TWI311551B - Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids - Google Patents

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TWI311551B
TWI311551B TW090117693A TW90117693A TWI311551B TW I311551 B TWI311551 B TW I311551B TW 090117693 A TW090117693 A TW 090117693A TW 90117693 A TW90117693 A TW 90117693A TW I311551 B TWI311551 B TW I311551B
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fluoro
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Douglas Barrett Stephen
Biwersi Cathlin
Kaufman Michael
Tecle Haile
Scott Warmus Joseph
Huai Gu Chen Michael
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Warner Lambert Compan
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Description

A7 1311551 五、發明說明（1 本發明係關於4-读苯基脖其貧/s· 甘較— 基卒乳月5酸衍生物之氧化酉旨， Γ r t ^ °物及使用万法。纟發明亦關於4“典苯基胺基苯 氧❿何生物〈氧化酯〈結晶形式，其醫藥組合物及使用 方法。 . t明背景 祖P™激酶("MEK，，酶)係爲雙重專一性激酶，涉及例如 免疫調節：發炎及增生性疾病，如癌症與再狹有。 增生性疾病係爲因胞内發出訊息系統或某些蛋白質之訊 息轉導機制所造成之缺陷。缺陷包括無論是一或多種發出 訊息蛋白質在發出訊息級聯反應中之内在活性或細胞濃度 上之改變。此細胞可產生結合至其自有受體之生長因子， 而造成自分泌循環，其會不斷地刺激增生。胞内發出訊息 蛋白貝之突變或過度表現，可能會在細胞内導致疑似有絲 ***原訊息。一些最常見之突變係發生在使蛋白質編碼之 基因中，該蛋白質係稱爲Ras，爲一種G_蛋白質，其係在結 合至GTP時被活化，而在結合至GDP時失活。上述生長因子 受體，及許多其他有絲***原受體，當被活化時，會導致 Ras被轉化，從GDP-結合狀態至GTP-結合狀態。此訊息爲在 大部份細胞類型中增生之絕對—先決條件。在此發出訊息系 統中之缺陷，尤其是在Ras-GTF複=合物之失活上，係常見於 癌症中，且會導致Ras下方之發出訊息級聯反應被慢性地活 化。 經活化之Ras依次會導致絲胺酸/蘇胺酸激酶之級聯反應 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
4-
1311551 A7 B7 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 之活化作用。已知需要活性Ras-GTP以供其自有活化使用之 激酶群之一，係爲Raf族群。其依次會使MEK (例如MEK1與 MEK2)活化，然後使MAP激酶，ERK (ERK!與ERK2 )活化。 MAP激酶被有絲***原活化，對於增生似乎是必要的；此 激酶之構成活化作用係足以引致細胞轉化。下游Ras發出訊 息作用之阻斷，例如利用顯性負Raf-Ι蛋白質，可完全抑制 有絲***發生，不論是由細胞表面受體或由致癌Ras突變種 所引致。雖然Ras本身不是蛋白_質激酶，但其會參與Raf及 其他激酶之活化作用，最可能經過磷醯化作用機制。一旦 經活化，Raf及其他激酶，會使MEK磷醯基化，在MEK-1之 情況中，係於兩個緊密相鄰之絲胺酸殘基S2 1 8與S2 2 2上， 其係爲使作爲激酶之MEK活化之先決條件。MEK依次使 MAP激酶，在被單一胺基酸分隔之路胺酸Y1 8 5與蘇胺酸殘 基T18 3兩者上，進行磷醯基化。此雙重磷醯化作用，會使 MAP激酶活化至少100倍。經活化之MAP激酶於是可催化很 大數目蛋白質之磷驢化作用，包括數種轉錄因子及其他激 .酶。許多此等MAP激酶磷醯基化作用係以有絲***原方式 使標的蛋白質活化，#如激酶 '轉錄因子或另一種細胞蛋 白質。除了 Raf-Ι與MEKK之外，其他激酶會使MEK活化， 且MEK本身顯示係爲訊息整合激酶。目前的瞭解是MEK對 -一 於MAP激酶之磷醯化作用，係-爲〗高度地專一。事實上，迄 今已証實，除了 MAP激酶ERK之>卜，無MEK用之受質，且 MEK不會使以MAP激酶磷醯化作用順序爲基礎之肽磷醯基 化，或甚至不會使已變性MAP激酶磷醯基化。MEK亦顯示 (請先閱讀背面之注意事項 ——裝--- 本頁) 訂· -丨線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 五 、發明g兒明（3 會強烈地與MAP激酶在使其磷醯基化之前結合、二 MAP敎酶被MEK之磷醯化作用，可能需要在兩 乂指出 間有預先強交互作用。此要求條件及MEK之不 ^ 吁吊專一性 兩者，暗示在其對於其他MEK選擇性抑制劑之蛋白質激酶 之作用機制上’可能具有足夠差異，可發現其可能經過異 位機制而非經過ATP結合位置之一般阻斷進行操作。 已發現本發明之化合物係爲MEK之抑制劑，且可用於治 療多哼增生性疾病狀態，譬如與MEK活動過度有關聯之症 狀’以及藉由MEK級聯反應所調制之疾病。 發明摘述 本發明係提供下式化合物
(請先閱讀背面之注意事項本頁) !裝 太 *訂- •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R!爲氫、自素或硝基； R2爲氫或氟； R3爲氫或氟； _ R4爲氫、碘、溴、氣或氟； - R5爲氫、函素、羥基、Ch烷基、Ci.8烷氧基、三氟甲基 或氰基； -6- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551
、發明說明（4 η馬1至5 ; 7 ’汉8 ’ 及R1 0係獨立爲氫、8炫基、c3 - 8環燒基、經 夷、p 土 匕1·8燒氧基、全卣（Ci_3)烷基、羥基（<：丨_8)烷基、（c!_ 5)&氧基（Cl·5)烷基、[(Cn)烷基]2胺基甲基、（c2_7)雜環 (Cl_5)燒基或芳氧基（Ci_5)烷基，或可獨立連接以完成3· 10員％狀環，視情沉含有其他雜原子，選自包括〇、S 、NH及N-烷基，其中r7與r8對n>1係經獨立選擇； 办與处係獨立爲氫或q_4烷基； w 爲 0 或 NRa ; .
Rii馬氫、q-8烷基' c2_6晞基、C3 8環烷基 '羥基（(：1-8)烷 基、（Cl-5)烷氧基（c^)烷基 '苯基' c2_7雜芳基、（(：丨_8) 坑羰基、（苯基）羰基、（苯基）(Ci 3烷基）羰基或三氟（Ci 6) 烷基； '2 其中上述烷基、烷氧基、環烷基、雜芳基及苯基，可視情 況被1與5個間之取代基取代，取代基獨立選自包括羥 基、胺基、單烷胺基、二烷胺基、卣素、氰基、（(：卜3) 燒氧基、COOR、OCORa、CONRaRb、NRaCORb、SO、SO 、犯4及 S02NRaRb ; ‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其藥學上可接受之鹽、（C^)醯胺及（Cl·6)酯； 其條件是當尺丨丨爲苯基且η爲1時，W不能爲〇 ; 進一步條件是此化合物不爲 -1 5->臭-Ν-(2-二乙胺基-乙氧基）-3,4-二氟-(4-蛾-2-甲基-苯基胺基 -苯甲醯胺； 5-溴-Ν-(2-二曱胺基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 -7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1311551
五、發明說明（5 ) 基）-苯甲醯胺；或 ：>-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）·Ν_(2_二甲胺基_乙氧基）_3 ‘ 苯甲醯胺。 ’ 氟- 本發明亦提供具下式之化合物
%
Ia (請先閱讀背面之注意事項本頁)
其中 •訂· R!爲氫或由素； R3爲氫或氟； R·4爲氫、碘、溴、氣或氟； 線. R5爲氫、鹵素或Cu烷基； η爲1至5 ; 心’心，118，119及尺1()係獨立爲氫、（：1_8烷基'羥基、。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、全画（Ufe基、（C2-7)雜環(Ci5)坑基或芳氧基^ =或可獨立連接以完成3_1〇員環狀環，視情泥含1有5 其他雜原子，選自包括0:5、_及沁烷基，其中汉與 R8對η>1係經獨立選擇· _~ 1 7 ^
Ra與Rb係獨互爲氫或匸η燒基；： W爲〇或NRa ; 11爲氫基、c2-6烯基、（Ch)燒氧基（〇Η)烷基、 8- 本紙張尺度適用中關家標準格⑵Q x 297以） A7 1311551 B7 -__ i、發明說明（6 ) 苯基、（C^)烷羰基或三氟（(：丨_6)烷基； 其中上述烷基、烷氧基、環烷基、雜芳基及苯基，可視情 況被1與5個間之取代基取代，取代基獨立選自包括羥 基、胺基、單烷胺基、二烷胺基、_素、氰基、（(^-3) 烷氧基、COOR、OCORa、CONRaRb、NRaCORb、SO、S02 、呂04及 S02NRaRb ; 及其藥學上可接受之鹽、（(：卜6)醯胺及（C^6)酯； 其條件是當Ri丨爲苯基且η爲1時」W不能爲0 ; 進一步條件是此化合物不爲 5-溴-Ν-(2-二乙胺基-乙氧基）_3,4-二氟_(4-破_2_曱基-苯基胺基） -苯甲醯胺； 5-溴-Ν-(2-二甲胺基-丙氧基）_3,4_二氟_2_(4_碘_2·曱基苯基胺 基）-苯曱酿胺；或 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_Ν·(2_二甲胺基_乙氧基）·3,4_二氟_ 苯曱醯胺。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式〗或1&化合物， 及藥學上可接受之載劑。 此外，本發明係提供一種在有需要之病人中治療增生性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 疾病（万法，其包括投予治療上有效量之式丨或比化合物。 一本發明亦提供式〖或〗a化合物造用於治療增生性疾病之 藥劑上之用途D J \ 再者，本發明係提供在有需要:之病人中治療癌症、再狹 牛皮癖、自身免疫性疾病、動脈粥瘤硬化、骨關節炎 、風濕性關節炎、心臟衰竭、慢性疼痛及神經病原性疼痛 _~ 9 - 本紙張尺度翻中關家標準（CNS)A4規格⑽ 1311551 A7 _________B7 — 五、發明說明（7 ) 之方法’其包括投予治療上有效量之式j或Ia化合物。 一本發明亦提供式心化合物於藥劑製造上之用途，該藥 劑係用於治療癌症、再狹有、牛皮癖、自身免疫性疾病、 動脈粥瘤硬化、骨關節炎'風濕性關節炎'心臟衰竭 '慢 性疼痛及神經病原性疼痛。 . 又 、此外，本發明係提供一種在有需要之病人中治療癌症之 方法，其包括投予治療上有效量之式〗或Ia化合物，且併用 放射療法或至少一種化學治療劑。 於另一方面，本發明係提俱結晶形式】扑(2,3_二羥基-丙氧 基）-3,4-—氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯甲醯胺，其具有χ_射 繞射粉末繞射圖，含有至少一個下列使用CuKa輻射度量之 2Θ 値：7.1，19.2 或 32·1。 本發明亦提供結晶形式；[Ν_(2,3_二羥基_丙氧基）_3,4_二氟么 (2-氟-4-碘苯基胺基）_苯曱醯胺，其具有χ_射線繞射粉末繞射 圖’ s有下列使用CuK。輻射度量之2 θ値：7.1, 19.2及32.1。 此外，本發明係提供結晶形式I N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯甲醯胺，其具有沁射線繞射粉 末繞射圖，含有下列丨吏用CuK^輻射度量之2 β値：7.1，14.1， 15.3, 15.8, 16.9, 18.1, 19.2, 20.3, 21.4, 22.3, 23.4, 24.5, 25.5, 26.2, 26.8, 27.8, 28.3, 29.5, 32.1，33.2, 33.6, 40_0, 42.9 及 44.1。 亦藉由本發明提供者係爲結磊％式II Ν-(2,3-二羥基-丙氧基 )-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）·苯:甲醯胺，其具有χ_射線繞 射粉末繞射圖，其含有至少一個下列使用CuKa輻射度量之 値：11.6, 12.6 或 24.9。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2W X 297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再^^本頁> -6 -線； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 1311551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) 本發明亦提供結晶形式II N_(2,3_二羥基_丙氧基）_3,4_二氟_2_ (2-氣-4-破苯基胺基）_苯甲醯胺，其具有χ_射線繞射粉末繞射 圖’含有下列使用CuKa輻射度量之2θ値：11.6, 12.6及24.9。 此外’本發明係提供結晶形式II N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯曱醯胺，其具有χ_射線繞射粉 末繞射圖’含有下列使用CuK^輻射度量之2 θ値：116, 12 6, 15.6, 17.3, 17.9, 20.3, 21.1, 22.1, 24.9, 25.9, 26.7, 27.8, 30.1, 30.9, 33.8, 35.4, 38.2, 39_3,40.8, 41.6, 43.6 及 47.0。〜 此外’本發明係提供結晶形式IN-[⑻-2,3-二羥基-丙氧基]_ 3.4- 二說-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯甲醯胺，其具有χ_射線繞 射粉末繞射圖，含有至少一個下列使用CuKa輻射度量之2 0 値：10.6, 13.7, 19_0 或 23.7。 此外’本發明係提供結晶形式I N-[(R)-2,3-二羥基-丙氧基]- 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯甲醯胺，其具有χ_射線繞 射粉末繞射圖，含有下列使用CuKa輻射度量之2 θ値： 10.6, 13_7, 19.0 及 23.7。 亦藉由本發明提供者係爲結晶形式IN_[(R)_2,3_二羥基-丙氧 基]-3,4-二氟·2-(2-氟-4-碘笨基胺基）·苯甲醯胺，其具有χ_射線 繞射粉末繞射圖’含有下列使用CuKa輻射度量之2 β値： 10.6, 13.7, 14.6, 17.3, 18.0, 18.2, 98.0, 19.3, 20.1, 21.0, 21.9, 22.4, 23.7, 24.0, 24.9, 26.3, 27.6, 28.G，30.1，32.1，32.3, 32.9^35.8 及 37.7。 再者’本發明係提供結晶形式ΪΙ N-[(R)-2,3-二羥基-丙氧基]_ 3.4- 一氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）苯甲醯胺，其具有χ_射線繞射 粉末繞射圖，含有至少一個下列使用CuKa輻射度量之“値 -11 - 本紙張尺度遇用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項馬 --- 本頁) 訂· -線_ 1311551 A7 五、發明說明（9 :5.5 或 19.6。 本發明亦提供結晶形式II N-[(R)-2,3-二羥基-丙氧基]-3,4-二氟 -2-(2-氣-4-ϊ典苯基胺基）_苯曱醯胺，其具有χ_射線繞射粉末繞 射圖’含有至少一個下列使用CuKa輻射度量之2 Θ値：5.5 與 19_6。 此外’本發明係提供結晶形式II N-[(R)2,3-二羥基-丙氧基]- 3.4- 二氣-2-(2-氟_4_碘苯基胺基）苯甲醯胺，其具有χ_射線繞射 粉末繞射圖’含有下列使用CuK^輻射度量之2 θ値：5.5, 10.7, 16_5, 19.6, 22.0, 22.5, 23_6, 24.1，25_0, 26_2, 27.6, 29.1，30.5, 31.7, 33.3 及 39.0 〇 此外’本發明係提供結晶形式I N-[(S)-2,3-二羥基-丙氧基]- 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯曱醯胺，其具有χ_射線繞 射粉末繞射圖，含有至少一個下列使用CuKa輻射度量之2 Θ 値：10.5, 13.7, 19.0 或 23.6。 亦藉由本發明提供者係爲結晶形式I N-[(S)-2,3-二羥基-丙氧 基]-3,4_二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯甲醢胺，其具有χ_射線 繞射粉末繞射圖，含有下列使用CuKa輻射度量之2 Θ値： 10.5, 13.7, 19.0 及 23.6。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 再者，本發明係提供結晶形式I N-[(S)-2,3-二羥基-丙氧基]- 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）苯曱醯胺，其具有χ_射線繞射 粉末繞射圖，含有下列使用Cul·^輻射度量之2 Θ値：10.548, 13.703, 17.887, 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641，41.402, 41.956 及 44.600。 本發明亦提供結晶形式II N-[(S)-2,3-二羥基-丙氧基]-3,4-二氟- -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551
'發明說明（1〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (2-氣-4-碘苯基胺基）_苯曱醯胺，其具有χ_射線繞射粉末繞 射圖’含有至少一個下列使用CuKa輻射度量之2 Θ値：5-6 或 19.6。 此外’本發明係提供結晶形式II N-[(S)-2,3-二羥基-丙氧基]- 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）苯曱醯胺，其具有χ_射線繞射 粉末繞射圖，含有至少一個下列使用CuK^輻射度量之2θ値 :5.6 與 19.6。 此外’本發明係提供結晶形式π N七s)_2,3_二羥基_丙氧基]_ 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_笨曱醯胺，其具有χ_射線繞 射粉末繞射圖，其含有下列使用CuKa輻射度量之2 Θ値：5.6, 10.7, 16.5, 19.6, 20.9, 22.0, 23.7, 24.2, 25.0, 26.2, 27.7, 28.0, 29.1, 31.7, 32.8, 33.3, 34.1, 42.0 及 42.3。 附圖簡述 本發明係進一步藉下述非限制性實例説明，其係參照附 圖1至6，其簡短細節係示於下文。 圖1 形式I N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯曱酿胺之繞射圖（Y-軸=〇至最大強度爲每秒约35〇次計數 (卬 s)) 圖2 • -▲ _ 形式II N-(2,3-二羥基-丙氧基二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_ 苯曱醯胺之繞射圖（Y-軸=0至最£強度爲約12〇〇 cps；) 圖3 形式I N-[(R)-2,3·^輕基-丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-ί典苯基胺 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
本頁) · --線· 1311551 A7 B7 五、發明說明（11 土）-苯甲醯胺之繞射圖（γ_軸=〇至最大強度爲約6〇〇 cps) 圖4 形式II N-[(R)-2,3-二羥基_丙氧基]_3,4_二氟_2_(2_氟斗碘苯基胺 基）-苯曱醯胺之·繞射圖（γ_轴=0至最大強度爲約125〇卬幻 圖5 ' 形式IN-[(S)-2,3-二羥基_丙氧基]_3,4•二氟_2_(2_氟冬碘苯基胺 基）-苯甲醯胺之繞射圖（γ_軸=〇至最大強度爲約26〇〇 cps) 圖6 形式II N-[(S)-2,3-:羥基丙氧基]_3,4_二氟_2々_氣_4_破苯基胺 基）-苯甲醯胺之繞射圖（γ-軸=0至最大強度爲約7〇〇卬勺 發明詳述 某些術語係於下文及藉其使用法定義於整個此揭示内容 中。 於本發明中之〃由素〃或"函基"術語，係指敦、溴、氯及 碘原子，或氟基、溴基、氣基及碘基。例如，氟與氟基術 語，應明瞭於此處係爲相當。 丈元基，譬如"C! _8烷基π，包括脂族鏈（意即烴基或烴基團 結構，含有氫與碳原子），具有自由價鍵。應明瞭烷基係包 括直鏈與分枝狀結構。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、正-丁基、異丁基二第三-丁基、戊基、異戊基 、2,3-二甲基丙基、己基、2,3-二¥基己基、ΐ，ι_二甲基戊基 、庚基、辛基等。”Cl_8烷基"一詢，在其定義中係包括"c卜 6烷基”、"(：卜5烷基"、"Cl_4烷基，，及，，c卜3烷基"術語。 烷基可被1，2, 3或更多個取代基取代，其係獨立選自鹵基 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· · --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551
、發明說明（12 (氣基、氯基、溴基或碘基）、氰基、羥基、胺基、烷氧基 、烷胺基、二烷胺基、環烷基、芳基、芳氧基、芳烷基氧 基、雜環基及（雜環基）氧基。特殊實例包括氟^基、羥乙 基、2,3-二羥基乙基、（2-或3-呋喃基）甲基' 環丙基曱基、 苄氧基乙基、（3-吡啶基）甲基、（2_或3_呋喃基）甲基、（2_嘧吩 基）乙基、羥丙基、胺基環己基、2_二甲胺基丁基、甲氧基 甲基' N-吡哫基乙基、二乙胺基乙基及環丁基甲基。 於本文中使用之”烷氧基”一气，係指直鏈或分枝狀烷基 鏈，連接至氧原子。於本文中使用之"Cl _ 8垸氧基"一詞， 係和直鏈或分枝狀燒基鏈，具有一至八個碳原子，連接至 氧原子。典型C丨烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基 三異丙氧基、丁氧基、第三_丁氧基、戊氧基等。"Ci8烷 氧基"一詞，在其定義中係包括，，C16烷氧基”與"C14烷氧基 "術語。 烯基係類似烷基，但具有至少一個雙鍵（兩個相鄰sp2碳原 子）。依雙鍵與取代基（若含有時）之部位而定，雙鍵之幾何 形狀可馬entgegen (E)或zusammen (Z)，順式或反式。同樣地， 炔基具有至少一個參鍵（兩個相鄰sp碳原子）。不飽和晞基 或炔基可個別具有一或多個雙或參鍵，或其混合物；就像 烷基一樣，不飽和基團可爲直^鏈或分枝狀，且其可被取代 ，如上文關於烷基及在整個揭_示^内容中藉由實例所述者。 烯基、炔基及經取代形式之實耐，包括順式_2_丁烯基 '反 式2-丁烯基、3- 丁炔基、3-苯基_2_丙炔基、3_(2，_氟苯基）-2-丙 炔基、3-甲基（5-苯基）_4-戊炔基、2_羥基_2_丙炔基、2_曱基_2_ 15- I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q X 297公愛)---- 請 先 閱 讀 背 經齊部智慧財產局員工消費合作社印制衣 之 注 意 事 項
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块基、2-丙綿基、4-¾基_3_丁块矣、7门尸 及2-甲基-2-丙晞基。於式工中，"缔L Μ.氟笨基A丙炔基 或C2_4烯基。 知基-詞係包括W希基 =基，譬如C3_10環燒基，係指含有個原子之飽 ，，構。典型c3_10環燒基’包括環丙基、環丁基、環 戊基 '環己基、環庚基、環辛基等。 合丨一詞係意謂未經取代之芳族碳環基團，具有單環( i如本基）、多環（例如聯苯基）—或多重縮合環，其中至少一 ，馬芳族（例如咖-四氫審基：茶基、蒽基或菲基）。此 2可視情況被⑻個取代基取代，取代基獨立選自包括 殘基、胺基、單垸胺基、二垸胺基、自素 '氰基、燒 乳基、COOR、0C0Ra、C0NRaRb、取仰处 s〇、％ S〇4及S〇2NRaRb，其中以與处係獨立爲氫或CH燒基。 万；本又中使用之”芳氧基"一詞，係指連接至氧原子之 基。 絰濟部智慧財產局員工消費合作社印衣 於本又中使用之術語”雜環"、"c2 7雜環"、，,c2-9雜環M或 :'c2-7雜芳基"’於本發明中係指安定5_、6_或7_員單環狀或 7至10-員雙ί衣狀雜壞，其係爲飽和或不飽和，且包含碳原 子及至四個雜原予，選自包括氮 '氧或硫。此雜環可於 提供安定結構之任何雜原子或^原子處連接。 雜環族基團，其包括但不限於泰芳基，包括：呋喃基、（ 八）号坐基、井·》号吐基、苯硫基、喧σ坐基、？比ρ各基、咪。坐基 、1，3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒啩基、唢哚 基及其非芳族相對物。雜環族基團之其他實例包括ρ塞吩基 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1311551 A7 B7 - 五、發明說明（14 ) 、六氫咐唉基奎淋基、異遠峻基、六氫峨咬基、嗎、 基、六氫峨p井基、四氫吱喃基、四氯p比洛基、四氯吨， 八氫+朵基、人氫苯幷硫咬喃基、八氯苯幷咬喃基、各I 喹啉基、喑啶基、苯并咪唑基及苯并呤唑基。 土 （異） 經取代烴基之較一般形式，包括羥烷基、羥基埽基、〜 基炔基、羥基裱烷基、羥芳基，及關於字首胺基鹵、 例如氟-、氯-或溴-)、硝基_、烷基_、苯基_、環烷基a二（ 寺您相應形式，或取代基之組七。因此，根據式（1)，韃: 代纪基係包括但不限於幾淀基、燒氧燒基、胺基垸基、峭 基烷基、南烷基、氰基烷基、烷基烷基（分枝狀烷基，譬1 曱基戊基）、（環烷基）垸基、苯基烷基、烷胺基烷基、二烷 胺基烷基' 芳烷基、芳氧基烷基、芳烷基氧基烷基、（錐環 基）烷基及（雜環基）氧基烷基。因此，式j包括羥烷基、羥基 烯基、羥基炔基、羥基環烷基、羥芳基、胺基烷基、胺基 晞基 '胺基炔基、胺基環烷基、胺基芳基、烷基烯基、（烷 基方基）坑基、（_芳基）烷基、（羥芳基）炔基等等。 R6，R7，R8，R9及R1〇係包括羥基（Ci8)烷基、（C1_5)烷氧基（c卜5) 燒基、胺基烷基（例如[(C1_4)烷基]2胺基甲基）、全鹵（CI_3) 烷基（例如，三氟甲基或三氟乙基）' (C2 7)雜環（(:卜5)烷基 及万氧基（Cu)烷基。同樣地，Ri 〇包括羥基（c丨_ 8)烷基、 (C1·5)燒氧基（Cl-5)烷基及三氟（C卜 16)烷基。 心，尺7，，R9及Ri 0之獨立結合忒完成3-10員環狀環，視情 況含有其他雜原子，選自〇、S、_或N_烷基，其代表性 實例係展示於下文所示之片段中。 -17- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公愛 {請先閱讀背面之注意事項ϋ *1^ · ;線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7 B7 五、發明說明（15 R;
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Rs^]〇 [rs]；N；[R7]r6 R”、
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R 11 R; V! r8 % r9 、〇，N、 R”、\ R,
R6 /6 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
於式I中，R7與R8對n>l係經獨立選擇，其代表性實例係 18 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 五、發明說明（16 説明於下文所示之片段中。下 ，r7與Rs =對各（CR7R8)單位獨立=顯示在之情況中
-N.
Rc
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Rc
A (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本發明係包括藉由式J所定義八 接受之鹽及溶劑合I本發明化=〈水合物與藥學上 -A m 贫月化合物可具有足夠鹼性之 此基目此係與多種無機與有機 形成藥學上可接受之鹽。 1種反應 於：文中:用之”藥學上可接受之鹽”一詞，係指幻化 物…其對生命體實質上無毒性。典型藥學上可接受 鹽，包括經由本發明化合物與藥學上可接受之礦酸或有 酸反應所製成之鹽。此種鹽ΐ被稱爲酸加成鹽。此種鹽 括列不於66,2:19；(1977)中之藥學上可接受 鹽，其係爲熟練技師所明瞭的Ζ 常用以形成酸加成鹽之酸類，係爲無機酸，譬如鹽酸 氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，及有機酸，譬如對-甲 -19- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 訂· --線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1311551 _B7 一_ 五、發明說明（17 ) 績酸、曱虎續酸、苯續酸、草酸、對-澳苯基續酸、碳酸、 琥珀酸、檸檬酸、苯曱酸、醋酸等。此種藥學上可接受鹽 之實例爲硫酸鹽、焦硫酸鹽、酸性硫酸鹽、亞硫酸鹽、酸 性亞硫酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸 鹽、焦磷酸鹽、溴化物、氫溴酸鹽、破化物、醋酸鹽、丙 酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、曱酸鹽 、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔 酸鹽、葡萄糖趁酸鹽、麩:胺酸-鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、 柳酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二 酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順 丁稀·二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲;i完續酸鹽、於驗酸鹽、異If 鹼酸鹽、桂皮酸鹽、馬尿酸鹽、硝酸鹽、硬脂酸鹽、鄰苯 二曱酸鹽、對苯二曱酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、丁炔-1，4-二羧 酸鹽、己炔-1，4-二羧酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氣 苯曱酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯曱酸 鹽、二硝基苯曱酸鹽、鄰-乙醯氧基苯甲酸鹽、茬-2-苯甲酸 .鹽、鄰苯二甲酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、對-溴苯磺酸鹽、對- 氣苯績酸鹽、二曱苯績酸鹽、苯基醋酸鹽、三氟醋酸鹽、 苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、α -羥基丁 酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、半酒石酸鹽、苯磺酸鹽、曱 -_ 烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、丙烷養酸鹽、羥基乙烷磺酸鹽、 1-莕磺酸鹽、2-莕磺酸鹽' 1,5- #二磺酸鹽、苯乙醇酸鹽、 酒石酸鹽等。較佳藥學上可接受之鹽爲鹽酸鹽。 應明瞭的是，形成本發明任何鹽一邵份之特定抗衡離子 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1311551 A7 B7 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18 ) ，通常未具有關鍵性質，只要該鹽整體爲藥理學上可接受 的，且只要該抗衡離子不會對該鹽整體貢獻不期望品質即 可。應進一步明瞭的是，此種鹽可以水合物存在。 於本文中使用之”立體異構物”一詞，係指由相同原子組 成，藉相同鍵結結合，但具有不可交換之不同三次元結構 之化合物。此三次元結構係稱爲組態。於本文中使用之" 對掌異構物"一詞，係指兩種立體異構物之每一種，其分 子係爲彼此不可重疊之鏡像。”_對掌中心"一詞係指於其上 連接四個不同基團之碳原子。於本文中使用之"非對映異 構物”一詞，係指不爲對掌異構物之立體異構物。”消旋物 "或"消旋混合物"術語，係指對掌異構物之混合物。 本發明化合物之對掌異構物，可由一般熟諳此藝者，使 用此項技藝中所習知之標準技術解析，譬如由J. Jacques等人， ”對掌異構物，消旋物及解析"，John Wiley & Sons公司，1981所描 述者。解析之實例包括再結晶技術或對掌性層析。 一些本發明化合物具有一或多個對掌中心，並可以多種 立體異構物組態存在。由於此等對掌中心之結果，本發明 化合物係以消旋物，對掌異構物之混合物，及以個別對掌 異構物，以及非對映異構物，及非對映異構物之混合物出. 現。所有此種消旋物、對掌異構物及非對映異構物，均在 •-‘一 本發明之範圍内。 一二 式I化合物可藉.由一般熟諳此赛者易於採用之技術與程序 製成，例如按照下文圖式中所提出之程序。此等合成圖式 並非意欲以任何方式限制本發明之範圍。所有取代基，除 -21 - (請先閱讀背面之注意事項
本頁) · —線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 五、發明說明（19 非另有指出，否則均如前文定義。試劑與起始物質均爲一 般熟Tf此藝者所易於取得。 式ί化。物瓜而δ係藉由肽偶合劑之作用，於驗存在下 ，·二由2-(芳胺基）_苯甲酸⑴與烷氧基胺⑺之結合而獲得， 如圖式1中所示。較佳偶合劑包括氣化二苯基次膦醯（Dpp_ci) ”氟嶙苯幷二唑-基-氧基_三（四氫吡咯基）鱗（PyB〇p)、六 氟粦酸苯幷二唑基氧基_參（二甲胺基）鱗(B〇p)、二環 己基崞化二亞胺（DCC) ' 1-乙基+(3_二甲胺基丙基）碳化二亞 胺鹽酸鹽（EDCI)或u，_羰基二咪唑（CDI)。較佳鹼包括二異丙 基乙胺、三乙胺、4-甲基嗎福啉或吡啶或經取代之吡啶， 例如4- _甲胺基吡啶或2,6-二曱基吡啶。較佳溶劑爲椏性非 貝子性’容劑，譬如一氣甲坑、四氫吱喃或二甲基甲醯胺。 反應一般係在溫度約-78°C至約25-C之間進行，且通常係在 .为2小時至約5天内一成。產物醯胺可藉由移除溶劑而分離 ，例如在減壓下藉蒸發，而若需要則藉由標準方法進一步 純化’譬如層析、結晶化作用或蒸餾。 圖式1:苯曱醯胺自苯甲酸之一般製備法 (請先閲讀背面之注意事項本頁)
線· 經齊部智慧財產局員工消費合作社印製
RiV R (1) H〇^°H R5
清除劑鹼
或者’所揭示之化合物亦一般性地如圖式2中所示， :乾氧基胺（2)與"經活化，，苯甲酸衍生物⑶之接觸而製成 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 五、發明說明（2〇 中活化基囷'，χ'丨作6 ‘、疋成卣化醞、酐、混合酐或經活化酯，譬 氟苯基自曰、硝基苯基酯或硫酯。較佳鹼包括二異丙基 乙胺、三乙胺、4-甲I成-s U . ” 下丞.¾抽》林、咪〇坐、p比呢或經取代之口比 咬’例如4-二曱胺基心或2,6_二甲基也淀。較佳溶劑爲極 性非質子㈣劑’譬如二氣甲燒、'四氫吱喃或二曱基甲醯 胺。適用於習用或結合(平行合成)合成方法之此等合成策 略，係進-步舉例於下文實例中。 。成朿 圖式2:苯甲醯胺自”經活化，，毛甲酸衍生物之一般製備法 χγ°Η Rs (3) Ρ8^7 R,
R8R7 R6 R^WX[]r1〇^T0H Rs 清除劑鹼
R R. (請先閱讀背面之注意事項
本頁) · 幸父佳結合方法係概述於圖式3 φ ., 述方式獲得，經由過量五氣一其、、中式1化合物係以下 ,^ ^ ^ ^ 鼠奉基酯⑷與烷氧基胺⑵之反應 甲砵胺中淮彳+ ^ 基馬褐啉（5)存在下，於二甲基 m胺中進仃，並以機械振盪。 間後，將取人姊y 7 ‘ 在为16至72小時之反應期 傻知永合體所承載之胺（6)盥-葡取丨.^ , 外數小時之機械授拌後，藉過二5甲，起添加。於另 獲得標的物I。 S'合劑络發及層析純化， •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
l3H55l
圖式3:《甲醯胺自苯甲酸五氟苯基酯之一般結合製備法 ρΌ~ρ F 0^0
R
R H R5 (4) 步觸A ^ R9R10 (2) ^tiy
(5)
RrT y 汴〇 丫 ΗR九 R Ri K3 Ra (6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 關於式1化合物，其中Rll =氫之製備，較佳合成模式可 式（）試 >丨’其中汉6，R"7，尺8，^9，Rl 0係如上文關於式I之 代，且Ri丨爲標準羥基（W = 0)或胺基（w = NRa)保護基。在 種h ’兄中’上文一般圖式丨-3可經修改，以加入該保護基 I準和除。適當保護基包括但不限於乙缔基醚類、碎燒 醚類、縮醛類、丙酮化物及胺基曱酸酯類。此種修改之 例’係概述於下文。 如圖式4中所示’較佳式IIa化合物可以下述方式獲得 經由苯甲酸⑴與乙烯基醚⑺，肽偶合劑（例如PyBOP)及起 例如二異丙基乙胺）之反應，而得乙烯基醚醯胺（8)。以 進一步處理乙埽基醚⑻，獲得式IIa化合物。 -24 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1311551 A7 B7 — 五、發明說明（22 ) 圖式4:羥基化笨甲醯胺使用乙缔基醚作爲羥基保護基之 代表性製備法
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N r6
r3 Ila (請先閱讀背面之注意事項再一^:本頁) Ή. 如下文圖式5中所示，較佳式IIb化合物亦可以下述方式 獲得’經由苯甲酸⑴與適當保護基，譬如第三-丁基二曱 基石夕坑基醚⑼’於肽偶合劑（例如pyB〇p)與三級胺鹼（例如 二異丙基乙胺）存在下反應，而得第三-丁基二甲基矽烷基 醚酿胺（10)。以酸在質子性溶劑中，進一步處理矽烷基醚 (10)，獲得式lib化合物' 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1311551 五、發明説明（24 圖式6:胺基取代之苯甲醯胺使用胺基曱酸第三-丁酯作爲 胺基保護基之代表性製備法
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 使用保護基策略之其他實例，係説明於較佳式ma化合物 之合成上，示於圖式7中。丙酮化物-醯胺〇4)可容易地於 肽偶合劑（例如DPP-C1)與三級鹼例如4_甲基嗎福啉存 在下’藉由丙酮化物（13)與苯甲酸⑴之結合而獲得。或者 ，其可根據圖式2，於二級胺驗（例如二異丙基乙胺）存在 下，經由以丙酮化物(‘13)處理苯甲酸五氟苯基酯⑷而製成 。丙酮化物-醯胺（14)轉化成較佳化合物ma，可經由在標準 酸性水解條件下，處理例如在了醇中之對_甲苯磺酸而達^。 消 費 合 社 印 製 I____ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） l3H55l 五、 A7 B7 發明說明（26 酿胺藉由N-垸基化之代表性製備法
Η h〇v^〇.N^O
R
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LINA ch3i, k2co3
H〇—O-^O (15)
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hRs R3 R4 (16) 醋酸鹽藉由乙醯化之代表性製備 _式9 :
法
--- (請先閱讀背面S意事項本頁) »1· n · 圖式10 :芳基碘化物之代表性氫解作用 訂··
Rfi
(20) -線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'衣 藉本發明提供之特定化合物，包括： 氣斗碘苯基胺基>3,4-二氟-N-£2-羥基_3-苯氧基_丙氧基）_苯甲 醯胺 _ L 2·(2-氣斗碘苯基胺基）_3,4_二氟_N:(2_羥基叮氧基）·苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥基小曱基-乙氧基）_苯 甲醯胺 -29- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 五、發明說明（27 2-(2-氣-4-琪苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-曱氧基-乙氧基）_苯曱酿胺 2-(2-虱-4-破苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-#k基-3-嗎福p林_4-基-丙氧 基）-苯f醯胺 2-(2-氟-4-蛾苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-經基-丙氧基）_苯曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-N-(2-羥基-3-苯氧基_丙氧基）_ 苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-3,4,5-三氟-N-(2-羥基-丁氧基）_苯曱酿胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟_-N-(2-羥基小甲基·乙氧基）_笨 甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-Ν·(2-甲氧基-乙氧基）_苯甲 醯胺 2-(2-氯-4-破苯基胺基）-3,4,5-三氟-Ν-(2-幾基-3-嗎福ρ林-4-基-丙 氧基）-苯曱醯胺 2-(2-氣-4-蛾苯基胺基）-3,4,5-三氟-Ν-(2-ϋ基-丙氧基）_笨甲酿胺 2-(2-氟-4-ί典苯基胺基）-3,4,5-三氟| -Ν-(3-ϋ基-2,2-二曱基-丙氧 基）-苯曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-3,4,5-三氟-Ν-(2-羥基-2-甲基-丙氧基苯 甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*J^ 3.4.5- 三氟-Ν-(2-羥基-3-苯氧基-丙氧基）-2-(4-換-2-甲基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 • —_ 3.4.5- 三氟-N-(2-羥基-丁氧基）-2-(泰碘-2-甲基-苯基胺基）_苯曱 醯胺 = 3.4.5- 三氟-N-(2-羥基-1-甲基-乙氧基）-2-(4-蛾-2-曱基-苯基胺基 )-苯甲醯胺 -30- 本紙張尺度^用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' 1311551 A7 五、發明說明（28 ) ，4,5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基>N_(2_甲氧基_乙氧基苯 甲酿胺 3.4.5- 三氟_N-(2-羥基-3-嗎福啉斗基-丙氧基）_2_(4_蛾_2_甲基-笨 基胺基 >苯甲醯胺 3.4.5- 三氟-N-(2-羥基-丙氧基）_2_(4_碘_2_曱基_苯基胺基）_苯甲 醯胺 3’4’5-二氟-N-(3-^基-2,2-二甲基_丙氧基）_2_(4·破_2_甲基-苯基 胺基）-苯甲醯胺 _ 3.4.5- 三氟-N-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-2_(4_碘_2·甲基_苯基胺基 )-苯甲醯胺 5-溪-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N-(2-幾基-3-苯氧基-丙氧 基）-苯甲醯胺 5-漠-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4-二氟_N-(2-羥基-丁氧基）-苯甲 S&胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-1-甲基-乙氧基） -苯甲醯胺 5-溴-2-(2-氣-4-琪苯基胺基）_3,4-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基）-苯 曱醯胺 ‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*1衣 5-';臭-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-3-嗎福啉-4-基-丙氧基）-苯甲醯胺 -—— 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,今氟-N-(2-羥基-丙氧基）-苯曱
醯胺 I 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-2-曱基-丙氧基） -苯曱醯胺 -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐) 1311551 Α7 五、發明說明（29 5· w3,4-二氟-N-(2-^基_3-苯氧基_丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯 基胺基）-苯曱醯胺 5-廣-3,4-二氟_N_(2-羥基-丁氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）_苯 曱醯胺 5U，4-二氟-N-0羥基甲基_乙氧基）_2_(4_碘_2·甲基_苯基 胺基）-苯甲酸胺 5-溪-3,4·二氟-2-(4-琪-2-甲基-苯基胺基）_N_(2- f氧基-乙氧基 苯甲醯胺 5-/臭-3,4-二氟_N-(2-趣基_3_嗎福啉_4_基_丙氧基)_2_(4_碘_2_甲基_ 苯基胺基）-苯甲驢胺 5->臭-3,4-二氟-N-(2-幾基-丙氧基）_2-(4_碘_2_甲基_苯基胺基）_苯 甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-N-(2-羥基_2_甲基_丙氧基）_2·(4_碘_2_甲基-苯基 胺基）-笨曱醯胺 3.4- 二氟-Ν-(2-羥基-3-笨氧基·丙氧基）_2_(4_碘_2·甲基_苯基胺 基）-苯甲醯胺 3.4- 二氣具(2-經基-丁氧基)_2_(4·碘-2_曱基_苯基胺基)_苯甲醯胺 3.4- 二氟-Ν-(2-羥基-1-甲基_乙氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基 苯甲醯胺 3.4- 二氟-2-(4-破-2-曱基-苯基胺^基）_Ν_(2_甲氧基_乙氧基）·苯曱 胺 _ 二 3.4- 二氟-Ν-(2-羥基-3-嗎福啉冰基\丙氧基）_2_(4•碘_2_甲基-苯 基胺基）-苯曱醯胺 3.4- 二氟-Ν-(2-羥基-丙氧基)_2_(4_碘_2_曱基_苯基胺基)_苯甲醯胺 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再
線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制Λ 1311551 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 3,4-二氟-N-(3-羥基 _2,2-二甲基-丙氧基）-2-(4-碘 _2 φ w 基㈣ 2'甲基-苯基胺 3,4~二氟-Ν-(2-羥基_2-曱基·丙氧基）-2-(4-碘-2-甲義# 笨甲醯胺 土 '本基胺基）- 5-氯-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N-(2_羥基 基）-苯曱醯胺 5_氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N-(2-羥基 酿胺 5_氣-2-(2-氣-4-破苯基胺基）_3,4-二氟-N-(2-經基+甲基-乙β -笨曱醯胺 土乳土） 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_Ν_(2_甲氧基_ 甲醯胺 -3- 寒氧基-丙氧 氧基）-苯曱 乙氧基）-苯 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4-二氟-Ν-(2-羥基_3 丙氧基）-苯曱醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 嗎福ρ林_4_基_ 5-氯-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_Ν_(2_羥基—丙氧基苯曱 醯胺 . 5-氣-2-(2-氣-4-碘笨基胺基）_3,4-二氟_Ν_(3_羥基·2,2_二曱基·丙 氧基）-苯甲醯胺 ‘ 5-氯-2-(2-氯-4-碘苯基胺基>3,4-二氟_Ν-(2-羥基-2-甲基-丙氧基） -苯曱醯胺 """ 5-氣-3’4-二氟-N-(2-羥基-3-苯氧鲞·丙氧基）_2_(4_碘_2_曱基_笨 基胺基）-苯曱醯胺 I 5-氣-3,4·二氟-N-(2-羥基-丁氧基）_2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯 甲醯胺 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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、發明說明（31 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -氣-3,4-—氟基-1-曱基·乙氧基）-2-(4-蛾-2-曱基-苯基 胺基）-苯甲醯胺 5'氯-3,4-一氟-2-(4-蛾-2-甲基-苯基胺基）_N-(2-甲氧基_乙氧基）_ 苯甲醯胺 5'氟-3,4-一氟-N-(2-#k基-3-嗎福琳-4-基-丙氧基）_2_(4_琪_2_曱基_ 苯基胺基）-苯甲醯胺 5-氣-3,4-—鼠-N-(2-^基-丙氧基）-2-(4-換-2-甲基-苯基胺基）_苯 曱醯胺 __ 5-氣-3,4-—氟-N-(3-^基-2,2-二甲基-丙氧基）_2-(4-·5典-2-甲基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 5'氣-3,4-—氟-Ν-(2-輕基-2-甲基-丙氧基）-2-(4-破 -2-甲基-苯基 胺基）-苯曱醯胺 5->臭-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3-羥基-丙氧基）_笨甲 醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3-經基-丙氧基）-苯甲醯胺 3.4.5- 三氟-N-(3-羥基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）_苯甲 醯胺 2-(2-氣-4-破苯基胺基)-3,4,5-三氟-N-(3-經基-丙氧基）-苯甲酶胺 5-溴-3,4-二氟-N-(3-羥基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基苯 曱醯胺 -一 3,4-二氟-N-(3-經基-丙氧基)-2-(今-士-2-甲基-苯基胺基)·苯曱醯胺 3,4·二氟-2·(4·碘-2-甲基-苯基胺塞)-Ν-[2_(2-甲氧基-乙氧基）_乙 氧基]-苯甲醯胺 3.4.5- 三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_Ν-[2-(2-甲氧基-乙氧基 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
J11· --線·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 乙氧基]•苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_N_[2_(2_曱氧基-乙氧 基）-乙氧基]-苯曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）·3,4_二氟_N_[2_(2_甲氧基_乙氧基乙氧 基]-苯曱醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）·3,4,5_三氟_N_[2_(2_甲氧基_乙氧基乙氧 基]-苯曱醯胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_;氟_N_[2_(2_甲氧基_乙氧基）· 乙氧基]-苯曱酿胺。此外’申請專利範圍提供下列化合物： 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥基_乙氧基）·苯甲醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟善(2_羥基_乙氧基）_苯甲 醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4,5_三氟_N_(2_羥基_乙氧基）_苯甲醯胺 5-漠-3,4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基）_2_(4_碘_2·甲基_苯基胺基苯 甲醯胺 5-氯-3,4-二氟|(2-羥^ -乙氧基）_2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯曱醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥基_丙氧基苯甲醯胺 -L 5-氣-3,4-二氟-N-(2-羥基-丙氧基0-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）_苯曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基）_ -35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 本頁}
訂： .丨線· 1311551 A7 五、發明說明（33 ) 苯甲醯胺 5-漠-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3-羥基-2,2-二甲基-丙 氧基）-苯甲酿胺 5-溴-3,4-二氟-N-(3-經基-2,2-二甲基-丙氧基）-2-(4-蛾-2-甲基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟-N-(2-羥基-2-曱基-丙氧基）-苯 甲醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟苯 曱醯胺 _ 5-氯-N-(2,3-二羥基-丙氧基）_3,4_二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基 )-苯f7醯胺 5-氯-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-N-(3,4-二羥基-丁氧基）-3,4-二氟-苯 甲醯胺 5-氣-N-(3,4-ji·羥基-丁氧基）_3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基苯基胺基)- 苯甲醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟-N-[2-(2-甲氧基乙氧基）_ .乙氧基]-苯甲醯胺 5-氯-3,4-二氟_2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-n_[2-(2-甲氧基乙氧基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -乙氧基]-苯甲醯胺。 藉本發明所述之其他化合物，包括： 4氟基-乙氧基）-2-(4-琪。2-年基-苯基胺基)_苯曱醯胺 4氟基-丙氧基）-2-(4-破-2-_基-苯基胺基）_苯甲醯胺 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_Ν_[2_(2·甲氧基_乙氧基）_乙氧 基]-苯甲酷胺 -36- 水纸張尺度適用中國國宏煙淮，Δ4 ϋ故/on orv? ί < υ 1 ώ V \ - - 1311551
五、 發明說明（34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 4-氟-N-(2-輕基-丁氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基)_苯甲醯胺 4-氟-N-(2-經基-丙氧基）_2_(4·破_2_曱基_苯基胺基）_苯甲醯胺 4-氟-N-(2-羥基-2-曱基-丙氧基）_2_(4_碘-2-甲基-苯基胺基）_笨 甲醯胺 4-氟-N-(2-羥基-1-甲基-乙氧基）_2普碘_2_甲基_苯基胺基）_苯 曱醯胺 4_氟_2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)_N_(2_甲氧基_乙氧基）_苯甲醯胺 N-(3,4-二輕基-丁氧基)_4_氟_2-(4-硤-2-甲基-苯基胺基)_苯曱醯胺 N-(2,3-—喪基-丙氧基)冬氟_2-(4-破-2-甲基-苯基胺基)_苯甲醯胺 4-氟-N-(2-||基-3-嗎福淋-4-基-丙氧基）-2-(4-破-2-甲基-苯基胺 基）-苯曱醯胺 4-氟-N-(2-羥基-3-苯氧基-丙氧基）-2-(4-破-2-甲基-苯基胺基）_ 苯曱醯胺 4-氟-N-(3-經基-2,2-二甲基-丙氧基）-2-(4-破-2-甲基-苯基胺基）_ 苯曱醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-(2-羥基-乙氧基）_苯曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-(3-羥基-丙氧基）_苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基）_乙氧基]_ 苯曱醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-4-氟-N:^-羥基-丁氧基）_苯甲酿胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-(2-#i基-丙氧基）_苯甲酸胺 2-(2-乳-4-琪苯基胺基)-4-氟-1^-(2-¾基-2-甲基-丙氧基)_苯曱酿胺 2-(2-亂-4-蛾苯基胺基)-4-氟善(2-輕基-1-甲基-乙氧基）_苯曱驢胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-4-氟-N-(2-曱氧基-乙氧基）_苯甲臨胺 -37- 本纸張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) '~~' (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 1¾ 再太 )6J * -線· Ι3Π551 Α7 Β7 - 五、 發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_N_(3,4_二羥基_丁氧基） ^虱-承甲醯胺 二(2-軋-4-礙苯基胺基）_Ν·(2,3_二羥基_丙氧基）冰氟-苯甲醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_4-氟-Ν-(2-羥基-3·嗎福啉斗農 笨甲醯胺 i虱基)· 2-(2·氯_4_碘苯基胺基）冰氟-N-(2-羥基-3-苯氧基_丙氧基 醯胺 A )-丰甲 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）冰氟善(3_羥基_2,2_二曱基_丙氧美 曱醯胺 _ 土笨 4·氟-2·(2-氟-4·碘苯基胺基）-N-(2-羥基-乙氧基）_苯〒酿胺 4-氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基)-N-(3-經基-丙氧基）_苯曱酿胺 4-氟-2-(2-氟-4-蛾苯基胺基）-N-[2-(2-曱氧基_乙氧基）_乙氧美] 笨曱醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-丁氧基）_苯甲醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-丙氧基）_苯甲酿胺 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)_苯甲醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基)-N-(2-羥基-1-曱基-乙氧基)_苯甲醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-曱氧基_乙氧基）_笨甲醯胺 N (3,4-一每基-丁氧基)_4-氟-2-(2-氟-4-破笨基胺基)_苯甲醯胺 N-(2,3-二羥基-丙氧基）斗氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)_苯甲醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基至基_3·嗎福啉_4_基_丙氧基）_ 苯曱醯胺 -、 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥基·3_笨氧基_丙氧基）_苯曱 醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(3-羥基_2,2-二曱基-丙氧基）-苯 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) I . —線- 1311551 A7 B7 — 五 、發明說明（36 甲醯胺 4.5- 二氟·Ν_(2_幾基_乙氧基)_2_(4_琪冬甲基_苯基胺基)_苯曱醯胺 4少二氟-Ν_(3_羥基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)_苯甲醯胺 —4,5'—氟-2-(4-碘-2-甲基_苯基胺基）_N_[2_(2_曱氧基_乙氧基）_乙 氧基]-苯甲醯胺 4.5- 二氟-N_(2_經基-丁氧基>2_(4冬2•甲基-苯基胺基苯甲酿胺 4.5- 二氟-N_(2_羥基-丙氧基)_2_(4_碘_2_甲基-苯基胺基苯曱醯胺 _ 4,5-—氟基·2·甲基-丙氧+ )_2_(4_碘·2_甲基-苯基胺基）_ 笨甲酿胺 4.5- 二氟-Ν-(2-羥基-1-甲基_乙氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）_ 笨曱酿胺 4.5- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_Ν_(2_甲氧基_乙氧基苯曱 醯胺 Ν-(3,4-二羥基-丁氧基）_4,5_二氟_2_(4·碘_2_曱基_苯基胺基苯 甲醯胺 Ν-(2,3-二羥基-丙氧基Κ5_二氟_2_(4_碘_2_曱基_苯基胺基苯 甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4,5 一氟-Ν-(2-|^基-3-嗎福u林-4-基-丙氧基）_2_(4_換·2_甲基_苯 基胺基）-苯甲醯胺 4’5-二氟-Ν-(2-羥基-3-苯氧基氧基）_2-(4-碘-2-曱基-苯基胺 基）-苯曱醯胺 -二 4.5- 一氟-N-(3-|^基-2,2-二曱基-丙氧基）-2-(4-峨-2-曱基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4,5-二氟-N-(2-羥基-乙氧基）_苯甲酿胺 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ 13 11551
五、發明說明（37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(2-氣-4-碘笨基胺基）_4,5_二氟_N_(3_羥基_丙氧基）_苯甲醉胺 2-(2-氣斗碘苯基胺基）_4,5-二氟_N_[2_(2•甲氧基_乙氧基f ^ 基]-苯甲醯胺 氧1 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-4,5_二氟_N_(2_羥基_丁氧基苯甲齡胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）·4,5-二氟_N-(2-羥基-丙氧基）_苯甲碎胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4,5_二氟-N-(2-羥基-2-甲基·丙氧美^ 甲醯胺 土）_苯 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4,5-二氟—:N-(2-羥基小甲芙r & 甲醯胺 — “乳基)-笨 2-(2-氣-4-碘苯基胺基Κ5_二氟_Ν_(2_甲氧基_乙氧基）_苯甲醯胺 2-(2_氯·4_碘苯基胺基）-Ν-(3,4-二羥基-丁氧基）_4,5_二氣 醯胺 本甲 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_Ν_(2,3_二羥基丙氧基 ” φ #1 -苯甲 醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_4,5-二氟-Ν-(2-羥基-3-嗎福啉斗基-丙尽 基）-苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4,5_二氟-Ν-(2-羥基-3-笨氧基_丙氧美 苯甲醯胺 ‘ 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4，S-二氟-Ν-(3-羥基-2,2--甲其^ # 一 τ丞-丙氧基）- 苯曱醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基>$(2-幾基-乙氧基）_笨曱醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N:(3-羥基-丙g | 平、取）-本甲醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘笨基胺基）-N-[2-(2-曱氧義& 土 G氧基）_乙氣 基]-苯甲醯胺 -40- ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 --- 本頁) J11 -線· A7 B7 1311551 五、發明說明（38 ) 4.5- 二氟-2-(2-氟斗碘苯基胺基>N_(2_羥基-丁氧基）_苯曱醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟斗碘苯基胺基>N_(2_羥基_丙氧基）_苯甲醯胺 4.5- —氟-2-(2-氟_4_破苯基胺基）-N-(2-超基_2_甲基-丙氧基）_苯 甲醯胺 4.5- —氟-2-(2-氟_4·ί典苯基胺基）_N-(2-幾基小甲基-乙氧基）_苯 甲醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟_4_碘苯基胺基)_N-(2-曱氧基_乙氧基)_苯曱醯胺 N-(3,4-一輕基丁氧基；)-4,5-二氣亡(2-氟_4_碘苯基胺基笨甲 酿胺 N-(2,3-二羥基-丙氧基）_4,5_二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯曱 8¾胺 4.5- —氟-2-(2-氟-4-蛾笨基胺基）-N-(2-輕基-3-嗎福琳-4-基-丙氧 基）-苯甲醯胺 4.5- —氟-2-(2-氟-4-ί典苯基胺基）-Ν-(2-ϋ基-3-苯氧基_丙氧基）_ 苯甲醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-峨苯基胺基）-Ν-(3-經基-2,2-二曱基丙氧基）_ 苯甲醯胺 5-氯-4-氟-Ν-(2-經基-乙氧基）-2-(4-琪-2-曱基-笨基胺基）_笨甲 醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？^ 5-氣-4-氣-N-(3-^基-丙氧基）-2-(4-破-2-甲基-苯基胺基）_苯甲 醯胺 -二 5-氣-4-氟-2-(4-換-2-甲基-苯基胺基）-N-[2-(2-曱氧基-乙氧基）_乙 氧基]-苯曱醯胺 5-氣-4-氟-N-(2-經基-丁氧基）-2-(4-琪-2-曱基-苯基胺基）_笨甲 -41 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1311551 A7 五、發明說明（39 ) 醯胺 5-氣-4-氣-N-(2-經基-丙氧基）_2_(4_硪：曱基_苯基胺基）_苯甲 醯胺 5-氣-4-氟-N-(2-羥基冬甲基_丙氧基）_2_(4_蛾冬甲基-苯基胺基）_ 苯曱醯胺 · 5-氯-4-氟-N-(2-^基·甲基_乙氧基）_2_(4_碘_2_曱基-苯基胺基 苯甲醯胺 5-氣-4-氟-2-(4-碘-2-曱基_苯基胺^基）_N_(2_甲氧基_乙氧基）_苯 甲醯胺 ^ 5-氯-N-(3,4-二羥基_丁氧基）冰氟·2·(4_碘_2_甲基-苯基胺基苯 曱醯胺 5-氣-Ν-(2,3-二羥基_丙氧基）冰氟_2_(4_碘士曱基-苯基胺基苯 甲醯胺 5-氣-4-氟-Ν-(2-^基_3_嗎福啉斗基_丙氧基）_2_(4_蛾_2_甲基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 5-氣-4-氟-Ν-(2-羥基_3_笨氧基_丙氧基）_2_(4_碘_2_甲基-苯基胺 基）-苯甲酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氯-4-氟-Ν-(3-羥基·2,2_二甲基_丙氧基）_2_(4_碘_2_甲基-苯基 胺基）-苯甲，醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4_臭县(2_羥基_乙氧基卜苯^醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基)_4_氟羥基_丙氧基)_苯甲醯胺 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_4_氟甲氧基_乙氧基）_乙氧 基]-苯曱酿胺 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_4-氟-N-(2-經基-丁氧基）_苯甲醯胺 _ -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（Cns)A4規格（210 x 297公釐） 1311551
發明說明（40 5'，-2-(2-氣·4_碘苯基胺基）冰氟_N_(2_羥基_丙氧基苯甲醯胺 '虱-2-(2-氯斗碘苯基胺基）冬氟_N_(2_羥基_2_甲基-丙氧基 甲酶胺 土 J年· 5-虱-2-(2-氯_4·碘苯基胺基）_4_氟_N_(2_羥基_丨 甲醯胺 . τ丞〇虱基）-丰 5_ ^ -2-(2-氣冰碘苯基胺基)_4_氟_Ν_(2•甲氧基_乙氧基）_笨甲醯胺 5_氣-2-(2-氣斗碘苯基胺基）_Ν_(3,4_二羥基_丁氧基）冰氟_ 醯胺 尽Τ 5”氣-2-(2-氣斗碘苯基胺基）_Ν_(2,3_二羥基-丙 醯胺 土 7軋-承甲 ” 5-氯-2-(2-氯斗碘苯基胺基）斗氟_Ν·(2·羥基_3•嗎福啉斗基·丙 氧基）-笨曱酿胺 5-氣-2-(2-氣_4_碘苯基胺基）-4-^ _Ν_(2_羥基_3_苯氧基_丙氧基 苯甲醯胺 土 5-氯-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_4-氟善(3-輕基·2,2_二甲基 -苯曱醯胺 乳基) 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥基-乙氧基）_笨甲醯胺 5-氯-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(3-羥基-丙氧基）_苯甲_胺 5-氯-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-[2-(2-甲氧基_乙氧基）_乙氧 基]-苯曱醯胺 -— 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基-)-兔(2-羥基-丁氧基）_苯甲酿胺 5-氣-4-氟-2-(2_氟-4-碘苯基胺基）-以-(2-羥基_丙氧基）_笨甲醯胺 5-氯-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）笨 甲醯胺 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公1 ) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1311551 A7 B7 - 、發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氣斗氟_2·(2_氟斗碘苯基胺基）·Ν_(2·羥基小甲基-乙氧基 甲醯胺 土冬 5-氣斗氟_2-(2_氟斗碘苯基胺基)_Ν_(2•甲氧基-乙氧基苯甲醯胺 5-氯-Ν-(3,4-二羥基-丁氧基）-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基苯甲 醯胺 5-氣-N-(2,3-二羥基-丙氧基）-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基苯甲 醯胺 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基:)-N-(2-羥基-3-嗎福啉-4-基-丙氧基）-苯甲酿胺 5-氯-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基_3_苯氧基_丙氧基 苯甲醯胺 . 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）_1^-(3-幾基-2,2-二甲基-丙氧基） -苯甲醯胺 5-溴-4-氟-N-(2-羥基-乙氧基）_2_(4_碘_2_甲基·苯基胺基）_苯甲 醯胺 5-溴-4-氟-N-(3-羥基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）_苯甲 醯胺 5-澳-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基甲氧基-乙氧基）_乙 氧基]•笨曱醯胺 5-溴-4-氟-N-(2-羥基-丁氧基）_2_(4_碘-2-甲基-苯基胺基）-苯甲 -— 醯胺 —1 5-溴-4-氟-N-(2-羥基-丙氧基）_2善碘-2-甲基-苯基胺基）-苯甲 醯胺 5-溴-4-氟-N-(2-羥基-2-曱基-丙氧基)_2_(4_碘-2-甲基-苯基胺基）_ -44 - 本紙張尺度適用中_國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛) ' (請先閱讀背面之注意事項 丨^^4--- ^本頁) •線· 1311551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明（42 ) 苯甲醯胺 5-溴-4-氟-N-(2-經基-1-曱基-乙氧基）_2_(4_蛾_2_甲基-苯基胺基）_ 苯甲醯胺 5-溴-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_N_(2-甲氧基-乙氧基）_苯 甲醯胺 5-溴-N-(3,4-二羥基_丁氧基）冰氟_2_(4_碘·2_甲基_苯基胺基）_苯 甲醯胺 5-溪-Ν-(2,3-二羥基_丙氧基）_4_υ_(4_碘_2_甲基-苯基胺基）_苯 甲醯胺 5-溴-4-氟-Ν-(2-羥基-3-嗎福啉-4-基-丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯 基胺基）-苯曱酿胺 5-溴-4-氟-N-(2-羥基-3-苯氧基-丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基）-苯曱酿胺 5-溴-4-氟-N-(3-||基-2,2-二曱基-丙氧基）-2-(4-破-2-曱基-苯基 胺基）-苯甲醯胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4-氟-N-(2-羥基-乙氧基）_笨甲醯胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4-氟-N-(3-羥基-丙氧基)_笨曱醯胺 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_4-氟-N-[2-(2-甲氧基_乙氧基）·乙氧 基]-苯甲酿胺 5-漠-2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-4! -N-(2-羥基-丁氧基）_苯甲釀胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4_氟-只-(2-羥基-丙氧基）_笨甲碎胺 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基^-(2-經基-2-甲基_丙氧基）_苯 曱醯胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4_氣-N-(2-羥基-1-甲基_乙氧基苯 -45- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
W本頁) · .線· 1311551 A7 -- B7 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印4,1^ 五、發明說明（43 ) 甲醯胺 5-漠-2-(2-氣-4-碘苯基胺基)_4_孰_N-(2-甲氧基_乙氧基)_笨曱醯胺 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_N_(3,4-二羥基-丁氧基）_4_氟_苯甲 醯胺 5-漢-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_n_(2,3-二羥基-丙氧基）·4_氟-苯甲 醯胺 5->臭-2-(2-鼠-4-琪苯基胺基）_4_氟-1\[-(2-經基-3-嗎福》林_4-基-丙 氧基）-苯甲醯胺 __ 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-(2-經基-3-苯氧基_丙氧基）_ 苯甲醯胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4_氟-N-(3-經基-2,2-二甲基_丙氧基) -苯甲醯胺 5-’/犬-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(2-經基-乙氧基）_苯曱醯胺 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(3-^f基-丙氧基）_苯甲酿胺 5-澳-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-[2-(2-甲氧基_乙氧基）_乙氧 基]-苯曱醯胺 5-/臭-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(2-經基-丁氧基）_苯甲醯胺 5-/臭-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(2-經基-丙氧基）_苯曱酿胺 5-漠-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-1^-(2-¾基-2-甲基-丙氧基）_苯 甲酿胺 • — 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基>^-(2-羥基-μ甲基_乙氧基）_苯 甲醯胺 = 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-Ν-(2-甲氧基_乙氧基)_苯甲醯胺 5-溴-Ν-(3,4-二羥基-丁氧基）-4-氟-2-(2-氟-4_碘苯基胺基）_苯曱 -46- (請先閱讀背面之注意事項
本頁) I . --線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1311551 五、發明說明（44 ) 醯胺 5-溴-N-(2,3-二羥基-丙氧基）-4-氟-2·(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯曱 醯胺 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-Ν-(2-經基-3-嗎福κ林-4-基-丙 氧基）-苯甲醯胺 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥基-3-笨氧基-丙氧基）· 苯甲醯胺 5-·/臭-4-氟-2-(2-氟-4-蛾苯基胺基）具(3-超基-2,2-二曱基-丙氧基） •苯曱醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基）-Ν-(2-ϋ基-乙氧基）_苯甲醯胺 3.4- 二氟1 -2-(2-氟-4-蛾苯基胺基）-Ν-(3-經基-丙氧基）_苯甲醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-蛾苯基胺基）-Ν-[2-(2-曱氧基—乙氧基）_乙氧 基]-苯甲醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-1^-(2-經基-丁氧基）_笨曱酿胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-礎苯基胺基）->1-(2-經基-丙氧基）_笨曱醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-峨苯基胺基）-Ν-(2-^基-2-甲基-丙氧基）_苯 甲醯胺 3.4- 二氟-2-(2-载-4-ί典苯基胺基）-Ν-(2-輕基-1-曱基-乙氧基）苯 曱醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-ί典苯基胺基)-Ν-(2-甲氧基-乙氧基）·苯甲酿胺 1^-(3,4-二#呈基-丁氧基）-3,4-二氣-"^-(2-敦-4-琪笨基胺基）_苯甲 醯胺 # !^-(2,3-二輕基-丙氧基）-3,4-二氣-2-(2-氟-4-J典笨基胺基）_苯甲 醯胺 -47 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再Wk本頁) 訂· .線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551
五、發明說明（45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 3.4- 二氟·2_(2_氟斗碘苯基胺基）_N_(2_羥基_3_嗎福啉斗基-丙氧 基）-苯甲醯胺 3.4- 二氟-2-(2·氟冬碘苯基胺基）_Ν-(2·羥基_3_苯氧基_丙氧基）_ 3.4- 二氟-2-(2-氟斗碘苯基胺基）_N_(3_羥基_2,2_二甲基_丙氧基> 苯甲醯胺 A 3.4.5- 三氟-2-(2-氟斗碘苯基胺基)-N-(2-經基-乙氧基）_苯甲醯胺 3’4’5 —氟_2-(2_氟·4_破苯基胺基):N-(3_經基-丙氧基）_苯甲酿胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基）·乙氧 基]-苯甲醯胺 W —氟-2_(2·氟斗破苯基胺基)_N_(2·幾基_丁氧基）_苯甲酿胺 3’4’5 —氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基)-N-(2-幾基-丙氧基）_苯甲醯胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）_苯 甲醯胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-經基-1-甲基-乙氧基）_苯 甲醯胺 3’4,5-三氟1(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-甲氧基_乙氧基）_苯曱 醯胺 N-(3,4-二羥基_丁氧基）_3,4,5_三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯甲 醯胺 • —一 N-(2,3-二羥基_丙氧基）_3,4,5-三-氟=^2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯甲 SS胺 ： 3.4.5- 二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(2-經基-3-嗎福p林-4-基-丙 氧基）-苯甲臨胺 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — —
(請先閱讀背面之注意事項V --- f本頁) -線. 1311551 A7 B7 五、發明說明（46 ) 3,，-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(2-羥基-3-苯氧基_丙氧基）_ 苯甲醯胺 3,4,5-三氟-2-(2-氟碘苯基胺基）_N_(3_羥基_2,2_二甲基_丙氧 基）-苯曱酿胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟.-4-碘苯基胺基羥基-乙氧基）_苯甲 酿胺 5-氯-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N-(3-經基-丙氧基）_苯甲 醯胺 _ 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_[2-(2-甲氧基_乙氧基）_ 乙氧基]-苯曱醯胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(2_羥基_丁氧基）_苯甲 S盛胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(2_羥基_丙氧基）_苯甲 S蠢胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）·ν-(2-羥基甲基-丙氧基） -苯甲醯胺 5-氣-3,4-一氟-2-(2-氟-4-?典苯基胺基）_]^-(2-經基小甲基_乙氧基） -苯甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_Ν_(2-甲氧基_乙氧基）_苯 甲醯胺 — 5-氣1(3,4-二羥基-丁氧基)_3,4:二^ ·2·(2-氟-4-辨苯基胺基）-苯 甲醯胺 t 5-氣-N-(2,3-二羥基-丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯 甲醯胺 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ---- 1311551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（47 ) 5-氧-3,4-二氣-2-(2-氣-4-ϊ典苯基胺基）-N-(2-^基-3-嗎福11林-4-基_ 丙氧基）-苯曱醯胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-3-苯氧基-丙氧 基）-苯曱醯胺 5-氯-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3-羥基-2,2-二甲基-丙 氧基）-苯曱醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-乙氧基）-苯甲 醯胺 5->臭-3,4-二鼠-2-(2-氣-4-礎私基胺基）-1^1-(3-每基-丙氧基）-苯甲 醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-乂[2-(2-曱氧基-乙氧基）-乙氧基]-苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-乂(2-羥基-丁氧基）-苯曱 醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-丙氧基）-苯曱 醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-2-甲基-丙氧基） -苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-1-甲基-乙氧基） -苯曱醯胺 -—» · 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基-胺％ )-N-(2-甲氧基-乙氧基）-苯 曱醯胺 _ 5-7臭-1^-(3,4-二每基-丁乳基）-3,4-二鼠-2-(2-氣-4-破苯基胺基）-苯 曱醯胺 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 訂·. -線： 1311551 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（48 ) 5-漠-Ν·(2,3-二經基-丙氧基>3,4_二氟_2_(2_氟，笨基胺基 甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-礎苯基胺基經基_3_嗎福啉斗基 丙氧基）-苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）·Ν_(2-羥基_3_苯氧基-丙氧 基）-苯甲醯胺 ι I 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N-(3-羥基_2,2-二甲美丙 氧基）-苯曱醯胺 _ 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-3-甲氧基_丙氧美）_ 苯甲醯胺 Α 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_Ν_(2_羥基_戊氧基）_苯曱醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4-二氟_Ν_(3,3,3_三氟_2_羥基_丙氧基）_ 苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-3-甲基-丁氧基）_苯 甲醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-4-甲基-戊氧基）_苯 曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(l-羥基-環丙基曱氧基）_苯 甲醯胺 2_(2_氣冬碘苯基胺基）_3,4·二鬼予(1•羥基_環丁基甲氧基）_苯 甲醒胺 -二 2-(2-氣-4-換苯基胺基)-3,4-二氟-N-(l-羥甲基-丙氧基）-苯曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-1,1-二甲基-乙氧基）_ 苯曱醯胺 _ -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項μ rM- ! ^本頁) . 線- 1311551
五、 發明說明（伯 (2氯-4-琪苯基胺基）_3,4_二氟羥甲基-環丙 醯胺 2_(2·氯-4-碘苯基胺基）·Ν_(2·乙氧基乙氧基”斗二氟-苯甲醯胺 # 2-(2-氯_4·碘苯基胺基>3,4_二氟_Ν_(3_羥基_2_甲氧基_丙氧基）_ 苯甲醯胺 ’ 2-(2-氣斗碘苯基胺基）_3,4_二氟_Ν_(3_羥基-戊氧基）_苯甲醯胺 2 (2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_Ν-(3-羥基-丁氧基）_苯甲醯胺 2-(2-氯-4-破苯基胺基）_3,4_二氟__N-(3-羥基_3_甲基-丁氧基）_苯 甲酿胺 — 2-(2-氣-4-琪苯基胺基）-3,4_二氟·N_[2_(1_羥基_環丙基）_乙氧基]· 苯甲醯胺 2_(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4-二氟-N-(l-羥甲基_環丙基甲氧基）_ 苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥甲基_環丙基甲氧基）_ 苯甲S蠢胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3-羥基-i，i-二甲基_丙氧基）_ 苯曱醯胺 經濟邵智慧財產局員工消費合作社印製 2-(2-氣-4-破苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3-經基-1-甲基-丙氧基）_苯 甲醯胺 2·(2-氣-4-碘苯基胺基）-N-(2,3-二羥基-1,1-二曱基-丙氧基）_3,4_ 二敦-苯曱醯胺 -二 2-(2-氯-4-·?典苯基胺基）-3,4,5-三氟幾基_3_甲氧基-丙氧基）_ 苯曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-3,4,5-三氟-N-(2-羥基-戊氧基）-苯曱醯胺 -52- —---- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) I3H551
五、 發明說明（5〇 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4,5_三氟善(3,3,3·三氟_2·羥基-丙氧基 >笨曱醯胺 Α 2-(2·氣_4_碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-Ν-(2-羥基_3_曱基-丁氧基）_苯 甲酶胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5_三氟_Ν_(2_羥基_4_曱基-戊氧基苯 甲醯胺 2-(2-氣-4-破表基胺基）-3,4，S-三氟-N-(l-超基_環丙基甲氧基）_ 苯甲醯胺 __ 2·(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-N-(l-羥基-環丁基曱氧基）_ 苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-Ν-(1-羥甲基_丙氧基）_苯甲 醯胺 2_(2-氣斗碘苯基胺基）-3,4，S-三氟-N-(2-羥基-丨，!·二甲基_乙氧 基）-苯曱醯胺 2-(2-氣'4-破苯基胺基）-3,4,5-三氟甲基_環丙氧基）_苯 甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-N-(2-乙氧基乙氧基)_3,4,5_三氟_苯曱醯胺 2-(2-氣-4-ί典苯基胺基）-3,4,5-三氟-N-(3-||基-2-曱氧基_丙氧基）_ 苯甲醯胺 2-(2-氯-4-破苯基胺基)-3,4,5-三氟-N-(3-經基-戊氧基）_苯甲醯胺 -—一 2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-3,4,5-三氟-柯-(3-羥基-丁氧基）·苯曱醯胺 2-(2-氣'4-換苯基胺基）-3,4,5-三敦-N-(3-經基-3-甲基-丁氧基）_苯 曱酿胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-1^[2-(1-羥基-環丙基）_乙氧基] -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項本頁) . •線 經齊部智慧財產局員工消費合作社印*'农 Ι3Π551 五、發明說明（51 ) -笨甲醯胺 2-(2·氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-N-(l-羥曱基-環丙基曱氧基 )·笨甲醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-N-(2-羥甲基-環丙基甲氧基 )-苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-N-(3-羥基-1，1-二甲基-丙氧 基）-苯甲醯胺 2-(2'氣-4-破苯基胺基）-3,4,5-三l-N-(3-經基-I-甲基-丙氧基）-苯 甲醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-N-(2,3-二羥基-1,1-二甲基_丙氧基）-3,4,5-三氟-苯曱醯胺 5-鼠-2-(2-乳-4-礎苯基胺基）-3,4-二氣-N-(2-^基-3-甲氧基-丙氧 基）-苯甲醯胺 5-乳-2-(2-氣-4-ί典苯基胺基）-3,4-二敦-N-(2-^基-戊氧基）-苯甲 醯胺 5-氣-2-(2-氯-4-破苯基胺基）-3,4-二氟善(3,3,3-三氟-2-經基-丙氧 基）-苯曱酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-經基-3-甲基-丁氧基） -苯曱醯胺 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-4-甲基戊氧基 )-苯曱醯胺 -二 5-氯-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4-二'氟-N-(l-經基-環丙基甲氧基） -苯曱醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(l-羥基-環丁基甲氧基） -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 五、發明說明（52 ) •苯曱醯胺 5-氯-2-(2-氣-4-破苯基胺基）-3,4-二氟善(1-經甲基-丙氧基）_苯 曱醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-Ν-(2-羥基_ι，ι·二甲基_乙 氧基）-苯曱醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-蛾苯基胺基）-3,4-二氟-N-(l-^甲基-環丙氧基）_ 苯甲酿胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-N-(2—:乙氧基乙氧基）_3,4_二氟-苯 曱醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-蛾苯基胺基)-3,4-二氟-N-(3-||基-2- T氧基-丙氧 基）-苯甲醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3-羥基-戊氧基）_苯甲 醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3-羥基-丁氧基）_苯曱 醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-琪苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3-^基-3-曱基-1-丁氧 基）-苯甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）·3,4-二氟-N-[2-(l-羥基-環丙基乙 氧基]-苯甲醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-破苯基胺基）_3,4-二氟-N-(l-幾甲基-環丙基甲氧 -— 基）-苯曱醯胺 -1 5-氣-2-(2-鼠-4-破年基胺基）_3,4-二氟-Ν-(2-|^甲基-環丙基曱氧 基）-苯甲醯胺 5-氯-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3-羥基-l，l-二曱基_丙 _ -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ~ 一 ~ 1311551 A7 五、發明說明（53 ) 氧基）·笨曱醯胺 5_氯-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4-二氟-N-(3-羥基-1-曱基-丙氧基) -苯甲醯胺 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_N-(2,3-二羥基-1,1-二曱基-丙氧基）-3,4-二氟-苯甲酿胺 5-’/臭-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4-二氟-N-(2-羥基-3-曱氧基-丙氧 基）-苯甲醯胺 5-漠-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4-;氟-N-(2-羥基-戊氧基）-苯曱 醯胺 — 5->臭-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3,3,3-三氟-2-經基-丙氧 基）-苯甲醯胺 5-澳-2-(2-氯-4-蛾苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-3-甲基-丁氧基） -苯甲醯胺 5_漠-2-(2-氣-4-硤苯基胺基）_3,4-二氟-N-(2-羥基-4-甲基-戊氧基） -苯甲酿胺 5-漠-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4-二氟-N-(l-羥基-環丙基曱氧基） -苯甲醯胺 5->臭-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）·3,4-二氟-N-(l-羥基_環丁基曱氧基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -苯甲醯胺 5-漠-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(l-羥曱基-丙氧基）-苯
甲醯胺 -L 5-漢-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4-二〜氟-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙 氧基）-苯曱醯胺 5->臭-2-(2-氯-4-破苯基胺基）_3,4-二氟_N-(1-羥曱基-環丙氧基）- -56- 本紙張尺錢財關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公;g ) 1311551 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'《 ______B7 -__ 五、發明說明（54 ) 卒·曱酿胺 5_溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_N_(2_乙氧基乙氧基）_3,4_二 甲醯胺 ’— 5_漠-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N_(3_羥基_2_甲氧基-丙氧 基）-苯曱醯胺 5_漠-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N_(3_羥基_戊氧 醯胺 5_漠-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4-;氟-N_(3_羥基_丁氧基）_苯甲 醯胺 _ 土 5_溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3-羥基_3_甲基_丁氧基) -苯甲醯胺 5-漠-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟-N-[2-(l-羥基_環丙基）_乙 氧基]-苯曱醯胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(l-羥甲基_環丙基甲氧 基）-苯曱醯胺 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟-N-(2-羥甲基工a 甘、— 衣丙基甲氧 基）-苯甲醯胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟·Ν-(3-羥基·丨] 甲基-丙 軋基）-苯甲醯胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-Ν-(3-羥基小甲甘 一： γ基-丙氧基） -苯曱醯胺 --- 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-Ν-(2,3-'—二羥基-1,1-二甲| r基'兩氧基）- 3,4-二氟-苯曱醯胺 3,4-二氟-N-(2-羥基-3-曱氧基-丙氧基）-2-(4-破么甲f T 苯基胺 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 . 丨線： 1311551
五、發明說明（55 ) 基）-笨甲醯胺 3,4~二|L -N-(2-幾基-戊氧基)_2_(4_破_2_甲基_苯基胺基)·苯甲醯胺 3.4- 二氟-2-(4-破-2-甲基-苯基胺基）_n_(3,3,3_三氟_2_羥基_丙氧 基）-笨甲醯胺 3,4_二氟-N-(2-幾基_3_甲基·丁氧基）_2-(4_硪_2_甲基_苯基胺基）_ 笨甲醯胺 3.4- 二氟-N-(2-幾基-4-甲基-戊氧基）_2_(4_碘_2_曱基-苯基胺基）_ 苯甲醯胺 — 3.4- 二氟-N-(l-趟基-環丙基甲氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）_ 苯曱醯胺 3,4·二氟_N_(1_經基-環丁基曱氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）- 苯甲醯胺 3.4- 二氟-N-(l-羥甲基-丙氧基）_2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯曱 醯胺 3.4- 二氟-N-(2-羥基-1,1-二甲基_乙氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺 基）-苯曱醯胺 3.4- 二氟-N-0-羥甲基-環丙氧基）_2_(4_碘—2-甲基-苯基胺基）_苯 曱醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 N-(2-乙氧基乙氧基）_3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基胺基）_苯曱 醯胺 * —_ 3.4- 二氟-N-(3-#k基-2-甲氧基-丙氧基）_2_(4_碘_2_曱基·苯基胺 基）-苯甲酿胺 3,4_二氟-N-0經基-戊氧基)_2_(4_蛾_2_甲基_苯基胺基)_苯甲醯胺 3,4·二氟-N-(3_輕基-丁氧基)_2_(4·破_2·甲基·苯基胺基)_苯甲醯胺 -58- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)' 1311551
'發明說明（56 ) ’4-—氟-N-(3-經基-3-曱基-丁氧基）-2-(4-蛾-2-甲基苯基胺基）-笨甲醯胺 3’4_—氟-N-[2-(l-經基-環丙基）-乙氧基]-2-(4-破-2-甲基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 3,4_二氟-N-(l-羥曱基-環丙基甲氧基）-2-(4-破-2-曱基-苯基胺 基）-苯甲酿胺 3,4_二氟-N-(2-羥甲基-環丙基甲氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺 基）-苯甲酿胺 __ 3,4-—氟-N-(3-經基-1，1-二曱基-丙氧基）-2-(4-破-2-甲基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 3,4·二氟-N-(3-經基-1-曱基-丙氧基）-2-(4-ί典-2-甲基-苯基胺基）_ 苯曱醯胺 Ν-(2,3-二羥基-1，1-二曱基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯 基胺基）-苯曱酿胺 3.4.5- 三氟-N-(2-經基-3-曱氧基-丙氧基）-2-(4-琪-2-甲基-苯基胺 基）-苯曱醯胺 3.4.5- 三氟-N-(2-羥基-戊氧基）-2_(4-破-2-甲基-苯基胺基）_苯甲 醯胺 ’ 3.4.5- 三氟-2-(4-破-2-曱基-苯基胺基）-N-(3,3,3-S氟-2-經基-丙氧 基)-苯甲酿胺 -~» 3.4.5- 三氟-N-(2-羥基-3-甲基-丁 f 1 )-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基 )-苯曱醯胺 3，4,5-三氟-N-(2-羥基-4-甲基-戊氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基 )-苯甲醯胺 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再If寫本頁) -l-5J·' 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7 五、發明說明（57 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩^ 3.4.5- 三氟-N-(l-羥基-環丙基曱氧基）_2-(4-碘_2-甲基-苯基胺基) -苯曱酿胺 3.4.5- 三氟_N-(1-羥基-環丁基甲氧基）·2_(4•碘·2_甲基-苯基胺基) -苯甲醯胺 3.4.5- 三氟-N-(l-羥甲基-丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯 曱醯胺 3.4.5- 三氟·Ν_(2-幾基-1，1-二甲基_乙氧基）_2_(4_碘_2甲基-苯基 胺基）-苯甲醯胺 3.4.5- 三氟_Ν-(1-羥甲基-環丙氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）_ 苯曱醯胺 Ν-(2-乙氧基乙氧基）_3,4,5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯 甲醯胺 3.4.5- 三氟_N_(3_羥基冬甲氧基_丙氧基）_2_(心碘：甲基-苯基胺 基）_苯甲驢胺 3.4.5- 三氟-N-(3-羥基-戊氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯甲 S盛胺 3.4.5- 三氟-N-(3-羥基-丁氧基）-2-(4-碘-2-甲基_笨基胺基）_苯甲 醯胺 3.4.5- 三氟-N-(3-羥基-3-甲基-丁氧基>2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基 )-苯曱酿胺 3.4.5- 三氟-N-[2-(l-羥基-環丙基-)-b氧基]_2_(4_碘_2_甲基·苯基 胺基）-苯曱醯胺 v 3.4.5- 三氟-N-(l-羥甲基-環丙基曱氧基）-2_⑷碘冬甲基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 -60- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 訂， --線： 1311551 Α7 五、發明說明（58 ) 3.4.5- 三氟_N-(2-經曱基環丙基甲氧基）-2-(4-破-2-甲基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 3.4.5- 三氟-N-(3-羥基-i，i-二曱基-丙氧基)_2-(4-碘-2-甲基-苯基 月安基）-苯甲醯胺 3.4.5- 三氟_N-(3-羥基-1-曱基-丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基 )-苯甲醯胺 N-(2,3-二羥基-1，1_二曱基_丙氧基）_3,4,5_三氟_2·(4•碘_2_曱基_苯 基胺基）-苯曱醯胺 __ 5-氣-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-3-曱氧基-丙氧基）·2·(4-碘-2-曱基-苯 基胺基）-苯曱醯胺 5-氯-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-戊氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）_苯 曱醯胺 5-氣-3,4-二象-2-(4-琪-2-甲基··苯基胺基）_Ν_(3,3,3_三氟_2_羥基_ 丙氧基）-苯甲醯胺 5-氯-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-3-甲基-丁氧基）_2_(4_碘_2_甲基-苯基 胺基）-苯曱醯胺 5-氣-3,4-二氟-Ν-(2-羥基斗甲基_戊氧基）冬(4_碘_2_曱基_苯基 胺基）-苯甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-軋-3,4-二氟羥基-環丙基甲氧基）_2_(4_碘丨甲基-笨基 胺基）-苯曱醯胺 5-氯-3,4-二氟-N-(l-羥基-環丁基_氧基）_2_(4_碘_2_甲基-苯基 胺基）-苯甲醯胺 二 5_氣_3,4_二敦-Ν_(1-經曱基-丙氧基）邻參2-甲基-苯基胺基> 苯甲醯胺 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(2l〇T^f^^ } 1311551 A7 B7 五、發明說明（59 ) 5-氣-3,4-二氟-N-(2-羥基-ij-二曱基-乙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 5-氣-3,4-二氟-N-(l-羥甲基-環丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基）-苯曱醯胺 5-氣-N-(2_乙氧基乙氧基）_3,4_二氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）- 苯甲醯胺 5-氣-3,4-二氟)-N-(3-#|_基_2_甲氧基-丙氧基）-2-(4-破-2-甲基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 __ 5-乳-3,4-—'氣-N-(3-J^基-戊氧基）-2-(4-ϊ典_2-甲基-苯基胺基）-苯 曱醯胺 5-鼠-3,4-·一鼠-N-(3-^基-丁氧基）-2-(4-破-2-曱基-苯基胺基）-苯 甲醯胺 5-氣-3,4-二氟-N-(3-羥基-3-甲基-丁氧基）-2-(4-碘-2-甲基·苯基 胺基）-苯甲醯胺 5-氣-3,4-二氟-N-[2-(l-羥基-環丙基）乙氧基]_2_(4_破_2_甲基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 5-氣-3,4-二氟-N-(l-羥甲基-環丙基曱氧基）_2-(4-破-2-甲基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 5-鼠-3,4-二氟-N-(2-經甲基-環丙基曱氧基）·2·(4-硤-2-甲基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 * —♦一 5-氣-3,4-二氟J -N-(3-幾基-1,1-二甲墓-丙氧基）·2·(4_峨-2-甲基-苯
基胺基）-苯曱醯胺 I 5-氣-3,4-二氟-Ν-(3-ϋ基-1-曱基-丙氧基）_2-(4-蛾-2-甲基-苯基 胺基）-苯曱醯胺 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印？^ 1311551 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) 5-軋-N-(2,3-二羥基-1，1-二甲基_丙氧基）_3,4-二氟_2_(4_碘·2_甲基 -苯基胺基）-苯甲醯胺 5-/臭-3,4-一氟-N-(2-!基甲氧基_丙氧基）_2_(4_碘_2_甲基-苯 基胺基）-苯曱醯胺 5-/臭-3,4-一氣-N-(2-^l基-戊氧基）_2_(4_碘_2_甲基-苯基胺基苯 曱醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基_苯基胺基）_N_(3,3,3_三氟_2_羥基_ 丙氧基）-苯T醯胺 5-’/臭-3,4-二氣-N-(2’基-3·甲基-丁氧基）冬(4-碘_2_甲基_苯基 胺基）-苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-N-(2-羥基斗甲基-戊氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基 胺基）-苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-N-(l-羥基-環丙基甲氧基）_2_(4_碘·2_甲基-苯基 胺基）-苯曱醯胺 5-溴-3,4-二氟-N-(l-羥基-環丁基甲氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基 胺基）-苯曱醯胺 5-溴-3,4-二氟-N-(l-羥甲基-丙氧基）-2_(4-碘_2_甲基-苯基胺基 苯甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5_溴-3,4·二氟-N-(2-羥基-1，1_二甲基_乙氧基）_2_(4_碘_2-甲基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 -. 5-溴-3,4-二氟-N-(l-羥甲基-環丙I基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺 基）-苯甲醯胺 一 5-漠-N-(2-乙氧基乙氧基）-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_ 苯曱醯胺 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7
5_溴_3,4-二氟-N-(3_羥基-2-甲氧基-丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯 基胺基）-苯曱醯胺 5_溴_3,4-二氟-N-(3·羥基-戊氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯 甲醯胺 5-溪-3,4-二氟_N-(3-羥基_丁氧基）_2_(4_碘_2•曱基-苯基胺基）_苯 甲醯胺 5-溴-3,4-二氟_N-(3-羥基-3-甲基-丁氧基）_2-(4-碘-2-甲基-苯基 胺基）-本T 胺 _ 5-·/臭-3,4-二氟-N-[2-(l-羥基-環丙基）_乙氧基]_2_(4_碘_2_曱基_苯 基胺基）-苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟曱基-環丙基甲氧基）_2_(4_破_2-甲基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 5->臭-3,4-一氟_N-(2-輕甲基-環丙基甲氧基）_2-(4-琪-2-甲基-苯 基胺基）-苯曱酿胺 5-/臭-3,4-一氟-N-(3-經基-1,1-二甲基-丙氧基）-2-(4-ί典-2-曱基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 5-渙-3,4-二氟基-1-甲基-丙氧基）-2-(4-峨-2-曱基-苯基 胺基）-私甲酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-溴-N-(2,3-二羥基-1，1-二曱基-丙氧基)-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基 -苯基胺基）-苯甲醯胺 4-氟-N-(2-經基-3-甲氧基-丙氧-基=)-2-(4-¾典-2-甲基-苯基胺基）_ 苯曱醯胺 = 4-氟-Ν-(2-幾基-戊氧基）-2-(4-破-2-曱基-苯基胺基）-苯甲醯胺 4-氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基）_ -64- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ι3Π551 Α7
五、發明說明（62 ) 苯甲醯胺 4-氟-N-(2-羥基-3-甲基_丁氧基）_2_(4_蛾_2_甲基_笨基胺基）-苯 甲醯胺 4-氟-N-(2-羥基-4-甲基-戊氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）-苯 甲醯胺 4-氟-N-(l-羥基-環丙基甲氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）_苯 甲醯胺 4-氟-N-(l-羥基-環丁基甲氧基>2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）_苯 甲醯胺 一. 4-氟-N-(l-羥曱基-丙氧基）_2_(4_碘_2_曱基_苯基胺基)_苯曱醯胺 4-氟-N-(2-羥基-U-二甲基_乙氧基）_2普碘_2_甲基_苯基胺基）_ 苯甲醯胺 4-氟-N-(l-羥甲基-環丙氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）_苯甲 醯胺 N-(2-乙氧基乙氧基）_4_氟_2_(4_碘-2_曱基_苯基胺基）_苯曱醯胺 4-氟-N-(3-羥基-2-曱氧基-丙氧基碘-2-曱基-苯基胺基）_ 苯曱醯胺 4-氟-N-(3-羥基-戊氧基琪_2_甲基_苯基胺基）_苯甲醯胺 4-氟-N-(3-羥基-丁氧基）-2-(4-破-2-曱基-苯基胺基）_苯甲醯胺 4-氟-N-(3-羥基-3-甲基-丁氧基j_2-(4-碘-2-曱基-幕基胺基苯 曱醯胺 -1 4-氟-N-[2-(l-羥基-環丙基）_乙氧基]_2_(4_碘_2_甲基-苯基胺基）_ 苯曱醯胺 4-氟-N-(l-羥曱基_環丙基甲氧基）_2_(4_碘_2_曱基_苯基胺基）_ -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 "
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五、發明說明（63 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 來甲醯胺 4-氟-N-(2-羥甲基-環丙基甲氧基）-2-(4-蛾-2-甲基-笨基胺基）_ 笨甲酿胺 4-鼠-Ν-(3-|^基-1,1-二曱基-丙氧基）-2-(4-破-2-甲基-苯基胺基）_ 笨甲醯胺 4'氟-N-(3-羥基-1-甲基-丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-笨基胺基）_苯 甲醯胺 &(2,3-二起基-1，1-二甲基-丙氧基）-4-氟> -2-(4-破-2-甲基-苯基月安 二. 基）-笨曱醯胺 2-(2·氣-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基苯曱 醯胺 2-(2-氣-4-破苯基胺基）-4-氣-N-(2-|^基-戊氧基）-苯甲酿胺 2-(2-氣-4-峨苯基胺基）-4-氟-N-(3,3,3-三氣-2-經基-丙氧基）_苯甲 醯胺 2-(2-乳-4-蛾苯基胺基)-4-氟-N-(2-^基-3-甲基-丁氧基）-苯曱酿胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-4-氟-N-(2-羥基-4-甲基-戊氧基)_苯甲醯胺 2-(2-乳-4-ί典苯基胺基)-4-狀-N-(l-#k基-環丙基曱氧基)-苯曱酿胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-4-氟-N-(l-羥基-環丁基甲氧基)_苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-(l-羥甲基-丙氧基）-苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-(2-羥基-1,1-二曱基_乙氧基）_苯 曱醯胺 -1 2-(2-氣-4-蛾苯基胺基）-4-敦甲基-環丙氧基）_苯甲醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-N-(2-乙氧基乙氧基）_4_氟-苯曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-(3-羥基-2-甲氧基_丙氧基苯曱 -66 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再Ifk本頁)
訂·. -線 1311551 五、發明說明（64 ) 醯胺 2(2氣4蹲笨基胺基）-4-氟-N-(3-經基-戊氧基）_苯甲醯胺 2-(2氣4-碟笨基胺基）氟·Ν_(3_羥基-丁氧基）_苯甲醯胺 2-(2氣4-蛾笨基胺基)_4_轨孙(3_經基_3_甲基-丁氧基)_苯曱醯胺 2_(2_氣冰碘笨基胺基）-4·氟-N-[2-(l-羥基-環丙基）_乙氧基]_苯 甲醯胺 2-(2-氣-4-碘笨基胺基）_4_氟羥曱基_環丙基甲氧基苯甲 醯胺 _ 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4_氟_N_(2_羥甲基_環丙基甲氧基）_苯甲 醯胺 2-(2-氣-4-碘笨基胺基）-4_氟_N_(3_羥基_u_二甲基·丙氧基苯 曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基)_4-氟-N-(3-羥基-1-甲基-丙氧基)_苯曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-N_(2,3_二羥基]，丨_二甲基_丙氧基>4_氟_ 苯甲醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基）-N-(2-趣基-3-曱氧基-丙氧基）_苯曱 .醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(2-：fe基-戍氧基）_笨甲醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）私(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基）·苯甲 醯胺 -— — 4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基)-N-(2~H基-3-曱基-丁氧基)_苯曱酿胺 4-氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基)-N-(2-經基-4-甲基-戊氧基)_苯甲酿胺 4-氣-2-(2-氟-4-蛾苯基胺基)-Ν-(1-||基-環丙基甲氧基)_苯甲酿胺 4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基)-Ν-(1-經基-環丁基甲氧基)_苯甲酿胺 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) {請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂.· -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥甲基-丙氧基）_苯甲醯胺 4氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(2-M基-l，l-二甲基_乙氧基 甲醯胺 土本 4'氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥甲基-環丙氧基）_苯曱醯胺 N-(2-乙氧基乙氧基）-4-氟-2-(2-氟-4-換苯基胺基）_苯甲酿胺 4-敦-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(3-經基-2-曱氧基_丙氧基）_苯甲 醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3·^基-戊氧基）_苯曱醯胺 4-氣-2-(2-乳-4-ί典苯基胺基）-Ν-(3·經基-丁氧基）_苯甲醯胺 4-敗_2-(2-氟-4-破苯基胺基)-Ν-(3-經基-3-曱基-丁氧基)_苯甲酿胺 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）·Ν-[2-(1-羥基-環丙基）_乙氧基]_苯 甲醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥甲基-環丙基甲氧基）_苯甲 醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥甲基-環丙基甲氧基）_苯甲 醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-Ν-(3-經基-1,1-二曱基_丙氧基）_苯 甲醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)善(3-羥基-1-甲基-丙氧基)_苯甲酿胺 Ν-(2,3-—輕基-1,1-一曱基-丙乳多）-4-氟-2-(2-說-4-破苯基胺基）_ 苯曱醯胺 -二 4.5- 二氟-N-(2-·^基-3-曱氧基-丙氧基）-2-(4-峨-2-甲基_苯基胺 基）_苯甲醯胺 4.5- 二氟基-戊氧基)-2-(4-琪-2-曱基-苯基胺基)_苯甲醯胺 -68- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再3本頁)
線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1311551 五、發明說明) 4.5- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N_(3,3,3_三氟·2_羥基-丙氧 基）-笨甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再it寫本頁) 4.5- 二氟-N-(2-羥基_3_曱基-丁氧基）_2_(4_碘_2_曱基-苯基胺基 苯曱醯胺 4.5- 二氟-N-(2-羥基-4-甲基_戊氧基）_2_(4_碘_2_曱基-苯基胺基）_ 苯曱醯胺 4.5- 二氟-N-(l-羥基-環丙基甲氧基）_2_(4_碘冬曱基_苯基胺基）_ 苯甲醯胺 _ 4.5- 二氟-N-(l-羥基-環丁基甲氧基）_2_(4_碘_2_甲基-苯基胺基）_ 苯甲醯胺 4.5- 二氟-N-(l-羥甲基_丙氧基>2_(4_碘冬甲基_苯基胺基苯甲 醯胺 4.5- 二氟-N-(2-羥基二甲基_乙氧基）_2_(4_碘_2_甲基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 4.5- 二氟-N-U-羥甲基-環丙氧基>2_(4_碘·2_甲基_苯基胺基苯 曱醯胺 N-(2-乙氧基乙氧基）-4,5-二氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）_苯甲 醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.5- 二氟-N-(3-羥基-2-甲氧基··丙氧基）_2-(4-碘_2-甲基-苯基胺 基）-苯甲酿胺 -—» _ 4.5- 二氟-N-(3-羥基-戊氧基)-2-(4_赛_2-曱基-苯基胺基)_苯甲醯胺 4.5- 二氟-N-(3-經基-丁氧基)_2_(4_‘2-甲基_苯基胺基)_苯甲醯胺 4-氟-2-(2-氟-4-磁苯基胺基）-N-(3-經基-1,1-二甲基_丙氧基）_苯 曱醯胺 -69- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7 1311551 五、發明說明（67 ) 4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基)-N-(3-羥基-1-甲基-丙氧基)_苯甲酿胺 N-(2,3-二喪基-1，1-一曱基-丙氧基）-4-氟-2-(2-氟-4-琪笨基胺基）_ 苯甲酿胺 4.5- 二氟其(2-經基-3-曱氧基-丙氧基）-2-(4-¾典-2-甲基-苯芙胺 基）-苯甲醯胺 4.5- 二氟-N-(2-羥基-戊氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)_苯甲酿胺 4.5- 二氟-2-(4_ί典-2-曱基-参基胺基）-N-(3,3,3-三氟_2_幾基_丙氧 基）-苯甲醯胺 〜_ 4.5- 二氟-N-(2-羥基-3-甲基-丁氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_ 苯甲醯胺 4.5- 二氟-N-(2-羥基-4-甲基-戊氧基）-2-(4-蛾-2-甲基-苯基胺基）_ 苯甲醯胺 4.5- 二氟-N-(l-^基-環丙基甲氧基）_2-(4-峨-2-甲基-苯基胺基）_ 苯甲醯胺 4.5- 二氟-N-(l-經基-環丁基甲氧基）_2_(4_蛾-2-曱基-苯基胺基）_ 苯曱醯胺 4.5- 二乳-N-(l-^曱基-丙氧基）-2-(4-琪-2-曱基-苯基胺基）_苯甲 醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 4.5- 二氟-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氧基）_2·(4-ί典-2-曱基-苯基胺 基)-苯甲醯胺 ---* — 4.5- 二氟-N-(l-羥甲基-環丙氧基每_(4_破_2_甲基-苯基胺基苯 曱醯胺 ’ Ν-(2-乙氧基乙氧基）-4,5-二氟-2-(4·碘-2-甲基-苯基胺基）-苯甲 醯胺 -70- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 Α7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 五 '發明說明（68 )4.5- 二氟-N-(3-經基-2-甲氧基-丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基）·笨甲酿胺4,5·—氟-N-(3-#k基-戊氧基)-2-(4-蛾-2-甲基-苯基胺基)·苯甲醯胺 4.5- —氟善(3-每基-丁氧基)-2-(4-破-2-曱基-苯基胺基)苯甲醯胺 4.5- 二氟-N-(3-羥基-3-曱基-丁氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_ 笨甲醯胺4’5-—氟-N-[2-(l-禮基-環丙基）_乙氧基]_2_(4_琪_2_甲基_苯基胺 基）-笨曱醯胺 〜 4.5- 二氟-N-(l-羥曱基-環丙基甲氧基.)_2·(4_碘_2_曱基_苯基胺 基）-苯甲醯胺 4.5- 二氟_Ν_(2-羥甲基_環丙基曱氧基>2_(4_碘_2_甲基-苯基胺 基）-笨甲醯胺 4.5- 二氟_Ν_(3_羥基]山二甲基-丙氧基）_2-(4_蛾么甲基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 4.5- 二氟-Ν-(3-羥基-1-甲基-丙氧基）_2-(4-碘_2_甲基-笨基胺基）_ 苯曱醯胺 N-(2,3-二羥基-1，1-二甲基-丙氧基Η:二氟_2_(4_碘·2_曱基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4,5-二氟-N-(2-羥基_3-甲氧基_丙氧基）_ 苯曱醯胺 * · 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4,5-二氟--NK2·羥基-戊氧基）_笨甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4,5-二氟-β-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基）· 苯曱醯胺 2-(2-氣-4-蛾苯基胺基）-4,5-二氟-Ν-(2-^基-3-甲基-丁氧基）_苯-71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 太 訂： 丨線： 1311551 A7 _ B7 五、發明說明（69 ) 甲醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-4,5-二氟-N-(2-羥基-4-甲基-戊氧基）-苯 甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4,5-二氟-N-(l-羥基-環丙基曱氧基）_苯 甲醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-4,5-二氟-N-(l-羥基-環丁基甲氧基）_苯 甲醯胺 2-(2-氯-4-破苯基胺基)-4,5-二氟經甲基-丙氧基）-苯甲醯胺 2-(2-氣-4-蛾表基胺基）-4,5-二氟-Ν-(2-經基- l，l-二.甲基-乙氧基）_ 苯曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4,5-二氟-N-(l-羥甲基-環丙氧基苯曱 醯胺 2-(2-氣-4-破私基胺基）-Ν-(2-乙氧基乙氧基)_4,5_二氟-苯甲醯胺 2-(2-鼠-4-J典冬基胺基）_4,5_二氟-Ν-(3-|^基-2-甲.氧基-丙氧基）_ 苯曱醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4,5-二氟-Ν-(3-羥基-戊氧基）-苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4,5_二氟-Ν-(3-羥基-丁氧基）-苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4,5_二氟-Ν-(3-羥基-3-曱基-丁氧基）_苯 甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4,5-二氟-N-[2-(l-羥基-環丙基）_乙氧基]_ 苯曱醯胺 -1 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4,5-二氟-θ-(ΐ-羥曱基_環丙基甲氧基 苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4,5-二氟-Ν-(2-羥甲基-環丙基甲氧基 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (靖先閱讀背面之注意事項再本頁) · .線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !311551 A7 ---- B7 五、發明說明（7〇 ) 苯甲醯胺 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4,5-二氟-N-(3-^基-1,1-二曱基-丙氧基）· 笨曱醯胺 2-(2-氯-4-碘笨基胺基）-4,5-二氟-N-(3-羥基-1-曱基-丙氧基苯 甲醯胺 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-N-(2,3-二羥基-1，1-二曱基-丙氧基）_4,5_ 二氟-苯甲醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-_N-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基）_ 笨曱醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-戊氧基）-苯甲醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘笨基胺基）-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基）- 苯甲醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-禮基-3-甲基-丁氧基）-苯 曱醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-經基-4-甲基-戊氧基）-苯 甲醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基羥基-環丙基甲氧基）-苯 甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N-(1-羥基-環丁基甲氧基）·苯 甲醯胺 -—· · 4.5- 一氟-2-(2-氟-4-ί與苯基胺基經甲基-丙氧基）-苯甲醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_n:(2-羥基-1,1-二甲基-乙氧基）_ 苯曱醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基羥甲基-環丙氧基）_苯甲 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) " ~ 1311551 A7 ---------B7 五、發明說明（71 ) 醞胺 . N-(2-乙氧基乙氧基）_4,5-二氟-2-(2-氟-4-碘笨基胺基)_苯曱醯胺 4.5- 一氟·2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(3-^基_2_甲氧基_丙氧基）_ 苯甲醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3-經基-戊氧基）_苯甲醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基）-N-(3-經基-丁氧基）_苯甲醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(3-經基_3_甲基-丁氧基）_苯 甲醯胺 __ 4.5- 一氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）具[2-(1-幾基-環丙基）_乙氧基]_ 苯曱醯胺 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-Ν-(1-||甲基-環丙基甲氧基）· 苯曱醯胺 4.5- —氣-2-(2-氟-4-s典苯基胺基）-N-(2-^甲基-環丙基甲氧基）_ 苯甲醯胺 4.5- 一氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(3-輕基-1，1-二曱基_丙氧基）_ 苯甲醯胺 4.5- —氟-2-(2-氟-4-ί典苯基胺基）-N-(3-幾基-1-甲基·丙氧基）·苯 甲醯胺 N-(2,3-一輕基-l，i-二曱基-丙氧基）-4,5_二氟-2-(2-氟-4-破苯基 胺基）-苯曱醯胺 -_ 5-氣-4-氟善(2-經基-3-甲氧基-两氧基）-2-(4-琪-2-曱基-苯基胺 基）-苯曱酿胺 一 5-氣-4-氟-N-(2-羥基-戊氧基）-2-(4-蛾-2-曱基-苯基胺基）_苯甲 醯胺 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再辦寫本頁) · 線」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7 五、發明說明（72 ) 5-氣-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧 基）-苯甲酿胺 5-氣-4-氟_N-(2-羥基-3-甲基-丁氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯曱醯胺 5-氣-4-氟-N-(2-羥基-4-甲基-戊氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯甲醯胺 5-氣-4_氟-N-(l-羥基-環丙基甲氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基 )-苯甲醯胺 __ 5-氣-4-氟-N-(l-羥基-環丁基曱氧基）-2-(4-破_2_甲基-苯基胺基 )-苯甲酿胺 5-氧-4-鼠甲基-丙氣基）-2-(4-破-2-甲基-苯基胺基）-苯 曱醯胺 5-氣-4-氟-N-(2-羥基-1,1-二曱基-乙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基 胺基）-苯甲醯胺 5-氯斗氟-N-(l-羥甲基-環丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_ 苯曱醯胺 5-氣-N-(2-乙氧基乙氧基)-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯甲 醯胺 5-氣-4-氟-N-(3-經基-2-甲氧基-丙氧基）-2-(4-破-2-曱基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 5-氟-4-氟-N-(3-輕基-戊乳基）-2-(‘蛾-2-曱基-苯基胺基）_苯甲 醯胺 ’ 5-氧-4-氟-N-(3-lk基-丁氧基）-2-(4-蛾-2-曱基-笨基胺基）_苯甲 醯胺 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再
ή1τ_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1311551 五、發明說明（73 ) 5-氣-4-氟-Ν·(3-羥基-3-甲基-丁氧基）-2-(4-琪-2-甲基-苯基胺基）- 苯曱醯胺 5-氣-4-氟-N-[2-(l-羥基-環丙基）_乙氧基]_2_(4_碘-2-曱基-笨基胺 基）-苯甲醯胺 5-氣-4-氟-N-(l-羥甲基_環丙基甲氧基）-2-(4-琪-2-甲基-苯基胺 基）-苯曱醯胺 5-氣-4-氟-N-(2-羥甲基_環丙基曱氧基）_厶(4-碘-2-甲基-苯基胺 基）-苯甲酿胺 __ 5-氣-4-氟-N-(3-羥基-i，i-二曱基-丙氧基）_2_(4_碘_2_曱基-苯基 胺基）-苯甲醯胺 5-氯-4-氟-N-(3-羥基-μ甲基-丙氧基）-2-(4-碘_2_甲基-苯基胺基 苯甲醯胺 5-氣-N-(2,3-一輕基_ι，ι_二甲基_丙氧基）_4_氟_2_(4•埃_2_甲基-苯 基胺基）-苯甲醯胺 5-氯-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4_氟-N-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基）_ 苯甲醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4_氟-N-(2-羥基-戊氧基）_苯甲醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4_氟-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基）_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯曱酿胺 5-氣-2-(2-氯-4-破苯基胺基）-4-^ -N-(2-幾基-3-甲基-丁氧基）-苯 甲醯胺 -1 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4_敗1(2-羥基-4-甲基-戊氧基）_苯 甲醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4_氟-N-(l-羥基-環丙基甲氧基）_苯 _ -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) A7 1311551 五、發明說明（74 ) 甲醯胺 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_4-敦-N-(l-經基-環丁基曱氧基）_苯 甲醯胺 5-氯-2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-4-氟_N-(1-羥甲基·丙氧基)_苯曱醯胺 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_4_氟-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙氧基) -苯甲醯胺 5-氣-2-(2-氯-4-蛾苯基胺基）_4-氟-N-(l-經甲基-環丙氧基）_苯甲 醯胺 __ 5-氯-2-(2-氣-4-碘苯基胺基)_N-(2-乙氧基乙氧基)_4·氟-苯甲醯胺 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-(3-羥基-2-曱氧基-丙氧基）_ 苯曱醯胺 5-氯-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-4-氟-Ν-(3·經基-戊氧基）·苯甲酷胺 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_4-氟-Ν-(3-羥基-丁氧基）-苯甲臨胺 5'氣-2-(2-¾ -4-蛾苯基胺基）-4-氟-Ν-(3-#ίέ基-3-甲.基-丁氧基）_苯 曱醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4-說-N-[2-(l-羥基-環丙基）_乙氧基 ]-苯曱醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-(l-羥甲基-環丙基甲氧基）_ 苯甲醯胺 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-4-务-Ν-(2-羥甲基-環丙基甲氧基）_
苯甲醯胺 -L 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4-氟1(3-羥基-U-二甲基·丙氧基） -苯甲醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-(3-羥基-1-曱基-丙氧基）_笨 ________ -77-_ 本'.氏張〜没避用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公餐) ''' (請先閱讀背面之注意事項 --- 再本頁} --線」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 五、發明說明（75 ) 甲醯胺 5-氣-2-(2-氣-4-換冬基肢基）-1^-(2,3-二經基-1，ι_二甲基-丙氧基）_ 4-氟-苯曱醯胺 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-經基-3-曱氧基-丙氧基）_ 苯甲醯胺 5-氯-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(2-經基-戊氧基）_苯甲酿胺 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-队(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基）-苯甲醯胺 〜. 5-氯-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(2-.||基-3-曱基-丁氧基）-苯 甲醯胺 5-氯·4-氟-2-(2-氣-4-蛾苯基胺基）-N-(2-經基-4-曱基-戊氧基）_苯 甲醯胺 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥基-環丙基甲氧基）_苯 甲醯胺 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥基-環丁基甲氧基）_苯 甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 5-氯-4-氟-2-(2-氟-4-蛾苯基胺基)-Ν-(1-經甲基-丙氧基)-苯曱酿胺 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙氧基） •苯曱醯胺 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-經甲基-環丙氧基）-苯曱 --，*· · S备胺 _二 5-氣-N-(2-乙氧i基乙乳基)-4-氣-2-(2-氣-4-破麥基基)-苯曱酿胺 5-氯-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3-羥基-2-曱氧基-丙氧基）_ 苯甲醯胺 -78- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ϋ ' 1311551 A7
五、發明說明（76 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5、氣-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(3-羥基-戊氧基）-笨甲醯胺 5'氣-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(3-#i基-丁氧基）-苯甲醯胺 5·氣-4-氟-2-(2-氟-4-ί典苯基胺基）-N-(3-經基-3-曱基-丁氧基）_苯 甲醯胺 5-氯-4-敦-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-Ν-[2-(1-經基-環丙基）_乙氧基 ]笨甲醯胺 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-Ν-(1-#甲基-環丙基甲氧基）_ 苯甲醯胺 ^ 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥甲基-環丙基曱氧基）· 苯甲醯胺 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3-超基-1，1-二甲基-丙氧基） •苯曱醯胺 5-氣-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3-羥基-1-曱基-丙氧基）-苯 甲醯胺 5-氣-N-(2,3-一輕基-1,1-二曱基-丙乳基）-4-氣-2-(2-氣-4-ί典苯基 胺基）-苯曱醯胺 5-溴-4-氟-Ν-(2-龜基-3-曱氧基-丙氧基）-2-(4-填-2-甲基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 5-溴-4-氟-N-(2-羥基-戊氧基）-2-(4-破-2-甲基-笨基胺基）-苯甲 醯胺 —* · 5-溴-4-氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺糸）-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧 基）·苯甲醯胺 = 5-溴-4-氟-N-(2-羥基-3-甲基-丁氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_ 苯甲醯胺 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- <請先閱讀背面之注意事項寫本頁) · 線“ 1311551 A7 B7 五、發明說明（77 ) 5溴4-氟-N-(2-f!基_4_甲基-戊氧基碘_2_甲基-苯基胺基）_ 苯甲醯胺 5 & 4氟基-環丙基甲氧基）_2_(4_碘甲基-苯基胺基 )-苯甲醯胺 5-溴-4-氟-N-(l-羥基-環丁基甲氧基）_2_(4碘甲基-苯基胺基 )-苯甲醯胺 5-漢-4-氟羥甲基_丙氧基）-2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）_苯 甲醯胺 5-溴斗氟-Ν-(2-羥基_ι，ι_二甲基_乙氧基）_2_(4_碘_2_甲基-苯基 胺基）-苯甲酿胺 5_溴斗氟·Ν_(1·羥甲基-環丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_ 苯甲si；胺 5-溴-N-(2-乙氧基乙氧基）_4_氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯甲 醯胺 5-溴-4-氟-N-(3-羥基-2-曱氧基_丙氧基）_2-(4_埃_2-甲基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 5-溴-4-氟-N-(3-羥基-戊氧基）_2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）_苯甲 醯胺 5-溴-4-氟-N-(3-羥基-丁氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_笨曱 醯胺 ' _ 5-溴-4-氟-N-(3-羥基-3-甲基-丁氧奚）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_ 苯曱醯胺 i 5-溴-4-氟-N-[2-(l-經基-環丙基）_乙氧基]_2-(4-蛾-2-甲基-苯基胺 基）-苯曱醯胺 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 么___ 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551
五、發明說明（78 ) 5_溴斗氟-N-(1_羥甲基-環丙基曱氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基）-苯曱醯胺 5_溴-4-氟-N-(2-羥甲基_環丙基甲氧基）_2_(4_碘_2•曱基·苯基胺 基）-苯曱醯胺 5-溴-4-氟-N-(3-羥基_u_二曱基_丙氧基）_2_(4_碘_2•甲基-苯基 胺基）-苯曱醯胺 ι 5-溴-4-敦-N_(3-超基曱基-丙氧基>2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）_ 苯曱醯胺 5-澳界(2>二羥基-1，1_二甲基-丙氧基）-4-氟_2-(4-碘-2·曱基-苯 基胺基）-苯甲酿胺 5-·/臭-2-(2-氣-4-峨苯基胺基）斗氟善(2_羥基_3_甲氧基_丙氧基 苯甲驢胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4_氟_N_(2_羥基_戊氧基苯甲醯胺 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）冰氟_N_(3,3,3_三氟_2_羥基_丙氧基）_ 苯曱醯胺 5-溪-2-(2-氣-4-礎笨基胺基）_4_氟_N_(2_羥基_3_甲基_丁氧基）·苯 甲醯胺 5-漠-2-(2-氣-4-換苯基胺基）_4•氟_N_(2_羥基冰甲基_戊氧基苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 曱醯胺 5-澳-2-(2-氣-4-碼苯基胺基）_4_^ _N_(1_羥基·環丙基甲氧基）·苯 甲醯胺 _ 5->臭-2-(2-氣-4-碘笨基胺基）_4-氟_&_〇·羥基_環丁基甲氧基）_苯 甲醯胺 5-溪-2-(2-氣-4·碘苯基胺基)_4_氟_N (1_羥曱基_丙氧基)_苯甲醯胺 -81 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " 一~ 1311551
五、發明 说明（79 -為-2-(2-氣斗碘苯基胺基）_4_氟_N_(2_羥基Ί-二 '笨曱醯胺 礼丞； /·邊-2-(2-氣斗碘苯基胺基）冬氟_N_(1_羥曱基-環丙氧基苯甲 =臭-2-(2-氯斗碘苯基胺基）_Ν_(2·乙氧基乙氧基)冰氟-苯甲醯胺 “臭2 (2-軋-4-ί典苯基胺基）_4_氟_ν_(3-經基_2_甲氧基_丙氧基）_ 笨曱醯胺 土 臭2 (2-氣-4-破表基胺基）氟，ν-(3-||基-戊氧基）_苯曱醯胺 5_溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_4-氟·Ν-(3-經基-丁氧基)_苯曱醯胺 5-溴-2-(2-氣_4_碘苯基胺基）·4_氟-Ν_(3-羥基_3_甲基_丁氧基）_苯 甲醯胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4-氟-N-[2-(l-羥基-環丙基）_乙氧基 ]-苯甲醯胺 5-/臭-2-(2-氣-4-破苯基胺基）_4-氟-N-(l-經甲基-環丙基甲氧基）_ 苯甲醯胺 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4-氟-Ν-(2-羥曱基_環丙基甲氧基）_ 苯甲醯胺 5->臭-2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-4-氟-Ν-(3-羥基-1,1-二甲基_丙氧基） -苯甲醯胺 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-4-^ -Ν-(3-^基-1-甲基丙氧基）_苯 甲醯胺 -二 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-Ν-(2,3-二羥基-U-二甲基_丙氧基）_ 4-氟-苯曱醯胺 5-澳-4-氟-2-(2-氟-4-峨苯基胺基）-Ν-(2-#1基-3-甲氧基丙氧基）_ -82- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再, 寫 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7 B7 一 五、發明說明（8〇 ) 苯甲醯胺 5-溪-4-氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基）-N-(2-#基-戊氧基）-苯甲醯胺 5-漠-4-氟-2-(2-氟-4-蛾苯基胺基）-N-(3,3,3-三氟-2-經基-丙氧基）_ 苯甲醯胺 5-澳-4-氟-2-(2-氣-4-琪苯基胺基）-Ν-(2-ϋ基-3-曱基-丁氧基）-苯 甲醯胺 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-读苯基胺基）-Ν-(2-羥基-4-甲基-戊氧基）-苯 甲醯胺 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥基-環丙基甲氧基）_苯 甲醯胺 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥基-環丁基甲氧基）_苯 甲醯胺 5-澳-4-氟-2-(2-象-4-破苯基胺基)-Ν-(1-經甲基-丙氧基)_苯甲醯胺 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥基-1,1-二曱基_乙氧基） -苯甲醯胺 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥甲基-環丙氧基）_苯甲 .醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-溴-Ν-(2-乙氧基乙氧基)-4-氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基)-苯甲酷胺 5->臭-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(3-經基-2-曱氧基-丙氧基）· 苯甲醯胺 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基-)-兔(3-經基-戊氧基）_笨甲酿胺 5-’/臭-4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(3-||基-丁氧基）_苯甲酿胺 5->臭-4-氟-2-(2-氟-4-ί典苯基胺基）-N-(3-獲基-3-曱基-丁氧基）_苯 曱醯胺 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) '' 1311551
五、發明說明（81 ) 5_溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-[2-(1-羥基-環丙基）-乙氧基 笨甲醯胺 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥甲基-環丙基甲氧基）-苯甲醯胺 5·溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥甲基-環丙基甲氧基）- 笨甲醯胺 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3-羥基-1,1-二甲基-丙氧基） -苯甲醯胺 __ 5_溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(3-羥基·1·曱基-丙氧基）_苯 甲醯胺 5-溴-N-(2,3-ji羥基-1,1-二曱基-丙氧基）-4-氣-2-(2-氟-4-碘苯基 胺基）-苯甲醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-3-甲氧基_丙氧基）_ 苯甲醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基）-1\[-(2-經基-戊氧基）_苯甲醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3,3,3-三氟_2-經基-丙氧基）· 笨甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-3-甲基_丁氧基）_苯 甲醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-4-甲基_戊氧基）_苯
甲醯胺 -L 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-必(1-羥基-環丙基曱氧基）_苯 曱醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥基-環丁基甲氧基）_苯 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ~~~~~ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 五、發明說明（82 ) 曱醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-蛾苯基胺基)-Ν-(1-^甲基-丙氧基）_笨甲脉胺 3.4- 二狀-2-(2-氟-4-·?典苯基胺基）-N-(2-經基- ΐ，ι_二甲基__乙氧其^) 苯甲醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-峨苯基胺基甲基_環丙氧基）_苯甲 醯胺 N-(2-乙氧基乙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘笨基胺基）_苯甲臨胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基），_N-(3-超基_2_甲氧基_丙氧美） 苯曱醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3-羥基-戊氧基）_苯曱醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基）-N-(3-經基-丁氧基）_苯甲醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(3-^基·3_甲基_丁氧芙）苯 曱醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-Ν-[2-(1-羥基-環丙基）_乙氧基]_ 苯甲酿胺 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_Ν-(1-羥曱基_環丙基甲氧基）_ 苯曱醯胺 Α 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-經曱基_環丙基甲氧基 苯甲醯胺 3.4- 二氟-2-(2-氣-4-破苯基胺基）-Ν-(3-經基-11-二甲基·丙氧其） 苯甲醯胺 -1 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）政(3-羥基小曱基-丙氧某苯 曱醯胺 N-(2,3-:經基-1，1-二甲基-丙氧基）_3,4_二氟·2_(2·敦斗破苯基 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1311551 A7 B7 五、發明說明（83 ) 胺基）-苯曱醯胺 '4,5-三氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基）-N-(2-#莖基-3-曱氧基_丙氧基）_ 苯甲醯胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(2-羥基-戊氧基）_苯甲醯胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基 )-苯甲醯胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟_-4-<?典苯基胺基）-N-(2-j^基-3-曱基-丁氧基）_苯 甲醯胺 〜 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-4-曱基-戊氧基）苯 甲醯胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥基-環丙基甲氧基）· 苯甲醯胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-峨苯基胺基）-Ν-(1-經基-環丁基甲氧基）_ 苯曱醯胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥曱基-丙氧基）_苯曱 醯胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-經基_1，1_二甲基-乙氧 基）-苯甲醯胺 ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥甲基-環丙氧基）·苯 甲醯胺 N-(2-乙氧基乙氧基)-3,4,5-三氟--2-(1-氟-4-ϊ典苯基胺基)_苯曱酿胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）七-(3-羥基-2-曱氧基-丙氧基）_ 苯曱醯胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基)->1-(3-幾基-戊氧基）_苯甲醯胺 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' 1311551 Α7 Β7 五、發明說明（84 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3,4’5-二象-2-(2-氟-4-破苯基胺基)-N-(3-||基-丁氧基）_苯甲酿胺 3.4.5- 三氟_2_(2_氟_4·碘苯基胺基）_N_(3_羥基_3_甲基-丁氧基 >笨 甲醯胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-[2-(1-羥基-環丙基）-乙氧基] -苯曱酿胺 3.4.5- 三氣-2-(2-氟-4-：5典苯基胺基）-Ν-(1-經曱基-環丙基曱氧基 )-苯甲驢胺 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基_>N-(2-經曱基_環丙基甲氧基 )-苯曱酿胺 3.4.5- 三說-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(3-經基-1，1-二甲基-丙氧 基）-苯甲醯胺 3.4.5- 三氟·2-(2-氟-4-琪苯基胺基）-N-(3-經基-1-甲基-丙氧基）-苯 甲醯胺 N-(2,3-二羥基_1,1_二甲基_丙氧基）_3,4,5-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基 胺基）-苯甲醯胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧 基）-苯甲醯胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-戊氧基）-苯甲 醯胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3,3 ; 3-三氟-2-經基-丙 · 氣基）-本曱酿胺 -二 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺i )-N-(2-羥基-3-甲基-丁氧基） -苯甲醯胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-4-甲基-戊氧基） 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 閱 讀 背 面 之 注 項
Η 頁 I 訂 ▲ 1311551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（85 ) •苯甲醯胺 5氣-3,4-一鼠-2-(2-氟-4-破·苯基胺基）-1^-(1-¾基-環丙基甲氧基） -苯甲醯胺 5_乳-3,4-·一氣-2-(2-氣-4-ί典笨基胺基）-N-( 1-¾基-環丁基甲氧基） -苯甲醯胺 5-氟-3,4- 一氟-2-(2-氟-4-蛾苯基胺基）-Ν-(1-幾甲基-丙氧基）_苯 曱醯胺 5氣-3,4-一鼠-2-(2-鼠-4-·?典丰基胺基）-N-(2-^基-1，1-二甲基-乙 氧基）-苯甲酿胺 5鼠-3,4-一氟-2-(2-氟-4-破私基胺基）-1^-(1-¾甲基-環丙氧基）_ 苯甲醯胺 5-氣-N-(2-乙氧基乙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯 曱醯胺 5-鼠-3,4->一氣-2-(2-氣-4-破苯基胺基）-N-(3-^基-2-曱氧基-丙氧 基）-苯曱醯胺 5-裁> -3,4-一氟-2-(2-鼠-4-破苯基胺基）->1-(3-經基-戊氧基）-苯甲 .醯胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）4(3-羥基-丁氧基）-苯甲 醯胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(3-羥基-3-甲基-丁氧基） -苯甲醯胺 -1 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺=基）-Ν-[2-(1-羥基-環丙基）-乙 氧基]-苯甲醯胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥甲基-環丙基甲氧 -88- (請先閱讀背面之注意事項再坤寫本頁) 太 訂.· 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 五、發明說明（86 ) 基）-苯曱醯胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(2-羥甲基-環丙基甲氧 基）-苯曱醯胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3-羥基-1,1-二甲基-丙 乳基）-苯甲酿胺 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3-羥基-1-甲基-丙氧基） -苯曱醯胺 5-氣-N-(2,3-二經基-1，1-二甲基_丙_氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-換苯 基胺基）-苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧 基）-苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-戊氧基）-苯甲 醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧 基）-苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-3-甲基-丁氧基） .-苯曱醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-4-甲基-戊氧基） -苯曱醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基參基)-Ν-(1-羥基-環丙基甲氧基） -苯曱醯胺 ~ 1 _ 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺;|〇-Ν-(1-羥基-環丁基甲氧基） -苯曱醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥甲基丙氧基）-苯 -89 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' ~ 1311551 Α7 經嘹部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（87 ) 曱醯胺 5-溪-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(2-羥基二甲基_乙 氧基）-苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(1_羥曱基環丙氧基）_ 苯曱醯胺 5-溪-N-(2-乙氧基乙氧基）·3,4-二氟_2-(2-氟-4-碘苯基胺基）苯甲 醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(3-羥基-2_甲氧基_丙氧 基）-苯甲醯胺 _ . 5-溴·3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(3-羥基戊氧基）_苯甲 醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N-(3-羥基丁氧基）苯甲 醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3-羥基-3-曱基丁氧基 )-苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_Ν_[2·(1-羥基環丙基）_乙 .氧基]-苯曱醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）_Ν-(1-經甲基環丙基甲氧 基）-苯甲醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘笨基胺基）-Ν-(2-羥甲基環丙基甲氧 基）·苯曱酿胺 -— 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺:基）-Ν-(3-羥基-1，1-二甲基-丙 氧基）-苯曱醯胺 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_Ν-(3-羥基-1-甲基丙氧基 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再F&r本頁)
訂： --線· 1311551 Α7
)_苯曱醯胺，及 溴Ν (2,3 —羥基·丨}二曱基_丙氧基二氟ip氟冬碘苯 基胺基）-苯甲酿胺。 幸又佳化s物爲式I中Ri爲氫或_素；且更佳爲氫、f、阶 或α;且最佳爲氫；〜與心爲氟基；R4爲氫 '.典、溴、氣 或敦，且更佳爲氫、琪、氣或I ;且最佳爲蛾基；R5爲氟 基、氣基或甲i ;更佳爲氟基或氣基；且最佳爲氟基；n 馬1^或2 ;或其組合。較佳化合物爲選擇性MEK抑制劑。其 中取佳化合物係爲其中心，117，118，1^，111〇及11丨1爲氫1爲氧 三及η馬1或2者，以及其中^及^爲氫，w爲 氧，η爲2，及&⑴爲氫且化⑺爲羥基者。此種化合物具有 式II與III。 〇 Η
H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中
Ri爲氫或画素； R5爲氟、氣或甲基；及 η爲1或2。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 五、發明說明（89 ) Η
其中 心爲氫或鹵素；且 ___ %爲轨、氣或曱基。 其他最佳化合物爲式I其中Ri爲氫或鹵基，譬如F、Br或 C1; 112與113爲氟基：R4爲碘基；R5爲氟基、氣基或甲基；η 爲1 ; R6，R7，R8，R9及R! 〇爲氫，W爲NRa，及Ra爲H : R丨丨爲 曱基或苯基者；及其藥學上所接受之鹽。此等化合物具有 式IV與V。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ Η Η
其中 尺丨爲氫或自素；且 爲氟、氣或曱基。 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 五、發明説明（90
Η R
F Η σΝ、
V 其中
Ri爲氫或由素；且 Κ·5爲氟、氯或曱基。 _ 較佳之本發明化合物，包括但不限於下列化合物： 5-氣-2-(2-氣-4-琪苯基胺基）_ν_(2,3-二經基-丙氧基）-3,4-二氟-苯 甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)_N_(2_羥基-乙氧基）_苯甲醯胺； N-(2,3-二羥基-丙氧基）·3,4_二氟_2-(2-氟-4-碘苯基胺基）苯甲醯 胺； 5-氣-N-(2,3-二羥基-丙氧基）_3,4_二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯 甲醯胺； 5-氣-N-(⑻-2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )-苯曱醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-甲胺基-乙氧基）苯甲醯 胺，鹽酸鹽； -1 N-((R)-2,3-:羥基-丙氧基）-3,4-:氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）苯 甲醯胺； N-((S)-2,3-·一輕基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氣-4-琪苯基胺基）笨甲 93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 Α7 五、發明說明⑼ 醯胺； 5-氣-2-(2_氣-4-碘苯基胺基）_仏((8)_2,3_二羥基_丙氧基）_3,4_二氟 -苯甲醯胺； 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_N_(⑻_2,3_二羥基-丙氧基）_3,4-二氟 -苯甲醯胺； 5_氣-N-((S)-2,3-二羥基_丙氧基）_3,4_二氟_2_(2_氟斗碘苯基胺基 )-苯甲醯胺； 3,4-二氟-2_(2-氟-4-碘苯基胺基）^_(2_羥基小羥甲基乙氧基）_ 苯甲醯胺；及 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）_N_(2-羥基_丨_羥甲基-乙氧 基）-苯甲醯胺。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 於另一方面，本發明係提供斗(2,3_二羥基_丙氧基）_3,4-二氟_ 2-(2-氟-4_碘苯基胺基）_苯甲醯胺之結晶形式丨與形式μ於後 又個別稱爲”化合物Α之形式I "與”化合物Α之形式ΙΓ)或其 匕 '物’ N-[(R)-2,3-二經基丙氧基]_3,4_二氟_2_(2_氣_4_琪苯基胺 基）苯甲醯胺 < 結晶形式丨與形式π (於後文個別稱爲”化合 物Β〈形式Γ與，，化合物Β之形式Π")或其水合物，及N_[(S)· 、’士焱基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯甲醯胺 •^結晶形式I與形式π (於後文個別稱爲，,化合物c之形式Γ· 與Μ化合物C之形式π”）或其水合物。 本發明亦楗供化合物Α之結-晶&式〗與形式π或其水合物 、δ物Β之，纟D Η9形式1與形式II或其水合物，及化合物C 叩形式I或形式11或其水合物（後文總稱爲"結晶形式，， 或本發明 結晶形式"，除非另有指定其可作爲藥劑 本紙張尺度適用^國家標準（CNS)乂4規格（210 X 297公爱） 1311551
L用，其製造與單離方法，包含此等化合物及藥學上可 :載劑之醫藥组合物，及醫藥治療方法。本發明之新穎結 晶性化合物，可作爲MEK之抑制劑使用。 。 藉由本發明所提供之結晶形式，可藉其义射線粉 圖樣表現其特徵。 a 化合物A之結晶形式〗與形式Π，化合物B之結晶形式1與 1式11，及化合物C之結晶形式I與形式Π，係藉其χ_射線 繞射圖樣表現其特徵。因此二，本發明結晶形式之义射 線繞射®1樣，係在使用CuKa輕射之Rigaku Ultima +繞射計上度 量。 in. /±i. 具有IBM可相容界面之Rjgaku ultima +繞射計，裝有6位冒 自動取樣器，軟體=RigMeas 2.0版（Rigaku 1995年12月）及jADE 3 j (Materials Data 公司）。
CuKa輻射（4〇mA，4〇kV，λ=1·5419Α)。狹缝I 與 π在 〇5〇下，狹 缝III在0.3。下。 操作法 矽標準物係一週操作一次，以確認χ_射線管對準。 連續Θ/2Θ偶合掃描：3.00°至50.00°在2Θ中，掃描速率1〇/ 分鐘：1.0秒/ 0.04°步階。 試樣係自小玻瓶分裝出來’-並> 鋁保持器中壓縮於零背 景矽上。試樣寬度5毫米。 將試樣儲存並於室溫下操作。 在數據收集期間’試樣係於40 rpm下，環繞垂直軸旋轉。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂·· i線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7 ____ B7 五、發明說明（93 ) 表1列出化合物A結晶形式I之v私 . < Λ射線粉末繞射圖樣，以2- 以”2f)，d-間距或d(A)及相對強度爲觀點表示，於具有cui^ 輕射之RigakUUltima+繞射計上度量具有相對強度>1〇%之吸 收峰面積而得。應注意的是，電腦產生之未圓化數目係列 示於表1中。 (請先閱讀背面之注意事項再场寫本頁) 訂—. ••線」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 _-96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1311551 B7 五、發明説明（94 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 表1 2-Θ d(A) 相對強度 (>10%) 7.078 12.4779 15.2 14.123 6.2659 15.4 15.280 5.7939 58.7 15.836 5.5917 31.4 16.880 5.2481 42.2 18.082 4.9019- 41.4 19.162 4.6280 67.4 20.279 4.3754 21.1 21.360 4.1565 73.6 22.325 3.9789 14.4 23.400 3.7984 79.3 24.522 3.6271 11.0 25.480 3.4929 24.6 26.159 3.4037 100.0 26.801 3.3237 48.9 27.842 3.2017 22.8 28.280 3.1531 45.4 29.475 3.0280 16.0 32.118 2.7845 19.7 33.248 2.6924 10.6 33.645 2.6615-_ 16.3 40.008 2.2517— 10.6 42.885 2.1071 12.1 44.095 2.0520 12.8 -97- (請先閱讀背面之注意事項再1^:本頁) •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ι3Π551 Α7 Β7 、發明說明（95 ) 表2列出化合物A結晶形式II之X-射線粉末繞射圖樣，以 $ ( 2 Θ )，d-間距或d(A)及相對強度爲觀點表示，於具有 CuKcv輻射之Rigaku Ultima +繞射計上度量具有相對強度>1〇0/〇 之吸收峰面積而得。應注意的是，電腦產生之未圓化數目 係列示於表2中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 2-Θ d㈧ 相對強度 — (>10%) 11.582 7.63441 11.2 * 12.598 7.0205 13.0 * 15.622 5.6678 17.1 17.302 5.1211 29 3 17.886 4.9551 13 3 20.345 4.3614 49.8 21.140 4.1991 31.0 22.137 4.0123 81.7 24.855 3.5793 100.0 * 25.885 3.4391 15.1 26.699 3.3362 23 3 27.842 3.2018 23 7 30.059 · 2.9704 11.8 30.948 2.8871 33.4 33.799 2.6498 24.8 35.399 2.5336 16.2 38.242 2.3516~r 33.9 39.282 2.2916, 113 40.755 2.2122 12.6 41.641 2.1671 11 7 43.570 2.0756 24.5 46.958 1.9334 19.5 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（96 )表3列出化合物B結晶形式I之X-射線粉末繞射圖樣，以2-Θ ("2 Θ ")，d-間距或d(A)及相對強度爲觀點表示，於具有CuKa輻射之Rigaku Ultima +繞射計上度量具有相對強度’ΙΟ。7。之吸 收峰面積而得。應注意的是，電腦產生之未圓化數目係列 示於表3中。 表—3 2-Θ d(A) 相對強度 (>10%) 10.560 8.3702 14.9 ♦ 13.720 6.4488 10.3 * 14.619 6.0543 13.9 17.258 5.1340 12.4 17.958 4,9354 44.5 18.219 4.8654 15.8 18.998 4.6675 38.1 * 19.258 4.6052 12.3 20.142 4.4050 17.7 21.002 4.2264 18.5 21.940 4.0479 53.2 22.360 3.9727 19.3 23.680 3.7541 100.0 * 24.043 ' 3.6983 16.9 24.919 3.5702 67.3 26.278 3.3886 20.1 27.603 3.2289 40.6 28.024 3.18131 30.7 30.100 2.9665。 14.6 32.142 2.7825 15.8 32.298 2.7694 14.6 32.938 2,7171 14.7 35.841 2.5034 16.3 37.660 2.3865 15.6 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂.- 線 1311551 A7 五、發明說明（97 表^列出化合物B結晶形式Π之X·射線粉末繞射圖樣， -Θ ( 2 Θ )，d•間距或d(A)及相對強度爲觀點表示，於且有 Cuh輕射之UWma +繞射計上度量具有相對強度 之吸收峰面積而得。應注意的是，·電腦產生之未圓化數目 係列示於表4中。 表4 5.482 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10.721 16.478 19.563 22.019 22.478 23.621 24.100 24.959 26.181 27.621 29.081 30.476 31.698 33.263 39.020 d(A) ~\6Λ0Ϊ6 8.2453 5.3751 4.5340 4.0334 3.9521 3.7634 3.6896 3.5647 3.4010 3.2269 3.0681 2.9307 2.8204 -2:6913 2.3064 (請先閱讀背面之注意事項再 相對強度 (>10%) ~^9Τ* 20.3 21.9 73.2 * 100.0 16.1 11.1 31.9 98.2 15.1 31.7 17.7 11.4 38.9 19.4 10.2 · I I 本頁) I · 丨線· 表5列出化合物C結晶形式I之X-射線粉束 繞射圖樣，以2 -100- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 五、發明說明（98 ) θ (”2 Θ")，d-間距或d(A)及相對強度爲觀點表示，於具有CuKa 輻射之Rigaku Ultima +繞射計上度量具有相對強度>10°··。之吸 收峰面積而得。應注意的是，電腦產生之未圓化數目係列 示於表5中。 表5 2-Θ d(A) 相對強度 (>10%) 10.548 8.3798. 14.6 * 13.703 6.4568 " 11.3 * 17.887 4.9549 19.9 18.958 4.6772 27.3 * 20.122 4.4093 10.9 21.950 4.0460 58.3 22.321 3.9796 13.4 23.640 3.7604 100.0 * 24.803 3.5867 66.6 26.244 3.3929 12.1 27.570 3.2327 21.6 28.000 3.1840 31.9 29.566 ‘ 3.0189 23.1 32.234 2.7748 18.3 32.769 2.7307 16.4 35.804 2.5059 -—* · 13.8 37.641 2.38-77 - 16.8 41.402 2.1791 - 14.4 41.956 2.1516 10.0 44.600 2.0300 13.9 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 Φ 之 注 意 事 項 再 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1311551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（99 ) 表6列出化合物C結晶形式II之X-射線粉末繞射圖樣，以 2- Θ ("2 Θ M)，d-間距或d(A)及相對強度爲觀點表示，於具有 CuK ^輻射之Rigaku Ultima +繞射計上度量具有相對強度> 10 °·。 之吸收峰面積而得。應注意的是，電腦產生之未圓化數目 係列示於表6中。 表6 2-Θ d(A) 相對強度 (>10%) 5.550 15.91107 21.8 * 10.763 8.2128 22.3 16.485 5.3729 11.8 19.636 4.5173 73.5 * 20.922 4.2425 20.6 22.043 4.0291 54.0 23.683 3.7538 18.0 24.153 3.6817 52.6 24.996 3.5595 100.0 26.236 3.3939 11.4 27.680 3.2201 25.2 28.037 * 3.1799 22.4 29.120 3.0641 21.5 31.718 2.8187 36.4 32.794 2;7287 13.3 33.314 2ΜΊΤ- 10.8 34.085 2.6282" 13.6 41.999 2.1494 14.6 42.278 2.1359 10.3 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂·. 線 1311551 A7 五、發明說明（1〇〇 ) 本發明之結晶形式可0 A , 式了以播水形式以及水合形式存在。— 瓜而σ it匕水合开’式係相當於未水合形式，且意欲被涵笔 在本發明之範圍内。 1 本1明係k供-種製備化合物A之結晶形式工之方法，其 包括在溶劑中，於會產生化合物A結晶形式！之條件下，使 化合物A自溶液結晶。 /成化σ物A結晶形式！之精確條件，可以經驗方式剛定 :且其僅能夠獲得多種已發現$際上適合之方法。所要之 I式I可Μ下述方式獲得’使固體懸浮於適當溶劑中，譬如 乙醇^及以水沉澱 經由使固體溶解於最少量煮沸溶劑 中’譬如乙醇’及添加水至該煮轉劑中；及經由使固體 溶解於最少量煮滞溶劑中，譬如醋酸㈣，及添加適當溶 劑譬如聽至該煮滞溶射，其係更完整地敘述於下文實 例39A中。 本發明係提供-種製備化合物八結晶形式π之方法，其包 括在溶财’於會產生化合物Α結晶形幻!之條件下，使 化合物A自溶液結晶。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 形成化合物A、结晶形U之精確條件，可以經驗方式測定 ’且其僅能夠獲得多種已發現實際上適合之方法。所要之 形式Π可以下述方式獲得，使，_體懸浮在譬如醋酸乙酿/ 己权（適當溶劑中，或使固體__在譬如庚燒偶邮：！ 之適當溶劑中，其係更完整地敘迤於下文實例邓中。 本發明係提供-種製備化合物B結晶形幻之方法，並包 括在溶劑中’於會產生化合物B結晶形幻之條件下，使化 103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7
五、發明說明（1〇1 5物B自溶液結晶。 形成化合物B結晶形式〗之精確條件，可以經驗方式測定 ，且其僅能夠獲得一種已發現實際上適合之方法。所 形式I可以下述方式獲得，使固體懸浮於己淀_&〇段中。^ 詳細程序係敘述於下文實例49中。 本發明係提供一種製備化合物B結晶形式n之方法，其勹 括在溶财’ ^會產生化合物B結晶形Μ之條件下，= 合物Β自溶液結晶。 _ 形成化合物Β結晶形式II之精確條件，可以經驗方式測定 ，且僅能夠獲得一種已發現實際上適合之方法。所要之形 式II可以下述方式獲得，使固體懸浮於醋酸乙酯與庚烷^ ，或使固體懸浮於己烷-編中，其係更完整地敘述： 文實例49與49Α中。 、 本發明係提供一種製備化合物c結晶形式〗之方法，其包 括在溶劑中，於會產生化合物c結晶形式丨之條件下，使= 合物C自溶液結晶。 形成化合物C結晶形式！之精確條件，可以經驗方式測定 ，且僅能夠獲得一種已發現實際上適合之方法，所要之形 式I可以下述方式獲得，使固體懸浮於己烷_Ac〇Et*。更詳 細程序係敘述於下文實例5〇中。 本發明係提供一種製備化合物t結晶形之方法，其包 括在溶劑中，於會產生化合物c結晶形式〗丨之條件下，使= 合物C自溶液結晶。. 形成化合物C結晶形式II之精確條件，可以經驗方式測定 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
A7 1311551 五、發明說明（1〇2 ) ，且僅能夠獲得-種已發現實際上適合之方法。所要之形 式II可以下述方式獲得，使固體懸浮於醋酸乙醋與庚燒中 ，或使固體懸浮於己烷_Ac0Et*，其係更完整地敘述於下 文實例50與50A中。 於本文中使用之"病人”一詞，係指任何溫血動物，譬如 但不限於人類、馬、狗、天竺鼠或老鼠。較佳病人爲人類： ，，治療"一詞，對本發明之目的而言，係指預防或防止， 改善或消除所指稱之症狀，一旦^此症狀已被建立時。 選擇性MEK1或MEK2抑制劑，係爲會個別抑制ΜΕΚ^^ ΜΕΚ2酶之化合物，而不會實質上抑制其他酶，譬如乂^^3 、PKC、Cdk2A、鱗酿化酶激酶' egf及PDGF受體激酶，以 及C-src。一般而言，選擇性MEK !或MEK2抑制劑具有對於 MEK 1或MEK 2之ICS 〇，係爲其對於上文所指稱其他酶之— t Κ：5〇之至少五十分之一（1/50)。選擇性抑制劑較佳係具有 iCw爲至少i/100 ’更佳爲1/500 ’且又更佳爲1/i〇〇〇，1 或低於其對於一或多種上文所指稱酶之I(：5 q。 所揭示之組合物可作爲與MEK之活動性過度有關聯之疾 病或症狀，以及藉由MEK級聯反應所調制之疾病或症狀之 預防與治療處理使用。實例包括但不限於中風、敗血性休 克、心臟衰竭、骨關節炎、矍濕:性關節炎、器官移植排斥 ’及多種腫瘤，譬如印巢、蛴臟、胰腺、腦部、‘：腺及 結腸直腸。 本發明進一步關於一種治療增生性疾病之太味 ... 万去，孩疾病 譬如癌症、再狹窄、牛皮癖、自身免疫性疾病及動脈粥瘤 105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) {請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂： •線： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 五、發明說明（1〇3 ) 硬化。本發明〈其他方面，包括治療與臟有關聯（包括與 ras有關聯）癌症之方法，該癌症無論是固體或造血性。癌 症（實例包括腦部、*** '肺臟（譬如非小細胞肺臟^ 果:胰腺、***、腎、結腸直腸、子宮頭、急性白血病 及ώ癌。本發明〈其他方面包括治療或減少以下病徵之方 ^該病徵爲異種移植（細胞、皮膚、肢、器官或骨髓移植） 排斥'•骨關節炎、風濕性關節炎、膽囊纖維變性、糖尿病 併發症（包括糖尿病患者之視鲰，病與糖尿病患者之腎病) 、肝腫大 '心臟肥大、中風（譬如急性局部絕血性中風斑全 腦絕^、心臟衰竭、敗血性休克、氣喘、阿耳滋海默氏疾 病及k性或神經病原性疼痛。本發明化合物亦可作 毒劑1於治療病毒感染，譬如贈、肝炎⑼病毒（腑）、 人類礼頭狀瘤病毒（HPV)、巨細胞病毒（CMV)及愛氏噸-巴爾 (EPStdn-細）病毒_)。此等方法包括對需要此種治療或患 有此種疾病或症狀之病人投予治療上有效量之所揭示化合 物 < 步驟，包括其結晶形式或醫藥組合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對本發明之目的而言，"慢性疼痛，·_詞係包括但不限於 神經病原性疼痛、自發性疼痛及與慢性酒精中毒、維生素 缺乏 '***或曱狀腺機能減退症有關聯之疼痛。慢性疼 痛係與許多症狀有關聯’包括」气不限於發炎、關節炎及手 術後疼痛。 . Μ X +使用n經病原性疼痛” _詞’係與許多症狀 有關聯，包括但不限於發炎、手術後疼痛、幻想肢疼痛、 灼傷疼痛、痛風、三叉神經痛、急性祕與祕後疼痛、 106 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1311551 五、發明說明（104 ) 灼狀神經痛、糖尿病神經病、神經叢撕除、神經瘤、脈管 炎、病毒感染、壓碎傷害、挾縮傷害、組織傷害、截肢、 手術後疼痛、關節炎疼痛及在末梢神經系統與中樞神經系 統間之神經傷害。 本發明之特徵亦爲组合治療之方法，譬如治療癌症之方 法，其中該方法進一步包括提供放射療法或化學療法，例 如使用有絲***抑制劑，譬如紅豆杉燒或長春花生物磁·。 有絲***抑制劑之實例，包括培克里他索（paclitaxel)、多謝 他索（docetaxel)、長春新驗、長春花驗、威諾賓（vinorelbine)及 溫弗路寧（vinflunine)。其他治療組合包括本發明之MEK抑制 劑與抗癌劑，譬如順氣胺鉑、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4( 1H,3H)-。密咬二@同（5FU)、弗如酸胺（flutamide)及眞西塔賓（gemcitabine)。 化學療法或放射療法可在所揭示化合物投藥之前、同時 或之後施予，根據病人之需要而定。 熟諳此藝者根據已知方法能夠決定本發明化合物投予病 人之適當治療上有效量或劑量，考慮之因素譬如年齡、體 .重、一般健康狀態、所投予之化合物、投藥途徑、需要治 療之疼痛或症狀之類型及其他藥物存在。一般而言，有效 量或治療上有效量係在每天約0.1與約1000毫克/公斤之間 ，較佳係在約1與約300毫克/公斤體重之間，且對正常體 重之成人病患，每日劑量係在-約與約5000毫克之間。100 毫克、200毫克、300毫克或400毫克之市購可得膠囊或其他 配方（譬如液體與薄膜塗覆之片劑）可根據所揭示之方法投 予。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再,寫本頁) 太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ι3Π551 Α7 發明說明（1〇5 ) —本發明之化合物，包括結晶形式’較佳係在投藥之前經 凋配。因此，本發明之另一方面係爲一種醫藥組合物，其 =含式I化合物及藥學上可接受之載劑。於製造本發明之組 口物時，通常係將活性成份，譬如式χ化合物與載劑混合， 或以載劑稀釋，或裝在載劑中。劑量單位形式或醫藥:合 物係包括片劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、水性與非水性 口服溶液及懸浮液’以及被包裝在容器中而適合再分成個 別劑量之非經腸溶液。 _ 劑量單位形式可適合各種投藥方法，包括制放配方，孽 如皮下植入物。投藥方法包括口腔、直腸、非經腸(靜脈； 肌内、皮下）、腦池内、***内、腹膜腔内、膀胱内、局 二（滴劑、粉末、軟膏、凝膠或乳膏）及藉吸入（面頰或鼻噴 霧劑）。非經腸配方包括藥學上可接受之水性或非水性溶液 、分散液、懸浮液、乳化液及供其製備用之無菌粉末。= 劑之實例包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇）、核 物油，及可注射有機§旨類，譬如油酸乙§旨。流動性可利^ 塗層保持著，譬如卵磷脂、界面活性劑，或保持適當粒 大小。供固體劑量形式用之載劑，包括⑷填料或增， (b)黏合劑，⑷保濕劑，⑹崩解劑，⑷溶解阻滞劑，⑺吸收 加速劑，（g)吸附劑，㈨潤滑珥，-(i)緩衝劑及①推進劑。之 組合物亦可含有佐劑’譬如-保:存、潤濕、乳化及分配 ;抗微生物劑，譬如對羥基苯曱酸酯類、氣丁醇、酚二 楸酸；等滲劑，譬如糖或氣化鈉；延長吸收劑，譬如时P 脂酸銘與明膠；及加強吸收劑。 更 -108- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) J11. .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 五、發明說明（1Q8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備 4匕合物 MP °C 2 F 3,4,5-三氟-2-(4-蛾-2-甲基- 苯基胺基）-苯曱酸 206-210 3 H。0 力A F 5-氣-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲 基-苯基胺基）-苯甲酸 249-251 4 F 3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯 基胺基）-苯曱酸 240.5-244.5 5 . 方A F 5-氣-2-(2-氣-~4-碘苯基胺 基）-3,4-二氟-苯甲酸 293.3-293.6 6 h〇T°h X 々A F 2-(2-氣-4-破苯基胺基-3,4,5-三氟-苯甲酸 237-239 7 HO^ .〇 力A, F 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺 基）-3,4-二氟-苯甲酸 302-304 8 H0Y° Cl F 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-苯曱酸 226-228 9 h〇T°h j 麵, P 2-(2-乳-4-破苯基胺基）-4_ 氟-苯曱酸 -· 242-247 10 HO 0 F 4·氟-2-(4-碘-Ϊ-曱基-苯基 胺基）-苯甲酸 224-229.5 11 H〇 丫。 p F 3,4,5-二氣-2-(2-氣-4-·?典苯 基胺基）-苯曱酸 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) I . -丨線· A7 1311551 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1Q9) 12 HO Ο F 5-溴-4-氟-2-(4-碘-2-甲基- 苯基胺基）-苯甲酸 13 H0Y° F F 4-氟-2-(2-氟-4-蛾苯基胺 基）-苯曱酸 215-217 14 H〇Y° F F 3,4-一氣-2-(2-鼠-4-破苯基 胺基）-苯甲酸 200-201 15 H 丫 ρ 々A F 5-’/臭-3,4-二氣-2-(2-^ -4-破 苯基胺基）-苯甲酸 258-259 16 c，5：4 F 5-亂-3,4-二氣-2-(2-氣-4-石典 苯基胺基）-苯甲酸 256-258 17 HV〇 F F 4,5-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基 胺基）-苯甲酸 244-245 18 H。丫 O p 々A, F 5->臭-4-氣-2-(2-氣-4-ί典苯基 胺基）苯甲酸 296-298 19 H。丫 O F 5-_氣-3,4-二氟-2-(4-碘苯基 胺基）-苯曱酸 267-269 20 HO F 2-(2-乳-4:破表基胺基）-4,5_ 二氟-苯甲酸= 245, dec 21 F 4,5-二氣-2-(4-碘-2-甲基-苯 基胺基）-革曱酸 238-239 -112- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1311551 A7 B7 五、發明說明（Μ) 22 ho^o ~" 板 F 2-(4-溴-2-氟苯基胺基）_3，4-二氟-苯甲酸 214.4-214.9 23 F 2-(4•氣-2-氟苯‘基胺基）_3,4_ 二氟-苯曱酸 215.4-215.6 24 板 F 2-(2,4-二敗-苯基胺基）_3,4_ 一氣-苯甲酸 191.8-192.0 Id F 5-氣-2-(2,4-二氟-苯基胺 綦)-3,4-二氟-苯甲酸 240-240.3 (請先閱讀背面之注意事項再 I _ I 本頁：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備26 ^..二3,4-二差@4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯甲龄£氟苯基酯 於5-’臭-3,4-二氟_2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯甲酸（按w〇 99/01426中所述製成）(161克，-3·4二毫莫耳）與吡啶（〇 η毫升， 3.83毫莫耳）在無水二曱基曱醯肢（7毫升）中之溶液内，添加 二氟醋酸五氟苯酯（〇·71毫升，4 13毫莫耳）。將所形成之溶 液於環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物以醚（1〇〇毫升） _ - 113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐) ~ 一 A7
五、發明說明（112 ) 1311551 製備28 二氟-2-(4-破-2-曱棊-苯基胺基苯甲醅石氟苯基酯 *H-NMR (400 MHz, CDC13) ^ 8.59 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 7.5, 7.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.70 (dd, J= 7.2, 6.9 Hz 1H), 2.27 (s, 3H) ； MS (APCI-) = 554.0 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備29 3,4,5-三氟-2-(4-破-2-曱基-苯基胺基）-苯曱酸五敗苯基酷 ： 108.5-110.6°C ； 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) d 8.35 (s, 1H), 7.89 (ddd, J= 10.4, 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H) ； 1 9 F-NMR (376 MHz, CDC13) -137.25 (d, J= 16.8 Hz, IF), -144.18 (dd, J= 21.4, 10.7 Hz, IF), -145.55 (td, J= 21.4, 7.6 Hz, IF), -152.31 (d, J= 18.3 Hz, 2F), -156.60 (t, J= 21.4 Hz, IF), -161.62 (t，J= 18.3 Hz, 2F).對 C2〇H8N02F8I 之分析計算値 / 實測値 ：C, 41.91/41.52 ； Η, 1.41/1.32 ； N, 2.44/2.36 ； F, 26.52/26.34 ； 1,22.14/ 22.19.
F F
-115- 訂· · _線·
F F
F — 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1311551 A7 _ B7 — 五、發明說明（113 ) 製備30 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-苯曱酸五氟笨基酯 熔點：98_2-99.2°C ； 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.50 (s, 1Η), 7.93 (ddd, J= 10.1, 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H)( 6.62 (t, J= 7.6 Hz, 1H) ； 1 9F-NMR (376 MHz, CDC13) c? -134.42 (d, J= 18.3 Hz, IF), -141.59 (dd, J= 21.4, 9.2 Hz, IF), -145.26 (td, J= 21.4, 7.6 Hz, IF), -152.26 (d, J= 18.3 Hz, 2F), -156.46 (t, J= 21.4 Hz, IF), -161.53 (t，J= 18.3 Hz, 2F).對 C! 9 H5 N02 F8 C1I_之分析計算値 / 實測値：C， .· 二 38.45/38.39 ； Η, 0.85/0.91 ： Ν, 2.36/2.32 ： Cl, 5.97/6.32 ; F, 25.60/25.68 ：1,21.38/21.32. (請先閱讀背面之注意事項 !裝i — 本頁)
Η ? ：Α . 製備31 5-氣-2-(2-氣-4-換苯基胺基）-3,4-二氣ι -苯曱酸五氣苯基醋 Ή-NMR (400 MHz, CDC13) ί 8.74 (s, 1Η), 8.15 (dd, J= 7.3, 2.0 Hz, 1H), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 8.4, 7.1 Hz 1H) ； MS (APCI-) = 607.8.
— Cl
A -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1311551 --—______B7 —___ 五、發明說明（114 ) 製備32 1_-_溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-苯甲酸五氟苯基酯 產量 1.99 克（61 % );熔點 112-114°C ; 1 H-NMR (400 MHz，CDC13) β 8.75 (s, 1Η), 8.28 (dd, J= 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.713 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.68 (dd, J-8.4, 7.0 Hz, 1H) ： 1 9F-NMR (376 MHz, CDC13) ^ -116.43 (dd, J= 19.8, 6.1 Hz, IF), -135.59 (dd, J= 18.3, 6.1 Hz, IF), -152.2 (d, J= 16.8 Hz, 2F), 156.47 (t, J= 21.4 Hz, IF),-161.53 (t, J= 18.3 Hz, 2F).對(：丨 9 H5 N02 F7B rClI 之分析計算値 / 實測値：c，34.87/34.72 :H, 0.77/0.65 ； N, 2.14/2.07 ： F, 20.32/20.68 ； Cl, 5.42/6.06 ； Br, 12.21/11.67 ； 1,19.39/19.75. (請先閱讀背面之注意事項
本頁)
F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備33 2-(2-氣-4-換笨基胺基）-3,4-二It -苯甲酸五氟苯基g旨 產量 2.15 克（75% );熔點 108.5-110.0°C ; 1 H-NMR (400 MHz，CDC13) J 8.77 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.48 (br d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.91 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.67 (br s., 1H) ； 1 9 F-NMR (376 MHz, CDC13) ί -123.74 (s, IF), -139.17 (d, J= 16.8 Hz, IF), -152.35 (d, J= 21.4 Hz, 2F), -·*« · -156.96 (t, J= 21.4 Hz, IF), -161.81 (t, S.4 Hz, 2F). M C19H6N02 F7C1I 之分析計算値 / 實測値：C, 39.65/39.32 ; H，1.05/0.91 ; N，2.43/ 2.35 ； F, 23.10/22.85 ； Cl, 6.16/6.92 ； 1,22.05/22.50. -線 -117 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1311551 A7 B7 五、發明說明（115
製備34 3,4,5-三氟-2-(2-氟-4-蛾苯基胺基）-苯甲酸五氣笨基g旨 >HNMR(400MHz, CDC13) ^ 8.40 (s, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 1H) ； ) ： MS (APCI：) = 575.9.
F F
(請先閱讀背面之注意事項
本頁) 訂： 製備35 5->臭-4-氟-2-(4-破-2-曱基苯基胺基）-苯曱酸五氟;笨基酉旨 1 H-NMR (400 MHz，丙酮-d6) β 9.04 (寬廣 s_，1H)，8.44 (d, 1H，J= 7.81 •線·
Hz), 7.74 (d, 1H, J= 1.22 Hz), 7.64 (dd, 1H, J= 8.31, 1.96 Hz), 7.19 (d, 1H, 8.3 Hz)，6.67 (d，1H，J= 11 _48 Hz)，2.22 (s，3H). 1 9 F-NMR (376 MHz,丙酮-d6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制Λ β -97.1 (t)，-155.0 ⑴，-160:2 ⑴，-165.1 ⑴· MS (APCI-) 415.8 m/z，429.9 m/z， 447.9 m/z, 615.8 m/z.
F F
°γ°Η i 製備36 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 ___ B7 一 五、發明說明（116) 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯曱酸五氟苯基酯 1 H NMR (400 MHz, CDC13) ^ 8.67 (s, 1H), 8.04 (ddd, J= 9.3, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.42 9dd, J= 10.0, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.84 (td, J= 9.1, 6.8 Hz, 1H), 6.77 (td, J- 8.5, 5.1 Hz, 1H) ； 1 9 F NMR (376 MHz, CDC13 ) i -124.3,-125.1,-143.5,-152.6,-157.3,-162.1 ； MS (APCI-) - 557.9.
F ~ 製備37 5->臭-3,4-二狀-2-(2-氟-4-破基=苯基胺基）-苯曱酸五氟i苯基自旨 1 H NMR (400 MHz，丙酮-d6) β 8.60 (s，1H)，8.39 (ddd，J= 7.1，2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 10.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dt, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J= 8.5,4_4Hz, 1H) ; 19FNMR(376 MHz,丙酮-d6)d -120.5,-127,1,-141.5, -154.7, -159.8, -164.8 ； MS (APCI-) = 635.8, 637.8.
F (請先閱讀背面之注意事項
本頁) -•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備38 — — 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基脖某v苯甲酸五氣苯基酯 1 H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.10 (dd, J= 7.5, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 10.0, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (td, J= 8.3, 4.6Hz,1H)； 19FNMR(376 MHz,CDC13) d -124.6,-124.9,-140.3,-152.5, -119- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1311551 a/ B7 — 五、發明說明（117 156.8, -161.9 ； MS (APCI-) = 591.8, 593.8.
Η J 製備39 4,5-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯曱酸五ϋ芙基^ 1 H-NMR (400 ΜΗζ，丙嗣 4) $ 8.9?(宽廣 s.)，8.17 (dd, 1Η，10 99 8.79 Hz), 7.69 (dd, 1H, 10.0, 1.95 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.38 (t, 1H, J= 8.55 Hz) ，7.04(qd，1H，J= 6.84, 1.47 Hz).19F-NMR(376 MHz,丙酮-d6)j -123.0 ⑴，-125.7 (p)，-150.8 (m)，-155.1 (d)，-160.1 (t)，-165.0 (t). MS (APCI-) 355_9 111^,391.9〇1/2,558.〇111/2_對€：141110?211''102之分析計算値：（^，40.81 ;H，l_08 ; N, 2.50.實測値：C，40.92 ; H，1_00 ; N, 2.32.
製備40 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 5->臭-4-鼠-2-(2-氣-4-破豕基胺基）-私曱酸五氣苯基酉旨 A-NMR (400 MHz，丙酮-d6) β 9.11 (寬廣 s.)，8.2 (dd，1H，J= 11.24, 8.79
Hz), 7.9 (d, 1H, J= 1.95 Hz), 7.73 (dd, 1Ή, J= 8.55, 2.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J-8.55Hz)，7.17(dd，lH，J=13.18,6.83Hz).19F-NMR(376 MHz，丙酮-d6) d H, -96.8, -122.4, -155.0 ,-160.0, -165.0. MS (APCI-) 415.8 m/z (d), 453.8 m/z (d), 617.8m/z(d).對 C13H7BrF2IN02之分析計算値：C，34.39 -120- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（123 η〇^^〇-Νη, 製備52 2-胺氧基-乙醇 2-胺氧基-乙醇係藉由文獻程序製成 B. J. Chem. Soc., Perkin trans. ： 1 1987, 2829.
Dhanak, D. ； Reese, C. (請先閱讀背面之注意事項再一 HO、 製備53 2- 胺氧基-丙-1-醇 2-胺氧基-丙-1-醇係根據文獻程序製成（Cannon，J. G ; Mulligan， P. J. ； Garst, J. E. ； Long, J. P. ： Heintz, S. J. Med. Chem. 1973, 16, 287). 1 H NMR (400 MHz, CDC13) ¢51 5.41 (br s，2H)，3.77 (m，1H)，3.58 (dd，J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=11.7, 6.9 Hz, 1H), 1.02 (d, J-6.4 Hz, 3H). h〇-^^〇-NHi . 製備54 3- 胺氧基丙-1-醇 3-胺氧基-丙-1-醇係藉由文獻程序製成（Ludwig, B. J. ; Reisner, D. B. ； Meyer, M. ； Powell, L. S. ； Simet, L. ； Stiefel, F. J. J. Med. Chem. 1970, 13, 60). 1 H NMR (400 MHz, CDC13> ¢51 3.84 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.85 (五重峰，J=5.8 Hz，2H)_ -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 發明說明（124 ) 製備55 K2,2-二甲基-H，3]二氧伍圜_4_甚Λ基）_羥胺 於1，2,4- 丁三醇（5.8克，54.6毫莫耳）在二氣甲烷（20毫升）中 之激烈撥掉懸浮液中’添加2,2-二曱氧基丙規《 (6.8毫升， 54_6毫莫耳）與催化用之對-甲苯磺酸。$分鐘後，溶液變成 均相，並將其再攪拌30分鐘。然後使反應混合物在眞空中 渡縮，而得（2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜_4_基）_乙醇（7.72克，96.7 。）°於（2,2-一曱基-[1，3]一乳伍圜基）-乙醇（6.95克，47.5毫莫 耳）、三苯膦（12.5克，47_5毫莫耳）及Ν_羥基鄰苯二甲醯亞胺 在剛咨餾四氫吱喃（200毫升）中之正在攪拌溶液内，在〇。匚 下’fe：慢添加（20分鐘）偶氮二叛酸二乙酯。將此深紅色溶液 在0 C下攪拌2小時，然後使其溫熱至室溫，同時授拌】7小 時。使黃色溶液在眞空中濃縮，並溶於氣仿（1〇〇毫升）中。 過滤固體，並使遽液濃縮。將此過遽重複兩次。使殘留黃 色油於矽膠上純化，以己烷-醋酸乙酯（4 :丨）溶離，而得2_ [2 (2,2-—甲基-[1，3] —氧伍園-4-基）-乙氧基]_異⑹〇来-1,3-二嗣（8.1 克，58.70/〇 )。於2-[2-(2,2-二甲基-[1，3]二氧伍圜冰基）-乙氧基]_ 異吲嗓-1,3-二酮（0_86克，2_95毫莫耳）在二氣甲燒（1〇毫升）中 之正在檀拌溶液中，在CTC下添加甲基肼（〇· 16毫升，2.95毫 莫耳）。使所形成之落液溫熱孕室溫並搜掉3天。將所形成 之懸浮液以***（20毫升）稀釋及1過濾。使濾液在眞空中濃 縮，而得0-(2,2-二曱基-[1，3]二氧伍:圜-4-基乙基）嚓胺（〇 36克， 75.3。。）· 1 H NMR (400 MHz, CDC13 )<ί 4.18(五重峰，ih J=5 9) 4 07 (dd, 1H, J=5.9, 7.8), 3.86 (t, 2H, J=6.2), 3.56 (t, 1H, J=7.6), 1.89 (Μ, 2H), 1 36 -127- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ，裝 士 . A7 1311551 五、發明說明（125 (s, 3H), 1.20 (s, 3H) ; MS (APCI+) = 162 H〇Y^〇-nh> 〇 製備56 ]-胺氧基-3-嗎福啉其-而_9_气 步驟A. 2-(2-羥基-3-嗎福啉斗基·丙氧基）_異啕哚_丨，3_二酮之 合成：將三乙胺（15.0毫升，ι〇8毫莫耳）添加至N_羥基鄰苯 一曱醯亞胺（17.1克，105毫莫耳g與4_環氧乙烷基曱基嗎福 啉（14.3克，100毫莫耳）在無水二曱基甲醯胺（2〇〇毫升）中之 溶液内。將所形成之深紅色反應混合物加熱至85χ：歷經18 小時。在眞2中移除落劑後，將殘留物以醋酸乙酯（2〇〇毫 升）稀釋’並以水（3χ100毫升）及鹽水（2χ75毫升）洗滌。將 有機物質以無水硫酸鎂脱水乾燥，及在眞空中濃縮。使殘 留物於矽膠上層析（氣仿-甲醇19: 1}，而得2_(2_羥基_3_嗎福 啉斗基-丙氧基）·異引哚-I，3-二酮（7.96克，25%產率）：丨H NMR (400 MHz, CDC13) ^7.84 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 4.26 (dd, J=l〇.8, 3.4 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.70-2.47 (m, 6H) : MS (APCI+) = 307.2. 步驟B. 1-胺氧基-3-嗎福啉_4_基-丙_2_醇之合成：使2_(2_羥基_ 3-嗎描啉-4-基-丙氧基異啕哚_i，3_二酮（7 96克，26 〇毫莫耳） 在二氣曱故（50毫升）中之溶;^，急冷至，並以甲基肼 (1·45毫升，27.3笔莫耳）處理將反應混合物在下攪拌$ 分鐘，及在環境溫度下2小時。_添加醚（2〇〇毫升），將此非 均相溶液過濾，並收集沉澱物，以醚（3〇〇毫升）洗滌。使含 醚落液在眞空中濃縮，並使殘留物於矽膠上層析。以氣仿_ (請先閱讀背面之注意事項再本頁> : 本 π .•線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -128- 1311551 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（126) 甲醇（4 : 1)溶離，獲得1-胺氧基-3-嗎福啉-4-基-丙-2-醇（3.21克 ，7〇°'。產率），爲無色固體。再結晶作用（醚-二氣曱烷）獲 得無色針狀物：熔點 83-85°C ; iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 5.96(brs，2H)，4.56(d, J=4.4Hz，lH)，3.81(m，lH)，3.53(顯著 t，J=4.6Hz， 4H)，3.50-3.38 (m，2H)，2.41-2.30 (m，4H)，2.29-2.17 (m，2H).對 C7 H16N2 03 之分析計算値 / 實測値：C, 47.71/47.54 ; H, 9.15/9.23 ; N，15.90/ 15.65. 製備57-62係藉由製備56之一般程序製成。 ΗΟγ^〇-ΝΗ· 製備57 1-胺氧基-3-私乳基-丙-2-Sf· 熔點 67.5 °C ； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.27 (m, 2H), 6.91 (m, 3H), 6.06 (s, 2H), 5.07 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.92 (dd, J-10.0, 4.3 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=10.0, 6.1 Hz, 1H), 3.59 (m, 2H) ； MS (APCI+) = 183.0. 製備58 1-胺氧基-丁 -2-醇 1 H NMR (400 MHz，CDCi3) β 5.49 (br ΜΗ)，3.78 (m, 1Η)，3.65 (dd，J=11.2, 2.4 Hz，1H)，3,54-3.45 (m，2H)，1.42 (m，2H)，0.91 (t，J=7.6 Hz, 3H) ； MS (APCI+)= 105.9. -129- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 !裝--- :本頁> · ' ;線. A7 1311551 ____B7 — 五、發明說明〇28 ) ho'^nU^〇,nh2 製備63 反式-(2-胺乳羞基-環丙某曱巧亨 步驟A :於氫化鋰鋁（7.6克，0‘3莫耳）在四氫呋喃（15〇毫升） 中（懸浮液内，在0°C下逐滿添加反式-丨^環丙烷二幾酸二 乙醋08.6克，0.1莫耳），歷經15分鐘期間。將所形2之反 應混合物自冷卻浴移除，並於回流下加熱2〇小時。使反應 混合物冷卻至（TC，並以水（7.7毫_升）_、1〇%氫氧化納水溶^ (7.7毫升）及水（23毫升）小心地使反應淬滅。過濾所形成之 固體，並將濾液以硫酸納脱水乾燥及在減壓下濃縮。在減 壓下蒸餾殘留油’而得反式2-羥甲基_環丙基甲醇（7 5克， 73。_。產率），爲無色液體：彿點142-144°C @ 20毫米Hg。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 步驟B :使反式（2-羥曱基-環丙基）_甲醇（7.5克，73毫莫耳） '二苯膦（19_3克，73毫莫耳）、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺（73 宅莫耳）在無水四氫呋喃（200毫升）中之溶液急冷至〇°c，並 以偶氮二羧酸二乙酯處理。使所形成之混合物自然地溫熱 至至溫’並授拌過夜。使反應混合物濃縮至約1/8體積，及 過遽。將已過滤之沉;殿物以鍵洗務，並使合併之洗液與;慮 液在眞2中濃縮。使粗產物溶於二氣曱烷中。添加曱基肼 吸 ^ (73毫莫耳），並將反應混合物_於4裒境溫度下攪拌過夜。將 所形成之沉澱物藉過濾移除。濃:縮濾液獲得其他沉澱物， 其亦藉過濾移除。使最後濾液濃縮，並在減壓下蒸餾，而 知反式-(2-胺氧基曱基-環丙基）_甲醇（Μ#克，45%產率），爲 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " _ 1311551 A7 五、發明說明（129 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 無色油：沸點 183X： @ 20 毫米 Hg ; iHNMRQOOMHz, CDC13) 3.80(br，NH2)，3.50-3.70(2H，m)，3.30-3.42(2H，m)，0.95-1.15(2H，m)，0.40-〇·60 (2H, m) ; MS (APCI+) = 117.9 製備64 (1-胺氧基甲基-環丙基）-曱醇 線 步驟A :於1小時内，將丨，丨-環丙烷二羧酸二乙酯（25克， 〇·13莫耳）逐滴添加至氫化鋰鋁在四氫呋喃（15〇毫升）中之正 在攪拌0°C下懸浮液内。於添加完成後，將反應混合物於回 流下再加熱18小時《使混合物冷卻至（TC，並相繼地以水 (1〇克），然後是10%氫氧化鈉水溶液（1〇克）及水（3〇克）處理 。過濾混合物’並將濾液以碳酸鉀脱水乾燥，及在減壓下 濃縮。蒸餾提供（1-羥曱基-環丙基）_曱醇（8.8克，660/。產率）， 爲無色黏稠油：1 H NMR (400 MHz，CDC13) d 3·57 (4H, s), 3.26 (2H, s), 0.48 (4H, s). 步驟B :使（1-羥甲基_環丙基）_曱醇（4·08克，〇 〇4莫耳）' N- #空基鄰笨二曱醯亞胺（6.53克，0_04莫耳）及三苯膦（10.50克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 0.04莫耳）合併於無水四氫呋喃（1〇〇毫升）中，並於yc下攪 拌1.5小時。在〇°C下添加偶氮二羧酸二乙酯（6 97克，〇 〇4莫 * —» · 耳），並將反應混合物在室溫下禊拌過夜◊重複進行反應混 合物自氣仿之濃縮，並過濾所形成之沉澱物（氧化三苯膦） 後得粗產物’將其藉;5夕膠層析進—步純化。以己坑/醋酸 乙醋（3 : 2)溶離，提供2-(1-羥曱基_環丙基甲氧基）_異啕哚_i，3_ -132- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 _____ B7 — 五、發明説明（13Q ) 二酮（5.63克，57 %產率），爲白色固體：1 η NMR (400 MHz, CDC13)^ 7.82-7.85 (2H, m), 7.74-7.78 (2H, m), 4.19 (2H,s), 3.72 (2H, s), <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.63 (4H, s)
步驟C :於2-(1-羥甲基-環丙基曱氧基）異吲哚-u·二酮（5 63 克，22.8毫莫耳）在二氣甲烷（60毫升）中之正在攪拌溶液内 ，在0°C下.添加曱基肼（1.1克，23.8)。將反應混合物在室溫 下攪拌過夜’過濾及在減壓下濃縮。蒸餾獲得純（1·胺氧基 甲基-環丙基）-甲醇（2.9克，71 %產率）爲無‘油：沸點i4〇°C @ 20 毫米 Hg ; 1 H NMR (400 MHz, d0Cl3) ¢51 4.00 (br.s, NH2), 3.61 (2H， s), 3.43 (2H, s), 0.49 (4H, s) ； MS (APCI+) = 117.9. 、 製備65 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇-「3-(第三-丁基-二甲基-碎烷基氧基）-丙基1-羥胺 步驟A :將二異丙基乙胺（43毫升，246毫莫耳）添加至N-羥基鄰苯二甲醯亞胺（20.6克，123毫莫耳）在二曱基甲醯胺 (95毫升）中之正在攪拌溶液内。5分鐘後，添加3-溴基丙醇 (11.5毫升，127毫莫耳‘），並將反應混合物加熱至8(TC歷經 18小時。將已冷卻之溶液以醋酸乙酯（700毫升）稀釋，並以 水（4 X 500毫升）及飽和鹽水（2 X 500毫升）洗滌，以硫酸鈉脱 水乾燥，及濃縮成油，其係於靜·置時固化，而得2-(3-經基- 丙氧基）-異4哚-U-二酮（17.5克，—65。/。產率），爲黃褐色固體 ：1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.81 (m, 2Η), 7.74 (m, 2H), 4.36 (t, 2H, J- 5.6 Hz)，3.92 (t，2H，J=5.9 Hz)，1.98 (五重峰，2H, J=5.9 Hz). -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1311551 五、發明說明（132 ) 製備66 0-「4-(第三-丁基-二苯基-梦燒基氧基丁基1_經胺 步驟A:於1，4-丁二醇（5克，55莫耳）在含有二異丙基乙胺 (10毫升）之二氣甲烷（10毫升）中之溶液内，於N2大氣及18T： 下，逐滴添加第三丁基氯二苯基碎燒（5毫升，18毫莫耳）， 歷經2小時。將所形成之溶液於室溫下攪拌4小時，及在減 壓下濃縮。藉管柱層析純化，使用己校/醋酸乙酯（1/1)， 獲得4-(第三-丁基-二苯基-梦烷基。氧基）_丁小醇（1〇 2克，85〇/〇 產率），爲無色油：1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.62-7.71 (4H，m); 7.32-7.43 (6H, m), 3.63-3.69 (4H, m), 1.83 (1H, br s), 1.59-1.71 (4H, m), 1.03 (9H, s). 步驟B ··使4-(第三-丁基-二苯基-砍烷基氧基）_ 丁小醇（10.0克， 30.5毫莫耳）、三苯膦（8.0克，30毫莫耳）及N-經基鄰苯二甲 醯亞胺（4.97克，30.5毫莫耳）合併於〇°C下之無水四氫呋喃 (200毫升）中，並將所形成之溶液在〇°c下攪拌1小時/在〇 °C下添加偶氮二羧酸二乙酯（5.31克，30_5毫莫耳），並使反 應混合物慢慢溫熱至室溫，及攪拌過夜。使反應混合物在 減壓下濃縮’並使殘留物溶於氣仿中。隨後發生沉澱作用 ，並藉過濾移除白色固體。使濾液濃縮，及以管柱層析純 化（己烷/醋酸乙酯（3/1))，而得2-[4-(第三-丁基-二苯基-矽烷 • —— _ 基氧基）-丁氧基]-異4哚-1，3-二酮&1.06克，77〇/。產率），爲無 色結晶：1 H NMR (400 MHz，DMS〇-d6) c? 7.84 (4H, s), 7.59 (4H，dd, J=7.6, 1.0 Hz), 7.39-7.43 (6H, m), 4.13 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.68 (2H,t, J=5.8 Hz), 1.67-1.78 (4H, m), 0.95 (9H, s). -135- 本紙張尺度適用中ΐΐ家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再Ifk本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7 B7 五、發明說明（133 ) 步驟C :將2-[4-(第三·丁基·二苯基_發烷基氧基）_丁氧基]_異 叫丨哚-1,3-二酮（1U克，23·4毫莫耳）在二氣甲烷（1〇〇毫升）中 之落液，以甲基胼處理。將反應混合物攪拌過夜，並過濾 。使'慮液濃縮’並藉管柱層析純化[己烷/醋酸乙酯（3.5/1)] ’而得〇_[4-(第三-丁基-二苯基-碎烷基氧基）丁基]-羥胺（7.2克 ’ 90% 產率），爲無色油：1 Η (4〇〇 ·ζ，CD% ) & 7 62 7 & (4H, m), 7.33-7.42 (6H, m), 3.64-3.68 (4H), 1.54-1.70 (4H, m), 1.02 (9H, s)； MS (APCI+) = 344.2.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'1取 製備67 2-胺氧基-2-曱基丙-1-醇 步驟A :於N-羥基胺基甲酸第三-丁酯（2.38克，17.87毫莫耳） 在無水乙醇（50毫升）中之正在攪拌溶液内，添加氫氧化鉀 (1.2克’ 21.45毫莫耳）與2-溴基異丁酸乙酯（3.15毫升，21.45 毫莫耳）。使反應混合物於回流下加熱17小時。濾出固體， 並使濾液濃縮。使所獲得之殘留物於己醚與水之間作分液 處理。將水層以醚萃糸兩次。收集有機層，並以Na2 S04脱 水乾燥，過濾及在眞空中濃縮，獲得2-Boc-胺氧基-2-甲基-丙 酸乙酯，爲透明油（4.2 克，95% ) : 1 H NMR (400 MHz, CDC13) d — _ 7.34 (bs, 1H), 4.16 (q, 2H, J=13.9, 6.6), 1.45-(s, 6H), 1.42 (s, 9H),1.I6 (t, 3H, J=7_l) ; MS (APCI-): 246.0. — 步驟B :使2-Boc-胺氧基-2-甲基-丙酸乙酯（2.54克，10.27毫 莫耳）溶於剛蒸餾之THF (100毫升）中，冷卻至〇°C，並添加 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 發明說明（135 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 y IB :於2,2-二曱基-[u]二氧陸園-5_醇（15〇克，ιΐ 35毫莫 耳）' N-羥基鄰苯二甲醯亞胺（1.85克，ιΐ35毫莫耳）及三苯 膦（2.98克’ 11.35毫莫耳）在無水四氫吱喃⑼毫升）中之正在 攪拌/合液内，在〇 C下添加偶氮二羧酸二乙酯（2 3毫升， 14.75毫莫耳）。使所形成之溶液溫熱至室溫。於攪拌3小時 後使w &物在眞空中濃縮，並添加氣仿，獲得白色固體 。濾出固體，並收集濾液及濃縮。殘留物經由矽膠管柱層 析純化（4 : 1己烷/醋酸乙酯），獲得2_(2,2_二甲基_[丨，3]二氧 陸圜-5-基氧基）-異啕哚-丨}二酮，爲透明結晶（1 %克，55〇。 ，歷經 2 個步驟）：1隨雛(400應2，;〇廳〇_£16：^ 7 83 (5,411)，411_ 4.12 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (s, 3H) ；MS (APCI+) = 278.0. 步驟（：：於2-(2,2-二曱基-[1，3]二氧陸園_5_基氧基）_異啕哚_1，3_ 二酮（1.72克，6.20毫莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之正在攪 拌溶液内’在0C及氮氣下，添加甲基胼（〇 36毫升，6.82毫 莫耳）’並使其溫熱至室溫。搅掉兩小時後，使反應混合物 在眞空中濃縮，並添加***。濾出固體，並收集濾液及濃 縮’而得0-(2,2-二曱基-[1，3]二氧陸園-5-基）輕胺，爲黃色油 (0.97 克’100。/。）。11'1>1^111(400廳2,〇]^0-£16)(^5,98〇,21^)，3.84- 3.87 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 2H), 3.30-335 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) ;MS (APCI+) = 147.9. -:
-138- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 J11. •線· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 Α7 ------------------ Β7 —__ 五、發明說明（136 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備69 K2,2,5,5-jg甲基-_[i，3~|二氣伍圚-4_基曱基經胺 步驟A :於N-羥基鄰苯二甲醯亞胺（AWrich,丨63克，10 0毫 莫耳）在無水乙醇（50毫升）中之正在攪拌溶液内，添加丨_溴_ 3-曱基-丁 -2-烯（Aldrich，1.4毫升，12.〇毫莫耳）與氫氧化鉀（0.67 克’ 12.0毫莫耳）。在將反應物於5〇°c下攪拌4小時後，於眞 空中濃縮’然後溶於醋酸乙酯中，並以水進行分液處理。 將有機層以水洗滌兩次，以飽和氯化鈉溶液兩次，收集並 以Na? SO*脱水乾燥’過濾及在眞空中濃縮，獲得白色固體 。使所收集之固體經由石夕膠管柱’以二氣甲燒中之〇.〇甲 醇純化，而得2-(3-甲基-丁 _2_烯基氧基）_異峭哚]，3_二酮（〇 53克，23 % ) : 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) J 7.81 (s，4H)，5.38 (t, 1H， J=1.5), 4.57 (d, 2H, J=7.6), 1.67 (s, 3H), 1.62 (s, 3H) ; MS (APCI+) = 232.0 步驟B .使2-(3-甲基-丁 -2-缔基氧基）_異p引噪_i，3_二酮溶於第 三-丁醇/ THF /叫0溶液（10毫升/ 3毫升/ i毫升）中，並 添加N-甲基嗎福啉N-氧化物（〇 〇85克，〇·73毫莫耳）及催化量 之鐵酸鉀二水合物。在攪拌17小時後，將反應物以偏酸性 硫酸鈉之飽和溶液稀‘，並以醋酸乙酯進行分液處理。將 有機層以偏酸性硫酸鈉之飽和溶液洗滌兩次，以飽和氣化 鈉溶液兩次，收集並以NhSO4—脱水乾燥，過濾及在眞空中 濃縮，獲得2-(2,3-二羥基·3_甲基、丁L氧基)_異啕哚_丨，3_二酮，爲 透明油，於其中添加二氣甲烷（ισ毫升）、2,2_二甲氧基丙烷 (0.12毫升，〇_75毫莫耳）及催化量之對-甲苯磺酸。在攪拌= 小時後，使反應物在眞空中濃縮，並於醋酸乙酯與水之間-139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項 •丨 I 本頁) -IMOJ· -線 1311551 五、發明說明（137 ) 作分液處理。有機層以水洗滌兩次，以飽和氣化鈉溶液一 次’收集並以Naz SO*脱水乾燥，過濾及在眞空中濃縮，獲 得2-(2,2,5,5-四曱基-[1，3]二氧伍圜_4-基曱氧基）-異η丨嗓_1,3_二酮 ’爲淡褐色固體（0.158 克，77.10/。）： iHNMRGOOMH^DMSO.cy δ 7·82 s, (4H), 4.12-4.26 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 0.97 s (3H). 步驟0:使2-(2,2,5,5-四甲基-[1，3]二氧伍園_4_基甲氧基）_異0弓丨 哚-1，3:二酮（0.158克，0_52毫莫耳）溶於二氯甲燒（3毫升）中， 冷卻至0°C，並添加曱基肼（3〇微升，〇.57毫莫耳）。移除冰 浴，並將反應物於環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物 以***稀釋，並濾出固體，及使濾液在眞空中濃縮，而得 0-(2,2,5,5-四甲基-[1，3]二氧伍圜-4-基曱基）_經胺，爲黃色油 (0.042 *，46%).iHNMR(400 MHZ，DMSO-d6)d6.06(bs,2H)，3.84- 3.87 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (s, 3H) ； MS (APCI+) = 176.9.
製備70 (§)'(+)~(2,2-一甲基-『I,3]二氧伍園斗基）_甲醇 步驟A:於D-甘露醇（1.82克」」〇〇毫莫耳）在四氫呋喃（21 ^:升）與二甲基甲醯胺（9毫升）中·L之正在攪拌懸浮液内，於 環境溫度下添加對·曱苯磺酸單-水合物（〇 〇2克，〇.丨毫莫再） ，接著爲2,2-二曱氧基丙烷（2.8毫升，〇 〇23莫耳）。將反應混 &物在至脈下攪拌18小時，然後添加其他2,2_二曱氧基丙烷 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項 --- 本頁) 訂： -丨線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7 五、發明說明（138 ) (0.3宅升’ 2.4毫莫耳）。將此懸浮液加熱至.々π，並攪拌 2小時。添加碳酸氫鈉（1.8克，〇〇16莫耳），以中和該酸， 並將混合物攪拌30分鐘。過濾過量之Na2C〇3，並以四氫呋 喃（5笔升）洗條。使減，液滚縮。於殘留淡黃色油中添加甲苯 (15 Φ升），並將混合物在下攪拌，直到形成淡黃色膠 狀固體爲止。將固體過濾’並以己烷洗滌(2χ5毫升）。使 產物在眞2烘箱中乾燥18小時，而得丨,2 : 5,6_二_〇_亞異丙基 -D-甘露醇（1.24克，47 3%)，爲來白色固體，溶點u㈣代。 步驟Β :於1，2 : 5,6-二_〇_亞異丙—基_D•甘露醇（5〇克，〇 ι9ι莫 耳）在水（700毫升）中之落液内，添加固體碳酸氫鈉（2〇克）。 將所形成之溶液揽拌，直到所有固體均溶解爲止，然後在 冰水浴中冷卻。將固體過碘酸鈉（81·5克，〇 381莫耳）分次慢 慢添加至溶液中。發現氣體釋出。將此白色混合物於環^ 溫度下攪拌2小時。添加固體氣化鈉（3〇克），並將混合物攪 拌15分鐘。過濾白色固體。使濾液在冰水浴中冷卻。慢慢 添加固體硼氫化納。#出氣泡。使混合物溫熱至環境溫度 ，並攪拌過夜。乳白色混合物轉變成透明溶液。將水溶液 以二氣甲烷萃取（3Χ)。·將有機溶液以鹽水洗滌，並以硫酸 鎂脱水乾燥。於眞空中移除溶劑，而得⑸㈩(2,2_二曱基_[1，3] 二氧伍園-4-基）-曱醇，爲無色油’使其在高眞空下，於環境 溫度下過夜乾燥，34.82 克（60。^ MS (APCI+) = 133 (Μ+ + 1). -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------------- (請先閲讀背面之注意事項wtmr本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 B7 —___ 五、發明說明（139 ) 製備71 (R)-(+)-(2,2-二甲某-fl，31二氧伍圜-4-基）-甲^_ 步驟A :於L-抗壞血酸（83_9克，0.477莫耳）在水（6〇〇毫升） 中之溶液内’添加Pd/C (10%，8.3克）。使混合物在帕爾氫 化器中’於48 psi，18°C下接受氫化作用62小時。過滤反應 混合物，並使濾液在眞空中濃縮，於5(rc下，在眞空烘箱 中乾燥18小時後，獲得L_古洛糖酸r_内酯（81〇克，96〇/。）， 爲灰白色固體：熔點182-184°C。_ . 步驟B :使L-古洛糖酸-内酯（25.0克，140.3毫莫耳）溶於四 氫吱喃（140毫升）與二甲基甲醯胺（200毫升）之混合物中。添 加對-甲苯磺酸單水合物（2 67克，14 〇毫莫耳），並使反應混 合物在冰水浴中冷卻至〇_5°C。逐滴添加2,2_二甲氧基丙烷 (22.4 I升，182.4笔莫耳），並將反應混合物在環境溫度下授 摔18小時。將’扣合物以固體碳酸納（24.0克）中和，並揽拌1 小時。將固體過濾並以四氫呋喃洗滌。在眞空中下移除 THF，並在高眞空下蒸餾DMF。將所形成之橘色固體以甲 苯（300毫升）研製，過濾，以曱苯（2〇毫升）洗滌，並在眞空 烘相中，於40 C下乾燥3天，而得5,6-亞異丙基_丨_古洛糖酸r_ 内醋(28_9克，94% ) ’爲淡橘色固體：熔點155 158ι ; MS (APCI+) = 219.0 (M++l)_ 步驟C:於5,6-0-亞異丙基小古吞糖酸基]，4_内酯（i5 i6克， 69.5宅莫耳）在水（〇.3升）之正在攪姅懸浮液内，在3_5。〇下， 以少量分次添加固體過碘酸鈉。以1N氫氧化鈉水溶液，將 混合物之pH値調整至5.5。將此懸浮液於環境溫度下攪拌2 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
_ .線- A7 1311551 五、發明說明（140 ) 小時，然後以氣化鈉（20.0克）飽和，及過濾。於此濾液中， 在3_5°C下，以少量分次添加硼氫化鈉（1〇 5克，〇 278莫耳）。 將反應混合物於環境溫度下攪拌18小時。添加丙酮（1〇〇毫 升）以破壞過量硼氫化鈉，並持續攪拌3〇分鐘。在減壓下移 除丙酮，並將含水殘留物以二氣甲烷（3 χ 3〇〇毫升）及EtOAc (3 X 300毫升）萃取。合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過滤並蒸 發’而得⑻-(+)-(2,2-二曱基-[1,3]二氧伍圜_4_基）_曱醇（5·〇7克， 55.7°。），爲無色透明液體：MS ($Ρα+；) = 132.9 (M+ + l> (請先閱讀背面之注意事項
本頁) (。· 〇* -NH,
R 製備72 四-0-(2,2-二曱基-[1,31二氧伍圜-4-某 (S)-0-(2,2-二曱 訂： 碁-[I，3]一氧伍圜·4_基甲某私經胺之參丨備 (11)-0-(2,2-二甲基-[1，3]二氧伍園_4-基曱基）_幾胺與⑸_〇_(2,2_二 -丨線_ 甲基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲基）-羥胺，係個別藉下述程序，製 自⑸-㈩-(2,2-二甲基-[U]二氧伍圜_4_基）·甲 基[U]二氧伍圜-4-基）-甲醇： ）（）（2,2 —甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :於裝有機械攪拌器與添液漏斗之3_升圓底燒瓶中 ，在氮大氣下添加N-羥基鄰^士甲醯亞胺（68〇克，〇416莫 耳）與四氫吱喃（1.2升）。於此溶-妓中，添加三苯腾（赠克 ’ 〇.很莫耳）與⑻-或⑻似二甲I [丨，#氧伍園斗基）甲醇 (55.0克’ 0.416莫耳）。使混合物冷卻？。 I主35 C，並逐滴添加偶 氮二羧酸二乙酯（85.2毫升’ 0.541莫耳 } u呻保持内邵溫度 -143 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） 1311551 A7 五、發明說明（141 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 低於15°C。使反應混合物溫熱至環境溫度，並攪拌18小時 。在減壓下蒸發四氫H夫喃。於殘留橘色固體中添加二氣曱 火元（0.5升）’並將混合物揽摔1小時β過滤白色固體（p^ p〇) ’並以二氣曱燒（0.1升）洗摇·。移除溶劑，並將乙醇（0.5升） 添加至所形成之固體中。將混合物於3_5°C下攪拌2小時。 過濾白色固體，以少量冷EtOH洗滌，並在眞空烘箱中，於 4〇°C下乾燥，而得（S)_或（R)_2 (2,2-二甲基_[1，3]二氧伍園_4-基甲 氧基）-異吲哚-1，3-二酮（112.5克，_ 97% )，爲白色固體：ιΗ NMR (CDC13) : ^1-33 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.84 (m, 2H) ： MS (APCI+) = 278 (M++1). 步驟B :於（S)-或（R)-2-(2,2-二甲基-[1，3]二氧伍園-4_基甲氧基 )-異啕哚-1，3-二酮（74.9克，0.27莫耳）在二氣曱烷（480毫升）中 之正在揽拌溶液内，在3-5°C下逐滴添加甲基耕（15.8毫升， 0.29莫耳）。懸浮液之顏色從黃色轉變成白色。移除冷卻浴 ’並將混合物於環境溫度下攪拌2小時。使所形成之懸浮 液於迴轉式蒸發器上濃縮。於白色固體中添加醚（0.5升）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 並將所形成之混合物#環境溫度下攪拌1.5小時。過遽白色 沉殿物’並以醚（0.2升）洗滌。使遽液於迴轉式蒸發器上濃 縮’而得（S)-或（R)-0-(2,2-二甲基[1，3]二氧伍園_4-基曱基）-羥胺 (39.0 克，98_3% 广1 HNMR(CDCl;)h 1.35(s，3^1.42(s，3H),3_73 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 5.39 (m, 2H) ; MS (APCI+) = 148.1 (M+ + I)
H -144- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公S ) 1311551 A7 B7 五、發明說明（142 ) 製備73 0-(2-苯基胺基-乙基）_經胺：鹽酸鹽 0-(2-苯基胺基-乙基）_幾胺係藉由製備48之一般程序，製自 2-苯基胺基乙醇’且藉由沉澱作用，自醚氣化氫，以其鹽 酸鹽單離。1HNMR(DMS0-d6) : β 7.12(t，J=7.7Hz，2H)，6.72-6.61 (m, 3H), 4.16 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J=5.4 Hz, 2H) ; MS (APCI+) = 153.1 (M++l).
K.NH, 製備74 (2-胺氧基-乙基）-曱基-胺甲基酸第三-丁酯 步驟A : (2-經基-乙基）-甲基-胺曱基酸第三_丁酯係按先前 所述製成：Mewshaw, R. E.等人，J. Med. Chem. 1999, 42, 2007. 步驟B :於45分鐘内，將偶氮二羧酸二乙酯逐滴添加至（2-羥基-乙基）-甲基-胺甲基酸第三-丁酯（7.10克，40.5毫莫耳）、 N-羥基鄰苯二曱醯亞胺（7.17克，44.0毫莫耳）及三苯膦（u.5 克，43.8毫莫耳）在四威呋喃（150毫升）中之正在攪拌溶液内 。將所形成之反應混合物於環境溫度攪拌22小時，並在眞 空中濃縮成濃稠油。添加氣仿（200毫升），並使所形成之溶 液急冷以達成1,2-肼二羧酸二乙蘸之結晶化作用。過據沉澱 物，並使渡液濃縮’及進一步以-己垸稀釋。添加氧化三苯 膦之單晶。藉過濾移除所形成氧化三苯膦之結晶，並使遽 液在眞空中濃縮，及於矽膠上層析，而得[2-(1,3-二酮基-1,3- -145 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- (請先閲讀背面之注意事項本頁) •1-5, ·. --線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 Α7 Β7 五 '發明說明（143 ) 一氫異°引p朵-2-基氧基）-乙基]-曱基-胺甲基酸第三-丁 g旨（ΐ2·8克 ，98。。產率），爲無色油：iHNMR(400MHz，DMSO-d6) d 7.86 (bs，4H)，8.55 (bs, Η), 4.24 (t，J=5.5 Hz, 2H)，3.50 br t, J=5.4 Hz，2H)，2.92 與 2.88 (br s，3H)，1.39 與 1.36 (br s，9H). 步驟C :將[2-(1,3-二酮基-1，3-二氫異啕哚-2-基氧基）_乙基]-甲 基胺甲基酸第三-丁酯（4.50克，14.0毫莫耳）在二氣曱烷（4〇毫 升）中之溶液，以甲基肼（0·78毫升，14·7毫莫耳）處理，並將 反應混合物於環境溫度下搜:拌6_小時。添加乙謎（8〇毫升）， 並使非均相溶液靜置過夜。藉過濾移除沉澱物，及以鍵洗 務 (80毫升）。使滤液進一步濃縮，並將所形成之沉澱物過 滤’及使第二份滤液濃縮，而得（2-胺氧基-乙基）_甲基_胺甲 基酸第三-丁基g旨（2.83克），爲黏稍油：1 H NMR (400 ΜΗζ， CDCiyd 3.73(t，J=5.2Hz，2H)，5_45(brs，NH2)，3·46 與 3.42(brs，2H)， 2.86 br s, 3H), 1.25 (br s, 9H) ； MS (APCI+) = 191.1. (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁) *
. F --線』 烴濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 3,4,5-士氟基-乙氧基（4-破-2-甲基-苯基胺基）苯曱胺 • 一· 步驟A :於包含2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-3,4,5-三敗-苯曱酸 (3.60克’ 8.84毫莫耳）、〇-(2-乙晞=基氧基乙基）經胺（109克， 10.5莫耳）及二異丙基乙胺(2.80毫升，16.0毫莫耳）在二氣曱 技（50愛;升）中之溶液内，添加六氟構酸苯幷三η坐小基·氧基_ -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 一 五、發明說明（144 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參-四氫吡咯基鳞（5.26克，10_1毫莫耳）。所形成之溶液於環 境溫度下攪拌90分鐘。將反應混合物以醚（1〇〇毫升）稀釋， 並以水（3 X 50毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗務。將有機物質 以無水硫酸鎂脱水乾燥，及在眞空中濃縮。殘留物藉石夕膠 層析純化’而得2-(4-破-2-曱基-苯基胺基）-3,4,5-三氟-N-(2-乙稀· 基氧基乙氧基）苯曱醯胺（3.17克，73% )，爲淡黃色泡浓物。 步驟B :將2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-3,4,5-三氟-N-(2-乙晞基 氧基乙氧基）-苯甲醯胺（3.00克，_6.09毫莫耳）在乙醇（8〇毫升) 中之溶液’以1M鹽酸水溶液（16毫升_，16莫耳）處理。將所 形成之溶液於環境溫度下攪拌2.5小時。添加水（5〇毫升）_， 並過濾漿液。將固體以乙醇-水（1 : 1，150毫升）洗滌，並 自甲醇-丙酮再結晶，而得N-(2-羥乙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯 基胺基）-3,4,5-三氟-苯曱酷胺（2.12克，75% ):溶點205-207°C ( 分解）；dNMRGOOMHz’DMSO-dJii 11.85 (brs，lH)，8.13 (s，lH), 7.54 (dd, J=8.9, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.32 9d, J =8.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=8.1, 5.0 Hz, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 2.20 (s,3H) ; MS (APCI+) = 467.1 ; MS (APCI-) = 465.1 ;對 C16H14F3IN2〇3之分析‘計算値 / 實測値：c，41.22/41.28 ; H, 3.03/2.91 ； N, 6.01/5.79. 實例2-11係藉由實例1之一般程序製成。
-147 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) -線 1311551 五、發明說明（145 ) 實例2 3.4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯曱醯胺 熔點 181-183°C ; 1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)i 11.87(s，lH)，8.50(s， 1H), 7.49 (s，1H)，7.40 (dd，7.3, 6·6 Hz，1H)，7.35 (dd，J=8.3, 1.7 Hz, 1H)，7.16 (dt, J=7.3, 9.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 3.81 (br s, 2H), 3.54 (brs,2H), 2.21 (s,3H) ； MS (APCI+) = 449.1 ： MS (APCI-)= 447.1 ;對C丨6H15F2IN203之分析計算値/實測値：C，42.88/ 42.94 ： Η, 3.37/3.39 ； N, 6.25/6.05.—
F 實例3 2-(2-氣-4-破本基胺基）-3,4-二氣-N-(2-^j基-乙氣基）-苯曱酿胺 方法A :藉由實例1之一般程序：熔點173-175°C ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.93 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 7.76 (d, J=1.7 Hz, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.25 (dt, J=8.5, 9.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.5, 6.4 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.56 (brd, J=3.9Hz,2H) ： MS (APCI+) = 469.0 ： MS (APCI-) = 467.0 ;對 匸15只丨2匚正211^2〇3之分析計算値/實測値：（3,38.45/38.60; Η, 2.58/2.53 ； N, 5.98/5.91 ； F, 8.11/8.08 ； 1,27.08/27.43. 方法B :於2-(2-氟-4-琪苯基胺基)-3,4-二氟|苯甲酸五氟苯基 酯（10.0克，17_4毫莫耳）在無水二甲基曱醯胺（36毫升）中之 溶液内’添加2-(胺氧基）-乙醇（1.6克，20.8毫莫耳）與n，N-二 異丙基乙胺（6.0毫升，34.8毫莫耳）。將所形成之溶液於環 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 五、發明說明（146 i兄溫度下攪拌16小時。使反應混合物濃縮成2〇%體積，然 後以醋酸乙醋（360毫升）稀釋。所形成之溶液以水（6x60毫 升）及鹽水（2x60毫升）洗滌。將有機物質以無水硫酸鎂脱水 乾燥’及在減壓下濃縮，而得白色固體，於矽膠上純化。 以醋酸乙酯·曱醇（9 ·· 1)溶離，獲得2_(2_氣斗碘苯基胺基）·3,4_ 二氟-Ν-(2-羥基-乙氧基）_苯甲醯胺（7 31克，9〇% )，爲白色固 體。自甲醇再結晶，獲得分析上純物質，於各方面係與藉 由方法Α製成之物質相同。 請 先 閱 讀 背 Φ 之 注 意 事 項
Η 頁 I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例4 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-4-氟-Ν-(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) c? 11.88 (br s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J-8.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=11.7, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.73 br s, 1H), 3.90 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.60 (br t, J=4.2 Hz, 2H) ; MS (APCI+) = 451.0 ； MS (APCI-) = 449.0 ;對C丨5 ^ 3 C1F丨IN2 03之分析計算値/實測値： C, 39.98/40.07 ； Η, 2.91/2.83 : N, 6.22/6.11. HO、
A -149- 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剎农 五、發明說明（147) 實例5 4- 氣-N-(2-輕基-乙乳基）-2-(4-蛾-2-甲基-苯基胺基）-苯曱酿胺 1 H NMR (400 MHz, CDC13 ) ί 9.16 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=7.8, 6.6 Hz, 1H), 7.02 (d5 8.3 Hz, 1H), 6.59 (dd，J=12.2, 2.4 Hz，1H), 6.41 (m, 1H), 4_08 (t，J=4.2 Hz，2H)， 3.80 (t, J=4.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H) ： MS (APCI+) = 431.0 ; MS (APCI-)= 429.0. 實例_6 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-N-(2-羥基-乙氧基）-苯曱醯胺 產率：96% ;熔點 183-184.5°C ; iH-NMR^OOMHz; DMSO-d6)d 8.46 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H, J=8.5, 2.0 Hz), 6_54 (dd, 1H，J=8.5, 5_4 Hz), 4.70 (寬廣 s，1H), 3.84 (m，2H), 3.54 (s，2H); 1 9F-NMR (376 MHz ; DMSO-d6) d -137.03 (d, IF, J=20.2 Hz), -141.04 (s，IF), -154.73 (s, IF) ; MS (APCI+) 486.9 (M+l, 100) ; MS (APCr) 484.9 (M-l, 50), 424.9 (100) ; IR (KBr) 3337 (0-H 伸縮），1652 (C=0 伸縮）， 1502公分-1·對丨（^31^[203之分析計算値/實測値：C， 37.02/37.16 ； Η, 2.28/2.29 ： Ν, 5.76/5.49. ‘ 實例7 5- 氣-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-乙氧基）-2-(4-碘苯基胺基）-苯甲醯胺 產率：21。。；熔點174-176°(：;11«^111(400廳2;01^80-(16)(^ -—- · 11.72 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=^1 Hz), AB[7.43 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.63 (d, 2H, J=7.6 Hz)], 4.67 (s, 1H), 3.74 fs, 2H), 3.49 (s, 2H) ； 1 9 F-NMR (376 MHz ; DMSO-d6) d -134.59 (s, IF),-139.07 (d, IF, J=17.7Hz) ： MS (APCI+) 469.0 (M+l, 100) ; MS (APCI') 467.0 (M-l, 40), 406.9 (100) ; IR -150- (請先閱讀背面之注意事項 I --- 本頁) . 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（148 )脚1：)1636公分-1(〇=0伸縮).對(：151112(：正2沉2〇3之分析計算値 / 實測値：C，38.45/38.61 ; H，2.58/2.43 ; N，5.98/5.94. 實例8 4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-乙氧基）-笨甲醯胺 產率：96。。；熔點 117-119°C ; iH-NMRGOOMHz ; DMSO-d6) d 11.83 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.27 (m，1H)，6.84 (d，1H，J=11.2 Hz), 6.70 (m，1H)，4.73 (寬廣 s， 1H), 3.90 (m,2H), 3.60 (m,2H) ； 1 9F-NMR (376 MHz ; DMSO-d6) -106.74 (s, IF), -124.58 (s, IF) ； MS (APCI+) 435.0 (M+l, 100) ; MS (APCI_) 433.0 (M-l，82),373.0 (100) ; IR(KBr) 1638 (00 伸縮），1597 公 分·1 .對（：丨5 3 F2 0N2 03之分析計算値/實測値：C, 41.49/41.52 ：Η, 3.02/2.97 ； N, 6.45/6.18. 實例9 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-乙氧基苯甲醯胺 方法A :藉由實例32之一般程序。產率：540/。；溶點155-156 °C ; 1 H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) β 11.83 (s, 1H)，8.69 (s, 1H)，7.56 (dd, 1Η, J=11.0, 1.5 Hz), 7.36 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.55(s,2H)； 1 9F-NMR (376 MHz ； DMSO-d6) ί -128.18 (s, IF),-133.11 (s, IF), -144.16 (s, IF) ； MS (APCI+) 453.0 (M+l, 100) ; MS (APCI') 451.0 (M-l, 100) ; IR (KBr) 3349 (0-H 伸縮），1641 (C=0 伸縮），1610 公分-1. • 一· 對（：丨5 2 F3IN2 03之分析計算値V實測値：C，39.84/39.99 ; Η, 2.67/2.81 ； N, 6.20/6.20. 實例10 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基)-N-(2-經基-乙氧基）苯甲醯胺 -151 - (請先閱讀背面之注意事項
本頁) -lSJ«· -線- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 _ B7 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（151 ) ;N，5.31 ; F，7.21 ; Br，15.16 ; 1,24.08.實測値：C，36.67 ; H， 2.62 ; N, 5.23 ； F, 7.23 ； Br, 15.32 ； 1,23.3. 實例14 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯某胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基）苯曱醯胺 熔點 190.2-200.2 C ; 1 H-NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO) ^ 11.11 (br s, 1H), 8.92 (寬廣 s·，1H)，7.84 (dd，1H，J=6.84, 2.2 Hz)，7.76 (d，1H，J=l_95 Hz)， 7.54 (dd, 1H, J=8.54, 6.59 Hz), 6.77 (dd, 1H, J=8.54, 6.59 Hz), 4.40 (t, 2H, J= 4.39 Hz), 3.69 (t, 2H, J= 4.89 Hz). 1 9 F-NMR (376 MHz, (CD3 )2 CO) i -126.16,-137.47 (d,J=17.69 Hz) ； MS 546.9 m/z, 548.9 m/z (AP+) ; 544.9 m/z, 546.9 m/z (AP-)·對 q 5 丨 BrClF2 IN2 03 之分析計算値：C 32.91 ;H, 2.03 ; N，5.12 ; F，6.94 ; Br, 14.58 ; 1,23.18.實測値：C, 32.94 ；H, 1.95 ； H, 5.30 ； F, 6.87 ； Br, 14.79 ； 1,22.91. 實例15 5-氣-3,4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基 醯胺 熔點 199.1-200.8 C ; 1 H-NMR (400 MHz，（CD3 )2 CO) β 8.57 (宽廣 s 1H), 7.68 (dd, 1H, J=7.32, 2.2 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J=S.3, 1.71 Hz), 6.64 (dd, 1H, J=8.3, 5.86), 4.02 (t, 2H, J=4.63 Hz), 3.67 (t, 2H, J=4.88 Hz), 2.32 (s, 3H).1 9 F-NMR (376 MHz, (CD3 )2 CO) J -134.75,-139.56 (t, J=l5.i7 Hz) ; MS 483.0 m/z (AP+) ; 481.0 m/z (AP-).對 C! 6 4 C1F2IN2 〇3 之分 -— 一 析計算値：C，39.82 ; H，2.92 ; N，; F，7.87 ; Cl，7.35 ; I，26.29 實測値：C，39.91 ; H，2.92 ; N，6.0 ; F，7.91 ; Cl，7.39 ; 1,27.06. 實例16 5-溴-4-氟-N-(2-經基-乙氧基）-2-(4-礎-2-甲某-苯基胺基）-苯甲醢^ -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
本頁) 訂·. _線. 1311551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（152 ) 熔點 154.4-156.4 ; 1 H-NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO) d 9.42 (寬廣 s, 1H)， 7-86 (d, 1H, J=7.57 Hz), 7.66 (d, 1H, J=1.46 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=8.3, 2.2 Hz), 7-16 (d, 1H, J=8.55 Hz), 6.8 (dd, 1H, J=11.72, 6.59 Hz), 4.04 (t, 2H, J=7.9, 4.4 Hz), 3.69 (t, 2H, J=6.84, 4.64 Hz), 2.23 (s, 3H).1 9F-NMR (376 MHz, (CD3 )2 CO) ά -103.3 ： MS 508.9 m/z, 510.9 m/z(AP+) ; 506.9 m/z, 508.9 m/z (AP-) ·對C16H15BrFIN2O3之分析計算値：C，37.75;H,2·97;N，5·50. 實測値：C，37.68 ; H, 2.7 ; N，5.31. 實例1_7. 2-(2-氣-4-碘笨基胺基）-4,5-二氟-N-(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺 1 H-NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO) β 11·01 (寬廣 s，1H), 9_53 (寬廣 s，1H), 7.79 (寬廣 s, 1Η)，7.67 (寬廣 s，1Η)，7.59 (寬廣 d, 1Η，J=7.82 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.55 Hz)，7.26 (寬廣 s，1H)，4.03 (寬廣 s，2H)，3.7 (寬廣 s，2H) ;1 9 F-NMR (376 MHz, (CD3 )2 CO) ά 132.54,-149.93 ; MS 469.0 (AP+) ；467.0 (AP-). 實例18 4,5_二鼠-2-(2-氣_4_琪苯基月矣基）_N-(2_j^基_乙氧基）_私曱SS胺 熔點 189.6-190.6 C ; 1 H-NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO) ί 11.00 (br s, 1H), 9.39 (寬廣 s，1H)，7.65 ‘(dd，1H，J=11.23, 8.79 Hz), 7.59 (dd, 1H，J=10.26, 1.96 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.31 (t, 1H, J=8.8 Hz), 7.13 (m, 1H), 4.02 (t, 2H, J= 4.64 Hz), 3.69 (t, 2H, J=4.89 Hz) ； 1 9 F-NMR (376 MHz, (CD3 )2 CO) cT -— — -125.9 (d, J=50.55 Hz), -132.74, 151.05 -； MS 453.0 m/z (AP+) ; 451.0 m/z (八?-)_對（：15：912戸3取203之分析計_算値：（：,39.84;氏2.67;凡 6.20.實測値：C，40.22 ; H，2.62 ; N，6.03. 實例19 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 寫本頁) .¾ 士 . · 線 1311551 A7 --------- B7 五、發明說明（153 ) 漠-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-乙氧基）苯曱醯胺 熔點 173-1751 ; 1 H-NMR (400 MHz，（CD3 )2 C0) β 9.59 (寬廣 s·)，7·89 (d, 1H, J=7.57 Hz), 7.62 (dd,lH, J=10.26, 1.95 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.34 (t, 1H, J=8.64 Hz), 7.03 (d, 1H, J=11.48 Hz), 4.04 (d, 2H, J-4.39 Hz), 3.70 (d, 2H, J= 4.64Hz) ； 19F-NMR(376MHz, (CD3)2CO) ^ -103.07,-124.7 (d, J=53.1
Hz) ; MS 512.8 m/z, 514.8 m/z(AP+) ； 510.9 m/z, 512.9 m/z (AP-).對 〇15叶3斤2取2〇3*0.17(：4118〇2*0.13(：61114之分析計算値：（：， 36.66 ; H，2.84 N，5.19.實測値：C，36.65 ; H，2.57 ; N，5.16. 實例20 j-氯-2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-3,4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基）苯曱醯胺 熔點=178-181°C ; WMR (400 MHz : DMSO-d6) β 12.00 (s，1H), 8.80 (s, 1Η), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=7.1), 7.47 (d, 1H, J=8.5), 6.66 (t, 1H, J=7.6) ，4_70 (bs, 1H), 3_85 (m，2H)，3_56 (m，2H) ; MS (APCI+) = 502.9/504.9.對 ci 5 hiiC12F2IN203 之分析計算値 / 實測値· C 35.81/35.69, H 2.20/2.25, N 5.57/5.22, F 7.55/7.72. 實例21-24與26-27係藉由實例38之一般方法製成。 實例21 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 3,4,5-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺某羥基-乙氧基）苯甲醯胺 熔點=185-187°C ; 1 HNMR(400 MHz，DMSO-d6) d 11.79 (s, 1Η)，8.32 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.5), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.69 (bs, 1H), — — 3.80 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H) ; MS (APCI+}= 471.0.對 q 5 Η,丨 F4IN2 03 之 分析計算値 / 實測値：C，38.32/38:38 ; H，2.36/2.15 ; N, 5.96/5.76 ；F, 16.16/15.87. 實例22 -156- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1311551 A7 __ B7 - 五、發明說明（156 ) 克，10.65毫莫耳）與PyBOP。攪拌1.5小時後，將此溶液以醚 (100毫升）稀釋，並以水（3 X 50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌， 以硫酸鎂脱水乾燥，及過濾，並在眞空中濃縮，獲得膠質 。層析此膠質，於45分鐘内，使用100%己烷至30%醋酸乙 酯在己烷中之梯度液。於眞空中移除合併溶離份之溶劑， 獲得黃色膠質。使此膠質在眞空泵上乾燥約18小時，獲得 N-[3-(第三-丁基-二甲基-珍烷基氧基丙氧基]_4_氟-2-(4-碘-2-甲 基-苯基胺基）-苯甲醯胺，爲固體（4.06克，81 %產率）。1 Η NMR (400 MHz，CDC13) d 9.3 (寬廣 s·，1Η), 9.0 (寬廣3.，岡,7_58(5, 1H)，7.49 (dd，1H，J=8.3, 1.95 Hz)，7.36 (寬廣 t·，1H=5.71 Hz)，7.05 (d，1H， J=8.3 Hz)，6.65 (dd，1H，J=11.96, 2.44 Hz)，6_4 (寬廣 t., J=7.1 Hz)，4.14 (t， 2H, J=5.61 Hz), 3.812 (t, 2H, J=5.62 Hz), 2.28 (s, 3H), 1.94 (p, 2H, J=5.86 Hz), 0.9 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). 1 9 F NMR (376 MHz, CDC13) d -105.25. MS (AP+) 559.2 m/z, (AP-) 557.1 m/z. 步驟B :於N-[3-(第三--丁基-二甲基-矽烷基氧基）_丙氧基]·4_ 氣-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯甲醯胺（4.0克，7.27毫莫耳）在 甲醇（5毫升）中之溶液内，於環境溫度下添加曱醇中之 5 Μ % SO# (0.073毫升，〇‘.364毫莫耳）。於攪拌1小時後，在反 應物中添加另外之甲醇中之5 M H2 S04 (0.035毫升，0.182毫莫 耳）。攪拌2小時後’使用飽和NaHC03 (aq)(約1.5毫升）’將 反應物碉整至pH 7，接著添加#35毫升）。將水層以醋酸 乙醋萃取（1 X 20毫升’ 2 X 10毫升乂。將萃液合併，以鹽水洗 務’並以硫酸鎂脱水乾燥。過濾所形成之混合物，並於眞 空中移除漉液溶劑’獲得油，於眞空泵上乾燥度過週末。 -159 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) - --線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7
五、發明說明（157 ) 使此油藉急驟式層析純化，以100%己烷至1〇〇%醋酸乙酯之 梯度液，在50分鐘内進行溶離。於眞空中移除合併溶離份 之落劑，獲得固體，使其於眞空泵上乾燥約6小時。使固 Sa在己烷與醋酸乙酯之混合物中再結晶，而得4_氟_N_(3_經 基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基苯基胺基苯甲醯胺，爲固體（2 4克 ’ 749。產率）：熔點 120.8-122.4C ; 1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO) β 10.91 (br s，1Η)，9.59 (寬廣 s，1Η)，9.68 (m，2Η)，7.57 (d，1Η, J=8.54 Ηζ)， 7.18 (d,lH,J-8.34 Hz), 6.72 (m,lH) ; 6.53 (m, 1H) ; 4.12 (t, 2H, J=6.11 Hz), 3.71 (t, 2H, J=5.86 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.86 (m, 2H) ； 1 9 F NMR (376 MHz, (CD3 )2 CO) β -108.14 ; MS 445.1 m/z (AP+), 443,1 m/z (AP-)·對 C17Hi8FIN2〇3 之分析計算値：C，45.96 ; H, 4.08 ; N, 6.31 ; F， 4.28 ; I，28.57.實測値：C，45_78 ; H，3_88 ; N, 6.14 ; F, 4.30 ; I， 28.27. 實例29-33係藉由實例28之一般程序製成。 實例29 5-氯-3Λ二氟-N-(3-羥基-丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基苯基胺基）-苯曱 (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) ,¾ 士 · —線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯胺 熔點 155.2-156.6 C; iH-fiMR(400MHz, (CD3)2CO) 10.98 (brs，lH)， 8.70 (寬廣 s，1H), 7.66 (dd，1H，J=7.33, 1.95 Hz)，7_55 (s，1H)，7.42 (dd，1H， J=8.54, 1.95 Hz), 6.64 (dd, 1H, J=8.55, 6.11 Hz), 4.08 (t, 2H, J=6.11 Hz), 3.67 •— — (t, 2H, J=6.10 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.83 ； 1 9F-NMR (376 MHz, (CD3 )2 CO) -135.0, 139.63 (d,J=17.67 Hz) ； MS 497.1 m/z (AP+) ； 495.1 m/z (AP-).對 Ci7H16C1F2IN203 之分析計算値：C,41.11 ; H，3.25 ; N， 5.64 ; F, 7.65 ; Cl, 7.14 ; 1,25.55.實測値：C，41.09 ; H, 3.07 ; N， -160- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 Δ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（158 ) 5.46 ； F, 7.63 ; C1, 7.24 ： 1,25.57. 實例30 2-(2-氣-4-換本基胺基）-4-氣-N-(3-j^基-丙氧基）-苯甲酿胺 熔點 158_8-160.8°C ; W-NMR (400 MHz，（CD3)2CO) β 10.90 (brs，lH)， 9.93 (寬廣 s，1H)，7.84 (d，1H，J=1.95 Hz)，7.72. (dd，1H，J=8.55, 1.96 Hz)， 7.65 (dd, 1H, J=8.55, 1.96 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.54 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=11.72, 2.44 Hz), 6.67 (td, 1H, J=8.55, 2.69 Hz), 4.13 (t, 2H, J-6.34 Hz), 3.71 (t, 2H, J=6.10 Hz), 1.86 (m, 2H).1 9F-NMR (376 MHz, (CD3 )2 CO) δ -108.0 ； MS 465.1 m/z (AP+), 463.1 m/z (AP-).對 q 6 5 C1FIN2 03 之分析計算値： C, 41.36 ; H，3_25 ; Ν，6·03 ; F, 4.09 ; Cl，7.63 ; I，27.31_實測値： C, 41.41 ； H, 3.13 ; N, 5.84 ； F,4.10 ; Cl, 7.62 ； 1,27.41 實例31 5-溴-2-(2-氯-4-硪苯基胺基)-3,4-二氟-N-(3-羥基丙氧基）-苯甲醯胺 熔點 120-121°C ; 1NMR (400 MHz; DMSO-d6)cy 11.90 (bs,lH)，8.91 (bs, 1H), 7.76 (bs, 2H), 7.47 (d, 1H, J=8.1), 6.67 (m, 1H), 4.48 (bs, 1H), 3.89 (bs, 2H), 3.47 (bs, 2H), 1.73 (m, 2H) ； MS (APCI+) = 560.8/562.8.對 C16H13BrClF2IN203之分析計算値 / 實測値：C 34.22/34.45,H 2.33/2.36, N 4.99/4.91, F 6.77/6.72. 實例32 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(3-羥基-丙氧基）苯甲醯胺 -— — 熔點 151.8-152.4 °C ； 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.74(1H, s), 8.71 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.20-730 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 6.62-6.68 (1H, m), 4.46 (1H, br s), 3.83 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.46 (2H, t, J=4.6 Hz)，1.67-1.70 (2H, m)•對 C! 6 H! 4 F3IN2 03 之分析計算値 / 實測値 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再If寫本頁)
--線· 1311551 A7 B7 - 五、發明說明（159 ) :C，41.22/41.27 ; H, 3.03/2.87 ； N, 6.01/5.92 ； F, 12.23/11.97 ； I, 27.22/27.44. 實例33 3,4-二氣-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(4-^基-丁氧基）-苯甲酿胺 熔點 131.4-131.9 °C ； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ά 11.71 (1H, s), 8.68 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.20-7.36 (2H, m), 7.14-7.18 (1H, m), 6.60-6.66 (1H, m), 4.38 (1H, br s), 3.74 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.36 (2H, t, J=4.2 Hz)，Ml-1.55 (4H, m).對q 7HwF3 INz03之分析計算値/實測値 ：C, 42.52/42.91 ； Η, 3.36/3.27 ； N, 5.83/5.58 ； F,11.87/11.61 ； I, 26.43/26.67. 實例34 j-鼠-2-(2-氣-4-械苯基胺基）-N-(2,3-二輕基-丙氧基）_3,4_二氟苯 曱醯胺 步驟A :於5-氯-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-苯曱酸五亂 苯基酯（5_80克，9.51毫莫耳）在剛蒸餾四氫吱喃（4〇毫升）中 之正在授拌溶液内’添加0-(2,2-二曱基-[1，3]二氧伍圜-4-基曱 基）-經胺（1.54克，10.5毫莫耳）與二異丙基乙胺（1 8毫升，10.5 耄莫耳）。20小時後，將混合物於醋酸乙g旨與水之間作分液 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 處理。將有機層以水洗滌兩次，並以飽和鹽水溶液洗滌兩 次。收集有機層，以Naz SO#脱水乾燥，過濾及在眞空中濃 - * ^ 备“。使殘留物藉由結晶化作用，节醋酸乙醋/己燒中純化 ’獲彳于5-乳-2-(2-氣-4-破苯基胺基二甲基_[ι，3]二氧伍圜_ 4-基曱乳基）-3,4-一氣-麥曱酿胺，爲白色固體（3 7克，67 9 0/。） • H NMR (400 MHz ; CDC13) ά 9.82 (bs, 1H), 8.1〇 (bs, 1H), 7.68 (s, 1H), -162- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ' 1311551 A7 五、發明說明（163 胺（化合物A之形 於 N_(2,2_二甲基·[1，3]二氧伍圜-4-基 Y 氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯曱醯胺（3.03克，581毫莫耳）在曱醇（3〇毫升） 與水（3毫升）中之正在攪拌溶液内，於環境溫度下，添加對 -曱苯磺酸（0.11克，0.581毫莫耳）。18小時後，添加另外OH 克二-甲苯磺酸與2毫升水。於又24小時後，使反應混合物 在眞空中濃縮。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理 。有機層以飽和NaHC〇3溶液洗气.兩次，及以飽和鹽水溶液 兩次。收集有機層，以N^SO4脱一水乾燥，過濾及在眞空中 濃縮，獲得淡褐色固體，使其自醋酸乙酯/己烷結晶，而 知N-(2,3-二羥基_丙氧基）_3,4_二氟_2_(2_氟_4_碘苯基胺基）苯曱醯 胺，爲白色固體。熔點 <35.5437.31 ; lHNMRW)MHz， DMSO-d6) d 11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=10.9, 1.5), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J=16.8, 9.0), 6.61-6.66 (cm, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.58 (bs，1H), 3.84-3.85 (m，1H)，3.71-3.64 (cm, 2H)，3.33 (2H,被 HDO 部份隱 藏）；MS(APCI+) = 483.0;對 C16H14F3IN2〇4 之分析計算値 / 實 測値：C, 39.85/40.12 ·，Η, 2·93/2·84 ;凡 5.81/5.65 ; F，1L82/11.47. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 或者，使粗製白色固體N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟基-4-碘苯基胺基苯甲醯胺懸浮於庚烷_CH2Cl2(1 :丨）中。 其比例爲每克固體6毫升溶劑。將此懸浮液於環境溫度下 攪:拌30分鐘。過濾固體，並於-眞空烘箱（2〇毫米Hg)，45°C下 乾燥18小時，獲得白色結晶，熔鼪i31-132°C。
實例39A 羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯曱醯 -166 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7 1311551 五、發明說明（彳64 ) 胺（化合物A之形式Γ) 於Ν-(2,2-二甲基-[1，3]-二氧伍圜-4-基甲氧基）_3,4·二氟_2_(2•氟 4-破苯基胺基）-苯曱醯胺⑴.9〇7克，174毫莫耳）在甲醇⑽毫 升）與水（1毫升）中之正攪拌溶液内，在環境溫度下，添加 對-甲苯磺酸（0.032克，0.17毫莫耳）。在攪拌18小時後，使 反應混合物於眞空中濃縮，並使所獲得之殘留物於醋酸乙 S旨與水之間作分液處理。將有機層以水洗滌兩次，及以飽 和鹽水溶液一次。收集有機層_，.以Na2 S04脱水乾燥’過滤 及在眞空中濃縮，獲得淡褐色固體，使其溶於乙醇中，並 以水沉澱，而得N-(2,3-二羥基丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 基胺基）-苯甲醯胺，爲白色固體（0.387克）。熔點=83_8yC ; 1NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=11.0), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J=16.6, 9.0), 6.62-6.68 (cm, 1H), 4.82 (d, 1H, 3=4.2), 4.58 (t, 1H, J=5.5), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.3 (2¾ 被 HDO 部份隱藏）；MS (APCI+) = 483.0 ;對 C! 6 H, 4 F3 IN2 04 · 0.3 H20之分析計算値 / 實測値：c，3941/39〇2 : h，3.〇2/2.93 ; N, 5.75,5.81 ; F, 11.69/11.68. 或者，使粗製固體N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4- 破苯基胺基）-苯甲醯胺溶於最少量之煮沸乙醇（95〇。）中。將 水加入此煮沸溶劑中，直到稍微混濁爲止。使混合物冷卻 * 一 · 至環境溫度，然後在〇。〇下18小日f。過濾所形成之固體，並 於眞空烘箱（20毫米Hg)，45°C下乾燥18小時，熔點81-84°C。 再者’使粗製固體N_(2,3_二羥基_丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-苯甲醯胺溶於最少量之煮沸醋酸乙酯中，並 -167- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1311551 A7 B7 五 '發明說明（171 ) --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 眞2中，於60 C下乾燥，而得N-((R)-2,3-二羥基-丙氧基）_3,4-二 氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基）_苯曱醯胺，爲白色固體（〇 136克，7〇 。）。產物係在90.8°C下收縮，於115-117Ό下熔融。分析顯示 C： 40_92, Η 3.16, N 5.41，F 11_30,1 23.92 (6.750/。EtOAc，0.96% 庚烷）。 實例50 基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘茉基胺基）苯甲 醯胺（化合物C之形式I) 藉由上述關於N-[(R)-2,3-二經基丙氧基]-3,4-二氟i -2-(2-氟-4-J典 苯基胺基）-苯甲醯胺之程序，製自⑶_〇·(2,2·二甲基二氧 伍圜-4-基曱基）-經胺與3,4_二氟_2_(2_氟基_4_碘苯基胺基）苯甲 酸.溶點116-118 C (化合物C之形式II);及溶點u6_i18°c (化 合物C之形式I);[泛]=+〗77〇(c=;[ 13，甲醇）。分析：對 之計算値：C，39.85 ; H，2.93 ; N，5.81 ; F，11.82, I，26.32,實測値：C，40_01 ; Η，2_73 ; Ν,5·84 ; F, 11.45 ; 1,26.42. 實例50Α -線·
Mi[(S)-2,3-二羥基-丙氧基]·3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘笨某脖某芄甲
醯胺（化合物C之形式ID 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I皆由上述關於N-[(R)-2,3-二經基-丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-琪 苯基胺基）-苯甲醯胺之替代程序，製自⑸_〇_(2,2_二曱基
二氧伍圜-4-基甲基）-羥胺與3,4二二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯 曱酸：熔點 118-119°C。 - I 實例51： 5-氟-2-(2-氣-4-破苯基胺基）-N-「(R)-2,3-二經基-丙氧某ι_3_4·二氟_ 苯甲醯胺 -174-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 五、發明說明（173 -(2H蛾苯基胺基）-N-((S)-2,2-二曱基-[1,3]二氧伍圜-4-基曱氧 基）-3,4-二氟苯曱醯胺（699克），爲淡黃色固體，將其直接使 用於下一個水解反應中。 步驟B :於裝有磁攪拌器之3升單頸圓底燒瓶中，添加5_ 氯_2-(2_氣_4_碘苯基胺基）-N-((S)-2,2-二曱基-[1,3]二氧伍圜_4_基 甲氧基）-3,4-二氟-苯甲醯胺（69_9克，m毫莫耳）在四氫呋喃 (1-5升）中之溶液。添加1 n鹽酸水溶液（5〇〇毫升），並將反應 混合物在環境溫度下攪拌18小時使反應混合物濃縮，並 以醋酸乙酯萃取（3 x 800毫升）。將有機萃液以飽和碳酸氫鈉 水溶液（500毫升）及鹽水（500毫升）洗滌，並脱水乾燥（MgS〇4) 。使粗製淡黃色固體自醋酸乙酯/己烷再結晶，並於7〇°c 下’在眞空烘箱中乾燥，而得5-氯-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-N-((S)-2,3-一趣基_丙氧基）_3,4_二敦-苯甲醯胺（35克，540/。），如 淡黃色結晶：熔點 153-154Ό ; [ a] = +3_36〇(c=1.04,曱醇）； 1 H NMR (d6 -DMSO) ^ 12.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.74 (m, 3H) ；19FNMR(d6-DMSO) d -133.21 (s, IF),-137.18(s, IF) ； MS (m/z)： 534 (68)，532 (100)，483 (28)，481 (41)，440 (51).對 q 6 H, 3 Cl2 F2IN2 04 之 分析計算値 / 實測値：C, 36.05/36.36 ; H, 2.46/2.38 ; N，5.25/5.30 ；F, 7.13/7.15 ； Cl, 13.30/13.76 ； 1,23.80/23.83. 實例5Γ 5-氣-N-「(2(R)，3-二羥基-丙氧基1-3,4-二氟-2-(2-氟-4-琪苯基胺基）- 苯曱醯胺 藉由上述關於乂[(11)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘 -176- "本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) · i線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1311551 五、發明說明（174 ) 苯基胺基）-苯甲醯胺之程序，製自（R)_〇_(2,2-二甲基-[1，3]二氧 伍圜-4-基甲基）-羥胺與5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯 甲酸：熔點 142-143 °C。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6)d 11.91 (s， 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.58 (t, 1H, J=5.9 Hz), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H)，3.33 (2H，部份在 HDO 下）. 實例54 (S)，3-二羥基-丙氧基l·3,冬二象κι氟冰碘苯基胺基 苯甲醯胺 藉由上述關於N-[(R)-2,3-二經基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-琪 苯基胺基）-苯甲醯胺之程序，製自（S)_〇_(2,2-二甲基_[ι,3]二氧 伍圜-4-基曱基）羥胺與5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）苯甲 酸：这點 157-158°C ; [a]=+5.290(c=l.〇2,甲醇）；1hNMR(400 MHz, DMSO-d6) cJ 11.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J—8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.58 (t, 1H, J=5.9 Hz), 3 87-3.84 (m，1H)，3.70-3.68 (m, 2H)，3.33 (2H，部份在 HD〇 下）。對 Ci 6% 3 C1F3IN2 04 之分析計算値 / 實測値：。，37.20/37 47 ; η 2.54/2.57 ： N, 5.42/5.32 ; F, 11.03/11.09 ； CU.86/6.87 ; 1,24.56/24.80. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例55 M4-溴-2-氟苯基鞋j基-丙氟苯甲醯胺 以N-[2,3-二羥基-丙氧基]-3,4-二氣-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯 曱醯胺（實例39)之方式製成，具-有下述例外：將有機物質 以硫酸鈉脱水乾燥，及濃縮，而得白色泡沫物。將其在眞 空下（0_5毫米）加熱至1〇〇。〇，歷經1小時，而得玻璃物質： -177- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 五、發明說明（176 ) 14.2 Hz), 4.02 (s, 2H), 3.96 (dd, 1H, J-6.9, 1.7 Hz), 3.83 (s, 2H) ； 19 F-NMR(376 MHz ； DMSO-d6) ^ 137.08 (d, IF, J=20.2 Hz), -140.97 (s, IF), -154.65 (s, IF) ； MS (APCI+) 513.0 (M+l, 100) ; MS (APCI') 511.0 (M-l, 65)，424.9 (100) ; IR (KBr) 1647 (OO 伸縮），1621, 1488 公分-1 .對 ci 7叫3 C1F3IN2 03之分析計算値/實測値：c，39.83/40.04 ; H, 2.56/2.54 ； N, 5.46/5.32. 實例58
4-氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(2-乙歸基氧基-乙氧基）·苯曱醯胺 產率：44% ;熔點 103.5-104°C ; W-NMRGOOMHz; DMSO-d6)cJ 11.90 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J=10.5, 2.0 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.49 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J=11.7 Hz), 6.70 (m, 1H), 6.52 (dd, 1 H, J=14.4, 6.8 Hz), 4.20 (dd, 1H, J=14.4, 2.0 Hz), 4.09 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H, J -6.8, 1.7 Hz), 3.90 (m, 2H) ； 1 9F-NMR (376 MHz ； DMSO-d6) δ -106.73 (s, IF),-124.58 (s, IF) ； MS (APCI+) 461.0 (M+l, 100) ; MS(APCI') 459.0 (M-l，100) ; IR(KBr) 1641(00 伸縮），1602 公分·ΐ.對 C17H15F2IN203之分析計算値 / 實測値：C，44.37/44.42 ; Η, 3.29/3.28 ； Ν, 6.09/5.89. 實例59 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-乙烯基氧基-乙氧基）苯甲 醯胺 -— — 1 H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) d 11.8^(s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.57 (dd, II. 0, 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.46 (dd, J= 14.2, 6.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=14.2, 1.5 Hz, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.97 (dd, J= 6.7, 1.8 Hz, 1H), 3.84 (br s, 2H) ； 1 9F-NMR(376 MHz ； DMSO-d6) i -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t ) ~ 1311551 Α7 Β7 五、發明說明（Ί77 ) -128.1 (s，1F),-133.1 (s，1F),-144.3 (d，17.7 Hz，IF).對 C17H14F3IN2〇3t 分析計算値 / 實測値：C，42.70/42.30 ; H，2.95/2.92 ; N, 5.86/5.52. 實例60
5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-乙烯基氧基-乙1某V 苯曱醯胺 產率：34〇/。；熔點 119-120°C ; h-NMRQOOMHz; DMSO-d6)d 11.96 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.71 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J-14.4, 6.8 Hz), 4.17 (d, 1H,.J=14.2 Hz), 3.98 (m, 3H), 3.84 (m, 2H) ； 19F-NMR(376 MHz ； DMSO-d6) d -127.60 (s, IF),-134.09 (d, IF, J=15.2Hz),-140.45 (d, IF, J=17.7Hz) ； MS (APCr) 511.0 (M-l, 100) ： IR (KBr) 1646 (OO 伸縮），1608 公分 _1 對 C! 7 H! 3 C1F3IN2 03 之分析計 算値 / 實測値：C，39.83/39.78 ; Η, 2.56/2.57 ; N，5.46/5.36. 實例61 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-乙烯基氧基-乙氧基）- 苯曱醯胺 產率：390/。；熔點 128-130°C ; iH-NMRQOOMHz ; DMSO-d6) d 11.95 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=6.4 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=10.7, 1.7 Hz) ,7.35 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J=14.4, 6.6 Hz), 4.17 (d,
1H, J=14.2 Hz), 3.98 (m, 3H), 3.83 (s, 2H) ; 1 9 F-NMR (376 MHz ; DMSO-d6) d -126.37 (s, IF), -127.54 (s, IF), -140.31 (d, IF, J=17.7 Hz) ； MS -鬥· (APCI+) 558.9 (100), 556.9 (M+l, 98) -； MS (APCI') 556.9 (31), 554.9 (M-l, 32), 468.9 (100) ; IR (KBr) 1644 (OO 伸縮），1607, 1515, 1490 公分·1. 對C7H13BrF3IN203之分析計算値/實測値：c, 36.65/36.71 ; Η, 2.35/2.23 ； Ν, 5.03/4.97. -180 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 ；ί 意 事 項 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7 五、發明說明（178 ) 實例62-61 2 3 4之化合物係藉由實例12之一般程序製成。 實例62 (請先閱讀背面之注意事項再 I 本頁 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙氧 基）-苯甲醯胺 2 溶點=179-181。(： ； 1HNMR (400 MHz; DMSO-d6)tf 11.36 (s，lH), 3 8-48 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=6.8), 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8.5), 6.59 (m, 1H), 4 -55 (t, 1H, J=6.4), 3.20 (d, 2H, J=5.9), 1.09 (s, 6H) ； MS (APCI+) = 574.9/ 576.9.對 C! 7 5 BrClF2 IN2 03 之分析計算値 / 實測値：C 35.48/ 35.56, Η 2.63/2.53, N 4.87/4.71, F 6.60/6.68. 實例63 g,4-二氟-N-(2-羥基-U-二曱基-乙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基） -苯甲醯胺 熔點= 175-176 °C ； 1 H NMR (400 MHz ； DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.3), 7.32 (q, 1H, J= 16.4, 8.8), 6.38 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 3.15 (d, 2H, J=4.9), 2.17 (s, 3H), 1.08 (s,6H) ; MS(APCI+) = 477·0.對C18H19F2IN2O3之分析計算値/ 實測値（0.05 當量 CH2C12) : C 45.12/44.73,H4.01/3.96，N 5.83/5.54, F 7.91/7.71. 實例64 2-(2-乳-4-破木基胺基）-3,4-二氟-N-(2-輕基-2-曱基-丙氧基）-苯甲 醯胺二 產率：17。。；熔點 140-153 °C ; W-NMR (400 MHz; DMSO-d6)d 11.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J-1.5 Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8.5, 2.0 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.12 (s, 6H) -181 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7 B7 一 五、發明說明（179 ) ;19F-NMR(376MHz ； DMSO-d6) J -132.53 (s, IF),-141.45 (d, IF)； MS (APCI+) 496.9 (M+l, 100) ； MS (APCF) 495.0 (M-l, 48), 406.9 (100)； IR (KBr) 1637 公分·1 (OO 伸縮）.對 q 71·^ 6 C1F2IN2 03 之分析計算 値/實測値，具有0.03莫耳殘留丙酮：C，41.18/41.57 ; Η, 3.27/ 3.14 ； Ν, 5.62/5.31. 實例65-76之化合物係藉由實例38之一般程序製成。 實例65 3.4- 二氣-2-(2-鼠-4-破冬基胺基）-Ν_-(2-^基-1,1-二甲基-乙氧基）_ 苯甲龜胺;' 熔點= 182-183°C ; iHNMRQOO MHz,DMSO-d6)d 11.25 (s，lH)，8.38 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=11.0), 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=8.1), 7.24 (dd, 1H, J=16.9, 9.5), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.58,(m, 1H), 3.16(d, 2H, J=6.3), 1.08 (s, 6H) ;MS(APCI+) = 481.0.對 C丨 76 F3 IN2 03 (+0.47 C4 H8 02)之分析計 算値 / 實測値：C, 43.47/43.86 ; H，3.82/3.40 ; N, 5.37/5.60. 實例66 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙氧 基）-苯曱醯胺 熔點=178-180°C ; 1H Nivk (400 MHz, DMSO-d6) θ 11.31 (s，1H), 8.41 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.1), 7.56 (d, 1H, J=11.0), 7.33 (d, 1H, J=8.3), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.57 (t, 1H, J=6.1), 3.19 (d, 2H, J=6.6), 1.10 (s, 6H) ； MS (APCI+) = 514.9/516.9.對 C丨 7H15C1F3I%03 之分析計算値 / 實測 値·· C，39.67/39.99 ; H，2.94/2.74 ; Ν,—5.44/5.31 ; F，11.07/11.05. 實例67 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-苯甲 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----— — — — — — — — --- (請先閱讀背面之素事項jip寫本頁) . 線· 1311551 A7 B7 一 五、發明說明（180 ) 醯胺 熔點 156.7-156.9°C ; 1 HNMR (400 MHz，DMSO-d6) d 11.85 (1H, s), 8.70 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J=10.8 Hz, 1.9 Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=16.7 Hz, 9.4 Hz), 6.62-6.67 (1H, m), 4.57 (1H, br s), 3.58 (2H, s), 1.09 (6H，s).對 q 7 6 F3 IN2 03 之分析計算値 / 實測値：C, 42.52/42.48 ;Η, 3.36/3.21 : N, 5.83/5.67 ； F, 11.87/11.51 ； 1,26.43/26.38. 實例68 3,4_二氣-N-(2_·^基-3_曱乳基-丙氧基）-2_(4-?典-2-曱基本基胺基）· 苯甲醯胺 熔點 136.2-136.5°C ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 11.90 (1H, s)， 8.49 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.34-7.41 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=16.6 Hz, 9.3 Hz)，6.45 (1H, dd, J=8.4 Hz, 5.6 Hz)，4.97 (1H，s), 3.69-3.79 (3H, m)， 3.25-3.31 (2H, m), 3.21 (3H，s)，2.21 (3H).對 C15H19F2IN2〇4之分析計 算値 / 實測値：C，43.92/44.14 ; Η, 3.89/3.88 ; N, 5.69/5.59 ; F， 7.72/7.79 ； 1,25.78/25.89. 實例69 5-溴-2-(2-氣-4-碘笨基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-3-曱氧基-丙氧基) -苯曱醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'^ 熔點 139.5-140.1°C ; 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) β 12.03 (1H，s)， 8.83 (1H, s), 7.50-7.76 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.6 Hz, 1.5 Hz), 6.65-6.69 • —· 暑 (1H, m), 4.98 (1H，s)，3.70-3.90 (3H, m); 3_§4 (2H, m), 3.22 (3H, s).對 q 7 5 BrClF2 IN2 04 之分析計算値 / 實測値：C, 34.52/34.92 ; Η, 2.56/2.54 ; N, 4.74/4.67 ； F, 6.42/6.48 ； 1,21.45/21.12. 實例70 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A7 1311551 B7_- 五、發明說明（181 ) 3.4- 二氟-N-(l-經曱基-環丙基曱氧基)-2-(4-破-2-甲基-苯基胺基）- 苯甲醯胺 熔點 165.4-165.6°C ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.74 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=16.5 Hz, 9.4 Hz), 6.43 (1H, dd, J=8.3 Hz, 5.6 Hz), 4.55 (1H, br s), 3.67 (2H, s), 3.33 (2H, s)，2.17 (3H, s), 0.36 (4H, J=4.9 Hz).對 Ci 9 9 F2IN2 03 之分析計 算値 / 實測値：C，46.74/46.87 ; Η, 3.92/3.93 ; N, 5.74/5.99 ; F, 7.78/7.64 ； 1,25.99/25.84. . 實例71 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-3Λ二氟-N-(l-羥甲基環丙基甲氧基 )-苯曱醯胺 熔點 152.6-153.9°C ; ANMRGOOMHiDMSO-cye 11.88(lH,s), 8.81 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.63-6.67 (1H, m), 4.53 (1H, br s), 3.73 (2H, s), 3.33 (2H, s), 0.36 (4H, J=4.9 Hz). 對C丨8叫5 BrClF2 IN2 03之分析計算値/實測値：C : 36.79/37.21 ；Η, 2.57/2.57 ： N, 4.77/4.64 ； F, 6.47/6.58 ； 1,21.60/21.78. 實例72 3.4- 二鼠-2-(4-破-2-曱基-本基胺基）-N-(3,3,3-二氣-2-¾基丙氣基）- 苯甲醯胺 溶點 175.2-175.5 °C ;丨 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 12.00 (1Η, s), 8.41 (1H, s), 7.47 (1H), 7.40 (1H, m), 7.33 〇H, d), 7.12 (1H, dd, J=16.6 Hz, 9.3 Hz), 6.54 (1H, br s), 6.44 (1H, dd, J=8.3 Hz, 5.3 Hz), 4.24 (1H, m), 3.83-3.98 (2H, m)，2.18 (3H，s).對 q 7 ^ 4 F5IN2 03 之分析計算値 / 實測 値：C, 39.56/39.87 ; Η, 2.73/2.66 ; Ν, 5.43/5.30 ； F, 18.40/18.32 ； -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ 1311551 A7 B7 - 五、發明說明（182 ) I, 24.58/24.63. 實例73 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(333-三氟-2-羥丙氧基）-笨 曱醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 熔點 186.9-187.3Ό ; iHNMR(400 MHz, DMSO-d6)d 12.16 (lH，s), 8.77 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J=7.0 Hz, 1.5 Hz), 7.75 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.6 Hz, 1.9 Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.5 Hz, 5.9 Hz), 6.55 (1H, br s), 4.31 (1 H, m), 3.92-4.07 (2H，m).對 q 6 〇 BrCl_F5 IN2 03 之分析計算値 / 實 測値：C，31.22/31.52 ; Η，1·64Α·60 ; N，4.55/4.46 ; F，15.43/15.39 ; I, 20.62/20.87. 實例74 3，4-二氟-2-(2-氟-4-?典苯基胺基）-N-丨反式-(2-¾曱基環丙基甲氧 基）1-苯曱醯胺 熔點 128.5-128.7 °C ； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d1 11.71 (lH，s)， 8.69 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J=10.9 Hz, 1.8 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=16.6 Hz, 9.3 Hz), 6.60-6.66 (1H, m), 4.43 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.54-3.65 (2H, m)，3.14-3.34 (2H，m), 0.85-0.89 (2H, m), 0.34-0.41 (2H，m).對 ci 8 Hi 6 F3IN2 〇3 之分析并算値 / 實測値：c，43.92/44.23 ; H，3.28/ 3.23 ； N, 5.69/5.54 ； F, 11.58/11.47 ； 1,25.78/25.58. 實例75 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺·基1-N-[反式-(2-經曱基-環丙基 曱氧基笨申醯胺 熔點 152.5-153.1°C ; WNMR(400 MHz, DMSO-d6)d 11.76 (lH，s)， 8.65 (1H, s), 7.56 (1H, m), 7.52- 185 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 Φ 之 注 意 事 項
f 訂 A7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 、發明說明（188 ) 及二異丙基乙胺（0.60毫升，3,4毫莫耳）處理。將所形成之 反應混合物攪拌過夜，以醋酸乙酯稀釋，並以水（4χ)及飽 和鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水乾燥，及在眞空中濃縮。藉矽 膠層析純化（己烷-醋酸乙酯1 : 1)獲得3,4_二氟_2_(4_碘_2_甲基_ 苯基胺基）-Ν-[2-(2,2,2-三氟-乙胺基）-乙氧基]-苯曱醯胺（0.70克 ’ 83 α/。產率），爲蠟狀泡沫物：1 η NMR (400 MHz,丙酮-d6) d 10-98 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.39 (dd, J=8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.55 (dd, J=8.6 Hz, 6.4 Hz, 1H), 3.27 (q, J-10.0 Hz, 2H), 2.90 (br t, J=4.9 Hz, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H) ; 1 9 F NMR (376 MHz, 丙酉同-d6)d -73.1(t,J=10.0Hz,3F)，-133.8(s, 1F),-I43.2(s, IF) ; MS (APCI+) = 530.0. 步驟C :其鹽酸鹽係經由以含醚氣化氫（2毫升，i.o m在醚 中）處理3,4-二氟-2-(4-破-2-曱基-苯基胺基）-N-[2-(2,2,2-三It -乙胺 基）乙氧基]-苯曱醯胺（375毫克，0.708毫莫耳）在醚（5毫升）中 之溶液，及藉由添加己烷（50毫升）之沉澱作用而製成。使 所形成之固體在眞空中，於75°C下乾燥過夜，而得稻草色 粉末：1 H NMR (400 MHz,丙酮-d6) d 12.35 (br s，1H), 8.84 (br s，1H)， 7.73 (br s，1H)，7.54 (s，1H)，7.40 (dd，J=8.4 Hz，1_9 Hz，1H)，7.00 (表觀 q，J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4 Hz, 6.40 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.17 (br q, 2H), 3.59 (brs，2H)，2.30 (s，3H) ; 19F NMR (376 MHz,丙酮-d6)d -68.39 -一 (s，3F)，133.07 (s，lF)，-143.20 (s, IF).對 C^9H17F5IN3O2+0.86HClt* 析計算値 / 實測値：C, 38.57/38.77 Ί H, 3.21/3.04 ; N，7.49/7.19 ; Cl, 5.44/5.66. 實例81 -191 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A7 1311551 五、發明說明（19〇 )
於水（2〇毫升）與醋酸乙酯（2〇毫升）之間作分液處理。將水層 以醋酸乙酯萃取（20毫升）。合併有機層，並以無水硫酸鎂 脱水乾燥。過濾所形成之混合物，並將濾餅以醋酸乙酯充 分沖洗。使濾液在眞空中濃縮，獲得黃色油（〇 1755克）。使 用己极與醋酸乙酯之梯度液，層析粗製油。合併溶離份， 並在眞空中移除溶劑，以獲得固體。使此固體於己炫ι /丙 酮之混合物中再結晶’而得0.0221克（8〇/。）固體；iHnMR (400 MHz,丙酮 _d6) : Θ 10.15 (br s，1H)，8.49 (br s，1H), 7.88 (t，J=0.9 Hz， 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J-8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.55, 5.86 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.19 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.81 (br s, 3H).1 9 F NMR (375 MHz, 丙酮-d6): j -139.52 (brt，IF),-146.62 (brq，lF)，-153.43 (brs，IF).對 C18Hi6F3IN2〇4之分析計算値 / 實測値：Q 42.54/40.87 ; H， 3.17/2.98 ； N, 5.51/5.17. 實例83 『3,4-一氟-2-(2-氟-4-¾典苯基胺基）-苯基基-異g号p坐咬_2·基 曱酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於3,4- 一氟-2-(2-氟-4-读苯基胺基）-苯曱酸五氟苯醋（171毫克 ，0.306毫莫耳）與氣化4-羥基四氫異噚唑-2-鹽（BIONET, 58毫 克，0.46毫莫耳）在二曱基甲醯胺（2毫升）中之正在攪拌溶液 内’添加4-甲基嗎福啉（0.1毫升，0.91毫莫耳）。將所形成之 反應混合物於環境溫度下攪拌3 ^、時。添加醋酸乙醋（5〇毫 升）’將混合物以水（3 X 10毫升）友飽和鹽水溶液（1〇毫升）洗 滌。將萃液以硫酸鎂脱水乾燥，及在眞空中濃縮。層析（1〇 %曱醇-二氣甲烷）獲得黃褐色油，其係於靜置時固化。自 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) " ^ 1311551 A7 B7 - 五、發明說明（191 ) 丙嗣-酸再結晶’獲得[3,4_二氣-2·(2-氣-4-蛾麥基胺基）-冬基](4_ 羥基-異"号唑啶-2-基）-甲酮（61毫克，43%產率），爲白色粉末 ：熔點 122-124 °C ; iHNMR (400 MHz,丙酮-d6) d 7.97 (brs，1Η)， 7.51-7.45 (m, 2H), 7.38 (ddd, J=8.6, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.68 (td, J= 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.71 (br d, J=4.2 Hz, OH), 3.98 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.75 (dd, J=11.8, 0.9 Hz, 1H) ； 19F-NMR(376 1^1出，丙酮-(16)(^-30.5，-135.4，-144.4.對（：16：^2?31]^〇3之分析計 算値 / 實測値：C，41.40/41.52 ; H，_2.61/2.53 ; N，6.03/6.05. 實例84 5-溴-N-(2,3-二羥基-丙氧基V3,4-二氟-2-(2-氟苯基胺基）苯甲醯胺 使5-溴-N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯甲醯胺（0.240克，0.429毫莫耳）與三乙胺（〇_2克，1.98毫莫 耳）在四氫咬喃（16毫升）中之溶液，於1〇 psig及室溫下，以 阮尼錄（0.12克，以四氫吱喃預先沖洗）氫化，歷經總共7小 時。藉過滤移除觸媒，並使濾液在眞空中濃縮。使所獲得 之殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機物質以 水洗滌兩次，以飽和鹽水兩次，收集，以硫酸鈉脱水乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。HPLC純化係使用YMC 30x100毫米 5u (C18)管柱’在 〇-1〇〇0/0 乙腊（3.0% 正-丙醇）/ ι〇〇_〇〇/〇 水（3·〇〇/〇 正-丙醇）中，於30毫升/分|童-下進行。收集所要之溶離份 ，濃縮，並在眞空烘箱中，於5(^(：下乾燥過夜，而得5_溴_ 1^-(2,3-二超基-丙氧基)3,4-二氟-2-(2-氟苯基胺基）_苯曱醯胺，爲 白色固體（0.054 克 ’ 30 0/〇 ):溶點=143.5-144.5 °C ; iNMR (400 MHz, DMSO-d6) ci 11.95 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 7.68 (d, 1H, J=6.1 Hz), 7.17 -194- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） ~ ' (請先閱讀背面之注意事項再 —— 本頁) •I線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 Α7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（192 ) (t, 1H, J=9.8 Hz), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.57 (m, 1H),3.86 (m, 1H)，3.69-3.71 (m，2H)，3.3，(2H，在 HDO 下）；MS (APCI+)= 435.0/437.0. 實例85 二11_基-丙氧基J立4_二氟_2_(2_顧茉某胺基苯甲醯胺 使N-(2,3-二經基-丙氧基）_3,4_二氟_2_(2_氟斗碘苯基胺基）-苯 甲醯胺（0.260克’ 0.539毫莫耳）與三乙胺（2 〇毫升，14 3毫莫 耳）在四氫峡喃（14毫升）中之溶^，以阮尼鎳（〇 2克，潮濕） ’在50 psig及室溫下’氫化2〇小時。.藉過濾移除觸媒，並 使遽液在眞2中濃縮。使所獲得之殘留物於醋酸乙酯與水 之間作分液處理。將有機物質以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩 次，以水兩次，收集，以硫酸鈉脱水乾燥，過濾及在眞空 中濃縮。HPLC純化係使用ymc 30x100毫米5u (C18)管柱，在 0-100。〇乙腈（3_0〇/〇正-丙醇）/ 100_0〇〇水（3 〇〇.〇正-丙醇）中，於 30毫升/分鐘下進行。收集所要之溶離份及濃縮。將所獲 得之殘留物以醋酸乙酯/水萃取。有機層以飽和NaCl溶液 洗滌，收集，並在眞空中乾燥，而得N_(2,3-二羥基-丙氧基）_ 3,4-二氟-2-(2-氟苯基胺基）-苯甲醯胺，爲白色固體（〇〇6ι克， 310/。）：熔點=113-115°C ; 1NMR (400 MHz ; DMSO-d6)e 11.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.02 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.84-6.93 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.57-4.58 Cm, 1H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.67- 3.73 (m，2H)，3.3 (2H,在 HDO 下）；MS (A1PCI+) =357.1 ;對C16H15F3 N2 04 之分析計算値 / 實測値：C，53.94/53,97 ; H，4.24/4.37 ; N, 7.86/ 7.83. 195- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 δ 之 注 意 事 項
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I訂 • I I _ 1311551 五 A7 發明說明（196 ) 里）β處理將小玻瓶以鐵弗龍做内槪之帽蓋密封，並於軌道 振盡器上，環境溫度下攪拌。48小時後，將反應混合物 以聚合體承載之參(2偏乙基)胺(100$克，4.28毫莫耳/克) [Novabiochem ’ 亦參閱：B〇〇th，R j ;舰购，j c」Am ㈤爪⑹ 1997, 119,4842_]及二氯曱烷（1〇毫升）處理。將小玻瓶再一次 封视，並再振盪ό小時。經由Speckdisc 3Α濾器，藉過濾移除 固體，並以10%甲醇-二氣甲烷溶液洗滌（3 χ 2毫升）。使濾 液在氮氣流下濃縮，並藉HPLC純化，使用SQ16〇〇 C〇mbiflash 管枉’以乙腈/水（0 05〇/〇三氟醋酸.）溶離。LC/MS係使用 CPI 120SE C18 管柱（0.0046x0.050 毫米）進行，以乙腈 / 水（0.05〇'〇 三氟醋酸）溶離。 (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 編號 彳匕合物 化學式 精確質量 (APCI+) 98 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氣-N-(3-羥 基-丙氧基）-苯曱醯胺 C16H, 3BrClF2 IN2 03 561/563 (M+l) 99 2-(2-氣斗碘苯基胺基 3,4-—氣·Ν-(3-經基-丙 氧基）-苯曱酿胺* c16h14cif2in2o3 483 (M+l) 100 3,4,5-二氣-Ν-(3-經基_ 丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基 -苯基胺基）-苯甲醯胺 Cl 7只丨 6F3IN2〇3 481 (M+l) 101 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_ 3,4,5-三氟-N-(3-羥基- 丙氧基）-苯甲醯胺 c+6h13cif3in2〇3 _ *L 501 (M+l) 102 5-溴-3,4-二氟-N-(3-羥 基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-苯甲 醯胺 C17H16BrF2IN203 541/543 (M+l) -199- 訂---------線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 一 五、發明說明（197 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 103 3,4-二氟-N-(3-羥基-丙 氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-苯甲醯胺 Cj 7 Hj 7 F2 ΓΝ2 〇3 463 (M+l) 104 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-丁 氧基）-苯曱醯胺 c17h16cif2in2o3 496.9 (M+l) 105 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-乂(2-經基-丁氧基）-苯曱醯胺 c17h15cif3in2〇3 514.9 (M+l) 106 3,4,5-三氟~1^-(2-輕基-丁氧基）-2-(4-碘-2-甲基 -苯基胺基）-苯曱醯胺 Cl 8 Hi 8 F3 取2 〇3 494.9 (M+l) 107 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-丁氧基)-苯曱醯胺 C17H15BrClF2IN2 03 574.8/576.8 (M+l) 108 5-溴-3,4-二氟-N-(2-羥 基-丁氧基）-2-(4-碘-2- 甲基-苯基胺基）-苯甲 醯胺 Cl 8 叫 8 IN2 03 554.9/556.9 (M+l) 109 3,4-二氟-N-(2-羥基-丁 氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯甲醯胺 Cl 8 Hi 9 F2 IN2 03 476.9 (M+l) 110 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-丁氧基）-苯曱醯胺 C17H15C12F2IN203 530.8 (M+l) 111 5-氣-3,4-二氟-N-各羥 基-丁乳基）-2-(4-破· -2-甲基-苯基胺基)-苯甲 醯胺 c18h18cif2in2o3 510.9 (M+l) 112 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 基胺基）-N-(2-羥基-丁 氧基）-苯曱驢胺 CT7H16F31N2〇3 481.1 (M+l) 113 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-N-(2-^ 基-丁氧基）-苯曱醯胺 C17H15BrF3IN203 559.0/561.0 (M+l) -200- ------------- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂---------線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 一 五、發明說明（198 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 114 5-氯-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥 基-丁氧基）-苯甲醯胺 C17H15C1F3IN203 515.1 (M+l) 115 4,5-二鼠-2-(2-鼠-4-·?典苯 基胺基>N-(2-羥基-丁 氧基）-苯甲醯胺 7^1 6^3^2^3 481.1 (M+l) 116 5-氣-2-(2,4-二鼠-冬基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-丁氧基）苯曱醯胺 C17H15C1F4N203 407.4 (M+l) 117 2-(2,4-二鼠-私基胺基）_ 3,4-二氟召-(2-羥基-丁 氧基）-苯曱醯胺 c17h16f4n2〇3 373.5 (M+l) 118 2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3,4-二氟-N-(2-羥基-丁 氧基）-苯曱醯胺 Ci 7H1 6BrF3N203 433.3/435.3 (M+l) 119 5-氣-3,4-二氟-N-(2-羥 基-1-曱基-乙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 c17h16cif2in2o3 496.9 (M+l) 120 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟->1-(2-羥基-1-曱基-乙氧基）-苯曱醯 胺 c16h14cif2in2〇3 482.9 (M+l) 121 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5_三氟善(2-羥基_1-曱基-乙氧基）-苯‘曱醯 胺 c16h13cif3in2〇3 500.9 (M+l) 122 3,4,5-三氟^-(2-羥基-1-曱基-乙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基)-苯 甲醯胺 c17h16f3in2〇3 480.9 (M+l) 123 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-1-曱基-乙氧基）-苯 曱醯胺 C16H13BrClF2IN203 560.8/562.8 (M+l) -201 - -------------^ (請先閱讀背面之注意事項再'本頁) n n n n 一 V n n n n n n n k « 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 —- 五、發明說明（199 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 124 5-溴-3,4-二氟-N-(2-羥 基-1-曱基-乙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 ^-1 7^1 6®r^2^2 540.8/542.8 (M+l) 125 2-(4-鼠-2-鼠苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-1-曱基-乙氧基）-苯甲醯 胺 C16H14C1F3N203 375.0 (M+l) 126 3,4-二氟-N-(2-羥基-1-甲基-乙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-苯 曱醯胺 Cj 7Hj 7f2in2 〇3 462.9 (M+l) 127 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-1-甲基-乙氧基）-苯 曱醯胺 c16h13gi2f2in2〇3 516.8 (M+l) 128 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 基胺基）-N-(2-|^基-1-曱基-乙氧基）-苯曱醯 胺 c16h14f3in2〇3 466.9 (M+l) 129 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥 基-1-曱基-乙氧基）-苯 曱醯胺 Ci 6% 3BrF3IN2〇3 545.0/547.0 (M+l) 130 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(L羥 基-1-甲基-乙氧基）-苯 曱醯胺 C16H13C1F3IN203 500.9 (M+l) 131 4,5-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 基胺基）-N-(2-·^基-1-曱基-乙氧基）苯甲醯 胺 c16h14f3in2〇3 -—· — 466.9 (M+l) 132 5-氣-2-(2,4-二鼠-麥基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-1-曱基-乙氧基）-苯 曱醯胺 C16H13C1F4N203 393.4 (M+l) -202- (請先閒讀背面之注意事項再Ifk本頁) 線： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g ) 1311551 A7 B7 - 五、發明說明（200 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 133 2-(2,4-二氟-苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-l-曱基-乙氧基）-苯曱醯 胺 c16h14f4n2o3 359.4 (M+l) 134 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基）-苯曱醯胺 c16h14cif2in2〇3 482.9 (M+l) 135 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟召-(2-曱氧基 -乙氧基）-苯曱醯胺 c16h13cif3in2〇3 500.9 (M+l) 136 3,4-二氟-2-(4-琪-2-曱基 -苯基胺基）-N-(2-曱氧 基-乙氧基）-苯甲酷胺 c17h17f2in2〇3 462.9 (M+l) 137 5-溴-3,4-二 |l -2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(2_ 曱氧基-乙氧基）-苯曱 醯胺 Ci 7 Η! 6 BrF2 IN2 〇3 540.8/542.8 (M+l) 138 3，4,5-三氟-2-(4-碘-2-甲 基-苯基胺基）-N-(2-曱 氧基-乙氧基）-苯曱醯 胺 C17H16F31N203 480.9 (M+l) 139 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-甲 氧基-乙氧基）-苯曱酿 胺 C16H13BrClF2IN203 560.8/562.8 (M+l) 140 5-氣-2-(2-氣-4-碘笨基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-甲 氧基-乙氧基）-苯曱酿 胺 C16H13C12F2IN203 516.8 (M+l) 141 5-氣-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-N-(2-曱氧基-乙氧基）-苯曱 醯胺 C77h16cif2in2〇3 496.9 (M+l) -203 - (請先閱讀背面之注意事項再坤寫本頁) ----- 訂---------線； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 五、發明說明（201 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 142 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-甲 氧基-乙氧基）苯曱醯 胺 c16h13cif3in2〇3 501.1 (M+l) 143 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-3- 嗎福u林-4-基-丙氧基）-苯甲醯胺 ο H9 | CIF2 IN3 〇4 568.0 (M+l) 144 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-3-嗎福p林-4-基-丙 氧基）-苯甲醯胺 C2 〇 H2 0 BrClF2 1N3 〇4 645.9/647.9 (M+l) 145 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟_队(2-羥基-3- 嗎福淋-4-基-丙氧基）-. 苯曱醯胺 C20H20G1F3IN3〇4 585.9 (M+l) 146 3,4,5_三氟-N-(2-羥基-3-嗎福p林-4-基-丙乳基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 c21 h2 3 f3 in3 04 566.0 (M+l) 147 5-溴-3,4-二氟-N-(2-羥 基-3-嗎福11林-4-基-丙 氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯曱醯胺 C2 ! H2 3 BrF2 IN3 04 625.9/627.9 (M+l) 148 3,4-二氟-N-(2-羥基-3-嗎福σ林-4-基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 C2 1 H2 4 f2 in3 04 548.0 (M+l) 149 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-3-嗎福p林-4-基-丙 氧基）-苯甲醯胺 C2 0 H2 1 ci2 F2 IN3 04 601.9 (M+l) 150 5-氣-3,4-二氟-N-(2-ll 基-3-嗎福啉-4-基-丙 氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-苯甲醯胺 C2 ! H2 3 cif2 in3 04 582.0 (M+l) -204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再'^寫本頁) 訂---------線 0 1311551 A7 B7 一 五、發明說明（202 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 151 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 基胺基）-N-(2-羥基-3-嗎福》林-4-基-丙氧基）- 苯曱醯胺 ο % 1 F3IN3 04 551.9 (M+l) 152 5-鼠-3,4-·一 氣-2-(2-鼠基 -4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-3-嗎福啉-4-基-丙氧基）-苯曱醯胺 c20h20cif3in3o4 585.8 (M+l) 153 4,5-二氟-2-(2-氟-4-蛾苯 基胺基）-N-(2-^基-3-嗎福。林-4-基-丙乳基）_ 苯曱醯胺 c20h21f3in3o4 551.9 (M+l) 154 5-氯-2-(2,4-二氣-本基 胺基）-3,4-二氟^-(2_羥 基-3-嗎福p林-4-基-丙 氧基）-苯甲醯胺 c20h20cif4n3o4 478.4 (M+l) 155 2-(4-氣-2-氟苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-li_ 基-3-嗎福ρ林-4-基-丙氧基）-苯曱醯胺 c20h21cif3n3o4 460.0 (M+l) 156 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-1^-(2-羥基-丙 氧基）-苯甲醯胺 c16h14cif2in2〇3 482.9 (M+l) 157 3,4,5-三氟^-(2-羥基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基 -苯基胺基）-苯甲‘醯胺 C17H16F31N2〇3 480.9 (M+l) 158 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-丙氧基）-苯曱醯胺 C16H13BrClF2IN203 560.8/562.8 (M+l) 159 5-溴-3,4-二氟-N-(2-羥 基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-苯甲 醯胺 Ci 7 尽1 6 BrF2 IN] O3 540.8/542.8 (M+l) 160 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-化(2-經基-丙氧基）-苯曱醯胺 cI6h13cif3in2o3 500.8 (M+l) -205- (請先閱讀背面之注意事項再辱寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 五、發明說明（203 經齊部智慧財產局員工消費合作社印製 161 5-氯-2-(2-氯-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-丙乳基）_苯甲酸胺 C16H13Cl2F2IN2〇3 516.8 (M+l) 162 3,4-二氟-N-(2-羥基-丙 氧基）-2-(4-碘-2-甲基- 苯基胺基）-苯曱醯胺 Cj 7 Hj 7 F2 IN2 〇3 462.9 (M+l) 163 5-氯-3,4-二氟-N-(2-羥 基-丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯甲 醯胺 c17h16cif2in2〇3 496.9 (M+l) 164 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 基胺基）-N-(2-羥基-丙 氧基）-苯曱醯胺 Ci 6 Η! 4 F3 IN2 03 466.9 (M+l) 165 5-氣-3,4-二鼠-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥 基-丙氧基）-苯甲醯胺 C16H13C1F3IN203 500.8 (M+l) 166 5-氯-2-(2,4-二鼠-苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-丙氧基）-苯甲醯胺 c16h13cif4n2〇3 393.1 (M+l) 167 2-(2,4-二氣-苯基胺基）-3,4-二氟-化(2-羥基-丙 氧基）-苯甲醯胺 Cl 6^1 4^4 N2 〇3 359.4 (M+l) 168 2-(4-氣-2-氟苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-丙 氧基）-苯曱醯胺 c16h14cif3n2〇3 375.1 (M+l) 169 4,5-二氟-2-(2-氟-4=碘苯 基胺基）-N-(2-羥基-丙 氧基）-苯曱醯胺 Ci 6Hj 4F3IN2 03 466.9 (M+l) 170 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-汴(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-苯甲醯 胺 C17H15C1F3IN2 〇3 -— 一 二 514.9 (M+l) 171 3,4,5-三氟^-(2-羥基-2-曱基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-苯 曱醯胺 Cl 8 Hi 8 F3 IN2 〇3 494.9 (M+l) 206 (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 士 III ·1111.__ 線 0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1311551 A7 B7 - 五、發明說明（204 經蒉部智慧財產局員工消費合作社印製 172 5-溴-3,4-二氟-N-(2-羥 基-2-甲基-丙氧基θ-β-碘-2-曱基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 C18H18BrF2IN203 554.9/556.9 (M+l) 173 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-2-甲基-两氧基）-苯 甲醯胺 C17H15BrClF2IN203 574.8/576.8 (M+l) 174 3,4-二氟-化(2-羥基-2-曱基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-苯 曱醯胺 Cl 8 Η! 9 戶2 IN2 〇3 477.0 (M+l) 175 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-2-甲基-丙氧基）-苯 甲醯胺 C17H15Cl2F2IN2〇3 530.9 (M+l) 176 5-氯-3,4-二氟-N-(2-羥 基-2-曱基-丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 c18h18cif2in2〇3 510.9 (M+l) 177 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 基胺基基-2-甲基-丙氧基）-苯甲醯 胺 c17h16f3in2〇3 481.1 (M+l) 178 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥 基-2-曱基-丙氧基）-苯 曱醯胺 C17H15BrF3IN203 559.0/561.0 (M+l) 179 5-氣-3,4-二氟1 -2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥 基-2-甲基-丙氧基）-苯 曱醯胺 C17H15C1F3IN203 -— 一 515.1 (M+l) 180 5-氯-2-(2,4-二氟-苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-2-曱基-丙氧基）-苯 曱醯胺 C17H15C1F4N203 407.4 (M+l) 207- (請先閒讀背面之注意事項再本頁) ----訂---------線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 一 五、發明說明（2Q5 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 181 2-(2,4-二氣-木基胺基）-3,4-二氟-化(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-苯甲醯 胺 ^1 7^1 6^4N2 〇3 373.5 (M+l) 182 2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-3,4-二氟->1-(2-羥基-2-曱基-丙氧基）-苯曱醯 胺 Cl 7H1 6BrF3N2 〇3 433.3/435.3 (M+l) 183 氣基-4-ί典本基胺基）-3,4-二氟-：^-(2-羥基-3-苯氧基-丙氧基）-苯甲 醯胺 [2 2 Η! 8 C1F2IN2 04 575.0 (M+l) 184 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-斗(2-羥基-3-苯氧基-丙氧基）-苯甲 醯胺 c22h17cif3in2o4 592.9 (M+l) 185 3,4,5-三氟-N-(2-羥基-3_ 苯氧基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯曱醯胺 C2 3 H2 q f3 in2 04 573.0 (M+l) 186 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-3-苯氧基-丙氧基）-苯曱醯胺 C22H17BrClF2IN04 652.8/654.8 (M+l) 187 5-溴-3,4-二氟-N-(2-羥 基-3-苯氧基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 3 H2 〇 BrF2 IN〗O4 632.9/634.9 (M+l) 188 3,4-二氟-1^(2-羥基-3-苯乳基-丙乳基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯曱醯胺 C2 3 H2 1 f2 IN2 O4 555.0 (M+l) 189 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-3-苯乳基-丙氧《基）-苯曱醯胺 C2 2 Hj 7 Cl2 F2IN2 O4 608.9 (M+l) -208- (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁)
I I I · I I i I I 線， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 B7 一 五、發明說明（206 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 190 5-氣-3,4-二氟-N-(2-羥 基-3-苯氧基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺 基）-苯曱醯胺 3 只2 〇 cif2 IN2 04 588.9 (M+l) 191 3，4-二鼠-2-(2-鼠-4-破束 基胺基）-N-(2-羥基-3-苯氧基-丙氧基）-苯曱 醯胺 C22H1 IN2 04 558.9 (M+l) 192 5-氣 _3,4·二氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基>N-(2-羥 基-3-苯氧基-丙氧基）-苯曱醯胺 C2 2 Hi 7 C1F3IN2 〇4 592.8 (M+l) 193 4,5-二氣-2-(2-氣-4-破苯 基胺基）-N-(2-羥基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲 醯胺 C22H1 IN2 04 558.9 (M+l) 194 5-氣-2-(2,4-·一 鼠-尽基 胺基）-3,4-二氟-N_(2-羥 基-3-冬乳基-丙乳基）-苯曱醯胺 C2 2 7 CIF4 N? O4 485.4 (M+l) 195 2-(2,4-二氟-苯基胺基）-3,4-二氟-1^-(2-¾ 基-3-苯氧基-丙氧基）-苯曱 醯胺 ^2 2^1 8^4 451.5 (M+l) 196 2-(4-氯-2-氣冬基胺基）-3,4-二氟-1^-(2-經基-3-苯氧基-丙氧基）-苯曱 醯胺 C2 2 Hj 8 C1F3 N2 O4 467.0 (M+l) 197 3,4-二氟-N-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-苯甲醯胺 Cj 9h2 ! f2 IN2 O3 491.0 (M+l) 198 2-(2-鼠-4-破冬基胺基）_ 3,4,5-三敗-N-(3-經基-2,2·二甲基-丙氧基）苯 甲醯胺 Ci 8 Hi 7 CIF3IN2 03 528.9 (M+l) -209- (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) --------訂---------線j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1311551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明說明（2〇7 ) 199 3,4,5-三氟以-(3-羥基-2,2-二甲基-丙乳基）-2-(4-破-2-甲基-苯基胺 基）-苯甲逋胺 Ci 9H20F3 in2 〇3 508.9 (M+l) 200 5-氯-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(3-羥 基-2,2-二甲基-丙氧基 )-苯曱醯胺 C18H17Cl2F2IN2〇3 544.9 (M+l) 201 5-氣-3,4-二氟-N-(3-# 基-2,2-二甲基-丙氧基 c19h20cif2in2〇3 524.9 (M+l) )-2-(4-碘-2-曱基-苯基 胺基）-苯甲醯胺 --- 202 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 基胺基）-N-(3-羥基-2,2-二曱基-丙氧基）-苯甲 醯胺 c18h18f3in2〇3 495.1 (M+l) 203 5-氣-2-(2,4-二氣-尽基 胺基）-3,4-二氟-N-(3-羥 基-2,2-二曱基-丙氧基 )-苯曱醯胺 c18hI7cif4n2〇3 421.4 (M+l) 204 3,4_二氟-2-(4-碘-2-曱基 -苯基胺基）-N-[2-(2-曱 氧基-乙氧基）-乙氧基 ]-苯曱醯胺 c19h21f2in2o4 507 (M+l) 205 3,4,5-三氟-2-(4-碘：2-曱 基-私基胺基）-N-[2-(2- c19h20f3in2o4 525 (M+l) 曱氧基-乙氧基）-乙氧 基]-苯甲醯胺 206 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2- Cj 9 H2 0 BrF2 IN2 O4 585/587 甲基-苯基胺基）-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙 -—· 一 (M+l) 氧基]-苯甲醯胺 207 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-[2-(2-曱氧 基-乙氧基）-乙氧基]-苯曱醯胺 C18H18C1F2ILN204 527 (M+l) 210- (請先閱讀背面之注意事項再,寫本頁) •私 b^ir-v 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂--- 丨！線 1311551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇8 ) 208 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟^-[2-(2-甲氧 基-乙氧基> 乙氧'基]-苯曱醯胺〃' C18H17C1F3IN204 545 (M+l) 209 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-[2-(2-甲、氧基-乙氧基）-乙氧 基]-苯甲.醯胺 C18H17BrClF2IN204 605/607 (M+l) 210 3,4,'5-三氟-2-(2-氟-4-碘 笨基胺基>N-(3,3,3-三 氣-2-¾基-丙乳基）-苯 甲醯胺」 。1.6只1 0F7 % 〇3 539.1 (M+l) 211 5-氯-2_(2,4·二氟-苯基 胺基）-3,4-二氟-Ν-(3,3,3-三氟-2-¾基-丙氧基） 苯曱醯胺 ^1 6^1 〇 G1F7N2 O3 447.4 (M+l) 212 2-(2,4-二氟-苯基胺基）-3,4-二氣-N-(3,3,3-二氣-2-羥基-丙氧基）-苯曱 醯胺 C16H! ^7^〇3 413,4 (M+l) 213 2-(4-氣-2-氟苯基胺基）-3,4-二氣-N-(3,3,3-二氣-2-羥基-丙氧基）-苯甲 醯胺 C16HmC1F6N2〇3 429.0 (M+l) 214 5-鼠-2-(2,4-二鼠-冬基 胺基）-3,4-二氟-N、-羥 甲基-環丙基曱氧基）-苯甲醯胺 c18h15cif4n2〇3 419.4 (M+l) 215 2-(2,4-二氣-私基胺基）-3,4-二氟->1-(2-羥甲基-環丙基甲氧基）-苯曱 醯胺 Cl 8只1 6F4N2〇3 -—· — 385.4 (M+l) 216 2-(4-氣-2-氣豕基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥甲基-環丙基曱氧基）-苯曱 醯胺 C18H16C1F3N203 401.0 (M+l) -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再IPk本頁) --------訂---------線. 1311551 五、發明說明（2〇9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 217 4,5-二氟-2-(2-氟-4-破苯 基胺基）-N-(2-羥甲基-環丙基甲氧基）-苯曱 醯胺 c18h16f3in2o3 492.9 (M+l) 218 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 基胺基）-Ν-(1-羥曱基-環丙基曱氧基）-苯曱 醯胺 C18H16F3IN2〇3 493.5 (M+l) 219 3,4,5-三氟-2-(2-氟-4-碘 苯基胺基）-N-(l-羥甲 基-環丙基曱氧基）-苯 曱醯胺 1 8 Hi 5 F4 IN2 〇3 511.1 (M+l) 220 5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(1-羥 甲基-環丙基甲氧基）-· 苯曱醯胺 Ci 8 叫 5 BrF3 IN2 03 571.0/573.0 (M+l) 221 4,5-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 基胺基）-Ν-(1-羥曱基-環丙基曱氧基）-苯曱 醯胺 c18h16f3in2o3 493.1 (M+l) 222 2-(2,4-二氟-苯基胺基）-3,4-二氟-：^-(1-羥甲基-環丙基曱氧基）-苯甲 醯胺 C18H16F4N2〇3 385.4 (M+l) 223 2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-3,4-二氟->1-(1-羥申基-環丙基甲氧基）-苯曱 醯胺 Ci 8 A 6 BrF3 N2 03 445.3/447.3 (M+l) 224 2-(4-氣-2-氟苯基胺基）-3,4-二氟-N-(l-羥曱基-環丙基甲氧基）-苯曱 醯胺 C18H16C1F3N203 -— _ 401.4 (M+l) 225 5-氣-2-(2,4-二氟-苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(l-羥 曱基-環丙基曱氧基）-苯甲醯胺 c18h15cif4n2o3 419.1 (M+l) -212- (請先閱讀背面之注意事項再Ifk本頁) 訂！ 線 « 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 五、發明說明（21〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 226 2-(2,4-二氣-卒·基胺基）-3,4-二氟-：^-(2-羥基-3-曱氧基-丙氧基）-苯甲 醯胺 Cl 7H1 6F4N2 〇4 389.4 (M+l) 227 5-氣-2-(2,4-二氟-苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥 基-3-甲氧基-丙氧基）-苯曱醯胺 C17H15C1F4N204 423.4 (M+l) 228 2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-3-曱氧基-丙氧基）-苯曱 醯胺 Ci 7 Η! 6 BrF3 N2 04 449.3/451.3 (M+l) 229 2-(4-氯-2-氟苯基胺基）-3,4-二氟以-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基）-苯甲 醯胺 C17H16G1F3N204 405.4 (M+l) 230 3,4,5-三氟-2-(4-破-2-曱 基-苯基胺基）-N-(2-苯 基胺基-乙氧基）-苯甲 醯胺 c22h19f3in3 o2 542.0 (M+l) 231 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基·苯基胺基）-N-(2_ 私基胺基-乙氧基.)-本 曱醯胺 C7 2 Hj 9 BrF2 IN3 02 574.0/576.0 (M+l) 232 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-苯基胺 基-乙氧基）-苯曱醯胺 c21h17cif2in3o2 544.0 (M+l) 233 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-乂(2-苯基胺 基-乙氧基）-苯曱醯胺 c21h16cif3 in3o2 --· · 562.0 (M+l) 234 3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基 -苯基胺基）-N-(2-苯基 胺基-乙氧基）-苯曱醯 胺 ^2 2^2 0^2 IN3 524.0 (M+l) -213- (請先閱讀背面之注意事項再 寫本頁) 訂--- 線； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 A7 __________B7 — 五、發明說明（211 ) 235 -- 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基 胺基）-3,4-二氟-N-(2-苯 基胺基-乙氧基）-苯甲 醯胺 匸2 1 Hi 6 BrClF2 IN3 〇2 622.0/624.0 (M+l) 實例236 立(2-氟4-破苯基胺基）_Ν_(⑸各經基-2_见胺基—丙氩某）_ 苯甲醯胺 步驟A :使N-Boc-O-苄基_L-絲胺酸（8.86克，30.0毫莫耳）溶 於四氫呋喃（94毫升）中，並使所形成之溶液以〇。〇冰浴冷卻 。以一份添加碘化甲烷（15·〇毫升' 241毫莫耳）。5分鐘後， 在10分鐘期間，以三份添加氫化鈉（於礦油中之6〇%分散液 ，3.6克，90耄莫耳）。將所形成之反應混合物於氮氣下攪 拌76小時，同時使冷卻浴溫度保持在ycT。將反應混合物 以冷（0-5°C)醋酸乙酯（150毫升）稀釋，並於1〇分鐘内逐滴添 加水（1.5毫升）^使冷卻浴溫度慢慢溫熱至環境溫度過夜。 使反應混合物於迴轉式蒸發器上濃縮成黏稠油，而未加熱 。使殘留物於醚（1〇〇毫升）與水（3〇〇毫升）之間作分液處理。 將含謎層進一步以飽和碳酸氫鈉水溶液（15〇毫升）洗滌。合 併之含水邵份以檸檬馥水溶液（2 M)酸化至η 3，並以醋酸 乙g旨萃取（3 χ 150毫升）。合併之萃液以水（2 χ 15〇毫升）及5 0/〇 硫代硫酸鈉水溶液（150毫升）洗滌，以硫酸鎂脱水乾燥，益 於迴轉式蒸發器上濃縮（未加熱;而得⑸_3_芊氧基_2_(第三_ 丁氧羰基-曱基-胺基）丙酸，爲黏稠無色油（8 98克）。 步驟B:使步驟A中製成之酸（8.95克，28.9毫莫耳）溶於甲 醇（50毫升）與二氣甲烷（50毫升）中。使所形成之溶液冷卻至 〇°C。於I小時内，逐滴添加三甲基矽烷基重氮甲烷（2 〇 M， -214- 大纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再一^:本頁)
* n I ----訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7 五、發明說明（214 ) 氟2_(2-氟-4-破-苯基胺基）_苯基]_曱醯基卜胺氧基曱基）_乙基]_ 甲基胺甲基酸第三-丁酯，可藉由實例8〇步驟A之程序製成。 步驟F :以碘基三曱基矽烷處理步驟e之產物，接著以氟 化四丁基銨處理，提供3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N-((R)- 3-羥基-2-甲胺基_丙氧基）苯曱醯胺，其可以藥學上可接受之 鹽單離。 實例238 氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-确^苯基胺某vN-(3_羥基·2_甲胺 基-丙氧基）-笨甲醯脖 ⑸-與（R)-5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(3-羥基-2-曱 胺基-丙氧基）-苯甲醯胺’可藉由個別類似實例236與237， 製自5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯甲酸。 實例239 (g)-與（R)-5-乳-2-(2-氯-4-破苯基胺基）-3,4-二氣-N-f3-骑基-9.-Ψ te： 基-丙氧基V苯甲醯胺 (S)-與（R)-5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4-二氟-N-(3-羥基-2-甲 胺基-丙氧基）-苯曱醯胺，可藉由個別類似實例236與237， 製自5-氣-2-(2-氣基-4-破苯基胺基）_3,4_二氟-苯甲酸。 實例240 M：;氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基羥基-3-甲胺基丙氣某v茇 曱酿# 步驟A : N-(第三-丁氧羰基）_N-曱一基_2,3_環氧基丙胺（可藉由 文獻程序取得：Edwards, M. L. ; Snyder，R. D. ; Stemerick, D. M. J.
Med. Chem. 1991, 34, 2414)可藉由實例56之一般程序，轉化成（3_ -217· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？π 1311551 A7 Β7 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（as ) 胺氧基-2-羥基-丙基）甲基-胺甲基酸第三-丁酯。 步驟B, C : 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-3-甲胺 基-丙氧基）-苯甲醯胺，可藉由實例236步驟E與F之一般程 序’製自（3-胺氧基-2-羥丙基）-甲基-胺甲基酸第三-丁酯與3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯曱酸。 實例241 MEK抑制作用之細胞檢測 化合物作爲MEK抑制劑之評估.，係在一項檢測中進行， 此撿測係度量其抑制MAP激酶(ERK)在老鼠結腸26 (C26)癌細 胞中之ί粦醯化作用之能力。由於ERK1與ERK2表示對MEK僅 有的已知受質，故ERK在細胞中磷醯化作用之抑制之度量 ，係提供細胞MEK被本發明化合物抑制之直接讀數。簡言 之，此檢測係涉及以不同濃度之待測化合物（或媒劑對照物） 處理以指數方式生長之C26細胞，在37。(：下歷經一小時。然 後’沖洗細胞，使不含化合物/媒劑，並使其溶解於含有 70mMNaCl、50mM磷酸甘油酯、10mMHEpES pH74、1% Triton X-100、lmMNa3V〇4 ' 1〇〇"MpMSF、1〇心亮肽素及川 胃蛋白酶抑制素之溶液。然後，使上層清液接受凝膠 電泳，及使用原始抗體辨識之雙重磷醯基化^^丨與扭^之之 Western氏沾吸。爲評估總量，沾吸係接著"剝除"並 以多株抗體辨識之未磷醯基化£^1與£;狀2之1 :丨混合物再 探測。 - σ 藉由上述擬案產生之抑制數據，係揭示於表丨中。若測試 數種抑制劑濃度，則IC5。値(獲得5 〇 %抑制作用之濃度)係二 218 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4視格X 9Q7 、 5 一 > Η 3 - > (請先閲讀背面之注意事項再 --- 本頁) . ,線_ I311551 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（216 ) _形方式’自％抑制作用之劑量回應曲線測得。否則，係 報告所度量濃度下之抑制作用百分比。 表8. ERK鱗酿化作用被本發明化合物之細胞抑制作用 實例編號 之化合物 No. 1C50 (_ % 抑制作用 @0.1 μΜ • % 抑制作用 @ 1 μΜ % 抑制作用 @ 10 μΜ 1 6.008 2 0.003 3 0.004 - 4 0.002 5 0.003 6 0.005 7 0.005 8 0.0003 9 0.00007 10 0.0003 -219- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)
1311551 五、發明說明（217) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 0.002 12 0.022 13 0.002 14 0.002 15 0.001 16 0.02 17 0.045 18 0.002 19 0.001 20 0.003 21 0.0018 - 22 0.0077 23 0.032 24 0.026 25 0.052 26 0.24 27 0.12 28 0.12 29 0.047 30 0.13 32 0.0044 33 0.005 . 34 0.001 35 0.006 36 0.053 37 0.03 - 38 > 1.00 39 0.0004 40 0.0014 41 0.00073 42 0.0027 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 五、發明說明（218) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 43 0.0018 44 0.003 45 0.019 46 0.582 47 0.001 48 0.0016 49 0.00033 50 0.00083 51 0.0038 52 0.0078 53 0.0012 - 54 0.0012 55 0.0045 58 0.06 61 0.15 62 0.018 63 0.047 64 0.013 65 0.014 66 0.002 67 0.006 68 0.024. 69 0.06 70 0.2 71 0.12 72 0.019 - - 73 0.08 - 74 0.018 75 0.042 76 0.006 77 0.24 -221 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂_ · 線 1311551 五、發明說明（219 ) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 78 0.23 79 0.02 80 0.49 81 0.134 82 >1 83 0.041 85 0.054 86 0.019 87 0.025 88 0.11 89 0.012 - 90 0.04 91 89.4 98.9 92 51.8 92.4 93 4 79.1 94 0.28 95 0.19 96 35 87.1 97 30.1 91.9 98 0.011 99 0.018 100 0.058 . 101 0.225 102 0.275 103 0.487 104 0.024 - 105 3.3 71.3 106 13.2 81.6 107 0.076 108 74 94.6 109 0.038 - 222 - (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
I. •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1311551 五、發明說明（220 ) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 111 78 93.4 ! 112 95.2 95.5 113 89.9 94.6 114 90.5 97.3 115 94.8 98.5 116 62.8 75.8 117 0 66.7 86.9 118 74.6 95.6 119 87.4 97.9 120 0.014 121 46.9 85.5 122 49.6 S7.3 123 0.021 124 78 96.9 125 9.1 89 126 0.026 127 0.025 128 0.009 129 100 100 130 0.004 131 78.7 91.3 132 * 45.7 80.6 133 0 26.4 134 0.37 135 0 41.4 136 0.25 137 0.1 138 0 19.6 139 0.36 140 0.45 141 38 92.7 - 223 - (請先閱讀背面之注意事項再本頁) .. •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1311551 五、發明說明（221 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 142 31 91.4 143 0.6 145 0.1 146 0 40.5 147 0.1 148 0.23 149 0.17 150 49 99.9 151 0.041 152 59.2 90.3 153 13.9 ' /89.5 154 8:9 51 155 0 30.9 156 0.011 157 50.7 91.5 159 88.4 100 160 71.9 96.8 161 0.015 162 0.00785 163 88.9 95.1 164 0.003 165 0.004 ‘ 166 0 31.9 88.7 167 80.5 89.2 168 48.8 89.5 169 0.014 - 170 19 - 85.7 171 35.6 94.6 172 41.9 92.9 173 0.3 174 0.1 -224- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) 1311551 五、發明說明（222 ) 175 0.18 176 14.1 87.7 177 91.6 95.7 178 61.8 94.9 179 90.4 99.3 180 34 58.6 181 0 65.1 182 13.1 81.9 183 0.053 184 16.1 82.5 185 6.2 ' .71.9 186 0.034 187 13.8 83.3 188 0.044 190 51.5 94.6 191 0.006 192 0.007 193 0.01 194 0 0 195 26.7 82.6 196 10.2 82.8 197 0.051 - 198 0 43.5 199 0.1 200 0.3 201 0.1 202 59.7 -94.6 203 0 37.4 206 0.14 207 0.212 208 1.029 -225 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -丨線- A7 1311551 五、發明說明（223 210 79.7 99.2 211 35 71.9 212 20.1 85.1 213 6.2 78.7 214 15.4 38.2 215 11.7 84.8 216 41.2 87.6 217 26.9 93.1 218 87 96.9 219 65.3 -96.2 220 35.4 88.8 221 46 92.4 222 9.6 55.6 223 5.2 56.7 224 0 18.1 225 0 8.7 36.9 226 41.5 84.1 227 24.2 63 228 48.6 92.4 229 9.8 76.5 230 0.051 * 231 0.067 232 0.022 233 0.033 • —· - 234 0.054 235 0.062 (請先閱讀背面之注意事項再
·- .線 -226- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1311551 A7
五、發明說明（225 ，關節變形(階段2)至關節黏連(階段3)”匕疾病…的 ’因其可影嚮動物中之-個或所有足掌，而造成對每:老 藏《全邵η個可能之評分，炎關節之組織病理學：發 現滑膜炎、血管翁形成及軟骨與骨頭侵蚀。容易感染· 之所有老鼠品系，肖爲對類SII膠原之高抗體回應；，且 對CII均有顯著細胞回應。 ‘ 實例244 gCW-引致之單關節關笳忠 … 按Schwab等人，感染與免疫，59 : 436·4442 〇991)所述，引致 關節炎，其中有少許修正。於第〇天，藉由關節内注射至 右脛骨與摭關節，使大白鼠接受6微克經音振之scw [在⑺ 微升Dulbecco氏PBS (DPBS)中]。於第21天’以靜脈内投藥， 以100微克SCW (250微升）引發DTH。對口服化合物研究而+ ，係使化合物懸浮於媒劑（〇·5 %羥丙曱基纖維素/ 〇 2 〇。 Tween 80)中，經音振，及每日投予兩次（1〇毫升/公斤體積) ’在以sew再活化之前i小時開始。化合物係以1〇與5〇〇毫 克/公斤體重/天之量投藥，譬如20, 30, 60, 1〇〇, 200及300毫 克/公斤/天。水腫度量係藉由在第21天再活化之前，測 定經敏化足掌之基線體積，及將其與在後續時間點，譬如 第22, 23, 24及25天時之體積作轉而獲得。足掌體積係藉由 水銀體積描記法測定。 二 實例245 老氣耳朵-心臟移植模式.
Fey, Τ.Α.等人描述將已分離心臟之新生心臟移植物移植至 -228- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A7 1311551 五、發明說明（226 ) 老m'、大白乳耳翼之方法（j pharm and T〇xic Meth 39 : m (1998))。使化合物溶於溶液中，其含有無水乙醇、在水中 10.2。’。殘丙甲基纖維素、丙二醇、克雷莫弗（_〇ph〇r)及右 旋糖或其他落劑或懸浮媒劑之組合。使老鼠經口或以腹膜 腔内方:式’每日服藥—次、兩次或三次，從移植當天(第〇 天）至第13天或直到移植物已被排斥爲止。大白鼠係從第〇 天至第13天’每日服藥一次、兩次或三次。使每隻動物麻 醉，並在接受者耳朵之基部施彳艺切開術，僅切割背側表皮 與眞皮。此切開係擴展打開且向下至平行於頭部之軟骨， 且足夠寬，以順應大白鼠之適當隧道作用，或供老鼠用之 ***工具。使低於60小時大之新生老鼠或小白鼠麻醉，並 使頸部脱位。自胸部移除心臟，以鹽水沖洗，使用解剖刀 以縱向方式平分，並以無菌鹽水沖洗。將供體心臟碎片以 ***工具置於預先形成之隧道中，並以輕壓力將空氣或殘 留流體溫和地自隧道中壓出。不需要縫合、黏著劑黏合、 包紮或以抗生素處理。 植入物係在10-20倍放大倍率下，使用體視解剖顯微鏡檢 視’未麻醉。可將移植物未見及跳動之接受者麻醉，並使 用Grass E-2鉑皮下針銷微電極評估電活性是否存在，該微電 極係置於耳翼中’或直接置5移植物與速度記標器中。植 入物可一天檢查1-4次，歷經1〇,—20, 30或更多天。待測化合 物改善移植排斥病徵之能力’可與對照化合物作比較，譬 如環孢素、塔可利馬斯（tacrolimus)或經口投予之列氟諾醯胺 (Iefluonomide)。 -229- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1311551 五、發明說明（227 實例246 本發明化合物之止痛活性，係經由使用大白鼠之試驗進 行評估。於體重從175至200克之大白鼠中，以角叉菜膠（2〇/。 ，在0.9%氯化鈉水溶液中，100微升注射體積）注射至一個 後肢之腳趾中。將大白鼠置於玻璃板上，以直接置於經注 射足掌下方之_素燈照射。度量從開始照射直到後肢抽離 玻璃之時間（以秒計），並記爲足掌縮回潛伏期（pAIL)。在角 叉菜膠注射至腳趾後2 1/2小時，藉由口腔灌食注入，給予 藥物。在角叉菜膠注射之前，即將注射藥物之前，及藥物 注射後1、2 (及有時爲3)小時，度量pATT.。 角叉菜膠（萃取自海蕩之多酷）當注射於皮膚下時，會造 成我菌發炎。注射至大白鼠腳趾，會造成極少或無自發性 疼痛相關行爲，但會引致對周圍熱或機械刺激之痛覺過敏（ 比預期較大強度之疼痛相關行爲回應）。在注射後2至3小 時’此痛覺過敏係爲最大。大白鼠以各種止痛藥物處理， 會降低依此方式度量之痛覺過敏，且爲偵測大白鼠中之止 痛活性之習用試驗（出咽⑶似K, Dubner R，Brown F，Flores C, Joris J.， 一種在皮膚痛覺過敏中用以度量熱感受傷害之新穎與敏感 性方法，疼痛期刊，丨988 ; 32 : 77-88，及 Kayser V, Guilbaud G.在 大白鼠之角又菜膠所引致發炎期間感受傷害敏感性之局部 ♦ — · 與遠距修正，疼痛期刊，1987 ; 28 [ 99-108)。未經處理之大白 鼠具有PWL爲約1〇秒。角叉菜膠丨主射會降低pwL至大約3秒 ’歷匕至少4小時’這表示熱痛覺過敏。角叉菜膠熱痛覺 過敏回應之抑制，係藉由在藥物處理前與藥物處理後，於 -230- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 Φ 之 注 意 事 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

  1. A BCD 1311551 六、申請專利範圍 基、苯基、（Cu)烷羰基或三氟（Cu)烷基； 及藥學上可接受之鹽； 其條件是當Ru為苯基且η為1時，W不能為0; 進一步條件是該化合物不為 5-溴-Ν-(2-二乙胺基-乙氧基）-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基 胺基）-苯甲醯胺； 5-溴-N-(2-二曱胺基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基苯基 胺基）-苯曱醯胺；或 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-N-(2-二曱胺基-乙氧基)-3,4-二 氟-苯甲醯胺。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1為氟、溴或 氯。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氟。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為氟。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為碘。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5為氟、氯或 曱基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1或2。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化，％,：^,!^, R_l 〇及Rl 1為氯。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中^，^，^，:^及 R_i 〇為風。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R^R^R^Rjo 及R_i 1為氮。 71916-980331.DOC ~ 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1311551
    u·根據申請專利範圍第1項之化合物， 12.根據申請專利範圍第1項之化合物 Ra為氫。 其中W為氧。 ’其中w為NRa 且 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物 基。 14. 根據申請專利範圍第1項之化合物 ，其中Ru為曱基或笨 ’其中化合物為下式 R R.
    la 其中 Κ·ι為氫或il素； &為氫、鹵素或Ci 3烷基； 心為氫或C】_3烷基； R7，R8，R9及R1〇係獨立為氫、c烷 1 3况基、羥基、全鹵（Cl_3 炫基，或可獨立連接以完成選自環丙基、二氧五園 基，基、二氧陸園基、異，坐咬基及嗎福.基 之3-6貝環狀環，其中R?與Rs係獨立選自η>ι ;及 Rl 1為氫、C卜3烷基、C2_6烯基、（Cu)烷氧基（Ci 3)烷 基、笨基、（Ci_3)烷羰基或三氟（Ci_6)烷基。 15.根據申請專利範圍第14項之化合物，其中&為氫。 16.根據申請專利範圍第14項之化合物，其中r3為氫。 -3- 71916-980331.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準((：1^8) A4規格(21〇 χ 297公羞) 1311551 申請專利範園 A8 B8 C8 D8 17. 根據申請專利範圚 ,粑固第14項之化合物 18. 根據申請專利範 初 i μ + 祀固第14項之化合物 19. 根據申請專利範 观 戰*圍弟14項之化合物 甲基。 20. 根據申請專利範園 祀固弟14項之化合物 21. 根據申請專利範圍楚丨^ ε 视固第14項之化合彩 Rl 0及Rl 1為氫。 22. 根據申請專利範圖贫u s ^ j祀固第14項之化合物 R~1 〇為氫。 23·根據申請專利範圍楚s a 祀固第Η項之化合物 及R_i 1為氣。 24. 根據申請專利範圍第14項之化合物， 25. 根據申請專利範圍第14項之化合物 Ra為氫。 26. 根據申請專利範圍第14項之化合物 苯基。 27·根據申請專利範圍第1項之化合物， HO ，其中r3為氟。 ，其中R4為碘。 ’其中R5為乱、氯或 ’其中η為1或2。 r ’ 其中 ，其中 R6，R7，R8,R9A 其中 , R?，R9, Ri 0 其中W為ο。 ’其中W為NRa，且 ’其中Ri 1為甲基或 其中化合物為下式
    其中 71916-980331.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） II -4- ABCD 1311551 六、申請專利範圍 .Ri為氫或鹵素； 為H、氣或甲基；及 η為1或2。 28.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物為下式
    其中 Rj為氫或鹵素；及 R5為氟、氯或曱基。 29.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物為下式
    其中 Ri為氫或鹵素；及 R5為氟、氯或曱基。 30.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物為下式 71916-980331.DOC ~ 5 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A B c D 1311551 六、申請專利範圍
    其中 為氫或鹵素；及 R5為氟、氯或曱基。 31. —種經由Μ E K抑制作用而用於治療病人中之增生性疾 病之醫藥組合物，其包含治療上有效量之根據申請專利 範圍第1項之化合物。 32. 根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組合物，其中增生性 疾病係選自由癌症、再狹窄、牛皮癬及動脈粥瘤硬化所 組成之群。 33. 根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組合物，其中增生性 疾病為牛皮癖。 34. 根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組合物，其中增生性 疾病為癌症。 35. 根據申請專利範圍第3 4項之醫藥組合物，其中癌症係 與ΜΕΚ有關聯。 36. 根據申請專利範圍第3 4項之醫藥組合物，其中癌症為 腦部、***、肺臟、卵巢、胰、***、腎或結腸直腸 癌。 37. —種經由Μ Ε Κ抑制作用而用於治療病人中之骨關節炎 71916-980331.DOC ^ 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐）
    1311551 #、申請專利範園
    .之醫藥組合物，立句人、A由 、包3治療上有效量之根據申請專利範 圍第1項之化合物。 π』祀 38. —種經由μ Ε Κ抑制你田工m ，士 卩制作用而用於治療病人中之風濕性 節炎之醫藥組合物，甘6 & 關 物其包含治療上有效量之根據申請專 利範圍第1項之化合物。 ^ 39. -種經由MEK抑制作用而用於治療病人中之心臟衰竭 之醫藥組合物，其包含治療上有效量之根據申請專利範 圍第1項之化合物。 40. -種經由MEK抑制作用而用於治療病人中之慢性疼痛 之醫藥組合物，其包含治療上有效量之根據申請專利範 圍第1項之化合物。 41. 根據申請專利範圍第4〇項之醫藥組合物，其中慢性疼痛 係選自由神經病原性疼痛、自發性疼痛，及與慢性酒精 中毒、維生素缺乏、***及甲狀腺機能減退症有關聯 之疼痛所組成之群。 42. 根據申請專利範圍第40項之醫藥組合物，其中慢性疼痛 係與發炎有關聯。 43. 根據申清專利範圍第4〇項之醫藥組合物，其中慢性疼痛 係與關節炎有關聯。 44. 根據申請專利範圍第4〇項之醫藥組合物，其中慢性疼痛係 與手術後疼痛有關聯。 45. 根據申請專利範圍第4〇項之醫藥組合物，其中慢性疼痛 為神經病原性疼痛。 46. 根據申請專利範圍第45項之醫藥組合物，其中神經病原 71916-980331.DOC 本紙張尺度逋财@ B!家標準(CNS) A4规格(21GX297公釐) ----- 1311551 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 性疼痛係與症狀有關聯，此症狀係選自由發炎、手術後 疼痛、幻想肢疼痛、灼傷疼痛、痛風、三又神經痛、急 性疱疹與疱疹後疼痛、灼狀神經痛、糖尿病神經病、神 經叢撕除、神經瘤、脈管炎、病毒感染、壓碎傷害、挾 縮傷害、組織傷害、截肢、手術後疼痛、關節炎疼痛及 在末梢神經系統與中樞神經系統間之神經傷害所組成之 群。 47. —種結晶形式I队(2,3_二羥基_丙氧基）_3,4_二氟么(2_氟斗碘 苯基胺基）-苯甲醯胺，其具有χ_射線繞射粉末繞射圖， 含有下列使用CuKa輻射度量之20值：7.1，14.1，15.3, 15.8, 16.9, 18.1, 19.2, 20.3, 21.4, 22.3, 23.4, 24.5, 25.5, 26.2, 26.8, 27.8, 28.3, 29.5, 32.1，33.2, 33.6, 40.0, 42.9,及 44.1。 48. —種結晶形式Π N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘 笨基胺基）-苯曱醯胺，其具有X-射線繞射粉末繞射圖， 含有下列使用CuKa輻射度量之2 0值：11.6, 12.6, 15.6, 17.3, 17.9, 20.3, 21.1，22.1, 24.9, 25.9, 26.7, 27.8, 30.1，30.9, 33.8, 35.4, 38.2， 39.3, 40.8, 41.6, 43.6 及 47.0。 49. 一種結晶形式I N-[(R)-2,3-二羥基-丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘笨基胺基）-苯甲醯胺，其具有X-射線繞射粉末繞射 圖，含有下列使用CuK a輻射度量之2 0值： 10.6, 13.7, 14.6, 17.3, 18.0, 18.2, 19.0, 19.3, 20.1, 21.0, 21.9, 22.4, 23.7, 24.0, 24.9, 26.3, 27.6, 28.0, 30.1，32.1, 32.3, 32.9, 35.8 及 37.7。 50. —種結晶形式II N-[(R)-2,3-二羥基-丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4- 71916-980331.DOC - 8 * 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1311551六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    -9- 碘苯基胺基）-苯甲醯胺，其具有X-射線繞射粉末繞射 圖，含有下列使用CuKa輻射度量之2 0值：5.5, 10.7, 16.5, 19.6, 22.0, 22.5, 23.6, 24.1, 25.0, 26.2, 27.6, 29.1, 30.5, 31.7, 33.3 及 39.0。 51_ —種結晶形式I N-[(S)-2,3-二羥基-丙氧基]-3,4-二氟·2-(2-氟斗 碘苯基胺基）-苯曱醯胺，其具有X-射線繞射粉末繞射 圖，含有下列使用CuK a輻射度量之2 0值： 10.548, 13.703, 17.887， 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641，41.402, 41.956 及 44.600。 52. —種結晶形式II N-[(S)-2,3-二羥基-丙氧基>3,4-二氟-2-(2-氟斗 碘苯基胺基）-苯甲醯胺，其具有X-射線繞射粉末繞射 圖，含有下列使用CuK a輻射度量之2 0值： 5.6, 10.7, 16.5, 19.6, 20.9, 22.0, 23.7, 24.2, 25.0, 26.2, 27.7, 28.0, 29.1, 31.7, 32.8, 33.3, 34.1, 42.0 及 42.3。 53. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所 組成之群. 5-亂-2-(2-氯-4-蛾苯基胺基）-N-(2,3-二經基-丙氧基）_3,4_二氣 苯甲醯胺； 3,4 既-2-(2-乱-4-埃苯基胺基)-N-(2-經基-乙氧基）_苯曱醯胺. N-(2,3-二經基-丙氧基）-3,4-二氣-2-(2-氟-4-埃笨基胺基）_苯甲 醯胺； 5-氯-N-(2,3-二經基-丙氧基）-3,4-二氟_2-(2-氟-4-硬苯基胺基）_ 71916-980331.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公董)
    駛 8 8 8 8 ABCD 1311551 六、申請專利範園 苯曱醯胺； 5-氯-N-((R)-2,3-二羥基_丙氧基）_3,4_二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺 基）-苯曱醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-曱胺基乙氧基）-苯曱醯 胺鹽酸鹽； N-((R)-2,3-二羥基_丙氧基）_3,4-二氟_2_(2_氟-4-碘笨基胺基）-苯 曱醯胺； N-((S)-2,3-二羥基_丙氧基）_3,4_二氟_2_(2_氟_4_碘苯基胺基苯 甲酿胺； 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_N_(⑻_2,3_二羥基丙氧基）_3 4_二 氟-笨曱酿胺； 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_N_((R)_2,3-二羥基丙氧基）_3,4_二 I -苯曱酿胺； 5-氣-N-((S)-2,3c羥基-丙氧基）_3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺 基）-苯甲酿胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-經基-1-羥甲基·乙氧基 苯曱醯胺；及 5-氯-3,4-二氟_2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-經基小羥甲基·乙 氧基）-苯甲酿胺。 54.根據申睛專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所 組成之群： 3,4,5-三氟-N-(2-羥基-乙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯甲 醯胺； 3.4- 二氟-N-(2-羥基-乙氧基）-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-苯甲 71916-980331.DOC ·1〇· 本纸張疋度適财國®家標準(CNS) Α4規格(21G X 297公釐)· 1311551 έ88 C8 ____D8 六、申請專利範園 醯胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基)_3,4-二氟_Ν_(2_羥基_乙氧基苯甲醯胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_4_氟_Ν-(2-羥基-乙氧基）_苯曱醯胺； 4- 氟-Ν-(2-羥基-乙氧基)_2_(4_埃_2-甲基_苯基胺基)·苯甲醯胺； 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4,5_三氟_Ν_(2_羥基_乙氧基）_苯甲醯 胺； 5- 氣-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-乙氧基)-2-(4-碘苯基胺基苯甲醯胺； 4- 氟-2-(2_氟-4-碘苯基胺基經基-乙氧基）_苯曱醯胺； 3,4_二氟_2_(2_氟破苯基胺基)_N_(2_羥基_乙氧基)_苯甲醯胺； 5- 氯-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(2-羥乙氧基苯甲醯 胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N-(2-羥乙氧基）_苯甲醯 胺； 4,5-二氟-N-(2-羥基-乙氧基）-2-(4-填-2-曱基-苯基胺基苯甲 醯胺； 5-溴-3,4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基）-2-(4-碘-2-甲基苯.基胺基）_苯 曱醯胺； 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥乙氧基）_苯甲醯 胺； 5-氯-3,4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基）_2_(4-碘-2-甲基苯基胺基）_苯 甲醯胺； 5-溴-4-氟-N-(2-羥基-乙氧基）-2-(4-碘-2-甲基苯基胺基）_苯甲 酸胺； 2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-4,5-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)_苯甲醯胺； 71916-980331.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公爱) 1311551六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 4.5- 二氟-2-(2-氟斗碘苯基胺基)_N_(2_羥基_乙氧基)_苯曱醯胺； 5-漠-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N_(2-羥基-乙氧基）-苯曱醯 胺； 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥基_乙氧基)_苯甲 醯胺； 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-蜗苯基胺基）_N-(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯 胺； 2-(4-漠-2-氟苯基胺基)_3,4·二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺； 2-(4-演-2-氟苯基胺基)_4,5·二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯曱醯胺； 2-(4-氣-2-氟苯基胺基)_3,4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯曱醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟苯基胺基)_N-(2-羥基-乙氧基）_苯甲醯胺； 5-氣-2-(2,4-二氟-苯基胺基）_3,4-二氟-N-(2-經乙氧基）·苯曱醯 胺； 2-(2,4-一氟-苯基胺基)_3,4_二氟-N-(2-經基-乙氧基)-苯甲酿胺； 4- 氟-N-(3-羥基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)-苯曱醯胺； 5- 氣-3,4-二氟-N-(3-羥基-丙氧基）-2-(4-破-2-曱基苯基胺基）-苯 曱醯胺； 2-(2-氯-4-職苯基胺基）-4-氟-N-(3-經基-丙氧基)-苯甲醢胺； 5->臭-2-(2-氣-4-峨苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3-經基丙氧基）-苯曱 醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(3-羥基-丙氧基)-苯曱醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(4-經基-丁氧基)-苯甲酿胺； 5-氯-2-(2-氣-4-块苯基胺基）-N-(2,3-二經基-丙氧基）_3,4_二敦_ 苯甲醯胺； 71916-980331.DOC -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)
    裝 π 4 A8 B8 C8 D8
    1311551 5-氣-即，3-二m基-丙氧基）-3,4_二氟缚蛾_2_甲基苯基胺 基）-苯曱醯胺； 5_氣仰，4-二經基·丁氧基）_3,4·二氟坏埃_2_甲I _笨基胺 基）-苯曱醯胺； 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-N_(3,4_二羥基丁氧基）_3,4二氟_ 苯甲醯胺； N-(2,2-二甲基-[1，3]-二氧伍圜_4_基甲敦基)_3,4-二氣_2_(2备4_ 碘苯基胺基）-苯甲醯胺； N-(2,3-二羥基丙氧基>3,4_二敗·2旮敗_4•碘苯基胺基)·苯甲 醯胺； 氣-4-蛾苯基胺基）- 5-溴-N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二 苯甲醯胺； _2~(2-氟-4-蛾苯基胺基）. 5-氣-N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二 苯甲醯胺； N-(2,3-二經基-丙氧基Η·氣·2·(2-氣斗碘笨基胺基)·苯曱醯胺； Ν-(2,3_二羥基-丙氧基>3,4,5-三氟_2你氟斗碘笨基胺基)_苯 曱醯胺； 2-(4-演·2_氟苯基胺基）办(2,3.二經基_丙氧基>3,4_二氟-笨甲 醯胺； 甲 2-(4-氯-2-氟苯基胺基>Ν_(2,3_二羥基_丙氧基）_3,4•二氣-苯 醯胺； * N-(2,2-二甲基-Π，3]_二氧陸圜稀_5_基氧基你二說_2_(2备4_ 碘苯基胺基）_苯曱醯胺； 3,4-一氟-2-(2-氣-4-蛾苯基胺基）-Ν·(2-經基-1-經甲義乙氧美） -13- 71916-980331.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 1311551 b88 C8 __D8 六、申請專利範園 苯曱醯胺； 5-氣-3,4-二敦-2-(2-氟-4-磁苯基胺基）-N-(2-經基-l_經曱基_乙 氧基苯曱醯胺； N-((R)-2,3-二經基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-破笨基胺基)_苯 曱醯胺； N-((S)-2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_苯 曱醯胺； 5-乳-2-(2-氣-4-蛾苯基胺基）-N-((R)-2,3-二經基丙氧基）_3 4-二 氟-苯曱醯胺； 5-氣-2-(2-氯-4-硬苯基胺基）-N-((S)-2,3-二羥基丙氧基）_3,4_二 氟-苯曱醢胺； 5-氣-N-((R)-2,3-二經基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-蛾笨基胺 基）-苯曱醯胺； 5-氣-N-((S)-2,3-二$基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-埃苯基胺 基）-苯曱醯胺； 2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-N-((R)-2,3-二經基-丙氧基）_3,4-二氟-苯 曱醯胺； 2-(2-氣-4-蛾苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-乙稀基氧基乙氧基）_苯 曱醯胺； 2-(2-氣-4-織苯基胺基）-3,4,5-三氟-N-(2-乙稀基氧基-乙氧基）_ 苯曱醯胺； 4-氟-2-(2-敗-4-璜苯基胺基）-N-(2-乙烯基氧基-乙氧基）_苯曱 醯胺； 3,4-二氟-2-(2-氟-4-埃苯基胺基）-N-(2-乙烯基氧基-乙氧基)·苯 7191B-980331.DOC - 14 - 本紙張尺歧财目S家鮮(CNS) A鐵格(21GX297公釐) - ABCD 1311551 六、申請專利範園 甲醯胺； 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氣-4-換苯基胺基）_N-(2-乙烯基氧基_乙氧 基）-苯甲醯胺； 5-漠-3,4-二氟-2-(2-鼠-4-块苯基胺基）_N-(2-乙婦基氧基-乙氧 基）-苯甲醯胺； 5->臭-2-(2-氣-4-破苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-經基-1，ι_二曱基_乙 氧基)-苯甲醯胺； 3.4- 二乱-N-(2-|%基-1,1-二甲基-乙氧基）_2_(4_蛾_2_曱基_笨基 胺基）_苯甲醯胺； 2-(2-氣-4-硬苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-經基-2-甲基-丙氧基）_苯 曱醯胺； 3.4- —氟-2-(2-氣-4-块苯基胺基）-N-(2-經基-1，1-二曱基-乙氧 基）-苯曱醯胺； 5-氯-3,4-二氟-2-(2_氟-4-破笨基胺基）_N-(2-經基-ΐ，ι_二甲基_乙 氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 二It -2-(2-氟-4-埃苯基胺基）-N-(2-經基-2-甲基-丙氧基)_苯 甲醯胺； 3.4- 二氟-N-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基）_2·(4_碘_2·甲基·苯基胺 基）-苯曱醯胺； 5-溴-2-(2-氣-4-块苯基胺基）-3,4-二氟-Ν-(2-經基-3-曱氧基·丙 氧基）-苯曱醯胺； 3.4- 二氟-N-(l-羥曱基-環丙基甲氧基）_2_(4_碘·2_曱基-苯基胺 基）-苯甲醯胺； 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟·ν·(1·羥曱基-環丙基甲 71916-980331.DOC -15- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公I)
    1311551 、申請專利範圍 氧基）-苯甲酿胺； 3’4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）善(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧 基）-苯曱醯胺； 5-漠-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟·ν_(3,3,3-三氟基-2-羥基_ 丙氧基）-苯曱醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘笨基胺基）-Ν-(2-羥甲基環丙基甲氧基）_ 苯曱醯胺； 5-氯-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-Ν-(2-羥曱基-環丙基曱 氧基）-笨甲醯胺； Ν_(2,3-二羥基冬曱基-丁氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺 基）-苯曱醯胺； 2-(2-氯·4-硤苯基胺基）_3,4_二氟-N-(2-苯基胺基乙氧基）_苯甲 醯胺； 3.4- 一氟-2-(4-块-2-曱基-苯基胺基）-N-(2-曱胺基乙氧基)_苯曱 醯胺； 3/l·-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-曱胺基乙氧基)_苯曱醯 胺鹽酸鹽； 3.4- 二氟-2-(4-硬-2-曱基-苯基胺基）-N-[2-(2,2,2-三氟乙胺基）_乙 氧基]-苯甲醯胺鹽酸鹽； 2·(2-氣-4-埃本基胺基）-4-氣-N-(2-經基-乙氧基）_N-甲基_苯甲 酿胺； 醋酸2-[3,4,5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）苯甲醯胺基氧 基]-乙酯； [3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-苯基K4-羥基異号唾唆_2_ 71916-980331.DOC - 16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X297公釐)
    8 8 8 8 A B c D 1311551 六、申請專利範圍 基）-甲酮； 5-溴-N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟苯基胺基）-苯曱 醯胺； N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(2-氟苯基胺基)-苯曱醯胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-苯甲 醯胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4,5-三氟-苯 曱醯胺； 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-苯甲醯胺； N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基苯基胺基）-苯 曱醯胺； N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4,5-三氟-2-(4-碘-2-曱基苯基胺基）-苯曱醯胺； 5-溴-N-(2,3-二羥基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基苯基胺 基）-苯曱醯胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-N-(3,4-二羥基-丁氧基）-3,4-二氟-苯曱 醯胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-N-(3,4-二羥基-丁氧基）-3,4,5-三氟-苯 曱醯胺； 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-N-(3,4-二羥基-丁氧基）-3,4-二氟-苯曱醯胺； N-(3,4-二羥基-丁氧基）-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基苯基胺基）-苯 甲醯胺； 71916-980331.DOC -17- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1311551 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ' N_(3,4_二羥基-丁氧基）-3,4,5-三氟_2-(4-碘-2-甲基苯基胺基）-笨曱醯胺； 5-漠-N-(3,4-二經基_丁氧基）_3,4_二氟_2_(4_碘冬曱基苯基胺 基）-苯甲醯胺； 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3斗二氟_N_(3_羥基丙氧基）_苯曱 醯胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基)_3,4·二氟_N_(3_羥基_丙氧基)_苯f醯胺； 3.4.5- 三氟-N-(3-羥基-丙氧基峰(4_碘_2_曱基_苯基胺基笨曱 醯胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4,5·三氟_N_(3_羥基_丙氧基）_苯甲醯 胺； 5-漠-3,4-二氟-N-(3-羥基-丙氧基>2_(4_埃·2_甲基苯基胺基）_苯 曱醯胺； 3,4-二氟-Ν-(3-羥基-丙氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）·苯甲 醯胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基)_3,4_二氟_Ν_(2_羥基_丁氧基)_苯甲醯胺； 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4,5_三氟_Ν_(2-羥基-丁氧基）_苯甲醯 胺； 3.4.5- 三氟-Ν-(2-羥基-丁氧基）·2_(4_碘冬曱基_笨基胺基）_笨甲 醯胺； 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4-二氟-Ν-(2-羥基丁氧基笨甲 醯胺； 5-溴-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-丁氧基）-2-(4-埃-2-甲基苯基胺基）_苯 甲醯胺； 71916-980331.DOC - 18 胃 本紙張尺纽用t目@ ^ift(CNS) A4規格(21G X 297公釐) ~
    '中請專利範園 I311551 3,4_二氟_N-(2-羥基-丁氧基）_2_(4_碘_2_曱基_苯基胺基）_苯甲 醯胺； 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥基_丁氧基苯甲 醯胺； 5-氣-3,4-二氟-N-(2-羥基-丁氧基）_2_(4_碘_2_曱基苯基胺基）_苯 曱醯胺； 3.4- 二氟_2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(2_羥基_ 丁氧基)_苯甲醯胺； 5·/臭-3,4-一氟-2-(2-氟-4-埃苯基胺基）_n_(2-羥基-丁氧基）_苯甲 醯胺； 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(2-羥基·丁氧基）·苯甲 醯胺； 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基羥基_丁氧基)_苯曱醯胺； 5-氯-2-(2,4-二氟-苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥基_丁氧基）_苯甲 醯胺； 2-(2,4-二氟苯基胺基)_3,4_二氟_N_(2_羥基_丁氧基)_苯曱醯胺； 2 (4-溴-2-氟本基胺基)_3,4_二氟-N-(2-經基-丁氧基)-苯甲酿胺； 5-氯-3,4-二氟-N-(2-羥基-1-曱基·乙氧基）_2_(4_碘-2甲基-苯基 胺基）-苯甲醯胺； 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥基_丨_甲基乙氧基苯 甲醯胺； 2-(2-氣-4-碘苯基胺基)_3,4,5_三氟_Ν_(2·羥基4•曱基乙氧基> 笨曱醯胺； 3.4.5- 二氟-N-(2-羥基-1-甲基-乙氧基）_2_(4_碘_2_甲基苯基胺 基）-苯甲醢胺； -19- 71916-980331.DOC 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210X297公楚·) 8 8 8 8 ABCD 1311551 六、申請專利範園 5-邊-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥基+曱基_乙氧 基）-苯甲醯胺； 5-漠-3,4-二氟-N-(2-羥基-1-甲基-乙氧基）_2_(4_碘_2_甲基_笨基 胺基）-苯曱醯胺； 2-(4-氣-2-氟苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥基小曱基乙氧基）·苯 曱醯胺； 3.4- 二氟-N-(2-羥基-1-曱基-乙氧基）_2_(4_碘_2_甲基苯基胺基）_ 苯甲醯胺； 5-氯-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N-(2-羥基-1-曱基-乙氧 基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N-(2-羥基-1-甲基乙氧基）_苯 甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）·Ν-(2-羥基-1-曱基-乙氧 基）-苯甲醯胺； 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)_Ν-(2-羥基-1-曱基-乙氧 基）-苯曱醯胺； 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘笨基胺基）_Ν-(2-羥基-1-曱基乙氧基）_笨 甲醯胺； 5-乳-2-(2,4-一氟-苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-經基-1-甲基-乙氧 基）-苯甲醯胺； 2-(2,4-二氟苯基胺基）_3,4_二氟_N-(2-羥基-1-甲基乙氧基）_苯 甲醯胺； 2-(2_氣_4·碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基）_笨甲醯 胺；
    71916-980331.DOC - 20 -
    申請專利範圍 I3ll55l 2-(2-氣_4·碘苯基胺基）_3,4,5_三氟_Ν_(2_甲氧基_乙氧基苯甲 醯胺； 3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）·Ν_(2_曱氧基_乙氧基）苯 甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）·Ν-(2-甲氧基乙氧基）_ 苯曱醯胺； 3.4.5- 三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_Ν_(2_甲氧基_乙氧基)苯 甲醯胺； 5~凑-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）·3,4-二氟-Ν-(2-甲氧基乙氧基y笨 甲醯胺； 5、氣-2-(2-氯-4-碘笨基胺基）_3,4_二氟-N-(2-曱氧基乙氧基）_笨 甲醯胺； 5·氣-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_N-(2-甲氧基乙氧基）_ 苯甲醯胺； 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N-(2-甲氧基乙氧基）_苯 曱醯胺； 2-(2·氯-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥基；嗎福啉斗基-丙 氧基)-苯甲醯胺； 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥基_3_嗎福啉_4_ 基-丙氧基）-苯曱醯胺； 2-(2-氯-4-埃苯基胺基）-3,4,5_三氟_N_(2_羥基_3_嗎福啉斗基-丙 氧基）-苯甲醯胺； 3.4.5- 二氣-N-(2-經基-3-嗎福》林_4_基-丙氧基）_2_(4_埃_2_甲基- 苯基胺基）-笨曱醯胺； 71916-980331.DOC - 21 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) '~ ABCD 1311551 六、申請專利範園 5-溴-3,4-二氟-N-(2-羥基-3-嗎福啉-4-基-丙氧基）_2_(4·碘_2_甲 基-苯基胺基）-笨甲醯胺； 3.4- 二氟-N-(2-羥基-3-嗎福啉-4-基-丙氧基）-2-(4-碘_2_曱基-苯 基胺基）-苯甲醯胺； 5-氣-2-(2-氣-4-块苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥基_3_嗎福啉_4_ 基-丙氧基）-苯甲醯胺； 5-氣-3,4-二氟-N-(2-羥基-3-嗎福啉_4_基_丙氧基）_2_(4_碘·2_甲 基-苯基胺基）-笨甲醯胺； 3.4- 一氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(2_羥基_3_嗎福啉冰基_丙 氧基）-苯曱酿胺； 5_氣_3,4-二It _2_(2·氟_4_碘苯基胺基）_N_(2•羥基_3_嗎福琳_4_ 基-丙氧基）-苯曱醯胺； 4.5- 二H -2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(2_羥基·3·嗎福啉_4_基_丙 氧基）-苯曱醯胺； 5-氯-2-(2,4-二氟-笨基胺基）_3,4_二氟_Ν_(2_羥基_3_嗎福啉_4_ 基-丙氧基)-苯甲醯胺； 2-(4-氯-2-氟笨基胺基）_3,4_二氟_Ν_(2_羥基_3_嗎福啉_4_基_丙 氧基）-笨曱酿胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基)_3,4_二氟_Ν_(2_羥基_丙氧基苯曱醯胺； 3.4.5- 三氟-Ν-(2-羥基-丙氧基）__2_(4_碘_2_甲基苯基胺基苯甲 醯胺； 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_Ν_(2_羥基丙氧基苯甲 醯胺； 5-溴-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基苯基胺基）_苯 71916-980331.DOC -22- ABCD 1311551 六、申請專利範圍 甲醯胺； 2-(2-氯-4-碘笨基胺基）_3,4,5_三氟_N_(2-羥基_丙氧基苯甲醯 胺； 5-氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基>3,4_二氟_N_(2_羥基丙氧基）苯甲 醯胺； 3.4- 二氟-N-(2-羥基-丙氧基）_2_(4_碘_2_甲基_苯基胺基）_苯曱 醯胺； 5-氣-3,4-二氣-N-(2-羥基-丙氧基）_2_(4_埃-2-曱基苯基胺基)_笨 曱醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-換苯基胺基)_N_(2_羥基_丙氧基)_苯曱醯胺； 5-氣-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基羥基丙氧基）·苯曱 醯胺； 5-氣-2-(2,4-二氟-苯基胺基）_3 4_二氟_N_(2_羥基丙氧基）苯甲 醯胺； 2-(2,4-二氟-苯基胺基)-3,4-二氟-N-(2-羥基-丙氧基)-苯曱醯胺； 2-(4-氣-2-氟苯基胺基)-3,4-二氟-N-(2-羥基-丙氧基)-苯甲醯胺； 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-璜苯基胺基)_N-(2-羥基-丙氧基)·苯曱醯胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟·Ν-(2-羥基-2-甲基丙氧基）_ 苯曱醯胺； 3.4.5- 三氟-Ν-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）·2_(4_雄-2-甲基苯基胺 基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-2-曱基-丙氧基>2-(4-埃-2-曱基-苯基 胺基）-苯甲醯胺； 5-溴-2-(2-氯-4-破苯基胺基）-3,4-二氟_Ν-(2-經基-2-甲基-丙氧 71916-980331.DOC - 23 - 本紙張尺歧财@國家標準(CNS) Α4規格(21GX 297公爱) ABCD 1311551 六、申請專利範園 基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-N-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-2-(4-碘-2-曱基苯基胺基）-苯甲酿胺； 氯-2-(2-氣·4_碘苯基胺基）_3,4-二氟-N-(2-羥基-2-曱基-丙氧 基）·苯曱醯胺； 5-氣-3,4-二氟-N_(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基 胺基）-笨曱醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-N-(2-羥基-2-甲基丙氧基）-笨 曱醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘笨基胺基）-N-(2-羥基-2-曱基-丙氧 基）-苯曱醯胺； 5-氣-3,4-—氟-2-(2-It -4-蛾苯基胺基）-N-(2-羥基-2-曱基-丙氧 基）-苯曱醢胺； 5-氣-2-(2,4-二氟-苯基胺基）_3,4_二氟-N_(2-羥基_2_甲基_丙氧 基）-苯曱醯胺； 2-(2,4-二氟-苯基胺基）_3,4_二氟-N-(2-經基-2-曱基丙氧基）_笨 曱醯胺； 2-(4-溴-2-氟苯基胺基）_3,4-二氟_N-(2-羥基-2-曱基-丙氧基）_笨 曱醯胺； 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4-二氟-N-(2-羥基-3-苯氧基丙氧基）_ 苯甲醯胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4,5_三氟_N_(2_羥基氺苯氧基-丙氡 基）-苯曱醯胺； 3,4,5-三氟-N-(2-羥基-3-苯氧基_丙氧基）_2_(4_碘_2_曱基-苯基 71916-980331.DOC -24- 8 8 8 8 ABCD 1311551 六、申請專利範園 胺基）-苯甲醯胺； 5-溴-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟_N-(2-羥基-3-苯氧基-丙 氣基）-苯甲酿胺； 5-/臭-3,4-一氟-N-(2-羥基-3-苯氧基-丙氧基）_2_(4_缺_2_甲基苯 基胺基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-N-(2-羥基-3-苯氧基-丙氧基）_2-(4-碘-2-曱基-苯基胺 基）-苯甲醯胺； 5-氣-2-(2-氯-4-碘苯基胺基>3,4-二氟-N-(2-羥基-3-苯氧基-丙 氧基）-苯甲醯胺； 5-氯-3,4-一氟-N-(2-經基-3-苯氧基-丙氧基）_2_(4_域_2_甲基-笨 基胺基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基>N-(2_羥基_3_苯氧基-丙氡基)_ 苯曱醯胺； 5-氯-3,4-二氟-2-(2-氟-4-埃苯基胺基)·ν_(2-經基-3-苯氧基_丙 氧基)-苯甲醯胺； 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-換苯基胺基)-Ν-(2-羥基-3-苯氧基_丙氧基)_ 苯甲醯胺； 5-氣-2-(2,4-二氟-笨基胺基）-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-3-笨氧基：丙 氧基）-苯甲醯胺； 2-(2,4-二氟-苯基胺基）_3,4-二氟-Ν-(2-羥基-3-苯氧基_丙氧基）_ 苯曱醯胺； 2-(4-氯-2-氟苯基胺基）-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-3-苯氧基_丙氧基）_ 苯甲醯胺； 一敗-Ν-(3-經基-2,2-二甲基-丙氧基）-2-(4-蛾-2-甲基笨基胺
    71916-980331.DOC - 25 ~
    A8 B8 C8 D8 1311551 、申請專利範園 基）-苯甲醯胺； 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4,5-三氟-N-(3-羥基_2,2_二甲基-丙氧 基）-苯甲酿胺； 3.4.5- 二氟-N-(3-經基-2,2-二曱基-丙氧基）_2-(4-桃-2-甲基苯基 胺基）-苯甲醯胺； 5-氯-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4-二氟况(3-羥基-2,2-二甲基-丙 氧基）-苯甲醯胺；
    5-氯-3,4-一氟-N-(3-經基-2,2-二甲基-丙氧基）_2-(4-蛾-2-甲基. 苯基胺基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）·Ν-(3-經基_2,2_二甲基-丙氧 基）-苯曱酿胺； 5-氣-2-(2,4-二氟-苯基胺基）_3,4_二氟-Ν-(3-經基-2,2-二曱基-丙 氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-Ν-[2-(2-甲氧基乙氧基）_乙 氧基]-苯甲醯胺；
    3.4.5- 三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-Ν-[2-(2-甲氧基乙氧基 乙氧基]-苯甲醯胺； 5-/臭-3,4-一氟-2-(4-破-2-甲基-苯基胺基）-Ν-[2-(2-甲氧基-乙氧 基）_乙氡基]-苯甲醯胺； 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_3,4_二氟_Ν_[2·(2-曱氧基_乙氧基）乙氧 基]-苯甲醯胺； 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）_3,4,5-三氟-Ν-[2-(2-曱氧基乙氧基 > 乙 氧基]-苯甲醯胺； 5-漠-2-(2-氣-4-碘苯基胺基)-3,4-二氟-Ν-[2-(2-甲氧基-乙氧基 71916-980331.DOC · 2 本紙張尺度適財關家標準(CNS) Α4规格(21GX297公釐) ABCD 1311551 六、申請專利範圍 乙氧基]-苯甲醯胺； 3.4.5- 三氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_N_(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧 基）-笨甲醯胺； 5-氣-2-(2,4-—氟-苯基胺基）_3,4·二氟_n-(3,3,3-三氟-2-羥基·丙 氧基）-苯甲醯胺； 2_(2,4_二氟苯基胺基）-3,4-二氟-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基）_ 苯甲醯胺； 2-(4-氣-2-氟笨基胺基）_3,4_二氟-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基）_ 苯曱醯胺； 5-氣-2-(2,4-二氟-苯基胺基）_3,4_二氟_N_(2_羥甲基_環丙基曱 氧基）-苯甲醯胺； 2-(2,4-二氟-苯基胺基>3,4_二氟_N_(2_羥甲基環丙基曱氧基）_ 苯曱醯胺； 2-(4-氯-2-氟苯基胺基）_3,4•二氟·Ν-(2-羥甲基環丙基甲氧基）_ 苯甲醯胺； 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-碘笨基胺基羥甲基環丙基甲氧基）_ 苯甲醯胺； 3,4-一氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基羥甲基環丙基甲氧基）_ 笨曱醯胺； 3.4.5- 二氣-2-(2-氣-4-碘苯基胺基）_]\[-(1-經甲基環丙基甲氧 基本甲酿胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_Ν-(1-羥甲基_環丙基甲 氧基）-苯甲酿胺； 4.5- 二氟-2-(2-氟-4-块苯基胺基）-Ν-(1-經甲基環丙基甲氧基）_ 71916-980331.DOC - 27 - 本紙银尺度適用中國國家捸準(CNS) Α4规格(210X297公茇） ~~ --- A8 B8 C8 D8 1311551 六、申請專利範圍 苯甲醯胺； 2-(2,4-二氟-苯基胺基）_3,4-二氟_N-(1-羥甲基環丙基甲氧基）_ 苯甲醯胺； 2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-3,4-二氟-N-(l-羥甲基環丙基甲氧基 苯甲醯胺； 2-(4-氣-2-氟苯基胺基）_3,4-二氟-N-(l-羥甲基環丙基甲氧基 笨甲醯胺； 5-亂-2-(2,4-一氟-本基胺基.)-3,4-二氟1 -N-(l-經甲基-環丙基曱 氧基）-笨甲醯胺； 2-(2,4-二氟-苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-羥基-3-曱氧基丙氧基）_ 苯甲醯胺； 5-氣-2-(2,4-二氣-苯基胺基）_3,4_二氟-Ν-(2·羥基-3-甲氧基-丙 氧基）-笨甲醯胺； 2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-3-曱氧基-丙氧基 苯曱醯胺； 2-(4-氣-2-氟苯基胺基)-3,4-二氟-Ν-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基 苯甲醯胺； 3,4,5-二氟-2-(4-块-2-曱基-苯基胺基）·Ν-(2-苯基胺基乙氧基）_ 苯曱醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-块-2-甲基-苯基胺基）·Ν-(2-苯基胺基-乙氧 基）-苯曱醯胺； 2-(2-氣-4-破苯基胺基）-3,4-二氟-Ν-(2-苯基胺基乙氧基）_苯甲 醯胺； 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-3,4,5-三氟-Ν-(2-苯基胺基乙氧基）_苯 -28- 71916-980331.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1311551 申請專利範圍 甲醯胺； 3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(2-苯基胺基乙氧基）-苯 曱醯胺；及 5-溴-2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟-N-(2-苯基胺基·乙氧基）- 苯甲醯胺。 55. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為N - [( R) - 2，3 -二羥基-丙氧基]-3,4-二氟- 2- (2 -氟-4 -碘-苯胺基）-苯 曱醯胺。 56. 根據申請專利範圍第2 8項之化合物，其中R i為氫及R5 為風1。 -29- 71916-980331.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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