EA005818B1 - Сложные эфиры фениламинобензгидроксамовых кислот - Google Patents

Сложные эфиры фениламинобензгидроксамовых кислот Download PDF

Info

Publication number
EA005818B1
EA005818B1 EA200300065A EA200300065A EA005818B1 EA 005818 B1 EA005818 B1 EA 005818B1 EA 200300065 A EA200300065 A EA 200300065A EA 200300065 A EA200300065 A EA 200300065A EA 005818 B1 EA005818 B1 EA 005818B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzamide
fluoro
iodophenylamino
difluoro
chloro
Prior art date
Application number
EA200300065A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300065A1 (ru
Inventor
Стивен Даглас Барретт
Кэтлин Байуэрси
Майкл Д. Кауфман
Хэйл Текл
Джозеф Скотт Уормас
Майкл Хуэй Гу Чен
Original Assignee
Уорнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уорнер-Ламберт Компани filed Critical Уорнер-Ламберт Компани
Publication of EA200300065A1 publication Critical patent/EA200300065A1/ru
Publication of EA005818B1 publication Critical patent/EA005818B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

Настоящее изобретение относится к сложным эфирам производных фениламинобензгидроксамовых кислот, их фармацевтическим композициям и способам их применения. Настоящее изобретение также относится к кристаллическим формам сложных эфиров производных фениламинобензгидроксамовых кислот, их фармацевтическим композициям и способам их применения.

Description

Настоящее изобретение относится к сложным эфирам производных фениламинобензгидроксамовой кислоты, их фармацевтическим композициям и способам их применения. Настоящее изобретение также относится к кристаллическим формам сложных эфиров производных фениламинобензгидроксамовой кислоты, их фармацевтическим композициям и способам их применения.
Предшествующий уровень техники
МАРК/ЕКК (протеинкиназы, активируемые митогенами/киназы, регулируемые внеклеточными сигналами) киназные (МЕК) (митоген- или внеклеточно регулируемые киназные) ферменты представляют собой киназы с двойной специфичностью, вовлеченные, например, в иммуномодуляционные, воспалительные и пролиферативные заболевания, такие как рак и рестеноз.
Причиной пролиферативных заболеваний является нарушение во внутриклеточной системе передачи сигналов или в механизме передачи сигналов некоторыми белками. Нарушения включают в себя изменение либо во внутренней активности, либо в клеточной концентрации одного или более чем одного сигнального белка в сигнальном каскаде. Такая клетка может продуцировать фактор роста, который связывается со своими собственными рецепторами, в результате чего получается аутокринная петля, что непрерывно стимулирует пролиферацию. Мутации или сверхэкспрессия внутриклеточных сигнальных белков могут привести к ложным митогенным сигналам внутри клетки. Некоторые из наиболее распространенных мутаций происходят в генах, кодирующих белок, известный как Как, С-белок. который активируется при связывании с СТР (гуанозин-5'-трифосфатом) и инактивируется при связывании с СОР (гуанозин-5'-дифосфатом). Активация указанных выше рецепторов фактора роста и многих других митогенных рецепторов ведет к переходу Как из СЭР-связанного состояния в СТР-связанное состояние. Этот сигнал является абсолютно необходимым условием пролиферации в большинстве типов клеток. Нарушения в данной системе передачи сигналов, особенно в дезактивации Как-СТР комплекса, распространены при раках и приводят к каскаду сигналов ниже Как, являющегося постоянно активируемым.
Активированный Как приводит в свою очередь к активации каскада сериновых/треониновых киназ. Одной из таких групп киназ, для собственной активации которых, как известно, требуется активный КакСТР, является КаБ семейство. Они в свою очередь активируют МЕК (например ΜΕΚ1 или МЕК2), которая затем активирует МАР-киназу, ЕКК (ЕКК1 и ЕКК2). Активация МАР-киназы митогенами является существенной для пролиферации; постоянная активация этой киназы является достаточной для индукции клеточной трансформации. Блокирование нисходящей от Как передачи сигналов, например, при помощи доминантного негативного КаБ-1 белка, может полностью ингибировать митогенез, индуцированный как рецепторами клеточной поверхности, так и онкогенными Как мутантами. Хотя Как сам по себе не является протеинкиназой, он участвует в активации КаБ и других киназ, наиболее вероятно через механизм фосфорилирования. Единожды активированные, КаБ и другие киназы фосфорилируют МЕК по двум близко расположенным сериновым остаткам, 8 и 8 в случае МЕК-1, что является необходимым для активации МЕК в качестве киназы. МЕК в свою очередь фосфорилирует МАР-киназу как по тирозиновому, Υ185, так и по треониновому остатку, Т183, разделенным одной аминокислотой. Это двойное фосфорилирование активирует МАР-киназу по меньшей мере 100-кратно. Активированная МАР-киназа может затем катализировать фосфорилирование большого количества белков, включая некоторые факторы транскрипции и другие киназы. Многие из этих МАР-киназных фосфорилирований митогенетически активируют белки-мишени, такие как киназа, фактор транскрипции или другой клеточный белок. Кроме КаБ-1 и МЕКК, другие киназы активируют МЕК, и сама МЕК является киназой интегрирования сигналов. В настоящий момент известно, что МЕК является высокоспецифичной в отношении фосфорилирования МАР-киназы. Действительно, до настоящего времени не было описано ни одного субстрата МЕК, отличного от МАР-киназы, ЕКК, а МЕК не фосфорилирует пептиды на основе МАР-киназной фосфорилирующей последовательности, или даже фосфорилирует денатурированную МАР-киназу. МЕК также сильно связывается с МАР-киназой перед ее фосфорилированием, позволяя предположить, что для фосфорилирования МАР-киназы посредством МЕК может требоваться предварительное сильное взаимодействие между двумя белками. Как это требование, так и необычная специфичность МЕК заставляют думать, что она может иметь достаточные отличия в механизме действия от других протеинкиназ, и что можно обнаружить селективные ингибиторы МЕК, возможно действующие скорее через аллостерические механизмы, чем через обычное блокирование места связывания АТР.
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами МЕК и пригодны при лечении ряда пролиферативных болезненных состояний, таких как состояния, связанные с гиперактивностью МЕК, а также заболевания, модулируемые МЕК каскадом.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложено соединение формулы
- 1 005818 где
К! представляет собой водород, галоген или нитро;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой водород, йод, бром, хлор или фтор;
К5 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1_8алкнл, С1_8алкокси, трифторметил или циано; η равно от 1 до 5;
К6, К7, К8, К9 и К10 представляют собой независимо водород, С1-8алкил, С3-8циклоалкил, гидрокси, С1-8алкокси, пергалогено(С1-3)алкил, гидрокси/С^Цалкил, (С1.5)алкокси(С1.5)алкнл, [(С1-4)алкил]2аминометил, (С2-7)гетероцикл(С1-5)алкил или арилокси/ЦЦалкил, или могут быть независимо объединены с образованием 3-10-членного циклического кольца, возможно содержащего дополнительные гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, 8, ΝΗ и Н-(С|-С8)алкила. где К7 и К8 выбирают независимо при η>1;
Ка и КЬ представляют собой независимо водород или С1-4алкил;
А является О или ΝΚ,α;
К11 представляет собой водород, С1-8алкил, С2-6алкенил, С3-8циклоалкил, гидрокси(С1-8)алкнл, (С1-5) алкокси(С1-5)алкил, фенил, С2-7гетероарил, (С1-8)алкилкарбонил, (фенил)карбонил, (фенил)(С1-3алкил) карбонил или трифтор(С1-6)алкил;
где указанные выше алкильные, алкокси, циклоалкильные, гетероарильные и фенильные группы могут быть возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, моно(С1-С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино, галогена, циано, (С1-3)алкокси, СООК, ОСОКа, СОИКаКЬ, ИКаСОКЬ, 8О, 8О2, 8О4 и 8О2ИКаКЬ; и его фармацевтически приемлемые соли, (С1С6)амиды и (С1-С6)сложные эфиры;
при условии, что когда К11 является фенилом и η равно 1, А не может быть О;
а также при условии, что это соединение не представляет собой
5-бром-И-(2-диэтиламиноэтокси)-3,4-дифтор-(4-йод-2-метил-фениламино)бензамид;
5-бром-И-(2-диметиламинопропокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-фениламино)бензамид или 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-И-(2-диметиламиноэтокси)-3,4-дифторбензамид.
В настоящем изобретении предложено также соединение формулы
где
К1 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой водород, йод, бром, хлор или фтор;
К5 представляет собой водород, галоген или С1-8алкил;
η равно от 1 до 5;
К6, К7, К8, К9 и К10 представляют собой независимо водород, С1-8алкил, гидрокси, С1-8алкокси, пергалогено(С1-3)алкил, (С2-7)гетероцикл(С1-5)алкил или арилокси(С1-5)алкнл, или могут быть независимо объединены с образованием 3-10-членного циклического кольца, возможно содержащего дополнительные гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, 8, ΝΗ и ИЦЦ-СЦалкила, где К7 и К8 выбирают независимо при η>1;
Ка и КЬ представляют собой независимо водород или С1-4алкил;
А является О или ИКа;
К11 представляет собой водород, С1-8алкил, С2-6алкенил, (С1-5)алкокси(С1-5)алкнл, фенил, (С1-8)алкилкарбонил или трифтор(С1-6)алкнл;
где указанные выше алкильные, алкокси, циклоалкильные, гетероарильные и фенильные группы могут быть возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, моно(С1-С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино, галогена, циано, (С1-3)алкокси, СООК, ОСОКа, СОИКаКЬ, ИКаСОКЬ, 8О, 8О2, 8О4 и 8О2ИКаКЬ; и его фармацевтически приемлемые соли, (С1С6)амиды и (С1-С6)сложные эфиры, при условии, что когда К11 является фенилом и η равно 1, А не может быть О;
а также при условии, что это соединение не представляет собой
5-бром-И-(2-диэтиламиноэтокси)-3,4-дифтор-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид;
5-бром-И-(2-диметиламинопропокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид или
5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-И-(2-диметиламиноэтокси)-3,4-дифторбензамид.
- 2 005818
В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или 1а и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, в изобретении предложен способ лечения пролиферативного заболевания у нуждающегося в этом пациента, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I или 1а.
В изобретении также предложено применение соединения формулы I или 1а для изготовления лекарства для лечения пролиферативного заболевания.
Кроме того, в изобретении предложены способы лечения рака, рестеноза, псориаза, аутоиммунного заболевания, атеросклероза, остеоартрита, ревматоидного артрита, сердечной недостаточности, хронической боли и невропатической боли у нуждающегося в этом пациента, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I или 1а.
В изобретении также предложено применение соединения формулы I или I;·! для изготовления лекарства для лечения рака, рестеноза, псориаза, аутоиммунного заболевания, атеросклероза, остеоартрита, ревматоидного артрита, сердечной недостаточности, хронической боли и невропатической боли.
Кроме того, в изобретении предложен способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I или I;·! в комбинации с лучевой терапией или по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма I N-(2,3дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 7,1, 19,2 или 32,1.
В настоящем изобретении также предложена кристаллическая форма I №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2θ, измеренные с использованием СиКа излучения: 7,1, 19,2 и 32,1.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма I №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2θ, измеренные с использованием СиКа излучения: 7,1, 14,1, 15,3, 15,8, 16,9, 18,1, 19,2, 20,3, 21,4, 22,3, 23,4, 24,5, 25,5, 26,2, 26,8, 27,8, 28,3, 29,5, 32,1, 33,2, 33,6, 40,0, 42,9 и 44,1.
Также в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма II №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 11,6, 12,6 или 24,9.
В настоящем изобретении также предложена кристаллическая форма II №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2θ, измеренные с использованием С и К., излучения: 11,6, 12,6 и 24,9.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма II №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2θ, измеренные с использованием СиКа излучения: 11,6, 12,6, 15,6, 17,3, 17,9, 20,3, 21,1, 22,1, 24,9, 25,9, 26,7, 27,8, 30,1, 30,9, 33,8, 35,4, 38,2, 39,3, 40,8, 41,6, 43,6 и 47,0.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма I №[(В)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 10,6, 13,7, 19,0 или 23,7.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма I №[(В)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2θ, измеренные с использованием СиКа излучения: 10,6, 13,7, 19,0 и 23,7.
Также в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма I №[(В)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2θ, измеренные с использованием СиКа излучения: 10,6, 13,7, 14,6, 17,3, 18,0, 18,2, 19,0, 19,3, 20,1, 21,0, 21,9, 22,4, 23,7, 24,0, 24,9, 26,3, 27,6, 28,0, 30,1, 32,1, 32,3, 32,9, 35,8 и 37,7.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма II Ν-[(Β)-2,3дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 5,5 или 19,6.
- 3 005818
В настоящем изобретении также предложена кристаллическая форма II М-[(В)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 5,5 и 19,6.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма II Ы-[(К.)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2θ, измеренные с использованием СиКа излучения: 5,5, 10,7, 16,5, 19,6, 22,0, 22,5, 23,6, 24,1, 25,0, 26,2, 27,6, 29,1, 30,5, 31,7, 33,3 и 39,0.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма I Ы-[(8)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 10,5, 13,7, 19,0 или 23,6.
Также в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма I Ы-[(8)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2θ, измеренные с использованием СиКа излучения: 10,5, 13,7, 19,0 и 23,6.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма I Ы-[(8)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2θ, измеренные с использованием СиКа излучения: 10,548, 13,703, 17,887, 18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 23,640, 24,803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, 32,234, 32,769, 35,804, 37,641, 41,402, 41,956 и 44,600.
В настоящем изобретении также предложена кристаллическая фрма II Ы-[(8)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 5,6 или 19,6.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма II Ν-[(8)-2,3дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 5,6 и 19,6.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма II №[(8)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2θ, измеренные с использованием СиКа излучения: 5,6, 10,7, 16,5, 19,6, 20,9, 22,0, 23,7, 24,2, 25,0, 26,2, 27,7, 28,0, 29,1, 31,7, 32,8, 33,3, 34,1, 42,0 и 42,3.
Краткое описание графических материалов
Данное изобретение далее раскрыто при помощи следующих неограничивающих примеров, в которых есть ссылки на прилагаемые фиг. 1-6, краткие сведения о которых приведены ниже.
Фиг. 1 - дифрактограмма формы I №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензамида (ось Υ = от 0 до максимальной интенсивности приблизительно 350 импульсов в секунду (имп/с)).
Фиг. 2 - дифрактограмма формы II №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида (ось Υ = от 0 до максимальной интенсивности приблизительно 1200 имп/с).
Фиг. 3 - дифрактограмма формы I №(К.)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида (ось Υ = от 0 до максимальной интенсивности приблизительно 600 имп/с).
Фиг. 4 - дифрактограмма формы II №(К.)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида (ось Υ = от 0 до максимальной интенсивности приблизительно 1250 имп/с).
Фиг. 5 - дифрактограмма формы I №(8)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида (ось Υ = от 0 до максимальной интенсивности приблизительно 2600 имп/с).
Фиг. 6 - дифрактограмма формы II №(8)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида (ось Υ = от 0 до максимальной интенсивности приблизительно 700 имп/с).
Подробное описание изобретения
Некоторые термины определены ниже и посредством их использования в данном описании.
Термины галоген или галогено в настоящем изобретении относятся к атому фтора, брома, хлора и йода или к фторо, бромо, хлоро или йодо. Подразумевается, что, например, термины фтор и фторо, являются здесь эквивалентными.
Алкильные группы, такие как С1-8алкил, включают в себя алифатические цепи (например гидрокарбильные или углеводородные радикальные структуры, содержащие атомы водорода и углерода) со свободной валентностью. Очевидно, что алкильные группы включают в себя прямую цепь и разветвленные структуры. Примеры включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2,3-диметилпропил, гексил, 2,3-диметилгексил, 1,1-диметилпентил, геп
- 4 005818 тил, октил и подобные. Термин С1-8алкил включает в свое определение термины С1_6алкил, С1-5алкил, С1-4алкил и С1-3алкил.
Алкильные группы могут быть замещены 1, 2, 3 или большим числом заместителей, которые независимо выбраны из галогено (фторо, хлоро, бромо или йодо), циано, гидрокси, амино, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циклоалкила, арила, арилокси, арилалкилокси, гетероциклического радикала и (гетероциклический радикал)окси. Конкретные примеры включают в себя фторметил, гидроксиэтил, 2,3дигидроксиэтил, (2- или 3-фуранил)метил, циклопропилметил, бензилоксиэтил, (З-пиридинил)метил, (2или 3-фуранил)метил, (2-тиенил)этил, гидроксипропил, аминоциклогексил, 2-диметиламинобутил, метоксиметил, Ν-пиридинилэтил, диэтиламиноэтил и циклобутилметил.
Термин алкокси при использовании здесь относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, присоединенной к атому кислорода. Термин С1-8алкокси при использовании здесь относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, имеющей от одного до восьми атомов углерода, присоединенной к атому кислорода. Типичные С1-8алкокси группы включают в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и подобные. Термин С1-8алкокси включает в свое определение термины С1-6алкокси и С1-4алкокси.
Алкенильные группы аналогичны алкильным группам, но имеют по меньшей мере одну двойную связь (два соседние вр2 углеродные атома). В зависимости от расположения двойной связи и заместителей, если они есть, геометрия двойной связи может быть сШдсдсп (Е) , или хиваттсп (Ζ), цис или транс. Аналогично, алкинильные группы имеют по меньшей мере одну тройную связь (два соседние вр углеродные атома). Ненасыщенные алкенильные или алкинильные группы могут иметь одну или более чем одну двойную или тройную связь, соответственно, или они могут присутствовать совместно; как и алкильные группы, ненасыщенные группы могут быть с прямой цепью или разветвленными, и они могут быть замещены так, как описано выше для алкильных групп и в данном описании при помощи примеров. Примеры алкенилов, алкинилов и замещенных форм включают в себя цис-2-бутенил, транс-2-бутенил, 3бутинил, 3-фенил-2-пропинил, 3-(2'-фторфенил)-2-пропинил, 3-метил-(5-фенил)-4-пентинил, 2-гидрокси2-пропинил, 2-метил-2-пропинил, 2-пропенил, 4-гидрокси-3-бутинил, 3-(3-фторфенил)-2-пропинил и 2метил-2-пропенил. В формуле I термин алкенил включает в себя С2-6алкенил или С2-4алкенил.
Циклоалкильные группы, такие как С3-10циклоалкил, относятся к насыщенной углеводородной кольцевой структуре, содержащей от 3 до 10 атомов. Типичные С3-10циклоалкильные группы включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные.
Термин арил означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, имеющую одно кольцо (например фенил), несколько колец (например бифенил) или несколько конденсированных колец, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил, антрил или фенантрил). Арильная группа может быть возможно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, галогена, циано, (С1-3)алкокси, СООК, ОСОКа, ΟΘΝΕαΕό. ΝΚπ^Κϋ, 80, 8Θ2, 8О4 и 8О2№аКЬ, где Ка и КЬ независимо представляют собой водород или С1-4алкил.
Термин арилокси при использовании здесь относится к арильной группе, присоединенной к атому кислорода.
При использовании в настоящем изобретении термины гетероцикл, С2-7гетероцикл, С2-9гетероцикл или С2-7гетероарил относятся к стабильному 5-, 6- или 7-членному моноциклическому или 7-10членному бициклическому гетероциклическому кольцу, которое является насыщенным или ненасыщенным и состоит из атомов углерода и из 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или атому углерода, что обеспечивает стабильную структуру.
Гетероциклические радикалы, которые включают в себя, но не ограничены гетероарилами, включают в себя: фурил, (из)оксазолил, изоксазолил, тиофенил, тиазолил, пирролил, имидазолил, 1,3,4триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил и их неароматические аналоги. Дополнительные примеры гетероциклических радикалов включают в себя тиенил, пиперидил, хинолил, изотиазолил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропирролил, пирролидинил, октагидроиндолил, октагидробензотиофуранил, октагидробензофуранил, (изо)хинолинил, нафтиридинил, бензимидазолил и бензоксазолил.
Более общие формы замещенных углеводородных радикалов включают в себя гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, гидроксициклоалкил, гидроксиарил и соответствующие формы с префиксами амино-, галогено-(например фторо-, хлоро- или бромо-), нитро-, алкил-, фенил-, циклоалкил- и так далее, или комбинации заместителей. Следовательно, согласно формуле (I), замещенные алкилы включают в себя, но не ограничены ими, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, нитроалкил, галогеноалкил, цианоалкил, алкилалкил (разветвленные алкилы, такие как метилпентил), (циклоалкил)алкил, фенилалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, (гетероциклический радикал)алкил и (гетероциклический радикал)оксиалкил. Формула I, таким образом, включает в себя гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, гидроксициклоалкил, гидроксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоалкинил, аминоциклоалкил, аминоарил, алкилалкенил, (алкила
- 5 005818 рил)алкил, (галогеноарил)алкил, (гидроксиарил)алкинил и так далее. Е6, К7, К8, К9 и К10 включают в себя гидрокси(С1_8)алкил, (С1.5)алкокси(С1.5)алкил, аминоалкил (например [(С1.4)алкил]2аминометил), пергалогено(С1_3)алкил (например трифторметил или трифторэтил), (С2-7)гетероцикл(С1-5)алкил и арилокси(С1-5) алкил. Аналогично, К10 включает в себя гидрокси(С1-8)алкил, (С1-5)алкокси(С1-5)алкил и трифтор(С1-6) алкил.
Типичные примеры независимого объединения Е6, К7, К8, К9 и К10 с образованием 3-10-членного циклического кольца, возможно содержащего дополнительные гетероатомы, выбранные из О, 8, ΝΗ или Ν-алкила, приведены на фрагментах, показанных ниже.
Типичные примеры формулы I, где Е- и К8 выбирают независимо при п>1, приведены на фрагментах, показанных ниже. В нижеследующих фрагментах также показано, что когда п>1, К7 и К8 независимо выбирают для каждого (СК7К8) элемента.
Настоящее изобретение включает в себя гидраты и фармацевтически приемлемые соли и сольваты соединений, определенных формулой I. Соединения по данному изобретению могут обладать достаточно основной функциональной группой и соответственно взаимодействовать с любой кислотой из ряда неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.
- 6 005818
Термин фармацевтически приемлемая соль при использовании здесь относится к солям соединений формулы I, которые по существу нетоксичны для живых организмов. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли, полученные путем взаимодействия соединений по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемой минеральной или органической кислотой. Такие соли также известны как соли присоединения кислот. Такие соли включают в себя фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в 1оигпа1 о£ Рйагтасеийса1 8с1епсе. 66. 2-19 (1977), которые хорошо известны специалистам.
Кислоты, обычно используемые для образования солей присоединения кислот, представляют собой неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и подобные, и органические кислоты, такие как паратолуолсульфоновая, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, парабромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и подобные. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, бромид, гидробромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, капрат, каприлат, акрилат, аскорбат, формиат, гидрохлорид, дигидрохлорид, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолят, глюкуронат, глутамат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малат, малеат, гидроксималеат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, циннамат, гиппурат, нитрат, стеарат, фталат, терафталат, бутин-1,4-диоат, бутин-1,4-дикарбоксилат, гексин-1,4дикарбоксилат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, динитробензоат, ортоацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, фталат, паратолуолсульфонат, парабромбензолсульфонат, парахлорбензолсульфонат, ксиленсульфонат, фенилацетат, трифторацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, а-гидроксибутират, гликолят, тартрат, гемитартрат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, пропансульфонат, гидроксиэтансульфонат, 1-нафталинсульфонат, 2нафталинсульфонат, 1,5-нафталиндисульфонат, манделат, тартарат и подобные. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид.
Следует понимать, что выбор конкретного противоиона, образующего часть любой соли по данному изобретению, обычно не критичен, пока соль в целом является фармацевтически приемлемой, и пока противоион не вносит нежелательных качеств в соль в целом. Кроме того, очевидно, что такие соли могут существовать в виде гидрата.
При использовании здесь термин стереоизомер относится к соединению, состоящему из тех же атомов, связанных теми же связями, но имеющему другие трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Эти трехмерные структуры называются конфигурациями. При использовании здесь термин энантиомер относится к каждому их двух стереоизомеров, молекулы которых представляют собой ненакладывающиеся зеркальные изображения друг друга. Термин хиральный центр относится к атому углерода, к которому присоединены четыре разные группы. При использовании здесь термин диастереомеры относится к стереоизомерам, которые не являются энантиомерами. Термин рацемат или рацемическая смесь относится к смеси энантиомеров.
Специалисты в данной области техники могут разделять энантиомеры соединений по настоящему изобретению, используя стандартные методы, хорошо известные в данной области техники, такие, как описаны 1. 1асдие5 е1 а1., Епапйотегк, Каеета(е8, апб КекоШопк, 1ойи \УПеу апб 8оп§, 1пс.1981. Примеры таких разделений включают в себя методы перекристаллизации или хиральную хроматографию.
Некоторые из соединений по настоящему изобретению имеют один или более чем один хиральный центр и могут существовать в различных стереоизомерных конфигурациях. Вследствие наличия таких хиральных центров, соединения по настоящему изобретению существуют в виде рацематов, смеси энантиомеров и в виде отдельных, энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смесей диастереомеров. Все такие рацематы, энантиомеры и диастереомеры входят в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I можно получить методами и способами, легко доступными специалистам в данной области техники, например следуя методикам, представленным на следующих схемах. Эти схемы не имеют целью какое-либо ограничение объема данного изобретения. Все заместители, если не указано иного, определены ранее. Реагенты и исходные вещества легко доступны специалистам в данной области техники.
Соединения формулы I обычно получают путем объединения 2-(ариламино)-бензойных кислот (1) с алкоксиаминами (2) под действием агента пептидного сочетания в присутствии основания, как показано на Схеме 1. Предпочтительные агенты сочетания включают в себя хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (ЭРР-О). бензотриазол-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (РуВОР), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (ЕЭС1) или 1,1'карбонилдимидазол (0Ό1). Предпочтительные основания включают в себя диизопропилэтиламин, триэтиламин, 4-метилморфолин или пиридин, или замещенный пиридин, например 4-диметиламинопиридин или 2,6-диметилпиридин. Предпочтительные растворители представляют собой полярные апротонные растворители, такие как дихлорметан, тетрагидрофуран или диметилформамид. Эти реакции обычно
- 7 005818 проводят при температуре от -78°С до приблизительно 25°С и обычно завершают за время от приблизительно 2 ч до приблизительно 5 суток. Полученные в результате амиды можно выделить, удаляя растворитель, например путем выпаривания при пониженном давлении, и затем очистить, если требуется, стандартными способами, такими как хроматография, кристаллизация или дистилляция.
Схема 1. Общее получение бензамидов из бензойных кислот
Альтернативно, описываемые соединения получают также в общем так, как показано на схеме 2, путем приведения в соприкосновение алкоксиамина (2) с активированными производными бензойной кислоты (3), где активирующая группа X дает галогенангидрид, ангидрид, смешанный ангидрид или активированный сложный эфир, такой как пентафторфениловый эфир, нитрофениловый сложный эфир или тиоэфир. Предпочтительные основания включают в себя диизопропилэтиламин, триэтиламин, 4метилморфолин, имидазол, пиридин или замещенный пиридин, например 4-диметиламинопиридин или 2,6-диметилпиридин. Предпочтительные растворители представляет собой полярные апротонные растворители, такие как дихлорметан, тетрагидрофуран или диметилформамид. Такие стратегии синтеза, пригодные как для традиционных, так и для комбинаторных (параллельный синтез) способов синтеза, дополнительно проиллюстрированы нижеследующими примерами.
Схема 2. Общее получение бензамидов из активированных производных бензойной кислоты
Предпочтительные комбинаторные способы изображены на схеме 3, где соединения формулы I получают путем взаимодействия избытка пентафторфениловых сложных эфиров (4) с алкоксиаминами (2) в присутствии 4-метилморфолина (5) на полимерном носителе (Р8) в диметилформамиде при механическом встряхивании. После периода взаимодействия от приблизительно 16 до приблизительно 72 ч, добавляют амин на полимерном носителе (6) с дихлорметаном. После еще нескольких часов механического перемешивания, целевые соединения I получают путем фильтрации, выпаривания растворителя и хроматографической очистки.
Схема 3. Общее комбинаторное получение бензамидов из пентафторфениловых сложных эфиров бензойной кислоты
Для получения соединений формулы I, где Кп = водород, в предпочтительных способах синтеза можно использовать реагент формулы (2), где К6, К7, К8, К9, К.10 определены, как для формулы I выше, и К11 является традиционной защитной группой гидроксила (V = О) или амина (V = ΝΡα). В таких случаях основные схемы 1-3 выше можно модифицировать с включением стандартного удаления указанной защитной группы. Подходящие защитные группы включают в себя, но не ограничены ими, виниловые эфиры, силильные эфиры, ацетали, ацетониды и карбаматы. Примеры таких модификаций приведены ниже.
Как показано на схеме 4, предпочтительные соединения формулы Па можно получить путем взаимодействия бензойных кислот (1) с виниловым эфиром (7), агентом пептидного сочетания (например РуВОР) и основанием (например диизопропилэтиламином) с получением винилового эфира амида (8). В результате дальнейшей обработки винилового эфира (8) кислотой получают соединения формулы Па.
- 8 005818
Схема 4. Типичное получение гидроксилированных бензамидов с использованием винилового эфира в качестве защитной группы гидроксила
Как показано ниже на схеме 5, предпочтительные соединения формулы 1ГЬ можно также получить путем взаимодействия бензойных кислот (1) с подходящей защитной группой, такой как третбутилдиметилсилиловый эфир (9), в присутствии агента пептидного сочетания (например РуВОР) и третичного аминного основания (например диизопропилэтиламина) с получением трет-бутилдиметилсилилового эфира амида (10). После дальнейшей обработки силилового эфира (10) кислотой в протонном растворителе получают соединения формулы ГГЬ.
Схема 5. Типичное получение гидроксилированных бензамидов с использованием силилового эфира в качестве защитной группы гидроксила
Предпочтительные соединения формулы ГУа можно получить способами, аналогичными изображенному на схеме 6. Например, при обработке бензойных кислот (1) карбаматом (11) в присутствии агента пептидного сочетания, например хлорангидрида дифенилфосфиновой кислоты (ЭРР-С1) в присутствии третичного аминного основания, например 4-метилморфолина (ΝΜΜ) получают карбамат амид (12). Последующая обработка (12) подходящей кислотой, например трифторуксусной кислотой (ТЕЛ) или хлористым водородом, дает амины общей формулы ГУа, которые можно выделить в виде солей с кислотами или нейтрализовать в стандартных условиях с получением свободных оснований.
Схема 6. Типичное получение аминозамещенных бензамидов с использованием трет-бутилкарбамата в качестве защитной группы амина
- 9 005818
Дополнительные примеры применения стратегии использования защитных групп продемонстрированы в синтезе предпочтительных соединений формулы 111а, показанном на схеме 7. Ацетонидамиды (14) легко получают путем объединения ацетонида (13) с бензойной кислотой (1) в присутствии агента пептидного сочетания (например ИРР-С1) и третичного основания, например 4-метилморфолина (ΝΜΜ). Альтернативно, их можно получить согласно схеме 2 путем обработки пентафторфениловых эфиров бензойной кислоты (4) ацетонидом (13) в присутствии третичного аминного основания (например диизопропилэтиламина). Превращение ацетонидамидов (14) в предпочтительные соединения 111а можно осуществить путем обработки в стандартных условиях кислотного гидролиза, например паратолуолсульфоновой кислотой в метаноле.
Схема 7. Типичное получение дигидроксилированных бензамидов с использованием ацетонида в качестве защитной группы диола
Соединения формулы I также можно получить путем модификации других соединений формулы I. Например, соединения формулы I, где К = Н (15) можно превратить в соединения формулы I, где К6 = алкил (16), путем обработки алкилирующими агентами (например йодметаном) в присутствии основания (например карбоната калия). Альтернативно, соединения формулы I, где Кп = Н (17), можно превратить в соединения формулы I, где Кп = алкилкарбонил (18), путем обработки хлорангидридом (например ацетилхлоридом) и основанием, таким как триэтиламин. Кроме того, соединение формулы I, где К4 = Н (19), можно получить из соединения формулы I, где К4 = йодо (20). Иллюстрации этих примеров положены в основу схем 8-10.
Схема 8. Типичное получение третичных бензамидов путем Ν-алкилирования
Схема 9. Типичное получение ацетатов путем ацетилирования
Схема 10. Типичный гидрогенолиз арилйодидов
Конкретные соединения, предложенные в данном изобретении, включают в себя (хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Н-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Н-(2-гидроксибутокси)бензамид,
- 10 005818
2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид,
2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-Ы-(2-гидроксибутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-Ы-(2-гидроксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-Ы-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-Ы-(2-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-Ы-(2-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-Ы-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксибутокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бенза- мид,
5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксипропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-Ы-(2-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид,
3.4- дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-Ы-(2-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-Ы-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксибутокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бенза- мид,
5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
- 11 005818
5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(3-гидроксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(3-гидроксипропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(3-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-№(3-гидроксипропокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-№(3-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№(3-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид.
Кроме того, заявлены права на следующие соединения: 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-№(2-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-№(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамид, 5-хлор-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(3,4-дигидроксибутокси)-3,4-дифторбензамид, 5-хлор-№(3,4-дигидроксибутокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид. Дополнительные соединения, описанные в изобретении, включают в себя: 4-фтор-№(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-№(3-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 4-фтор-№(2-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-№(2-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-№(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-№(2-гидрокси-1-метилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№(2-метоксиэтокси)бензамид, №(3,4-дигидроксибутокси)-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, №(2,3-дигидроксипропокси)-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-№(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-№(2-гидрокси-3-феноксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-№(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(3-гидроксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксибутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-метоксиэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(3,4-дигидроксибутокси)-4-фторбензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(2,3-дигидроксипропокси)-4-фторбензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидроксипропокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксибутокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксипропокси)бензамид,
- 12 005818
4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, Ы-(3,4-дигидроксибутокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, Ы-(2,3-дигидроксипропокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид,
4- фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(3-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(2-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(2-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, Ы-(3,4-дигидроксибутокси)-4,5-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, Ы-(2,3-дигидроксипропокси)-4,5-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-М-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-Ы-(3-гидроксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-Ы-(2-гидроксибутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-Ы-(2-гидроксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Ы-(3,4-дигидроксибутокси)-4,5-дифторбензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Ы-(2,3-дигидроксипропокси)-4,5-дифторбензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-М-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксипропокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксибутокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксипропокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, Ы-(3,4-дигидроксибутокси)-4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, Ы-(2,3-дигидроксипропокси)-4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид,
5- хлор-4-фтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-Ы-(3-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 5-хлор-4-фтор-Ы-(2-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-Ы-(2-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, 5-хлор-Ы-(3,4-дигидроксибутокси)-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-Ы-(2,3-дигидроксипропокси)-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-Ы-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3-гидроксипропокси)бензамид,
- 13 005818
5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксибутокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-метоксиэтокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(3,4-дигидроксибутокси)-4-фторбензамид, 5-хор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(2,3-дигидроксипропокси)-4-фторбензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксибутокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-метоксиэтокси)бензамид, 5-хлор-№(3,4-дигидроксибутокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-хлор-№(2,3-дигидроксипропокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(3-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 5-бром-4-фтор-№(2-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(2-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(2-гидрокси-1-метилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№(2-метоксиэтокси)бензамид, 5-бром-№(3,4-дигидроксибутокси)-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-№(2,3-дигидроксипропокси)-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(2-гидрокси-3-феноксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(3-гидроксипропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксибутокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксипропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-метоксиэтокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(3,4-дигидроксибутокси)-4-фторбензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(2,3-дигидроксипропокси)-4-фторбензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидроксипропокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксибутокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксипропокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-метоксиэтокси)бензамид, 5-бром-№(3,4-дигидроксибутокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-бром-№(2,3-дигидроксипропокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид,
- 14 005818
5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксиэтоксибензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксипропокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксибутокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксипропокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, Ы-(3,4-дигидроксибутокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, Ы-(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксипропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксибутокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксипропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, Ы-(3,4-дигидроксибутокси)-3,4,5-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, Ы-(2,3-дигидроксипропокси)-3,4,5-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксибутокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, 5-хлор-Ы-(3,4-дигидроксибутокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-хлор-Ы-(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бенза- мид,
5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксипропокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксибутокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксипропокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламико)-Ы-(2-метоксиэтокси)бензамид, 5-бром-Ы-(3,4-дигидроксибутокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-бром-Ы-(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксипентилокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(3,3 |3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид,
-15 005818
2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(1-гидроксиметилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-И-(2-этоксиэтокси)-3,4-дифторбензамид,
2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3-гидроксипентилокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3-гидроксибутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Н-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-И-(2,3-дигидрокси-111-диметилпропокси)-3,4-дифторбензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(2-гидроксипентилокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-Н-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(1-гидроксиметилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Н-(2-этоксиэтокси)-3,4,5-трифторбензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(3-гидроксипентилокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(3-гидроксибутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-Н-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-И-(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-И-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4,5-трифторбензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(2-гидроксипентилокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(1-гидроксиметилпропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Ы-(2-этоксиэтокси)-3,4-дифторбензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3-гидроксипентилокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3-гидроксибутокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Н-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-И-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)3,4-дифторбензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(2-гидроксипентилокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид,
- 16 005818
5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(1-гидроксиметилпропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(2-этоксиэтокси)-3,4-дифторбензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(3-гидроксипентилокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(3-гидроксибутокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)3,4-дифторбензамид,
3.4- дифтор-№(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№(2-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид,
3.4- дифтор-№(2-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№(2-гидрокси-4-метилпентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№( 1-гидроксициклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3,4-дифтор-№( 1-гидроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№( 1-гидроксиметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№(2-гидрокси-1,1 -диметилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№( 1-гидроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, №(2-этоксиэтокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№(3-гидрокси-2-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№(3-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№(3-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№( 1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№(2-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№(3-гидрокси-1,1 -диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-№(3-гидрокси-1-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, №(2,3-дигидрокси-1,1 -диметилпропокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(2-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(2-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(2-гидрокси-4-метилпентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(1-гидроксициклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(1-гидроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(1-гидроксиметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(2-гидрокси-1,1 -диметилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(1-гидроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, №(2-этоксиэтокси)-3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(3-гидрокси-2-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(3-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(3-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(2-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(3-гидрокси-1,1 -диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-№(3-гидрокси-1-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, №(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-№(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
- 17 005818
5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксииентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
5-хлор-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-М-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-4-метилпентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-М-(1-гидроксициклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-М-(1-гидроксиметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-М-(1-гидроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-Ы-(2-этоксиэтокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-М-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(3-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(3-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-М-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-М-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
5-хлор-3,4-дифтор-М-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(3 -гидрокси-1,1 -диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
5-хлор-3,4-дифтор-Ы-(3 -гидрокси-1-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-М-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-Н-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-М-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-4-метилпентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Н-(1-гидроксициклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Н-(1-гидроксиметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Н-(1-гидроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-Ы-(2-этоксиэтокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-Н-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(3-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(3-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Н-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-Н-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-Н-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-Ы-(3 -гидрокси-1,1 -диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-Ы-(3 -гидрокси-1-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-Ы-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4-фтор-М-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-Ы-(2-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-М-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 4-фтор-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-Ы-(2-гидрокси-4-метилпентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-М-(1-гидроксициклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-М-(1-гидроксиметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-Ы-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-М-(1-гидроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, Ы-(2-этоксиэтокси)-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4-фтор-М-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-Ы-(3-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-Ы-(3-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
- 18 005818
4-фтор-М-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-Ы-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-Ы-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-Ы-(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 4-фтор-Ы-(3-гидрокси-1-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, М-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидроксипентилокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(1-гидроксиметилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Ы-(2-этоксиэтокси)-4-фторбензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3-гидроксипентилокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3-гидроксибутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3 -гидрокси-1,1 -диметилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3 -гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Ы-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-4-фторбензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксипентилокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилпропокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид, Ы-(2-этокси-этокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксипентилокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксибутокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид, 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, М-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(2-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(2-гидрокси-4-метилпентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(1-гидроксициклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(1-гидроксиметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(1-гидроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, Ы-(2-этоксиэтокси)-4,5-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(3-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-Ы-(3-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
- 19 005818
4.5- дифтор-№(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-№[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-№(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-№(2-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-№(3-гидрокси-1,1 -диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-№(3-гидрокси-1-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, №(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-4,5-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(2-гидроксипентилокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(1-гидроксиметилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(2-этоксиэтокси)-4,5-дифторбензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(3-гидроксипентилокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(3-гидроксибутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифтор-№(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-4,5-дифторбензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксипентилокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(1-гидроксиметилпропокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид, №(2-этоксиэтокси)-4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидроксипентилокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидроксибутокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид,
4.5- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, №(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(2-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(2-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(2-гидрокси-4-метилпентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(1-гидроксициклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(1-гидроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(1-гидроксиметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(1-гидроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-№(2-этоксиэтокси)-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(3-гидрокси-2-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(3-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
- 20 005818
5-хлор-4-фтор-№(3-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(2-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(3-гидрокси-1,1 -диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-№(3-гидрокси-1-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-№(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксипентилокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(1-гидроксиметилпропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(2-этоксиэтокси)-4-фторбензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(3-гидроксипентилокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(3-гидроксибутокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)4-фторбензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксипентилокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(1-гидроксиметилпропокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид, 5-хлор-№(2-этоксиэтокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидроксипентилокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидроксибутокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид, 5-хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, 5-хлор-№(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(2-гидроксипентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(2-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(2-гидрокси-4-метилпентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(1-гидроксициклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(1-гидроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(1-гидроксиметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(1-гидроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-№(2-этоксиэтокси)-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-№(3-гидрокси-2-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид,
- 21 005818
5-бром-4-фтор-Ы-(3-гидроксииентилокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-Ы-(3-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-Ы-[2-(1-гидроксициклоироиил)этокси]-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-Ы-(1-гидроксиметилциклоироиилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-N-(2-гидроксиметилциклоироиилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-Ы-(3 -гидрокси-1,1 -диметилироиокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-Ы-(3-гидрокси-1-метилироиокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-Ы-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилироиокси)-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидрокси-3-метоксиироиокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидроксииентилокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидроксиироиокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидрокси-4-метилиентилокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(1-гидроксициклоироиилметокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(1-гидроксиметилироиокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(1-гидроксиметилциклоироиокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Ы-(2-этокси-этокси)-4-фторбензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3-гидрокси-2-метоксиироиокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3-гидроксииентилокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3-гидроксибутокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-[2-(1-гидроксициклоироиил)этокси]бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(1-гидроксиметилциклоироиилметокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(2-гидроксиметилциклоироиилметокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3-гидрокси-1,1-диметилироиокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Ы-(3-гидрокси-1-метилироиокси)бензамид, 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Ы-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилироиокси)-4-фторбензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метоксиироиокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксииентилокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидроксиироиокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-4-метилиентилокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксициклоироиилметокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилироиокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилциклоироиокси)бензамид, 5-бром-Ы-(2-этоксиэтокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-2-метоксиироиокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксииентилокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксибутокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-[2-(1-гидроксициклоироиил)этокси]бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилциклоироиилметокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксиметилциклоироиилметокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-1,1-диметилироиокси)бензамид, 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-1-метилироиокси)бензамид, 5-бром-Ы-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилироиокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метоксиироиокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксииентилокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидроксиироиокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-4-метилиентилокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксициклоироиилметокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилироиокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилциклоироиокси)бензамид, Ы-(2-этоксиэтокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид,
- 22 005818
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксииентилокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксибутокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид,
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, Ы-(2,3-дигидрокси-1,1 -диметилпропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксипентилокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилпропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид, Ы-(2-этоксиэтокси)-3,4,5-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксипентилокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксибутокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид,
3.4.5- трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, М-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксипентилокси)бензамид,
5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилпропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид, 5-хлор-Ы-(2-этоксиэтокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксипентилокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидроксибутокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид, 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид, 5-хлор-Ы-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксипентилокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3,3.3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-4-метилпентилокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксициклопропилметокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксициклобутилметокси)бензамид, 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(1-гидроксиметилпропокси)бензамид,
- 23 005818
5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-(1-гидроксиметилциклопропокси)бензамид,
5-бром-И-(2-этоксиэтокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-(3-гидрокси-2-метоксипропокси)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-(3-гидроксипентилокси)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-(3-гидроксибутокси)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-(3-гидрокси-1,1-диметилпропокси)бензамид,
5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-(3-гидрокси-1-метилпропокси)бензамид и
5-бром-И-(2,3-дигидрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид.
Предпочтительными являются те соединения формулы I, где К1 является водородом или галогеном; и более предпочтительно - водородом, Е, Вг или С1; и наиболее предпочтительно - водородом; К2 и К3 представляют собой фторо; К4 представляет собой водород, йод, бром, хлор или фтор; и более предпочтительно - водород, йод, хлор или фтор; и наиболее предпочтительно представляет собой йодо; К5 представляет собой фторо, хлоро или метил; более предпочтительно представляет собой фторо или хлоро; и наиболее предпочтительно представляет собой фторо; η равно 1 или 2; или их комбинации. Предпочтительные соединения являются селективными ингибиторами МЕК. Наиболее предпочтительными соединениями среди указанных являются те, где К6, К7, К8, К9, К10 и К11 представляют собой водород, А является кислородом, и η равно 1 или 2, а также те, где К6, К7, К9, К10 и К11 представляют собой водород, А является кислородом, η равно 2, и К8(1) является водородом, и К8(2) представляет собой гидрокси. Такие соединения имеют формулы II и III.
где К1 представляет собой водород или галоген; К5 представляет собой фтор, хлор или метил и η равно 1 или 2.
где К1 представляет собой водород или галоген и
К5 представляет собой фтор, хлор или метил.
Другими наиболее предпочтительными соединениями являются такие соединения формулы I, где К1 представляет собой водород или галогено, такой как Е, Вг или С1; К2 и К3 представляют собой фторо; К4 представляет собой йодо; К5 представляет собой фторо, хлоро или метил; η равно 1; Кб, К7, К8, К9 и К10 представляют собой водород, А является ИКа, и Ка представляет собой Н;
К11 представляет собой метил или фенил; и их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения
где К1 представляет собой водород или галоген и К5 представляет собой фтор, хлор или метил.
- 24 005818 где
Κι представляет собой водород или галоген и
К5 представляет собой фтор, хлор или метил.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают в себя, но не ограничены ими, следующие соединения:
5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамид;
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамид;
№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид; 5-хлор-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид; 5-хлор-№((К)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид;
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-метиламиноэтокси)бензамидгидрохлорид;
№((К)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид; №((8)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид;
5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№((8)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамид; 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№((К)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамид; 5-хлор-№((8)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид;
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)бензамид и 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)бензамид.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложены кристаллические форма I и форма II Ν(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида (далее в описании упоминаемые как форма I соединения А и форма II соединения А соответственно) или их гидраты, кристаллические форма I и форма II №[(К)-(2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензамида (далее в описании упоминаемые как форма I соединения Б и форма II соединения Б соответственно) или их гидраты, и кристаллические форма I и форма II Ν-[(8)-(2,3дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида (далее в описании упоминаемые как форма I соединения В и форма II соединения В соответственно) или их гидраты.
В настоящем изобретении также предложены кристаллические форма I и форма II соединения А или их гидраты, кристаллические форма I и форма II соединения Б или их гидраты, и кристаллические форма I и форма II соединения В или их гидраты (далее в описании упоминаемые совместно как кристаллические формы или кристаллические формы по настоящему изобретению, если не указано иного), которые пригодны в качестве фармацевтических агентов, способы их получения и выделения, фармацевтические композиции, которые включают в себя эти соединения и фармацевтически приемлемый носитель, и фармацевтические способы лечения. Новые кристаллические соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов МЕК.
Кристаллические формы, предложенные в настоящем изобретении, могут быть охарактеризованы их картинами дифракции рентгеновских лучей на порошке.
Кристаллические форма I и форма II соединения А, кристаллические форма I и форма II соединения Б и кристаллические форма I и форма II соединения В были охарактеризованы их картинами дифракции рентгеновских лучей на порошке. Так, картины дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллических форм по настоящему изобретению получали на Клдаки ИШта + дифрактометр с СиКа излучением.
Оборудование
Шдаки ИШта + дифрактометр с ГВМ-совместимым интерфейсом, оснащенным 6-позиционным автоматическим пробоотборником, программное обеспечение = ШдМеак ν2.0 (Шдаки, декабрь 1995) и 1ΆΌΕ 3.1 (Ма1епак Эа1а. Шс.).
СиКа излучение (40 мА, 40 кВ, λ = 1,5419 А). Щели I и II на 0,5°, щель III на 0,3°.
Методология
Один раз в неделю работают с силиконовым стандартом для контроля настройки рентгеновской трубки.
Непрерывное θ/2θ сдвоенное сканирование: от 3,00° до 50,00° для 2θ, скорость сканирования 1°/мин: 1,0 с/шаг 0,04°.
Образец извлекают из флакона и спрессовывают на силиконе с нулевым фоном в алюминиевом держателе. Ширина образца 5 мм.
Образцы хранят и работают с ними при комнатной температуре.
В процессе сбора данных образцы раскручивают при 40 об/мин вокруг вертикальной оси.
- 25 005818
В табл. 1 приведена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I соединения А, выраженная в единицах 2-тета (2θ), й-периодов или й(А), н относительных интенсивностей по площади пиков с относительной интенсивностью свыше 10%, как измерено на К1§аки
Шйша + дифрактометр с СиКа излучением. Следует отметить, что в табл. 1 приведены генерируемые компьютером неокругленные значения.
Таблица 1
2-тета д(А) Относительная интенсивность (>10%)
7,078 12,4779 15,2
14,123 6,2659 15,4
15,280 5,7939 58,7
15,836 5,5917 ЗМ
16,880 5,2481 42Д
18,082 4,9019 41,4
19,162 4,6280 67,4
20,279 4,3754 21Д
21,360 4,1565 73,6
22,325 3,9789 14,4
23,400 3,7984 79^
24,522 3,6271 11,0
25,480 3,4929 24,6
26,159 3,4037 100,0 -
26,801 3,3237 48,9
27,842 3,2017 22,8
28,280 3,1531 45,4 .
29,475 3,0280 16,0
32,118 2,7845 19,7
33,248 2,6924 10,6
33,645 2,6615 163
40,008 2,2517 10,6
42,885 2,1071 12,1
44,095 2,0520 12,8
В табл. 2 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II соединения А, выраженная в единицах 2-тета (2θ), й-периодов, или й(А), и относительных интенсивностей по площади пиков с относительной интенсивностью свыше10%, полученная на К1§аки Шйша + дифрактометр с СиКа излучением. Следует отметить, что в табл. 2 приведены генерируемые компьютером неокругленные числа.
Таблица 2
2-тета <1(А) Относительная интенсивность (>10%)
11,582 ; 7,6344 11,2*
12,598 7,0205 13,0 ♦
15,622 5,6678 17,1
17,302 .5,1211 29,3
17,886 4,9551 13,3
20,345 4,3614 49,8
21,140 4,1991 31.0
22,137 4,0123 81,7
24,855 3,5793 100,0*
25,885 3,4391 15,1 ί
26,699 3,3362 23(3 ,
27,842 3,2018 23,7 ’
30,059 2,9704 11,8 ,
30,948 2,8871 33,4
33,799 2,6498 24,8
35,399 2,5336 16,2
38,242 2^516 ззр
39,282 2^916 ИР
40,755 2Д22 12,6
41,641 2,1671 11,7 :
43,570 2,0756 24,5
46,958 1,9334 19,3
- 26 005818
В табл. 3 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы I соединения Б, выраженная в единицах 2-тета (2θ), ά-периодов, или ά(Α), и относительных интенсивностей по площади пиков с относительной интенсивностью свыше 10%, полученная на Шдаки ИШта + дифрактометр с СиКа излучением. Следует отметить, что в табл. 3 приведены генерируемые компьютером неокругленные числа.
_________________Таблица 3___________
2-тета 0(А) Относительная интенсивность (>10%)
10,560 8,3702 14,9*
13,720 : 6,4488 10,3*
14,619 6,0543 13,9
17,258 5,1340 12,4
17,958 4,9354 44,5
18/219 4,8654 15,8
18,998 4,6675 38,1 *
19,258 4,6052 12,3
20,142 4,4050 17,7
21,002 • 4,2264 ’ 18,5
21,940 4,0479 53,2
22,360 3,9727 19,3
23,680 3,7541 100,0*
24,043 3,6983 16,9
24,919 3,5702 67^
26,278 3,3886 20,1
27,603 3,2289 40,6
28,024 3,1813 30,7
30,100 2,9665 14,6
32,142 2,7825 15,8
32,291 2,7694 14,6
32,938 2,7171 14,7
35,841 2^034 16,3
37,660 2,3865 15,6
В табл. 4 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы II соединения Б, выраженная в единицах 2-тета (2θ), ά-периодов, или ά(Ά), и относительных интенсивностей по площади пиков с относительной интенсивностью свыше 10%, полученная на Шдаки ИШта + дифрактометр с СиКа излучением. Следует отметить, что в табл. 4 приведены генерируемые компьютером неокругленные числа.
Таблица 4
2-тета Й(А) Относительная интенсивность (>10%)
5,482 16,1076 39,6*
10,721 8,2453 20,3
16,478 • 5,3751 21,9
19,563 4,5340 73,2*
22,019 4,0334 100,0
22,478 3,9521 16,1
23,621 3,7634 11,1
24,100 3,6896 31,9
24,959 3,5647 98,2
26,181 3,4010 15,1
27,621 3,2269 31,7
29,081 3,0681 17,7
30,476 2^307 11,4
31,698 2,8204 38,9
33,263 2,6913 19,4
39,020 2,3064 10,2
- 27 005818
В табл. 5 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы I соединения В, выраженная в единицах 2-тета (2θ), ά-периодов, или ά(Α), и относительных интенсивностей по площади пиков с относительной интенсивностью свыше 10%, полученная на Ктдаки ИШта + дифрактометр с СиКа излучением. Следует отметить, что в табл. 5 приведены генерируемые компьютером неокругленные числа.
Таблица 5
2-тета ά(Α) Относительная
интенсивность (>10%)
10,548 8,3798 14,6*
13,703 6,4568 11,3·
17,887 4,9549 19,9
18,958 4,6772 27,3*
20,122 4,4093 10,9
21,950 , 4,0460 . 58,3
22Д21 3,9796 13у4
23,«40 3,7604 100,0*
24,803 . 3,5867 66,6
26,244 3,3929 12,1
27,570 3,2327 21,6
28,000 3,1840 31,9
29,56« 3,0189 23,1
32,234 2,7748 Ϊ8,3
32,769 2,7307 16,4
35,804 2,5059 13,8
37,641 2,3877 16,8
41,402 2,1791 14,4
41,956 2,1516 ' 10,0
44,600 2,0300 13,9
В табл. 6 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы II соединения В, выраженная в единицах 2-тета (2θ), ά-периодов, или ά(Ά), и относительных интенсивностей по площади пиков с относительной интенсивностью свыше 10%, полученная на Ктдаки ИШта + дифрактометр с СиКа излучением. Следует отметить, что в табл. 6 приведены генерируемые компьютером неокругленные числа.
Таблица6
2-тета ά(Α) Относительная интенсивность (>10%)
5.550 1591107 21.8*
10.763 83128 223
16.485 5.3729 11.8
19.636 4.5173 73.5*
20.922 43425 20.6
22.043 4.0291 54.0
23.683 3.7538 18.0
24.153 3.6817 52.6
24996 3.5595 100.0
26336 . 3.3939 11.4
27.680 33201 253
28.037 3.1799 2X4
29.120 3.0641 213
31.718 18187 36.4
32.794 2.7287 13.3
33314 2.6872 10.8
34.085 2.6282 13.6
41999 2.1494 14.6
42378 2.1359 103
- 28 005818
Кристаллические формы по настоящему изобретению могут существовать как в безводных формах, так и в гидратированных формах. В общем случае, гидратированные формы эквивалентны негидратированным формам, и подразумевается, что они входят в объем настоящего изобретения.
В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы I соединения А, при котором кристаллизуют соединение А из раствора в растворителях в условиях, которые дают кристаллическую форму I соединения А.
Точные условия, в которых образуется кристаллическая форма I соединения А, можно определить эмпирически и возможно лишь предложить ряд способов, которые были определены как практически применимые. Желаемую форму I можно получить путем суспендирования твердого вещества в подходящем растворителе, таком как этанол, и осаждения водой; путем растворения твердого вещества в минимальном количестве кипящего растворителя, такого как этанол, и добавления воды к кипящему растворителю; и путем растворения твердого вещества в минимальном количестве кипящего растворителя, такого как этилацетат, и добавления подходящего растворителя, такого как гептан, к кипящему растворителю, как более полно изложено в примере 39А ниже.
В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы II соединения А, при котором кристаллизуют соединение А из раствора в растворителях в условиях, которые дают кристаллическую форму II соединения А.
Точные условия, в которых образуется кристаллическая форма II соединения А, можно определить эмпирически и возможно лишь предложить ряд способов, которые были определены как практически применимые. Желаемую форму II можно получить путем суспендирования твердого вещества в подходящем растворителе, таком как смесь этилацетат/гексаны, или суспендирования твердого вещества в подходящем растворителе, таком как смесь гептан -СН2С12 (1:1), как более полно изложено в примере 39 ниже.
В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы I соединения Б, при котором кристаллизуют соединение Б из раствора в растворителях в условиях, которые дают кристаллическую форму I соединения Б.
Точные условия, в которых образуется кристаллическая форма I соединения Б, можно определить эмпирически и возможно лишь предложить способ, который был определен как практически применимый. Желаемую форму I можно получить путем суспендирования твердого вещества в смеси гексанАеОЕк Более подробно процедура изложена в примере 49 ниже.
В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы II соединения Б, при котором кристаллизуют соединение Б из раствора в растворителях в условиях, которые дают кристаллическую форму II соединения Б.
Точные условия, в которых образуется кристаллическая форма II соединения Б, можно определить эмпирически и возможно лишь предложить способ, который был определен как практически применимый. Желаемую форму II можно получить путем суспендирования твердого вещества в этилацетате или гептане или путем суспендирования твердого вещества в смеси гексан - ΛοΘΕΐ. как более полно изложено в примерах 49 и 49А ниже.
В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы I соединения В, при котором кристаллизуют соединение В из раствора в растворителях в условиях, которые дают кристаллическую форму I соединения В.
Точные условия, в которых образуется кристаллическая форма I соединения В, можно определить эмпирически и возможно лишь предложить способ, который был определен как практически применимый. Желаемую форму I можно получить путем суспендирования твердого вещества в смеси гексан АеОЕк Более подробно методика изложена в примере 50 ниже.
В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы II соединения В, при котором кристаллизуют соединение В из раствора в растворителях в условиях, которые дают кристаллическую форму II соединения В.
Точные условия, в которых образуется кристаллическая форма II соединения В, можно определить эмпирически и возможно лишь предложить способ, который был определен как практически применимый. Желаемую форму II можно получить путем суспендирования твердого вещества в этилацетате и гептане, или путем суспендирования твердого вещества в смеси гексан - АеОЕк как более полно изложено в примерах 50 и 50А ниже.
При использовании здесь, термин пациент относится к любому теплокровному животному, такому как человек, лошадь, собака, морская свинка или мышь, но не ограничиваясь ими. Предпочтительно пациентом является человек.
Термин лечение в целях настоящего изобретения относится к профилактике или предупреждению, ослаблению симптомов или устранению указанного состояния, как только данное состояние установлено.
Селективные МЕК1 или МЕК2 ингибиторы представляют собой такие соединения, которые ингибируют МЕК1 или МЕК2 ферменты, соответственно, без существенного ингибирования других ферментов, таких как МКК3, РКС (протеинкиназа С), СМк2А (циклинзависимая киназа 2А), киназа фосфорила
- 29 005818 зы, киназы рецепторов ЕСЕ (эпидермального ростового фактора) и ΡΌ6Ε (фактора роста, высвобождаемого тромбоцитами) и С-кгс. В общем случае, селективный МЕК1 или МЕК2 ингибитор имеет Κ.'50 (концентрацию, необходимую для ингибирования 50% ферментной активности) для МЕК1 или МЕК2, равную по меньшей мере одной пятидесятой (1/50) его Κ.'50 для какого-либо из указанных выше других ферментов. Предпочтительно селективный ингибитор имеет ТС50, равную по меньшей мере 1/100, предпочтительно 1/500 и даже более предпочтительно 1/1000, 1/5000 или менее, его Κ.'50 для одного или более чем одного из указанных выше ферментов.
Описываемые композиции пригодны как для профилактического, так и для терапевтического лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с гиперактивностью МЕК, а также заболеваний или состояний, модулируемых МЕК каскадом. Примеры включают в себя, но не ограничены ими, инсульт, септический шок, сердечную недостаточность, остеоартрит, ревматоидный артрит, отторжение органотрансплантатов и ряд опухолей, такие как опухоль яичника, легкого, поджелудочной железы, мозга, предстательной железы и кишечника.
Данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, рестеноз, псориаз, аутоиммунное заболевание и атеросклероз. Другие аспекты изобретения включают в себя способы лечения ассоциированных с МЕК (включая ассоциированные с гак) раков, как твердых, так и гемопоэтических. Примеры раков включают в себя рак мозга, молочной железы, легкого, такой как немелкоклеточный рак легкого, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, почек, кишечника, цервикальный рак, острый лейкоз и рак желудка.
Дополнительные аспекты изобретения включают в себя способы лечения или ослабления симптомов отторжения ксенотрансплантата (трансплантата клетки(ок), кожи, конечности, органа или костного мозга), остеоартрита, ревматоидного артрита, кистозного фиброза, осложнений диабета (включая диабетическую ретинопатию и диабетическую невропатию), увеличения печени, расширения сердца, инсульта (такого как острый фокальный ишемический инсульт и глобальная мозговая ишемия), сердечной недостаточности, септического шока, астмы, болезни Альцгеймера и хронической и невропатической боли. Соединения по изобретению также пригодны в качестве противовирусных агентов для лечения инфекций, вызванных вирусами, такими как ШУ (вирус иммунодефицита человека), вирус гепатита (В) (НУВ), вирус папилломы человека (НРУ), цитомегаловирус (СМУ) и вирус Эпштейна-Барра (ЕВУ). Эти способы содержат стадию, на которой нуждающемуся в таком лечении или страдающему от такого заболевания или состояния пациенту вводят терапевтически эффективное количество описываемого соединения, включая кристаллические формы или их фармацевтические композиции.
Термин хроническая боль для целей настоящего изобретения включает в себя, но не ограничен ими, невропатическую боль, идиопатическую боль и боль, ассоциированную с хроническим алкоголизмом, недостатком витаминов, уремией и гипотиреозом. Хроническая боль ассоциирована с многочисленными состояниями, включая, но не ограничиваясь ими, воспаление, артрит и послеоперационную боль.
При использовании здесь термин невропатическая боль ассоциирован с многочисленными состояниями, включая, но не ограничиваясь ими, воспаление, послеоперационную боль, фантомную боль, ожоговую боль, подагру, невралгию тройничного нерва, острую герпетическую и послегерпетическую боль, каузалгию, диабетическую невропатию, авульсию сплетения, неврому, васкулит, вирусную инфекцию, размозжение, травму от сдавливания, повреждение ткани, ампутацию конечности, послеоперационную боль, боль при артрите и повреждение нерва между периферической нервной системой и центральной нервной системой.
В данном изобретении также предложены способы комбинированной терапии, такие как способ лечения рака, который дополнительно включает в себя лучевую терапию или химиотерапию, например ингибиторами митоза, такими как таксан или винкаалкалоид. Примеры ингибиторов митоза включают в себя паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин и винфлунин. Другие терапевтические комбинации включают в себя ингибитор МЕК по данному изобретению и противораковый агент, такой как цисплатин, 5-фторурацил или 5-фтор-2-4(1Н,3Н)-пиримидиндион (5ЕИ), флутамид и гемцитабин.
Химиотерапию или лучевую терапию можно применять до, одновременно или после введения описываемого соединения в соответствии с потребностями пациента.
Специалисты могут определить известными способами подходящее терапевтически эффективное количество или дозировку соединения по настоящему изобретению для введения пациенту, принимая во внимания такие факторы, как возраст, массу, общее состояние здоровья, конкретное вводимое соединение, путь введения, тип боли или состояния, требующие лечения, и наличие других лекарств. В общем случае, эффективное количество или терапевтически эффективное количество будет между приблизительно 0,1 и приблизительно 1000 мг/кг в сутки, предпочтительно между приблизительно 1 и приблизительно 300 мг/кг массы тела, и суточные дозы будут между приблизительно 10 и приблизительно 5000 мг для взрослого субъекта нормальной массы. Имеющиеся в продаже капсулы или другие препараты (такие как жидкости и покрытые пленочной оболочкой таблетки) по 100 мг, 200 мг, 300 мг или 400 мг можно вводить описываемыми способами.
- 30 005818
Соединения по настоящему изобретению, включая кристаллические формы, предпочтительно готовят в виде препарата до введения. Следовательно другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. При приготовлении композиций по настоящему изобретению активный ингредиент, такой как соединение формулы I, обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, или заключают в носитель. Стандартные лекарственные формы или фармацевтические композиции включают в себя таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, водные и неводные пероральные растворы и суспензии и парентеральные растворы, заключенные в контейнеры, приспособленные для разделения на отдельные дозы.
Стандартные лекарственные формы можно приспособить для различных способов ведения, включая препараты с регулируемым высвобождением, такие как подкожные имплантаты. Способы введения включают в себя пероральный, ректальный, парентеральный (внутривенный, внутримышечный, подкожный), интрацистенальный, интравагинальный, интраперитонеальный, интравезикулярный, местный (капли, порошки, мази, гели или крем) и путем ингаляции (буккальный или назальный спрей).
Парентеральные препараты включают в себя фармацевтически приемлемые водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и стерильные порошки для их приготовления. Примеры носителей включают в себя воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), растительные масла и пригодные для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Текучесть можно поддерживать, используя образование оболочки, такой как лецитиновая, поверхностно-активное вещество или поддерживая подходящий размер частиц. Носители для твердых лекарственных форм включают в себя (а) наполнители или разбавители, (б) связывающие вещества, (в) увлажнители, (г) разрыхляющие агенты, (д) добавки-замедлители для растворов, (е) ускорители абсорбции, (ж) адсорбирующие вещества, (з) смазывающие вещества, (и) буферные агенты и (к) пропелленты.
Композиции могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты; противомикробные агенты, такие как парабены, хлорбутанол, фенол и сорбиновая кислота; изотонические агенты, такие как сахар или хлорид натрия; агенты, пролонгирующие абсорбцию, такие как моностеарат алюминия и желатин; и усиливающие абсорбцию агенты.
Следующие примеры представляют собой типичные синтезы соединений по настоящему изобретению, как в общем виде описано выше. Эти примеры являются только иллюстративными и не предназначены для какого-либо ограничения изобретения. Реагенты и исходные вещества легкодоступны специалисту в данной области техники.
Подготовительный пример 1. 5-Бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойная кислота.
К перемешиваемому раствору, содержащему 1,88 г (0,00791 моль) 2-амино-5-йодтолуола в 10 мл тетрагидрофурана при -78°С, добавляли 6 мл (0,012 моль) 2,0 М диизопропиламида лития в растворе тетрагидрофуран/гептан/этилбензол (ΑΙΗγιοΗ). Полученную зеленую суспензию интенсивно перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли раствор 1,00 г (0,00392 моль) 5-бром-2,3,4-трифторбензойной кислоты в 15 мл тетрагидрофурана. Затем удаляли холодную баню и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали и концентрат обрабатывали 100 мл разведенной (10%-ной) водной соляной кислоты. Полученную в результате суспензию экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 150 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. Твердое вещество растирали с кипящим дихлорметаном, охлаждали до температуры окружающей среды и собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали дихлорметаном и сушили в вакуумном шкафу (80°С) с получением 1,39 г (76%) желто-зеленого порошка; точка плавления 259,5-262°С; !Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О): δ 9.03 (8, 1Н), 7.99 (άά, 1Н, 1=7,5, 1,9 Гц), 7.57 (άά, 1Н, 1=1,5 Гц), 7.42 (άά, 1Н, 1=8,4, 1,9 Гц), 6.70 (άά, 1Н, 1=8,4, 6,0 Гц), 2.24 (8, 3Н); 19Е ЯМР (376 МГц, ЭМ8О): δ от -123.40 до -123.47 (т); от -139.00 до -139.14 (т); ΣΚ. (инфракрасная спектрометрия) (КВг) 1667 (С=О растянут) см-1; М§ (С1) (масс-спектрометрия с химической ионизацией) М+1 = 469.
Аналитически рассчитанно/найденно для С14Н9ВгЕ2ШО2: С 35,93/36,15; Н 1,94/1,91; N 2,99/2,70; Вг 17,07/16,40; Е 8,12/8,46; I 27,11/26,05.
Подготовительные примеры
Соединения из подготовительных примеров 2-25 в табл. 7 ниже получали в соответствии с общей методикой примера 1.
- 31 005818
Промежуточное соединение Соединение Точка плавления ’С
2 Ж 3,4,5-Трифтор-2-(4-йод-2метил-фенила м и но)бензойная кислота 206-210
3 ж г 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(4-йод2-метил-фен ил амино)бензойная кислота 249-251
4 но^о г 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензойная кислота 240,5-244,5
5 5-Хл ор-2-(2-хл ορ-4-й одфениламино)-3,4-дифторбензойная кислота 293,3-293,6
6 ж 2-(2-Хлор-4-йодфениламино )-3,4,5-трифторбензойная кислота 237-239
7 Ж г 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифторбензойная кислота 302-304
8 ж 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифторбензойная кислота 226-228
9 ί 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-4-фторбензойная кислота 242-247
10 4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензойная кислота 224-229,5
- 32 005818
кислота кислота кислота иод-фениламино)-бензоиная
4-иод-фениламино)бензойная кислота фениламино)-бензойная фен илам иноьбензои ная
5-хлор-2-(2,4-дифторбензоиная кислота фенилами но)-3,4-дифторбензоиная кислота фенилами но)-3,4-д ифторбензойная кислота
5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор4-иод-фениламино)бензойная кислота
5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4кислота
5-хлор-3,4-дифтор-2-(4-йодкислота
3,4-дифтор-бензои ная кислота
5-бром-4-фтор-2-(4-йод-2метил-фенила м и но)бензойная кислота кислота
2-(2-Хлор-4-иодфен илам и но)-4,5-дифторбензоиная кислота
4,5-дифтор-2-(4-йод-2-метил3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-44-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфен и ламино)-бензой ная
3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-иод4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодйод-фениламино)-бензойная фениламиноьбензоиная фениламино)-бензойная
2-(2,4-дифтор-фениламино)фениламино)-3,4-дифтор- 33 005818
Подготовительный пример 26. 5-Бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
К раствору 5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойной кислоты (полученной, как описано в АО 99/01426) (1,61 г, 3,4 ммоль) и пиридина (0,31 мл, 3,83 ммоль) в безводном диметилформамиде (7 мл) добавляли пентафторфенила трифторацетат (0,71 мл, 4,13 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой (40 мл), 0,1М водной соляной кислотой (40 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (40 мл) и насыщенным рассолом (40 мл). Органику сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением пены, которую очищали на силикагеле. После элюирования смесью гексаны-этилацетат (19:1) получали 5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир (1,95 г, 89%) в виде бледно-желтого порошка. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.59 (8, 1Н), 8.24 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 7.54 (8, 1Н), 7.45 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.70 (άά, 1Н, 1=8,4, 5,3 Гц, 1Н), 2.26 (8, 3Н).
Соединения из подговительных примеров 27-46 получали в соответствии с общей методикой подготовительного примера 26.
Подготовительный пример 27. 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.58 (8, 1Н), 8.12 (άά, 1=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7.54 (8, 1Н), 7.46 (άά, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 6.70 (άά, 1=8,3, 5,4 Гц, 1Н), 2.28 (8, 3Н); 19Е-ЯМР (376 МГц, СПС13): δ -125,1 (άά, 1=17,7, 5,0 Гц, 1Е), -139,1 (ά, 1=17,7 Гц, 1Е), -152,6 (ά, 1=17,7 Гц, 2 Е), -156,9 (1, 1=20,3 Гц, 1 Н), -161,9 (1, 1=20,2 Гц, 2Н), Μ3 (АРС1-) (химическая ионизация при атмосферном давлении) = 587,9.
Подготовительный пример 28. 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.59 (8, 1Н), 8.04 (άά, 1=7,5, 7,0 Гц, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 7.45 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.77 (т, 1Н), 6.70 (άά, 1=7,2, 6,9 Гц, 1Н), 2.27 (8, 3Н); Μ3 (АРС1-) = 554,0.
Подготовительный пример 29. 3,4,5-Трифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Точка плавления: 108,5-110,6°С; Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.35 (8, 1Н), 7.89 (άάά, 1=10,4, 8,0, 2,2 Гц, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 7.44 (άά, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6.64 (άά, 1=8,2, 5,5 Гц, 1Н), 2.27 (8, 3Н); 19Е-ЯΜР (376 МГц, СОС13): δ -137,25 (ά, 1=16,8 Гц, 1Е), -144,18 (άά, 1=21,4, 10,7 Гц, 1Е), -145,55 (ΐά, 1=21,4, 7,6 Гц, 1Е), -152.31 (ά, 1=18,3 Гц, 2Е), -156.60 (ΐ, 1=21,4 Гц, 1Е), -161,62 (ΐ, 1=18,3 Гц, 2Е). Аналитически рассчитано/найдено для С118ΝΟ;1;8Ι: С 41,91/41,52; Н 1,41/1,32; N 2,44/2,36; Е 26,52/26,34; Г 22,14/22,19.
Подготовительный пример 30. 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифторбензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
- 34 005818
Точка плавления: 98,2-99,2°С; Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.50 (8, 1Н), 7.93 (άάά, 1=10,1, 8,0, 2,2 Гц, 1Н), 7.70 (б, 1=1,7 Гц, 1Н), 7.48 (άά, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 6.62 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, СОС13): δ -134,42 (ά, 1=18,3 Гц, 1Г), -141,59 (άά, 1=21,4, 9,2 Гц, 1Г), -145,26 (ΐά, 1=21,4, 7,6 Гц, 1Г), -152.26 (ά, 1=18,3 Гц, 2Г), -156.46 (ΐ, 1=21,4 Гц, 1Г), -161,53 (ΐ, 1=18,3 Гц, 2Г). Аналитически рассчитано/найдено для С19Н5КО2Е8СП: С 38,45/38,39; Н 0,85/0,91; N 2,36/2,32; С1 5,97/6,32; Г 25,60/25,68; I 21,38/21,32.
Подготовительный пример 31. 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифторбензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.74 (8, 1Н). 8.15 (άά, 1=7,3, 2,0 Гц, 1Н), 7.71 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.49 (άά, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6.68 (άά, 1=8,4, 7,1 Гц, 1Н); М8 (АРС1-) = 607,8.
Подготовительный пример 32. 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифторбензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Выход 1,99 г (61%); Точка плавления: 112-114°С; Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.75 (8, 1Н), 8.28 (άά, 1=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7.50 (άά, 1=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 7.713 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 6.68 (άά, 1=8,4, 7,0 Гц, 1Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, СОС13): δ -116,43 (άά, 1=19,8, 6,1 Гц, 1Г), -135.59 (άά, 1=18,3, 6,1 Гц, 1Г), -152.2 (ά, 1=16,8 Гц, 2Г), -156,47 (ΐ, 1=21,4 Гц, 1Г), -161,53 (ΐ, 1=18,3 Гц, 2Г). Аналитически рассчитано/найдено для С^^^ВгСИ: С 34,87/34,72; Н 0,77/0,65; N 2,14/2,07; Г 20,32/20,68; С1 5,42/6,06; Вг 12,21/11,67; I 19,39/19,75.
Подготовительный пример 33. 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифторбензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Выход 2,15 г (75%); Точка плавления: 108,5-110,0°С; Ή-ЯМР (400 МГц, СЧМ'Ь) δ 8.77 (Ьг 8, 1Н), 8.07 (Ьг 8, 1Н), 7.69 (Ьг 8, 1Н), 7.48 (Ьг ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 6.91 (Ьг ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 6.67 (Ьг 8, 1Н); 19Р-ЯМР (376 МГц, СОС13): δ -123,74 (8, 1Г), -139,17 (ά, 1=16,8 Гц, 1Г), -152.35 (ά, 1=21,4 Гц, 2Г), -156.96 (ΐ, 1=21,4 Гц, 1Г), -161.81 (ΐ, 1=21,4 Гц, 2Г). Аналитически рассчитано/найдено для 0|9Η6ΝΟ;Ε-01: С 39,65/39,32; Н 1,05/0,91; N 2,43/2,35; Г 23,10/22,85; С1 6,16/6,92; I 22,05/22,50.
Подготовительный пример 34. 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.40 (8, 1Н), 7.85-7.91 (т, 1Н), 7.35-7.43 (т, 2Н), 6.67-6.73 (т, 1Н); М8 (АРС1-) = 575,9.
Подготовительный пример 35. 5-Бром-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-ά^: δ 9.04 (Ьг 8, 1Н), 8.44 (ά, 1Н, 1=7,81 Гц), 7.74 (ά, 1Н, 1=1,22 Гц), 7.64 (άά, 1Н, 1=8,31, 1,96 Гц), 7.19 (ά, 1Н, 8,3 Гц), 6.67 (ά, 1Н, 1=11,48 Гц), 2.22 (8, 3Н). 19Г-ЯМР (376 МГц, ацетон-66): δ -97.1 (ΐ), -155,0 (ΐ), -160,2 (ΐ), -165,1 (ΐ); М8 (АРС1-) 415,8 т/ζ, 429,9 т/ζ, 447,9 т/ζ, 615,8 т/ζ.
- 35 005818
Подготовительный пример 36. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.67 (к, 1Н), 8.04 (ййй, 6=9,3, 5,6, 2,2 Гц, 1Н), 7.42 (йй, 6=10,0, 1,9 Гц, 1Н), 7.38 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 6.84 (1й, 1 = 9,1, 6,8 Гц, 1Н), 6.77 (1й, 1=8,5, 5,1 Гц, 1Н); 19Е-ЯМР (376 МГц, СОС13): δ -124.3, -125.1, -143.5, -152.6, -157.3, -162.1; М8 (АРС1-) = 557,9.
Подготовительный пример 37. 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-й6): δ 8.60 (к, 1Н), 8.39 (ййй, 1=7,1, 2.3, 0,7 Гц, 1Н), 7.58 (йй, 1=10,5, 1,7 Гц, 1Н), 7.49 (й, 1=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7.06 (1й, 1 = 8,5, 4,4 Гц, 1Н); 19Е-ЯМР (376 МГц, ацетон-й6): δ -120.5, -127.1, -141.5, -154.7, -159.8, -164.8; М8 (АРС1-) = 635,8, 637,8.
Подготовительный пример 38. 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЫ δ 8.62 (к, 1Н), 8.10 (йй, 1=7,5, 2,3 Гц, 1Н), 7.44 (йй, 1=10,0, 1,7 Гц, 1Н), 7.41 (йй, 1=8,4, 1,1 Гц, 1Н), 6.76 (1й, 1 = 8,3, 4,6 Гц, 1Н); 19Е-ЯМР (376 МГц, СПС13): δ -124.6, -124.9, -140.3, -152.5, -156.8, -161.9; М8 (АРС1-) = 591,8, 593,8.
Подготовительный пример 39. 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-й6): δ 8.99 (Ьг к), 8.17 (йй, 1Н, 1=10,99, 8,79 Гц), 7.69 (йй, 1Н, 1=10,0, 1,95 Гц), 7.63 (т, 1Н), 7.38 (ΐ, 1Н, 1 = 8,55 Гц), 7.04 (дй, 1Н, 1=6,84, 1,47 Гц). 19Е-ЯМР (376 МГц, ацетон-й6): δ -123.0 (ΐ), -125.7 (р), -150.8 (т), -155.1 (й), -160.1 (ΐ), -165.0 (ΐ). М8 (АРС1-) 355,9 т/ζ, 391,9 т/ζ, 558,0 т/ζ. Аналитически рассчитано для С14Н10Е2ГИО2: С 40,81; Н 1,08; N 2,50. Найдено: С 40,92; Н 1,00; N2,32.
Подготовительный пример 40. 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-й6): δ 9.11 (Ьг к), 8.2 (йй, 1Н, 1=11,24, 8,79 Гц), 7.9 (й, 1Н, 1=1,95 Гц), 7.73 (йй, 1Н, 1=8,55, 2,2 Гц), 7.45 (й, 1Н, б = 8,55 Гц), 7.17 (йй, 1Н, 1=13,18, 6,83 Гц). 19Е-ЯМР (376 МГц, ацетон-й6): δ -96.8, -122.4, -155.0, -160.0, -165.0. М8 (АРС1-) = 415,8 т/ζ (й), 453,8 т/ζ (й), 617,8 т/ζ (й). Аналитически рассчитано для С13Н7ВгЕ2ШО2: С 34,39; Н 0,98; N 2,26. Найдено: С 36,61; Н 0,99; N 2,09.
- 36 005818
Подготовительный пример 41. 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-4,5-дифторбензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 9.11 (Ьг 8), 8.2 (бб, 1Н, 1=11,24, 8,79 Гц), 7.9 (б, 1Н, 1=1,95 Гц), 7.73 (бб, 1Н, 1=8,55, 2,2 Гц), 7.45 (б, 1Н, I = 8,55 Гц), 7.17 (бб, 1Н, 1=13,18, 6,83 Гц). 19Г-ЯМР (376 МГц, ацетон-б6): δ -125.5 (р), -150.1 (т), -155.1 (б), -160.0 (I), -164.9 (I). М8 (АРС1-) = 355,9 т/ζ, 389,9 т/ζ, 407,9 т/ζ, 573,9 т/ζ.
Подготовительный пример 42. 4,5-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 8.92 (Ьг 8), 8.14 (бб, 1Н, 1=11,23, 8,79 Гц), 7.75 (б, 1Н, 1=1,46 Гц), 7.64 (бб, 1Н, 1=8,31, 2,2 Гц), 7.2 (б, 1Н, I = 8,31 Гц), 6.76 (бб, 1Н, 1=13,19, 6,84 Гц), 2,24 (8, 3Н). 19Г-ЯМР (376 МГц, ацетон-б6): δ -125.78 (р), -152.41 (т), -155.1 (б), -160.2 (I), -165.0 (I). М8 (АРС1-) = 355,9 т/ζ, 369,9 т/ζ, 386,9 т/ζ, 554,0 т/ζ.
Подготовительный пример 43. 2-(4-Бром-2-фторфениламино)-3,4-дифторбензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Точка плавления 100,9-101,5°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8.56 (8, 1Н), 8.07 (ббб, 1=9,3, 5,9, 2,0 Гц, 1Н), 7.54 (бб, 1=11,0, 2,2 Гц, 1Н), 7.35-7.22 (ст, 2Н), 7.04 (ϊ6, I = 8,9, 2,0 Гц, 1Н); 19Р-ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ -125.8 (ΐ, I = 10,1 Гц); -126.7 (т), -145.3 (б, I = 20,2 Гц), -153.3 (б, I = 20,2 Гц), -157.8 (ΐ, I = 22,7 Гц), -162.9 (ΐ, I = 21,5 Гц); М8 (АРС1-) = 510,0/512,0.
Подготовительный пример 44. 2-(4-Хлор-2-фторфениламино)-3,4-дифторбензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Точка плавления 99,0-99,4°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8.59 (8, 1Н), 8.07 (ббб, 1=9,0, 5,8, 2,0 Гц, 1Н), 7.45 (бб, 1=11,2, 2,2 Гц, 1Н), 7.30 (6ϊ, I = 7,3, 9,2 Гц, 1Н), 7.19 - 7.08 (т, 2Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ -125.6 (ΐ, I = 10,1 Гц); -126.7 (т, 1Н), -145.6 (б, I = 15,2 Гц), -153.3 (б, I = 20,2 Гц), -157.7 (ΐ, I = 22,8 Гц), -162.8 (ΐ, I = 20,2 Гц); М8 (АРС1-) = 466,0.
Подготовительный пример 45. 2-(2,4-Дифторфениламино)-3,4-дифторбензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8.58 (8, 1Н), 8.07 (ббб, 1=9,0, 5,9, 2,0 Гц, 1Н), 7.34-7.12 (ст, 3Н), 7.01 (т, 1Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ -116,9 (8); -122.6 (ΐ, I = 10,1 Гц), -126.7 (т), -147.9 (б, I = 20,2 Гц), -153.5 (б, I = 20,2 Гц), -157.7 (ΐ, I = 22,8 Гц), -162.8 (ΐ, I = 20,2 Гц); М8 (АРС1-) = 450,0.
- 37 005818
Подготовительный пример 46. 5-Хлор-2-(2,4-дифторфениламино)-3,4-дифторбензойной кислоты пентафторфениловый эфир.
Точка плавления 92,5 - 93,2°С; ’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 8.62 (§, 1Н), 8.21 (άά, ί= 7,7, 2,1 Гц, 1Н), 7.34-7.24 (т, 2Н), 7.02 (т, 1Н); 19Е-ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ -116.7 (т); -122.4 (т), -128.1 (άά, 1 = 20,2, 7,6 Гц), -143.4 (ά, 1 = 17,7 Гц), -153.2 (ά, 1 = 20,2 Гц), -157.4 (ΐ, 1 = 22,7 Гц), -162.8 (ΐ, 1 = 20,2 Гц); Μ8 (АРС1-) = 483,9.
Подготовительный пример 47. О-(2-винилоксиэтил)гидроксиламин.
Часть А. Синтез 2-(2-винилоксиэтокси)изоиндол-1,3-диона.
Виниловый эфир этиленгликоля (9,88 г, 112 ммоль), трифенилфосфин (29,4 г, 112 ммоль) и Νгидроксифталимид (18,22 г, 111,7 ммоль) объединяли в 300 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С (ледяная баня).
По каплям в течение 15 мин добавляли диэтилазодикарбоксилат (18,0 мл, 114 ммоль), и полученную в результате реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до пасты, и твердые частицы отфильтровывали и промывали хлороформом. Фильтрат затем дополнительно концентрировали и фильтровали снова, промывая твердые частицы хлороформом. Оставшийся хлороформенный раствор концентрировали до масла. Масло растворяли в абсолютном этаноле (75 мл). Царапанье стеклянной палочкой вызывало кристаллизацию. Кристаллы собирали и перекристаллизовывали из горячего этанола с получением бесцветных игольчатых кристаллов 2-(2-винилоксиэтокси)изоиндол-1,3-диона (13,8 г, 53%-ный выход): 1Н-ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ 7.85 (т, 2Н), 7.75 (т, 2Н), 6.46 (άά, 1 = 14,3, 6,7 Гц, 1Н), 4.45 (т, 2Н), 4.16 (άά, 1 = 14,4, 2,2 Гц), 4.02 (т, 3Н).
Часть Б. Синтез О-(2-винилоксиэтил)гидроксиламина.
2-(2-Винилоксиэтокси)изоиндол-1,3-дион (13,8 г, 59,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (45 мл). Добавляли по каплям метилгидразин (3,2 мл, 60 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали 30 мин при температуре окружающей среды. Полученную в результате суспензию разбавляли диэтиловым эфиром (150 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное в результате масло перегоняли (точка кипения 60-65°С при 20 мм рт. ст. (2,666 кПа)) с получением амина в виде бесцветной жидкости (4,6 г, 75%-ный выход): 'Н-ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ 6.49 (άά, 1 = 14,3, 6,7 Гц, 1Н), 5.59 (Ьг 8, 1 = 2Н), 4.19 (άά, 1 = 14,3, 2,2 Гц, 1Н), 4.01 (άά, 1 = 6,8, 2,2 Гц, 1Н), 3.90-3.83 (т, 4Н); 13Н-ЯМР (100 МГц, СЦС13): δ 151,7, 86,8, 73,7, 66,0.
Соединения из подготовительных примеров 48-51 получали в соответствии с общей методикой для соединения из подготовительного примера 47, часть А.
Подготовительный пример 48. О-(2-метоксиэтил)гидроксиламин.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ 5.21 (Ьг 8, 2Н), 3.82 (т, 2Н), 3.54 (т, 2Н), 3.37 (8, 3Н).
Подготовительный пример 49. 3-Аминоокси-2,2-диметилпропан-1-ол.
Точка кипения 148°С при 20 мм рт. ст (2,666 кПа); !Н-ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ 3.50 (8, 2Н), 3.37 (8, 2Н), 0.86 (8, 6Н).
Подготовительный пример 50. О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ 5.50 (Ь8, 1Н), 4.32 (т, 1Н), 4.04 (ΐ, I = 6,81 Гц, 1Н), 3.72 (т, 2Н), 3.67 (т, 1Н), 1.41 (8, 3Н), 1.34 (8, 3Н); Μ8 (АРС1+) = 148.
Подготовительный пример 51. О-[2-(2-метоксиэтокси)этил]гидроксиламин.
Точка кипения 96-100°С при 20 мм рт. ст (2,666 кПа); 'Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 5.96 (Ьг 8, 2Н), 3.62 (ΐ, I = 4,3 Гц, 2 Гц), 3.55-3.47 (т, 4Н), 3.42 (т, 2Н), 3.24 (8, 3Н); Μ8 (АРС1+) = 136,1.
Подготовительный пример 52. 2-Аминооксиэтанол.
- 38 005818
2-Аминооксиэтанол получали в соответствии с литературной методикой: ЭНапак. Ό.; Кее8е, С. В. ί. Скет. 8ос, Регкт Тгап8. 1 1987, 2829.
Подготовительный пример 53. 2-Аминооксипропан-1-ол.
2-Аминооксипропан-1-ол получали в соответствии с литературной методикой (Саппоп, ί. С; МиШдап, Р. I.; Саг81, I. Е.; Ьопд, I. Р.; Неш^ 8. I. Мед. СНет. 1973, 16, 287). Ίί-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 5.41 (Ьг 8, 2Н), 3.77 (т, 1Н), 3.58 (άά, I = 11,7, 2,8 Гц, 1Н), 3.52 (άά, I = 11,7, 6,9 Гц, 1 Н), 1.02 (ά, I = 6,4 Гц, 3Н).
Подготовительный пример 54. 3-Аминооксипропан-1-ол.
3-Аминооксипропан-1-ол получали в соответствии с литературной методикой (Ьийет1д, В. ί.;
ζ χινχχχχχχχχχχκνχχχχ^χχχχχίχχχ X ν.ι хххх^хд ХСХ^ХХХ XX νυυ XXXVX VXХХХХХХ V ^хххх νρ/схху ρ/χχνχχ ινχνх ν/Α,χχχννχχ ух—/ΐχιινν х^, Х-/. и . ?
Ке18пег, Ό. В.; Меуег, М.; Ро\\'е11, Ь.8.; 8ппе1, Ь; ЯЯеГеР Е. I. I. Меά. СНет. 1970, 13, 60). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3.84 (ΐ, I = 5,8 Гц, 2Н), 3.74 (ΐ, I = 5,8 Гц, 2Н), 1.85 (квинтет, I = 5,8 Гц, 2Н).
Подготовительный пример 55. О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илэтил)-гидроксиламин.
К интенсивно перемешиваемой суспензии 1,2,4-бутантриола (5,8 г, 54,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 2,2-диметоксипропан (6,8 мл, 54,6 ммоль) и пара-толуолсульфоновую кислоту для катализа. Через 5 мин раствор становился однородным и его оставляли перемешиваться в течение еще 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме с получением (2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил) этанола (7,72 г, 96,7%). К перемешиваемому раствору (2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)этанола (6,95 г, 47,5 ммоль), трифенилфосфина (12,5 г, 47,5 ммоль) и Ν-гидроксифталимида в свежеперегнанном тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С медленно добавляли (за 20 мин) диэтилазодикарбоксилат. Темно-красный раствор оставляли перемешиваться в течение 2 ч при 0°С и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 17 ч. Желтый раствор концентрировали в вакууме и растворяли в хлороформе (100 мл). Твердые частицы отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Эту фильтрацию повторяли дважды. Оставшееся желтое масло очищали на силикагеле, элюируя смесью гексаны-этилацетат (4:1) с получением 2-[2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)этокси]изоиндол-1,3-диона (8,1 г, 58,7%). К перемешиваемому раствору 2-[2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)этокси]изоиндол-1,3диона (0,86 г, 2,95 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли метилгидразин (0,16 мл, 2,95 ммоль). Полученный в результате раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 суток. Полученную в результате суспензию разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илэтил)-гидроксиламина (0,36 г, 75,3%): 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4.18 (квинтет, 1Н, I = 5,9), 4.07 (άά, 1Н, I = 5,9, 7,8 Гц), 3.86 (ΐ, 2Н, I = 6,2), 3.56 (ΐ, 1Н, I = 7,6), 1.89 (т, 2Н), 1.36 (8, 3Н), 1.20 (8, 3Н); М8(АРС1+) = 162.
Подготовительный пример 56. 1-Аминоокси-3-морфолин-4-ил-пропан-2-ол.
Стадия А. Синтез 2-(2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси)изоиндол-1,3-диона. Триэтиламин (15,0 мл, 108 ммоль) добавляли к раствору Ν-гидроксифталимида (17,1 г, 105 ммоль) и 4оксиранилметилморфолина (14,3 г, 100 ммоль) в безводном диметилформамиде (200 мл). Полученную в результате темно-красную реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 18 ч. После удаления растворителя в вакууме, остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (3 х 100 мл) и рассолом (2 х 75 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ-метанол, 19:1) с получением 2-(2-гидрокси-3морфолин-4-илпропокси)изоиндол-1,3-диона (7,96 г, 25%-ный выход): 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.84 (т, 2Н), 7.77 (т, 2Н), 4.26 (άά, I = 10,8, 3,4 Гц, 1Н), 4.18-4.10 (т, 2Н), 3.72 (т, 4Н), 2.70-2.47 (т, 6Н); М8 (АРС1+) = 307,2.
Стадия Б. Синтез 1-аминоокси-3-морфолин-4-илпропан-2-ола.
Раствор 2-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропокси)изоиндол-1,3-диона (7,96 г, 26,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) быстро охлаждали до 0°С и обрабатывали метилгидразином (1,45 мл, 27,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 5 мин при 0°С и 2 ч при температуре окружающей среды. Добавляли диэтиловый эфир (200 мл), гетерогенный раствор фильтровали, и собранный осадок промывали эфиром (300 мл). Эфирные растворы концентрировали в вакууме, и остаток хроматографировали на силикагеле. После элюирования смесью хлороформ-метанол (4:1) получали 1-аминоокси-3-морфолин-4-илпропан-2ол (3,21 г, 70%-ный выход) в виде бесцветного твердого вещества. После перекристаллизации (эфир
- 39 005818 дихлорметан) получали бесцветные игольчатые кристаллы: точка плавления 83-85°С; 1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6): δ 5.96 (Ьг 8, 2Н), 4.56 (ά, 1 = 4,4 Гц, 1Н), 3.81 (т, 1Н), 3.53 (кажущийся 1, 1 = 4,6 Гц, 4Н), 3.503.38 (т, 2Н), 2.41-2.30 (т, 4Н), 2.29-2.17 (т, 2Н). Аналитически рассчитано/найдено для С7Н16^О3: С 47,71/47,54; Н 9,15/9,23; N 15,90/15,65.
Соединения из подготовительных примеров 57-62 получали в соответствии с общей методикой подготовительного примера 56.
О7
Подготовительный пример 57. 1-Аминоокси-3-феноксипропан-2-ол.
Точка плавления 67,5°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6): δ 7.27 (т, 2Н), 6.91 (т, 3Н), 6.06 (8, 2Н), 5.07 (ά, 1 = 3,7 Гц, 1Н), 4.02 (т, 1Н), 3.92 (άά, 1 = 10,0, 4,3 Гц, 1Н), 3.84 (άά, 1 = 10,0, 6,1 Гц, 1Н), 3.59 (т, 2Н); Μ3 (АРС1+) = 183,0.
Подготовительный пример 58. 1-Аминооксибутан-2-ол.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5.49 (Ьг 8, 2Н), 3.78 (т, 1Н), 3.65 (άά, 1 = 11,2, 2,4 Гц, 1Н), 3,54-3,45 (т, 2Н), 1.42 (т, 2Н), 0.91 (1, 1 = 7,6 Гц, 3Н); Μ3 (АРС1+) = 105,9.
Подготовительный пример 59. 1-Аминооксипропан-2-ол.
Точка кипения 85-87°С при 20 мм рт. ст. (2,666 кПа); Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Ή): δ 5.96 (Ьг 8, 2Н), 4.58 (ά, 1 = 3,9 Гц, 1Н), 3.80 (т, 1Н), 3,41-3,28 (т, 2Н), 0.99 (ά, 1 = 6,4 Гц, 3Н).
Подготовительный пример 60. 1-Аминоокси-2-метилпропан-2-ол.
Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4.84 (Ьг 8, 2Н), 3.50 (8, 2Н), 1.15 (8, 6Н).
ОН
Подготовительный пример 61. 1-Аминоокси-3-метоксипропан-2-ол.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6): δ 5.95 (2Н, Ьг, ΝΉ^, 4.76 (1Н, Ьг, -ОН), 3.72-3.78 (1Н, т), 3.36-3.46 (2Н, т), 3.19-3.26 (2Н, т), 3.19 (3Н, 8); Μ3 (АРС1+) = 121,9.
Подготовительный пример 62. 1-Аминоокси-4,4,4-трифтор-бутан-2-ол.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5.40 (2Н, Ьг, ΝΉ2), 3.60-4.10 (3Н, т); Μ3 (АРС1+) = 145,9.
Подготовительный пример 63. Транс-(2-аминооксиметилциклопропил)метанол.
Стадия А. К суспензии алюмогидрида лития (7,6 г, 0,3 моль) в тетрагидрофуране (150 мл) при 0°С добавляли по каплям диэтил-транс-1,2-циклопропандикарбоксилат (18,6 г, 0,1 моль) за промежуток времени 15 мин. Полученную в результате реакционную смесь извлекали из охлаждающей бани и нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно гасили водой (7,7 мл), 10%-ным водным гидроксидом натрия (7,7 мл) и водой (23 мл). Полученные в результате твердые частицы отфильтровывали и фильтрат сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате масло перегоняли при пониженном давлении с получением транс-(2-гидроксиметилциклопропил)метанола (7,5 г, 73%-ный выход) в виде бесцветной жидкости: точка кипения 142-144°С при 20 мм рт. ст. (2,666 кПа).
Стадия Б. Раствор транс-(2-гидроксиметилциклопропил)метанола (7,5 г, 73 ммоль), трифенилфосфина (19,3 г, 73 ммоль), Ν-гидроксифталимида (73 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали диэтилазодикарбоксилатом. Полученную в результате смесь оставляли естественно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до приблизительно 1/8 объема и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали диэтиловым эфиром и объединенные промывки и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане. Добавляли метилгидразин (73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученный в результате осадок отделяли фильтрацией. При концентрировании фильтрата получали дополнительное количество осадка, кото
- 40 005818 рый тоже отделяли фильтрацией. Конечный фильтрат концентрировали и иерегоняли ири иониженном давлении с иолучением транс-(2-аминооксиметил-циклоироиил)-метанола (3,84 г, 45%-ный выход) в виде бесцветного масла: точка кииения 183°С ири 20 мм рт. ст. (2,666 кПа); 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПСЬ): δ 3.80 (Ьг, ΝΗ2), 3.50-3.70 (2Н, т), 3.30-3.42 (2Н, т), 0.95-1.15 (2Н, т), 0.40-0.60 (2Н, т); М8 (АРС1+) = 117,9.
Подготовительный иример 64. (1-Аминооксиметилциклоироиил)метанол.
Стадия А. Диэтил-1,1-циклоироиандикарбоксилат (25 г, 0,13 моль) добавляли ио каилям в течение 1 ч к иеремешиваемой сусиензии алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (150 мл) ири 0°С. После окончания добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 18 ч. Смесь охлаждали до 0°С и иоследовательно обрабатывали водой (10 г), затем 10%-ным водным гидроксидом натрия (10 г) и водой (30 г). Смесь фильтровали и фильтрат сушили над карбонатом калия и концентрировали ири иониженном давлении. После иерегонки иолучали (1-гидроксиметилциклоироиил)метанол (8,8 г, 66%-ный выход) в виде бесцветного вязкого масла: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПСГ): δ 3.57 (4Н, 8), 3.26 (2Н, 8), 0.48 (4Н, 8).
Стадия Б. (1-Гидроксиметилциклоироиил)метанол (4,08 г, 0,04 моль), Ν-гидроксифталимид (6,53 г, 0,04 моль) и трифенилфосфин (10,50 г, 0.04 моль) объединяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл) и иеремешивали ири 0°С в течение 1,5 ч. Добавляли диэтилазодикарбоксилат (6,97 г, 0,04 моль) ири 0°С и реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение ночи. После иовторного концентрирования реакционной смеси из хлороформа и фильтрации иолученного в результате осадка (оксид трифенилфосфина) иолучали неочищенный иродукт, который затем очищали ири иомощи хроматографии на силикагеле. В результате элюирования смесью гексан/этилацетат (3:2) иолучали 2-(1гидроксиметилциклоироиилоксиметокси)изоиндол-1,3-дион (5,63 г, 57%-ный выход) в виде белого твердого вещества: !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7.82-7.85 (2Н,т), 7.74-7.78 (2Н, т), 4.19 (2Н, 8), 3.72 (2Н, 8), 0.63 (4Н, 8).
Стадия В: К иеремешиваемому раствору 2-(1-гидроксиметил-циклоироиилметокси)-изоиндол-1,3диона (5,63 г, 22,8 ммоль) в дихлорметане (60 мл) ири 0°С добавляли метилгидразин (1,1 г, 23,8). Реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение ночи, фильтровали и концентрировали ири иониженном давлении. После иерегонки иолучали чистый (1-аминооксиметил-циклоироиил)метанол (2,9 г, 71%-ный выход) в виде бесцветного масла: точка кииения 140°С ири 20 мм рт. ст. (2,666 кПа): !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 4.00 (Ьг 8, ΝΗ2), 3.61 (2Н, 8), 3.43 (2Н, 8), 0.49 (4Н, 8); М8 (АРС1+) = 117,9.
Подготовительный иример 65. О-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)ироиил]гидроксиламин.
Стадия А. Диизоироиилэтиламин (43 мл, 246 ммоль) добавляли к иеремешиваемому раствору Νгидроксифталимида (20,6 г, 123 ммоль) в диметилформамиде (95 мл). Через 5 мин добавляли 3бромироианол (11,5 мл, 127 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 18 ч. Охлажденный раствор разбавляли этилацетатом (700 мл) и иромывали водой (4 х 500 мл) и насыщенным рассолом (2 х 500 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали до масла, которое отвердевало ири стоянии с иолучением 2-(3-гидроксиироиокси)изоиндол-1,3-диона (17,5 г, 65%-ный выход) в виде желтокоричневого твердого вещества: 1Н-ЯМР (400 МГц, СПСГ): δ 7.81 (т, 2Н), 7.74 (т, 2Н), 4.36 (ΐ, 2Н, ί = 5,6 Гц), 3.92 (ΐ, 2Н, 1 = 5,9 Гц), 1.98 (квинтет, 2Н, 1 = 5,9 Гц).
Стадия Б. К раствору 2-(3-гидрокси-ироиокси)-изоиндол-1,3-диона (17,5 г, 79,1 ммоль) и имидазола (5,92 г, 86,1 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (13,2 г, 86,1 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь иереносили в делительную воронку и встряхивали с разведенной водной соляной кислотой (400 мл). Органический слой иромывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с иолучением 2-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)ироиокси]изоиндол-1,3-диона (26,3 г, 99%-ный выход) в виде вязкой жидкости: 1НЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.76 (т, 2Н), 7.67 (т, 2Н), 4.25 (ΐ, 2Н, 1 = 5,9 Гц), 3.77 (ΐ, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 1.91 (квинтет, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 0.82 (8, 9Н), 0.00 (8, 6Н).
Стадия В. Раствор 2-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)ироиокси]изоиндол-1,3-диона (26,3 г, 78,3 ммоль) в дихлорметане (120 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали метилгидразином (16,1 г, 78,3 ммоль). Реакционную смесь иеремешивали в течение 30 мин ири 0°С и фильтровали. Фильтрат концентрировали ири иониженном давлении, иерерастворяли в эфире и охлаждали (4°С) в течение ночи. Полученное в результате кристаллическое вещество отделяли фильтрацией, и фильтрат концентрировали ири иониженном давлении с иолучением О-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)ироиил]гидроксиламина (15,95 г, 99%-ный выход) в виде бесцветного масла: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4.69 (Ьг 8, 2Н), 3.74 (ΐ, 1 = 6,3 Гц,
- 41 005818
2Н), 3.67 (ΐ, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 1.78 (квинтет, 1 = 6,3 Гц, 2 Н), 0.88 (к, 9Н), 0.00 (к, 6Н); М8 (АРС1+) = 206,1. Аналитически рассчитано/найдено для С9Н23^О28|: С 52,64/52,22; Н 11,29/10,94; N 6,82/6,46.
Подготовительный пример 66. О-[4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)бутил]гидроксиламин.
Стадия А. К раствору 1,4-бутандиола (5 г, 55 моль) в дихлорметане (10 мл), содержащему диизопропилэтиламин (10 мл), по каплям добавляли трет-бутилхлордифенилсилан (5 мл, 18 ммоль) в атмосфере Ν2 при 18°С в течение 2 ч. Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией со смесью гексан/этилацетат (1/1) получали 4-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-бутан-1-ол (10,2 г, 85%-ный выход) в виде бесцветного масла: Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.62-7.71 (4Н, т), 7.327.43 (6Н, т), 3.63-3.69 (4Н, т), 1,83 (1Н, Ьг к), 1.59-1.71 (4Н, т), 1.03 (9Н, к).
Стадия Б. 4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)бутан-1-ол (10,0 г, 30,5 ммоль), трифенилфосфин (8,0 г, 30 ммоль) и Ν-гидроксифталимид (4,97 г, 30,5 ммоль) объединяли в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С и полученный в результате раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли при 0°С диэтилазодикарбоксилат (5,31 г, 30,5 ммоль) и реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в хлороформе. Происходило выпадение осадка, и белый осадок отделяли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат (3/1)) с получением 2-[4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)бутокси]изоиндол-1,3-диона (11,06 г, 77%-ный выход) в виде бесцветных кристаллов: Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 7.84 (4Н, к), 7.59 (4Н, бб, 1 = 7,6, 1,0 Гц), 7.39-7.43 (6Н, т), 4.13 (2Н, ΐ, 1 = 6,4 Гц), 3.68 (2Н, ΐ, 1 = 5,8 Гц), 1.67-1.78 (4Н, т), 0.95 (9Н, к).
Стадия В. Раствор 2-[4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)бутокси]изоиндол-1,3-диона (11,1 г, 23,4 ммоль) в дихлорметане (100 мл) обрабатывали метилгидразином. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией [гексан/этилацетат (3,5/1)] с получением О-[4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)бутил]гидроксиламина (7,2 г, 90%-ный выход) в виде бесцветного масла: Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.62-7.66 (4Н, т), 7.33-7.42 (6Н, т), 3.64-3.68 (4Н), 1.54-1.70 (4Н, т), 1.02 (9Н, к), М8 (АРС1+) = 344,2.
Подготовительный пример 67. 2-Аминоокси-2-метил-пропан-1-ол.
Стадия А. К перемешиваемому раствору трет-бутил-№гидроксикарбамата (2,38 г, 17,87 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) добавляли гидроксид калия (1,2 г, 21,45 ммоль) и этил-2-бромизобутират (3,15 мл, 21,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. Твердые частицы отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток разделяли между диэтиловым эфиром и водой. Водные слои экстрагировали дважды эфиром. Органические слои собирали и сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-Вос-аминоокси-2метилпропионовой кислоты этилового эфира в виде прозрачного масла (4,2 г, 95%): 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.34 (Ьк, 1Н), 4.16 (φ 2Н, 1 = 13,9, 6,6), 1.45 (к, 6Н), 1.42 (к, 9Н), 1.16 (ΐ, 3Н, 1=7,1), М8 (АРС1-) = 246,0.
Стадия Б. 2-Вос-аминоокси-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир (2,54 г, 10,27 ммоль) растворяли в свежеперегнанном ТНР (тетрагидрофуран) (100 мл), охлаждали до 0°С и загружали в него 2,0 М раствор боргидрида лития (10,3 мл, 20,54 ммоль) в ТНР. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 17 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили метанолом, и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток разделяли между этилацетатом и 1М раствором гидроксида натрия. Органические слои промывали дважды 1М раствором гидроксида натрия, дважды насыщенным раствором хлорида натрия, собирали и сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-Вос-аминоокси-2-метилпропан-1-ола (1,50 г, 71%) в виде белого твердого вещества: Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6.84 (Ьк, 1Н), 3.37 (к, 2Н), 1.45 (к, 9Н), 1.18 (к, 6Н), М8 (АРС1-) = 204,0.
Стадия В. 2-Вос-аминоокси-2-метилпропан-1-ол (0,21 г, 1,02 ммоль) растворяли метаноле (5 мл) и насыщали безводным газообразным хлористым водородом в течение 1 мин. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и к полученному в результате осадку добавляли диэтиловый эфир с получением белых твердых веществ. Твердые частицы промывали несколько раз диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 2-аминоокси-2-метил-пропан-1-ола в виде соли гидрохлорида (0,091 г, 63%). Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 3.61 (к, 2Н), 1.16 (к, 6Н); М8 (АРС1+) = 105,9.
- 42 005818
Подготовительный пример 68. О-(2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-ил)гидроксиламин.
Стадия А. 2,2-Диметил-[1,3]диоксан-5-ол получали, как описано ранее (ЕогЬе8, Э.С. с1 а1.; 8уп111С818; 1998, 6, 879-882). Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-άβ): δ 4.91 (ά, 1Н, 1=5,1), 3.70-3.75 (т, 2Η), 3.41-3.46 (т, 3Η), 1.30 (8, 3Η), 1.24 (8, 3Η); Μ8 (АРС1+)= 132,9.
Стадия Б. К перемешиваемому раствору 2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-ола (1,50 г, 11,35 ммоль), Νгидроксифталимида (1,85 г, 11,35 ммоль) и трифенилфосфина (2,98 г, 11,35 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С добавляли диэтилазодикарбоксилат (2,3 мл, 14,75 ммоль). Полученный в результате раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 3 ч смесь концентрировали в вакууме и насыщали хлороформом с получением белых твердых частиц. Твердые частицы отфильтровывали, а фильтрат собирали и концентрировали. Остаток очищал колоночной хроматографией (4:1 гексаны/этилацетат) с получением 2-(2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-илокси)изоиндол-1,3-диона в виде прозрачных кристаллов (1,74 г, 55% после 2 стадий): Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7.83 (8, 4Н), 4.11-4.12 (т, 1Н), 4.04-4.09 (т, 2Н), 3.92-3.96 (т, 2Н), 1.32 (8, 3Η), 1.25 (8, 3Η); Μ8 (АРС1+) = 278,0.
Стадия В. К перемешиваемому раствору 2-(2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-илокси)изоиндол-1,3-диона (1,72 г, 6,20 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли метилгидразин (0,36 мл, 6,82 ммоль) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение двух часов реакционную смесь концентрировали в вакууме и насыщали диэтиловым эфиром. Твердые частицы отфильтровывали, а фильтрат собирали и концентрировали с получением О-(2,2-диметил[1,3]диоксан-5-ил)-гидроксиламина в виде желтого масла (0,97 г, 100%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 5.98 (Ь8, 2Η), 3.84-3.87 (т, 2Н), 3.66-3.68 (т, 2Η), 3.30-3.35 (т, 1Η), 1.29 (8, 3Η), 1.22 (8, 3Η); Μ8 (АРС1+) = 147,9.
Подготовительный пример 69. О-(2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-гидроксиламин.
Стадия А. К перемешиваемому раствору Ν-гидроксифталимида (А10пс11, 1,63 г, 10,0 ммоль) в безводном этаноле (50 мл) добавляли 1-бром-3-метил-бут-2-ен (А1Пг1сН, 1,4 мл, 12,0 ммоль) и гидроксид калия (0,67 г, 12,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 4 ч, после чего концентрировали в вакууме, а затем растворяли в этилацетате и разделяли с водой. Органический слой промывали дважды водой, дважды насыщенным раствором хлорида натрия, собирали и сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. Собранное твердое вещество очищали на колонке с диоксидом кремния в 10%-ном метаноле в дихлорметане с получением 2-(3-метил-бут-2-енилокси)-изоиндол-1,3-диона (0,53 г, 23%): Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7.81 (8, 4Η), 5.38 (ΐ, 1Η, 1=1,5), 4.57 (ά, 2Η, 1=7,6), 1.67 (8, 3Η), 1.62 (8, 3Η); Μ8 (АРС1+) = 232,0.
Стадия Б. 2-(3-Метил-бут-2-енилокси)-изоиндол-1,3-дион растворяли в растворе трет-бутанол/ ТНЕ/Н2О (10 мл/3 мл/1 мл) и насыщали Ν-метилморфолина Ν-оксидом (0,085 г, 0,73 ммоль) и вносили каталитическое количество дигидрата осмата калия. После перемешивания в течение 17 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором метабисульфата натрия и разделяли этилацетатом. Органический слой промывали дважды насыщенным раствором метабисульфата натрия, дважды насыщенным раствором хлорида натрия, собирали и сушили над Ν;·ι28Ο.·|. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)изоиндол-1,3-диона в виде прозрачного масла, к которому добавляли дихлорметан (10 мл), 2,2-диметоксипропан (0,12 мл, 0,75 ммоль) и каталитическое количество пара-толуолсульфоновой кислоты. После перемешивания в течение 17 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали дважды водой, один раз насыщенным раствором хлорида натрия, собирали и сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси) изоиндол-1,3-диона в виде светло-коричневого твердого вещества (0,158 г, 77,1%): Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Οάβ): δ 7.82 (8, 4Η), 4.12-4.26 (т, 2Η), 4.04-4.07 (т, 1Η), 1.22 (8, 9Н), 1.17 (8,3Η), 0.97 (8,3Η).
Стадия В. 2-(2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)изоиндол-1,3-дион (0,158 г, 0,52 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), охлаждали до 0°С и вносили метилгидразин (30 мкл, 0,57 ммоль). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, твердые частицы отфильтровывали, а фильтрат концентрировали в вакууме с получением О-(2,2,5,5-тетраметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламина в виде желтого масла (0,042 г, 46%). Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.06 (Ь8, 2Η), 3.84-3.87 (т, 1Η), 3.50-3.59 (т, 2Η), 1.26 (8, 3Η), 1.19 (8, 3Η), 1.16 (8, 3Η), 0.94 (8, 3Η); Μ8 (АРС1+) = 176,9.
- 43 005818
Подготовительный пример 70. (8)-(+)-(2,2- Диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)метанол.
Стадия А. К перемешиваемой суспензии Ό-маннита (1,82 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (21 мл) и диметилформамиде (9 мл) добавляли паратолуолсульфоновой кислоты моногидрат (0,02 г, 0,1 ммоль) при температуре окружающей среды, затем 2,2-диметоксипропан (2,8 мл, 0,023 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем добавляли дополнительно 2,2диметоксипропан (0.3 мл, 2,4 ммоль). Суспензию нагревали до 40-45°С и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли бикарбонат натрия (1,8 г, 0,016 моль) для нейтрализации кислоты и смесь перемешивали в течение 30 мин. Избыток Ыа2СО3 отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном (5 мл). Фильтрат концентрировали. К оставшемуся светло-желтому маслу добавляли толуол (15 мл) и смесь перемешивали при 3-5°С до образования светло-желтого студенистого твердого вещества. Это твердое вещество отфильтровывали и промывали гексаном (2x5 мл). Продукт сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение 18 ч с получением 1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-О-маннита (1,24 г, 47,3%) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 110-113°С.
Стадия Б. К раствору 1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-О-маннита (50 г, 0,191 моль) в воде (700 мл) добавляли твердый бикарбонат натрия (20 г). Полученный в результате раствор перемешивали до полного растворения твердого вещества и затем охлаждали в бане с ледяной водой. К этому раствору медленно частями добавляли твердый периодат натрия (81,5 г, 0,381 моль). Наблюдалось выделение газа. Белую смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли твердый хлорид натрия (30 г) и смесь перемешивали в течение 13 мин. Белое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат охлаждали в бане с ледяной водой. Медленно добавляли твердый боргидрид натрия. Выделялись пузырьки газа. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Молочно-белая смесь превращалась в прозрачный раствор. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (3х). Органический раствор промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме с получением (8)-(+)-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)метанола в виде бесцветного масла, которое сушили под глубоким вакуумом при температуре окружающей среды в течение ночи, 34,82 г (60%); Μ8 (АРС1+) = 133(М++1).
Подготовительный пример 71. (К)-(+)-(2,2-Диметил-[1,3]-диоксолан-4-ил)метанол.
Стадия А. К раствору Ь-аскорбиновой кислоты (83,9 г, 0,477 моль) в воде (600 мл) добавляли Рб/С (10%, 8,3 г). Смесь подвергали гидрированию в гидрогенизаторе Парра при давлении 48 фунтов на квадратный дюйм (330,96 кПа), 18°С в течение 62 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением Ь-гулоновой кислоты γ-лактона (81,0 г, 96%) в виде не совсем белого твердого вещества после сушки при 50°С в вакуумном сушильном шкафу в течение 18 ч; точка плавления 182-184°С.
Стадия Б. Ь-гулоновой кислоты γ-лактон (25,0 г, 140,3 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (140 мл) и диметилформамида (200 мл). Добавляли моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (2,67 г, 14,0 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0-5°С в бане с ледяной водой. По каплям добавляли 2,2-диметоксипропан (22,4 мл, 182,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь нейтрализовали твердым карбонатом натрия (24,0 г) и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном. ТНР удаляли под вакуумом, а ΌΜΡ (диметилформамид)путем перегонки в глубоком вакууме. Полученное в результате оранжевое твердое вещество растирали с толуолом (300 мл), фильтровали, промывали толуолом (20 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение 3 суток с получением 5,6-изопропилиденЬ-гулоновой кислоты γ-лактона (28,9 г, 94%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества: точка плавления 155-158°С; Μ8 (АРС1+) = 219,0 (М+1).
Стадия В. К перемешиваемой суспензии 5,6-О-изопропилиден-Ь-гулоно-1,4-лактона (15,16 г, 69,5 ммоль) в воде (0,3 л) добавляли твердый периодат натрия небольшими порциями при 3-5°С. рН смеси доводили до 5,5 1н. водным гидроксидом натрия. Суспензию перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, затем насыщали хлоридом натрия (20,0 г) и фильтровали. К фильтрату при 35°С небольшими порциями добавляли боргидрид натрия (10,5 г, 0,278 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Добавляли ацетон (100 мл) для нейтрализации избытка боргидрида натрия и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Ацетон удаляли при пониженном давлении, а водный остаток экстрагировали дихлорметаном (3 х 300 мл) и ЕЮАс (этилацетатом) (3 х 300 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением (К)-(+)-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-метанола (5,07 г, 55,7%) в виде бесцветной прозрачной жидкости: Μ8(АΡС1+) = 132,9 (М++1).
- 44 005818
Подготовительный пример 72. Получение (В)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламина и (8)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламина.
(В)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин и (8)-орто-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин получали из (8)-(+)-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)метанола и (В)-(-)(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)метанола соответственно следующим способом.
Стадия А. В 3-литровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и дополнительной воронкой, загружали Ν-гидроксифталимид (68,0 г, 0,416 моль) и тетрагидрофуран (1,2 л) в атмосфере азота. К этому раствору добавляли трифенилфосфин (109,2 г, 0,416 моль) и (В)- или (8)-(2,2диметил[1,3]диоксолан-4-ил)метанол (55,0 г, 0,416 моль). Эту смесь охлаждали до 3-5°С и по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (85,2 мл, 0,541 моль), поддерживая температуру внутри ниже 15°С. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении. К оставшемуся оранжевому твердому веществу добавляли дихлорметан (0,5 л), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Белое твердое вещество (Рй3РО) отфильтровывали и промывали дихлорметаном (0,1 л). Растворитель удаляли и к полученному в результате твердому веществу добавляли этанол (0,5 л). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 3-5°С. Белое твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшим количеством холодного ЕЮН и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С с получением (8)- или (В)-2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметокси)изоиндол-1,3-диона (112,5 г, 97%) в виде белого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.33 (к, 3Н), 1.99 (к, 3Н), 3.96 (т, 1Н), 4.15 (т, 2Н), 4.30 (т, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 7.59 (т, 2Н), 7.84 (т, 2Н); М8 (АРС1+) = 278 (М++1).
Стадия Б. К перемешиваемому раствору (8)- или (В)-2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметокси)изоиндол-1,3-диона (74,9 г, 0,27 моль) в дихлорметане (480 мл) при 3-5°С по каплям добавляли метилгидразин (15,8 мл, 0,29 моль). Цвет суспензии менялся от желтого к белому. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Полученную в результате суспензию концентрировали на роторном испарителе. К белому твердому веществу добавляли диэтиловый эфир (0,5 л) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1,5 ч при температуре окружающей среды. Белый осадок отфильтровывали и промывали эфиром (0,2 л). Фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением (8)- или (В)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметил)-гидроксиламина (39,0 г, 98,3%): Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.35 (к, 3Н), 1.42 (к, 3Н), 3.73 (т, 3Н), 4.05 (т, 1Н), 4.33 (т, 1Н), 5.39 (т, 2Н); М8 (АРС1+) = 148,1 (М++1).
Подготовительный пример 73. О-(2-Фениламиноэтил)гидроксиламин, гидрохлорид.
О-(2-Фениламиноэтил)гидроксиламин получали из 2-фениламиноэтанола в соответствии с общей методикой подготовительного примера 48 и выделяли в виде соли гидрохлорида путем осаждения из эфирного хлористого водорода. 1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6): δ 7.12 (ΐ, 1 = 7,7 Гц, 2Н), 6.72-6.61 (т, 3Н), 4.16 (ΐ, 1 = 5,4 Гц, 2Н), 3.35 (ΐ, 1 = 5,4 Гц, 2Н); М8 (АРС1+) =153,1 (М++1).
Подготовительный пример 74. (2-Аминооксиэтил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
Стадия А. (2-гидроксиэтил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир получали, как описано ранее: Меткйат, В. Ε. е1 а1. 1. Мей. Сйет. 1999, 42, 2007.
Стадия Б. Диэтилазодикарбоксилат добавляли по каплям в течение 45 мин к перемешиваемому раствору (2-гидроксиэтил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (7,10 г, 40,5 ммоль), Νгидроксифталиимида (7,17 г, 44,0 ммоль) и трифенилфосфина (11,5 г, 43,8 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали 22 ч при температуре окружающей среды и концентрировали в вакууме до густого масла. Добавляли хлороформ (200 мл) и полученный в результате раствор охлаждали, чтобы вызвать кристаллизацию диэтил-1,2-гидразаиндикарбоксилата. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали и затем разбавляли гексанами. Добавляли один кристалл оксида трифенилфосфина. Полученные в результате кристаллы оксида трифенилфосфина удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле с получением [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)этил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (12,8 г, 98%-ный выход) в виде бесцветного масла: 1 Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6): δ 7.86 (Ьк, 4Н), 8.55 (Ьк, Н), 4.24 (ΐ, 1 = 5,5 Гц, 2Н), 3.50 (Ьй, 1 = 5,4 Гц, 2Н); 2.92 и 2.88 (Ьг к, 3Н), 1.39 и 1.36 (Ьг к, 9Н).
Стадия В. Раствор [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)этил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (4,50 г, 14,0 ммоль) в дихлорметане (40 мл) обрабатывали метилгидразином (0,78 мл, 14,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 6 ч при температуре окружающей среды. Добавляли диэтиловый эфир (80 мл) и гетерогенный раствор оставляли стоять в течение ночи. Осадок удаляли
- 45 005818 фильтрацией и промывали эфиром (80 мл). Фильтрат затем концентрировали и полученный в результате осадок отфильтровывали, а второй фильтрат концентрировали с получением (2-аминоокси-этил)-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (2,83 г) в виде вязкого масла: 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,): δ 3.73 (ΐ, 1 = 5,2 Гц, 2Н), 5.45 (Ьг в, ΝΗ2), 3.46 и 3.42 (Ьгв, 2Н), 2.86 (Ьгв, 3Н); 1.25 (Ьг в, 9Н), М8 (АРС1+) = 191,1.
Пример 1. 3,4,5-Трифтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид.
Стадия А. К раствору, состоящему из 2-(4-йод-2-метилфениламино)-3,4,5-трифторбензойной кислоты (3,60 г, 8,84 ммоль), О-(2-винилоксиэтил)гидроксиламина (1,09 г, 10,5 моль) и диизопропилэтиламина (2,80 мл, 16,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл), добавляли бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат (5,26 г, 10,1 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали 90 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой (3 х 50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 2-(4-йод-2-метилфениламино)-3,4,5-трифтор-Ы-(2-винилэтокси)бензамида (3,17 г, 73%) в виде бледно-желтой пены.
Стадия Б. Раствор 2-(4-йод-2-метилфениламино)-3,4,5-трифтор-Ы-(2-винилоксиэтокси)бензамида (3,00 г, 6,09 ммоль) в этаноле (80 мл) обрабатывали 1М водной соляной кислотой (16 мл, 16 моль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2,5 ч при температуре окружающей среды. Добавляли воду (50 мл) и суспензию фильтровали. Твердые частицы промывали смесью этанол-вода (1:1, 150 мл) и перекристаллизовывали из смеси метанол-ацетон с получением №(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2метилфениламино)-3,4,5-трифторбензамида (2,12 г, 75%): точка плавления 205-207°С (с разложением); Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 11.85 (Ьг в, 1Н), 8.13 (в, 1Н), 7.54 (йй, I = 8,9, 8,7 Гц, 1Н), 7.47 (й, I = 1,0 Гц, 1Н);7.32(й, I = 8,5Гц, 1Н), 6.41 (йй, I = 8,1, 5,0 Гц, 1Н), 4.69 (Ьгв, 1Н), 3.79 (Ьгв, 2Н), 3.52 (Ьг в, 2Н), 2.20 (в, 3Н); М8 (АРС1+) = 467,1; М8 (АРС1-) = 465,1; Аналитически рассчитано/найдено для С16Н14Е3МО3: С 41,22/41,28; Н 3,03/2,91; N 6,01/5,79.
Примеры 2-11 осуществляли в соответствии с общей методикой примера 1.
Пример 2. 3,4-Дифтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид.
Точка плавления 181-183°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 11.87 (в, 1Н), 8.50 (в, 1Н), 7.49 (в, 1Н), 7.40 (йй, 7,3, 6,6 Гц, 1Н); 7.35 (йй, I = 8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7.16 (й1, I = 7,3, 9,3 Гц, 1Н), 6.46 (йй, I = 8,5, 5,6 Гц, 1Н), 4.70 (Ьг в, 1Н), 3.81 (Ьг в, 2Н), 3.54 (Ьг в, 2Н); 2.21 (в, 3Н); М8 (АРС1+) = 449,1; М8 (АРС1-) = 447,1; Аналитически рассчитано/найдено для С16Н15Е2Ш2О3: С 42,88/42,94; Н 3,37/3,39; N 6,25/6,05.
Пример 3. 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Способ А. В соответствии с общей методикой примера 1: точка плавления 173-175°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 11.93 (Ьг в, 1Н), 8.85 (Ьгв, 1Н), 7.76 (й, I = 1,7 Гц, 1Н), 7.48 (йй, I = 8,6, 1,7 Гц, 1Н); 7.44 (йй, I = 8,5, 6,2 Гц, 1Н), 7.25 (й, I = 8,5, 9,3 Гц, 1Н), 6.58 (йй, I = 8,5, 6,4 Гц, 1Н), 4.70 (Ьгв, 1Н), 3.86 (Ьг в, 2Н), 3.56 (Ьг й, I = 3,9 Гц, 2Н); М8 (АРС1+) = 469,0; М8 (АРС1-) = 467,0; Аналитически рассчитано/найдено для С15Н12С1Е2Ш2О3: С 38,45/38,60; Н 2,58/2,53; N 5,98/5,91; Е 8,11/8,08; I 27,08/27,43.
Способ Б. К раствору 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифторбензойной кислоты пентафторфенилового эфира (10,0 г, 17,4 ммоль) в безводном диметилформамиде (36 мл) добавляли 2-(аминоокси)этанол (1,6 г, 20,8 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (6,0 мл, 34,8 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до 20% объема, затем разбавляли этилацетатом (360 мл). Полученный в результате раствор промывали водой (6 х 60 мл) и рассолом (2 х 60 мл). Органику сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, которое очищали на силикагеле. После элюирования смесью этилацетат-метанол (9:1) получали 2-(2-хлор-4йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамид (7,31 г, 90%) в виде белого твердого вещест
- 46 005818 ва. После перекристаллизации из метанола получали аналитически чистое вещество, идентичное во всех отношениях веществу, полученному способом А.
Пример 4. 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 11.88 (Ьг к, 1Н), 9.81 (к, 1Н), 7.85 (й, б = 2,0 Гц, 1Н), 7.64 (т, 1Н); 7.60 (йй, б = 8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7.31 (й, б = 8,3 Гц, 1Н), 7.00 (йй, б = 11,7, 2,5 Гц, 1Н), 6.75 (Й, б = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 4.73 (Ьг к, 1Н), 3.90 (ΐ, б = 4,6 Гц, 2Н), 3.60 (Ьг ΐ, б = 4,2 Гц, 2Н); М8 (АРС1+) = 451,0; М8 (АРС1-) = 449,0; Аналитически рассчитано/найдено для СДН^СШД^Оз: С 39,98/40,07; Н 2,91/2,83; N 6,22/6,11.
Пример 5. 4-Фтор-№(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.16 (Ьг к, 1Н), 8.67 (к, 1Н), 7.60 (й, б = 1,7 Гц, 1Н), 7.51 (йй, б = 8,4, 1,7 Гц, 1Н); 7.37 (йй, б = 7,8, 6,6 Гц, 1Н), 7.02 (й, 8,3 Гц, 1Н), 6.59 (йй, б = 12,2, 2,4 Гц, 1Н), 6.41 (т, 1Н), 4.08 (ΐ, б = 4,2 Гц, 2Н), 3.80 (ΐ, б = 4,2 Гц, 2Н), 2.22 (к, 3Н); М8 (АРС1+) = 431,0; М8 (АРС1-) = 429,0.
Пример 6. 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-3,4,5-трифтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Выход: 96%; Точка плавления 183-184,5°С; 1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 8.46 (к, 1Н), 7.73 (й, 1Н, б = 1,7 Гц), 7.58 (т, 1Н), 7.44 (йй, 1Н, б = 8,5, 2,0 Гц), 6.54 (йй, 1Н, б = 8,5, 5,4 Гц), 4.70 (широкий к, 1Н), 3.84 (т, 2Н), 3.54 (к, 2Н); 19Е-ЯМР (376 МГц, ПМ8О-й6): δ -137,03 (й, 1Е, б = 20,2 Гц), -141,04 (к, 1Е), 154,73 (к, 1Е); М8 (АРС1+) 486,9 (М+1, 100); М8 (АРС1-) 484,9 (М-1, 50), 424,9 (100); Щ. (КВг) 3337 (О-Н растянут), 1652 (С=О растянут), 1502 см-1. Аналитически рассчитано/найдено для С^НпСШД^О^ С 37,02/37,16; Н 2,28/2,29; N 5,76/5,49.
Пример 7. 5-Хлор-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йодфениламино)бензамид.
Выход: 21%; Точка плавления 174-176°С; 1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 11.72 (к, 1Н), 8.47 (к, 1Н),
7.53 (й, 1Н, б = 7,1 Гц), АВ[7.43 (й, 2Н, б = 8,3 Гц); 6.63 (й, 2Н, б = 7,6 Гц)], 4.67 (к, 1Н), 3.74 (к, 2Н), 3.49 (к, 2Н); 19Е-ЯМР (376 МГц, ПМ8О-й6): δ -134,59 (к, 1Е), -139,07 (й, 1Е, б = 17,7 Гц), М8 (АРС1+) 469,0 (М+1, 100); М8 (АРС1-) 467,0 (М-1, 40), 406,9 (100); Щ. (КВг) 1636 см-1 (С=О растянут). Аналитически рассчитано/найдено для С15Н12С1Е2Ш2О3: С 38,45/38,61; Н 2,58/2,43; N 5,98/5,94.
Пример 8. 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Выход: 96%; Точка плавления 117-119°С; 1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 11.83 (к, 1Н), 9.62 (к, 1Н), 7.69 (й, 1Н, б = 10,5 Гц), 7.60 (т, 1Н), 7.49 (й, 1Н, б = 8,6 Гц), 7.27 (т, 1Н), 6.84 (й, 1Н, б = 11,2 Гц), 6.70 (т, 1Н), 4.73 (широкий к, 1Н), 3.90 (т, 2Н), 3.60 (т, 2Н); 19Е-ЯМР (376 МГц, ПМ8О-й6): δ -106.74 (к, 1Е), -124.58 (к, 1Е); М8 (АРС1+) 435,0 (М+1, 100); М8 (АРС1-) 433,0 (М-1, 82), 373,0 (100); Щ. (КВг) 1638 (С=О растянут), 1597 см-1. Аналитически рассчитано/найдено для С15Н13Е2Ш2О3: С 41,49/41,52; Н 3,02/2,97; N 6,45/6,18.
Пример 9. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Способ А. В соответствии с общей методикой примера 32. Выход: 54%; точка плавления 155-156°С; 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 11.83 (к, 1Н), 8.69 (к, 1Н), 7.56 (йй, 1Н, б = 11,0, 1,5 Гц), 7.36 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 6.65 (т, 1Н), 3.82 (к, 2Н), 3.55 (к, 2Н); 19Е-ЯМР (376 МГц, ПМ8О-й6): δ -128,18 (к, 1Е), -133,11 (к, 1Е), -144,16 (к, 1Е); М8 (АРС1+) 453,0 (М+1, 100); М8 (АРС1-) 451,0 (М-1, 100); Щ. (КВг) 3349 (О-Н растянут), 1641 (С=О растянут), 1610 см-1. Аналитически рассчитано/найдено для С15Н12Е3Ш2О3: С 39,84/39,99; Н 2,67/2,81; N 6,20/6,20.
Пример 10. 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Выход: 96%; точка плавления 180-180,5°С; 1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 11.89 (к, 1Н), 8.68 (к, 1Н), 7.59 (т, 2Н), 7.34 (й, 1Н, б = 8,8 Гц), 6.72 (т, 1Н), 4.70 (широкий к, 1Н), 3.82 (т, 2Н), 3.55 (к, 2Н); 19ЕЯМР (376 МГц, ЭМ8О-й6) δ -127.72 (к, 1Е), -134.13 (к, 1Е), -140.35 (й, 1Е, б = 17,7 Гц); М8 (АРС1+) 487,0 (М+1, 100); М8 (АРС1-) 484,9 (М-1, 63), 424,9 (100); Щ. (КВг) 3333 (О-Н растянут), 1643 (С=О растянут), 1609, 1490 см-1. Аналитически рассчитано/найдено для С15НПС1Е3Ш2О3: С 37,02/37,30; Н 2,28/2,23; N 5,76/5,69.
Пример 11. 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Выход: 100%; точка плавления 189-190°С; 1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 11.89 (к, 1Н), 8.70 (к, 1Н), 7.69 (й, 1Н, б = 6,1 Гц), 7.57 (й, 1Н, б = 10,7 Гц), 7.34 (й, 1Н, б = 7,8 Гц), 6.73 (т, 1Н), 4.70 (широкий к, 1Н), 3.81 (к, 2Н), 3.54 (к, 2Н); 19Е-ЯМР (376 МГц, ПМ8О-й6): δ -126.43 (к, 1Е), -127.65 (к, 1Е), -140.20 (й, 1Е, б = 17,7 Гц); М8 (АРС1+) 533,0 (95), 531,0 (М+1, 100); М8 (АРС1-) 531,0 (40), 529,0 (М-1, 42), 470,9
- 47 005818 (95), 468,9 (100); Ш (КВг) 3341 (О-Н растянут), 1647 (С=О растянут), 1606, 1509, 1484 см-1. Аналитически рассчитано/найдено для С15Н11ВгЕз1М2О3: С 33,93/33,89; Н 2,09/2,02; N 5,27/5,13.
Пример 12. 4,5-Дифтор-№(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид.
К раствору 4,5-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойной кислоты пентафторфенилового эфира (2,96 г, 0,533 ммоль) в диметилформамиде при комнатной температуре добавляли 2-(аминоокси) этанол (0,045 г, 0,586 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,184 мл, 1,1 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь концентрировали до приблизительно половины объема. Раствор разбавляли диэтиловым эфиром (30 мл), затем промывали водой (4x10 мл) и рассолом (10 мл). Эфирный слой сушили над сульфатом магния и полученную в результате смесь фильтровали. Из фильтрата в вакууме удаляли растворитель с получением маслянистого твердого вещества. Маслянистое твердое вещество очищали флэш-хроматографией (35 г силикагеля), элюируя градиентом этилацетата в гексанах. Растворитель удаляли в вакууме с получением твердого вещества, которое сушили на вакуумном насосе в течение ночи. После перекристаллизации из смеси гексаны-ацетон получали 4,5-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид в виде твердого вещества (0,107 г, 45%-ный выход): точка плавления 151,2 - 152,5°С; ' Н-ЯМР (400 МГц, (СЭ3)2СО) δ 9.22 (Ьг 8, 1Н), 7.63 (т, 2Н), 7.53 (66, 1Н, 1 = 8,3, 1,95 Гц), 7.14 (6, 1Н, 1 = 8,3 Гц); 6.41 (т, 1Н), 4.03 (1, 2Н, 1 = 4,4 Гц), 3.69 (1, 2Н, 1 = 4,88 Гц), 2.23 (8, 3Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, (СЭ3)2СО) δ -132,75, -152,61; М8 478,9 т/ζ (АРС1+); 476,9 т/ζ (АРС1-). Аналитически рассчитано для С16Н15Г2Ш2О3: С 42,88; Н 3,39; N 6,25. Найдено: С 42,79; Н 3,19; N 6,02.
Примеры 13-20 осуществляли в соответствии с общей методикой примера 12.
Пример 13. 5-Бром-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид
Точка плавления 208,2-209,6°С; ' Н-ЯМР (400 МГц, (СЭ3)2СО) δ 8.62 (Ьг 8, 1Н), 7.79 (66, 1Н, 1 = 7,08, 1,47 Гц), 7.55 (8, 1Н), 7.42 (6, 1Н, 1 = 8,79 Гц), 6.65 (66, 1Н, 1 = 8,30, 5,86 Гц), 4.02 (1, 2Н, 1 = 4,64 Гц), 3.67 (1, 2Н, 1 = 4,64 Гц), 2.32 (8, 3Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, (СЭ3)2СО): δ -126,85, -139,3 (6, 1 = 15,16 Гц). Аналитически рассчитано для С16Н14ВгГ2Ш2О3: С 36,46; Н 2,68; N 5,31; Г 7,21; Вг 15,16; I 24,08. Найдено: С 36,67; Н 2,62; N 5,23; Г 7,23; Вг 15,32; I 23,3.
Пример 14. 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Точка плавления 190,2-200,2°С; '11-ЯМР (400 МГц, (СЭ3)2СО): δ 11.11 (Ьг 8, 1Н), 8.92 (Ьг 8, 1Н), 7.84 (66, 1Н, 1 = 6,84, 2,2 Гц), 7.76 (6, 1Н, 1 = 1,95 Гц); 7.54 (66, 1Н, 1 = 8,54, 6,59 Гц), 6.77 (66, 1Н, 1 = 8,54,
6,59 Гц), 4.40 (1, 2Н, 1 = 4,39 Гц), 3.69 (1, 2Н, 1 = 4,89 Гц). 19Р-ЯМР (376 МГц, (СЭ3)2СО): δ -126.16, -137.47 (6, 1 = 17,69 Гц); М8 546,9 т/ζ, 548,9 т/ζ (АР+); 544,9 т/ζ (АР-). Аналитически рассчитано для С15НпВгС1Р2Ш2О3: С 32,91; Н 2,03; N 5,12, Г 6,94; Вг 14,58; I 23,18. Найдено: С 32,94; Н 1,95; N 5,30, Г 6,78; Вг 14,79; I 22,91.
Пример 15. 5-Хлор-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид.
Точка плавления 199,1-200,8°С; '11-ЯМР (400 МГц, (СЭ3)2СО): δ 8.57 (Ьг 8, 1Н), 7.68 (66, 1Н, 1 = 7,32, 2,2 Гц), 7.55 (8, 1Н), 7.41 (66, 1Н, 1 = 8,3, 1,71 Гц), 6,64 (66, 1Н, 1 = 8,3, 5,86 Гц), 4.02 (1, 2Н, 1 = 4,63 Гц), 3.67 (1, 2Н, 1 = 4,88 Гц), 2.32 (8, 3Н). 19Г-ЯМР (376 МГц, (СЭ3)2СО) δ -134,75, -139,56 (1, 1 = 15,17 Гц); М8 483,0 т/ζ (АР+); 481,0 т/ζ (Ар-). Аналитически рассчитано для СЩмСЩГ^Оу С 39,82; Н 2,92; N 5,8, Г 7,87; С1 7,35; I 26,29. Найдено: С 39,91; Н 2,92; N 6,0, Г 7,91; С1 7.39; I 27,06.
Пример 16. 5-Бром-4-фтор-№(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид.
Точка плавления 154,4-156,4°С; '11-ЯМР (400 МГц, (СЭ3)2СО): δ 9.42 (Ьг 8, 1Н), 7.86 (6, 1Н, 1 = 7,57 Гц), 7.66 (6, 1Н, 1 = 1,46 Гц), 7.56 (66, 1Н, 1 = 8,3, 2,2 Гц), 7.16 (6, 1Н, 1 = 8,55 Гц), 6.8 (66, 1Н, 1 = 11,72,
6,59 Гц), 4.04 (1, 2Н, 1 = 7,9, 4,4 Гц), 3.69 (1, 2Н, 1 = 6,84, 4,64 Гц), 2.23 (8, 3Н). 19Г-ЯМР (376 МГц, (СЭ3)2СО): δ -103.3; М8 508,9 т/ζ, 510,9 т/ζ (АР+); 506,9 т/ζ, 508,9 т/ζ (АР-). Аналитически рассчитано для С16Н15ВгГШ2О3: С 37,75; Н 2,97; N 5,50. Найдено: С 37,68; Н 2,7; N 5,31.
Пример 17. 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-4,5-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
'Н-ЯМР (400 МГц, (СЭ3)2СО) δ 11.01 (Ьг 8, 1Н), 9.53 (Ьг 8, 1Н), 7.79 (Ьг 8, 1Н), 7.67 (Ьг 8, 1Н), 7.59 (Ьг 6, 1Н, 1 = 7,82 Гц), 7.32 (6, 1Н, 1 = 8,55 Гц), 7.26 (Ьг 8, 1Н), 4.03 (Ьг 8, 2Н), 3.7 (Ьг 8, 2Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, (СЭ3)2СО) δ -132.54, -149.93; М8 469,0 (АР+); 467,0 (АР-).
Пример 18. 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Точка плавления 189,6 -190,6°С; '11-ЯМР (400 МГц, (СЭ3)2СО): δ 11.00 (Ьг 8, 1Н), 9.39 (Ьг 8, 1Н), 7.65 (66, 1Н, 1 = 11,23, 8,79 Гц), 7.59 (66, 1Н, 1 = 10,26, 1,96 Гц), 7.51 (т, 1Н), 7.31 (1, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 7.13 (т, 1Н), 4.02 (1, 2Н, 1 = 4,64 Гц), 3.69 (1, 2Н, 1 = 4,89 Гц); 19Г-ЯМР (376 МГц, (СЭ3)2СО) δ -125.9 (6, 1 = 50,55 Гц), -132.74, -151.05; М8 453,0 т/ζ (АР+); 451,0 т/ζ (АР-). Аналитически рассчитано для С15Н12Г3Ш2О3: С 39,84; Н 2,67; N 6,20. Найдено: С 40,22; Н 2,62; N 6,03.
Пример 19. 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Точка плавления 173-175°С; '11-ЯМР (400 МГц, (СЭ3)2СО): δ 9.59 (Ьг 8), 7.89 (6, 1Н, 1 = 7,57 Гц), 7.62 (66, 1Н, 1 = 10,26, 1,95 Гц), 7.55 (т, 1Н), 7.34 (1, 1Н, 1 = 8,64 Гц), 7.03 (6, 1Н, 1 = 11,48 Гц), 4.04 (6, 2Н, 1 = 4,39 Гц), 3.70 (6, 2Н, 1 = 4,64 Гц); 19Г-ЯМР (376 МГц, (СЭ3)2СО): δ -103.07, -124.7 (6, 1 = 53,1 Гц); М8 512,8 т/ζ, 514,8 т/ζ (АР+); 510,9 т/ζ, 512,9 т/ζ (АР-). Аналитически рассчитано для С15Н12ВгГ2Ш2О3 • 0,17 С4Н8О2 0,13 С6Н14: С 36,66; Н 2,84; N 5,19. Найдено: С 36,65; Н 2,57; N 5,16.
- 48 005818
Пример 20. 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Точка плавления 178-181°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ80-б6): δ 12.00 (8, 1Н), 8.80 (8, 1Н), 7.76 (8, 1Н), 7.66 (б, 1Н, I = 7,1); 7.47 (б, 1Н, I = 8,5 Гц), 6.66 (ΐ, 1Н, I = 7,6), 4.70 (Ь8, 1Н), 3.85 (т, 2Н), 3.56 (т, 2Н); М8 (АРС1+) = 502,9/504,9. Аналитически рассчитано/найдено для С15НпС12Е2Ш203: С 35,81/35,69; Н 2,20/2,25; N 5,57/5,22, Е 7,55/7,72.
Примеры 21-24 и 26-27 осуществляли в соответствии с общей методикой примера 38.
Пример 21. 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Точка плавления 185-187°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ80-б6): δ 11.79 (8, 1Н), 8.32 (8, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 7.30 (б, 1Н, I = 8,5); 6.60-6.55 (т, 1Н), 4.69 (Ь8, 1Н), 3.80 (Ь8, 2Н), 3.50 (Ь8, 2Н); М8 (АРС1+) = 471,0. Аналитически рассчитано/найдено для С15НцЕ4Ш203: С 38,32/38,38; Н 2,36/2,15; N 5,96/5,76, Е 16,16/15,87.
Пример 22. 2-(4-Бром-2-фторфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Точка плавления 146,1-146,4°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ80-б6): δ 11.82 (1Н, 8), 8.71 (1Н, 8), 7.47 (1Н, бб, I = 11,1 Гц, 2,1 Гц), 7.30-7.40 (1Н, т); 7.15-7.20 (2Н, т), 6.76-6.81 (1Н, т), 4.69 (1Н, Ьг 8), 3.80 (2Н, ΐ, 1<4.0 Гц), 3.52 (2Н, ΐ, 1<4.0 Гц). Аналитически рассчитано/найдено для С13Н13Е3Вг^О3: С 44,47/44,58; Н 2,99/2,88; N 6,91/6,72; Е 14,07/14,01; Вг 19,72/19,60.
Пример 23. 2-(4-Бром-2-фторфениламино)-4,5-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Точка плавления 190,8-192,5°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 9.40 (Ьг 8, 1Н), 7.67 (1Н, бб, I = 11,48 Гц, 8,79 Гц), 7.48 (2Н, т), 7.37 (1Н, т); 7.12 (1Н, т), 4.05 (2Н, ΐ, I = 4,64 Гц), 3.71 (2Н, ΐ, I = 4,64 Гц). Аналитически рассчитано/найдено для С15Н12ВгЕ^203: С 44,47/45,55; Н 2,99/2,98; N 6,91/6,29.
Пример 24. 2-(4-Хлор-2-фторфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Точка плавления 142,1-142,5°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άβ): δ 11.83 (1Н, 8), 8.72 (1Н, 8), 7.36-7.39 (2Н, т), 7.16 (1Н, бб, I = 16,5 Гц, 9,4 Гц), 7.07 (1Н, бб, I = 8,5 Гц, 1,3 Гц); 6.82 - 6.88 (1Н, т), 4,69 (1Н, Ьг 8), 3.80 (2Н, ΐ, I = 4,6 Гц), 3.52 (2Н, ΐ, I = 4,6 Гц). Аналитически рассчитано/найдено для С15Н12С1Е3^03: С 49,95/50,18; Н 3,35/3,21; N 7,77/7,70; Е 15,80/15,70; С1 9,83/9,94.
Пример 25. 3,4-Дифтор-2-(2-фторфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Получали из 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамида в соответствии с общей методикой примера 86. Точка плавления 129,6-130,4°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ80-б6): δ 11.85 (1Н, 8), 8.72 (1Н, 8), 7.36-7.39 (1Н, т), 6.82-7.18 (5Н, т); 4.69 (1Н, Ьг 8), 3.82 (2Н, ΐ, I = 4,7 Гц), 3.53 (2Н, ΐ, I = 4,7 Гц). Аналитически рассчитано/найдено для С13Н13Е3Х3О3: С 55,22/55,16; Н 4,02/3,97; N 8,59/8,51; Е 17,47/17,15.
Пример 26. 5-Хлор-2-(2,4-дифторфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Точка плавления 161,6-162,4°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ80-б6): δ 11.89 (1Н, 8), 8,69 (1Н, 8), 7.56 (1Н, бб, I = 7,5 Гц, 1,9 Гц), 7.21-7.27 (1Н, т); 6.94-7.06 (1Н, т), 6.89-6.92 (1Н, т), 4.69 (1Н, Ьг 8), 3.81 (2Н, ΐ, I = 4,6 Гц), 3.53 (2Н, ΐ, I = 4,6 Гц). Аналитически рассчитано/найдено для С15НцС1Е4^03: С 47,57/47,74; Н 2,93/2,83; N 7,40/7,31; Е 20,07/19,76; С1 9,36/9,39.
Пример 27. 2-(2,4-Дифторфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамид.
Точка плавления 141,1-141,6°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άβ): δ 11.84 (1Н, 8), 8.73 (1Н, 8), 7.34-7.37 (1Н, т), 7.11-7.27 (1Н, т), 7.04-7.09 (1Н, т), 6.89-6.99 (2Н, т), 4.70 (1Н, Ьг 8), 3.82 (2Н, ΐ, I = 4,9 Гц), 3.53 (2Н, ΐ, I = 4,8 Гц). Аналитически рассчитано/найдено для С13Н13Е.^3О3: С 52,33/52,34; Н 3,51/3,39; N 8,14/8,01; Е 22,07/21,93.
Пример 28. 4-Фтор-№(3-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид.
Стадия А. К смеси 4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойной кислоты (3,32 г, 8,95 ммоль) в дихлорметане при температуре окружающей среды добавляли диизопропилэтиламин (2,82 мл, 16,2 ммоль). К полученному в результате раствору добавляли О-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил] гидроксиламин (2,19 г, 10,65 ммоль) и РуВОР. После 1,5-часового перемешивания раствор разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой (3 х 50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением смолы. Эту смолу хроматографировали, используя градиент от 100%-ных гексанов до 30%-ного этилацетата в гексанах в течение 45 мин. Растворитель из объединенных фракций удаляли в вакууме с получением желтой смолы. Эту смолу сушили на вакуумном насосе в течение приблизительно 18 ч, в результате чего получали №[3-(трет-бутилдиметилсиланолокси)пропокси]-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид в виде твердого вещества (4,06 г, 81%-ный выход). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9.3 (Ьг 8, 1Н), 9,0 (Ьг8, 1Н), 7.58 (8, 1Н), 7.49 (бб, 1Н, I = 8,3, 1,95 Гц); 7.36 (Ьг ΐ, 1Н, 5,71 Гц), 7.05 (б, 1Н, I = 8,3 Гц), 6.65 (бб, 1Н, I = 11,96, 2,44 Гц), 6.4 (Ьг ΐ, I = 7,1 Гц), 4.14 (ΐ, 2Н, I = 5,61 Гц), 3.812 (ΐ, 2Н, I = 5,62 Гц), 2,28 (8, 3Н), 1.94 (р, 2Н, I = 5,86 Гц), 0.9 (8, 9 Н), 0.08 (8, 6Н). 19Е-ЯМР (376 МГц, СЭС13): δ -105,25. М8 (АР+) 559,2 т/ζ, (АР-) 557,1 т/ζ.
Стадия Б. К раствору №[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамида (4,0 г, 7,27 ммоль) в метаноле (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли 5М Н2§04 в метаноле (0,073 мл, 0,364 ммоль). После 1 ч перемешивания к реакционной смеси добавляли дополнительно 5М Н2§04 в метаноле (0,035 мл, 0,182 ммоль). После 2 ч перемешивания реакционную смесь доводили до рН 7, используя насыщенный NаНС03 (водный) (приблизительно 1,5 мл), затем добавляли воду (35 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (1 х 20 мл, 2 х 10 мл). Экстракты
- 49 005818 объединяли, промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. Полученную в результате смесь фильтровали, а растворитель из фильтрата удаляли в вакууме с получением масла, которое сушили на вакуумном насосе в течение выходных. Масло очищали флэш-хроматографией, элюировали градиентом от 100%-ных гексанов до 100%-ного этилацетата в течение 50 мин. Растворитель из объединенных фракций удаляли в вакууме с получением твердого вещества, которое сушили на вакуумном насосе в течение приблизительно 6 ч. Твердое вещество перекристаллизовывали в смеси гексанов и этилацетата с получением 4-фтор-Н-(3-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамида в виде твердого вещества (2,4 г, 74%-ный выход): точка плавления 120,8 -122,4°С; Ή-ЯМР (400 МГц, (СО3)2СО) δ 10.91 (Ьг 8, 1Н),
9.59 (Ьг 8, 1Н), 9.68 (т, 2Н), 7.57 (ά, 1Н, ί = 8,54 Гц), 7.18 (ά, 1Н, ί = 8,34 Гц), 6,72 (т, 1Н), 6,53 (т, 1Н), 4,12 (ΐ, 2Н, ί = 6,11 Гц), 3.71 (ΐ, 2Н, ί = 5,86 Гц), 2.26 (8, 3Н), 1.86 (т, 2Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, (СП3)2СО) δ -108,14; М8 445,1 т/ζ (АР+), 443,1 т/ζ, (АР-). Аналитически рассчитано для С17Н18ГГЫ2О3: С 45,96; Н 4,08; N 6,31, Г 4,28; I 28,57. Найдено: С 45,78; Н 3,88; N 6,14; Г 4,30; I 28,27.
Примеры 29-32 осуществляли в соответствии с общей методикой примера 28.
Пример 29. 5-Хлор-3,4-дифтор-Н-(3-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид.
Точка плавления 155,2-156,6°С; Ή-ЯМР (400 МГц, (СП3)2СО): δ 10.98 (Ьг 8, 1Н), 8.70 (Ьг 8, 1Н), 7.66 (άά, 1Н, ί = 7,33, 1,95 Гц), 7.55 (8, 1 Н), 7.42 (άά, 1Н, ί = 8,54, 1,95 Гц), 6.64 (άά, 1Н, ί = 8,55, 6,11 Гц), 4.08 (ΐ, 2Н, ί = 6,11 Гц), 3,67 (ΐ, 2Н, ί = 6,10 Гц), 2.32 (8, 3Н), 1.83 (т, 2Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, (СП3)2СО): δ -135,0, -139.63 (ά, I = 17,67 Гц); М8 497,1 т/ζ (АР+); 495,1 т/ζ, (АР-). Аналитически рассчитано для С17Н16С1Г^2О3: С 41,11; Н 3,25; N 5,64, Г 7,65; С1 7,14; I 25,55. Найдено: С 41,09; Н 3,07; N 5,46, Г 7,63; С1 7,24; I 25,57.
Пример 30. 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-Н-(3-гидроксипропокси)бензамид.
Точка плавления 158,8-160,8°С; Ή-ЯМР (400 МГц, (СП3)2СО): δ 10.90 (Ьг 8, 1Н), 9.93 (Ьг 8, 1Н), 7.84 (ά, 1Н, ί = 1,95 Гц), 7.72 (άά, 1 Н, ί = 8,55, 1,96 Гц), 7.65 (άά, 1Н, ί = 8,55, 1,96 Гц), 7.39 (ά, 1Н, ί = 8,54 Гц), 7.05 (άά, 1Н, ί = 11,72, 2,44 Гц), 6.67 (ΐά, 1Н, ί = 8,55, 2,69 Гц), 4,13 (ΐ, 2Н, ί = 6,34 Гц), 3.71 (ΐ, 2Н, ί = 6,10 Гц), 1.86 (т, 2Н). 19Г-ЯМР (376 МГц, (СП3)2СО): δ -108,0; М8 465,1 т/ζ (АР+); 463,1 т/ζ, (АР-). Аналитически рассчитано для С16Н15С1ГПЯ2О3: С 41,36; Н 3,25; N 6,03; Г 4,09; С1 7,63; I 27,31. Найдено: С 41,41; Н 3,13; N 5,84; Г 4,10; С1 7,62; I 27,41.
Пример 31. 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Н-(3-гидроксипропокси)бензамид.
Точка плавления 120-121°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66): δ 11.90 (Ь8, 1Н), 8.91 (Ь8, 1Н), 7.76 (Ь8, 2Н), 7.47 (ά, 1Н, ί = 8,1 Гц), 6.67 (т, 1Н), 4.48 (Ь8, 1Н), 3.89 (Ь8, 2Н), 3.47 (Ь8, 2Н), 1.73 (т, 2Н); М8 (АРС1+) = 560,8/562,8. Аналитически рассчитано/найдено для С1бН13ВгС1Г2ГМ2О3: С 34,22/34,45; Н 2,33/2,36; N 4,99/4,91; Г 6,77/6,72.
Пример 32. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Н-(3-гидроксипропокси)бензамид.
Точка плавления 151,8-152,4°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66): δ 11.74 (1Н, 8), 8.71 (1Н, 8), 7.56 (1Н, ά, ί = 11,0 Гц), 7.20-7.30 (2Н, т); 7.16-7.22 (1Н, т), 6.62-6.68 (1Н, т), 4.46 (1Н, Ьг 8), 3.83 (2Н, ΐ, ί = 5,6 Гц), 3.46 (2Н, ΐ, I = 4,6 Гц), 1.67-1.70 (2Н, т). Аналитически рассчитано/найдено для СцзН^ГД^О^ С 41,22/41,27; Н 3,03/2,87; N 6,01/5,92; Г 12,23/11,97; I 27,22/27,44.
Пример 33. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Н-(4-гидроксибутокси)бензамид.
Точка плавления 131,4-131,9°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66): δ 11.71 (1Н, 8), 8.68 (1Н, 8), 7.54 (1Н, ά, I = 11,0 Гц), 7.20-7.36 (2Н, т); 7.14-7.18 (1Н, т), 6.60-6.66 (1Н, т), 4.38 (1Н, Ьг 8), 3.74 (2Н, ΐ, I = 6,1 Гц), 3.36 (2Н, ΐ, ί = 4,2 Гц), 1.41-1.55 (4Н, т). Аналитически рассчитано/найдено для С17Н16Г3ГМ2О3: С 42,52/42,91; Н 3,36/3,27; N 5,83/5,58; Г 11,87/11,61; I 26,43/26,67.
Пример 34. 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Н-(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамид.
Стадия А. К перемешиваемому раствору 5-хлор-2-(2-хлор-4-йод-фениламино)-3,4-дифторбензойной кислоты пентафторфенилового эфира (5,80 г, 9,51 ммоль) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (40 мл) добавляли О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (1,54 г, 10,5 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,8 мл, 10,5 ммоль). Через 20 ч смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывали водой и дважды насыщенным раствором рассола. Органический слой собирали, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали кристаллизацией в смеси этилацетат/гексаны с получением 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-И-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифторбензамида в виде белого твердого вещества (3,7 г, 67,9%): Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.82 (Ь8, 1Н), 8.10 (Ь8, 1Н), 7.68 (8, 1Н), 7.47 (Ь8, 1Н); 7.40-7.43 (т, 1Н), 6.44-6.47 (т, 1Н), 4.40 (Ь8, 1Н), 3.97-4.20 (т, 3Н), 3.77 (ΐ, 1Н, I = 8,0), 1.44 (8, 3Н), 1.37 (8, 3Н); М8 (АРС1+) = 573,0/575,0.
Стадия Б. К перемешиваемому раствору 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-И-(2,2-диметил-[1,3] диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифторбензамида (3,7 г, 6,45 ммоль) в метаноле (20 мл) и воде (2 мл) добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (0,12 г, 0,65 ммоль). Через 20 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывали насыщенным раствором NаНСО3 и дважды насыщенным солевым раствором. Органические слои собирали, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали кристаллизацией в смеси метанол/вода, твердые частицы сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С с получением 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Н-(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамида:
- 50 005818 точка плавления = 152-154°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 12.03 (8, 1Н), 8.83 (8, 1Н), 7.76 (8, 1Н), 7.66 (ά, 1Н, 1 = 6,8); 7.47 (ά, 1Н, 1 = 8,5), 6.68 (ΐ, 1Н, 1 = 6,6), 4.83 (Ь8, 1Н), 4.60 (Ь8,1Н), 3.89-3.92 (т, 1Н), 3.683.76 (т, 2Н), 3.30 (2Н, частично скрыт НПО); Μδ (АРС1+) = 533,0/535,0. Аналитически рассчитано/найдено для С16Н13С12Е2Ш2О4: С 36,05/36,23; Н 2,46/2,40; N 5,25/5,03; Е 7,13/7,14.
Примеры 35-37 осуществляли в соответствии с общей методикой, описанной в примере 34.
Пример 35. 5-Хлор-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид.
Точка плавления 67-69°С; Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.51 (8, 1Н), 7.46 (ά, 1Н, 1 = 6,3), 7.38 (ά, 1Н, 1 = 8,5), 6.44 (άά, 1Н, 1 = 8,3, 4,9), 3.94-3.98 (т, 2Н), 3.89 (т, 1Н), 3.74(А из аЬх, 1Н, 1 = 11,7, 3,9), 3.61 (В из аЬх, 1Н, 1 = 11,5, 4,9), 2.30 (8, 3Н); Μδ (АРС1+) = 513,0/515,0. Аналитически рассчитано/найдено для С17Н16С1Е2Ш2О4: С 39,83/39,90; Н 3,15/3,23; N 5,46/5,03; Е 7,41/7,20.
Пример 36. 5-Хлор-№(3,4-дигидроксибутокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид.
Точка плавления 135-138°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 11.86 (Ь8, 1Н), 8.55 (Ь8, 1Н), 7.85 (8, 1Н), 7.60 (ά, 1Н, 1 = 7,1), 7.51 (8, 1Н), 7.35 (ά, 1Н, 1 = 8,5), 6.53 (άά, 1Н, 1 = 8,3, 5,4), 4.51-4.52 (т, 2Н), 3.863.88 (т, 2Н), 3.53 (Ь8, 1Н), 3.23-3.28 (ст, 1Н), 2.20 (8, 3Н), 1.73-1.77 (ст, 1Н), 1.45-1.48 (ст, 1Н); Μδ (АРС1+) = 527,0. Аналитически рассчитано/найдено для С18Н18С1Е2Ш2О4: С 41,05/41,12; Н 3,44/3,41; N 5,32/5,13; Е 7,21/6,83.
Пример 37. 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(3,4-дигидроксибутокси)-3,4-дифторбензамид.
Точка плавления 146-148°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ^-ά^: δ 11.92 (8, 1Н), 8.84 (8, 1Н), 7.76 (8, 1Н), 7.65 (ά, 1Н, 1 = 7,1), 7.47 (ά, 1Н, 1 = 8,8), 6.67 (άά, 1Н, 1 = 8,3, 6,3), 4.54-4.50 (т, 2Н), 3.93 (ΐ, 2Н, 1 = 6,3),
3.54 (ΐ, 1Н, 1 = 4,2), 3.28-3.20 (т, 2Н), 1.76 (ст, 1Н), 1.52-1.47 (ст, 1Н); Μδ (АРС1+) = 547,0/549,0. Аналитически рассчитано/найдено для С17Н15С12Е2Ш2О4: С 37,32/37,26; Н 2,76/2,62; N 5,12/4,99; Е 6,94/7,07.
Пример 38. №(2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) бензамид.
К перемешиваемому раствору 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты (4,52 г, 11,5 ммоль) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (20 мл) при -15°С добавляли хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (2,85 мл, 14,95 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -15°С. Добавляли №метилморфолин (1,26 мл, 11,5 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 90 мин при -15°С. В реакционную смесь затем загружали О-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (2,03 г, 13,8 ммоль) и оставляли перемешиваться при -15°С в течение 30 мин. Добавляли №метилморфолин (1,9 мл, 17,25 ммоль), реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 17 ч смесь разбавляли этилацетатом и разделяли дважды с насыщенным раствором NаНСΟ3, затем дважды с водой и дважды с насыщенным солевым раствором. Органические слои собирали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле в смеси 3: 1 гексаны/этилацетат. Соответствующие фракции собирали, сушили в вакууме и кристаллизовали из смеси этилацетат/гексаны с получением №(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йод-фениламино)-бензамида (4,12 г, 68,6%) в виде светло-коричневого твердого вещества: точка плавления = 114-155°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ^-ά^: δ 11.89 (8, 1Н), 8.62 (8, 1Н), 7.53-7.55 (т, 1Н), 7.31-7.37 (т, 2Н), 7.17 (άά, 1Н, 1 = 16,9, 9,3), 6.60-6.65 (т, 1Н), 4.22 (ΐ, 1Н, 1 = 6,1), 3.96 (ΐ, 1Н, 1 = 8,3), 3.76-3.77 (т, 2Н), 3.63 (ΐ, 1Н, 1 = 4,9), 1.26 (8, 3Н), 1.21 (8, 3Н); Μδ (АРС1+) = 522,9; Аналитически рассчитано/найдено для С19Н18Е3Ш2О4: С 43,70/43,88; Н 3,47/3,43; N 5,36/5,20; Е 10,91/10,87.
Пример 39. №(2,3-Дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (форма II соединения А).
К перемешиваемому раствору №(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензамида (3,03 г, 5,81 ммоль) в метаноле (30 мл) и воде (3 мл) при температуре окружающей среды добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (0,11 г, 0,581 ммоль). Через 18 ч добавляли еще 0,11 г добавляемой паратолуолсульфоновой кислоты и 2 мл воды. Через еще 24 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывали насыщенным раствором NаНСО3 и дважды насыщенным солевым раствором. Органические слои собирали, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого твердого вещества, которое кристаллизовали из смеси ацетат/гексаны с получением №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в виде белого твердого вещества. Точка плавления 135,5 - 137,3°С. Ή-ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6): δ 11.87 (8, 1Н), 8.69 (8, 1Н),
7.54 (άά, 1Н, 1 = 10,9, 1,5), 7.32-7.38 (т, 2Н), 7.17 (άά, 1Н, 1 = 16,8, 9,0), 6.61-6.66 (ст, 1Н), 4.82 (Ь8, 1Н),
4.58 (Ь8, 1Н), 3.84-3.85 (т, 1Н), 3.71-3.64 (ст, 2Н), 3.33 (2Н, частично скрыт НПО); Μδ (АРС1+) = 483,0. Аналитически рассчитано/найдено для С16Н14Е3Ш2О4: С 39,85/40,12; Н 2,93/2,84; N 5,81/5,65; Е 11,82/11,47.
Альтернативно, неочищенный белый твердый №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензамид суспендировали в смеси гептан-СН2С12 (1:1). Соотношение составляло 6 мл растворителя на грамм твердого вещества. Суспензию перемешивали при температуре окружающей сре- 51 005818 ды в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакуумном сушильном шкафу (20 мм рт.ст. (2,666 кПа)), 45°С, в течение 18 ч с получением белых кристаллов, точка плавления 131-132°С.
Пример 39 А. №(2,3-Дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (форма Г соединения А).
К перемешиваемому раствору №(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензамида (0,907 г, 1,74 ммоль) в метаноле (10 мл) и воде (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (0,032 г, 0,17 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органические слои дважды промывали водой и один раз насыщенным солевым раствором. Органические слои собирали, сушили над Να28Ο.4. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого твердого вещества, которое растворяли в этаноле и осаждали водой с получением №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в виде белого твердого вещества (0,387 г). Точка плавления = 83-85°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 11.87 (8, 1Н), 8.69 (8, 1Н), 7.56 (ά, 1Н, 1 = 11,0), 7.33-7.39 (т, 2Н), 7.19 (άά, 1Н, 1 = 16,6, 9,0), 6.62-6.68 (ст, 1Н), 4.82 (ά, 1Н, 1 = 4,2), 4.58 (1, 1Н, 1 = 5,5), 3.84-3.87 (т, 1Н), 3.66-3.72 (т, 2Н), 3.3 (2Н, частично скрыт 4ΟΟ); Μ8 (АРС1+) = 483,0. Аналитически рассчитано/найдено для С16Н14ЕзΓN2Ο4·0,3Н2О: С 39,41/39,02; Н 3,02/2,93; Ν 5,75/5,81; Е 11,69/11,68.
Альтернативно, неочищенный твердый №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензамид растворяли в минимальном количестве кипящего этанола (95%). К этому кипящему растворителю добавляли воду до легкого помутнения. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем при 0°С в течение 18 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакуумном сушильном шкафу (20 мм рт. ст. (2,666 кПа)), 45°С, в течение 18 ч, точка плавления 81-84°С. Кроме того, неочищенное твердое вещество №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор4-йодфениламино)бензамид растворяли в минимальном количестве кипящего этилацетата и к этому раствору добавляли гептан до легкого помутнения. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем при 0°С в течение 18 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакуумном сушильном шкафу (20 мм рт. ст. (2,666 кПа)), 45°С в течение 18 ч, точка плавления 86°С.
Соединения примеров 40-48 получали в соответствии с методиками, описанными в примерах 38 и 39.
Пример 40. 5-Бром-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид.
Точка плавления = 172-174°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 11.92 (8, 1Н), 8.69 (8, 1Н), 7.67 (ά, 1Н, 1 = 6,8), 7.56 (ά, 1Н, 1 = 10,7), 7.34 (ά, 1Н, 1 = 8,3), 6.73 (ст, 1Н), 4.81 (т, 1Н), 4.58-4.57 (т, 1Н), 3.86-3.84 (т, 1Н), 3.70-3.67 (т, 2Н), 3.30 (2Н, частично скрыт 4ΟΟ); Μ8 (АРС1+) = 561,0. Аналитически рассчитано/найдено для ^^βΒ^ΜΟζΉ 34,25/34,27; Н 2,34/2,22; Ν 4,99/4,75.
Пример 41. 5-Хлор-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид.
Точка плавления = 152-155°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 11.91 (8, 1Н), 8.66 (8, 1Н), 7.58-7.55 (т, 2Н), 7.34 (ά, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 6.72 (ст, 1Н); 4.81 (ά, 1Н, 1 = 4,1 Гц), 4.58 (1, 1Н, 1 = 5,9 Гц), 3.87-3.84 (т, 1Н), 3.70-3.68 (т, 2Н), 3.33 (2Н, частично под 4ΟΟ); Μ8 (АРС1+) = 517,0. Аналитически рассчитано/найдено для С 37,20/36,88; Н 2,54/2,43; Ν 5,42/5,14, Е 11,03/11,70.
Пример 42. №(2,3-Дигидроксипропокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид.
Точка плавления = 173-175°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 11.86 (8, 1Н), 9.59 (8, 1Н), 7.69 (ά, 1Н, 1 = 10,3), 7.58 (1, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7.49 (ά, 1Н, 1 = 8,5), 7.27 (1, 1Н, 1 = 8,5), 6.82 (ά, 1Н, 1 = 11,5), 6.69 (1, 1Н, 1 = 7,8), 3.94-3.92 (т, 1Н), 3.78-3.71 (т, 2Н), 3.4 (2Н, под ΙΙΙ)Ο); Μ8 (АРС1+) = 465,0.
Пример 43. №(2,3-Дигидроксипропокси)-3,4,5-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид.
Точка плавления = 157-160°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 11.82 (8, 1Н), 8.32 (8, 1Н), 7.53-7.48 (т, 2Н), 7.29 (ά, 1Н, 1 = 8,3), 6.58-6.55 (т, 1Н), 4.80 (ά, 1Н, 1 = 3,0), 4.57 (1, 1Н, 1 = 5,9), 3.83-3.81 (т, 1Н), 3.67-3.65 (т, 2Н), 3.30 (2Н, под ^Ο); Μ8 (АРС1+) = 500,9. Аналитически рассчитано/найдено для СкйзЕЖЛ: С 38,42/38,48; Н 2,62/2,54; Ν 5,60/5,55, Е 15,19/14,96.
Пример 44. 2-(4-Бром-2-фторфениламино)-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамид.
Получали способом для №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида (пример 39): точка плавления = 110-117°С (с разложением). Аналитически рассчитано/найдено для С16Н14В^ЕзВ^N2Ο4: С 44,16/43,86; Н 3,24/2,97; Ν 6,44/6,13, Е 13,10/12,76; Вг 18,36/18,64.
Пример 45. 2-(4-хлор-2-фторфениламино)-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамид.
Точка плавления = 114,0-114,9°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 11.87 (1Н, 8), 8.74 (1Н, 8), 7.38 (1Н, άά, 1 = 11,3 Гц, 2,3 Гц), 7.36 (1Н, т), 7.07-7.20 (2Н, т), 6.84-6.90 (1Н, т), 4.83 (1Н, Ьг 8), 4.59 (1Н, Ьг 8), 3.84-3.87 (1Н, т), 3.65-3.72 (2Н, т), 3.20-3.40 (2Н, т). Аналитически рассчитано/найдено для ^ΉιΉ3ΉΝ2Ο4: С 49,18/49,09; Н 3,61/3,56; Ν 7,07/7,03, Е 14,59/14,45; С1 9,07/9,16.
Пример 46. №(2,2-Диметил-[1,3]диоксан-5-илокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид.
- 52 005818
Точка плавления = 154-155°С; !Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 11.93 (8, 1Н), 8.64 (δ, 1Н), 7.55 (άά, 1Н, 1 = 10,7, 1,7), 7.40 (ΐ, 1Н, 1 = 7,1), 7.33 (ά, 1Н, 1 = 8,3), 7.21-7.14 (т, 1Н), 6.69-6.65 (т, 1Н), 3.95 (А из АВ, 2Н, 1 = 10,7), 3.80 (В из АВ, 2Н, 1 = 12,2), 3.65 (Ьз, 1Н), 1.33 (8, 3Н), 1.25 (8, 3Н); М§ (АРС1+)=523,1.
Аналитически рассчитано/найдено для С19Н18Р3Ш2О4: С 43,70/43,76; Н 3,47/3,44; N 5,36/5,21; Р 10,91/10,73.
Пример 47. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)бензамид.
Точка плавления =111-114°С; !Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-φ): δ 11.82 (Ьз, 1Н), 8.64 (Ьз, 1Н), 7.55 (άά, 1Н, 1 = 10,7, 1,9), 7.40 (ΐ, 1Н, 1 = 7,3), 7.34-7.31 (т, 1Н), 7.20 (άά, 1Н, 1 = 16,6, 9,3), 6.65-6.60 (т, 1Н), 4.64 (Ьз, 2Н), 3.75-3.72 (т, 1Н), 3.48-3.44 (т, 4Н); М§ (АРС1+) = 482,9; Аналитически рассчитано/найдено для С16Н14Р3Ш2О4: С 39,85/39,93; Н 2,93/2,93; N 5,81/5,51, Р 11,82/11,72.
Пример 48. 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)бензамид.
Точка плавления = 173-175°С; !Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6): δ 11.87 (з, 1Н), 8.56 (з, 1Н), 7.61 (ά, 1Н, 1 = 6,3), 7.55 (ά, 1Н, 1 = 9,3), 7.32 (ά, 1Н, 1 = 9,5), 6.69 (т, 1Н), 4.61 (т, 2Н), 3.73 (т, 1Н), 3.48 (т, 4Н); М§ (АРС1+) = 516,9/518,9.
Пример 49. №[(В)-2,3-Дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (форма I соединения Б).
Стадия А. К раствору 3,4-дифтор-2(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты (39,3 г, 100,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (500 мл, 0,2 М) в атмосфере азота добавляли (К)-О-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (14,7 г, 100,0 ммоль), затем Ν-метилморфолин (27,5 мл, 0,25 моль). Раствор оранжевого цвета охлаждали на бане с ледяной водой. Добавляли по каплям хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (22,9 мл, 0,12 моль). Образовывалось некоторое количество твердого вещества. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Чтобы погасить реакцию, добавляли воду, а тетрагидрофуран выпаривали в вакууме. Оставшееся масло растворяли в этилацетате (500 мл), два раза промывали смесью насыщенного рассола и насыщенного бикарбоната натрия (1:1). Этилацетат удаляли и неочищенное маслянистое твердое вещество очищали флэшхроматографией (силикагель, гексан:ацетон/2:1) с получением №((В)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йод-фениламино)бензамида в виде не совсем белого твердого вещества после сушки в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение 20 ч: 41,7 г (79,8%), точка плавления 124-125°С. Неочищенные фракции объединяли и очищали повторной колоночной хроматографией при тех же условиях с получением 2-ой партии 6,4 г (12,3%), точка плавления 124-125°С, общий выход 48,1 г (92,1%). !Н-ЯМР (400 МГц, ά6-^Μ§Ο): δ 11.9 (з, Ьг, 1Н), 8.7 (з, Ьг, 1Н), 7.6 (ά, 1Н, 1 = 10,99 Гц), 7.4 (т, 2Н), 7.2 (т, 1Н), 6.7 (т, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 4.0 (ΐ, 1Н, Л = 8,3 Гц, 12 = 6,8 Гц), 3.8 (т, 2Н), 3.7 (т, 1Н), 1.3 (з, 3Н), 1.2 (з, 3Н); 19Р-ЯМР ^6-ЭМ8О): δ -128.0, -133.1,-144.3; М§: 523 (М+1).
Стадия Б. №((В)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (22,3 г, 42,7 ммоль) суспендировали в метаноле (223 мл, 10 мл/г) и добавляли раствор рТзОН-Н2О (4,1 г, 21,35 ммоль) в воде (22,3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, в течение которых все твердые частицы растворились с образованием бесцветного, прозрачного раствора. Этот раствор концентрировали и экстрагировали этилацетатом (2 х 300 мл). Органический раствор промывали бикарбонатом натрия, сушили над Мд§О4. После фильтрации фильтрат концентрировали и выпаривали совместно с гептаном с получением вспененного твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли смесь гексан-СН2С12 (1:1, 100 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Образовывалось белое твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали гексаном. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексан-АсΟΕΐ с получением Х-|(Р)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в виде белых кристаллов, 13,57 г (65,9%), после сушки при 60°С в вакуумном сушильном шкафу в течение 3 суток. Вторую порцию 5,05 г получали из маточного раствора после перекристаллизации из той же системы растворителей. Общий выход составлял 18,62 г (90,4%): точка плавления 89-90°С (форма II соединения Б). Объединенные кристаллы измельчали с помощью набора из ступки и пестика до тонкого порошка и сушили при 60°С в вакуумном сушильном шкафу в течение 3 суток: точка плавления 117-118°С (форма I соединения Б); [α] = -2,05° (с = 1,12, метанол); Аналитич. рассчитано для СкЩ^Д^О/ С 39,85; Н 2,93; N 5,81, Р 11,82, I 26,32. Найдено: С 39,95; Н 2,76; N 5,72, Р 11,71, I 26,53. !Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6): δ 11.87 (з, 1Н), 8.69 (з, 1Н),
7.54 (άά, 1Н, 1 = 10,9, 1,5), 7.32-7.38 (т, 2Н), 7.17 (άά, 1Н, 1 = 16,8, 9,0), 6.61-6.66 (ст, 1Н), 4.82 (Ьз, 1Н),
4.58 (Ьз, 1Н), 3.84-3.85 (т, 1Н), 3.71-3.64 (ст, 2Н), 3.33 (2Н, частично скрыт НПО).
Пример 49 А. №[(В)-2,3-Дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (форма II соединения Б).
Стадия А. К раствору 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты (2,25 г, 5,10 ммоль) в сухом тетрагидрофуране в атмосфере азота при -15°С добавляли по каплям хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (1,26 мл, 6,63 моль). После 20-минутного перемешивания добавляли N метилморфолин (0,70 мл, 0,375 ммоль), и реакционную смесь перемешивали еще 20 мин. Добавляли (Κ)
- 53 005818
О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (0,748 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь иеремешивали в течение 1 ч, в этот момент добавляли Ν-метилморфолин (0,7 мл, 6,37 ммоль). Смесь иодогревали до темиературы окружающей среды и иеремешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем разбавляли ЕЮАс. Органический слой иромывали насыщенным NаНСОз (2х), рассолом (1х), сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Неочищенный иродукт очищали на 81О2, исиользуя смесь 4:1 гексан/ЕЮАс в качестве элюента с иолучением 1,82 г (68%) коричневато-красного твердого вещества.
Стадия Б. Ж((К)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (0,210 г, 0,40 ммоль) сусиендировали в смеси 10:1 метанол/Н2О и добавляли раствор рТ8ОН-Н2О (0,008 г, 0,04 ммоль). Смесь иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение 18 ч, в течение которых все твердые частицы растворялись с образованием бесцветного, ирозрачного раствора. Этот раствор разбавляли ЕЮАс. Органический раствор иромывали бикарбонатом натрия (2х), рассолом (1х) и сушили над №ь8О4. После фильтрации фильтрат концентрировали и иерекристаллизовывали из ЕЮАс и геитана. Это твердое вещество иромывали смесью геитан:СН2С12 (1:1) и сушили в вакууме ири 60°С с иолучением Ж((К)-2,3-дигидроксиироиокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в виде белого твердого вещества (0,136 г, 70%). Продукт усыхает ири 90,8°С, илавится ири 115117°С. Анализ дает значения С 40,92; Н 3,16; N 5,41, Е 11,30, I 23,92 (6,75% ЕЮАс, 0,96% геитан).
Пример 50. Ж[(8)-2,3-Дигидроксиироиокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (форма I соединения В).
Получали из (8)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламина и 3,4-дифтор-2-(2-фтор4-йод-фениламино)бензойной кислоты сиособом, оиисанным выше для Ж[(К)-2,3-дигидроксиироиокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида: точка илавления 116-118°С (форма II соединения В); и точка илавления 116-118°С (форма I соединения В); [α]=+1,77° (с = 1,13, метанол). Аналитич. рассчитано для СкДыЕз^Оф С 39,85; Н 2,93; N 5,81, Е 11,82, I 26,32. Найдено: С 40,01; Н 2,73; N 5,84, Е 11,45, I 26,42.
Пример 50А. Ж[(8)-2,3-Дигидроксиироиокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (форма II соединения В).
Получали из (8)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламина и 3,4-дифтор-2-(2-фтор4-йод-фениламино)бензойной кислоты альтернативным сиособом, оиисанным выше для Ν-[(Κ)-2,3дигидроксиироиокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида: точка илавления 118-119°С.
Пример 51. 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Н-[(К)-2,3-дигидроксиироиокси]-3,4-дифторбензамид.
Получали из (К)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламина и 5-хлор-2-(2-хлор-4йодфениламино)-3,4-дифторбензойной кислоты сиособом, оиисанным для Ж(2,3-дигидроксиироиокси]3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида: точка илавления 155-156°С; [α] = -5,1° (с = 3,5 мг/мл, этанол); !Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 12.03 (8, 1Н), 8.83 (8, 1Н), 7.76 (8, 1Н), 7.66 (ά, 1Н, б = 6,8 Гц), 7.47 (ά, 1Н, б = 8,5 Гц), 6.68 (ΐ, 1Н, б = 6,6 Гц), 4.83 (Ь8, 1Н), 4.60 (Ь8, 1Н), 3.89-3.92 (т, 1Н), 3.68-3.76 (т, 2Н), 3.30 (2Н, частично скрыт НЭО); М8 (АРС1+) = 533,0/535,0; Аналитически рассчитано/найдено для С1бН13С12Е2Ш2О4: С 36,05/36,04; Н 2,46/2,25; N 5,25/5,10, Е 7,13/7,18, С1 13,30/13,50; I 23,80/24,02.
Пример 52. 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Н-[(8)-2,3-дигидроксиироиокси]-3,4-дифторбензамид.
Стадия А. В 1-литровую одногорлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загружали раствор 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифторбензойной кислоты (59,6 г, 135 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл). Раствор охлаждали до 0°С в бане со смесью лед-ацетон. К этому раствору добавляли диизоироиилэтиламин (34,8 г, 270 ммоль), (8)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметил)гидроксиламин (29,7 г, 202 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (30,93 г, 202 ммоль) и бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР) (89,32 г, 202 ммоль). Через 30 мин охлаждающую баню убирали и реакционную смесь иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение 18 ч. Растворитель выиаривали в вакууме, и остаток растворяли в диэтиловом эфире. Органический раствор иромывали 10%-ным водным гидроксидом натрия (3 х 500 мл) и рассолом, сушили (Мд8О4). Раствор концентрировали с иолучением 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-И-((8)-2,2диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифторбензамида (69,9 г) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое неиосредственно исиользовали в следующей реакции гидролиза.
Стадия Б. В 3-литровую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, загружали раствор 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Н-(8)-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифторбензамида (69,9 г, 122 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 л). Добавляли водный раствор 1н. соляной кислоты (500 мл) и реакционную смесь иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом (3 х 800 мл). Органические экстракты иромывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (500 мл) и рассолом (500 мл) и сушили (Мд8О4). Неочищенное бледно-желтое твердое вещество иерекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан и сушили ири 70°С в вакуумном сушильном шкафу с иолучением 5-хлор-2-(2-хлор-4
- 54 005818 йодфениламино)-№((8)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамида (35 г, 54%) в виде бледножелтых кристаллов: точка плавления 153-154°С; |α| = +3,36° (с = 1,04 метанол); 1Н-ЯМР (б6-ЭМ8О): δ 12.02 (к,1Н), 8.85 (к, 1Н), 7.74 (к, 1Н), 7.64 (б, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 6.66 (ΐ, 1Н), 4.82 (к, 1Н), 4.58 (к, 1Н), 3.88 (т, 2Н), 3.74 (т, 3Н); 19Р-ЯМР (б6-ЭМ8О): δ -133,21 (к, 1Р), -137,18 (к, 1Р); М8 (т/ζ): 534 (68), 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51). Аналитически рассчитано/найдено для С16Н13С12Р2Ш2О4: С 36,05/36,36; Н 2,46/2,38; N 5,25/5,30, Р 7,13/7,15, С1 13,30/13,76; I 23,80/23,83.
Пример 53. 5-Хлор-Ы-[(2К)-3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) бензамид.
Получали из (К)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламина и 5-хлор-3,4-дифтор-2(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты способом, описанным выше для №[(К)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида: точка плавления 142-143°С; 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 11.91 (к,1Н), 8.66 (к, 1Н), 7.58-7.55 (т, 2Н), 7.34 (б, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 6.72 (ст, 1Н), 4.81 (б, 1Н, 1 = 4,1 Гц), 4.58 (ΐ, 1Н, 1 = 5,9 Гц), 3.87-3.84 (т, 1Н), 3.70-3.68 (т, 2Н), 3.33 (2Н, частично под НПО).
Пример 54. 5-Хлор-Н-[(28)-3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид.
Получали из (8)-О-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламина и 5-хлор-3,4-дифтор-2(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты способом, описанным выше для №[(К)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида: точка плавления 157-158°С; [α] = +5,29° (с = 1,02, метанол); Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ 11.91 (к,1Н), 8.66 (к, 1Н), 7.58-7.55 (т, 2Н), 7.34 (б, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 6.72 (ст, 1Н), 4.81 (б, 1Н, 1 = 4,1 Гц), 4.58 (ΐ, 1Н, 1 = 5,9 Гц), 3.87-3.84 (т, 1Н), 3.70-3.68 (т, 2Н), 3.33 (2Н, частично под НПО). Аналитически рассчитано/найдено для С^1зС1Р3ГН2О4: С 37,20/37,47; Н 2,54/2,57; N 5,42/5,32, Р 11,03/11,09, С1 6,86/6,87; I 24,56/24,80.
Пример 55. 2-(4-Бром-2-фторфениламино)-Н-((К)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамид.
Получали способом для №[2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида (пример 39) за исключением следующего. Органику сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением белой пены. Ее нагревали до 100°С в вакууме (0,5 мм) в течение 1 ч с получением стекловидного вещества: точка плавления 52°С (усыхает), 70°С (плавится); [а] = -4,4° (с = 6,8, этанол); Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.40 [ст, 1Н]; 7.29 [бб, 1 = 11,0, 2,2 Гц, 1Н]; 7.16 [б, 1 = 8,5 Гц, 1Н]; 6.98 [бб, 1 = 16,4, 9 Гц, 1Н]; 6.73 [ст, 1Н]; 3.94 [ст, 1Н]; 3.83 [т, 2Н]; 3.55 [т, 2Н]. Аналитически рассчитано/найдено для Οβ^ΉΓΡΉΓΝΉμ С 44,16/43,77; Н 3,24/3,36; N 6,44/6,09, Р 13,10/12,64, Вг 18,36/18,24.
Соединения примеров 56-61 получали в соответствии с общей методикой примера 1.
Пример 56. 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Н-(2-винилоксиэтокси)бензамид.
Выход: 55%; точка плавления 141,5 - 143,0°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ 12.01 (к, 1Н), 8.84 (к, 1Н), 7.77 (б, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 7.51-7.42 (т, 2Н), 7.27 (ббб, 1 = 9,0, 8,8, 7,8 Гц, 1Н), 6.59 (бб, 1 = 8,6, 6,4 Гц, 1Н), 6.49 (бб, 1 = 14,2, 6,6 Гц, 1Н), 4.19 (бД = 14,1 Гц, 1Н), 4.06(Ьгк, 2Н), 3.98 (б, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 3.87 (Ьг к, 2 Н); 19Р-ЯМР (376 Мгц, ПМ8О-б6) δ -132.4, -141.4; М8 (АРС1+) = 495,1; М8 (АРС1-) = 493,0. Аналитически рассчитано/найдено для С17Н14С1РУН2О3 с 0,08 моль остаточного СН»: С 41,86/41,90; Н 3,04/2,91; N 5,59/5,72.
Пример 57. 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-3,4.5-трифтор-Н-(2-винилоксиэтокси)бензамид.
Выход: 25%; точка плавления 115-116°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ 11.96 (к, 1Н), 8.42 (к, 1Н), 7.73 (б, 1Н, 1 = 1,7 Гц), 7.59 (т, 1Н), 7.44 (бб, 1 = 8,6, 1,7 Гц), 6.54 (т, 1Н), 6.47 (бб, 1Н, 1 = 14,2, 6,6 Гц), 4.15 (б, 1Н, 1 = 14,2 Гц), 4.02 (к, 2Н), 3.96 (бб, 1Н, 1 = 6,9, 1,7 Гц), 3.83 (к, 2Н); 19Р-ЯМР (376 МГц, ПМ8Об6) δ -137.08 (б, 1Р, 1 = 20,2 Гц), -140,97 (к, 1Р), -154,65 (к, 1Р); М8 (АРС1+) = 513,0 (М+1, 100); М8 (АРС1-) 511,0 (М-1, 65), 424,9 (100); ГК. (КВг) 1647 (С=О растянут), 1621, 1488 см-1. Аналитически рассчитано/найдено для С II· ЛЕМЕ С 39,83/40,04; Н 2,56/2,54; N 5,46/5,32.
Пример 58. 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Н-(2-винилоксиэтокси)бензамид.
Выход: 44%; Точка плавления 103,5-104°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ 11.90 (к, 1Н), 9.62 (к, 1Н), 7.69 (бб, 1Н, 1 = 10,5, 2,0 Гц), 7.60 (т, 1Н), 7.49 (б, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 7.27 (т, 1Н), 6.84 (б, 1Н, 1 = 11,7 Гц), 6.70 (т, 1Н), 6.52 (бб, 1Н, 1 = 14,4, 6,8 Гц), 4.20 (бб, 1Н, 1 = 14,4, 2,0 Гц), 4.09 (т, 2 Н), 3.98 (бб, 1Н, 1 = 6,8, 1,7 Гц), 3.90 (т, 2Н); 19Р-ЯМР (376 Мгц, ПМ8О-б6) δ -106.73 (к, 1Р), -124.58 (к, 1Р); М8 (АРС1+) = 461,0 (М+1, 100); М8 (АРС1-) = 459,0 (М-1, 100); Щ. (КВг) 1641 (С=О растянут), 1602 см-1. Аналитически рассчитано/найдено для С17Н15Р2Ш2О3: С 44,37/44,42; Н 3,29/3,28; N 6,09/5,89.
Пример 59. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Н-(2-винилоксиэтокси)бензамид.
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 11.89 (к, 1Н), 8.67 (к, 1Н), 7.57 (бб, 11,0, 1,7 Гц, 1Н), 7.41-7.32 (т, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 6.66 (т, 1Н), 6.46 (бб, 1 = 14,2, 6,8 Гц, 1Н), 4.17 (бб, 1 = 14,2, 1,5 Гц, 1Н), 4.00 (Ьг к, 2Н), 3.97 (бб, 1 = 6,7, 1,8 Гц, 1Н), 3.84 (Ьг к, 2 Н); 19Р-ЯМР (376 Мгц, ПМ8О-б6) δ -128.1 (к, 1Р), -133.1 (к, 1Р), -144.3 (б, 17,7 Гц, 1Р). Аналитически рассчитано/найдено для С17Н14Р3£Н2О3: С 42,70/42,30; Н 2,95/2,92; N 5,86/5,52.
Пример 60. 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-винилоксиэтокси)бензамид.
- 55 005818
Выход: 34%; точка плавления 119 -120°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 11.96 (к, 1Н), 8.64 (к, 1Н),
7.59 (т, 2Н), 7.35 (б, 1Н, Б = 8,3 Гц), 6.71 (т, 1Н), 6.48 (бб, 1Н, Б = 14,4, 6,8 Гц), 4.17 (б, 1Н, Б = 14,2 Гц), 3.98 (т, 3Н), 3.84 (т, 2Н); 19Р-ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ -127.60 (к, 1Р), -134.09 (б, 1Р, Б = 15,2 Гц), -140.45 (б, 1Р, Б = 17,7 Гц); Μ8 (АРС1-) 511,0 (М-1, 100); 1К (КВг) 1646 (С=О растянут), 1608 см-1. Аналитически рассчитано/найдено для С17Н13С1Ез1М2Оз: С 39,83/39,78; Н 2,56/2,57; N 5,46/5,36.
Пример 61. 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-винилоксиэтокси)бензамид.
Выход: 39%; точка плавления 128-130°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 11.95 (к, 1Н), 8.67 (к, 1Н), 7.69 (б, 1Н, Б = 6,4 Гц), 7.57 (бб, 1Н, Б = 10,7, 1,7 Гц), 7.35 (б, 1Н, Б = 8,1 Гц), 6.72 (т, 1Н), 6.48 (бб, 1Н, Б = 14,4, 6,6 Гц), 4.17 (б, 1Н, Б = 14,2 Гц), 3.98 (т, 3Н), 3.83 (к, 2Н); 19Р-ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ -126.37 (к, 1Р), -127.54 (к, 1Р), -140.31 (б, 1Р, Б = 17,7 Гц); Μ8 (АРС1+) 558,9 (100), 556,9 (Μ+1, 98); Μ8 (АРС1-) 556,9 (31), 554,9 (Μ-1, 32), 468,9 (100); 1К (КВг) 1644 (С=О растянут), 1607, 1515, 1490 см-1. Аналитически рассчитано/найдено для С7Н13ВгР3БЫ2О3: С 36,65/36,71; Н 2,35/2,23; N 5,03/4,97.
Соединения примеров 62-64 получали общим способом примера 12.
Пример 62. 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси) бензамид.
Точка плавления 179-181°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 11.36 (к, 1Н), 8.48 (к, 1Н), 7.76 (б, 1Н, Б = 6,8), 7.72 (к, 1Н), 7.43 (б, 1Н, Б = 8,5), 6.59 (т, 1Н), 4.55 (ΐ, 1Н, Б = 6,4 Гц), 3.20 (б, 2Н, Б = 5,9), 1.09 (к, 6Н); Μ8 (АРС1+) 574,9/576,9. Аналитически рассчитано/найдено для С17Н15ВгС1Р2Ш2О3: С 35,48/35,56; Н 2,63/2,53; N 4,87/4,71, Р 6,60/6,68.
Пример 63. 3,4-Дифтор-№(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид.
Точка плавления 175-176°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 11.29 (к, 1Н), 8.15 (к, 1Н), 7.46 (к, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.32 (б, 1Н, Б = 8,3), 7.32 (ф 1Н, Б = 16,4, 8,8), 6.38 (т, 1Н), 4.59 (Ьк, 1Н), 3.15 (б, 2Н, Б = 4,9), 2.17 (к, 3Н), 1.08 (к, 6Н); Μ8 (АРС1+) = 477,0. Аналитически рассчитано/найдено для С18Н19Р2БЫ2О3 (0,05 экв. СН2С12): С 45,12/44,73; Н 4,01/3,96; N 5,83/5,54; Р 7,91/7,71.
Пример 64. 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-И-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид.
Выход: 17%. Точка плавления 140-153°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 11.94 (к, 1Н), 8.82 (к, 1Н), 7.76 (б, 1Н, Б = 1,5 Гц), 7.48 (бб, 1Н, Б = 8,5, 2,0 Гц), 7.42 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 6.57 (т, 1Н), 4.58 (к, 1Н), 3.63 (к, 2Н), 1.12 (к, 6Н); 19Р-ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ -132.53 (к, 1Р), -141.45 (б, 1Р); Μ8 (АРС1+) 496,9 (Μ+1, 100); Μ8 (АРС1-) 495,0 (Μ-1, 48), 406.9 (100); 1К (КВг) 1637 см-1 (С=О растянут). Аналитически рассчитано/найдено для С17Н16С1Р2БЫ2О3 с 0,03 моль остаточного ацетона: С 41,18/41,57; Н 3,27/3,14; N 5,62/5,31.
Соединения примеров 65-76 получали общим способом примера 38.
Пример 65. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)бензамид.
Точка плавления 182-183°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 11.25 (к, 1Н), 8.38 (к, 1Н), 7.54 (б, 1Н, Б = 11,0), 7.39 (т, 1Н), 7.31 (б, 1Н, Б = 8,1), 7.24 (бб, 1Н, Б = 16,9, 9,5), 6.59-6.56 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 3.16 (б, 2Н, Б = 6,3), 1.08 (к, 6Н); Μ8 (АРС1+) 481,0. Аналитически рассчитано/найдено для С17Н16Р3БЫ2О3 (+0,47 С4Н8О2): С 43,47/43,86; Н 3,82/3,40; N 5,37/5,60.
Пример 66. 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Н-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси) бензамид.
Точка плавления 178-180°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 11.31 (к, 1Н), 8.41 (к, 1Н), 7.64 (б, 1Н, Б = 7,1), 7.56 (б, 1Н, Б = 11,0), 7.33 (б, 1Н, Б = 8,3), 6.69-6.65 (т, 1Н), 4.57 (ΐ, 1Н, Б = 6,1), 3.19 (б, 2Н, Б = 6,6), 1.10 (к, 6Н); Μ8 (АРС1+) 514,9/516,9. Аналитически рассчитано/найдено для С17Н15С1Р3БН2О3: С 39,67/39,99; Н 2,94/2,74; N 5,44/5,31; Р 11,07/11,05.
Пример 67. 3.4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензамид.
Точка плавления 156,7-156,9°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 11.85 (1Н, к), 8.70 (1Н, к), 7.55 (1Н, бб, Б = 10,8 Гц, 1,9 Гц), 7.33-7.37 (2Н, т), 7.17 (1Н, бб, Б = 16,7 Гц, 9,4 Гц), 6.62-6.67 (1Н, т), 4.57 (1Н, Ьг к), 3.58 (2Н, к), 1.09 (6Н, к). Аналитически рассчитано/найдено для С|-НИ1Б31Н2О3: С 42,52/42,48; Н 3,36/3,21; N 5,83/5,67; Р 11,87/11,51; I 26,43/26,38.
Пример 68. 3,4-Дифтор-№(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид.
Точка плавления 136,2-136,5°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 11.90 (1Н, к), 8.49 (1Н, к), 7.50 (1Н, б, Б = 1,7 Гц), 7.34-7.41 (2Н, т), 7.14 (1Н, бб, Б = 16,6 Гц, 9,3 Гц), 6.45 (1Н, бб, Б = 8,4 Гц, 5,6 Гц), 4.97 (1Н, к), 3.69-3.79 (3Н, т), 3.25-3.31 (2Н, т), 3.21 (3Н, к), 2.21 (3Н). Аналитически рассчитано/найдено для С18Н19Р2Ш2О4: С 43,92/44,14; Н 3,89/3,88; N 5,69/5,59; Р 7,72/7,79; I 25,78/25,89.
Пример 69. 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Н-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)бензамид.
Точка плавления 139,5-140,1°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 12.03 (1Н, к), 8.83 (1Н, к), 7.50-7.76 (2Н, т), 7.47 (1Н, бб, Б = 8,6 Гц, 1,5 Гц), 6.65-6.69 (1Н, т), 4.98 (1Н, к), 3.70-3.90 (3Н, т), 3.31 (2Н, т), 3.22 (3Н, к). Аналитически рассчитано/найдено для С17Н15ВгС1Г21Н2О4: С 34,52/34,92; Н 2,56/2,54; N 4,74/4,67; Р 6,42/6,48; I 21,45/21,12.
Пример 70. 3,4-Дифтор-Ы-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино) бензамид.
- 56 005818
Точка плавления 165,4-165,6°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 11.74 (1Н, δ), 8.49 (1Н, 8), 7.47 (1Н, й, 1 = 1,5 Гц), 7.31-7.36 (2Н, т), 7.11 (1Н, άά, 1 = 16,5 Гц, 9,4 Гц), 6.43 (1Н, άά, 1 = 8,3 Гц, 5,6 Гц), 4.55 (1Н, Ьг δ), 3.67 (2Н, δ), 3.33 (2Н, δ), 2.17 (3Н, δ), 0.36 (4Н, 1 = 4,9 Гц); Аналитически рассчитано/найдено для Ο19Η19Ε2ΙΝ2Θ3: С 46,74/46,87; Н 3,92/3,93; N 5,74/5,99; Г 7,78/7,64; I 25,99/25,84.
Пример 71. 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(1-гидроксиметилциклопропилметокси)бензамид
Точка плавления 152,6-153,9°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 11.88 (1Н, δ), 8.81 (1Н, δ), 7.75 (1Н, δ), 7.69 (1Н, ά, 1 = 6,6 Гц), 7.45 (1Н, ά, 1 = 8,5 Гц), 6.63-6.67 (1Н, т), 4.53 (1Н, Ьг δ), 3.73 (2Н, δ), 3.33 (2Н, δ), 0.36 (4Н, 1 = 4,9 Гц). Аналитически рассчитано/найдено для Οι8Η15ΒγΟ1Ρ2ΙΝ2Θ3: С 36,79/37,21; Н 2,57/2,57; N 4,77/4,64; Г 6,47/6,58; I 21,60/21,78.
Пример 72. 3.4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)бензамид.
Точка плавления 175,2-175,5°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 12.00 (1Н, δ), 8.41 (1Н, δ), 7.47 (1Н), 7.40 (1Н, т), 7.33 (1Н, ά), 7.12 (1Н, άά, 1 = 16,6 Гц, 9,3 Гц), 6.54 (1Н, Ьг δ), 6.44 (1Н, άά, 1 = 8,3 Гц, 5,3 Гц), 4.24 (1Н, т), 3.83-3.98 (2Н, т), 2.18 (3Н, δ). Аналитически рассчитано/найдено для С|-Н|.-|Р51№03: С 39,56/39,87; Н 2,73/2,66; N 5,43/5,30; Г 18,40/18,32; I 24,58/24,63.
Пример 73. 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси) бензамид.
Точка плавления 186,9-187,3°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 12.16 (1Н, δ), 8.77 (1Н, δ), 7.80 (1Н, άά, 1 = 7,0 Гц, 1,5 Гц), 7.75 (1Н, ά, 1 = 1,7 Гц), 7.47 (1Н, άά, 1 = 8,6 Гц, 1,9 Гц), 6.66 (1Н, άά, 1 = 8,5 Гц, 5,9 Гц), 6.55 (1Н, Ьг δ), 4.31 (1Н, т), 3.92-4.07 (2Н, т). Аналитически рассчитано/найдено для ^ΉιοΒΓαΓ5ΙΝ203: С 31,22/31,52; Н 1,64/1,60; N 4,55/4,46; Г 15,43/15,39; I 20,62/20,87.
Пример 74. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№[транс-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)]бензамид.
Точка плавления 128,5 - 128,7°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 11.71 (1Н, δ), 8.69 (1Н, δ), 7.54 (1Н, άά, 1 = 10,9 Гц, 1,8 Гц), 7.32-7.36 (2Н, т), 7.17 (1Н, άά, 1 = 16,6 Гц, 9,3 Гц), 6.60-6.66 (1Н, т), 4.43 (1Н, ΐ, 1 = 5,6 Гц), 3.54-3.65 (2Н, т), 3.14-3.34 (2Н, т), 0.85-0.89 (2Н, т), 0.34-0.41 (2Н, т). Аналитически рассчитано/найдено для С18Н16Г3Ш2О3: С 43,92/44,23; Н 3,28/3,23; N 5,69/5,54; Г 11,58/11,47;125,78/25,58.
Пример 75. 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№[транс-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)]бензамид.
Точка плавления 152,5 - 153,1°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 11.76 (1Н, δ), 8.65 (1Н, δ), 7.56 (1Н, т), 7.52-7.53 (1Н, т), 7.32 (1Н, ά, 1 = 8,5 Гц), 6.66 -6.72 (1Н, т), 4.44-4.47 (1Н, т), 3.54-3.62 (2Н, т), 3.12-3.42 (2Н, т), 0.81-0.89 (2Н, т), 0.32-0.40 (2Н, т). Аналитически рассчитано/найдено для С18Н15С1Г3Ш203: С 41,05/41,00; Н 2,87/2,96; N 5,31/5,13; Г 10,82/10,48; I 24,09/24,33.
Пример 76. №(2,3-Дигидрокси-3-метилбутокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид.
Точка плавления 180-183°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ80-ά<5): δ 11.85 (δ, 1Н), 8.69 (Ьз, 1Н), 7.56 (ά, 1Н, 1 = 10,7 Гц), 7.40 (т, 1Н), 7.35 (ά, 1Н, 1 = 9,0), 7.20 (άά, 1Н, 1 = 16,6, 8,3), 6.65 (т, 1Н), 4.87 (Ьз, 1Н), 4.31 (δ, 1Н), 4.07 (ά, 1Н, 1 = 9,8), 3.65 (ΐ, 1Н, 1 = 9,8), 3.44-3.41 (т, 1Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н); Μ8(ΑΡα+)=511,1. Аналитически рассчитано/найдено для С!8Н18Г3№204 (+0,22 экв. С4Н8О2): С 42,82/43,20; Н 3,76/3,61; N 5,29/5,15.
Пример 77. 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-№(2-фениламиноэтокси)бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для примера 1. Белое твердое вещество; точка плавления 157,8°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 11.3 (δ, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.44 (άά, 1 = 8,6 Гц, 1,95 Гц, 1Н), 7.01 (ΐ, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 6.94 (ΐ, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 6.47 (т, 4Н), 5.58 (Ьг ΐ, 1 = 5,1 Гц, 1Н), 3.91 (ΐ, 1 = 5,6 Гц, 2Н), 3.19 (ц, 1 = 5,6 Гц, 2Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, ΌΜ80-ά6): δ -139,77 (δ, 1 Г), -143,39 (ά, 1=20,2 Гц, 1Г).
Пример 78. 3,4-Дифтор 2-(4-йод-2-метилфениламино)-№(2-метиламиноэтокси)бензамид.
Стадия А. К раствору (2-аминооксиэтил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0,63 г, 3,31 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,6 мл, 3,44 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 3,4дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловый эфир (1,66 г, 2,99 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали 5 ч при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл), промывали водой (2 х 25 мл) и рассолом (2 х 25 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле. После элюирования с дихлорметаном получали [2-({1-[3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)фенил]метаноил}аминоокси)этил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (1,05 г, 62%) в виде белой пены: Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 11.85 и 11.80 (Ьг δ, 1Н), 8.49 (Ьг δ, 1Н), 7.50 (δ, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.35 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 6.46 (άά, 1 = 7,8, 5,9 Гц, 1Н), 3.85 (Ьг δ, 2Н), 3.35 (Ьг δ, 2Н), 2.79 (Ьг δ, 3Н), 2.21 (δ, 3Н), 1.36 и 1.33 (δ, 9Н); 19ГЯМР (376 МГц, ΌΜ80-ά6) δ -132.9, -143.3 (ά, 1 = 17,7 Гц); Μ8 (АРС1+) = 562,1.
Стадия Б. Трифторуксусную кислоту (3,0 мл, 39 ммоль) добавляли к 0°С раствору [2-({1-[3,4дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)фенил]метаноил}аминоокси)этил]метилкарбаминовой кислоты
- 57 005818 трет-бутилового эфира (0,75 г, 1,3 ммоль) в дихлорметане (12 мл). Полученный в результате раствор перемешивали 2,5 ч при 0°С и разбавляли эфиром (50 мл). Добавляли воду (20 мл) и при интенсивном перемешивании рН водного слоя доводили до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Гетерогенную смесь перемешивали 30 мин и осадок удаляли фильтрацией и промывали смесью водаэтанол (2:1) и ацетоном. Твердое вещество (471 мг) сушили в течение ночи в вакууме и затем растирали с горячим метанолом и сушили при 70°С при пониженном давлении с получением 3,4-дифтор-2-(4-йод-2метилфениламино)-И-(2-метиламиноэтокси)бензамида (272 мг) в виде белого порошка: точка плавления 183-185 (с разложением); Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 10.33 (8, 1Н), 7.69 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 7.33 (άά, 1 = 8,6, 2,0 Гц, 1Н), 6.95 (арр ф 1 = 9,0 Гц, 1Н), 6.40 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 3.87 (Ьг ΐ, 1 = 4,4 Гц, 2Н), 2.82 (Ьг 8, 2Η), 2.47 (8, 3Η), 2.24 (8, 3Η); 19Е-ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-06): δ -137.7 (ά, 1 = 7,6 Гц), -143,3 (ά, 1 = 20,2 Гц). Аналитически рассчитано/найдено для С1-Η18Е2INзΟ2+0,07 С4Н!0О: С 44,50/44,61; Н 4,01/3,97; Ν 9,01/8,72.
Пример 79. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Н-(2-метиламиноэтокси)бензамид, соль гидрохлорид.
Стадия А. Раствор 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты (3,11 г, 7,91 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали на бане -40°С и обрабатывали Ν-метилморфолином (0,87 мл, 7,9 ммоль). По каплям добавляли хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (2,00 мл, 10,5 ммоль) за 5 мин и реакционную смесь перемешивали 90 мин, в течение которых температуру охлаждающей бане медленно увеличивали до 0°С. Реакционную смесь снова охлаждали до -40°С и добавляли (2-аминооксиэтил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (2,00 г, 10,5 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (6 мл). Через еще 10 мин добавляли Ν-метилморфолин (1,33 мл, 12,1 ммоль). Температуре охлаждающей бани позволяли повыситься до температуры окружающей среды в течение 4 ч, и реакционную смесь затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали насыщенным водным хлоридом аммония (2x10 мл). Органику сушили над сульфатом магния, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле. После элюирования 35%-ной смесью этилацетат-гексаны получали [2-({ 1-[3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил]метаноил}аминоокси) этил] метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (3,28 г, 73%-ный выход) в виде не совсем белой пены: Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 11.84 и 11.75 (Ьг 8, 1Η общий), 8.66 (Ьг 8, 1Н), 7.54 (άά, 1 = 10,9, 1,6 Гц, 1Н), 7.36 (Ьг ΐ, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7.33 (Ьг ά, 1 = 8,8 Гц), 7.20 (т, 1Η), 6.64 (т, 1Η), 3.85 (ΐ, 1 = 5,2 Гц, 2Η), 3.34 (Ьг 8, 2Η), 2.81 и 2.79 (Ьг 8, 3Η общий), 1.34 и 1.32 (8, 9Η общий); 19Е-ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-06): δ -128.0 (ά, 1 = 32,9 Гц), -133,0, -144,2 (ά, 1 = 17,7 Гц). Μ8 (АРС1-) = 564,1.
Стадия Б. [2-({ 1-[3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил]метаноил}аминоокси)этил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (3,28 г, 5,80 ммоль) растворяли в эфирном растворе хлористого водорода (20 мл, 1,0 М в диэтиловом эфире). Полученный в результате раствор перемешивали при температуре окружающей среды 48 ч, в течение которых образовывался осадок белого твердого вещества. Добавляли гексаны (20 мл) и реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение еще 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и остаток на фильтре разбивали шпателем. Твердое вещество промывали гексанами (50 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили в вакууме с получением сыпучего порошка желто-коричневого цвета (2,46 г, 85%-ный выход). После перекристаллизации из ацетонитрила получали бесцветные игольчатые кристаллы: точка плавления 173-176°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ΩΜ8Ο-ά6): δ 12.27 (8, 1Η), 8.76 (Ьг 8, 2Η), 8.64 (8, 1Н), 7.55 (άά, 1 = 11,0, 1,9 Гц, 1Н), 7.47 (άά, 1 = 7,1, 6,3 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7.23 (άΐ, 1 = 7,6, 9,2 Гц, 1Н), 6.64 (ΐά, 1 = 8,8, 4,2 Гц, 1Н), 4.05 (ΐ, 4,9 Гц, 2Н), 3.11 (Ьг 8, 2Η), 2.56 (ΐ, 1 = 4,6 Гц, 3Η); 19Е-ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ -128,2 (ΐ, .1 = 10,1 Гц), -132,5 (ά, 1 = 20,2 Гц), -144.0 (ά, 20,2 Гц). Аналитически рассчитано/найдено для ^ΉιΉβ^ΟΉΙ: С 38,31/38,20; Н 3,21/3,10; Ν 8,38/8,34; Е 11,36/11,21; С1 7,07/7,05.
Пример 80. 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-Н-[2-(2,2,2-трифторэтиламино)этокси]бензамид, гидрохлорид.
Стадия А. Диэтилазодикарбоксилат (3,60 мл, 22,9 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин к раствору, состоящему из О-[2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]гидроксиламина (3,19 г, 22,3 ммоль, полученного как в 1. Ат. Сйет. 8ос. 1979, 101, 4300), трифенилфосфина (6,05 г, 23,1 ммоль) и Νгидроксифталимида (3,65 г, 22,4 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 20 ч реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в 60 мл теплого хлороформа. При охлаждении происходила кристаллизация диэтил-1,2-гидразаиндикарбоксилата. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали и затем разбавляли диэтиловым эфиром. Добавляли один кристалл оксида трифенилфосфина, инициирующий интенсивное осаждение. Полученный в результате осадок отделяли фильтрацией, а фильтрат концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле. После элюирования смесью гексаны-этилацетат (2:1) получали 2-[2(2,2,2-трифторэтиламино)этокси]изоиндол-1,3-дион (4,05 г, 63%-ный выход) в виде бесцветного масла Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.84-7.73 (т, 4Η), 4.30 (ΐ, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 3.26 (ф 1 = 9,5 Гц, 2Н), 3.00 (ΐ, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 2.33 (Ьг 8, 1Η); Μ8 (АРС1+) = 289,0.
- 58 005818
Стадия Б. Дихлорметан (5 мл) добавляли к 2-[2-(2,2,2-трифторэтиламино)этокси]изоиндол-1,3диону (0,46 г, 1,6 ммоль) и полученный в результате раствор охлаждали до 0°С. Добавляли метилгидразин (0,086 мл, 1,62 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли диэтиловый эфир (20 мл) и осадок отфильтровывали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Добавляли диметилформамид (5 мл) и полученный в результате раствор обрабатывали последовательно 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензойной кислоты пентафторфениловым эфиром (0,847 г, 1,51 моль) и диизопропилэтиламином (0,60 мл, 3,4 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли этилацетатом и промывали водой (4х) и насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (гексаны-этилацетат, 1:1) получали 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-№[2-(2,2,2-трифторэтиламино)этокси]бензамид (0,70 г, 83%-ный выход) в виде восковидной пены: Ή-ЯМР (400 МГц, Ацетон-й6): δ 10.98 (Ьгк, 1Н), 8.69 (Ьг к, 1Н), 7.52 (Ьг к, 2Н), 7.39 (йй, 1 = 8,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7.00 (т, 1Н), 6.55 (йй, 1 = 8,6 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 3.27 (ц, 1 = 10,0 Гц, 2Н), 2.90 (Ьг ΐ, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 2.82 (Ьг к, 2Н), 2.30 (к, 3Н); 19Р-ЯМР (376 МГц, Ацетон-й6): δ -73,1 (ΐ, 1 = 10,0 Гц, 3Р), -133,8 (к, 1Р), -143,2 (к, 1Р); М8 (АРС1+) = 530,0.
Стадия В. Соль гидрохлорид получали путем обработки раствора 3,4-дифтор-2-(4-йод-2метилфениламино)-№[2-(2,2,2-трифторэтиламино)этокси]бензамида (375 мг, 0,708 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) эфирным хлористым водородом (2 мл, 1,0 М в диэтиловом эфире) и осаждении путем добавления гексанов (50 мл). Полученное в результате твердое вещество сушили в вакууме при 75°С в течение ночи с получением порошка палевого цвета: 1Н-ЯМР (400 МГц, Ацетон-й6): δ 12.35 (Ьг к, 1Н), 8.84 (Ьг к, 1Н), 7.73 (Ьг к, 1Н), 7.54 (к, 1Н), 7.40 (йй, 1 = 8,4 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 7.00 (кажущийся ц, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6.58 (йй, 1 = 8,4 Гц, 6,40 Гц, 1Н), 4.43 (Ьг к, 2Н), 4.17 (Ьг ц, 2Н), 3.59 (Ьг к, 2Н), 2.30 (к, 3Н); 19Р-ЯМР (376 МГц, Ацетон-й6): δ -68.39 (к, 3Р), -133.07 (к, 1Р), -143.20 (к, 1Р); Аналитически рассчитано/найдено для С18Н17Р5№3О2 + 0,86 НС1: С 38,57/38,77; Н 3,21/3,04; N 7,49/7,19; С1 5,44/5,66.
Пример 81. 2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксиэтокси)-№метилбензамид.
Раствор 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксиэтокси)бензамида (0,460 г, 1,02 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) последовательно обрабатывали карбонатом калия (0,61 г, 4,4 ммоль) и йодметаном (0,075 мл, 1,2 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали 1 ч при температуре окружающей среды, разбавляли избытком воды и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле получали белое твердое вещество (200 мг). После дальнейшей очистки хроматографией на силикагеле с обращенной фазой С-18 (30% вода - ацетонитрил) получали 2-(2-хлор-4йодфениламино)-4-фтор-№(2-гидроксиэтокси)-№метилбензамид (139 мг, 29%-ный выход) в виде белой пены. 1 Н-ЯМР (400 МГц, Ацетон-й6): δ 8.45 (к, 1Н), 7.79 (й, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7.69 (йй, 1 = 8,8, 6,6 Гц, 1Н),
7.60 (йй, 1 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7.28 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7.09 (йй, 1 = 11,4, 2,3 Гц, 1Н), 6.77 (Й, 1 = 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 3.90 (ΐ, 1 = 2Н), 3.85 (Ьг т, ОН), 3.58 (ΐ, 1 = 4,5 Гц, 2Н), 3.38 (к, 3Н); 19Р-ЯМР (376 МГц, Ацетон-й6): δ -109,8 (йй, 1 = 10,1, 7,6 Гц); М8 (АРС1+) = 465,0.
Пример 82. Уксусной кислоты 2-({1-[3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)фенил]метаноил} аминоокси)этиловый эфир.
К 0°С раствору 3,4,5-трифтор-№(2-гидроксиэтокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамида (0,25 г, 0,536 ммоль) в ТНР (10,72 мл) добавляли триэтиламин (0,113 мл, 0,804 ммоль). Через 5 мин к холодному раствору добавляли ацетилхлорид (0,039 мл, 0,536 ммоль), что немедленно вызывало образование осадка. После перемешивания в течение 50 мин при 0-5°С реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Полученную в результате смесь фильтровали и остаток на фильтре тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого масла (0,1755 г). Неочищенное масло хроматографировали, используя градиент гексанов и этилацетата. Объединяли фракции и растворитель удаляли в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали в смеси гексаны/ацетон с получением 0,0221 г (8%) твердого вещества; 1 Н-ЯМР (400 МГц, Ацетон-й6): δ 10.15 (Ьг к, 1Н), 8.49 (Ьг к, 1Н), 7.88 (ΐ, 1 = 0,9 Гц, 1Н), 7.56 (к, 1Н), 7.43 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 6.69 (йй, 1 = 8,55, 5,86 Гц, 1Н), 4.53 (Ьг к, 2Н), 4.19 (Ьг к, 2Н), 2.33 (к, 3Н), 1.81 (Ьг к, 3Н). 19Р-ЯМР (375 МГц, Ацетон-й6): δ -139,52 (Ьг ΐ, 1Р), -146,62 (Ьг ц, 1Р), -153,43 (Ьг к, 1Р). Аналитически рассчитано/найдено для С18Н16Р3Ш2О4: С 42,54/40,87; Н 3,17/2,98; N 5,51/5,17.
Пример 83. [3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил] -(4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метанон.
К перемешиваемому раствору 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты пентафторфенилового эфира (171 мг, 0,306 ммоль) и 4-гидрокситетрагидроизоксазол-2-ия хлорида (ΒΙΟΝΕΤ, 58 мг, 0,46 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли 4-метилморфолин (0,1 мл, 0,91 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляли этилацетат (50 мл), смесь промывали водой (3 х 10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл). Экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После хроматографии (10% мета
- 59 005818 нол-дихлорметан) получали масло желто-коричневого цвета, которое затвердевало при стоянии. После перекристаллизации из смеси ацетон-эфир получали [3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил]-(4гидроксиизоксазолидин-2-ил)метанон (61 мг, 43%-ный выход) в виде белого порошка: точка плавления 122-124°С; 1 Н-ЯМР (400 МГц, Ацетон-ά^: δ 7.97 (Ьг 8, 1Н), 7.51-7.45 (т, 2Н), 7.38 (άάά, I = 8,6, 1,7, 1,2 Гц, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 6.68 (ΐά, I = 8,8, 5,2 Гц, 1Н), 4.82 (т, 1Н), 4.71 (Ьг ά, I = 4,2 Гц, ОН), 3.98 (άά, I = 8,8, 4,2 Гц, 1Н), 3.96-3.88 (т, 2Н), 3.75 (άά, I = 11,8, 0,9 Гц, Н). 19Е-ЯМР (376 МГц, Ацетон^6): δ -30,5, -135,4, -144,4. Аналитически рассчитано/найдено для СиН1;ЕзШ;Оз: С 41,40/41,52; Н 2,61/2,53; N 6,03/6,05.
Пример 84. 5-Бром-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фторфениламино)бензамид.
Раствор 5-бром-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида (0,240 г, 0,429 ммоль) и триэтиламина (0,2 г, 1,98 ммоль) в тетрагидрофуране (16 мл) гидрировали с никелем Ренея (0,12 г, предварительно промыт тетрагидрофураном) при избыточном давлении 10 фунтов на квадратный дюйм (68,95 кПа) при комнатной температуре в течение суммарно 7 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органические слои промывали дважды водой, дважды насыщенным рассолом, собирали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Осуществляли НРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография) очистку, используя колонку УМС 30x100 мм 5и (С18) в 0-100% ацетонитрила (3,0% н-пропанол)/100-0% вода (3,0% н-пропанол) при 30 мл/мин. Требуемые фракции собирали, концентрировали и сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при 50°С с получением 5-бром-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фторфениламино)бензамида в виде белого твердого вещества (0,054 г, 30%): точка плавления 143,5-144,5°С; 1 Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6): δ 11.95 (Ь8, 1Н), 8.74 (Ь8 1Н), 7.68 (ά, 1Н, I = 6,1 Гц), 7.17 (ΐ, 1Н, I = 9,8 Гц), 7.01-7.04 (т, 1Н), 6.94 (т, 2Н), 4.81 (т, 1Н), 4.57 (т, 1Н), 3.86 (т, 1Н), 3.69-3.71 (т, 2Н), 3.3 (2Н, под НПО). М8 (АРС1+) = 435,0/437,0.
Пример 85. №(2,3-Дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фторфениламино)бензамид.
Раствор №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида (0,260 г, 0,539 ммоль) и триэтиламина (2,0 мл, 14,3 ммоль) в тетрагидрофуране (14 мл) гидрировали с никелем Ренея (0,2 г, влажный) при избыточном давлении 50 фунтов на квадратный дюйм (344,75 кПа) при комнатной температуре в течение 20 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органические слои промывали дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды водой, собирали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Осуществляли очистку НРЬС, используя колонку УМС 30x100 мм 5и (С18) в 0-100%-ный ацетонитрила (3,0% н-пропанол)/100-0% вода (3,0% н-пропанол) при 30 мл/мин. Требуемые фракции собирали и концентрировали. Полученный остаток экстрагировали смесью этилацетат/вода. Органические слои промывали насыщенным раствором №С1, собирали и сушили в вакууме с получением №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фторфениламино)бензамида в виде белого твердого вещества (0,061 г, 31%): точка плавления 113-115°С; 1Н-ЯМР (400 МГц, ^М8О-ά6): δ 11.90 (8, 1Н), 8.73 (8, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.10-7.19 (т, 2Н), 7.02 (ΐ, 1Н, I = 7,4 Гц), 6.84-6.93 (т, 2Н), 4.82 (т, 1Н), 4.57-4.58 (т, 1Н), 3.86-3.88 (т, 1Н), 3.67-3.73 (т, 2Н), 3.3 (2Н, под НПО); М8 (АРС1+) = 357,1; Аналитически рассчитано/найдено для С16Н15Е3^О4: С 53,94/53,97; Н 4,24/4,37; N 7,86/7,83.
Примеры 86-97. Примеры 86-97 осуществляли, используя комбинаторные методы синтеза, как подробно изложено ниже, путем объединения соответствующего алкоксиамина и пентафторфенилового эфира, полученных, как описано ранее.
Общая методика:
Стадия А. В ряд 2-драхмовых флаконов загружали соответствующий пентафторфениловый эфир диариламина (0,12 ммоль) в виде твердого вещества и разбавляли 2 мл Ν,Ν-диметилформамида. Используя объемный дозатор, в каждую реакционную смесь загружали 0,2 г морфолиновой смолы на полимерной подложке (имеющейся в продаже от УоуаЬюсйет или полученной способом Воо(Н и Ноάде8: ί. Ат. СНет. 8ос, 1977, 119, 4842). Готовили растворы ацетонидов гидроксиламина в Ν,Ν-диметилформамиде (0,8 М, 1,6 мл) и распределяли (0,1 ммоль, 0,2 мл) в соответствующие реакционные флаконы. Реакционные смеси герметично закрывали колпачками с тефлоновым покрытием и оставляли встряхиваться на орбитальном шейкере в течение 5 суток при температуре окружающей среды. В 14 реакционных смесей загружали 0,2 г трис(2-аминоэтил)амина на полимерной подложке [ЛоуаЬюсйет; смотри также: Воо111, КЕ; Ноάде8, ί. С. ί. Ат. СНет. 8ос, 1997, 119, 4842], 0,1 грамм метилизоцианата на полимерной подложке [№уаЬюсйет; смотри также: Воо11г Κ.Ι; Ноάде8, I. С. I. Ат. СНет. 8ос, 1997, 119, 4842] и 1 мл дихлорметана. Реакционные флаконы раскупоривали и оставляли встряхиваться еще 6 часов при температуре окружающей среды. Реакционные смеси фильтровали через 8ρесά^8к 3А фильтр и промывали 6 мл раствора10% метанол/дихлорметан и концентрировали в потоке азота.
Стадия Б. К полученным в результате бензамидам ацетонида добавляли 2 мл метанола, 0,05 мл деионизированной воды, приблизительно 2 мг паратолуолсульфоновой кислоты и 0,1 г глицериновой смолы. Реакционные смеси герметично закрывали колпачками с тефлоновым покрытием и оставляли встряхиваться в течение 17 ч. Реакционные смеси фильтровали через 8ρесά^8к 3 А фильтр и промывали 6 мл 50%ного метанола в дихлорметане и концентрировали в потоке азота. Осуществляли очистку всех образцов,
- 60 005818 используя 80 1600 СотЫ-Е1авН колонку, элюируя смесью ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты). Осуществляли ЬС/М8 (жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию), используя СРI 1208Е С18 колонку (4,6 х 50 мкм), элюируя смесью ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты).
Пример № Соединение Формула Точная найденная масса
86 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-М(2,3-дигидрокси-пропокси)-3,4дифтор-бензамид Ο16Η14ΟΙΕ21Ν2Ο4 499 (АРС1+)
87 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-ЛЕ (2,3-дигидрокси-пропокси)-3,4,5’ трифтор-бен зам ид С16Н1зС1Е31М2О4 517 (АРС1+)
88 5'Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Л/-(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-бензамид С1вН13ВгС1Е21Ы2О4 577/579 (АРС1+)
89 Л/-(2,3-Дигидрокси-пропокси)-3,4дифтор-2-(4-йод-2-метилфен иламино)-бензам ид ο17η17ρ2ιν2ο4 479 (АРС1+)
90 /7-(2гЗ-Дигидрокси-пропокси)-3,4,5трифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид 495 (АРСГ)
91 5-Бром-Л/-(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2метил-фен ила мино)-бензамид С17 Η1 ©В гЕд 1N 2О4 557/559 (АРС1+)
92 2-(2-Хлор-4-йод-фенилам ино)-Л/(3,4-дигидрокси-бутокси)-3,4дифтор-бензамид Οΐ7Η16θΙΡ2ΐΝ204 513 (АРС1+)
93 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-1Ч(3,4-дигидрокси-бутокси)-3,4,5трифтор-бензамид Οι7Ηι6ΟΙΡ3ΙΝ2Ο4 531 (АРС1+)
94 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-А/-(3,4-дигидроксибутокси)-3,4-дифтор-бензамид С17Н15ВгС1Р21М2О4 591/593 (АРС1+)
95 Л/-(3,4-Дигидрокси-бутокси)-3,4дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид 0ιβΗι9Ρ2ΙΝ204 493 (АРС1+)
96 А/-(3,4-Д игидрокси-бутокси)-3,4.5трифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид Οΐ8Ηΐ8Ρ3ΙΝ2θ4 511 (АРС1+)
97 5-Бром-Л/-(3,4-дигидроксибутокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2метил-фениламино)-бензамид Οΐ8ΗιβΒΓΡ2ΙΝ204 571/573 (АРС1+)
Примеры 98-235.
Примеры 98-235 осуществляли, используя методы комбинаторного синтеза, как подробно изложено ниже, путем объединения соответствующего алкоксиамина и пентафторфенилового эфира, полученных, как описано ранее.
- 61 005818
Общая процедура: в каждый из 2-драхмовых флаконов загружали 100-110 мг морфолина на полимерной подложке (3,55 ммоль N/1), используя объемный дозатор смолы. [Морфолинометиловая смола на полимерной подложке имеется в продаже (ШмаЬюсНеш) или ее можно получить способом Воо111 и Нойдек: б. Ат. СНет. 8ос, 1977, 119, 4842]. Соответствующие флаконы обрабатывали последовательно 0,08 М исходным раствором алкоксиамина в ОМЕ (0,6 мл, 0,048 ммоль) и 0,12 М исходным раствором пентафторфенилового эфира в ОМЕ (0,48 мл, 0,0576 ммоль, 1,2 эквивалента). Эти флаконы герметично закрывали колпачками с тефлоновым покрытием и встряхивали на орбитальном шейкере при температуре окружающей среды. Через 48 ч реакционные смеси обрабатывали трис(2-аминоэтил)амином на полимерной подложке (100 мг, 4,28 ммоль/г) |№маЬюсНет; смотри также: Воо1Н. К.б.; Нойдек, б. С. б. Ат. СНет. 8ос, 1997, 119, 4842] и дихлорметаном (1,0 мл). Флаконы снова закупоривали и встряхивали еще 6 ч. Твердые частицы удаляли фильтрацией через 8рескй1кк 3А фильтр и промывали раствором 10% метанол-дихлорметан (3x2 мл). Фильтраты концентрировали в потоке азота и очищали НРЬС, используя 801600 СотЫПакН колонку, элюируя смесью ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты). ЬС/М8 осуществляли, используя СΡI 1208Е С18 колонку (0,0046x0,050 мм), элюируя смесью ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты).
Пример № Соединение Формула Точная найденная масса
98 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-М-(3гид рокси-п ропокси)-бен зам ид ΟίθΗηΒιΌΙΕίΙΝϊΟ^ 561/563 (М+1)
99 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4дифтор-М-(З-гидрокси-пропокси)бензамид Ο16Η14ΟΙΓ2ΙΝ2Ο3 483 (М+1)
100 3,4,5-Т р ифтор-И-(3-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфен ил ам и но)-бенза м ид С^НщЕз^гОз 481 (М+1)
101 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4,5трифтор-Ы-(З-гидрокси-пропокси)бензамид Οΐ6Ηι3ΟΙΡ3ΙΝ2Ο3 501 (М+1)
102 б-Бром-ЗА-дифтор-ЩЗ-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфенипамино)-бензамид 0ΐ7ΗιβΒΓΕ2ΙΝ203 541/543 (М+1)
103 3,4-Дифтор-М-(3-гидроксипропокси)-2’(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид Οΐ7Ηΐ7Ρ2ΐΝ2θ3 463 (М+1)
104 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4дифтор-М-(2-гидрокси-бутокси)бензамид Οΐ7ΗιβΟΙΕ2ΐΝ2θ3 496,9 (М+1)
105 2-(2-Хл ορ-4-й од-фен и л амино)-3,4,5трифтор-М-(2-гидроксИ’бутокси)бензамид Οΐ7Ηι5αΡ3ΙΝ2θ3 514,9 (М+1)
- 62 005818
106 3,4,5-Трифтор-М-(2’Гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид Οΐ8ΗιβΕ3ΐΝ2θ3 494,9 (М+1)
107 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-М-(2гидрокси-бутокси)-бензамид Ο17Η15ΒγΟΙΓ2ΙΝ2Ο3 574,8/576,8 (М+1)
108 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гидроксибутокси)-2-(4-й од-2-метилфениламино)-бензамид 554,9/556,9 (М+1)
109 3,4-Дифтор-М-(2-гидрокси-бутокси)2-(4-йод-2-метил-фенил ам и но)бензамид СщНщБгМгОз 476,9 (М+1)
110 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(2гидрокси-бутокси)-бензамид С17Н15С12р21М2Оз 530,8 (М+1)
111 5-Хлор-3,4-дифтор-1Ч-(2-гидроксибутокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид Οΐ8ΗΐβΟΙΕ2ΐΝ2θ3 510,9 (М+1)
112 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(2-гидроксибутокси)-бензамид Οΐ7ΗιβΡ3ΙΝ2θ3 481,1 (М+1)
113 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(2-гидроксибутокси)-бензамид 0ι7Ηι5ΒγΡ3ΙΝ2Ο3 559,0/561,0 (М+1)
114 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(2-гидроксибутокси)-бензамид 515,1 (М+1)
115 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(2-гидроксибутокси)-бензамид С17Н1бГз1М20з 481,1 (М+1)
116 5-Хлор-2-(2,4-дифтор-фениламино)- 3,4-дифтор-М-(2-гидрокси-бутокси)бензамид 017Η150ΙΡ4Ν2θ3 407,4 (М+1)
- 63 005818
117 2-(2,4-Дифтор-фениламино)-3,4дифтор-Ы-(2-гидрокси-бутокси)бензамид С^Н^ИгОз 373,5 (Μ+1)
118 2-(4-Бром-2-фтор-фениламино)-3,4дифтор-М-(2-гидрокси-бутокси)бензамид СпНщВгРзЫзОз 433,3/435,3 (Μ+1)
119 5-Хл ор-3,4-д ифтор-И-(2-гид рокси-1метил-этокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид ο17η16οιρ2ιν2ο3 496,9 (Μ+1)
120 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4д ифтор-М-(2-гидрокси-1 -метилэтокси)-бензамид 01βΗΐ4θΡ2ΙΝ203 482,9 (Μ+1)
121 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4,5трифтор-Ы-(2-гид рокси-1 -метилэтокси)-бензамид Οΐ6Η13ΟΙΡ3ΙΝ2θ3 500,9 (Μ+1)
122 3,4,5-Трифтор-М-(2-гид рокси-1 метил-этокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид 0ι7Ηΐ6Ρ3ΙΝ2Ο3 480,9 (Μ+1)
123 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-М-(2гидрокси-1 -метил-этокси )-бенза м ид С16Н13ВгС1Р21М2О3 560.8/562,8 (Μ+1)
124 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гидрокси-1метил-этокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид Οΐ7ΗΐβΒΓΡ2ΙΝ2Ο3 540,8/542,8 (Μ+1)
125 2-(4-Хлор-2-фтор-фениламино)-3,4дифтор-Ь1-(2-гидро кси-1 -метилэтокси)-бензамид 0ΐ6Ηΐ40ΙΡ3Ν203 375,0 (Μ+1)
126 3,4-Дифтор-М-(2-гидрокси-1 -метилэтокси )-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид Ο17Η17Ρ2ΙΝ2Ο3 462,9 (Μ+1)
127 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-М-(2гидрокси-1 -метил-этокси )-бензамид (3ΐ6Ηι3ΟΙ2Ρ2ΙΝ2θ3 516,8 (Μ+1)
- 64 005818
128 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(2-гидрокси-1 метил-этокси)-бе нза м ид С16Н14Ез1МгОз 466,9 (М+1)
129 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(2-гидрокси-1 метил-этокси)-бензамид 545,0/547,0 (М+1)
130 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-1 метил-этокси)-бензамид С1бН1зС1Гз1Ы2Оз 500,9 (М+1)
131 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфе нил а м и но)-Ы-(2-гидрокси-1 метил-этокси)-бензамид С^НыЕз^гОз 466,9 (М+1)
132 5-Хлор-2-(2,4-дифтор-фениламино)- 3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтокси)-бензамид 0ΐ6Ηι30ΙΕ4Ν203 393,4 (М+1)
133 2-(2,4-Дифтор-фениламино)-3,4дифтор-И-(2-гидрокси-1 -метилэтокси)-бензамид ΟιβΗι4Ε4Ν2θ3 359,4 (М+1)
134 2-(2-Хл ορ-4-й од-фен ил ам ино)-3,4дифтор-М-(2-метокси-этокси)· бензамид Οΐ6Ηι4ΟΙΕ2ΐΝ2θ3 482,9 (М+1)
135 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4,5трифтор-Ы-(2-метокси-этокси)бе нза мид С1бН1зС1Ез1М20з 500,9 (М+1)
136 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-Ы-(2-метокси-этокси)бензамид Ο17Η17Ε2ΙΝ2Ο3 462,9 (М+1)
137 5-Бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2метил-фениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)-бензамид 540,8/542,8 (М+1)
138 3.4,5-Три фтор-2-(4-йод-2-метилфен ил а м и ηο)-Ν -(2-метокси-этокси)бензамид Οι7Η16Ε3ΙΝ2Ο3 480,9 (М+1)
- 65 005818
139 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ь1-(2метокси-этокси)-бензамид Οι6Η13ΒγΟΙΕ2ΙΝ203 560,8/562,8 (М+1)
140 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-М-(2метокси-этокси)-бензамид С1бН1зС12Е2!М2Оз 516,8 (М+1)
141 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(4-йод-2метил-фениламино)-Ы-(2-метоксиэтокси)-бензамид Ο17Η16ΟΙΕ2ΙΝ2Ο3 496,9 (М+1)
142 5-Хлор-3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(2-метокси-этокси)бензамид С1бН13С1Е31М20з 501,1 (М+1)
143 2-(2-Хлор-4-йод-фенила м и но)-3,4дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин4-ил-пролокси)-бензамид С2оН21С1Е2)МзО< 568,0 (М+1)
144 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфен илам и но)-3,4-дифтор-Ы-(2гидрокси-З-морфолин-4-илпропокси)-бензамид 02οΗ20ΒΓαΕ2ΙΝ304 645,9/647,9 (М+1)
145 2-(2-Хл ор-4-йод-фе пил ам ино)-3,4,5трифтор-М-(2-гидрокси-3-морфолин4-ил-пропокси)-бензамид С2оН2оС(Ез1Мз04 585,9 (М+1)
146 3,4,5-Т рифтор-Ь1-(2-гидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йод2-метил-фениламино)-бензамид 02ιΗ23Ε3ΙΝ3Ο4 566,0 (М+1)
147 5-Бром-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йод2-метил-фениламино)-бензамид С21Н2зВгЕ21МзО4 625,9/627,9 (М+1)
148 3,4-Дифтор-И-(2-гидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-2-(4-йод2-метил-фен ила ми но)-бензамид Ο2ιΗ24Ρ2ΙΝ3Ο4 548,0 (М+1)
- 66 005818
149 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-М-(2гидрокси-З-морфолин-4-илпропокси)-бензамид СгоНгоСЬРг^зОд 601,9 (М+1)
150 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гидрокси-3МОрфОЛИН-4-ИЛ-ПрОПОКСИ)-2-(4-ЙОД’ 2-метил -фенил а м и но)-бензамид С21Н2зС1Гг1МзО4 582,0 (М+1)
151 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(2-гидрокси-3морфол и н-4-ил-п ропокси )-бенза м ид СгоНг1Ез^з04 551,9 (М+1)
152 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид С2оНгоС1Рз1Мз04 585,8 (М+1)
153 4,5-Д ифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид С2оНг1Ез1^з04 551,9 (М+1)
154 5-Хл ор-2-(2,4-д ифтор-фен ил а м и но)- 3,4-дифтор-М-(2-гидрокси-3морфолин-4-ил-пропокси)-бензамид С2оНгоС1р4Мз04 478,4 (М+1)
155 2-(4-Хлор-2-фтор-фениламино)-3,4дифтор-Ы-(2-гидрокси-3-морфолин4-ил-пропокси)-бензамид 460,0 (М+1)
156 2-(2-Хпор-4-йод-фениламино)-3,4дифтор-М-(2-гидрокси-пропокси)бензамид Οι6Ηΐ4θΙΕ2ΙΝ2θ3 482,9 (М+1)
157 3,4,5-Трифтор-М-(2-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид С17Н1бЕз1МгОз 480,9 (М+1)
158 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-М-(2гидрокси-пропокси)-бензамид С1бН1зВгС1р21Ы20з 560,8/562,8 (М+1)
- 67 005818
159 5-Бром-3,4-дифтор-Ы-(2-гид роксилропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид 540,8/542,8 (М+1)
160 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4,5трифтор-Ы-(2-гидрокси-пропокси)бензамид С1бН1зС1Гз1НгОз 500,8 (М+1)
161 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-М-(2гидрокси-пропокси)-бензамид Ο1ΘΗ13ΟΙ2Ρ2ΙΝ2Ο3 516,8 (М+1)
162 3,4-Дифтор-Ы-(2-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид Οΐ7Ηΐ7Ε2ΙΝ2Ο3 462,9 (М+1)
163 5-Хлор-3,4-дифтор-Ы-(2-гидроксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид С17Н16С1Р21М2О3 496,9 (М+1)
164 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфенипамино)-М-(2-гидроксипропокси)-бензамид 0ΐ6Ηΐ4Ε3ΙΝ2Ο3 466,9 (М+1)
165 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(2-гидроксипропокси)-бензамид 0ΐ6Ηΐ30ΙΕ3ΙΝ2Ο3 500,8 (М+1)
166 5-Хлор-2-(2,4-дифтор-фениламино)3,4-дифтор-М-(2-гидрокси-пропокси)бензамид С1бН-|3С1Е4Г12Оз 393,1 (М+1)
167 2-(2,4-Дифтор-фенил амино)-3,4дифтор-Ы-(2-гидрокси-пролокси)бензамид 359,4 (М+1)
168 2-(4-Хлор-2-фтор-фениламино)-3,4дифтор-Ы-(2-гидрокси-пропокси)бензамид Ο16Η14ΟΙΕ3Ν2Ο3 375,1 (М+1)
169 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ц-(2-гидроксипропокси )-бенза м ид Οι6Ηΐ4Ρ3ΙΝ2Ο3 466,9 (М+1)
- 68 005818
170 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4,5трифтор-М-(2-гидрокси-2-метиллропокси)-бензамид Οΐ7Ηι5αΡ3ΙΝ2θ3 514,9 (Μ+1)
171 3,4,5-Трифтор-М-(2-гидрокси-2метил-пропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид €ιβΗΐ3Ρ3ΙΝ2Ο3 494,9 (Μ+1)
172 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гидрокси-2метил-пропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид Ο|βΗι8ΒγΡ2ΙΝ203 554,9/556,9 (Μ+1)
173 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-М-(2гидрокси-2-метил-пропокси)бензамид Οι7Η15ΒγΟΙΡ2ΙΝ203 574,8/576,8 (Μ+1)
174 3,4-Дифтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)'бензамид С1вН19Рг1М2О3 477,0 (Μ+1)
175 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфен ил а м и но)-3,4-дифтор-М-(2гидрокси-2-метил-пропокси)бензамид Οι7Η15ΟΙ2Ρ2ΙΝ2Ο3 530,9 (Μ+1)
176 5-Хлор-3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-2метил-пропокси)-2-(4-йод-2-метилфениламино)-бензамид Οι8ΗιβΟΙΡ2ΙΝ203 510,9 (Μ+1)
177 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-2метил-пропокси)-бензамид Οι7ΗιβΡ3ΙΝ203 481,1 (Μ+1)
178 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1\|-(2-гидрокси-2метил-пропокси)-бензамид Οι7Ηι5ΒγΡ3ΙΝ203 559,0/561,0 (Μ+1)
179 5-Хл ор-3,4-Д ифтор-2-(2-фтор-4-й одфениламино)-М-(2-гидрокси-2метил-пропокси)-бензамид 017Ηΐ5θΙΡ3ΙΝ203 515,1 (Μ+1)
- 69 005818
180 5-Хлор-2-(2,4-дифтор-фениламино)- 3,4-дифтор-М-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-бензамид ΟιζΗι5αΡ4Ν2Ο3 407,4 (М+1)
181 2-(2,4-Дифтор-фениламино)-3,4дифтор-М-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-бензамид СиНщЕ+ЫгОз 373,5 (М+1)
182 2-(4-Бром-2-фтор-фениламино)-3,4дифтор-М-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-бензамид Οι7Ηι6ΒγΕ3Ν2Ο3 433,3/435,3 (М+1)
183 (Хлор-4-йод-фенилами но)-3,4дифтор-М-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид С22Н1 аС1Р21 Ν2Ο4 575,0 (М+1)
184 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4,5трифтор-Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид 022Η170ΙΕ3ΙΝ2Ο4 592,9 (М+1)
185 3,4,5-Т рифтор-Ы-(2-гид рокси-3фенокси-пропокси)-2-(4-йод-2метил-фениламино)-бензамид С2зНгоЕз1М204 573,0 (М+1)
186 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-Дифтор-М-(2гидрокси-3-фенокси-пропокси)бензамид Ο22Ηι7ΒγΟΙΕ2ΙΝΟ4 652,8/654,8 (М+1)
187 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гидрокси-3фенокси-пропокси)-2-(4-йод-2метил-фениламино)-бензамид С2зН2оВгЕ21М204 632,9/634,9 (М+1)
188 3,4-Дифтор-М-(2-гидрсжси-3фенокси-лропокси)-2-(4-йод-2метил-фениламино)-бензамид Ο23Η21Ε2ΙΝ2Ο4 555,0 (М+1)
189 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-М-(2гидрокси-3-фенокси-пропокси)бензамид 022Η170Ι2Ε2ΙΝ2Ο4 608,9 (М+1)
- 70 005818
190 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гидрокси-3фенокси-пропокси)-2-(4-йод-2метил-фен ил ам ино)-бенза м ид С2зН2оС1Е21М204 588,9 (Μ+1)
191 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3фенокси-пропокси)-бензамид ¢22^18^3^204 558,9 (Μ+1)
192 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3фенокси-пропокси)-бензамид ο22η17οιρ3ιν2ο4 592,8 (Μ+1)
193 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(2-гидрокси-3фенокси-пропокси)-бензамид С22Н18рз1М2О4 558,9 (Μ+1)
194 5-Хлор-2-(2,4-дифтор-фениламино)- 3,4-дифтор-Ы-(2-гидрокси-3фенокси-пропокси)-бензамид 022Ηΐ7θΙΕ4Ν204 485,4 (Μ+1)
195 2-(2,4-Дифтор-фен ил а м и но)-3,4дифтор-М-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид 022ΗιβΕ4Ν204 451,5 (Μ+1)
196 2-(4-Хлор-2-фтор-фениламино)-3,4дифтор-М-(2-гидрокси-3-феноксипропокси)-бензамид 022Ηΐ80ΙΕ3Ν204 467,0 (Μ+1)
197 3,4-Дифтор-Ы-(3-гидрокси-2,2диметил-пропокси)-2-(4-йод-2метил-фенил ами но)-бен замид Οΐ9Η2ιΕ2ΙΝ2θ3 491,0 (Μ+1)
198 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4,5три фтор- Ν-( 3-гид ро кси-2,2-д и метилпропокси)-бензамид С18Н17С1ГзН20з 528,9 (Μ+1)
199 3,4,5-Трифтор-Ы-(3-гидрокси-2,2диметил-пропокси)-2-(4-йод-2метил-фениламино)-бензамид СщНгоЕз^гОз 508,9 (Μ+1)
200 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йод-фениламино)-3,4-дифтор-М-(3-гидрокси-2,2диметил-пропокси)-бенза м ид С ΐ ЭН ΐ тСЬЕ 2ΙΝ2Ο3 544,9 (Μ+1)
- 71 005818
201 5-Хлор-3,4’Дифтор-М-(3-гидрокси2,2-диметил-пропокси)-2-(4-йод-2метил-фени л амино)-бензам ид Οΐ9Η2οΘΙΕ2ΙΝ203 524,9 (Μ+1)
202 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ь1-(3-гидрокси-2,2диметил-пропокси)-бензамид Ο18Η18Ε3ΙΝ2Ο3 495,1 (Μ+1)
203 5-Хлор-2-(2,4-дифтор-фениламино)3,4-д и фтор-ИДЗ-гид рокси-2,2диметил-пропокси)-бензамид θι8Η17εΐρ4Ν2ο3 421,4 (Μ+1)
204 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-М’[2'(2-метоксиэтокси)-этокси]-бензамид Οΐ9Η21Ρ2ΙΝ2θ4 507 (Μ+1)
205 3,4,5-Трифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси]-бензамид Οΐ9Η2οΓ3ΙΝ2θ4 525 (Μ+1)
206 5-Бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2метил-фениламино)-Ы-[2-(2метокси-этокси)-этокси]-бензамид Οι9Η2οΒγΡ2ΙΝ204 585/587 (Μ+1)
207 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4дифтор-М-[2-(2’Метокси-этокси)этокси]-бензамид С18Н18С1Р21М2О4 527 (Μ+1)
208 2-(2-Хл ор-4-йод-фен ила м и но)-3,4,5трифтор-М-[2-(2-метокси-этокси)это кси]-бенза мид Οι8Η17ΟΙΕ3ΙΝ204 545 (Μ+1)
209 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-М-[2-(2метокси-этокси)-этокси]-бензамид С18Н17ВгС1Е21М2О4 605/607 (Μ+1)
210 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(3,3,3-трифтор-2гидрокси-пропокси)-бензамид €18Η10Ε7ΙΝ2Ο3 539,1 (Μ+1)
211 5-Хлор-2-(2,4-дифтор-фениламино)3,4-дифтор-Ы-(3,3,3-трифтор-2гидрокси-пропокси)-бензамид Οι8ΗιοΟΙΕ7Ν203 447,4 (Μ+1)
- 72 005818
212 2-(2,4-Дифтор-фениламино)-3,4д ифтор-Ν -(3,3,3-трифтор-2гидрокси-лропокси)-бензамид СщНцР/ИгОз 413,4 (М+1)
213 2-(4-Хлор-2-фтор-фениламино)-3,4дифтор-М-(3,3,3-трифтор-2гидрокси-пропокси)-бензамид Οι8ΗιιΌΙΕ8Ν2θ3 429,0 (М+1)
214 5-Хл ор-2-(2,4-д и фтор-фен ил а м ин о)- 3,4-дифтор-М-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид СиаЮбС^МгОз 419,4 (М+1)
215 2-(2,4-Дифтор-фениламино)-3,4дифтор-Ы-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид С1зН-|бЕ4МгОз 385,4 (М+1)
216 2-(4-Хлор-2-фтор-фениламино)-3,4дифтор-И-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид ΌιβΗΐ6θΙΕ3Ν2θ3 401,0 (М+1)
217 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид Οι8Η16Ε3ΙΝ2θ3 492,9 (М+1)
218 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(1 -гидрокси метилциклопропилметокси)-бензамид ΟιβΗι6Ε3ΙΝ203 493,5 (М+1)
219 3,4,5-Т рифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(1-гидроксиметилци кл о проп ил метокси)-бензам ид Οι8Ηι5Ε4ΐΝ2θ3 511,1 (М+1)
220 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-И-(1 -гидроксиметилциклопропилметокси )-бензамид Οι 8Η ΐ 5ВгЕз! Ν гОз 571,0/573,0 (М+1)
221 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-М-(1 -гидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид С18Н16Ез1МгОз 493,1 (М+1)
222 2-(2,4-Дифтор-фениламино)-3,4дифтор-И-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид С18Н16Е4МгОз 385,4 (М+1)
- 73 005818
223 2-(4-Бром-2-фтор-фениламино)-3,4дифтор-Ы-(1 -гидроксиметилциклопропилметокси^бензамид СщНщВгГзМгОз 445,3/447,3 (Μ+1)
224 2-(4-Хлор-2-фтор-фениламино)-3,4дифтор-И-(1 -гидроксиметилциклопропилметокси)-бензамид С1аН1бС1ЕзМгО3 401,4 (Μ+1)
225 5-Хл ор-2-(2,4-д ифтор-фе пил а м ин о)3,4-дифтор-Ы-(1 -гидроксиметилциклопропилметокси)’бензамид СщНщС^МгОз 419,1 (Μ+1)
226 2-(2,4-Дифтор-фениламино)-3,4дифтор-Ц-(2-гидрокси-3-метоксип ропокси )-бенза ми д 389,4 (Μ+1)
227 5-Хлор-2-(2,4-дифтор-фениламино)- 3,4-дифтор-Ы-(2'Гидрокси-3- метокси-пропокси)-бензамид 017Η150ΙΕ4Ν2θ4 423,4 (Μ+1)
228 2-(4-Бром-2-фтор-фениламино)-3,4дифтор-М-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид СпНпдВгРзЫгОд 449,3/451,3 (Μ+1)
229 2-(4-Хлор-2-фтор-фениламино)-3,4дифтор-Н-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-бензамид Οΐ7Η1θΟΙΕ3Ν204 405,4 (Μ+1)
230 3,4,5-Тр ифтор-2-(4-йод-2-метил фениламино)-1Ч-(2-фениламиноэтокси)-бензамид 022Η19Ε3ΙΝ302 542,0 (Μ+1)
231 5-Бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2метил-фениламино)-Ы-(2фениламино-этокси)-бензамид С22Н ί 9ВгЕ21 МзО2 574,0/576,0 (Μ+1)
232 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4дифтор-М-(2-фениламино-этокси)бензамид 02ΐΗΐ70ΙΕ2ΙΝ3Ο2 544,0 (Μ+1)
233 2-(2-Хлор-4-йод-фениламино)-3,4,5трифтор-М-(2-фениламино-этокси)бензамид 021Ηι6ΟΙΕ3ίΝ302 562,0 (Μ+1)
234 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)-И-(2-фениламиноэтокси)-бензамид СггНгоРг! Ν3Ο2 524,0 (Μ+1)
235 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-М-(2фениламино-этокси)-бензамид 02ιΗΐ6Βι·ΟΙΕ2ΙΝ3θ2 622,0/624,0 (Μ+1)
- 74 005818
Пример 236. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-((8)-3-гидрокси-2-метиламинопропокси)бензамид.
Стадия А. Ν-Вос-О-Бензил-Ь-серин (8,86 г, 30,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (94 мл) и полученный в результате раствор охлаждали на 0°С бане со льдом. Одной порцией добавляли метилиодид (15,0 мл, 241 ммоль). Через 5 мин добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 3,6 г, 90 ммоль) тремя порциями в течение 10 мин. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 76 ч, при этом температуру охлаждающей бани поддерживали при 0°С. Реакционную смесь разбавляли холодным (0-5°С) этилацетатом (150 мл) и по каплям добавляли воду (1,5 мл) в течение 10 мин. Температуре охлаждающей бани позволяли в течение ночи медленно подняться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали до вязкого масла на роторном испарителе без нагревания. Остаток разделяли между диэтиловым эфиром (100 мл) и водой (300 мл). Эфирный слой затем промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (150 мл). Объединенные водные фракции подкисляли до рН 3, используя водную лимонную кислоту (2 М) и экстрагировали этилацетатом (3 х 150 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2 х 150 мл) и 5%-ным водным тиосульфатом натрия (150 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали на роторном испарителе (без нагревания) с получением (8)-3-бензилокси-2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пропионовой кислоты в виде вязкого, бесцветного масла (8,98 г).
Стадия Б. Кислоту, полученную на стадии А (8,95 г, 28,9 ммоль), растворяли в метаноле (50 мл) и дихлорметане (50 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С. По каплям добавляли триметилсилилдиазометан (2,0 М в гексане, 26 мл) в течение 1 ч, и полученную в результате реакционную смесь перемешивали еще 1 ч при 0°С. Добавляли дополнительную порцию триметилсилилдиазометана (2,0 М в гексане, 3 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 30 мин при 0°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, стараясь не нагревать раствор выше 20°С. Полученную в результате жидкость растворяли в смеси тетрагидрофуран-метанол (3:1, 200 мл) и полученный в результате раствор охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор боргидрида лития (2,0 М в тетрагидрофуране, 20 мл) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали еще 1 ч при 0°С и 1 ч при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительную порцию раствора боргидрида лития (20 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Осторожно добавляли воду (30 мл) при интенсивном перемешивании. После того как перестал выделяться газ, добавляли 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до приблизительно % объема и разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (50 мл), насыщенным водным хлоридом аммония (50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл). Экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После хроматографии оставшегося масла (40%-ный этилацетат в гексанах) на силикагеле получали продукт ((.)-1-бензилоксиметил-2-гидроксиэтил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (6,02 г, 68% из Ν-Вос-О-бензил-серина) в виде бесцветного масла: 1НЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.39-7.28 (т, 5Н), 4.55 (АВ квартет, 1 = 8,0 Гц, Δν = 16,4 Гц, 2Н), 4.13 (Ьг к, 1Н), 3.85-3.55 (ст, 4Н), 2.86 (к, 3Н), 1.45 (к, 9Н); [α]ο= + 77 (метанол, с = 1 мг/мл); М8 (АРС1+) 296,2 (М+1, 10%), 222,1 (М+1-С4Н10О, 60%), 196,1 (М+1-С5Н8О2, 100%).
Стадия В, Г. В соответствии с методикой подготовительного примера 74, ((.)-1-бензилоксиметил2-гидроксиэтил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир можно превратить в ((8)-2-аминоокси-1-бензилоксиметилэтил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
Стадия Д. [(8)-1-бензилоксиметил-2-({1-[3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил]метаноил} аминоокси)этил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир можно получить из ((8)-2-аминоокси-1-бензилоксиметилэтил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и 3,4-дифтор-2-(2фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты способом примера 80, стадия А.
Стадия Е. При обработке продукта со стадии Д йодтриметилсиланом, с последующей обработкой водной соляной кислотой получают 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-((8)-3-гидрокси-2метиламинопропокси)бензамид, который можно выделить в виде фармацевтически приемлемой соли.
Пример 237. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-((В)-3-гидрокси-2-метиламинопропокси) бензамид.
Стадия А. При обработке ((.)-1-бензилоксиметил-2-гидроксиэтил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира трет-бутилдиметилсилилхлоридом и имидазолом в диметилформамиде получают [(8)-1-бензилоксиметил-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]метилкарбаминовой кислоты третбутиловый эфир.
Стадия Б. При воздействии на соединение, полученное на стадии А, водородом под давлением в присутствии активированного палладия на угле получают [(8)-2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-1гидроксиметилэтил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
Стадия В, Г. Соединение стадии Б можно превратить в [(8)-1-аминооксиметил-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир в соответствии с общей методикой подготовительного примера 74.
- 75 005818
Стадия Д. [(8)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-({1-[3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) фенил]метаноил}аминооксиметил)этил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир можно получить способом примера 80, стадия А.
Стадия Е. При обработке продукта стадии Д йодтриметилсиланом с последующей обработкой фторидом тетрабутиламмония получают 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-((К)-3-гидрокси-2метиламинопропокси)бензамид, который можно выделить в виде фармацевтически приемлемой соли.
Пример 238. (8)- и (К)-5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-2-метиламинопропокси)бензамид.
(8)- и (К)-5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(3-гидрокси-2-метиламинопропокси) бензамид можно получить из 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты по аналогии с примерами 236 и 237 соответственно.
Пример 239. (8)- и (К)-5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(3-гидрокси-2метиламинопропокси)бензамид.
(8)- и (К)-5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифтор-Ы-(3-гидрокси-2-метиламинопропокси) бензамид можно получить из 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-3,4-дифторбензойной кислоты по аналогии с примерами 236 и 237 соответственно.
Пример 240. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метиламинопропокси)бензамид.
Стадия А. №(трет-бутоксикарбонил)-Ы-метил-2,3-эпоксипропиламин (который можно получить способом из литературы: Еб^агбк, М. Ь; 8пубег, К. Ό.; 81етепск, Ό. М. 1. Меб. Сйет. 1991, 34, 2414) можно превратить в (3-аминоокси-2-гидроксипропил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир общим способом примера 56.
Стадия Б, В: 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метиламинопропокси) бензамид можно получить из (3-аминоокси-2-гидроксипропил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты общим способом примера 236, стадии Д и Е.
Пример 241. Клеточный анализ для определения МЕК ингибирования.
Оценку соединений как ингибиторов МЕК осуществляли в анализе, в ходе которого измеряли их способность ингибировать фосфорилирование МАР-киназы (ЕКК) в клетках карциномы толстой кишки мышей 26 (С26). Так как ЕКК1 и ЕКК2 представляют собой единственные известные субстраты МЕК, измерение ингибирования ЕКК фосфорилирования в клетках предусматривает прямое считывание данных о клеточном ингибировании МЕК соединениями по изобретению. Кратко, данный анализ включает в себя обработку С26 клеток в экспоненциальной фазе роста различными концентрациями тестируемого соединения (или контрольным носителем) в течение 1 ч при 37°С. Клетки затем промывают раствором, не содержащим соединения/носителя и лизируют в растворе, содержащем 70 мМ №С1, 50 мМ глицеролфосфата, 10 мкМ НЕРЕ8 (№2-гидроксиэтилпиперазин-Ы'-2-этансульфоновая кислота), рН 7,4, 1% Тритона Х-100, 1 мМ №3УО4, 100 мкМ РМ8Р (фенилметилсульфонилфторид), 10 мкМ лейпептина и 10 мкМ пепстатина. Супернатанты затем подвергали гель-электрофорезу и вестерн-блоттингу, используя первичное антитело, распознающее дуально фосфорилированные ЕКК1 и ЕКК2. Для оценки общих уровней МАРК, блоты последовательно делили на полосы и повторно зондировали со смесью 1:1 поликлональных антител, распознающих нефосфорилированные ЕКК1 и ЕКК2.
Данные по ингибированию, полученные при помощи указанной выше последовательности действий, приведены в табл. 1. Если испытывали несколько концентраций ингибитора, КЛ, значения (концентрация, которая оказывает 50%-ное ингибирование) определяли графически по кривой доза-ответ для %та ингибирования. В других случаях представлены проценты ингибирования при измеренных концентрациях.
Таблица 8. Клеточное ингибирование ЕКК фосфорилирования соединениями по изобретению
Соединение из Примера Νί 1С» (мкМ) % ингибирования при 0.1 мкМ % ингибирования при 1 мкМ % ингибирования при 10 мкМ
1 0,008
2 0,003
3 0,004
4 0,002
- 76 005818
—г— 0,003
6 0,005
7 0,005
8 0,0003
9 0,00007
10 0,0003
Π 0,002
12 0,022
13 0,002
14 0/Ю2
15 0,001
16 0,02
17 0/)45
18 0,002
19 0,001
20 0,003
21 0,0018
22 0,0077
23 0/)32 '
24 0,026
25 0,052
26 0,24
27 0,12
28 0,12
29 0,047
30 0,13
32 0,0044
33 0,005
34 0,001
35 0,006
36 0,053
37 0,03
38 >1,00
39 0,0004
- 77 005818
40 0,0014
41 0,00073
42 0,0027
43 0,0018
44 0,003
45 0,019
46 0,582
47 0,001
48 0,0016
49 0,00033
50 0,00083
51 0,0038
52 0,0078
53 0,0012
54 0,0012
55 0,0045
58 0,06
61 0,15
62 Г),018
62 0,047
64 0,013
65 0,014
66 0,002
67 0,006
68 0,024
69 0,06
70
71 0,12
72 0,019
73 0,08
74 0,018
75 0,042
76 0,006
77 0,24
- 78 005818
78 0,23
79 0,02
80 0,49
81 0Д34
82 >1
83 0,041
85 0,054
86 0,019
87 0,025
88 0,11.
89 0,012
90 0,04
91 89,4 98,9
92 51,8 92,4
93 4 79,1
94 0,28
95 0,19
96 35 87,1
97 30,1 91,9
98 0/)11
• 99 0,018
100 0,058
101 0,225
102 0,275
103 0,487 .
104 0,024
105 3^ 71,3 -.
106 13,2 81,6
107 0,076
108 74 94,6
109 0,038
- 79 005818
111 78 93,4 •
112 95,2 953
113 89,9 94,6
114 903 973
115 94,8 983
116 62,8 753
117 0 66,7 863
118 74,6 953
119 87,4 973
120 0,014
121 463 85,5
122 49,6 873
123 0,021
124 ' 78 963
125 »Д 89
126 0,026
127 0,025
128 0,009
129 100 100
130 0,004
131 78,7 913
132 . 45,7 80,6
133 0 26,4
134 0,37
135 • 0 41,4
136 0Д5
137 ОД
138 0 193
139 0^6
140 0,45
141 38 92,7
- 80 005818
М2 31 91,4
143 0,6
145 θ,ι
146 0 40Д
147 ο,ι
148 ОДЗ
149 ОД7
150 49 99,9
151 0,041
152 : 59,2 90Д
153 13,9 89,5
154 8,9 51
155 * 0 30,9
156 ο,οη
157 50,7 91Д
159 88,4 100
160 71,9 96,8
161 0,015
162 0,00785
163 88,9 95,1
164 0,003
165 0,004
166 0 31,9 88,7
167 80,5 89Д
168 48,8 89,5
169 0,014
170 19 85,7
171 35,6 94,6
172 41,9 92,9
173 о,з
174 ОД
- 81 005818
175 0,18
176 14,1 87,7
177 91,6 95,7
178 61,8 94,9
179 90,4 99,3
180 34 58,6
181 0 65,1
182 13,1 81,9
183 0,053
184 16,1 82,5
185 V 71,9
186 0,034
187 13,8 83,3
188 0,044
190 Я,5 94,6
191 0,006
192 0,007
193 0,01
194 0 0
195 26,7 82,6
196 10,2 82,8
197 0,051
198 0 43,5
199 ОД
200 о,з
201 0,1
202 59,7 94,6
203 0 37,4
206 0,14
207 0,212
208 1,029
- 82 005818
210 79,7 99,2
211 35 71,9
212 20,1 85,1
213 6Д 78,7
214 15,4 38,2
215 11,7 84,8
216 41,2 . 87,6
217 26,9 93,1 *
218 87 96,9
219 653 96,2
220 35,4 88,8
221 46 92,4
222 9,6 55у5
223 V 56,7
224 0 18,1
225 0 «Л 36,9
226 413 84,1
227 24,2 63
228 48,6 92,4
229 9,8 76,5
230 0,051
231 0,067
232 0,022
233 0,033
234 0,054 •
235 0,062
Пример 242. Модель индуцированного каррагенаном отека лапы у крыс (СЕЕ).
Мужским особям инбредных крыс А1к!аг (135-150 г, СНаг1ек К1уег ЬаЬк) перорально дозировали 10 мл/кг носителя или тестируемого соединения за один час до введения обработанной ультразвуком суспензии каррагенана (1 мг/0,1 мл физиологического раствора). Каррагенан инъецировали в подошвенную область правой задней лапы. Объем лапы определяли при помощи ртутной плетизмографии немедленно после инъекции и снова через пять часов после инъекции каррагенана. Определяли процентное ингибирование отека и рассчитывали ГО40 при помощи линейной регрессии. Разницу в опухании по сравнению с контрольными животными определяли путем одностороннего АNΟУА (дисперсионного анализа), с последующим тестом Дуннета (ЭиппеИ).
Пример 243. Коллаген-индуцированный артрит у мышей.
Артрит у мышей, индуцированный коллагеном II типа (С1А), является экспериментальной моделью артрита, имеющей ряд патологических, иммунологических и генетических признаков, общих с ревматоидным артритом. Данное заболевание индуцируют иммунизацией ЭВА/1 мышей 100 мкг коллагена типа II, который является главным компонентом суставного хряща, вводимых внутрикожно в полном адъюванте Фрейнда. Восприимчивость к заболеванию регулируется генным локусом МНС (главного комплекса гистосовместимости) класса II, что аналогично связи ревматоидного артрита с НЬА-ЭК4.
У большинства иммунизированных мышей развивается прогрессирующий и воспалительный артрит, характеризующийся увеличением ширины лапы до 100%. Тестируемое соединение вводят мыши в некотором диапазоне доз, например 20, 60, 100 и 200 мг/кг массы тела/сутки. Продолжительность испытания может составлять от нескольких недель до нескольких месяцев, например 40, 60 или 80 дней. Для оценки развития заболевания от эритемы и отека (стадия 1), деформации сустава (стадия 2) до анкилоза
- 83 005818 сустава (стадия 3) применяли клинический индекс в баллах. Данное заболевание варьирует в том, что оно может поражать одну или все лапы животного, в результате чего для каждой мыши общее возможное количество баллов составляет 12. Гистопатология артритных суставов выявляет синовит, образование паннуса и эрозии хрящей и костей. Все линии мышей, которые восприимчивы к СЧА, отвечают высоким уровнем антител на коллаген II типа, и у них имеется заметный клеточный ответ на СП.
Пример 244. 5>С'АУ-индуцированный односуставной артрит.
Артрит индуцируют, как описано в 8сШаЬ с1 а1., Шестой αηά [ιηιηιιηίΐν, 59:4436-4442 (1991) с незначительными модификациями. Крысы получают 6 мкг обработанных ультразвуком 8С^ (клеточные стенки стрептококков) [в 10 мкл РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор) Дульбекко (ОРВ8)] путем внутрисуставной инъекции в правый берцовотаранный (йЬю1а1аг) сустав в сутки 0. На 21ые сутки инициируют ΌΊΉ (реакция гиперчувствительности замедленного типа) 100 мкг 8ΟΨ (250 мкл), вводимых внутривенно. Для перорального исследования соединений эти соединения суспендируют в носителе (0,5% гидроксипропилметилцеллюлоза/0,2% Твин-80), обрабатывают ультразвуком и вводят два раза в день (объем 10 мл/кг), начиная с 1 часа до деактивации посредством 8С^. Соединения вводят в количествах от 10 до 500 мг/кг массы тела/сутки, например 20, 30, 60, 100, 200 и 300 мг/кг/сутки. Измерения отека получают, определяя исходные объемы сенсибилизированной задней лапы перед реактивацией на 21-ые сутки, и сравнивая их с объемами в последующие моменты времени, например на 22-, 23-, 24- и 25-ые сутки. Объем лапы определяют при помощи ртутной плетизмографии.
Пример 245. Мышиная трансплантационная модель ухо-сердце.
Геу, Т. А. с1 а1. описывают способы трансплантации рассеченных сердечных неонатальных трансплантатов в ушную раковину мышей и крыс (Г Рйагт. ηηά Тохю. Ме111. 39:9-17 (1998)). Соединения растворяют в растворах, содержащих комбинации абсолютного этанола, 0,2%-ной гидроксипропилметилцеллюлозы в воде, пропиленгликоля, кремофора и декстрозы, либо другого растворителя или суспендирующего носителя. Мышам дают соединения перорально или интраперитонеально два или три раза в сутки ежедневно, начиная со дня трансплантации (сутки 0) до 13 -ых суток или до отторжения трансплантатов. Крысам дают соединения один, два или три раза в сутки ежедневно, начиная с суток 0 до 13ых суток. Каждое животное анестезируют и делают надрез в основании уха реципиента, рассекая только дорсальный эпидермис и дермис. Надрез раскрывают в ширину и вниз к хрящу параллельно голове и достаточно широко, чтобы обеспечить соответствующую туннелизацию у крыс или вставку инструмента у мышей. Новорожденного детеныша мыши или крысы в возрасте менее 60 ч анестезируют и ему сворачивают шею. Сердце удаляют из грудной клетки, промывают физиологическим раствором, продольно разрезают пополам скальпелем и промывают стерильным физиологическим раствором. Фрагмент донорского сердца помещают в предварительно образованный туннель при помощи инструмента для вставки и аккуратно, при легком надавливании выдавливают воздух или остаточную жидкость из туннеля. Не требуется никакого наложения швов, соединения склеиванием, перевязки или обработки антибиотиками.
Имплантаты проверяют при 10-20-кратном увеличении при помощи стереоскопической препаровальной лупы без анестезии. Реципиентов, чьи трансплантаты явно не пульсируют, можно анестезировать и произвести оценку на наличие электрической активности, используя Сга88 Е-2 платиновые подкожные штырьковые микроэлектроды, помещаемые либо в ушную раковину, либо непосредственно в трансплантат, и тахограф. Имплантаты можно проверять 1-4 раза в сутки в течение 10, 20, 30 или более дней. Способность тестируемого соединения уменьшать симптомы отторжения трансплантата можно сравнивать с контрольным соединением, таким как циклоспорин, такролимус или перорально вводимый лефлуономид.
Пример 246.
Анальгетическую активность соединений по настоящему изобретению оценивали в тесте на крысах. Крыс массой от 175 до 200 г инъецировали каррагенаном (2% в 0,9%-ном водном растворе хлорида натрия, объем инъекции 100 мкл) в подушечку лапы одной задней конечности. Крыс помещали на стеклянную пластинку с освещением от галогеновой лампы, помещенной непосредственно под инъецированной лапой. Измеряли время (в секундах) от начала освещения до момента, когда крысы отдергивали от стекла заднюю лапу, и оценивали его в баллах как латентность отдергивания лапы (Р^Ь).
Лекарственные вещества давали путем перорального зондового введения через 2,5 ч после инъекции каррагенана в подушечку лапы. Р^Ь измеряли перед инъекцией каррагенана, непосредственно перед инъекцией лекарственного средства и через 1, 2 (и иногда 3) ч после инъекции лекарственного средства.
Каррагенан (полисахарид, экстрагированный из морских водорослей) вызывает стерильное воспаление при инъецировании под кожу. Инъекция в подушечку лапы крыс вызывала незначительное или не вызывала никакого спонтанного связанного с болью поведения, но индуцировала гипералгезию (связанные с болью поведенческие отклики большей интенсивности, чем ожидалось) в ответ на периферические термические и механические раздражители. Такая гипералгезия максимальна с 2 до 3 ч после инъекции. Обработка крыс различными анальгетическими лекарственными средствами снижает гипералгезию, определяемую таким способом, и является традиционным тестом для определения анальгетической активности на крысах. (Нагдгеауе8 К, ЭнЬпег К, Вго\\'п Г, Г1оге8 С, Чоп8 Ч. А пе\\' ηηά 8еп8Й1уе 1пс11ю6 Гог теа8
- 84 005818 игтд 111сгта1 посюерНоп ίη сШапеоив Ьурега1дев1а. Рат 1988; 32: 77-88 и Каувег V, Сш1Ьаий С. Ьоса1 апй гсто1с тойШсаЕопв о£ посюерЦуе вепвШуЦу йигтд саггадеепап-тйисей тПаттаНоп ίη 1Не гаЕ Рат 1987; 28: 99-108). Необработанные крысы имели Р\УЭ приблизительно 10 с. Инъекция каррагенана снижала Р^Ь до приблизительно 3 с в течение по меньшей мере 4 ч, указывая на термическую гипералгезию. Ингибирование термического гипералгезического ответа, вызванного каррагенаном, определяли по разнице между уменьшенным Р^Ъ до введения лекарственного средства и после обработки лекарственным средством, и выражали как процент ингибирования ответа. Введение МЕК ингибиторов уменьшало термическую гипералгезию дозо-зависисмым образом (табл. 9).
В табл. 9 дозы вводили при помощи перорального желудочного зонда (РО), а ингибирование отклика измеряли через 1 ч (1 ч), 2 ч (2 ч) или, в некоторых случаях, 3 ч (3 ч) после введения лекарственного средства. Указано ингибирование и анальгетическое действие.
Таблица 9. Введение МЕК ингибиторов для уменьшения термической гипералгезии у крыс, вызванной внутриподошвенным введением каррагенана _______________________
Пример № Доза (РО) % ингибирования (1 ч) % ингибирования (2 ч) % ингибирования (3 ч)
9 30 103,0 114,4 65,2
10 57,2 80,0 50,8
3 38,1 44,3 26,1
34 10 39,6 61,5
41 10 26,7 61,0
55 10 36,8 60 22
54 10 49 52,9 29,6
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (25)

1. Соединение формулы где К1 представляет собой водород, галоген или нитро;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой водород, йод, бром, хлор или фтор;
К5 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-8алкил, С1-8алкокси, трифторметил или циано; п равно от 1 до 5;
К6, К7, К8, К9 и К10 представляют собой независимо водород, С1-8алкил, С3-8циклоалкил, гидрокси, С1-8алкокси, пергалогено(С1-3)алкил, гидрокси(С1-8)алкил, (С1-5)алкокси(С1-5)алкил, [(С1-4)алкил]2аминометил, (С2-7)гетероцикл(С1-5)алкил или арилокси(С1-5)алкил или могут быть независимо объединены с образованием 3-10-членного циклического кольца, возможно содержащего дополнительные гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, 8, NΗ и №(С1-С8)алкила, где К7 и К8 выбирают независимо при п>1;
Ка и КЬ представляют собой независимо водород или С1-4алкил;
является О или ΝΕη;
Кп представляет собой водород, С1-8алкил, С2-6алкенил, С3-8циклоалкил, гидрокси(С1-8)алкил, (С1-5) алкокси(С1-5)алкил, фенил, С2-7гетероарил, (С1-8)алкилкарбонил, (фенил)карбонил, (фенил)(С1-3алкил) карбонил или трифтор(С1-6)алкил;
где указанные выше алкильные, алкокси, циклоалкильные, гетероарильные и фенильные группы могут быть возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 5, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, моно(С1-С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино, галогена, циано, (С!-3) алкокси, СООК, ОСОКа, №N^8^, NКаСОКЬ, 8О, 8О2, 8О4 и 8О2NКаКЬ; и фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что когда Кп является фенилом и п равно 1, не может быть О;
- 85 005818 а также при условии, что это соединение не представляет собой 5-бром-Ы-(2-диэтиламиноэтокси)-3,4-дифтор-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид; 5-бром-Ы-(2-диметиламинопропокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфениламино)бензамид или 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Ы-(2-диметиламиноэтокси)-3,4-дифторбензамид.
2. Соединение по п.1, где это соединение имеет формулу где И1 представляет собой водород или галоген;
И5 представляет собой водород, галоген или С1-8алкил;
Κ6, Κ7, Κ8, Κ9 и Κ10 представляют собой независимо водород, С1-8алкил, гидрокси, Сх-8алкокси, пергалогено(С1-3)алкил, (С2-7)гетероцикл(С1-5)алкил или арилокси(С1-5)алкил или могут быть независимо объединены с образованием 3-10-членного циклического кольца, возможно содержащего дополнительные гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, 8, N4 и №(С1-С8)алкила, где К7 и И8 выбирают независимо при п>1; и
Иц представляет собой водород, С1-8алкил, С2-6алкенил, (С1-5)алкокси(С1-5)алкил, фенил, (С1.8)алкилкарбонил или трифтор(С1-6)алкил.
3. Соединение по п.1, где это соединение имеет формулу где И1 представляет собой водород или галоген;
К5 представляет собой фтор, хлор или метил и п равно 1 или 2.
4. Соединение по п.1, где это соединение имеет формулу
Е где И1 представляет собой водород или галоген и К5 представляет собой фтор, хлор или метил.
5. Соединение по п.1, где это соединение имеет формулу где И1 представляет собой водород или галоген и К5 представляет собой фтор, хлор или метил.
6. Соединение по п.1, где это соединение имеет формулу
Е где И1 представляет собой водород или галоген и
К5 представляет собой фтор, хлор или метил.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение соединения по п.1 для лечения пролиферативного заболевания.
- 86 005818
9. Применение соединения по п.1 для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, сердечной недостаточности и хронической боли.
10. Применение соединения по п.1 для лечения невропатической боли, ассоциированной с состоянием, выбранным из группы, состоящей из воспаления, послеоперационной боли, фантомной боли, ожоговой боли, подагры, невралгии тройничного нерва, острой герпетической и послегерпетической боли, каузалгии, диабетической невропатии, авульсии сплетения, невромы, васкулита, вирусной инфекции, размозжения, травмы от сдавливания, повреждения ткани, ампутации конечности, послеоперационной боли, боли при артрите и повреждения нерва между периферической нервной системой и центральной нервной системой.
11. Применение соединения по п.1 для лечения рака в комбинации с лучевой терапией.
12. Применение соединения по п.1 для лечения рака в комбинации по меньшей мере с одним химиотерапевтическим агентом.
13. Применение по п.12, где химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор митоза.
14. Применение по п.13, где ингибитор митоза выбирают из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, винкристина, винбластина, винорелбина и винфлунина.
15. Кристаллическая Форма I №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения 7,1, 19,2 или 32,1.
16. Кристаллическая Форма II №(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения 11,6, 12,6 или 24,9.
17. Кристаллическая Форма I №[(К)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения 10,6, 13,7, 19,0 или 23,7.
18. Кристаллическая Форма II №[(К)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения 5,5 или
19.6.
19. Кристаллическая Форма I №[(8)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения 10,5,
13.7, 19,0 или 23,6.
20. Кристаллическая Форма II №[(8)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензамида, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения 5,6 или 19,6.
21. Соединение, которое выбирают из группы, состоящей из
5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамида;
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидроксиэтокси)бензамида;
№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида; 5-хлор-№(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида; 5-хлор-№((К)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида;
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-метиламиноэтокси)бензамида гидрохлорида; №((К)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида;
№((8)-2,3-дигидроксидпропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида; 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№((8)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамида; 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-№((К)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифторбензамида; 5-хлор-№((8)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида;
3.4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)бензамида и 5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-№(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)бензамида.
22. Соединение, представляющее собой №((К)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензамид.
23. Соединение по п.4, где Κι представляет собой водород и К5 представляет собой фтор.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.4 и фармацевтически приемлемый носитель.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.22 и фармацевтически приемлемый носитель.
EA200300065A 2000-07-19 2001-07-12 Сложные эфиры фениламинобензгидроксамовых кислот EA005818B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21937200P 2000-07-19 2000-07-19
PCT/US2001/022331 WO2002006213A2 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300065A1 EA200300065A1 (ru) 2003-10-30
EA005818B1 true EA005818B1 (ru) 2005-06-30

Family

ID=22819013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300065A EA005818B1 (ru) 2000-07-19 2001-07-12 Сложные эфиры фениламинобензгидроксамовых кислот

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6960614B2 (ru)
EP (1) EP1301472B1 (ru)
JP (1) JP3811775B2 (ru)
KR (1) KR100773621B1 (ru)
CN (1) CN1219753C (ru)
AP (2) AP2003002742A0 (ru)
AR (2) AR033542A1 (ru)
AU (2) AU7349801A (ru)
BG (1) BG66386B1 (ru)
BR (1) BRPI0112584B8 (ru)
CA (1) CA2416685C (ru)
CZ (1) CZ303815B6 (ru)
DK (1) DK1301472T3 (ru)
DZ (1) DZ3401A1 (ru)
EA (1) EA005818B1 (ru)
EC (1) ECSP034430A (ru)
EE (1) EE05450B1 (ru)
ES (1) ES2461854T3 (ru)
GE (1) GEP20053496B (ru)
GT (1) GT200100141A (ru)
HK (1) HK1055943A1 (ru)
HR (1) HRP20030083A2 (ru)
HU (1) HU230251B1 (ru)
IL (1) IL153817A0 (ru)
IS (1) IS6666A (ru)
MA (1) MA26930A1 (ru)
MY (1) MY151458A (ru)
NO (1) NO328436B1 (ru)
NZ (1) NZ524120A (ru)
OA (1) OA12333A (ru)
PA (1) PA8522601A1 (ru)
PE (1) PE20020664A1 (ru)
PL (1) PL203387B1 (ru)
PT (1) PT1301472E (ru)
SI (1) SI1301472T1 (ru)
SK (1) SK288317B6 (ru)
SV (1) SV2002000563A (ru)
TN (1) TNSN01108A1 (ru)
TW (1) TWI311551B (ru)
UA (1) UA76425C2 (ru)
WO (1) WO2002006213A2 (ru)
YU (1) YU2503A (ru)
ZA (1) ZA200300348B (ru)

Families Citing this family (213)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
US20030008807A1 (en) * 2001-06-14 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
BR0307060A (pt) 2002-01-23 2004-10-26 Warner Lambert Co ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
PT3000810T (pt) 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
EP1496901A2 (en) * 2002-04-09 2005-01-19 Novartis AG Compositions comprising mmp7 modulators for the treatment of chronic pain
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
US7378233B2 (en) 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1674452A4 (en) * 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
MXPA06004363A (es) * 2003-10-21 2006-06-14 Warner Lambert Co Forma polimorfica de la n-[(r)-2, 3-dihidroxipropoxi]-3, 4-difluoro-2 -(2-fluoro-4- yodofenilamino) benzamida.
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ590160A (en) 2003-11-21 2012-07-27 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
PL1761528T3 (pl) 2004-06-11 2008-05-30 Japan Tobacco Inc Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-D]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia raka
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
AU2005277587A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
DK1802579T3 (da) * 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
WO2006134469A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Warner-Lambert Company Llc Methods of preparing mek inhibitor
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5129143B2 (ja) 2005-10-07 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
WO2007042885A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination comprising methotrexate and a specified inhibitor of mek1 and mek2
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2007054556A1 (de) 2005-11-11 2007-05-18 Æterna Zentaris Gmbh Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
EP2049546B1 (en) 2006-07-06 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
BRPI0714635A2 (pt) * 2006-08-21 2013-06-18 Genentech Inc compostos, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para inibir, o crescimento celular anormal ou tratar uma disfunÇço hiperproliferativa, mÉtodo para tratar uma doenÇa inflamatària e mÉtodo para tratar uma doenÇa autoimune
EP2069359B1 (en) * 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
WO2008140553A2 (en) 2006-10-23 2008-11-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US8258152B2 (en) 2007-06-12 2012-09-04 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
AU2008272830B8 (en) 2007-07-05 2013-12-12 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
AU2008272832B2 (en) 2007-07-05 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
MX2010006800A (es) 2007-12-19 2010-10-05 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso de las mismas.
ATE513832T1 (de) 2007-12-19 2011-07-15 Genentech Inc 8-anilinoimidazopyridine und ihre verwendung als antikrebsmittel und/oder entzündungshemmende mittel
KR20100086503A (ko) 2007-12-20 2010-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｅｋ 키나아제 저해제로서의 치환된 히단토인
NZ586575A (en) * 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
JP5346345B2 (ja) 2008-01-09 2013-11-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類
US8853216B2 (en) 2008-01-09 2014-10-07 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR20110028376A (ko) 2008-07-01 2011-03-17 제넨테크, 인크. Ｍｅｋ 키나제 억제제로서의 이소인돌론 유도체 및 사용 방법
CN102137847B (zh) 2008-07-01 2015-06-10 健泰科生物技术公司 作为mek激酶抑制剂的二环杂环
PL2307376T3 (pl) 2008-08-04 2016-04-29 Merck Patent Gmbh Nowe związki fenyloaminoizonikotynoamidowe
NZ591820A (en) 2008-08-27 2012-12-21 Leo Pharma As Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US8278105B2 (en) * 2008-09-09 2012-10-02 University Of Southern California Induction, propagation and isolation of liver progenitor cells
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
JP5651125B2 (ja) 2008-12-10 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤に対する耐性を付与するｍｅｋ突然変異
SG10201405568UA (en) 2009-09-08 2014-11-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
KR20120099219A (ko) * 2009-09-23 2012-09-07 글락소스미스클라인 엘엘씨 조합물
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2519526B1 (en) 2009-12-31 2014-03-26 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
ES2627703T3 (es) 2010-01-22 2017-07-31 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Inhibidores de PI3·quinasa
CA2790176A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
ES2576061T3 (es) 2010-02-25 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mutaciones de BRAF que confieren resistencia a inhibidores de BRAF
CA2791247C (en) 2010-03-09 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
JP2013542214A (ja) 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR102482184B1 (ko) 2010-12-22 2022-12-28 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CN102649773A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CA2831935A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
PL2694073T3 (pl) 2011-04-01 2019-06-28 Genentech, Inc. Kombinacje inhibitorów AKT i MEK do leczenia nowotworu
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
NZ618157A (en) 2011-05-19 2015-07-31 Fundación Ct Nac De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US20140228418A1 (en) * 2011-05-23 2014-08-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EP2750675A1 (en) 2011-08-31 2014-07-09 Novartis AG Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
WO2013067165A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
BR112014016870A2 (pt) 2012-01-09 2017-06-27 Huesken Dieter composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US20150267258A1 (en) 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
TR201807861T4 (tr) 2012-10-12 2018-06-21 Exelixis Inc Kanser tedavisinde kullanım için bileşikler yapmak için yeni işlem.
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
EP2920144A4 (en) * 2012-11-15 2016-06-29 Univ Holy Ghost Duquesne MEK INHIBITORS IN THE FORM OF CARBOXYLIC ACID ESTER PRODRUGS
AU2013352379B2 (en) 2012-11-29 2018-09-06 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
US10139415B2 (en) 2013-02-27 2018-11-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting MAPK signal transduction pathway
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN105358156A (zh) * 2013-03-13 2016-02-24 密执安大学评议会 双重mek/pi3k抑制剂和使用其的治疗方法
ES2740299T3 (es) 2013-03-14 2020-02-05 Msd Int Gmbh Métodos para preparar inhibidores de SGLT2
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
MA38396B1 (fr) 2013-03-15 2019-05-31 Novartis Ag Anticorps medicamenteux conjugues et leurs compositions pharmaceutiques pour traiter un cancer positif a ckit
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
EP3043790B1 (en) * 2013-09-11 2021-05-26 The Administrators of the Tulane Educational Fund Novel anthranilic amides and the use thereof
DK3068393T5 (da) 2013-11-11 2022-08-22 Amgen Inc Kombinationsterapi som inkluderer en mdm2-inhibitor og et eller flere yderligere farmaceutisk aktive midler til behandlingen af kræftformer
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR102340553B1 (ko) 2014-03-04 2021-12-21 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
PE20170903A1 (es) 2014-08-12 2017-07-12 Novartis Ag Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2016040892A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
EP3204516B1 (en) 2014-10-06 2023-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
AU2015347015B2 (en) 2014-11-14 2019-02-14 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
PE20171307A1 (es) 2014-12-23 2017-09-05 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos
CA2974381A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
US10189813B2 (en) 2015-03-25 2019-01-29 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN104906081A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 上海中医药大学附属曙光医院 一种化合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
US20190060309A1 (en) 2015-08-28 2019-02-28 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
AU2016338680B2 (en) 2015-10-16 2022-11-17 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017078807A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
JP6928604B2 (ja) 2015-11-04 2021-09-01 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 万能性細胞のゲノム改変
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
CA3010236A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3405568A4 (en) 2016-01-20 2019-12-04 Fate Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR IMMUNOCELL MODULATION IN ADOPTIVE IMMUNOTHERAPIES
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
JP2019522049A (ja) 2016-06-20 2019-08-08 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリジン化合物及びその使用
JP2019524872A (ja) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
AU2017291838B2 (en) 2016-07-06 2021-01-28 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
KR20240032157A (ko) 2017-05-02 2024-03-08 노파르티스 아게 병용 요법
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AU2018274216A1 (en) 2017-05-24 2019-12-12 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
US20200362058A1 (en) 2017-05-24 2020-11-19 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
TW201922291A (zh) 2017-11-16 2019-06-16 瑞士商諾華公司 組合療法
KR102473372B1 (ko) 2018-03-19 2022-12-05 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 알킬황산나트륨을 포함하는 의약 조성물
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3103385A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
KR20240033296A (ko) 2018-07-25 2024-03-12 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
FI3837256T3 (fi) 2018-08-17 2023-05-15 Novartis Ag Ureayhdisteitä ja koostumuksia smarca2/brm-atpaasiestäjinä
CN112867512A (zh) 2018-09-25 2021-05-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113271945A (zh) 2018-12-20 2021-08-17 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
MX2021009763A (es) 2019-02-15 2021-09-08 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona y usos de los mismos.
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
WO2021043724A1 (en) 2019-09-02 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pyrvinium for the treatment of a ras pathway mutated acute myeloid leukemia
KR20220116257A (ko) 2019-12-20 2022-08-22 노파르티스 아게 골수섬유증 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한, 데시타빈 또는 항 pd-1 항체 스파르탈리주맙을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항 tim-3 항체 mbg453 및 항 tgf-베타 항체 nis793의 조합물
EP4134081A1 (en) 2020-04-10 2023-02-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2022218128A1 (en) 2021-02-02 2023-08-17 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
US11066358B1 (en) 2021-02-17 2021-07-20 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
US11084780B1 (en) 2021-02-17 2021-08-10 Springworks Therapeutics, Inc. Crystalline solids of MEK inhibitor N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
JP2024509759A (ja) 2021-02-17 2024-03-05 スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性固体及びその使用
JP2024507822A (ja) 2021-02-17 2024-02-21 ワーナー－ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ｉｖの組成物及びその使用
IL305079A (en) 2021-02-17 2023-10-01 Springworks Therapeutics Inc Dispersible formulations of N-((R)-3,2-dihydroxypropoxy)-4,3-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide and their uses
US11571402B2 (en) 2021-02-17 2023-02-07 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of N-((R)-2,3-dihydroxypropoly)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023178266A2 (en) 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023223205A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368207A (en) * 1977-05-31 1983-01-11 Block Drug Company Inc. Higher alcohol toxicants effective against insects
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5783202A (en) * 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
US6251943B1 (en) 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
PT993439E (pt) 1997-07-01 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados de acido 4-bromo ou 4-iodofenilaminobenzidroxamico e sua utilizacao como inibidores de mek
ES2274572T3 (es) 1997-07-01 2007-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek.
EP1133467B1 (en) 1998-12-04 2004-09-15 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
JP2002532414A (ja) 1998-12-15 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー 移植片拒絶反応を防止するためのｍｅｋ阻害剤の使用
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
NZ512859A (en) 1998-12-22 2004-06-25 Warner Lambert Co Combination chemotherapy
US6054493A (en) 1998-12-30 2000-04-25 The Lubrizol Corporation Emulsion compositions
JP2002534380A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による喘息の治療
WO2000040237A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
JP2001055376A (ja) 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
ES2247859T3 (es) 1999-01-13 2006-03-01 Warner-Lambert Company Llc Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek.
CA2374052A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine

Also Published As

Publication number Publication date
EP1301472A2 (en) 2003-04-16
TNSN01108A1 (en) 2005-11-10
PT1301472E (pt) 2014-05-15
CA2416685C (en) 2008-10-07
ECSP034430A (es) 2003-03-10
NO328436B1 (no) 2010-02-22
SV2002000563A (es) 2002-08-26
PL365775A1 (en) 2005-01-10
TWI311551B (en) 2009-07-01
EA200300065A1 (ru) 2003-10-30
US20050176820A1 (en) 2005-08-11
CZ303815B6 (cs) 2013-05-15
GT200100141A (es) 2002-05-28
US20040054172A1 (en) 2004-03-18
ES2461854T3 (es) 2014-05-21
HUP0302781A2 (hu) 2003-12-29
CN1219753C (zh) 2005-09-21
PE20020664A1 (es) 2002-08-23
HK1055943A1 (en) 2004-01-30
BRPI0112584B1 (pt) 2018-09-18
UA76425C2 (en) 2006-08-15
NZ524120A (en) 2005-08-26
GEP20053496B (en) 2005-04-25
HUP0302781A3 (en) 2013-06-28
NO20030249D0 (no) 2003-01-17
PA8522601A1 (es) 2003-05-14
PL203387B1 (pl) 2009-09-30
HU230251B1 (hu) 2015-11-30
EE200300030A (et) 2004-10-15
MA26930A1 (fr) 2004-12-20
DZ3401A1 (fr) 2002-01-24
HRP20030083A2 (en) 2003-04-30
US7411001B2 (en) 2008-08-12
OA12333A (en) 2004-04-06
EP1301472B1 (en) 2014-03-26
AR097445A2 (es) 2016-03-16
NO20030249L (no) 2003-02-12
BG107564A (bg) 2003-09-30
IS6666A (is) 2002-12-31
SI1301472T1 (sl) 2014-05-30
CA2416685A1 (en) 2002-01-24
EE05450B1 (et) 2011-08-15
AU2001273498B2 (en) 2006-08-24
US6960614B2 (en) 2005-11-01
MY151458A (en) 2014-05-30
JP2004504294A (ja) 2004-02-12
BR0112584A (pt) 2003-06-17
AR033542A1 (es) 2003-12-26
KR20030059077A (ko) 2003-07-07
CZ200369A3 (cs) 2003-08-13
YU2503A (sh) 2006-05-25
AU7349801A (en) 2002-01-30
KR100773621B1 (ko) 2007-11-05
CN1446197A (zh) 2003-10-01
JP3811775B2 (ja) 2006-08-23
AP2003002742A0 (en) 2003-03-31
WO2002006213A2 (en) 2002-01-24
AP2001002217A0 (en) 2001-09-30
WO2002006213A3 (en) 2002-05-23
BRPI0112584B8 (pt) 2021-05-25
SK422003A3 (en) 2003-11-04
SK288317B6 (sk) 2015-11-03
BG66386B1 (bg) 2013-11-29
DK1301472T3 (da) 2014-04-07
ZA200300348B (en) 2004-04-13
IL153817A0 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005818B1 (ru) Сложные эфиры фениламинобензгидроксамовых кислот
AU2001273498A1 (en) Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
AU2012296639A1 (en) Substituted (E)-N&#39;-(1-phenylethylidene) benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
EA005369B1 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы
US6770778B2 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
CZ159098A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek
JP2005515253A (ja) Ｎ−（４−置換フェニル）−アントラニル酸ヒドロキサメートエステル
US11603349B2 (en) Anti-fibrotic compounds
DK163989B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-adrenergisk blokerende forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf
RU2738937C2 (ru) Способ получения тиазольного производного
JPH10195037A (ja) フェノール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU