като циклоспорин, такролимус или орално-приложен лефлуономид.
Пример 246
Аналгетичната активност на съединенията от р* настоящото изобретение се оценява чрез тест с плъхове. Плъхове тежащи от 175 до 200 g се инжектират с carrageenan (2 % в 0.9 % воден разтвор на натриев хлорид, 100 pL инжекционен обем) в меката част на ходилото на един заден крайник. Плъховете се поставят върху стъклена плоча с осветление от халогенна лампа поставена директно под инжектираната лапа. Времето (в секунди) от започване на осветяването докато задния крайник се оттегли от стъклото се измерва и се отбелязва като Paw Withdrawal Latency (PWL). Лекарствените субстанции се дават посредством орално хранене чрез сонда 2 1/2 часа след инжектиране на carrageenan в меката част на ходилото. PWL се измерва преди инжектиране на ***· carrageenan, точно след инжектиране на лекарството, и 1, 2 (и понякога 3) часа след инжектиране на лекарството.
Carrageenan (полизахарид екстрахиран от водорасли) причинява стерилно възпаление когато се инжектира под кожата. Инжектиране в меката част на ходилото на плъх причинява малка или не спонтанна болка-свързана с поведението, но предизвикваща хипералгезия (болка-свързана с отговорите на поведение при поголяма интензивност от очакваната) на периферните термални или
235 механични стимули. Тази хипералгезия е максимална 2 до 3 часа след инжектиране. Обработване на плъхове с различни аналгетични лекарства намалява хипералгезията измерена по този начин и е общоприет тест за установяване на аналгетичната активност при плъхове. (Hargreaves К, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. Anew and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 1988; 32: ΊΊ-Ί8 and Kayser V, Guilbaud G. Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenan-induced inflammation in the rat. Pain 1987; 28: 99-108). Необработени плъхове имат PWL приблизително 10 секунди. Инжектирането на carrageenan г* намалява PWL до приблизително 3 секунди най-малко за 4 часа,
Чг което означава термална хипералгезия. Инхибирането на отговора на carrageenan термалната хипералгезия се определя чрез разликата между намалената PWL преди да се вземе лекарство и следващото обработване с лекарство, и се изразява като процент инхибиране на отговора. Прилагането на МЕК инхибиторните дози е зависимо от намаляването на термалната хипералгезия (таблица 9).
В таблица 9, дозите се дават орално чрез сонди (РО) и инхибирането на отговора се измерва 1 час (1 hr), 2 часа (2 hr) или в някои случаи, 3 часа (3 hr) след прилагане на лекарството. Инхибиране означава и аналгетичен ефект.
'Чйй*'· Таблица 9
Прилагане на МЕК инхибитори спрямо плъхове за да се намали термалната хипералгезия от интраплантарен carrageenan
Пример Доза %инхибиране %инхибиране % инхибиране
No. (РО) (1 hr) (2 hr) (3 hr)
9 30 103.0 114.4 65.2
10 57.2 80.0 50.8
3 38.1 44.3 26.1
34 10 39.6 61.5
236
41 10 26.7 61.0
55 10 36.8 60 22
54 10 49 52.9 29.6
237

Claims (5)

1. Съединение с формула където
Rj е водород, халоген или нитро;
R2 е водород или флуор;
R3 е водород или флуор;
R4 е водород, йод, бром, хлор или флуор;
R5 е водород, халоген, хидрокси, Сь8 алкил, Сь8 алкокси, трифлуорометил или циано;
η е 1 до 5;
R6, R7, R8, R9 u R10 са независимо водород, СЬ8 алкил, С3.8 циклоалкил, хидрокси, Сь8 алкокси, перхало(Сьз)алкил, хидрокси(С[. 8)алкил, (С1.5)алкокси(С1.5)алкил, [(Сь4)алкил]2аминометил, (С2.
7)хетероцикъл(С].5)алкил или арилокси(С1.5)алкил, или могат да бъдат независимо свързани със завършен 3-10 членен цикличен пръстен по избор съдържащ допълнителни хетероатоми избрани от групата включваща О, S, NH и N-алкил, където R7 и R8 са независимо избрани за п > 1;
238
Ra u Rb са независимо водород или Cl 4 алкил;
W е O или NRa;
Rn е водород, 0μ8 алкил, алкенил, C3.8 циклоалкил, xugpokcu(Cb 8)алкил, (С1.5)алкокси(С1.5)алкил, фенил, Ο>.7 хетероарил, (Сь 8)алкилкарбонил, (фенил)карбонил, (фенилДСфз алкил)карбонил или трифлуоро (С! _6)алкил;
където горните алкилови, алкокси, циклоалкилови, хетероарилови и фенилови групи могат да бъдат по избор заместени с между 1 и 5 заместители независимо избрани от групата включваща хидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, халоген, циано, (С1.3)алкокси, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 u SO2NRaRb; и фармацевтично приемливи соли;
при условие, че когато Rn е фенил и п е 1, W не може да бъде О; по-нататък е предвидено съединението да не е 5-бромо-14-(2-диетиламино-етокси)-3,4-дифлуоро-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо-№-(2-диметиламино-пропокси)-3,4-дифлуоро-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид или
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-диметиламино-етокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
1, където съединението е
F където
Ri е водород или халоген;
R5 е флуор, хлор или метил; и п е 1 или 2.
29. Съединение от претенция 1, където съединението е с формула
242 ш
'W' където
Rj е водород или халоген; и
R5 е флуор, хлор или метил.
30. Съединение от претенция 1, където съединението е с формула
IV където
R( е водород или халоген; и
R5 е флуор, хлор или метил.
31. Съединение от претенция 1, където съединението е с формула
243 където
R, е водород или халоген; и
R5 е флуор, хлор или метил.
32. фармацевтичен състав включващ съединение от претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
33. Метод за лечение на пролиферативно заболяване на пациент в нужда Включващ прилагане на терапевтично ефектиВно количестВо на съединение от претенция 1.
34. Метод съгласно претенция 33, където пролифератионото заболяВане е избрано от групата Включваща рак, рестеноза, псориазис и атеросклероза.
35. Метод за лечение на псориазис на пациент в нужда включващ прилагане на терапевтично ефектиВно количество на съединение от претенция 1.
36. Метод за лечение на рак на пациент В нужда ВключВащ прилагане на терапеВтично ефектиВно количество на съединение от претенция 1.
37. Метод съгласно претенция 36, където ракът е свързан с МЕК .
244
38. Метод съгласно претенция 36, където ракът е мозъчен, на гърдата, белодробен, яйчников, панкреатичен, простатен, бъбречен или колоректален.
39. Метод за лечение на остеоартрит при пациент В нужда Включващ прилагане на терапевтично ефективно количество на съединение от претенция 1.
40. Метод за лечение на ревматоиден артрит при пациент в нужда включващ прилагане на терапевтично ефективно количество на съединение от претенция 1.
41. Метод за лечение на сърдечна недостатъчност при пациент в нужда включващ прилагане на терапевтично ефективно количество на съединение от претенция 1.
42. Метод за лечение на хронична болка при пациент в нужда включващ прилагане на терапевтично ефективно количество на съединение от претенция 1.
43. Метод съгласно претенция 42, където хроничната болка е избрана от група, включваща невропатична болка, идиопатична болка и болка свързана с хроничен алкохолизъм, недостатъчност на витамини, уремия, и хипотиреоидизъм.
44. Метод съгласно претенция 42, където хроничната болка е свързана с възпаление.
45. Метод съгласно претенция 42, където хроничната болка е свързана с артрит.
245
46. Метод съгласно претенция 42, където хроничната болка е свързана със след-оперативна болка.
47. Метод за лечение на невропатична болка при пациент в нужда включващ прилагане на терапевтично ефективно количество на съединение от претенция 1.
48. Метод съгласно претенция 47, където невропатичната болка е свързана със състояние избрано от групата включваща възпаление, следоперативна болка, фантомна болка, болка при изгаряне, подагра, невралгия на тригеминуса, остра херпетична и следхерпетична болка, пареща болка, диабетична невропатия, плексус откъсване, неурома, васкулитис, вирусна инфекция, рана при смачкване, рана при стягане, тъканна рана, ампутация на крайник, след-оперативна болка, артритна болка, и повреда на нерв между периферната нервна система и централната нервна система.
49. Метод за лечение на рак при пациент в нужда включващ прилагане на терапевтично ефективно количество на съединение от претенция 1 в комбинация с радиационна терапия.
50. Метод за лечение на рак при пациент в нужда включващ прилагане на терапевтично ефективно количество на съединение от претенция 1 в комбинация с най-малко един химиотерапевтичен агент.
51. Метод съгласно претенция 50, където химиотерапевтичния агент е митотичен инхибитор.
246
52. Метод съгласно претенция 51, където митотичният инхибитор е избран от групата, Включваща паклитаксел, доцетаксел, винкристин, Винбластин, винорелбин и Винфлумин.
53. Кристална форма I на N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)-3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция Включваща най-малко една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКа радиация:
7.1, 19.2 или 32.1.
54. Кристална форма I на N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)-3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКа радиация: 7.1, 19.2 или
32.1.
55. Кристална форма I на N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)-3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК« радиация: 7.1, 14.1, 15.3, 15.8, 16.9, 18.1, 19.2, 20.3, 21.4, 22.3, 23.4, 24.5, 25.5, 26.2, 26.8, 27.8,
28.3, 29.5, 32.1, 33.2, 33.6, 40.0, 42.9 и 44.1.
56. Кристална форма I на N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)-3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКх радиация:
247
7.078, 14.123, 15.280, 15.836, 16.880, 18.082, 19.162, 20.279, 21.360, 22.325, 23.400, 24.522, 25.480, 26.159, 26.801, 27.842, 28.280, 29.475, 32.118, 33.248, 33.645, 40.008, 42.885 u 44.095.
57. Кристална форма II на N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)-3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СйКи радиация:
11.6, 12.6 или 24.9.
58. Кристална форма II на N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)-3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКа радиация:
11.6, 12.6 или 24.9.
59. Кристална форма II на N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)-3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК„ радиация:
11.6, 12.6, 15.6, 17.3, 17.9, 20.3, 21.1, 22.1, 24.9, 25.9, 26.7, 27.8, 30.1, 30.9, 33.8, 35.4, 38.2, 39.3, 40.8, 41.6, 43.6, и 47.0.
60. Кристална форма II на N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)-3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКа радиация:
11.582, 12.598, 15.622, 17.302, 17.886, 20.345, 21.140, 22.137, 24.855,
25.885, 26.699, 27.842, 30.059, 30.948, 33.799, 35.399, 38.242, 39.282,
248
40.755, 41.641, 43.570 u 46.958.
61. Кристална форма I на N-[(R)-2,3-guxugpokcu-nponokcu|-
1, където където кислород.
NRa и Ra където R, е метил където съединението е
240 където
Rx е Водород или халоген;
R5 е водород, халоген или СЬ8 алкил;
R6, R7 , Rg, R9 , u R10 са независимо водород, Сх_8 алкил, хидрокси, СЬ8 алкокси, перхало(С1.3)алкил, (С2.7)хетероцикъл(С1.5)алкил, или арилокси(С) 5)алкил, или могат да бъдат независимо свързани със завършен 3-10 членен цикличен пръстен по желание съдържащ допълнителни хетероатоми избрани от групата Включваща О, S, NH, и N-алкил, където R7 и R8 са независимо избрани за п > 1; и Rn е водород, Сх_8 алкил, алкенил, (С1.5)алкокси(С1.5)алкил, фенил, (С1.8)алкилкарбонил, или трифлуоро(С1.6)алкил.
16. Съединение от претенция 15, където R, е водород .
17. Съединение от претенция 15, където R3 е водород.
18. Съединение от претенция 15, където R3 е флуор.
19. Съединение от претенция 15, където R4 е йод.
20. Съединение от претенция 15, където R5 е флуор, хлор или метил.
21. Съединение от претенция
15, където п е 1 или 2.
22. Съединение от претенция 15, където R6, R7 , R8 , R9, R10 u Rn са водород.
241
23. Съединение
R.., и R!f, са водород.
от претенция
15, където
В6, в7, R8,
24. Съединение
R10 и Rn са водород.
от претенция
15, където
R6, В? > Bq >
25. Съединение от претенция
15, където
W е О.
26. Съединение е водород.
от претенция
15, където
W е NRa и Ra
27. Съединение или фенил.
от претенция
15, където
Rn е метил
28. Съединение от претенция
1.
1,
1,
1, където R6
R?, R9, R10 водород.
или фенил.
с формула
12. Съединение
13. Съединение
14. Съединение
15. Съединение от от от от претенция претенция претенция претенция
1, където
R6 R7 > R8 , R9 5
11. Съединение
Rn са водород.
от претенция
1, където
R7 , R, , Ra ,
10. Съединение
R10 са Водород.
от претенция
1, където п е 1 или 2.
9. Съединение
R10 и Rn са водород.
от претенция
1, където
R; е флуор, хлор
8. Съединение от претенция
1, където е водород или халоген.
1. Съединение с формула където
Rj е Водород, халоген, или нитро;
R2 е водород или флуор;
R3 е водород или флуор;
R4 е водород, йод, бром, хлор, или флуор;
R; е Водород, халоген, хидрокси, Сь8 алкил, алкокси, трифлуорометил, или циано;
п е 1 до 5;
Rf,, R7, R5, R9, u R ca независимо водород, Сь8 алкил, С3.8 циклоалкил. хидрокси, См алкокси, перхало(С|.3)алкил, хидрокси(Сь 8)алкил, (С|.3)алкикси/с|_3)алкил, [(С].4)алкил]2аминометил, (С2.
7)хетероцикъл(С1.5)ау\кил, или арилокси(Сь5)алкил, или могат да бъдат независимо свързани със завършен 3-10 членен цикличен пръстен по желание съдържаш, допълнителни хетероатоми избрани от групата Включваща О, S, NH, и N-алкил, където R7 и R8 са независимо избрани за п > 1;
Ra и Rb са независимо водород или СЬ4 алкил;
W е О или NRa;
Rn е водород, Сь8 алкил, С2.6 алкенил, С3.8 цикхоалкил, хидрокси(Сь
238 8)алкил, (С1.5)алкокси(С1.5)алкил, фенил, С^ хетероарил, (Сг. 8)алкилкарбонил, (фенил)карбонил, (фенил)(С1.3 алкил)карбонил, или трифлуоро(С1.6)алкил;
където горните алкилоВи, алкокси, циклоалкилови, хетероарилови, и фенилови групи могат да бъдат по желание заместени с между 1 и 5 заместители независимо избрани от групата включваща хидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, халоген, циано, (С13)алкокси, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4, u SO2NRaRb; и негови фармацевтично приемливи соли;
при условие, че когато Rn е фенил и п е 1, W не може да бъде О; .*** по-нататък, е предвидено съединението да не е
5-бромо-М-(2-диетиламино-етокси)-3,4-дифлуоро-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо-М-(2-диметиламино-пропокси)-3,4-дифлуоро-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид; или
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-диметиламино-етокси)-3,4дифлуоро-бензамид.
2. Съединение от претенция 1, където съединението е с формула
239 където
Rj е водород или халоген;
R5 е водород, халоген или Сь8 алкил;
R6, R7, R8, R9 u R10 са независимо водород, Сь8 алкил, хидрокси, Сь8 алкокси, перхало(Сьз)алкил, (С2.7)хетероцикъл(С1.5)алкил или арилокси(С1.5)алкил, или могат да бъдат независимо свързани със завършен 3-10 членен цикличен пръстен по избор съдържащ допълнителни хетероатоми избрани от групата включваща О, S, NH и N-алкил, където R7 и R8 са независимо избрани за п > 1; и Rn е водород, Сь8 алкил, С2.6 алкенил, (С1.5)алкокси(С1.5)алкил, фенил, (С1.8)алкилкарбонил или трифлуоро(С]..6)алкил.
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-1Ч-(2-фениламино-етокси)бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-фениламино-етокси)бензамид;
2-(4-хлоро-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-К-(2-хидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид;
2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-14-(2-хидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид;
268
2-(2,4-дифлуоро-фенилам1шо)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид;
5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-3метокси-пропокси)-бензамид;
2-(4-хлоро-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(1-хидроксимегпилциклопропилметокси)-бензамид;
5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-14-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид;
2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид;
2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид;
2-(4-хлоро-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид;
2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидроксимегпилциклопропилметокси)-бензамид;
2-(4-хлоро-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(3.>3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид;
267
5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фениламшю)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид;
2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-К-(3,3,3-трифлуоро-2-хидроксипропокси)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-Ь1-[2-(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлус>ро-1Ч-[2-(2-метоксиетокси)-етокси]-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-[2-(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-Ь1-(3-хидрокси-2,2-диметилпропокси)-бензамид;
266
2-(4-хлоро-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-И-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид;
2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-1юдо-фен11ламино)-3,4,5-гприфлуоро-ГЧ-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Л-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид;
265
2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид;
2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фенилам1шо)-3,4,5-трифлуоро-Т4-(2-хидрокси-2-меп1илпропокси)-бензамид;
2-(4-хлоро-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-№(2-хидрокси-пропокси)бензамид;
264
2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-пропокси)бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-№(2-хидрокси-пропокси)бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фенилакшно)-3,4-дифлуоро-Ь1-(2-хидроксипропокси)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-пропокси)бензамид;
2-(4-хлоро-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-14-(2-хидрокси-3-морфолин-
2-метил-фениламино)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-М-(2-хидрокси-3-морфолин-
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-И-(2-хидрокси-3-морфолин-4ил-пропокси)-бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-Н-(2-метокси-етокси)бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-метокси-етокси)бензамид;
2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-1-метил-етокси)бензамид;
2-(4-хлоро-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-М-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид;
2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидрокси-бутокси)бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-1-метил-етокси)-2-(4-йодо-2“метилфениламино)-бензамид;
2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-бутокси)бензамид;
2-(2~хлоро-4-йодо-фениламино)-ЗД5-трифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-бутокси)бензамид;
2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-ГЧ-(2-хидрокси-бутокси)бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-М-(3-хидрокси-пропокси)бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-№(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(3-хидрокси-пропокси)бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4,5трифлуоро-бензамид;
259
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-^(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
М-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид;
М-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо-№(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-П-(3-хидроксипропокси)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4-дифлуоробензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4,5трифлуоро-бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид;
М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо-М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоробензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-М-(2-хидрокси-етокси)-Н-метилбензамид;
етилов естер на 2-[3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензоиламиноокси]-оцетна киселина;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Г4-(2-фениламино-етокси)бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-ГЧ-(2-хидрокси-2-мегпилпропокси)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-М-(2-винилокси-етокси)бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-П-(2-винилокси-етокси)бензамид;
2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-П-((К)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
2-(4-хлоро-2-флуоро-фениламино)-М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
Ц-(2,2-диметил-1,3-диоксинан-5-илокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-Ц-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Н-(3-хидрокси-пропокси)бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Г4-(3-хидроксипропокси)-бензамид;
2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
2-(4-хлоро-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-№(2-хидрокси-еп1окси)бензамид;
2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-4,5-дифлуоро-И-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
2-(4-бромо-2-флуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-К-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4,5-дифлуоро-Ь[-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4,5-трифлуоро-М-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
5- хлоро-3,4-дифлуоро-14-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-фениламино)бензамид;
2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-4-флуоро-Г4-(2-хидрокси-етокси)-бензамид;
2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
2. Съединение от претенция
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-1хидроксиметил-етокси)-бензамид; и
3.4- дифлуоро-бензамид;
5-хлоро-Г4-((8)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-метиламино-етокси)бензамид; хидрохлорид;
М-((И)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
14-((8)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-?4-((8)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-((К)-2,3-дихидрокси-пропокси)-
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
Г4-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид;
5-хлоро-Ь1-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-иодофениламино)-бензамид;
5-хлоро-М-((К)-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКа радиация: 5.6 или 19.6.
244
21. Съединение, което е избрано от групата Включваща:
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция Включваща най-малко една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК,г радиация: 10.5 , 13.7, 19.0 или 23.6.
20. Кристална форма II на N-[(S)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКи радиация: 5.5 или 19.6.
19. Кристална форма I на N-[(S)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКа радиация: 10.6, 13.7, 19.0 или 23.7.
18. Кристална форма II на N-[(R)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3. Съединение от претенция 1, където съединението е с формула
F където
R, е водород или халоген;
R5 е флуор, хлор или метил; и п е 1 или 2.
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-3метиламино-пропокси)-бензамид.
237
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-((К)-3-хидрокси-2метиламино-пропокси)-бензамид;
(8)-5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-2метиламино-пропокси)-бензамид;
(К)-5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(3-хидрокси-2метиламино-пропокси)-бензамид;
(8)-5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-П-(3-хидрокси-2метиламино-пропокси)-бензамид;
(И)-5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Г4-(3-хидрокси-2метиламино-пропокси)-бензамид; и
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Т4-((8)-3-хидрокси-2метиламино-пропокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-М-(2-фениламино-етокси)бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-фениламиноетокси)-бензамид;
3,4,5-трифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-М-(2-фениламино-етокси)бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-П-(2-фениламиноетокси)-бензамид;
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-( 1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(1хидроксиметил-циклопропилметокси)-бензамид;
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид;
3.4.5- трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид;
5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-К-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид;
3.4.5- трифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фен1^амино)-Ь1-[2-(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-14-[2-(2-метоксиетокси)-етокси]-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-1Ч-[2-(2-метокси-етокси)етокси]-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(3-хидрокси-2,2-диметилпропокси)-бензамид;
5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фенилаьшно)-3,4-дифлуоро-Ь1-(3-хидрокси-2,2диметил-пропокси)-бензамид;
3.4.5- трифлуоро-М-(3-хидрокси-2,2-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(3-хидрокси-2,2диметил-пропокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-М-(3-хидрокси-2,2-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид;
3,4-дифлуоро-М-(3-хидрокси-2,2-диметил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-Г4-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(2-хидрокси-3фенокси-пропокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-К-(2-хидрокси-3-фенокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-иодо-фениламш1о)-3,4-дифлуоро-ГЧ-(2-хидрокси-3фенокси-пропокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-К-(2-хидрокси-3-фенокси-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид;
3,4,5-трифлуоро-№(2-хидрокси-3-фенокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-иодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидрокси-3фенокси-пропокси)-бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-№(2-хидрокси-3-фенокси-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидрокси-2метил-пропокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(2-хидрокси-2* метил-пропокси)-бензамид;
5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-Н-(2-хидрокси-2-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фенилалшно)-3,4-дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-2метил-пропокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-2-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
3.4.5- трифлуоро-№(2-хидрокси-2-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-2-метил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фенила\шно)-3,4-дифлуоро-Л-(2-хидрокси-2метил-пропокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-пропокси)бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидроксипропокси)-бензамид;
5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-ЬГ-(2-хидроксипропокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-№(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо~2-метил-фениламино)бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-№(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
3,4,5-трифлуоро-Н-(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид;
5- бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро^-(2-хидроксипропокси)-бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(2-хидрокси-3-морфолин-4ил-пропокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К[-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-№(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-ЬТ-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид;
3,4,5-трифлуоро-№(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид;
5- бромо-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йодо-
3.4.5- трифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-П-(2-метокси-етокси)бензамид;
262
Чад·»*'
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Ь1-(2-ме1поксиешокси)-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-К-(2-метоксиетокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-мет1и-фениламино)-14-(2-метоксиетокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)^-(2-метоксиетокси)-бензамид;
3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-П-(2-метокси-етокси)бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-№-(2-метоксиетокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-1метил-етокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-1метил-етокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-К-(2-хидрокси-1-метил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фенилаьшно)-3,4-дифлуоро-14-(2-хидрокси-1метил-етокси)-бензамид;
3.4.5- трифлуоро-К-(2-хидрокси-1-метил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо~2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-М-(2-хидрокси-1метил-етокси)-бензамид;
261
5-бромо-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-1-мешил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-К-(2-хидрокси-бутокси)бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидроксибутокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидроксибутокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-№(2-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидроксибутокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-Н-(2-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
3.4.5- трифлуоро-1Ч-(2-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-П-(3-хидроксибутокси)-бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-№(2-хидрокси-бутокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
260
3,4-дифлуоро-М-(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид;
3.4.5- трифлуоро-И-(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид;
[3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-фенил]-(4-хидроксиизоксазолидин-2-ил)-метанон;
5-бромо-М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуорофениламино)-бензамид;
Ь[-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-фениламино)бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-1Ч-[2-(2,2,2-трифлуороетиламино)-етокси]-бензамид; хидрохлорид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-метиламино-етокси)бензамид; хидрохлорид;
3.4- дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-Н-(2-метиламино-етокси)бензамид;
258
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидроксимеп1илциклопропилметокси)-бензамид;
М-(2,3-дихидрокси-3-метил-бутокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(4-йодо-2-метил-фениламш1о)-Г4-(3,3,3-1Прифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фенилахшно)-3,4-дифлуоро-14-(3,3,3-трифлуоро-2хидрокси-пропокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-Н-(1-хидроксиметил-циклопропилметокси)-2-(4-йодо-2метил-фениламино)-бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-]Ч-(1-хидроксимеп1илциклопропилметокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-Н-(2-хидрокси-3-метокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-Г<-(2-хидрокси-3метокси-пропокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Г4-(2-хидрокси-1,1-диметилетокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидрокси-1,1диметил-етокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-ЬГ-(2-хидрокси-1,1-диметил-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
257
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-винилокси-етокси)бензамид;
5- хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-Винилоксиетокси)-бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-Вшшлоксиетокси)-бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фенила\шно)-3,4-дифлуоро-П-(2-хидрокси-1,1диметил-етокси)-бензамид;
3.4- дифлуоро-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-№((8)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
5-хлоро-П-((И)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
5-хлоро-П-((8)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ц-(2-хидрокси-1хидроксиметил-етокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-1хидроксиметил-етокси)-бензамид;
256
М-((К)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
М-((8)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламшю)-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Н-((К)-2,3-дихидрокси-пропокси)-
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(4-хидрокси-бутокси)бензамид;
255
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
5-хлоро-Н-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-хлоро-Г4-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4-дифлуоро-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Ц-(3,4-дихидрокси-бутокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
М-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4йодо-фениламино)-бензамид;
Ь1-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид;
5-бромо-1Ч-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
5-хлоро-И-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
Ц-(2,3-дихидрокси-пропокси)-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид;
Ц-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4,5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(3-хидрокси-пропокси)бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-фениламино)-И-(2-хидрокси-етокси)-бензамид;
5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-]Ч-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
3,4,5-трифлуоро-2-(2-флуоро-4-иодо-фениламино)-1М-(2-хидрокси-егпокси)бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
5- хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидроксиетокси)-бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидроксиетокси)- бензамид;
3.4- дифлуоро-М-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид;
253
3,4,5-трифлуоро-ГЧ-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Т4-(2-хидрокси-1хидроксиметил-етокси)-бензамид; и
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-1хидроксиметил-етокси)-бензамид.
78. Съединение което е избрано от групата включваща
3.4- дифлуоро-бензамид;
5-хлоро-1Ч-((8)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-метиламино-етокси)бензамид; хидрохлорид;
ГЧ-((К)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
Ь1-((8)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-Ь[-((8)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-((И)-2,3-дихидрокси-пропокси)-
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-П-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
252
Г4-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)бензамид;
5-хлоро-1Ч-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
5-хлоро-Н-((И)-2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-бензамид;
3.4- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКП радиация: 5.550, 10.763, 16.485, 19.636, 20.922, 22.043, 23.683, 24.153,
24.996, 26.236, 27.680, 28.037, 29.120, 31.718, 32.794, 33.314, 34.085, 41.999 и 42.278.
ΊΊ. Съединение което е избрано от групата включваща 5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-М-(2,3-дихидрокси-пропокси)-3,4дифлуоро-бензамид;
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКа радиация: 5.6, 10.7,
16.5, 19.6, 20.9, 22.0, 23.7, 24.2, 25.0, 26.2, 27.7,
28.0, 29.1, 31.7, 32.8, 33.3, 34.1, 42.0 и 42.3.
76. Кристална форма II на N-[(S)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК(1 радиация: 5.6 или 19.6.
75. Кристална форма II на N-[(S)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко
251 една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК« радиация: 5.6 или 19.6.
74. Кристална форма II на N-[(S)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКи радиация: 10.548, 13.703, 17.887, 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641, 41.402, 41.956 и
44.600.
73. Кристална форма II на N-[(S)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК„ радиация: 10.548, 13.703, 17.887, 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641, 41.402, 41.956 и
44.600.
72. Кристална форма I на N-[(S)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК„ радиация: 10.5, 13.7, 19.0 и 23.6.
71. Кристална форма I на N-[(S)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко
250 една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКа радиация: 10.5, 13.7, 19.0 или 23.6.
70. Кристална форма I на N-[(S)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използВа СиКа радиация: 5.482, 10.721, 16.478, 19.563, 22.019, 22.478, 23.631, 24.100,
24.959, 26.181, 27.621, 29.081, 30.476, 31.698, 33.263 и 39.020.
69. Кристална форма I на N-[(S)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК(Х радиация: 5.5, 10.7,
16.5, 19.6, 22.0, 22.5, 23.6, 24.1, 25.0, 26.2, 27.6,
29.1, 30.5, 31.7, 33.3 и 39.0.
68. Кристална форма II на N-[(R)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК!Х радиация: 5.5 или 19.6.
67. Кристална форма II на N-[(R)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК„ радиация: 5.5 или 19.6.
66. Кристална форма II на N-[(R)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКа радиация: 10.560, 13.720, 14.619, 17.258, 17.958, 18.219, 18.998, 19.258,
20.142, 21.002, 21.940, 22.360, 23.680, 24.043, 24.919, 26.278, 27.603, 28.024, 30.100, 32.142, 32.298, 32.938, 35.841 и 37.660.
249
65. Кристална форма II на N-[(R)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК„ радиация: 10.6, 13.7,
14.6, 17.3, 18.0, 18.2, 98.0, 19.3, 20.1, 21.0, 21.9,
22.4, 23.7, 24.0, 24.9, 26.3, 27.6, 28.0, 30.1, 32.1, 32.3, 32.9, 35.8 и 37.7.
64. Кристална форма I на N-[(R)-2,3-guxugpokcu-nponokcu|-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК(1 радиация: 10.6, 13.7, 19.0 и 23.7.
63. Кристална форма I на N-[(R)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2θ стойности, измерени като се използва СиК„ радиация: 10.6, 13.7, или 23.7.
62. Кристална форма I на N-[(R)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
3. Съединение от претенция 2, където халогенът е флуор, бром или хлор.
4. Съединение от претенция 1, където съединението е с формула
240 където
R, е Водород или халоген; и
R5 е флуор, хлор или метил.
5. Съединение от претенция 1, където съединението е с формула
IV където
R! е водород или халоген; и
R5 е флуор, хлор или метил.
6. Съединение от претенция 1, където съединението е с формула
V
241 където
Ri е водород или халоген; и
R5 е флуор, хлор или метил.
7. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение от претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
8. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение, описано в претенция 1, за лечение на пациент в нужда, страдащ от пролиферативно заболяване.
9. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение, описано в претенция 1, за лечение на пациент в нужда, страдащ от остеоартрит, ревматоиден артрит, сърдечна недостатъчност или хронична болка.
10. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение, описано в претенция 1, за лечение на пациент в нужда, страдащ от невропатична болка, където невропатичната болка е свързана със състояние избрано от групата включваща възпаление, следоперативна болка, фантомна болка, болка при изгаряне, подагра, невралгия на тригеминуса, остра херпетична и
242 следхерпетична болка, пареща болка, диабетична невропатия, плексус откъсване, неурома, Васкулитис, вирусна инфекция, рана при смачкване, рана при стягане, тъканна рана, ампутация на крайник, след-оперативна болка, артритна болка, и повреда на нерв между периферната нервна система и централната нервна система.
11. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение, описано в претенция 1, за лечение на пациент в нужда, страдащ от рак, в комбинация с радиационна терапия.
12. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение, описано в претенция 1, за лечение на пациент в нужда, страдащ от рак, в комбинация с най-малко един химиотерапевтичен агент.
13. Използване съгласно претенция 12, където химиотерапевтичния агент е митотичен инхибитор.
14. Използване съгласно претенция 13, където митотичният инхибитор е избран от групата включваща паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин и винфлумин.
15. Кристална форма I на N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)-3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиКа радиация: 7.1 , 19.2 или 32.1.
243
16. Кристална форма II на N-(2,3-guxugpokcu-nponokcu)-3,4дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-бензамид, която има прахова рентгенографска дифракция, дифракция включваща най-малко една от следните 2Θ стойности, измерени като се използва СиК„ радиация: 11.6, 12.6 или 24.9.
17. Кристална форма I на N-[(R)-2,3-guxugpokcu-nponokcu]-
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(1-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид;
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид;
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-]Ч-(2-хидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид;
5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фенилалшно)-3,4-дифлуоро-ГЧ-(2-хидрокси-3фенокси-пропокси)-бензамид;
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-14-(2-хидрокси-пропокси)бензамид;
4- ил-пропокси)-бензамид;
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фен1иамино)-1Ч-(2-хидрокси-3-морфол1ш-4ил-пропокси)-бензамид;
263
5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-Л-(2-хидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид;
4- ил-пропокси)-бензамид;
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-1-мегпилетокси)-бензамид;
5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-П-(2-хидрокси-1-метилетокси)-бензамид;
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Ь1-(2-хидрокси-бутокси)бензамид;
5-хлоро-2-(2,4-дифлуоро-фениламино)-3,4-дифлуоро-К-(2-хидрокси-бупюкси)бензамид;
4- флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фенилакшно)-№(2-винилокси-етокси)- бензамид;
4- флуоро-М-(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид;
5- хлоро-3,4-дифлуоро-Ь1-(3-хидрокси-пропокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
4.5- дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
254
5-бромо-4-флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-Н-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
5-хлоро-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-1Ч-(2-хидроксиетокси)-бензамид;
4.5- дифлуоро-П-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид;
5-бромо-3,4-дифлуоро-П-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)- бензамид;
5-бромо-2-(2-хлоро-4-йодо-фениламино)-3,4-дифлуоро-П-(2-хидроксиетокси)-бензамид;
5-хлоро-3,4-дифлуоро-Ь1-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метилфениламино)-бензамид;
5-бромо-4-флуоро-К-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)бензамид;
4- флуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-1Ч-(2-хидрокси-етокси)бензамид;
4- флуоро-М-(2-хидрокси-етокси)-2-(4-йодо-2-метил-фениламино)-бензамид;
4. Съединение от претенция 1, където R2 е флуор.
5. Съединение от претенция 1, където R3 е флуор.
6. Съединение от претенция 1, където R4 е йод.
239 или метил.
7. Съединение от претенция
5-хлоро-3,4-дифлуоро-2-(2-флуоро-4-йодо-фениламино)-М-(2-хидрокси-1 хидроксиметил-етокси)-бензамид.
BG107564A 2000-07-19 2003-02-17 Окислени естери на 4-йодо фениламино бензхидроксамови киселини BG66386B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21937200P 2000-07-19 2000-07-19
PCT/US2001/022331 WO2002006213A2 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107564A true BG107564A (bg) 2003-09-30
BG66386B1 BG66386B1 (bg) 2013-11-29

Family

ID=22819013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107564A BG66386B1 (bg) 2000-07-19 2003-02-17 Окислени естери на 4-йодо фениламино бензхидроксамови киселини

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6960614B2 (bg)
EP (1) EP1301472B1 (bg)
JP (1) JP3811775B2 (bg)
KR (1) KR100773621B1 (bg)
CN (1) CN1219753C (bg)
AP (2) AP2003002742A0 (bg)
AR (2) AR033542A1 (bg)
AU (2) AU7349801A (bg)
BG (1) BG66386B1 (bg)
BR (1) BRPI0112584B8 (bg)
CA (1) CA2416685C (bg)
CZ (1) CZ303815B6 (bg)
DK (1) DK1301472T3 (bg)
DZ (1) DZ3401A1 (bg)
EA (1) EA005818B1 (bg)
EC (1) ECSP034430A (bg)
EE (1) EE05450B1 (bg)
ES (1) ES2461854T3 (bg)
GE (1) GEP20053496B (bg)
GT (1) GT200100141A (bg)
HK (1) HK1055943A1 (bg)
HR (1) HRP20030083A2 (bg)
HU (1) HU230251B1 (bg)
IL (1) IL153817A0 (bg)
IS (1) IS6666A (bg)
MA (1) MA26930A1 (bg)
MY (1) MY151458A (bg)
NO (1) NO328436B1 (bg)
NZ (1) NZ524120A (bg)
OA (1) OA12333A (bg)
PA (1) PA8522601A1 (bg)
PE (1) PE20020664A1 (bg)
PL (1) PL203387B1 (bg)
PT (1) PT1301472E (bg)
SI (1) SI1301472T1 (bg)
SK (1) SK288317B6 (bg)
SV (1) SV2002000563A (bg)
TN (1) TNSN01108A1 (bg)
TW (1) TWI311551B (bg)
UA (1) UA76425C2 (bg)
WO (1) WO2002006213A2 (bg)
YU (1) YU2503A (bg)
ZA (1) ZA200300348B (bg)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Families Citing this family (210)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
US20030008807A1 (en) * 2001-06-14 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
BR0307060A (pt) 2002-01-23 2004-10-26 Warner Lambert Co ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
PT3000810T (pt) 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
EP1496901A2 (en) * 2002-04-09 2005-01-19 Novartis AG Compositions comprising mmp7 modulators for the treatment of chronic pain
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
US7378233B2 (en) 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1674452A4 (en) * 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
MXPA06004363A (es) * 2003-10-21 2006-06-14 Warner Lambert Co Forma polimorfica de la n-[(r)-2, 3-dihidroxipropoxi]-3, 4-difluoro-2 -(2-fluoro-4- yodofenilamino) benzamida.
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ590160A (en) 2003-11-21 2012-07-27 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
PL1761528T3 (pl) 2004-06-11 2008-05-30 Japan Tobacco Inc Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-D]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia raka
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
AU2005277587A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
DK1802579T3 (da) * 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
WO2006134469A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Warner-Lambert Company Llc Methods of preparing mek inhibitor
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5129143B2 (ja) 2005-10-07 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
WO2007042885A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination comprising methotrexate and a specified inhibitor of mek1 and mek2
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2007054556A1 (de) 2005-11-11 2007-05-18 Æterna Zentaris Gmbh Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
EP2049546B1 (en) 2006-07-06 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
BRPI0714635A2 (pt) * 2006-08-21 2013-06-18 Genentech Inc compostos, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para inibir, o crescimento celular anormal ou tratar uma disfunÇço hiperproliferativa, mÉtodo para tratar uma doenÇa inflamatària e mÉtodo para tratar uma doenÇa autoimune
EP2069359B1 (en) * 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
WO2008140553A2 (en) 2006-10-23 2008-11-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US8258152B2 (en) 2007-06-12 2012-09-04 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
AU2008272830B8 (en) 2007-07-05 2013-12-12 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
AU2008272832B2 (en) 2007-07-05 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
MX2010006800A (es) 2007-12-19 2010-10-05 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso de las mismas.
ATE513832T1 (de) 2007-12-19 2011-07-15 Genentech Inc 8-anilinoimidazopyridine und ihre verwendung als antikrebsmittel und/oder entzündungshemmende mittel
KR20100086503A (ko) 2007-12-20 2010-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｅｋ 키나아제 저해제로서의 치환된 히단토인
NZ586575A (en) * 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
JP5346345B2 (ja) 2008-01-09 2013-11-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類
US8853216B2 (en) 2008-01-09 2014-10-07 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR20110028376A (ko) 2008-07-01 2011-03-17 제넨테크, 인크. Ｍｅｋ 키나제 억제제로서의 이소인돌론 유도체 및 사용 방법
CN102137847B (zh) 2008-07-01 2015-06-10 健泰科生物技术公司 作为mek激酶抑制剂的二环杂环
PL2307376T3 (pl) 2008-08-04 2016-04-29 Merck Patent Gmbh Nowe związki fenyloaminoizonikotynoamidowe
NZ591820A (en) 2008-08-27 2012-12-21 Leo Pharma As Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US8278105B2 (en) * 2008-09-09 2012-10-02 University Of Southern California Induction, propagation and isolation of liver progenitor cells
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
SG10201405568UA (en) 2009-09-08 2014-11-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
KR20120099219A (ko) * 2009-09-23 2012-09-07 글락소스미스클라인 엘엘씨 조합물
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2519526B1 (en) 2009-12-31 2014-03-26 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
ES2627703T3 (es) 2010-01-22 2017-07-31 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Inhibidores de PI3·quinasa
CA2790176A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
CA2791247C (en) 2010-03-09 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
JP2013542214A (ja) 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR102482184B1 (ko) 2010-12-22 2022-12-28 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CN102649773A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CA2831935A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
PL2694073T3 (pl) 2011-04-01 2019-06-28 Genentech, Inc. Kombinacje inhibitorów AKT i MEK do leczenia nowotworu
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
NZ618157A (en) 2011-05-19 2015-07-31 Fundación Ct Nac De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US20140228418A1 (en) * 2011-05-23 2014-08-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EP2750675A1 (en) 2011-08-31 2014-07-09 Novartis AG Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
WO2013067165A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
BR112014016870A2 (pt) 2012-01-09 2017-06-27 Huesken Dieter composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
US20150267258A1 (en) 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
TR201807861T4 (tr) 2012-10-12 2018-06-21 Exelixis Inc Kanser tedavisinde kullanım için bileşikler yapmak için yeni işlem.
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
EP2920144A4 (en) * 2012-11-15 2016-06-29 Univ Holy Ghost Duquesne MEK INHIBITORS IN THE FORM OF CARBOXYLIC ACID ESTER PRODRUGS
AU2013352379B2 (en) 2012-11-29 2018-09-06 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
US10139415B2 (en) 2013-02-27 2018-11-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting MAPK signal transduction pathway
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN105358156A (zh) * 2013-03-13 2016-02-24 密执安大学评议会 双重mek/pi3k抑制剂和使用其的治疗方法
ES2740299T3 (es) 2013-03-14 2020-02-05 Msd Int Gmbh Métodos para preparar inhibidores de SGLT2
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
MA38396B1 (fr) 2013-03-15 2019-05-31 Novartis Ag Anticorps medicamenteux conjugues et leurs compositions pharmaceutiques pour traiter un cancer positif a ckit
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
EP3043790B1 (en) * 2013-09-11 2021-05-26 The Administrators of the Tulane Educational Fund Novel anthranilic amides and the use thereof
DK3068393T5 (da) 2013-11-11 2022-08-22 Amgen Inc Kombinationsterapi som inkluderer en mdm2-inhibitor og et eller flere yderligere farmaceutisk aktive midler til behandlingen af kræftformer
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR102340553B1 (ko) 2014-03-04 2021-12-21 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
PE20170903A1 (es) 2014-08-12 2017-07-12 Novartis Ag Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2016040892A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
EP3204516B1 (en) 2014-10-06 2023-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
AU2015347015B2 (en) 2014-11-14 2019-02-14 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
PE20171307A1 (es) 2014-12-23 2017-09-05 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos
CA2974381A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
US10189813B2 (en) 2015-03-25 2019-01-29 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN104906081A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 上海中医药大学附属曙光医院 一种化合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
US20190060309A1 (en) 2015-08-28 2019-02-28 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
AU2016338680B2 (en) 2015-10-16 2022-11-17 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017078807A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
JP6928604B2 (ja) 2015-11-04 2021-09-01 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 万能性細胞のゲノム改変
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
CA3010236A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3405568A4 (en) 2016-01-20 2019-12-04 Fate Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR IMMUNOCELL MODULATION IN ADOPTIVE IMMUNOTHERAPIES
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
JP2019522049A (ja) 2016-06-20 2019-08-08 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリジン化合物及びその使用
JP2019524872A (ja) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
AU2017291838B2 (en) 2016-07-06 2021-01-28 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
KR20240032157A (ko) 2017-05-02 2024-03-08 노파르티스 아게 병용 요법
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AU2018274216A1 (en) 2017-05-24 2019-12-12 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
US20200362058A1 (en) 2017-05-24 2020-11-19 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
TW201922291A (zh) 2017-11-16 2019-06-16 瑞士商諾華公司 組合療法
KR102473372B1 (ko) 2018-03-19 2022-12-05 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 알킬황산나트륨을 포함하는 의약 조성물
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3103385A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
KR20240033296A (ko) 2018-07-25 2024-03-12 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
FI3837256T3 (fi) 2018-08-17 2023-05-15 Novartis Ag Ureayhdisteitä ja koostumuksia smarca2/brm-atpaasiestäjinä
CN112867512A (zh) 2018-09-25 2021-05-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113271945A (zh) 2018-12-20 2021-08-17 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
MX2021009763A (es) 2019-02-15 2021-09-08 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona y usos de los mismos.
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
WO2021043724A1 (en) 2019-09-02 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pyrvinium for the treatment of a ras pathway mutated acute myeloid leukemia
KR20220116257A (ko) 2019-12-20 2022-08-22 노파르티스 아게 골수섬유증 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한, 데시타빈 또는 항 pd-1 항체 스파르탈리주맙을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항 tim-3 항체 mbg453 및 항 tgf-베타 항체 nis793의 조합물
EP4134081A1 (en) 2020-04-10 2023-02-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2022218128A1 (en) 2021-02-02 2023-08-17 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
US11066358B1 (en) 2021-02-17 2021-07-20 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
US11084780B1 (en) 2021-02-17 2021-08-10 Springworks Therapeutics, Inc. Crystalline solids of MEK inhibitor N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
JP2024509759A (ja) 2021-02-17 2024-03-05 スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性固体及びその使用
JP2024507822A (ja) 2021-02-17 2024-02-21 ワーナー－ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ｉｖの組成物及びその使用
IL305079A (en) 2021-02-17 2023-10-01 Springworks Therapeutics Inc Dispersible formulations of N-((R)-3,2-dihydroxypropoxy)-4,3-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide and their uses
US11571402B2 (en) 2021-02-17 2023-02-07 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of N-((R)-2,3-dihydroxypropoly)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023178266A2 (en) 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023223205A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368207A (en) * 1977-05-31 1983-01-11 Block Drug Company Inc. Higher alcohol toxicants effective against insects
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5783202A (en) * 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
US6251943B1 (en) 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
PT993439E (pt) 1997-07-01 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados de acido 4-bromo ou 4-iodofenilaminobenzidroxamico e sua utilizacao como inibidores de mek
ES2274572T3 (es) 1997-07-01 2007-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek.
EP1133467B1 (en) 1998-12-04 2004-09-15 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
JP2002532414A (ja) 1998-12-15 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー 移植片拒絶反応を防止するためのｍｅｋ阻害剤の使用
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
NZ512859A (en) 1998-12-22 2004-06-25 Warner Lambert Co Combination chemotherapy
US6054493A (en) 1998-12-30 2000-04-25 The Lubrizol Corporation Emulsion compositions
JP2002534380A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による喘息の治療
WO2000040237A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
JP2001055376A (ja) 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
ES2247859T3 (es) 1999-01-13 2006-03-01 Warner-Lambert Company Llc Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek.
CA2374052A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
EP3028699A1 (en) 2010-02-25 2016-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP1301472A2 (en) 2003-04-16
TNSN01108A1 (en) 2005-11-10
PT1301472E (pt) 2014-05-15
CA2416685C (en) 2008-10-07
ECSP034430A (es) 2003-03-10
NO328436B1 (no) 2010-02-22
SV2002000563A (es) 2002-08-26
PL365775A1 (en) 2005-01-10
TWI311551B (en) 2009-07-01
EA200300065A1 (ru) 2003-10-30
US20050176820A1 (en) 2005-08-11
CZ303815B6 (cs) 2013-05-15
GT200100141A (es) 2002-05-28
US20040054172A1 (en) 2004-03-18
ES2461854T3 (es) 2014-05-21
HUP0302781A2 (hu) 2003-12-29
CN1219753C (zh) 2005-09-21
PE20020664A1 (es) 2002-08-23
HK1055943A1 (en) 2004-01-30
BRPI0112584B1 (pt) 2018-09-18
UA76425C2 (en) 2006-08-15
NZ524120A (en) 2005-08-26
GEP20053496B (en) 2005-04-25
HUP0302781A3 (en) 2013-06-28
NO20030249D0 (no) 2003-01-17
PA8522601A1 (es) 2003-05-14
PL203387B1 (pl) 2009-09-30
HU230251B1 (hu) 2015-11-30
EE200300030A (et) 2004-10-15
MA26930A1 (fr) 2004-12-20
DZ3401A1 (fr) 2002-01-24
HRP20030083A2 (en) 2003-04-30
US7411001B2 (en) 2008-08-12
OA12333A (en) 2004-04-06
EP1301472B1 (en) 2014-03-26
AR097445A2 (es) 2016-03-16
EA005818B1 (ru) 2005-06-30
NO20030249L (no) 2003-02-12
IS6666A (is) 2002-12-31
SI1301472T1 (sl) 2014-05-30
CA2416685A1 (en) 2002-01-24
EE05450B1 (et) 2011-08-15
AU2001273498B2 (en) 2006-08-24
US6960614B2 (en) 2005-11-01
MY151458A (en) 2014-05-30
JP2004504294A (ja) 2004-02-12
BR0112584A (pt) 2003-06-17
AR033542A1 (es) 2003-12-26
KR20030059077A (ko) 2003-07-07
CZ200369A3 (cs) 2003-08-13
YU2503A (sh) 2006-05-25
AU7349801A (en) 2002-01-30
KR100773621B1 (ko) 2007-11-05
CN1446197A (zh) 2003-10-01
JP3811775B2 (ja) 2006-08-23
AP2003002742A0 (en) 2003-03-31
WO2002006213A2 (en) 2002-01-24
AP2001002217A0 (en) 2001-09-30
WO2002006213A3 (en) 2002-05-23
BRPI0112584B8 (pt) 2021-05-25
SK422003A3 (en) 2003-11-04
SK288317B6 (sk) 2015-11-03
BG66386B1 (bg) 2013-11-29
DK1301472T3 (da) 2014-04-07
ZA200300348B (en) 2004-04-13
IL153817A0 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107564A (bg) Окислени естери на 4-йодо фениламино бензхидроксамови киселини
AU2001273498A1 (en) Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
JP4084189B2 (ja) 尿素の新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、製薬組成物及び新規な用途
US6770778B2 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
FR2490645A1 (fr) Nouveaux derives phenyliques utiles notamment pour la preparation de medicaments phenylpiperaziniques
JP2005515253A (ja) Ｎ−（４−置換フェニル）−アントラニル酸ヒドロキサメートエステル
US20030207898A1 (en) Aromatic thioether liver X-receptor modulators
AU2003241579B9 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
US7034015B2 (en) Aminobenzoephenones
EP0126612A1 (en) 3,4-Dichloro-N-[2-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)cyclohexyl]-N-methylbenzeneacetamide
JPH10195037A (ja) フェノール誘導体
CS255894B2 (en) Process for preparing new derivatives of phenylacetonitrile
BE898219A (fr) Nouveaux dérivés d&#39;amine, leurs sels, procédé pour les préparer, et agent anti-ulcéreux les contenant.
BR112013011753B1 (pt) Process for production of salt pyrazolinone