CZ303815B6 - Derivát O-substituovaného esteru 4-jodfenylaminobenzhydroxamové kyseliny a farmaceutický prípravek s jeho obsahem - Google Patents

Derivát O-substituovaného esteru 4-jodfenylaminobenzhydroxamové kyseliny a farmaceutický prípravek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ303815B6
CZ303815B6 CZ20030069A CZ200369A CZ303815B6 CZ 303815 B6 CZ303815 B6 CZ 303815B6 CZ 20030069 A CZ20030069 A CZ 20030069A CZ 200369 A CZ200369 A CZ 200369A CZ 303815 B6 CZ303815 B6 CZ 303815B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzamide
fluoro
chloro
iodophenylamino
difluoro
Prior art date
Application number
CZ20030069A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200369A3 (cs
Inventor
Douglas Barrett@Stephen
Biwersi@Cathlin
D. Kaufman@Michael
Tecle@Haile
Scott Warmus@Joseph
Huai Gu Chen@Michael
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ200369A3 publication Critical patent/CZ200369A3/cs
Publication of CZ303815B6 publication Critical patent/CZ303815B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

Derivát O-substituovaného esteru 4-jofenylaminobenzhydroxamové kyseliny obecného vzorce III, kde R.sub.1.n. je vodík nebo halogen a R.sub.5.n. je fluor, chlor nebo methyl, nebo jeho farmaceuticky vhodná sul. Farmaceutický prípravek s obsahem tohoto derivátu.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká derivátu O-substituovaného esteru 4-jodfenylaminobenzhydroxamové kyseliny a farmaceutického přípravku s jeho obsahem.
Dosavadní stav techniky
Enzymy MAP/ERK kinázy („MEK“) jsou kinázy s dvojí specificitou, které se například angažují v imunomodulačních, zánětlivých a proliferačních nemocech, jako je rakovina a restenóza.
Proliferační nemoci jsou způsobeny poruchou v intracelulámím signálním systému nebo v signálním transdukčním mechanismu určitých proteinů. Defekty zahrnují změny buď ve vrozené aktivitě, nebo v buněčné koncentraci jednoho nebo více signálních proteinů v signální kaskádě. Buňka může produkovat růstový faktor, který se váže k vlastním receptorům, což vede k auto20 krinní smyčce, která neustále stimuluje proliferaci. Mutace nebo nadměrná exprese intracelulárních signálních proteinů může vést k nesprávným mitogenním signálům uvnitř buňky. Některé z nej obvyklejších mutací se vyskytují v genech kódujících protein známý jako Ras, což je Gprotein, který je aktivován, když je vázán ke GTP, a inaktivován, když je vázán ke GDP. Výše zmíněné receptory růstového faktoru a mnoho dalších mitogenních receptorů, které, když jsou aktivovány, vedou k Ras, který je převeden ze stavu vazby na GDP na stav vazby ke GTP. Tento signál je absolutně nezbytnou podmínkou pro proliferaci ve většině typů buněk. Poruchy v tomto signálním systému, obzvláště v deaktivaci Ras-GTP komplexu, jsou obvyklé u rakovin a vedou k signální kaskádě pod trvale aktivovaným Ras. 30 * * * * 35 * * * * 40 * * * * 45 * * * * 50 * * * * 55
Aktivovaný Ras vede naopak k aktivaci kaskády kináz serin/threonin. Jedna ze skupiny kináz známá tím, že vyžaduje aktivní Ras-GTP pro svou vlastní aktivaci je rodina Raf. Tyto naopak aktivují MEK (např. MEKi a MEK2), který pak aktivuje MAP kinázu, ERK (ERKj a ERK2).
Aktivace MAP kinázy mitogeny se zdá podstatná pro proliferaci; podstatná aktivace této kinázy je dostačující k indukci buněčné přeměny. Blokáda „downstream Ras signaling“ např. použitím dominantního negativního proteinu Raf-1, může zcela inhibovat mitogenezi, ať už je indukovaná z buněčných povrchových reptorů nebo z onkogenních Ras mutantů. Ačkoliv Ras sám o sobě není proteinová kináza, participuje na aktivaci Raf a dalších kináz, nejpravděpodobněji prostřednictvím fosforylačního mechanismu. Je-li již jednou aktivován, Raf a další kinázy fosforylují
MEK na dvou těsně sousedících serinových zbytcích, S218 a S222 v případě MEK-1, kteréjsou nezbytné pro aktivaci MEK jako kinázy. MEK naopak fosforyluje MAP kinázu jak na tyrosinovém zbytku Y185, tak na threoninovém zbytku Τ , oddělených jedinou aminokyselinou. Tato dvojnásobná fosforylace aktivuje MAP kinázu alespoň 100 násobně. Aktivovaná MAP kináza může pak katalyzovat fosforylací velkého množství proteinů, včetně několika transkripčních faktorů a dalších kináz. Mnohé z těchto MAP kinázových fosforylací jsou mitogenně aktivované pro cílový protein, například kinázu, transkripční faktor nebo jiný celulámí protein. Kromě Raf-1 a MEKK aktivují další kinázy MEK, a MEK sám se zdá být kinázou integrující signál. Obvykle se MEK považuje za vysoce specifický pro fosforylací MAP kinázy. Ve skutečnosti se dosud neprokázal žádný jiný substrát pro MEK než MAP kináza, ERK, a MEK nefosforyluje peptidy na základě fosforylační sekvence MAP kinázy nebo ani nefosforyluje denaturovanou MAP kinázu.
Zdá se také, že MEK se silně asociuje s MAP kinázou před její fosforylací, což naznačuje, že fosforylace MAP kinázy pomocí MEK asi vyžaduje nejprve silnou interakci mezi těmito dvěma proteiny. Jak tento požadavek, tak neobvyklá specifičnost MEK naznačují, že je možná celkem rozdíl v jejím mechanismu působení na jiné proteinové kinázy, že se možná naleznou selektivní inhibitory MEK, které působí spíše alostemími mechanismy než obvyklou blokádou vazebného místa ATP.
-1 CZ 303815 B6
Objevilo se, že sloučeniny předloženého vynálezu jsou inhibitory MEK a jsou prospěšné při léčbě rozličných stavů proliferačních onemocnění, například stavů vztahujících se k hyperaktivitě MEK, jakož i k nemocem modulovaných MEK kaskádou.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je derivát O-substituovaného esteru 4-jodfenylaminobenzhydroxamové 10 kyseliny obecného vzorce III
F (III), kde
Ri je vodík nebo halogen a
R5 je fluor, chlor nebo methyl, nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
V derivátu obecného vzorce III je přednostně Ri vodík a R5 fluor.
Nejvýhodnějším derivátem obecného vzorce III je 7V-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický přípravek, který obsahuje výše definovaný derivát obecného vzorce III a přednostně benzamid bezprostředně uvedený výše, a farmaceuticky vhodný nosič.
V dalším popisu je vynález objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je sku30 tečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků.
Následující popis má jen ilustrativní význam.
V-(2,3-dihydroxypropoxy}-3,4-difluor-2-(2-fluor-A-jodfenylamino)benzamid může zahrnovat 35 různé krystalické formy, jako krystalickou formu I a II.
Krystalická forma I V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor—f-jodfenylamino)benzamidu v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 7,1, 19,2 a 32,1.
Výhodná provedení krystalické formy I zahrnují zejména krystalickou formu I V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 7,1, 14,1, 15,3, 15,8, 16,9, 18,1, 19,2, 20,3, 21,4, 22,3, 23,4, 24,5,
25,5, 26,2, 26,8, 27,8, 28,3, 29,5, 32,1, 33,2, 33,6, 40,0, 42,9 a 44,1;
-2CZ 303815 B6 krystalickou formu I W-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 7,078, 14,123, 15,280, 15,836, 16,880, 18,082, 19,162, 20,279, 21,360, 22,325, 23,400, 24,522, 25,480, 26,159, 26,801, 27,842, 28,280, 29,475, 32,118, 33,248, 33,645,40,008, 42,885 a 44,095;
krystalickou formu I V-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty ίο 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 10,6, 13,7, 19,0 a 23,7;
krystalickou formu I TV-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4—jodfenylamino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 10,6, 13,7, 14,6, 17,3, 18,0, 18,2, 19,0, 19,3, 20,1, 21,0, 21,9, 22,4, 23,7, 24,0, 24,9, 26,3,27,6, 28,0, 30,1, 32,1, 32,3, 32,9, 35,8, a 37,7;
krystalickou formu I V-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu podle nároku 7, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 10,560, 13,720, 14,619, 17,258, 17,958, 18,219, 18,998, 19,258, 20,142, 21,002, 21,940, 22,360, 23,680, 24,043, 24,919, 26,278, 27,603, 28,024, 30,100, 32,142, 32,298, 32,938, 35,841 37,660;
krystalickou formu 12V-[(5)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difIuor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty
2Θ naměřené pomocí CuK« záření: 10,5,13,7, 19,0 a 23,6; a krystalickou formu I /V-[(S)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 10,548, 13,703, 17,887, 18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 23,640, 24,803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, 32,234, 32,769, 35,804, 37,641, 41,402, 41,956 a 44,600.
Krystalická forma II V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)benzamidu v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 2Θ namě35 řené pomocí CuKa záření: 11,6, 12,6 a 24,9.
Výhodná provedení krystalické formy II zahrnují zejména krystalickou formu II V-(2,3-dÍhydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)40 benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty
2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 11,6, 12,6, 15,6, 17,3, 17,9, 20,3, 21,1, 22,1, 24,9, 25,9, 26,7, 27,8, 30,1, 30,9, 33,8, 35,4, 38,2, 39,3,40,8, 41,6, 43,6 a 47,0;
krystalickou formu II V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4~jodfenylamino)45 benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty
2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 11,582, 12,598, 15,622, 17,302, 17,886, 20,345, 21,140, 22,137, 24,855, 25,885, 26,699, 27,842, 30,059, 30,948, 33,799, 35,399, 38,242, 39,282, 40,755, 41,641, 43,570 a 46,958;
krystalickou formu II V-[(Á)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4—difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuK„ záření: 5,5 a 19,6;
-3CZ 303815 B6 kiystalickou formu II JV-[(7?)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 5,5, 10,7, 16,5, 19,6, 22,0, 22,5, 23,6, 24,1, 25,0, 26,2,
27.6, 29,1, 30,5, 31,7, 33,3 a 39,0;
krystalickou formu II A-[(7?ý-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 20 naměřené pomocí CuK„ záření: 5,482, 10,721, 16,478, 19,563, 22,019, 22,478, 23,621, 24,100, 24,959, 26,181, 27,621, 29,081, 30,476, 31,698, 33,263 a 39,020;
io krystalickou formu II 2V-[(5)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 20 naměřené pomocí CuKa záření: 5,6 a 19,6.
krystalickou formu II 7V-[(5)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4_jodfenylamino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 20 naměřené pomocí CuKa záření: 5,6, 10,7, 16,5, 19,6, 20,9, 22,0, 23,7, 24,2, 25,0, 26,2,
27.7, 28,0, 29,1, 31,7, 32,8, 33,3, 34,1, 42,0 a 42,3; a krystalickou formu II ^-((5)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylaminojbenzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 5,550, 10,763, 16,485, 19,636, 20,922, 22,043, 23,683, 24,153, 24,996, 26,236, 27,680, 28,037, 29,120, 31,718, 32,794, 33,314, 34,085, 41,999 a 42,278.
Jakožto součást širšího kontextu vynálezu lze uvést sloučeniny vzorce I
r2 kde
Ri je vodík, halogen nebo nitroskupina;
R2 je vodík nebo fluor;
R3 je vodík nebo fluor;
Rt je vodík, jod, brom chlor nebo fluor;
R5 je vodík, halogen, hydroxyl, Cj_8alkyl, Ci_8alkoxyl, trifluormethyl nebo kyanoskupina;
n je 1 až 5;
R, R7, Rs, R9 a Rio jsou nezávisle vodík, C]_8alkyl, C3-8cykloalkyl, hydroxyl, Ci_8alkoxyl, perhalo(Ci_3)alkyl, hydroxy(Cl8)alkyl, (Ci_5)alkoxy(Ci_5)alkyl, [(C1^t)alkyl]2aminomethyl, (C2_7)heterocyklo(Ci_5)alkyl nebo aryloxy(Ci_5)alkyl nebo mohou být nezávisle spojeny, aby vytvořily 3 až 10 členný kruh, který může volitelně obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny skládající se z O, S, NH a N-alkylu, v němž R7 a R8 se nezávisle vyberou pro n>l;
-4CZ 303815 B6
Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo Ci^alkyl;
W je O nebo NRa;
Ru je vodík, Ci_8alkyl, C2_6 alkenyl, C3_8 cykloalkyl, hydroxy(Ci_8)alkyl, (CpsjalkoxyíC^s)alkyl, fenyl, C2_7heteroaryl, (Ci_8)alkylkarbonyl, (fenyl)karbonyl, (fenyl)(Ci_3 alkyl)karbonyl nebo trifluor(Ci-6) alkyl;
kde výše uvedený alkyl, alkoxyl, cykloalkyl, heteroaryl a fenyl mohou být substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z hydroxylu, skupiny amino, monoalky lamino, dialkylamino, halogenu, kyanoskupiny, (Ci_3)alkoxy, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 a SO2NRaRb;
ajejich farmaceuticky přijatelných solí, (Ci_6)amidů a (Ci_6)esterů;
za předpokladu, že když Ru je fenyl a n je 1, W nemůže být O; dále za předpokladu, že sloučenina není
5-brom-yV-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-difIuor-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid;
5-brom-A-(2-diethylaminopropoxy)-3,4-difluor-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid nebo 5-brom-2V-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2V-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-difluorbenzamid; sloučeniny vzorce la
kde
Ri je vodík nebo halogen;
R2 je vodík nebo fluor;
Rt je vodík, jod, brom chlor nebo fluor;
R5 je vodík, halogen nebo Ci_8alkyl;
n je 1 až 5;
Ré, R7, Rs, R9 a R10 jsou nezávisle vodík, Cj_8alkyl, hydroxyl, C]_8alkoxyl, perhalo(Cj_3)alkyl, (C2_7)heterocyklo(Ci_5)alkyl nebo aryloxy(Ci_5)alkyl nebo mohou být nezávisle spojeny, aby vytvořily 3 až 10 členný kruh, který může volitelně obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny skládající se z O, S, NH a N-alkylu, v němž R7 a R8 se nezávisle vyberou pro n>l;
Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo Ci^alkyl;
W je O nebo NRa;
-5CZ 303815 B6
Rn je vodík, Ci_8alkyl, C2_6 alkenyl, (Ci_5)alkoxy(Ci_5)alkyl, fenyl, (Ci_8)alkylkarbonyl nebo trifluor(Ci_6)alkyl;
kde výše uvedený alkyl, alkoxyl, cykloalkyl, heteroaryl a fenyl lze volitelně substituovat 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z hydroxylu, skupiny amino, monoalky lamino, dialky lamino, halogenu, kyanoskupiny, (Ci_3)alkoxy, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 a SO2NRaRb;
io a jejich farmaceuticky přijatelných solí, (CiTamidů a (Ci_6)esterů;
za předpokladu, že když Rn je fenyl a n je 1, W nemůže být O; dále za předpokladu, že sloučenina není
5-brom-V-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-difluor-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid;
5-brom-/V-(2-diethylaminopropoxy)-3,4-difluor-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid nebo 5-brom-V-(2-chlor-4-jodfenylamino)-V-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-difluorbenzamid;
farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu vzorce I nebo la a farmaceuticky přijatelný nosič;
způsob léčení proliferační nemoci u pacienta zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo la;
použití sloučeniny vzorce I nebo la pro výrobu léku pro léčení proliferační nemoci;
způsoby léčení rakoviny, restenózy, psoriázy, autoimunitního onemocnění, aterosklerózy, osteoartritidy, revmatické artritidy, srdečního selhání, chronické bolesti a neuropatické bolesti u pa30 cienta zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo la;
použití sloučeniny vzorce I nebo la pro výrobu léku pro léčení rakoviny, restenózy, psoriázy, autoimunitního onemocnění, aterosklerózy, osteoartritidy, reumatické artritidy, srdečního selhání, chronické bolesti a neuropatické bolesti;
způsob léčení rakoviny u pacienta zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo la v kombinaci s radiační terapií nebo alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem;
Jisté pojmy používané v celém popisu jsou definovány níže.
Výrazy „halogen“ nebo „halo“ odkazují v předloženém vynálezu na fluor, brom, chlor a jod nebo atom fluoru, bromu, chloru a jodu. Například výrazy atom fluoru a fluor jsou zde ekvivalentní.
Alkylové skupiny, například „Ci_8alkyl“, zahrnují alifatické řetězce (tj. uhlovodíkový zbytek obsahující vodíkové a uhlíkové atomy) s volnou valencí. Alkylové skupiny zahrnují nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce. Jako příklady lze uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, «-butyl, isobutyl, /-butyl, pentyl, oktyl a podobně. Výraz „Ci_8alkyl“ obsahuje ve své definici výrazy „C^alkyl“, „C1_5alkyl“, „C^alkyl“ a „C13alkyl“.
Alkylové skupiny lze substituovat jedním, dvěma, třemi nebo více substituenty, které se nezávisle vyberou z halogenu (fluoru, chloru, bromu nebo jodu) nebo ze skupiny kyano, hydroxylové, amino, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, heterocyklické skupiny a oxyheterocyklického zbytku. Zvláštní příklady zahrnují fluormethyl, hydroxyethyl,
2,3-dihydroxyethyl, (2- nebo 3-furanyl)methyl, cyklopropylmethyl, benzyloxyethyl, (3-6CZ 303815 B6 pyridyl)methyl, (2-thienyl)ethyl, hydroxypropyl, aminocyklohexyl, 2-dimethylaminobutyl, methoxymethyl, A-pyridylethyl, diethylaminoethyl a cyklobutylmethyl.
Výraz „alkoxy“, jak se zde používá, odkazuje na nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový řetězec připojený k atomu kyslíku. Výraz „Ci_8alkoxy“, jak se zde používá, odkazuje na nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový řetězec, který má od jednoho do osmi atomů uhlíku, připojený k atomu kyslíku. Typické Ci_8alkoxylové skupiny zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, Z-butoxy, pentoxy a podobně. Výraz „Ci_8alkoxy“ ve své definici obsahuje výrazy „C]_6alkoxy“ a „Ci^alkoxy“.
Alkenylové skupiny jsou analogické alkylovým skupinám, ale mají alespoň jednu dvojnou vazbu (dva sousedící sp2 uhlíkové atomy). V závislosti na umístění dvojné vazby a na umístění substituentů, jsou-li nějaké, může být geometrie dvojné vazby entgegen (E), nebo zusammen (Z), cis nebo trans. Alkynylové skupiny mají obdobně alespoň jednu trojnou vazbu (dva sousedící sp uhlíkové atomy). Nenasycené alkenylové nebo alkynylové skupiny mohou mít jednotlivě jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, či jejich směs. Nenasycené skupiny mohou mít podobně jako u alkylových skupin nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec a mohou být substituované, jak se popisuje pro alkylové skupiny výše a v celém popisu na příkladech. Příklady alkenylů, alkynylů a substituovaných forem zahrnují cžs-but-2-enyl, trans-but-2-enyl, 3-butynyl, 320 fenylprop-2-ynyl, 3-(2'-fluorfenyl)prop-2-ynyl, 3-methyl-(5-fenyl)pent-4-ynyl, 3-hydroxyprop-2-ynyl, l-methylprop-2-ynyl, pro-2-enyl, 4-hydroxybut-3-ynyl, 3-(3-fluorfenyl)prop2-ynyl a 2-methylprop-2-enyl. Ve vzorci I výraz „alkenyl“ zahrnuje C2_6alkenyl nebo C2-4alkenyl.
Cykloalkylové skupiny, například C3_i0cykloalkyl, odkazují na nasycený uhlovodíkový kruh obsahující od 3 do 10 atomů. Typické C3-iocykloalkýlové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a pod.
Výraz „aryl“ znamená nesubstituovanou aromatickou karbocyklickou skupinu, která má jediný kruh (např. fenyl), více kruhů (např. bifenyl) nebo více kondenzovaných kruhů, ve kterých alespoň jeden je aromatický (např. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, anthryl nebo fenanthryl). Arylová skupina může být případně substituovaná jedním až pěti substituenty, které se nezávisle vyberou ze skupiny skládající se ze skupiny hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, halo, kyano, Ci_3alkoxy, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 a SO2NRaRb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo C^alkyl.
Výraz „aryloxy“, jak se zde používá, se týká arylové skupiny připojené k atomu kyslíku.
Výrazy „heterocyklus“, „C2-7heterocyklus“, „C2_9heterocyklus“ nebo „C2-7heteroaryl“ se v před40 loženém vynálezu týkají stabilního pěti-, šesti- nebo sedmičlenného monocyklického nebo 7- až lOčlenného bicyklického heterocyklického kruhu, který je nasycený nebo nenasycený a skládá se z uhlíkových atomů a zjednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku nebo síry. Heterocyklický kruh se může připojit ke kterémukoli heteroatomů nebo uhlíkovému atomu, který poskytuje stabilní strukturu.
Heterocyklická skupiny, které zahrnují, ale nejsou omezeny na heteroaryly, zahrnují: furyl, (is)oxazolyl, isoxazolyl, thiofenyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, 1,3,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl a jejich nearomatické analogy. Další příklady heterocyklických skupin zahrnují thienyl, piperidinyl, chinolyl, isothiazolyl, piperidyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, pyrrolidinyl, oktahydroindolyl, oktahydrobenzothiofuranyl, oktahydrobenzofuranyl, (iso)chinolinyl, naftyridinyl, benzimidazolyl a benzoxazolyl.
Obecnější formy substituovaných uhlovodíkových zbytků zahrnují hydroxyalkyl, hydroxy55 alkenyl, hydroxyalkynyl, hydroxycykloalkyl, hydroxyaryl a odpovídající formy s předponami
-7CZ 303815 B6 amino-, halo- (např. fluor-, chlor- nebo brom-), nitro-, alkyl-, fenyl-, cykloalkyl- atd., či kombinaci substituentů. Podle vzorce I tedy substituované alkyly zahrnují, ale nejsou omezeny na hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, nitroalkyl, haloalkyl, kyanalkyl, alkylalkyl (rozvětvené alkyly, například methylpentyl), (cykloalkyl)alkyl, fenylalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkalyoxyalkyl, (heterocyklický zbytek)alkyl a (heterocyklický zbytek)oxyalkyl. Vzorek I tedy zahrnuje hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, hydroxycykloalkyl, hydroxyaryl, aminoalkyl, aminoalkenyl, aminoalkynyl, aminocykloalkyl, aminoaryl, alkylalkenyl, (alkylaryl)alkyl, (haloaryl)alkyl, (hydroxyaryl)alkynyl atd. Skupiny Re, R7, Rs, Ř9 a R]0 zahrnují hydroxy(Ci_8)alkyl, (C^5)alkoxy(Ci_5)alkyl, aminoalkyl, (např. [(Ci_4)alkyl]2aminomethyl), perhalo(Ci_3)alkyl, (např. trifluormethyl nebo trifluorethyl), (C2-7)heterocyklo(Ci 5)alkyl a aryloxy(Ci_5)alkyl. Podobně R]0 zahrnuje hydroxy(Ci_8)alkyl, (C15)alkoxy(Ci„5)alkyl a trifluor(Ci_6)alkyl.
Reprezentativní příklady nezávislého spojení Re, R7, R8, R9 a R]0 tak, aby tvořily 3 až lOčlenný cyklický kruh, který volitelně obsahuje další heteroatomy vybrané z O, S, NH nebo V-alkylu se ukazují na fragmentech uvedených níže.
Reprezentativní příklady vzorce I, kde se R7 a Rg nezávisle vyberou pro n>l, se ilustrují na níže uvedených fragmentech. Tyto níže uvedené fragmenty také ukazují, že tam, kde n>l, se R7 a R8 nezávisle vyberou pro každou jednotku (CR7R8).
Předmětem předloženého vynálezu jsou hydráty a farmaceuticky přijatelné sole a solváty sloučenin definovaných vzorcem I. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít dostatečně bazickou funkční skupinu a podle toho reagovat s kteroukoli anorganickou a organickou kyselinou a vytvořit farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak se zde používá, se týká solí sloučeniny vzorce I, které jsou v podstatě netoxické vůči živým organizmům. Typické farmaceuticky přijatelné sole zahrnují takové sole připravené reakcí sloučenin předloženého vynálezu s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou. Takové sole jsou také známé jako kyselé adiční sole. Takové sole zahrnují farmaceuticky přijatelné sole uvedené v Journal of Pharmaceutical Science,
66,2 až 19, (1977), kteréjsou známé odborníkovi v technice.
K tvorbě kyselých adičních solí se obvykle používají anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná apod. a organické kyseliny, například kyselina /z-toluensulfonová, methansulfonová, benzensulfonová, oxalová, p-brom20 fenylsulfonová, uhličitá, jantarová, citrónová, benzoová, octová apod. Příkladem takových farmaceuticky přijatelných solí je sulfát, pyrosulfát, bisulfát, sulfit, bisulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, bromid, hydrobromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprát, kaprylát, akrylát, askorbát, formiát, hydrochlorid, dihydrochlorid, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, glukuronát, glutamát, fenylpropionát, salicylát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, malát, maleát, hydroxymaleát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, cinnamát, hippurát, nitrát, stearát, ftalát, tereftalát, butyn-l,4-dioát, butyn-1,4dikarboxylát, hexyn-l,4-dikarboxylát, hexyn-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, o-acetoxybenzát, naftalen-2-benzoát, ptoluensulfonát, /?-brombenzensulfonát, p-chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, trifluoracetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, α-hydroxybutyrát, glykolát, tartarát, hemitartarát, benzensulfonát, methansulfonát, ethansulfonát, propansulfonát, hydroxyethansulfonát, 1-naftalensulfonát, 2-naftalensulfonát, 1,5-naftalendisulfonát apod. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochlorid.
Zjistilo se, že konkrétní proti-ion tvořící část kterékoli sole tohoto vynálezu není kritické podstaty, pokud sůl jako celek je farmakologicky přijatelná a pokud proti-ion nepřispívá k nežádoucí kvalitě sole jako celku. Dále se chápe, že takové soli mohou existovat jako hydrát.
Výraz „stereoizomer“, jak se zde užívá, znamená sloučeninu vytvořenou ze stejných atomů vázaných stejnými vazbami, ale která má odlišnou, nezaměnitelnou trojrozměrnou strukturu. Trojrozměrné struktury se nazývají konfigurace. Výraz „enantiomer“, jak se zde užívá, odpovídá takovým dvěma stereoizomerům, jejichž molekuly se nedají převést ztotožnitelnými zrcadlovými obrazy jedna ve druhou. Výraz „chirální centrum“ odpovídá uhlíkovému atomu, ke kterému se
-9CZ 303815 B6 připojují čtyři rozdílné skupiny. Výraz „diastereomeiy“, jak se zde užívá, se týká stereoizomerů, které nejsou enantiomery. Výrazy „racemát“ nebo „racemická směs“ značí směs enantiomerů.
Enantiomery sloučenin předloženého vynálezu může osoba běžně zkušená v technice rozdělit s použitím standardních, obecně známých technik, například těch, které popsali J. Jasques a spolupracovníci v: Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, lne. 1981. Příklady dělení zahrnují rekrystalizací techniky nebo chirální chromatografii.
Některé ze sloučenin předloženého vynálezu mají jedno nebo více chirálních center a mohou io existovat v různých stereoizomemích konfiguracích. V důsledku těchto chirálních center se sloučeniny předloženého vynálezu vyskytují jako racemáty, směsi enantiomerů a jako individuální enantiomery, stejně jako díastereomery a směsi diastereomerů. Všechny takové racemáty, enantiomery a díastereomery spadají pod rámec předloženého vynálezu.
Sloučeniny vzorce I lze připravit pomocí technik a postupů snadno dostupných odborníkovi s běžnými znalostmi v technice, například postupy, jak se uvádí v následujících schématech. Tato schémata se nezamýšlejí tak, aby jakýmkoli způsobem omezovala rámec vynálezu. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, se definovaly výše. Činidla a výchozí materiály jsou snadno dostupné odborníkovi s běžnou zkušeností v technice.
Sloučeniny vzorce I se obecně získají reakcí 2-(arylamino)benzoových kyselin (1) salkoxyaminy (2) působením peptidového kondenzačního činidla za přítomnosti báze, jak ukazuje schéma 1. Výhodná kondenzační činidla zahrnují difenylfosfinchlorid (DPP-C1), benzotriazolyloxytripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP), benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)25 fosfoniumhexafluorfosfát (BOP), V/V-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (EDCI) nebo l,l'-karbonyldiimidazol (CDl). Výhodné báze zahrnují diisopropylethylamin, triethylamin, 4-methylmorfolin nebo pyridin, či substituovaný pyridin, například 4-dimethylaminopyridin nebo 2,6-dimethylpyridin. Výhodná rozpouštědla jsou polární aprotická rozpouštědla jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. Reakce se obecně provádějí při teplotě mezi asi -78 do asi 25 °C a jsou obvykle ukončeny v čase od asi 2 hodin do asi 5 dnů. Vzniklé amidy se mohou isolovat odstraněním rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku a dalším čištěním, je-li zapotřebí, standardními postupy jako je chromatografie, krystalizace nebo destilace.
(I)
Popisované sloučeniny se jinak také obecně připravují s „aktivovanými“ deriváty kyseliny benzoové 3, jak se uvádí ve schématu 2, kde aktivující skupina „X“ vytváří halogenid kyseliny, anhydrid, směsný anhydrid nebo aktivovaný ester, například pentafluorfenyl ester, nitrofenyl ester nebo thioester. Výhodné báze zahrnují diisopropylethylamin, triethylamin, 4-methylmorfolin, imidazol, pyridin nebo substituovaný pyridin, např. 4-dimethylaminopyridin nebo 2,6-dimethylpyridin. Výhodná rozpouštědla jsou polární aprotická rozpouštědla jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. Tyto syntetické strategie, které jsou vhodné jak
-10CZ 303815 B6 pro konvenční, tak pro kombinatomí (paralelní syntézy) syntetické způsoby, se ilustrují níže na příkladech.
Schéma 2: Obecná příprava benzamidů z „aktivovaných“ derivátů kyseliny benzoové
Výhodné kombinatomí způsoby se uvádějí v schématu 3, v němž sloučenina vzorce I se získá reakcí přebytku pentafluorfenyl esterů 4 s alkoxyaminy 2 za přítomnosti 4-methylmorfolinu na polymeru 5 v dimethylformamidu za mechanického protřepávání. Po reakční době od asi 16 do io 72 hodin se přidá amin 6 na polymeru v dichlormethanu. Po dalším několikahodinovém míchání se cílová sloučenina I získá filtrací, odpařením rozpouštědla a chromatografickým čištěním.
Schéma 3: Obecná kombinatomí příprava benzamidů z pentafluorfenyl-esterů kyseliny 15 benzoové
Příprava sloučenin vzorce I, v nichž Rn=vodík, využívá výhodných syntetických postupů pomocí látky vzorce 2, v níž R$, R7, Rg, R9, R,o jsou výše definovány jako pro vzorec I a Ru je standardní hydroxylová (W=O) nebo aminová (W=NRa) ochranná skupina. V takových případech lze výše uvedená obecná schémata 1-3 modifikovat tak, aby zahrnovala deprotekci zmínění standardní
-11 CZ 303815 B6 ochranné skupiny. Vhodné ochranné skupiny zahrnují, ale neomezují se na vinylethery, silylethery, acetaly, acetonidy a karbamáty. Příklady takových modifikací jsou nastíněny níže.
Jak se ilustruje ve schématu 4, výhodné sloučeniny vzorce II lze získat reakcí benzoových kyse5 lin 1 s vinyletherem 7, peptidovým kondenzačním činidlem (např. PyBOP) a bází (např. diisopropylethylaminem) za vzniku vinyletheramidu 8. Další reakcí vinyletheru 8 s kyselinou se získávají sloučeniny vzorce Ila.
ío Schéma 4: Reprezentativní příprava hydroxylovaných benzamidů s ochranou hydroxylu pomocí vinyletheru
(Ha)
Výhodné sloučeniny vzorce lib lze získat, jak se níže uvádí ve schématu 5, reakcí benzoových kyselin 1 s vhodnou ochrannou skupinou, jako je terc-butyldimethylsilylether 9 za přítomnosti peptidového kondenzačního činidla (např. PyBOP) a báze terciárního aminu (např. diisopropylethylaminu) za vzniku Zerc-butyldimethylsilyletheramidu 10. Další reakcí silyletheru 10 s kyselinou v protickém rozpouštědle vznikají sloučeniny vzorce lib.
Schéma 5: Reprezentativní příprava hydroxylovaných benzamidů s ochranou hydroxylu pomocí silyletheru
- 12CZ 303815 B6
(lib)
Výhodné sloučeniny vzorce IVa lze připravit podobnými způsoby, jak se ilustrují v schématu 6. Například reakcí benzoových kyselin 1 s karbamátem 11 v přítomnosti peptidového kondenzačního činidla, například difenylfosfinchloridu (DPP-C1), v přítomnosti báze terciárního aminu, například 4-methylmorfolinu (NMM), se získá karbamát-amid 12. Následující reakce amidu 12 s vhodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkovou, poskytuje aminy obecného vzorce IVa, které se mohou izolovat jako soli kyselin nebo se mohou za standardních podmínek izolovat jako volné báze.
o
Schéma 6: Reprezentativní příprava M-substituováných benzamidů s použitím Zerc-butylkarbamátu pro chránění aminoskupiny
HCl nebo TFA v
-13CZ 303815 B6
Další příklady použití strategie ochranné skupiny se osvětlují při syntéze výhodných sloučenin vzorce lila ve schématu 7. Acetonidamidy 14 se snadno získají spojením acetonidu 13 s kyselinou benzoovou 1 v přítomnosti peptidového kondenzačního činidla (např. DPP-C1) a terciární báze, např. 4-methylmorfolinu (NMM). Jinak se mohou připravit podle schématu 2 reakcí penta5 fluorfenylbenzoátů 4 s acetonidem 13 v bazickém prostředí terciárního aminu (např. diisopropylethylaminu). Konverzi acetondiamidů 14 na výhodné sloučeniny lila lze provést reakcí za standardní kyselých hydrolytických podmínek, např. v prostředí kyseliny /?-toluensulfonové v methanolu.
Schéma 7: Reprezentativní příprava diolů s užitím acetonidu jako ochranné skupiny diolu
(4)
Sloučeniny vzorce I se také mohou připravit přeměnou dalších sloučenin vzorce I. Např. sloučeniny vzorce I, kde Ré=H 15 se mohou převést na sloučeniny vzorce I, kde R^alkyl 16 reakcí s alkylačními činidly (např. s methyljodidem) za přítomnosti báze (např. uhličitanu draselného). Jinak se sloučeniny vzorce I, kde Rn=H 17 mohou převést na sloučeniny vzorce I, kde Rn=alkylkarbonyl 18 reakcí s chloridem kyseliny (např. acetylchloridem) a bází, jako je triethylamin. Dále se sloučeniny vzorce I, kde R4=H 19 mohou připravit ze sloučeniny vzorce I, kde R4=jod 20. Osvětlení těchto příkladů je uvedeno ve schématech 8 až 10.
Schéma 8: Reprezentativní příprava terciárních benzamidů pomocí TV-alkylace
- 14CZ 303815 B6
Schéma 9: Reprezentativní příprava acetátů pomocí acetylace
Schéma 10: Reprezentativní hydrogenolýza ary ljodidů
Předmětného vynálezu se týkají specifické sloučeniny, které zahrnují:
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-JV-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-/V-{2-hydroxybutoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-j odřeny lamino)-3,4—difl uor-2V-(2-hydroxy-1 -methylethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino}-3,4-difluor-N-(2-methoxyethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-<lifluor-2V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-tV-(2-hydroxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-Jy-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-j odřeny lamino)-3,4,5-trifluor-7V-(2-hydroxybutoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-jV-(2-hydroxy-l-methylethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-AL(2-methoxyethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-JVr-(2-hydroxy-3-morfolm-4-ylpropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-2V-(2-hydroxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-7V-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifIuor-7V-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid
3,4,5-trifluor-tV-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
-15CZ 303815 B6
3.4.5- trifluor-V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-/V-(2-hydroxy-l-methylethoxy)-2-(4—jod-2-methylfenylamino)benzamid 5 3,4,5-trifluor-A-(4-jod-2-methylfenylamino)-jV-(2-methoxyethoxy)benzamid
3.4.5- trifIuor-jV-(2-hydroxy-3-morfoIin-4-yipropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3,4,5-trifluor-2V-(2-hydroxypropoxy)-2-(4—jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-jV-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-7V-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 15
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-Ař-(2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-AL-(2-hydroxybutoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-j odfenylamino)-3,4-difluor-2V-(2-hydroxy-1 -methy lethoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-2V-(2-methoxyethoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-3,4-difluor-JV-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-jV-(2-hydroxypropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-j odřeny lamino)-3,4-difluor-ÝV-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-jV-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-/V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difl uor-2V-(2-hydroxy-1 -methylethoxy)-2-(4-j od-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-jV-(4-jod-2-methylfenylamino)-AL-(2-methoxyethoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-/V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-/V-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 45
5-brom-3,4-difluor-jV-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4- difluor-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-{4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 50
3.4- difIuor-/V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4- difl uor-A-(2-hydroxy-1 -methy lethoxy)-2-(4-j od-2-methylfenylamino)benzamid 55 3,4-difluor-/V-(4-jod-2-methylfenylamino)-/V-(2-methoxyethoxy)benzamid
-16CZ 303815 B6
3.4- difluor-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4- difluor-A-(2-hydroxypropoxy )-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4- difluor-A-(2-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4- difluor-A-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxybutoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-l-methylethoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-methoxyethoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxypropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-l-methylethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-A-(2-methoxyethoxy)benzamid
5-chlor-3,4—difluor-A-(2-hydroxy-3-morfolin—4—ylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(3-hydroxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(3-hydroxypropoxy)benzamid
3,4,5-trifIuor-A-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifIuor-A-(3-hydroxypropoxy)benzamid
- 17CZ 303815 B6
5-brom-3,4-difluor-A-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-fenylamino)benzamid
3,4-difluor-A-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-A-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-A-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-A-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benz10 amid
2-(2-chlor-4-j°dfenylamino)-3,4-difluor-A-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid. Předmětu patentových nároků se týkají následující sloučeniny:
5-brom-2-(2-chlor-4-j odfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxyethoxy)benzamid,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxyethoxy)benzamid,
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(2-hydroxyethoxy)benzamid,
5-brom-3,4-difluor-A-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid,
5-chlor-3,4-difluor-A-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzannd,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-{2-hydroxypropoxy)benzamid,
5-chlor-3,4-difluor-A-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-A-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-benzamid,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-A-{3-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)benzamid,
5-brom-3,4-difluor-A-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)40 benzamid,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-benzamid,
5-chlor-2-(2-chlor-+t-jodfenylamino)-yV-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluorbenzamid,
5-chlor-7V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-A-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluorbenzamid
5-chlor-A-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-dif1uor-A-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid,
5-chlor-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-A-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benz55 amid.
-18CZ 303815 B6
Předmětu tohoto vynálezu se týkají další sloučeniny, které zahrnují:
4-fluor-(V-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-(V-(3-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-A-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid i o 4-fluor-/V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 4-fluor-(V-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-/V-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4—jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-2V-(2-hydroxy-l-methylethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-iV-(2-methoxyethoxy)benzamid (V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid (V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluor-2-{4—jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-(V-(2-hydroxy-3-morfolin-4—ylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-7V_(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy )-2-( 4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 4-fluor-JV-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(2-hydroxyethoxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-(V-(3-hydroxyethoxy)benzamid
2-{2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-7V-[2-(2-methoxyethoxy)benzamid
2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-4-fluor-(V-(2-hydroxybutoxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-(V-(2-hydroxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-2V-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-#-{2-hydroxy-l-methylethoxy)benzamid
2-(2-chlor-A-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(2-methoxyethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-j odřeny lamino)-(V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluorbenzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-7V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fIuorbenzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-2V-(2-hydroxy-3-morfblin-4-ylpropoxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-JV-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-AL-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid
-19CZ 303815 B6
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxypropoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid 4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-AL(2-hydroxybutoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxypropoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-JV-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid 4-fluor-2-(2-fluor-4-j odřeny lam ino)-AL-(2-hydroxy-1 -methy lethoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-j odfenylamino)-/V-(2-methoxyethoxy )benzam id
N-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-M-j odřeny lamino)benzamid 7V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid
4.5- difluor-/V-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-7V-(3-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-2V-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
4.5- difluor-V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4,5-difluor-jV-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-jV-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-jV-(2-hydroxy-l-methylethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-A-{2-methoxyethoxy)benzamid A-(3,4-dihydroxybutoxy)-4,5-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
7V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4,5-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-A-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-2V-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-jV-(2-hydroxyethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-jV-(3-hydroxypropoxy)benzamid
-20CZ 303815 B6
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-jV-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-/V-(2-hydroxybutoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-V-(2-hydroxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-AL-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid i o 2-(2-chlor-4-j odfenylamino)-4,5-difluor-/V-(2-hydroxy-1 -methylethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-/V-(2-methoxyethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4,5-difluorbenzainid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-jV-(2,3-dihydroxypropoxy)-4,5-difluorbenzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-/V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzainid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-jV-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(2-hydroxyethoxy)benzamid 25
4.5- difluor-2-(2-fluor-4—jodfenylamino)-AL(3-hydroxypropoxy)benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-/V-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
4,5-difluor-2-(2-fluor-4—jodfenylamino)-jV-(2-hydroxybutoxy)benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(2-hydroxypropoxy)benzamid
4.5- difluor-2-{2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid 35
4.5- difluor-2-(2-fluor-A-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-l-methylethoxy)benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-methoxyethoxy)benzamid /V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid A-(2,3-dihydroxypropoxy)-4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid 45
4.5- difluor-2-(2-fluor-A-jodfenylamino)-7V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid 50 5-chlor-4-fluor-V-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylainino)benzamid
5-chlor-4-fluor-/V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 5-chlor-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-7V-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
-21 CZ 303815 B6 í 5-chlor-4-fluor-/V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-4-fluor-/V-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid i
| 5 5-chlor-4-fluor-/V-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid j 5-chlor-4-fluor-jV-(2-hydroxy-l-methylethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid i
j 5-chlor-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-jV-(2-methoxyethoxy)benzamid
5-chlor-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-AL-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-4-fluor-V-(2-hydroxy-3-morfolin—4-ylpropoxy)-2-{4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor—4-fluor-/V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-4-fluor-/V-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(3-hydroxyethoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylammo)-4-fluor-/V-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid í
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(2-hydroxybutoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(2-hydroxypropoxy)benzamid 5-chlor-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(2-hydroxy-l-methylethoxy)benzamid 5-chlor-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(2-methoxyethoxy)benzamid 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluorbenzamid s 40
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluorbenzamid
5-chlor-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-4-fluor-V-(2-hydroxy-3-morfolin-+l-ylpropoxy)benzamid 45 ; 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-V-{2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-V-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-V-(2-hydroxyethoxy)benzamid 5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(3-hydroxypropoxy)benzamid 5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
-22CZ 303815 B6
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxybutoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(2-hydroxypropoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid 5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-l-methylethoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(2-methoxyethoxy)benzamid
5-chlor-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
5-chlor-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl propoxy )benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-{2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenyIamino)-/V-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid 5-brom—4-fluor-/V-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylaniino)benzamid
5-brom-4-fluor-/V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-/V-(4-jod-2-methylfenylamino)-/V-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid 5-brom—4-fluor-/V-(2-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-/V-(2-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-/V-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-/V-(2-hydroxy-l-methylethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4—fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-V-(2-methoxyethoxy)benzamid 5-brom-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluor-2-(4--jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-jV-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-/V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-yV-{2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-/V-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-{3-hydroxypropoxy)benzamid
5-brom-2-{2-chlor-4-jodfenylamino)—4-fluor-/V-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid 5-brom-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(2-hydroxybutoxy)benzamid
-23CZ 303815 B6
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-A-(2-hydroxypropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-A-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-A-(2-hydroxy-l-methylethoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-A-(2-methoxyethoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-A-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluorbenzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-A-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluorbenzamid
5-brom-2-(2-chlor-4—jodfenylamino)-4-fluor-A-(2-hydroxy-3-morfolin—4-ylpropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-A-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-A-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxyethoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxypropoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxybutoxy)benzamid 5-brom-4-fluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxypropoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-l-methylethoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-methoxyethoxy)benzamid
5-brom-A-(3,4-dihydroxybutoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4—jodfenylamino)benzamid
5-brom-A-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
5—brom—4—fluor—2—(2—fluor—4—jodfenylamino)—A—(2—hydroxy—3—morfolin—4—ylpropoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fIuor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid 45 5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor—4-j odřeny lamino)-A-(2-hydroxyethoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxypropoxy)benzamid 50
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxybutoxy)benzamid 55 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxypropoxy)benzamid
-24CZ 303815 B6
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylainino)-2V-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzainid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(2-hydroxy-l-methylethoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-{2-methoxyethoxy)benzamid (V-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4—jodfenylamino)benzamid
7V-(2,3-dihydroxybutoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-{2-hydroxy-3-morfolin-A-ylpropoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-AL-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-j odfeny lamino)-jV-(2-hydroxyethoxy)benzamid
3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxypropoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-A-jodfenylamino)-jV-(2-hydroxybutoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-2V-(2-hydroxypropoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-Ař-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid
3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-A-j odfeny lamino)-2V-(2-hydroxy-1 -methylethoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-methoxyethoxy)benzamid (V-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
7V-(2,3-dihydroxybutoxy)-3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-A-jodfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A'-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid
3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-2V-(2-hydiOxy-3-fenoxypropoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4—jodfenylamino>-/V-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-AL(3-hydroxypropoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylainino)-2V-(2-hydroxybutoxy)benzamid 5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxypropoxy)benzamid 5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzaniid
-25CZ 303815 B6 í 5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-l-methylethoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-methoxyethoxy)benzamid i 5 5-chlor-jV-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid í
í 5-chlor-7V-(2,3-dihydroxybutoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid j 5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)j io benzamid a
í j 5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid í 5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzj 15 amid a
J 5-brom-3,4-difl uor-2-(2-fl uor-4-j odřeny lamino)-7V-(2-hydroxyethoxy)benzamid i 5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(3-hydroxypropoxy)benzamid j 20 j 5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-[2_(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzamid
5-brom-3,4-difl uor-2-(2-fl uor-4-j odřeny lam ino)-jV-(2-hydroxybutoxy)benzamid
5-brom-3,4—difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(2-hydroxypropoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j odřeny lamí no)-V-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid j 5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-iV-(2-hydroxy-l-methylethoxy)benzamid i 30
5-brom-3,4-difliior-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(2-methoxyethoxy)benzamid
5-brom-/V-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
5-brom-V-(2,3-dihydroxybutoxy )-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j odřeny lamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-{2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-7V-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)benzamid ]
| 5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-7V-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid | 2-(2-ch lor-4-j odřeny lamino)-3,4-difl uor-TV-f 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid í 50
2-(2-chlor-4-j odřeny lamino)-3,4-difl uor-/V-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid 2-(2-ch lor-4-j odřeny lamino)-3,4-difluor-Ař-(2-hydroxyT-methy lpentyloxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-íV-( 1 -hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid
-26CZ 303815 B6
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-{ 1 -hydroxymethylpropoxy)benzamid
2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-l,l-diniethylethoxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-7V-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid io 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-A-(2-ethoxyethoxy)-3,4-difluorbenzamid
2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-3,4—difluor-/V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(3-hydroxypentyloxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-/V-(3-hydroxybutoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-diťluor-7V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4—difluor-A-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
2-{2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4_difluor-A-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropoxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-A-(2,3-dihydroxy-l, l-dimethylpropoxy)-3,4-difluorbenzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(2-hydroxypentyloxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-{3„3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzainid 2-(2-chloiM-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(2-hydroxy-3-methyIbutoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(l-hydroxymethylpropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-A-(2-ethoxyethoxy)-3,4,5-trifluorbenzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid
-27CZ 303815 B6 j 2-{2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-/V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid j 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-jV-(3-hydroxybutoxy)benzamid j
2-{2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-Y-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
I ϋ
' 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-7V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]benzamid i 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-/V-( l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzío amid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-/V-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-j odfeny lamino)-3,4,5-trifluor-7V-(3-hydroxy-1,1 -dimethylpropoxy)benzamid ; 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-/V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-3,4,5-trifluorbenzamid
5-chlor-2-(2-chlor-A-jodfenylamino)-3,4-difluor-/V-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
I 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-7V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid 25 | 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-JV-(3,3,3-4rifluor-2-hydroxypropoxy)benzj amid í 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-2V-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid i 30 í 5-chlor-2-{2-chlor-4-j odfeny lamino}~3,4-difluor-V-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)benzj amid
5-chlor-2-(2-ch lor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-2V-( l-hydroxycyklopropylmethoxy)benzj 35 amid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-jV-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid
5-ch lor-2-(2-ch 1 o r—4—j odfenylamino)-3,4-difluor-/V-( 1 -hydroxymethylpropoxy)benzamid 40
5-chIor-2-(2-chlor-A-jodfenylamino)-3,4-difluor-7V-(2-hydroxy-l, l-dimethylethoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfeny lam ino)-3,4-difluor-ÝV-( 1 -hydroxymethylcyklopropoxy)benz45 amid
5-chlor-2-(2-chlopA-jodfenylamino)-2V-(2-ethoxyethoxy)-3,4-difluorbenzamid | 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-/V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzi 50 amid ] 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(3-hydroxypentyloxy)benzamid i
j 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-/V-(3-hydroxybutoxy)benzamid i 55
-28CZ 303815 B6
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-jV-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-y-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-j odřeny lamino)-3,4-difluor-/V-( 1 -hydroxymethylcyklopropy lmethoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodřenylamino)-3,4-difluor-7V-{2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)io benzamid
5-chlor-2-(2-ch lor-4-j odřeny lamino)-3,4—difluor-/V-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-7V-(3-hydroxy-1 -methylpropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodřenylamino)-3,4-difluor-jV-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)3,4-difluorbenzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-jV-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-tV-(2-hydroxypentyloxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-Ař-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-tV-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-j odfenylamino)-3,4—difl uor-JV-(2-hydroxy-4-methy lpentyloxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-Ař-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-tV-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-/V-(l-hydroxymethylpropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-/V-(2-hydroxy-l, l-dimethylethoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-2V-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-jV-(2-ethoxyethoxy)-3,4-difluorbenzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-/V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-jV-(3-hydroxypentyloxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-jV-(3-hydroxybutoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-2V-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
-29CZ 303815 B6 .(
I j 5-brom-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-3,4-difluor-Ař-[2-( l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]1 benzamid j
í 5 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-jV-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)i benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-7V-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)i benzamid 10 i 5-brom-2-(2-ch lor-4-j odfenylamino)-3,4-difluor-/V-(3-hydroxy-1,1 -dimethy lpropoxy)benzj amid
5-brom-2-(2-chlor-4-j odfenylamino)-3,4-difl uor-7V-(3-hydroxy-1 -methylpropoxy)benzamid 15
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylammo)-/V-(2,3-dihydroxy-l, 1 -dimethy lpropoxy)-3,4-difluorbenzamid
3.4- d ifluor-7V-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-2-{4-j od-2-methylfenylamino)benzamid
3.4- difluor-/V-{2-hydroxypentyloxy)~2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid : 3,4-difluor-/V-(4-jod-2-methylfenylamino)-/V-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
3,4-difluor-/V-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylammo)benzamid
3.4- difluor-2V-(2-hydroxy-4-methylpenty loxy)-2-(4-j od-2-methylfenyl)amino)benzamid
3.4- difl uor-jV-( 1 -hy droxy cyklopropy lmethoxy)-2-(4-j od-2-methy lfeny lamino)benzamid 30
3.4- difl uor-/V-( 1 -hydroxycyklobutylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4- difluor-/V-(l-hydroxymethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3,4-difluor-#-(2-hydroxy-l, l-dimethylethoxy)-2-(4-jod-2-methy lfeny lamino)benzamid
3.4- difl uor-7V-( 1 -hydroxymethy lcyklopropoxy)-2--(4-j od-2-methy lfeny lamino)benzamid /V-(2-ethoxyethoxy)-3,4-difluor-2-(4-j od-2-methy lfeny lamino)benzamid 40
3.4- difl uor-7V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy )-2-(4-j od-2-feny lamino)benzamid
3.4- difluor-;V-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3,4-difluor-7V-(3-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methy lfeny lamino)benzamid
3.4- difluor-/V-(3-hydroxy_3-methylbutoxy)-2_(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4- difl uor-/V-[2-( 1 -hydroxycyklopropy l)ethoxy]-2-(4-j od-2-methy lfeny lamino)benzamid 50
3.4- difluor-jV-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benz amid i
j 3,4-d ifluor-TV-(2-hydroxym ethy lcyklopropylmethoxy)-2-(4-j od-2-methy lfeny lamino)benz| 55 amid
-30CZ 303815 B6
3.4- difluor-A-(3-hydroxy-1,1 -dimethy lpropoxy)-2-(4-j od-2-methylfenylamino)benzamid
3.4- difluor-2V-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 5
A-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-(V-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid i o 3,4,5-trifIuor-/V-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-7V-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-7V-{2-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4_jod-2-methylfenylamino)benzamid 15
3.4.5- trifluor-7V-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-7V-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)~2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 20 3,4,5-trifluor-2V-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-#-(l-hydroxymethylpropyl)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-jV-(2-hydroxy-l,l-dimethyIethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenyIamino)benzamid 25
3.4.5- trifluor-2V-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 7V-(2-ethoxyethoxy)-3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3,4,5-trifluor-jV-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-jV-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-/V-(3-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 35
3.4.5- trifluor-AL-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-7V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3,4,5-trifluor-7V-{l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-2-{4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-2V-{2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-jV-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-/V-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
A-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-3,5,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2V-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
-31 CZ 303815 B6
5-chlor-3,4-difluor-A-(2-hydroxypentyloxy )-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-A-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(2-hydroxy—4-methylpentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-( 1 -hydroxycyklopropy lmethoxy)-2-(4-j od-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benz15 amid
5-chlor-3,4-difluor-A-(l-hydroxymethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benz20 amid
5-chlor-3,4-difluor-A-( 1 -hydroxymethylcyklopropoxy)-2-(4-j od-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-A-(2-ethoxyethoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4—jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(3-hydroxybutoxy )-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(l-hydroxymethylcykIopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenyl40 amino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(3-hydroxy-l, l-dimethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-A-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-A-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy )-2-( 4-jod-2-methylfenylamino)benz55 amid
-32CZ 303815 B6
5-brom-3,4-difluor-2V-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-7V-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)5 benzamid
5-brom-3,4-difluor-/V-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-/V-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benz10 amid
5-brom-3,4-difluor-2V-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-A-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-/V-(l-hydroxymethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-jV-(2-hydroxy-l, l-dimethylethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difl uor-7V-( 1 -hydroxymethylcyklopropoxy)-2-(4-j od-2-methy lfeny lamino)benzamid
5-brom-/V-(2-ethoxyethoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-/V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-/V-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-A-(3-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-/V-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-/V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]-2-(4-jod-2-methy lfeny lamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-yV-(l-hydroxymethyIcykIopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-7V-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-AL-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-V-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benz50 amid
5-brom-A-(2,3-dihydroxy-], 1 -dimethylpropoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-7V-(2-hydroxy-3-methoxyprc>poxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
-33CZ 303815 B6
4-fluor-7V-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-jV-(3,3,3-trifIuor-2-hydroxypropoxy)benzamid
4-fluor-7V-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-jV-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid i o 4-fluor-2V-( 1 -hydroxycyklopropylmethoxy)-2-(4-j od-2-methylfenylamino)benzamid
4-fl uor-jV-( 1 -hydroxycyklobuty lmethoxy)-2-(4—j od-2-methylfeny lamino)benzamid
4-fluor-/V-(l-hydroxymethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-7V-( 2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)-2-(4-jod-2-methy lfeny lamino)benzamid 4-fluor-TV-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
ÝV-(2-ethoxyethoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-7V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-A-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-jV-(3-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-jV-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-jV-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-/V-( 1 -hydroxymethylcyklopropy lmethoxy )-2-( 4-j od-2-methylfenylamino)benzamid
4-fluor-7V-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4—fl uor-A-(3-hydroxy-1,1 -dimethy lpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 4-fl uor-A-(3-hydroxy-1 -methy lpropoxy)-2-(4-j od-2-methylfeny lamino)benzamid
TV—(2,3—dihydroxy-1,1—dimethylpropoxy)-4-fluor-2—(4—jod—2—methylfenylamino)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-JV-(2-hydroxypentyloxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-AL(2-hydroxy-3-methylbiitoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-{l-hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid
-34CZ 303815 B6
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(l-hydroxymethylpropoxy)benzamid 2-(2-chlor-4-j odfeny lamino)-4-fluor-/V-(2-hydroxy-1,1 -dimethy lethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid
2-(2-chlor-A-jodfenylamino)-/V-(2-ethoxyethoxy)-4-fluorbenzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid io
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(3-hydroxypentyloxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-{3-hydroxybutoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-j odfeny lamino)-4-fluor-/V-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-[2-(l-hydroxycykIopropyl)ethoxy]benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-2V-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-7V-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(3-hydroxy-l,1-dimethylpropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-7V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-4-fluorbenzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-V-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-^t-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy—4-methylpentyloxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-j odfeny lamino)-#-/1 -hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-j odfeny lamino)-2V-( 1 -hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid 4-fIuor-2-(2-fIuor-4-j odfeny lamino)-7V-(l-hydroxymethylpropoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-j odfeny lamino)-7V-(2-hydroxy-1,1 -dimethylethoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-j odfeny lamino)-/V-( 1 -hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid jV-(2-ethoxyethoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(3-hydroxypentyloxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(3-hydroxybutoxy)benzamid
-35CZ 303815 B6 j 4-fluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid j 4-fl uor-2-(2-fluor-4-j odfenylam ino)-A-[2-( 1 -hydroxycyklopropy l)ethoxy]benzamid j 5
I 4-fl uor-2-(2-fluor-4-j odřeny lamí ηο)-Α-( 1 -hydroxymethy lcyklopropylmethoxy)benzamid i
) 4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid j
l i o 4-fl uor-2-(2-fluor-4-j odřeny lamino)-A-(3-hy droxy-1,1 -dimethy lpropoxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)benzamid
A-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
4.5- difluor-A-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-A-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid ( 20 4,5-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-A-(3,3,3-trifliior-2-hydroxypropoxy)benzamid
4.5- difluor-A-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-A-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)-2-(4—jod-2-methylfenylamino)benzamid j 25
4.5- difluor-A-(l-hydroxycyklopropy lmethoxy )-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-A-( 1 -hydroxycyklobutylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4,5-difluor-A-(l-hydroxymethylpropoxy)-2-(4—jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-A-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-A-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 35
A-(2-ethoxyethoxy)-4,5-difluor-2-(4—jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-A-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 40 4,5-difluor-A-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-A-(3-hydroxybutoxy}-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-A-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 45
4.5- difluor-A-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-A-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
50
4,5-difluor-A-(2-hydroxycyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
4.5- difluor-A-(3-hydroxy-l, l-dimethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylammo)benzamid j 55 4,5-difluor-A-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
-36CZ 303815 B6
A-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy )-4,5-difluor-A-(2-hydroxy-3-methoxyfeny lamino)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(2-hydroxypentyloxy)benzamid 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)benzamid
2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(l-hydroxycyklopropymethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid 2-{2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(l-hydroxymethylpropoxy)benzamid
2-(2-chlor-A-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(l-hydroxymethyIcykIopropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-A-(2-ethoxyethoxy)—4,5-difluorbenzamid
2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(3-hydroxypentyloxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(3-hydroxybutoxy)benzamid
2-(2-chlor_4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(l -hydroxy methy lcyklopropylmethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4_jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
2-(2-chlor—t-jodfenylamino)-4,5-difluor-A-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropoxy)benzamid 2-(2-chlor-4-j odřeny lam ino)-4,5-difluor-A-(3-hydroxy-1 -methylpropoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-A-(2,3-dihydroxy-l, l-dimethylpropoxy)benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-{2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-{2-hydroxypentyloxy)benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
4.5- difluor-2-(2-fliior-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)benzamid
-37CZ 303815 B6 i
í j 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfeny lamino)-jV-( 1 -hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid j 4,5-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-/V-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid j 5
4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-JV-( l-hydroxymethylpropoxy)benzamid í 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-AL-(2-hydroxy-l, l-dimethylethoxy)benzamid io 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-( l-hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid yV-(2-ethoxyethoxy)-4,5-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)benzamid i
i 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid
I 15
4,5-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid | 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxybutoxy)benzamid i
j 20 4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-jV-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-V-( 1 -hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid 25
4.5- difluor-2-(2-fluor-M-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropoxy)benzamid í 30 4,5-difluor-2-(2-fluor-A-jodfenylamino)-7V-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)benzamid ii
J i 7V-(2,3-dihydroxy-l, l-dimethylpropoxy)-4,5-difluor-2-{2-fluor—4-jodfenylamino)benzamid
5-chlor-4-fluor-TV-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-2-{4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 35 j 5-chlor-4-fluor-/V-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor—4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-A-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benz| amid j 40 í 5—chlor-4-fluor—tV—(2—hydroxy—3—methylbutoxy)—2—(4—jod—2—methylfenylamino)benzamid
I j 5-chlor-4-fluor-V-(2-hydroxy-4-methoxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzj amid 45
5-chlor-4-fluor-V-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-4-fluor-/V-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 50 5-chlor-4-fIuor-7V-(l-hydroxymethylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-4-fluor-/V-(2-hydroxy-l, l-dimethylethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid I 5-chlor-4-fluor-/V-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
-38CZ 303815 B6
5-chlor-/V-(2-ethoxyethoxy)-4-fluor-2-{4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-4-fluor-/V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-4-fluor-/V-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 5-chlor-4-fluor-/V-(3-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-4-fluor-/V-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor—4-fluor-/V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-4-fluor-/V-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)15 benzamid
5-chlor-4-fluor-TV-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-4-fluor-/V-(3-hydroxy-l, l-dimethylpropoxy}-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor—4-fluor-/V-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-/V-(2,3-dihydroxy-l, l-dimethylpropoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-JV-{2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(2-hydroxypentyloxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-j odřeny lamino)—4—fluor-/V-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)—4-fluor-JV-(2-hydroxy-4-methoxypentyloxy)benzamid 5-chlor-2-(2-chlor—4-j odřeny lamino)-4-fluor-/V-( 1 -hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)—4-fluor-/V-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-7V-(l-hydroxymethylpropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)—4-fluor-V-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)—4-fluor-jV-(2-ethoxyethoxy)—4,5-difIuorbenzamid
5-chlor-2-(2-chIor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-{3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)—4-fluor-/V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid 5-chlor-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)—4-fluor-/V-(3-hydroxybutoxy)benzamid
-39CZ 303815 B6
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-A-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-A-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-A-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-A-jodfenylamino)-4-fluor-A/-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-4fluorbenzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid 20 5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-AL-(2-hydroxypentyloxy)benzaniid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy—4~methylpentyloxy)benzamid 5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid
5-chlor-A-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-yV-(l-hydiOxycyklobutylmethoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(l-hydroxymethylpropoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-2V-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)benzamid
5-ch lor-4-fluor-2-(2-fluor-4-j odfeny lamino)-7V-( 1 -hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid 5-chlor-/V-(2-ethoxyethoxy)-A-fluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)benzamid
5-chlor-A-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(3“hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(3-hydroxybutoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-JV-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
-40CZ 303815 B6
5-chIor-4-fIuor-2-(2-fIuor-4-jodfenylamino)-7V-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropoxy)benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)benzamid
5-chlor-jV-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-#-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-/V-(2-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-/V-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid is 5-brom-4-fluor-A-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 5-brom-4-fluor-A-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy )-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 5-brom-4-fluor-2V-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-/V-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 5-brom-4-fluor-/V-{l -hy droxymethy lpropoxy )-2-(4-jod-2-methy lfeny lamino)benzamid
5-brom-4-fluor-A-(2-hydroxy-l, l-dimethylethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 5-brom-4-fluor-7V-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)-2-(4—jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-2V-(2-ethoxyethoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-jV-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)~2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-7V-(3-hydroxypentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-/V-{3-hydroxybutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom—4-fluor-2V-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-7V-[2-( 1 -hydroxycyklopropy l)ethoxy]-2-(4-j od-2-methy lfenylamino)benz40 amid
5-brom-4—fluor-?/-/1-hydroxymethylcyklopropylmethoxy )-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-/V-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-jV-(3-hydroxy-1,1 -dimethylpropoxy)-2-(4-j od-2-methy lfenylamino)benzamid
5-brom-4-fluor-2V-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
5-brom-2V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
-41 CZ 303815 B6
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-A-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor--4-jodfenylamino)-4-fluor-Ař-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-AL-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)benzamid io
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-V-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid 5-brom-2-(2-ch lor-4-j odřeny lam ino)-4-fluor-jV-{ 1 -hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-( l-hydroxymethylpropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodřenylamino)-4-fluor-/V-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-M-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(2-ethoxyethoxy)-4-fluorbenzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-2V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fliior-?/-(3-hydroxypentyloxy)benzamid 5-brom-2-(2-chlor-4-jodřenylamino)-4-fluor-/V-(3-hydroxybutoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodřenylamino)—4-fluor-#-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]benzamid
5-brom-2-ř2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-AL-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benz amid
5-brom-2-{2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benz amid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfeny lam ino)-4-řl uor-/V-(3-hydroxy-1,1 -dimethylpropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4“fluor-/v,-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)benzamid
5-brom-2-(2-chlor-M-jodfenylamino)-/V-{2,3-hydroxy-1, 1 -dimethylpropoxy)-4-fluorbenzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodřenylamino)-Ar-{2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodřenylamino)-jV-(2-hydroxypentyloxy)benzamid
5-brom-4-řluor-2-(2-řIuor-4-j odřeny Iamino)-A-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fliior-4-jodfenylamino)-jV-(2-hydroxy-3-methoxybutoxy)benzamid 5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-2V-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)benzamid
-42CZ 303815 B6
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenyIamino)-jV-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-{2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(Thydroxymethylpropoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-{2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-{2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid
5-brom-/V-(2-ethoxyethoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
5-brom—4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid
5-brom-4-fIuor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-yV-(3-hydiOxybutoxy)benzamid 5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-{3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benz amid
5-brom—4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benz amid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropoxy)benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino}-2V-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)benzamid
5-brorrnV-(2,3-dihydroxy-1,1-dimethy lpropoxy)—4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-j odřeny lamino)-7V-(2-hydroxypenty Ioxy )benzamid
3,4-difluor-2-(2-fluor—4_jodfenylamino)-jV-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-T-jodfenylamino)-7V-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)benzamÍd
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-ΛL·(Thydroxymethylpropoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4—jodfenylamino)-N-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid
-43CZ 303815 B6
A-(2-ethoxyethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fl uor-4-j odfenylamino)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid 5 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxypentyloxy)benzamid
3.4- difluor-2-{2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxybutoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid 10
3.4- difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-A-[2-(l-hydroxycyklopropyl)ethoxy]benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-( 1 -hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
3,4-d ifl uor-2-(2-fl uor-4-j odřeny lamino)-A-(2-hydroxymethy lcyklopropy lmethoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropoxy)benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-j odřeny lamino)-A-(3-hydroxy-1 -methy lpropoxy)benzamid
A-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fliior-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid 25 3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxypentyloxybenzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-M-jodfenylamino)-jV-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid 30
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid 35 3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(l-hydroxypropoxy)benzamid
3.4.5- tr ifluor-2-(2-fluor-4-j odřeny lamino)-A-(2-hydroxy-1,1 -dimethy lethoxy)benzamid 40
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid A-(2-ethoxyethoxy)-3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-M-jodfenylamino)-7V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxypentyloxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxybutoxy)benzamid 50
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fl uor-4-j odřeny lam ino)-A-[2-( 1 -hydroxycyklopropyl)ethoxy]benzamid
-44CZ 303815 B6
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-j odřeny iaminoj-W-ý 1 -hydroxymethy lcyklopropy lmethoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benz5 amid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropoxy)benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-2V-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)benzamid io
7V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-{2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylaniino)-7V-(2-hydroxy-4-methyIpentyloxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(l-hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j odřeny lamino)-V-( 1 -hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid 30
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-AL-(l-hydroxymethylpropoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-{2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(l-hydroxymethylcyklopropoxy)benzamid
5-chlor-/V-(2-ethoxyethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxybutoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-[2-(l-hydroxycyklopropyI)ethoxy]benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
-45CZ 303815 B6
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(2-hydroxyhydroxymethylcyklopropylmethoxy )benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropoxy)benz5 amid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)benzamid
5-chlor-2V-(2,3-dihydroxy-l,l-dimethylpropoxy)-3,4-difluor-2-{2-fluor-4-jodfenylamino)10 benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-{2-hydroxy-3-methoxypropoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-2V-(2-hydroxypentyloxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-JV-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-{2-fl uor-4-j odfenylamino)-/V-(2-hydroxy-3-methy lbutoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxy^t-methylpentyloxy)benzamid
5-brom-3,4-difl uor-2-(2-fluor-4-j odřeny laminoj-TV-f 1 -hydroxycyklopropylmethoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(l-hydroxycyklobutylmethoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(l-hydroxymethylpropoxy)benzamid
5-brom-3,4-difl uor-2-(2-fl uor-4-jodfeny lam ino)-7V-(2-hydroxy-1,1 -dimethy lethoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j odřeny lamino)-7V-(l -hydroxymethy lcyklopropoxy)benzamid
5-brom-yV-(2-ethoxyethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor—4-j odřeny lamino)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-2V-(3-hydroxy_2-methoxypropoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxypentyloxy)benzamid 45 5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(3-hydroxybutoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzamid
5-brom-3,4-difl uor-2-(2-fluor-4-j odřeny lamino)-2V-[2-( 1 -hydroxycyklopropyl)ethoxy]benz50 amid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-AL(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
-46CZ 303815 B6
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fIuor-4-jodfenyIamino)-V-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-V-(3-hydroxy-l,l -dimethy lpropoxy)benz5 amid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j odfeny lam ino)-V-(3-hydroxy-1 -methy lpropoxy)benzamid a io 5-brom-/V-(2,3-dihydro xy-1,1-dimethy lpropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfeny lamino)benzamid.
Výhodné sloučeniny jsou takové sloučeniny vzorce I, v nichž Ri je vodík nebo halogen, výhodněji vodík, F, Br nebo Cl, nejvýhodněji vodík; R2 a R3 jsou fluor; R4 je vodík, jod, brom, chlor, nebo fluor a výhodněji vodík, jod, chlor, nebo fluor a nejvýhodněji jod; R5 je fluor, chlor nebo methyl, výhodněji fluor nebo chlor a nejvýhodněji fluor; n je 1 nebo 2 nebo jejich kombinace. Výhodné sloučeniny jsou selektivní inhibitory MEK. Nejvýhodnější sloučeniny mezi nimi jsou ty, v nichž Ré, R7, Rg, R9, R!0 a Ru jsou vodík, W je kyslík a n je 1 nebo 2, a také ty, v nichž Ró, R7, R9, R10 a Ru jsou vodík, W je kyslík, n je 2 a Rg(l) je vodík a Rs(2) je hydroxyl. Takové slou20 ceniny mají vzorce II a III.
F kde
Ri je vodík nebo halogen,
R5 je fluor, chlor nebo methyl a n je 1 nebo 2.
F kde
Ri je vodík nebo halogen a R5 fluor, chlor nebo methyl.
Další nejvýhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, v nichž Ri je vodík nebo halogen, například F, Br nebo Cl, R2 a R3 jsou fluor, R4 je jod, R5 je fluor, chlor nebo methyl, n je 1, Ré,
R7, Rg, R9 a R10 jsou vodík, W je NRa a Ráje H, Ru je methyl nebo fenyl; ajejich farmaceuticky přijatelné sole. Tyto sloučeniny mají vzorce IV a V.
-47CZ 303815 B6 (IV),
kde
Ri je vodík nebo halogen a R5 je fluor, chlor nebo methyl.
(V), kde
Rj je vodík nebo halogen a R5 je fluor, chlor nebo methyl.
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují, ale neomezují se na následující sloučeniny: 15
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino}-V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluorbenzamid;
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-j odfeny lamino)-V-(2-hydroxyethoxy)benzamid;
V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid;
5-chlor-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid;
5-chlor-jV-((/?)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid;
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-AL-(2-methylaminoethoxy)benzamid; hydrochlorid; TV-((/?)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid;
TV-((*S)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-^l-jodfenylamino)benzamid;
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-V-((5)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluorbenzamid;
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-V-((/ř)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluorbenzamid;
5-chlor-V-((5)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid;
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-AL-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethoxy)benzamid
-48CZ 303815 B6 a 5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethoxy)benzamid.
V jiném pohledu je předmětem předloženého vynálezu krystalická forma I a forma II A-(2,3-di5 hydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu (dále se označují jako „forma I sloučeniny A“ a případně jako „forma II sloučeniny A“) nebo jejich hydráty, krystalická forma I a forma II A-[(7?fy2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu (dále označovaná jako „forma I sloučeniny B“ a případně „forma II sloučeniny B“) nebo jejich hydráty, a krystalická forma I a forma II A-[(5)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-di10 fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu (dále označovaná jako „forma I sloučeniny C“ a případně „forma II sloučeniny C“) nebo jejich hydráty.
Předmětem předloženého vynálezu je také použití krystalické formy I a formy II sloučeniny A nebo jejich hydrátů, krystalické formy I a formy II sloučeniny B nebo jejich hydrátů a krystalické formy I a formy II sloučeniny C nebo jejich hydrátů (dále souhrnně označované jako „krystalové formy“ nebo „krystalové formy“ předloženého vynálezu, pokud není uvedeno jinak), které jsou prospěšné jako farmaceutická činidla, způsoby jejich výroby a izolace, farmaceutické přípravky, které zahrnují tyto sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceutické způsoby léčení. Nové krystalové sloučeniny předloženého vynálezu jsou prospěšné jako inhibitory MEK.
Krystalové formy, které poskytuje předložený vynález lze charakterizovat jejich rentgenovými práškovými difrakčními spektry.
Krystalová forma I a forma II sloučeniny A, krystalová forma I a forma II sloučeniny B a krysta25 lová forma I a forma II sloučeniny C se charakterizovaly jejich rentgenovými práškovými difrakčními spektry. Rentgenová difrakční spektra krystalových forem předloženého vynálezu se měřila na zařízení Rigaku Ultima a difraktometrem s CuKa zářením.
Zařízení
Rigaku Ultima + difraktometr s IBM-kompatibilním rozhraním opatřeném 6 polohovým autodávkovačem, software = RigMeas v 2.0 (Rigaku, prosinec 1995) a JADE 3.1 (Materials Data, lne.).
CuKa záření (40 mA, 40 kV, λ= 1,5419 Á). Štěrbiny I a II 0,5°, štěrbina III 0,3°.
Způsob měření
Nastavení rentgenové trubice se provádělo jedenkrát týdně pomocí silikonového standardu.
Kontinuální posuv spřaženými skeny Θ/2Θ: 3,00° až 50,00° ve 2Θ, skenovací rychlost l°/min: krok 1,0 sec/0,04°.
Vzorek se vyjmul z viálky a upevnil na křemíkovou destičku v hliníkovém držáku. Šířka vzorku 45 5 mm.
Vzorky se skladovaly a měřily při pokojové teplotě.
Během sběru dat vzorky rotovaly okolo vertikální osy rychlostí 40 ot/min.
-49CZ 303815 B6
Tabulka 1 uvádí data rentgenového práškového difrakčního spektra krystalové formy I sloučeniny A, vyjádřená ve výrazech 2-theta („26“), mezirovinné vzdálenosti nebo d(A), a relativní intensity plochy píku s relativní intensitou >10% měřené na Rigaku Ultima + difřaktometr s CuKa zářením. Mělo by se poznamenat, že uvedená data v tabulce 1 jsou nezaokrouhlená čísla, získaná na výstupu z počítače.
Tabulka 1
2-Theta d(A) Relativní intensita (>10%)
7, 078 12,4779 15,2
14,123 6,2659 15,4
15,280 5,7939 58,7
15,836 5,5917 31,4
16,880 5,2481 42,2
18,082 4,9019 41,4
19,162 4,6280 67,4
20,279 4,3754 21,1
21,360 4,1565 73, 6
22,325 3,9789 14,4
23,400 3,7984 79,3
24,522 3, 6271 11,0
25,480 3,4929 24, 6
26,159 3,4037 100,0
26,801 3,3237 48,9
27,842 3,2017 22, 8
28,280 3,1531 45, 4
29,475 3,0280 16, 0
32,118 2,7845 19,7
33,248 2,6924 10, 6
33,645 2,6615 16,3
40,008 2,2517 10, 6
42,885 2,1071 12,1
44, 095 2,0520 12, 8
-50CZ 303815 B6
Tabulka 2 uvádí data rentgenového práškového difrakčního spektra krystalové formy II sloučeniny A, vyjádřená ve výrazech 2-theta („20“), mezirovinné vzdálenosti nebo d(A) a relativní intensity plochy píku s relativní intensitou >10% měřené na Rigaku Ultima + difraktometr s CuKa zářením. Mělo by se poznamenat, že uvedená data v tabulce 2 jsou nezaokrouhlená čísla, získaná na výstupu z počítače.
Tabulka 2
2-Theta d(A) Relativní intensita (>10%)
11,582 7,6344 11,2*
12,598 7,0205 13,0*
15,622 5,6678 17,1
17,302 5,1211 29,3
17,886 4,9551 13,3
20,345 4,3614 49, 8
21,140 4,1991 31,0
22,137 4,0123 81,7
24,855 3,5793 100,0*
25,885 3,4391 15,1
26,699 3,3362 23,3
27,842 3,2018 23,7
30,059 2,9704 11,8
30,948 2,8871 33,4
33,799 2,6498 24, 8
35,399 2,5336 16,2
38,242 2,3516 33, 9
39,282 2,2916 11,3
40,755 2,2122 12, 6
41,641 2,1671 11,7
43,570 2,0756 24,5
-51 Tabulka 3 uvádí data rentgenového práškového difrakčního spektra krystalové formy I sloučeniny B, vyjádřená ve výrazech 2-theta („20“), mezirovinné vzdálenosti nebo d(A) a relativní intensity plochy píku s relativní intensitou >10% měřené na Rigaku Ultima + difraktometr s CuKa zářením. Data v tabulce 3 jsou nezaokrouhlená čísla, získaná na výstupu z počítače.
CL 303815 B6
Tabulka 3
2-Theta d(A) Relativní intensita (>10%)
10,560 8,3702 14, 9*
13,720 6,4488 10,3*
14,619 6,0543 13, 0
17,258 5,1340 12,4
17,958 4,9354 44, 5
18,219 4,8654 15, 8
18,998 4,6675 38,1*
19,258 4,6052 12,3
20,142 4,4050 17,7
21,002 4,2264 18,5
21,940 4,0479 53,2
22,360 3,9727 19,3
23,680 3,7541 100,0*
24,043 3,6983 16,9
24,919 3,5702 67,3
26,278 3,3886 20,1
27,603 3,2289 40, 6
28,024 3,1813 30,7
30,100 2,9665 14, 6
32,142 2,7825 15, 8
32,298 2,7694 14, 6
32,938 2,7171 14,7
35,841 2,5034 16,3
37,660 2,3865 15,6
-52CZ 303815 B6
Tabulka 4 uvádí data rentgenového práškového difrakčního spektra krystalové formy II sloučeniny B, vyjádřená ve výrazech 2-theta („20“), mezirovinné vzdálenosti nebo d(A) a relativní intensity plochy píku s relativní intensitou >10% měřené na Rigaku Ultima + difřaktometr s CuKa zářením. Je třeba poznamenat, že uvedená data v tabulce 4 jsou nezaokrouhlená čísla, získaná na výstupu z počítače.
Tabulka 4
2-Theta d(A) Relativní intensita (>10%)
5,842 16,1076 39, 6*
10,721 8,2453 20,3
16, 478 5,3751 21, 9
19,563 4,5340 73,2*
22,019 4,0334 100,0
22,478 3,9521 16,1
23,621 3,7634 11,1
24,100 3,6896 31, 9
24,959 3,5647 98,2
26,181 3,4010 15,1
27,621 3,2269 31,7
29,081 3,0681 17,7
30,476 2,9307 11,4
31,698 2,8204 38, 9
33,263 2,6913 19,4
39,020 2,3064 10,2
io Tabulka 5 uvádí data rentgenového práškového difrakčního spektra krystalové formy I sloučeniny C, vyjádřená ve výrazech 2-theta („20“), mezirovinné vzdálenosti nebo d(A) a relativní intensity plochy píku s relativní intensitou >10% měřené na Rigaku Ultima + difřaktometr s CuKa zářením. Jde o nezaokrouhlená čísla, získaná na výstupu z počítače.
-53CZ 303815 B6
Tabulka 5
2-Theta d(A) Relativní intensita (>10%)
10,548 8,3798 14,6*
13,703 6,4568 11,3*
17,887 4,9549 19,9
18,958 4,6772 27,3*
20,122 4,4093 10,9
21,950 4,0460 58,3
22,321 3,9796 13, 4
23,640 3,7604 100,0*
24,803 3,5867 66, 6
26,244 3,3929 12,1
27,570 3,2327 21, 6
28,000 3,1840 31,9
29,566 3,0189 23,1
32,234 2,7748 18,3
32,769 2,7307 16,4
35,804 2,5059 13,8
37,641 2,3877 16,8
41,402 2,1791 14,4
41,956 2,1516 10, 0
44,600 2,0300 13,9
Tabulka 6 uvádí data rentgenového práškového difrakčního spektra krystalové formy II sloučeniny C, vyjádřená ve výrazech 2-theta („26“), mezirovinné vzdálenosti nebo d(A) a relativní intensity plochy píku s relativní intensitou >10% měřené na Rigaku Ultima + difraktometr s CuKa zářením. Jde o nezaokrouhlená čísla, získaná na výstupu z počítače.
-54CZ 303815 B6
Tabulka 6
2-Theta d(A) Relativní intensita (>10%)
5,550 15,91107 21,8*
10,763 8,2128 22,3
16,485 5,3729 11,8
19,636 4,5173 73, 5*
20,922 4,2425 20, 6
22,043 4,0291 54,0
23,683 3,7530 18,0
24,153 3,6817 52, 6
24,996 3,5595 100,0
26,236 3,3939 11,4
27,680 3,2201 25,2
28,037 3,179 22, 4
29,120 3,0641 21, 5
31,718 2,8187 36,4
32,794 2,7287 13,3
33,314 2, 6872 10, 8
34,085 2,6282 13, 6
41,999 2,1494 14, 6
42,278 2,1359 10, 3
Krystalové formy předloženého vynálezu mohou existovat v bezvodých formách, jakož i ve formě hydrátů. Hydrátové formy jsou obecně ekvivalentní formám nehydratovým a jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Předmět předloženého vynálezu se týká způsobu přípravy krystalové formy I sloučeniny A, který io zahrnuje krystalizací sloučeniny A z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují krystalovou formu I sloučeniny A.
Přesné podmínky, za kterých se tvoří krystalová forma I sloučeniny A lze určit empiricky a je možné pouze uvést řadu způsobů, které se nalezly jako vhodné v praxi. Požadovaná forma I se může získat suspenzací pevné látky ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol a vysrážením vodou; rozpouštěním pevné látky v minimálním množství vroucího rozpouštědla, jako je ethanol a přidáním vody k vroucímu rozpouštědlu; a rozpouštěním pevné látky v minimálním množství vroucího rozpouštědla, jako je ethylacetát a přidáním vhodného rozpouštědla, jako je heptan k vroucímu rozpouštědlu, jak se podrobněji uvádí níže v příkladě 39A.
-55CZ 303815 B6
Předmět předloženého vynálezu se týká způsobu přípravy krystalové formy II sloučeniny A, který zahrnuje krystalizaci sloučeniny A z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují krystalovou formu II sloučeniny A.
Přesné podmínky, za kterých se tvoří krystalová forma II sloučeniny A lze určit empiricky aje možné uvést řadu způsobů, které se nalezly jako vhodné v praxi. Požadovaná forma II se může získat suspenzací pevné látky ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát/hexan nebo suspendací pevné látky ve vhodném rozpouštědle, jako je heptan-CH2Cl2 (1:1), jak se podrobněji uvádí níže v příkladě 39A.
io
Předem předloženého vynálezu se týká způsobu přípravy krystalové formy I sloučeniny B, který zahrnuje krystalizaci sloučeniny B z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují krystalovou formu I sloučeniny B.
Přesné podmínky, za kterých se tvoří krystalová forma I sloučeniny B lze určit empiricky aje možné uvést řadu způsobů, které se nalezly jako vhodné v praxi. Požadovaná forma I se může získat suspenzací pevné látky ve směsi hexan-AcOEt. Podrobnější postup se uvádí níže v příkladě 49.
Předmět předloženého vynálezu se týká způsobu přípravy krystalové formy II sloučeniny B, kteiý zahrnuje krystalizaci sloučeniny B z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují krystalovou formu II sloučeniny B.
Přesné podmínky, za kterých se tvoří krystalová forma II sloučeniny B lze určit empiricky a je možné uvést řadu způsobů, které se nalezly jako vhodné v praxi. Požadovaná forma II se může získat suspendací pevné látky v ethylacetátu a heptanu nebo suspendací pevné látky v hexanAcOEt, jak se podrobněji uvádí níže v příkladech 49 a 49A.
Předmět předloženého vynálezu se týká způsobu přípravy krystalové formy I sloučeniny C, který zahrnuje krystalizaci sloučeniny C z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují krystalovou formu I sloučeniny C.
Přesné podmínky, za kterých se tvoří krystalová forma I sloučeniny C lze určit empiricky a je možné uvést řadu způsobů, které se nalezly jako vhodné v praxi. Požadovaná forma I se může získat suspendací pevné látky v hexan-AcOEt. Podrobnější postup se uvádí níže v příkladě 50.
Předmět předloženého vynálezu se týká způsobu přípravy krystalové formy II sloučeniny C, který zahrnuje krystalizaci sloučeniny C z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují krystalovou formu II sloučeniny C.
Přesné podmínky, za kterých se tvoří krystalová forma II sloučeniny C lze určit empiricky a je možné uvést řadu způsobů, které se nalezly jako vhodné v praxi. Požadovaná forma II se může získat suspendací pevné látky v ethylacetátu a heptanu nebo suspendací pevné látky ve směsi hexan-AcOEt, jak se podrobněji uvádí níže v příkladech 50 a 50A.
Výraz „pacient“, který se v tomto dokumentu užívá, se týká jakéhokoli teplokrevného živočicha, například člověka, koně, psa, morčete nebo myši, ale není tímto výčtem omezen. Pacientem je přednostně člověk.
Výraz „léčení“ pro účely předloženého vynálezu odpovídá ochraně nebo prevenci, zlepšení nebo eliminaci jmenovaného stavu jakmile se tento stav určil.
Selektivní inhibitory MEK 1 nebo MEK 2 jsou ty sloučeniny, které inhibují MEK 1 nebo MEK 2 enzymy, bez podstatné inhibice dalších enzymů, například MKK3, PKC, Cdk2A, fosforylkináza,
EGF a kinázy PDGF receptorů a C-src. Selektivní inhibitor MEK 1 nebo MEK 2 má obecně IC50
-56CZ 303815 B6 pro MEK 1 nebo MEK 2, který je nejméně jedna padesátina (1/50) hodnoty IC5o projeden z výše jmenovaných jiných enzymů. Selektivní inhibitor má výhodně IC50, který je alespoň 1/100, výhodněji 1/500 a ještě výhodněji 1/1000, 1/5000 nebo méně než jeho hodnota IC50 projeden nebo více výše jmenovaných enzymů.
Objevené přípravky jsou prospěšné jak pro profylaktické, tak pro terapeutické léčení nemocí nebo stavů týkajících se hyperaktivity MEK, stejně tak jako nemocí nebo stavů modulovaných MEK kaskádou. Příklady zahrnují, ale neomezují se na mrtvici, septický šok, srdeční selhání, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, odmítnutí transplantovaného orgánu a různé tumory, napříío klad vaječníků, plic, pankreatu, mozku, prostaty a tumor kolorektální.
Předmět vynálezu se týká dále způsobu léčení proliferačních nemocí, například rakoviny, restenózy, psoriázy, autoimunitního onemocnění a aterosklerózy. Další aspekty vynálezu zahrnují způsoby léčení rakovin spojených s MEK (včetně vztahujících se k ras), ať pevných nebo hema15 topoietických. Příklady rakovin zahrnují rakovinu mozku, prsu, plic, například non-small cell lung, vaječníků, pankreatu, prostaty, ledvin, rakovinu kolorektální, cervikální, akutní leukémii a rakovinu gastrickou.
Další aspekty vynálezu zahrnují způsoby léčení nebo snížení symptomů odmítnutí transplantátů (buňky nebo buněk, pokožky, limby, orgánů nebo kostní dřeně), osteoartritidy, revmatické artritidy, cystické fibrózy, diabetických potíží (včetně diabetické retinopatie a diabetické nefropatie), zvětšení jater a srdce, mrtvice (například akutní fokální ischemická mrtvice a globální cerebrální ischemie), srdečního selhání, septického šoku, astmatu, Alzheimerovy nemoci a chronické nebo neuropatické bolesti. Sloučeniny podle vynálezu jsou také prospěšné jako antivirová činidla pro léčení virových infekcí, například HIV, virus HBV hepatitidy B, lidský papilloma-virus (HPV), cytomegalovirus (CMV) a Epstein-Barrův virus (EBV). Tyto způsoby zahrnují krok podání pacientovi, kteiý takovou léčbu potřebuje nebo trpí takovou nemocí či stavem, terapeuticky účinného množství objevené sloučeniny, včetně krystalových forem nebo jejich farmaceutický přípravek.
Výraz „chronická bolest“ pro účely předloženého vynálezu zahrnuje, ale není omezen na neuropatickou bolest, idiopatickou bolest a bolest spojenou s chronickým alkoholismem, nedostatkem vitaminů, uremií nebo hypotyoidizmem. Chronická bolest se spojuje s řadou stavů zahrnujících, ale nikoli omezených na zánět, artritidu a pooperační bolest.
Výraz „neuropatická bolest“, který se zde používá, je spojen s řadou stavů, které zahrnují, ale nejsou omezeny na zánět, pooperační bolest, fantomovou bolest končetiny, bolest popáleniny, dny, trojklanného nervu, akutní herpetickou a postherpetickou bolest, kauzalgii, diabetickou neuropatii, plexus avulsion, neuroma, vaskulitidu, bolest při virové infekci, bolest otlaku, svíravou bolest, bolest tkáně, bolest po amputaci končetiny, pooperační bolest, artritickou bolest a bolest nervu mezi periferním nervovým systémem a centrálním nervovým systémem.
Předmětem vynálezu jsou také způsoby kombinované terapie, například léčení rakoviny, kde způsob dále zahrnuje poskytnutí radiační terapie nebo chemoterapie, například s mitotickými inhibitory takovými jako taxan nebo vinka-alkaloid. Příklady mitotických alkaloidů zahrnují paclitaxel, docetaxel, vinkristin, vinblastin, vinorelbin a vinflunin. Další terapeutické kombinace zahrnují inhibitor MEK tohoto vynálezu a protirakovinové činidlo jako je cisplatina, 5-fluoruracil nebo 5-fluor-2-4(l//,3F/)-pyrimidindion (5FU), fluramid a gemcitabin.
Chemoterapie nebo radiační terapie se může použít před podáním, souběžně s podáním nebo po podání objevené sloučeniny podle potřeb pacienta.
Odborníci v technice budou schopni známými způsoby určit vhodné terapeuticky účinné množství nebo dávku sloučeniny předloženého vynálezu pro podání pacientovi, vezmou-li v úvahu takové faktory, jako je věk, hmotnost, obecné zdraví, podávanou sloučeninu, způsob podání, typ
-57CZ 303815 B6 bolesti nebo stavu vyžadující léčení a užívání jiných léků. Účinné množství nebo terapeuticky účinné množství bude obecně mezi asi 0,1 a asi 1000 mg/kg denně, výhodně mezi asi 1 a asi
300 mg/kg hmotnosti pacienta a denní dávky budou mezi asi 10 a asi 5000 mg pro dospělého pacienta normální hmotnosti. Komerčně dostupné tobolky nebo další přípravky (například kapaliny a potahované tablety) o hmotnosti 100, 200, 300 nebo 400 mg lze podávat v souladu s objevenými způsoby.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, včetně krystalových forem, se před podáním výhodně zakomponují do přípravku. Proto je předmětem předloženého vynálezu z další stránky farmaceuío tický přípravek obsahující sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Při výrobě přípravků předloženého vynálezu se aktivní přísada, například sloučenina vzorce I, obvykle smísí s nosičem nebo se zředí nosičem nebo se uzavře do nosiče. Dávkové jednotkové formy nebo farmaceutické přípravky zahrnují tablety, tobolky, pilulky, prášky, granule, vodné a nevodné orální roztoky a suspenze a parenterální roztoky plněné v kontejnerech uzpůsobených pro dělení na jednotlivé dávky.
Dávkové jednotkové formy lze přizpůsobit pro různé způsoby podávání, včetně řízeného uvolňování přípravku, například subkutánních implantátů. Způsoby podávání zahrnují podávání orální, rektální, parenterální (intravenózní, intramuskulámí, subkutánní), intracistemální, intravaginální, intraperitoneální, intravezikální, lokální (dropsy, prášky, masti, gely nebo krémy) a inhalační (bukální nebo nasální sprej).
Parenterální přípravky zahrnují farmaceuticky přijatelné vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze, emulze a sterilní prášky pro jejich přípravku. Příklady nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol), jedlé oleje a injektovatelné organické estery, například ethyl-oleát. Tekutost lze udržet použitím potahových materiálů, například lecitin, surfaktantu nebo udržováním vhodné velikosti částic. Nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují (a) plnidla nebo ředidla, (b) pojivá, (c) zvlhčovadla, (d) dezintegrační činidla, (e) zpomalovače rozpouštění, (f) urychlovače absorpce, (g) adsorbanty, (h) lubrikanty, (i) tlumicí činidla a (j) propelenty.
Přípravky mohou také obsahovat adjuvans jako jsou látky konzervační, smáčecí, emulgační a rozprašovací; činidla antimikrobiální, například parabeny, chlorbutanol, fenol a kyselina askorbová; isotonická činidla, například cukr nebo chlorid sodný; absorpci-prolongující činidla, například aluminium-monostearát a želatina; a činidla zvyšující absorpci.
Následující příklady představují typické syntézy sloučenin předloženého vynálezu, jak se obecně popisují výše. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem nemají vynález omezovat. Reakční činidla a výchozí látky jsou odborníkovi s běžnou zkušeností v technice snadno dostupné.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 Difraktogram formy I A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod45 fenylamino)benzamidu (osa Y = 0 až maximum intensity asi 350 pulzů za sekundu (cps)).
Obr. 2 Difraktogram formy II A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu (osa Y = 0 až maximum intensity asi 1200 cps.
Obr. 3 Difraktogram formy I A-[(7?)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu (osa Y = 0 až maximum intensity asi 600 cps).
Obr. 4 Difraktogram formy II A-[(7?)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod55 fenylamino)benzamidu (osa Y = 0 až maximum intensity asi 2600 cps).
-58CZ 303815 B6
Obr. 6 Difraktogram formy II A-[(5)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu (osa Y = 0 až maximum intensity asi 700 cps).
Příklady provedení vynálezu
Preparát 1 io
Kyselina 5-brom-3,4-difluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)benzoová
K míchanému roztoku obsahujícímu 1,88 g (0,00791 mol) 2-amino-5-jodtoluenu v 10 mL tetrahydrofuranu se při -78 °C přidalo 6 mL (0,012 mol) 2,0M lithium-diisopropylamidu v roztoku tetrahydrofuran/heptan/ethylbenzen (Aldrich). Vzniklá zelená suspenze se živě míchala 10 minut, poté se přidal 1,00 g (0,00392 mol) kyseliny 5-brom-2,3,4-trifluorbenzoové v roztoku s 15 mL tetrahydrofuranu. Chladicí lázeň se následně odstranila a reakční směs se míchala 18 hodin. Směs se zahustila a ke koncentrátu se přidalo 100 mL 1% vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze se extrahovala etherem (2 x 150 mL) a spojené organické extrakty se sušily (MgSO4) a za20 hustily ve vakuu za vzniku oranžové pevné látky. Pevná látka se rozmělnila ve vroucím dichlormethanu, ochladila na okolní teplotu a zfíltrovala. Pevná látka se promyla dichlormethanem, sušila ve vakuové sušárně (80 °C) a poskytla 1,39 g (76 %) žlutozeleného prášku o t.t. 259,5 až 262 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9,03 (s, IH), 7,99 (dd, IH, J= 7,5, 1,9 Hz), 7,57 (dd, IH, J= 1,5 Hz), 7,42 (dd, IH, J= 8,4,1,9 Hz), 6,70 (dd, IH, J= 8,5, 6,0 Hz), 2,24 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -123,40 až -123,47 (m); -139,00 až -139,14 (m);
IR (KBr) 1667 (C=O stretch) cm'1;
MS (Cl) M+l = 469.
Elementární analýza: pro Ci4H9BrF2INO2 vypočteno/nalezeno: C, 35,93/36,15; H, 1,94/1,91;
N, 2,99/2,70; Br, 17,07/16,40; F, 8,12/8,46; I, 27,11/26,05.
Preparáty
Preparáty 2 až 25 v níže uvedené tabulce 7 se připravily obecným postupem pro přípravu prepa40 rátu 1.
-59CZ 303815 B6
Tabulka 7
Preparát Název sloučeniny Teplota tání °C
2 HO% ^0 kyselina 3,4,5-trifluor-2- 206 až 210
H ,Ν (4-jod-2-methyl-
X F ‘F ίΊ *ss^x.t fenylamino)-benzoová
3 HO, A kyselina 5-chlor-3,4-di- 249 až 251
S s A Λ fluor-2-(4-jod-2-methyl-
s F Q, fenylamino)-benzoová
4 kyselina 3,4-difluor-2-{4- 240,5 až
HO, Λ 1 jod-2-methyl-fenylamino)- 244,5
ff Ύ ιΊ benzoová
N F JA,
5 HO, A3 kyselina 5-chlor-2-(2- 293, 3až
s Λ A, chlor-4-jod-fenylamino)- 293, 6
τ F (A, 3,4-difluor-benzoová
6 HO, -0 kyselina 2-(2-chlor-4-jod- 237 až 239
Η α fenylamino)-3,4,5-
X F **F trifluor-benzoová
7 HO, Cl /¼. kyselina 5-brom-2-(2- 302 až 304
Z Λ chlor-4-jod-fenylamino)-
? F Cl, 3,4-difluor-benzoová
8 HO, 4 Λ Cl Λ Kyselina 2-(2-chlor-4-jod- fenylaraino)-3,4-difluor- 226 až 228
A F 'F LA benzoová
9 HO, < H Cl Λ Kyselina 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-4-fluor- 242 až 247
( ? F 1 LA, benzoová
-60CZ 303815 B6
10 Ýú F kyselina 4-fluor-2-(4-jod- 2-methyl-fenylamino)- benzoová 224 až 229,5
11 F F kyselina 3,4,5-trifluor-2- (2-fluor-4-jodře nyl amino) -benzoová
12 .Χ^ώ, F kyselina 5-bróm-4-fluor-2- (4-jod-2-methyl- fenylamino, -benzoová
13 F kyselina 4-fluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- benzoová 217 až 217
14 HO^xP ά'ύ F kyselina 3,4-difluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- benzoová 200 až 201
15 H<X^P F F kyselina 5-brom-3,4- difluor-2-(2-£luor-4-jod- fenylamino)-benzoová 258 až 259
16 HO^O F F kyselina 5-chlór-3,4- difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzoová 256 až 258
17 F kyselina 4,5-difluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- benzoová 244 až 245
18 πογΡ αΛ\ F kyselina 5-brom-4-fluor-2- (2-fluorr4-jod- fenylamino)-benzoová 296 až 298
-61 i
19 HOx^° F kyselina 5-chlor-3,4- difluor-2-(4-jod- fenylamino)-benzoová 267 až 269
20 F kyselina 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-4,5-difluor- benzoová 245, rozkl.
21 HO^y.0 JÍM r kyselina 4,5-difluor-2-(4- ϊ od-2-methyl-f enylamino ) - benzoová 238 až 239
22 F F kyselina 2-(4-brom-2- fluor-fenylamino)-3,4- difluor-benzoová 214,4 až 214, 9
23 F kyselina 2-(4-chlor-2- fluor-fenylamino)-3,4- difluor-benzoová 215,4 až 215, 6
24 F kyselina 2-(2,4-difluor- fenylamino)-3-, 4-difluor- benzoová 191,8 až 192,0
25 F kyselina 5-cblor-2-(2,4- difluor-fenylamino)-3,4- difluor-benzoová 240 až 240,3
Preparát 26
Pentafluorfeny l-5-brom-3,4-difluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)benzoát
K roztoku kyseliny 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoové (připravené podle WO 99/01426) (1,61 g, 3,4 mmol) a pyridinu (0,31 mL, 3,83 mmol) v bezvodém dimethyl-62CZ 303815 B6 formamidu (7 mL) se přidal pentafluorfenyltrifluoracetát (0,71 ml, 4,13 mmol). Vzniklý roztok se míchal při laboratorní teplotě 18 h. Reakční směs se zředila etherem (100 mL), promyla vodou (40 mL), 0,lM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (40 mL), nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným (40 mL) a nasycenou solankou (40 mL). Organické podíly se sušily bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním za sníženého tlaku poskytly pěnu, která se čistila na silikagelu. Eluce hexanem-ethylacetátem (19:1) poskytla pentafluorfenyl-5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2methylfenylamino)benzoát (1,95 g, 89 %) jako světle žlutý prášek.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,59 (s, IH), 8,24 (d, J= 5,8 Hz, IH), 7,54 (s IH), 7,45 io (d, J= 8,4, IH), 6,70 (dd, IH, J= 8,4, 5,3 Hz, IH), 2,26 (s, 3 H).
Preparáty 27 až 46 se připravily obecným postupem uvedeným pro přípravu preparátu č. 26.
F
Preparát 27
Pentafluorfenyl-5-chlor-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoát *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,58 (s, IH), 8,12 (dd, J= 7,5, 2,0 Hz, IH), 7,54 (s IH), 7,46 20 (dd, J= 8,3, 1,5 Hz, IH), 6,70 (dd, IH, J= 8,3, 5,4 Hz, IH), 2,28 (s, 3 H).
19F NMR (376 MHz, CDCb): δ -125,1 (dd, J= \Ί,Ί, 5,0 Hz, IF), -139,1 (d, J= \Ί,Ί Hz, IF), -152,6 (d, J= 17,7 Hz, 2F), -156,9 (t, J= 20,3 Hz, IF), -161,9 (t, J= 20,2 Hz, 2F);
MS(APCI-) = 587,9.
F
Preparát 28
Pentafluorfenyl-3,4~difluor-2-{4-jod-2-methylfenylamino)benzoát
Ή NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,59 (s, IH), 8,04 (dd, J= 7,5, 7,0 Hz, IH), 7,53 (s IH), 7,45 (d, J= 8,4, IH), 6,77 (m, IH), 6,70 (dd, J= 7,2, 6,9 Hz, IH), 2,27 (s, 3 H);
MS (APCI-) = 554,0.
-63CZ 303815 B6
Preparát 29
Pentafluorfenyl-3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoát
T.t. 108,4 až 110,6 °C ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,35 (s, IH), 7,89 (ddd, J= 10,4, 8,0, 2,2 Hz, IH), 7,53 (s, IH), 7,44 (dd, 7= 8,2, 1,9 Hz, IH), 6,64 (dd, 7= 8,2, 5,5 Hz, IH), 2,27 (s, 3H);
io 19F NMR (376 MHz, CDC13): δ -137,25 (d, J= 16,8 Hz, 1F), -144,18 (dd, J= 21,4, 10,7 Hz, 1F), -145,55 (td, 7= 21,4, 7,6 Hz, 1F), -152,31 (d, 7= 18,3 Hz, 2F), -156,60 (t, 7= 21,4 Hz, 1F), -161,62 (t, 7= 18,3 Hz, 2F).
Elementární analýza: pro C20H8F8INO2 vypočteno/nalezeno: C, 41,91/41,52; H, 1,41/1,32; N, 2,44/2,36; F, 26,52/26,34; I, 22,14/22,19.
F
Preparát 30
Pentafluorfenyl-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoát
T.t. 98,2 až 99,2 °C;
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,50 (s, IH), 7,93 (ddd, 7= 10,1, 8,0, 2,2 Hz, IH), 7,70 25 (d, 7= 1,7 Hz, IH), 7,48 (dd, IH, 7= 8,7, 1,7 Hz, IH), 6,62 (t, 7= 7,6 Hz, IH);
19F NMR (376 MHz, CDC13): δ -134,42 (d, 7= 18,3 Hz, 1F), -141,59 (dd, 7= 21,4, 9,2 Hz, 1F), -145,26 (td, 7= 21,4, 7,6 Hz, 1F), -152,26 (d, 7= 18,3 Hz, 2F), -156,46 (t, 7= 21,4 Hz, 1F), -161,53 (t, 7= 18,3 Hz, 2F).
Elementární analýza: pro Ci9H5NO2F8ClI vypočteno/nalezeno: C, 38,45/38,39; H, 0,85/0,91; N, 2,36/2,32; Cl, 5,97/6,32; F, 25,60/25,68; I, 21,38/21,32.
-64CZ 303815 B6
Preparát 31
Pentafluorfenyl-5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoát ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,74 (s, IH), 8,15 (dd, J= 7,3, 2,0 Hz, IH), 7,71 (d, J= 2,0 Hz, IH), 7,49 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, IH), 6,68 (dd, J= 8,4, 7,1 Hz, IH);
MS (APCI-) = 607,8.
Preparát 32
Pentafluorfenyl-5-brom-2-(2-chlor-4-j odfeny lamino)-3,4-difluorbenzoát 15
Výtěžek 1,99 g (61%); tt. 112 až 114 °C;
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,75 (s, IH), 8,28 (dd, J= 7,0, 2,2 Hz, IH), 7,50 (dd, J= 8,4, 1,9 Hz, IH), 7,713 (d, J= 1,9 Hz, IH), 6,68 (dd, J= 8,4, 7,0 Hz, IH);
19F NMR (376 MHz, CDC13): δ -116,43 (dd, J= 19,8, 6,1 Hz, 1F), -135,59 (dd, J= 18,3, 6,1 Hz, 1F),-152,2 (d, J= 16,8 Hz, 2F),-156,47 (t,/=21,4 Hz, 1F),-161,53 (t, 18,3 Hz, 2F).
Elementární analýza: pro CigHsNCJFvBrClI vypočteno/nalezeno: C, 34,87/34,72; H, 0,77/0,65; 25 N, 2,14/2,07; F, 20,32/20,68; Cl, 5,42/6,06; Br, 12,21/11,67; I, 19,39/19,75.
Preparát 33
Pentafluorfeny l-2-(2-chlor-4-j odfeny lamino)-3,4-difluorbenzoát
Výtěžek 2,15 g (75%); t.t. 108,5 až 110 °C;
-65CZ 303815 B6 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,77 (br s, IH), 8,07 (br s, IH), 7,69 (br s, IH), 7,48 (br d, J= 7,0 Hz, IH), 6,911 (br d, J= 7,2, Hz, IH), 6,67 (br s, IH);
,9F NMR (376 MHz, CDC13): δ -123,74 (s, IF), -139,17 (d, /= 16,8 Hz, IF), -152,35 (d, J= 21,4 Hz, 2F), -156,96 (t, J= 21,4 Hz, IF), -161,81 (t, J= 21,4 Hz, 2F).
Elementární analýza: pro Q9H6NO2F7CII vypočteno/nalezeno: C, 39,65/39,32; H, 1,05/0,91; N, 2,43/2,35; F, 23,10/22,85; Cl, 6,16/6,92; I, 22,05/22,50.
F
Preparát 34
Pentafluorfenyl-3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4—jodfenylamino)benzoát ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,40 (s, IH), 7,85 - 7,91 (m, IH), 7,35 - 7,43 (m, 2H), 6,67 6,73 (m, IH);
MS(APCI-) = 575,9.
F
Preparát 35
Pentafluorfenyl-5-brom—4-fluor-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoát 25 'H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 9,04 (br s, IH), 8,44 (d, IH, J = 7,81 Hz), 7,74 (d, IH, J= 1,22 Hz), 7,64 (dd, 1, J= 8,31, 1,96 Hz), 7,19 (d, IH, 8,3 Hz), 6,67 (d, IH, J= 11,48 Hz), 2,22 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, aceton-d6): δ -97,1 (t), -155,0 (t), -160,2 (t), -165,1 (t).
MS (APCI-) 415,8 m/z, 429,9 m/z, 447,9 m/z, 615,8 m/z.
-66CZ 303815 B6
Preparát 36
Pentafluorfenyl-3,4-d ifluor-2-(2-fluor-4-j odfenylamino)benzoát 5 ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,67 (s, IH), 8,04 (ddd, J= 9,3, 5,6, 2,2 Hz, IH), 7,42 (dd, J= 10,0, 1,9 Hz, IH), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,84 (td, J= 9,1, 6,8 Hz, IH), 6,77 (td, J = 8,5,
5,1 Hz, IH);
io 19F NMR (376 MHz, CDC13): δ -124,3, -125,1, -143,5, -152,6, -157,3, -162,1;
MS (APCI-) = 557,9.
Preparát 37
Pentafluorfenyl-5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoát ’H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 8,60 (s, IH), 8,39 (ddd, J = 7,1, 2,3, 0,7 Hz, IH), 7,58 20 (dd, J= 10,5, 1,7 Hz, IH), 7,49 (dt, J= 7,5, 1,5 Hz, IH), 7,06 (td, J= 8,5, 4,4 Hz, IH).
19F NMR (376 MHz, aceton-d6): δ -120,5, -127,1, -141,5, -154,7, -159,8, -164,8;
MS (APCI-) = 635,8, 637,8.
F
Preparát 38
Pentafluorfenyl-5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j odfenylamino)benzoát 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,62 (s, IH), 8,10 (dd, J= 7,7, 2,3 Hz, IH), 7,44 (dd, J= 10,0,
1,7 Hz, IH), 7,41 (dd, J= 8,4, 1,1 Hz, IH), 6,76 (td, J= 8,3, 4,6 Hz, IH);
-67CZ 303815 B6 19F NMR (376 MHz, CDC13): δ -124,6, -124,9, -140,3, -152,5, -156,8, -161,9; MS (APCI-) = 591,8, 593,8.
F
Preparát 39
Pentafluorfenyl_4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylammo)benzoát io *H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 8,99 (br s), 8,17 (dd, IH, J= 10,99, 8,79 Hz), 7,69 (dd, IH, J= 10,0, 1,95 Hz), 7,63 (m, IH), 7,38 (t, IH, J= 8,55 Hz), 7,04 (qd, IH, 7= 6,84, 1,47 Hz).
19F NMR (376 MHz, aceton-d6): δ -123,0 (t), -125,7 (p), -150,8 (m), -155,1 (d), -160,1 (t), -165,0 (t).
MS (APCI-) = 355,9 m/z, 391,9 m/z, 558,0 m/z.
Elementární analýza: pro C14H10NO2F2I vypočteno/nalezeno: C, 40,81/40,92; H, 1,08/1,00; N, 2,50/2,32.
F
Preparát 40
Pentafluorfenyl-5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoát *H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 9,11 (br. s), 8,2 (dd, IH, J= 11,24, 8,79 Hz), 7,9 (d, IH, J= 1,95 Hz), 7,73 (dd, IH, J= 8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, IH, 7= 8,55 Hz), 7,17 (dd, IH, J= 13,18,
6,83 Hz).
19F NMR (376 MHz, aceton-d6): δ -96,8, -122,4, -155,0, -160,0, -1765,0.
MS (APCI-) 415,8 m/z (d), 453,8 m/z (d), 617,8 m/z (d).
Elementární analýza: pro Ci3H7NO2BrF2I vypočteno/nalezeno: C, 34,39/36,61; H, 0,98/0,99;
N, 2,26/2,09.
-68CZ 303815 B6
Preparát 41
Pentafluorfenyl-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluorbenzoát 'H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 9,11 (br. s), 8,2 (dd, IH, J= 11,24, 8,79 Hz), 7,9 (d, IH, J= 1,95 Hz), 7,73 (dd, IH, J= 8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, IH, J= 8,55 Hz), 7,17 (dd, IH, J= 13,18,
6,83 Hz).
io 19F NMR (376 MHz, aceton-d6): δ -125,5 (p), -150,1 (m), -155,1 (d), -160,0 (t), -164,9 (t).
MS (APCI-) 355,9 m/z, 389,9 m/z, 407,9 m/z, 573,9 m/z.
F
Preparát 42
Pentafluorfenyl-4,5-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoát 'H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 8,92 (br. s), 8,14 (dd, IH, J= 11,23, 8,79 Hz), 7,75 (d, IH, 20 J= 1,46 Hz), 7,64 (dd, IH, J= 8,31, 2,2 Hz), 7,2 (d, IH, J= 8,31 Hz), 6,76 (dd, IH, J = 13,19,
6,84 Hz), 2,24 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, aceton-d6): δ -125,78 (p), -152,41 (m), -155,1 (d), -160,2 (t), -165,0 (t).
MS (APCI-) 355,9 m/z, 369,9 m/z, 386,9 m/z (d), 554,0 m/z.
F
Preparát 43
Pentafluorfenyl-2-(4-brom-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorbenzoát T.t. 100,9 až 101,5 °C;
-69CZ 303815 B6 ’Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,56 (s, IH), 8,07 (ddd, IH, J= 9,3, 5,9, 2,0 Hz, IH), 7,54 (dd, 7= 11,0,2,2 Hz, IH), 7,35 - 7,22 (cm, 2H), 7,04 (td, 7= 8,9, 2,0 Hz, IH);
19F NMR (376 MHz, aceton-d6): δ -125,8 (t, 7= 10,1 Hz), -126,7 (m), -145,3 (d, 7= 20,2 Hz),
-153,3 (d, 7= 20,2 Hz), -157,8 (t, 7= 22,7 Hz), -162,9 (t, 7= 21,5 Hz);
MS (APCI-) = 510,0/512,0.
Preparát 44
Pentafluorfenyl-2-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorbenzoát
T.t. 99,0 až 99,4 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (s, IH), 8,07 (ddd, IH, 7= 9,0, 5,8, 2,0 Hz, IH), 7,45 (dd, 7= 11,2, 2,2 Hz, IH), 7,30 (dt, 7= 7,3, 9,2 Hz, IH), 7,19 - 7,08 (m, 2H);
,9F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -125,6 (t, 7 = 10,1 Hz), -126,7 (m, 1F), -145,6 (d, 7= 15,2 Hz), -153,3 (d, 7= 20,2 Hz), -157,7 (t, 7= 22,8 Hz), -162,8 (t, 7= 20,2 Hz);
MS (APCI-) = 466,0.
Preparát 45
Pentafluorfenyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorbenzoát ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (s, IH), 8,07 (ddd, IH, 7= 9,0, 5,9, 2,0 Hz, IH),
7,34 - 7,12 (cm, 3H), 7,01 (m, IH);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -116,9 (s), -122,6 (t, 7 = 10,1 Hz), -126,7 (m), -147,9 (d, 7=20,2 Hz), -153,5 (d, 7= 20,2 Hz), -157,7 (t, 7= 22,8 Hz), -162,8 (t, 7= 20,2 Hz);
MS (APCI-) = 450,0.
-70CZ 303815 B6
Preparát 46
Pentafluorfenyl-5-chlor-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorbenzoát
T.t. 92,5 až 93,2 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (s, IH), 8,21 (dd, J= 7,7, 2,1 Hz, IH), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,02 (m, IH);
io 19F NMR (376 MHz, DMSO-dé): δ -116,7 (m), -122,4 (m), -128,1 (dd, J= 20,2, 7,6 Hz), -143,4 (d, J= 17,7 Hz), -153,2 (d, J= 20,2 Hz), -157,4 (t, J= 22,7 Hz), -162,8 (t, J= 20,2 Hz);
MS (APCI-) = 483,9.
Preparát 47 č>-(2-vinyloxyethyl)hydroxylamin
Část A: Syntéza 2-(2-vinyloxyethoxy)isoindol-l ,3-dionu
Ve 300 mL bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustil ethylenglykolvinylether (9,88 g, 112 mmol), trifenylfosfin (29,4 g, 112 mmol) a V-hydroxyftalimid (18,22 g, 111,7 mmol) a vzniklý roztok se ochladil na 0 °C (v ledu). K tomuto roztoku se přikapal během 15 min diethylazodikarboxylát (18,0 mL, 114 mmol) a vzniklá reakční směs se nechala ohřát během 18 hodin na laboratorní teplotu. Reakční směs se zahustila a pevná látka se odfiltrovala a promyla chloroformem. Filtrát se dále zahustil a opět zfiltroval, tuhá fáze se promyla chloroformem. Získaný chloroformový roztok se zahustil a vzniklý olej se rozpustil v absolutním ethanolu (75 mL). Poškrábáním skleně30 nou tyčinkou látka zkrystalovala. Krystaly se odsály a překrystalovaly z horkého ethanolu za vzniku bezbarvých jehliček 2-(2-vinyloxyethoxyisoindol-l,3-dionu (13,8 g, 53 %).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,85 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 6,46 (dd, J= 14,3, 6,7 Hz, IH), 4,45 (m, 2H), 4,16 (dd, J= 14,4, 2,2 Hz), 4,02 (m, 3H).
Část B: Syntéza <3-(2-vinyloxyethoxy)hydroxy laminu
2-(2-Vinyloxyethoxy)isoindol-l,3-dion (13,8 g, 59,2 mmol) se rozpustil v dichlormethanu (46 mL). Po kapkách se přidal methylhydrazin (3,2 mL, 60 mmol) a vzniklý roztok se míchal
3 0 min při laboratorní teplotě. Získaná suspenze se zředila diethyietherem (150 mL) a zfiltrovala.
Filtrát se zahustil ve vakuu. Vzniklý olej se destiloval (t.v. 60 až 65 °C při 20 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) a získal se amin jako bezbarvá kapalina (4,6 g, 75 % výtěžek).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,49 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, IH), 5,59 (br s, 2H), 4,19 (dd,
J= 14,3, 2,2 Hz, IH), 4,01 (dd, J= 6,8, 2,2 Hz, IH), 3,90 - 3,83 (m, 4H);
-71 CZ 303815 B6 ίο 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 151,7, 86,8, 73,7, 66,0.
Preparáty 48-51 se připravily obecným postupem uvedeným pro přípravu preparátu 47 v části A.
χΟχ^ο.ΝΗ2
Preparát 48
O-(2-methoxyethyl)hydroxylamin 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,21 (br s, 2 H), 3,82 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
HO
,NH2
Preparát 49
3-amino-2,2-dimethylpropan-1 -ol
T.v. 148 °C při 20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa);
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,50 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 0,86 (s, 6H).
.NH
Preparát 50
O-(2,2-d imethy l-[ 1,3 ]-dioxolan-4-y lmethylhy droxy lamin ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,50 (bs, IH), 4,32 (m, IH), 4,04 (t, J = 6,81 Hz, IH), 3,72 (m, 2H), 3,67 (m, IH), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H);
MS(APCI+)= 148.
,.nh2
Preparát 51
O-(2,2-dimethyl-[ 1,3]-dioxolan-4-ylmethylhydroxylamin
T.v. 95 až 100 °C/20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa);
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,96 (br. s, 2H), 3,62 (t, J= 4,3 Hz, 2H), 3,55 - 3,47 (m, 4H), 40 3,42 (m, 2H), 3,24 (s, 3H);
-72CZ 303815 B6
MS (APCI+)= 136,1.
ΗΟ^^θ,ΝΗ,
Preparát 52
2-aminooxyethanol io 2-Aminooxyethanol se připravil podle publikovaného postupu: D. Dhanak, C. B. Reese: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 2829.
nh2
Preparát 53 15
2-aminooxypropan-l-ol
2-Aminooxypropan-l-ol se připravil podle postupu publikovaného v literatuře (J. G. Cannon, P. J. Mulligan, J. E. Garst, J. P. Long, S. Heintz: J. Med. Chem. 1973,16, 287).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,41 (br s, 2H), 3,77 (m, IH), 3,58 (dd, J= 11,7, 2,8 Hz, IH), 3,52 (dd, J= 11,7, 6,9 Hz, IH), 1,02 (d, /= 6,4 Hz, 3H).
Preparát 54
3—aminooxypropan— 1—ol
3-Aminooxypropan-l-ol se připravil podle postupu publikovaného v literatuře (B. J. Ludwig, 30 D. B. Reisner, M. Meyer, L. S. Powell, L. Simet, F. J. Stiefel: J. Med. Chem. 1970,13, 60).
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,84 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 1,85 (quintet, ./ = 5,8 Hz, 2H).
Preparát 55
O-(2,2-dimethyl [ 1,3]-dioxolan-4-ylethyl)hydroxylamin 40
-73CZ 303815 B6
K živě míchané suspenzi 1,2,4-butantriolu (5,8 g, 54,6 mmol) v dichlormethanu (20 mL) se přidal 2,2-dimethoxypropan (6,8 mL, 54,6 mmol) a katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové. Po 5 minutách se roztok zhomogenizoval a nechal se míchat dalších 30 minut. Reakční směs se pak zahustila ve vakuu za vzniku (2,2-dimethyl[l,3]-dioxolan-4-yl)ethanolu (7,72 g,
96,7 %). K míchanému roztoku (2,2-dimethyl[l,3]-dioxolan-4-yl)-ethanolu (6,95 g, 47,5 mmol), trifenylfosfinu (12,5 g, 47,5 mmol) a JV-hydroxyftalimidu v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (200 mL) se při 0 °C pomalu (během 20 minut) přidal diethylazodikarboxylát. Tmavě červený roztok se nechal míchat 2 hodiny při 0 °C a pak se nechal ohřát na laboratorní teplotu za stálého 17 hodinového míchání. Žlutý roztok se zahustil ve vakuu a zbytek se rozpustil v chloroformu (100 mL). Pevná látka se odfiltrovala a filtrát se zahustil. Tato filtrace se opakovala dvakrát. Získaný žlutý olej se čistil chromatografií na silikagelu, eluční směsí se hexan-ethylacetát (4:1) a získal se 2-[2-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-yl)ethoxy]isoindol-l,3-dion (8,1 g, 58,7%). K roztoku 2-[2-{2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-yl)ethoxy]isoindol-l,3-dionu (0,86 g,
2,95 mmol) v dichlormethanu (10 mL) se při 0 °C za míchání přidal methylhydrazin (0,16 mL,
2,95 mmol). Vzniklý roztok se nechal ohřát na laboratorní teplotu a míchal se 3 dny. Vzniklá suspenze se zředila diethyletherem (20 mL) a zfiltrovala se. Filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku <9-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylethyl)hydroxylaminu (0,36 g, 75,3 %).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,18 (q, J = 5,9, IH), 4,07 (dd, J = 5,9, 7,8, IH), 3,86 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,56 (t, J= 7,6 Hz, IH), 1,89 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
MS (APCI+) = 162.
NH
Preparát 56
1- aminooxy-3-morfolin-4-ylpropan-2-ol
Krok A.
Syntéza 2-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)isoindol-l ,3-dionu:
K roztoku TV-hydroxyftalimidu (17,1 g, 105 mmol) a 4-oxiranylmethylmorfolinu (14,3 g, 100 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (200 mL) se přidal triethylamin (15,0 mL,
108 mmol). Vzniklá temně červená reakční směs se zahřívala 18 hodin h na 85 °C. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek zředil ethylacetátem (200 mL) a promyl vodou (3 x 100 mL) a solankou (2 x 75 mL). Organická fáze se sušila bezvodým síranem hořečnatým a zahustila ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (chloroform-methanol, 19:1) za poskytnutí
2- (2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)isoindol-l,3-dionu (7,96 g, výtěžek 25 %).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,84 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 4,26 (dd, 10,8, 3,4 Hz, IH), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 2,70 - 2,47 (m, 6H).
MS (APCI+) = 307,2.
-74CZ 303815 B6
Krok B.
Syntéza 1 -aminooxy-3-morfolin-4-y lpropan-2-olu:
Roztok 2-(2-hydroxy-3-morfolin—4-yIpropoxy)isoindol-l,3-dionu (7,96 g, 26,0 mmol) v dichlormethanu (50 mL) se ochladil na 0 °C a podrobil reakci s methylhydrazinem (1,45 mL,
27,3 mmol). Reakční směs se míchala 5 min při 0 °C a 2 h při laboratorní teplotě. Přidalo se 200 mL etheru, heterogenní směs se zfiltrovala a získané krystaly se promyly etherem (300 mL). io Etherický roztok se zahustil ve vakuu a zbytek se chromatografoval na silikagelu. Elucí směsí chloroform methanol (4:1) se získal l-aminooxy-3-morfolin-4-ylpropan-2-ol (3,21 g, výtěžek
%) jako bezbarvá pevná látka. Rekrystalizací (ether-dichlormethan) se získaly bezbarvé jehličky o t.t. 83 až 85 °C;
’H NRM (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,96 (br s, 2H), 4,56 (d, J= 4,4 Hz, IH), 3,81 (m, IH), 3,53 (zdánlivý t, J= 4,6 Hz, 4H), 3,50 až 3,38 (m, 2H), 2,41 - 2,30 (m, 4H), 2,29 - 2,17 (m, 2H).
Elementární analýza: pro C7H16N2O3 vypočteno/nalezeno: C, 47,71/47,54; H, 9,15/9,23; N, 15,90/15,65.
Preparáty 57 až 62 se připravily obecným postupem uvedeným pro přípravu preparátu 56.
Preparát 57 25
-aminooxy-3-fenoxypropan-2-ol
T.t. 66,5 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,27 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 6,06 (s, 2H), 5,07 (d, J= 3,7 Hz, IH), 4,02 (m, IH), 3,92 (dd, J= 10,0, 4,3 Hz, IH), 3,84 (dd, J= 10,0, 6,1 Hz, IH), 3,59 (m, 2H);
MS (APCI+)= 183,0.
Preparát 58
-aminooxybutan-2-ol ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,49 (br s, 2H), 3,78 (m, IH), 3,65 (dd, J= 11,2,2,4 Hz, IH), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,91 (t, J= 7,6 Hz, 3H);
MS (APCI+) = 105,9.
-75CZ 303815 B6
HO.
,NH2
Preparát 59 l-aminooxypropan-2-ol
T.v. 85 až 87 °C/20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa);
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,96 (br s, 2H), 4,58 (d, J = 3,9 Hz, IH), 3,80 (m, IH), 10 3,41 - 3,28 (m, 2H), 0,99 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
Preparát 60 l-aminooxy-2-methylpropan-2-ol 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,84 (br s, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,15 (s, 6H).
OH
Preparát 61
-aminooxy-3-methoxypropan-2-ol 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,95 (br s, 2H, NH2), 4,76 (br, 1H-OH), 3,72 - 3,78 (m, IH), 25 3,36 - 3,46 (m, 2H), 3,19 - 3,26 (m, 2H), 3,19 (s, 3H);
MS (APCI+)= 121,9.
Preparát 62
-aminooxy-3,3,3-trifluorpropan-2-ol ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,40 (br, 2H, NH2), 3,60 - 4,10 (m, 3H); 35
MS (APCI+) = 145,9.
-76CZ 303815 B6 hox^-<1^o.nh
Preparát 63 tra«ó-(2-aminooxymethylcyklopropyl)methanol
Krok A:
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (7,6 g, 0,3 mol) v tetrahydrofuranu (150 mL) se po kapkách během 15 minut při 0 °C přidal diethyl-Zra«5-l,2-cyklopropandikarboxylát (18,6 g, 0,1 mol), io Vzniklá reakční směs se poté zahřívala k varu 20 h. Reakční směs se ochladila na 0 °C a opatrně se rozložila vodou (7,7 mL), 10% vodným hydroxidem sodným (7,7 mL) a vodou (23 mL).
Vzniklé pevné podíly se odfiltrovaly a filtrát se sušil síranem sodným a zahustil se za sníženého tlaku. Vzniklý olej se destiloval za sníženého tlaku a poskytl /ra«s-2-(hydroxymethylcyklopropyl)methanol (7,5 g, výtěžek 73%) jako bezbarvou kapalinu o t.v. 142 až 144 °C/20 mm Hg (1 mmHg = 133,3 Pa).
Krok B:
Roztok Zra«5-2-(hydroxymethylcyklopropyl)metbanolu (7,5 g, 73 mmol), trifenylfosfínu (19,3 g,
73 mmol) a V-hydroxyftalimidu (73 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 mL) se ochladil na 0 °C a přidal se diethylazodikarboxylát. Vzniklá reakční se nechala samovolně ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Reakční směs se zahustila na asi 1/8 původního objemu a zfiltrovala se. Odfiltrované krystaly se promyly etherem a spojené podíly (filtrát a promývací ether) se zahustily ve vakuu. Surový produkt se rozpustil v dichlormethanu. Přidal se methyl25 hydrazin (73 mmol) a reakční směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc. Vzniklé krystaly se odfiltrovaly. Zahuštění filtrátu poskytlo další krystaly, které se rovněž odfiltrovaly. Konečný filtrát se zahustil a destiloval za sníženého tlaku a poskytl Zra«s-(2-aminooxymethylcyklopropyl)methanol (3,84 g, výtěžek 45%).
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,80 (br, NH2), 3,50 - 3,70 (m, 2H), 3,30 - 3,42 (m, 2H), 0,95 - 1,15 (m, 2H), 0,40 - 0,60 (m, 2H);
MS (APCI+)= 117,9.
Preparát 64 (1 -aminooxymethylcyklopropyl)methanol
Krok A:
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (150 mL) se za míchání při 0 °C po kapkách během 1 h přidal diethyl-1,1-cyklopropandikarboxylát (25 g, 0,13 mol). Poté se reakční směs zahřívala k varu dalších 18 h. Reakční směs se ochladila na 0 °C a postupně se rozložila vodou (10 g), pak 10% vodným hydroxidem sodným (10 g) a vodou (30 g). Směs se zfiltrovala a filtrát se sušil uhličitanem draselným a zahustil se za sníženého tlaku. Destilace poskytla (l-hydroxymethylcyklopropyl)methanol (8,8 g, výtěžek 66 %) jako bezbarvý viskózní olej.
-ΊΊCZ 303815 B6 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,57 (s, 4H), 3,26 (s, 2H), 0,48 (s, 4H).
Krok B:
(l-Hydroxymethylcyklopropyl)methanol (4,08 g, 0,04 mol), A-hydroxyftalimid (6,53 g, 0,04 mol) a trifenylfosfin (10,50 g, 0,04 mol) se rozpustily v bezvodém tetrahydrofuranu (100 mL) a míchaly 1,5 h při 0 °C. Při 0 °C se přidal diethylazodikarboxylát (6,97 g, 0,04 mol) a reakční směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc. Opakované koncentrování reakční směsi z chloroformu a filtrace vznikajících krystalků (trifenylfosfin-oxid) poskytla surový pro10 dukt, který se dále čistil chromatografií na silikagelu. Eluce hexan/ethylacetátem (3:2) poskytla 2-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)isoindol-l,3-dion (5,63 g, výtěžek 57 %) jako bílou pevnou látku.
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,82 - 7,85 (m, 2H), 7,74 - 7,78 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 0,63 (s, 4H).
Krok C:
K míchanému roztoku 2-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)isoindol-l,3-dionu (5,63 g,
22,8 mmol) v dichlormethanu (60 mL) se při 0 °C přidal methylhydrazin (l,lg, 23,8 mmol).
Reakční smě se míchala při laboratorní teplotě přes noc, zfíltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Destilace poskytla čistý (l-aminooxymethylcyklopropyl)methanol (2,9 g, výtěžek 71 %) jako bezbarvý olej o t.v. 140 °C/20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,00 (br s, NH2), 3,61 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 0,49 (s, 4H);
MS (APCI+)= 117,9.
Preparát 65
0-[3-(/erc-butyldimethylsilanyloxy)propyl]hydroxylamin
Krok A:
K míchanému roztoku V-hydroxyftalimidu (20,6 g, 123 mmol) v dimethylformamidu (95 mL) se přidal diisopropylethylamin (43 mL, 246 mmol). Po 5 minutách se k reakční směsi přidal 3brompropanol (11,5 mL, 127 mmol) a reakční směs se zahřívala 18 h na 80 °C. Ochlazený roztok se zředil ethylacetát (700 mL) a promyl se vodou (4 x 500 mL) a nasycenou solankou (2x
500 mL), sušil nad síranem sodným a zahustil na olej, který stáním poskytl pevný nahnědlý 2(3-hydroxypropoxy)isoindol-l,3-dion (17,5 g, výt. 65 %).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,81 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 4,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,92 (t, 7= 5,9 Hz, 2H), 1,98 (q, 7= 5,9, 2H).
Krok B:
K roztoku 2-(3-hydroxypropoxy)isoindol-l,3-dionu (17,5 g, 79,1 mmol) a imidazolu (5,92 g,
86,1 mmol) v dichlormethanu (200 mL) se přidal Zerc-butyldimethylsilylchlorid (13,2 g,
86,1 mmol). Po 30 min se reakční směs převedla do dělicí nálevky a třepala se zředěnou vodnou
-78CZ 303815 B6 kyselinou chlorovodíkovou (400 mL). Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem natrium-bikarbonátu, sušila síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu poskytla jako vískózní kapalinu 2-[3-(/erc-butyldimethylsilyloxy)propoxy]isoindol-l,3-dion (26,3 g, výt. 99 %).
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,76 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 4,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,77 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 1,91 (q, J= 6,1 Hz, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Krok C: io
Roztok 2-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)propoxy]isoindol-l,3-dionu (26,3 g, 78,3 mmol) v dichlormethanu (120 mL) se ochladil na 0 °C a přidal se methylhydrazin (16,1 g, 78,3 mmol). Reakční směs se míchala 30 min při 0 °C a pak se zfiltrovala. Filtrát se zahustil za sníženého tlaku, zbytek se opět rozpustil v etheru a chladil přes noc (4 °C). Vzniklý krystalický materiál se odstranil filtrací a filtrát se zahustil za sníženého a tlaku a poskytl O-[3-(fórc-butyldimethylsilanyloxy)propyl]hydroxylamin (15,95 g, výt. 99 %) jako bezbarvý olej.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,69 (br s, 2H), 3,67 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 1,78 (q, J= 6,3 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,00 (s, 6H);
MS (APCI+) = 206,1.
Elementární analýza: pro C^^NC^Si vypočteno/nalezeno: C, 52,64/52,22; H, 11,29/10,94; N, 6,82/6,46.
Preparát 66
O-[4-(fórc-Butyldifenylsilanyloxy)butyl]hydroxylamin
Krok A:
K roztoku 1,4-butandiolu (5 g, 55 mmol) v dichlormethanu (10 mL) obsahujícím diisopropylethylamin (10 mL) se během 2 h v atmosféře dusíku při 18 °C přidal po kapkách terc-butylchlor35 difenylsilan (5 ml, 18 mmol). Vzniklý roztok se míchal 4 hodiny při laboratorní teplotě a zahustil za sníženého tlaku. Čištění sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát, 1:1) poskytlo 4-(fórcbutyldifenylsilanyloxy)butan-l-ol (10,2 g, výt. 85 %) jako bezbarvý olej.
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,62 - 7,71 (m, 4H), 7,32 - 7,43 (m, 6H), 3,63 - 3,69 (m, 4H),
1,83 (br s, IH), 1,59 - 1,71 (m, 4H), 1,03 (s, 9H).
Krok B:
4-(terc-Butyldifenylsilanyloxy)butan-l-ol (10,0 g, 30,5 mmol), trifenylfosfin (8,0 g, 30 mmol) a TV-hydroxyftalimid (4,97 g, 30,5 mmol) se rozpustily v bezvodém tetrahydrofuranu (200 mL) při 0 °C a získaný roztok se míchal 1 hodinu při 0 °C. Při 0 °C se přidal diethylazodikarboxylát (5,31 g, 30,5 mmol) a reakční směs se nechala pomalu ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v chloroformu.
-79CZ 303815 B6
Následovala krystalizace, bílá pevná látka se odfiltrovala. Filtrát se zahustil a čistil sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát (3/1)) za vzniku bezbarvých krystalů 2-[4-(/erc-butyldifenylsilanyloxy)butoxyl]isoindol-l,3-dionu (11,06 g, výt. 77%).
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,84 (s, 4H), 7,59 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 4H), 7,39 - 7,43 (m, 6H), 4,13 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,68 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 1,67 - 1,78 (m, 4H), 0,95 (s, 9H).
Krok C:
io Roztok 2-[4-(/erc-butyldifenylsilanyloxy)butoxyl]isoindol-l,3-dionu (11,1 g, 23,4 mmol) v dichlormethanu (100 mL) se nechal reagovat s methylhydrazidem. Reakční směs se míchala přes noc a pak se zfíltrovala. Filtrát se zahustil a čištěním sloupcovou chromatografií [hexan/ethylacetát (3,5/1)] poskytl 0-[4-(/erc-butyldifenylsilanyloxy)butyl]hydroxylamin (7,2 g, výt. 90 %) jako bezbarvý olej.
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,62 - 7,66 (m, 4H), 7,33 - 7,42 (m, 6H), 3,64 - 3,68 (4H), 1,54 - 1,70 (m, 4H), 1,02 (s, 9H).
MS (APCI+) = 344,2.
Preparát 67
2-aminooxy-2-methylpropan-1 -ol
Krok A:
K míchanému roztoku í-butyl-íV-hydroxykarbamátu (2,38 g, 17,87 mmol) v absolutním ethanolu (50 mL) se přidal hydroxid draselný (1,2 g, 21,45 mmol) a ethyl-2-bromisobutyrát (3,15 mL,
21,45 mmol). Reakční směs se zahřívala kvaru 17 hodin. Pevné látky se odfiltrovaly a filtrát zahustil. Získaný zbytek se roztřepal mezi diethylether a vodu. Vodné podíly se extrahovaly dvakrát etherem. Organické vrstvy se spojily a sušily nad Na2SO4, filtrovaly a zahustily ve vakuu a poskytly ethyl-2-Boc-aminooxy-2-methylpropionát jako čirý olej (4,2 g, výt. 95 %).
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,34 (bs, IH), 4,16 (q, J = 13,9, 6,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,16 (t, 7=7,1 Hz, 3H);
MS (APCI-) = 246,0.
Krok B:
Ethyl-2-Boc-aminooxy-2-methylpropionát (2,54 g, 10,27 mmol) se rozpustil v čerstvě předestilovaném THF (100 mL), ochladil na 0 °C a přidal se k roztoku 2,0M lithiumborohydridu (10,3 mL, 20,54 mmol) v THF. Ledová lázeň se odstavila a reakce se zahřívala kvaru.
Po 17 hodinách se reakční směs ochladila na 0 °C, rozložila methanolem a zahustila za vakua. Získaný zbytek se roztřepal mezi ethylacetát a ÍM roztok hydroxidu sodného. Organické vrstvy se promyly dvakrát ÍM roztokem hydroxidu sodného, dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily se nad Na2SO4, zfiltrovaly a zahustily za vakua za vzniku 2-Boc-aminooxy-2methylpropan-l-olu (1,50 g, výt. 71 %) jako bílé pevné látky.
-80CZ 303815 B6
H NMR (400 Mhz, CDC13): δ 6,84 (bs, IH), 3,37 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (s, 6H);
MS (APCI ) = 204,0.
Krok C:
2-Boc-aminooxy-2-methylpropan-l-ol (0,21 g, 1,02 mmol) se rozpustil v methanolu (5 mL) a 1 minutu se sytil suchým plynným chlorovodíkem. Po jednohodinovém míchání se reakční směs zahustila za vakua a k získanému zbytku se přidal diethylether, za vzniku bílé tuhé látky. Tase promyla několikrát diethyletherem a sušila za vakua za vzniku 2-aminooxy-2-methylpropan-l-olu jako soli s HCI (0,09 g, výt. 63 %).
’HNMR (400 MHz, CDC13): δ 3,61 (s, 2H), 1,16 (s, 6H);
MS (APCI+) = 105,9
Preparát 68
O-(2,2-dimethyI[l,3]dioxan-5-yI)hydroxylamin
Krok A:
2,2-Dimethylíl,3]dioxan-5-ol se připravil, jak bylo popsáno dříve (D. C. Forbes a spol.: Synthesis, 1998, 6, 879 až 882).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,91 (d, J= 5,1, IH), 3,70 - 3,75 (m, 2H), 3,41 - 3,46 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H);
MS(APCI+) = 132,9.
Krok B:
K míchanému roztoku 2,2-dimethyl[l,3]dioxan-5-olu (1,50 g, 11,35 mmol), A-hydroxyftalimidu (1,85 g, 11,35 mmol) a trifenylfosflnu (2,98, 11,35 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 mL) se při 0 °C přidal díethylazodikarboxylát (2,3 mL, 14,75 mmol). Vzniklý roztok se nechal ohřát na laboratorní teplotu. Po 3 h míchání se směs zahustila ve vakuu a smísila s chloroformem za vzniku bílých pevných podílů. Ty se odfiltrovaly a filtrát se zahustil. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografíí (hexan/ethyl-acetát 4:1) a získal se 2,2-dimethyl[l,3]dioxan5-yloxy)isoindol-l,3-dion jako čiré krystaly (1,74 g, výt. 55 % po dvou krocích).
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,83 (s, 3H), 4,11 - 4,12 (m, IH), 4,04 - 4,09 (m, 2H),
3,92 - 3,96 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H);
MS(APCI+) = 278,0.
Krok C:
K míchanému roztoku 2,2-dimethyl[l,3]dioxan-5-yloxy)isoindol-l,3-dionu (1,72 g,
6,20 mmol) v dichlormethanu (15 mL) při 0 °C se v atmosféře dusíku přidal methylhydrazin
-81 CZ 303815 B6 (0,36 mL, 6,82 mmol) a roztok se nechal ohřát na laboratorní teplotu. Po dvouhodinovém míchání se reakční směs zahustila ve vakuu a smísila s diethyletherem. Pevné podíly se odfiltrovaly a spojené filtráty se zahustily a poskytly 0-(2,2-dimethyl[l,3]dioxan-5-yl)hydroxylamin jako žlutý olej (0,97 g, 100 %).
’H NMR (400 MHz, DMSO-dó): δ 5,98 (bs, 2H), 3,84 - 3,87 (m, 2H), 3,66 - 3,68 (m, 2H),
3,30 - 3,35 (m, IH), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H);
MS(APCI+)= 147,9. io
Preparát 69
O-(2,2,5,5-tetramethyl[ 1,3]dioxan-4-ylmethyl)hydroxylamin
Krok A:
K míchanému roztoku N-hydroxylaminu (Aldrich, 1,63 g, 10,0 mmol) v bezvodém ethanolu (50 mL) se přidal l-brom-3-methylbut-2-en (Aldrich, 1,4 mL, 12,0 mmol) a hydroxid draselný (0,67 g, 12,0 mmol). Reakční směs se míchala 4 hodiny při 50 °C, zahustila se ve vakuu a zbytek se potom rozpustil v ethyl-acetátu, přidala se voda a oddělila se organická vrstva. Ta se promyla dvakrát vodou, dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, sušila se nad Na2SO4, zfíltrovala se a zahustila ve vakuu za vzniku bílé pevné látky. Shromážděná látka se čistila sloupcovou chromatografií na silikagelu v 10% methanolu v dichlormethanu za vzniku 2-{3-methylbut-225 enyloxy)isoindol-l,3-dionu (0,53 g, 23 %).
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (s, 4H), 5,38 (t, J= 1,5„ IH), 4,57 (d, J= 7,6, 2H), 1,67 (s,3H),l,62 (s, 3H);
MS (APCI+) = 232,0.
Krok B:
2-(3-Methylbut-2-enyloxy)isoindol-l,3-dion se rozpustil v roztoku Z-butanol/THF/H2O (10 mL/3 mL/Ι mL), přidal se TV-methylmorfolin-A-oxid (0,085 g, 0,73 mmol) a katalytické množství dihydrát kalium-osmátu. Po 17 h míchání se reakční směs zředila nasyceným roztokem natrium-metabisulfátu a vytřepala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla dvakrát nasyceným roztokem natrium-metabisulfátu, dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4, zfíltrovaly se, zahustily ve vakuu a poskytly
2-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)isoindol-l,3-dion jako čirý olej, který se smísil s dichlormethanem (10 ml), 2,2-dimethoxypropanem (0,12 mL, 0,75 mmol) a katalytickým množstvím kyseliny 77-toluensulfonové. Směs se míchala 17 hodin, poté se zahustila ve vakuu a roztřepala mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla dvakrát vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, shromáždila a sušila nad Na2SO4, zfíltrovala se a zahustila ve vakuu za poskytnutí (2,2,5,5-tetramethyl[l,3]dioxan-4-ylmethoxy)isoindol-l,3-dion jako světle hnědé pevné látky (0,158 g, 77,1 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (s, 4H), 4,12 - 4,26 (m, 2H), 4,04 - 4,07 (m, IH), 1,22 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 0,97 (s, 3H).
-82CZ 303815 B6
Krok C:
(2,2,5,5-Tetramethyl[l,3]dioxan-4-ylmethoxy)isoindol-l,3-dion (0,158 g, 0,52 mmol) se rozpustil v dichlormethanu (3 mL), ochladil na 0 °C a přidal se methylhydrazin (30 pL, 0,57 mmol). Ledová lázeň se odstranila a reakční směs se nechala míchat 1 h při laboratorní teplotě. Reakční směs se zředila diethyletherem a pevné podíly se odfiltrovaly, filtrát se zahustil ve vakuu za poskytnutí č7-(2,2,5,5-tetramethyl[l,3]dioxan-4-ylmethyl)hydroxylamin jako žlutý olej (0,042 g, 46 %).
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,06 (bs, 2Η), 3,84 - 3,87 (m, 1Η), 3,50 - 3,59 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
MS (APCI+) = 176,9.
Preparát 70 /5)-(+)-(2,2-dimethyl [ 1,3 ]dioxan-4-y l)methanol
Krok A:
K míchané suspenzi ZT-mannitolu (1,82 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (21 mL) a dimethylformamidu (9 mL) se při laboratorní teplotě přidal monohydrát kyseliny /Moluensulfonové (0,02 g, 0,1 mmol) a pak 2,2-dimethoxypropan (2,8 mL, 0,023 mmol). Reakční směs se míchala 18 h při laboratorní teplotě, potom se přidal další 2,2-dimethoxypropan (0,3 mL, 2,4 mmol). Suspenze se zahřála na 40 až 45 °C a míchala se 2 h. Poté se kyselina neutralizovala natrium-bikarbonátem (1,8 g, 0,016 mmol) a směs se míchala 30 minut. Přebytek Na2CO3 se odfiltroval a promyl tetrahydroíuranem (5 mL). Filtrát se zahustil. Ke zbylému světle žlutému oleji se přidal toluen (15 mL) a směs se míchala při 3 až 5 °C dokud nevznikla světle žlutá želatinová pevná látka. Ta se odfiltrovala a promyla hexanem (2x5 mL). Produkt se sušil ve vakuové sušárně 18 h a poskytl l,2:5,6-di-O-isopropyliden-£>-mannitol (1,24 g, 47,3%) jako špinavě bílou látku o t.t. 110 až 113 °C.
Krok B:
K roztoku l,2:5,6-di-O-isopropyliden-£>-mannitolu (50 g, 0,191 mol) ve vodě (700 mL) se přidal pevný natrium-bikarbonát (20 g). Vzniklý roztok se míchal do rozpuštění pevné látky, a pak se ochladil v ledové lázni. K roztoku se pomalu po částech přidával pevný jodičnan sodný (81,5 g, 0,381 mol). Uvolňoval se plyn. Bílá směs se míchala při laboratorní teplotě 2 hodiny. Přidal se pevný chlorid sodný (30 g) a směs se míchala 15 min. Pevná bílá pevná látka se odfiltrovala. Filtrát se ochladil v ledové lázni. Pomalu se přidal pevný natriumborohydrid. Uvolňovaly se bublinky plynu. Směs se ohřála na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Mléčně zakalená směs se změnila na čirý roztok. Vodný roztok se extrahoval dichlormethanem (3 x). Organická fáze se promyla solankou, a sušila nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za vakua se isoloval (5)-(+)-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-yl)methanol jako bezbarvý olej, který sušením za vysokého vakua přes noc při laboratorní teplotě poskytl 34,82 g (60%); MS (APCI+) - 133 (M++l).
-83CZ 303815 B6 ,0/.
ΌΗ
Preparát 71 (2?)-(+)-{2,2-dimethyl[ 1,3]dioxan-4-yl)methanol
Krok A:
K roztoku kyseliny Z-askorbové (83,9 g, 0,477 mol) ve vodě (600 mL) se přidal Pd/C (10%,
8,3 g). Směs se hydrogenovala 62 h při 331 kPa (48 psi) a 18 °C v hydrogenačním zařízení podle ío Parra. Reakční směs se zfiltrovala, filtrát se zahustil ve vakuu a po 18 h sušení ve vakuové sušárně při 50 °C se isoloval γ-lakton kyseliny Z-gulonové (81,0 g, 96 %) jako našedlá pevná látka o t.t. 182 až 184 °C.
Krok B:
γ-Lakton kyseliny Z-gulonové (25,0 g, 140,3 mmol) se rozpustil ve směsi tetrahydrofuranu (140 mL) a dimethylformamidu (200 mL). Přidal se monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (2,67 g, 14,0 mmol), reakční směs se ochladila na 0 až 5 °C v ledové lázni, po kapkách se přidal
2,2-dimethoxypropan (22,4 mL, 182,4 mmol) a reakční směs se míchala při laboratorní teplotě
18 h. Směs se neutralizovala pevným uhličitanem sodným (24,0 g) a míchala 1 h. Pevná fáze se odfiltrovala a promyla tetrahydrofuranem. Tetrahydrofuran se odpařil za vakua a DMF se oddestiloval za vysokého vakua. Zůstavší oranžová pevná látka se rozmělnila do toluenu (300 mL), zfiltrovala, promyla toluenem (20 mL), sušila 3 dny ve vakuové sušárně při 40 °C a poskytla γlakton kyseliny 5,6-isopropyliden-Z-gulonové (28,9 g, 94 %) jako světle oranžovou pevnou látku o t.t. 155 až 158 °C; MS (APCI+) = 219,0 (M++l).
Krok C:
K suspenzi γ-laktonu kyseliny 5,6-isopropyliden-Z-gulonové (15,16 g, 69,5 mmol) ve vodě (0,3 L) se za míchání přidal po malých částech pevný jodičnan sodný při 3 až 5 °C. Kyselost směsi se upravila na pH 5,5 IN vodným hydroxidem sodným. Suspenze se míchala při laboratorní teplotě 2 h, pak se nasytila chloridem sodným (20,0 g) a zfiltrovala. K filtrátu se při 3 až 5 °C po malých částech přidal NaBH4 (10,5 g, 0,278 mol). Reakční směs se míchala 18 h při laboratorní teplotě. Přebytek natriumborohydridu se rozložil acetonem (100 mL) a míchání pokračovalo
30 minut. Aceton se odstranil za sníženého tlaku a vodný zbytek se extrahoval dichlormethanem (3 x 300 mL) a EtOAc (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly, odpařily a poskytly (7?)-(+)-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-yl)methanol (5,07 g,
55,7 %) jako bezbarvou čirou kapalinu: MS (APCI+) = 132,9 (M++l).
Příprava (7?)-(3-(2,2-dimethyl[l,3]dioxan-4-ylmethyl)hydroxylaminu a (5)-(3-(2,2-dimethy1 [ 1,3 ]dioxolan-4-y lmethyl jhydroxy laminu
-84CZ 303815 B6 (£)-0-(2,2-dimethyl[ 1,3]dioxolan—4—ylmethyl)hydroxylamin a (£)-0-(2,2-dimethyl[ 1,3] dioxolan-4-ylmethyl)hydroxylamin se připravily z (£)-(+)-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-yl)methanolu a (£)-(-)-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-yl)methanolu pomocí následujícího postupu:
Krok A:
Do 31 baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem a přikapávací nálevkou se pod atmosférou dusíku nadávkoval A-hydroxyftalimid (68,0 g, 0,416 mol) a tetrahydrofuran (1,2 1). K tomuto roztoku se přidal trifenylfosfin (109,2 g, 0,416 mol) a (£)- nebo (£)-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-yl)methanol (55,0 g, 0,416 mol). Směs se ochladila na 3 až 5 °C a po kapkách se přidal diethyl-azodikarboxylát (85,2 mL, 0,541 mol) tak, aby teplota směsi nepřestoupila 15 °C. Reakční směs se ohřála na laboratorní teplotu a míchala 18 h. Tetrahydrofuran se odpařil za sníženého tlaku. Ke vzniklé oranžové pevné látce se přidal dichlormethan (0,5 1) a směs se míchala 1 h. Odfiltrovala se bílá pevná látka (Ph3PO) a promyla se dichlormethanem (0,1 L). Odstranilo se rozpouštědlo a ke vzniklé pevné látce se přidal ethanol (0,5 L). Směs se míchala 2 h při 3 až 5 °C. Bílá látka se odfiltrovala, promyla malým množstvím chladného EtOH a sušila ve vakuové sušárně při 40 °C za vzniku (S)~ nebo (£)-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)isoindol1,3-dionu (112,5 g, 97%) jako pevné bílé látky.
’H NMR (CDC13): δ 1,33 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 3,96 (m, IH), 4,15 (m, 2H), 4,30 (m, IH), 4,48 (m, IH), 7,59 (m, 2H), 7,84 (m, 2H);
MS (APCI+) = 278 (M++l).
KrokB:
K míchanému roztoku (£)- nebo (£)-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)isoindol-l,3-dionu (74,9 g, 0,27 mol) v dichlormethanu (480 mL) se při 3 až 5 °C přikapal methylenhydrazin (15,8 mL, 0,29 mol). Barva suspenze se změnila ze žluté na bílou. Chladicí lázeň se odstavila a směs se míchala 2 h za laboratorní teploty. Vzniklá suspenze se zahustila na rotační odparce. K pevné bílé látce se přidal ether (0,5 L) a vzniklá směs se míchala 1,5 h při laboratorní teplotě. Bílé krystaly se odfiltrovaly a promyly etherem (0,2 1). Filtrát se zahustil na rotační odparce a poskytl (£}- nebo (£)-0-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4—ylmethyl)hydroxylamin (39,0 g,
98,3 %).
Ή NMR (CDC13): δ 1,35 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,73 (m, 3H), 4,05 (m, IH), 4,33 (m, IH), 5,39 (m, 2H);
MS (APCI+) = 148,1 (M++l).
nh2
Preparát 73
0-(2-fenylaminoethylhydroxylaminhydrochlorid
0-(2-Fenylaminoethyl)hydroxylamin se připravil z 2-fenylaminoethanolu podle obecného postupu přípravy preparátu 48 a isoloval se jako hydrochlorid krystalizací z etherického roztoku chlorovodíku.
-85CZ 303815 B6 ]HNMR (DMSO-d6) δ 7,12 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 6,72 - 6,61 (m, 3H), 4,16 (t, J= 5,4 Hz, 2H),
3,35 (t, 7= 5,4 Hz, 2H);
MS (APCI+) = 153,1 (M++l).
Preparát 74
Z-butyl-(2-aminooxyethyl)methylkarbamát io
Krok A:
Z-Butyl-(2-aminooxyethyl)methylkarbamát se připravil, jak bylo popsáno dříve: R. E. Mewshaw a spol.: J. Med. Chem. 1999, 42, 2007
Krok B:
K míchanému roztoku Z-butyl(2-aminooxyethyl)methylkarbamátu (7,10 g, 40,5 mmol), A-hydroxyftalimidu (7,17 g, 44,0 mmol) a trifenylfosfinu (11,5 g, 43,8 mmol) v tetrahydrofuranu (150 mL) se během 45 minut přikapal diethylazodikarboxylát. Vzniklá reakční směs se míchala h při laboratorní teplotě a pak se zahustila ve vakuu na vazký olej. Přidal se chloroform (200 ml) a vzniklý roztok se ochladil, aby vykrystalizoval diethyl- 1,2-hydrazindikarboxylát. Krystaly se odfiltrovaly, filtrát se zahustil a dále se zředil hexanem. Přidal se jeden krystal trifenylfosfinoxidu. Vzniklé krystaly trifenylfosfinoxidu se odfiltrovaly, filtrát se zahustil ve vakuu a zbytek se chromatografoval na silikagelu za vzniku bezbarvého oleje Z-butyl-[2-(l,3-dioxol,3-dihydroxyisoindol-2-yloxy)ethyl]methylkarbamátu (12,8 g, 98 % výtěžek).
’H NMR (DMSO-d6) δ 7,86 (bs, 4H), 8,55 (bs, IH), 4,24 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,50 (br t, J= 5,4 Hz, 2H), 2,92 a 2,88 (br s, 3H), 1,39 a 1,36 (br s, 9H).
Krok C:
Roztok z-butyl-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydroxyisoindol-2-yloxy)ethyl]methylkarbamátu (4,50 g,
14,7 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se nechal reagovat s methylhydrazinem (0,78 ml,
14,7 mmol) a reakční směs se míchala 6 h při laboratorní teplotě. Přidal se diethyl ether (80 ml) a heterogenní roztok se nechala stát přes noc. Sraženina se oddělila filtrací a promyla etherem (80 ml). Filtrát se dále zahustil a výsledné krystaly se odfiltrovaly a druhý filtrát se zahustil za poskytnutí viskózní olej Z-butyl-(2-aminooxyethyl)methylkarbamátu (2,83 g).
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,73 (t, 7= 5,2 Hz, 2H), 5,45 (br s, NH2), 3,46 a 3,42 (br s, 2H),
2,86 (brs, 3H), 1,25 (brs, 9H);
MS (APCI+)= 191,1.
-86CZ 303815 B6
Příklad 1
3,4,5-trifluor-A-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
Krok A:
K roztoku obsahujícímu kyselinu 2-(4—jod-2-methylfenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoovou (3,60 g, 8,84 mmol), O-(2-vinyloxyethyl)hydroxy lamin (1,09 g, 10,5 mmol) a diisopropylethylamin (2,80 ml, 16,0 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidal benzotriazol-l-yloxy-trispyrrolidinofosfonium-hexafluorfosfát (5,26 g, 10,1 mmol). Vzniklý roztok se míchal 90 min při laboratorní teplotě. Reakční směs se zředila etherem (100 ml) a promyla vodou (3 x 50 ml) a nasycenou solankou (50 ml). Organické vrstvy se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustily ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na silikagelu a poskytl 2-(4-jod-2-methylfenylamino)-3,4,5-trifluor-M-(2-vinyloxyethoxy)benzamid (3,17 g, 73 %) jako světle žlutou pěnu.
Krok B:
Roztok 2-(4-jod-2-methylfenylamino)-3,4,5-trifluor-V-(2-vinyloxyethoxy)benzamidu (3,00g, 6,09 mmol) v ethanolu (80 mL) se nechal reagovat s IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (16 ml, 16 mmol). Vzniklý roztok se míchal 2,5 h při laboratorní teplotě. Přidala se voda (50 ml) a suspenze se zfiltrovala. Pevná fáze se promyla vodným ethanolem (1:1, 150 ml) a překrystalovala ze směsi methanol-aceton, aby poskytla A-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-3,4,5-trifluorbenzamid (2,12 g, 75%) o t.t. 205 až 207 °C (rozkl.).
Ή NMR (DMSO-d6) 8 11,85 (br s, IH), 8,13 (s, IH), 7,54 (dd, J = 8,9, 8,7 Hz, IH), 7,47 (d, J= 1,0 Hz, IH), 7,32 (d, J= 8,5 Hz, IH), 6,41 (dd, J= 8,1, 5,0 Hz, IH), 4,69 (br s, IH), 3,79 (br s, 2H), 3,52 (br s, 2H), 2,20 (s, 3H);
MS (APCI+) -4671; MS (APCI-) = 465,1;
Elementární analýza: pro C16H14F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 41,22/41,28; H, 3,03/2,91; N, 6,01/5,79.
Příklady 2-11 se připravily obecným postupem uvedeným pro příklad 1.
Příklad 2
3,4-difluor-A-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-j od-2-methy lfenylamino)benzamid
-87CZ 303815 B6
T.t. 181 až 183 °C;
’H NMR (DMSO-d6) δ 11,87 (s, IH), 8,50 (s, IH), 7,49 (s, IH), 7,40 (dd, J= 7,3, 6,6 Hz, IH),
7,35 (dd, J= 8,3, 1,7 Hz, IH), 7,16 (dt, J= 7,3, 9,3 Hz, IH), 6,46 (dd, J= 8,5, 5,6 Hz, IH), 4,70 (br s, IH), 3,81 (br s, 2H), 3,54 (br s, 2H), 2,21 (s, 3H);
MS (APCI+) = 449,1; MS (APCI-) = 447,1;
Elementární analýza: pro C16R5F2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 42,88/42,94; H, 3,37/3,39; 10 N, 6,25/6,05.
F
Příklad 3
2-{2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4—difluor-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid 15
Způsob A:
Příprava obecným postupem uvedeným pro příklad 1:
T.t. 173 až 175 °C;
'H NMR (DMSO-d6) δ 11,93 (br s, IH), 8,85 (br s, IH), 7,76 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,48 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz), 7,44 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, IH), 7,25 (dt, J= 8,5, 9,3 Hz, IH), 6,58 (dd, J= 8,5, 6,4 Hz, IH), 4,70 (br s, IH), 3,86 (br s, 2H), 3,56 (br d, J= 3,9 Hz, 2H);
MS (APCI+) = 469,0; MS (APCI-) = 467,0;
Elementární analýza: pro C15R2CIF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 38,45/38,60; H, 2,58/2,53; N, 5,98/5,91; F, 8,11/8,08; I, 27,08/27,43.
Způsob B:
K roztoku pentafluorfenyl-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoátu (10,0 g,
17,4 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (36 ml) se přidal 2-{aminooxy)ethanol (1,6 g,
20,8 mmol) a ΑζΑ-diisopropylethylamin (6,0 mL, 34,8 mmol). Vzniklý roztok se míchal při laboratorní teplotě 16 h. Reakční směs se zahustila na 20 % objemu, potom se zředila ethylacetátem (360 ml). Vzniklý roztok se promyl vodou (6 x 60 mL) a solankou (2 x 60 ml). Organické vrstvy se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustily za sníženého tlaku, aby poskytly bílou látku, která se čistila na silikagelu. Eluce ethylacetátem/methanolem (9:1) poskytla 2—(2— chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid (7,31 g, 90 %) jako bílou látku. Překrystalizací z methanolu se získal analyticky čistý materiál, identický ve všech ohledech s materiálem připraveným způsobem A.
-88CZ 303815 B6
Příklad 4
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-V-(2-hydroxyethoxy)benzamid *H NMR (DMSO-d6) δ 11,88 (br s, IH), 9,81 (s, IH), 7,85 (d, J= 2,0 Hz, IH), 7,64 (m, IH), 7,60 (dd, J= 8,5, 1,9 Hz, IH), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,00 (dd, J= 11,7, 2,5 Hz, IH), 6,75 (td, /=8,5, 2,5 Hz, IH), 4,73 (br s, IH), 3,90 (t, /= 4,6 Hz, 2H), 3,60 (br t, J= 4,2 Hz, 2H);
MS (APCI+) = 451,0; MS (APCI-) = 449,0;
Elementární analýza: pro C15H13CIFIN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 39,98/40,07; H, 2,91/2,83; N, 6,22/6,11.
Příklad 5
4-fluor-A-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,16 (br s, IH), 8,67 (s, IH), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,51 (dd,/=8,4, 1,7 Hz, IH), 7,37 (dd, /= 7,8, 6,6 Hz, IH), 7,02 (d, /= 8,3 Hz, IH), 6,59 (dd, J= 12,2, 2,4 Hz, IH), 6,41 (m, IH), 4,08 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H);
MS (APCI+) = 431,0; MS (APCI-) = 429,0.
Příklad 6
2-(2-chlor-4-j odfenylamino)-3,4,5-trifluor-A-(2-hydroxyethoxy)benzamid
Výtěžek 96 %; t.t. 183 až 184,5 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, IH), 7,73 (d, /= 1,7 Hz, IH), 7,58 (m, IH), 7,44 (dd,/ = 8,5, 2,0 Hz, IH), 6,54 (dd, /= 8,5, 5,4 Hz, IH), 4,70 (br s, IH), 3,84 (m, 2H), 3,54 (s, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -137,03 (d, /= 20,2 Hz, IF), -141,04 (s, IF), -154,73 (s, IF);
-89CZ 303815 B6
MS (APCI+) = 486,9 (M+l, 100);
MS (APCI-) = 484,9 (M-l, 50), 424,9 (100);
IR (KBr) 3337 (O-H stretch), 1652 (C=O stretch), 1502 cm'1;
Elementární analýza: Pro C15H11CIF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 37,02/37,16; H, 2,28/2,29; N, 5,76/5,49.
Příklad 7
5-chlor-3,4-difluor-/V-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jodfenylamino)benzamid 15 Výtěžek 21 %; t.t. 174 až 176 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, IH), 8,47 (s, IH), 7,53 (d, J= 7,1 Hz, IH), AB[7,43 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,63 (d, J= 7,6 Hz, 2H)], 4,67 (s, IH), 3,74 (s, 2H), 3,49 (s, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -134,59 (s, 1F), -139,07 (d, J= 17,7 Hz, 1F);
MS (APCI+) = 469,0 (M+l, 100);
MS (APCI-) = 467,0 (M-l, 40), 406,9 (100);
IR (KBr) 1636 cm’1 (C=O stretch).
Elementární analýza: pro C15H12CIF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 38,45/38,61; H, 2,58/2,43; N, 5,98/5,94.
Příklad 8
4-fluor-2-(2-fluor-A-jodfenylammo)-A-(2-hydroxyethoxy)benzamid
Výtěžek 96 %; t.t. 117 až 119 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, IH), 9,62 (s, IH), 7,69 (d, J= 10,5 Hz, IH), 7,60 (m, IH), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,27 (m, IH), 6,84 (d, J = 11,2 Hz, IH), 6,70 (m, IH), 4,73 (br s, IH), 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -106,74 (s, 1F), -123,58 (s, 1F);
MS (APCI+) = 435,0 (M+l, 100);
MS (APCI-) = 433,0 (M-l, 40), 373,0 (100);
IR (KBr) 1638 (C=O stretch), 1597 cm'1.
Elementární analýza: pro C15H13F2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 41,49/41,52; H, 3,02/2,97; N,
6,45/6,18.
-90CZ 303815 B6
Příklad 9
3,4-difluor-2-(2-fluor-T-jodfenylamino)-V-(2-hydroxyethoxy)benzamid
Způsob A:
Podle obecného postupu přípravy příkladu 32.
Výtěžek 54 %; t.t. 155 až 156 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, IH), 8,69 (s, IH), 7,56 (dd, J= 11,0, 1,5 Hz, IH),
7,36 (m, 2H), 7,19 (m, IH), 6,65 (m, IH), 3,82 (s, 2H), 3,55 (m, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -128,18 (s, 1F), -133,11 (s, 1F), -144,16 (s, 1F);
MS (APCI+) = 453,0 (M+l, 100);
MS (APCI-) = 451,0 (M-l, 100);
IR (KBr) 3349 cm’1 (O-H stretch), 1641 (C=O stretch), 1610 cm’1.
Elementární analýza: pro C15H12F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 39,84/39,99; H, 2,67/2,81; N, 6,20/6,20.
Příklad 10
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylammo)-V-(2-hydroxyethoxy)benzamid Výtěžek 96 %; t.t. 180 až 180,5 °C;
]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, IH), 8,68 (s, IH), 7,59 (m, 2H), 7,34 (d, J= 8,8 Hz, IH), 6,72 (m, IH), 4,70 (br s, IH), 3,82 (m, 2H), 3,55 (s, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -127,72 (s, 1F), -134,13 (s, 1F), -140,35 (d, J= 17,7 Hz, 1F);
MS (APCI+) = 487,0 (M+l, 100);
MS (APCI-) = 484,9 (M-l, 63), 424,9 (100);
IR (KBr) 3333 (OH stretch), 1643 (C=O stretch), 1609, 1490 cm’1.
Elementární analýza: pro C15H11CIF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 37,02/37,30; H, 2,28/2,23; N, 5,76/5,69.
Příklad 11
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid Výtěžek 100 %; t.t. 189 až 189 až 190 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, IH), 8,70 (s, IH), 7,69 (d, 7 = 6,1 Hz, IH), 7,57 (d, 7= 10,7 Hz, IH), 7,34 (d, 7= 7,8 Hz, 6,73 (m, IH), 4,70 (br s, IH), 3,81 (s, 2H), 3,54 (s, 2H);
-91 CZ 303815 B6 19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -126,43 (s, 1F), -127,65 (s, 1F), -140,20 (d, J = 17,7 Hz,
1F);
MS (APCI+) = 533,0 (95), 531,0 (M+l, 100);
MS (APCI-) = 531,0 (40), 529,0 (M-l, 42), 470,9 (95), 468,9 (100);
IR (KBr) 3341 (O-H stretch), 1647 (C=O stretch), 1609, 1509, 1484 cm1.
o
Elementární analýza: pro Ci5HnBrF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 33,93/33,89; H, 2,09/2,02; N, 5,27/5,13.
Příklad 12
4,5-difluor-/V-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
K roztoku pentafluorfenyl-4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoátu (2,96 g,
0,533 mmol) v dimethylformamidu se při laboratorní teplotě přidal diisopropylethylamin ί (0,184 ml, 1,1 mmol). Reakční směs se míchala přes noc a pak se zahustila na asi poloviční objem. Roztok se zředil etherem 30 ml), pak se promyl vodou (4 x 10 ml) a solankou (10 ml), j Etherická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým a výsledná směs se zfiltrovala. Filtrát se za| hustil ve vakuu, aby se získala olejovitá látka. Olejovitá pevná látka se čistila rychlou chromato| 25 grafií (35 g silikagelu), gradientovou elucí ethylacetátem v hexanu. Rozpouštědlo se odstranilo ve ’ vakuu a získala se pevná látka, která se sušila ve vakuu přes noc. Rekrystalizace ze směsi hexanaceton poskytla 4,5-difluor-/V-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid jako pevnou látku (0,107 g, 45 % výtěžek) o t.t. 151,2 až 152,5 °C.
’HNMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,22 (br s, IH), 7,63 (m, 2H), 7,53 (dd, J= 8,3, 1,95 Hz, IH), 7,14 (d, J= 8,3 Hz, IH), 6,41 (m, IH), 4,03 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 4,88 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H);
,9F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132,75, -152,61;
MS (APCI+) = 478,9 m/z·,
MS (APCI-) = 476,9 m/z.
Elementární analýza: pro Ci6Hi5F2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 42,88/42,79; H, 3,39/3,19; N, 6,25/6,02.
] Příklady 13 až 20 se připravily podle obecného postupu přípravy příkladu 12.
Příklad 13
5-brom-3,4-difluor-/V-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 50 T.t. 208,2 až 209,6 °C;
’H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8,62 (br s, IH), 7,79 (dd, J= 7,08, 1,47 Hz, IH), 7,55 (s, IH),
7,42 (d, J= 8,79 Hz, IH), 6,65 (dd, J = 8,30, 5,86 Hz, IH), 4,02 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 3,67 (t, J= 4,64 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H);
-92CZ 303815 B6 19F-NMR (376 MHz; (CD3)2CO) δ -126,85, -139,3 (d, J= 15,16 Hz).
Elementární analýza: pro Cl6Hi4BrF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 36,46/36,67; H, 2,68/2,62; N, 5,31/5,23, F, 7,21/7,23; Br, 15,16/15,32; I, 24,08/23,3.
Příklad 14
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxyethoxy)benzamid
T.t. 190,2 až 200,2 °C;
*H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,11 (br s, IH), 8,92 (br s, IH), 7,84 (dd, 7 = 6,84, 2,2 Hz, IH), 7,76 (d, J= 1,95 Hz, IH), 7,54 (dd, J= 8,54, 6,59 Hz, IH), 6,77 (dd, J= 8,54, 6,59 Hz, 2H),
4,40 (t, J= 4,39 Hz, 2H), 3,69 (t, 7= 4,89 Hz, 2H);
19F-NMR (376 MHz; (CD3)2CO) δ -126,16, -137,47 (d, J= 17,60 Hz);
MS 546,9 m/z, 548,9 m/z (AP+); 544,9 m/z, 546,9 m/z (AP-).
Elementární analýza: pro Ci5HnBrClF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 32,91/32,94; H, 2,03/1,95; N, 5,12/5,30; F, 6,94/6,87; Br, 14,58/14,79; I, 23,18/22,91.
Příklad 15
5-chlor-3,4-difIuor-A-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
T.t. 199,1 až 200,8 °C;
'H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8,57 (br s, IH), 7,68 (dd, 7 = 7,32, 2,2 Hz, IH), 7,55 (s, IH),
7,41 (dd, J= 8,3, 1,71 Hz, IH), 6,64 (dd, J= 8,3, 5,86 Hz, IH), 4,02 (t, J= 4,63 Hz, 2H), 3,67 (t, 7= 4,88 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H);
19F-NMR (376 MHz; (CD3)2CO) δ -134,75, -139,56 (t, 7- 15,17 Hz);
MS 483,0 m/z (AP+); 481,0 m/z (AP-).
Elementární analýza: pro Ci6Hi4C1F2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 39,82/39,91; H, 2,92/2,92; N, 5,8/6,0; F, 7,87/7,91; Cl, 7,35/7,39; I, 26,29/27,06.
Příklad 16
5-brom-4-fluor-A-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
T.t. 154,4 až 156,4 °C;
*H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,42 (br s, IH), 7,86 (d, 7= 7,57 Hz, IH), 7,66 (d, 7= 1,46 Hz, IH), 7,56 (dd, 7= 8,3, 2,2 Hz, IH), 7,16 (d, 7= 8,55 Hz, IH), 6,8 (dd, 7= 11,72, 6,59 Hz, IH), 4,04 (t, 7= 7,9, 4,4 Hz, 2H), 3,69 (t, 7= 6,84,4,64 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H);
19F-NMR (376 MHz; (CD3)2CO) δ -103,3;
-93CZ 303815 B6
MS 508,9 m/z, 510,9 m/z (AP+); 506,9 m/z, 508,9 m/z (AP-).
Elementární analýza: pro Ci6Hi5BrFIN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 37,75/37,68; H, 2,97/2,7; N, 5,50/5,31.
Příklad 17
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid io
Ή NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,01 (br s, IH), 9,53 (br s, IH), 7,79 (br s, IH), 7,67 (br s, IH), 7,59 (br d, 7= 7,82 Hz, IH), 7,32 (d, 7= 8,55 Hz, IH), 7,26 (br s, IH), 4,03 (br s, 2), 3,7 (brs, 2H);
19F-NMR (376 MHz; (CD3)2CO) δ -132,54, -149,93;
MS 469,0 (AP+); 467,0 (AP-).
Příklad 18
4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-(2-hydroxyethoxy)benzamid
T.t. 189,6 až 190,6 °C;
'H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,00 (br s, IH), 9,39 (br s, IH), 7,65 (dd, 7= 11,23, 8,79 Hz, IH), 7,59 (dd, 7= 10,26, 1,96 Hz, IH), 7,51 (m, IH), 7,31 (t, 7= 8,8 Hz, IH), 7,13 (m, IH), 4,02 (t, J= 4,64 Hz, 2H), 3,69 (t, 7= 4,89 Hz, 2H);
19F-NMR (376 MHz; (CD3)2CO) δ -125,9 (d, 7= 50,55 Hz), -132,74, -151,05;
MS 453,0 m/z (AP+); 451,0 m/z (AP-).
Elementární analýza: pro Ci5Hi2F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 39,84/40,22; H, 2,67/2,62; N, 6,20/6,03.
Příklad 19
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(2-hydroxyethoxy)benzamid
T.t. 173 až 175 °C;
’H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,59 (br s, IH), 7,89 (d, 7= 7,57 Hz, IH), 7,62 (dd, 7= 10,26, 45 1,95 Hz, IH), 7,55 (m, IH), 7,34 (t, 7 = 8,64 Hz, IH), 7,03 (d, 7= 11,48 Hz, IH), 4,04 (d, 7= 4,39 Hz, 2H), 3,70 (t, J= 4,64 Hz, 2H);
19F-NMR (376 MHz; (CD3)2CO) δ -103,07, -124,7 (d, 7= 53,1 Hz);
MS 512,8 m/z, 514,8 m/z (AP+); 510,9 m/z 512,9 m/z (AP-).
Elementární analýza: pro Ci5Hi2BrF3IN2O3 x 0,17 C4H8O2 x 0,13 C6H]4: vypočteno/nalezeno: C, 36,66/36,65; H, 2,84/2,57; N, 5,19/5,16.
-94CZ 303815 B6
Příklad 20
5-chlor-2-(2-chlor-A-jodfenylamino)-3,4-difIuor-jV-(2-hydroxyethoxy)benzamid
T.t. 178 až 181 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, IH), 8,80 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,66 (d, 7= 7,1 Hz, IH), 7,47 (d, 7= 8,5 Hz, IH), 6,66 (t, 7= 7,6 Hz, IH), 4,70 (bs, IH), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 2H); MS (APCI+); 502,9/504,9.
Elementární analýza: pro C15H11CI2F2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 35,81/35,69; H, 2,20/2,25; N, 5,57/5,22; F, 7,55/7,72.
Příklady 21 až 24 a 26 až 27 se připravily obecným postupem uvedeným pro příklad 38.
Příklad 21
3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-7V-(2-hydroxyethoxy)benzamid
T.t. 185 až 187 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, IH), 8,32 (s, IH), 7,53 (m, 2H), 7,30 (d, 7= 8,5 Hz, IH), 6,60 - 6,55 (m, IH), 4,69 (bs, IH), 3,80 (bs, 2H), 3,50 (bs, 2H);
MS (APCI+) = 471,0.
Elementární analýza: pro C15H11F4IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 38/32/38,38; H, 2,36/2,15; N, 5,96/5,76; F, 16,16/15,87.
Příklad 22
2-(4-brom-2-fluorfenylamino)-3,4-difluor-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid
T.t. 146,1 až 146,4 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, IH), 8,71 (s, IH), 7,47 (dd, 7= 11,1, 2,1 Hz, IH),
7,30 - 7,40 (m, IH), 7,15 - 7,20 (m, 2H), 6,76 - 6,81 (m, IH), 4,69 (br s, IH), 3,80 (t, 7<4,0 Hz, 2H), 3,52 (t, 7<4,0 Hz, 2H).
Elementární analýza: pro Ci5Hi2F3BrN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 44,47/44,58; H, 2,99/2,88; N, 6,91/6,72; F, 14,07/14,01; Br, 19,72/19,60.
Příklad 23
2-(4-brom-2-fluorfenylamino)-4,5-difluor-jV-(2-hydroxyethoxy)benzamid
T.t. 190,8 až 192,5 °C;
'H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 9,40 (br s, IH), 7,67 (dd, 7= 11,46, 8,79 IH), 7,48 (m, 2H),
7,37 (m, IH), 7,12 (m, IH), 4,05 (t, 7= 4,64 Hz, 2H), 3,71 (t, 7= 4,64 Hz, 2H).
-95CZ 303815 B6
Elementární analýza: pro CisH^B^Br^CE vypočteno/nalezeno: C, 44,47/45,55; H, 2,99/2,98; N, 6,91/6,29.
Příklad 24
2-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-3,4-difluor-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid io T.t. 142 až 142,5 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, IH), 8,72 (s, IH), 7,36 - 7,39 (m, 2Η), 7,16 (dd,/= 16,5, 9,4 Hz, IH), 7,07 (dd, J= 8,5, 1,3 Hz, IH), 6,82 -6,88 (m, IH), 4,69 (br s, IH), 3,80 (t, J= 4,6 Hz, 2H), 3,52 (t, J= 4,6 Hz, 2H).
Elementární analýza: pro CisH^ClFjBr^CE vypočteno/nalezeno: C, 49,95/50,18; H, 3,35/3,21; N, 7,77/7,70; F, 15,80/15,70; Cl, 9,83/9,94.
Příklad 25
3,4-difluor-2-(2-fluorfenylammo)-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid
Připravil se z 3,4-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-JV-(2-hydroxyethoxy)benzamidu obec25 ným postupem uvedeným pro příklad 86. T.t. 129,6 až 130,4 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-<16) δ 11,85 (s, IH), 8,72 (s, IH), 7,36 - 7,39 (m, IH), 6,82 - 7,18 (m, 5H), 4,69 (br s, IH), 3,82 (t, /= 4,7 Hz, 2H), 3,53 (t, J= 4,7 Hz, 2H).
Elementární analýza: pro C15H13F3N2O3 vypočteno/nalezeno: C, 55,52/55,16; H, 4,02/3,97; N, 8,59/8,51; F, 17,47/17,15.
Příklad 26
5-chlor-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4—difluor-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid
T.t. 161,6 až 162,4 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, IH), 8,69 (s, IH), 7,56 (dd, J= 7,5, 1,9 Hz, IH), 7,21 - 7,27 (m, IH), 6,94-7,06 (m, IH), 6,89 - 6,92 (m, IH), 4,69 (br s, IH), 3,81 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,53 (t,/=4,6 Hz, 2H).
Elementární analýza: pro C15H11CIF4N2O3 vypočteno/nalezeno: C, 47,57/47,74; H, 2,93/2,83;
N, 7,40/7,31; F, 20,07/19,76; Cl, 9,36/9,39.
Příklad 27
2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluor-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamid
T.t. 141,1 až 141,6 °C;
-96CZ 303815 B6 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, IH), 8,73 (s, IH), 7,34 - 7,37 (m, 2H), 7,11 - 7,27 (m, IH), 7,04 - 7,09 (m, IH), 6,89 - 6,99 (m, 2H), 4,70 (br s, IH), 3,82 (t, 7= 4,9 Hz, 2H), 3,53 (t,7=4,8Hz,2H).
Elementární analýza: pro C15H12F4N2O3 vypočteno/nalezeno: C, 52,33/52,34; H, 3,51/3,39; N, 8,14/8,01; F, 22,07/21,93.
Příklad 28
4-fluor-V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
Krok A:
Ke směsi kyseliny 4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoové (3,32 g, 8,95 mmol) v dichlormethanu se při laboratorní teplotě přidal diisopropylethylamin (2,82 ml, 16,2 mmol). K tomuto roztoku se přidal 6ž-[3-terc-butyldimethylsilanyloxy)propyl]hydroxylamin (2,19 g, 10,65 mmol) a PyBOP. Po 1,5 h míchání se roztok zředil etherem (100 ml) a promyl vodou (3 x 50 ml) a solankou (50 ml), sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval a zahuštěním ve vakuu poskytl gumu. Tento materiál se chromatografoval během 45 minut pomocí gradientově eluce od 100 % hexanu do 30 % ethylacetátu v hexanu. Rozpouštědlo spojených frakcí se odpařilo ve vakuu a získala se žlutá guma. Ta se sušila ve vakuu asi 18 h a poskytla V-[3-(fórc-butyldimethylsilanyloxy)propoxy]—4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid jako pevnou látku (4,06 g, 81 %).
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,3 (br s, IH), 9,0 (br s, IH), 7,58 (s, IH), 7,49 (dd, 7= 8,3,
1,95 Hz, IH), 7,36 (br t, 7= 5,71 Hz, IH), 7,05 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 6,65 (dd, 7= 11,96, 2,44 Hz, IH), 6,4 (br t, 7= 7,1 Hz), 4,14 (t, 7= 5,61 Hz, 2H), 3,812 (t, 7= 5,62 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,94 (p, 7= 5,86 Hz, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
19F-NMR (376 MHz, CDC13) δ -105,25.
MS (AP+) 559,2 m/z, (AP-), 557,1 m/z.
Krok B:
K roztoku 7V-[3-(/erc-butyldimethylsilanyloxy)propoxy]A-fIuor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamidu (4,0 g, 7,27 mmol) v methanolu (5 ml) se při laboratorní teplotě přidala 5M H2SO4 v methanolu (0,073 ml, 0,364 mmol). Po 1 h míchání se k reakční směsi přidala další 5M H2SO4 v methanolu (0,035 ml, 0,182 mmol). Po 2 h míchání se pH reakce upravilo na hodnotu 7 pomocí vodného nasyceného NaHCO3 (cca 1,5 ml) a pak se přidala voda (35 ml). Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (1 x 20 ml, 2x10 ml). Extrakty se spojily, promyly solankou a sušily nad síranem hořečnatým. Výsledná směs se zfíltrovala, filtrát se odpařil ve vakuu a získal se olej, který se sušil přes víkend na vakuové pumpě. Olej se během 50 minut přečistil rychlou chromatografií s gradientovou elucí od 100 % hexanu do 100 % ethylacetátu. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a získala se pevná látka, která se sušila asi 6 h na vakuové pumpě. Rekrystalizaci této látky ve směsi hexanu a ethylacetátu se získal 4-fluor-V-(3-hydroxypropoxy)-2-(4-jod-2methylfenylaminobenzamid jako pevná látka (2,4g, 74 % výtěžek): t.t. 120,8 až 122,4 °C.
’H NMR (400 MHz, (CD3)2CO)) δ 10,91 (br s, IH), 9,59 (br s, IH), 9,68 (m, 2H), 7,57 (d, 7= 8,54 Hz, IH), 7,18 (d, 7= 8,34 Hz, IH), 6,72 (m, IH), 6,53 (m, IH), 4,12 (t, 7= 6,11 Hz, 2H), 3,71 (t, 7= 5,86 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,86 (m, 2H);
19F-NMR (376 Mhz, (CD3)2CO)) δ -108,14;
-97CZ 303815 B6
MS 445,1 m/z (AP+), 443,1 m/z (AP-).
Elementární analýza: pro Ci7Hi8FIN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 45,96/45,78; H, 4,08/3,88; N, 6,31/6,14; F, 4,28/4,30; I, 28,57/28,27.
Příklady 29 až 33 se připravily podle obecného postupu pro přípravu příkladu 28.
Příklad 29
5-chlor-3,4-difluor-Ar-(3-hydroxypropoxy)-2-(4—jod-2-methylfenylamino)benzamid
T.t. 155,2 až 156,6 °C;
'H NMR (400 MHz, (CD3)2CO)) δ 10,98 (br s, IH), 8,70 (br s, IH), 7,66 (dd, J= 7,33, 1,95 Hz, IH), 7,55 (s, IH), 7,42 (dd, J = 8,54, 1,95 Hz, IH), 6,64 (dd, J = 8,55, 6,11 Hz, IH), 4,08 (t, 6,11 Hz, 2H), 3,67 (t, J= 6,10 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,83 (m, 2H);
19F-MMR (376 MHz, (CD3)2CO)) δ -135,0, -139,63 (d, J= 17,67 Hz);
MS 497,1 m/z (AP+); 495,1 m/z (AP-).
Elementární analýza: pro Ci7H16ClF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 41,11/41,09; H, 3,25/3,07; N, 5,64/5,46; F, 7,65/7,63; Cl, 7,14/7,24; I, 25,55/25,57.
Příklad 30
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(3-hydroxypropoxy)benzamid
T.t. 158,8 až 160,8 °C;
'H NMR (400 MHz, (CD3)2CO)) δ 10,90 (br s, IH), 9,93 (br s, IH), 7,84 (d, /= 1,95 Hz, IH), 7,72 (dd, /= 8,55, 1,96 Hz, IH), 7,65 (dd, J= 8,55, 1,96 Hz, IH), 7,39 (d, J= 8,54 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 11,72, 2,44 Hz, IH), 6,67 (td, J= 8,55, 2,69 Hz, IH), 4,13 (t, J= 6,34 Hz, 2H), 3,71 (t, J= 6,10 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H);
,9F-MMR (376 MHz, (CD3)2CO)) δ -108,0;
MS 465,1 m/z (AP+); 463,1 m/z (AP-).
Elementární analýza: pro Ci6Hi5ClFIN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 41,36/41,41; H, 3,25/3,13; N, 6,03/5,84; F, 4,09/4,10; Cl, 7,63/7,62; 127,31/27,41.
Příklad 31
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-7V-(3-hydroxypropoxy)benzamid 50 T.t. 120 až 121 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (bs, IH), 8,91 (bs, IH), 7,76 (bs, 2H), 7,47 (d, J=
8,1 Hz, IH), 6,67 (m, IH), 4,48 (bs, IH), 3,89 (bs, 2H), 3,47 (bs, 2H), 1,73 (m, 2H);
MS (APCI+) = 560,8/562,8.
-98CZ 303815 B6
Elementární analýza: pro Ci6Hi3BrClF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 34,22/34,45; H, 2,33/2,36;
N, 4,99/4,91; F, 6,77/6,72.
Příklad 32
3,4-difluor-2-(2-fluor-4—jodfenylamino)-/V-(3-hydroxypropoxy)benzamid
T.t. 151,8 až 152,4 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,74 (s, IH), 8,71 (s, IH), 7,56 (d, /= 11,0 Hz, IH),
7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,16 - 7,22 (m, IH), 6,62 - 6,68 (m, IH), 4,46 (br s, IH), 3,83 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,46 (t, J= 4,6 Hz, 2H), 1,67 - 1,70 (m, 2H).
Elementární analýza: pro Ci6Hi4F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 41,22/41,27; H, 3,03/2,87; N, 6,01/5,92; F, 12,23/11,97; I, 27,22/27,44.
Příklad 33
3,4-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-/V-(4-hydroxybutoxy)benzamid
T.t. 131,4 až 131,9 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, IH), 8,68 (s, IH), 7,54 (d, J= 11,0 Hz, IH),
7,20 - 7,36 (m, 2H), 7,14 - 7,18 (m, IH), 6,60 - 6,66 (m, IH), 4,38 (br s, IH), 3,74 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 3,36 (t, J= 4,2 Hz, 2H), 1,41 - 1,55 (m, 4H).
Elementární analýza: pro Ci7H]6F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 42,52/42,91; H, 3,36/3,27; N, 5,83/5,58; F, 11,87/11,61; I, 26,43/26,67.
Příklad 34
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-/V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluorbenzamid
Krok A:
K míchanému roztoku pentafluorfenyl-5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoátu (5,80 g, 9,51 mmol) v čerstvě předestilovaném tetrahydrofuranu (40 ml) se přidal 0-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethyl)hydroxylamin (1,54 g, 10,5 mmol) a diisopropylethylamin (1,8 ml, 10,5 mmol). Po 20 hodinách se směs roztřepala mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla dvakrát vodou a dvakrát nasycenou solankou. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil krystalizací ve směsi ethylacetát/hexan za poskytnutí 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-/V-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan—4-ylmethoxy)-3,4-difluorbenzamid jako bílou pevnou látku (3,7 g, 67 %).
’H NMR (400 MHz; CDC13) δ 9,82 (bs, IH), 8,10 (bs, IH), 7,68 (s, IH), 7,47 (bs, IH), 7,40 7.43 (m, IH), 6,44 - 6,47 (m, IH), 4,40 (bs, IH), 3,97 - 4,20 (m, 3H), 3,77 (t, J = 8,0 Hz, IH),
1.44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,37 (s, 3H);
MS(APCI+) = 573,0/575,0.
-99CZ 303815 B6
KrokB:
K míchanému roztoku 5-chlor-2-(2-chlor--4-jodfenylamino)-/V-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4— 5 ylmethoxy)-3,4-difluorbenzamidu (3,7 g, 6,45 mmol) v methanolu (20 ml) a vodě (2 ml) se přidala kyselina /Moluensulfonová (0,12 g, 0,65 mmol). Po 20 hodinách se reakční směs zahustila ve vakuu. Získaný zbytek se roztřepal mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla dvakrát nasyceným roztokem NaHCO3 a dvakrát nasycenou solankou. Organické vrstvy se spojily, sušily nad Na2SO4, zfiltrovaly a zahustily ve vakuu. Zbytek se čistil krystalizaci ve vodío ném methanolu a pevná fáze se sušila při 40 °C ve vakuu a poskytla 5-chlor-2-(2-chlor—4-jodfenylamino)-A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluorbenzamid o t.t. 152 až 154 °C.
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, IH), 8,83 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,66 (d, J= 6,8 Hz,
IH), 7,47 (d, J= 8,5 Hz, IH), 6,68 (t, / = 6,6 Hz, IH), 4,83 (bs, IH), 4,60 (bs, IH), 3,89 - 3,92 15 (m, IH), 3,68 - 3,76 (m, 2), 3,30 (2H, částečně překiytý HDO); MS(APCI+) = 533,0/535,0;
Elementární analýza: pro Ci6Hi3Cl2F2IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 36,05/36,23; H, 2,46/2,40;
N, 5,25/5,03; F, 7,13/7,14.
Příklady 35 až 37 se připravily obecným postupem, který se popisuje v příkladě 34.
Příklad 35
5-chlor-A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4—difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
T.t. 67 až 69 °C;
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,51 (s, IH), 7,46 (d, / = 6,3 Hz, IH), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, IH), 30 6,44 (dd, J= 8,3, 4,9 Hz, IH), 3,94 - 3,98 (m, 2H), 3,89 (m, IH), 3,74 (A z abx, J= 11,7, 3,9 Hz,
IH), 3,61 (B z abx, J= 11,5, 4,9 Hz, IH), 2,30 (s, 3H);
MS (APCI+) = 513,0/515,0.
Elementární analýza: pro Ci7Hi6ClF2IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 39,83/39,90; H, 3,15/3,23; N, 5,46/5,03; F, 7,41/7,20.
Příklad 36
5-chIor-A-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid T.t. 135 až 138 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (bs, IH), 8,55 (bs. IH), 7,85 (s, IH), 7,60 (d, /=7,1 Hz, IH), 7,51 (s, IH), 7,35 (d, / = 8,5 Hz, IH), 6,53 (dd, /=8,3, 5,4 Hz, IH), 4,51 - 4,52 (m, 2H),
3,86 - 3,88 (m, 2H), 3,53 (bs, IH), 3,23 - 3,28 (cm, IH), 2,20 (s, 3H), 1,73 - 1,77 (cm, IH), 1,45- 1,48 (cm, IH);
so MS (APCI+) = 527,0.
Elementární analýza: pro CigHigClF2IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 41,05/41,12; H, 3,44/3,41; N, 5,32/5,13; F, 7,21/6,83.
- 100CZ 303815 B6
Příklad 37
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-AL-(3,4-dihydroxybutoxy)-3,4-difluorbenzamid T.t. 146 až 148 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, IH), 8,44 (s. IH), 7,76 (s, IH), 7,65 (d, J = 7,1 Hz, IH), 7,47 (d, J= 8,8 Hz, IH), 6,67 (dd, 7 = 8,3, 6,3 Hz, IH), 4,54 - 4,50 (m, 2H), 3,93 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 3,54 (t, J= 4,2 Hz, IH), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 1,76 (cm, IH), 1,52 - 1,47 (cm, IH);
MS (APCI+) = 547,0/549,0.
Elementární analýza: pro C17Hi5Cl2F2IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 37,32/37,26; H, 2,76/2,62; N, 5,12/4,99; F, 5,94/7,07.
Příklad 38
AL-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan—4-ylmethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)benzamid
K míchanému roztoku kyseliny 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoové (4,52 g,
11,5 mmol) v čerstvě předestilovaném tetrahydrofuranu (20 ml) se při -15 °C přidal difenylfosfinchlorid (2,85 ml, 14,95 mmol). Vzniklá reakční směs se míchala 30 minut při -15 °C. Přidal se /V-methylmorfolin (1,26 ml, 11,5 mmol) a směs se míchala dalších 90 minut při -15 °C. Kreakční směsi se pak přidal O-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan—4-ylmethylhydroxylamin (2,03 g,
13,8 mmol) a směs se nechala míchat při -15 °C 30 minut. Přidal se A-methylmorfolin (1,9 ml, 17,25 mmol) a reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu. Po 17 hodinách se směs zředila ethylacetátem a vytřepala dvakrát nasyceným roztokem NaHCO3, pak dvakrát vodou, a dvakrát nasycenou solankou. Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem sodným, zfiltrovaly a zahustily ve vakuu. Získaný zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethyl-acetát 3:1). Odpovídající frakce se spojily, sušily ve vakuu a krystalovaly ze směsi ethylacetát/hexan za vzniku JV-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-^ljodfenylamino)benzamidu (4,12 g, 68,6 %) jako světle hnědé pevné látky o t.t. 114 až 115 °C.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, IH), 8,62 (s, IH), 7,53 - 7,55 (m, IH), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,17 (dd, J= 16,9, 9,3 Hz, IH), 6,60 - 6,65 (m, IH), 4,22 (t, J= 6,1 Hz, IH), 3,96 (t, 7= 8,3 Hz, IH), 3,76 - 3,77 (m, 2H), 3,63 (t, 7= 4,9 Hz, IH), 1,26 (s, 3H), 1,21 (s, 3H);
MS (APCI+) = 522,9.
Elementární analýza: pro C19H18F3IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 43,70/43,88; H, 3,47/3,43; N, 5,36/5,20; F, 10,91/10,87.
Příklad 39
V-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-2-methylfenylamino)benzamid (forma II sloučeniny A)
K míchanému roztoku /V-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4jodfenylamino)benzamidu (3,03 g, 5,81 mmol) v methanolu (30 ml) a vodě (3 ml) se při laboratorní teplotě přidala kyselina /7-toluensulfonová (0,11 g, 0,581 mmol). Po 18 hodinách se přidalo dalších 0,11 g kyseliny /7-toluensulfonové a další 2 ml vody. Po dalších 24 hodinách se reakční směs zahustila ve vakuu. Zbytek se roztřepal mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se pro-101 CZ 303815 B6 myla dvakrát nasyceným roztokem NaHCO3 a dvakrát nasycenou solankou. Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4, filtrovaly a zahuštěním ve vakuu poskytly světle hnědou pevnou látku, která překrystalováním ze směsi ethyl-acetát/hexan poskytla A-(2,3-dihydroxypropoxy)3,4-difluor-2-(2-fluor-M—jodřenylamino)benzamíd jako bílou pevnou látku o t.t. 135,5 až
137,3 °C.
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, IH), 8,69 (s. IH), 7,54 (dd, J= 10,9, 1,5 Hz, IH), 7,32 - 7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, J= 16,8, 9,0 Hz, IH), 6,61 - 6,66 (cm, IH), 4,82 (bs, IH), 4,58 (bs, IH), 3,84 - 3,85 (m, IH), 3,71 - 3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, částečně překryt HDO);
io
MS (APCI+) = 483,0;
Elementární analýza: pro Ci6Hi4F3IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 39,85/40,12; H, 2,93/2,84; N, 5,81/5,65; F, 11,82/11,47.
Alternativně se surový bílý pevný A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid suspendoval do směsi heptan-CH2Cl2 (1:1). Na 1 g pevné látky se použilo 6 ml rozpouštědla. Suspenze se míchala 30 minut při laboratorní teplotě. Pevná látka se odfiltrovala a sušila ve vakuové sušárně (20 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) 18 h při 45 °C a získaly se bílé krystaly o t.t. 131 až 132 °C.
Příklad 39A
A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-M—jodfenylamino)benzamid (forma I sloučeniny A)
K míchanému roztoku A-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-M— jodfenylamino)benzamidu (0,907 g, 1,74 mmol) v methanolu (10 ml) a vodě (1 ml) se při laboratorní teplotě přidala kyselina /z-toluensulfonová (0,032 g, 0,17 mmol). Po míchání 18 hodin se reakční směs zahustila ve vakuu a získaný zbytek se roztřepal mezi ethylacetát a vodu. Organické vrstvy se promyly dvakrát vodou a jedenkrát nasyceným roztokem solanky. Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4, filtrovaly a zahuštěním ve vakuu poskytly světle hnědou pevnou látku, která se rozpustila v ethanolu a vysrážením vodou poskytla A-(2,3-di35 hydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfeny1amino)benzamid jako bílou pevnou látku (0,387 g) o t.t. 83 až 85 °C.
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, IH), 8,69 (s. IH), 7,56 (d, J= 11,0 Hz, IH),
7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,19 (dd, J= 16,6, 9,0 Hz, IH), 6,68 - 6,62 (cm, IH), 4,82 (d, J= 4,2 Hz,
IH), 4,58 (t, J= 5,5 Hz, IH), 3,87 - 3,84 (m, IH), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,3 (2H, částečně překryt HDO);
MS (APCI+) = 483,0;
Elementární analýza: pro Ci6Hi4F3IN2O4 x 0,3 H2O: vypočteno/nalezen: C, 39,41/39,02; H, 3,02/2,93; N, 5,75/5,81; F, 11,69/11,68.
Alternativně se surový pevný A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid rozpustil v minimálním množství vroucího ethanolu (95 %). K vroucímu roz50 toku se přidávala voda do vzniku jemného zákalu. Směs se ochladila na laboratorní teplotu a pak se chladila 18 hodin na 0 °C. Vzniklá pevná látka se odfiltrovala a sušením ve vakuové sušárně (20 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) při 45 °C po dobu 18 hodin se získala látka o t.t. 81 až 84 °C.
Kromě toho se surový A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-jodfenylamino)benz55 amid rozpustil v minimálním množství vroucího ethylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidával
- 102CZ 303815 B6 heptan do vzniku jemného zákalu. Směs se ochladila na laboratorní teplotu a pak se chladila hodin na 0 °C. Získaná pevná látka se odfiltrovala a 18 hodinovým sušením ve vakuové sušárně (20 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) při 45 °C se získal produkt o t.t. 86 °C.
Sloučeniny příkladů 40 až 48 se připravily postupy popsanými v příkladech 38 a 39.
Příklad 40
5-brom-A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4—difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
T.t. 172 až 174 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, IH), 8,69 (s, IH), 7,67 (d, J= 6,8 Hz, IH), 7,56 (d, J= 10,7 Hz, IH), 7,34 (d, J= 8,3 Hz, IH), 6,73 (cm, IH), 4,81 (m, IH), 4,58 - 4,57 (m, IH),
3,86 - 3,84 (m, IH), 3,70 - 3,67 (m, 2H), 3,30 (2H, zčásti pod HDO); MS(APCI+) = 561,0.
Elementární analýza: pro Ci6Hi3BrF3lN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 34,25/34,27; H, 2,34/2,22; N, 4,99/4,75.
Příklad 41
5-chlor-A-(2,3-dihydroxypropoxy )-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylammo)benzamid
T.t. 152 až 155 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, IH), 8,66 (s, IH), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz, IH), 6,72 (cm, IH), 4,81 (d, J= 4,1 Hz, IH), 4,58 (t, J= 5,9 Hz, IH), 3,87 - 3,84 (m, IH), 3,70 - 3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, zčásti pod HDO);
MS(APCI+) = 517,0.
Elementární analýza: pro C16H13CIF3IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 37,20/36,88; H, 2,54/2,43; N, 5,42/5,14; F, 11,03/11,70.
Příklad 42
A-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)benzamid
T.t. 173 až 175 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, IH), 9,59 (s, IH), 7,69 (d, J= 10,3 Hz, IH), 7,58 (t, J= 7,8 Hz, IH), 7,49 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,27 (t, J= 8,5 Hz, IH), 6,82 (d, J= 11,5 Hz, IH), 6,69 (t, J= 7,8 Hz, IH), 3,94 - 3,92 (m, IH), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,4 (2H, pod HDO); MS(APCI+) = 465,0.
Příklad 43
A-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
T.t. 157 až 160 °C;
-103CZ 303815 B6 ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, IH), 8,32 (s, IH), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,29 (d, J=
8,3 Hz, IH), 6,58 - 6,55 (m, IH), 4,80 (d, J= 3,0 Hz, IH), 4,57 (t, J = 5,9 Hz, IH), 3,83 - 3,81 (m, IH), 3,67 - 3,65 (m, 2H), 3,30 (2H, pod HDO);
MS(APCI+) = 500,9.
Elementární analýza: pro C16H13F4IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 38,42/38,48; H, 2,62/2,54; N, 5,60/5,55; F, 15,19/14,96.
Příklad 44
2-(4-brom-2-fluorfenylamino)-A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluorbenzamid
Připravil se obdobně jako A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid (příklad 39):
t.t. 110 až 117 °C (rozkl.).
Elementární analýza: pro Ci6Hi4BrF3N2O4: vypočteno/nalezeno: C, 44,16/43,86; H, 3,24/2,97; N, 6,44/6,13; F, 13,10/12,76; Br, 18,36/18,64.
Příklad 45
2-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-A-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluorbenzamid
T.t. 114,0 až 114,9 °C;
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, IH), 8,74 (s, IH), 7,38 (dd, J= 11,3, 2,3 Hz, IH), 7,36 (m, IH), 7,07 - 7,20 (m, 2H), 6,84 - 6,90 (m, IH), 4,83 (bs, IH), 4,59 (bs, IH), 3,84 - 3,87 (m, IH), 3,65 - 3,72 (m, 2H), 3,20 - 3,40 (m, 2H).
Elementární analýza: pro Ci6Hi4BrF3ClN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 49,18/49,09; H, 3,61/3,56; N, 7,07/7,03; F, 14,59/14,45; Cl, 9,07/9,16.
Příklad 46
A-(2,2-dimethyl[l,3]dioxan-5-yloxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid T.t. 154 až 155 °C;
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, IH), 8,64 (s, IH), 7,55 (dd, J = 10,7, 1,7 Hz, IH),
7,40 (t, J= 7,1 Hz, IH), 7,33 (d, J= 8,3 Hz, IH), 7,21 - 7,14 (m, IH), 6,69 - 6,65 (m, IH), 3,95 (A z AB, J= 10,7 Hz, 2H), 3,80 (B z AB, J = 12,2 Hz, 2H), 3,65 (bs, IH), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H);
MS (APCI+) = 523,1;
Elementární analýza: pro Ci9Hi8F3IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 43,70/43,76; H, 3,47/3,44; N, 5,36/5,21; F, 10,91/10,73.
-104CZ 303815 B6
Příklad 47
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j odfeny lamino)-A-(2-hydroxy-1 -hydroxymethylethoxy)benzamid
T.t 111 až 114 °C;
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (bs, IH), 8,64 (bs, IH), 7,55 (dd, 7= 10,7, 1,9 Hz, IH),
7,40 (t, 7 = 7,3 Hz, IH), 7,34 - 7,31 (m, IH), 7,20 (dd, 7 = 16,6, 9,3 Hz, IH), 6,65 - 6,60 (m, IH), 4,64 (bs, 2H), 3,75 - 3,72 (m, IH), 3,48 - 3,44 (m, 4H);
o
MS (APCI+) = 482,9;
Elementární analýza: pro C16H14F3IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 39,85/39,93; H, 2,93/2,93; N, 5,81/5,51; F, 11,82/11,72.
Příklad 48
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j odfeny lamino)-A-(2-hydroxy-1 -hydroxymethylethoxy)20 benzamid
T.t. 173 až 175 °C;
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, IH), 8,56 (s, IH), 7,71 (d, 7= 6,3 Hz, IH), 7,55 25 (d, 7= 9,3 Hz, IH), 7,32 (d, 7 = 9,5 Hz, IH), 6,69 (m, IH), 4,61 (m, 2H), 3,73 (m, IH), 3,48 (m, 4H);
MS (APCI+) = 516,9.
Příklad 49 /V-[(Á)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid (forma I sloučeniny B)
Krok A:
K roztoku kyseliny 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoové (39,3 g, 100,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (500 ml, 0,2M), se v atmosféře dusíku přidal (7?)-<9-(2,2-dimethyl40 [l,3]dioxolan-4-ylmethyl)hydroxylamin (14,7 g, 100,0 mmol) a po něm A-methylmorfolin (27,5 ml, 0,25 mol). Oranžově zbarvený roztok se chladil v ledové lázni. Přikapal se difenylfosfinchlorid (22,9 ml, 0,12 mol). Vytvořilo se trochu pevné látky. Směs se ohřála na laboratorní teplotu a míchala se 18 hodin. Reakční směs se rozložila vodou a tetrahydrofuran se odpařil ve vakuu. Zbylý olej se rozpustil v ethylacetátu (500 ml), promyl dvakrát směsí nasycené solanky a nasyceného natrium bikarbonátu (1:1). Ethyl-acetát se odstranil a surová olejovitá pevná látka se čistila rychlou chromatografíí (silikagel, hexan:aceton/2:l), aby poskytla TV—((/č)—2,2—dimethyl-[ 1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid jako špinavě bílou pevnou látku, která po 20 hodinovém sušení ve vakuové sušárně při 40 °C poskytla 41,7 g (79,8 %) látky o t.t. 124 až 125 °C. Další podíl produktu se získal z ne zcela čistých frakcí, které se spojily a přečistily další sloupcovou chromatografií za stejných podmínek a poskytly
6,4 g látky (12,3 %) o t.t. 124 až 125 °C.
Celkový výtěžek činil 48,1 g (92,1%).
-105CZ 303815 B6 ’HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (bs, IH), 8,7 (bs. IH), 7,6 (d, 7 = 10,99 Hz, IH), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, IH), 6,7 (m, IH), 4,2 (m, IH), 4,0 (t, J= 8,3, 6,8 Hz, IH), 3,8 (m, 2H), 3,7 (m, IH), 1,3 (s, 3H), 1,2 (s, 3H);
I9F-NMR (DMSO-d6): δ -128,0, -133,1, -144,3;
MS: 523 (M++l).
Krok B: io /V-((/?)-2,2-dimethyl[l,3-dioxan-4-ylmethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid (22,3 g, 42,7 mmol) se suspendoval v methanolu (223 ml, 10 ml/g) a přidal se roztok p-TsOH.H2O (4,1 g, 21,35 mmol) ve vodě (22,3 ml). Směs se míchala 18 h při laboratorní teplotě za vzniku bezbarvého čirého roztoku. Tento roztok se zahustil a extrahoval ethylacetátem (2 x 300 ml). Organická vrstva se promyla natriumbikarbonátem a sušila nad MgSO4. Po filtraci se filtrát zahustil a odpařoval se s heptanem za vzniku napěněné pevné látky. K této látce se přidala směs hexan/CH2Cl2 (1:1, 100 ml) a směs se míchala 30 min. Vzniklé bílé krystaly se odfiltrovaly a promyly hexanem. Překrystalováním ze směsi hexan/AcOEt a po sušení 3 dny při 60 °C ve vakuové sušárně se získaly bílé krystaly 7V-((7?)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor20 2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu (13,57 g, 65,9 %). Další podíl o hmotnosti 5,05 g se získal z matečných louhů a rekrystalizaci ze stejné rozpouštědlové směsi. Celkový výtěžek byl 18,62 g (90,4 %) látky st.t. 89 až 90 °C (forma II sloučeniny B). Spojené krystaly se rozetřely v třecí misce nájemný prášek a sušením po 3 dny při 60 °C ve vakuové sušárně poskytly produkt s t.t. 117 až 118 °C (forma I sloučeniny B); [a] = -2,05° (c = 1,12, methanol);
Elementární analýza: pro C16H14F3IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 39,85/39,95; H, 2,93/2,76; N, 5,81/5,72; F, 11,82/11,71; I, 26,32/26,53.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, IH), 8,69 (s, IH), 7,54 (dd, 7= 10,9, 1,5 Hz, IH),
7,32 - 7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, 7= 16,8, 9,0 Hz, IH), 6,61 - 6,66 (cm, IH), 4,82 (bs, IH), 4,58 (bs, IH), 3,84-3,85 (m, IH), 3,71 -3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, zčásti pod HDO).
Příklad 49A /V-[(/?)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid (forma II sloučeniny B)
Krok A:
K roztoku kyseliny 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoové (2,25 g, 5,10 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku při -15 °C přikapal difenylfosfinchlorid (1,26 ml, 6,63 mol). Po 20 minutovém míchání se přidal V-methylmorfolin (0,70 ml, 6,375 mmol) a reakční směs se míchala dalších 20 min. Přidal se (7?)-O-(2,2-dimethyl[l,3]45 dioxolan-4-ylmethyl)hydroxylamin (0,748 g, 5,1 mmol) a reakční směs se míchala 1 h, pak se přidal /V-methylmorfolin (0,7 ml, 6,37 mmol). Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se 12 h. Reakční směs se zahustila ve vakuu a pak se zředila EtOAc. Organická fáze se promyla nasyceným NaHCO3 (2x), solankou (lx), sušila se nad Na2SO4, zfiltrovala a filtrát se zahustil. Surový produkt se čistil na silikagelu, mobilní fáze byla směs hexan/EtOAc a získala se pevná hnědočervená látka 1,82 g (68 %).
Krok B:
V-((/ř)-2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)55 benzamid (0,210 g, 0,40 mmol) se suspendoval do směsi methanol/voda 10:1 a přidala se
-106CZ 303815 B6 j9-TsOH.H2O (0,008 g, 0,04 mmol). Směs se míchala 18 h při laboratorní teplotě a během této doby se všechny pevné látky rozpustily na bezbarvý čirý roztok. Roztok se zředil EtOAc.
Organická fáze se promyla natrium-bikarbonátem (2x), solankou (lx) a sušila nad Na2SO4. Po filtraci se filtrát zahustil a pevná látka se rekrystalovala z EtOAc a heptanu. Pevná látka se promyla směsí heptan-CH2Cl2 (1:1) a sušením ve vakuu při 60 °C poskytla bílé krystaly A-((/?)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluorT-jodfenylamino)benzamidu 0,136 g, 70 %). Produkt se smršťuje při 90,8 °C, taje při 115 až 117 °C. Elementární analýza vykazuje 40,92 % C, 3,16 % H, 5,41 % N, 11,30 % F, 23,92 % I (6,75 % EtOAc, 0,96 % heptanu).
io
Příklad 50 /V-[(5)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid (forma I sloučeniny C)
Titulní sloučenina se připravila z (S)-O-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethyl)hydroxylaminu a kyseliny 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoové postupem popsaným výše pro A-[(Á)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid: t.t. 116 až 118 °C (forma II sloučeniny C); a t.t. 116 až 118 °C (forma I sloučeniny C);
[a] = +1,77° (c = 1,13, methanol).
Elementární analýza: pro Ci6Hi4F3IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 39,85/40,01; H, 2,93/2,73; N, 5,81/5,84; F, 11,82/11,45; I, 26,32/26,42.
Příklad 50A
A-[(<S)-2,3-díhydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylammo)benzamíd (forma II sloučeniny C)
Titulní sloučenina se připravila z (S)-O-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethyl)hydroxylaminu a kyseliny 3,4-difluor-2-(2-fluor-M-jodfenylamino)benzoové výše popsaným alternativním postupem pro A-[(/?)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benz35 amid: t.t. 118 až 119 °C.
Příklad 51
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-2V-[(/?)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-benzamid
Preparát se připravil z (Y?)-č>-(2,2-diinethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethyl)hydroxylaminu a kyseliny 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor benzoové postupem popsaným pro /V-(2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid: t.t. 155 až
1 56 °C;
[a] = 5,1° (c = 3,5 mg/ml, ethanol);
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, IH), 8,83 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,66 (d, J= 6,8 Hz, 50 IH), 7,47 (d, J= 8,5 Hz, IH), 6,68 (t, J = 6,6 Hz, IH), 4,83 (bs, IH), 4,60 (bs, IH), 3,89 - 3,92 (m, IH), 3,68 - 3,76 (m, 2H), 3,30 (2H, zčásti překryt (HDO); MS (APCI+) = 533,0/535,0;
Elementární analýza: pro Ci6Hi3Cl2F2IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 36,05/36,04; H, 2,46/2,25; N, 5,25/5,10; F, 7,13/7,18; Cl, 13,30/13,50; I, 23,80/24,02.
-107CZ 303815 B6
Příklad 52
5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-/V-[(S)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluorbenzamid
Krok A:
Do 11 baňky sjedním hrdlem a kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vložil roztok kyseliny 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4—difluor benzoové (59,6 g, 135 mmol) io v suchém tetrahydrofuranu (300 ml). Roztok se ochladil na 0 °C v lázni aceton-led. K tomuto roztoku se přidal diisopropylethylamin (34,8 g, 270 mmol), (S)-O-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan4- ylmethyl)hydroxylamin (29,7 g, 202 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (30,93 g, 202 mmol) a benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát (BOP) (89,32 g, 202 mmol). Po 30 minutách se chladicí lázeň odstavila a reakční směs se míchala 18 hodin při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbytek se rozpustil v diethyletheru. Organický roztok se promyl 10% vodným hydroxidem sodným (3 x 500 ml) a solankou a sušil MgSO4. Roztok se zahustil a poskytl 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-/V-((5)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-3,4-difluorbenzamid 69,9 g) jako nažloutlou pevnou látku, která se použila přímo v následující hydrolyzační reakci.
Krok B:
Do jednohrdlé 31 baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se předložil roztok
5- chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-ÍV-((5)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy )-3,425 difluorbenzamidu (69,9 g, 122 mmol) v tetrahydrofuranu (1,5 1). Přidala se vodná IN kyselina chlorovodíková (500 ml) a reakční směs se míchala při laboratorní teplotě 18 h. Reakční směs se zahustila a extrahovala ethylacetátem (3 x 800 ml). Organické extrakty se promyly nasyceným vodným natrium-bikarbonátem (500 ml) a solankou (500 ml) a sušily MgSO4. Surová nažloutlá pevná látka se překrystalovala ze směsi ethylacetát/hexan a sušením ve vakuové sušárně při
70 °C poskytla 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-/V-((5)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluorbenzamid (35 g, 54 %) jako nažloutlé krystaly o t.t. 153 až 154 °C;
[a] = +3,36° (c = 1,04, methanol);
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H),8,85 (s, IH), 7,74 (s, IH), 7,64 (d, IH), 7,45 (d, IH), 6,66 (t, IH), 4,82 (s, IH), 4,58 (s, IH), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 3H);
,9F NMR (DMSO-d6) δ -133,21 (s, 1F), -137,18 (s, 1F);
MS {m/z): 534 (68), 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51).
Elementární analýza: pro C16H13CI2F2IN2O+ vypočteno/nalezeno: C, 36,05/36,36; H, 2,46/2,38; N, 5,25/5,30; F, 7,13/7,15; Cl, 13,30/13,76; I, 23,80/23,83.
Příklad 53
5-chlor-A-[(2(R),3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
Preparát se připravil z (7?)-O-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethyl)hydroxylaminu a kyseliny
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoové postupem popsaným výše pro
A-((/?)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid: t.t. 142 až 143 °C.
-108CZ 303815 B6 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, IH), 8,66 (s, IH), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 7= 8,1 Hz, IH), 6,72 (cm, IH), 4,81 (d, J= 4,1 Hz, IH), 4,58 (t, J= 5,9 Hz, IH), 3,87 - 3,84 (m, IH), 3,70 - 3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, zčásti pod HDO).
Příklad 54
5-chlor-V-[(2(5j,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid io Preparát se připravil z (S)-O-(2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethyl)hydroxylaminu a kyseliny 5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoové postupem popsaným výše pro V-((/?)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-A—jodfenylamino)benzamid: t.t. 157 až 158 °C;
[a] = +5,29° (c = 1,02, methanol);
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, IH), 8,66 (s, IH), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 7= 8,1 Hz, IH), 6,72 (cm, IH), 4,81 (d, J= 4,1 Hz, IH), 4,58 (t, 7= 5,9 Hz, IH), 3,87 - 3,84 (m, IH), 3,70 - 3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, zčásti pod HDO).
Elementární analýza: pro C16H13CI2F3IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 37,20/37,47; H, 2,54/2,57; N, 5,42/5,32; F, 11,03/11,09; Cl, 6,86/6,87; I, 24,56/24,80.
Příklad 55
2-(4—brom-2-fluorfenylamino)-/V-((/ř)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluorbenzamid
Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako /V-[2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor30 2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid (příklad 39) s následující výjimkou:
Organické fáze se sušily nad síranem sodným a zahuštěním poskytly bílou pěnu. Tato pěna se zahřívala ve vakuu (0,5 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) 1 h na 100 °C, aby poskytla sklovitou látku: t.t. 52 °C (smrsknutí), 70 °C tání;
[a] = -4,4° (c = 6,8, ethanol);
’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (cm, IH), 7,29 (dd, 7= 11,0, 2,2 Hz, IH), 7,16 (d,7=
8,5 Hz, IH), 6,98 (dd, 7= 16,4, 9 Hz, IH), 6,73 (cm, IH), 3,94 (cm, IH), 3,83 (m, 2H), 3,55 (m,
2H).
Elementární analýza: pro CieHuBrFs^O»: vypočteno/nalezeno: C, 44,16/43,77; H, 3,24/3,36; N, 6,44/6,09; F, 13,10/12,64; Br, 18,36/18,24.
Sloučeniny příkladů 56-61 se připravily obecným postupem příkladu 1.
Příklad 56
2-(2-chlor-A-jodfeny lamino)-3,4-difluor-/V-(2-vinyloxyethoxy)benzamid
Výtěžek 55 %; t.t. 141,5 až 143,0 °C;
-109CZ 303815 B6 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, IH), 8,84 (s, IH), 7,77 (d, J= 1,7 Hz, IH), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,27 (ddd, J= 9,0, 8,8, 7,8 Hz, IH), 6,59 (dd, J= 8,6, 6,4 Hz, IH), 6,49 (dd, J= 14,1, 6,6 Hz, IH), 4,19 (d, J= 14,1 Hz, IH), 4,06 (br s, 2H), 3,98 (d, J = 6,6 Hz, IH), 3,87 (br s, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -132,04, -141,4;
MS (APCI+) = 495,1; MS (APCI-) = 493,0.
io Elementární analýza: pro C17H14CIF2N2O3 s 0,08 molu zbytkového C6Hi4: vypočteno/nalezeno: C, 41,86/41,90; H, 3,04/2,91; N, 5,59/5,72.
Příklad 57
2-{2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-/V-(2-vinyloxyethoxy)benzamid Výtěžek 25 %; t.t. 115 až 116 °C;
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, IH), 8,42 (s, IH), 7,73 (d, J= 1,7 Hz, IH), 7,59 (m, IH), 7,44 (dd, J= 8,6, 1,7 Hz, IH), 6,54 (m, IH), 6,47 (dd, J= 14,2, 6,6 Hz, IH), 4,15 (d, /= 14,2 Hz, IH), 4,02 (s, 2H), 3,96 (dd, J= 6,9, 1,7 Hz, IH), 3,83 (s, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -137,08 (d, J= 20,2 Hz, IF), -140,97 (s, IF), -154,65 (s, IF);
MS (APCI+) = 513,0 (M++l, 100); MS (APCI-) = 511,0 (M-l, 65), 424,9 (100);
IR (KBr) 1647 (C=O stretch), 1621, 1488 cm’1.
Elementární analýza: pro C17H13CIF3N2O3 vypočteno/nalezeno: C, 39,83/40,04; H, 2,56/2,54; N, 5,46/5,32.
Příklad 58
4-fluor-2-(2-fluor-A-jodfenylamino)-jV-(2-vinyloxyethoxy)benzamid Výtěžek 44 %; t.t. 103,5 až 104 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, IH), 9,62 (s, IH), 7,69 (dd, /= 10,5, 2,0 Hz, IH), 7,60 (m, IH), 7,49 (d, J= 8,3 Hz, IH), 7,27 (m, IH), 6,84 (d, J= 11,7 Hz, IH), 6,70 (m, IH), 6,52 (dd, J= 14,4, 6,8 Hz, IH), 4,20 (dd, 7= 14,4, 2,0 Hz, IH), 4,09 (m, 2H), 3,98 (dd, J= 6,8, 1,7 Hz, IH), 3,90 (m, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -106,73 (s, IF), -124,58 (s, IF);
MS (APCI+) = 461,0 (M+l, 100); MS (APCI-) = 459,0 (M-l, 100);
IR (KBr) 1641 (C=O stretch), 1602 cm“1.
Elementární analýza: pro Ci7H]5F2lN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 44,37/44,42; H, 3,29/3,28; N, 6,09/5,89.
- 110CZ 303815 B6
Příklad 59
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-vinyloxyethoxy)benzamid 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, IH), 8,67 (s, IH), 7,57 (dd, J= 11,0, 1,7 Hz, IH),
7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,20 (m, IH), 6,66 (m, IH), 6,46 (dd, J= 14,2, 6,8 Hz, IH), 4,17 (dd, 7= 14,2, 1,5 Hz, IH), 4,00 (br s, 2H), 3,97 (dd, J= 6,7, 1,8 Hz, IH), 3,84 (br s, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,1 (s, IF), -133,1 (s, IF), -144,3 (d, 7= 17,7 Hz, IF). o
Elementární analýza: pro C17H14F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 42,70/42,30; H, 2,95/2,92; N, 5,86/5,52.
Příklad 60
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-(2-vinyloxyethoxy)benzamid Výtěžek 34 %; t.t. 119 až 120 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 11,96 (s, IH), 8,64 (s, IH), 7,59 (m, 2H), 7,35 (d, J= 8,3 Hz, IH), 6,71 (m, IH), 6,48 (dd, J= 14,4, 6,8 Hz, IH), 4,17 (d, 7= 14,2 Hz, IH), 3,98 (m, 3H), 3,84 (m, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -127,60 (s, IF), -134,09 (d, J = 15,2 Hz, IF), -140,45 (d, 7= 17,7 Hz, IF);
MS (APCI-) = 511,0 (M-l, 100);
IR (KBr) 1646 (C=O stretch), 1608 cm1.
Elementární analýza: pro Ci7Hi3ClF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 39,83/39,78; H, 2,56/2,57; N, 5,46/5,36.
Příklad 61
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-V-(2-vinyloxyethoxy)benzamid 40 Výtěžek 39 %; t.t. 128 až 130 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, IH), 8,67 (s, IH), 7,69 (d, 7=6,4 Hz, IH), 7,57 (dd, 7= 10,7, 1,7 Hz, IH), 7,35 (d,7= 8,1 Hz, IH), 6,72 (m, IH), 6,48 (dd,7= 14,4, 6,6 Hz, IH), 4,17 (d, 7= 14,2 Hz, IH), 3,98 (m, 3H), 3,83 (s, 2H);
19F NMR(376 MHz, DMSO-d6) δ-126,37 (s, IF), -127,54 (s, IF), -140,31 (d,7= 17,7 Hz, IF); MS (APCI+) = 558,9 (100), 556,9 (M+l, 98);
MS (APCI-) = 556,9 (31), 554,9 (M-l, 32), 468,9 (100);
IR (KBr) 1644 (C=O stretch), 1607, 1515,1490 cm’1.
- 111 CZ 303815 B6
Elementární analýza: pro Ci7H13BrF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 36,65/36,71; H, 2,35/2,23;
N, 5,03/4,97.
Sloučeniny příkladů 62 až 64 se připravily obecným postupem uvedeným pro příklad 12.
Příklad 62
5-brom-2-(2-chlor—4-j odfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-1,1 -dimethy lethoxy)benzio amid
T.t. 179 až 181 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,36 (s, IH), 8,48 (s, IH), 7,76 (d, J= 6,8 Hz, IH), 7,72 15 (s, IH), 7,43 (d, J= 8,5 Hz, IH), 6,59 (m, IH), 4,55 (t, J= 6,4 Hz, IH), 3,20 (d, J= 5,9 Hz, 2H),
1,09 (s, 6H);
MS (APCI+) = 574,9/576,9.
Elementární analýza: pro Ci7Hi5BrClF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 35,48/35,56; H, 2,63/2,53; N, 4,87/4,81; F, 6,60/6,68.
Příklad 63
3,4-difl uor-A-(2-hydroxy-1,1 -dimethy lethoxy)-2-(4-j od-methy Ifeny lamino)benzamid T.t. 175 až 176 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (s, IH), 8,15 (s, IH), 7,46 (s, IH), 7,41 (m, IH), 7,32 (d, J= 8,3 Hz, IH), 7,32 (q, J= 16,4, 8,8 Hz, IH), 6,38 (m, IH), 4,59 (bs, IH), 3,15 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,08 (s, 6H);
MS (APCI+) = 477,0.
Elementární analýza: pro CigHi9F2IN2O3 (0,5 eq CH2C12) vypočteno/nalezeno: C, 45,12/44,73; H, 4,01/3,96; N, 5,83/5,54; F, 7,91/7,71.
Příklad 64
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid
Výtěžek 17 %; t.t. 140 až 153 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (s, IH), 8,82 (s, IH), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,48 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, IH), 7,42 (m, IH), 7,25 (m, IH), 6,57 (m, IH), 4,58 (s, 2H), 1,12 (s, 6H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-cU) δ -132,53 (s, 1F), -141,45 (d, 1F); MS(APCI+) 496,9 50 (M+l, 100); MS(APCl-) 495,0 (M-l, 48), 406,9 (100);
IR (KBr) 1637 cm'1 (C=O stretch).
Elementární analýza: pro Ci7Hi6C1F2IN2O3 s 0,03 mol zbytkového acetonu vypočteno/nalezeno: 55 C, 41,18/41,57; H, 3,27/3,14; Ν, 5,62/5,31.
-112CZ 303815 B6
Sloučeniny příkladů 65 až 76 se připravily obecným postupem příkladu 38.
Příklad 65
3,4-difl uor-2-(2-fluor-4-jodfeny lamino)-jV-(2-hydroxy-l, 1-dimethy lethoxy)benzamid
T.t. 182 až 183 °C; io ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, IH), 8,38 (s, IH), 7,54 (d, 7 = 11,0, IH), 7,39 (m, IH), 7,31 (d, 7= 8,1 Hz, IH), 7,24 (dd, 7= 16,9, 9,5 Hz, IH), 6,59 - 6,56 (m, IH), 4,58 (m, IH), 3,16 (d, 7= 6,3 Hz, 2H), 1,08 (s, 6H);
MS (APCI+) = 481,0.
Elementární analýza: pro Ci7Hi6F3IN2O3 (+0,47 C4HgO2) vypočteno/nalezeno: C, 43,47/43,86; H, 3,82/3,40; N, 5,37/5,60.
Příklad 66
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylammo)-/V-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)benzamid
T.t. 178 až 180 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 11,31 (s, IH), 8,41 (s, IH), 7,64 (d, 7= 7,1 Hz, IH), 7,56 (d, 7= 11,0 Hz, IH), 7,33 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 6,69 - 6,65 (m, IH), 4,57 (t, 7= 6,1 Hz, IH), 3,19 (d, 7 = 6,6, 2H), 1,10 (s, 6H);
MS (APCI+) = 514,9/516,9.
Elementární analýza: pro Ci7Hi5ClF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 39,67/39,99; H, 2,94/2,74; 35 N, 5,44/5,31; F, 11,07/11,05.
Příklad 67
3,4-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-A’-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamid
T.t. 156,7 až 156,9 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, IH), 8,70 (s, IH), 7,55 (dd, 7= 10,8, 1,9 Hz, IH), 45 7,33 - 7,37 (m, 2H), 7,17 (dd, 7= 16,7, 9,4 Hz, IH), 6,62 - 6,67 (m, IH), 4,57 (br s, IH), 3,58 (s, 2H), 1,09 (s, 6H).
Elementární analýza: pro Ci7Hi6F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 42,52/42,48; N, 3,36/3,21; N,5,83/5,67; F, 11,87/11,51; I, 26,43/26,38.
-113CZ 303815 B6
Příklad 68
3,4-difluor-A-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-2-{4-jod-2-methylfenylamino)benzamid 5 T.t. 136,2 až 136,5 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, IH), 8,49 (s, IH), 7,50 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 7,14 (dd, J= 16,6, 9,3 Hz, IH), 6,45 (dd, J= 8,4, 5,6 Hz, IH), 4,97 (s, IH), 3,69-3,79 (m, 3H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,21 (3H).
o
Elementární analýza: pro C18H19F2IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 43,92/44,14; H, 3,89/3,88; N, 5,69/5,59; F, 7,72/7,79; I, 25,78/25,89.
Příklad 69
5-brom-2-(2-chlor-M-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(2-hydroxy-3-methylpropoxy)benzamid
T.t. 139,5 až 140,1 °C;
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, IH), 8,83 (s, IH), 7,50 - 7,76 (m, 2H), 7,47 (dd, 7 = 8,6, 1,5 Hz, IH), 6,65 - 6,69 (m, IH), 4,98 (s, IH), 3,70 - 3,90 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,22 (s, 3H).
Elementární analýza: pro Ci7Hi5BrClF2IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 34,52/34,92; H, 2,56/2,54; N, 4,74/4,67; F, 6,42/6,48; I, 21,45/21,12.
Příklad 70
3,4-difluor-A-(l-hydroxymethylpropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamid
T.t. 165,4 až 165,6 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, IH), 8,49 (s, IH), 7,47 (d, J = 1,5 Hz, IH),
7,31 - 7,36 (m, 2H), 7,11 (dd, J= 16,5, 9,4 Hz, IH), 6,43 (dd, 7= 8,3, 5,6 Hz, IH), 4,55 (br s, IH), 3,67 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 0,36 (7= 4,9 Hz, 4H).
Elementární analýza: pro C19H19F2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 46,74/46,87; H, 3,92/3,93;
N, 5,74/5,99; F, 7,78/7,64; I, 25,99/25,84.
Příklad 71
5-brom-2-(2-ch!or-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-A-(l-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid
T.t. 152,6 až 153,9 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, IH), 8,81 (s, IH), 7,75 (s, IH), 7,69 (d, 7= 6,6 Hz, IH), 7,45 (d, 7= 8,5 Hz, IH), 6,63 - 6,67 (m, IH), 4,53 (br s, IH), 3,73 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 0,36 (7= 4,9 Hz, 4H).
Elementární analýza: pro Ci8Hi5BrClF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 36,79/37,21; H, 2,57/2,57;
N, 4,77/4,64; F, 6,47/6,58; I, 21,60/21,78.
-114CZ 303815 B6
Příklad 72
3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-/V-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzamid T.t. 175,2 až 175,5 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, IH), 8,41 (s, IH), 7,47 (IH), 7,40 (m, IH), 7,33 io (d, IH), 7,12 (dd, J= 16,6, 9,3 Hz, IH), 6,44 (dd, J= 8,3, 5,3 Hz, IH), 4,24 (m, IH), 3,83 - 3,98 (m, 2H), 2,18 (s, 3H).
Elementární analýza: pro C17H14F5IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 39,56/39,87; H, 2,73/2,66; N, 5,43/5,30; F, 18,40/18,32; I, 24,58/24,63.
Příklad 73
5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-/V-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)20 benzamid
T.t. 186,9 až 187,3 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, IH), 8,77 (s, IH), 7,805 (dd, J= 7,0, 1,5 Hz, IH), 25 7,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 3,92 - 4,07 (m, 2H).
Elementární analýza: pro Ci6HioBrClF5IN203 vypočteno/nalezeno: C, 31,22/31,52; H, 1,64/1,60; N, 4,55/4,46; F, 15,43/15,39; I, 20,62/20,87.
Příklad 74
3,4-difluor-2-(2-fluor-4—jodfenylamino)-A-[/ra«.s,-{2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)]benzamid
T.t. 128,5 až 128,7 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, IH), 8,69 (s, IH), 7,54 (dd, J= 10,9, 1,8 Hz, IH),
7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,17 (dd, J= 16,6, 9,3 Hz, IH), 6,60 - 6,66 (m, IH), 4,43 (t, J= 5,6 Hz,
IH), 3,54 - 3,65 (m, 2H), 3,14 - 3,34 (m, 2H), 0,85 - 0,89 (m, 2H), 0,34 - 0,41 (m, 2H).
Elementární analýza: pro C18Hi6F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 43,92/44,23; H, 3,28/3,23; N, 5,69/5,54; F, 11,58/11,47; I, 25,78/25,58.
Příklad 75
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-A-[/rarts-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)]benzamid
T.t. 152,5 až 153,1 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, IH), 8,65 (s, IH), 7,56 (m, IH), 7,52 - 7,53 (m, IH),
7,32 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,66 - 6,72 (m, IH), 4,44 - 4,47 (m, IH), 3,54 - 3,62 (m, 2H),
3,12 - 3,42 (m, 2H), 0,81 - 0,89 (m, 2H), 0,32 - 0,40 (m, 2H).
-115CZ 303815 B6
Elementární analýza: pro C18H15CIF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 41,05/41,00; H, 2,87/2,96;
N, 5,31/5,13; F, 10,82/10,48; I, 24,09/24,33.
Příklad 76 /V-(2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamid
T.t. 180 až 183 °C;
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, IH), 8,69 (bs, IH), 7,56 (d, 7 = 10,7, IH), 7,40 (m, IH), 7,35 (d, J= 9,0 Hz, IH), 7,20 (dd, 7= 16,6, 8,3 Hz, IH), 6,65 (m, IH), 4,87 (bs, IH), 4,31 (s, IH), 4,07 (d, J= 9,8 Hz, IH), 3,65 (t, J = 9,8 Hz, IH), 3,44 - 3,41 (m, IH), 1,05 (s, 3H),
0,97 (s, 3H);
MS(APCI+= 511,1.
Elementární analýza: pro Ci8Hi8F3IN2O4 (+0,22 eq. C4H8O2) vypočteno/nalezeno: 20 C, 42,82/43,20; H, 3,67/3,61; N, 5,29/5,15.
Příklad 77
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-/V-(2-fenylaminoethoxy)benzamid
Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným pro příklad 1.
Bílá pevná látka: t.t. 157,8 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,3 (s, IH), 7,70 (m, 2H), 7,44 (dd, 7= 8,6, 1,95 Hz, IH), 7,01 (t, 7= 8,1 Hz, 2H), 6,94 (t, 7= 9,2 Hz, IH), 6,47 (m, 4H), 5,58 (br t, 7= 5,1 Hz, IH), 3,91 (t, 7= 5,6 Hz, 2H), 3,19 (q, 7= 5,6 Hz, 2H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-Λ) δ -139,77 (s, 1F), -143,39 (d, 7= 20,2 Hz, 1F).
Příklad 78
3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-7V-(2-methylaminoethoxy)benzamid
Krok A:
K roztoku Zerc-butyl-(2-aminooxyethyl)methylkarbamátu (0,63 g, 3,31 mmol) a diisopropyl45 ethylaminu (0,6 ml, 3,44 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidal pentafluorfenyl-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoát (1,66 g, 2,99 mmol). Vzniklá reakční směs se míchala 5 h při laboratorní teplotě a pak se zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se zředil etherem (100 ml), promyl vodou (2 x 25 ml) a solankou (2 x 25 ml), sušil nad síranem hořečnatým a zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na silikagelu. Eluce dichlormethanem poskyt50 la Zerc-butyl-[2-({ l-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]methanoyl}aminooxy)ethyljmethylkarbamát (1,05 g, 62 %) jako bílou pěnu:
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 a 11,80 (br s, IH), 8,49 (br s, IH), 7,50 (s, IH), 7,39 (m, IH), 7,35 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 7,14 (m, IH), 6,46 (dd, 7= 7,8, 5,9 Hz, IH), 3,85 (br s, 2H),
3,35 (br s, 2H), 2,79 (br s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,36 a 1,33 (s, 9H);
-116CZ 303815 B6 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -132,9, -143,3 (d, 7= 17,7 Hz);
MS (APCI+) = 562,1.
KrokB:
K roztoku Zerc-butyl-[2-({l-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]methanoyl}aminooxy)ethyl]methylkarbamátu (0,75 g, 1,3 mmol) v dichlormethanu se přidala kyselina io trifluoroctová (3,0 ml, 39 mmol). Vzniklý roztok se míchal 2,5 h při 0 °C a zředil se etherem (50 ml). Za živého míchání se přidala voda (20 ml), pH vodné vrstvy se upravilo nasyceným vodným roztokem natrium-bikarbonátu na hodnotu 8. Heterogenní směs se míchala 30 min, krystaly se odfiltrovaly a promyly vodným ethanolem (2:1) a acetonem. Pevná látka (471 mg) se sušila za vakua přes noc a pak se triturovala horkým methanolem a sušila při 70 °C za sníženého tlaku za poskytnutí 3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-A-(2-methylaminoethoxy)benzamid (272 mg) jako bílý prášek o t.t. 183 až 185 °C (rozkl.);
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, IH), 7,69 (t, 7= 7,0 Hz, IH), 7,46 (d, 7= 1,7 Hz,
IH), 7,33 (dd, 7= 8,6, 2,0 Hz, IH), 6,95 (app q, 7= 9,0 Hz, IH), 6,40 (t, 7= 7,8 Hz, IH), 3,87 20 (br t, 7= 4,4 Hz, 2H), 2,82 (br s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,24 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -137,7 (d, 7= 7,6 Hz), -143,3 (d, 7= 20,2 Hz).
Elementární analýza; pro Ci7HlgF2IN3O2 +0,07 eq. C4H10O vypočteno/nalezeno: C, 44,50/44,61; 25 H, 4,01/3,97; N, 9,01/8,72.
Příklad 79
3,4-difluor-2-(2-fluor-4—jodfenylamino)-A-(2-methylaminoethoxy)benzamid , hydrochloridová sůl
Krok A:
Roztok kyseliny 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoové (3,11 g, 7,91 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladil v lázni o teplotě -40 °C a přidal se A-methylmorfolin (0,87 ml, 7,9 mmol). Během 5 minut se přikapal difenylfosfinchlorid (2,00 ml, 10,5 mmol) a reakční směs se míchala 90 min, přičemž se teplota chladicí lázně pomalu zvyšovala na 0 °C. Reakční směs se opět ochladila na —40 °C a přidal se roztok Zerc-butyl-(2-aminooxyethyl)40 methylkarbamátu (2,00 g, 10,5 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml). Po dalších 10 minutách se přidal A-methylmorfolin (1,33 ml, 12,1 mmol). Teplota chladicí lázně se nechala během 4 h dojít na laboratorní teplotu a poté se reakční směs míchala přes noc. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem (40 ml) a promyla se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (2 x 10 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zahustila a čistila chromatografií na silikagelu. Eluce 35 % ethyl-acetátem v hexanu poskytla férc-butyl-[2-({l-[3,4-difluor-2-(2fluor-4-jodfenylamino)fenyl]methanoyl}aminooxy)ethyl]methylkarbamát (3,28 g, 73 % výtěžek) jako špinavě bílou pěnu:
’H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,84 a 11,75 (br s, celkem IH), 8,66 (br s, IH), 7,54 (dd, 7= 10,9, 1,6 Hz, IH), 7,36 (br t, 7= 8,8 Hz, IH), 7,33 (br d, J = 8,8 Hz), 7,20 (m, IH), 6,64 (m, IH), 3,85 (t, 7= 5,2 Hz, 2H), 3,34 (br s, 2H), 2,81 a 2,79 (br s, 3H celkem), 1,34 a 1,32 (s, 9H celkem);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,0 (d, 7= 32,9 Hz), -133,0, -144,2 (d, 7= 17,7 Hz);
-117CZ 303815 B6
MS (APCI+) = 564,1.
Krok B:
terc-buty l-[2-( {1 -[3,4-difl uor-2-(2-fluor-4-j odfenylamino)feny 1] methanoy 1} aminooxy)ethyl] methylkarbamát (3,28 g, 5,80 mmol) se rozpustil v etherickém roztoku chlorovodíku (20 ml, l,0M v diethyletheru). Vzniklý roztok se míchal 48 h při laboratorní teplotě a během té doby se vyloučila bílá pevná látka. Přidal se hexan (20 ml) a reakční směs se živě míchala dalších 20 min. Reakční směs se zfíltrovala, filtrační koláč se rozetřel špachtlí, promyl hexanem (50 ml) a etheío rem (20 ml) a sušením ve vakuu poskytl volně pohyblivý jantarově zbarvený prášek (2,46 g, % výtěžek). Rekrystalizace z acetonitrilu poskytla bezbarvé jehličky o t.t. 173 až 176 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, IH), 8,76 (br s, IH), 8,64 (s, IH), 7,55 (dd, J= 11,0, 1,9 Hz, IH), 7,47 (dd, J = 7,1, 6,3 Hz, IH), 7,33 (d, J= 8,3 Hz, IH), 7,23 (dt, J= 7,6, 9,2 Hz, IH), 6,64 (td, J= 8,8, 4,2 Hz, IH), 4,05 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 3,11 (br s, 2H), 2,56 (t, J= 4,6 Hz, 3H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,2 (t, J= 10,1 Hz), -132,5, (d, J= 20,2 Hz), -144,0 (d, 7= 20,2 Hz).
Elementární analýza: pro C16H16F3IN3O2CI vypočteno/nalezeno: C, 38,31/38,20; H, 3,21/3,10; N, 8,38/8,34; F, 11,36/11,21; Cl, 7,07/7,05.
Příklad 80
3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-/V-[2-(2,2,2-trifluorethylamino)ethoxy]benzamid;
hydrochlorid
Krok A:
K roztoku obsahujícímu <3-[2-(2,2,2-trifluorethylamino)ethyl]hydroxylamin (3,19 g, 22,3 mmol, který se připravil podle J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4300), trifenylfosfin (6,05 g, 23,1 mmol) a A-hydroxyftalimid (3,65 g, 22,4 mmol) se během 30 min přikapal diethyl-azodikarboxylát (3,60 ml, 22,9 mmol). Vzniklá reakční směs se míchala při laboratorní teplotě. Po 20 h se reakční směs zahustila a zbytek se rozpustil v 60 ml horkého chloroformu. Ochlazením se vyloučily krystaly diethyl-l,2-hydrazin-dikarboxylátu. Krystaly se odfiltrovaly, filtrát se zahustil a pak se zředil etherem. Přidáním jednoho krystalku trifenylfosfinoxidu se iniciovala bohatá krystalizace. Vzniklé krystaly se odfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu a chromatografoval na silikagelu.
Eluce směsí hexan/ethyl-acetát (2:1) poskytla 2-[2-(2,2,2-trifluorethylamino)ethoxy]isoindol1,3-dion (4,05 g, 63 % výtěžek) jako bezbarvý olej;
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,84 - 7,73 (m, 4H), 4,30 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 3,26 (q, J= 9,5 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,33 (br s, IH);
MS (APCI+) = 289,0.
Krok B:
K 2-[2-(2,2,2-trifluorethylamino)ethoxy]isoindol-l,3-dionu (0,46 g, 1,6 mmol) se přidal dichlormethan (5 ml) a vzniklý roztok se ochladil na 0 °C. Přidal se methylhydrazin (0,086 ml, 1,62 mmol) a vzniklý roztok se míchal 1 h při laboratorní teplotě. Přidal se ether (20 ml), a vzniklé krystaly se odfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu. Přidal se dimethylformamid (5 ml) a vzniklý roztok se postupně nechal reagovat spentafluorfenyl-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl55 fenylamino)benzoátem (0,847 g, 1,51 mmol) a diisopropylethylaminem (0,60 ml, 3,4 mmol).
-118CZ 303815 B6
Reakční směs se míchala přes noc, zředila se ethylacetátem a promyla vodou (4 x ) a nasycenou solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zahustila se ve vakuu. Čištění chromatografií na silikagelu (hexany/ethylacetát, 1:1) poskytlo 3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-/V-[2(2,2,2-trifluorethylamino)ethoxy]benzamid (0,70 g, 83 % výtěžek) jako tvárnou pěnu;
’H NMR (400 Mhz, aceton-d6) δ 10,98 (br s, IH), 8,69 (br s, IH), 7,52 (br s, 2H), 7,39 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, IH), 7,00 (m, IH), 6,55 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, IH), 3,27 (q, J= 10,0, 2H), 2,90 (br t, J= 4,9 Hz, 2H), 2,82 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H);
io 19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -73,1 (t, /= 10,0 Hz, 3F), -133,8 (s, IF), -143,2 (s, IF);
MS(APCI+) = 530,0.
KrokC:
Hydrochloridová sůl se připravila reakcí roztoku 3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-V[2-(2,2,2-trifluorethylamino)ethoxy]benzamidu (375 mg, 0,708 mmol) v etheru (5 ml) setherickým chlorovodíkem (2 ml, l,0M v etheru) a vysrážením přídavkem hexanů (50 ml). Vzniklé krystaly se sušily ve vakuu při 75 °C přes noc a získal se slámově zbarvený prášek:
’H NMR (400 Mhz, aceton-d6) δ 12,35 (br s, IH), 8,849 (br s, IH), 7,73 (br s, IH), 7,54 (s, IH),
7,40 (dd, J= 8,4, 1,9 Hz, IH), 7,00 (zdánlivě q, J = 8,4 Hz, IH), 6,58 (dd, J= 8,4, 6,40 Hz, IH),
4,43 (br s, 2H), 4,17 (br q, 2H), 3,59 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -68,39 (s, 3F), -133,07 (s, IF), -143,20 (s, IF);
Elementární analýza: pro Ci8Hi7F5IN3O2+0,86 HCI vypočteno/nalezeno: C, 38,57/38,77; H, 3,21/3,04; N, 7,49/7,19; Cl, 5,44/5,66.
Příklad 81
2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-jV-(2-hydroxyethoxy)-jV-methylbenzamid
Roztok 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-/V-(2-hydroxyethoxy)benzamidu (0,460 g, 1,02 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se nechal postupně reagovat s uhličitanem draselným (0,61 g, 4,4 mmol) a s jodmethanem (0,075 ml, 1,2 mmol). Reakční směs se míchala 1 h při laboratorní teplotě, zředila se přebytkem vody a extrahovala se ethyl-acetátem. Organické extrakty se promyly solankou, sušily nad síranem hořečnatým a zahustily ve vakuu. Chromatografíe na silikagelu poskytla bílé krystaly (200 mg). Další chromatografií na silikagelu sC-18 reversní fází (30 % voda-acetonitril) poskytla 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluor-V-(2-hydroxyethoxy)/V-methylbenzamid (139 mg, 29 % výtěžek) jako bílou pěnu:
‘H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 8,45 (s, IH), 7,79 (d, J= 2,0 Hz, IH), 7,69 (dd, /= 8,8, 6,6 Hz, IH), 7,60 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, IH), 7,28 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,09 (dd, /= 11,4, 2,3 Hz, IH), 6,77 (td, J= 8,6,2,5 Hz, IH), 3,90 (t, J= 2H), 3,85 (br m, OH), 3,58 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -109,8 (dd, J= 10,1, 7,6 Hz,);
MS(APCI+) = 465,0.
-119CZ 303815 B6
Příklad 82
Ethylester kyseliny 2-({ l-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]methanoyl}aminooxy)octové
K roztoku 3,4,5-trifluor-A-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzamidu (0,25 g, 0,536 mmol) v THF (10,72 ml) chlazeném na 0 °C se přidal triethylamin (0,113 ml, 0,804 mmol). Po 5 min se k chladnému roztoku přidal acetylchlorid (0,039 ml, 0,536 mmol), což okamžitě vytvořilo sraženinu. Po 50 min míchání při teplotě mezi 0 až 5 °C se reakční směs rozío třepala mezi vodu (20 ml) a ethylacetát (20 ml). Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (20 ml). Organické vrstvy se spojily a sušily nad bezvodým síranem hořečnatým. Vzniklá směs se zfiltrovala a filtrační koláč se důkladně promyl ethylacetátem. Filtrát zahuštěním ve vakuu poskytl žlutý olej (0,1755 g). Surový produkt se chromatografoval s použitím gradientově eluce (hexany a ethylacetát). Zahuštěním spojených frakcí se získala pevná látka. Její rekrystalizace ze směsi hexany/aceton poskytla 0,2221 g (8 %) pevné látky;
’H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 10,15 (br s, IH), 8,49 (br s, IH), 7,88 (t, J= 0,9 Hz, IH), 7,56 (s, IH), 7,43 (d, J= 8,3 Hz, IH), 6,69 (dd, J= 8,55, 5,86 Hz, IH), 4,53 (br s, 2H), 4,10 (br s, 2H),
2,33 (s,3H), 1,81 (brs,3H).
19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -139,52 (br t, IF), -146,62 (br q, IF), -153,43 (br s, IF).
Elementární analýza: pro Ci8Hi6F3IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 42,53/40,87; H, 3,17/2,98;
N, 5,51/5,17.
Příklad 83 [3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)fenyl](4-hydroxyisoxazolidin-2-yl)methanon
K míchanému roztoku pentafluorfenyl-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j odřeny lamino)benzoátu (171 mg, 0,306 mmol) a 4-hydroxytetrahydroisoxazol-2-ium-chloridu (BIONET, 58 mg,
O, 46 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se přidal 4-methylmorfolin (0,1 ml, 0,91 mmol).
Vzniklá reakční směs se míchala při laboratorní teplotě 3 h. Přidal se ethyl-acetát (50 ml), a směs se promyla vodou (3x10 ml) a nasycenou solankou (10 ml). Extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zahustily se ve vakuu. Chromatografie (10 % methanol-dichlormethan) poskytla nahnědlý olej, který stáním zkrystaloval. Rekrystalizaci ze směsi acetonether se získal [3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)fenyl](4-hydroxyisoxazolidin-2-yl)methanon (61 mg, 43 % výtěžek) jako bílý prášek o t.t. 122 až 124 °C;
'H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 7,97 (br s, IH), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,38 (ddd, /= 8,6, 1,7,
1,2 Hz, IH), 7,12 (m, IH), 6,68 (td, J = 8,8, 5,2 Hz, IH), 4,82 (m, IH), 4,71 (br d, J= 4,2 Hz, OH), 3,98 (dd, J= 8,8, 4,2 Hz, IH), 3,96 - 3,88 (m, 2H), 3,75 (dd, J= 11,8, 0,9 Hz, IH).
19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -30,5, -135,4, -144,4).
Elementární analýza: pro C16H12F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 41,40/41,52; H, 2,61/2,53; N, 6,03/6,05.
- 120CZ 303815 B6
Příklad 84
5-brom-Y-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fiuorfenylamino)benzamid
Roztok 5-brom-Y-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu (0,240 g, 0,429 mmol) a triethylaminu (0,2 g, 1,98 mmol) v tetrahydrofuranu (16 ml) se hydrogenoval 7 hodin při laboratorní teplotě na Raneyově niklu (0,12 g, předem promytým tetrahydrofuranem) při 10 psi (1 psi = 6,895 kPa). Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zahustil ve vakuu. Získaný zbytek se roztřepal mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla 2x io vodou, 2x nasycenou solankou, sušila nad síranem sodným, zfiltrovala a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil pomocí HPLC na koloně YMC 30x100 mm 5u (Cl8) v 0 až 100 % acetonitrilu (3,0 % n-propanol)/100 až 0 % voda (3,0 % n-propanol) rychlostí 30 ml/min. Požadované frakce se spojily, zahustily a sušily ve vakuové sušárně při 50 °C přes noc a poskytly 5-brom-7V-(2,3dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluorfenylamino)benzamid jako bílou pevnou látku (0,054 g, 30 %) o 1.1. 143,5 až 144,5 °C;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (bs, IH), 8,74 (bs, IH), 7,68 (d, 7= 6,1 Hz, IH), 7,17 (t, 7= 9,8 Hz, IH), 7,01 - 7,04 (m, IH), 6,94 (m, 2H), 4,81 (m, IH), 4,57 (m, IH), 3,86 (m, IH), 3,69 - 3,71 (m, 2H), 3,3 (2H, pod HDO);
MS (APCI+) = 435,0/437,0.
Příklad 85
Y-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluorfenylamino)benzamid
Roztok JV-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzamidu (0,260 g, 0,539 mmol) a triethylaminu (2,0 ml, 14,3 mmol) v tetrahydrofuranu (14 ml) se hydro30 genovala 20 hodin při laboratorní teplotě na Raneyově niklu (0,2 g, vlhký) při 50 psi (1 psi = 6,895 kPa). Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zahustil ve vakuu. Získaný zbytek se roztřepal mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla 2x vodou, 2x nasyceným roztokem natriumbikarbonátu, 2x vodou, sušila nad síranem sodným, zfiltrovala a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil pomocí HPLC na koloně YMC 30x100 mm 5u (08) v 0 až 100% acetonitrilu (3,0 % n-propanol)/100 až 0 % voda (3,0% n-propanol) rychlostí 30 ml/min. Požadované frakce se spojily a zahustily. Zbytek se extrahoval směsí ethyl-acetát/voda. Organické vrstvy se promyly nasyceným roztokem NaCl a sušily ve vakuu za poskytnutí Y-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluorfenylamino)benzamid jako bílé pevné látky (0,061 g, 31 %) o 1.1. 113 až 115 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, IH), 8,73 (s, IH), 7,37 (m, IH), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,02 (t, 7= 7,4 Hz, IH), 6,84 - 6,93 (m, 2H), 4,82 (m, IH), 4,57 - 4,58 (m, IH), 3,86 - 3,88 (m, IH), 3,67 - 3,73 (m, 2H), 3,3 (2H, pod HDO);
MS (APCI+) = 357,1;
Elementární analýza: pro C16H15F3N2O4 vypočteno/nalezeno: C, 53,94/53,97; H, 4,24/4,37; N, 7,86/7,83.
Příklady 86 až 97
Příklady 86 až 97 se připravily kombinatorickými syntetickými postupy, jak se podrobně popisuje, kombinací odpovídajícího alkoxyaminu a pentafluorfenylesteru, které se připravily výše popsaným způsobem.
- 121 CZ 303815 B6
Obecný postup:
Krok A:
Souprava viálek (o objemu asi 4 ml) se naplnila příslušným pentafluorfenylesterem diarylaminu (0,12 mmol) v pevném stavu a zředila 2 ml ΛζΑ-dimethylformamidem. Pomocí velkého dávkovače se do každé reakce přidalo 0,2 g morfolinu na pryskyřici (komerčně dostupné od Novabiochem nebo připravené metodou Booth a Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842). Připravily se roztoky hydroxylamin-acetonidů v ΛζΑ-dimethylformamidu (0,8M, 1,6 ml) adávío kovaly se (0,1 mmol, 0,2 ml) do odpovídající reakční viálky. Reakce se uzavřely teflonovým víčkem a třepaly se v třepačce 5 dní při laboratorní teplotě. Do 14 reakcí se přidalo 0,2 g tris(2aminoethyl)aminu na polymeru (Novabiochem; viz také: R. J. Booth, J. C. Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842), 0,1 g methylisokyanátu na polymeru (Novabiochem; viz také: R. J. Booth, J. C. Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842) a 1 ml dichlormethanu. Reakční nádobky se znovu uzavřely a nechaly se třepat dalších 6 hodin při laboratorní teplotě. Reakce se zfiltrovaly filtrem Specdisk 3 A, promyly 6 ml roztoku 10% methanolu v dichlormethanu a zahustily pomocí proudu dusíku.
Krok B:
Ke vzniklým acetonid-benzamidům se přidaly 2 ml methanolu, 0,05 ml deionizované vody, přibližně 2 mg kyseliny /Moluensulfonové a 0,1 g glycerolové pryskyřice. Reakce se uzavřely teflonem potaženým víčkem a třepaly se 17 hodin. Reakční směsi se zfiltrovaly filtrem Specdisk 3A, promyly 6 ml 50 % methanolu v dichlormethanu a zahustily pomocí proudu dusíku.
Všechny vzorky se čistily kombinovanou rychlou chromatografií (SQ 1600) elucí acetonitril/voda (0,05 % kyseliny trifluoroctové). K měření hmotnostních spekter (LC/MS) se použila CPI 120SE C18 kolona (4,6 x 50pm) s elucí acetonitril/voda (0,05% kyselina trifluoroctové).
- 122CZ 303815 B6
Příklad č. Sloučenina Vzorec Nalezená hmotnost
86 2- (2-chlor-4-jod- fenylamino)-N- (2,3- dihydroxy-propoxy)-3,4- difluor-benzamid C16H14CIF2IN2O4 499 (APCI+)
87 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-N- (2,3- dihydroxy-propoxy)-3,4,5- trifluor-benzamid Ci6H13C1F3IN2O< 517 (APCI+)
88 5-brom-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-N-(2,3- dihydroxy-propoxy)-3,4- difluor-benzamid C16H13BrClF2lN2O4 577/579 (APCI+)
89 N- (2,3-dihydroxy- propoxy)-3,4-difluor-2- (4-jod-2-methyl- fenylamino)-benzamid C17H17F2IN2O4 479 (APCI+)
90 N- (2,3-dihydroxy- propoxy)-3,4,5-trifluor- 2-(4-jod-2-methyl- fenylamino)-benzamid Ci7H16F3IN2O4 495 (APCI+)
91 5-brom-N- (2,3-dihydroxy- propoxy)-3,4-difluor-2- (4-jod-2-methyl- fenylamino)-benzamid Ci7HieBrF2lN2O4 557/559 (APCI+)
- 123CZ 303815 B6
92 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-W-(3, 4- dihydroxy-butoxy)-3, 4- di fluor-benzamid C17H16CIF2IN2O4 513 (APCI+)
93 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-N-(3,4- dihydroxy-butoxy)-3,4,5- trifluor-benzamid C^HisClFalNaOí 531 (APCI+)
94 5-brom-2-(2-chlor-4-jod~ fenylamino)-N-(3,4- dihydroxy-butoxy)-3,4- difluor-benzamid Ci7Hi5BrClFzIN2O4 591/593 (APCI+)
95 N-(3,4-dihydroxy-butoxy)- 3, 4-difluor-2-(4-jod-2- methyl-fenylamino)- benzamid C1BH19F2IN2O4 493 (APCI+)
96 W- (3,4-dihydroxy-butoxy)- 3,4,5-trifluor-2-(4-jod- 2-methyl-fenylamino)- benzamid C18H18F3IN2O4 511 (APCI+)
97 5-brom-W- (3,4-dihydroxy- butoxy) -3,4-difluor-2-(4- jod-2-methyl-fenylamino) - benzamid Ci8Hi8BrF2lN2O4 571/573 (APCI+)
-124CZ 303815 B6
Příklady 98 až 235
Příklady 98 až 235 se připravily využitím kombinatorických syntetických postupů, jak se podrobněji popisuje níže, kombinací odpovídajícího alkoxyaminu a pentafluorfenylesteru, které připravily výše popsaným způsobem.
Obecný postup:
Do každé viálky (o objemu asi 4 ml) se dávkovacím zařízením na objemné pryskyřice nadávko10 válo 100 až 110 mg morfolinu na polymeru (3,55 mmol N/g). [Polymer nesoucí morfolinmethylovou pryskyřici je dostupný komerčně (Novabiochem) nebo se může připravit postupem podle Boothe a Hodgese: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842.]. Do příslušných viálek se pak postupně přidal 0,08 zásobní roztok alkoxyaminu v DMF (0,6 ml, 0,048mmol) a 0,12M zásobní roztok pentafluorfenyl-esteru v DMF (0,48 ml, 0,0576 mmol, 1,2 eq). Viálky se uzavřely teflo15 nem potaženými uzávěry a třepaly na orbitální třepačce při laboratorní teplotě. Po 48 h se k reakční směsi přidal tris(2-aminoethyl)amin na polymeru (100 mg, 4,28 mmol/g, Novabiochem, viz také R. J. Booth, J. C. Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842) a dichlormethan (1,0 ml). Viálky se opět uzavřely a třepaly se dalších 6 h. Pevné částice se odstranily filtrací filtrem Specdisc 3A a promyly 10% roztokem methanolu v dichlormethanu (3x2 ml).
Filtrát se zahustil pod proudem dusíku a čistil HPLC kolonou SQ1600 Combiflash eluci acetonitril/voda (0,05 % kyseliny trifluoroctové). Hmotnostní spektra LC/MS se měřila za použití kolony CPI 120SE Cl8 (0,0046 x 0,050 m) a eluovala se směsí acetonitril/voda (0,05 % kyseliny trifluoroctové).
Příklad č. Sloučenina Vzorec Přesná mol.hm. (APCI+)
98 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4-difluor- N- (3-hydroxy-propoxy)- benzamid CieHiaBrClFzINzOa 561/563 (M+l)
99 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- V-(3-hydroxy-propoxy)- benzamid C16Hí4C1F2IN2O3 483(M+l)
- 125CZ 303815 B6
100 3,4,5-trifluor-N- (3- hydroxy-propoxy)-2-(4- jod-2-methyl-fenylamino)- benzamid C17H16F3IN2O3 481 (M+1)
101 2- (2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4,5- trifluor-W- (3-hydroxy- propoxy)-benzamid Ci6H13C1F3IN2O3 501(M+1)
102 5-brom-3,4-difluor-N- (3- hydroxy-propoxy)-2-(4- jod-2-methyl-fenylamino)- benzamid Či7Hi6BrF2IN2O3 541/543 (M+1)
103 3,4-difluor-N- (3-hydroxy- propoxy)-2-{4-jod-2- methyl-fenylamino)- benzamid CnHi7F2IN203 463 (M+1)
104 2- (2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- Ν'- (2-hydroxy-butoxy)- benzamid Ci7H16C1F2IN2O3 496, 9 (M+1)
105 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4,5- trifluor-N- (2-hydroxy- butoxy) -benzamid Ci7Hi5C1F3IN2O3 514, 9 (M+1)
106 3,4,5-trifluor-N- (2- hydroxy-butoxy)-2-(4-jod- 2-methyl-fenylamino)- benzamid Ci8H18F3IN2O3 494, 9 (M+1)
107 5-brom-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxy-butoxy)- benzamid CnHisBrClFzI^Oa 574,8/ 576,8 (M+1)
- 126CZ 303815 B6
108 5-brom-3,4-difluor-N- {2- hydroxy-butoxy)-2-(4-jod- 2-methyl-fenylamino)- benzamid CieHieBrFzINzOa 554,9/ 556, 9 (M+l)
109 3,4-difluor-N-(2-hýdroxy- butoxy)-2-(4-jod-2- methyl-fenylamino)- benzamid Ci8Hi9F2IN2O3 476, 9 (M+l)
110 5-chlor-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxy-butoxy)- benzamid Ci7Hi5Cl2F2IN2O3 530, 8 (M+l)
111 5-chlor-3,4-difluor-N-(2- hydroxy-butoxy)-2-(4-jod- 2-methyl-fenylamino)- benzamid Ci8Hi8C1F2IN2O3 510, 9 (M+l)
112 3,4-difluor-2-(2-fluor-4- jod-fenylamino)-N-(2- hydroxy-butoxy)-benzamid C17H16F3IN2O3 481,1 (M+l)
113 5-brom-3,4-difluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- N- (2-hydroxy-butoxy)- benzamid Ci7Hi5BrF3lN2O3 559/561 (M+l)
114 5-chlor-3,4-difluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- N- (2-hydroxy-butoxy)- benzamid Ci7Hi5C1F3IN2O3 515,1 (M+l)
115 4,5-difluor-2-(2-fluor-4- jod-fenylamino)-N-(2- hydroxy-butoxy)-benzamid Ci7Hi6F3IN2O3 481,1 (M+l)
-127CZ 303815 B6
116 5-chlor-2-(2,4-difluor- fenylaraino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxy-butoxy) - benzamid CnHi5ClF4N2O3 407,4 (M+l)
117 2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-hydroxy-butoxy)- benzamid Ci7H16F4N2O3 373,5 (M+l)
118 2-(4-brom-2-fluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxy-butoxy)- benzamid Ci7Hi6BrF3N2O3 433,3 /435,3 (M+l)
119 5-chlor-3,4-difluor-A-(2- hydroxy-l-methyl-ethoxy) - 2-(4-jod-2-methyl- fenylamino)-benzamid C17H16CIF2IN2O3 496, 9 (M+l)
120 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- A- (2-hydroxy-l-methyl- ethoxy)-benzamid Ci6H14ClF2IN2O3 482,9 (M+l)
121 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4,5- trifluor-A- (2-hydroxy-l- methyl-ethoxy)-benzamid Ci6H13C1F3IN2O3 500,9 (M+l)
122 3,4,5-trifluor-A- (2- hydroxy-l-methyl-ethoxy)- 2-(4-jod-2-methyl- fenylamino)-benzamid Ci7H16F3IN2O3 480, 9 (M+l)
123 5-brom-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3, 4-difluor- A- (2-hydroxy-l-methyl- ethoxy)-benzamid Ci6Hi3BrClF2IN2O3 560,8/ 562,8 (M+l)
- 128CZ 303815 B6
124 5-brom-3,4-difluor-N-(2- hydroxy-l-methyl-ethoxy)- 2-(4-jod-2-methyl- fenylamino) -benzamid C17Hi6BrF2IN2O3 540,8/ 542,8 (M+l)
125 2-(4-chlor-2-fluor- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-hydroxy-l-methyl- ethoxy)-benzamid C16H14C1F3N2O3 375, 0 (M+l)
126 3, 4-difluor-N- (2-hydroxy- 1-methyl-ethoxy)-2-(4- jod-2-methyl-fenylamino)- benzamid Ci7H17F2IN2O3 462,9 (M+l)
127 5-chlor-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-hydroxy-l-methyl- ethoxy)-benzamid Ci6H13C12F2IN2O3 516,8 (M+l)
128 3,4-difluor-2-(2-fluor-4- jod-fenylamino)-N- (2- hydroxy-l-methyl-ethoxy)- benzamid Ci6Hi4F3IN2O3 466, 9 (M+l)
129 5-brom-3,4-difluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- N- (2-hydroxy-l-methyl- ethoxy)-benzamid C16H13BrF3IN2O3 545/547 (M+l)
130 5-chlor-3,4-difluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- N-(2-hydroxy-1-methyl- ethoxy)-benzamid Ci6Hi3ClF3IN2O3 500,9 (M+l)
131 4,5-difluor-2-(2-fluor-4- jod-fenylamino)-N- (2- hydroxy-l-methyl-ethoxy)- benzamid c16h14f3in2o3 466, 9 (M+l)
-129CZ 303815 B6
132 5-chlor-2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-hydroxy-l-methyl- ethoxy)-benzamid C16H13CIF4N2O3 393,4 (M+l)
133 2-(2,4-difluor- fenylamino)-3, 4-difluor- N- (2-hydroxy-l-methyl- ethoxy)-benzamid c16h14f4n2o3 359,4 (M+l)
134 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-methoxy-ethoxy)- benzamid Ci6Hi4C1F2IN2O3 482,9 (M+l)
135 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4,5- trifluor-W- (2-methoxy- ethoxy) -benzamid C16H13C1F3IN2O3 500,9 (M+l)
136 3,4-difluor-2-(4-jod-2- methyl-fenylamino)-N~(2- methoxy-ethoxy)-benzamid CiiHiiFzINžOa 462,9 (M+l)
137 5-brom-3,4-difluor-2-(4- jod-2-methyl-fenylamino)- N- (2-methoxy-ethoxy)- benzamid C17 Hi 6BrF2 IN2 O3 540,8/ 542,8 (M+l)
138 3, 4,5-trifluor-2-(4-jod- 2-methyl-fenylamino)-N- (2-methoxy-ethoxy)- benzamid Ci7H16F3IN2O3 480, 9 (M+l)
139 5-brom-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-methoxy-ethoxy)- benzamid Ci6Hi3BrClF2XN2O3 560,8/ 562,8 (M+l)
-130CZ 303815 B6
140 5-chlor-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-methoxy-ethoxy)- benzamid C16H13CI2F2IN2O3 516,8 (M+l)
141 5-chlor-3,4-difluor-2-(4- jod-2-methyl-fenylamino)- ΛΓ- (2-methoxy-ethoxy) - benzamid Ci7Hi6ClF2IN2O3 496,9 (M+l)
142 5-chlor-3,4-difluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- N-(2-methoxy-ethoxy)- benzamid Ci6Hi3C1F3IN2O3 501,1 (M+l)
143 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-hydroxy-3-morfolin- 4-yl-propoxy)-benzamid C2oH2iC1F2IN304 568,0 (M+l)
144 5-brom-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- W- (2-hydroxy-3-morfolin- 4-yl-propoxy)-benzamid C2oH20BrClF2IN304 645,9/ 647,9 (M+l)
145 2-(2-chlor-4-jod-fenyl- amino)-3,4,5-trifluor-N- (2-hydroxy-3-morfolin-4- yl-propoxy)-benzamid C20H20CIF3IN3O4 585,9 (M+l)
146 3,4, 5-trifluor-N- (2- hydroxy-3-morfolin-4-yl- propoxy) -2- (4-j odhrne thyl-fenylamino) - benzamid C2iH23F3IN3O4 566,0 (M+l)
147 5-brom-3,4-difluor-N-(2- hydroxy-3-morfolin-4-yl- propoxy)-2-(4-jod-2- methyl-fenylamino)- benzamid C2iH23BrF2lN3O4 625,9/ 627,9 (M+l)
- 131 CZ 303815 B6
148 3,4-difluor-A- (2-hydroxy- 3-morfolin-4-yl-propoxy)- 2-(4-jod-2-methyl- fenylamino)-benzamid C21H24F2IN3O4 548,0 (M+l)
149 5-chlor~2-(2-chlor-4-jod- -fenylamino)-3,4-difluor- A-(2-hydroxy-3-morfolin- 4-yl-propoxy)-benzamid Č20E20C12 F2IN3O4 601,9 (M+l)
150 5-chlor-3,4-difluor-N-(2- hydroxy-3-morfolin-4-yl- propoxy)-2-(4-jod-2- methyl-fenylamino) - benzamid C21H23CIF2IN3O4 582,0 (M+l)
151 3,4-difluor-2-(2-fluor-4- jod-fenylamino)-A-(2- hydroxy-3-morfolin-4-yl- propoxy)-benzamid C20H21F3IN3O4 551,9 (M+l)
152 5-chlor_3,4-difluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- N-(2-hydroxy-3-morfolin- 4-yl-propoxy)-benzamid C20H20CIF3IN304 585, 8 (M+l)
153 4,5-difluor-2- (2-fluor-4- j od-fenylamino)- A- (2- hydroxy-3-morfolin-4-yl- propoxy)-benzamid C2oH2iF3IN304 551, 9 (M+l)
154 5-chlor-2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- A- (2-hydroxy-3-morfolin- 4-yl-propoxy)-benzamid C2oH20C1F4N304 478,4 (M+l)
155 2-(4-chlor-2-fluor- fenylamino)-3,4-difluor- A-(2-hydroxy-3-morfolin- 4-yl-propoxy)-benzamid C20H2lClF3N3O4 460,0 (M+l)
- 132CZ 303815 B6
156 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-hydroxy-propoxy)- benzamid CigHjuClFzINžOs 482,9 (M+l)
157 3,4,5-trifluor-N- (2- hydroxy-propoxy)-2-(4- jod-2-methyl-fenylamino)- benzamid C17H16F3IN2O3 480, 9 (M+l)
158 5-brom-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-hydroxy-propoxy)- benzamid CieHiaBrClFzINzOa 560,8/ 562,8 (M+l)
159 5-brom-3,4-difluor-N- (2- hydroxy-propoxy)-2-(4- jod-2-méthyl-fenylamino)- benzamid Ci7Hi6BrF2IN2O3 540,8/ 542,8 (M+l)
160 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4,5- trifluor-N- (2-hydroxy- propoxy) -benzamid Ci6Hi3ClF3IN2O3 500,8 (M+l)
161 5-chlor-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxy-propoxy) - benzamid Ci6Hi3Cl2F2IN2O3 516, 8 (M+l)
162 3,4-difluor-N- (2-hydroxy- propoxy) -2- (4-jod-2- methy1-fenylamino)- benzamid Ci7Hi7F2IN2O3 462,9 (M+l)
163 5-chlor-3,4-difluor-N-(2- hydroxy-propoxy)-2-(4- jod-2-methyl-fenylamino)- benzamid Ci7Hi6ClF2IN2O3 496,9 (M+l)
-133CZ 303815 B6
164 3,4-difluor-2-(2-fluor-4- jod-fenylamino)-N-(2- hydroxy-propoxy)-benzamid C16H14F3IN2O3 466, 9 (M+l)
165 5-chlor-3,4-difluor-2-(2- fluor-4-j od-fenylamino)- N- (2-hydroxy-propoxy)- benzamid Ci6H13C1F3IN203 500,8 (M+l)
166 5-chlor-2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- W-(2-hydroxy-propoxy)- benzamid CisHiaClFíNaOa 393,1 (M+l)
167 2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxy-propoxy)- benzamid C16H14F4N2O3 359,4 (M+l,
168 2-(4-chlor-2-fluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxy-propoxy)- benzamid C16H14CIF3N2O3 375,1 (M+l)
169 4,5-difluor-2-(2-fluor-4- ' jod-fenylamino)-A-(2- hydroxy-propoxy)-benzamid C16Hi4F3IN2O3 466,9 (M+l)
170 2- (2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4,5- trifluor-A- (2-hydroxy-2- methyl-propoxy)-benzamid C17Hi5C1F3IN2O3 514,9 (M+l)
171 3,4,5-trifluor-A- (2- hydroxy-2-methyl- propoxy)-2-(4-jod-2- methyl-fenylámino)- benzamid Ci8Hi8F3IN203 494,9 (M+l)
- 134CZ 303815 B6
172 5-brom-3,4-difluor-A- (2- hydroxy-2-methyl- propoxy)-2-(4-jod-2- methyl-fenylamino)- benzamid CieHieBx· F2IN203 554,9/ 556,9 (M+l)
173 5-brom-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-hydroxy-2-methyl- propoxy)-benzamid Ci7HisBrClF2lN2O3 574,8/ 576, 8 (M+l)
174 3,4-difluor-A- (2-hydroxy- 2-methyl-propoxy)-2-(4- jod-2-methyl-fenylamino)- benzamid C18H19F2IN2O3 477,0 (M+l)
175 5-chlor-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- A- (2-hydroxy-2-methyl- propoxy)-benzamid Ci7HisCl2F2IN2O3 530,9 (M+l)
176 5-chlor-3,4-difluor-A-(2- hydroxy-2-methyl- propoxy)-2-(4-jod-2- methyl-fenylamino)- benzamid CieHieClF2lN2O3 510,9 (M+l)
177 3,4-difluor-2-(2-fluor-4- jod-fenylamino)-A- (2- hydroxy-2-methyl- propoxy)-benzamid Ci7H16F3IN2O3 481,1 (M+l)
178 5-brom-3,4-difluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- A- (2-hydroxy-2-methyl- propoxy)-benzamid Ci7Hi5Br F3IN2O3 559,0/ 561,0 (M+l)
179 5-chlor-3,4-difluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- A- (2-hydroxy-2-methyl- propoxy)-benzamid Ci7Hi5C1F3IN2O3 515,1 (M+l)
- 135CZ 303815 B6
180 5-chlor-2-(2,4-difluor- fenylamino) -3,4-difluor- N- (2-hydroxy-2-methyl- propoxy)-benzamid C17H1SCIF4N2O3 407,4 (M+l)
181 2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- Ν'- (2-hydroxy-2-methyl- propoxy)-benzamid Ci7Hi6F4N2O3 373,5 (M+l)
182 2-(4-brom-2-fluor- fenylamino) -3,4-^difluor- N-(2-hydroxy-2-methyl- propoxy)-benzamid C17H16BÍ F3N2O3 433,3/ 435,3 (M+l)
183 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-hydroxy-3-fenoxy- propoxy)-benzamid C22Hi8ClF2lN2O4 575,0 (M+l)
184 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4,5- trifluor-N- (2-hydroxy-3- fenoxy-propoxy)-benzamid C22H17CIF3IN2O4 592, 9 (M+l)
185 3, 4,5-trifluor-N- (2- hydroxy-3-fenoxy- propoxy)-2-(4-jod-2- methyl-fenylamino)- benzamid C23H20F3IN2O4 573,0 (M+l)
186 5-brom-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-hydroxy-3-fenoxy- propoxy)-benzamid C22Hi7BrClF2IN2O4 652,8/ 654,8 (M+l)
187 5-brom-3,4-difluor-N- (2- hydroxy-3-fenoxy- propoxy)-2-(4-jod-2- methyl-fenylamino)- benzamid C23H20BrF2IN2O4 632,9/ 634,9 (M+l)
-136CZ 303815 B6
188 3f4-difluor-N- (2-hydroxy- 3-fenoxy-propoxy)-2-(4- jod-2-methyl-fenylamino) - benzamid C23H2iF2lN2O4 555,0 (M+l)
189 5-chlor-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxy-3-fenoxy- propoxy)-benzamid C22Hi7Cl2F2IN2O4 608, 9 (M+l)
190 5-chlor-3,4-dif luor-W- (2- hydrox y-3-f enoxy- propoxy)-2-(4-jod-2- methyl-fenylamino)- benzamid C23H20CIF2IN2O4 588,9 (M+l)
191 3,4-difluor-2-(2-fluor-4- jod-fenylamino)-Λ+ (2- hydroxy-3-fenoxy- propoxy)-benzamid C22HieF3lN2O4 558,9 (M+l)
192 5-chlor-3,4-difluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino) - N-(2-hydroxy-3-fenoxy- propoxy)-benzamid C22R7CIF3IN2Ó4 592,8 (M+l)
193 4,5-difluor-2-(2-fluor-4- jod-fenylamino)-N-(2- hydroxy-3-fenoxy- propoxy)-benzamid C22Hi8F3lN2O4 558,9 (M+l)
194 5-chlor-2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluer- Ν'- (2-hydroxy-3-fenoxy- propoxy)-benzamid CaaHnClFílfeCU 485,4 (M+l)
195 2- (2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxy-3-fenoxy- propoxy)-benzamid C22Hi8 F4N2O4 451,5 (M+l)
-137CZ 303815 B6
196 2-{4-chlor-2-fluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxy-3-methoxy- propoxy)-benzamid C22H18CIF3N2O4 467,0 (M+l)
197 3, 4-difluor-A- (3-hydroxy- 2,2-dimethyl-propoxy)-2- (4-j od-2-methyl- fenylamino)-benzamid C19H2iF2IN2O3 491,0 (M+l)
198 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4,5- trifluor-W- (3-hydroxy- 2,2-dimethyl-propoxy)- benzamid C1BH17C1F3IN2O3 528,9 (M+l)
199 3,4,5-trifluor-W- (3- hydroxy-2,2-dimethyl- propoxy) -2-(4-jod-2- methyl-fenylamino)- benzamid CisHaoFaINzOa 508,9 (M+l)
200 5-chlor-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N- (3-hydroxy-2,2- dimethyl-propoxy)- benzamid C^H17C12F2IN2O3 544,9 (M+l)
201 5-chlor-3,4-difluor-W- (3- hydroxy-2,2-dimethyl- propoxy) -2-(4-jod-2- methyl-fenylamino)- benzamid C19H20C1F2IN2O3 524,9 (M+l)
202 3,4-difluor-2-(2-flUor-4- jod-fenylamino)-N- (3- hydroxy-2,2-dimethyl- propoxy) -benzamid C18H18F3IN2O3 495,1 (M+l)
-138CZ 303815 B6
203 5-chlor-2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (3-hydroxy-2, 2- dimethyl-propoxy) - benzamid C18RL7CIF4N2O3 421,4 (M+l)
204 3,4-difluor-2- {4-jodhrne thyl-fenyl amino) -N- [2- (2-methoxy-ethoxy)- ethoxy]-benzamid C19H21F2IN2O4 507 (M+l)
205 3,4,5-trifluor-2-(4-jod- 2-methyl-fenylamino)-N- [2-(2-methoxy-ethoxy)- ethoxy]-benzamid ČigH2oF3lN204 525 (M+l)
206 5-brom-3,4-difluor-2-(4- jod-2-methyl-fenylamino) - N- [2-(2-methoxy-ethoxy)- ethoxy]-benzamid Ci9H2oBrF2IN204 585/587 (M+l)
207 2- (2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N- [2-(2-methoxy-ethoxy)- ethoxy]-benzamid Cí8Hi8C1F2IN2O4 527 (M+l)
208 2- (2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4,5- trifluor-M- [2-(2-methoxy- ethoxy) -ethoxy]-benzamid Ci8Hi7C1F3IN2O4 545 (M+l)
209 5-brom-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N-[2-(2-methoxy-ethoxy)- ethoxy]-benzamid Ci8Hi7BrClF2IN2O4 605/607 (M+l)
210 3,4,5-trifluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- N- (3,3, 3-trifluor-2- hydroxy-propoxy)-benzamid C16H10F7IN2O3 539,1 (M+l)
-139CZ 303815 B6
211 5-chlor-2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (3,3,3-trifluor-2- hydroxy-propoxy)-benzamid CieHxoClF-jINaOs 447,4 (M+l)
212 2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- {3,3,3-trifluor-2- hydroxy-propoxy)-benzamid Ci6HuF7N203 413,4 (M+l)
213 2-(4-chlor-2-fluor- fenylamino)-3,4-difluor- N-(3,3,3-trÍfluor-2- hydroxy-propoxy)-benzamid Ci6HnClF6N203 429,04 (M+l)
214 5-chlor-2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxymethyl-cyklo- propylmethoxy)-benzamid Ci8H15C1F4N2O3 419,4 (M+l)
215 2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxymethyl-cyklo- propylmethoxy)-benzamid CieH16F4N2O3 385, 4 (M+l)
216 2-(4-chlor-2-fluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxymethy1- cyklopropyJ methoxy) - benzamid Ci8Hi6ClF3N2O3 401,0 (M+l)
217 4,5-difluor-2-(2-fluor-4- jod-fenylamino)-N- (2- hydroxymethyl- cyklopropylmethoxy)- benzamid Ci8Hi6F3IN2O3 492,9 (M+l)
218 3,4-difluor-2-(2-fluor-4- jod-fenylamino)-N- (1- hydroxymethy1-cyk1opropylmethoxy)-benzamid | Ci8HisF3lN2O3 493,5 (M+l)
-140CZ 303815 B6
1 219 3, 4,5-trifluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- N- (1-hydroxymethyl-cyklo- propylmethoxy)-benzamid Ci8HlsF4IN2O3 511,1 (M+l)
220 5-brom-3,4-difluor-2-(2- fluor-4-jod-fenylamino)- N-(1-hydroxymethyl-cyklo- propylmethoxy)-benzamid Ci8H15BrF3IN2O3 571,0/ 573,0 (M+l)
221 4,5-difluor-2-(2-fluor-4- jod-fenylamino)-N- (1- hydroxymethy1-cyklo- propylmethoxy)-benzamid C18H16F3IN2O3 493,1 (M+l)
222 2-(2,4-difluorfenyl amino)-3,4-difluor- N- (1-hydroxymethyl-cyklo- propylmethoxy)-benzamid C18H16F4N2O3 385,4 (M+l)
223 2-(4-brom-2-fluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (1-hydroxymethyl- cyklopropylmethoxy)- benzamid CieHi6BrF3N2O3 445,3/ 447,3 (M+l)
224 2-(4-chlor-2-fluor- fenylamino)-3,4-difluor- W- (1-hydroxymethyl-cyklo- propylmethoxy)-benzamid C18H16C1F3N2O3 401,4 (M+l)
225 5-chlor-2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (1-hydroxymethyl- cyklopropylmethoxy)- benzamid Ci8H15C1F4N2O3 419,1 (M+l)
226 2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxy-3-methoxy- propoxy)-benzamid c17h16f4n2o4 389,4 (M+l)
- 141 CZ 303815 B6
227 5-chlor-2-(2,4-difluor- fenylamino)-3,4-difluor- N-(2-hydroxy-3-methoxy- propoxy)-benzamid CnHxsCIFíNzOí 423,4 (M+1)
228 2-(4-brom-2-fluor- fenylamino)-3,4-difluor- Ν'- (2-hydroxy-3-methoxy- propoxy)-benzamid Ci7Hi6BrF3N2O4 449,3/ 451,3 (M+1)
229 2-(4-chlor-2-fluor- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-hydroxy-3-methoxy- propoxy)-benzamid CnHieClF3N2O4 405,4 (M+1)
230 3,4,5-trifluor-2-(4-jod- 2-methyl-fenylamino)-N- (2-fenylamino-ethoxy)- benzamid C22Hi9F3IN3O2 542, 0 (M+1)
231 5-brom-3,4-difluor-2-(4- jod-2-methyl-fenylamino)- N- (2-fenylamino-ethoxy)- benzamid C22Hi9BrF2IN3O2 574,0/ 576,0 (M+1)
232 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- N- (2-fenylamino-ethoxy)- benzamid C21HnClF2IN3O2 544,0 (M+1)
233 2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3, 4,5- trifluoř-N- (2-fenylamino- ethoxy) -benzamid C2XH16C1F3IN3O2 562, 0 (M+1)
234 3,4-difluor-2-(4-jod-2- methyl-fenylamino)-N- (2- fenylamino-ethoxy)- benzamid C22H2oF2IN302 524, 0 (M+1)
-142CZ 303815 B6
235 5-brom-2-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-3,4-difluor- W- (2-fenylamino-ethoxy) - benzamid CziHieBrCIFzINaOa 622,0/ 624,0 (M+l)
Příklad 236
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-/V-((S)-3-hydroxy-2-methylaminopropoxy)benzamid
Krok A:
yV-Boc-0-Benzyl-Z-serin (8,86 g, 30,0 mmol) se rozpustil v tetrahydrofuranu (94 ml) a vzniklý roztok se ochladil v ledové lázni na 0°C. V jediné dávce se přidal methyljodid (15,0 ml, 241 mmol). Po 5 min se během 10 min ve třech dávkách přidal hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 3,6 g, 90 mmol). Výsledná reakční směs se míchala 76 hodin pod dusíkem při udržování teploty chladicí lázně na 0 °C. Reakční směs se zředila studeným (0 až 5 °C) ethylacetátem (150 ml) a během 10 min se přikapala voda (1,5 ml). Teplota chladicí lázně se přes noc nechala pomalu dojít na laboratorní teplotu. Reakční směs se bez zahřívání zahustila na rotační odparce a poskytla viskózní olej. Ten se roztřepal mezi ether (100 ml) a vodu (300 ml). Etherická vrstva se dále promyla nasyceným vodným natrium-bikarbonátem (150 ml). Spojené vodné vrstvy se okyselila na pH 3 vodnou kyselinou citrónovou (2M) a extrahovaly ethyl-acetátem (3 x 150 ml). Spojené extrakty se promyly vodou (2 x 150 ml) a 5 % vodným natrium-thiosulfátem (150 ml), sušily nad síranem hořečnatým a zahustily na rotační odparce (bez zahřívání) za poskytnutí kyseliny (S)-3-benzyloxy-2-(/erc-butoxykarbonylmethylamino)propionové jako viskózního, bezbarvého oleje (8,98 g).
Krok B:
Kyselina připravená v kroku A (8,95 g, 28,9 mmol) se rozpustila v methanolu (50 ml) a dichlormethanu (50 ml). Vzniklý roztok se ochladil na 0 °C. Během 1 h se přikapal trimethylsilyldiazomethan (2,0M v hexanu, 26 ml) a reakční směs se míchala další hodinu při 0 °C. Přidala se další dávka trimethylsilyldiazomethanu (2,0M v hexanu, 3 ml) a reakční směs se míchala dalších 30 min při 0 °C. Reakční směs se zahustila ve vakuu, ale tak, aby teplota odpařovaného roztoku nepřestoupila 20 °C. Kapalina zbylá po odpaření rozpouštědel se rozpustila ve směsi tetrahydrofuran-methanol (3:1, 200 ml) a vzniklý roztok se ochladil na 0 °C. Během 30 min se přikapal roztok lithiumborohydridu (2,0M v tetrahydrofuranu, 20 ml). Reakční směs se míchala další 1 h při 0 °C a 1 h při laboratorní teplotě. Přidala se další dávka roztoku lithiumborohydridu (20 ml) a reakční směs se míchala přes noc. K živě míchanému roztoku se opatrně přidala voda (30 ml). Když ustal vývoj plynu, přidal se 50% vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml) a směs se míchala 20 min. Reakční směs se zahustila ve vakuu na asi % objemu a zředila se ethyl-acetátem (300 ml), promyla se vodou (50 ml), nasyceným vodným chloridem amonným (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml). Extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zahustily ve vakuu. Vzniklý olej se chromatograficky čistil na silikagelu (40% ethylacetátu v hexanech) a poskytl produkt ferc-butyl-((7ř)-l-benzyloxymethyl-2-hydroxyethyl)methylkarbamát (6,02 g, 68 % na /V-Boc0-benzylserin) jako bezbarvý olej:
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,39 - 7,28 (m, 5H), 4,55 (AB kvartet, J = 8,0 Hz, Δν = 16,4 Hz, 2H), 4,13 (br s, IH), 3,85 - 3,55 (cm, 4H), 2,86 (s, 3H), 1,45 (s, 9H);
-143CZ 303815 B6 [a]D = +77 (methanol, c = 1 mg/ml);
MS(APCI+) 296,2 (M+l, 10 %), 222,1 (M+l-C4H10O, 60 %), 196,1 (M+1-C5H«O2,100 %).
Kroky C, D:
Postupem podle přípravy preparátu 74 se může terc-6uty 1—((A)—1 -benzyloxymethyl-2-hydroxyethyl)methylkarbamát převést na Zerc-butyl-((ó)-2-aminooxy-l-benzyloxymethylethyl)methylkarbamát.
io
Krok E:
Zerc-butyl-((<S)-l-benzyloxymethyl-2-({l-[3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)fenyl]methanoyl}aminooxy)ethyl]methylkarbamát se může připravit z Zerc-butyl-((5)-2-amino15 propoxy-1-benzy loxymethylethyl)methylkarbamátu a kyseliny Zerc-butyl-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jodfenylamino)benzoové postupem pro příklad 80, krok A.
Krok F:
Reakcí produktu z kroku E s jodtrimethylsilanem a následujícím zpracováním svodnou kyselinou chlorovodíkovou se získá 3,4-difluor-2-(2-fluor-A-jodfenylamino)-/V-((5)-3-hydroxy-2methylaminopropoxy)benzamid, který se může isolovat jako farmaceuticky přijatelná sůl.
Příklad 237
3,4-difIuor-2-(2-fluo+A-jodfenylamino)-A-((Á)-3-hydroxy-2-methylaminopropoxy)benzamid
Krok A:
Reakcí Zerc-butyl-((Á)-l-benzyloxymethyl-2-hydroxyethyl)methylkarbamátu s Zerc-butyldimethylsilylchloridem a imidazolem v dimethylformamidu poskytne Zerc-butyl-[((5)-l-benzyloxymethyl-2-(Zerc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]methylkarbamát.
Krok B:
Vystavením sloučeniny připravené v kroku A atmosféře s tlakem vodíku za přítomnosti aktivovaného palladia na karborafinu se získá Zerc-butyl-[(*S)-2-(Zerc-butyldimethylsilanyloxy)-l40 hydroxymethy Iethy 1] methy lkarbamát.
Kroky C, D:
Sloučenina z kroku B se může převést na Zerc-butyl-[(5)-l-aminooxymethyl-2-(Zerc-butyl45 dimethylsilanyloxy)ethyl]methylkarbamát obecným postupem popsaným pro přípravu preparátu 74.
Krok E:
Zerc-butyl-[(S)-2-(Zerc-butyIdimethylsilanyloxy)-l-({l-[3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)fenyl]methanoyl}aminooxymethyl)ethyl]methylkarbamát se může připravit postupem pro příklad 80, krok A.
-144CZ 303815 B6
Krok F:
Reakcí produktu z kroku E sjodtrimethylsilanem a dalším zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem se připraví 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-V-((7?)-3-hydroxy-2-methylaminopropoxy)benzamid, který se může isolovat jako farmaceuticky přijatelná sůl.
Příklad 238 (5}- a (Á)-5-chIor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-jV-(3-hydroxy-2-methylaminopropoxy)benzamid (Sy- a (7ř)-5-Chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor~4-jodfenylamino)-V-(3-hydroxy-2-methylaminopropoxy)benzamid se mohou připravit z kyseliny 5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoové analogicky jako v příkladech 236, resp. 237.
Příklad 239 (δ)- a (7?)-5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-V-(3-hydroxy-2-methylaminopropoxy )benzamid (5)- a (7?)-5-Chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-V-(3-hydroxy-2-methylaminopropoxy)benzamid se mohou připravit z kyseliny 5-chlor-2-{2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové analogicky jako v příkladech 236, resp. 237.
Příklad 240
3,4-difluor-2-(2-fluor-4—jodfenylamino)-A-(2-hydroxy-3-methylaniinopropoxy)benzamid
Krok A:
jV-ýfórc-butoxycarbonyl)-jV-methyl-2,3-epoxypropylamin (dostupný podle postupu v literatuře: M. L. Edvards, R. D. Snyder a D. M. Stemerick: J. Med. Chem. 1991, 34, 2414) se může převést na Zerc-butyl-(3-aminooxy-2-hydroxypropyl)methylkarbamát obecným postupem uvedeným pro příklad 56.
Kroky B, C:
3,4-difluor-2-(2-fluor—4-jodfenylamino)-Ar-(2-hydroxy-3-methylaminopropoxy)benzamid se může připravit z Zerc-butyl-(3-aminooxy-2-hydroxypropyl)methyIkarbamátu a kyseliny 3,4-difluor-2-{2-fluor-4-jodfenylamino)benzoové obecným postupem uvedeným pro příklad 236, kroky E a F.
Příklad 241
Buněčná zkouška měření inhibice MEK
Vyhodnocení sloučenin jako inhibitorů MEK se provádělo zkouškou, která měřila jejich schopnost inhibovat fosforylaci MAP kinázy (ERK) v buňkách myšího karcinomu tračníku 26 (C26). Poněvadž ERK1 a ERK2 representují jediné známé substráty pro MEK, měření inhibice fosforylace ERK v buňkách poskytuje přímou hodnotu celulámí inhibice MEK sloučeninami tohoto vynálezu. Stručně řečeno zkouška zahrnuje působení různými koncentracemi testované
-145CZ 303815 B6 sloučeniny (nebo kontrolního nosiče) na exponenciálně rostoucí buňky C26 po dobu jedné hodiny při 37 °C. Z buněk se pak vymyje testovaná sloučenina/nosič a rozkládají se v roztoku obsahujícím 70 mM NaCl, 50 mM glycerol-fosfátu, 10 mM HEPES, pH 7,4, 1% Triton X-100, mM Na3VO4, 100 μΜ PMSF, 10 μΜ leupeptinu a 10 μΜ pepstatinu. Supematanty se pak analyzují gelovou elektroforézou a metodou „Western blotting“ s využitím zjištění primárních protilátek duálně fosforylované EKR1 a ERK2. K vyhodnocení celkové úrovně MAPK se skvrny potom „stáhly“ a podrobily nové zkoušce s 1:1 směsí polyklonálních protilátek rozpoznávajících nefosfory lované ERK1 a ERK2.
io Data inhibice získaná podle výše uvedeného protokolu se uvádějí v tabulce 8. Pokud se testovalo několik koncentrací inhibitoru, určily se hodnoty IC50 (koncentrace, která poskytuje 50% inhibici) graficky z odpovídající křivky závislosti % inhibice na dávce. Jinak se uvádějí procenta inhibici při měřených koncentracích.
Tabulka 8. Celulámí inhibice fosforylace ERK sloučeninami podle tohoto vynálezu
Sloučenina příkladu č. IC50 (μΜ) % Inhibice @ 0,1 μΜ % Inhibice @ 1 μΜ % Inhibice @ 10 μΜ
1 0,008
2 0,003
3 0,004
4 0,002
i
- 146CZ 303815 B6
5 0, 003
6 0, 005
Ί 0, 005
8 0,0003
9 0,00007
10 0,0003
11 0,002
12 0, 022
13 0, 002
14 0, 002
15 0,001
16 0,02
17 0,045
18 0,002
19 0,001
20 0,003
21 0,0018 .
22 0,0077
23 0,032
24 0,026
25 0,052
26 0,24
27 0,12
28 0,12
29 0,047
30 0,13
32 0,0044
33 0,005
34 0,001
35 0,006
36 0,053
37 0, 03
38 >1.00
-147CZ 303815 B6
39 0,0004
40 0,0014
41 0,00073
42 0,0027
43 0,0018
44 0,003
45 0,019
46 0,582
47 0,001
48 0,0016
49 0,00033
50 0,00083
51 0,0038
52 0,0078
53 0,0012
54 0,0012
55 0,0045
58 0,06
61 0,15
62 0,018
63 0,047
64 0,013
65 0,014
66 0.,002
67 0,006
68 0, 024
69 0,06
70 0,2
71 0,12
72 0,019
73 0,08
74 0,018
75 0,042
- 148CZ 303815 B6
76 0,006
77 0,24
78 0, 23
79 0,02
80 0,49
81 0,134
82 >1
83 0,041
85 0,054
86 0,019
87 0,025
88 0,11
89 0,012
90 0, 04
91 89,4 98,9
92 51,8 92,4
93 4 79,1
94 0,028
95 0,19
96 35 87,1
97 30,1 91,9
98 0,011
99 0,018
100 0, 058
101 0,225
102 0,275
103 0,487
104 0,024
105 3,3 71,3
106 13,2 81,6
107 0,076
108 74 94,6
109 0,038
- 149CZ 303815 B6
111 78 93,4
112 95,2 95,5
113 89,9 94, 6
114 90,5 97,3
115 94,8 98,5
116 62,8’ 75, 8
117 0 66,7 86,9
118 74,6 95, 6
119 87,4 97,9
120 0,014.
121 46,9 85,5
122 49,6 87,3
123 0,021
124 78 96,9
125 9,1 89
126 0,026
127 0,025
128 0,009
129 100 100
130 0,004
131 78,7 91,3
132 45,7 80,6
133 0 26,4
134 0,37
135 0 41,4
136 0,25
137 0,1
138 0 19, 6
139 0,36
140 0,45
141 38 92,7
142 31 91,4
143 0, 6
-150CZ 303815 B6
145 0,1
146 0 40,5
147 ο,ι
148 0,23
149 0,17
150 49 99,9
151 0,041
152 59,2 90,3
153 13,9 89,5
154 8,9 51
155 0 30,9
156 0,011
157 50,7 91,5
159 88,4 100
160 71,9 96,8
161 0,015
162 0,00785
163 88,9 95,1
164 0, 003
165 0,004
166 0 31,9 88,7
167 80,5 89,2
168 48,8 89,5
169 0, 014
170 19 85,7
171 35, 6 94,6
172 41,9 93,4
173 0,3
174 0,1
175 0,18
176 14,1 87,7
177 91,6 95,7
178 61,8 94,9
- 151 CZ 303815 B6
179 90,4 99, 3
180 34 58,6
181 0 65,1
182 13,1 81,9
183 0, 053
184 16,1 82,5
185 6,2 71,9
186 0,034
187 13,8 83,3
188 0,044
190 51,5 94,6
191 0,006
192 0,007
193 0,01
194 0 0
195 26,7 82, 6
196 10,2 82,8
197 0,051
198 0 43,5
199 0,1
200 0, 3
201 0,1
202 59,7 94,6
203 0 37,4
206 0,14
207 0,212
208 1,029
210 79,7 99,2
211 35 71,9
212 20,1 85,1
213 6,2 78,7
214 15,4 38,2
215 11,7 84,8
- 152CZ 303815 B6
216 41,2 87,6
217 26,9 93,1
218 87 96, 9
219 65,3 96,2
220 35, 4 88, 8
221 46 92,4
222 9,6 55,6
223 5,2 56,7
224 0 18,1
225 0 r- co 36,9
226 41,5 84,1
227 24,2 63
228 48,6 92,4
229 9,8 76,5
230 0,051
231 0,067
232 0,022
233 0,033
234 0,054
235 0,062
Příklad 242
Stanovení inhibiční účinnosti testovaných sloučenin měřením otoku tlapy krys způsobeného karrageenanem (CFE)
Samcům krys kmene Wistar (135-150 g, Charles River Labs) byl jednu hodinu před injekcí ultrazvukově zpracované suspenze karrageenanu (1 mg/0,1 ml solanky) orálně podán nosič 10 ml/kg nebo testovaná sloučenina. Karrageenan se injektoval do subplanatámí oblasti pravé zadní tlapky.
Objem tlapky se určil rtuťovou pletyzmografií ihned po injekci a opět 5 hodin po injekci karrageenanu. Určovalo se procento inhibice otoku a lineární regresí se vypočítala hodnota ID40. Rozdíly v opuchnutí ve srovnání s kontrolními zvířaty se určily metodou jednosměrné ANOVA následované Dunnettovým testem.
-153CZ 303815 B6
Příklad 243
Kolagenem-indukovaná artritida u myší
Kolagenem-indukovaná artritida typu II (CIA) u myší je experimentální model artritidy, kteiý má řadu patologických, imunologických a genetických rysů společných s revmatoidní artritidou. Nemoc se indukuje imunizací DBA/1 myši 100 μg kolagenu typu II, který je hlavní složkou kloubové chrupavky dodávané intradermálně ve Freundově kompletním adjuvans. Vnímavost k nemoci je regulována třídou II MHC gene locus, který je analogický k asociaci revmatoidní io arthritidy s HLA-DR4.
U většiny imunizovaných myší se rozvíjí progresivní zánětlivá artritida, kterou charakterizuje zvětšení žlázy tlapky až o 100 %. Testovaná sloučenina se podává myším v rozmezí dávek 20, 60, 100 a 200 mg/kg hmotnosti a den. Test může trvat několik týdnů až měsíců, například 40, 60 nebo 80 dní. Ke stanovení postupu nemoci se používá klinické číselné ohodnocení (scoring index) od zarudnutí a otoku (1. stádium) přes kloubní distorzii (2. stádium) k zatuhnutí kloubu (3. stádium). Nemoc je proměnlivá vtom, že může ovlivnit jednu nebo všechny tlapky zvířete, což vede k celkovému možnému hodnotícímu skóre 12 pro každou myš. Histopatologie artritického kloubu ukazuje synovitidu, vznik pannu a poškození chrupavky a kosti. Všechna poškození myší, která jsou citlivá na CIA, mají vysokou odpověď protilátek na kolagen typu II, a to je významná odpověď buňky na CIL
Příklad 244
SCW-indukovaná monoartikulámí artritida
Artritida se indukuje s malými změnami tak, jak popsal Schwab a spol.: Infection and immunity, 1991, 59, 4436 až 4442. Krysy dostaly 6 pg SCW rozmíchaný ultrazvukovými vibracemi [v 10 pL Dulbecco PBS (DPBS)] intraartikulární injekcí do pravého tibiotalámího kloubu v den 0. Ve 21. den se iniciovala DTH se 100 pg SCW (250 pl) podaného i.v. Pro orální studie se sloučeniny suspendují pomocí ultrazvuku v nosiči (0,5 % hydroxypropyl-methylcelulóza/0,2 % Tween 80) a podávají se dvakrát denně (objem 10 ml/kg) počínaje 1 h před reaktivací se SCW. Sloučeniny se podávají v množstvích mezi 10 a 500 mg/kg hmotnosti a den, například 20,
30, 60, 100, 200a 300 mg/kg/den. Měření otoku se zjišťovalo určením základních objemů zcitlivělé zadní tlapky před reaktivací v 21. den a srovnávalo se s objemy v následujících časových bodech, například 22., 23., 24., a 25. den. Objem tlapky se měřil rtuťovou pletyzmografií.
Příklad 245
Model transplantace srdečního štěpu do ucha myši.
T. A. Fey a spol. popisují způsoby pro transplantaci neonatálních srdečních štěpů do ušního boltce myší a krys (J. Pharm. And Toxic. Meth. 1998, 39, 9 až 17). Sloučeniny se rozpustí v rozpouštědlech obsahujících kombinace absolutního ethanolu, 0,2 % hydroxypropyl-methylcelulózy ve vodě, propylenglykolu, kremoforu a dextrózy nebo jiného rozpouštědla nebo suspendujícího nosiče. Tento roztok se krysám dávkuje orálně nebo intraperitoneálně jednou, dvakrát nebo třikrát denně ode dne transplantace (den 0) až do 13. dne nebo do té doby dokud tkáň štěp neodmít50 ne. Každému zvířeti se v anestézii provede incize na bázi dotyčného ucha, přičemž se rozřízne pouze dorsální epidermis a dermis. Rozstřižení se provede dolů k chrupavce paralelně s hlavou a dostatečně široké, aby se přizpůsobilo příslušnému průchodu pro krysu nebo vsunutí nástroje pro myš. Neonatální myší nebo krysí mládě staré méně než 60 hodin se znecitliví a cervikálně dislokuje. Srdce se vyjme z hrudi, promyje solankou, longitudinálně rozřízne skalpelem a pro55 pláchne sterilní solankou. Donomí srdeční fragment se vsunovacím nástrojem umístí do předem
- 154CZ 303815 B6 vytvořeného tunelu a jemným tlakem se z tunelu vytlačí vzduch nebo zbytková tekutina. Ránu není třeba zašívat, zalepovat, bandážovat nebo podávat antibiotika.
Implantáty se sledují při 10 až 20 násobném zvětšení steroskopickým pitevním mikroskopem bez anestézie. Ti příjemci, jejichž štěp není očividně připevněn se mohou podrobit anestézii a ohodnotit na přítomnost elektrické aktivity pomocí Grass E-2 platinové subdermální jehlové mikroelektrody umístěné buď v boltci, nebo přímo ve štěpu a pomocí tachografu. Implantáty se sledují 1 až 4 x denně 10, 20, 30 nebo více dní. Schopnost testované sloučeniny zlepšit příznaky odmítnutí transplantátu se srovnávají s kontrolní sloučeninou jako je cyklosporin, takrolismus nebo orálně podávaný lefluonomid.
Příklad 246
Analgetická aktivita sloučenin předloženého vynálezu se hodnotila testem s krysami. Krysám o hmotnosti od 175 do 200 g se injikoval do chodidla jedné zadní nohy karrageenan (2 % v 0,9 % vodném roztoku chloridu sodného, 100 μϊ injekčního objemu). Krysy se umístily na skleněnou desku s osvětlením halogenovou lampou umístěnou přímo pod injektovanou tlapkou. Měřil se čas (v sekundách) od začátku ozařování dokud se zadní noha nezvedla ze skla a vyhodnotil se jako reakční doba zvednutí tlapky (PWL - Paw Withdrawal). Léková substance se podala injekcí orální sondou 2,5 hodiny po injekci karrageenanu do chodidla. PWL se měřila před injekcí karrageenanu, těsně před injekcí léku, a 1, 2 (a někdy 3) hodiny po injekci léku.
Karrageenan (polysacharid extrahovaný z mořských řas) při injekci pod pokožku způsobuje sterilní zánět. Injekce do krysího chodidla způsobí malé nebo ne-spontánní chování podobné bolesti, ale indukuje hyperalgézii (odezvy chování podobné bolesti větší intensity než očekávané) na periferní tepelnou nebo mechanickou stimulaci. Tato hyperalgézie je maximální 2 až 3 hodiny po injekci. Dávkování různých analgetických léků krysám snižuje hyperalgézii měřenou tímto způsobem a je konvenčním testem pro detekci analgetické účinnosti u krys. (K. Hargreaves, R. Dubner, F. Brown, C. Flores, J. Joris: „A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia“ Pain 1988, 32, 77 až 88 and V. Kayser, a G. Guilbaud: „Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenaninduced inflammation in the rat“ Pain 1987, 28, 99 až 108). Neošetřené krysy měly PWL přibližně 10 sekund. Injekce karrageenanu snížila PWL na přibližně 3 sekundy po dobu nejméně 4 hodin, což ukazuje na termální hyperalgézii. Odezva inhibice termální hyperalgézie karrageenanu se určila z rozdílu mezi sníženou PWL před lékem a následně po podání léku a vyjádřila se jako procento inhibice odezvy. Podávání inhibitorů MEK snižovalo termální hyperalgézii v závislosti na dávce (tabulka 9).
V tabulce 9 jsou uvedeny dávky podané orálně (PO) a inhibice odezvy se měřila 1 hodinu (1 h), 2 hodiny (2 h) nebo v několika případech 3 hodiny (3 h) po podání léku. Inhibice indikuje ovlivnění analgézie.
-155CZ 303815 B6
Tabulka 9. Podávání inhibitorů MEK krysám snižuje termální hyperalgézii způsobenou injekcí karrageenanu do chodidla
Příklad Dávka % Inhibice % Inhibice % Inhibice
č. (PO) (1 h) (2 h) (3 h)
9 30 103, 0 114,4 65,2
10 57,2 80,0 50,8
3 38,1 44,3 26,1
34 10 39,6 61,5
41 10 26,7 61,0
55 10 36,8 60 22
54 10 49 52,9 29,6

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát O-substituovaného esteru 4-j odfeny laminobenzhydroxamové kyseliny obecného vzorce III io kde
    Ri je vodík nebo halogen a
    R5 je fluor, chlor nebo methyl, nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
  2. 2. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce III, kde Ri je vodík a R5 je fluor.
    20
  3. 3. Derivát podle nároku 2, kterým je A-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluor-2-{2-fluor4-jodfenylamino)benzamid.
  4. 4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
    -156CZ 303815 B6
  5. 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle nároku 3 a farmaceuticky vhodný nosič.
CZ20030069A 2000-07-19 2001-07-12 Derivát O-substituovaného esteru 4-jodfenylaminobenzhydroxamové kyseliny a farmaceutický prípravek s jeho obsahem CZ303815B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21937200P 2000-07-19 2000-07-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200369A3 CZ200369A3 (cs) 2003-08-13
CZ303815B6 true CZ303815B6 (cs) 2013-05-15

Family

ID=22819013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030069A CZ303815B6 (cs) 2000-07-19 2001-07-12 Derivát O-substituovaného esteru 4-jodfenylaminobenzhydroxamové kyseliny a farmaceutický prípravek s jeho obsahem

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6960614B2 (cs)
EP (1) EP1301472B1 (cs)
JP (1) JP3811775B2 (cs)
KR (1) KR100773621B1 (cs)
CN (1) CN1219753C (cs)
AP (2) AP2003002742A0 (cs)
AR (2) AR033542A1 (cs)
AU (2) AU7349801A (cs)
BG (1) BG66386B1 (cs)
BR (1) BRPI0112584B8 (cs)
CA (1) CA2416685C (cs)
CZ (1) CZ303815B6 (cs)
DK (1) DK1301472T3 (cs)
DZ (1) DZ3401A1 (cs)
EA (1) EA005818B1 (cs)
EC (1) ECSP034430A (cs)
EE (1) EE05450B1 (cs)
ES (1) ES2461854T3 (cs)
GE (1) GEP20053496B (cs)
GT (1) GT200100141A (cs)
HK (1) HK1055943A1 (cs)
HR (1) HRP20030083A2 (cs)
HU (1) HU230251B1 (cs)
IL (1) IL153817A0 (cs)
IS (1) IS6666A (cs)
MA (1) MA26930A1 (cs)
MY (1) MY151458A (cs)
NO (1) NO328436B1 (cs)
NZ (1) NZ524120A (cs)
OA (1) OA12333A (cs)
PA (1) PA8522601A1 (cs)
PE (1) PE20020664A1 (cs)
PL (1) PL203387B1 (cs)
PT (1) PT1301472E (cs)
SI (1) SI1301472T1 (cs)
SK (1) SK288317B6 (cs)
SV (1) SV2002000563A (cs)
TN (1) TNSN01108A1 (cs)
TW (1) TWI311551B (cs)
UA (1) UA76425C2 (cs)
WO (1) WO2002006213A2 (cs)
YU (1) YU2503A (cs)
ZA (1) ZA200300348B (cs)

Families Citing this family (213)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
US20030008807A1 (en) * 2001-06-14 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
BR0307060A (pt) 2002-01-23 2004-10-26 Warner Lambert Co ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
PT3000810T (pt) 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
EP1496901A2 (en) * 2002-04-09 2005-01-19 Novartis AG Compositions comprising mmp7 modulators for the treatment of chronic pain
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
US7378233B2 (en) 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1674452A4 (en) * 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
MXPA06004363A (es) * 2003-10-21 2006-06-14 Warner Lambert Co Forma polimorfica de la n-[(r)-2, 3-dihidroxipropoxi]-3, 4-difluoro-2 -(2-fluoro-4- yodofenilamino) benzamida.
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ590160A (en) 2003-11-21 2012-07-27 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
PL1761528T3 (pl) 2004-06-11 2008-05-30 Japan Tobacco Inc Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-D]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia raka
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
AU2005277587A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
DK1802579T3 (da) * 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
WO2006134469A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Warner-Lambert Company Llc Methods of preparing mek inhibitor
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5129143B2 (ja) 2005-10-07 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
WO2007042885A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination comprising methotrexate and a specified inhibitor of mek1 and mek2
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2007054556A1 (de) 2005-11-11 2007-05-18 Æterna Zentaris Gmbh Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
EP2049546B1 (en) 2006-07-06 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
BRPI0714635A2 (pt) * 2006-08-21 2013-06-18 Genentech Inc compostos, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para inibir, o crescimento celular anormal ou tratar uma disfunÇço hiperproliferativa, mÉtodo para tratar uma doenÇa inflamatària e mÉtodo para tratar uma doenÇa autoimune
EP2069359B1 (en) * 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
WO2008140553A2 (en) 2006-10-23 2008-11-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US8258152B2 (en) 2007-06-12 2012-09-04 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
AU2008272830B8 (en) 2007-07-05 2013-12-12 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
AU2008272832B2 (en) 2007-07-05 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
MX2010006800A (es) 2007-12-19 2010-10-05 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso de las mismas.
ATE513832T1 (de) 2007-12-19 2011-07-15 Genentech Inc 8-anilinoimidazopyridine und ihre verwendung als antikrebsmittel und/oder entzündungshemmende mittel
KR20100086503A (ko) 2007-12-20 2010-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｅｋ 키나아제 저해제로서의 치환된 히단토인
NZ586575A (en) * 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
JP5346345B2 (ja) 2008-01-09 2013-11-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類
US8853216B2 (en) 2008-01-09 2014-10-07 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR20110028376A (ko) 2008-07-01 2011-03-17 제넨테크, 인크. Ｍｅｋ 키나제 억제제로서의 이소인돌론 유도체 및 사용 방법
CN102137847B (zh) 2008-07-01 2015-06-10 健泰科生物技术公司 作为mek激酶抑制剂的二环杂环
PL2307376T3 (pl) 2008-08-04 2016-04-29 Merck Patent Gmbh Nowe związki fenyloaminoizonikotynoamidowe
NZ591820A (en) 2008-08-27 2012-12-21 Leo Pharma As Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US8278105B2 (en) * 2008-09-09 2012-10-02 University Of Southern California Induction, propagation and isolation of liver progenitor cells
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
JP5651125B2 (ja) 2008-12-10 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤に対する耐性を付与するｍｅｋ突然変異
SG10201405568UA (en) 2009-09-08 2014-11-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
KR20120099219A (ko) * 2009-09-23 2012-09-07 글락소스미스클라인 엘엘씨 조합물
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2519526B1 (en) 2009-12-31 2014-03-26 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
ES2627703T3 (es) 2010-01-22 2017-07-31 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Inhibidores de PI3·quinasa
CA2790176A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
ES2576061T3 (es) 2010-02-25 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mutaciones de BRAF que confieren resistencia a inhibidores de BRAF
CA2791247C (en) 2010-03-09 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
JP2013542214A (ja) 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR102482184B1 (ko) 2010-12-22 2022-12-28 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CN102649773A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CA2831935A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
PL2694073T3 (pl) 2011-04-01 2019-06-28 Genentech, Inc. Kombinacje inhibitorów AKT i MEK do leczenia nowotworu
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
NZ618157A (en) 2011-05-19 2015-07-31 Fundación Ct Nac De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US20140228418A1 (en) * 2011-05-23 2014-08-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EP2750675A1 (en) 2011-08-31 2014-07-09 Novartis AG Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
WO2013067165A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
BR112014016870A2 (pt) 2012-01-09 2017-06-27 Huesken Dieter composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US20150267258A1 (en) 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
TR201807861T4 (tr) 2012-10-12 2018-06-21 Exelixis Inc Kanser tedavisinde kullanım için bileşikler yapmak için yeni işlem.
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
EP2920144A4 (en) * 2012-11-15 2016-06-29 Univ Holy Ghost Duquesne MEK INHIBITORS IN THE FORM OF CARBOXYLIC ACID ESTER PRODRUGS
AU2013352379B2 (en) 2012-11-29 2018-09-06 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
US10139415B2 (en) 2013-02-27 2018-11-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting MAPK signal transduction pathway
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN105358156A (zh) * 2013-03-13 2016-02-24 密执安大学评议会 双重mek/pi3k抑制剂和使用其的治疗方法
ES2740299T3 (es) 2013-03-14 2020-02-05 Msd Int Gmbh Métodos para preparar inhibidores de SGLT2
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
MA38396B1 (fr) 2013-03-15 2019-05-31 Novartis Ag Anticorps medicamenteux conjugues et leurs compositions pharmaceutiques pour traiter un cancer positif a ckit
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
EP3043790B1 (en) * 2013-09-11 2021-05-26 The Administrators of the Tulane Educational Fund Novel anthranilic amides and the use thereof
DK3068393T5 (da) 2013-11-11 2022-08-22 Amgen Inc Kombinationsterapi som inkluderer en mdm2-inhibitor og et eller flere yderligere farmaceutisk aktive midler til behandlingen af kræftformer
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR102340553B1 (ko) 2014-03-04 2021-12-21 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
PE20170903A1 (es) 2014-08-12 2017-07-12 Novartis Ag Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2016040892A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
EP3204516B1 (en) 2014-10-06 2023-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
AU2015347015B2 (en) 2014-11-14 2019-02-14 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
PE20171307A1 (es) 2014-12-23 2017-09-05 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos
CA2974381A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
US10189813B2 (en) 2015-03-25 2019-01-29 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN104906081A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 上海中医药大学附属曙光医院 一种化合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
US20190060309A1 (en) 2015-08-28 2019-02-28 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
AU2016338680B2 (en) 2015-10-16 2022-11-17 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017078807A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
JP6928604B2 (ja) 2015-11-04 2021-09-01 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 万能性細胞のゲノム改変
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
CA3010236A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3405568A4 (en) 2016-01-20 2019-12-04 Fate Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR IMMUNOCELL MODULATION IN ADOPTIVE IMMUNOTHERAPIES
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
JP2019522049A (ja) 2016-06-20 2019-08-08 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリジン化合物及びその使用
JP2019524872A (ja) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
AU2017291838B2 (en) 2016-07-06 2021-01-28 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
KR20240032157A (ko) 2017-05-02 2024-03-08 노파르티스 아게 병용 요법
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AU2018274216A1 (en) 2017-05-24 2019-12-12 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
US20200362058A1 (en) 2017-05-24 2020-11-19 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
TW201922291A (zh) 2017-11-16 2019-06-16 瑞士商諾華公司 組合療法
KR102473372B1 (ko) 2018-03-19 2022-12-05 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 알킬황산나트륨을 포함하는 의약 조성물
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3103385A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
KR20240033296A (ko) 2018-07-25 2024-03-12 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
FI3837256T3 (fi) 2018-08-17 2023-05-15 Novartis Ag Ureayhdisteitä ja koostumuksia smarca2/brm-atpaasiestäjinä
CN112867512A (zh) 2018-09-25 2021-05-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113271945A (zh) 2018-12-20 2021-08-17 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
MX2021009763A (es) 2019-02-15 2021-09-08 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona y usos de los mismos.
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
WO2021043724A1 (en) 2019-09-02 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pyrvinium for the treatment of a ras pathway mutated acute myeloid leukemia
KR20220116257A (ko) 2019-12-20 2022-08-22 노파르티스 아게 골수섬유증 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한, 데시타빈 또는 항 pd-1 항체 스파르탈리주맙을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항 tim-3 항체 mbg453 및 항 tgf-베타 항체 nis793의 조합물
EP4134081A1 (en) 2020-04-10 2023-02-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2022218128A1 (en) 2021-02-02 2023-08-17 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
US11066358B1 (en) 2021-02-17 2021-07-20 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
US11084780B1 (en) 2021-02-17 2021-08-10 Springworks Therapeutics, Inc. Crystalline solids of MEK inhibitor N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
JP2024509759A (ja) 2021-02-17 2024-03-05 スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの結晶性固体及びその使用
JP2024507822A (ja) 2021-02-17 2024-02-21 ワーナー－ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ｉｖの組成物及びその使用
IL305079A (en) 2021-02-17 2023-10-01 Springworks Therapeutics Inc Dispersible formulations of N-((R)-3,2-dihydroxypropoxy)-4,3-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide and their uses
US11571402B2 (en) 2021-02-17 2023-02-07 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of N-((R)-2,3-dihydroxypropoly)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023178266A2 (en) 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023223205A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037881A1 (en) * 1997-02-28 1998-09-03 Warner Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
WO1999001426A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
WO2000037141A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
WO2000040237A1 (en) * 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368207A (en) * 1977-05-31 1983-01-11 Block Drug Company Inc. Higher alcohol toxicants effective against insects
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5783202A (en) * 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
ES2274572T3 (es) 1997-07-01 2007-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek.
EP1133467B1 (en) 1998-12-04 2004-09-15 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
JP2002532414A (ja) 1998-12-15 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー 移植片拒絶反応を防止するためのｍｅｋ阻害剤の使用
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
US6054493A (en) 1998-12-30 2000-04-25 The Lubrizol Corporation Emulsion compositions
JP2002534380A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による喘息の治療
JP2001055376A (ja) 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
ES2247859T3 (es) 1999-01-13 2006-03-01 Warner-Lambert Company Llc Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek.
CA2374052A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EE05450B1 (et) * 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037881A1 (en) * 1997-02-28 1998-09-03 Warner Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
WO1999001426A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
WO2000037141A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
WO2000040237A1 (en) * 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1301472A2 (en) 2003-04-16
TNSN01108A1 (en) 2005-11-10
PT1301472E (pt) 2014-05-15
CA2416685C (en) 2008-10-07
ECSP034430A (es) 2003-03-10
NO328436B1 (no) 2010-02-22
SV2002000563A (es) 2002-08-26
PL365775A1 (en) 2005-01-10
TWI311551B (en) 2009-07-01
EA200300065A1 (ru) 2003-10-30
US20050176820A1 (en) 2005-08-11
GT200100141A (es) 2002-05-28
US20040054172A1 (en) 2004-03-18
ES2461854T3 (es) 2014-05-21
HUP0302781A2 (hu) 2003-12-29
CN1219753C (zh) 2005-09-21
PE20020664A1 (es) 2002-08-23
HK1055943A1 (en) 2004-01-30
BRPI0112584B1 (pt) 2018-09-18
UA76425C2 (en) 2006-08-15
NZ524120A (en) 2005-08-26
GEP20053496B (en) 2005-04-25
HUP0302781A3 (en) 2013-06-28
NO20030249D0 (no) 2003-01-17
PA8522601A1 (es) 2003-05-14
PL203387B1 (pl) 2009-09-30
HU230251B1 (hu) 2015-11-30
EE200300030A (et) 2004-10-15
MA26930A1 (fr) 2004-12-20
DZ3401A1 (fr) 2002-01-24
HRP20030083A2 (en) 2003-04-30
US7411001B2 (en) 2008-08-12
OA12333A (en) 2004-04-06
EP1301472B1 (en) 2014-03-26
AR097445A2 (es) 2016-03-16
EA005818B1 (ru) 2005-06-30
NO20030249L (no) 2003-02-12
BG107564A (bg) 2003-09-30
IS6666A (is) 2002-12-31
SI1301472T1 (sl) 2014-05-30
CA2416685A1 (en) 2002-01-24
EE05450B1 (et) 2011-08-15
AU2001273498B2 (en) 2006-08-24
US6960614B2 (en) 2005-11-01
MY151458A (en) 2014-05-30
JP2004504294A (ja) 2004-02-12
BR0112584A (pt) 2003-06-17
AR033542A1 (es) 2003-12-26
KR20030059077A (ko) 2003-07-07
CZ200369A3 (cs) 2003-08-13
YU2503A (sh) 2006-05-25
AU7349801A (en) 2002-01-30
KR100773621B1 (ko) 2007-11-05
CN1446197A (zh) 2003-10-01
JP3811775B2 (ja) 2006-08-23
AP2003002742A0 (en) 2003-03-31
WO2002006213A2 (en) 2002-01-24
AP2001002217A0 (en) 2001-09-30
WO2002006213A3 (en) 2002-05-23
BRPI0112584B8 (pt) 2021-05-25
SK422003A3 (en) 2003-11-04
SK288317B6 (sk) 2015-11-03
BG66386B1 (bg) 2013-11-29
DK1301472T3 (da) 2014-04-07
ZA200300348B (en) 2004-04-13
IL153817A0 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303815B6 (cs) Derivát O-substituovaného esteru 4-jodfenylaminobenzhydroxamové kyseliny a farmaceutický prípravek s jeho obsahem
AU2001273498A1 (en) Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
US6770778B2 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
US7078438B2 (en) N-(4 substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
FR2490645A1 (fr) Nouveaux derives phenyliques utiles notamment pour la preparation de medicaments phenylpiperaziniques
JP2004535365A (ja) 尿素の新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、製薬組成物及び新規な用途
BE898219A (fr) Nouveaux dérivés d&#39;amine, leurs sels, procédé pour les préparer, et agent anti-ulcéreux les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210712