JP2002532414A - 移植片拒絶反応を防止するためのｍｅｋ阻害剤の使用 - Google Patents

移植片拒絶反応を防止するためのｍｅｋ阻害剤の使用

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JP2002532414A
JP2002532414A JP2000587756A JP2000587756A JP2002532414A JP 2002532414 A JP2002532414 A JP 2002532414A JP 2000587756 A JP2000587756 A JP 2000587756A JP 2000587756 A JP2000587756 A JP 2000587756A JP 2002532414 A JP2002532414 A JP 2002532414A
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リチャード・ビューエル・ギルバートセン
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Warner Lambert Co LLC
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Abstract

(57)【要約】 本発明は選択されたＭＥＫ阻害剤、好ましくは式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することを包含する哺乳類における臓器、細胞、四肢および組織の移植片の拒絶反応の予防または管理のための方法を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は臓器、組織、細胞または四肢の移植を受けた哺乳類の移植片拒絶反応
を防止するための方法に関する。方法はＭＥＫ阻害剤、理想的にはフェニルアミ
ン誘導体の有効量を投与することを包含する。
【０００２】
【背景技術】
臓器および四肢の移植は臓器疾患を有する、または、臓器機能または四肢の喪
失をもたらす事故または他の外傷の被害者である哺乳類を治療するための一般的
な方法となっている。通常、移植される臓器には肝臓、腎臓、膵臓および肺が包
含される。他の種の移植も一般的であり、例えば皮膚、骨髄および小腸も移植さ
れる。四肢の移植には、指、つまさきおよび腕のような大型四肢が包含される。
【０００３】 移植片拒絶反応には哺乳類患者における液性免疫および細胞媒介免疫反応また
は遅延型過敏性応答の双方が関与している。その結果、患者は拒絶反応を抑制ま
たは少なくとも軽減するために免疫抑制剤を投与される。臨床使用のためには現
在数種類の免疫抑制剤が存在するが、各々に望ましくない副作用が伴う。例えば
、シクロスポリンはＩＬ−２（インターロイキン−２）、ＩＬ−３、ＩＬ−４、
ＩＬ−５、ＩＦＮ−δおよび恐らくは他のリンフォカインを含む数種のサイトカ
インのＴ細胞生産を抑制する環状ペプチドである。シクロスポリンは同種の腎臓
、肝臓および心臓の移植片の臓器拒絶反応の予防のために広範に使用されている
。シクロスポリンはコルチコステロイド類またはアザチオプリンのような別の免
疫抑制剤と組み合わせて使用される場合が多い。シクロスポリンの望ましくない
副作用には腎毒性、肝毒性、深刻な腎不全、振せん、多毛症および高血圧が含ま
れる。
【０００４】 別の免疫抑制剤は同種腎移植片を移植された患者により頻繁に使用されるマイ
コフェノレートモフェチル、即ちマイコフェノール酸の2-モルホリノエチルエス
テルである。この薬剤はシクロスポリンおよびコルチコステロイドを包含する別
の免疫抑制剤と組み合わせて使用される場合が多い。シクロスポリンと同様、マ
イコフェノレートモフェチルは副作用、最も顕著にはリンパ腫および他の悪性疾
患、特に皮膚に関するものの発症の危険性の増大をもたらす場合がある。胎児発
生に対する副作用も観察されている。
【０００５】 上記した点に鑑みて、移植片の拒絶反応を治療または防止するために有用であ
るばかりでなく、既存の療法と比較して重度の副作用が少ない免疫抑制剤の必要
性がなお存続している。本発明によればＭＥＫ阻害剤である化合物が哺乳類にお
ける移植片の拒絶反応の防止に有用である。更に、これらの強力な免疫抑制剤は
副作用が少ないか、全く無い。本発明に従って投与される化合物は米国特許 5,5
25,625 号および WO 98／37881 に記載されており、これらは共に参考のために
本明細書に組み込まれる。
【０００６】
【発明の概要】
本発明は、選択的ＭＥＫ阻害剤の免疫抑制有効量を移植を受けた患者または移
植を受ける予定の患者に投与することを包含する、哺乳類の移植された臓器、組
織および四肢の拒絶反応を防止するための方法を提供する。好ましい実施態様に
おいては、投与されるＭＥＫ阻害剤は米国特許 5,525,625 号に記載されている
“98059”としても知られている２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−
４−オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである。別の好ましい実施態様において
は、投与される免疫抑制剤は下記式ＩまたはIIのフェニルアミン化合物である。
【０００７】
【化３】 式（Ｉ）において、Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ア
ルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ2は水素である。Ｒ3 、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1
〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮまたは−(ＯまたはＮＨ)m−
(ＣＨ2)n−Ｒ9から選択される。Ｒ9は水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨまたはＮＲ10 Ｒ11であり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１である。Ｒ10およびＲ11の各々
は独立して水素およびＣ1〜Ｃ8アルキルから選択されるか、またはそれらが結合
している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）から
選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含む３〜１０員の環を
形成する。ＺはＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11
またはＣＨ2ＯＲ7である。Ｒ6およびＲ7は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ 2 〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール
、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10-シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ10（場合によりＯ
、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択されるヘテロ原子１、２または３個を含む
シクロアルキル）であるか；または、Ｒ6とＲ7はそれらが結合している窒素と一
緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される別のヘテロ原子１、２
または３個を場合により含む３〜１０員の環を形成する。式（Ｉ）において、上
記したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびアルキ
ニル基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ア
ミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、Ｃ3〜
Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリールまたはＣ3 〜Ｃ5ヘテロアリールオキシで置換されていることができ；或いは、製薬上許容
しうるその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグである。
【０００８】 式（Ｉ）の好ましい実施態様は、（ａ）Ｒ1が水素、メチル、メトキシ、フル
オロ、クロロまたはブロモであり；（ｂ）Ｒ2が水素であり；（ｃ）Ｒ3、Ｒ4お
よびＲ5が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキ
シまたはニトロであり；（ｄ）Ｒ10およびＲ11は独立して水素またはメチルであ
り；（ｅ）ＺはＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11
またはＣＨ2ＯＲ7であり；Ｒ6およびＲ7は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘ
テロアリールまたはＯ、ＳまたはＮＨから選択されるヘテロ原子1または２個を
場合により含むＣ3〜Ｃ5シクロアルキルであるか；または、Ｒ6とＲ7はそれらが
結合している窒素と一緒になってＯ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される別の
ヘテロ原子１または２個を場合により含む５〜６員の環を形成し；ここで、上記
したアルキルまたはアリール基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、
メトキシ、エトキシ、またはヘテロアリールオキシで置換されていることができ
（合成中間体の２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルの場合等）；（ｆ）Ｚ
はＣＯＯＲ7であり；（ｇ）Ｒ7はＨ、ペンタフルオロフェニルまたはテトラゾリ
ルであり；（ｈ）Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が独立してＨ、フルオロまたはクロロであ
り；（ｉ）Ｒ4はフルオロであり；（ｊ）Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の２つはフルオロで
あり；あるいは、（ｋ）上記条件の組み合わせである構造を有する。式（Ｉ）の
別の好ましい実施態様においては、Ｒ1はメチル、フルオロ、クロロまたはブロ
モである。
【０００９】 好ましい実施態様の例は以下に示す式（Ｉ）化合物表から選択されるＭＥＫ阻
害剤を含む方法を包含する。式（Ｉ）化合物表 ［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン （４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−フェニル］アミン ［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸 ３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸 ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安
息香酸 ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−安息香酸 ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）安息香酸ナト
リウム ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
【００１０】 ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸 ４−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸 ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ２,３,５−トリフルオロ−４−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸 ２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸 ５−メチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸 ２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−４−ニトロ−安息香酸 ２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−４−フルオロ−安息香酸 ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸 ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安
息香酸 ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）ベンズアミ
ド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−ベンズアミド Ｎ−エチル−４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド
【００１１】 ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド ［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイ
ルアミノ］−酢酸 ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−プロ
ピル−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−ベンズアミド Ｎ−ブチル−４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
【００１２】 Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
【００１３】 ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（３−ヒドロキシプロピル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ネチル−ベンズアミド
【００１４】 ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−フェネチル−ベンズアミド ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−ピリジ
ン−４−イルメチルベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド （３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−ニトロ−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノン ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
【００１５】 ５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペラジン−１−イル］−プロ
ピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
【００１６】 ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリノ−４−イル−エチル）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノープロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド
【００１７】 ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド ［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−（２または３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン ５−ブロモ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド ［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル］−メタノン Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−フルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド
【００１８】 ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎフェニル−ベンズアミド ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド
【００１９】 Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−メチル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベン
ジル）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド
【００２０】 ５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ −ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
【００２１】 ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）ベンズアミド Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）ベンズアミド ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジル
アルコール ［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノール ［２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル
］−メタノール ［５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノール Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド
【００２２】 別の好ましい実施態様においては、ＭＥＫ阻害剤は下記式II：
【化４】 の化合物である。
【００２３】 式（II）においてＲ1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アル
コキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ2aは水素である。Ｒ3a 、Ｒ4aおよびＲ5aは各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル
、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮおよび−(ＯまたはＮ
Ｈ)m−(ＣＨ2)n−Ｒ9aから選択される。Ｒ9aは水素、ヒドロキシ、ＣＯ2Ｈまた
はＮＲ10aＲ11aから選択され；ｎは０〜４であり；そしてｍは０または１である
。Ｒ10aおよびＲ11aの各々は独立して水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであるか、ま
たはそれらが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−（Ｃ1〜
Ｃ8アルキル）から選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含
む３〜１０員の環を形成する。Ｒ6aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、(ＣＯ)−Ｃ1〜
Ｃ8アルキル、アリール、アラルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキルである。Ｒ 7a は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3
〜Ｃ10（シクロアルキルまたは場合によりＯ、ＳまたはＮＲ9aから選択されるヘ
テロ原子を含むシクロアルキル）である。式（II）において、上記したアルキル
、アルケニル、アリール、複素環およびアルキニル基の何れも、未置換であるか
、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、
フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリールまたはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリールオキシで置
換されていることができるか；または、Ｒ6aとＲ7aはそれらが結合しているＮと
一緒になってＯ、ＳまたはＮＲ10aＲ11aから選択される別のヘテロ原子1,2また
は3個を場合により含む５〜１０員の環を形成する。本発明はまた、記載した化
合物各々の製薬上許容しうる塩、エステル、アミドまたはプロドラッグも包含す
る。
【００２４】 式（II）の好ましい実施態様は、（ａ）Ｒ1aがＨ、メチル、フルオロまたはク
ロロであり；（ｂ）Ｒ2aがＨであり；Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aが各々Ｈ、Ｃｌ、ニ
トロまたはFであり；（ｃ）Ｒ6aがＨであり；（ｄ）Ｒ7aがメチル、エチル、２
−プロペニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル
、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであ
り；（ｅ）４′位はＢｒではなくＩであり、（ｆ）Ｒ4aが４位、ＣＯ−Ｎ−Ｒ6a −ＯＲ7aに対してパラ位および架橋窒素に対してメタ位にあるＦであり；（ｆ）
Ｒ3aまたはＲ5aがＦであり；（ｇ）Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aの少なくとも１つがＦ
であり；（ｈ）Ｒ1aはメチルまたはクロロであり；或いは、（ｉ）上記の組み合
わせである構造のものである。 更に好ましい実施態様においては、ＭＥＫ阻害剤は下記の式（II）化合物表か
ら選択される化合物である。
【００２５】式（II）化合物表 ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メ
トキシ）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チエニルメトキシ）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロプロピルメトキシ）−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロペントキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−エトキシ−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド
【００２６】 ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−メチル−５−フェニルペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロポキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブチルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
【００２７】 ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−（ブタ−２−エニルオキシ）−３,４−ジフルオロ−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ベンジル
）−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−２−エン−
４−イニルオキシ］−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ
］−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）
−ベンズアミド
【００２８】 ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキ
シ−ベンズアミド ４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ニルメトキシ−ベンズアミド ５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド
【００２９】 ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（メトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（エトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（イソプロポキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチル−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（３−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（４,４−ジメチルペンタ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド
【００３０】 ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペントキシ）−ベンズアミド ３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド ３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ
）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ニトロ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メ
チル−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
【００３１】 ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニ
トロ−ベンズアミド ４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド ３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
【００３２】 ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキ
シ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−４−ニト
ロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−ニトロ−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−ベンズアミド Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド
【００３３】 本発明の最も好ましい実施態様においては、下記： ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 184352）；２−（２−メチル−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（PD 17061
1）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４
−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 171984）；２−（２−メチル−４
−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−５−ブロモベンズアミド（PD 177168）；２−（２−メチル−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベ
ンズアミド（PD 180841）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（P
D 184161）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ
−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 184386）；２−（２−クロ
ロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３,４−ジフル
オロベンズアミド（PD 185625）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（PD 185848）；２−（２−
メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロベ
ンズアミド（PD 188563）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（PD 19830
6）；および、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−４−フルオロベンズアミド（PD 203311）；およびこれらの安
息香酸誘導体、 より選択される化合物を移植片の拒絶反応を防止または治療するために有効な量
で患者（即ち哺乳類）に投与する。例えば、PD 198306 の安息香酸誘導体は２−
（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ安息香酸
である。
【００３４】 別の好ましい化合物には、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（P
D 297189）；２−（４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−５−クロロ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 297190）；２−（４−ヨー
ドフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸（PD 296771）；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフル
オロ安息香酸（PD 296770）；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨー
ド−２−メチルフェニルアミノ）−安息香酸（PD 296767）；および、５−クロ
ロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチルフェニルアミノ）−ベンズアミド（PD 298127）が包含される。
【００３５】 本発明の別の好ましい方法は、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ
）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミドである免疫
抑制剤を移植を受けた、または、移植を受ける予定の哺乳類に投与することを包
含する。
【００３６】 本発明の更に別の好ましい方法は２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミドであ
る化合物を使用する。 本発明は更に合成方法および合成中間体を提供する。 本発明の別の特徴および利点は記載する詳細な説明、実施例および請求項より
明らかである。
【００３７】
【発明の詳述】
本発明は哺乳類における移植片の拒絶反応の予防のため、並びに移植物の抑制
および管理のための方法を提供する。本発明は移植を受けた哺乳類に対し、また
は、移植を受ける予定のある患者に対し、移植された臓器、四肢、細胞または組
織の拒絶反応を防止または抑制するために選択的ＭＥＫ阻害剤の免疫抑制有効量
を投与することにより実施できる。例えば方法は WO 98／37881 に記載のフェニ
ルアミンＭＥＫ阻害剤を投与することにより実施できる。これらは選択的ＭＥＫ
阻害剤であり、即ち、他の酵素を実質的に阻害することなく、ＭＥＫ１およびＭ
ＥＫ２を阻害する。方法は理想的には、腎臓、肝臓、肺および四肢の移植片の拒
絶反応を防止および抑制するために適している。
【００３８】 本発明に従って治療される哺乳類は臓器、組織、四肢または細胞の移植を受け
た、または、そのような移植を受ける予定の患者である。医療分野の当該技術者
であれば外来の臓器、四肢、細胞または組織の拒絶反応を防止または抑制するた
めに免疫抑制剤が必要な個々の患者を容易に識別できる。
【００３９】 本発明の化合物はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤は米国特許番号5,525,62
5号の第６コラム３５行から記載されている「酵素アッセイ（Enzyme Assays）」
と題されたアッセイにおいて試験した場合にＭＥＫ阻害を示す化合物である。米
国特許番号5,525,625号の全開示内容は参考のために本明細書に組み込まれる。
ＭＥＫ阻害剤の例は２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−
４Ｈ−［１］ベンゾピランである。特定的には、化合物は、化合物が米国特許番
号5,525,625号の第６コラム３６行〜第７コラム４行に記載されている「ＭＡＰ
キナーゼ経路の阻害剤のカスケードアッセイ」と題されたアッセイにおいて活性
を示し、そして／または、上記特許の第７コラムの４〜２７行に記載の「in vit
ro ＭＥＫアッセイ」と題されたアッセイにおいて活性を示す場合に、ＭＥＫ阻
害剤とされる。
【００４０】 Ａ．用語 本明細書中で使用する用語の一部を本開示内容を通じたその使用と合わせて以
下に定義する。 本明細書においては、「アリール」という用語は炭素原子５〜１２個を有する
環式、２環式または３環式の芳香族環部分を指す。典型的なアリール基の例には
フェニル、ナフチルおよびフルオレニルが包含される。アリールはフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択される基１,２または３個で置
換されていてよい。典型的な置換されたアリール基は３−フルオロフェニル、３
,５−ジメトキシフェニル、４−ニトロナフチル、２−メチル−４−クロロ−７
−アミノフルオレニル等を包含する。
【００４１】 「アリールオキシ」という用語は酸素原子を介して結合したアリール基、例え
ばフェノキシ、３−ブロモフェノキシ、ナフチルオキシおよび４−メチル−１−
フルオレニルオキシを指す。
【００４２】 「ヘテロアリール」とは、炭素原子４〜１１個およびＯ、ＳまたはＮから選択
されるヘテロ原子１、２または３個を有する、環式、２環式または３環式の芳香
族環部分を指す。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キサンテニル、ピロニル
、インドリル、ピリミジル、ナフチリジル、ピリジル、ベンズインニダゾリルお
よびトリアジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は未置換であるか、フルオロ
、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択される基１、２または３個
で置換されていることができる。置換されたヘテロアリール基の例には、クロロ
ピラニル、メチルチエニル、フルオロピリジル、アミノ−１,４−ベンズイソキ
サジニル、ニトロイソキノリニルおよびヒドロキシインドリルが包含される。
【００４３】 ヘテロアリール基は酸素を介して結合することによりヘテロアリールオキシ基
、例えばチエニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ピリ
ジルオキシおよび４−メチルイソキノリニルオキシを形成することができる。
【００４４】 「アルキル」という用語は直鎖および分枝鎖の脂肪族基を指す。典型的なアル
キル基にはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２,３−ジメチルヘキ
シルおよび１,１−ジメチルペンチルが包含される。アルキル基は未置換である
か、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロ
アリールオキシにより置換されていることができ、これらの用語も本明細書で定
義されるとおりである。典型的な置換されたアルキル基には、クロロメチル、３
−ヒドロキシプロピル、２−ジメチルアミノブチルおよび２−（ヒドロキシメチ
ルアミノ）エチルが包含される。アリールおよびアリールオキシ置換アルキル基
の例には、フェニルメチル、２−フェニルエチル、３−クロロフェニルメチル、
１,１−ジメチル−３−（２−ニトロフェノキシ）ブチルおよび３,４,５−トリ
フルオロナフチルメチルが包含される。ヘテロアリールまたはヘテロアリールオ
キシにより置換されたアルキル基の例には、チエニルメチル、２−フリルエチル
、６−フリルオキシオクチル、４−メチルキノリルオキシメチルおよび６−イソ
チアゾリルへキシルが包含される。シクロアルキル置換アルキル基にはシクロプ
ロピルメチル、２−シクロヘキシルエチル、ピペリジル−２−メチル、２−（ピ
ペリジン−１−イル）−エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピルが包含
される。
【００４５】 「アルケニル」とは２重結合１つまたは２つ以上を有する直鎖または分枝鎖の
炭素鎖を指す。例としては、ブタ−２−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニ
ル、１,１−ジメチル−ヘキサ−４−エニル、３−エチル−４−メチル−ペンタ
−２−エニルおよび３−イソプロピル−ペンタ−４−エニルが挙げられる。アル
ケニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロイルオキシ
で置換されることができ、例えば２−ブロモエテニル、３−ヒドロキシー２−ブ
テニル、１−アミノエテニル、３−フェニルプロパ−２−エニル、６−チエニル
−ヘキサ−２−エニル、２−フリルオキシ−ブタ−２−エニルおよび４−ナフチ
ルオキシ−ヘキサ−２−エニルであることができる。
【００４６】 「アルキニル」とは３重結合少なくとも１つを有する直鎖または分枝鎖の炭素
鎖を指す。典型的なアルキニル基にはプロパ−２−イニル、２−メチル−ヘキサ
−５−イニル、３,４−ジメチル−ヘキサ−５−イニルおよび２−エチル−ブタ
−３−イニルが包含される。アルキニル基は、アルキルおよびアルケニル基の場
合と同様に、例えばアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールオキシで置換されていることができ、例えば４−（２−フルオロフェニル
）−ブタ−３−イニル、３−メチル−５−チエニルペンタ−４−イニル、３−フ
ェノキシ−ヘキサ−４−イニルおよび２−フリルオキシ−３−メチル−ヘキサ−
４−イニルであることができる。
【００４７】 アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ２重結合および３重結合を１つ以上
有することができ、或いは２重結合および３重結合の組み合わせを有することが
できる。例えば、２重結合および３重結合の両方を有する典型的な基にはヘキサ
−２−エン−４−イニル、３−メチル−５−フェニルペンタ−２−エン−４−イ
ニルおよび３−チエニルオキシ−ヘキサ−３−エン−５−イニルが包含される。
【００４８】 「シクロアルキル」という用語は非芳香族環または縮合環を指す。例としては
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、ビシクロ
ヘプチル、アダマンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。環は場合によりＯ
、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子１，２または３個を含むことができる。
このような基にはテトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、オクタヒドロベ
ンゾフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オ
クタヒドロインドリルおよびオクタヒドロベンゾチオフラニルが包含される。シ
クロアルキル基はアルキルおよびアルケニル基の場合と同様の置換基、例えばハ
ロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールオキシで置換されていることが
できる。例としては３−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロプロピル
、２−フェニルピロリジニルおよび３−チエニルモルホリン−１−イルが挙げら
れる。
【００４９】 「管理」とは哺乳類の身体の内部または上部に移植された細胞、臓器、四肢ま
たは組織を哺乳類が拒絶する傾向を抑制することを指す。方法は拒絶反応を防止
または抑制するために有効な選択されたＭＥＫ阻害剤の量を投与することにより
実施する。
【００５０】 「患者」という用語はヒトを含む全ての動物を指す。患者の例にはヒト、ウシ
、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ウマおよびブタが包含される。
【００５１】 選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、ＭＫＫ３、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホ
スホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦ、およびＰＤＧＦ受容体キナーゼおよびＣ−ｓｒ
ｃのような他の酵素を実質的に阻害することなくＭＥＫ１またはＭＥＫ２酵素を
それぞれ阻害する化合物である。一般的に、選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害
剤は上記した他の酵素の１つに対するそのＩＣ50の少なくとも５０分の１のＭＥ
Ｋ１またはＭＥＫ２に対するＩＣ50を有する。好ましくは、選択的阻害剤は上記
した他の酵素の１つ以上に対するそのＩＣ50の少なくとも１／100、より好まし
くは１／500、さらに好ましくは１／1000、１／5000以下のＩＣ５０を有する。
【００５２】 Ｂ．投与および製剤 本発明のＭＥＫ阻害剤は製薬上許容しうる組成物の一部として患者に投与する
ことができる。組成物はヒトまたは動物に対し、経口、直腸内、非経腸（静脈内
、筋肉内または皮下）、くも膜内、膣内、腹腔内、嚢胞内、局所（粉末、軟膏ま
たは滴剤）または口腔内に、または点鼻スプレー剤として投与することができる
。
【００５３】 非経腸注射に適する組成物は、生理学的に許容される滅菌された水性または非
水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および、再構成することにより滅菌
された注射用の溶液または分散液として用いる滅菌粉末を包含する。適当な水性
または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、
ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール
等）、これらの適当な混合物、植物性油（例えばオリーブ油）および注射可能な
有機エステル、例えばオレイン酸エチルが包含される。適切な流動性はレシチン
のようなコーティングを用いることにより、分散液の場合は所望の粒径を維持す
ることにより、そして界面活性剤を使用することによるなどして維持することが
できる。
【００５４】 これらの組成物はまた保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を
含有してもよい。微生物の活動の防止は種々の抗菌剤および抗カビ剤、例えばパ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により確実に行うことが
できる。浸透圧調節剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含有させることが望ま
しい場合もある、注射用の剤形を長時間に渡って吸収させるためには、吸収を遅
延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用する
。
【００５５】 経口投与用の固体剤形にはカプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が包含され
る。このような固体剤形においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたは
リン酸２カルシウムのような不活性で慣用的な賦形剤（または担体）少なくとも
一種、または、（ａ）充填剤、例えば澱粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニ
トールおよびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アル
ギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム、（ｃ
）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）錠剤崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウ
ム、バレイショまたはタピオカの澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩類およ
び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、
例えば第４アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび
モノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナ
イト、および、（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、
またはこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸剤の場合は、剤形に
は緩衝物質も包含される。
【００５６】 同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースや乳糖のような賦形剤並びに高分
子量ポリエチレングリコール等を用いてソフトまたはハードの充填ゼラチンカプ
セルとして使用してもよい。
【００５７】 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒のような固体剤形はコーティングお
よびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび当該分野でよく知られた他の物質
を用いて調製することができる。これらは不透明化剤を含有して良く、遅延され
た態様で腸管内の特定の部分で活性化合物を放出する組成物であることもできる
。使用することのできる包埋組成物の例は重合体物質およびワックスである。活
性化合物はまた、適切には上記した賦形剤１種以上と共にマイクロカプセル化さ
れた形態とすることもできる。
【００５８】 経口投与用の液体剤形には製薬上許容しうる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ
およびエリキシルが包含される。活性化合物に加えて、液体剤形は当該分野で一
般的に使用されている不活性の希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤およ
び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢
酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１
,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ピーナッ
ツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール
、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタ
ン脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物等を含有してよい。
【００５９】 上記した不活性希釈剤の他に、組成物はまた補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤お
よび懸濁剤、甘味料、フレーバー剤および芳香剤を含有することができる。 懸濁液は活性化合物のほかに懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セ
ルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントガ
ムまたはこれらの物質の混合物等を含有してよい。
【００６０】 直腸内投与のための組成物は好ましくは本発明の化合物と、常温では固体であ
るが体温では液体となるため直腸内または膣内で融解して活性化合物を放出する
適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール
または坐剤用ワックスとを混合することにより調製できる坐剤である。
【００６１】 本発明の化合物の局所投与用の剤形は軟膏、粉末、スプレー剤および吸入剤を
包含する。活性成分を滅菌条件下生理学的に許容される担体および何れかの保存
料、緩衝剤、または、噴射剤と適宜混合する。眼科用製剤、眼軟膏、粉末および
溶液も本発明の範囲に包含される。
【００６２】 本発明の化合物は一日当たり約０.１〜約１０００mgの範囲の用量範囲で患者
に投与することができる。体重約７０kgの健常者の場合、一日当たり約０.０１
〜約１００mg／kg体重の範囲の用量が好ましい。しかしながら特定的な用量は変
動することができる。例えば、用量は患者における必要性、治療すべき症状の重
症度、および使用する化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に応じる。特定の
患者のための至適用量の決定は当業者の知るとおりである。
【００６３】 本発明の方法の化合物は製薬上許容しうる塩、エステル、アミドまたはプロド
ラッグとして投与することができる。「製薬上許容しうる塩、エステル、アミド
およびプロドラッグ」という用語は、本明細書においては、健全な診断の範囲内
で、不測の毒性、刺激性、アレルギー応答等を伴うことなく患者の組織との接触
に適し、合理的な利益／危険性の比率を有し、そして、意図する用途のために効
果的であるような本発明の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エス
テル、アミドおよびプロドラッグ、並びに、本発明の化合物の両性イオン形態が
あり得る場合にはこれも含めて意味するものとする。「塩」という用語は本発明
の化合物の相対的に非毒性の無機および有機の酸付加塩を指すものとする。塩は
化合物の最終的な単離および精製の段階で容器内で調製するか、または、別途、
遊離の塩基の形態の精製された化合物を適当な有機または無機の酸と反応させ、
形成した塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化
水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩
、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、
安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メタンスルホン酸塩
、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等が包
含される。これらはアルカリおよびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等に由来するカチオン、並びに非毒
性のアンモニウム、第４アンモニウムおよびアミンのカチオン、例えば限定され
るものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルア
ンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、エチルアミン等を含有してよい（例えば S.M．Berge等，“Pharmaceutica
l Salts"，J．Pharm．Sci.，1977；66：1-19 参照、参考のために本明細書に組
み込まれる）。
【００６４】 本発明の化合物の製薬上許容しうる非毒性のエステルの例には、アルキル基が
直鎖または分枝鎖であるＣ１−Ｃ６アルキルエステルが包含される。許容される
エステルには更に、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルエステル並びにアリールアルキルエ
ステル、例えば限定されるものではないが、ベンジルが包含される。Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは従来の方法に従って調
製してよい。
【００６５】 本発明の化合物の製薬上許容しうる非毒性のアミドの例はアンモニア、アルキ
ル基が直鎖または分枝鎖である第１ Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミンおよび第２ Ｃ1〜
Ｃ6ジアルキルアミンから誘導されたアミドを包含する。第２アミンの場合は、
アミンは窒素原子１個を含む５または６員の複素環の形態であってもよい。アン
モニア、Ｃ1〜Ｃ3アルキル第１アミンおよびＣ1〜Ｃ2ジアルキル第２アミンから
誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは従来の方法に従って調
製してよい。
【００６６】 「プロドラッグ」という用語は例えば血中の加水分解により急速に in vivo
で変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を指す。詳細な記述は T．Higuch
i および V．Stella の“Pro-drugs as Novel Delivery Systems"，A.C.S Symp
osium Series Vol．14 および、Bioreversible Carriers in Drug Design, ed／
Edward B．Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,
1987 に記載されており、これらは双方とも参考のために本明細書に組み込まれ
る。
【００６７】 更にまた、本発明の方法の化合物は未溶媒和並びに水、エタノール等の製薬上
許容しうる溶媒との溶媒和の形態で存在することもできる。一般的に、溶媒和さ
れた形態は本発明の目的のためには未溶媒和の形態と同等とみなす。
【００６８】 本発明の方法の化合物の一部はキラル中心の存在により種々の立体異性体とし
て存在することができる。化合物の全ての立体異性体並びにその混合物はラセミ
混合物を含めて本発明の部分を構成するものとする。
【００６９】 Ｃ．合成 以下に示す例は本発明の特定の実施態様を説明するものであり、請求項を含む
明細書の範囲を限定する意図は全く無い。本発明の開示の優先日以降は関連する
合成およびＭＥＫ阻害のデータは WO 99／01421 および WO 99／01426 において
も開示した。これらは参考のために本明細書に組み込まれる。
【００７０】 式（Ｉ）の２−（４−ブロモおよび４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸誘
導体は有機化学分野で当業者によく知られている合成法を用いて市販の出発物質
から調製することができる。典型的な合成は２位に脱離基を有する安息香酸に４
−ブロモまたは４−ヨードアニリンを反応させて２−（フェニルアミノ）−安息
香酸を得ることにより行う。この方法をスキーム１に示す。
【００７１】
【化５】 式中Ｌは脱離基、例えばフルオロのようなハロである。
【００７２】 アニリンおよび安息香酸誘導体の反応は一般的には安息香酸を等モル量または
過剰量のアニリンと、非反応性の有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはト
ルエン中、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、
水素化ナトリウム、トリエチルアミンおよび Hunig 塩基の存在下に混合するこ
とにより行なう。反応は一般的には約−７８℃〜約１００℃の温度で行ない、通
常は約２時間〜約４日間で終了する。生成物は例えば減圧下蒸留するなどして溶
媒を除去することにより単離でき、そして所望によりクロマトグラフィー、結晶
化または蒸留のような定法に従って更に精製する。
【００７３】 ２−（フェニルアミノ）−安息香酸（例えばＲ7が水素である式Ｉ）は有機ま
たは無機の塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カルシウムまたは水
酸化ナトリウムと反応させることにより製薬上許容しうる塩を生成することがで
きる。遊離の酸はまた式ＨＯＲ7（式中Ｒ7は水素ではないもの、例えばメチルで
ある）のアルコールと反応させることにより相当するエステルとすることができ
る。安息香酸とアルコールとの反応は、カップリング剤の存在下に行なうことが
できる。典型的なカップリング剤には２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＰｙＢｒＯＰ）および（ベンゾトリアゾリルオキシ）トリピロリジ
ノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が包含される。フェ
ニルアミノ安息香酸およびアルコール誘導体は通常はほぼ等モル量で非反応性の
有機溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはキ
シレン中で混合し、そして、等モル量のカップリング剤を添加する。所望により
酸捕獲剤として作用させるためにトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチル
アミンのような塩基を添加することができる。一般的にカップリング反応は約１
０分〜２時間後に終了し、生成物は、例えば減圧下の蒸留により反応溶媒を除去
し、そして、生成物をクロマトグラフィー、またはアセトン、ジエチルエーテル
またはエタノールのような溶媒からの結晶化のような定法により精製することに
より、容易に単離される。
【００７４】 本発明のベンズアミド即ちＺがＣＯＮＲ6Ｒ7である式（Ｉ）の化合物は式ＨＮ
Ｒ6Ｒ7のアミンに上記した安息香酸を反応させることにより容易に調製される。
反応はほぼ等モル量の安息香酸およびアミンを非反応性の有機溶媒中、カップリ
ング剤の存在下に反応させることにより行なう。典型的な溶媒はクロロホルム、
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンであ
る。典型的なカップリング剤にはＤＣＣ、ＥＥＤＱ、ＰｙＢｒＯＰおよびＰｙＢ
ＯＰが包含される。反応は約０℃〜約６０℃の温度で行う場合は一般的には約１
０分〜約２時間で終了する。生成物のアミドは例えば蒸発により反応溶媒を除去
することにより容易に単離され、その後の精製はクロマトグラフィー、結晶化ま
たは蒸留のような定法により行なうことができる。ヒドラジド（ｚ＝ＣＯＮＨＮ
Ｒ10Ｒ11）は同様にして安息香酸を式Ｈ2ＨＮＲ10Ｒ11のヒドラジンとカップリ
ングさせることにより調製する。
【００７５】 本発明のベンジルアルコール、即ちＺがＣＨ2ＯＲ6でありＲ6が水素である式
（Ｉ）の化合物は、以下に示すスキーム２に従って相当する安息香酸の還元によ
り容易に調製される。
【００７６】
【化６】
【００７７】 一般的に使用される典型的な還元剤にはテトラヒドロフラン中のボランが包含
される。還元は通常はテトラヒドロフランのような非反応性の有機溶媒中で行な
い、約０℃〜約４０℃の温度で実施する場合は一般的には約２時間〜約２４時間
で終了する。 以下に詳述する実施例は本発明により得られる特定の化合物を説明するもので
ある。
【００７８】 実施例１ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸 −７８℃のテトラヒドロフラン５ml中の２−アミノ−５−ヨードトルエン３.
１６ｇ（０.０１３３モル）よりなる攪拌溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタ
ン／エテニルベンゼン（Aldrich）溶液中２.０Ｍのリチウムジイソプロピルアミ
ド１０ml（０.０２０モル）を添加した。得られた緑色の懸濁液を１５分間激し
く攪拌し、その後テトラヒドロフラン１０ml中の２,４−ジフルオロ安息香酸１.
００ｇ（０.００６３２モル）の溶液を添加した。反応温度をゆっくり室温に戻
し、この温度で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。水性ＨＣｌ（１０％）
を濃縮物に添加し、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）し、次にスチームバス上で煮沸して容量を減少させ、室温に冷却した。オフ
ホワイトの繊維状物質を真空濾過により回収し、ヘキサンですすぎ、真空乾熱（
７６℃；約１０mmHg）し、所望の物質１.１０ｇ（４７％）を得た。融点２２４
〜２２９.５℃ IH NMR (400 MHz；DMSO)：δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7Hz), 7.
70(d, 1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2Hz), 6.
61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz；DMSO)：δ 169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 13
9.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 10
4.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52; 19F NMR (376 MHz；DMSO)：δ -104.00〜-104.07(m)； IR (KBr) 1670 (C=O 伸縮) cm-1； MS (CI) M+1=372 元素分析値 C14H11FINO2： 計算値：C 45.31; H 2.99; N 3.77 測定値：C 45.21; H 2.77; N 3.64
【００７９】 実施例２〜３０ 実施例１の一般的方法に従って、以下の安息香酸および式（Ｉ）の塩を調製し
た。
【００８０】
【表１】
【００８１】
【表２】
【００８２】 実施例３１ ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド １：１（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液５ml中の５−クロ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸０.１０２０
ｇ（０.２６３２ミリモル）、エタノールアミン０.１mL（１.７ミリモル）、お
よびジイソプロピルエチルアミン０.０５mL（０.２９ミリモル）よりなる攪拌溶
液に固体ＰｙＢＯＰ粉末０.１５ｇ（０.２９ミリモル）を直接添加した。反応混
合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下に除去した。粗製の残存物をエーテル
（５０ｍＬ）と１０％塩酸水溶液（５０mL）との間に分配した。有機相を１０％
水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下に
濃縮し、得られた黄茶色油状物をヘキサンエーテルから結晶化させ、緑黄色粉末
０.０８３１ｇ（７３％）を得た。融点１２０〜１２１℃。 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.11(s, 1H), 7.56(d, 1H, J=1.4Hz), 7.46-7.
41(m, 2H), 7.20(dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 7.00(t, 2H, J=9.6Hz), 6.55(ブロー
ド t, 1H), 3.86(t, 2H, J=5.0Hz), 3.61(dd, 2H, J=10.1, 5.5Hz), 2.23(s, 3H
), 1.56(ブロード s, 1H); IR (KBr) 3297 (O-H 伸縮), 1627 (C=O 伸縮) cm-1; MS (CI) M+1=431; 元素分析値 C16H16ClIN2O2: 計算値：C 44.62; H 3.74; N 6.50 測定値：C 44.63; H 3.67; N 6.30
【００８３】 実施例３２〜４８ 実施例３１の一般的方法に従って、相当する安息香酸と相当するアミンを反応
することにより以下のベンズアミドを調製した。
【００８４】
【表３】
【００８５】
【表４】
【００８６】 実施例４９ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジルア
ルコール ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
（０.５０ｇ，１.３５ミリモル）をテトラヒドロフラン溶液中の冷１.０Ｍボラ
ン−テトラヒドロフラン複合体６mL（６ミリモル）に溶解した。反応混合物を窒
素雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応物をメタノール８０mLでクエンチングした
。真空下に濃縮して得られた透明な褐色の油状物をＭＰＬＣにより精製した。ジ
クロロメタンで溶離し、白色固体０.４２８５ｇ（８９％）を得た。融点９９〜
１００.５℃。 1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 7.57(d, 1H, j=1.7Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4, 1
.9Hz), 7.39(s, 1H), 7.29(t, 1H, J=7.5Hz), 6.89(d, 1H, J=8.4Hz), 6.67-6.6
0(m, 1H), 5.47(t, 1H, J=5.5Hz), 4.49(d, 2H, 5.1Hz), 2.14(s, 3H); IR (KBr) 3372 (O-H 伸縮) cm-1; MS (CI) M+1=358 元素分析値 C14H13FINO: 計算値：C 47.08; H 3.67; N 3.92 測定値：C 47.17; H 3.75; N 3.72
【００８７】 実施例５０〜５２ 実施例４９の一般的方法に従って、以下のベンジルアルコールを調製した。
【００８８】
【表５】
【００８９】 式（Ｉ）の数種の本発明の化合物を合成法を組み合わせて調製した。一般的方
法は以下に記載する。 金属ブロック中の０.８mL容のオートサンプラーバイアルにＤＭＦ中の酸０.５
Ｍ溶液４０μＬと試薬アミン４０μＬ（ＤＭＦ中の Hunig 塩基２Ｍ溶液と１Ｍ
アミン）とを添加した。ＰｙＢｒｏｐ ０.５Ｍ溶液を新たに調製し、５０μＬを
オートサンプラーバイアルに添加した。反応物を２４時間放置した。
【００９０】 反応混合物を２ドラムバイアルに移し、酢酸エチル２mLで希釈した。有機層を
蒸留水３mLで洗浄し、水層を酢酸エチル２mLで再び洗浄した。合わせた有機層を
開放蒸発フード内に放置して蒸発乾固させた。
【００９１】 残存物を水中５０％アセトニトリル２mlに溶解し、semi-prep の逆相カラム（
１０mm×２５cm，５μＭ球状シリカ，Ｃ−１８から誘導した孔径１１５Ａ，試料
は８.５分間に渡り１００％アセトニトリルまでの直線勾配で４.７mL／分で溶離
した。１００％アセトニトリルによる溶離は８分継続した）。２１４nMでモニタ
リングすることにより画分を収集した。残存物をクロロホルムに溶解し、予め計
量したバイアルに移し、蒸発し、再度計量し、収量を測定した。
【００９２】 実施例５３〜２０６ 式Ｉの以下の化合物を方法を組み合わせて調製した。
【表６】
【００９３】
【表７】
【００９４】
【表８】
【００９５】
【表９】
【００９６】
【表１０】
【００９７】
【表１１】
【００９８】
【表１２】
【００９９】
【表１３】
【０１００】
【表１４】
【０１０１】
【表１５】
【０１０２】
【表１６】
【０１０３】 実施例２０７ ［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） −（４−ヨード−２−
メチル−フェニル）−アミンの調製 工程ａ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製 ＴＨＦ（１８０mL）中の１−クロロ−４−フルオロベンゼン（１３.０６ｇ， ０.１モル）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，５０mL，０.１モ
ル）を滴加した。−７８℃で１.５時間攪拌後、ＤＭＦ（８mL）を反応混合物に
添加し、一夜放置して室温まで加温する。反応混合物を水とＥｔ2Ｏとの間に分
配した。Ｅｔ2Ｏ層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下に除去し、粗製のアル
デヒド１４.９５ｇ（９４％）収量を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 10.3(s, -C(=O)H)
【０１０４】 工程ｂ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの調製 ＥｔＯＨ（１００mL）中の５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１
０ｇ，０.０６３１モル）、塩酸ヒドロキシルアミン（６.５７ｇ，０.０９４６
モル）、およびピリジン（８.３mL，０.１０１０モル）溶液を７５℃（オイルバ
ス温度）に１時間加温し、溶媒を真空下に除去し、油状物を得た。油状物を水と
ＣＨ2Ｃｌ2の間に分配した。ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空
下で除去して、粗製のアルドキシムを固体として得た。固体をシリカ上の中圧液
体クロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ2Ｃｌ2で溶離し白色固体としてアル
ドキシム４.８７ｇ（２８％）を得た。融点９５〜９７℃。 元素分析値 C7H5NOFCl： 計算値：C 48.44; H 2.90; N 8.07 測定値：C 48.55; H 2.69; N 7.90
【０１０５】 工程ｃ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルの調製 無水酢酸（１５０mL）中の５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキ
シム（３.１５ｇ，０.０１８２モル）溶液を１６時間還流した。反応混合物を室
温まで冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２００mL）に注ぎ込んだ。混合物をＥ
ｔ2Ｏで抽出した。Ｅｔ2Ｏ層を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、溶媒を除去し油状の固体と
して生成物を得た。生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１０６】 工程ｄ：５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾールの
調製 ５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２.８４ｇ，０.０１８２３モル
）、ブタノール（１５mL）、アジ化ナトリウム（１.５４３ｇ，０.０２３７モル
）、酢酸（１.３６mL，０.０２３７モル）の混合物を２４時間還流した。反応混
合物を室温まで冷却し、さらにアジ化ナトリウム１.５４３ｇを添加し、反応混
合物をさらに２４時間還流した。室温まで冷却後、順次Ｅｔ2Ｏ（１００mL）お
よび１０％ＮａＯＨ水溶液（２００mL）を添加した。混合物を激しく攪拌した。
水層を分離し、アイスメタノールバス（−１５℃）で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化
しpH１に調節した。灰色固体が沈殿した。固体を真空下５０℃で乾燥し、５−（
５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール１.７６ｇ（４９
％）を得た。融点１１０℃で一部融解、１２４℃で完全に融解。 1H (400 Mz, CDCl3): δ 8.19-8.08(m, 1H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.61-7.52(m
, 1H); 13C (100 Mz, CDCl3): δ 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73
, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50; MS (CI) M+1=199 (100), M=198 (6)
【０１０７】 工程ｅ：［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード
−２−メチル−フェニル）−アミンの調製 −７８℃でＴＨＦ（２５mL）中の２−メチル−４−ヨードアニリン（３.５２
ｇ，０.０１５１モル）溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中の２モル溶液，１１.３３mL，０
.０２２６７モル）を滴加した。０.５時間攪拌後、ＴＨＦ（１５mL）中の１−（
テトラゾール−５−イル）−２−フルオロ−５−クロロベンゼン（１.５ｇ，０.
００７５６モル）を滴加した。反応物を室温まで加温しながら１６時間攪拌した
。反応混合物を濃ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチングし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。
有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除去し、油状物として粗生成物を得た。
ＣＨ2Ｃｌ2−＞ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９.７：０.３）を用いて油状物を処理す
ることにより所望の生成物１.５ｇ（４８％）を得た。融点２０５〜２０８℃。 1H (400 MHz, DMSO): δ 9.13(s, 1H), 8.00-7.99(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.5
5-7.52(m, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 2.24(s, 3H); 13C (100 Mz, CDCl3): δ 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65
, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; MS (CI) M+2=413(44), M+1=412(85), M=411(100) 元素分析値 C14H11N5ClI・0.5H2O: 計算値：C 39.97; H 2.87; N 16.65 測定値：C 38.87; H 2.77; N 16.47
【０１０８】 実施例２０７の一般的方法に従って、以下のテトラゾール置換フェニルアミン
を調製した。 実施例２０８ ［４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−フェニル］アミン，融点２３１℃（分解） 実施例２０９ ［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニル）−アミン，融点２０５〜２０８℃
【０１０９】 式IIの４−ブロモおよび４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導
体は有機化学の当該技術者のよく知る合成方法を用いて市販の出発物質から調製
することができる。典型的な合成は４−ブロモまたは４−ヨードアニリンを２位
に脱離基を有する安息香酸と反応させてフェニルアミノ安息香酸とし、次に安息
香酸フェニルアミノ誘導体をヒドロキシルアミン誘導体と反応させることにより
行なう（スキーム３）。
【０１１０】
【化７】
【０１１１】 式中Ｌは脱離基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ
であるか、ジエチルホスフェート、トリメチルシリルオキシ、ｐ−ニトロフェノ
キシまたはフェニルスルホニルオキシのような活性化ヒドロキシ基である。
【０１１２】 アニリンおよび安息香酸誘導体の反応は一般的には安息香酸を等モル量または
過剰量のアニリンと非反応性の有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはトル
エン中、塩基例えばリチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、水素
化ナトリウムおよびナトリウムアミドの存在下に混合することにより行なう。反
応は一般的には約ー７８℃〜約２５℃の温度で行い、そして通常は約２時間〜約
４時間内に終了する。生成物は例えば減圧下に蒸発させることによるなどして溶
媒を除去することにより単離でき、そして更に所望によりクロマトグラフィー、
結晶化または蒸留のような標準的方法により精製することができる。
【０１１３】 フェニルアミノ安息香酸を次にヒドロキシルアミン誘導体ＨＮＲ6aＯＲ7aとペ
プチドカップリング試薬の存在下に反応させる。使用することのできるヒドロキ
シルアミン誘導体にはメトキシルアミン、Ｎ−エチル−イソプロポキシアミンお
よびテトラヒドロオキサジンが包含される。典型的なカップリング剤には２−エ
トキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１,
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ
）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）および（ベンゾ
トリアゾリルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＰｙＢＯＰ）が包含される。フェニルアミノ安息香酸およびヒドロキシアミノ
誘導体は通常はほぼ等モル量で非反応性の有機溶媒、例えばジクロロメタン、テ
トラヒドロフラン、クロロホルムまたはキシレン中で混合し、そして、等モル量
のカップリング剤を添加する。所望により酸捕獲剤として作用させるためにトリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基を添加することが
できる。一般的にカップリング反応は約１０分〜２時間後に終了し、生成物は、
例えば減圧下の蒸留により反応溶媒を除去し、そして、生成物をクロマトグラフ
ィー、またはアセトン、ジエチルエーテルまたはエタノールのような溶媒からの
結晶化のような定法により精製することにより、容易に単離される。
【０１１４】 本発明の化合物を調製するための代替法ではまず安息香酸をヒドロキサム酸誘
導体に変換し、次にヒドロキサム酸誘導体をアニリンと反応させる。この合成過
程をスキーム４に示す。
【化８】 式中Ｌは脱離基である。スキーム４の工程双方に関する一般的な反応条件はス
キーム３に関して上記したものと同様である。
【０１１５】 本発明の化合物を調製するための更に別の方法は、スキーム５に記載する通り
フェニルアミノベンズヒドロキサム酸をエステル形成基と反応させることを包含
する。
【化９】 式中Ｌは脱離基、例えばハロであり、塩基はトリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルアミンである。
【０１１６】 式（II）の化合物の合成は更に以下に詳述する実施例により説明する。 実施例１ａ ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド (ａ) ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息
香酸の調製 −７８℃のテトラヒドロフラン５mL中の２−アミノ−５−ヨードトルエン３.
１６ｇ（０.０１３３モル）よりなる攪拌溶液にテトラヒドロフラン／ヘプタン
／エチルベンゼン（Aldrich）溶液中２.０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド１
０mL（０.０２０モル）を添加した。得られた緑色の懸濁液を１５分間激しく攪
拌し、その後テトラヒドロフラン１０mL中の２,４−ジフルオロ安息香酸１.００
ｇ（０.００６３２モル）の溶液を添加した。反応温度をゆっくり室温に戻し、
この温度で混合物を２日間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒を蒸発して濃縮
した。水性ＨＣｌ（１０％）を濃縮物に添加し、溶液をジクロロメタンで抽出し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次にスチームバス上で低容量（１０mL）ま
で濃縮し、室温に冷却した。生成したオフホワイトの繊維状物質を真空濾過によ
り回収し、ヘキサンですすぎ、真空乾熱（７６℃；約１０mmHg）し、所望の物質
１.１０ｇ（４７％）を得た。融点２２４〜２２９.５℃ 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7Hz), 7.
70(d, 1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2Hz), 6.
61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169.87, 166.36(d, JC-F=249.4 Hz), 150.11(d
, JC-F=11.4Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26(d, JC-F=11.5 Hz), 135.07, 125.60, 109.32, 104.98(d, JC-F=21.1 Hz), 99.54(d, JC-F=26.0 Hz), 89.43, 17.52; 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -104.00〜-104.07(m); IR (KBr) 1670(C=O 伸縮) cm-1; MS (CI) M+1=372 元素分析値 C14H11FINO2: 計算値：C 45.31; H 2.99; N 3.77 測定値：C 45.21; H 2.77; N 3.64
【０１１７】 (ｂ) ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミドの調製 等容量のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液３１ｍｌ中の４−フルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０.６４９５
ｇ,０.００１７５０モル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−
ヒドロキシルアミン（０.２５９０ｇ,０.００２２１１モル）、およびジイソプ
ロピルエチルアミン（０.４０mL,０.００２３モル）よりなる攪拌溶液に固体Ｐ
ｙＢＯＰ（［ベンゾトリアゾリルオキシ］トリピロリジノホスホニウムヘキサフ
ルオロリン酸，Advanced ChemTech）１.１８ｇ（０.００２２７モル）を直接添
加した。反応混合物を３０分間攪拌し、その後真空下に濃縮した。褐色油状物を
１０％塩酸水溶液で処理した。懸濁液をエーテルで抽出した。有機抽出物を１０
％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに別の１０％塩酸水溶液で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下に濃縮し、明褐色の泡状物１.０ｇを得た。この中
間生成物をエタノール性塩化水素２５mLに溶解し、溶液を１５分間室温に放置し
た。反応混合物を真空下に濃縮し、得られた褐色油状物をフラッシュシリカクロ
マトグラフィーにより精製した。勾配（１００％ジクロロメタンからジクロロメ
タン中の０.６％メタノールまで）で溶離し、明褐色の粘稠な油状物０.２２８４
ｇを得た。ペンタン−ヘキサンで掻き取り、高真空下に乾燥し、オフホワイトの
泡状物０.１５４１ｇ（２３％）を得た。融点６１〜７５℃。 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.18(s, 1H), 7.6
5(d, 1z), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 6.74(dd, 1H, J=11.8, 2.4Hz), 6.62(ddd, 1
H, J=8.4, 8.4, 2.7Hz), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 165.91, 164.36,(d, JC-F=247.1Hz), 146.78,
139.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60(d, JC-F=11.5Hz), 122.23, 112.52,
104.72(d, J=22.1Hz), 100.45(d, JC-F=25.2Hz), 86.77, 17.03; 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -107.20〜-107.27(m); IR (KBr) 3307(ブロード, O-H 伸縮), 1636(C=O 伸縮) cm-1; MS (CI) M+1=387 元素分析値 C14H12FIN2O2: 計算値：C 43.54; H 3.13; N 7.25 測定値：C 43.62; H 3.24; N 6.98
【０１１８】 実施例２ａ ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド (ａ) ５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ安息香酸の調製 −７８℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン９５mL中の１−ブロモ−２,３,
４−トリフルオロベンゼン（Aldrich，９９％；５.３０ｇ，０.０２４９モル）
よりなる攪拌溶液にヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（Aldr
ich）中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド１２.５mLをゆっくり添加した
。混合物を１時間攪拌し、カヌーラにより−７８℃まで冷却した攪拌飽和エーテ
ル性二酸化炭素溶液７００mL中に移した。冷却バスを除去し、反応混合物を周囲
温度で１８時間攪拌した。希（１０％）塩酸水溶液（約５００mL）を反応混合物
に注ぎ込み、続いて混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗製の固体を得
た。固体の生成物をジエチルエーテル（１５０mL）と水性ＨＣｌ（３３０mL，pH
０）の間に分配した。水相をジエチルエーテル（１００mL）で再度抽出し、合わ
せたエーテル性抽出物を５％水性水酸化ナトリウム（２００mL）と水（１００mL
，pH１２）で洗浄した。これらの合わせたアルカリ性の水性抽出液を濃塩酸水溶
液でpH０まで酸性化した。得られた懸濁液をエーテル（２×２００mL）で抽出し
た。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮し、恒量に達するま
で高真空に付し、オフホワイトの粉末５.６０ｇ（８８％収量）を得た。融点１
３９〜１４２.５℃。 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.97(ブロード s, 1H), 8.00-7.96(m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 162.96, 129.34, 118.47, 104.54(d, JC-F=22.
9Hz)； 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -120.20〜-120.31(m), -131.75〜131.86(m), -
154.95〜-155.07(m); IR (KBr) 1696(C=O 伸縮) cm-1; MS (CI) M+1=255 元素分析値 C74H21BrF3O2: 計算値：C 32.97; H 0.79; N 0.00; Br 31.34; F 22.35 測定値：C 33.18; H 0.64; N 0.01; Br 30.14; F 22.75
【０１１９】 (ｂ) ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−安息香酸の調製 −７８℃のテトラヒドロフラン１０mL中の２−アミノ−５−ヨードトルエン１
.８８ｇ（０.００７９１モル）よりなる攪拌溶液にテトラヒドロフラン／ヘプタ
ン／エチルベンゼン溶液（Aldrich）中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド
６mL（０.０１２モル）を添加した。得られた緑色の懸濁液を１０分間激しく攪
拌し、その後テトラヒドロフラン１５mL中の５−ブロモ−２,３,４−トリフルオ
ロ安息香酸１.００ｇ（０.００３９２モル）溶液を添加した。続いて冷却バスを
除去し、反応混合物を１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、濃縮物を希（１０％
）塩酸水溶液１００mLで処理した。得られた懸濁液をエーテル（２×１５０mL）
で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮し、橙色
の固体を得た。固体を煮沸したジクロロメタンで磨砕し、周囲温度まで冷却し、
ろ過により収集した。固体をジクロロメタンですすぎ、真空乾熱（８０℃）で乾
燥し、黄緑色粉末１.３９ｇ（７６％）を得た。融点２５９.５〜２６２℃。 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.03(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J=7.5, 1.9Hz), 7.
57(dd, 1H, J=1.5Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.70(dd, 1H, J=8.4, 6.0
Hz), 2.24(s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -123.40〜-123.47(m), -139.00〜-139.14(m); IR (KBr) 1667(C=O 伸縮) cm-1; MS (CI) M+1=469 元素分析値 C14H9BrF3INO2: 計算値：C 35.93; H 1.94; N 2.99; Br 17.07; F 8.12; I 27.11 測定値：C 36.15; H 1.91; N 2.70; Br 16.40; F 8.46; I 26.05
【０１２０】 (ｃ) ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドの調製 等容量のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液２０ml中の５−ブロモ−３
,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香
酸（０.５１ｇ，０.００１１モル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）−ヒドロキシルアミン（０.１５ｇ，０.００１３モル）、およびジイソプ
ロピルエチルアミン（０.２５mL，０.００１４モル）よりなる攪拌溶液に固体Ｐ
ｙＢＯＰ（Advanced ChemTech）０.６７９４ｇ（０.００１３０６モル）を直接
添加した。反応混合物を２４℃で１０分間攪拌し、次に真空下に乾燥して濃縮し
た。濃縮物を１０％塩酸水溶液１００mLで懸濁した。懸濁液をジエチルエーテル
１２５mLで抽出した。エーテル層を分離し、１０％水酸化ナトリウム水溶液７５
mLで洗浄し、次に希酸１００mLで洗浄した。エーテル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、真空下に濃縮してオフホワイトの泡状物０.６２ｇ（１００％）を得た。泡
状物をメタノール性塩化水素約１５mLに溶解した。５分後、溶液を真空下に濃縮
して、油状物とし、得られた油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精
製した。ジクロロメタン：ジクロロメタン−メタノール（９９：１）で溶離し、
黄色粉末０.２２３３ｇ（４２％）を得た。粉末をジエチルエーテルに溶解し、
希塩酸で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮し、泡状物０.
２００ｇを得た。生成物をペンタンで磨砕し、粉末０.１５２５ｇを得、フラッ
シュシリカクロマトグラフィーで再精製した。ジクロロメタンで溶離し、分析的
に純粋な標題化合物０.０７８３ｇ（１５％）を得た。融点８０〜９０℃。 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.53(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.7
0(dd, 1H, J=7.0, 1.9Hz), 7.53(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.55(d
d, 1H, J=8.2, 6.5Hz), 2.22(s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -126.24〜-126.29(m), -137.71〜-137.77(m); IR (KBr) 3346(ブロード, O-H 伸縮), 1651(C=O 伸縮) cm-1; MS (CI) M+1=484 元素分析値 C14H10BrF3IN2O2: 計算値：C 34.81; H 2.09; N 5.80 測定値：C 34.53; H 1.73; N 5.52
【０１２１】 以下に記載の表の実施例３ａから１２ａは実施例１ａと２ａの一般的方法で調
製された。
【０１２２】 実施例１３ａ〜７７ａ 実施例１３ａ〜７７ａは適切な置換フェニルアミノ安息香酸（例えばスキーム
１に示す）とヒドロキシルアミン（例えば（ＮＨＲ6a）−Ｏ−Ｒ7a）の反応によ
り、合成法の組み合わせを利用して調製した。一般的な方法を以下に示す。 金属ブロック中の０.８mL容のオートサンプラーバイアルにＤＭＦ中の酸０.５
Ｍ溶液４０μＬとヒドロキシアミン４０μＬ（ＤＭＦ中のHunig塩基２Ｍ溶液と
１Ｍアミン）とを添加した。ＰｙＢｒＯＰ ０.５Ｍ溶液を新たに調製し、５０μ
Ｌをオートサンプラーバイアルに添加した。反応物を２４時間放置した。 反応混合物を２ドラムバイアルに移し、酢酸エチル２mLで希釈した。有機層を
蒸留水３mLで洗浄し、水層を酢酸エチル２mLで再び洗浄した。合わせた有機層を
開放蒸発フード内に放置して蒸発乾固させた。
【０１２３】 残存物を水中５０％アセトニトリル２ｍｌに溶解し、semi-prepの逆相カラム
（１０mm×２５cm，５μＭ球状シリカ,Ｃ−１８から誘導した孔径 １１５Ａ，試
料は８.５分間に渡り１００％アセトニトリルまでの直線勾配で４.７mL／分で注
入した。１００％アセトニトリルによる溶離は８分継続した）。２１４nMでモニ
タリングすることにより画分を収集した。所望の画分を Zymark Turbovap を使
用して蒸発した。生成物をクロロホルムに溶解し、予め計量したバイアルに移し
、蒸発し、再度計量し、収量を測定した。構造は質量分析により確認した。
【０１２４】
【表１７】
【０１２５】
【表１８】
【０１２６】
【表１９】
【０１２７】
【表２０】
【０１２８】
【表２１】
【０１２９】 選択された化合物の物理データＰＤ 0171984 融点 ８０〜９０℃ＰＤ 0184161 融点 １７４〜１７５℃ＰＤ 0203311 融点 １４１〜１４４℃ＰＤ 0297189 融点 １６７〜１６９℃ 1H NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.70(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.43
(d, 1H, J=6.5Hz), 7.27(d, 1H, J=8.7Hz), 6.46(m, 1H), 3.42(d, 2H J=7.0Hz)
, 0.84(m, 1H), 0.27(m, 2H), 0.00(m, 2H)ＰＤ 0297190 融点 １２５.５〜１３３℃ 1H NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.48(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.34(d, 1H, J=7.5
Hz), 7.28(d, 2H, J=8.2Hz), 6.48(d, 2H, J=7.7Hz), 3.32(d, 2H, J=6.8Hz), 0
.81(m, 1H), 0.28(m, 2H), 0.00(m, 2H)ＰＤ 0296771 融点 ２６６.７〜２６８.９℃ 1H NMR (400 MHz; DMSO) δ 13.85(ブロード s, 1H), 8.99(s, 1H), 7.87(dd,
1H, J=7.9, 2.1Hz), 7.55(d, 2H, J=8.6Hz), 6.82(dd, 2H, J=8.7, 2.8Hz)ＰＤ 0296770 融点 ２９３.２〜２９６.３℃ 1H NMR (400 MHz; DMSO) δ 14.05(ブロード s, 1H), 9.21(s, 1H), 7.93(dd,
1H, J=7.8, 2.2Hz), 2.82(d, 1H, J=1.9Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.6, 1.9Hz), 6.
82(dd, 1H, J=8.6, 6.7Hz)ＰＤ 0296767 融点 ２４９〜２５１℃ 1H NMR (400 MHz; DMSO) δ 13.99(ブロード s, 1H), 9.01(s, 1H), 7.90(dd,
1H, J=7.9, 2.3Hz), 7.58(d, 1H, J=1.6Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.
69(dd, 1H, J=8.4, 6.0Hz), 2.24(s, 3H)ＰＤ 298127 融点 １２７〜１３５℃ ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−［４−ヨ
ード−２−メチルフェニルアミノ］ベンズアミド 1H NMR (440 MHz; DMSO) δ 11.64(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.38(dd, 1H, J=7.
6, 1.7Hz), 7.31(d, 1H, J=1.2Hz), 7.15(dd, 1H, J=8.5, 1.7Hz), 3.35(d, 2H,
J=7.3Hz), 2.01(s, 3H), 0.83(m, 1H), 0.28(m, 2H), 0.01(m, 2H)
【０１３０】 生物学的アッセイ 実施例１ コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）により誘発されたＩＬ−２生産の抑制 上記した数種のフェニルアミンＭＥＫ阻害剤は哺乳類における移植片の拒絶反
応の防止における有用性を確認するアッセイの多くにおいて評価されている。こ
のようなアッセイの１つでは、ヒト末梢血液単核細胞（ＨＰＢＭＣ）中に存在す
るＴ細胞（Ｔリンパ球）からのＩＬ−２の生産を抑制する被験化合物の能力を測
定している。このアッセイでは、室温で１０分間１４００rpmでヘパリン加血液
（健常者より採血）の入った試験管をまず遠心分離することにより細胞（ＨＰＢ
ＭＣ）を調製した。大部分は白血球を含有している中間相を取りだし、５０ml容
の遠沈管に入れ、リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）で４０mlの容量まで希釈した。
希釈したＰＢＳ溶液を Histopague（Sigma, Sp.Gr.1.077）７mlの入った５０ml
の遠沈管にいれた。混合物を室温で２０分間２２００rpmで遠心分離した。大部
分は末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）よりなる中間層を取り出し、洗浄済みの５０
ml容の遠沈管に入れた。これらの細胞を３０mlの容量となるまでＰＢＳで希釈し
、室温で１０分間１０００rpmで遠心分離した。上澄みを取り出し、残存する細
胞をＰＢＳ ３０mlずつを用いて２回洗浄した。ＰＢＭＣを培地（Roswell Park
Memorial Institute No.1640 (RPMI-1640), Gibco BRL, Gaithersburg, MD より
入手）培地および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）培地中に再懸濁した。細胞は２
.５×１０6個／mlに調節した。
【０１３１】 被験化合物は３０マイクロモルの濃度になるようにジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）に溶解することにより調製した。それ以降の希釈はRPMI-1640を用いて
行ない、その後は１％ ＤＭＳＯを含有するRPMI-1640を用いてＤＭＳＯの最終ウ
ェル中濃度が全てのウェルについて０.２５％となるように行なった。 コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）は CalBiochem（カタログ番号234567）から入
手した。保存溶液はＣｏｎＡ２５０mgを滅菌水１０mlに溶解することにより調製
した（２５mg／ml）。
【０１３２】 アッセイはプレートの適切なウェルに希釈した被験化合物５０μｌを添加する
ことにより行なった。ウェルにＰＢＭＣ細胞溶液（２.５×１０6個／ml）１００
μｌを添加した。混合物を５％二酸化炭素インキュベーター中３７℃で１５分間
プレインキュベートした。ＨＰＢＭＣアッセイでは、ＣｏｎＡ溶液（RPMI-1640
中８０μｇ／ml ＣｏｎＡ）５０μｌを適切なウェルに添加した。ＨＷＢアッセ
イではＣｏｎＡ溶液（RPMI-1640中８００μｇ／ml ＣｏｎＡ）５０μｌを適切な
ウェルに添加した。対照群のウェルには培地＋５０μｌのRPMI-1640を添加した
。ウェルプレートを５％二酸化炭素インキュベーター中３７℃で２日間インキュ
ベートした。２日目の終了時にプレートを０〜４℃で５分間２２００rpmで遠心
分離した。上澄み試料（１５０μｌ）を各ウェルから取り出し、分析時まで−２
０℃で保存した。各試料をＩＬ−２ ELISA キット（R & D Systems, Minneapoli
s, MN から入手した No.D2050）で分析し、ＩＬ−２の含有量を測定した。
【０１３３】 上記したアッセイの結果は図１および９に示す。本発明に従って使用する際の
好ましい化合物はＰＤ184352 としても知られている２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベ
ンズアミドである。図１はＩＬ−２は未刺激細胞からは生産されないが、Ｃｏｎ
Ａの存在下では大量に生産されることを示している。図から明らかなとおり、Ｐ
Ｄ184352 はＩＬ−２生産の劇的な用量依存性抑制を示し、ＩＣ50は７１nMであ
る。
【０１３４】 図９は既知の免疫抑制剤、９−フルオロ−１１β,１７,２１−トリヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオンであるステロイド
のデキサメタゾンおよび４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−２−ピロリジノンであるホスホジエステラーゼ−４阻害剤のロリプラ
ムと比較した場合の式ＩおよびIIのフェニルアミンＭＥＫ阻害剤の数種類により
誘発された細胞内のＩＬ−２生産の抑制を示している。データに依ればフェニル
アミンＭＥＫ阻害剤は全般的にＩＬ−２生産を抑制する能力が極めて強力である
。
【０１３５】 実施例２ 抗−ＣＤ３および抗−ＣＤ２８により誘発されたＩＬ−２の生産の抑制 Ｔ細胞受容体の直接の活性化を介したＴ細胞の刺激はＣｏｎＡのような***促
進剤により細胞を活性化する場合よりも更に典型的な生理学的なＴ細胞活性化で
あると考えられる。Ｔ細胞受容体は総称してＣＤ３と言われるセットアップ蛋白
質より部分的になる複合体の多蛋白質受容体である。Ｔ細胞がＩＬ−２を生産す
るためには、これらは共受容体（co-receptor）により活性化されなければなら
ない。最も顕著でもっとも特性化されているＴ細胞の共受容体はＣＤ２８である
。ＣＤ３およびＣＤ２８に対するモノクローナル抗体は共にＩＬ−２の放出を誘
発するために使用される。
【０１３６】 抗−ＣＤ３は BioSource Int. から購入した （カタログ番号 AHS2812）。作
業溶液はＰＢＳ中に抗−ＣＤ３を１０μｇ／ml含有するように調製した。うち１
００μｌを適切なウェルに添加し、３７℃で３時間インキュベートし、次に未結
合の抗−ＣＤ３をＰＢＳで洗浄した。抗−ＣＤ２８は BioSource Int．から購入
し（カタログ番号 AH0312）、ＨＰＢＭＣおよびＭＥＫ阻害剤を添加した後に溶
液（０.５μｇ／ml）として適切なウェルに添加した。
【０１３７】 ＨＰＢＭＣは実施例１に記載の通り調製し、高水準のＴ細胞活性化、即ちＩＬ
−２放出を与えることがパイロット試験から明らかにされている濃度の抗−ＣＤ
３および抗−ＣＤ２８で刺激した。空気中５％ＣＯ2を含有する湿潤した３７℃
のインキュベーター中で２日間培養した後、上澄みを採取し、実施例１に記載の
通りＩＬ−２をアッセイした。
【０１３８】 上記したアッセイの結果を図２に示す。本発明に従って使用する好ましい化合
物はＰＤ 184352 である。図によれば、未刺激の細胞からはＩＬ−２は生産され
ないが、抗−３＋抗−ＣＤ２８の存在下では大量に生産されることが解かる。図
によればＰＤ 184352 はＩＬ−２生産の劇的な用量依存性抑制を示し、ＩＣ50は
４７nMである。
【０１３９】 実施例３ インターフェロン−γ生産の抑制 上記した方法を用いてヒト末梢血液単核細胞（ＨＰＢＭＣ）およびヒト全血（
ＨＷＢ）からのインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−gamma）の放出を抑制する式
ＩおよびIIのフェニルアミンＭＥＫ阻害剤の能力を評価した。細胞試料および化
合物試料は上記した一般的な方法により調製した。インキュベートされたウェル
プレートのアッセイはＩＦＮ−gamma ELISA キット（R & D systems より入手し
たNo.DIF00）を用いて行なった。アッセイの結果を図３および図１０に示す。図
３によれば、ＣｏｎＡはＩＦＮ−gamma の大量の生産を示し、このような生産は
数段階の濃度のＰＤ 184352 により完全に抑制された。図によればＩＦＮ−gamm
a に対するＰＤ 184352 のＩＣ50は１４８nMであった。
【０１４０】 図１０は式ＩおよびIIの種々のフェニルアミンＭＥＫ阻害剤により誘発された
ＩＦＮ−gamma の用量依存性阻害、および、既知の免疫抑制剤ロリプラムおよび
デキサメタゾンの活性を示すものである。データはフェニルアミンＭＥＫ阻害剤
がロリプラムより遥かに強力であり、１μＭ以上の濃度でほぼ１００％の阻害を
もたらすことを示している。ＩＦＮ−gamma 生産を抑制する式ＩおよびIIのＭＥ
Ｋ阻害剤の能力はこれらが哺乳類における臓器、四肢、細胞および組織の移植片
の予防処置のために使用できることを示している。
【０１４１】 実施例４ ヒト混合リンパ球反応 本発明の方法において使用する数種のＭＥＫ阻害剤はあるドナー（例
えば潜在的移植片受容者）由来のリンパ球（または白血球）を別のドナー（例え
ば潜在的移植片ドナー、一般的には生存ドナーであって死亡後のドナーではない
）由来の白血球の存在下に培養する in vitro の試験において評価されている。
この試験は組織非適合性の程度を測定するものである。アッセイは混合リンパ球
（または白血球）反応であり、“ＭＬＲ”と称される。このアッセイでは、トリ
チウム化チミジン（３Ｈ−ＴＤＲ）取り込みの阻害を測定する。トリチウム化チ
ミジンは Amersham より入手した（カタログ番号 TRK.758, ２５０μＣｉ）。市
販の製品を５０ml容の三角遠沈管中で RPMI-1640 で希釈し、５〜１０μＣｉ／m
lの作業保存溶液を調製した。細胞および試験化合物は上記のように調製した。
化合物および細胞は５％二酸化炭素インキュベーター中３７℃でインキュベート
した。第６日に、アッセイプレートの各ウェルを3Ｈ−ＴＤＲ作業保存溶液（総
量０.１〜０.５μＣｉ／ウェル）で標識した。標識後プレートを更に６時間イン
キュベートした。プレート試料をマルチチャンネルハーベスターを用いて回収し
、各試料の放射能をベータプレート Wallace 1205 カウンターを用いて計数した
。
【０１４２】 図４はヒトＭＬＲアッセイにおけるＰＤ 184352 の活性を示している。活性は
トリチウム化チミジン（3Ｈ−ＴＤＲ）の取り込みの分当たりの計数（ＣＰＭ）
として測定する。図によれば未投与のＭＬＲ値は４５００CPMを超えているのに
対し、被験化合物は3Ｈ−ＴＤＲ取り込みの用量依存的抑制をもたらしており、
１０μＭでほぼ完全な抑制が起こっている。ＰＤ 184352 のＩＣ50は１８６nMで
あることが解かった。
【０１４３】 図１１はデキサメタゾンと比較した場合のＭＬＲアッセイにおける数種のフェ
ニルアミンＭＥＫ阻害剤の活性を示している。 図４および１１に示したデータによれば、式ＩおよびIIの選択的ＭＥＫ阻害剤
が哺乳類における移植された臓器、組織、細胞および四肢の拒絶反応の防止のた
めに有用であることが更に明らかにされる。
【０１４４】 実施例５ ＣｏｎＡにより誘発されたＴ細胞増殖の抑制 免疫抑制活性の別の尺度は化合物がＴ細胞の生育をブロックする能力である。
Ｔ細胞の未抑制の増殖は哺乳類における移植された臓器、組織、細胞および四肢
の拒絶をもたらす。免疫学的試験によれば、シクロスポリンＡはＴ細胞の活性化
をブロックし、そしてこれは部分的にはＴ細胞の主要生育因子であるインターロ
イキン−２の合成の抑制の結果であることがわかっている。アッセイは細胞と被
験化合物の調製に関して上記した一般的方法に従って実施し、3Ｈ−ＴＤＲの抑
制を測定した。ＣｏｎＡを用いてＴ細胞の増殖を誘発した。
【０１４５】 図５はＰＤ 184352 がＴ細胞の増殖を抑制する程度を示すものである。即ち、
化合物は試験した最低用量（０．１２μＭ）でＣｏｎＡ誘発増殖の約５０％の抑
制をもたらし、試験した最高用量（１０．０μＭ）ではほぼ完全な抑制をもたら
した。化合物のＩＣ50は３４０nMであった。 図１２は試験した全てのフェニルアミンＭＥＫ阻害剤がＴ細胞の増殖の劇的で
用量依存性の抑制をもたらしたことを示している。
【０１４６】 実施例６ フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）により誘発されたＴ細胞増殖の抑制 増殖を誘発するために薬剤ＰＨＡを用いてＴ細胞抑制試験を実施した。図６は
ＰＤ 184352 の作用を示す。この試験では、被験化合物は低用量（０．１２μＭ
）では抑制をもたらすことができなかったが、他の全ての用量では測定可能な抑
制をもたらし、高用量（１０μＭ）ではほぼ完全な抑制をもたらした。本アッセ
イにおけるＩＣ50は１.９μＭであった。データは更にフェニルアミンＭＥＫ阻
害剤がＴ細胞の増殖を抑制し、このため哺乳類における移植片の拒絶反応の予防
において有用となりえる能力を有することを明らかにしている。
【０１４７】 実施例７ 毒性アッセイ 上記した通り、本発明の方法で使用するＭＥＫ阻害剤は移植片拒絶反応の強力
な抑制剤であるが、それと同時に市販の免疫抑制剤の臨床的有用性を大きく制限
している毒性を殆どまたは全く有していない。化合物の毒性作用は３−［４,５
−ジメチルチアゾール−２−イル］−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブロミ
ドとして知られている化学物質であるＭＴＴを用いたアッセイにおいて評価した
。ＭＴＴは細胞により活性化された際に変色し、その変色は一般的方法で測定す
ることができる。生存している細胞のみがＭＴＴを変色させることができる。こ
のアッセイのためには生存Ｕ−９３７細胞を American Type Culture Collectio
n (Rockville, MD）から入手した。ＰＤ 184352 をプレートウェル中の細胞に添
加し、細胞を上記した通りインキュベートした。インキュベートの後、ＭＴＴの
変色を分光光度計を用いて測定した。図７はＰＤ 184352 は３３μＭ 未満の濃
度では毒性を示さなかったが、１００μＭもの高濃度でも僅かな変色しか起こさ
なかったことを示す。即ち細胞の半数を細胞死させるために必要なＰＤ 184352
の用量（ＴＣ50）は１００μＭより大きいことが解かった。データによればこの
アッセイにおいてはフェニルアミンＭＥＫ阻害剤は本質的に如何なる毒性作用も
有さないことがわかった。
【０１４８】 図１３はＭＴＴアッセイにおいて評価した場合の数種のフェニルアミンＭＥＫ
阻害剤の毒性を示している。データによれば、評価した化合物の全てが、極めて
好ましい治療指数、即ち、毒性に対する移植片拒絶反応の生物学的予防効果を有
していることが解かった。即ち、化合物は哺乳類における移植片拒絶反応の防止
および抑制のために臨床状況において広範に使用できる。
【０１４９】 図８は上記したアッセイの多くにおいてロリプラムおよびデキサメタゾンの活
性と比較した場合の、式ＩおよびIIの数種のフェニルアミンＭＥＫ阻害剤の相対
的活性を示すものである。図によれば、哺乳類の移植片拒絶反応の予防における
化合物の有用性を明らかにする標準的なアッセイにおいて評価した場合に、フェ
ニルアミンＭＥＫ阻害剤は一般的に既知薬剤と同等以上の活性を有することを示
している。
【０１５０】 上記したデータの殆どを薬理学的結果表１に総括した。表はヒト白血球に対す
る本発明の方法で使用する数種の化合物および数種の比較対象免疫抑制剤のin v
itro の作用を示している。データはＴＣ50（細胞の５０％において毒性を示す
のに必要な濃度）で示した毒性データの場合を除き、測定したパラメーターの５
０％抑制をもたらすのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ50）である。表中、“Ａ
ＰＫ”とはカスケードアッセイにおける化合物の活性を示し、ここでは化合物は
ＭＥＫ酵素を阻害することにより、別の酵素、即ち通常では基質をホスホリル化
させるＭＡＰ（有糸***誘発物質活性化蛋白質）キナーゼのホスホリル化を防止
し、その基質とはこのアッセイではミエリン塩基性蛋白質である。比較対象薬剤
であるＵ０１２６（薬理学的結果表１）は１,４−ジアミノ−２,３−ジシアノ−
１,４−ビス［２−アミノフェニルチオ］ブタジエンであり、これは米国特許2,7
79,780に記載されている免疫抑制化合物である。
【０１５１】
【表２２】
【０１５２】 上記した広範な生物学的評価によれば、上記した選択的ＭＥＫ阻害剤、特に式
ＩおよびIIのフェニルアミンは哺乳類、好ましくはヒトにおける移植片の拒絶反
応の予防に最適であることが明らかである。他の免疫抑制剤と同様、ＭＥＫ阻害
剤は更に良好な結果を得るために他のこのような薬剤と組み合わせて使用するこ
とができる。例えば、ＭＥＫ阻害剤は別のよく知られた免疫抑制剤であるシクロ
スポリンＡおよびＦＫ５０６のような薬剤と臨床上組み合わせることができる。
薬剤は同じ製剤に組み合わせてもよいが、より典型的にはその個々の製剤された
用量において、通常は単独で使用される場合に個々の薬剤で通常用いられている
用量の水準において投与されるが、所望によりより低用量または高用量も使用で
きる。個々の薬剤は例えばキット等として医療従事者が好都合に使用できるよう
に一緒に包装することができる。
【０１５３】 実施例８ 本発明の方法で使用する選択的ＭＥＫ阻害剤は更に移植片の拒絶反応を防止し
抑制するその能力を明らかにする in vivo のアッセイにおいても評価される。
典型的な in vivo アッセイは新生仔または出生仔のマウス心臓を用いた異種マ
ウス耳心臓モデルである。ＢＬ／６〜Ｃ３Ｈ系統のマウスを供試動物として使用
する。マウス１０匹にＭＥＫ阻害剤を投与する。３検体のビヒクル対照異種移植
片、並びに対照動物として３検体の同種移植片も用いる。移植片が拒絶されるま
で、または、明らかな抗拒絶作用が観察されるまで、毎日２回５０mg／kgをマウ
スに投与する。評価するべきＭＥＫ阻害剤を１０％エタノール、１０％ Cremoph
or EL (Sigma, Cat.No.C-5135）および８０％水（ｖ／ｖ／ｖ）である投与溶液
中に溶解する。供試動物にはツベルクリンシリンジまたはマウス胃管栄養チュー
ブを用いて経口投与する。投与比率はマウス体重２０ｇ当たり溶液０.１mlとす
る。試験するＭＥＫ阻害剤（３００mg）を５０ml容の三角試験管に入れ、エタノ
ール３.０mlを添加する。試験管に蓋をして蒸発を遅延させ、回転攪拌して溶解
を促進する。Cremophor EL（３.０ml）を添加し、次いで水２４.０mlを添加する
。用量溶液３０mlを回転攪拌し、使用時まで５℃で保存する。
【０１５４】 試験中の何れかの時点で拒絶された移植片があった場合は、移植片拒絶の判明
後直ちに動物をドライアイス（ＣＯ２）窒息により屠殺する。全ての標本は動物
屠殺直後に採取し、１０〜２０mlの緩衝ホルマリン中に入れる。全ての異種移植
片が試験終了時まで生存している場合は、その半数を緩衝ホルマリンに入れ、残
りの半数は凍結して後の分析用とする。以下の組織：異種移植片（または同種移
植片）担持耳；同側性頸部リンパ節；対側性頸部リンパ節；脾臓；および薬剤濃
度測定用のために心穿刺により採取したヘパリン加血液を収集して組織学的およ
びホスホ−ＥＲＫ分析に付す。第５０日に移植片がなお生存している場合は、試
験を終了し、上記した標本を採取して分析する。
【０１５５】 本発明の方法は移植を受けた、または移植を受ける予定の患者の予防および管
理の双方を提供する。ＭＥＫ阻害剤、２−（２−メチル−４−ヨードフェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（
ＰＤ 198306）の評価は上記したプロトコルを用いて実施したが、移植物の生存
性の増強は観察されなかった（データは示さず）。このことは幾つかの要因の何
れか、またはその組み合わせの結果であると考えられ、その中には十分な持続的
濃度のＭＥＫ阻害剤に標的細胞が十分に曝露されなかったことも含まれる。ＰＤ
１９８３０６を投与したマウスにおける同種移植片の生存時間は幾分減少し、こ
のことはＭＥＫ阻害剤が移植物の維持のためにより効果的である可能性があるこ
とを示唆している。
【０１５６】 Ｄ．他の実施態様 上記開示内容および実施例から、そして記載した請求項から、本発明の本質的
特徴は容易に明確化される。本発明の範囲は当業者の知識の範囲内の種々の変更
および応用も包含するものとする。実施例には保護基の付加または除去により修
飾された開示化合物、または、開示化合物のエステル、製薬上許容しうる塩、水
和物、酸またはアミドも包含される。本明細書で引用した文献はその全体が参考
のために組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）により刺激されたヒト抹消血液単核細胞におけ
るインターロイキン−２（ＩＬ−２）の細胞中生産を抑制する２−（２−クロロ
−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフル
オロベンズアミド（ＰＤ 184352）の容量応答能力を示す。
【図２】 抗−ＣＤ３＋抗−ＣＤ２８により刺激されたヒト末梢血液単核細胞におけるＩ
Ｌ−２の細胞中生産を抑制するＰＤ 184352 の用量応答能力を示す。
【図３】 ＣｏｎＡにより刺激された細胞におけるインターフェロン−δ（ＩＦＮ−δ）
の細胞中生産を抑制するＰＤ 184352 の用量応答能力を示す。
【図４】 トリチウム化チミジン（３Ｈ−ＴＤＲ）の取り込みにより測定したヒト混合リ
ンパ球反応（ＭＬＲ）を抑制するＰＤ 184352 の能力を示す。
【図５】 ＣｏｎＡ誘発Ｔ細胞増殖を抑制する PD 184352 の用量応答能力を示す。
【図６】 フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）誘発Ｔ細胞増殖を抑制するＰＤ 184352 の用
量応答能力を示す。
【図７】 細胞においてＰＤ 184352 が毒性を有さないことを示す。
【図８】 ＭＬＲ、ＩＦＮ−ガンマおよびＩＬ−２に対する数種類のＭＥＫ阻害剤の阻害
活性、および、毒性を殆どまたは全く有さない化合物がＰＨＡおよびＣｏｎＡ誘
発増殖を抑制する能力を示す（ＭＴＴ）。被験化合物は、ＰＤ 184352； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ 171984）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ 177168）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ 184161）；および、 ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ 184386） である。
【図９】 ロリプラムおよびデキサメタゾン（Ｄｅｘ）と比較した場合の数種類のフェニ
ルアミン化合物の相対的ＩＬ−２抑制活性を示す。
【図１０】 ＩＦＮ−δの生産を抑制する数種類のフェニルアミン、ロリプラムおよびデキ
サメタゾンの能力の比較を示す。
【図１１】 デキサメタゾンと比較した場合の数種類のフェニルアミンＭＥＫ阻害剤のヒト
ＭＬＲ抑制活性を示す。
【図１２】 デキサメタゾンと比較した場合のヒトＴ細胞増殖を抑制する数種類のフェニル
アミンＭＥＫ阻害剤の能力を示す。
【図１３】 ヒトＭＴＴ試験における数種類のフェニルアミンＭＥＫ阻害剤により誘発され
た％細胞死を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/352 Ａ６１Ｋ 31/352 ４Ｃ２０６ 31/381 31/381 31/40 31/40 31/4409 31/4409 31/4453 31/4453 31/495 31/495 31/5375 31/5375 31/63 31/63 Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 213/40 213/40 295/04 295/04 Ｚ 295/12 295/12 Ａ // Ｃ０７Ｄ 333/20 333/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C023 CA05 4C055 AA01 BA01 CA01 DA27 4C069 AA17 BC04 4C084 AA16 CA59 MA13 MA16 MA17 MA21 MA23 MA35 MA52 MA55 MA56 MA59 MA60 MA66 NA14 ZB082 ZC412 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC07 BC17 BC21 BC50 BC73 MA01 MA04 MA13 MA16 MA17 MA21 MA23 MA35 MA52 MA55 MA56 MA57 MA59 MA60 MA66 NA14 ZB08 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 DA17 FA31 GA17 JA15 MA01 MA04 MA33 MA36 MA37 MA41 MA43 MA55 MA72 MA75 MA76 MA77 MA79 MA80 MA86 NA14 ZB08 ZC41

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＭＥＫ阻害剤の免疫抑制有効量を移植を受けた患者または移
    植を受ける予定の患者に投与することを包含する、移植された臓器、細胞、組織
    または四肢の患者における拒絶反応を防止し抑制するための方法。
  2. 【請求項２】 投与するＭＥＫ阻害剤が２−（２−アミノ−３−メトキシフ
    ェニル)−４−オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 ＭＥＫ阻害剤が選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤である
    請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 ＭＥＫ阻害剤が下記式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロ、ト
    リフルオロメチルまたはＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル
    、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮまたは−(ＯまたはＮ
    Ｈ)m−(ＣＨ2)n−Ｒ9、ただしＲ9が水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨまたはＮＲ10Ｒ 11 であり； ｎは０〜４であり； ｍは０または１であり； Ｒ10およびＲ11は独立して水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそれ
    らが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル
    から選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含む３〜１０員の
    環を形成し； ＺはＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11またはＣ
    Ｈ2ＯＲ7であり； Ｒ6およびＲ7は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2
    〜Ｃ8アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3 〜Ｃ10−シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ10（場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮア
    ルキルから選択されるヘテロ原子１、２または３個を含むシクロアルキル）であ
    るか；または、Ｒ6とＲ7はそれらが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、Ｎ
    ＨまたはＮアルキルから選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合によ
    り含む３〜１０員の環を形成し；ここで、上記したアルキル、アルケニル、アリ
    ール、複素環およびアルキニル基の何れも未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4 ）アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5 ヘテロアリールまたはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリールオキシで置換されていることがで
    きる]の化合物または製薬上許容しうるその塩、エステル、アミド、またはプロ
    ドラッグである請求項1記載の方法。
  5. 【請求項５】 ＭＥＫ阻害剤が下記化合物： ［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
    ード−２−メチル−フェニル）−アミン； （４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）−フェニル］アミン； ［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
    ード−２−メチル−フェニル）−アミン； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸； ３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −安息香酸； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安
    息香酸； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−安息香酸； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸; ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)安息香酸ナト
    リウム； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸; ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ-安息香酸； ４−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸; ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
    ； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸; ２,３,５−トリフルオロ−４−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −安息香酸； ２−（４−ヨード−２−フェニルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸； ５−メチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸; ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸; ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−フルオロ−安息香酸
    ； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸; ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安
    息香酸； ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル
    −フェニルアミノ）ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）ベンズアミ
    ド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
    ル−ベンズアミド； Ｎ−エチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
    ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−
    ジメチル−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
    ド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
    メチル−ベンズアミド； ［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイ
    ルアミノ］−酢酸； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−プロ
    ピル−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
    １−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
    ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−
    ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−ブチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
    ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
    ミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
    メチルベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（
    ４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
    ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−
    ２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード
    −２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード
    −２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−
    ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
    ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
    ノ）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
    −ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミ
    ノプロピル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
    ジン−４−イルメチルーベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（３−ヒドロキシプロピル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
    ネチル−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −フェネチル−ベンズアミド； ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
    −イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
    ンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
    １−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
    ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−ピリジ
    ン−４−イルメチルベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
    −イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
    ンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； （３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル］−メタノン； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
    クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
    ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペラジン−１−イル］−プロ
    ピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
    ジン−４−イルメチル−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
    −メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
    フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
    （４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
    ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド； Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−
    （４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    モルホリノ−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
    −メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
    −２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
    ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（２−
    ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
    −メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
    −メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
    ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−
    ２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
    ェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
    モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−
    ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド； ［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
    ル］−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
    −２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
    −ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド； ［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
    ル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    ； Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−フルオロ−２
    −（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
    ルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
    ルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
    スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニル
    アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
    ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
    −スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
    −ニトロ−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
    スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
    スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
    −ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
    スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
    −メチル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
    −ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −ベンズアミド； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
    メチル−ベンジル）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベン
    ジル）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
    ルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
    メチル−ベンジル）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
    メチル−ベンジル）−ベンズアミド； Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
    −ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
    ルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
    ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
    ルアミノ）−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
    −スルファモイル−ベンジル）ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
    −ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
    ）−ベンズアミド； Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−ベンズアミド； Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
    −ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
    スルファモイル−ベンジル）ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェニル−ベンズアミド； Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
    −ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジル
    アルコール； ［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
    ］−メタノール； ［２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル
    ］−メタノール； ［５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
    ］−メタノール；および、 Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
    −ベンズアミド から選択される請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 ＭＥＫ阻害剤が式（Ｉ）の化合物、ただし（ａ）Ｒ1が水素
    、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；（ｂ）Ｒ2が水素
    であり；（ｃ）Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ
    、ヨード、メチル、メトキシまたはニトロであり；（ｄ）Ｒ10およびＲ11は独立
    して水素またはメチルであり；（ｅ）ＺはＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ6 Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11またはＣＨ2ＯＲ7であり；Ｒ6およびＲ7は独立して水
    素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロアリールまたはＯ、ＳまたはＮＨから選択される
    ヘテロ原子１または２個を場合により含むＣ3〜Ｃ5シクロアルキルであるか；ま
    たは、Ｒ6とＲ7はそれらが結合している窒素と一緒になってＯ、ＮＨまたはＮア
    ルキルから選択される別のヘテロ原子１または２個を場合により含む５〜６員の
    環を形成し；ここで、上記したアルキルまたはアリール基の何れも、未置換であ
    るか、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、またはヘテロアリールオキシで
    置換されていることができ；（ｆ）ＺはＣＯＯＲ7であり；（ｇ）Ｒ7はＨ、ペン
    タフルオロフェニルまたはテトラゾリルであり；（ｈ）Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が独
    立してＨ、フルオロまたはクロロであり；（ｉ）Ｒ4はフルオロであり；（ｊ）
    Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の２つはフルオロであり；あるいは、（ｋ）上記条件の組み
    合わせである請求項４記載の方法。
  7. 【請求項７】 ＭＥＫ阻害剤が式（Ｉ）の化合物、ただしＺがＣＯＯＲ7で
    あり；Ｒ7がＨ、ペンタフルオロフェニルまたはテトラゾリルであり；Ｒ3および
    Ｒ5が独立してＨ、フルオロまたはクロロであり；そして、Ｒ4がフルオロである
    請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 ＭＥＫ阻害剤が下記式II； 【化２】 ［式中、 Ｒ1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロ、ト
    リフルオロメチルまたはＣＮであり； Ｒ2aは水素であり； Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aは独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮまたは−(Ｏまたは
    ＮＨ)m−(ＣＨ2)n−Ｒ9a、ただしＲ9aが水素、ヒドロキシ、ＣＯ2ＨまたはＮＲ1 0a Ｒ11aであり； ｎは０〜４であり； ｍは０または１であり； Ｒ10aおよびＲ11aは独立して水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそ
    れらが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキ
    ルから選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含む３〜１０員
    の環を形成し； Ｒ6aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、(ＣＯ)−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アラ
    ルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキルであり； Ｒ7aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、
    Ｃ3〜Ｃ10（シクロアルキルまたは場合によりＯ、ＳまたはＮＲ9aから選択され
    るヘテロ原子を含むシクロアルキル）であり； そしてここで、上記したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、
    複素環およびアルキニル基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1
    〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）ア
    ルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテ
    ロアリールまたは複素環基またはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリールオキシまたは複素環基
    -オキシで置換されていることができるか；または、Ｒ6aとＲ7aはそれらが結合
    しているＮと一緒になってＯ、ＳまたはＮＲ10aＲ11aから選択される別のヘテロ
    原子１、２または３個を場合により含む５〜１０員の環を形成する］ の化合物または製薬上許容しうるその塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ
    である請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 ＭＥＫ阻害剤が式（II）の構造、ただし（ａ）Ｒ1aがＨ、メ
    チル、フルオロまたはクロロであり；（ｂ）Ｒ2aがＨであり；Ｒ3a、Ｒ4aおよび
    Ｒ5aが各々Ｈ、Ｃｌ、ニトロまたはＦであり；（ｃ）Ｒ6aがＨであり；（ｄ）Ｒ 7a がメチル、エチル、２−プロペニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
    、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルまたはシ
    クロプロピルエチルであり；そして（ｅ）４′位はＢｒではなくＩである、を有
    する請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ4aが４位、ＣＯ−Ｎ−Ｒ6a−ＯＲ7a基に対してパラ位お
    よび架橋窒素に対してメタ位にあるＦであり；Ｒ3aおよびＲ5aの少なくとも１つ
    がＦまたはＣｌであり；そしてＲ1aがメチルまたはクロロである式（II）の構造
    を有するＭＥＫ阻害剤を含む請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 下記化合物； ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
    ミノ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メ
    トキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
    ロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
    −チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
    ロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
    クロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
    クロペントキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −エトキシ−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（１−メチルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−メチル−５−フェニルペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
    アミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（プロポキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（シクロブチルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
    ド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−
    （４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−（ブタ−２−エニルオキシ）−３,４−ジフルオロ−２−（
    ４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
    アミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ベンジル
    ）−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−２−エン−
    ４−イニルオキシ］−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ
    ］−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）
    −ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
    アミノ）−Ｎ−ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
    ノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テト
    ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキ
    シ−ベンズアミド； ４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
    ルメトキシ−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
    ニルメトキシ−ベンズアミド； ５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
    ミノ）−ベンズアミド； ５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
    ルメトキシ−ベンズアミド； ５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テ
    トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−フェニルプロパ−２−イルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（メトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（エトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（シクロブトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（イソプロポキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（１−メチル−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（３−（３−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
    ド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（４,４−ジメチルペンタ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
    −（シクロペントキシ）−ベンズアミド； ３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−
    フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
    ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
    トロ−ベンズアミド； ３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ
    ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
    ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
    フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
    ニトロ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
    −Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
    フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
    フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メ
    チル−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
    −Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジ
    フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニ
    トロ−ベンズアミド； ４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒ
    ドロキシ−ベンズアミド； ３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
    Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
    ロキシ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −ヒドロキシ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
    ロキシ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
    −ヒドロキシ−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−
    ２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
    ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
    フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
    ノ）−４−ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ
    −４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
    フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
    プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルア
    ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド； ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
    プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキ
    シ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−４−ニト
    ロ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロ
    プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−４−ニトロ−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
    ド−フェニルアミノ）−ベンズアミド； Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
    −ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−４−フルオロ−ベンズアミド； ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド； ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−４−フルオロ−ベンズアミド；および、 ２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド から選択される式を有するＭＥＫ阻害剤を含む請求項８記載の方法。
  12. 【請求項１２】 下記化合物： ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロプ
    ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 297189）；２−（４−ヨ
    ードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−クロロ−３,４−ジ
    フルオロベンズアミド（PD 297190）；２−（４−ヨードフェニルアミノ）−５
    −クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸（PD 296771）；２−（２−クロロ−４−
    ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸（PD 296770
    ）；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニル
    アミノ）−安息香酸（PD 296767）；および、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル
    メトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ
    ）−ベンズアミド（PD 298127）、 から選択される構造を有するＭＥＫ阻害剤を含む請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 下記化合物： ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
    シ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 184352）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
    オロベンズアミド（PD 170611）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
    ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 171984）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
    シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 177168）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
    −３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 18084１）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
    シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 184161）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
    ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（PD 184386）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
    シ−３,４−ジフルオロベンズアミド（PD 185625）； ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
    オロベンズアミド（PD 185848）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
    ジフルオロベンズアミド（PD 188563）； ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
    シ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（PD 198306）；および、 ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ
    −４−フルオロベンズアミド（PD 203311） から選択される化合物の免疫抑制有効量を移植を受けた、または移植を受ける予
    定の患者に投与する段階を包含する、移植された臓器、細胞、組織または四肢の
    患者における拒絶反応を防止し抑制するための方法。
  14. 【請求項１４】 ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シ
    クロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミドの有効量を移植片拒絶
    反応の予防または管理の必要な患者に投与することを包含する哺乳類における移
    植片拒絶反応の予防または管理のための方法。
  15. 【請求項１５】 ２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シ
    クロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミドの有効量を移植片
    拒絶反応の予防または管理の必要な患者に投与することを包含する哺乳類におけ
    る移植片拒絶反応の予防または管理のための方法。
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