SK288317B6 - Oxygénované estery 4-jódfenylaminobenzhydroxámových kyselín - Google Patents

Oxygénované estery 4-jódfenylaminobenzhydroxámových kyselín Download PDF

Info

Publication number
SK288317B6
SK288317B6 SK42-2003A SK422003A SK288317B6 SK 288317 B6 SK288317 B6 SK 288317B6 SK 422003 A SK422003 A SK 422003A SK 288317 B6 SK288317 B6 SK 288317B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzamide
iodo
fluoro
chloro
difluoro
Prior art date
Application number
SK42-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK422003A3 (en
Inventor
Stephen Douglas Barrett
Cathlin Biwersi
Michael D. Kaufman
Haile Tecle
Joseph Scott Warmus
Michael Huai Gu Chen
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK422003A3 publication Critical patent/SK422003A3/sk
Publication of SK288317B6 publication Critical patent/SK288317B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

Opísaný je oxygénovaný ester 4-jódfenylaminobenzhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (III), kde R1 je vodík alebo halogén a R5 je fluór alebo chlór alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ a jeho použitie na liečenie proliferatívnej choroby zvolenej zo skupiny pozostávajúcej z rakoviny, restenózy, psoriázy a aterosklerózy, osteoartritídy, reumatoidnej artritídy, chronickej bolesti alebo neuropatickej bolesti, ako aj farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho kombinácia s mitotickým inhibítorom alebo protirakovinovým činidlom.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka oxygénovaného esteru 4-jódfenylaminobenzhydroxámovej kyseliny, ktorého štruktúra je uvedená ďalej, jeho použitia na liečenie a farmaceutickej kompozície (prípravku) alebo kombinácie s jeho obsahom.
Doterajší stav techniky
Enzýmy MAP/ERK kinázy (MEK) sú kinázy s dvojitou špecifitou, ktoré sa napríklad angažujú v imunomodulačných, zápalových a proliferačných chorobách, ako je rakovina a restenóza.
Proliferačné choroby sú spôsobené poruchou v intracelulárnom signálnom systéme alebo v signálnom transdukčnom mechanizme určitých proteínov. Defekty zahrnujú zmeny buď vo vrodenej aktivite, alebo v bunkovej koncentrácii jedného alebo viacerých signálnych proteínov v signálnej kaskáde. Bunka môže produkovať rastový faktor, ktorý sa viaže k vlastným receptorom, čo vedie k autokrinnej slučke, ktorá stále stimuluje proliferáciu. Mutácia alebo nadmerná expresia intracelulárnych signálnych proteínov môže viesť k nesprávnym mitogénnym signálom vnútri bunky. Niektoré z najobyčajnejších mutácií sa vyskytujú v génoch kódujúcich protein známy ako Ras, čo je G-proteín, ktorý sa aktivuje, keď sa viaže na GTP, a inaktivuje, keď sa viaže na GDP. Zmienené receptory rastového faktora a mnoho ďalších mitogénnych receptorov, ktoré, ak sa aktivujú, vedú k Ras, ktorý ich prevedie zo stavu väzby na GDP na stav väzby na GTP. Tento signál je absolútne nevyhnutnou podmienkou na proliferáciu vo väčšine typov buniek. Poruchy v tomto signálnom systéme, obzvlášť v deaktivácii komplexu Ras-GTP, sú obvyklé pri rakovinách a vedú k signálnej kaskáde pod trvalo aktivovaným Ras.
Aktivovaný Ras vedie naopak k aktivácii kaskády kináz serín/treonín. Jednou zo skupín kináz známa tým, že vyžaduje aktívny Ras-GTP na svoju vlastnú aktiváciu, je rodina Raf. Tieto naopak aktivujú MEK (napr. MEK] a MEK2), ktorý potom aktivuje MAP kinázu, ERK (ĽRK a ERK2). Aktivácia MAP kinázy mitogénmi sa zdá podstatná pre proliferáciu; podstatná aktivácia tejto kinázy je dostačujúca na indukciu bunkovej premeny. Blokáda „downstream Ras signaling“, napr. s použitím dominantného negatívneho proteínu Raf-1, môže úplne inhibovať mitogenéziu, či už sa indukuje z bunkových povrchových receptorov, alebo z onkogénnych Ras mutantov. Aj keď Ras sám o sebe nie je proteínová kináza, participuje na aktivácii Raf a ďalších kináz, najpravdepodobnejšie prostredníctvom fosforylačného mechanizmu. Keď sú raz aktivované, Raf a ďalšie kinázy fosforylujú MEK na dvoch tesne susediacich serinových zvyškoch, S a S v prípade MEK-1, ktoré sú nevyhnutné na aktiváciu MEK ako kinázy. MEK naopak fosforyluje MAP kinázu tak na tyrozínovom zvyšku Y185, ako aj na treonínovom zvyšku T183, ktoré oddeľuje jediná aminokyselina. Táto dvojnásobná fosforylácia aktivuje MAP kinázu aspoň 100-násobne. Aktivovaná MAP kináza môže potom katalyzovať fosforyláciu veľkého množstva proteínov vrátane niekoľkých transkripčných faktorov a ďalších kináz. Mnohé z týchto MAP kinázových fosforylácií sú mitogénne, aktivované pre cieľový protein, napríklad kinázu, transkripčný faktor alebo iný celulárny protein. Okrem Raf-1 a MEKK aktivujú ďalšie kinázy MEK a MEK sám sa zdá byť kinázou integrujúcou signál. Obvykle sa MEK považuje za vysoko špecifický pre fosforyláciu MAP kinázy. V skutočnosti sa doposiaľ nepreukázal žiadny iný substrát pre MEK ako MAP kináza, ERK, a MEK nefosforyluje peptidy na základe fosforylačnej sekvencie MAP kinázy, ani nefosforyluje denaturovanú MAP kinázu. Zdá sa tiež, že MEK sa silno asociuje s MAP kinázou pred jej fosforyláciou, čo naznačuje, že fosforylácia MAP kinázy pomocou MEK asi vyžaduje najskôr silnú interakciu medzi týmito dvomi proteinmi. Táto požiadavka, ako aj neobvyklá špecifičnosť MEK naznačujú, že je možno celkom rozdiel v jej mechanizme pôsobenia na iné proteínové kinázy, že sa možno nájdu selektívne inhibítory MEK, ktoré skôr pôsobia alosternými mechanizmami ako obvyklou blokádou väzobného miesta ATP.
Objavilo sa, že zlúčeniny predloženého vynálezu sú inhibítormi MEK a sú užitočné pni liečení rozličných stavov proliferačných ochorení, napríklad stavov vzťahujúcich sa k hyperaktivite MEK, ako aj ku chorobám modulovaných MEK kaskádou.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu v hlavnom uskutočnení je oxygénovaný ester 4-jódfenylaminobenzhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (III)
F (ιπ), kde
Ri je vodík alebo halogén a
R5 je fluór alebo chlór alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Prednostné uskutočnenie zahŕňa ester podľa hlavného uskutočnenia, ktorým je ň/-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jód-fenylamino)-benzamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, najmä ÍV-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-benzamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a prednostne ÍV-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid samotný.
Predmetom vynálezu je okrem toho tiež farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje ester alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek uvedeného uskutočnenia a farmaceutický prijateľný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež ktorákoľvek z uvedených zlúčenín alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie na liečenie proliferatívnej choroby, kde proliferatívna choroba je zvolená zo skupiny pozostávajúcej z rakoviny, restenózy, psoriázy a aterosklerózy, ďalej na liečenie osteoartritídy, reumatoidnej artritídy, chronickej bolesti alebo neuropatickej bolesti.
Predmetom vynálezu je aj kombinácia ktorejkoľvek z uvedených zlúčenín alebo jej farmaceutický prijateľných solí s mitotickým inhibítorom alebo protirakovinovým činidlom.
V ďalšom opise je vynález objasňovaný v širšom kontexte, ako zodpovedá rozsahu, ktorý je skutočne predmetom tohto vynálezu. Výslovne sa preto uvádza, že do rozsahu vynálezu patria len aspekty explicitne uvedené, a iba tie sú tiež predmetom pripojených patentových nárokov. Nasledujúci opis má len ilustratívny význam.
V tomto širšom kontexte je predmetom vynálezu zlúčenina vzorca (I)
ŕi),
R4 r2 kde
Ri je vodík, halogén alebo nitroskupina,
R2 je vodík alebo fluór,
R3 je vodík alebo fluór,
R4 je vodík, jód, bróm chlór alebo fluór,
R5 je vodík, halogén, hydroxyl, Ci.8alkyl, Ci.8alkoxyl, trifluórmetyl alebo kyanoskupina, n je 1 až 5,
R6, R7, R9 a Rlo sú nezávisle vodík, C!_8alkyl, C3.8cyklo alkyl, hydroxyl, C!.8alkoxyl, perhalo(C1.3)alkyl, hydroxy(Ci_8)alkyl, (Ci.5)alkoxy(Ci.5)alkyl, [(Ci_4)alkyl]2aminometyl, (C2-7)heterocyklo(Ci_5)alkyl alebo aryloxy(Ci_5)alkyl alebo sa môžu nezávisle spojiť, aby vytvorili 3- až 10-členný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny skladajúcej sa z O, S, NH a N-alkylu, v ktorom sa R7 a R8 nezávisle vyberú pre n > 1,
Ra a Rb sú nezávisle vodík alebo Ci_4alkyl,
W je O alebo NRa,
Rn je vodík, Ci_8alkyl, C2-6alkenyl, C3.8cykloalkyl, hydroxy(Ci_8)alkyl, (Ci_s)alkoxy (Ci.sjalkyl, fenyl, C2-7heteroaryl, (Ci_8)alkylkarbonyl, (fenyl)karbonyl, (fenyl) (Ci_3alkyl)karbonyl alebo trifluór (Ci-β) alkyl, kde uvedený alkyl, alkoxyl, cykloalkyl, heteroaryl a fenyl môžu byť substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny skladajúcej sa z hydroxylu, skupiny amino, monoalkylamino, dialkylamino, halogénu, kyanoskupiny, (Ci_3)alkoxy, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 a SO2NRaRb, a ich farmaceutický prijateľnej soli, (Ci_6)amidy a (Ci_6)estery, za predpokladu, že keď Ru je fenyl a n je 1,
W nemôže byť O, ďalej za predpokladu, že zlúčenina nie je
5-bróm-lV-(2-dietylaminoetoxy)-3,4-difluór-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 5-bróm-iV-(2-dietylaminopropoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid alebo 5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-iV-(2-dietylaminoetoxy)-3,4-difluórbenzamid.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež zlúčenina vzorca
kde
Rj je vodík alebo halogén,
R3 je vodík alebo fluór,
R4 je vodík, jód, bróm chlór alebo fluór,
R5 je vodík, halogén alebo Ci.galkyl, n je 1 až 5, !<„ R7, R8, R9 a Rio sú nezávisle vodík, Ci_8alkyl, hydroxyl, Ci_8alkoxyl, perhalo(Ci_3)alkyl, (C2_7)heterocyklo(Ci_5)alkyl a aryloxy(Ci_5)alkyl alebo sa môžu nezávisle spojiť, aby vytvorili 3- až 10-členný kruh, ktorý môže obsahovať ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny skladajúcej sa z O, S, NH a N-alkylu, kde R7 a R8 sa nezávisle vyberú pre n > 1,
Ra a Rb sú nezávisle vodík alebo Ci_4alkyl,
W je O alebo NRa,
Ru je vodík, Ci_8alkyl, CL^.alkenyl, (Ci.5)alkoxy(Ci.5)alkyl, fenyl, (Ci_8)alkylkarbonyl alebo trifluór(Ci_6)alkyl, kde uvedený alkyl, alkoxyl, cykloalkyl, heteroaryl a fenyl sa môžu voliteľne substituovať 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny skladajúcej sa z hydroxylu, skupiny amino, monoalkylamino, dialkylamino, halogénu, kyanoskupiny, (Ci_3)alkoxy, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 a SO2NRaRb, a ich farmaceutický prijateľné soli, (CVjarnidy a (Ci_6)estery, za predpokladu, že keď Ru je fenyl a n je 1, W nemôže byť O, ďalej za predpokladu, že zlúčenina nie je
5-bľórn-í'V(2-dietylarninoetoxy )-3,4-difluór-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-iV-(2-dietylaminopropoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid alebo
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-ÍV-(2-dietylaminoetoxy)-3,4-difluórbenzamid.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu vzorca (I) alebo (la) a farmaceutický prijateľný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia proliferačnej choroby u pacienta zahrnujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (la).
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo (la) na výrobu lieku na liečenie proliferačnej choroby.
Predmetom vynálezu sú ďalej spôsoby liečenia rakoviny, restenózy, psoriázy, autoimunitného ochorenia, aterosklerózy, osteoartritídy, reumatickej artritídy, zlyhania srdca, chronickej bolesti a neuropatickej bolesti u pacienta zahrnujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (la).
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo (la) na výrobu lieku na liečenie rakoviny, restenózy, psoriázy, autoimunitného ochorenia, aterosklerózy, osteoartritídy, reumatickej artritídy, zlyhania srdca, chronickej bolesti a neuropatickej bolesti.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia rakoviny u pacienta zahrnujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (la) v kombinácii s radiačnou terapiou alebo aspoňjedným chemoterapeutickým činidlom.
Predmetom predloženého vynálezu je z ďalšej stránky kryštalická forma I ÍV-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje aspoňjednu z nasledujúcich hodnôt 20 nameraných pomocou CuKa žiarenia: 7,1, 19,2 alebo 32,1.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež kryštalická forma I ÍV-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje tieto hodnoty 20 namerané pomocou CuKa žiarenia: 7,1, 19,2 a 32,1.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej tiež kryštalická forma I 2V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje tieto hodnoty 20 namerané pomocou CuKa žiarenia: 7,1, 14,1, 15,3, 15,8, 16,9, 18,1, 19,2, 20,3, 21,4,
22.3, 23,4, 24,5, 25,5, 26,2, 26,8, 27,8, 28,3, 29,5, 32,1, 33,2, 33,6, 40,0, 42,9 a 44,1.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež kryštalická forma II V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difhtór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje aspoň jednu z nasledujúcich hodnôt 2θ nameraných pomocou CuKa žiarenia: 11,6, 12,6 alebo 24,9.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež kryštalická forma II V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje tieto hodnoty 2Θ namerané pomocou CuKa žiarenia: 11,6, 12,6 a 24,9.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej kryštalická forma II V-(2,3-dihydroxypropoxy )-3,4-difhiór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje tieto hodnoty 2θ namerané pomocou CuKa žiarenia: 11,6, 12,6, 15,6, 17,3, 17,9, 20,3, 21,1, 22,1, 24,9, 25,9, 26,7, 27,8, 30,1, 30,9, 33,8, 35,4, 38,2, 39,3, 40,8, 41,6, 43,6 a 47,0.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej kryštalická forma I N-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje aspoňjednu z nasledujúcich hodnôt 2θ nameraných pomocou CuKa žiarenia: 10,6, 13,7, 19,0 alebo 23,7.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej kryštalická forma 1V-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje tieto hodnoty 2Θ namerané pomocou CuKa žiarenia: 10,6, 13,7, 19,0 a 23,7.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež kryštalická forma I N-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje tieto hodnoty 2θ namerané pomocou CuKa žiarenia: 10,6, 13,7, 14,6, 17,3, 18,0, 18,2, 19,0, 19,3, 20,1, 21,0, 21,9,
22.4, 23,7, 24,0, 24,9, 26,3, 27,6, 28,0, 30,1, 32,1, 32,3, 32,9, 35,8 a 37,7.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej kryštalická forma II N-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje aspoňjednu z nasledujúcich hodnôt 2θ nameraných pomocou CuKa žiarenia: 5,5 alebo 19,6.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež kryštalická forma II N-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje tieto hodnoty 2θ namerané pomocou CuKa žiarenia: 5,5 a 19,6.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej kryštalická forma II N-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje tieto hodnoty 2θ namerané pomocou CuKa žiarenia: 5,5, 10,7, 16,5, 19,6, 22,0, 22,5, 23,6, 24,1, 25,0, 26,2, 27,6,
29,1,30,5,31,7, 33,3 a 39,0.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej kryštalická forma I V-[(S)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje aspoňjednu z nasledujúcich hodnôt 2θ nameraných pomocou CuKa žiarenia: 10,5, 13,7, 19,0, alebo 23,6.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež kryštalická forma I V-|(.S')-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje tieto hodnoty 2θ namerané pomocou CuKa žiarenia: 10,5, 13,7, 19,0 a 23,6.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej kryštalická forma I /V-| (.S')-2,3-dihydroxypropoxy |-3,4-ditluóľ-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje tieto hodnoty 2θ namerané pomocou CuKa žiarenia: 10,548, 13,703, 17,887, 18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 23,640, 24,803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, 32,234, 32,769, 35,804, 37,641, 41,402, 41,956 a 44,600.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež kryštalická forma II V-[(5)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje aspoň jednu z nasledujúcich hodnôt 2θ nameraných pomocou CuKa žiarenia: 5,6 alebo 19,6.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej kryštalická forma II í'V-|(.S')-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje tieto hodnoty 2θ namerané pomocou CuKa žiarenia: 5,6 a 19,6.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej kryštalická forma II í'V-|(.S')-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu, ktorá v práškovom rôntgenovom difrakčnom spektre obsahuje tieto hodnoty 2θ namerané pomocou CuKa žiarenia: 5, 6, 10,7, 16,5, 19,6, 20,9, 22,0, 23,7, 24,2, 25,0, 26,2, 27,7, 28,0, 29,1, 31,7, 32,8, 33,3, 34,1, 42,0 a 42,3.
Podrobný opis vynálezu
Určité pojmy sa definujú nižšie, ako aj ich použitím v celom opise.
Výrazy halogén alebo halo odkazujú v predloženom vynáleze na fluór, bróm, chlór a jód alebo atóm fluóru, brómu, chlóru a jódu. Napríklad výrazy atóm fluóru a fluór sú tu ekvivalentné.
Alkylové skupiny, napríklad Ci.galkyl, zahrnujú alifatické reťazce (t. j. uhľovodíkový zvyšok obsahujúci vodíkové a uhlíkové atómy) s voľnou valenciou. Alkylové skupiny zahrnujú nerozvetvené alebo rozvetvené reťazce. Ako príklady sa môžu uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, n-butyl, izobutyl, terc -butyl, pentyl, oktyl a podobne. Výraz C| Kalkyl obsahuje vo svojej definícii výrazy Ci^alkyl, Ci.salkyl, C^alkyl a Cijalkyl.
Alkylové skupiny sa môžu substituo vať jedným, dvomi, tromi alebo viacerými substituentmi, ktoré sa nezávisle vyberú z halogénu (fluóru, chlóru, brómu alebo jódu) alebo zo skupiny kyano, hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, heterocyklo a oxyheterocyklického zvyšku. Zvláštne príklady zahrnujú fluórmetyl, hydroxy etyl, 2,3-dihydroxy etyl, (2- alebo 3-furanyl)metyl, cyklopropylmetyl, benzyloxyetyl, (3-pyridyl)metyl, (2-tienyl)etyl, hydroxypropyl, aminocyklohexyl, 2-dimetylaminobutyl, metoxymetyl, /V-pyridyletyI. dietylaminoetyl a cyklobutylmetyl.
Výraz alkoxy, ako sa tu používa, odkazuje na nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec pripojený k atómu kyslíka. Výraz Ci_8alkoxy, ako sa tu používa, odkazuje na nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, ktorý má od jedného do ôsmich atómov uhlíka, pripojený k atómu kyslíka. Typické Ci_8alkoxylové skupiny zahrnujú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, ferc-butoxy, pentoxy a podobne. Výraz Ci_8alkoxy vo svojej definícii obsahuje výrazy Ci_6alkoxya Ci_4alkoxy.
Alkénylové skupiny sú analogické k alkylovým skupinám, ale majú aspoň jednu dvojitú väzbu (dva susedné sp2 uhlíkové atómy). V závislosti od umiestnenia dvojitej väzby a od umiestnenia substituentov, pokiaľ sa vyskytujú, môže nastať geometria dvojitej väzby entgegen (E) alebo zusammen (Z), cis alebo trans. Alkínylové skupiny majú obdobne aspoň jednu trojitú väzbu (dva susedné sp uhlíkové atómy). Nenasýtené alkénylové alebo alkínylové skupiny môžu mať jednotlivo jednu alebo viacej dvojitých alebo trojitých väzieb, či ich zmes. Podobne ako pri alkylových skupinách, môžu mať nenasýtené skupiny nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec a môžu byť substituované, ako sa opisuje pre alkylové skupiny a v celom opise na príkladoch. Príklady alkénylov, alkínylov a substituovaných foriem zahrnujú czs-but-2-enyl, fra/M-biit-2enyk but-3-inyl,
3-fenylprop-2-inyl, 3-(2'-fluórfenyl)prop-2-inyl, 3-metyl-(5-fenyl)pent-4-inyl, 3-hydroxyprop-2-inyl, 1-metylprop-2-inyl, prop-2-enyl, 4-hydroxybut-3-inyl, 3-(3fluórfenyl)prop-2-inyl a 2-metylprop-2-enyl. Vo vzorci (I) výraz alkényl zahrnuje C2-6alkényl alebo C2-4alkényl.
Cykloalkylové skupiny, napríklad Cj.iocykloalkyl, odkazujú na nasýtený uhľovodíkový kruh obsahujúci od 3 do 10 atómov. Typické C vo,cykloalkylové skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a pod.
Výraz aryl znamená nesubstituovanú aromatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má jediný kruh (napr. fenyl), viacej kruhov (napr. bifenyl) alebo viacej kondenzovaných kruhov, v ktorých aspoň jeden je aromatický (napr. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl alebo fenantryl). Arylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným až piatimi substituentmi, ktoré sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, halo, kyano, Cj_3alkoxy, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 a SO2NRaRb, kde Ra a Rb sú nezávisle vodík alebo Ci^alkyl.
Výraz aryloxy, ako sa tu používa, sa týka arylovej skupiny pripojenej k atómu kyslíka.
Výrazy heterocyklus, C2-7heterocyklus, C2-9heterocyklus alebo C2-7heteroaryl sa v predloženom vynáleze týkajú stabilného päť-, šesť- alebo sedemčlenného monocyklického alebo 7- až 10-členného bicyklického heterocyklického kruhu, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a skladá sa z uhlíkových atómov a z jedného až štyroch heteroatómov vybraných zo skupiny skladajúcej sa z dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklický kruh sa môže pripojiť ku ktorémukoľvek heteroatómu alebo uhlíkovému atómu, ktorý poskytuje stabilnú štruktúru.
Heterocyklické skupiny, ktoré zahrnujú, ale nie sú obmedzené na heteroaryly, zahŕňajú: furyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrolyl, imidazolyl, 1,3,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidínyl, pyridazínyl, indolyl a ich nearomatické analógy. Ďalšie príklady heterocyklických skupín zahrnujú tienyl, piperidyl, chinolyl, izotiazolyl, piperidínyl, morfolínyl, piperazínyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrolyl, pyrolidínyl, oktahydroindolyl, oktahydrobenzotiofnrányl, oktahydrobenzofurányl, (izo)chinolínyl, naftyl, benzimidazolyl a benzoxazolyl.
Všeobecnejšie formy substituovaných uhľovodíkových zvyškov zahrnujú hydroxyalkyl, hydroxyalkényl, hydroxyalkínyl, hydroxycykloalkyl, hydroxyaryl a zodpovedajúce formy s predponami amino-, halo- (napr. fluór-, chlór- alebo bróm-), nitro-, alkyl-, fenyl-, cykloalkyl- atď., či kombináciu substituentov. Podľa vzorca (I) substituované alkyly teda zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, nitroalkyl, haloalkyl, kyanoalkyl, alkylalkyl (rozvetvené alkyly, napríklad metylpentyl), (cykloalkyl)alkyl, fenylalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, (heterocyklický zvyšok)alkyl a (heterocyklický zvyšok)oxyalkyl. Vzorec (I) teda zahŕňa hydroxyalkyl, hydroxyalkényl, hydroxyalkínyl, hydroxycykloalkyl, hydroxyaryl, aminoalkyl, aminoalkényl, aminoalkínyl, aminocykloalkyl, aminoaryl, alkylalkényl, (alkylaryl)alkyl, (haloaryl)alkyl, (hydroxyaryl)alkínyl atď. Skupiny R6, R7, R8, R9 a Rlo zahŕňajú hydroxy (Ci_8)alkyl, (Ci_5)alkoxy(Ci_5)alkyl, aminoalkyl, (napr. |(C|_4)alkylparninornetyl), perhalo(Ci_3)alkyl (napr. trifluórmetyl alebo trifluóretyl), (C2-7)heterocyklo(Ci_5) alkyl a aryloxy(Ci_5)alkyl. Podobne Rio zahŕňa hydroxy (Ci_8)alkyl, (Ci_5)alkoxy(Ci_5)alkyl a trifluór (Ci_6)alkyl.
Reprezentatívne príklady nezávislého spojenia R6, R7, R8, R9 a Rlo tak, aby tvorili 3- 10-členný cyklický kruh, ktorý voliteľne obsahuje ďalšie heteroatómy vybrané z O, S, NH alebo /V-alkylu, sa ukazujú na uvedených fragmentoch.
Reprezentatívne príklady vzorca (I), kde sa R7 a R8 nezávisle vyberú pre n > 1, sa ilustrujú na nižšie uvedených fragmentoch. Tieto uvedené fragmenty tiež ukazujú, že tam, kde n > 1, sa R7 a R8 nezávisle vyberú pre každú jednotku (CR7R8).
R-io Rs ^6
OH
Predmetom predloženého vynálezu sú hydráty a farmaceutický prijateľné soli a solváty zlúčenín definovaných vzorcom (I). Zlúčeniny tohto vynálezu môžu mať dostatočne bázickú funkčnú skupinu a podľa toho reagovať s ktoroukoľvek anorganickou a organickou kyselinou a vytvoriť farmaceutický prijateľnú soľ.
Výraz farmaceutický prijateľná soľ, ako sa tu používa, sa týka solí zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú v podstate netoxické pre živé organizmy. Typické farmaceutický prijateľné soli zahrnujú také soli pripravené reakciou zlúčenín predloženého vynálezu s farmaceutický prijateľnou minerálnou alebo organickou kyselinou. Také soli sú tiež známe ako kyslé adičné soli a zahŕňajú farmaceutický prijateľné soli uvedené v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2- 19, (1977), ktoré sú známe odborníkovi v technike.
Na tvorbu kyslých adičných solí sa obyčajne používajú anorganické kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a pod., a organické kyseliny, napríklad kyselina p-toluénsiil tónová, metánsulfónová, benzénsulfónová, oxálová, p-brómfenylsultónová, uhličitá, jantárová, citrónová, benzoová, octová a pod. Ako príklady takýchto farmaceutický prijateľných solí môžu slúžiť: sulfát, pyrosulfát, bisulfát, sulfit, bisulfit, fosfát, monohydrogénfosfát, dihydrogénfosfát, metafosfát, pyrofosfát, bromid, hydrobromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprát, kaprylát, akrylát, askorbát, formylát, hydrochlorid, dihydrochlorid, izobutyrát kaproát, heptanoát, propiolát, glukuronát, glutamát, fenylpropionát, salicylát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, malát, maleát, hydroxymaleát, mandelát, mesylát, nikotinát, izonikotinát, cinamylát, hipurát, nitrát, stearát, ftalát, tereftalát, butín-l,4-dioát, butín-l,4-dikarboxylát, hexín-l,4-dikarboxylát, hexín-l,6-dioát, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, hydroxybenzoát, metoxybenzoát, dinitrobenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalén-2-benzoát, p-toluénsulfonát, p-brómbenzénsulfonát, p-chlórbenzénsulfonát, xylénsulfonát, fenylacetát, trifluóracetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, a-hydroxybutyrát, glykolát, tartarát, hemitartarát, benzénsulfonát, metánsulfonát, etánsulfonát, propánsulfonát, hydroxyetánsulfonát, 1-naftalénsulfonát, 2-naftalénsulfonát, 1,5-naftaléndisulfonát a pod. Výhodnou farmaceutický prijateľnou soľou je hydrochlorid.
Zistilo sa, že konkrétny protiión vytvárajúci časť ktorejkoľvek soli tohto vynálezu nehrá kritickú úlohu, pokiaľ soľ ako celok je farmakologicky prijateľná a pokiaľ protiión neprispieva k nežiaducej kvalite soli ako celku. Ďalej sa chápe, že také soli môžu existovať ako hydráty.
Výraz stereoizomér, ako sa tu používa, znamená zlúčeninu vytvorenú z rovnakých atómov viazaných rovnakými väzbami, ale ktorá má odlišnú, nezameniteľnú trojrozmernú štruktúru. Trojrozmerné štruktúry sa nazývajú konfigurácie. Výraz enantiomér, ako sa tu používa, zodpovedá takým dvom stereoizomérom, ktorých molekuly sa nedajú previesť stotožniteľnými zrkadlovými obrazmi jedna na druhú. Výraz chirálne centrum zodpovedá uhlíkovému atómu, ku ktorému sa pripojujú štyri rozdielne skupiny. Výraz diastereoizoméry, ako sa tu používa, sa týka stereoizomérov, ktoré nie sú enantiomérmi. Výrazy racemát alebo racemická zmes značí zmes enantiomérov.
Enantioméry zlúčenín predloženého vynálezu môže osoba s bežnou skúsenosťou v technike rozdeliť pomocou štandardných, všeobecne známych techník, napríklad tých, ktoré opísali J. Jasques a spol. v: Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. 1981. Príklady delenia zahrnujú rekryštalizačné techniky alebo chirálnu chromatografiu.
Niektoré zo zlúčenín predloženého vynálezu majú jedno alebo viac chirálnych centier a môžu existovať v rôznych stereoizomérnych konfiguráciách. V dôsledku týchto chirálnych centier sa zlúčeniny predloženého vynálezu vyskytujú ako racemáty, zmesi enantiomérov a ako individuálne enantioméry, rovnako ako diastereoizoméry a zmesi diastereoizomérov. Všetky také racemáty, enantioméry a diastereoizoméry patria pod rámec predloženého vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pripraviť pomocou techník a postupov ľahko prístupných odborníkovi s bežnou skúsenosťou v technike, napríklad spôsobmi, ktoré sa uvádzajú v nasledujúcich schémach. Tieto schémy však nemajú rámec vynálezu akýmkoľvek spôsobom obmedzovať. Všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené ináč, sa už definovali. Činidlá a východiskové materiály sú ľahko dostupné odborníkovi s bežnou skúsenosťou v technike.
Zlúčeniny vzorca (I) sa všeobecne získajú reakciou 2-(arylamino)benzoových kyselín (1) s alkoxyamínami (2) pôsobením peptidového kondenzačného činidla v prítomnosti alkálie, ako ukazuje schéma 1. Výhodné kondenzačné činidlá zahŕňajú difenylfosfinchlorid (DPP-C1), benzotriazolyloxytripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBOP), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfát (BOP), N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydrochlorid (EDCI) alebo l,ľ-karbonyldiimidazol (CDI). Výhodné bázy zahŕňajú diizopropyletylamín, trietylamín, 4-metylmorfolín alebo pyridín, či substituovaný pyridín, napríklad 4-dimetylaminopyridín alebo 2,6-dimetylpyridín. Výhodné rozpúšťadlá sú polárne aprotické rozpúšťadlá, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Reakcie sa všeobecne uskutočňujú pri teplote medzi asi -78 °C do asi 25 °C a obyčajne sa ukončia v čase od asi 2 hodín do asi 5 dní. Vzniknuté amidy sa môžu izolovať odstránením rozpúšťadla, napríklad odparením za zníženého tlaku a ďalším čistením, keď je treba, štandardnými postupmi, ako je chromatografia, kryštalizácia alebo destilácia.
Schéma 1: Všeobecná príprava benzamidov z benzoových kyselín
I
Opisované zlúčeniny sa ináč tiež všeobecne pripravujú s aktivovanými derivátmi kyseliny benzoovej (3), ako sa uvádza v schéme 2, kde aktivujúca skupina X vytvára halogenid kyseliny, anhydrid, zmesový anhydrid alebo aktivovaný ester, napríklad pentafluórfenyl ester, nitrofenyl ester alebo tioester. Výhodné bázy zahŕňajú diizopropyletylamín, trietylamín, 4-metylmorfolín, imidazol, pyridín alebo substituovaný pyridín, napr. 4-dimetylaminopyridín alebo 2,6-dimetylpyridín. Výhodné rozpúšťadlá sú polárne aprotické rozpúšťadlá, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Tieto syntetické stratégie, ktoré sú vhodné tak na konvenčné, ako aj na kombinatórne (paralelné syntézy) syntetické spôsoby, sa ilustrujú na príkladoch.
Schéma 2: Všeobecná príprava benzamidov z aktivovaných derivátov kyseliny benzoovej
Výhodné kombinatórne spôsoby sa uvádzajú v schéme 3, v ktorej zlúčenina vzorca (I) sa získa reakciou prebytku pentafluórfenyl esterov (4) s alkoxyamínami (2) v prítomnosti 4-metylmorfolínu na polymére (5) v dimetylformamide s mechanickým pretriasaním. Po reakčnom čase od asi 16 do 72 hodín sa pridá amín (6) na polymére v dichlórmetáne. Po ďalšom miešaní počas niekoľkých hodín sa cieľová zlúčenina I získa filtráciou, odparením rozpúšťadla a chromatografickým čistením.
Schéma 3: Všeobecná kombinatórna príprava benzamidov z pentafluórfenyl-esterov kyseliny benzoovej
Rí
I
Príprava zlúčenín vzorca (I), v ktorých Rn = vodík, využíva výhodné syntetické postupy pomocou látky so vzorcom (2), v ktorom R6, R7, R8, R9, Rlo sa definovali pre vzorec (I) a Rn je štandardná hydroxylová (W = O) alebo aminová (W = NRa) ochranná skupina. V takých prípadoch sa môžu uvedené všeobecné schémy 1-3 modifikovať tak, aby zahrnovali odstránenie zmienenej štandardnej ochrannej skupiny. Vhodné ochranné skupiny zahŕňajú, ale neobmedzujú sa na vinylétery, silylétery, acetály, acetónidy a karbamáty. Príklady takých modifikácií sú naznačené nižšie.
Ako sa ilustruje v schéme 4, výhodné zlúčeniny vzorca (II) sa môžu získať reakciou benzoových kyselín (1) s vinyléterom (7), peptidovým kondenzačným činidlom (napr. PyBOP) a bázou (napr. diizopropyletylamínom) za vzniku vinyléteramidu (8).
Ďalšou reakciou vinyléteru (8) s kyselinou sa získajú zlúčeniny vzorca (Ila.)
Schéma 4: Reprezentatívna príprava hydroxylovaných benzamidov s ochranou hydroxylu pomocou vinyléteru
Výhodné zlúčeniny vzorca (Ilb) sa môžu získať, ako sa uvádza v schéme 5, reakciou benzoových kyselín (1) s vhodnou ochrannou skupinou, ako je íerc-butyldimetylsilyléter (9) v prítomnosti peptidového kondenzačného činidla (napr. PyBOP) a bázy terciárneho amínu (napr. diizopropyletylamínu) za vzniku terc-butyldimetylsilyléteramidu (10). Ďalšou reakciou silyléteru (10) s kyselinou v protickom rozpúšťadle vznikajú zlúčeniny vzorca (Ilb).
Schéma 5: Reprezentatívna príprava hyroxylovaných benzamidov s ochranou hydroxy lu pomocou silyléteru
(t)
Výhodné zlúčeniny vzorca (IVa) sa môžu pripraviť podobnými spôsobmi, ako sa ilustruje v schéme 6.
Napríklad reakciou benzoových kyselín (1) s karbamátom (11) v prítomnosti peptidového kondenzačného činidla, napríklad difenylfosfínchloridu (DPP-C1), v prítomnosti bázy terciárneho amínu, napríklad 4-metylmorfolínu (NMM), sa získa karbamátamid (12). Nasledujúca reakcia amidu (12) s vhodnou kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou alebo chlorovodíkovou, poskytuje amíny všeobecného vzorca (IVa), ktoré sa môžu izolovať ako soli kyselín alebo sa môžu za štandardných podmienok izolovať ako voľné bázy.
Schéma 6: Reprezentatívna príprava A-substituovaných benzamidov s použitím terc-butyl karbamátu na ochranu aminoskupiny
HCI nebo TFA
IVa
Ďalšie príklady použitia stratégie ochrannej skupiny sa ozrejmujú na syntéze výhodných zlúčenín vzorca (Hla) v schéme 7. Acetónidamidy (14) sa ľahko získajú spojením acetónidu (13) s kyselinou benzoovou (1) v prítomnosti peptidového kondenzačného činidla (napr. DPP-C1) a terciárnej bázy, napr. 4-metylmorfolínu (NMM). Ináč sa môžu pripraviť podľa schémy 2 reakciou pentafluórfenylbenzoátov (4) s acetónidom (13) v bázickom prostredí terciárneho amínu (napr. diizopropyletylamínu). Konverzia acetónidamidov (14) na výhodné zlúčeniny (Hla) sa môže uskutočniť reakciou za štandardných kyslých hydrolytických podmienok, napr. v prostredí kyseliny p-toluénsulfónovej v metanole.
Schéma 7: Reprezentatívna príprava diolov benzamidov s použitím acetónidu ako ochrannej skupiny diolu
(1)
CjFjO,
(4)
Zlúčeniny vzorca (I) sa tiež môžu pripraviť premenou iných zlúčenín vzorca (X). Napr. zlúčeniny vzorca (I), kde R6= H (15) sa môžu previesť na zlúčeniny vzorca (I), kde R6= alkyl (16) reakciou s alkylačnými činidlami (napr. s metyljodidom) v prítomnosti bázy (napr. uhličitanu draselného). Ináč sa zlúčeniny vzorca (I), kde Rn = H (17), môžu previesť na zlúčeniny vzorca (I), kde Rn = alkylkarbonyl (18) reakciou s chloridom kyseliny (napr. acetylchloridom) a bázou, ako je trietylamín. Ďalej sa zlúčeniny vzorca (I), kde R4 = H (19), môžu pripraviť zo zlúčeniny vzorca (I), kde R4 = jód (20). Tieto príklady sa ozrejmujú v schémach 8 - 10.
Schéma 8: Reprezentatívna príprava terciárnych benzamidov pomocou /V-alkylácie
Schéma 9: Reprezentatívna príprava acetátov pomocou acetylácie
Schéma 10: Reprezentatívna hydrogenácia aryljodidov
Predmetom vynálezu sú špecifické zlúčeniny, ktoré zahrnujú: 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-iV-(2-hydroxybutoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-metoxyetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxy-3-morfolm-4-yl-propoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-ÍV-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-ÍV-(2-hydroxybutoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-ÍV-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylami no )-3,4,5-trifluór-ÍV-(2-metoxyetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylami no )-3,4,5-trifluór-ÍV-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-iV-(2-hydroxypropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylami no )-3,4,5-trifluór-ÍV-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-ÍV-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-ÍV-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-ÍV-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylammo)benzamid,
3.4.5- trifluór-ÍV-(2-hydroxy-l-metyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-ÍV-(2-metoxyetoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-ÍV-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylammo)benzamid,
3.4.5- trifluór-ÍV-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-ÍV-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylammo)benzamid,
3.4.5- trifluór-ÍV-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxybutoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-metoxyetoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxy-l-metyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-ÍV-(2-metoxyetoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-ú/-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-A-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-/V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-/V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-/V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-JV-(2-metoxyetoxy)benzamid,
3.4- difluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-/V-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-/V-(2-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-/V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-ú/-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-N-(2-hydroxybutoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-/V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-/V-(2-metoxyetoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-JV-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-/V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-/V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 5-chlór-3,4-difluór-JV-(2-hydroxy-l-metyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-/V-(2-metoxyetoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-/V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 5-chlór-3,4-difluór-/V-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
-chlór-3,4-difluór-/V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-/V-(3-hydroxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-Aí-(14-hydroxypropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-/V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-/V-(3-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-/V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jódfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-/V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-A-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-/V-[2-(2metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid.
Predmetom patentových nárokov sú navyše nasledujúce zlúčeniny: 5-brórn-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difhiór-í'V-(2-hydroxyetoxy)benzarnid, 5-bróm-3,4-difluór-/V-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-/V-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-JV-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-/V-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-JV-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluórbenzamid,
5-chlór-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód-2metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluórbenzamid,
5-chlór-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-JV-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylammo)-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid.
Predmetom opisu tohto vynálezu sú ďalšie zlúčeniny, ktoré zahrnujú:
4-fluór-/V-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylammo)benzamid,
4-fluór-/V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid, 4-fluór-/V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-A-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-/V-(2-metoxyetoxy)benzamid, /V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, /V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxyetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(3-hydroxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-2V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxybutoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-2V-(2-metoxyetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluórbenzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluórbenzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-2V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxyetoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxypropoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxybutoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-Aí-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-metoxyetoxy)benzamid, /V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid, /V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid,
4.5- difluór-/V-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-/V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
4.5- difhiór-/V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-/V-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-/V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-/V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-/V-(2-metoxyetoxy)benzamid, /V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4,5-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, /V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4,5-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2-(4-jód-2metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-2V-(2-hydroxyetoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-/V-(3-hydroxypropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-/V-(2-hydroxybutoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-/V-(2-hydroxypropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-2V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-/V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-/V-(2-metoxyetoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4,5-difluórbenzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4,5-difluórbenzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxyetoxy)benzamid,
4,5 -difluór-2-(2-fluór-4-j ódfenylamino) -/V-( 3-hy dro xy propo xy (benzarn i d,
4.5- difl Liór-2-(2-flLiór-4-jódfénylarni no )-í'V-|2-(2-rnetoxyetoxy (etoxy Ibenzarnid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxybutoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxy-l -metyletoxy)benzamid,
4.5- 5-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-metoxyetoxy )benzamid, /V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4,5-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid, /V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4,5-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-/V-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-/V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 5-chlór-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-JV-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid, 5-chlór-4-fluór-/V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 5-chlór-4-fluór-/V-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 5-chlór-4-fluór-/V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-/V-(2-hydroxy-1 -metyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-JV-(2-metoxyetoxy)benzamid,
5-chlór-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-flúór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-/V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxyetoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-Aí-(3-hydroxypropoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-[2-(2-metoxyetoxy (etoxyIbenzarnid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxybutoxy )benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(2-hydroxy-1 -metyletoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-metoxyetoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluórbenzamid,
4- chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-N-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluórbenzamid,
5- chlór-2-(2-chlór-4-jódfen\larnino)-4-tÍLiór-í'V-(2-hydroxy-3-rnorfolin-4-ylpropoxy)benzarnid, 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid, 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfen\larnino)-4-tÍLiór-í'V-(3-hydroxy-2,2-dirnet\lpropoxy)benzarnid, 5-chlór-4-tÍLiór-2-(2-tÍLiór-4-jódfen\larnino)-í'V-(2-hydroxyetoxy)benzarnid, 5-chlór-4-tÍLiór-2-(2-tÍLiór-4-jódfen\larnino)-í'V-(3-hydroxypropoxy)benzarnid, 5-chlór-4-tÍLiór-2-(2-tÍLiór-4-jódfen\larnino)-í'V-|2-(2-rnetoxyetoxy (etoxy Ibenzarnid, 5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxybutoxy)benzamid, 5-chlór-4-tÍLiór-2-(2-tÍLiór-4-jódfen\larnino)-í'V-(2-hydroxypropoxy)benzarnid, 5-chlór-4-tÍLiór-2-(2-tÍLiór-4-jódfen\larnino)-í'V-(2-hydroxy-2-rnetylpropoxy)benzarnid, 5-chlór-4-tÍLiór-2-(2-tÍLiór-4-jódfen\larnino)-í'V-(2-hydroxy-l -rnetyletoxyjbenzarnid, 5-chlór-4-tÍLiór-2-(2-tÍLiór-4-jódfen\larnino)-í'V-(2-rnetoxyetoxy)benzarnid,
5-chlór-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-chlór-í'V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-tÍLiór-2-(2-tÍLiór-4-jódfenylarnino)benzarnid,
5-chlór-4-tÍLiór-2-(2-tÍLiór-4-jódfen\larnino)-í'V-(2-hydroxy-3-rnorfolin-4-ylpropoxy)benzarnid,
5-chlór-4-tÍLiór-2-(2-tÍLiór-4-jódfen\larnino)-í'V-(2-hydroxy-3-tenoxypropoxy)benzarnid,
5-chlór-4-tÍLiór-2-(2-tÍLiór-4-jódfen\larnino)-í'V-(3-hydroxy-2,2-dirnet\lpropoxy)benzarnid,
5-bróm-4-fluór-/V-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-brórn-4-tÍLiór-í'V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-rnetylťenylarnino)benzarnid,
5-brórn-4-fluór-2-(4-jód-2-rnetylfenyiarnino)-/V-|2-(2-rnetoxyetoxy (etoxy Ibenzarnid,
5-brórn-4-tÍLiór-í'V-(2-hydroxybLitoxy)-2-(4-jód-2-rnetylťen\larnino)benzarnid,
5-brórn-4-tÍLiór-í'V-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-rnetylťenylarnino)benzarnid,
5-bróm-4-fluór-/V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-brórn-4-tl Liór-í'V-( 2-hydroxy-1 -rnetyletoxy )-2-(4-jód-2-rnetylt'enyiarni no (benzarnid.
5-bróm-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-2V-(2-metoxyetoxy)benzamid,
5-bróm-V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-2V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(2-hydroxyetoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-2V-(3-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-2V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-2V-(2-hydroxybutoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-2V-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-2V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-2V-(2-metoxyetoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluórbenzamid,
-bróm-2-(2-chlór-4-j ódfenylamino) -N-(2,3 -dihydroxypropoxy) -4-fluórbenzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-lV-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxyetoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(3-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxybutoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-metoxyetoxy)benzamid,
5-bróm-2V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-bróm-V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxyetoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(3-hydroxypropoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxybutoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-metoxyetoxy)benzamid,
2V-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
2V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxyetoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(3-hydroxypropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxybutoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-metoxyetoxy)benzamid,
JV-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4,5-trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
2V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4,5-trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid, 5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxyetoxy)benzamid, 5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(3-hydroxypropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxybutoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jód-fénylamino)-2V-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-metoxyetoxy)benzamid,
5-chlór-A-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-chlór-2V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylammo)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxyetoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxybutoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-metoxyetoxy)benzamid,
5-bróm-2V-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-bróm-2V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylammo)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(18-hydroxy-pentyloxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-Aí-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(l-hydroxymetylpropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2V-(2-etoxyetoxy)-3,4-difluórbenzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(3-hydroxybutoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-[2-(l-hydroxy-cyklopropyl)etoxy]benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-18,4-difluór-2V-( 1 -hydroxymetyl-cyklopropylmetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(2-hydroxymetyl-cyklopropylmetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-3,4-difluórbenzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-2V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-2V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylammo)-3,4,5-trifluór-2V-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-JV-(2-hydroxy-3-metyl-butoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-2V-(2-hydroxy-4-metyl-pentyloxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-2V-(l-hydroxy-cyklopropylmetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-2V-(l-hydroxy-cyklobutylmetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-2V-(l-hydroxymetylpropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-JV-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-18,4,5 -tr i fl lió r-/V-( 1 -hydroxymetyl-cyklopropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-18-jódfenylamino)-A-(2-etoxyetoxy)-3,4,5-trifluórbenzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-2V-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-2V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-2V-(3-hydroxybutoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-2V-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-V-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-V-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-V-(3-hydroxy-l,ldimetylpropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-V-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino) -N-(2,3 -dihydroxy-1,1 -dimetylpropoxy) -3,4,5 -trifluórbenzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-iV-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-( 1 -hydroxycyklobutylmetoxy )benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-( 1 -hydroxy metylpropoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-1,1 -dimetyletoxy)benzamid, 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-( 1 -hydroxy metylcyklopropoxy)benzamid, 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-2V-(2-etoxyetoxy)-3,4-difluórbenzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-iV-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(3-hydroxybutoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-iV-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-( 1 -hydroxy metylcyklopropylmetoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(3-hydroxy-1,1 -dimetylpropoxy )benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-iV-(3-hydroxy-1 -metylpropoxy)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-V-(2,3-dihydroxy-l, 1 -dimetylpropoxy)-3,4-difluórbenzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-2V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-( 1 -hydroxycyklopropylmetoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-( 1 -hydroxymetylpropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-l, 1 -dimetyletoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-( 1 -hydroxymetylcyklopropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-iV-(2-etoxyetoxy)-3,4-difluórbenzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-iV-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(3-hydroxybutoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-[2-( 1 -hydroxycyklopropyl)etoxyJbenzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(3-hydroxy-l, 1 -dimetylpropoxy )benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-V-(2,3-dihydroxy-1,1 -dimetylpropoxy )3,4-difluórbenzamid,
3.4- difluór-iV-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-iV-(2-hydroxy-pentyloxy )-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-N-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
3.4- difluór-iV-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-iV-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-iV-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-iV-( 1 -hydroxycyklobutylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difl tiór-AA 1-hydroxy mety Ipropoxy )-2-(4-j(kl-2-rnetylŕénylarni no (benzarnid,
3.4- difluór-iV-(2-hydroxy-l, 1 -dimetyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-iV-( 1 -hydroxymetylcyklopropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
V-(2-etoxyetoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-iV-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-V-(3-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-V-(3-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-V-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-V-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-V-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-A-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2metylfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-V-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód-2metylfenylammo)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-A-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-JV-(l-hydroxymetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-)V-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, V-(2-etoxyetoxy)-3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylammo)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-JV-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(3-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-2V-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-V-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-V-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)-2-(4-jód-2metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(l-hydroxymetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-A-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-V-(2-etoxyetoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-A-(3-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy] -2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-JV-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-V-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-V-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-A-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2V-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylammo)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-V-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-V-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-V-(l-hydroxymetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-A-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-/V-(2-etoxyetoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-/V-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-/V-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-/V-(3-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-/V-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-A-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-/V-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-/V-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-/V-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-/V-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-A-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-A-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
4-fluór-/V-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-JV-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fliiór-AM 1 -hydroxy mety lpropoxy)-2-(4-j<kl-2-rnetylťenylarni no (benzarnid,
4-fluór-/V-(2-hydroxy-1,1 -dimetyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-JV-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, /V-(2-etoxyetoxy)-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(3-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-flLióľ-í'V- [2-( 1 -hydroxycyklopropyl)etoxy] -2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-tluór-AM 1 -hydroxy mety lev klopropybnetoxy )-2-(4-j<kl-2-metylfeny lami no (benzamid,
4-fl uór-AM2-hydroxy mety Icyklopropylrnetoxy )-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(3-hydroxy-1,1 -dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4-fluór-/V-(3-hydroxy-1 -metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, í'V-(2,3-dihydľoxy-1,1 -dimetylpropoxy)-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxypentyloxy )benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxy-3-metylbutoxy )benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-( 1 -hydroxycyklopropylmetoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-( 1 -hydroxycyklobutylmetoxy )benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-( 1 -hydroxy metylpropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxy-1,1 -dimetyletoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-( 1 -hydroxy metylcyklopropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-JV-(2-etoxyetoxy )-4-fluórbenzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(3-hydroxypentyloxy )benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(3-hydroxybutoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(3-hydroxy-3-metylbutoxy )benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-JV-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-( 1 -hydroxy metylcyklopropylmetoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(3-hydroxy-1,1 -dimetylpropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(3-hydroxy-1 -metylpropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-JV-(2,3-dihydroxy-l, 1 -dimetylpropoxy)-4-fluórbenzamid, 4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid, 4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid, 4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid, 4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-metylbutoxy )benzamid, 4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid, 4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-( 1 -hydroxycyklopropylmetoxy )benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxymetylpropoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2 -hydroxy-1,1 -dimetyletoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)benzamid,
A-(2-etoxyetoxy)-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxybutoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3 -hydroxy-1,1 -dimetylpropoxy)benzamid,
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3 -hydroxy-1 -metylpropoxy)benzamid,
A-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-N-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
4.5- difluór-A-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(l-hydroxymetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, A-(2-etoxyetoxy)-4,5-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(3-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino) benzamid,
4.5- difluór-A-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
4.5- difluór-A-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, A-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-4,5-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid, 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(2-hydroxypentyloxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(l-hydroxymetylpropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-A-(2-etoxyetoxy)-4,5-difluórbenzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(3-hydroxybutoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-A-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)benzamid,
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-A-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-4,5-difluórbenzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxypentyloxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfertylamirto)-AA(2-hydroxy-3-metylbutoxy)bertzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(l-hydroxymetylpropoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-l,ldimetyletoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)benzamid, 2V-(2-etoxyetoxy)-4,5-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
4,5 -difluór-2-(2-fluór-4-j ódfenylamino) -N-(3 -hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
4,5 -difluór-2-(2-fluór-4-j ódfenylamino) -N-(3-hydroxybutoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-lV-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-lV-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-lV-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
4.5- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-lV-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)benzamid,
4.5- difl iiór-2-(2-fliiór-4-jódfenylarni no wV-(3-hydroxy-l -metyl propoxy (benzarnid, /V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-4,5-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-lV-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-lV-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-lV-(3,3,3trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-JV-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-lV-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-/V-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylammo)benzamid,
5-chlór-4-fluór-lV-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-A''-( 1 -hydroxy rnetylpropoxy)-2-(4- jód-2-rnetylfenylarni no (benzarnid,
5-chlór-4-fluór-A/-(2-hydroxy-1,1 -dimetyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 5-chlóľ-4-tlrióľ-í'V-( 1 -hydroxy rnetylcyklopľopoxy)-2-(4- jód-2-rnetylťenylarni no (benzarnid, 5-chlóľ-A''-(2-etoxyetoxy)-4-fhióľ-2-(4- jód-2-metylfenylami no (benzarnid,
5-chlóľ-4-tlLióľ-í'V-(3-hydľoxy-2-rnetoxypľopoxy)-2-(4-jód-2-rnetylfenylarni no (benzarnid, 5-chlóľ-4-tlLióľ-í'V-(3-hydľoxypentyloxy)-2-(4-jód-2-rnetylfenylarni no (benzarnid, 5-chlór-4-fliiór-A''-(3-hydix)xybiitoxy)-2-(4- jód-2-rnetylfenylarni no (benzarnid, 5-chlór-4-fliiór-A''-(3-hydix)xy-3-rnetylbiitoxy)-2-(4-jód-2-rnetylťenylarni no (benzarnid, 5-chlór-4-fliióľ-A'-|2-( l-hydixrxycy klopix)pyl)etox\j-2-(4- jód-2-metylfenylami no (benzarnid, 5-chlór-4-fluór-AA(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 5-chlór-4-fluór-AA(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 5-chlór-4-fluór-AA(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 5-chlór-4-fluór-AA(3-hydroxy-l-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid, 5-chlór-A'-(2,3-dihydroxy-l, 1 -dimety Ipropoxy (-4-11 Lióľ-2-(4-jód-2-metylfény lami no (benzarnid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-ťliióľ-A'-(2-hydľoxy-3-metoxypľopoxy (benzarnid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-ťliióľ-A'-(2-hydľoxypenty loxy (benzarnid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-ťliióľ-A'-(3,3,3tľifliióľ-2-hydľoxypľopoxy (benzarnid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-ťliióľ-A'-(2-hydľoxy-3-metylbiitoxy (benzarnid, 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fhiótm'V-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy (benzarnid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-fliióľ-A'-( 1 -hydroxycyklopropyl metoxy (benzarnid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-fliióľ-A'-(l -hydroxycyklobiityl metoxy (benzarnid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-ťliióľ-A'-(l -hydľoxymetylpropoxy (benzarnid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-ťliióľ-A'-(2-hydľoxy-l, 1 -dimety letoxyjbenzamid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódfenylamino)-4-fliióľ-A'-(l -hydľoxymetylcyklopropoxy (benzarnid, 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-AA(2-etoxyetoxy)-4,5-difluórbenzamid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-ťliióľ-A'-(3-hydľoxy-2-metoxypľopoxy (benzarnid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-ťliióľ-A'-(3-hydľoxypenty loxy (benzarnid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-ťliióľ-A'-(3-hydľoxybiitoxy (benzarnid, 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-JV-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid, 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamtno)-4-fluór-lV-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid, 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fltiór-A'-( 1 -hydixrxymetylcyklopropyl metoxy (benzarnid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-fliióľ-A'-(2-hydix)xyrnetylcyklopľopyl metoxy (benzarnid, 5-chlóľ-2-(2-chlóľ-4-jódtenylamino)-4-ťliióľ-A'-(3-hydľoxy-l, 1 -dimety Ipropoxy (benzarnid, 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamtno)-4-fluór-lV-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)benzamid, 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-AA(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-4-fluórbenzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxypentyloxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxycyklobutylmetoxy )benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxymetylpropoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-l-,l-dimetyletoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)benzamid,
5-chlór-A-(2-etoxyetoxy)-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxybutoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)benzamid,
5-chlór-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)benzamid,
5-chlór-A-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-A-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(2-hydroxy-24-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
-bróm-4-fluór-A-( 1 -hydroxycyklobutylmetoxy) -2-(4 -j ód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(l-hydroxymetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(2-hydroxy-1,1 -dimetyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-A-(2-etoxyetoxy)-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(3-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-brórn-4-fliiór-A''-|2-( 1 -hydroxycy klopropyl (etoxy |-2-(4-j<kl-2-rnetylfénylarni no (benzamid,
-bróm-4-fluór-A-( 1 -hydroxymetylcyklopropylmetoxy) -2-(4 -j ód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-24-fluór-A-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-A-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-A-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(2-hydroxypentyloxy)benzamid,
-bróm-2-(2-chlór-4-j ódfenylamino) -4-fluór-A-(3,3,3 -trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid,
5-brórn-2-(2-chlór-4-j<klfenylamino)-4-fliiór-A''-( 1 -hydroxycy klopropyl rnetoxy (benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(l -hydroxycyklobutylmetoxy )benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(l-hydroxymetylpropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(2-hydroxy-1,1 -dimetyletoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-A-(2-etoxyetoxy)-4-fluórbenzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
24-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(24-hydroxybutoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-A-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)benzamid,
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-4-fluórbenzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid,
-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-j ódfenylamino) -N-(3,3,3 -trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)benzamid,
5-bróm-25-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxymetylpropoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-JV-(2-hydroxy-1,1 -dimetyletoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)benzamid,
5-bróm-/V-(2-etoxyetoxy)-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-JV-(3-hydroxybutoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-JV-(3-hydroxy-1,1 -dimetylpropoxy)benzamid,
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)benzamid,
5-bróm-/V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-Aí-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(l-hydroxymetylpropoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)benzamid, 2V-(2-etoxyetoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxybutoxy) benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)benzamid, /V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-JV-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)benzamid,
3.4.5- trifliiór-2-(2-fl iiór-4-j<klŕénylarni no 1 -hydroxy rnetylpropoxy (benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-JV-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)benzamid,
3.4.5- triflLióľ-2-(2-fiLióľ-4-jódfénylarni no )-N-( 1 -hydroxy metylcyklopropoxy )benzamid, 2V-(2-etoxyetoxy)-3,4,5-trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxybutoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-ÍV-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
3,4,5 -trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-ÍV-(3 -hydroxy-1,1 -dimetylpropoxy)benzamid,
3.4.5- trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)benzamid,
2V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-3,4,5-trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid,.
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(l-hydroxycyklobutylmetoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(l-hydroxymetylpropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)benzamid,
5-chlór-JV-(2-etoxyetoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxybutoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-JV-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-ÍV-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)benzamid,
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxy-l-metylpropoxy)benzamid,
5-chlór-2V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-ÍV-(2-hydroxypentyloxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3,3,3trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-4-metylpentyloxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(l-hydroxycyklopropylmetoxy)benzamid,
5-hróm-3,4-difhiór-2-(2-flLiór-4-jódfenylami no )-/V-( 1-hydroxycy klobtityl metoxy (benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(l-hydroxymetylpropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(l-hydroxymetylcyklopropoxy)benzamid,
5-bróm-2V-(2-etoxyetoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-ÍV-(3-hydroxy-2-metoxypropoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(26-hydroxybutoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)etoxy]benzamid,
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-ÍV-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid, 5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid, 5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropoxy)benzamid, 5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-2V-(3-hydroxy-1 -metylpropoxy)benzamid a 5-bróm-2V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimetylpropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid.
Výhodné zlúčeniny sú také zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R je vodík alebo halogén, výhodnejšie vodík, F, Br alebo Cl a najvýhodnejšie vodík; R2 a R3 sú fluór; R4 je vodík, jód, bróm, chlór alebo fluór, výhodnejšie vodík, jód, chlór alebo fluór a najvýhodnejšie jód; R5 je fluór, chlór alebo metyl, výhodnejšie fluór alebo chlór a najvýhodnejšie fluór; n je 1 alebo 2 alebo ich kombinácia. Výhodné zlúčeniny sú selektívne inhibítory MEK. Najvýhodnejšie zlúčeniny sú medzi nimi tie, v ktorých R6, R7, R8, R9, Rlo a Rn sú vodík, W je kyslík a n je 1 alebo 2, a tiež tie, v ktorých R6, R7, R9, Rlo a Rn sú vodík, W je kyslík, n je 2 a R8 (1) je vodík a R8 (2) je hydroxyl. Také zlúčeniny majú vzorce (II) a (III).
ι
I π, ni.
kde
Rj je vodík alebo halogén a
R5 je fluór, chlór alebo metyl.
Ďalšie najvýhodnejšie zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca I, v ktorých R je vodík alebo halogén, napríklad F, Br alebo Cl, R2 a R3 sú fluór, R4 je jód, R5 je fluór, chlór alebo metyl, n je 1, R6, R7, R8, R9 a Rlo sú vodík, W je NRa a Ra je H, Rn je metyl alebo fenyl, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny majú vzorce IV a V.
IV· kde
Rj je vodík alebo halogén a R5 je fluór, chlór alebo metyl.
F V, kde
Rj je vodík alebo halogén a
R5 je fluór, chlór alebo metyl.
Výhodné zlúčeniny predloženého vynálezu zahrnujú, ale neobmedzujú sa na nasledujúce zlúčeniny: 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluórbenzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-hydroxyetoxy)benzamid,
V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-chlór-V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-chlór-V-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-metylaminoetoxy)benzamid, hydrochlorid,
ÍV-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
V-((5)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-V-((S)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluórbenzamid,
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-V-((Ä)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluórbenzamid,
5-chlór-V-((5)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid,
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-hydroxy-l-hydroxymetyletoxy)benzamid, a 5 -chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylami no )-V-(2-hydroxy-1 -hydroxymetyletoxy)benzamid.
Z iného pohľadu je predmetom predloženého vynálezu kryštalická forma I a forma II V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódľenylamino)benzamidu (ďalej sa označujú ako forma I zlúčeniny A a prípadne ako forma II zlúčeniny A) alebo ich hydráty, kryštalická forma I a forma II V-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódľenylamino)benzamidu (ďalej sa označuje ako forma I zlúčeniny B a prípadne forma II zlúčeniny B) alebo ich hydráty, a kryštalická forma I a forma II A-[(S)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-diľluór-2-(2-fluór-4-jódľenylamino)benzamidu (ďalej sa označuje ako forma I zlúčeniny C a prípadne forma II zlúčeniny C) alebo ich hydráty.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež použitie kryštalickej formy I a formy II zlúčeniny A alebo ich hydrátov, kryštalickej formy I a formy II zlúčeniny B alebo ich hydrátov a kryštalickej formy I a formy II zlúčeniny C alebo ich hydrátov (ďalej súhrnne označované ako kryštalické formy predloženého vynálezu, pokiaľ nie je uvedené ináč), ktoré sú užitočné ako farmaceutické činidlá, spôsoby ich výroby a izolácie, farmaceutické prípravky, ktoré zahŕňajú tieto zlúčeniny, a farmaceutický prijateľný nosič a farmaceutické spôsoby liečenia. Nové kryštalické zlúčeniny predloženého vynálezu sú užitočné ako inhibítory MEK.
Kryštalické formy, ktoré poskytuje predložený vynález, sa môžu charakterizovať svojimi rôntgenovými práškovými difrakčnými spektrami.
Kryštalická forma I a forma II zlúčeniny A, kryštalická forma I a forma II zlúčeniny B a kryštalická forma I a forma II zlúčeniny C sa charakterizovali ich rôntgenovými práškovými difrakčnými spektrami. Rôntgenové difrakčné spektrá kryštalických foriem predloženého vynálezu sa merali pomocou zariadenia Rigaku Ultima a difraktometrom s CuKa žiarením.
Zariadenie
Rigaku Ultima + difraktometer s IBM-kompatibilným rozhraním vybaveným 6 polohovým autodávkovačom, softvér = RigMeas v2.0 (Rigaku, december 1995) a JADE 3.1 (Materials Data, Inc.).
CuKa žiarenie (40 mA, 40 kV, λ = 1,5419 Ä). Štrbiny I a II 0,5°, štrbina III 0,3°.
Spôsob merania
Nastavenie rôntgenovej trubice sa robilo raz za týždeň pomocou silikónového štandardu.
Kontinuálny posun spriahnutými skenami Θ/2Θ: 3,00° až 50,00° v 20, skenovacia rýchlosť l°/min: krok 1,0 sec/0,04°.
Vzorka sa upevnila na kremíkovú doštičku v hliníkovom držiaku. Šírka vzorky 5 mm.
Vzorky sa skladovali a merali pri laboratórnej teplote.
Počas zberu údajov vzorky rotovali okolo vertikálnej osi rýchlosťou 40 ot/min.
Tabuľka 1 uvádza údaje rôntgenového práškového difrakčného spektra kryštalickej formy I zlúčeniny A, vyjadrené v pojmoch 2-théta (2Θ) medzirovinnej vzdialenosti alebo d(A) a relatívnej intenzity plochy piku s relatívnou intenzitou > 10 %, ktoré sa zmerali na Rigaku Ultima + difraktometri s CuKa žiarením. Malo by sa poznamenať, že údaje v tabuľke 1 až tabuľke 6 sú nezaokrúhlené čísla, ktoré sa získali na výstupe z počítača.
Tabuľka 1
2-Théta d (A) Relatívna intenzita (> 10 %)
7,078 12,4779 15,2
14,123 6,2659 15,4
15,280 5,7939 58,7
15,836 5,5917 31,4
16,880 5,2481 42,2
18,082 4,9019 41,4
19,162 4,6280 67,4
20,279 4,3754 21,1
21,360 4,1565 73,6
22,325 3,9789 14,4
23,400 3,7984 79,3
24,522 3,6271 11,0
25,480 3,4929 24,6
26,159 3,4037 100,0
26,801 3,3237 48,9
27,842 3,2017 22,8
28,280 3,1531 45,4
29,475 3,0280 16,0
2-Théta d (A) Relatívna intenzita (> 10 %)
32,118 2,7845 19,7
33,248 2,6924 10,6
33,645 2,6615 16,3
40,008 2,2517 10,6
42,885 2,1071 12,1
44,095 2,0520 12,8
Tabuľka 2 uvádza údaje rôntgenového práškového difrakčného spektra kryštalickej formy II zlúčeniny A, vyjadrené v pojmoch 2-théta (29) medzirovinnej vzdialenosti alebo d (A) a relatívnej intenzity plochy piku s relatívnou intenzitou > 10 %, ktoré sa zmerali na Rigaku Ultima + difraktometri s CuKa žiarením.
Tabuľka 2
2-Théta d (A) Relatívna intenzita (> 10 %)
11/582 7,6344 11,2*
12,598 7,0205 13,0*
15,622 5,6678 17,1
17,302 5,1211 29,3
17,886 4,9551 13,3
20,345 4,3614 49,8
21,140 4,1991 31,0
22,137 4,0123 81,7
24,855 3,5793 100,0*
25,885 3,4391 15,1
26,699 3/3362 23,3
27,842 3,2018 23,7
30,059 2,9704 11,8
30,948 2,8871 33,4
33,799 2,6498 24,8
35,399 2,5336 16,2
38,242 2,3516 33,9
39,282 2,2916 11,3
40,755 2,2122 12,6
41,641 2,1671 11,7
43,570 2,0756 24,5
46,958 1,9334 19,5
Tabuľka 3 uvádza údaje rôntgenového práškového difrakčného spektra kryštalickej formy I zlúčeniny B, vyjadrené v pojmoch 2-théta (29) medzirovinnej vzdialenosti alebo d (A) a relatívnej intenzity plochy piku s relatívnou intenzitou > 10 %, ktoré sa zmerali na Rigaku Ultima + difraktometri s CuKa žiarením.
Tabuľka 3
2-Théta d (A) Relatívna intenzita (> 10 %)
10,560 8,3702 14,9*
13,720 6,4488 10,3*
14,619 6,0543 13,0
17,258 5,1340 12,4
17,958 4,9354 44,5
18,219 4,8654 15,8
18,998 4,6675 38,1*
19,258 4,6052 12,3
20,142 4,4050 17,7
21,002 4,2264 18,5
21,940 4,0479 53,2
22,360 3,9727 19,3
23,680 3,7541 100,0*
24,043 3,6983 16,9
24,919 3,5702 67,3
2-Théta d (A) Relatívna intenzita (> 10 %)
26,278 3,3886 20,1
27,603 3,2289 40,6
28,024 3,1813 30,7
30,100 2,9665 14,6
32,142 2,7825 15,8
32,298 2,7694 14,6
32,938 2,7171 14,7
35,841 2,5034 16,3
37,660 2,3865 15,6
Tabuľka 4 uvádza údaje rôntgenového práškového difrakčného spektra kryštalickej formy II zlúčeniny B, vyjadrené v pojmoch 2-théta (20) medzirovinnej vzdialenosti alebo d (A) a relatívnej intenzity plochy piku s relatívnou intenzitou > 10 %, ktoré sa zmerali na Rigaku Ultima + difraktometri s CuKa žiarením.
Tabuľka 4
2-Théta d (A) Relatívna intenzita (> 10 %)
5,842 16,1076 39,6*
10,721 8,2453 20,3
16,478 5,3751 21,9
19,563 4, 5340 73,2*
22,019 4,0334 100,0
22,478 3,9521 16,1
23,621 3,7634 11,1
24,100 3,6896 31,9
24,959 3,5647 98,2
26,181 3,4010 15,1
27,621 3,2269 31,7
29,081 3,0681 17,7
30,476 2,9307 11,4
31,698 2,8204 38,9
33,263 2,6913 19,4
39,020 2,3064 10,2
Tabuľka 5 uvádza údaje rôntgenového práškového difrakčného spektra kryštalickej formy I zlúčeniny C, vyjadrené v pojmoch 2-théta (20) medzirovinnej vzdialenosti alebo d (A) a relatívnej intenzity plochy piku s relatívnou intenzitou > 10 %, ktoré sa zmerali na Rigaku Ultima + difraktometri s CuKa žiarením.
Tabuľka 5
2-Théta d (A) Relatívna intenzita (> 10 %)
10,548 8,3798 14,6*
13,703 6,4568 11,3*
17,887 4,9549 19,9
18,958 4,6772 27,3*
20,122 4,4093 10,9
21,950 4,0460 58,3
22,321 3,9796 13,4
23,640 3,7604 100,0*
24,803 3,5867 66,6
26,244 3,3929 12,1
27,570 3,2327 21,6
28,000 3,1840 31,9
29,566 3,0189 23,1
32,234 2,7748 18,3
32,769 2,7307 16,4
35,804 2,5059 13,8
37,641 2,3877 16,8
41,402 2,1791 14,4
2-Théta d (A) Relatívna intenzita (> 10 %)
41,956 2,1516 10,0
44,600 2,0300 13,9
Tabuľka 6 uvádza údaje rôntgenového práškového difrakčného spektra kryštalickej formy II zlúčeniny C, vyjadrené v pojmoch 2-théta (29) medzirovinnej vzdialenosti alebo d(A) a relatívnej intenzity plochy piku s relatívnou intenzitou > 10 %, ktoré sa zmerali na Rigaku Ultima + difraktometri s CuKa žiarením.
Tabuľka 6
2-Théta d (A) Relatívna intenzita (> 10 %)
5,550 15,91107 21,8*
10,763 8,2128 22,3
16,485 5,3729 11,8
19,636 4,5173 73,5*
20,922 4,2425 20,6
22,043 4,0291 54,0
23,683 3,7530 18,0
24,153 3,6817 52,6
24,996 3,5595 100,0
26,236 3,3939 11/4
27,680 3,2201 25,2
28,037 3,179 22,4
29,120 3,0641 21,5
31,718 2,8187 36,4
32,794 2,7287 13,3
33,314 2,6872 10,8
34,085 2,6282 13,6
41,999 2,1494 14,6
42,278 2,1359 10,3
Kryštalické formy predloženého vynálezu môžu existovať v bezvodých formách, ako aj vo forme hydrátov. Hydrátové formy sú všeobecne ekvivalentné formám nehydrátovým a zahrnujú sa do rozsahu predloženého vynálezu.
Predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy kryštalickej formy I zlúčeniny A, ktorý zahrnuje kryštalizáciu zlúčeniny A z roztoku v rozpúšťadlách za podmienok, ktoré poskytujú kryštalickú formu I zlúčeniny A.
Presné podmienky, v ktorých sa tvorí kryštalická forma I zlúčeniny A, sa môžu určiť empiricky a je možné iba uviesť rad spôsobov, ktoré sa našli ako vhodné na praktické použitie. Požadovaná forma I sa môže získať suspenzáciou pevnej látky vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, a vyzrážaním vodou; rozpustením pevnej látky v minimálnom množstve vriaceho rozpúšťadla, ako je etanol, a pridaním vody k vriacemu rozpúšťadlu; a rozpustením pevnej látky v minimálnom množstve vriaceho rozpúšťadla, ako je etylacetát, a pridaním vhodného rozpúšťadla, ako je heptán, k vriacemu rozpúšťadlu, ako sa podrobnejšie uvádza v príklade 39A.
Predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy kryštalickej formy II zlúčeniny A, ktorý zahrnuje kryštalizáciu zlúčeniny A z roztoku v rozpúšťadlách za podmienok, ktoré poskytujú kryštalickú formu II zlúčeniny A.
Presné podmienky, v ktorých sa tvorí kryštalická forma II zlúčeniny A, sa môžu určiť empiricky a je možné uviesť rad spôsobov, ktoré sa našli ako vhodné v praxi. Požadovaná forma II sa môže získať suspenzáciou pevnej látky vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etylacetát/hexán alebo suspenzáciou pevnej látky vo vhodnom rozpúšťadle, ako je heptán-CHjCU (1 : 1), ako sa podrobnejšie uvádza v príklade 39A.
Predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy kryštalickej formy I zlúčeniny B, ktorý zahrnuje kryštalizáciu zlúčeniny B z roztoku v rozpúšťadlách za podmienok, ktoré poskytujú kryštalickú formu I zlúčeniny B.
Presné podmienky, v ktorých sa tvorí kryštalická forma I zlúčeniny B, sa môžu určiť empiricky a je možné uviesť rad spôsobov, ktoré sa našli ako vhodné v praxi. Požadovaná forma I sa môže získať suspenzáciou pevnej látky v zmesi hexán-AcOEt. Podrobnejší postup sa uvádza v príklade 49.
Predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy kryštalickej formy II zlúčeniny B, ktorý zahrnuje kryštalizáciu zlúčeniny B z roztoku v rozpúšťadlách za podmienok, ktoré poskytujú kryštalickú formu II zlúčeniny B.
Presné podmienky, v ktorých sa tvorí kryštalická forma II zlúčeniny B, sa môžu určiť empiricky a je možné uviesť rad spôsobov, ktoré sa našli ako vhodné v praxi. Požadovaná forma II sa môže získať suspenzáciou pevnej látky v etylacetáte a heptáne alebo suspenzáciou pevnej látky v hexán-AcOEt, ako sa podrobnejšie uvádza v príkladoch 49 a 49A.
Predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy kryštalickej formy I zlúčeniny C, ktorý zahrnuje kryštalizáciu zlúčeniny C z roztoku v rozpúšťadlách za podmienok, ktoré poskytujú kryštalickú formu I zlúčeniny C.
Presné podmienky, v ktorých sa tvorí kryštalická forma I zlúčeniny C, sa môžu určiť empiricky a je možné uviesť rad spôsobov, ktoré sa našli ako vhodné v praxi. Požadovaná forma I sa môže získať suspenzáciou pevnej látky v hexán-AcOEt. Podrobnejší postup sa uvádza v príklade 50.
Predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy kryštalickej formy II zlúčeniny C, ktorý zahrnuje kryštalizáciu zlúčeniny C z roztoku v rozpúšťadlách za podmienok, ktoré poskytujú kryštalickú formu II zlúčeniny C.
Presné podmienky, v ktorých sa tvorí kryštalická forma II zlúčeniny C, sa môžu určiť empiricky a je možné uviesť rad spôsobov, ktoré sa našli ako vhodné v praxi. Požadovaná forma II sa môže získať suspenzáciou pevnej látky v etylacetáte a heptáne alebo suspenzáciou pevnej látky v zmesi hexán-AcOEt, ako sa podrobnejšie uvádza v príkladoch 50 a 50A.
Výraz pacient, ako sa tu používa, sa týka akéhokoľvek teplokrvného živočícha, napríklad človeka, koňa, psa, morčaťa alebo myši, ale neobmedzuje sa na tento výpočet. Pacientom je výhodne človek.
Výraz liečenie na účely predloženého vynálezu zodpovedá ochrane alebo prevencii, zlepšeniu alebo eliminácii pomenovaných stavov, len čo sa tento stav určil.
Selektívne inhibítory MEK 1 alebo MEK 2 sú tie zlúčeniny, ktoré inhibujú enzýmy MEK 1 alebo MEK 2, bez podstatnej inhibície ďalších enzýmov, napríklad MKK3, PKC, Cdk2A, fosforylkinázy, EGF a kinázy PDGF receptoru a C-src. Selektívny inhibítor MEK 1 alebo MEK 2 má všeobecne IC50 pre MEK 1 alebo MEK 2, ktorý tvorí najmenej päťdesiatinu (1/50) hodnoty IC50 pre jeden z menovaných iných enzýmov. Selektívny inhibítor má výhodne IC50, ktorý je aspoň 1/100, výhodnejšie 1/500 a ešte výhodnejšie 1/1000, 1/5000 alebo menej ako jeho hodnota IC50 pre jeden alebo viacej menovaných enzýmov.
Objavené prípravky sú prospešné na profylaktické, na terapeutické liečenie chorôb alebo stavov týkajúcich sa hyperaktivity MEK, rovnako ako chorôb alebo stavov modulovaných MEK kaskádou. Príklady zahrnujú, ale neobmedzujú sa na mŕtvicu, septický šok, srdečné zlyhanie, osteoartritídu, reumatoidnú artritídu, odmietnutie transplantovaného orgánu a rôzne nádory, napríklad vaječníkov, pľúc, pankreasu, mozgu, prostaty a kolorektálny nádor.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia proliferačných chorôb, napríklad rakoviny, restenózy, psoriázy, autoimuntného ochorenia a aterosklerózy. Ďalšie aspekty vynálezu zahrnujú spôsoby liečenia rakovín spojených s MEK (vrátane vzťahujúcich sa k ras), či už pevných, alebo hematopoietických. Príklady rakovín zahŕňajú rakovinu mozgu, prsníka, pľúc, napríklad non-small celí lung, vaječníkov, pankreasu, prostaty, obličiek, kolorektálnu rakovinu, cervikálnu, akútnu leukémiu a gastrickú rakovinu.
Ďalšie aspekty vynálezu zahrnujú spôsoby liečenia alebo zníženia symptómov odmietnutia transplantátov (bunky alebo buniek, pokožky, limby, orgánov alebo kostnej drene), osteoartritídy, reumatickej artritídy, cystickej ftbrózy, diabetických ťažkostí (vrátane diabetickej retinopatie a diabetickej nefropatie), zväčšenie pečene a srdca, mŕtvice (napríklad akútna fokálna ischemická mŕtvica a globálna cerebrálna ischémia), zlyhanie srdca, septického šoku, astmy, Alzheimerovej choroby a chronickej alebo neuropatickej bolesti. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež prospešné ako antivirotiká na liečenie vírusových infekcií, napríklad HIV, vírusu HBV hepatitídy B, ľudský vírus papilómu (HPV), cytomegalovírus (CMV) a Epstein-Barrov vírus (EBV). Tieto spôsoby zahrnujú krok podania pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje alebo trpí takou chorobou či stavom, terapeuticky účinného množstva objavenej zlúčeniny vrátane kryštalických foriem alebo ich farmaceutický prípravok.
Výraz chronická bolesť na účely predloženého vynálezu zahrnuje, ale neobmedzuje sa na neuropatickú bolesť, idiopatickú bolesť a bolesť spojenú s chronickým alkoholizmom, nedostatkom vitamínov, urémiou alebo hypotyroedizmom. Chronická bolesť sa spojuje s radom stavov zahrnujúcich, ale neobmedzených na zápal, artritídu a pooperačnú bolesť.
Výraz neuropatická bolesť, ktorý sa tu používa, je spojený s radom stavov, ktoré zahrnujú, ale neobmedzujú sa na zápal, pooperačnú bolesť, fantómovú bolesť končatiny, bolesť popáleniny, dny, trojklaného nervu, akútnu herpetickú a postherpetickú bolesť, kauzalgiu, diabetickú neuropatiu, avulzia plexu, neuróm, vaskulitídu, bolesť pri vírusovej infekcii, bolesť otlaku, zvieravú bolesť, bolesť tkaniny, bolesť po amputácii končatiny, pooperačnú bolesť, artritickú bolesť a bolesť nervu medzi periférnym nervovým systémom a centrálnym nervovým systémom.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby kombinovanej terapie, napríklad liečenia rakoviny, kde spôsob ďalej zahrnuje poskytnutie radiačnej terapie alebo chemoterapie, napríklad s mitotickými inhibítormi ako taxány alebo vinkaalkaloidy. Príklady mitotických alkaloidov zahrnujú paclitaxel, docetaxel, vinkristín, vinblas32 tín, vinorelbín a vinflunín. Ďalšie terapeutické kombinácie zahrnujú inhibítor MEK tohto vynálezu a protirakovinové činidlo, ako je cisplatina, 5-fluorouracil alebo 5-fluór-2-4( 1 //.3//)pyrimidíndión (5FU), flutamid a gemcitabín.
Chemoterapia alebo radiačná terapia sa môže použiť pred podaním, súbežne s podaním alebo po podaní objavenej zlúčeniny podľa potrieb pacienta.
Odborníci v technike dokážu pomocou známych spôsobov určiť vhodné terapeuticky účinné množstvo alebo dávku zlúčeniny predloženého vynálezu na podanie pacientovi, ak vezmú do úvahy také faktory, ako je vek, hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, podávanú zlúčeninu, spôsob podávania, typ bolesti alebo stavu vyžadujúci liečenie a užívanie iných liekov. Účinné množstvo alebo terapeuticky účinné množstvo bude všeobecne medzi asi 0,1 a asi 1000 mg/kg na deň, výhodne medzi asi 1 a asi 300 mg/kg hmotnosti pacienta a denné dávky budú medzi asi 10 a asi 5000 mg pre dospelého pacienta s normálnou hmotnosťou. Komerčne dostupné tobolky alebo ďalšie prípravky (napríklad kvapaliny a poťahované tablety) s hmotnosťou 100 mg, 200 mg, 300 mg alebo 400 mg sa môžu podávať v súlade s objavenými spôsobmi.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vrátane kryštalických foriem sa pred podaním výhodne zakomponujú do prípravku. Preto je predmetom predloženého vynálezu z ďalšej stránky farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič. Pri výrobe prípravkov predloženého vynálezu sa aktívna prísada, napríklad zlúčenina vzorca (I), obyčajne zmieša s nosičom alebo sa zriedi nosičom, alebo sa uzavrie do nosiča. Dávkové jednotkové formy alebo farmaceutické prípravky zahrnujú tablety, tobolky, pilulky, prášky, granuly, vodné a nevodné orálne roztoky a suspenzie a parenterálne roztoky plnené v kontajneroch prispôsobených na delenie na jednotlivé dávky.
Dávkové jednotkové formy sa môžu prispôsobiť na rôzne spôsoby podávania vrátane riadeného uvoľňovania prípravku, napríklad pomocou subkutánnych implantátov. Spôsoby podávania zahrnujú orálne, rektálne, perenterálne (intravenózne, intramuskuláme, subkutánne), intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, intravezikálne, lokálne (kvapky, prášky, masti, gély alebo krémy) a inhalačné (bukálny alebo nasálny sprej) podávanie.
Parenterálne prípravky zahrnujú farmaceutický prijateľné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie, emulzie a sterilné prášky na ich prípravu. Príklady nosičov zahrnujú vodu, etanol, polyoly (propylénglykol, polyetylénglykol), jedlé oleje a injikovatelné organické estery, napríklad etyloleát. Tekutosť sa môže udržať použitím poťahovacích materiálov, napríklad lecitínu, povrchovo aktívnych látok alebo dodržiavaním vhodnej veľkosti častíc. Nosiče pre pevné dávkové formy zahrnujú (a) plnivá alebo riedidlá, (b) spájadlá, (c) vlhčiace látky, (d) dezintegračné činidlá, (e) látky spomaľujúce rozpúšťanie, (f) urýchľovače absorpcie, (g) adsorbanty, (h) lubrikanty, (i) tlmiace činidlá a (j) propelenty.
Prípravky môžu tiež obsahovať adjuvans, ako sú konzervačné, zmáčacie, emulgačné a rozprašovacie látky; antimikrobiálne činidlá, napríklad parabény, chlórbutanol, fenol a kyselina askorbová; izotonické činidlá, napríklad cukor alebo chlorid sodný; činidlá predlžujúce absorpciu, napríklad alumíniummonostearát a želatína; a činidlá zvyšujúce absorpciu.
Nasledujúce príklady predstavujú typické syntézy zlúčenín predloženého vynálezu, ako sa všeobecne opisujú. Tieto príklady sú len ilustratívne a žiadnym spôsobom nemajú vynález obmedzovať. Reakčné činidlá a východiskové látky sú odborníkovi s bežnou skúsenosťou v technike ľahko prístupné.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1: Difraktogram formy I ΛΑ2,3-dihydroxypropoxy )-3,4-difkiór-2-(2-fkiór-4-jódfénylarnino)benzamidu (os Y = až maximum intenzity asi 350 pulzov za sekundu (cps)).
Obrázok 2: Difraktogram formy II ň/-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu (os Y = 0 až maximum intenzity asi 1200 cps).
Obrázok 3: Difraktogram formy I N[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu (osa Y = 0 až maximum intenzity asi 600 cps).
Obrázok 4: Difraktogram formy II N-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu (os Y = 0 až maximum intenzity asi 1250 cps).
Obrázok 5: Difraktogram formy I ň/-[(S)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu (os Y = 0 až maximum intenzity asi 2600 cps).
Obrázok 6: Difraktogram formy II N-[(S)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu (oa Y = 0 až maximum intenzity asi 700 cps).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparát 1
Kyselina 5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoová
K miešanému roztoku, ktorý obsahuje 1,88 g (0,00791 mol) 2-amino-5-jódtoluénu v 10 ml tetrahydrofuránu, sa pri -78 °C pridalo 6 ml (0,012 mol) 2,0 M lítiumdiizopropylamidu v roztoku tetrahydrofurán/heptán/etylbenzén (Aldrich). Vzniknutá zelená suspenzia sa živo miešala 10 minút, potom sa pridal 1,00 g (0,00392 mol) kyseliny 5-bróm-2,3,4-trifluórbenzoovej v roztoku s 15 ml tetrahydrofuránu. Chladiaci kúpeľ sa následne odstránil a reakčná zmes sa miešala 18 hodín. Zmes sa zahustila a ku koncentrátu sa pridalo 100 ml 10 % nej vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá suspenzia sa extrahovala éterom (2 x 150 ml) a spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4) a zahustili vo vákuu za vzniku oranžovej pevnej látky. Pevná látka sa rozdrobila vo vriacom dichlórmetáne, ochladila na teplotu okolia a filtrovala sa. Pevná látka sa premyla dich15 lórmetánom, sušila vo vákuovej sušiarni (80 °C) a poskytla 1,39 g (76 %) žltozeleného prášku s b. t. 259,5 - 262 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9,03 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 7,5, 1,9 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 8,5, 6,0 Hz), 2,24 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -123,40 až -123,47 (m); -139,00 až -139,14 (m);
IR (KBr) 1667 (C=O stretch) cm1;
MS (Cl) M+ = 469.
Elementárna analýza: pre Ci4H9BrF2INO2 vypočítané/nájdené: C, 35,93/36,15; H, 1,94/1,91; N, 2,99/2,70; Br, 17, 07/16,40; F, 8,12/8,46; I, 27,11/26,05.
Preparáty
Preparáty 2 až 25 v tabuľke 7 sa pripravili všeobecným postupom na prípravu preparátu 1.
Tabuľka
Preparát Názov zlúčeniny Bod topenia °C
2 -n & kyselina 3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoová 206-210
3 ,,χχύ F kyselina 5-chlór-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoová 249-251
4 F kyselina 3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoová 240,5 - 244,5
5 HO. J H 01 4CČt F kyselina 5 -chlór-2-(2-chlór-4-j ódfenylami no) -3,4-difhiórbenzoo vá 293,3 - 293,6
Preparát Názov zlúčeniny Bod topenia °C
HO, ť x Cl
6 lf Ί rS kyselina 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5- 237 - 239
pA T F J CL, -trifluórbenzoová
HO, t Λ Cl 1
7 J I A kyselina 5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoová 302 - 304
Br'*'* τ F A
HOS ,Č h Cl 1
8 ( Ί kyselina 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoová 226 - 228
F
HOS ť° íl Cl 1
9 ( J Ί 'S kyselina 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluórbenzoová 242 - 247
r
F
10 HO„ ,o c s A kyselina 4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylami- 224 - 229,5
( 7 F l \/k, no)benzoová
11 HO, íf .p Λ F kyselina 3,4,5-trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenyl-
II F^· F Ά Ol amino)benzoová
HO y° H 1
12 J| fS kyselina 5-bróm-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfe-
Jl Br^ F CL, nylamino)benzoová
13 ΗΟχ s A kyselina 4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylami- 217-217
( 7 F l Ά, no)benzoová
H0> ,O H F I
14 A, kyselina 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenyl- 200 - 201
F J A amino)benzoová
15 HO tí Λ A kyselina 5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4- 258 - 259
Br T _E_ Ά CL, -j ódfenylamino)benzoo vá
Preparát Názov zlúčeniny Bod topenia °C
ΗΟγ° H F I
16 A A kyselina 5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4- 256 - 258
X Cl, -jódfenylamino)benzoová
17 X Λ Λ kyselina 4,5-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenyl- 244 - 245
F Cl, -amino)benzoová
HO^O H F i
18 A xN\ A kyselina 5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfe- 296 - 298
Br^yJ F d, nylamino)benzoová
WO_X> H
19 Íl ίΓ zN\ A kyselina 5-chlór-3,4-difluór-2-(4-jódfenyl- 267 - 269
Jl J Cľ^X^* F XF Q, amino)benzoová
20 H°VZŕ° ÍJ Ί Cl kyselina 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5- 245, rozkl.
Jl J F 11 \^*X( -difluórbenzoová
HO^O H 1
21 A s x A kyselina 4,5-difluór-2-(4-jód-2-metylfenyl- 238 - 239
AP Q, amino)benzoová
22 HOA % λ kyselina 2-(4-bróm-2-fluórfenylamino)-3,4- 214,4-214,9
c J Al. -difluórbenzoová
23 λ s A kyselina 2-(4-chlór-2-fluórfenylamino)-3,4- 215,4-215,6
M- F l Χ^^·α -difluórbenzoová
F
HO„*0 H F
24 (f ίΓ* A kyselina 2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-di- 191,8-192,0
ll J iF 1 CF fluórbenzoová
F
25 X Λ A kyselina 5-chlór-2-(2,4-difluór-fenylamino)- 240-240,3
aÁjj X Cl, -3,4-difluórbenzoová
E
f
Preparát 26
Pentafluórfenyl-5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoát
K roztoku kyseliny 5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoovej (pripravenej podľa WO 99/01426) (1,61 g, 3,4 mmol) a pyridínu (0,31 ml, 3,83 mmol) v bezvodom dimetylformamide (7 ml) sa pridal pentafluórfenyltrifluóracetát (0,71 ml, 4,13 mmol). Vzniknutý roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 18 h. Reakčná zmes sa zriedila éterom (100 ml), premyla vodou (40 ml), 0,1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (40 ml), nasýteným vodným kyslým uhličitanom sodným (40 ml) a nasýteným roztokom soľanky (40 ml). Organické podiely sa sušili bezvodým síranom horečnatým a zahustením za zníženého tlaku poskytli penu, ktorá sa čistila na silikagéli. Elúcia hexánom-etylacetátom (19 : 1) poskytla pentafluórfenyl-5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoát (1,95 g, 89 %) ako svetložltý prášok.
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,59 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,70 (dd, J = 8,4, 5,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3 H).
Preparáty 27 - 46 sa pripravili všeobecným postupom uvedeným na prípravu preparátu č. 26.
F
Preparát 27
Pentafluórfenyl-5-chlór-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoát ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,58 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,3,
1,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 3 H);
19F NMR (376 MHz, CDC13): δ -125,1 (dd, J = 17,7, 5,0 Hz, 1F), -139,1 (d, J = 17,7 Hz, 1F), -152,6 (d, J = = 17,7 Hz, 2F), -156,9 (t, J = 20,3 Hz, 1F), -161,9 (t, 7= 20,2 Hz, 2F);
MS (APCI-) = 587,9.
Pentafluórfenyl-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoát ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,59 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,70 (dd, 7= 7,2, 6,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3 H);
MS (APCI-)= 554,0.
F
Preparát 29
Pentafluórfenyl-3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoát
B. t. 108,5-110,6 °C 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,35 (s, 1H), 7,89 (ddd, J = 10,4, 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,2, 5,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H);
19FNMR (376 MHz, CDC13): δ-137,25 (d, J= 16,8 Hz, 1F), -144,18 (dd, 7 = 21,4, 10,7 Hz, 1F), -145,55 (td, 7 = 21,4, 7,6 Hz, 1F), -152,31 (d, 7 = 18,3 Hz, 2F), -156,60 (t, 7 = 21,4 Hz, 1F), -161,62 (t, 7 = 18,3 Hz, 2F). Elementárna analýza: pre C2oH8F8IN02 vypočítané/nájdené: C, 41,91/41,52; H, 1,41/1,32; N, 2,44/2,36; F, 26,52/26,34; I, 22,14/22,19.
F
Preparát 30
Pentafluórfenyl-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluórbenzoát
B. t. 98,2-99,2 °C;
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,50 (s, 1H), 7,93 (ddd, 7 = 10,1, 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, 7 = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, 7 = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 6,62 (t, 7 = 7,6 Hz, 1H);
19F NMR (376 MHz, CDC13): δ -134,42 (d, 7 = 18,3 Hz, 1F), -141,59 (dd, 7 = 21,4, 9,2 Hz, 1F), -145,26 (td, 7 = 21,4, 7,6 Hz, 1F), -152,26 (d, 7 = 18,3 Hz, 2F), -156,46 (t, 7 = 21,4 Hz, 1F), -161,53 (t, 7 = 18,3 Hz, 2F). Elementárna analýza: pre C19H5NO2F8CII vypočítané/nájdené: C, 38,45/38,39; H, 0,85/0,91; N, 2,36/2,32; Cl, 5,97/6,32; F, 25,60/25,68; I, 21,38/21,32.
Pentafluórfenyl-5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoát 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,74 (s, 1H), 8,15 (dd, 7 = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, 7 = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, 7= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, 7= 8,4, 7,1 Hz, 1H);
MS (APCI-) = 607,8.
Pentafluórfenyl-5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoát
Výťažok 1,99 g (61 %); b. t. 112-114°C;
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,75 (s, 1H), 8,28 (dd, J =7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,713 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J= 8,4, 7,0 Hz, 1H);
19FNMR (376 MHz, CDC13): δ -116,43 (dd, 7= 19,8, 6,1 Hz, 1F), -135,59 (dd, 7= 18,3, 6,1 Hz, 1F), -152,2 (d, 7 =16,8 Hz, 2F), -156,47 (t, 7 = 21,4 Hz, 1F), -161,53 (t, 7 = 18,3 Hz, 2F).
Elementárna analýza: pre Ci9H5NO2F7BrClI vypočítané/nájdené: C, 34,87/34,72; H, 0,77/0,65; N, 2,14/2,07; F, 20,32/20,68; Cl, 5,42/6,06; Br, 12,21/11,67; I, 19,39/19,75.
Pentafluórfenyl-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoát
Výťažok 2,15 g (75 %); b. t. 108,5 - 110 °C;
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,77 (br s, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,48 (br d, 7 = 7,0 Hz, 1H), 6,91 (br d, 7 = 7,2 Hz, 1H), 6,67 (br s, 1H);
19F NMR (376 MHz, CDC13): δ -123,74 (s, 1F), -139,17 (d, 7 = 16,8 Hz, 1F), -152,35 (d, 7 = 21,4 Hz, 2F),
-156,96 (t, 7 =21,4 Hz, 1F), -161,81 (t, 7 = 21, 4 Hz, 2F).
Elementárna analýza: pre Ci9H6NO2F7ClI vypočítané/nájdené: C, 39,65/39,32; H, 1,05/0,91; N, 2,43/2,35; F, 23,10/22,85; Cl, 6,16/6,92; I, 22,05/22,50.
Preparát 34
Pentafluórfenyl-3,4,5-trifluór2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoát
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,40 (s, 1H), 7,85 - 7,91 (m, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 2H), 6,67 - 6,73 (m, 1H); 30 MS(APCI-) = 575,9.
Preparát 35
Pentafluórfenyl-5-bróm-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoát
H NMR (400 MHz, acetón-d6): δ 9,04 (br s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 7,81 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 1,22 Hz), 7,64 (dd, 1H, 7= 8,31, 1,96 Hz), 7,19 (d, 1H, 8,3 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 11,48 Hz), 2,22 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, acetón-d6): δ -97,1 (t), -155,0 (t), -160,2 (t), -165,1 (t).
MS (APCI-) 415,8 m/z, 429,9 m/z, 447,9 m/z, 615,8 m/z.
Preparát 36
Pentafluórfenyl-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoát
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,67 (s, 1H), 8,04 (ddd, J = 9,3, 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10,0, 1,9 Hz,
1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 9,1, 6,8 Hz, 1H), 6,77 (td, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H);
19F NMR (376 MHz, CDC13): δ -124,3, -125,1, -143,5, -152,6, -157,3, -162,1;
MS (APCI-) = 557,9.
Pentafluórfenyl-5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoát
H NMR (400 MHz, acetón-d6): δ 8,60 (s, 1H), 8,39 (ddd, J = 7,1, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 10,5,
1,7 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H).
19FNMR (376 MHz, acetón-d6): δ -120,5, -127,1, -141,5, -154,7, -159,8, -164,8;
MS(APCI-) = 635,8, 637,8.
Preparát 38
Pentafluórfenyl-5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoát ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,62 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 7,7, 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 10,0, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 8,4, 1,1 Hz, 1H), 6,76 (td, J= 8,3, 4,6 Hz, 1H);
19FNMR (376 MHz, CDC13): δ -124,6, -124,9, -140,3, -152,5, -156,8, -161,9;
MS (APCI-) = 591,8, 593,8.
Pentafluórfenyl-4,5-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoát 'H NMR (400 MHz, acetón-d6): δ 8,99 (br. s), 8,17 (dd, 1H, J = 10,99, 8,79 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 10,0, 1,95 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J= 8,55 Hz), 7,04 (qd, 1H, 7 = 6,84, 1,47 Hz).
19FNMR (376 MHz, acetón-d6): δ -123,0 (t), -125,7 (p), -150,8 (m), -155,1 (d), -160,1 (t), -165,0 (t).
MS (APCI-) 355,9 m/z, 391,9 m/z, 558,0 m/z.
Elementárna analýza: pre CuHmNCRFjI vypočítané/nájdené: C, 40,81/40,92; H, 1,08/1,00; N, 2,50/2,32.
F
Preparát 40
Pentafluórfenyl-5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoát 'H NMR (400 MHz, acetón-d6): δ 9,11 (br. s), 8,2 (dd, 1H, 7 = 11,24, 8,79 Hz), 7,9 (d, 1H, 7 = 1,95 Hz), 7,73 (dd, 1H, 7 = 8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, 1H, 7 = 8,55 Hz), 7,17 (dd, 1H, 7 = 13,18, 6,83 Hz).
19FNMR (376 MHz, acetón-d6): δ -96,8, -122,4, -155,0, -160,0, -165,0.
MS (APCI-) 415,8 m/z (d), 453, 8 m/z (d), 617,8 m/z (d).
Elementárna analýza: pre CnHvXCFBrlAI vypočítané/nájdené: C, 34,39/36,61; H, 0,98/0,99; N, 2,26/2,09.
Pentafluórfenyl-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluórbenzoát 'H NMR (400 MHz, acetón-d6): δ 9,11 (br, s), 8,2 (dd, 1H, 7 = 11,24, 8,79 Hz), 7,9 (d, 1H, 7 = 1,95 Hz), 7,73 (dd, 1H, 7 = 8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, 1H, 7 = 8,55 Hz), 7,17 (dd, 1H, 7 = 13,18, 6,83 Hz).
19FNMR (376 MHz, acetón-d6): δ -125,5 (p), -150,1 (m), -155,1 (d), -160,0 (t), -164,9 (t).
MS (APCI-) 355,9 m/z, 389,9 m/z, 407,9 m/z, 573,9 m/z.
Pentafluórfenyl-4,5-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoát 'H NMR (400 MHz, acetón-d6): δ 8,92 (br. s.), 8,14 (dd, 1H, 7= 11,23, 8,79 Hz), 7,75 (d, 1H, 7= 1,46 Hz), 7,64 (dd, 1H, 7 =8,31, 2,2 Hz), 7,2 (d, 1H, 7=8,31 Hz), 6,76 (dd, 1H, 7= 13,19, 6,84 Hz), 2,24 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, acetón-d6): δ -125,78 (p), -152,41 (m), -155,1 (d), -160,2 (t), -165,0 (t).
MS (APCI-) 355,9 m/z, 369, 9 m/z, 386,9 m/z(ď), 554,0 m/z.
Pentafluórfenyl-2-(4-bróm-2-fluórfenylamino)-3,4-difluórbenzoát
B. t. 100,9-101,5 °C;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,56 (s, 1H), 8,07 (ddd, J = 9,3, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,22 (cm, 2H), 7,04 (td, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -125,8 (t, J = 10, 1 Hz), -126,7 (m), -145,3 (d, J = 20,2 Hz), -153,3 (d, J = = 20,2 Hz), -157,8 (t, J = 22,1 Hz), -162,9 (t, J = 21,5 Hz);
MS (APCI-) = 510,0/512,0.
F
Preparát 44
Pentafbiórfenyl-2-(4-chlór-2-fluór-fenylamino)-3,4-difluórbenzoát
B. t. 99,0-99,4 °C;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (s, 1H), 8,07 (ddd, J = 9,0, 5,8, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 11,2, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (dt, J = 7,3, 9,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 2H);
19FNMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -125,6 (t, J= 10,1 Hz), -126,7 (m, 1F), -145,6 (d, J= 15,2 Hz), -153,3 (d, J = 20,2 Hz), -157,7 (t, J = 22,8 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz);
MS (APCI-) = 466,0.
Preparát 45
Pentafbiórfenyl-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluórbenzoát
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (s, 1H), 8,07 (ddd, J = 9,0, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,12 (cm, 3H), 7,01 (m, 1H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -116,9 (s), -122,6 (t, J = 10,1 Hz), -126,7 (m), -147,9 (d, J = 20,2 Hz), -153,5 (d, J = 20,2 Hz), -157,7 (t, J = 22,8 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz);
MS (APCI-) = 450,0.
Pentafluórfenyl-5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difbiórbenzoát
B. t. 92,5-93,2 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,7,2,1 Hz, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 7,02 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -116,7 (m), -122,4 (m), -128,1 (dd, 7= 20,2, 7,6 Hz), -143,4 (d, J = 17,7 Hz), -153,2 (d, J = 20,2 Hz), -157,4 (t, J = 22,7 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz);
MS (APCI-) = 483,9.
θ N H2
Preparát 47
O-(2-vinyloxyetyl)hydroxylamín
Časť A: Syntéza 2-(2-vinyloxyetoxy)-izoindol-l,3-diónu
V 300 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa rozpustil etylénglykolvinyléter (9,88 g, 112 mmol), trifenylfosfín (29,4 g, 112 mmol) a /V-hydľoxyťtalirnid (18,22 g, 111,7 mmol) a vzniknutý roztok sa ochladil na 0 °C (v ľade). K tomuto roztoku sa prikvapkal v priebehu 15 minút dietylazodikarboxylát (18,0 ml, 114 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa nechala ohriať v priebehu 18 hodín na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa zahustila a pevná látka sa odfiltrovala a premyla chloroformom. Filtrát sa ďalej zahustil a opäť filtroval, pevná fáza sa premyla chloroformom. Získaný chloroformový roztok sa zahustil a vzniknutý olej sa rozpustil v absolútnom etanole (75 ml). Poškriabaním sklenenou tyčinkou látka kryštalizovala. Kryštály sa vysali a prekryštalizovali z horúceho etanolu za vzniku bezfarebných ihličiek 2-(2vinyloxyetoxy)izoindol-l,3-diónu (13, 8 g, 53 %).
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,85 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,16 (dd, 7= 14,4, 2,2 Hz), 4,02 (m, 3H).
Časť B: Syntéza 0-(2-vinyloxyetyl)hydroxylamínu
2-(2-Vinyloxyetoxy)izoindol-l,3-dión (13,8 g, 59,2 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (45 ml). Po kvapkách sa pridal metylhydrazín (3,2 ml, 60 mmol) a vzniknutý roztok sa miešal 30 minút pri laboratórnej teplote. Získaná suspenzia sa zriedila dietyléterom (150 ml) a filtrovala sa. Filtrát sa zahustil vo vákuu, vzniknutý olej sa destiloval (b. v. 60 - 65 °C pri 20 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) a získal sa amín ako bezfarebná kvapalina (4,6 g, 75 % výťažok).
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,49 (dd, 7 = 14,3, 6,7 Hz, 1H), 5,59 (br s, 2H), 4,19 (dd, 7 = 14,3, 2,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, 7 = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 3,90 - 3, 83 (m, 4H);
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 151,7, 86,8, 73,7, 66,0.
Preparáty 48-51 sa pripravili všeobecným postupom uvedeným na prípravu preparátu 47 v časti A.
Preparát 48
O-(2-metoxyetyl)hydroxylamín
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,21 (br s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
Preparát 49
3-aminooxy-2,2-dimetylpropan-1 -ol
B. v. 148 °C pri 20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa);
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,50 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 0,86 (s, 6H).
O-(2,2-dimetyl-[ 1,3] -dioxolán-4-ylmetyl)hydroxylamín 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,50 (bs, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,04 (t, J = 6,81 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H);
MS (APCI+) =148.
θ Q- N H2
Preparát 51
G-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]hydroxylamín
B. v. 95 - 100 °C/20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa);
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,96 (br. s, 2H), 3,62 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,55 - 3,47 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,24 (s, 3H);
MS (APCI+) = 136,1.
Preparát 52 2-aminooxyetanol
2-Aminooxyetanol sa pripravil podľa publikovaného postupu: D. Dhanak, C. B. Reese: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 2829.
Preparát 53
2-aminooxypropan-l-ol
2-Aminooxypropan-l-ol sa pripravil podľa postupu publikovaného v literatúre (J. G. Cannon, P. J. Mulligan, J. E. Garst, J. P. Long, S. Heintz: J. Med. Chem. 1973, 16, 287).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,41 (br s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 11,7, 6,9 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
nh2
Preparát 54
3-aminooxypropan-1 -ol
3-Aminooxypropan-l-ol sa pripravil podľa postupu publikovaného v literatúre (B. J. Ludwig, D. B. Reisner, M. Meyer, L. S. Powell, L. Simet, F. J. Stiefel: J. Med. Chem. 1970, 13, 60).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,85 (quintet, J = 5,8 Hz, 2H).
.NH,
O-(2,2-di metyl - [ 1,3] -dioxolán-4-yletyl)hydroxylamín
K živo miešanej suspenzii 1,2,4-butántriolu (5,8 g, 54,6 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal 2,2-dimetoxypropán (6,8 ml, 54,6 mmol) a katalytické množstvo kyseliny p-toluénsulľónovej. Po 5 minútach sa roztok homogenizoval a nechal sa miešať ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa potom zahustila vo vákuu za vzniku (2,2-dimetyl-[l,3]-dioxolán-4-yl)-etanolu (7,72 g, 96,7 %). K miešanému roztoku (2,2-dimetyl-[l,3]-dioxolán-4-yl)etanolu (6,95 g, 47,5 mmol), trifenylfosfínu (12,5 g, 47,5 mmol) a /V-hydroxyftaliinidti v čerstvo destilovanom tetrahydrofuráne (200 ml) sa pri 0 °C pomaly (v priebehu 20 minút) pridal dietylazodikarboxylát. Tmavočervený roztok sa nechal miešať 2 hodiny pri 0 °C, a potom sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu za stáleho 17 hodinového miešania. Žltý roztok sa zahustil vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v chloroforme (100 ml). Pevná látka sa odfiltrovala a filtrát sa zahustil. Táto filtrácia sa potom opakovala dvakrát. Získaný žltý olej sa čistil chromatografiou na silikagéli s elučnou zmesou hexán-etylacetát (4 : 1) a získal sa 2-[2-(2,2-dimetyl[l,3]dioxolán-4-yl)etoxy]izoindol-l,3-dión (8,1 g, 58,7 %). K roztoku 2-[2-(2,2dimetyl-[l,3]dioxolán-4-yl)etoxy[izoindol-l,3-diónu (0,86 g, 2,95 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri 0 °C za miešania pridal metylhydrazín (0,16 ml, 2,95 mmol). Vzniknutý roztok sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu a miešal sa 3 dni. Vzniknutá suspenzia sa zriedila dietyléterom (20 ml) a filtrovala sa. Filtrát sa zahustil vo vákuu za vzniku O-(2,2-dimetyl-[l,3]-dioxolán-4-yletyl)hydroxylamínu (0,36 g, 75,3 %).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,18 (q, J = 5,9, 1H), 4,07 (dd, J = 5,9, 7,8, 1H), 3,86 (t, 7= 6,2 Hz, 2H), 3,56 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
MS (APCI+) = 162.
Preparát 56 l-aminooxy-3-morfolin-4-ylpropan-2-ol
Krok A.
Syntéza 2-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)izoindol-l,3diónu:
K roztoku N-hydroxyftalimidu (17,1 g, 105 mmol) a 4-oxiranylmetylmorfolínu (14,3 g, 100 mmol) v bezvodom dimetylformamide (200 ml) sa pridal trietylamín (15,0 ml, 108 mmol). Vzniknutá tmavočervená reakčná zmes sa zahrievala 18 hodín na 85 °C. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok zriedil etylacetátom (200 ml) a premyl vodou (3 x 100 ml) a soľankou (2 x 75 ml). Organická fáza sa sušila bezvodým síranom horečnatým a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (chloroform-metanol, 19:1) za poskytnutia 2-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-izoindol-l,3-diónu (7,96 g, výťažok 25 %).
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,84 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 2,70 - 2,47 (m, 6H).
MS (APCI+) = 307,2.
Krok B.
Syntéza 1 -aminooxy-3-morfolin-4-ylpropan-2-olu:
Roztok 2-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)izoindol-l,3-diónu (7,96 g, 26,0 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa ochladil na 0 °C a podrobil reakcii s metylhydrazínom (1,45 ml, 27,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala 5 minút pri 0 °C a 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Pridalo sa 200 ml éteru, heterogénna zmes sa filtrovala a získané kryštály sa premyli éterom (300 ml). Éterický roztok sa zahustil vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli. Elúciou zmesou chloroformmetanol (4 : 1) sa získal l-aminooxy-3-morfolin-4-ylpropan-2-ol (3,21 g, výťažok 70 %) ako bezfarebná pevná látka. Rekryštalizáciou (éter-dichlórmetán) sa získali bezfarebné ihličky s b. t. 83 - 85 °C;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,96 (br s, 2H), 4,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,53 (zdanlivý t, J = 4,6 Hz 4H), 3,50 - 3,38 (m 2H), 2,41 - 2,30 (m, 4H), 2,29 - 2,17 (m, 2H).
Elementárna analýza: pre C7H16N2O3 vypočítané/nájdené: C, 47,71/47,54; H, 9,15/9,23; N, 15,90/15,65.
Preparáty 57 - 62 sa pripravili všeobecným postupom uvedeným na prípravu preparátu 56.
Preparát 57
-aminooxy-3 -fenoxy-propan-2-ol
B. t. 67,5 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,27 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 6,06 (s, 2H), 5,07 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (dd, 7= 10,0, 4,3 Hz, 1H), 3,84 (dd, 7= 10,0, 6,1 Hz, 1H), 3,59 (m, 2H);
MS (APCI+)= 183,0.
HO
Ό*
NH2
Preparát 58 1 -aminooxybután-2-ol 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,49 (br s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,65 (dd, 7 = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,91 (t, 7 = 7,6 Hz, 3H);
MS (APCI+) = 105,9.
Preparát 59
-aminooxypropan-2-ol
B. v. 85 - 87 °C/20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa);
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,96 (br s, 2H), 4,58 (d, 7 = 3,9 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,41 - 3,28 (m, 2H), 0,99 (d, 7 = 6,4 Hz, 3H).
Preparát 60
-aminooxy-2-metylpropan-2-ol 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,84 (br s, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,15 (s, 6H).
l-aminooxy-3-metoxypropan-2-ol 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,95 (br, 2H, NH2), 4,76 (br, 1H, -OH), 3,72 - 3, 78 (m, 1H), 3,36 - 3,46 (m, 2H), 3,19 - 3,26 (m, 2H), 3,19 (s, 3H);
MS (APCI+) = 121,9.
F
Preparát 62 l-aminooxy-3,3,3-trifluór-propan-2-ol 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,40 (br, 2H, NH2), 3,60 - 4,10 (m, 3H); MS (APCI+) = 145,9.
Η0ΧχΧΐ^0·ΝΗ
Preparát 63 fra/M'-(2-arninooxyrnetylcyklopropyl)-rnetanol
Krok A:
K suspenzii lítiumalumíniumhydridu (7,6 g, 0,3 mol) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa po kvapkách v priebehu 15 minút pri 0 °C pridal dietyl-fra/;,v-l,2-cyklopropán-dikarboxylát (18,6 g, 0,1 mol). Vzniknutá reakčná zmes sa potom zahrievala do varu 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a opatrne sa rozložila vodou (7,7 ml), 10 % vodným hydroxidom sodným (7,7 ml) a vodou (23 ml). Vzniknuté pevné podiely sa odfiltrovali a filtrát sa sušil síranom sodným a zahustil sa za zníženého tlaku. Vzniknutý olej sa destiloval za zníženého tlaku a poskytol fra/;,v-2-(hydroxyrnetylcyklopropyl (metanol (7,5 g, výťažok 73 %) ako bezfarebnú kvapalinu s b. v. 142 - 144 °C/20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa).
Krok B:
Roztok fran5-2-(hydroxymetylcyklopropyl)metanolu (7,5 g, 73 mmol), trifenylfosfmu (19,3 g, 73 mmol) a V-hydroxyftalimidu (73 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (200 ml) sa ochladil na 0 °C a pridal sa dietylazodikarboxylát. Vzniknutá reakčná sa nechala samovoľne ohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa zahustila na asi 1/8 pôvodného objemu a filtrovala sa. Odfiltrované kryštály sa premyli éterom a spojené podiely (filtrát a premývací éter) sa zahustili vo vákuu. Surový produkt sa rozpustil v dichlórmetáne. Pridal sa metylhydrazín (73 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali. Zahustenie filtrátu poskytlo ďalšie kryštály, ktoré sa tiež odfiltrovali. Konečný filtrát sa zahustil a destiloval za zníženého tlaku a poskytol fra«s-(2-aminooxymetylcyklopropyl)metanol (3,84 g, výťažok 45 %), ako bezfarebný olej s b. v. 183 °C/20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa).
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,80 (br, NH2), 3,50 - 3, 70 (m, 2H), 3,30 - 3, 42 (m, 2H), 0,95 - 1,15 (m, 2H), 0,40 - 0,60 (m, 2H);
MS (APCI+) = 117,9.
Preparát 64 (1 -aminooxymetylcyklopropyl)metanol
Krok A:
K suspenzii lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (150 ml) sa za miešania pri 0 °C po kvapkách v priebehu 1 hodiny pridal dietyl-l,l-cyklopropándikarboxylát (25 g, 0,13 mol). Potom sa reakčná zmes zahrievala do varu ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a postupne sa rozložila vodou (10 g), potom 10 % vodným hydroxidom sodným (10 g) a vodou (30 g). Zmes sa filtrovala a filtrát sa sušil uhličitanom draselným a zahustil sa za zníženého tlaku. Destilácia poskytla (1-hydroxymetyl-cyklo-propyl)-metanol (8,8 g, výťažok 66 %) ako bezfarebný viskózny olej.
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,57 (s, 4H), 3,26 (s, 2H), 0,48 (s, 4H).
Krok B:
(l-Hydroxymetylcyklopropyl)metanol (4,08 g, 0,04 mol), V-hydroxyťtalirnid (6,53 g, 0,04 mol) a trifenylfosfín (10,50 g, 004 mol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) a miešali sa 1,5 hodiny pri 0 °C. Pri 0 °C sa pridal dietylazodikarboxylát (6,97 g, 0,04 mol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Opakované zahustenie reakčnej zmesi z chloroformu a filtrácia vznikajúcich kryštálov (trifenylfosfín-oxid) poskytla surový produkt, ktorý sa ďalej čistil chromatografiou na silikagéli. Elúcia hexán/etylacetátom (3 : 2) poskytla 2-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)iuoindol-l,3-dión (5,63 g, výťažok 57 %) ako bielu pevnú látku.
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,82 - 7, 85 (m, 2H), 7,74 - 7,78 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 0,63 (s, 4H).
Krok C:
K miešanému roztoku 2-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)izoindol-l,3-diónu (5,63 g, 22,8 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) sa pri 0 °C pridal metylhydrazín (1,1 g, 23,8 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc, filtrovala a zahustila sa za zníženého tlaku. Destilácia poskytla čistý (1-ami47 nooxymetylcyklopropyl)metanol (2,9 g, výťažok 71 %) ako bezfarebný olej s b. v. 140 °C/20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa).
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,00 (br s, NH2), 3,61 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 0,49 (s, 4H);
MS (APCI+) = 117,9.
Preparát 65 (9-[3-(ferc-butyldimetylsilanyloxy)propyl]hydroxylamín
Krok A:
K miešanému roztoku V-hydroxyftalimidu (20,6 g, 123 mmol) v dimetylformamide (95 ml) sa pridal diizopropyletylamín (43 ml, 24 6 mmol). Po 5 minútach sa k reakčnej zmesi pridal 3-brómpropanol (11,5 ml, 127 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala 18 hodín na 80 °C. Ochladený roztok sa zriedil etylacetátom (700 ml) a premyl sa vodou (4 x 500 ml) a nasýteným roztokom soľanky (2 x 500 ml), sušil sa nad síranom sodným a zahustil na olej, ktorý státím poskytol pevný hnedastý 2-(3-hydroxypropoxy)izoindol-l,3-dión (17,5 g, výťažok 65 %).
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,81 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 4,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,98 (q, J = 5,9, 2H).
Krok B:
K roztoku 2-(3-hydroxypropoxy)izoindol-l,3-diónu (17,5 g, 79,1 mmol) a imidazolu (5,92 g, 86,1 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridal terc-butyldimetylsilylchlorid (13,2 g, 86,1 mmol). Po 30 minútach sa reakčná zmes priviedla do deliaceho lievika a trepala sa zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou (400 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom nátriumbikarbonátu, sušila síranom horečnatým a zahustením vo vákuu poskytla ako viskóznu kvapalinu 2-[3(ferc-butyl-dimetyl-silanyloxy)propoxy]-izoindol-l,3-dión (26,3 g, výťažok 99 %).
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,76 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 4,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,91 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Krok C:
Roztok 2-[3-(ferc-butyl-dimetyl-silanyloxy)-propoxy]-izoindol-l,3-diónu (26,3 g, 78,3 mmol) v dichlórmetáne (120 ml) sa ochladil na 0 °C a pridal sa metylhydrazín (16,1 g, 78,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C, a potom sa filtrovala. Filtrát sa zahustil za zníženého tlaku, zvyšok sa opäť rozpustil v éteri a chladil cez noc (4 °C). Vzniknutý kryštalický materiál sa odstránil filtráciou a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku a poskytol O-[3-(ferc-butyldimetyl-silanyloxy)-propyl]-hydroxylamín (15,95 g, výťažok 99 %) ako bezfarebný olej.
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,69 (br s, 2H), 3,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,78 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,00 (s, 6H);
MS (APCI+) = 206, 1.
Elementárna analýza: pre C9H23NO2Si vypočítané/nájdené: C, 52,64/52,22; H, 11,29/10,94; N, 6,82/6,46.
Preparát 66
O-[4-(ferc-butyl-difenyl-silanyloxy)-butyl]-hydroxylamín
Krok A:
K roztoku 1,4-butandiolu (5 g, 55 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) obsahujúcom diizopropyletylamín (10 ml) sa v priebehu 2 hodín v atmosfére dusíka pri 18 °C pridal po kvapkách ferc-butylchlórdifenylsilán (5 ml, 18 mmol). Vzniknutý roztok sa miešal 4 hodiny pri laboratórnej teplote a zahustil sa za zníženého tlaku. Čistenie stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát, 1 : 1) poskytlo 4-(ferc-butyl-difenylsilanyloxy)butan-l-ol (10,2 g, výťažok 85 %) ako bezfarebný olej.
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,62 - 7,71 (m, 4H), 7,32 - 7, 43 (m, 6H), 3,63 - 3, 69 (m, 4H), 1,83 (br s, 1H), 1,59-1,71 (m, 4H), 1,03 (s, 9H).
Krok B:
4-(íerc-butyl-difenyl-silanyloxy)-butan-l-ol (10,0 g, 30,5 mmol), trifenylfosfín (8,0 g, 30 mmol) a N-hydroxyftalimid (4,97 g, 30,5 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne (200 ml) pri 0 °C a získaný roztok sa miešal 1 hodinu pri 0 °C. Pri 0 °C sa pridal dietylazodikarboxylát (5,31 g, 30,5 mmol) a reakčná zmes sa nechala pomaly ohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v chloroforme. Nasledovala kryštalizácia a biela pevná látka sa odfiltrovala. Filtrát sa zahustil a čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát (3/1)) za vzniku bezfarebných kryštálov 2-[4-(terc-butyldifenyl-silanyloxy)-butoxyl]-izoindol-l,3-diónu (11,06 g, výťažok 77 %).
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 4H), 7,59 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 4H), 7,39 - 7,43 (m, 6H), 4,13 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,67 - 1,78 (m, 4H), 0,95 (s, 9H).
Krok C:
Roztok 2-[4-(terc-butyl-difenyl-silanyloxy)-butoxyl]-izoindol-l,3-diónu (11,1 g, 23,4 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa nechal reagovať s metylhydrazínom. Reakčná zmes sa miešala cez noc, a potom sa filtrovala. Filtrát sa zahustil a čistením stĺpcovou chromatografiou [hexán/etylacetát (3,5/1)] poskytol O-\4-t.terc-butyl-difenyl-silanyloxy)-butyl]-hydroxylamín (7,2 g, výťažok 90 %) ako bezfarebný olej.
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,62 - 7, 66 (m, 4H), 7,33 - 7,42 (m, 6H), 3,64 - 3,68 (4H), 1,54 - 1,70 (m, 4H), 1,02 (s, 9H).
MS (APCI+) = 344,2.
Preparát 67
2-aminooxy-2-metylpropan-l-ol
Krok A:
K miešanému roztoku f-butyl-A-hydroxykarbamátu (2,38 g, 17,87 mmol) v absolútnom etanole (50 ml) sa pridal hydroxid draselný (1,2 g, 21,45 mmol) a etyl-2-brómizobutyrát (3,15 ml, 21,45 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala do varu 17 hodín. Pevné látky sa odfiltrovali a filtrát sa zahustil. Získaný zvyšok sa roztrepal medzi dietyléter a vodu. Vodné podiely sa extrahovali dvakrát éterom. Organické vrstvy sa spojili a sušili nad Na2SO4, filtrovali a zahustili vo vákuu a poskytli etyl-2-Boc-aminooxy-2-metyl-propionát ako číry olej (4,2 g, výťažok 95 %).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,34 (bs, 1H), 4,16 (q, J= 13,9, 6,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (APCI-) = 246,0.
Krok B:
Etyl-2-Boc-aminooxy-2-metylpropionát (2,54 g, 10,27 mmol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom THF (100 ml), ochladil sa na 0 °C a pridal sa k roztoku 2,0 M lítiumboránu (10,3 ml, 20,54 mmol) v THF. Ľadový kúpeľ sa odstavila a reakčná zmes sa zahrievala do varu. Po 17 hodinách sa reakčná zmes ochladila na 0 °C, rozložila metanolom a zahustila za vákua. Získaný zvyšok sa roztrepal medzi etylacetát a 1 M roztok hydroxidu sodného. Organické vrstvy sa premyli dvakrát 1 M roztokom hydroxidu sodného, dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili sa nad Na2SO4, filtrovali a zahustili za vákua za vzniku 2-Boc-aminooxy-2-metylpropan-l-olu (1,50 g, výťažok 71 %) ako bielej pevnej látky.
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,84 (bs, 1H), 3,37 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (s, 6H);
MS (APCI ) = 204,0.
Krok C:
2-Boc-aminooxy-2-metylpropán-l-ol (0,21 g, 1,02 mmol) sa rozpustil v metanole (5 ml) a 1 minútu sa sýtil suchým plynným chlorovodíkom. Po jednohodinovom miešaní sa reakčná zmes zahustila vo vákuu a k získanému zvyšku sa pridal dietyléter, za vzniku bielej pevnej látky. Ta sa premyla niekoľkokrát dietyléterom a sušila vo vákuu za vzniku 2-aminooxy-2-metylpropán-l-olu ako soli s HCI (0,09 g, výťažok 63 %).
H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,61 (s, 2H), 1,16 (s, 6H);
MS (APCI+) = 105,9.
Preparát 68
0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxán-5-yl)-hydroxylamín
Krok A:
2,2-Dimetyl-[l,3]dioxán-5-ol sa pripravil, ako sa opisuje v skoršej práci (D. C. Forbes a spol.: Synthesis, 1998, 6, 879 - 882).
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,91 (d, J = 5,1, 1H), 3,70 - 3,75 (m, 2H), 3,41 - 3,46 (m, 3H), 1,30 (s,
3H), 1,24 (s, 3H);
MS(APCI+) = 132,9.
Krok B:
K miešanému roztoku 2,2-dimetyl-[l,3]dioxán-5-olu (1,50 g, 11,35 mmol), A-hydroxyftalimidu (1,85 g, 11,35 mmol) a trifenylfosfínu (2,98, 11,35 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri 0 °C pridal dietylazodikarboxylát (2,3 ml, 14,75 mmol). Vzniknutý roztok sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu. Po 3 hodinách miešania sa zmes zahustila vo vákuu a zmiešala sa s chloroformom za vzniku bielych pevných podielov. Tie sa odfiltrovali a filtrát sa zahustil. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát 4 : 1) a získal sa 2,2-dimetyl-[l,3]dioxán-5-yloxy)-izoindol-l,3-dión ako číre kryštály (1,74 g, výťažok 55 % po dvoch krokoch).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,83 (s, 3H), 4,11 - 4,12 (m, 1H), 4,04 - 4,09 (m, 2H), 3,92 - 3,96 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H);
MS (APCI+) = 278,0.
Krok C:
K miešanému roztoku 2,2-dimetyl-[l,3]dioxán-5-yloxy)-izoindol-l,3-diónu (1,72 g, 6,20 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) pri 0 °C sa v atmosfére dusíka pridal metylhydrazín (0,36 ml, 6,82 mmol) a roztok sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu. Po dvojhodinovom miešaní sa reakčná zmes zahustila vo vákuu a zmiešala sa s dietyléterom. Pevné podiely sa odfiltrovali a spojené filtráty sa zahustili a poskytli 0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxán-5-yl)-hydroxylamín ako žltý olej (0,97 g, 100 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,98 (bs, 2H), 3,84 - 3,87 (m, 2H), 3,66 - 3,68 (m, 2H), 3,30 - 3,35 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H);
MS (APCI+) = 147,9.
Preparát 69
0-(2,2,5,5-tetrametyl-[l,3]dioxán-4-ylmetyl)-hydroxylamín
Krok A:
K miešanému roztoku A-hydroxylamínu (Aldrich, 1,63 g, 10,0 mmol) v bezvodom etanole (50 ml) sa pridal l-bróm-3-metylbut-2-én (Aldrich, 1,4 ml, 12,0 mmol) a hydroxid draselný (0,67 g, 12,0 mmol). Reakčná zmes sa miešala 4 hodiny pri 50 °C, zahustila sa vo vákuu a zvyšok sa potom rozpustil v etylacetáte, pridala sa voda a oddelila sa organická vrstva. Tá sa premyla dvakrát vodou, dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila sa nad Na2SO4, filtrovala sa a zahustila vo vákuu za vzniku bielej pevnej látky. Zhromaždená látka sa čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli v 10 % metanole v dichlórmetáne za vzniku 2-(3-metylbut-2-enyloxy)izoindol-l,3-diónu (0,53 g, 23 %).
(s, 3H);
MS (APCI +) = 232,0.
Krok B:
2-(3-Metylbut-2-enyloxy)-izoindol-l,3-dión sa rozpustil v roztoku t-butanol/THF/H2O (10 ml/3 ml/l ml), pridal sa A-metylmorfolin-A-oxid (0,085 g, 0,73 mmol) a katalytické množstvo dihydrátu kálium-osmátu. Po 17-hodinovom miešaní sa reakčná zmes zriedila nasýteným roztokom nátriummetabisulfátu a vytrepala sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyla dvakrát nasýteným roztokom nátriummetabisulfátu, dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, filtrovali sa, zahustili vo vákuu a poskytli 2-(2,3-dihydroxy-3-metylbutoxy)-izoindol-l,3-dión ako číry olej, ktorý sa zmiešal s dichlórmetánom (10 ml), 2,2-dimetoxypropánom (0,12 ml, 0,75 mmol) a katalytickým množstvom kyseliny p-toluénsulfónovej. Zmes sa miešala 17 hodín, potom sa zahustila vo vákuu a roztrepala medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyla dvakrát vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, zhromaždila a sušila sa nad Na2SO4, filtrovala sa a zahustila vo vákuu za poskytnutia (2,2,5,5-tetrametyl-[l,3]dioxán-4-ylmetoxy)-izoindol-l,3-diónu ako svetlo hnedkastej pevnej látky (0,158 g, 77,1%).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (s, 4H), 4,12 - 4,26 (m, 2H), 4,04 - 4, 07 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 0,97 (s, 3H).
Krok C:
(2,2,5,5-Tetrametyl-[l,3]dioxán-4-ylmetoxy)-izoindol-l,3-dión (0,158 g, 0,52 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (3 ml), ochladil na 0 °C a pridal sa metylhydrazín (30 pL, 0,57 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa nechala miešať 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom a pevné podiely sa odfiltrovali, filtrát sa zahustil vo vákuu za poskytnutia (9-(2,2,5,5-tetrametyl-[l,3]dioxán-4- ylmetyl) -hydroxy lamínu ako žltého oleja (0,042 g, 46 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,06 (bs, 2H), 3,84 - 3,87 (m, 1H), 3,50 - 3,59 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (s, 3H). MS (APCI+) = 176,9.
OH
Preparát 70 (5)-(+)-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-yl)-metanol
Krok A:
K miešanej suspenzii D-mannitolu (1,82 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuráne (21 ml) a dimetylformamidu (9 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (0,02 g, 0,1 mmol), a potom
2,2-dimetoxypropán (2,8 ml, 0,023 mmol). Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa pridal ďalší 2,2-dimetoxypropán (0,3 ml, 2,4 mmol). Suspenzia sa ohriala na 40 - 45 °C a miešala sa 2 hodiny. Potom sa kyselina neutralizovala nátriumbikarbonátom (1,8 g, 0,016 mmol) a zmes sa miešala 30 minút. Prebytok Na2CO3 sa odfiltroval a premyl tetrahydrofuránom (5 ml). Filtrát sa zahustil. K zvyšku svetložltého oleja sa pridal toluén (15 ml) a zmes sa miešala pri 3 - 5 °C dokiaľ nevznikla svetlo žltá želatínová pevná látka. Tá sa odfiltrovala a premyla hexánom (2x5 ml). Produkt sa sušil vo vákuovej sušiarni 18 hodín a poskytol 1,2 : 5,6-di-O-izopropylidén-D-mannitol (1,24 g, 47,3 %) ako špinavobielu látku s b. t. 110 - 113 °C.
Krok B:
K roztoku 1,2 : 5,6-di-(9-izopropylidén-D-mannitolu (50 g, 0,191 mol) vo vode (700 ml) sa pridal pevný nátrium-bikarbonát (20 g). Vzniknutý roztok sa miešal, dokiaľ sa pevná látka nerozpustila, a potom sa ochladil v ľadovom kúpeli. K roztoku sa pomaly po častiach pridával pevný jodičnan sodný (81,5 g, 0,381 mol).
Uvoľňoval sa plyn. Biela zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Pridal sa pevný chlorid sodný (30 g) a zmes sa miešala 15 minút. Pevná biela látka sa odfiltrovala. Filtrát sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pomaly sa pridal pevný nátriumborán. Uvoľňovali sa bublinky plynu. Zmes sa ohriala na laboratórnu teplotu a miešala sa cez noc. Mliečne zakalená zmes sa zmenila na číry roztok. Vodný roztok sa extrahoval dichlórmetánom (3 x). Organická fáza sa premyla soľankou, a sušila nad síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa izoloval (5)-(+)-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-yl)-metanol ako bezfarebný olej, ktorý sušením za vysokého vákua cez noc pri laboratórnej teplote poskytol 34,82 g (60 %); MS (APCI+) = 133 (M++l).
OH
Preparát 71 (R)-(+)-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-yl)-metanol
Krok A:
K roztoku kyseliny L-askorbovej (83,9 g, 0,477 mol) vo vode (600 ml) sa pridal Pd/C (10 %, 8,3 g). Zmes sa hydrogénovala 62 hodín pri 331 kPa (48 psi) a 18 °C v hydrogenačnom zariadení podľa Parra. Reakčná zmes sa filtrovala, filtrát sa zahustil vo vákuu a po 18-hodinovom sušení vo vákuovej sušiarni pri 50 °C sa izoloval γ-laktón kyseliny L-gulónovej (81,0 g, 96 %) ako šedivkastá pevná látka s b. t. 182 - 184 °C.
Krok B:
γ-laktón kyseliny L-gulónovej (25,0 g, 140,3 mmol) sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu (140 ml) a dimetylformamidu (200 ml). Pridal sa monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (2,67 g, 14,0 mmol), reakčná zmes sa ochladila na 0 - 5 °C v ľadovom kúpeli, po kvapkách sa pridal 2,2-dimetoxypropán (22,4 ml, 182,4 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa neutralizovala pevným uhličitanom sodným (24,0 g) a miešala 1 hodinu. Pevná fáza sa odfiltrovala a premyla tetrahydrofuránom. Tetrahydrofurán sa odparil za vákua a DMF sa oddestiloval vo vysokom vákuu. Zvyšná oranžová pevná látka sa rozdrobila do toluénu (300 ml), filtrovala sa, premyla toluénom (20 ml), sušila 3 dni vo vákuovej sušiarni pri 40 °C a poskytla γ-laktón kyseliny 5,6-izopropylidén-L-gulónovej (28,9 g, 94 %) ako svetlooranžovú pevnú látku s b. t. 155 - 158 °C; MS(APCI+) = 219,0 (M++l).
Krok C:
K suspenzii γ-laktónu kyseliny 5,6-izopropylidén-L-gulónovej (15,16 g, 69,5 mmol) vo vode (0,3 1) sa za miešania pridal po malých častiach pevný jodičnan sodný pri 3 - 5 °C. Kyslosť zmesi sa upravila na pH 5,5 1 N vodným hydroxidom sodným. Suspenzia sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny, potom sa nasýtila chloridom sodným (20,0 g) a filtrovala. K filtrátu sa pri 3 - 5 °C po malých častiach pridal NaBH4 (10,5 g, 0,278 mol). Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Prebytok nátriumboránu sa rozložil acetónom (100 ml) a miešanie pokračovalo 30 minút. Acetón sa odstránil za zníženého tlaku a vodný zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom (3 x 300 ml) a EtOAc (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, filtroval sa, odparili a poskytli (Ä)-(+)-(2,2-dimetyl-[ 1,3]dioxolán-4-yl)-metanol (5,07 g, 55,7 %) ako bezfarebnú číru kvapalinu: MS (APCI+) = 132,9 (M++l).
nh2
Preparát 72
Príprava (Ä)-O-(2,2-dimetyl-[ 1,3]dioxolán-4-ylmetyl)hydroxylamínu a (5)-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetyl)hydroxylamínu (Ä)-O-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetyl)-hydroxylamín a (5)-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetyl)hydroxylamín sa pripravili z (5)-(+)-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-yl)-metanolu a (Ä)-(-)(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-yl)metanolu pomocou nasledujúceho postupu:
Krok A:
Do 3 1 banky s guľatým dnom, vybavenej mechanickým miešadlom a lievikom na prikvapkávanie kvapaliny sa pod atmosférou dusíka nadávkoval A-hydroxyftalimid (68,0 g, 0,416 mol) a tetrahydrofurán (1,2 1). K tomuto roztoku sa pridal trifenylfosfín (109,2 g, 0,416 mol) a (R)- alebo (5)-(2,2-dimetyl-[l,3]di-oxolán-4-yl)-metanol (55,0 g, 0,416 mol). Zmes sa ochladila na 3 - 5 °C a po kvapkách sa pridal dietylazodikarboxylát (85,2 ml, 0,541 mol) tak, aby teplota zmesi neprekročila 15 °C. Reakčná zmes sa ohriala na laboratórnu teplotu a miešala 18 hodín. Tetrahydrofurán sa odparil za zníženého tlaku. K vzniknutej oranžovej pevnej látke sa pridal dichlórmetán (0,5 1) a zmes sa miešala 1 hodinu. Odfiltrovala sa biela pevná látka (Ph3PO) a premyla sa dichlórmetánom (0,1 1). Odstránilo sa rozpúšťadlo a k vzniknutej pevnej látke sa pridal etanol (0,5 1). Zmes sa miešala 2 hodiny pri 3 - 5 °C. Biela látka sa odfiltrovala, premyla malým množstvom chladného EtOH a sušila vo vákuovej sušiarni pri 40 °C za vzniku (5)- alebo (R)- (2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetoxy)-izoindol-1,3-diónu (112,5 g, 97 %) ako pevnej bielej látky.
‘H NMR (CDC13): δ 1,33 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,84 (m, 2H);
MS(APCI+) = 278 (M++l).
Krok B:
K miešanému roztoku (5)- alebo (R)- (2,2-dimetyl[l,3]dioxolán-4-ylmetoxy)-izoindol-l,3-diónu (74,9 g,
0,27 mol) v dichlórmetáne (480 ml) sa pri 3 - 5 °C prikvapkal metylhydrazín (15,8 ml, 0,29 mol). Farba suspenzie sa zmenila zo žltej na bielu. Chladiaci kúpeľ sa odstavil a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Vzniknutá suspenzia sa zahustila na rotačnej odparke. K pevnej bielej látke sa pridal éter (0,5 1) a vzniknutá zmes sa miešala 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Biele kryštály sa odfiltrovali a premyli éterom (0,2 1). Filtrát sa zahustil na rotačnej odparke a poskytol (S)- alebo (Ä)-O-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán4ylmetyl)-hydroxylamín (39,0 g, 98,3 %).
H NMR (CDClj): δ 1,35 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,73 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,39 (m, 2H); MS (APCI+) = 148,1 (M++l).
Preparát 73
C-(2-fenylaminoetyl)hydroxylamínhydrochlorid
O-(2-Fenylaminoetyl)hydroxylamín sa pripravil z 2-fenylaminoetanolu podľa všeobecného postupu prípravy preparátu 48 a izoloval sa ako hydrochlorid kryštalizáciou z éterového roztoku chlorovodíka.
H NMR (DMSO-d6) δ 7,12 (t, J= 1,7 Hz, 2H), 6,72-6,61 (m, 3H), 4,16 (t, 7 = 5,4 Hz, 2H), 3,35 (t, 7 = 5,4 Hz, 2H);
MS (APCI+) = 153,1 (M++l).
O,
Preparát 74 f-butyl-(2-aminooxy-etyl)-metyl-karbamát
Krok A:
f-Butyl-(2-aminooxy-etyl)-metyl-karbamát sa pripravil ako už bolo opísané: R. E. Mewshaw a spol.:
7. Med. Chem. 1999, 42, 2007
Krok B:
K miešanému roztoku f-butyl-(2-aminooxy-etyl)-metyl-karbamátu (7,10 g, 40,5 mmol), V-hydroxyťtalimidu (7,17 g, 44,0 mmol) a trifenylfosfmu (11,5 g, 43,8 mmol) v tetrahydrofuráne (150ml) sa v priebehu 45 minút prikvapkal dietylazodikarboxylát. Vzniknutá reakčná zmes sa miešala 22 hodín pri laboratórnej teplote, a potom sa zahustila vo vákuu na viskózny olej. Pridal sa chloroform (200 ml) a vzniknutý roztok sa ochladil, aby vykryštalizoval dietyl-l,2-hydrazíndikarboxylát. Kryštály sa odfiltrovali, filtrát sa zahustil a ďalej sa zriedil hexánom. Pridal sa jeden kryštál trifenylfosfínoxidu. Vzniknuté kryštály trifenylfosfínoxidu sa odfiltrovali, filtrát sa zahustil vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli za vzniku bezfarebného oleja f-butyl-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yloxy)-etyl]-metylkarbamátu (12,8 g, 98 % výťažok).
H NMR (DMSO-d6) δ 7,86 (bs, 4H), 8,55 (bs, 1H), 4,24 (t, 7 = 5,5 Hz, 2H), 3,50 (br t, 7 = 5,4 Hz, 2H), 2,92 a 2,88 (br s, 3H), 1,39 a 1,36 (br s, 9H).
Krok C:
Roztok f-butyl-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yloxy)-etyl]-metylkarbamátu (4,50 g, 14,7 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) sa nechal reagovať s metylhydrazínom (0,78 ml, 14,7 mmol) a reakčná zmes sa miešala 6 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal sa dietyléter (80 ml) a heterogénny roztok sa nechala stáť cez noc. Zrazenina sa oddelila filtráciou a premyla sa éterom (80 ml). Filtrát sa ďalej zahustil a výsledné kryštály sa odfiltrovali a druhý filtrát sa zahustil za poskytnutia viskózneho oleja /-butyl-(2-aminooxy-etyl)-metyl-karbamátu (2,83 g).
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,73 (t, 7 = 5,2 Hz, 2H), 5,45 (br s, NH2), 3,46 a 3,42 (br s, 2H), 2,86 (br s,
3H), 1,25 (br s, 9H); MS (APCI+) = 191,1.
Príklad 1
3,4,5-trifluór-V-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metyl-fenylamino)benzamid
Krok A:
K roztoku obsahujúcemu kyselinu 2-(4-jód-2-metylfenylamino)-3,4,5-trifluórbenzoovú (3,60 g, 8,84 mmol), O-(2-vinyloxyetyl)hydroxylamín (1,09 g, 10,5 mmol) a diizopropyletylamín (2,80 ml, 16,0 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridal benzotriazol- 1-yl-oxy-tris-pyrohdínofosfóniumhexafluórfósfát (5,26 g, 10,1 mmol). vzniknutý roztok sa miešal 90 minút pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila éterom (100 ml) a premyla vodou (3 x 50 ml) a nasýteným roztokom soľanky (50 ml). Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli a poskytol 2-(4-jód-2-metylfenylammo)-3,4,5-trifhiór-A-(2-vinyloxyetoxy)benzamid (3,17 g, 73 %) ako svetložltú penu.
Krok B:
Roztok 2-(4-jód-2-metylfenylamino)-3,4,5-trifluór-A-(2-vinyloxyetoxy)-benzamidu (3,00 g, 6,09 mmol) v etanole (80 ml) sa nechal reagovať s 1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (16 ml, 16 mmol). Vzniknutý roztok sa miešal 2,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Pridala sa voda (50 ml) a suspenzia sa filtrovala. Pevná fáza sa premyla vodným etanolom (1 : 1, 150 ml) a prekryštalizovala sa zo zmesi metanol-acetón, aby poskytla V-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-3,4,5-trifluórbenzamid (2,12 g, 75 %) s b. t. 205 až 207 °C (rozkl.).
'H NMR (DMSO-d6) δ 11,85 (br s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9, 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H),
7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 4,69 (br s, 1H), 3,79 (br s, 2H), 3,52 (br s, 2H), 2,20 (s, 3H);
MS (APCI+) = 467,1; MS (APCI-) = 465,1;
Elementárna analýza: pre Ci6H14F3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 41,22/41,28; H, 3,03/2,91; N, 6,01/5,79.
Príklady 2-11 sa pripravili všeobecným postupom uvedeným pre príklad 1.
Príklad 2
3,4-difluór-V-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
B. t. 181 - 183 °C;
'H NMR (DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 7,3, 6,6 Hz, 1H), 7, 35 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dt J = 7,3, 9,3 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,81 (br s, 2H), 3,54 (br s, 2H), 2,21 (s, 3H);
MS (APCI+) = 449,1; MS (APCI-) = 447,1;
Elementárna analýza: pre Ci6H15F2IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 42,88/42,94; H, 3,37/3,39; N, 6,25/6,05.
F
Príklad 3
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxyetoxy)benzamid
Spôsob A:
Príprava všeobecným postupom uvedeným pre príklad 1.
B. t. 173 - 175 °C;
H NMR (DMSO-d6) δ 11,93 (br s, 1H), 8,85 (br s, 1H), 7,76 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz,
1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 8,5, 9,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,86 (br s, 2H), 3,56 (br d, J = 3, 9 Hz, 2H);
MS (APCI+) = 469,0; MS (APCI-) = 467,0;
Elementárna analýza: pre CTH^CTIIINIO? vypočítané/náidené: C, 38,45/38, 60; H, 2,58/2,53; N, 5,98/5,91; F, 8,11/8,08;!, 27,08/27,43.
Spôsob B:
K roztoku pentafluórfenyl-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoátu (10,0 g, 17,4 mmol) v bezvodom dimetylformamide (36 ml) sa pridal 2-(aminooxy)-etanol (1,6 g, 20,8 mmol) a V./V-dii/opropyletylamín (6,0 ml, 34,8 mmol). Vzniknutý roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 16 hodín. Reakčná zmes sa zahustila na 20 % objemu, potom sa zriedila etylacetátom (360 ml). Vzniknutý roztok sa premyl vodou (6 x 60 ml) a soľankou (2 x 60 ml). Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili sa za zníženého tlaku, aby poskytli bielu látku, ktorá sa čistila na silikagéli. Elúcia etyl-acetátom/metanolom (9 : 1) poskytla 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxyetoxy)benzamid (7,31 g, 90 %) ako bielu látku. Novou kryštalizáciou z metanolu sa získal analyticky čistý materiál, identický vo všetkých ohľadoch s materiálom pripraveným spôsobom A.
Príklad 4
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-N-(2-hydroxyetoxy)benzamid
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (br s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,85 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,73 (br s, 1H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,60 (br t, J = 4,2 Hz, 2H);
MS (APCI+) = 451,0; MS (APCI-) = 449,0;
Elementárna analýza: pre Ci5H13ClFIN2O3 vypočítané/nájdené: C, 39,98/40,07; H, 2,91/2,83; N, 6,22/6,11.
Príklad 5
4-fluór-V-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,16 (br s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 1,7
Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,8, 6,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 12,2, 2,4 Hz, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,08 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H);
MS (APCI+) = 431,0; MS (APCI-) = 429,0.
Príklad 6
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-N-(2-hydroxyetoxy)benzamid
Výťažok 96 %; b. t. 183 - 184,5 °C;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5,
2,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J= 8,5, 5,4 Hz, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,54 (s, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -137,03 (d, J= 20,2 Hz, 1F), -141,04 (s, 1F), -154,73 (s, 1F);
MS (APCI+) = 486,9 (M+1, 100);
MS (APCI-) = 484,9 (M-l, 50), 424,9 (100);
IR (KBr) 3337 (O-H stretch), 1652 (C=O stretch), 1502 cm1;
Elementárna analýza: pre C|,H ΟΙ'3ΙΧ203 vypočítané/nájdené: C, 37,02/37,16; H, 2,28/2,29; N, 5,76/5,49.
Príklad 7
5-chlór-3,4-difluór-A-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jódfenylamino)benzamid
Výťažok 21 %; b. t. 174 - 176 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz, 1H), AB [7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 2H)], 4,67 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,49 (s, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -134,59 (s, 1F), -139,07 (d, J = 17,7 Hz, 1F);
MS (APCI+) = 469,0 (M+1, 100);
MS (APCI-) = 467, 0 (M-l, 40), 406,9 (100);
IR (KBr) 1636 cm1 (C=O stretch).
Elementárna analýza: pre Ci/H, ,ΟΙΙΧΙΧ/Ο? vypočítané/nájdené: C, 38,45/38,61; H, 2,58/2,43; N, 5,98/5,94.
Príklad 8
4-fluór 2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-N-(2-hydroxyetoxybenzamid
Výťažok: 96 %; b. t. 117 - 119 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,84 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,73 (br s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -106,74 (s, 1F), -124,58 (s, 1F);
MS (APCI+) = 435,0 (M+1, 100);
MS (APCI-) = 433,0 (M-l, 82), 373,0 (100);
IR (KBr) 1638 (C=O stretch), 1597 cm1.
Elementárna analýza: pre Ci5H13F2IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 41,49/41,52; H, 3,02/2,97; N, 6,45/6,18.
Príklad 9
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-N-(2-hydroxyetoxy)benzamid
Spôsob A:
Podľa všeobecného postupu prípravy uvedeného v príklade 32.
Výťažok 54 %; b. t. 155 - 156 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H),
7,19 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (m, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -128,18 (s, 1F), -133,11 (s, 1F), -144,16 (s, 1F);
MS (APCI+) = 453,0 (M+1, 100);
MS (APCI-) = 451,0 (M-l, 100);
IR (KBr) 3349 (O-H stretch), 1641 (C=O stretch), 1610 cm'1.
Elementárna analýza: pre Cj5H12F3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 39,84/39,99; H, 2,67/2,81; N, 6,20/6,20.
Príklad 10
5-chlór-3,4-difluór 2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-N-(2-hydroxyetoxy)benzamid
Výťažok 96 %; b. t. 180 - 180,5 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,55 (s, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -127,72 (s, 1F), -134,13 (s, 1F), -140,35 (d, J= 17,7 Hz, 1F);
MS (APCI+) = 487,0 (M+1, 100);
MS (APCI-) = 484,9 (M-l, 63), 424,9 (100);
IR(KBr) 3333 (OH stretch), 1643 (C=O stretch), 1609, 1490 cm1.
Elementárna analýza: pre Ci5H11C1F3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 37,02/37,30; H, 2,28/2,23; N, 5,76/5,69.
Príklad 11
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-N-(2-hydroxyetoxy)benzamid
Výťažok 100 %; b. t. 189 - 190 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,69 (d. J = 6,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (s, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -126,43 (s, 1F), -127,65 (s, 1F), -140,20 (d, J= 17,7 Hz, 1F);
MS (APCI+) = 533,0 (95), 531,0 (M+1, 100);
MS (APCI-) = 531,0 (40), 529,0 (M-l, 42), 470,9 (95), 468,9 (100);
IR (KBr) 3341 (O-H stretch), 1647 (C=O stretch), 1609, 1509, 1484 cm-1.
Elementárna analýza: pre Ci5H11BrF3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 33,93/33,89; H, 2,09/2,02; N, 5,27/5,13.
Príklad 12
4,5-difluór-A-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
K roztoku pentafluórfenyl-4,5-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoátu (2,96 g, 0,533 mmol) v dimetylformamide sa pri laboratórnej teplote pridal diizopropyletylamín (0,184 ml, 1,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa zahustila na asi polovičný objem. Roztok sa zriedil éterom (30 ml), potom sa premyl vodou (4 x 10 ml) a soľankou (10 ml). Éterická vrstva sa sušila nad síranom horečnatým a výsledná zmes sa filtrovala. Filtrát sa zahustil vo vákuu, aby sa získala olejovitá látka. Olejovitá pevná látka sa čistila rýchlou chromatografiou (35 g silikagélu), gradientovou elúciou etylacetátom v hexánoch. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a získala sa pevná látka, ktorá sa sušila vo vákuu cez noc. Rekryštalizácia zo zmesi hexány-acetón poskytla 4,5-difluór-A-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid ako pevnú látku (0,107 g, 45 % výťažok) s b. t. 151,2 - 152,5 °C.
'H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,22 (br s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,3, 1,95 Hz, 1H), 7,14 (d, J = = 8,3 Hz, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,03 (t, 7= 4,4 Hz, 2H), 3,69 (t, J= 4,88 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132,75, -152, 61;
MS (APCI+) = 478,9 w/z;
MS (APCI-) = 476,9 m/z.
Elementárna analýza: pre Ci6Hi5F2IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 42,88/42,79; H, 3,39/3,19; N, 6,25/6,02. Príklady 13 až 20 sa pripravili podľa všeobecného postupu prípravy opísaného v príklade 12.
Príklad 13
5-bróm-3,4-difluór-A-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
B. t. 208,2 - 209,6 °C;
'H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8,62 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 7,08, 1,47 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d, J = = 8,79 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,30, 5,86 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126,85, -139,3 (d, J= 15,16 Hz).
Elementárna analýza: pre Ci6H14BrF2IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 36,46/36,67; H, 2,68/2,62; N, 5,31/5,23, F, 7,21/7,23; Br, 15,16/15,32; I, 24,08/23,3.
Príklad 14
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-N-(2-hydroxyetoxy)benzamid
B. t. 190,2 - 200,2 °C;
'H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,11 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H), 7,84 (dd, J= 6,84, 2,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,54, 6,59 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,54, 6,59 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 4,39 Hz, 2H), 3,69 (t, 7=4,89 Hz, 2H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126,16, -137,47 (d, 7= 17,69 Hz);
MS 546,9 m/z, 548,9 m/z (AP+); 544,9 m/z, 546,9 m/z (AP-).
Elementárna analýza: pre CisHnBrCIFjINjOs vypočítané/nájdené: C, 32,91/32,94; H, 2,03/1,95; N, 5,12/5,30; F, 6,94/6,87; Br, 14,58/14,79; I, 23,18/22,91.
Príklad 15
5-chlór-3,4-difluór-A-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
B. t. 199,1 -200,8 °C;
H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8,57 (br s, 1H), 7,68 (dd, 7 = 7,32, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (dd, 7 = = 8,3, 1,71 Hz, 1H), 6,64 (dd, 7 = 8,3, 5,86 Hz, 1H), 4,02 (t, 7 = 4,63 Hz, 2H), 3,67 (t, 7 = 4,88 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -134,75, -139,56 (t, 7= 15,17 Hz); MS 483,0 m/z (AP+); 481,0 m/z (AP-). Elementárna analýza: pre Ci6H14ClF2lN2O3 vypočítané/nájdené: C, 39,82/39,91; H, 2,92/2,92; N, 5,8/6,0; F, 7,87/7,91; Cl, 7,35/7,39; I, 26,29/27,06.
Príklad 16
5-bróm-4-fluór-N-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
B. t. 154,4- 156,4 °C;
H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,42 (br s, 1H), 7,86 (d, 7 = 7,57 Hz, 1H), 7,66 (d, 7 = 1,46 Hz, 1H), 7,56 (dd, 7= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, 7= 8,55 Hz, 1H), 6,8 (dd, 7= 11,72, 6,59 Hz, 1H), 4,04 (t, 7 = 7,9, 4,4 Hz, 2H), 3,69 (t, 7= 6,84, 4,64 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -103,3;
MS 508, 9 m/z, 510,9 m/z (AP+); 506,9 m/z, 508,9 m/z (AP-).
Elementárna analýza: pre Ci6H15BrFIN2O3 vypočítané/nájdené: C, 37,75/37,68; H, 2,97/2,7; N, 5,50/5,31.
Príklad 17
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4,5-difluór-ÍV-(2-hydroxyetoxy)benzamid 'H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,01 (br s, 1H), 9,53 (br s, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,59 (br d, 7 = 7,82 Hz, 1H), 7,32 (d, 7= 8,55 Hz, 1H), 7,26 (br s, 1H), 4,03 (br s, 2H), 3,7 (br s, 2H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132,54, -149,93;
MS 469,0 (AP+); 467,0 (AP-).
Príklad 18
4,5-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-ÍV-(2-hydroxyetoxy)benzamid
B. t. 189,6 - 190,6 °C;
'H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,00 (br s, 1H), 9,39 (br s, 1H), 7,65 (dd, 7 = 11,23, 8,79 Hz, 1H), 7,59 (dd, 7 = 10,26, 1,96 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,31 (t, 7 = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,02 (t, 7 = 4,64 Hz, 2H), 3,69 (t, 7 = 4,89 Hz, 2H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -125,9 (d, 7 = 50,55 Hz), -132,74, -151,05;
MS 453,0 m/z (AP+); 451,0 m/z (AP-).
Elementárna analýza: pre Cj5H12F3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 39,84/40,22; H, 2,67/2,62; N, 6,20/6,03.
Príklad 19
5-bróm-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-ÍV-(2-hydroxyetoxy)benzamid
B. t. 173 - 175 °C;
'H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,59 (br s, 1H), 7,89 (d, 7 = 7,57 Hz, 1H), 7,62 (dd, 7 = 10,26, 1,95 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,34 (t, 7 = 8,64 Hz, 1H), 7,03 (d, 7 = 11,48 Hz, 1H), 4,04 (d, 7 = 4,39 Hz, 2H), 3,70 (d, 7 = 4,64 Hz, 2H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -103,07, -124,7 (d, 7 = 53,1 Hz); MS 512,8 m/z, 514,8 m/z (AP+); 510,9 m/z 512,9 m/z (AP-).
Elementárna analýza: pre Ci5H12BrF2IN2O3 x 0,17 C4H8O2 x 0,13 C6H14: vypočítané/nájdené: C, 36,66/36,65; H, 2,84/2,57; N, 5,19/5,16.
Príklad 20
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(2-hydroxyetoxy)benzamid
B. t. = 178 - 181 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 7 = 7,1 Hz, 1H), 7,47 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H), 6,66 (t, 7 = 7,6, 1H), 4,70 (bs, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 2H);
MS (APCI+); 502,9/504,9.
Elementárna analýza: pre Ci5HnCl2F2IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 35,81/35,69; H, 2,20/2,25; N, 5,57/5,22; F, 7,55/7,72.
Príklady 21 - 24 a 26 - 27 sa pripravili všeobecným postupom uvedeným pre príklad 38.
Príklad 21
3,4,5-trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-ÍV-(2-hydroxyetoxy)benzamid
B. t. 185 - 187 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,30 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H), 6,60 6,55 (m, 1H), 4,69 (bs, 1H), 3,80 (bs, 2H), 3,50 (bs, 2H);
MS (APCI+) = 471,0.
Elementárna analýza: pre Ci5HnF4IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 38,32/38,38; H, 2,36/2,15; N, 5,96/5,76; F, 16,16/15,87.
Príklad 22
2-(4-bróm-2-fluór-fenylamino)-3,4-difluór-ÍV-(2-hydroxyetoxy)benzamid
B. t. 146,1 - 146,4 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,47 (dd, 7= 11,1, 2,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 2H), 6,76 - 6,81 (m, 1H), 4,69 (br s, 1H), 3,80 (t, 7 < 4,0 Hz, 2H), 3,52 (t, 7 < 4,0 Hz, 2H). Elementárna analýza: pre Ci5Hi2F3BrN2O3 vypočítané/nájdené: C, 44,47/44,58; H, 2,99/2,88; N, 6,91/6,72; F, 14,07/14,01; Br, 19,72/19,60.
Príklad 23
2-(4-bróm-2-fluórfenylamino)-4,5-difluór-A-(2-hydroxyetoxy)benzamid
B. t. 190,8 - 192,5 °C;
'H NMR (400 MHz, acetón-d6) δ 9,40 (br s, 1H), 7,67 (dd, 7=11, 46, 8,79 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,05 (t, 7 = 4,64 Hz, 2H), 3,71 (t, 7 = 4,64 Hz, 2H).
Elementárna analýza: pre Ci5H12BrF3N2O3 vypočítané/nájdené: C, 44,47/45,55; N, 2,99/2,98; N, 6,91/6,29.
Príklad 24
2-(4-chlór-2-fluórfenylamino)-3,4-difluór-/V-(2-hydroxyetoxy)benzamid
B. t. 142 - 142,5 °C;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 2H), 7,16 (dd, 7= 16,5, 9,4 Hz,
1H), 7,07 (dd, 7 = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 6,82 - 6,88 (m, 1H), 4,69 (br s, 1H), 3,80 (t, 7 = 4, 6 Hz, 2H), 3,52 (t, 7 = = 4,6 Hz, 2H).
Elementárna analýza: pre Ci5H12ClF3N2O3 vypočítané/nájdené: C, 49,95/50,18; H, 3,35/3,21; N, 7,77/7,70; F, 15,80/15,70; Cl, 9,83/9,94.
Príklad 25
3,4-difluór-2-(2-fluórfenylamino)-/V-(2-hydroxyetoxy)benzamid
Pripravil sa z 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-hydroxyetoxy)benzamidu všeobecným postupom uvedeným pre príklad 86. B. t. 129,6 - 130,4 °C.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 6,82 - 7,18 (m, 5H), 4,69 (br s, 1H), 3,82 (t, 7= 4,7 Hz, 2H), 3,53 (t, 7= 4,7 Hz, 2H).
Elementárna analýza: pre Ci5Hi3F3N2O3 vypočítané/nájdené: C, 55,52/55,16; H, 4,02/3,97; N, 8,59/8,51; F, 17,47/17,15.
Príklad 26
5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór-/V-(2-hydroxyetoxy)benzamid
B. t. 161,6-162,4 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56 (dd, 7 = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 6,94 - 7,06 (m, 1H), 6,89 - 6, 92 (m, 1H), 4,69 (br s, 1H), 3,81 (t, 7 = 4,6 Hz, 2H), 3,53 (t, 7 = 4,6 Hz, 2H). Elementárna analýza: pre CisHnCUQNjCb vypočítané/nájdené: C, 47,57/47,74; H, 2,93/2,83; N, 7,40/7,31; F, 20,07/19,76; Cl, 9,36/9,39.
Príklad 27
2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór-/V-(2-hydroxyetoxy)benzamid
B. t. 141,1-141,6 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,34 - 7,37 (m, 1H), 7,11 - 7,27 (m, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 6,89 - 6,99 (m, 2H), 4,70 (br s, 1H), 3,82 (t, 7 = 4,9 Hz, 2H), 3,53 (t, 7 = 4,8 Hz, 2H). Elementárna analýza: pre Ci5H12F4N2O3 vypočítané/nájdené: C, 52,33/52,34; H, 3,51/3,39; N, 8,14/8,01; F, 22,07/21,93.
Príklad 28
4-fluór-/V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
Krok A:
K zmesi kyseliny 4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoovej (3,32 g, 8,95 mmol) v dichlórmetáne sa pri laboratórnej teplote pridal diizopropyletylamín (2,82 ml, 16,2 mmol). K tomuto roztoku sa pridal O-[3-ferc-butyldimetylsilanyloxy)propyl]hydroxylamín (2,19 g, 10,65 mmol) a PyBOP. Po 1,5 hodinovom miešaní sa roztok zriedil éterom (100 ml) a premyl vodou (3 x 50 ml) a soľankou (50 ml), sušil sa nad síranom horečnatým, filtroval sa a zahustením vo vákuu poskytol gumu. Tento materiál sa chromatografoval v priebehu 45 minút pomocou gradientovej elúcie od 100 % hexánov do 30 % etylacetátu v hexánoch. Rozpúšťadlo spojených frakcií sa odparilo vo vákuu a získala sa žltá guma. Guma sa sušila vo vákuu asi 18 hodín a poskytla ú/-[3-(ferc-butyl-dimetyl-silanyloxy)propoxy]-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid ako pevnú látku (4,06 g, 81 %).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,3 (br s, 1H), 9,0 (br s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (dd, 7 = 8,3, 1,95 Hz, 1H), 7,36 (br t, 7 = 5,71 Hz, 1H), 7,05 (d, 7 = 8,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, 7 = 11,96, 2,44 Hz, 1H), 6,4 (br t, 7 = 7,1 Hz),
4,14 (t, 7= 5,61 Hz, 2H), 3,812 (t, 7 = 5,62 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,94 (p, 7= 5,86 Hz, 2H), 0,9 (s, 9H), 0, 08 (s, 6H).
19F-NMR (376 MHz, CDC13) δ -105,25.
MS (AP+) 559,2 m/z, (AP-) 557,1 m/z.
Krok B:
K roztoku V-[3-(íerc-butyldimetylsilanyloxy)propoxy]-4-fluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamidu (4,0 g, 7,27 mmol) v metanole (5 ml) sa pri laboratórnej teplote pridala 5 M H2SO4 v metanole (0,073 ml, 0,364 mmol). Po hodinovom miešaní sa k reakčnej zmesi pridala ďalšia 5 M H2SO4 v metanole (0,035 ml, 0,182 mmol). Po 2 hodinách miešania sa pH reakcie upravilo na hodnotu 7 pomocou vodného nasýteného NaHCO3 (asi 1,5 ml), a potom sa pridala voda (35 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (1 x 20 ml, 2x10 ml). Extrakty sa spojili, premyli soľankou a sušili nad síranom horečnatým. Výsledná zmes sa filtrovala, filtrát sa odparil vo vákuu a získal sa olej, ktorý sa sušil cez víkend na vákuovej pumpe. Olej sa v priebehu 50 minút prečistil rýchlou chromatografiou s gradientovou elúciou od 100 % hexánov do 100 % etylacetátu. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a získala sa pevná látka, ktorá sa sušila asi 6 hodín na vákuovej pumpe. Rekryštalizáciou tejto látky v zmesi hexánov a etylacetátu sa získal 4-fluór-V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jód2-metylfenylamino)benzamid ako pevná látka (2,4 g, 74 % výťažok): b. t. 120,8 - 122,4 °C.
’H NMR (400 MHz, (CD3)2CO)) δ 10,91 (br s, 1H), 9, 59 (br s, 1H), 9,68 (m, 2H), 7,57 (d, J= 8,54 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,86 (m, 2H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO)) δ -108,14;
MS 445,1 m/z (AP+), 443,1 m/z (AP-).
Elementárna analýza: pre Ci7H18FIN2O3 vypočítané/nájdené: C, 45,96/45,78; H, 4,08/3,88; N, 6,31/6,14; F, 4,28/4,30; I, 28,57/28,27.
Príklady 29 - 33 sa pripravili podľa všeobecného postupu na prípravu príkladu 28.
Príklad 29
5-chlór-3,4-difluór-V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
B. t. 155,2- 156,6 °C;
’H NMR (400 MHz, (CD3)2CO)) δ 10,98 (br s, 1H), 8,70 (br s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,33, 1, 95 Hz, 1H), 7, 55 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,54, 1,95 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,55, 6,11 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 3,67 (t, 7 = 6,10 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,83 (m, 2H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO)) δ -135,0, -139,63 (d, 7= 17,67 Hz); MS 497,1 m/z (AP+); 495,1 m/z (AP-). Elementárna analýza: pre Ci7H16ClF2IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 41,11/41,09; H, 3,25/3,07; N, 5,64/5,46; F, 7,65/7,63; Cl, 7,14/7,24; I, 25,55/25,57.
Príklad 30
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-V-(3-hydroxypropoxy)benzamid
B. t. 158,8 -160,8 °C;
’H NMR (400 MHz, (CD3)2CO)) δ 10,90 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H), 7,84 (d, 7 = 1,95 Hz, 1H), 7,72 (dd, 7 = 8,55, 1,96 Hz, 1H), 7,65 (dd, 7 = 8,55, 1,96 Hz, 1H), 7,39 (d, 7 = 8,54 Hz, 1H), 7,05 (dd, 7 = 11,72, 2,44 Hz, 1H), 6,67 (td, J = 8,55, 2,69 Hz, 1H), 4,13 (t, 7 = 6,34 Hz, 2H), 3,71 (t, 7 = 6,10 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO)) δ -108,0;
MS 465,1 m/z (AP+); 463,1 m/z (AP-).
Elementárna analýza: pre Ci6H15ClFIN2O3 vypočítané/nájdené: C, 41,36/41,41; H, 3,25/3,13; N, 6,03/5,84; F, 4,09/4,10; Cl, 7,63/7,62; I 27,31/27,41.
Príklad 31
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(3-hydroxypropoxy)benzamid
B. t. 120-121 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 7,76 (bs, 2H), 7,47 (d, 7= 8,1 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,48 (bs, 1H), 3,89 (bs, 2H), 3,47 (bs, 2H), 1,73 (m, 2H);
MS (APCI+) = 560,8/562,8.
Elementárna analýza: pre Ci6H13BrClF2IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 34,22/34,45; H, 2,33/2,36; N, 4,99/4,91; F, 6,77/6,72.
Príklad 32
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-N-(3-hydroxypropoxy)benzamid
B. t. 151,8-152,4 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,56 (d, 7= 11,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,16 - 7,22 (m, 1H), 6,62 - 6,68 (m, 1H), 4,46 (br s, 1H), 3,83 (t, 7 = 5,6 Hz, 2H), 3,46 (t, 7 = 4,6 Hz, 2H), 1,67- 1,70 (m, 2H).
Elementárna analýza: pre Ci6Hj4F3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 41,22/41,27; H, 3,03/2,87; N, 6,01/5,92; F, 12,23/11,97;!, 27,22/27,44.
Príklad 33
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(4-hydroxybutoxy)benzamid
B. t. 131,4 - 131,9 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,54 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,36 (m, 2H),
7,14 - 7,18 (m, 1H), 6,60 - 6, 66 (m 1H), 4,38 (br s, 1H), 3,74 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 4,2 Hz, 2H),
I, 41 - 1,55 (m4H).
Elementárna analýza: pre Ci7H16F3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 42,52/42,91; H, 3,36/3,27; N, 5,83/5,58; F,
II, 87/11,61;I, 26,43/26,67.
Príklad 34
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluórbenzamid
Krok A:
K miešanému roztoku pentafluórfenyl-5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoátu (5,80 g, 9,51 mmol) v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (40 ml) sa pridal O-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetyl)hydroxylamín (1,54 g, 10,5 mmol) a diizopropyletylamín (1,8 ml, 10,5 mmol). Po 20 hodinách sa zmes roztrepala medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyla dvakrát vodou a dvakrát nasýtenou soľankou. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4, filtrovala sa a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa čistil kryštalizáciou v zmesi etylacetát/hexány za poskytnutia 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetoxy)-3,4-difluórbenzamid ako bielej pevnej látky (3,7 g, 67 %).
'H-NMR (400 MHz; CDC13) δ 9,82 (bs, 1H), 8,10 (bs, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (bs, 1H), 7,40 - 7,43 (m, 1H), 6,44 - 6,47 (m, 1H), 4,40 (bs, 1H), 3,97 - 4,20 (m, 3H), 3,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,37 (s, 3H);
MS(APCI+) = 573,0/575,0.
Krok B:
K miešanému roztoku 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódrfenylamino)-A-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetoxy)-3,4-difluórbenzamidu (3,7 g, 6,45 mmol) v metanole (20 ml) a vode (2 ml) sa pridala kyselina p-toluénsulfónová (0,12 g, 0,65 mmol). Po 20 hodinách sa reakčná zmes zahustila vo vákuu. Získaný zvyšok sa roztrepal medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla dvakrát nasýteným roztokom NaHCO3 a dvakrát nasýtenou soľankou. Organické vrstvy sa spojili, sušili nad Na2SO4, filtrovali a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa čistil kryštalizáciou vo vodnom metanole a pevná fáza sa sušila pri 40 °C vo vákuu a poskytla 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluórbenzamid s b. t. 152 - 154 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7, 47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,83 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,89 - 3, 92 (m, 1H), 3,68 - 3,76 (m, 2H), 3,30 (2H, čiastočne prekrytý HDO);
MS(APCI+) = 533,0/535,0;
Elementárna analýza: pre Cj6H13C12F2IN2O4 vypočítané/nájdené: C, 36,05/36,23; H, 2,46/2,40; N, 5,25/5,03; F, 7,13/7,14.
Príklady 35 - 37 sa pripravili všeobecným postupom, ktorý sa opisuje v príklade 34.
Príklad 35
5-chlór-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
B. t. 67 - 69 °C;
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 3,94 - 3,98 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,74 (A z abx, J = 11,7, 3,9 Hz, 1H), 3,61 (B z abx, J= 11,5, 4,9 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H); MS(APCI+) = 513,0/515,0.
Elementárna analýza: pre Ci7H16C1F2IN2O4 vypočítané/nájdené: C, 39,83/39,90; H, 3,15/3,23; N, 5,46/5,03; F, 7,41/7,20.
Príklad 36
5-chlór-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
B. t. 135 - 138 °C;
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (bs, 1H), 8,55 (bs. 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 1H), 4,51 - 4,52 (m, 2H), 3,86 - 3,88 (m, 2H), 3,53 (bs, 1H), 3,23 - 3,28 (cm, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,73 - 1,77 (cm, 1H), 1,45 - 1,48 (cm, 1H);
MS(APCI+) = 527,0.
Elementárna analýza: pre Ci8Hi8C1F2IN2O4 vypočítané/nájdené: C, 41,05/41,12; H, 3,44/3,41; N, 5,32/5,13; F, 7,21/6,83.
Príklad 37
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-A-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluórbenzamid
B. t. 146 - 148 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 4,54 - 4,50 (m, 2H), 3,93 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 1,76 (cm, 1H), 1,52 - 1,47 (cm, 1H);
MS (APCI + ) = 547,0/549,0.
Elementárna analýza: pre Ci7H15C12F2IN2O4 vypočítané/nájdené: C, 37,32/37,26; H, 2,76/2,62; N, 5,12/4,99; F, 5,94/7,07.
Príklad 38
A-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid
K miešanému roztoku kyseliny 3,4-difluór-2-(2-fluro-4-jódfenylamino)benzoove j (4,52 g, 11,5 mmol) v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri -15 °C pridal difenylfosfínchlorid (2,85 ml, 14,95 mmol). Vzniknutá reakčná zmes sa miešala 30 minút pri -15 °C. Pridal sa V-metylmorfolín (1,26 ml, 11,5 mmol) a zmes miešala ďalších 90 minút pri -15 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridal O-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetyl)hydroxylamín (2,03 g, 13,8 mmol) a zmes sa nechala miešať pri -15 °C 30 minút. Pridal sa V'-rnetylmorfolín (1,9 ml, 17,25 mmol) a reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Po 17 hodinách sa zmes zriedila etylacetátom a vytrepala dvakrát nasýteným roztokom NaHCO3, potom dvakrát vodou a dvakrát nasýtenou soľankou. Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným, filtrovali a zahustili sa vo vákuu. Získaný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo hexány/etylacetát 3 : 1). Zodpovedajúce frakcie sa spojili, sušili vo vákuu a kryštalizovali sa zo zmesi etylacetát/hexány za vzniku A-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu (4,12 g, 68,6 %) ako svetlo hnedej pevnej látky s b. t. 114 - 115 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,53 - 7,55 (m, 1H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 16,9, 9,3 Hz, 1H), 6,60 - 6,65 (m, 1H), 4,22 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,76 - 3,77 (m, 2H), 3,63 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,21 (s, 3H);
MS(APCI+ = 522,9;
Elementárna analýza; pre Ci9H18F3IN2O4 vypočítané/nájdené; C, 43,70/43,88; H, 3,47/3,43; N, 5,36/5,20; F, 10,91/10,87.
Príklad 39
A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid (forma II zlúčeniny A)
K miešanému roztoku A-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu (3,03 g, 5,81 mmol) v metanole (30 ml) a vode (3 ml) sa pri laboratórnej teplote pridala kyselina p-toluénsulfónová (0,11 g, 0,581 mmol). Po 18 hodinách sa pridalo ďalších 0,11 g kyseliny p-toluénsulfónovej a ďalšie 2 ml vody. Po ďalších 24 hodinách sa reakčná zmes zahustila vo vákuu. Zvyšok sa roztrepal medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyla dvakrát nasýteným roztokom NaHCO3 a dvakrát nasýtenou soľankou. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, filtrovali a zahustením vo vákuu poskytli svetlo hnedú pevnú látku, ktorá prekryštalizovaním zo zmesi etylacetát/hexány poskytla A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid ako bielu pevnú látku s b. t. 135,5 - 137,3 °C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,54 (dd, 7= 10,9, 1,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, 7= 16,8, 9,0 Hz, 1H), 6,61 - 6,66 (cm, 1H), 4,82 (bs, 1H), 4,58 (bs, 1H), 3,84 - 3, 85 (m, 1H),
3,71 - 3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, čiastočne prekrytý HDO);
MS(APCI+) = 483,0;
Elementárna analýza: pre Ci6Hi4F3IN2O4 vypočítané/nájdené: C, 39,85/40,12; H, 2,93/2,84; N, 5,81/5,65; F, 11,82/11,47.
Alternatívne sa surový biely pevný A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difhtór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid suspendoval v zmesi heptán-CH2Cl2 (1 : 1). Na 1 g pevnej látky sa použilo 6 ml rozpúšťadla. Suspenzia sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote. Pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuovej sušiarni (20 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) 18 hodín pri 45 °C a získali sa biele kryštály s b. t. 131 - 132 °C.
Príklad 39A
N-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difhtór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid (forma I zlúčeniny A)
K miešanému roztoku A-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu (0,907 g, 1,74 mmol) v metanole (10 ml) a vode (1 ml) sa pri laboratórnej teplote pridala kyselina p-toluénsulfónová (0,032 g, 0,17 mmol). Po 18-hodinovom miešaní sa reakčná zmes zahustila vo vákuu a získaný zvyšok sa roztrepal medzi etylacetát a vodu. Organické vrstvy sa premyli dvakrát vodou a raz nasýteným roztokom soľanky. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, filtrovali a zahustením vo vákuu poskytli svetlohnedú pevnú látku, ktorá sa rozpustila v etanole a vyzrážaním vodou poskytla A-(2,362
-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid ako bielu pevnú látku (0,387 g) s b. t. 83 - 85 °C;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H),
7,19 (dd, J = 16,6, 9,0 Hz, 1H), 6,68 - 6,62 (cm, 1H), 4,82 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,87 - 3,84 (m, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,3 (2H, čiastočne prekrytý HDO);
MS(APCI+) = 483,0;
Elementárna analýza: pre Ci6H14F3IN2O4 x 0,3 H2O: vypočítané/nájdené: C, 39,41/39,02; H, 3,02/2,93; N, 5,75/5,81; F, 11,69/11,68.
Alternatívne sa surový pevný V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid rozpustil v minimálnom množstve vriaceho etanolu (95 %). K vriacemu roztoku sa pridávala voda do vzniku jemného zákalu. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa chladila 18 hodín na 0 °C. Vzniknutá pevná látka sa odfiltrovala a sušením vo vákuovej sušiarni (20 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) pri 45 °C počas 18 hodín sa získala látka s b. t. 81 - 84 °C.
Okrem toho sa surový /V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid rozpustil v minimálnom množstve vriaceho etylacetátu a do vzniknutého roztoku sa pridával heptán do vzniku jemného zákalu. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, a potom sa chladila 18 hodín pri 0 °C. Získaná pevná látka sa odfiltrovala a 18 hodinovým sušením vo vákuovej sušiarni (20 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) pri 45 °C sa získal produkt s b. t. 86 °C.
Zlúčeniny príkladov 40 - 48 sa pripravili postupmi opísanými v príkladoch 38 a 39.
Príklad 40
5-bróm-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid
B. t. 172 - 174 °C;
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,73 (cm, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,58 - 4,57 (m, 1H), 3,86 - 3,84 (m, 1H), 3,70 až 3,67 (m, 2H), 3,30 (2H, čiastočne pod HDO); MS(APCI+) = 561,0.
Elementárna analýza: pre Ci6H13BrF3lN2O4: vypočítané/nájdené: C, 34,25/34,27; H, 2,34/2,22; N, 4,99/4,75.
Príklad 41
5-chlór-V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid
B. t. 152- 155 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz, 1H),
6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,87 - 3,84 (m, 1H), 3,70 - 3,68 (m, 2H),
3,33 (2H, čiastočne pod HDO);
MS(APCI+) = 517,0.
Elementárna analýza: pre Ci6Hj3CIF3IN2O4: vypočítané/nájdené: C, 37,20/36,88; H, 2,54/2,43; N, 5,42/5,14; F, 11,03/11,70.
Príklad 42
V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid
B. t. 173 - 175 °C;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 7,69 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J= 7,8 Hz,
1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,94 - 3,92 (m, 1H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,4 (2H, pod HDO);
MS (APCI+) = 465,0.
Príklad 43
V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4,5-trifluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid
B. t. 157 - 160 °C;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
6,58 - 6,55 (m, 1H), 4,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,83 - 3,81 (m, 1H), 3,67 - 3,65 (m, 2H), 3,30 (2H, pod HDO);
MS (APCI+) = 500,9.
Elementárna analýza: pre Cj6H13F4IN2O4: vypočítané/nájdené: C, 38,42/38,48; H, 2,62/2,54; N, 5,60/5,55; F, 15,19/14,96.
Príklad 44
2-(4-bróm-2-fluór-fenylamino)-V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluórbenzamid
Pripravil sa obdobne ako V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid (príklad 39): b. t. 110 - 117 °C (rozkl.).
Elementárna analýza: pre C|ŕlH uBilýX/O/ vypočítané/nájdené: C, 44,16/43,86; H, 3,24/2,97; N, 6,44/6,13; F, 13,10/12,76; Br, 18,36/18,64.
Príklad 45
2-(4-chlór-2-fl iiórlénylarni no )-A-(2,3-dihydroxypropoxy )-3,4-difliiórbenzarnid
B.t. 114,0-114,9 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,38 (dd, 7= 11,3, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,07 - 7,20 (m, 2H), 6,84- 6,90 (m, 1H), 4,83 (bs, 1H), 4,59 (bs, 1H), 3,84 - 3, 87 (m, 1H), 3,65 - 3,72 (m, 2H), 3,20 - 3,40 (m, 2H).
Elementárna analýza: pre Ci6Hi4F3ClN2O4: vypočítané/nájdené: C, 49,18/49,09; H, 3,61/3,56; N, 7,07/7,03; F, 14,59/14,45; Cl, 9,07/9,16.
Príklad 46
A-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxán-5-yloxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid
B. t. 154C1N155 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 7= 10,7, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (t, 7= 7,1 Hz, 1H), 7,33 (d, 7 = 8,3 Hz, 1H), 7,21C1N7,14 (m, 1H), 6,69 - 6,65 (m, 1H), 3,95 (A z AB, 7 = 10,7 Hz, 2H), 3,80 (B z AB, 7= 12,2 Hz, 2H), 3,65 (bs, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H);
MS(APCI+) = 523,1;
Elementárna analýza: pre Ci9H18F3IN2O4: vypočítané/nájdené: C, 43,70/43,76; H, 3,47/3,44; N, 5,36/5,21; F, 10,91/10,73.
Príklad 47
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-l-hydroxymetyletoxy)benzamid
B. t. 111 - 114 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (bs, 1H), 8,64 (bs, 1H), 7,55 (dd, 7 = 10,7, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (t, 7 = = 1,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 7,20 (dd, 7 = 16,6, 9,3 Hz, 1H), 6,65 - 6,60 (m, 1H), 4,64 (bs, 2H), 3,75 - 3,72 (m, 1H), 3,48 - 3,44 (m, 4H); MS(APCI+) = 482,9;
Elementárna analýza: pre Ci6H14F3IN2O4: vypočítané/nájdené: C, 39,85/39,93; H, 2,93/2,93; N, 5,81/5,51; F, 11,82/11,72.
Príklad 48
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-l-hydroxymetyletoxy)benzamid
B. t. 173 - 175 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,61 (d, 7 = 6,3 Hz, 1H), 7,55 (d, 7 = 9,3 Hz, 1H), 7,32 (d, 7 = 9,5 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,48 (m, 4H);
MS(APCI+) = 516,9/518,9.
Príklad 49
A-[(Ä)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid (forma I zlúčeniny B)
Krok A:
K roztoku kyseliny 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoovej (39,3 g, 100,0 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (500 ml, 0,2 M), sa v atmosfére dusíka pridal (Ä)-O-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetyl)hydroxylamín (14,7 g, 100,0 mmol) a po ňom V-rnetylrnorfolín (27,5 ml, 0,25 mol). Oranžovo zafarbený roztok sa chladil v ľadovom kúpeli. Prikvapkal sa difenylfosfínchlorid (22,9 ml, 0,12 mol). Vytvorilo sa niečo pevnej látky. Zmes sa ohriala na laboratórnu teplotu a miešala sa 18 hodín. Reakčná zmes sa rozložila vodou a tetrahydrofurán sa odparil vo vákuu. Zvyšný olej sa rozpustil v etylacetáte (500 ml), premyl dvakrát zmesou nasýtenej soľanky a nasýteného nátrium bikarbonátu (1 : 1). Etylacetát sa odstránil a surová olejovitá pevná látka sa čistila rýchlou chromatografiou (silikagél, hexány : acetón/2 : 1), aby poskytla V-((Ä)-2,2-dimetyl-[ 1,3]dioxolán-4-ylmetoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid ako špinavobielu pevnú látku, ktorá po 20-hodinovom sušení vo vákuovej sušiarni pri 40 °C poskytla 41,7 g (79,8 %) látky s b. t. 124 až 125 °C. Ďalší podiel produktu sa získal z nie celkom čistých frakcií, ktoré sa spojili a prečistili ďalšou stĺpcovou chromatografiou za rovnakých podmienok a poskytli 6,4 g látky (12,3 %) s b. t. 124 - 125 °C. Celkový výťažok bol 48,1 g (92,1 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (bs, 1H), 8,7 (bs, 1H), 7,6 (d, 7 = 10,99 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (t, 7= 8,3, 6,8 Hz, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 1,3 (s, 3H), 1,2 (s, 3H); 19F-NMR (DMSO-d6): δ -128,0, -133, 1, -144,3;
MS: 523 (M++l).
Krok B:
A-((E)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxán-4-ylmetoxy)-3,4-difluór-2-(2fluór-4-jódfenylamino)benzamid (22,3 g, 42,7 mmol) sa suspendoval v metanole (223 ml, 10 ml/g) a pridal sa roztok /;-TsOH.H2O (4,1 g, 21,35 mmol) vo vode (22,3 ml). Zmes sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote za vzniku bezfarebného číreho roztoku. Tento roztok sa zahustil a extrahoval etylacetátom (2 x 300 ml). Organická vrstva sa premyla nátriumbikarbonátom a sušila nad MgSO4. Po filtrácii sa fdtrát zahustil a odparil sa spolu s heptánom za vzniku zapenenej pevnej látky. K tejto látke sa pridala zmes hexán/CH2Cl2 (1 : 1, 100 ml) a zmes sa miešala 30 minút. Vzniknuté biele kryštály sa odfiltrovali a premyli hexánom. Prekryštalizovaním zo zmesi hexán/AcOEt a po sušení 3 dni pri 60 °C vo vákuovej sušiarni sa získali biele kryštály V-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu (13,57 g, 65,9 %). Ďalší podiel s hmotnosťou 5,05 g sa získal z materského výluhu a rekryštalizáciou z rovnakej zmesi rozpúšťadiel. Celkový výťažok bol 18,62 g (90,4 %) látky s b. t. 89 - 90 °C (forma II zlúčeniny B). Spojené kryštály sa rozotreli v trecej miske na jemný prášok a sušením počas 3 dní pri 60 °C vo vákuovej sušiarni poskytli produkt s b. t. 117 - 118 °C (forma I zlúčeniny B); [or] = = -2,05°(c = 1,12, metanol);
Elementárna analýza: pre Ci6H14F3IN2O4: vypočítané/nájdené: C, 39,85/39,95; H, 2,93/2,76; N, 5,81/5,72; F, 11,82/11,71; I, 26,32/26,53.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,54 (dd, 7= 10,9, 1,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, 7 = 16,8, 9,0 Hz, 1H), 6,61 - 6,66 (cm, 1H), 4,82 (bs, 1H), 4,58 (bs, 1H), 3,84 - 3,85 (m, 1H), 3,71 - 3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, čiastočne pod HDO).
Príklad 49A
7/-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid (forma II zlúčeniny B)
Krok A:
K roztoku kyseliny 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoovej (2,25 g, 5,10 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa v atmosfére dusíka pri -15 °C prikvapkal difenylfosfínchlorid (1,26 ml, 6,63 mol). Po 20-minútovom miešaní sa pridal /V-rnetylrnorfolín (0,70 ml, 6,375 mmol) a reakčná zmes sa miešala ďalších 20 minút. Pridal sa (R)-O-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetyl)-hydroxylamín (0,748 g, 5,1 mmol) a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu, potom sa pridal A-metylmorfolín (0,7 ml, 6,37 mmol). Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa 12 hodín. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu, a potom sa zriedila EtOAc. Organická fáza sa premyla nasýteným NaHCO3 (2x), soľankou (lx), sušila sa nad Na2SO4, fdtrovala a fdtrát sa zahustil. Surový produkt sa čistil na silikagéli, mobilná fáza bola zmes hexán/EtOAc a získala sa pevná hnedočervená látka 1,82 g (68 %).
Krok B:
A-((R)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid (0,210 g, 0,40 mmol) sa suspendoval do zmesi metanol/voda 10 : 1 a pridala sa /?-TsOH.H2O (0,008 g, 0,04 mmol). Zmes sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote a v priebehu tohto času sa všetky pevné látky rozpustili na bezfarebný číry roztok. Roztok sa zriedil EtOAc. Organická fáza sa premyla nátriumbikarbonátom (2x), soľankou (lx) a sušila nad Na2SO4. Po filtrácii sa filtrát zahustil a pevná látka sa rekryštalizovala z EtOAc a heptánu. Pevná látka sa premyla zmesou heptán-CH2Cl2 (1 : 1) a sušením vo vákuu pri 60 °C poskytla biele kryštály A-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu 0,136 g, 70 %). Produkt sa zmršťuje pri 90,8 °C, taví sa pri 115-117 °C. Elementárna analýza vykazuje 40,92 % C, 3,16 % H, 5,41 % N, 11,30 % F, 23,92 % I (6,75 % EtOAc, 0,96 % heptánu).
Príklad 50
A-[(5)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid (forma I zlúčeniny C)
Titulná zlúčenina sa pripravila z (5)-0-(2,2-dimetyl[l,3]dioxolán-4-ylmetyl)hydroxylamínu a kyseliny
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoovej postupom opísaným vyššie pre A[(70-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid: b. t. 116 - 118 °C (forma II zlúčeniny C) a b. t. 116 - 118 °C (forma I zlúčeniny C);
[a] = +1,77° (c = 1,13, metanol).
Elementárna analýza: pre Cj6H14F3IN2O4: vypočítané/nájdené: C, 39,85/40,01; H, 2,93/2,73; N, 5,81/5,84; F, 11,82/11,45; I, 26,32/26,42.
Príklad 50A í'V-|(5)-2,3-dihydľoxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid (forma II zlúčeniny C)
Titulná zlúčenina sa pripravila z (5)-0-(2,2-dimetyl[l,3]dioxolán-4-ylmetyl)hydroxylamínu a kyseliny
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoovej vyššie opísaným alternatívnym postupom pre /V-| (/1)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid: b. t. 118-119 °C.
Príklad 51
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-A-[(/()-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluórbenzamid
Preparát sa pripravil z (R)-O-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetyl)hydroxylamínu a kyseliny 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór benzoovej postupom opísaným pre A-(2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid: b. t. 155 - 156 °C;
[a] = -5,1° (c = 3,5 mg/ml, etanol);
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,83 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,89 - 3,92 (m, 1H), 3,68 - 3,76 (m, 2H), 3,30 (2H, čiastočne prekrytý HDO);
MS(APCI+) = 533,0/535,0;
Elementárna analýza: pre C16H13CI2F2IN2O4: vypočítané/nájdené: C, 36,05/36,04; H, 2,46/2,25; N, 5,25/5,10; F, 7,13/7,18; Cl,13,30/13,50; I, 23,80/24,02.
Príklad 52
5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-A-[(S)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluórbenzamid
Krok A:
Do 1 1 banky s jedným hrdlom a guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom sa vložil roztok kyseliny 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoovej (59,6 g, 135 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (300 ml). Roztok sa ochladil na 0 °C v kúpeli acetón-ľad. K tomuto roztoku sa pridal diizopropyletylamín (34,8 g, 270 mmol, (5)-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetyl)-hydroxylamín (29,7 g, 202 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (30,93 g, 202 mmol) a benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (BOP) (89,32 g, 202 mmol). Po 30 minútach sa chladiaci kúpeľ odstavil a reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v dietylétere. Organický roztok sa premyl 10 % vodným hydroxidom sodným (3 x 500 ml) a soľankou a sušil MgSO4. Roztok sa zahustil a poskytol 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-A-((S)-2,2-dimetyl-[ 1,3]dioxolán-4-ylmetoxy)-3,4-difluórbenzamid 69,9 g) ako žltkavú pevnú látku, ktorá sa použila priamo v nasledujúcej hydrolyzačnej reakcii.
Krok B:
Do 3 1 banky s jedným hrdlom a guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom sa vložil roztok 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-A-((5)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4-ylmetoxy)-3,4-difluórbenzamidu (69,9 g, 122 mmol) v tetrahydrofuráne (1,5 1). Pridala sa vodná IN kyselina chlorovodíková (500 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustila a extrahovala etylacetátom (3 x 800 ml). Organické extrakty sa premyli nasýteným vodným nátriumbikarbonátom (500 ml) a soľankou (500 ml) a sušili MgSO4. Surová žltkavá pevná látka sa prekryštalizovala zo zmesi etylacetát/hexán a sušením vo vákuovej sušiarni pri 70 °C poskytla 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-A-((5)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluórbenzamid (35 g, 54 %) ako žltkavé kryštály s b. t. 153 - 154 °C;
[a] = +3,36° (c = 1,04, metanol);
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,66 (t, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 3H);
19F NMR (DMSO-d6) δ -133,21 (s, 1F), -137,18 (s, 1F);
MS (m/z): 534 (68), 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51).
Elementárna analýza: pre Ci6Hi3Cl2F2lN2O4: vypočítané/nájdené: C, 36,05/36,36; H, 2,46/2,38; N, 5,25/5,30; F, 7,13/7,15; Cl, 13,30/13,76; I, 23,80/23,83.
Príklad 53
5-chlór-A-[(2-(Ä),3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid
Preparát sa pripravil z (Ä)-O-(2,2-dimetyl-[ 1,3]dioxolán-4-ylmetyl)-hydroxylamínu a kyseliny 5-chlór-3,4-difluór-2-(2fluór-4-jódfenylamino)benzoovej opísaným postupom pre N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid: b. t. 142 - 143 °C.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz, 1H),
6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,87 - 3,84 (m, 1H), 3,70 - 3,68 (m, 2H),
3,33 (2H, sčasti pod HDO).
Príklad 54
5-chlór-A-[(2(5),3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid
Preparát sa pripravil z (5)-0-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolán-4ylmetyl)hydroxylamínu a kyseliny 5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoovej opísaným postupom pre A-((Ä)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid: b. t. 157 - 158 °C;
[a] = +5,29°(c = 1,02, metanol);
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz, 1H),
6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,87 - 3,84 (m, 1H), 3,70 - 3,68 (m, 2H),
3,33 (2H, čiastočne pod HDO).
Elementárna analýza: pre Ci6H13ClF3IN2O4: vypočítané/nájdené: C, 37,20/37,47; H, 2,54/2,57; N, 5,42/5,32; F, 11,03/11,09; Cl, 6,86/6,87; I, 24,56/24,80.
Príklad 55
2-(4-bró rn-2-fliiór-fénylarni no )-AG(7/)-2,3-dihydroxypropoxy )-3,4-difliiórbenzarnid
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako V-|2,3-dihydroxypropoxy |-3,4-difúiór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid (príklad 39) s nasledujúcou výnimkou:
Organické fázy sa sušili nad síranom sodným a zahustením poskytli bielu penu. Táto pena sa zahrievala vo vákuu (0,5 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) 1 hodinu na 100 °C, aby poskytla sklovitú látku: b. t. 52 °C (zmrštenie), 70 °C tavenie;
[a] = -4,4° (c = 6, 8, etanol);
’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (cm, 1H), 7,29 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, 7= 16,4, 9 Hz, 1H), 6,73 (cm, 1H), 3,94 (cm, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (m, 2H).
Elementárna analýza: pre Ci6H14BrF3N2O4: vypočítané/nájdené: C, 44,16/43,77; H, 3,24/3,36; N, 6,44/6,09; F, 13,10/12,64; Br, 18,36/18,24.
Zlúčeniny príkladov 56-61 sa pripravili všeobecným postupom ako pre príklad 1.
Príklad 56
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór7V-(2-vinyloxyetoxy)benzamid
Výťažok 55 %; b. t. 141,5 - 143,0 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,77 (d, 7 = 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,27 (ddd, 7 = 9,0, 8,8, 7,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, 7 = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, 7 = 14,1 6,6 Hz, 1H), 4,19 (d, 7 = 14,1 Hz, 1H), 4,06 (br s, 2H), 3,98 (d, 7 = 6,6 Hz, 1H), 3,87 (br s, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -132,4, -141,4;
MS(APCI+) = 495,1; MS(APCI-) = 493,0.
Elementárna analýza: pre Ci7H14C1F2N2O3 s 0,08 molu zvyškového CŔH14: vypočítané/nájdené: C, 41,86/41,90; H, 3,04/2,91; N, 5,59/5,72.
Príklad 57
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-V-(2-vinyloxyetoxy)benzamid
Výťažok 25 %; b. t. 115 - 116 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,73 (d, 7 = 1,7 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,44 (dd, 7 = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,47 (dd, 7 = 14,2, 6,6 Hz, 1H), 4,15 (d, 7 = 14,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,96 (dd, 7 = 6,9, 1,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -137,08 (d, 7 = 20,2 Hz, 1F), -140,97 (s, 1F), -154,65 (s, 1F);
MS(APCI+) = 513,0 (M++l, 100); MS(APCI-) = 511,0 (M-l, 65), 424,9 (100);
IR (KBr) 1647 (C=O stretch), 1621, 1488 cm-1.
Elementárna analýza: pre Ci7H13ClF3N2O3 vypočítané/nájdené: C, 39,83/40,04; H, 2,56/2,54; N, 5,46/5,32.
Príklad 58
4-fluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-vinyloxyetoxy)benzamid
Výťažok 44 %; b. t. 103,5 - 104 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,69 (dd, 7= 10,5, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (d, 7 = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,84 (d, 7 = 11,7 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,52 (dd, 7 = 14,4, 6,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, 7 = 14,4, 2,0 Hz, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,98 (dd, 7 = 6,8, 1,7 Hz, 1H), 3,90 (m, 2H);
’9F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -106,73 (s, 1F), -124,58 (s, 1F); MS(APCI+) 461,0 (M+1, 100); MS(APCI-) 459,0 (M-l, 100);
IR (KBr) 1641 (C=O stretch), 1602 cm’.
Elementárna analýza: pre Ci7H15F2IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 44,37/44,42; H, 3,29/3,28; N, 6,09/5,89.
Príklad 59
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-vinyloxyetoxy)benzamid ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8, 67 (s, 1H), 7,57 (dd, 7 = 11,0, 1,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,46 (dd, 7= 14,2, 6,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, 7= 14,2, 1,5 Hz, 1H), 4,00 (br s, 2H), 3,97 (dd, 7 = 6,7, 1,8 Hz, 1H), 3,84 (br s, 2H);
’9FNMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,1 (s, 1F), -133,1 (s, 1F), -144,3 (d, 7= 17,7 Hz, 1F).
Elementárna analýza: pre Ci7Hj4F3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 42,70/42,30; H, 2,95/2,92; N, 5,86/5,52.
Príklad 60
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-vinyloxyetoxy)benzamid
Výťažok 34 %; b. t. 119 - 120 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,48 (dd,
J= 14,4, 6,8 Hz, 1H), 4,17 (d, 7= 14,2 Hz, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,84 (m, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -127,60 (s, 1F), -134,09 (d, 7 = 15,2 Hz, 1F), -140,45 (d, 7 = 17,7 Hz, 1F); MS(APCI-) 511,0 (M-l, 100);
IR (KBr) 1646 (C=O stretch), 1608 cm'1.
Elementárna analýza: pre Ci7Hi3ClF3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 39,83/39,78; H, 2,56/2,57; N, 5,46/5,36.
Príklad 61
5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-vinyloxyetoxy)benzamid
Výťažok 39 %; b. t. 128 - 130 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,69 (d, 7 = 6,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, 7 = 10,7, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, 7 = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,48 (dd, 7 = 14,4, 6,6 Hz, 1H), 4,17 (d, 7 = 14,2 Hz, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,83 (s, 2H);
19FNMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -126,37 (s, 1F), -127,54 (s, 1F), -140,31 (d, 7= 17,7 Hz, 1F);
MS (APCI+) 558,9 (100), 556,9 (M+l, 98);
MS(APCI-) 556,9 (31), 554,9 (M-l, 32), 468,9 (100);
IR (KBr) 1644 (C=O stretch), 1607, 1515, 1490 cm'1.
Elementárna analýza: pre Ci7Hi3BrF3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 36,65/36,71; H, 2,35/2,23; N, 5,03/4, 97. Zlúčeniny príkladov 62 - 64 sa pripravili všeobecným postupom uvedeným pre príklad 12.
Príklad 62
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difhiór-A-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)benzamid
B. t. 179 - 181 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,76 (d, 7 = 6,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,43 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,55 (t, 7 = 6,4 Hz, 1H), 3,20 (d, 7 = 5,9 Hz, 2H), 1,09 (s, 6H);
MS(APCI+) = 574,9/576,9.
Elementárna analýza: pre Ci7Hi5BrClF2lN2O3 vypočítané/nájdené: C, 35,48/35,56; H, 2,63/2,53; N, 4,87/4,71; F, 6, 60/6,68.
Príklad 63
3,4-difluór-A-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
B. t. 175 - 176 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (d, 7= 8,3 Hz, 1H), 7,32 (q, 7 = 16,4, 8,8 Hz, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,59 (bs, 1H), 3,15 (d, 7 = 4,9 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,08 (s, 6H);
MS(APCI+) = 477,0.
Elementárna analýza: pre Ci8Hi9F2IN2O3 (0,05 eq CH2C12) vypočítané/nájdené: C, 45,12/44,73; H, 4,01/3,96; N, 5,83/5,54; F, 7,91/7,71.
Príklad 64
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid
Výťažok 17 %; b. t. 140 - 153 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,76 (d, 7 = 1,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, 7 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 1,12 (s, 6H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -132,53 (s, 1F), -141,45 (d, 1F); MS(APCI+) 496,9 (M+l, 100); MS(APCI-) 495,0 (M-l, 48), 406,9 (100);
IR (KBr) 1637 cm'1 (C=O stretch).
Elementárna analýza: pre Ci7H16ClF2lN2O3 s 0,03 mol zvyškového acetónu vypočítané/nájdené: C, 41,18/41,57; H, 3,27/3,14; N, 5,62/5,31.
Zlúčeniny príkladov 65 - 76 sa pripravili všeobecným postupom ako pre príklad 38.
Príklad 65
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)benzamid B. t. 182- 183 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 11,0, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 16,9, 9,5 Hz, 1H), 6,59 - 6,56 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,16 (d, J = 6,3 Hz, 2H),
I, 08 (s, 6H);
MS (APCI+ ) = 481,0.
Elementárna analýza: pre Ci7H16F3IN2O3 (+0,47 C4H8O2) vypočítané/nájdené: C, 43,47/43,86; H, 3,82/3,40; N, 5,37/5,60.
Príklad 66
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)benzamid
B. t. 178 - 180 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,64 (d, 7 = 7,1 Hz, 1H), 7,56 (d, 7= 11,0, 1H),
7,33 (d, 7 =8,3, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 4,57 (t, 7 = 6,1, 1H), 3,19 (d, 7 = 6,6, 2H), 1,10 (s, 6H); MS(APCI+) = 514,9/516,9.
Elementárna analýza: pre Ci7H15ClF3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 39,67/39,99; H, 2,94/2,74; N, 5,44/5,31; F, 11,07/11,05.
Príklad 67
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid
B. t. 156,7 - 156,9 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,55 (dd, 7= 10,8, 1,9 Hz, 1H), 7,33 - 7,37 (m, 2H), 7,17 (dd, 7= 16,7, 9,4 Hz, 1H), 6,62 - 6,67 (m, 1H), 4,57 (br s, 1H), 3,58 (s, 2H), 1, 09 (s, 6H). Elementárna analýza: pre Ci7Hj6F3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 42,52/42,48; N, 3,36/3,21; N, 5,83/5,67; F,
II, 87/11,51; I, 26,43/26,38.
Príklad 68
3.4- difluór-A-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
B. t. 136,2- 136,5 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,50 (d, 7 = 1,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 2H),
7,14 (dd, 7 = 16,6, 9,3 Hz, 1H), 6,45 (dd, 7 = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,69 - 3,79 (m, 3H), 3,25 - 3,31 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,21 (3H).
Elementárna analýza: pre Ci8H19F2IN2O4 vypočítané/nájdené: C, 43,92/44,14; H, 3,89/3,88; N, 5,69/5,59; F, 7,72/7,79; I, 25,78/25,89.
Príklad 69
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid
B. t. 139,5 - 140,1 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,50 - 7,76 (m, 2H), 7,47 (dd, 7 = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 6,65 - 6,69 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,70 - 3,90 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,22 (s, 3H).
Elementárna analýza: pre Ci7H15BrClF2IN2O4 vypočítané/nájdené: C, 34,52/34,92; H, 2,56/2,54; N, 4,74/4,67; F, 6,42/6,48; I, 21,45/21,12.
Príklad 70
3,4-difluór-A-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid
B. t. 165,4- 165,6 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,47 (d, 7= 1,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 2H), 7,11 (dd, 7 = 16,5,9,4 Hz, 1H), 6,43 (dd, 7 = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 4,55 (brs, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 0,36 (7 = 4,9 Hz, 4H).
Elementárna analýza: pre Ci9Hi9F2IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 46,74/46,87; H, 3,92/3,93; N, 5,74/5,99; F, 7,78/7,64; I, 25,99/25,84.
Príklad 71
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(l-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid B. t. 152,6- 153,9 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, 7 = 6,6 Hz, 1H), 7,45 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H), 6,63 - 6,67 (m, 1H), 4,53 (br s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 0,36 (7 = 4,9 Hz, 4H). Elementárna analýza: pre Ci8Hi5BrClF2IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 36,79/37,21; H, 2,57/2,57; N, 4,77/4,64; F, 6,47/6,58; I, 21,60/21,78.
Príklad 72
3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-A-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid
B. t. 175,2- 175,5 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,47 (1H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,12 (dd, J= 16,6, 9,3 Hz, 1H), 6,54 (br s, 1H), 6,44 (dd, J= 8,3, 5,3 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,83 - 3,98 (m, 2H), 2,18 (s, 3H).
Elementárna analýza: pre C|7H ^ΙΜΙΧ,θ? vypočítané/náidené: C, 39,56/39,87; H, 2,73/2,66; N, 5,43/5,30; F, 18,40/18,32; I, 24,58/24,63.
Príklad 73
5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid
B. t. 186,9 - 187,3 °C;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 1,0, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,7
Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 6,55 (br s, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,92 až 4,07 (m, 2H).
Elementárna analýza: pre Ci6H1()BrClF5IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 31,22/31,52; H, 1,64/1,60; N, 4,55/4,46; F, 15,43/15,39; I, 20,62/20,87.
Príklad 74
3.4- difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-[trans-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)]benzamid B. t. 128,5 - 128,7 °C;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,54 (dd, 7= 10,9, 1,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,36 (m,
2H), 7,17 (dd, J = 16,6, 9,3 Hz, 1H), 6,60 - 6,66 (m, 1H), 4,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,54 - (m, 2H), 3,14 až
3,34 (m, 2H), 0,85 - 0,89 (m, 2H), 0,34 - 0,41 (m, 2H).
Elementárna analýza: pre Ci8Hi6F3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 43,92/44,23; H, 3,28/3,23; N, 5,69/5,54; F, 11,58/11,47; I, 25,78/25,58.
Príklad 75
5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-[fran5-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)]benzamid B. t. 152,5 - 153,1 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,52 - 7,53 (m, 1H), 7,32 (d, ./ = = 8,5 Hz, 1H), 6,66 - 6,72 (m, 1H), 4,44 - 4,47 (m, 1H), 3,54 - 3,62 (m, 2H), 3,12 - 3,42 (m, 2H), 0,81 až 0,89 (m, 2H), 0,32 - 0,40 (m, 2H).
Elementárna analýza: pre Ci8Hi5C1F3IN2O3 vypočítané/nájdené: C, 41,05/41,00; H, 2,87/2,96; N, 5,31/5,13; F, 10,82/10,48; I, 24,09/24,33.
Príklad 76
A-(2,3-dihydroxy-3-metylbutoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid
B. t. 180- 183 °C;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 8,69 (bs, 1H), 7,56 (d, J = 10,7, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,35 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 16,6, 8,3 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,87 (bs, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,07 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,443,41 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 3H);
MS(APCI+= 511,1.
Elementárna analýza: pre Ci8H18F3IN2O4 (+0,22 eq. C4H8O2) vypočítané/nájdené: C, 42,82/43,20; H, 3,67/3,61; N, 5,29/5,15.
Príklad 77
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(2-fenylaminoetoxy)benzamid
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným pre príklad 1. Biela pevná látka: b. t. 157,8 °C;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,3 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,6, 1,95 Hz, 1H), 7,01 (t, J = = 8,1 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,47 (m, 4H), 5,58 (br t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
3,19 (q, J = 5,6 Hz, 2H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -139,77 (s, 1F), -143,39 (d, J = 20,2 Hz, 1F).
Príklad 78
3.4- difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-A-(2-metylaminoetoxy)benzamid
Krok A:
K roztoku terc-butyl-(2-aminooxyetyl)metylkarbamátu (0,63 g, 3,31 mmol) a diizopropyletylamínu (0,6 ml, 3,44 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa pridal pentafluórfenyl-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylaminojbenzoát (1/66 g, 2,99 mmol). Vzniknutá reakčná zmes sa miešala 5 hodín pri laboratórnej teplote, a potom sa zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedil éterom (100 ml), premyl vodou (2 x 25 ml) a soľankou (2 x 25 ml), sušil nad síranom horečnatým a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli. Elúcia dichlórmetánom poskytla terc-butyl-[2-({ l-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]methanoyl}aminooxy)etyl]metylkarbamát (1,05 g, 62 %) ako bielu penu:
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 a 11,80 (br s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,46 (dd, J = 7,8, 5,9 Hz, 1H), 3,85 (br s, 2H), 3,35 (br s, 2H), 2,79 (br s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,36 a 1,33 (s, 9h);
19FNMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -132,9, -143,3 (d, J= 11,1 Hz); MS(APCI+) = 562,1.
Krok B:
K roztoku ferc-butyl-[2-({ l-[3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]methanoyl}aminooxy)etyl]metylkarbamátu (0,75 g, 1,3 mmol) v dichlórmetáne sa pridala kyselina trifluóroctová (3,0 ml, 39 mmol). Vzniknutý roztok sa miešal 2,5 hodiny pri 0 °C a zriedil sa éterom (50 ml). Za živého miešania sa pridala voda (20 ml), pH vodnej vrstvy sa upravilo nasýteným vodným roztokom nátriumbikarbonátu na hodnotu 8. Heterogénna zmes sa miešala 30 minút, kryštály sa odfiltrovali a premyli vodným etanolom (2 : 1) a acetónom. Pevná látka (471 mg) sa sušila vo vákuu cez noc a potom sa triturovala horúcim metanolom a sušila pri 70 °C a zníženom tlaku za poskytnutia 3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-V-(2-metylaminoetoxy)benzamidu (272 mg) ako bieleho prášku s b. t. 183 - 185 °C (rozkl.);
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 7,69 (t, J = Ί.9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (app q, J = 9,0 Hz, 1H), 6,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,87 (br t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,82 (br s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,24 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -137,7 (d, J = 7,6 Hz), -143,3 (d, J = 20,2 Hz).
Elementárna analýza: pre Ci7Hi8F2IN3O2 +0,07 eq. C4H10O vypočítané/nájdené: C, 44,50/44,61; H, 4,01/3,97; N, 9,01/8,72.
Príklad 79
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-(2-metylaminoetoxy)benzamid, hydrochloridová soľ
Krok A:
Roztok kyseliny 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoovej (3,11 g, 7,91 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa ochladil v kúpeli s teplotou -40 °C a pridal sa /V-metyl morfolín (0,87 ml, 7,9 mmol). V priebehu 5 minút sa prikvapkal difenylfosfínchlorid (2,00 ml, 10,5 mmol) a reakčná zmes sa miešala 90 minút, pričom sa teplota chladiacom kúpeli pomaly zvyšovala na 0 °C. Reakčná zmes sa opäť ochladila na -40 °C a pridal sa roztok terc-butyl-(2-aminooxyetyl)metylkarbamátu (2,00 g, 10,5 mmol) v tetrahydrofuráne (6 ml). Po ďalších 10 minútach sa pridal V-metylmorfolín (1,33 ml, 12,1 mmol). Teplota chladiaceho kúpeľa sa nechala v priebehu 4 hodín dôjsť na laboratórnu teplotu, a potom sa reakčná zmes miešala cez noc. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (40 ml) a premyla sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (2 x 10 ml). Organická vrstva sa sušila nad síranom horečnatým, zahustila sa a čistila chromatografiou na silikagéli. Elúcia 35 % etylacetátom v hexánoch poskytla terc-butyl-[2-({ l-[3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)fenyl]metanoyl}aminooxy)etyl]metylkarbamát (3,28 g, 73 % výťažok) ako špinavobielu penu:
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 a 11,75 (br s, celkom 1H), 8,66 (br s, 1H), 7,54 (dd, 7= 10,9, 1,6 Hz, 1H), 7,36 (br t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (br d, J = 8,8 Hz), 7,20 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2H),
3,34 (br s, 2H), 2,81 a 2,79 (br s, 3H celkom), 1,34 a 1,32 (s, 9H celkom);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,0 (d, J = 32,9 Hz), -133,0, -144,2 (d, J = 17,7 Hz);
MS (APCI-) = 564, 1.
Krok B:
ferc-butyl-[2-( {1 - [3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)fenyl] metanoyl} aminooxy)etyl] metylkarbamát (3,28 g, 5,80 mmol) sa rozpustil v éterickom roztoku chlorovodíka (20 ml, 1,0 M v dietylétere). Vzniknutý roztok sa miešal 48 hodín pri laboratórnej teplote a v priebehu tohto času sa vylúčila biela pevná látka. Pridali sa hexány (20 ml) a reakčná zmes sa živo miešala ďalších 20 minút. Reakčná zmes sa filtrovala, filtračný koláč sa rozotrel špachtľou, premyl hexánmi (50 ml) a éterom (20 ml) a sušením vo vákuu poskytol voľne pohyblivý jantárovo zafarbený prášok (2,46 g, 85 % výťažok). Rekryštalizácia z acetonitrilu poskytla bezfarebné ihličky s b. t. 173 - 176 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 8,76 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 7= 11,0, 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, 7 = 7,1, 6,3 Hz, 1H), 7,33 (d, 7 = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (dt, 7 = 7,6, 9,2 Hz, 1H), 6,64 (td, 7 = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 4,05 (t, 7 = 4,9 Hz, 2H), 3,11 (br s, 2H), 2,56 (t, 7 = 4,6 Hz, 3H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,2 (t, 7 = 10,1 Hz), -132,5 (d, 7 = 20,2 Hz), -144,0 (d, 7 = 20,2 Hz). Elementárna analýza: pre Ci6Hi6F3IN3O2Cl vypočítané/nájdené: C, 38,31/38,20; H, 3,21/3,10; N, 8,38/8,34; F, 11,36/11,21; Cl, 7,07/7,05.
Príklad 80
3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-V-[2-(2,2,2-trifluóretylamino)etoxy]benzamid; hydrochlorid
Krok A:
K roztoku obsahujúcemu (9-[2-(2,2,2-trifluóretylamino)etyl]hydroxylamín (3,19 g, 22,3 mmol, ktorý sa pripravil podľa J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4300), trifenylfosfín (6,05 g, 23,1 mmol) a V-hydroxyftalimid (3,65 g, 22,4 mmol) sa v priebehu 30 minút prikvapkal dietylazodikarboxylát (3,60 ml, 22,9 mmol). Vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote. Po 20 hodinách sa reakčná zmes zahustila a zvyšok sa rozpustil v 60 ml horúceho chloroformu. Ochladením sa vylúčili kryštály dietyl-l,2-hydrazíndikarboxylátu. Kryštály sa odfiltrovali, filtrát sa zahustil a potom sa zriedil éterom. Pridaním jedného kryštálu trifenylfosfínoxidu sa iniciovala bohatá kryštalizácia. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali a filtrát sa zahustil vo vákuu a chromatografoval na silikagéli. Elúcia zmesou hexány/etylacetát (2 : 1) poskytla 2-[2-(2,2,2-trifluóretylamino)etoxy]izoindol-l,3-dión (4,05 g, 63 % výťažok) ako bezfarebný olej;
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,84 - 7,73 (m, 4H), 4,30 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,26 (q, J = 9,5 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,33 (br s, 1H);
MS (APCI +) = 289, 0.
Krok B:
K 2-[2-(2,2,2-trifluóretylamino)etoxy]izoindol-l,3-diónu (0,46 g, 1,6 mmol) sa pridal dichlórmetán (5 ml) a vzniknutý roztok sa ochladil na 0 °C. Pridal sa metylhydrazín (0,086 ml, 1,62 mmol) a vzniknutý roztok sa miešal 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Pridal sa éter (20 ml) a vzniknuté kryštály sa odfiltrovali a filtrát sa zahustil vo vákuu. Pridal sa dimetylformamid (5 ml) a vzniknutý roztok sa postupne nechal reagovať s pentafluórfenyl-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzoátom (0,847 g, 1,51 mmol) a diizopropyletylamínom (0,60 ml, 3,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc, zriedila sa etylacetátom a premyla vodou (4 x) a nasýtenou soľankou, sušila sa nad síranom horečnatým a zahustila sa vo vákuu. Čistenie chromatografiou na silikagéli (hexány/etylacetát, 1 : 1) poskytlo 3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-V-[2-(2,2,2-trifluóretylamino)etoxy]benzamid (0,70 g, 83 % výťažok) ako tvárnu penu;
’H NMR (400 MHz, acetón-d6) δ 10,98 (br s, 1H), 8,69 (br s, 1H), 7,52 (br s, 2H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 3,27 (q, J = 10,0, 2H), 2,90 (br t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,82 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H);
’9FNMR (376 MHz, acetón-d6) δ -73,1 (t, J= 10,0 Hz, 3F), -133,8 (s, 1F), -143,2 (s, 1F);
MS(APCI+) = 530,0.
Krok C:
Hydrochloridová soľ sa pripravila reakciou roztoku 3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-V-[2-(2,2,2-trifluóretylamino)etoxy]benzamidu (375 mg, 0,708 mmol) v étere (5 ml) s éterickým chlorovodíkom (2 ml, 1,0 M v éteru) a vyzrážaním prídavkom hexánov (50 ml). Vzniknuté kryštály sa sušili vo vákuu pri 75 °C cez noc a získal sa slamovo zafarbený prášok:
’H NMR (400 MHz, acetón-d6) δ 12,35 (br s, 1H), 8,84 (br s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (dd, 7 = = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (zdanlivé q, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,4, 6,40 Hz, 1H), 4,43 (br s, 2H), 4,17 (br q, 2H), 3,59 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H);
’9F NMR (376 MHz, acetón-d6) δ -68,39 (s, 3F), -133,07 (s, 1F), -143,20 (s, 1F);
Elementárna analýza: pre CisHi7F5IN3O2+0,86 HC1 vypočítané/nájdené: C, 38,57/38,77; H, 3,21/3,04; N, 7,49/7,19; Cl, 5,44/5,66.
Príklad 81
2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-V-(2-hydroxyetoxy)-V-metylbenzamid
Roztok 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-V-(2-hydroxyetoxy)benzamidu (0,460 g, 1,02 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa nechal postupne reagovať s uhličitanom draselným (0,61 g, 4,4 mmol) a s jódmetánom (0,075 ml, 1,2 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote, zriedila sa prebytkom vody a extrahovala sa etylacetátom. Organické extrakty sa premyli soľankou, sušili nad síranom horečnatým a zahustili vo vákuu. Chromatografia na silikagéli poskytla biele kryštály (200 mg). Ďalšou chromatografiou na silikagéli s C-18 reverznou fázou (30 % voda-acetonitril) poskytla 2-(2- chlór-4-jódfenylamino)-4-fluór-/V-(2-hydroxyetoxy)-/V-metylbenzamid (139 mg, 29 % výťažok) ako bielu penu:
’H NMR (400 MHz, acetón-d6) δ 8,45 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 1H), 6,77 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 2H), 3,85 (br m, OH), 3,58 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H);
’9F NMR (376 MHz, acetón-d6) δ -109,8 (dd, J = 10,1, 7,6 Hz,); MS (APCI+) = 465,0.
Príklad 82
Etylester kyseliny 2-({ l-[3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)fenyl]metanoyl}aminooxy)octovej
K roztoku 3,4,5-trifluór-A-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamidu (0,25 g, 0,536 mmol) v THF (10,72 ml) chladenom na 0 °C sa pridal trietylamín (0,113 ml, 0,804 mmol). Po 5 minútach sa k chladnému roztoku pridal acetylchlorid (0,039 ml, 0,536 mmol), čím sa okamžite vytvorila zrazenina. Po 50-minútovom miešaní pri teplote medzi 0 - 5 °C sa reakčná zmes roztrepala medzi vodu (20 ml) a etylacetát (20 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (20 ml). Organické vrstvy sa spojili a sušili nad bezvodým síranom horečnatým. Vzniknutá zmes sa filtrovala a filtračný koláč sa dôkladne premyl etylacetátom. Zahustením vo vákuu poskytol filtrát žltý olej (0,1755 g). Surový produkt sa chromatografoval s použitím gradientovej elúcie (hexány a etylacetát). Zahustením spojených frakcií sa získala pevná látka. Jej rekryštalizácia zo zmesi hexány/acetón poskytla 0,2221 g (8 %) pevnej látky;
'H NMR (400 MHz, acetón-d6) δ 10,15 (br s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 7,88 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (d, 7= 8,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J= 8,55, 5,86 Hz, 1H), 4,53 (br s, 2H), 4,19 (br s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,81 (br s, 3H). 19F NMR (376 MHz, acetón-d6) δ -139,52 (br t, 1F), -146,62 (br q, 1F), -153,43 (br s, 1F).
Elementárna analýza; pre Ci8H16F3IN2O4 vypočítané/nájdené; C, 42,54/40,87; H, 3,17/2,98; N, 5,51/5,17.
Príklad 83 [3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)fenyl]-(4-hydroxyizoxazolidín-2-yl)metanón
K miešanému roztoku pentafluórfenyl-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoátu (171 mg, 0,306 mmol) a 4-hydroxytetrahydroizoxazol-2-ium-chloridu (BIONET, 58 mg, 0,46 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa pridal 4-metylmorfolín (0,1 ml, 0,91 mmol). Vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Pridal sa etylacetát (50 ml) a zmes sa premyla vodou (3 x 10 ml) a nasýtenou soľankou (10 ml). Extrakty sa sušili nad síranom horečnatým a zahustili sa vo vákuu. Chromatografia (10 % metanoldichlórmetán) poskytla hnedastý olej, ktorý státím skryštalizoval. Rekryštalizáciou zo zmesi acetón-éter sa získal [3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)fenyl]-(4-hydroxyizoxazolidín-2-yl)metanón (61 mg, 43 % výťažok) ako biely prášok s b. t. 122 - 124 °C;
'H NMR (400 MHz, acetón-d6) δ 7,97 (br s, 1H), 7,51 - 7, 45 (m, 2H), 7,38 (ddd, J = 8,6, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,68 (td, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,71 (br d, J = 4,2 Hz, OH), 3,98 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 2H), 3,75 (dd, 7= 11,8, 0,9 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, acetón-d6) δ -30,5, -135,4, -144,4).
Elementárna analýza; pre Ci6H12F3IN2O3 vypočítané/nájdené; C, 41,40/41,52; H, 2,61/2,53; N, 6,03/6,05.
Príklad 84
5-bróm-A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluórfenylamino)benzamid
Roztok 5-bróm-A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu (0,240 g,
0,429 mmol) a trietylamínu (0,2 g, 1,98 mmol) v tetrahydrofuráne (16 ml) sa hydrogenoval 7 hodín pri laboratórnej teplote na Raneyovom nikle (0,12 g, premytým dopredu s tetrahydrofuránom) pri 10 psi (1 psi = = 6,895 kPa). Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil vo vákuu. Získaný zvyšok sa roztrepal medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla 2x vodou, 2x nasýtenou soľankou, sušila sa nad síranom sodným, filtrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa čistil pomocou HPLC na kolóne YMC 30 x 100 mm 5u (C 18) v 0 - 100 % acetonitrilu (3,0 % npropanol)/100 - 0 % voda (3,0 % n-propanol) rýchlosťou 30 ml/min. Požadované frakcie sa spojili, zahustili a sušili vo vákuovej sušiarni pri 50 °C cez noc a poskytli 5-bróm-A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-fenylamino)benzamid ako bielu pevnú látku (0,054 g, 30 %) s b. t.
143,5 - 144,5 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (bs, 1H), 8,74 (bs, 1H), 7,68 (d, 7 = 6,1 Hz, 1H), 7,17 (t, 7 = 9,8 Hz, 1H), 7,01 - 7,04 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,693,71 (m, 2H), 3,3 (2H, pod HDO); MS(APCI+) = 435,0/437,0.
Príklad 85
A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluórfenylamino)benzamid
Roztok A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamidu (0,260 g, 0,539 mmol) a trietylamínu (2,0 ml, 14,3 mmol) v tetrahydrofuráne (14 ml) sa hydrogenoval 20 hodín pri laboratórnej teplote na Raneyovom nikle (0,2 g, vlhký) pri 50 psi (1 psi = 6,895 kPa). Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil vo vákuu. Získaný zvyšok sa roztrepal medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla 2x nasýteným roztokom nátriumbikarbonátu, 2x vodou, sušila nad síranom sodným, filtrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa čistil pomocou HPLC na kolóne YMC 30 x 100 mm 5u (08) v 0 - 100 % acetonitrilu (3,0 % n-propanol)/100 - 0 % voda (3,0 % n-propanol) rýchlosťou 30 ml/min. Požadované frakcie sa spojili a zahustili. Zvyšok sa extrahoval zmesou etylacetát/voda. Organické vrstvy sa premyli nasýteným roztokom NaCl a sušili vo vákuu za poskytnutia A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difhiór-2-(2-fluórfenylamino)benzamid ako bielej pevnej látky (0,061 g, 31 %) s b. t. 113-115 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, IH), 8,73 (s, IH), 7,37 (m, IH), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,02 (t, J = = 7,4 Hz, IH), 6,84 - 6,93 (m, 2H), 4,82 (m, IH), 4,57 - 4,58 (m, IH), 3,86 - 3,88 (m, IH), 3,67 - 3,73 (m, 2H), 3,3 (2H, pod HDO);
MS(APCI+) = 357,1;
Elementárna analýza: pre Ci6H15F3N2O4 vypočítané/nájdené: C, 53,94/53,97; H, 4,24/4,37; N, 7,86/7,83.
Príklady 86 - 97
Príklady 86 až 97 sa pripravili kombinatórnymi syntetickými postupmi, ako sa podrobne opisuje, kombináciou zodpovedajúceho alkoxyamínu a pentafluórfenylesteru, ktoré sa pripravili opísaným spôsobom.
Všeobecný postup:
Krok A:
Súprava fioliek (s objemom asi 4 ml) sa naplnila príslušným pentafluórfenylesterom diarylamínu (0,12 mmol) v pevnom stave a zriedila sa 2 ml Λζ/V-dimetylformamidu. Pomocou veľkého dávkovača sa do každej reakčnej zmesi pridalo 0,2 g morfolínu na živici (komerčne dostupného od Novabiochem alebo pripraveného spôsobom podľa Booth a Hodges: J. Am. Chem Soc., 1997, 119, 4842). Pripravili sa roztoky hydroxylamínacetónidov v ΛζΑ-dimetylformamide (0,8 M, 1,6 ml) a dávkovali sa (0,1 mmol, 0,2 ml) do zodpovedajúcej reakčnej fiolky. Reakčné nádobky sa uzatvorili teflónovým viečkom a trepali sa v trepačke 5 dní pri laboratórnej teplote. Do 14 reakčných fioliek sa pridalo 0,2 g tris(2-aminoetyl)amínu na polyméri (Novabiochem; pozri tiež: R. J. Booth, J. C. Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842), 0,1 g metylizokyanátu na polyméri (Novabiochem; pozri tiež: R. J. Booth, J. C. Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842) a 1 ml dichlórmetánu. Reakčné nádobky sa opäť uzavreli a nechali sa trepať ďalších 6 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčné zmesi sa filtrovali filtrom Specdisk 3A, premyli 6 ml roztoku 10 % metanolu v dichlórmetáne a zahustili pomocou prúdu dusíka.
Krok B.
K vzniknutým acetónidbenzamidom sa pridali 2 ml metanolu, 0,05 ml deionizovanej vody, približne 2 mg kyseliny p-toluénsultónovej a 0,1 g glycerolovej živice. Reakčné nádobky sa uzavreli teflonom potiahnutým viečkom a trepali sa 17 hodín. Reakčné zmesi sa filtrovali filtrom Specdisk 3A, premyli 6 ml 50 % metanolu v dichlórmetáne a zahustili pomocou prúdu dusíka. Všetky vzorky sa čistili kombinovanou rýchlou chromatografiou (SQ 1600) elúciou s acetonitril/voda (0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Na meranie hmotnostných spektier (FC/MS) sa použila CPI 120SE 08 kolóna (4,6 x 50 pm) s elúciou acetonitril/voda (0,05 % kyseliny trifluóroctovej).
Príklad č. Zlúčenina Vzorec Nájdená hmotnosť
86 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(2,3-dihydraxy- propoxy)-3,4-difluórbenzamid C16H14C1F2IN2O4 499 (APCI+)
87 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(2,3-dihydroxy- propoxy)-3,4,5-trifluórbenzamid c16h13cif3in2o4 517 (APCI+)
88 5 -bróm-(2-chlór-4-jódfenylamino) -7V-(2,3 -di hydroxypropoxy)-3,4-difluórbenzamid C16H13BrClF2IN2O4 577/579 (APCI+)
89 N-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(4- -jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci7H17F2IN2O4 479 (APCI+)
90 N-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4,5-trifluór-2-(4- -jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci7Hi6F3IN2O4 495 (APCI+)
91 5-bró rn-í'V-( 2,3 -dihydroxypropoxy) -3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci7H16BrF2IN2O4 557/559 (APCI+)
92 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(3,4-dihydraxy- butoxy)-3,4-difluórbenzamid C17H16C1F2IN2O4 513 (APCI+)
93 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-/V-(3,4-dihydroxy- butoxy)-3,4,5-trifluórbenzamid c17h15cif3in2o4 531 (APCI+)
94 5-brórn-2-(2-chlór-4-jódfénylarnino)-í'V-(3,4- -dihydroxybutoxy)-3,4d-ifluórbenzamid Ci7H15BrClF2IN2O4 591/593 (APCI+)
95 V-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluór-2-(4-jód- -2-metylfenylamino)benzamid Ci8Hi9F2IN2O4 493 (APCI+)
96 V-(3,4-dihydroxybutoxy)3,4,5-trifluór-2-(4-j ód-2-mety 1 fenylamino)benzamid Ci8Hi8F3IN2O4 511 (APCI+)
97 5-bróm-A-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluór- -2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci8Hi8BrF2IN2O4 571/573 (APCI+)
Príklady 98 - 235
Príklady 98 - 235 sa pripravili využitím kombinatórnych syntetických postupov, ako sa podrobnejšie opisujú nižšie, kombináciou zodpovedajúceho alkoxyamínu a pentafluórfenylesteru, ktoré sa pripravili opísaným spôsobom.
Všeobecný postup:
Do každej fiolky (s objemom asi 4 ml) sa dávkovacím zariadením na objemné živice nadávkovalo 100 až 110 mg morfolínu na polyméri (3,55 mmol N/g). [Polymér nesúci morfolínmetylovú živicu je dostupný komerčne (Novabiochem) alebo sa môže pripraviť postupom podľa Boothea a Hodgesea: J. Am. Chem. Soc.,
1997, 119, 4842.] Do príslušných fioliek sa potom postupne pridal 0,08 M zásobný roztok alkoxyamínu v DMF (0,6 ml, 0,048 mmol) a 0,12 M zásobný roztok pentafluórfenylesteru v DMF (0,48 ml, 0,0576 mmol, 1,2 eq). Fiolky sa uzatvorili teflonom potiahnutými uzávermi a trepali sa na orbitálnej trepačke pri laboratórnej teplote. Po 48 hodinách sa k reakčnej zmesi pridal tris(2-amino-etyl)amín na polyméri (100 mg, 4,28 mmol/g, Novabiochem, pozri tiež R. J. Booth, J. C. Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842) a dichlórmetán (1,0 ml).
Fiolky sa opäť uzavreli a trepali sa ďalších 6 hodín. Pevné častice sa odstránili filtráciou na filtre Specdisc 3A a premyli 10 % roztokom metanolu v dichlórmetáne (3x2 ml). Filtrát sa zahustil pod prúdom dusíka a čistil HPFC kolónou SQ1600 Combiflash elúciou zmesou acetonitril/voda (0,05 % kyseliny trifluóroctovej). Hmotnostné spektrá LC/MS sa merali s použitím kolóny CPI 120SE 08 (0,0046 x 0,050 mm) a eluovali sa zmesou acetonitril/voda (0,05 % kyseliny trifluóroctovej).
Príklad č. Zlúčenina Vzorec Presná mol. hm. (APCI+)
98 5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4- -difluór-V-(3-hydroxypropoxy)benzamid C16H13BrClF2IN2O3 561/563 (M+l)
99 2-(2-chlór-4-jódfenylammo)-3,4-difhiór-V-(3- -hydroxypropoxy)benzamid C16H14C1F2IN2O3 483 (M+l)
100 3,4,5-trifl nôr-í'V-( 3 -hydroxypropoxy) -2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci7Hi6F3IN2O3 481 (M+l)
101 2-(2-chlór-4-j ódfenylamino) -3,4,5 -trifluór-A-(3 -hydroxypropoxy)benzamid c16h13cif3in2o3 501 (M+l)
102 5 -bróm-3,4-d i ťl uór-V-t 3 -hydroxypropoxy) -2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci7HigBrF2IN2O3 541/543 (M+l)
103 3,4-difluór-A-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jód- -2-metylfenylamino)benzamid Ci7Hi7F2IN2O3 463 (M+l)
104 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2- -hydroxybutoxy)benzamid c17h16cif2in2o3 496,9 (M+l)
105 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-V- -(2-hydroxybutoxy)benzamid c17h15cif3in2o3 514,9 (M+l)
106 3,4,5-trifluór-V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jód- -2-metylfenylamino)benzamid Ci8Hi8F3IN2O3 494,9 (M+l)
107 5 -bróm-2-(2 -chlór-4-j ódfenylamino) -3,4-difluór-V-(2-hydroxybutoxy)benzamid C17H15BrClF2IN2O3 574,8/576,8 (M+l)
108 5-bróm-3,4-difluór-V-(2-hydroxybutoxy)-2- -(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci8Hi8BrF2IN2O3 554,9/556,9 (M+l)
109 3,4-difluór-A-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jód-2- -metylfenylamino)benzamid Ci8Hi9F2IN2O3 476,9 (M+l)
110 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-di- fluór-V-(2-hydroxybutoxy)benzamid Ci7Hi5Cl2F2IN2O3 530,8 (M+l)
111 5 -chlór-3,4-d i fluór-N-( 2-hydro xybuto xy) -2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid c18h18cif2in2o3 510,9 (M+l)
112 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2- -hydroxybutoxy)benzamid Ci7Hi6F3IN2O3 481,1 (M+l)
113 5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylami- no)V-(2-hydroxybutoxy)benzamid C 17H15BrF3IN2O3 559/561 (M+l)
114 5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenyla- mino)-V-(2-hydroxybutoxy)benzamid C17H15C1F3IN2O3 515,1 (M+l)
115 4,5 -difluór-2-(2-fluór-4-j ódfenylamino) -V-(2-hydroxybutoxy)benzamid C17H16F3IN2O3 481,1 (M+l)
Príklad č. Zlúčenina Vzorec Presná mol. hm. (APCI+)
116 5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór- -V-(2-hydroxybutoxy)benzamid C17H15CIF4N2O3 407,4 (M+1)
117 2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór-V-(2- -hydroxybutoxy)benzamid C17H16F4N2O3 373,5 (M+1)
118 2-(4-bróm-2-fluórfenylamino)-3,4-difluór-V- -(2-hydroxybutoxy)benzamid Ci7HigBrF3N2O3 433,3/435,3 (M+1)
119 5-chlór-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-1 -metyletoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid C17H16C1F2IN2O3 496,9 (M+1)
120 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-1 -metyletoxy)benzamid c16h14cif2in2o3 482,9 (M+1)
121 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-V-(2-hydroxy-1 -metyletoxy)benzamid c16h13cif3in2o3 500,9 (M+1)
122 3,4,5-trifluór-V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)-2- -(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci7Hi6F3IN2O3 480,9 (M+1)
123 5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-diťl rió ľ-/V- (2 -hydroxy-1 -metyletoxy)benzamid C16H13BrClF2IN2O3 560,8/562,8 (M+1)
124 5-bróm-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-l-metyle- toxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci7Hi6BrF2IN2O3 540,8/542,8 (M+1)
125 2-(4-chlór-2-fluórfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-1 -metyletoxy)benzamid C16H14C1F3N2O3 375,0 (M+1)
126 3,4-difluór-V-(2-hydroxy-l-metyletoxy)-2-(4- -jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci7Hi7F2IN2O3 462,9 (M+1)
127 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-diťl rió r-/V- (2 -hydroxy-1 -metyletoxy)benzamid Ci6Hi3Cl2F2IN2O3 516,8 (M+1)
128 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2-hydroxy-1 -metyletoxy)benzamid C16H14F3IN2O3 466,9 (M+1)
129 5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino )-V-( 2-hydroxy-1 -metyletoxy)benzamid Ci6Hi3BrF3IN2O3 545/547 (M+1)
130 5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino )-V-( 2-hydroxy-1 -metyletoxy)benzamid C16H13C1F3IN2O3 500,9 (M+1)
131 4,5 -difluór-2-(2-fluór-4-j ódfenylamino) -V-(2-hydroxy-1 -metyletoxy)benzamid Ci6Hi4F3IN2O3 466,9 (M+1)
132 5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór-N-(2-hydroxy-1 -metyletoxy )benzamid c16h13cif4n2o3 393,4 (M+1)
133 2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-1 -metyletoxy)benzamid Ci6Hi4F4N2O3 359,4 (M+1)
134 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2- -metoxyetoxy)benzamid c16h14cif2in2o3 482,9 (M+1)
135 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-V- -(2-metoxyetoxy)benzamid c16h13cif3in2o3 500,9 (M+1)
136 3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-V-(2- -metoxyetoxy)benzamid Ci7Hi7F2IN2O3 462,9 (M+1)
137 5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylami- no)-V-(2-metoxyetoxy)benzamid Ci7HigBrF2IN2O3 540,8/542,8 (M+1)
138 3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-V- -(2-metoxyetoxy)benzamid Ci7Hi6F3IN2O3 480,9 (M+1)
139 5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-di- fluór-V-(2-metoxyetoxy)benzamid C16H13BrClF2IN2O3 560,8/562,8 (M+1)
140 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-di- fluór-V-(2-metoxyetoxy)benzamid Ci6Hi3Cl2F2IN2O3 516,8 (M+1)
141 5-chlór-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylami- no)-V-(2-metoxyetoxy)benzamid c17h16cif2in2o3 496,9 (M+1)
142 5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylami- no)-V-(2-metoxyetoxy)benzamid c16h13cif3in2o3 501,1 (M+1)
143 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2- -hydroxy-3-morfolin4-ylpropoxy)benzamid C20H2i C1F2IN 3C>4 568,0 (M+1)
Príklad č. Zlúčenina Vzorec Presná mol. hm. (APCI+)
144 5 -bróm-2-(2 -chlór-4-j ódfenylamino) -3,4-di- fluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)- benzamid C2oH20BrClF2IN304 645,9/647,9 (M+l)
145 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-A- -(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid C2o H 20CTI ;31X 3O4 585,9 (M+l)
146 3,4,5-trifluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid C2iH23F3IN3O4 566,0 (M+l)
147 5-bróm-3,4-difluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin- -4-ylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)- benzamid C2iH23BrF2IN3O4 625,9/627,9 (M+l)
148 3,4-difluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl- propoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benz- amid C2i H 24Ι·'21X 3O4 548,0 (M+l)
149 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-di- fluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)- benzamid C2oH2oC12F2IN 3O4 601,9 (M+l)
150 5-chlór-3,4-difluór-A-(2-hydroxy-3-morfolin- -4-ylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)- benzamid C2i H23C1F2IN 3O4 582,0 (M+l)
151 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2- hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid C2oH2iF3IN304 551,9 (M+l)
152 5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylami- no)A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)- benzamid C2oH2oC1F3IN 3O4 585,8 (M+l)
153 4,5 -difluór-2-(2-fluór-4-j ódfenylamino) -A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)benzamid C2oH2iF3IN304 551,9 (M+l)
154 5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór- -A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benz- amid c20h20cif4n3o4 478,4 (M+l)
155 2-(4-chlór-2-fluórfenylamino)-3,4-difluór-A- -(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid C20H2iC1F3N3O4 460,0 (M+l)
156 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(2- -hydroxypropoxy)benzamid c16h14cif2in2o3 482,9 (M+l)
157 3,4,5-trifluór-A-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jód- 2-metylfenylamino)benzamid Ci7Hi6F3IN2O3 480,9 (M+l)
158 5 -bróm-2-(2 -chlór-4-j ódfenylamino) -3,4-difluór-A-(2-hydroxypropoxy)benzamid C16H13BrClF2IN2O3 560,8/562,8 (M+l)
159 5-bróm-3,4-difluór-A-(2-hydroxypropoxy)-2- -(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci7Hi6BrF2IN2O3 540,8/542,8 (M+l)
160 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifkiór-í'V- -(2-hydroxypropoxy)benzamid C16H13C1F3IN2O3 500,8 (M+l)
161 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-di- fluór-A-(2-hydroxypropoxy)benzamid Ci6Hi3C12F2IN2O3 516,8 (M+l)
162 3,4-difluór-A-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jód-2- -metylfenylamino)benzamid Ci7Hi7F2IN2O3 462,9 (M+l)
163 5 -chlór-3,4-d i fluór-N-( 2-hydro xypropo xy) -2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid c17h16cif2in2o3 496,9 (M+l)
164 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2- -hydroxypropoxy)benzamid Ci6Hi4F3IN2O3 466,9 (M+l)
165 5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylami- no)-A-(2-hydroxypropoxy)benzamid c16h13cif3in2o3 500,8 (M+l)
166 5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difbiór- -A-(2-hydroxypropoxy)benzamid c16h13cif4n2o3 393,1 (M+l)
167 2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór-A-(2- -hydroxypropoxy)benzamid Ci6Hi4F4N2O3 359,4 (M+l)
Príklad č. Zlúčenina Vzorec Presná mol. hm. (APCI+)
168 2-(4-chlór-2-fluórfenylamino)-3,4-difluór-ÍV- -(2-hydroxypropoxy)benzamid C16H14C1F3N2O3 375,1 (M+1)
169 4,5 -difluór-2-(2-fluór-4-j ódfenylamino) -V-(2-hydroxypropoxy)benzamid Ci6Hi4F3IN2O3 466,9 (M+1)
170 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-A- -(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid c17h15cif3in2o3 514,9 (M+1)
171 3,4,5-trifluór-V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)- 2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci8Hi8F3IN2O3 494,9 (M+1)
172 5-bróm-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-2-metyl- propoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benz- amid Ci8Hi8BrF2IN2O3 554,9/556,9 (M+1)
173 5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-di- fluór-V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid C17H15BrClF2IN2O3 574,8/576,8 (M+1)
174 3,4-difluór-V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-2- -(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci8Hi9F2IN2O3 477,0 (M+1)
175 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-di- fluór-/V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid Ci7Hi5Cl2F2IN2O3 530,9 (M+1)
176 5-chlór-3,4-difluór-V-(2-hydroxy-2-metylprop- oxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid C18H18C1F2IN2O3 510,9 (M+1)
177 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2- -hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid Ci7Hi6F3IN2O3 481,1 (M+1)
178 5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylami- no)-V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid Ci7H15BrF3IN2O3 559,0/561,0 (M+1)
179 5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylami- no)-V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid Ci7H15C1F3IN2O3 515,1 (M+1)
180 5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór- -V-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid c17h15cif4n2o3 407,4 (M+1)
181 2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór-V-(2- -hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid Ci7Hi6F4N2O3 373,5 (M+1)
182 2-(4-bróm-2-fluórfenylamino)-3,4-difluór-ÍV- -(2-hydroxy-2-metylpropoxy)benzamid Ci7Hi6BrF3N2O3 433,3/435,3 (M+1)
183 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-V-(2- -hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid C22H 8C1F2IN2O4 575,0 (M+1)
184 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-A- -(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid C22Hi7ClF3IN2O4 592,9 (M+1)
185 3,4,5-trifluór-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)- -2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid C23H2oF3IN 2O4 573,0 (M+1)
186 5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-di- fluór-V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benz- amid C22Hi7BrClF2lN2O4 652,8/654,8 (M+1)
187 5-bróm-3,4-difluór-/V-(2-hydroxy-3-fenoxy- propoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benz- amid C23H2oBrF2lN204 632,9/634,9 (M+1)
188 3,4-difluór-V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2- -(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid C23H2i F2IN 2O4 555,0 (M+1)
189 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-di- fluór-V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benz- amid C22H17 C12F2IN 2O4 608,9 (M+1)
190 5 -chlór-3,4-d i fl iiór-V-f 2-hydro xy-3 -fenoxypropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid C23H2oClF2IN 2O4 588,9 (M+1)
191 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-(2- -hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid C22Hi8F3IN2O4 558,9 (M+1)
192 5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylami- no)-V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid C22Hi7ClF3IN2O4 592,8 (M+1)
193 4,5 -difluór-2-(2-fluór-4-j ódfenylamino) -V-(2hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid C22Hi8F3IN2O4 558,9 (M+1)
Príklad č. Zlúčenina Vzorec Presná mol. hm. (APCI+)
194 5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór- (V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid C22H17CIF4N2O4 485,4 (M+l)
195 2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór-/V-(2- -hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid C22H18F4N2O4 451,5 (M+l)
196 2-(4-chlór-2-fluórfenylamino)-3,4-difluór-/V- -(2-hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid C22H18CIF3N2O4 467,0 (M+l)
197 3,4-difluór-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylprop- oxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid C19H21F2IN2O3 491,0 (M+l)
198 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-A- -(3-hydroxy2,2-dimetylpropoxy)benzamid C18H17C1F3IN2O3 528,9 (M+l)
199 3,4,5-trifluór-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylprop- oxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)benzamid Ci9H2oF3IN203 508,9 (M+l)
200 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-di- fluór-/V-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)- benzamid Ci8Hi7Cl2F2IN2O3 544,9 (M+l)
201 5-chlór-3,4-difluór-A-(3-hydroxy-2,2-dime- tylpropoxy)-2-(4-jód-2-metylfenylamino)- benzamid Ci9H2oC1F2IN203 524,9 (M+l)
202 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3- -hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)benzamid Ci8Hi9F3IN2O3 495,1 (M+l)
203 5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-di- fluór-A-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropoxy)- benzamid Ci8Hi7ClF4N2O3 421,4 (M+l)
204 3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-/V- -[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid C19H21F2IN2O4 507 (M+l)
205 3,4,5-trifluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-A- -[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid Ci9H2oF3IN204 525 (M+l)
206 5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenyla- mino)-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid Ci9H2oBrF2IN204 585/587 (M+l)
207 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-/V- -[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid c18h18cif2in2o4 527 (M+l)
208 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-A- -[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid C18H17C1F31N2O4 545 (M+l)
209 5 -bróm-2-(2 -chlór-4-j ódfenylamino) -3,4-difluór-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]benzamid C18H17BrClF2IN2O4 605/607 (M+l)
210 3,4,5-trifluór-2-(2fluór-4-jódfenylamino)-ÍV-(3,3,3 -trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid Ci6HioF7IN203 539,1 (M+l)
211 5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór-N-(3,3,3 -trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid Ci6H10C1F7IN2O3 447,4 (M+l)
212 2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór-/V-(3,3,3- -trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid Ci6HnF7N2O3 413,4 (M+l)
213 2-(4-chlór-2-fluórfenylamino)-3,4-difluór-/V-(3,3,3 -trifluór-2-hydroxypropoxy)benzamid C18H„C1F6N2O3 429,04 (M+l)
214 5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór- -/V-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benz- amid C18H15C1F4N2O3 419,4 (M+l)
215 2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difluór-/V-(2- -hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid C18H16F4N2O3 385,4 (M+l)
216 2-(4-chlór-2-fluórfenylamino)-3,4-difluór-A-(2- -hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid c18h16cif3n2o3 401,0 (M+l)
217 4,5 -difluór-2-(2-fluór-4-j ódfenylamino) -N-(2-hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid Ci8Hi6F3IN2O3 492,9 (M+l)
218 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-/V-( 1 -hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid Ci8Hi6F3IN2O3 493,5 (M+l)
219 3,4,5-trifliiór-2-(2-fliiór-4-jódfenylarnino H'V-(1 -hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid Ci8Hi5F4IN2O3 511,1 (M+l)
Príklad č. Zlúčenina Vzorec Presná mol. hm. (APCI+)
220 5-bróm-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)N-( 1 -hydroxymetylcyklopropylmetoxy) benzamid CisHi5BrF3IN2O3 571,0/573,0 (M+l)
221 4,5 -difluór-2-(2-fluór-4-j ódfenylamino) -N-( 1 -hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid Ci8Hi6F3IN2O3 493,1 (M+l)
222 2-(2,4-difhiórfen\Tarnino)-3,4-difhiór-í'V-( 1 -hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid C18H16F4N2O3 385,4 (M+l)
223 2-(4-bróm-2-fluórfenylamino)-3,4-difluór-A-(1 -hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid Ci8Hi6BrF3N2O3 445,3/447,3 (M+l)
224 2-(4-chlór-2-fhiórfenylamino)-3,4-difhiór-A-( 1 -hydroxymetylcyklopropylmetoxy)benzamid C18H16C1F3N2O3 401,4 (M+l)
225 5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difhtór-N-( 1 -hydroxy metylcyklopropyl metoxy )benzamid c18h15cif4n2o3 419,1 (M+l)
226 2-(2,4-difhiórfen\Tarnino)-3,4-difhiór-í'V-(2- -hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid C17H16F4N2O4 389,4 (M+l)
227 5-chlór-2-(2,4-difluórfenylamino)-3,4-difhiór-í'V-(2-hydroxy-3-metoxypropoxy (benzamid c17h15cif4n2o4 423,4 (M+l)
228 2-(4-bróm-2-fluórfenylamino)-3,4-difluór-A-(2- -hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid Ci7HigBrF3N2O4 449,3/451,3 (M+l)
229 2-(4-chlór-2-fhiórfenylamina)-3,4-diŕhiór-A-(2- -hydroxy-3-metoxypropoxy)benzamid Ci7H16C1F3N2O4 405,4 (M+l)
230 3,4,5-trifhiór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-A- -(2-fenylaminoetoxy)benzamid C22Hi9F3IN3O2 542,0 (M+l)
231 5-bróm-3,4-difluór-2-(4-jód-2-metylfenylamino)-í'V-(2-tén\Tarninoetoxy (benzamid C22Hi9BrF2IN3O2 574,0/576,0 (M+l)
232 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(2- -fenylaminoetoxy)benzamid C21H17C1F2IN3O2 544,0 (M+l)
233 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4,5-trifluór-A- -(2-fenylaminoetoxy)benzamid c21h16cif3in3o2 562,0 (M+l)
234 3,4-difhiór-2-(4-jód-2-metylfenylamina)-A-(2- -fenylaminoetoxy)benzamid C22H20F2IN 3O2 524,0 (M+l)
235 5-bróm-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-í'V-(2-fényhiminoetoxy (benzamid C21H16BrClF2IN3O2 622,0/624, (M+l)
Príklad 236
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-((S)-3-hydroxy-2-metylaminopropoxy)benzamid
Krok A:
N-Boc-O-benzyl-L-serm (8,86 g, 30,0 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofúráne (94 ml) a vzniknutý roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli na 0 °C. V jedinej dávke sa pridal metyljodid (15,0 ml, 241 mmol). Po 5 minútach sa v priebehu 10 minút v troch dávkach pridal hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 3,6 g, 90 mmol). Výsledná reakčná zmes sa miešala 76 hodín pod dusíkom pri udržiavaní teploty chladiacej kúpele na 0 °C. Reakčná zmes sa zriedila studeným (0-5 °C) etylacetátom (150 ml) a v priebehu 10 minút sa prikvapkala voda (1,5 ml). Teplota chladiaceho kúpeľa sa cez noc nechala pomaly dôjsť na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa bez zahrievania zahustila na rotačnej odparke a poskytla viskózny olej. Ten sa roztrepal medzi éter (100 ml) a vodu (300 ml). Éterická vrstva sa ďalej premyla nasýteným vodným roztokom nátriumbikarbonátu (150 ml). Spojené vodné vrstvy sa okyslili na pH 3 vodnou kyselinou citrónovou (2 M) a extrahoval sa etylacetátom (3 x 150 ml). Spojené extrakty sa premyli vodou (2 x 150 ml) a 5 % vodným roztokom nátriumtiosulfátu (150 ml), sušili nad síranom horečnatým a zahustili na rotačnej odparke (bez zahrievania) za poskytnutia kyseliny (5)-3-benzyloxy-2-(íerc-butoxykarbonylmetylamino)propiónovej ako viskózneho, bezfarebného oleja (8, 98 g).
Krok B:
Kyselina pripravená v kroku A (8,95 g, 28,9 mmol) sa rozpustila v metanole (50 ml) a dichlórmetáne (50 ml). Vzniknutý roztok sa ochladil na 0 °C. V priebehu 1 hodiny sa prikvapkal trimetylsilyldiazometán (2,0 M v hexáne, 26 ml) a reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu pri 0 °C. Pridala sa ďalšia dávka trimetylsilyldiazometánu (2,0 M v hexáne, 3 ml) a reakčná zmes sa miešala ďalších 30 minút pri 0 °C. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu, ale tak, aby teplota odparovaného roztoku neprestúpila 20 °C. Kvapalina, ktorá zostala po odparení rozpúšťadiel, sa rozpustila v zmesi tetrahydrofurán-metanol (3:1, 200 ml) a vzniknutý roztok sa ochladil na 0 °C. V priebehu 30 minút sa prikvapkal roztok lítiumboránu (2,0 M v tetrahydrofuráne, 20 mf). Reakčná zmes sa miešafa ďafšiu 1 hodinu pri 0 °C a 1 hodinu pri laboratórnej tepfote. Pridafa sa ďafšia dávka roztoku fítiumboránu (20 ml) a reakčná zmes sa miešala cez noc. K živo miešanému roztoku sa opatrne pridala voda (30 ml). Keď prestal vývoj plynu, pridal sa 50 % vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml) a zmes sa miešala 20 minút. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu na asi štvrtinu objemu a zriedila sa etyiacetátom (300 ml), premyla sa vodou (50 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (50 ml) a nasýteným roztokom soľanky (50 ml). Extrakty sa sušili nad síranom horečnatým a zahustili vo vákuu. Vzniknutý olej sa chromatograficky čistil na silikagéli (40 % etylacetátu v hexánoch) a poskytol produkt ferc-buty 1 -((R)-1 -benzy loxymetyl-2-hydroxyetyl)metylkarbamát (6,02 g, 68 % na V-Boc-O-benzylserínu) ako bezfarebný olej:
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,39 - 7,28 (m, 5H), 4,55 (AB kvartet, J = 8,0 Hz, Av = 16,4 Hz, 2H), 4,13 (br s, 1H), 3,85 - 3,55 (cm, 4H), 2,86 (s, 3H), 1,45 (s, 9H);
[a]n = +77 (metanol, c = 1 mg/ml);
MS (APCI +) 296,2 (M+1,10 %), 222,1 (M+l-C4H10O, 60 %), 196,1 (M+1-C5H8O2, 100 %).
Kroky C, D:
Postupom podľa prípravy preparátu 74 sa môže ferc-butyl-((R)-l -benzyloxymetyl-2-hydroxyetyl)metylkarbamát previesť na te rc-buty 1 -((,S)-2-ami nooxy-1 -benzy loxy mety lety 1 )metyl karbamát.
Krok E:
ferc-butyl-[(S)-1 -benzyloxymetyl-2-( {1 -[3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)fenyl]metanoyl} aminooxy)etyl]metylkarbamát sa môže pripraviť z terc-butyl-((5)-2-aminooxy-l-benzyloxymetyletyl)metylkarbamátu a kyseliny ferc-butyl-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoovej postupom pre príklad 80, krok A.
Krok F:
Reakciou produktu z kroku E s jódtrimetylsilánom a nasledujúcim pôsobením vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa získa 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-((5)-3-hydroxy-2-metylaminopropoxy)benzamid, ktorý sa môže izolovať ako farmaceutický prijateľná soľ.
Príklad 237
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-((R)-3-hydroxy-2-metylaminopropoxy)benzamid
Krok A:
Reakcia ferc-butyl-((R)-1 -benzyloxymetyl-2-hydroxyetyl)metylkarbamátu s terc-butyldimetylsilylchloridom a imidazolom v dimetylformamide poskytne ferc-butyl-[((S)-l-benzyloxymetyl-2-(ferc-butyldimetylsilanyloxy)etyl]metylkarbamát.
Krok B:
Vystavením zlúčeniny pripravenej v kroku A atmosfére s tlakom vodíka za prítomnosti aktivovaného paládia na karborafíne sa získa ferc-butyl[(5)-2-(ferc-butyldimetylsilanyloxy)-l-hydroxymetyletyljmetylkarbamát.
Kroky C, D:
Zlúčenina z kroku B sa môže previesť na ferc-butyl[(S)-l-aminooxymetyl-2-(ferc-butyldimetylsilanyloxy)etyl]metylkarbamát všeobecným postupom opísaným na prípravu preparátu 74.
Krok E:
ferc-butyl-[(5)-2-(ferc-butyldimetylsilanyloxy)-l-({ l-[3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)fenyl]metanoyl}aminooxymetyl)etyl]metylkarbamát sa môže pripraviť postupom pre príklad 80, krok A.
Krok F:
Reakciou produktu z kroku E s jódtrimetylsilánom a ďalšou reakciou s tetrabutylamóniumfluoridom sa pripraví 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-V-((R)-3-hydroxy-2-metylaminopropoxy)benzamid, kto81 rý sa môže izolovať ako farmaceutický prijateľná soľ.
Príklad 238 (S)- a (Ä)-5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxy-2-metylaminopropoxy)benzamid (S)- a (R)-5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(3-hydroxy-2-metylaminopropoxy)benzamid sa môžu pripraviť z kyseliny 5-chlór-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoovej analogicky ako v príkladoch 236, resp. 237.
Príklad 239 (S)- a (Ä)-5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(3-hydroxy-2-metylaminopropoxy)benzamid (S)- a (Ä)-5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluór-A-(3-hydroxy-2-metylaminopropoxy)benzamid sa môžu pripraviť z kyseliny 5-chlór-2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoovej analogicky ako v príkladoch 236, resp. 237.
Príklad 240
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-metylaminopropoxy)benzamid
Krok A:
N-(terc-butoxykarbonyl)-A-metyl-2,3-epoxypropylamín (dostupný podľa postupu v literatúre: M. L. Edvards, R. D. Snyder a D. M. Stemerick: J. Med. Chem. 1991, 34, 2414) sa môže previesť na terc-butyl-(3-aminooxy-2-hydroxypropyl)metylkarbamát všeobecným postupom uvedeným pre príklad 56.
Kroky B, C:
3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-metylaminopropoxy)benzamid sa môže pripraviť z ferc-butyl-(3-aminooxy-2-hydroxypropyl)metylkarbamátu a kyseliny 3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzoovej všeobecným postupom uvedeným pre príklad 236, kroky E a F.
Príklad 241
Skúška merania inhibície MEK na bunkách
Vyhodnotenie zlúčenín ako inhibítorov MEK sa uskutočňovalo skúškou, ktorá merala ich schopnosť inhibovať fosforyláciu MAP kinázy (ERK) v bunkách myšieho karcinómu hrubého čreva 26 (C26). Pretože ERK1 a ERK2 reprezentujú jediné známe substráty pre MEK, meranie inhibície fosforylácie ERK v bunkách poskytuje priamu hodnotu cehilárnej inhibície MEK zlúčeninami tohto vynálezu. Stručne povedané skúška zahŕňa pôsobenie rôznymi koncentráciami testovanej zlúčeniny (alebo kontrolného nosiča) na exponenciálne rastúce bunky C26 počas jednej hodiny pri 37 °C. Z buniek sa potom vymyje testovaná zlúčenina/nosič a rozkladajú sa v roztoku obsahujúcom 70 mM NaCl, 50 mM glycerolfosfátu, 10 mM HEPES, pH 7,4, 1 % Triton X-100, 1 mM Na3VO4, 100 pM PMSF, 10 pM leupeptínu a 10 pM pepstatínu. Supematanty sa potom analyzujú gélovou elektroforézou a metódou „Western blotting“ s využitím zistenia primárnych protilátok duálne fosforylovanej EKR1 a ERK2. Na vyhodnotenie celkovej úrovne MAPK sa škvrny potom 'stiahli’ a podrobili novej skúške so zmesou 1: 1 polyklonálnych protilátok rozpoznávajúcich nefosforylované ERK1 a ERK2.
Data inhibície získané podľa uvedeného protokolu sa uvádzajú v tabuľke 8. Pokiaľ sa testovalo niekoľko koncentrácií inhibítora, určili sa hodnoty IC50 (koncentrácia, ktorá poskytuje 50 % inhibíciu) graficky zo zodpovedajúcej krivky závislosti % inhibície na dávke. Ináč sa uvádzajú percentá inhibície pri meraných koncentráciách.
Tabuľka 8. Celulárna inhibícia fosforylácie ERK zlúčeninami podľa tohto vynálezu
Zlúčenina príkladu č. IC50 (pM) % inhibície @ 0,1 pM % inhibície @ 0,1 pM % inhibície @ 0,1 pM
1 0,008
2 0,003
3 0,004
4 0,002
5 0,003
6 0,005
7 0,005
8 0,0003
9 0,00007
10 0,0003
11 0,002
Zlúčenina príkladu č. IC50 (μΜ) % inhibície @ 0,1 μΜ % inhibície @ 0,1 μΜ % inhibície @ 0,1 μΜ
12 0,022
13 0,002
14 0,002
15 0,001
16 0,02
17 0,045
18 0,002
19 0,001
20 0,003
21 0,0018
22 0,0077
23 0,032
24 0,026
25 0,052
26 0,24
27 0,12
28 0,12
29 0,047
30 0,13
32 0,0044
33 0,005
34 0,001
35 0,006
36 0,053
37 0,03
38 >1,00
39 0,0004
40 0,0014
41 0,00073
42 0,0027
43 0,0018
44 0,003
45 0,019
46 0,582
47 0,001
48 0,0016
49 0,00033
50 0,00083
51 0,0038
52 0,0078
53 0,0012
54 0,0012
55 0,0045
58 0,06
61 0,15
62 0,018
63 0,047
64 0,013
65 0,014
66 0,002
67 0,006
68 0,024
69 0,06
70 0,2
71 0,12
72 0,019
Zlúčenina príkladu č. IC50 (μΜ) % inhibície @ 0,1 μΜ % inhibície @ 0,1 μΜ % inhibície @ 0,1 μΜ
73 0,08
74 0,018
75 0,042
76 0,006
77 0,24
78 0,23
79 0,02
80 0,49
81 0,134
82 >1
83 0,041
85 0,054
86 0,019
87 0,025
88 0,11
89 0,012
90 0,04
91 89,4 98,9
92 51,8 92,4
93 4 79,1
94 0,028
95 0,19
96 35 87,1
97 30,1 91,9
98 0,011
99 0,018
100 0,058
101 0,225
102 0,275
103 0,487
104 0,024
105 3,3 71,3
106 13,2 81,6
107 0,076
108 74 94,6
109 0,038
111 78 93,4
112 95,2 95,5
113 89,9 94,6
114 90,5 97,3
115 94,8 98,5
116 62,8 75,8
117 0 66,7 86,9
118 74,6 95,6
119 87,4 97,9
120 0,014
121 46,9 85,5
122 49,6 87,3
123 0,021
124 78 96,9
125 9,1 89
126 0,026
127 0,025
128 0,009
129 100 100
130 0,004
Zlúčenina príkladu č. IC50 (μΜ) % inhibície @ 0,1 μΜ % inhibície @ 0,1 μΜ % inhibície @ 0,1 μΜ
131 78,7 91,3
132 45,7 80,6
133 0 26,4
134 0,37
135 0 41,4
136 0,25
137 0,1
138 0 19,6
139 0,36
140 0,45
141 38 92,7
142 31 91,4
143 0,6
145 0,1
146 0 40,5
147 0,1
148 0,23
149 0,17
150 49 99,9
151 0,041
152 59,2 90,3
153 13,9 89,5
154 8,9 51
155 0 30,9
156 0,011
157 50,7 91,5
159 88,4 100
160 71,9 96,8
161 0,015
162 0,00785
163 88,9 95,1
164 0,003
165 0,004
166 0 31,9 88,7
167 80,5 89,2
168 48,8 89,5
169 0,014
170 19 85,7
171 35,6 94,6
172 41,9 93,4
173 0,3
174 0,1
175 0,18
176 14,1 87,7
177 91,6 95,7
178 61,8 94,9
179 90,4 99,3
180 34 58,6
181 0 65,1
182 13,1 81,9
183 0,053
184 16,1 82,5
185 6,2 71,9
186 0,034
187 13,8 83,3
188 0,044
Zlúčenina príkladu č. IC50 (μΜ) % inhibície @ 0,1 μΜ % inhibície @ 0,1 μΜ % inhibície @ 0,1 μΜ
190 51,5 94,6
191 0,006
192 0,007
193 0,01
194 0 0
195 26,7 82,6
196 10,2 82,8
197 0,051
198 0 43,5
199 0,1
200 0,3
201 0,1
202 59,7 94,6
203 0 37,4
206 0,14
207 0,212
208 1,029
210 79,7 99,2
211 35 71,9
212 20,1 85,1
213 6,2 78,7
214 15,4 38,2
215 11/7 84,8
216 41,2 87,6
217 26,9 93,1
218 87 96,9
219 65,3 96,2
220 35,4 88,8
221 46 92,4
222 9,6 55,6
223 5,2 56,7
224 0 18,1
225 0 8,7 36,9
226 41,5 84,1
227 24,2 63
228 48,6 92,4
229 9,8 76,5
230 0,051
231 0,067
232 0,022
233 0,033
234 0,054
235 0,062
Príklad 242
Stanovenie inhibičnej účinnosti testovaných zlúčenín meraním opuchu labky potkanov spôsobeného karrageenanom (CFE)
Samcom potkanov kmeňa Wistar (135 - 150 g, Charles River Labs) bol jednu hodinu pred injekciou ultrazvukovo spracovanej suspenzie karrageenanu (1 mg/0,1 ml soľanky) orálne podaný nosič 10 ml/kg alebo testovaná zlúčenina. Karrageenan sa injektoval do subplantárnej oblasti pravej zadnej labky. Objem labky sa určil ortuťovou pletyzmografiou ihneď po injekcii a opäť 5 hodín po injekcii karrageenanu. Určovalo sa percento inhibície opuchu a lineárnou regresiou sa vypočítala hodnota ID40. Rozdiely v opuchnutí v porovnaní s kontrolnými zvieratami sa určili spôsobom jednosmernej ANOVA nasledovanej Dunnettovým testom.
Príklad 243
Kolagénom indukovaná artritída u myší
Kolagénom indukovaná artritída typu II (CIA) u myší je experimentálny model artritídy, ktorý má rad patologických, imunologických a genetických rysov spoločných s reumatoidnou artritídou. Choroba sa indukuje imunizáciou DBA/1 myši 100 pg kolagénu typu II, ktorý je hlavnou zložkou kĺbovej chrupky dodávanej intradermálne vo Freundovom kompletnom adjuvans. Vnímavosť k chorobe sa reguluje triedou II MHC gene locus, ktorý je analogický k asociácii reumatoidnej artritídy s HLADR4.
U väčšiny imunizovaných myší sa rozvíja progresívna a zápalová artritída, ktorú charakterizuje zväčšenie šírky labky až o 100 %. Testovaná zlúčenina sa podáva myšiam v rozmedzí dávok 20, 60, 100 a 200 mg/kg hmotnosti a deň. Test môže trvať niekoľko týždňov až mesiacov, napríklad 40, 60 alebo 80 dní. Na stanovenie postupu choroby sa používa klinické číselné ohodnotenie (scoring index) od sčervenania a opuchu (1. štádium) cez kĺbovú distórziu (2. štádium) po stuhnutie kĺba (3. štádium). Choroba je premenlivá v tom, že môže ovplyvniť jednu alebo všetky labky zvieraťa, čo vedie k celkovému možnému hodnotiacemu súčtu 12 pre každú myš. Histopatológia artritického kĺba ukazuje synovitídu, vznik pannu a poškodenie chrupky a kosti. Všetky poškodenia myší, ktorá sú citlivé na CIA, majú vysokú odpoveď protilátok na kolagén typu II, a to je významná odpoveď bunky na CII.
Príklad 244
Monoartikulárna artritída indukovaná SCW
Artritída sa indukuje s malými zmenami tak, ako opísal Schwab a spol.: Infection and immunity, 1991, 59, 4436 - 4442. Potkany dostali 6 pg SCW rozmiešaného ultrazvukovými vibráciami [v 10 pL Dulbecco PBS (DPBS)] intraartikulárnou injekciou do pravého tibiotalárneho kĺba v deň 0. 21. deň sa iniciovala DTH pomocou 100 pg SCW (250 pl) podaného i. v. Pre orálne štúdie sa zlúčeniny suspendujú pomocou ultrazvuku v nosiči (0,5 % hydroxypropylmetylcelulóza/0,2 % Tween 80) a podávajú sa dvakrát denne (objem 10 ml/kg) začínajúc 1 hodinu pred reaktiváciou so SCW. Zlúčeniny sa podávajú v množstvách medzi 10 a 500 mg/kg hmotnosti a deň, napríklad 20, 30, 60, 100, 200 a 300 mg/kg/deú. Meranie opuchu sa získavalo určením základných objemov scitlivelej zadnej labky pred reaktiváciou 21. deň a porovnávalo sa s objemami v nasledujúcich časových bodoch, napríklad 22., 23., 24., a 25. deň. Objem labky sa meral ortuťovou pietyzmografiou.
Príklad 245
Model transplantácie srdcového štepu do ucha myši
T. A. Fey a spol. opisujú spôsoby na transplantáciu neonatálnych srdcových štepov do ušnice myší a potkanov (J. Pharm. And Toxic. Meth. 1998, 39, 9 - 17). Zlúčeniny sa rozpustia v rozpúšťadlách obsahujúcich kombinácie absolútneho etanolu, 0,2 % hydroxypropylmetylcelulózy vo vode, propylénglykolu, kremoforu a dextrózy alebo iného rozpúšťadla alebo suspendujúceho nosiča. Tento roztok sa potkanom dávkuje orálne alebo intraperitoneálne raz, dvakrát alebo trikrát denne odo dňa transplantácie (deň 0) až do 13. dňa alebo tak dlho, dokiaľ tkanina štep neodmietne. Každému zvieraťu sa v anestézii urobí incízia na báze dotyčného ucha, pričom sa rozreže len dorsálny epidermis a dermis. Rozstrihnutie sa urobí dolu k chrupke paralelne s hlavou a dostatočne široké, aby sa prispôsobilo príslušnému priechodu pre potkana alebo vsunutiu nástroja pre myš. Neonatálne myšie alebo potkanie mláďa staré menej ako 60 hodín sa znecitliví a cervikálne dislokuje. Srdce sa vyberie z hrudi, premyje soľankou, longitudinálne rozreže skalpelom a prepláchne sterilnou soľankou. Donorový srdcový fragment sa zasúvacím nástrojom umiestni do vopred vytvoreného tunela a jemným tlakom sa z tunela vytlačí vzduch alebo zvyšková tekutina. Ranu nie je potrebné zašívať, zalepovať, bandážovať alebo podávať antibiotiká.
Implantáty sa sledujú pri 10 - 20 násobnom zväčšení stereoskopickým pitevným mikroskopom bez anestézie. Tí príjemcovia, ktorých štep nie je očividne pripevnený sa môžu podrobiť anestézii a ohodnotiť na prítomnosť elektrickej aktivity pomocou Grass E-2 platinovej subdermálnej ihlovej mikroelektródy umiestnenej buď v ušnici, alebo priamo v štepe a pomocou tachografu. Implantáty sa sledujú 1 - 4 x denne 10, 20, 30 alebo viacej dní. Schopnosť testovanej zlúčeniny zlepšiť príznaky odmietnutia transplantátu sa porovnávajú s kontrolnou zlúčeninou, ako je cyklosporín, takrolimus alebo orálne podávaný lefluonomid.
Príklad 246
Analgetická aktivita zlúčenín predloženého vynálezu sa hodnotila testom s potkanmi. Potkanom s hmotnosťou od 175 do 200 g sa injektoval do chodidla jednej zadnej nohy karrageenan (2 % v 0,9 % vodnom roztoku chloridu sodného, 100 pL injekčného objemu). Potkany sa umiestnili na sklenenú dosku s osvetlením halogénovou lampou umiestnenou priamo pod injektovanou labkou. Meral sa čas (v sekundách) od začiatku ožarovania, dokiaľ sa zadná noha nezdvihla zo skla a vyhodnotil sa ako reakčný čas zdvihnutia labky (PWL - Paw Withdrawal). Lieková substancia sa podala injekciou orálnou sondou 2,5 hodiny po injekcii karrageenanu do chodidla. PWL sa meral pred injekciou karrageenanu, tesne pred injekciou lieku a 1, 2 (a niekedy 3) hodiny po injekcii lieku.
Karrageenan (polysacharid extrahovaný z morských rias) pri injekcii pod pokožku spôsobuje sterilný zápal. Injekcia do potkanieho chodidla spôsobí malé alebo nespontánne správanie podobné bolesti, ale indukuje hyperalgéziu (odozvy správania podobnému bolesti s väčšou intenzitou ako sa očakáva) na periférnu tepelnú alebo mechanickú stimuláciu. Táto hyperalgézia je maximálna 2 až 3 hodiny po injekcii. Dávkovanie rôznych analgetických liekov potkanom znižuje hyperalgéziu meranú týmto spôsobom a je konvenčným testom na detekciu analgetickej účinnosti u potkanov. (K. Hargreaves, R. Dubner, F. Brown, C. Flores, J. Joris: „A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia“ Pain 1988, 32, 77 až 88 and V. Kayser, a G. Guilbaud: „Focal and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenan-induced inflammation in the rat“ Pain 1987, 28, 99 - 108). Neošetrené potkany mali PWF približne 10 sekúnd. Injekcia karrageenanu znížila PWF na približne 3 sekundy počas najmenej 4 hodín, čo ukazuje na termálnu hyperalgéziu. Odozva inhibície termálnej hyperalgézie karrageenanu sa určila z rozdielu medzi zníženou PWF pred liekom a následne po podaní lieku a vyjadrila sa ako percento inhibície odozvy. Podávanie inhibítorov MEK znižovalo termálnu hyperalgéziu v závislosti na dávke (tabuľka 9).
V tabuľke 9 sa uvádzajú dávky podané orálne (PO) a inhibícia odozvy sa merala 1 hodinu (1 h), 2 hodiny (2 h) alebo v niekoľkých prípadoch 3 hodiny (3 h) po podaní lieku. Inhibícia indikuje ovplyvnenie analgézie.
Tabuľka 9. Podávanie inhibítorov MEK potkanom znižuje termálnu hyperalgéziu spôsobenú injekciou karrageenanu do chodidla
Príklad č. Dávka (PO) % Inhibície (1 h) % Inhibície (2 h) % Inhibície (3 h)
30 103,0 114,4 65,2
9 10 57,2 80,0 50,8
3 38,1 44,3 26,1
34 10 39,6 61,5
41 10 26,7 61,0
55 10 36,8 60 22
54 10 49 52,9 29,6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Oxygénovaný ester 4-jódfenylaminobenzhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (III)
F kde
Rj je vodík alebo halogén a
R5 je fluór alebo chlór alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
2. Ester podľa nároku 1, ktorým je A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
3. Ester podľa nároku 1, ktorým je A-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
4. Ester podľa nároku 3, ktorým je A-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluór-2-(2-fluór-4-jódfenylamino)benzamid.
5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ester alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a farmaceutický prijateľný nosič.
6. Ester alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie proliferatívnej choroby pacienta, kde proliferatívna choroba je zvolená zo skupiny pozostávajúcej z rakoviny, restenózy, psoriázy a aterosklerózy.
7. Ester alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie osteoartritídy pacienta.
8. Ester alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie reumatoidnej artritídy pacienta.
9. Ester alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie chronickej bolesti pacienta.
10. Ester alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie neuropatickej bolesti pacienta.
5 11. Kombinácia esteru alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a mitotického inhibítora alebo protirakovinového činidla.
SK42-2003A 2000-07-19 2001-07-12 Oxygénované estery 4-jódfenylaminobenzhydroxámových kyselín SK288317B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21937200P 2000-07-19 2000-07-19
PCT/US2001/022331 WO2002006213A2 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK422003A3 SK422003A3 (en) 2003-11-04
SK288317B6 true SK288317B6 (sk) 2015-11-03

Family

ID=22819013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK42-2003A SK288317B6 (sk) 2000-07-19 2001-07-12 Oxygénované estery 4-jódfenylaminobenzhydroxámových kyselín

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6960614B2 (sk)
EP (1) EP1301472B1 (sk)
JP (1) JP3811775B2 (sk)
KR (1) KR100773621B1 (sk)
CN (1) CN1219753C (sk)
AP (2) AP2003002742A0 (sk)
AR (2) AR033542A1 (sk)
AU (2) AU7349801A (sk)
BG (1) BG66386B1 (sk)
BR (1) BRPI0112584B8 (sk)
CA (1) CA2416685C (sk)
CZ (1) CZ303815B6 (sk)
DK (1) DK1301472T3 (sk)
DZ (1) DZ3401A1 (sk)
EA (1) EA005818B1 (sk)
EC (1) ECSP034430A (sk)
EE (1) EE05450B1 (sk)
ES (1) ES2461854T3 (sk)
GE (1) GEP20053496B (sk)
GT (1) GT200100141A (sk)
HK (1) HK1055943A1 (sk)
HR (1) HRP20030083A2 (sk)
HU (1) HU230251B1 (sk)
IL (1) IL153817A0 (sk)
IS (1) IS6666A (sk)
MA (1) MA26930A1 (sk)
MY (1) MY151458A (sk)
NO (1) NO328436B1 (sk)
NZ (1) NZ524120A (sk)
OA (1) OA12333A (sk)
PA (1) PA8522601A1 (sk)
PE (1) PE20020664A1 (sk)
PL (1) PL203387B1 (sk)
PT (1) PT1301472E (sk)
SI (1) SI1301472T1 (sk)
SK (1) SK288317B6 (sk)
SV (1) SV2002000563A (sk)
TN (1) TNSN01108A1 (sk)
TW (1) TWI311551B (sk)
UA (1) UA76425C2 (sk)
WO (1) WO2002006213A2 (sk)
YU (1) YU2503A (sk)
ZA (1) ZA200300348B (sk)

Families Citing this family (213)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
US20030008807A1 (en) * 2001-06-14 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
BR0307060A (pt) 2002-01-23 2004-10-26 Warner Lambert Co ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
PT3000810T (pt) 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
EP1496901A2 (en) * 2002-04-09 2005-01-19 Novartis AG Compositions comprising mmp7 modulators for the treatment of chronic pain
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
US7378233B2 (en) 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1674452A4 (en) * 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
MXPA06004363A (es) * 2003-10-21 2006-06-14 Warner Lambert Co Forma polimorfica de la n-[(r)-2, 3-dihidroxipropoxi]-3, 4-difluoro-2 -(2-fluoro-4- yodofenilamino) benzamida.
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ590160A (en) 2003-11-21 2012-07-27 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
PL1761528T3 (pl) 2004-06-11 2008-05-30 Japan Tobacco Inc Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-D]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia raka
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
AU2005277587A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
DK1802579T3 (da) * 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
WO2006134469A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Warner-Lambert Company Llc Methods of preparing mek inhibitor
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5129143B2 (ja) 2005-10-07 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
WO2007042885A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination comprising methotrexate and a specified inhibitor of mek1 and mek2
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2007054556A1 (de) 2005-11-11 2007-05-18 Æterna Zentaris Gmbh Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
EP2049546B1 (en) 2006-07-06 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
BRPI0714635A2 (pt) * 2006-08-21 2013-06-18 Genentech Inc compostos, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para inibir, o crescimento celular anormal ou tratar uma disfunÇço hiperproliferativa, mÉtodo para tratar uma doenÇa inflamatària e mÉtodo para tratar uma doenÇa autoimune
EP2069359B1 (en) * 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
WO2008140553A2 (en) 2006-10-23 2008-11-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US8258152B2 (en) 2007-06-12 2012-09-04 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
AU2008272830B8 (en) 2007-07-05 2013-12-12 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
AU2008272832B2 (en) 2007-07-05 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
MX2010006800A (es) 2007-12-19 2010-10-05 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso de las mismas.
ATE513832T1 (de) 2007-12-19 2011-07-15 Genentech Inc 8-anilinoimidazopyridine und ihre verwendung als antikrebsmittel und/oder entzündungshemmende mittel
KR20100086503A (ko) 2007-12-20 2010-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｅｋ 키나아제 저해제로서의 치환된 히단토인
NZ586575A (en) * 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
JP5346345B2 (ja) 2008-01-09 2013-11-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類
US8853216B2 (en) 2008-01-09 2014-10-07 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR20110028376A (ko) 2008-07-01 2011-03-17 제넨테크, 인크. Ｍｅｋ 키나제 억제제로서의 이소인돌론 유도체 및 사용 방법
CN102137847B (zh) 2008-07-01 2015-06-10 健泰科生物技术公司 作为mek激酶抑制剂的二环杂环
PL2307376T3 (pl) 2008-08-04 2016-04-29 Merck Patent Gmbh Nowe związki fenyloaminoizonikotynoamidowe
NZ591820A (en) 2008-08-27 2012-12-21 Leo Pharma As Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US8278105B2 (en) * 2008-09-09 2012-10-02 University Of Southern California Induction, propagation and isolation of liver progenitor cells
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
JP5651125B2 (ja) 2008-12-10 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤に対する耐性を付与するｍｅｋ突然変異
SG10201405568UA (en) 2009-09-08 2014-11-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
KR20120099219A (ko) * 2009-09-23 2012-09-07 글락소스미스클라인 엘엘씨 조합물
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2519526B1 (en) 2009-12-31 2014-03-26 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
ES2627703T3 (es) 2010-01-22 2017-07-31 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Inhibidores de PI3·quinasa
CA2790176A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
ES2576061T3 (es) 2010-02-25 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mutaciones de BRAF que confieren resistencia a inhibidores de BRAF
CA2791247C (en) 2010-03-09 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
JP2013542214A (ja) 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR102482184B1 (ko) 2010-12-22 2022-12-28 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CN102649773A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CA2831935A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
PL2694073T3 (pl) 2011-04-01 2019-06-28 Genentech, Inc. Kombinacje inhibitorów AKT i MEK do leczenia nowotworu
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
NZ618157A (en) 2011-05-19 2015-07-31 Fundación Ct Nac De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US20140228418A1 (en) * 2011-05-23 2014-08-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EP2750675A1 (en) 2011-08-31 2014-07-09 Novartis AG Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
WO2013067165A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
BR112014016870A2 (pt) 2012-01-09 2017-06-27 Huesken Dieter composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US20150267258A1 (en) 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
TR201807861T4 (tr) 2012-10-12 2018-06-21 Exelixis Inc Kanser tedavisinde kullanım için bileşikler yapmak için yeni işlem.
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
EP2920144A4 (en) * 2012-11-15 2016-06-29 Univ Holy Ghost Duquesne MEK INHIBITORS IN THE FORM OF CARBOXYLIC ACID ESTER PRODRUGS
AU2013352379B2 (en) 2012-11-29 2018-09-06 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
US10139415B2 (en) 2013-02-27 2018-11-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting MAPK signal transduction pathway
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN105358156A (zh) * 2013-03-13 2016-02-24 密执安大学评议会 双重mek/pi3k抑制剂和使用其的治疗方法
ES2740299T3 (es) 2013-03-14 2020-02-05 Msd Int Gmbh Métodos para preparar inhibidores de SGLT2
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
MA38396B1 (fr) 2013-03-15 2019-05-31 Novartis Ag Anticorps medicamenteux conjugues et leurs compositions pharmaceutiques pour traiter un cancer positif a ckit
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
EP3043790B1 (en) * 2013-09-11 2021-05-26 The Administrators of the Tulane Educational Fund Novel anthranilic amides and the use thereof
DK3068393T5 (da) 2013-11-11 2022-08-22 Amgen Inc Kombinationsterapi som inkluderer en mdm2-inhibitor og et eller flere yderligere farmaceutisk aktive midler til behandlingen af kræftformer
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR102340553B1 (ko) 2014-03-04 2021-12-21 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
PE20170903A1 (es) 2014-08-12 2017-07-12 Novartis Ag Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2016040892A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
EP3204516B1 (en) 2014-10-06 2023-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
AU2015347015B2 (en) 2014-11-14 2019-02-14 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
PE20171307A1 (es) 2014-12-23 2017-09-05 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos
CA2974381A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
US10189813B2 (en) 2015-03-25 2019-01-29 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN104906081A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 上海中医药大学附属曙光医院 一种化合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
US20190060309A1 (en) 2015-08-28 2019-02-28 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
AU2016338680B2 (en) 2015-10-16 2022-11-17 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017078807A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
JP6928604B2 (ja) 2015-11-04 2021-09-01 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 万能性細胞のゲノム改変
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
CA3010236A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3405568A4 (en) 2016-01-20 2019-12-04 Fate Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR IMMUNOCELL MODULATION IN ADOPTIVE IMMUNOTHERAPIES
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
JP2019522049A (ja) 2016-06-20 2019-08-08 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリジン化合物及びその使用
JP2019524872A (ja) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
AU2017291838B2 (en) 2016-07-06 2021-01-28 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
KR20240032157A (ko) 2017-05-02 2024-03-08 노파르티스 아게 병용 요법
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AU2018274216A1 (en) 2017-05-24 2019-12-12 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
US20200362058A1 (en) 2017-05-24 2020-11-19 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
TW201922291A (zh) 2017-11-16 2019-06-16 瑞士商諾華公司 組合療法
KR102473372B1 (ko) 2018-03-19 2022-12-05 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 알킬황산나트륨을 포함하는 의약 조성물
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3103385A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
KR20240033296A (ko) 2018-07-25 2024-03-12 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
FI3837256T3 (fi) 2018-08-17 2023-05-15 Novartis Ag Ureayhdisteitä ja koostumuksia smarca2/brm-atpaasiestäjinä
CN112867512A (zh) 2018-09-25 2021-05-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113271945A (zh) 2018-12-20 2021-08-17 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
MX2021009763A (es) 2019-02-15 2021-09-08 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona y usos de los mismos.
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
WO2021043724A1 (en) 2019-09-02 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pyrvinium for the treatment of a ras pathway mutated acute myeloid leukemia
KR20220116257A (ko) 2019-12-20 2022-08-22 노파르티스 아게 골수섬유증 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한, 데시타빈 또는 항 pd-1 항체 스파르탈리주맙을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항 tim-3 항체 mbg453 및 항 tgf-베타 항체 nis793의 조합물
EP4134081A1 (en) 2020-04-10 2023-02-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2022218128A1 (en) 2021-02-02 2023-08-17 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
US11066358B1 (en) 2021-02-17 2021-07-20 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
US11084780B1 (en) 2021-02-17 2021-08-10 Springworks Therapeutics, Inc. Crystalline solids of MEK inhibitor N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
JP2024509759A (ja) 2021-02-17 2024-03-05 スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性固体及びその使用
JP2024507822A (ja) 2021-02-17 2024-02-21 ワーナー－ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ｉｖの組成物及びその使用
IL305079A (en) 2021-02-17 2023-10-01 Springworks Therapeutics Inc Dispersible formulations of N-((R)-3,2-dihydroxypropoxy)-4,3-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide and their uses
US11571402B2 (en) 2021-02-17 2023-02-07 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of N-((R)-2,3-dihydroxypropoly)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023178266A2 (en) 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023223205A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368207A (en) * 1977-05-31 1983-01-11 Block Drug Company Inc. Higher alcohol toxicants effective against insects
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5783202A (en) * 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
US6251943B1 (en) 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
PT993439E (pt) 1997-07-01 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados de acido 4-bromo ou 4-iodofenilaminobenzidroxamico e sua utilizacao como inibidores de mek
ES2274572T3 (es) 1997-07-01 2007-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek.
EP1133467B1 (en) 1998-12-04 2004-09-15 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
JP2002532414A (ja) 1998-12-15 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー 移植片拒絶反応を防止するためのｍｅｋ阻害剤の使用
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
NZ512859A (en) 1998-12-22 2004-06-25 Warner Lambert Co Combination chemotherapy
US6054493A (en) 1998-12-30 2000-04-25 The Lubrizol Corporation Emulsion compositions
JP2002534380A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による喘息の治療
WO2000040237A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
JP2001055376A (ja) 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
ES2247859T3 (es) 1999-01-13 2006-03-01 Warner-Lambert Company Llc Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek.
CA2374052A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine

Also Published As

Publication number Publication date
EP1301472A2 (en) 2003-04-16
TNSN01108A1 (en) 2005-11-10
PT1301472E (pt) 2014-05-15
CA2416685C (en) 2008-10-07
ECSP034430A (es) 2003-03-10
NO328436B1 (no) 2010-02-22
SV2002000563A (es) 2002-08-26
PL365775A1 (en) 2005-01-10
TWI311551B (en) 2009-07-01
EA200300065A1 (ru) 2003-10-30
US20050176820A1 (en) 2005-08-11
CZ303815B6 (cs) 2013-05-15
GT200100141A (es) 2002-05-28
US20040054172A1 (en) 2004-03-18
ES2461854T3 (es) 2014-05-21
HUP0302781A2 (hu) 2003-12-29
CN1219753C (zh) 2005-09-21
PE20020664A1 (es) 2002-08-23
HK1055943A1 (en) 2004-01-30
BRPI0112584B1 (pt) 2018-09-18
UA76425C2 (en) 2006-08-15
NZ524120A (en) 2005-08-26
GEP20053496B (en) 2005-04-25
HUP0302781A3 (en) 2013-06-28
NO20030249D0 (no) 2003-01-17
PA8522601A1 (es) 2003-05-14
PL203387B1 (pl) 2009-09-30
HU230251B1 (hu) 2015-11-30
EE200300030A (et) 2004-10-15
MA26930A1 (fr) 2004-12-20
DZ3401A1 (fr) 2002-01-24
HRP20030083A2 (en) 2003-04-30
US7411001B2 (en) 2008-08-12
OA12333A (en) 2004-04-06
EP1301472B1 (en) 2014-03-26
AR097445A2 (es) 2016-03-16
EA005818B1 (ru) 2005-06-30
NO20030249L (no) 2003-02-12
BG107564A (bg) 2003-09-30
IS6666A (is) 2002-12-31
SI1301472T1 (sl) 2014-05-30
CA2416685A1 (en) 2002-01-24
EE05450B1 (et) 2011-08-15
AU2001273498B2 (en) 2006-08-24
US6960614B2 (en) 2005-11-01
MY151458A (en) 2014-05-30
JP2004504294A (ja) 2004-02-12
BR0112584A (pt) 2003-06-17
AR033542A1 (es) 2003-12-26
KR20030059077A (ko) 2003-07-07
CZ200369A3 (cs) 2003-08-13
YU2503A (sh) 2006-05-25
AU7349801A (en) 2002-01-30
KR100773621B1 (ko) 2007-11-05
CN1446197A (zh) 2003-10-01
JP3811775B2 (ja) 2006-08-23
AP2003002742A0 (en) 2003-03-31
WO2002006213A2 (en) 2002-01-24
AP2001002217A0 (en) 2001-09-30
WO2002006213A3 (en) 2002-05-23
BRPI0112584B8 (pt) 2021-05-25
SK422003A3 (en) 2003-11-04
BG66386B1 (bg) 2013-11-29
DK1301472T3 (da) 2014-04-07
ZA200300348B (en) 2004-04-13
IL153817A0 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288317B6 (sk) Oxygénované estery 4-jódfenylaminobenzhydroxámových kyselín
AU2001273498A1 (en) Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
US6770778B2 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
US6891066B2 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
US20040053925A1 (en) Novel urea derivatives, method for preparing same, use thereof as medicines, pharmaceutical compositions and novel use
FR2490645A1 (fr) Nouveaux derives phenyliques utiles notamment pour la preparation de medicaments phenylpiperaziniques
US20030207898A1 (en) Aromatic thioether liver X-receptor modulators
BE898219A (fr) Nouveaux dérivés d&#39;amine, leurs sels, procédé pour les préparer, et agent anti-ulcéreux les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20210712