JP2013542214A - 置換フェノキシピリジン類 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、本明細書に記載および定義の置換フェノキシピリジン類(以降、“一般式(I)の化合物”と称する)、該化合物の製造方法、該化合物を製造するための中間体、該化合物を含む医薬組成物および組合せ剤、ならびに疾患、特に過剰増殖性障害および/または血管形成障害の処置または予防のための医薬組成物の製造を目的とする、該化合物の単剤として、または他の活性成分と組み合わせての使用に関する。
癌は、組織の異常な増殖に起因する疾患である。ある癌は局所組織に侵入し、そしてまた、離れた臓器に転移する可能性を有する。この疾患は広範な異種の臓器、組織および細胞タイプにおいて発生し得る。故に、用語“癌”は1000種を超える異なる疾患群を意味する。
第一局面に従い、本発明は、一般式(I):
[式中:
R1は、アリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、または3ないし7員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基は、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてよく:
−ハロゲン原子、または
−CN、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、3ないし7員のヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−NH2、−N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)N(H)R、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)NH2、−N(R)C(=O)N(H)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)N(H)R、−N(H)S(=O)N(R)R’、−N(R)S(=O)NH2、−N(R)S(=O)N(H)R’、−N(R)S(=O)N(R’)R”、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2C3−C6−シクロアルキル、−N(R)S(=O)2R’、−N(H)S(=O)2NH2、−N(H)S(=O)2N(H)R、−N(H)S(=O)2N(R)R’、−N(R)S(=O)2NH2、−N(R)S(=O)2N(H)R’、−N(R)S(=O)2N(R’)R”、−N=S(=O)(R)R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、−OC(=O)H、−OC(=O)R、−OC(=O)NH2、−OC(=O)N(H)R、−OC(=O)N(R)R’、−OC(=O)OR、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−SC(=O)NH2、−SC(=O)N(H)R、−SC(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、または−S(=O)(=NR)R’基;
R2は、ハロゲン原子、C2−C6−アルキニルまたは−S−C1−C6−アルキル基であり;
R3は、水素原子、C1−C6アルキル、C3−C6−シクロアルキル、3ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、該C1−C6−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、同じかまたは異なり、−OH、−NH2、−N(H)R、−N(R)R’、ハロゲン原子、シアノまたはC1−C6−アルコキシで所望により1回または複数回置換されていてよく;
R、R’およびR”は、それぞれ独立して、C1−C6−アルキル基を形成する]
で示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、もしくは溶媒和物に関する。
本明細書に記載の用語は、好ましくは以下の意味を有する:
用語“ハロゲン原子”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
[式中、zは、O、S、NHまたはN(C1−C6−アルキル)であり、*は、該アリール基の分子の他の部分との結合点を示す]。
R1が、アリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、または3ないし7員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:
−ハロゲン原子、または
−CN、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、3ないし7員のヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R,−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−NH2、−N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)N(H)R、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)NH2、−N(R)C(=O)N(H)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)N(H)R、−N(H)S(=O)N(R)R’、−N(R)S(=O)NH2、−N(R)S(=O)N(H)R’、−N(R)S(=O)N(R’)R”、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2C3−C6−シクロアルキル、−N(R)S(=O)2R’、−N(H)S(=O)2NH2、−N(H)S(=O)2N(H)R、−N(H)S(=O)2N(R)R’、−N(R)S(=O)2NH2、−N(R)S(=O)2N(H)R’、−N(R)S(=O)2N(R’)R”、−N=S(=O)(R)R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、−OC(=O)H、−OC(=O)R、−OC(=O)NH2、−OC(=O)N(H)R、−OC(=O)N(R)R’、−OC(=O)OR、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−SC(=O)NH2、−SC(=O)N(H)R、−SC(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、または−S(=O)(=NR)R’基;
R2が、ハロゲン原子、C2−C6−アルキニルまたは−S−C1−C6−アルキル基であり;
R3が、水素原子、C1−C6アルキルまたはC3−C6−シクロアルキル基であり;
R、R’およびR”が、それぞれ独立して、C1−C6−アルキル基である)、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する。
R1が、アリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたは3ないし7員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:
−ハロゲン原子、または
−CN、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、3ないし7員のヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R,−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−NH2、−N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)N(H)R、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)NH2、−N(R)C(=O)N(H)R、−N(R)C(=O)N(R’)R”、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)N(H)R、−N(H)S(=O)N(R)R’、−N(R)S(=O)NH2、−N(R)S(=O)N(H)R’、−N(R)S(=O)N(R’)R”、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2−C3−C6−シクロアルキル、−N(R)S(=O)2R’、−N(H)S(=O)2NH2、−N(H)S(=O)2N(H)R、−N(H)S(=O)2N(R)R’、−N(R)S(=O)2NH2、−N(R)S(=O)2N(H)R’、−N(R)S(=O)2N(R’)R”、−N=S(=O)(R)R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、−OC(=O)H、−OC(=O)R、−OC(=O)NH2、−OC(=O)N(H)R、−OC(=O)N(R)R’、−OC(=O)OR、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−SC(=O)NH2、−SC(=O)N(H)R、−SC(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、または−S(=O)(=NR)R’基;
R2が、臭素またはヨウ素原子、またはC2−アルキニル基であり;
R3が、水素原子、C1−C6アルキル、またはC3−C6−シクロアルキル基であり;
R、R’およびR”が、それぞれ独立して、C1−C6−アルキル基である)、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する。
R1が、アリール、C1−C6−アルキルまたはC2−C6−アルケニル基であり、
該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:
C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R,−C(=O)N(R)R’、−NH2、−N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2−C3−C6−シクロアルキル、−OH、C1−C6−アルコキシ−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(H)R、または−S(=O)2N(R)R’基;
R2が、臭素またはヨウ素原子、またはC2−アルキニル基であり;
R3が、水素原子、C1−C6アルキルまたはC3−C6−シクロアルキル基であり;
RおよびR’が、それぞれ独立して、C1−C6−アルキル基である)、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物、溶媒和物を包含する。
R1が、アリール、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル基であり、
該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:
C1−C6−アルキル−、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、−NH2、−N(H)C(=O)R、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2−C3−C6−シクロアルキル、または−OH基;
R2が、ヨウ素原子またはC2−アルキニル基であり;
R3が、水素原子であり;
Rが、C1−C6−アルキル基である)、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物または溶媒和物を包含する。
R1が、アリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、または3ないし7員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:
−ハロゲン原子、または
−CN、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、3ないし7員のヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R,−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−NH2、−N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)N(H)R、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)NH2、−N(R)C(=O)N(H)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)N(H)R、−N(H)S(=O)N(R)R’、−N(R)S(=O)NH2、−N(R)S(=O)N(H)R’、−N(R)S(=O)N(R’)R”、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2C3−C6−シクロアルキル、−N(R)S(=O)2R’、−N(H)S(=O)2NH2、−N(H)S(=O)2N(H)R、−N(H)S(=O)2N(R)R’、−N(R)S(=O)2NH2、−N(R)S(=O)2N(H)R’、−N(R)S(=O)2N(R’)R”、−N=S(=O)(R)R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、−OC(=O)H、−OC(=O)R、−OC(=O)NH2、−OC(=O)N(H)R、−OC(=O)N(R)R’、−OC(=O)OR、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−SC(=O)NH2、−SC(=O)N(H)R、−SC(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、または−S(=O)(=NR)R’基である)化合物に関する。
R1が、アリール、C1−C6−アルキルまたはC2−C6−アルケニル基であり、
該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:
C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R,−C(=O)N(R)R’、−NH2、−N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2−C3−C6−シクロアルキル、−OH、C1−C6−アルコキシ−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(H)R、または−S(=O)2N(R)R’基である)で示される化合物に関する。
該基は、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:
C1−C6−アルキル−、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、−NH2、−N(H)C(=O)R、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2−C3−C6−シクロアルキル、または−OH基である)で示される化合物に関する。
C1−C6−アルキル−、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、−NH2、−N(H)C(=O)R、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2−C3−C6−シクロアルキル、または−OH基である)で示される化合物に関する。
ハロゲン原子、C1−C6−アルキル−、−NH2、−N(H)C(=O)R、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2−C3−C6−シクロアルキル、または−OH基である)で示される化合物に関する。
[式中、R2およびR3は、上記の一般式(I)に定義される通りである]
で示される化合物を包含する。
次のパラグラフにおいて、本発明の重要な中間体および化合物の合成についての詳細な一般的製造法が記載されている。
以下の実験欄におけるNMRピーク型は、スペクトルに現れるように示されており、起こり得る高次効果は考慮されていない。化合物名は、ACD/Name Batch バージョン 12.01を用いて作成された。ある場合には、一般に認められた名称の商業的に入手可能な試薬を用いた。マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを所望により装備していてもよいBiotage Initator(登録商標)マイクロ波オーブンで実施され得る。マイクロ波加熱を用いる報告された反応時間は、所定の反応温度に達した後の一定の反応時間として理解されることを意図する。本発明の方法により製造される化合物および中間体は精製を必要とすることがあり得る。有機化合物の精製は、当業者によく知られており、同一の化合物を精製するのに幾つかの方法が存在し得る。ある場合には、精製が必要ないことがある。ある場合には、化合物は結晶化により精製され得る。ある場合には、不純物は好適な溶剤を用いて撹拌除去され得る。ある場合には、化合物はクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、たとえば、予め充填されたシリカゲルカートリッジ、たとえば、Separtisからの、たとえば、Isolute(登録商標)フラッシュシリカゲルまたはIsolute(登録商標)フラッシュNH2 シリカゲルを、Isolera autopurifier (Biotage)と組み合わせて用い、そして、例えばヘキサン/酢酸エチルまたはDCM/エタノールの勾配液のような溶離液を用いて精製され得る。ある場合には、化合物は分取HPLCにより、例えば、ダイオードアレイディテクターおよび/またはオンラインエレクトロスプレーイオン化マススペクトロメータを装備したWatersのautopurifierを、適切な予め充填された逆相カラムと組み合わせ、そして水およびアセトニトリルの勾配液のような溶離液(トリフルオロ酢酸、ギ酸または水性アンモニアなどの添加剤を含んでいてよい)を用いて精製され得る。ある場合には、上記のとおりの精製方法は、塩の形態で十分な塩基性または酸性である本発明の化合物を提供することができ、例えば、十分な塩基性である本発明の化合物の場合には、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩を提供し、または、例えば、十分な酸性である本発明の化合物の場合には、アンモニウム塩を提供することができる。このタイプの塩は、当業者に知られている種々の方法によって、遊離塩基または遊離酸の形態にそれぞれ変換されても、または、その後の生物学的アッセイにおいて塩として使用されてもよい。本明細書中に記載されるとおりに分離された本発明の化合物の特定の形態(例えば、塩、遊離塩基など)は必ずしも単一形態でなく、該化合物は特定の生物学的活性を定量するために生物学的アッセイを行い得ることが理解されるべきである。
以下の具体的な実験欄に記載する“(フラッシュ)カラムクロマトグラフィーによる精製”は、Biotage Flashmaster IIまたはIsolera (SP4)精製システムの使用を意味する。技術的な記載に関しては、ウェブ上のwww.biotage.com,“Biotage product catalogue”を参照のこと。
旋光度を、DMSO中、589nm波長、20℃、濃度 1.0000g/100ml、積分時間 10秒、フィルム厚 100.00mmで測定した。
中間体1.A
3−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチン酸の製造
25gの3,5−ジフルオロイソニコチン酸(157.141mmol、1当量)および37,245gの2−フルオロ−4−ヨードアニリン(157.141mmol、1当量)を、1275,5mLの乾燥THF中に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。該混合物を氷浴を用いて+3℃まで冷却し、そこに471.422mLのリチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)溶液(THF中、1M;471.422mmol、3当量)をゆっくり添加した。該塩の添加の完了後、反応混合物を室温まで温め、撹拌を18時間継続した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで水酸化ナトリウム水溶液(2N、800ml)とジクロロメタンの間に分配させた。分離した有機相を水酸化ナトリウム溶液で2回抽出した(2N、各300ml)。合わせた水相を0℃まで冷却し、HCl(濃、222ml)でpH=2に達するまで処理した。得られた黄色懸濁液を、室温で18時間撹拌し、次いで、沈殿を濾過により集めて、5.15g(13.01mmol、8%)の分析的に純粋な標的化合物を黄褐色がかった(tanish)固体として得た。さらに、有機濾液が懸濁液として形成された。この沈殿も濾過により集め、ジクロロメタンで2回濯いだ。沈殿を水(400ml)に懸濁し、0℃まで冷却し、HCl(濃、20ml)でpH=1に達するまで処理した。得られた黄色懸濁液を室温で18時間撹拌し、その後、沈殿を濾過により集めて、28.27g(71.41mmol、45%)の分析的に純粋な標的化合物を黄色がかった固体として得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 7.15 (t, 1H), 7.47 (dbr, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.04−8.17 (m, 2H), 8.68 (sbr, 1H).
LC−MS:保持時間:1.11分
MS ES+:376.9 [M+H]+
3−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミドの製造
5.000gの3−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチン酸(13.294mmol、1当量)および4.980gの1,1’−カルボニルジイミダゾール(30.710mmol、2.31当量)を、丸底フラスコ中に計り入れた。650mLの乾燥DMFを窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を、60℃で1.5時間撹拌した。混合物を、氷浴中で3℃まで冷却し、次いでアンモニア(水中、25重量%)を滴下し、混合物を室温で18時間撹拌した。得られたスラリーを濾過により集め、沈殿を水で濯ぎ、次いで真空下で乾燥させて、2.54g(6.36mmol、48%)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 7.13 (dt, 1H), 7.44 (dbr, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.05−8.18 (m, 3H), 8.34 (sbr, 1H).
LC−MS:保持時間:1.13分
MS ES+:375.9[M+H]+
実施例1
3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)オキシ]イソニコチンアミドの製造
100mgの3−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミド(0.251mmol、1当量)を、窒素雰囲気下でDMF中に溶解し、次いで、245mgの炭酸セシウム(0.752mmol、3当量)および45mgの5−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(0.301mmol、1.2当量)を添加した。得られた混合物を、50℃の浴温度で3日間、撹拌した。その後、混合物をNH4Cl水溶液(30ml)とジクロロメタン(30ml)の間に分配させた。相を分け、水相をジクロロメタン/イソプロパノール(4:1、各30ml)で2回、再抽出した。合わせた有機相を塩水(30ml)で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、43mg(0.08mmol、33%)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 6.81 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.11 (br. dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43 (br. d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 8.06−8.15 (m, 2H), 11.71 (br. s, 1H)。
LC−MS:保持時間:1.16分
MS ES+:506.9[M+H]+
tert−ブチル[3−({4−カルバモイル−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]ピリジン−3−イル}オキシ)フェニル]カルバメートの製造
31mgの3−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミド(0.083mmol、1当量)および17mgのtert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)カルバメート(0.083mmol、1当量)を、1mlのDMF中に溶解し、次いで、81mgの炭酸セシウム(0.248mmol、3当量)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応が完了しなかったため、混合物をさらに3日間、50℃の浴温度で撹拌した。次いで、混合物をNH4Cl水溶液(10ml)とジクロロメタン(10ml)の間に分配させた。相を分離し、水相をジクロロメタン(各10ml)で2回再抽出した。合わせた有機相を塩水(20ml)で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17mg(0.03mmol、30%)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
LC−MS:保持時間:1.39分
MS ES+:565.43 [M+H]+
3−(3−アミノフェノキシ)−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミドの製造
840mgのtert−ブチル[3−({4−カルバモイル−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]ピリジン−3−イル}オキシ)フェニル]カルバメート(1,488mmol、1当量)を、窒素雰囲気下で、8mLのジクロロメタン中に熔解した。次いで、1.6mlのTFAを添加し、褐色がかった溶液を室温で18時間撹拌した。次いで、4mlの飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を4時間撹拌すると、懸濁液が形成し、それを濾過した。沈殿を真空下で乾燥させて、615mgの分析的に純粋な標的化合物(1.,488mmol、87%収率)を黄色がかった固体として得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 5.24 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.43 (br. d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.94 (br. s, 2H), 8.08−8.12 (m, 1H), 8.24 (br. s, 1H)。
LC−MS:保持時間:1.17分
MS ES+:464.7 [M+H]+
3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−{3−[(イソプロピルスルホニル)アミノ]フェノキシ}イソニコチンアミドの製造
150mgの3−(3−アミノフェノキシ)−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミド(0.323mmol、1当量)を、窒素雰囲気下で、2mLのピリジン中に溶解し、次いで、69mgのイソプロピルスルホニルクロライド(0.485mmol、1.5当量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(20ml)と水(10ml)の間に分配させた。相を分離し、水相をジクロロメタン(各20ml)で2回再抽出した。合わせた有機相を塩水(20ml)で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥させ、真空下で濃縮した。液体残渣を4mlのトルエン中に溶解し、真空下で再び濃縮した。分取HPLC精製により、45mgの分析的に純粋な標的化合物(0.07mmol、21%収率)を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.20 (d, 6H), 2.38−2.56 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.91−7.00 (m, 2H), 7.12 (dt, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.42 (br. d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 8.03 (br. s, 1H), 8.12−8.16 (m, 2H), 9.88 (br. s, 1H)。
LC−MS:保持時間:1.23分
MS ES+: 571.1 [M+H]+
3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−[(4−メチルペント−3−エン−1−イル)オキシ]イソ−ニコチンアミドの製造
500mgの3−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミド(0.253mmol、1当量)を5mlのDMF中に溶解し、次いで、1225mgの炭酸セシウム(3.759mmol、3当量)および125mgの4−メチル−3−ペンテン−1−オール(0.253mmol、1当量)を添加した。得られた混合物を、70℃の浴温度で24時間撹拌した。反応が完了しなかったため、混合物ををさらに2日間70℃の浴温度で撹拌した。反応が完了しなかったため、さらに125mgの4−メチル−3−ペンテン−1−オール(0.253mmol、1当量)および408mgの炭酸セシウム(0.253mmol、1当量)を添加し、混合物をさらに2日間70℃の浴温度で撹拌した。得られた混合物をNH4Cl水溶液(50ml)とジクロロメタン(50ml)の間に分配させた。相を分離し、水相をジクロロメタンで2回再抽出した(各50ml)。合わせた有機相を塩水(50ml)で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、1時間撹拌し、沈殿を濾過により集めた後、真空下で乾燥させて、252mg(0.52mmol、42%)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
LC−MS:保持時間:1.42分
MS ES+:456.0[M+H]+
3−[(3,4−ジヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ]−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミドの製造
252mgの3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−[(4−メチルペント−3−エン−1−イル)オキシ]イソニコチンアミド(0.554mmol、1当量)を、36mlのアセトン中に溶解し、6mlの水を添加して、懸濁液を形成した。次いで、454mgのN−メチル−モルホリノ−N−オキシド(3.875mmol、7当量)および555μlの四酸化オスミウム溶液(tert.−ブタノール中、2.5重量%、0.044mmol、0.08当量)を添加し、形成した懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を各50mlの水およびジクロロメタン/イソプロパノール(4:1)の間に分配させた。水相を分け、ジクロロメタン/イソプロパノール(4:1)で2回再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、濃縮し、272mg(0.55mmol、100%)の分析的に純粋な、さらに精製する必要のない標的化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 3.25−3.36 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.62 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.41(br. d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.87 (br. s, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 7.99−8.06 (m, 2H), 8.78 (s, 1H).
LC−MS:保持時間:1.05分
MS ES+:490.0 [M+H]+
3−{3−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−5−({2−フルオロ−4−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}アミノ)イソニコチンアミドの製造
745mgの3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−[3−(プロピオニルアミノ)フェノキシ]イソニコチンアミド(1.339mmol;1当量)を、窒素雰囲気下で、13.5mlのトリエチルアミン中に懸濁した。次いで、70mgのトリフェニルホスフィン(0.268mmol、0.2当量)、31mgのビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.054mmol、0.04当量)および10mgのヨウ化銅(0.054mmol、0.04当量)を連続して添加した。5分間撹拌後、1.1mlのトリメチルシリルアセチレン(8.034mmol、6当量)を添加し、得られた混合物を60℃の浴温度で18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、262mg(0.47mmol、35%)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
LC−MS:保持時間:1.46分
MS ES+:527.1 [M+H]+
3−{3−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−5−[(4−エチニル−2−フルオロフェニル)アミノ]イソニコチンアミドの製造
258mgの3−{3−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−5−({2−フルオロ−4−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}アミノ)イソニコチンアミド(0.490mmol、1当量)を、窒素雰囲気下で、4mLのテトラヒドロフラン中に溶解した。次いで、0.5mlのテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド(0.490mmol、1当量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと半濃縮した炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、101mg(0.22mmol、45%)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.15 (t, 3H), 3.09 (q, 2H), 4.14 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.90−6.98 (m, 2H), 7.16−7.39 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 8.22−8.28 (m, 2H), 9.92 (s, 1H).
LC−MS:保持時間:1.13分
MS ES+:455.0 [M+H]+
3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−メトキシイソニコチンアミドの製造
140mgの3−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミド(0.340mmol、1当量)を、3mLのテトラヒドロフラン中に溶解し、−75℃の浴温度まで冷却し、そこへ18mgのナトリウムメトキシド(0.340mmol、1当量)を添加し、混合物を室温になるまで静置した。その後、混合物を80℃の浴温度で3日間撹拌した。反応が完了しなかったため、さらに18mgのナトリウムメトキシド(0.340mmol、1当量)を添加し、混合物を80℃の浴温度でさらに1日撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を各20mlの水とジクロロメタンの間に分配した。水相を分け、ジクロロメタンで2回再抽出した(各20ml)。合わせた有機相を塩水(30ml)で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、67mg(0.17mmol、51%)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 3.89 (s, 3H), 7.09 (t, 1H), 7.40 (br. d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.87 (br. s, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 8.00−8.05 (m, 2H), 8.59 (s, 1H).
LC−MS:保持時間:1.09分
MS ES+:387.9 [M+H]+
N−(2−アミノフェニル)−3−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミドの製造
100mgの3−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチン酸(0,266mmol、1当量;中間体1A)を、2mLのDMF中に懸濁し、次いで、28,754mgの1,2−ジアミノベンゼン(0,266mmol、1当量)、215,339mgのHATU(0,566mmol、2.13当量)および73,196mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0,566mmol、2.13当量)を添加し、撹拌を50℃の温度で18時間継続した。反応混合物を20mlの酢酸エチルと20mlの塩水の間に分配させた。水相を各20mlの酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相をシリコンフィルター上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、69mgの標的化合物を72%UV−純度で得た。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
LC−MS:保持時間:1.29分
MS ES+:466.9 [M+H]+
N−(2−アセトアミドフェニル)−3−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミドの製造
69mgのN−(2−アミノフェニル)−3−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチン−アミド(0,148mmol、1当量)を、窒素雰囲気下で、1mLのテトラヒドロフラン中に溶解し、次いで、0.592mlのヘキサメチルジシラザン溶液(THF中、1M、4当量)を添加し、撹拌を室温で18時間継続した。反応混合物を20mlの酢酸エチルと15mlのHCL水溶液(1M)の間に分配させた。水相を各20mlの酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を20mlの塩水で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、14mg(0.03mmol、19%)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.97 (s, 3H), 7.10 (td, 1H), 7.13 − 7.21 (m, 2H), 7.39 − 7.49 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.33 (br. s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
LC−MS:保持時間:1.21分
MS ES+:509.17 [M+H]+
本発明はまた、1種またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要とする患者に投与されることにより、所望の薬理学的効果を達成するために利用され得る。本発明の目的のための患者は、特定の病状または疾患の処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは、担体に起因する任意の副作用が活性成分の有利な効果を損なわないように活性成分の効果的な活性と一致する濃度で患者に対し比較的毒性がなく、かつ、無害な担体である。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは、成果を挙げるかまたは処置されている特定の病状に影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、経口的、非経腸的、局所的、経鼻的、点眼的、光学的、舌下的、経直腸的、経膣的に即放性、徐放性および持続放出性製剤を含む、任意の有効な常套的投与量単位形態を用いて当該分野にて周知の薬学的に許容される担体と共に投与され得る。
酸性化剤(例えば、限定されるものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる);
アルカリ化剤(例えば、限定されるものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる);
吸着剤(例えば、限定されるものではないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる);
空気置換剤(例えば、限定されるものではないが、窒素およびアルゴンが挙げられる);
抗真菌性保存剤(例えば、限定されるものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる);
抗菌性保存剤(例えば、限定されるものではないが、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる);
結合剤(例えば、限定されるものではないが、ブロック重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる);
緩衝化剤(例えば、限定されるものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる);
運搬剤(例えば、限定されるものではないが、アカシアシロップ剤、芳香族シロップ剤、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ剤、ココアシロップ剤、オレンジシロップ剤、シロップ剤、トウモロコシ油、鉱油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および静菌性注射用水が挙げられる);
着色剤(例えば、限定されるものではないが、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメルおよび酸化鉄レッドが挙げられる);
清澄剤(例えば、限定されるものではないが、ベントナイトが挙げられる);
乳化剤(例えば、限定されるものではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レクチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる);
封入剤(例えば、限定されるものではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる);
保湿剤(例えば、限定されるものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる);
研和剤(例えば、限定されるものではないが、鉱油およびグリセリンが挙げられる);
油(例えば、限定されるものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる);
軟膏基剤(例えば、限定されるものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ水軟膏が挙げられる);
浸透促進剤(経皮送達用)(例えば、限定されるものではないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪酸アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類が挙げられる)
溶媒(例えば、限定されるものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および潅注用滅菌水が挙げられる);
硬化剤(例えば、限定されるものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックスが挙げられる);
坐剤基剤(例えば、限定されるものではないが、ココアバターおよびポリエチレングリコール(混合物)が挙げられる);
界面活性剤(例えば、限定されるものではないが、塩化ベンズアルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられる);
懸濁化剤(例えば、限定されるものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが挙げられる);
錠剤抗接着剤(例えば、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる);
錠剤結合剤(例えば、限定されるものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、非架橋ポリビニルピロリドン、およびアルファ化デンプンが挙げられる);
錠剤およびカプセル剤の希釈剤(例として、限定されるものではないが、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる);
錠剤の被覆剤(例えば、限定されるものではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックが挙げられる);
錠剤の直接圧縮賦形剤(例えば、限定されるものではないが、二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる);
錠剤の流動促進剤(例えば、限定されるものではないが、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる);
錠剤の滑沢剤(例えば、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる);
錠剤/カプセル剤の不透明化剤(opaquant)(例えば、限定されるものではないが、二酸化チタンが挙げられる);
錠剤の研磨剤(例えば、限定されるものではないが、カルナウバワックスおよび白色ワックスが挙げられる);
等張化剤(例えば、限定されるものではないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられる);
粘度増加剤(例えば、限定されるものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント);および
湿潤剤(例えば、限定されるものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる)。
滅菌静脈注射用(IV)溶液:本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液は、滅菌注射用水を用いて調製され得て、pHは必要に応じて調整される。溶液を、投与のために滅菌5%デキストロースで1−2mg/mLまで希釈し、約60分かけて静脈内注射として投与される。
静脈内投与用凍結乾燥粉末:滅菌製剤は、(i)100〜1000mgの凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物、(ii)32〜327mg/mLクエン酸ナトリウム、および(iii)300〜3000mgデキストラン40と共に調製され得る。製剤を、10〜20mg/mLの濃度に滅菌注射食塩水または5%デキストロースで再構成し、それを0.2〜0.4mg/mLに食塩水または5%デキストロースでさらに希釈し、15〜60分かけて静脈内ボーラスまたは静脈内注射のいずれかで投与する。
50mg/mLの本発明の所望の不水溶性化合物
5mg/mL カルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mL TWEEN80
9mg/mL 塩化ナトリウム
9mg/mL ベンジルアルコール
硬シェルカプセル:多数の単位カプセルは、標準的ツーピースの硬ゼラチンカプセル各々に100mgの粉末活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することによって調製される。
軟ゼラチンカプセル:活性成分の消化性油、例えば、大豆油、綿実油またはオリーブ油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注入して100mgの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解して、水混和性医薬混合物を調製し得る。
即放性錠剤/カプセル:これらは、常套のおよび新規の方法によって製造された固体経口剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解および送達のための水を含有せずに経口投与される。活性成分を、成分、例えば、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料を含有する液体中で混合する。これらの液体は、凍結乾燥および固相抽出法によって固体錠剤またはカプレットに固化される。薬物化合物を、粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分とともに圧縮し、水を必要としない、即時放出を目的とする多孔質マトリックスを製造し得る。
本発明の化合物は、医薬物質単独として、または組合せ剤が許容されない副作用をもたらさない場合に1種もしくは複数の他の医薬物質と組み合わせて投与され得る。本発明はまた、かかる組合せ剤に関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の薬剤など、ならびにそれらの混合物および組合せ剤と併用され得る。他の適応剤としては、抗血管形成剤、***抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾剤、または抗ホルモン剤が挙げられるが、これらに限定されない。
(1)いずれかの薬剤単独の投与に比べて、腫瘍の成長を低下させるのによりよい効果を提供するかまたは腫瘍を除去する、
(2)より少量の投与された化学療法剤の投与を提供する、
(3)単剤化学療法および特定の他の組み合わせ療法で観察されるよりも悪影響が少ない薬理的合併症を伴う患者に十分に耐性である化学療法的処置を提供する、
(4)哺乳動物、とりわけヒトにおいて広域スペクトルの異なる癌種の治療を提供する、
(5)治療患者のより高い応答率を提供する、
(6)標準的化学療法的処置に比べて、処置患者により長い生存期間を提供する、
(7)腫瘍進行により長い時間を提供する、および/または
(8)他の抗癌剤併用が拮抗作用をもたらす既知の事例に比べて、単独で用いられる薬剤のものと少なくとも同等の有効性および耐性結果を提供する。
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対し細胞を過敏にするために用いられ得る。すなわち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理は、細胞が本発明の化合物で処理されない場合に比べて、細胞がDNA損傷および細胞死を生じやすくなる。一面において、細胞は、少なくとも1種の本発明の化合物で処理される。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を処置するための、本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞***の阻害、阻止、低下、減少など、ならびに/あるいはアポトーシスの誘発に利用され得る。該方法は、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物またはエステルなどの、障害を処置するのに有効な量を投与することを含む。過剰増殖性障害には、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍、例えば、胸部、呼吸器、脳、生殖器、消化器、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺およびそれらの遠隔転移の癌が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害はまた、リンパ腫、肉腫、および白血病を含む。
本発明はまた、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血性ショックまたは喘息を含む、異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に付随する疾患の処置方法を提供するが、これらに限定されない。
本発明はまた、過度のおよび/または異常な血管新生に付随する障害および疾患の処置方法を提供する。
過剰増殖性疾患および血管新生疾患の処置に有用な化合物を評価することが知られている標準的実験技法に基づき、標準的毒性試験および哺乳動物における上記の病状の処置の決定のための標準的薬理アッセイによって、ならびにこれらの結果とこれらの病状を処置するのに用いられる既知の医薬の結果との比較によって、本発明の化合物の有効投与量を、各所望の適応症の処置のために容易に決定し得る。これらの病状の1つの処置において投与される活性成分の量は、特定の化合物および用いられる剤形、投与経路、処置期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される病状の性質および重症度などの検討事項にしたがって大きく変化し得る。
本発明の化合物の有用性は、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロでのそれらのアッセイによって説明され得る。インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床現場における抗腫瘍活性との関係は、当該分野において十分に確立されている。例えば、タキソール(Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528−35)、タキソテール(Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339)、およびトポイソメラーゼ阻害剤(Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385−93)の治療的有用性は、インビトロ腫瘍増殖アッセイの使用で立証された。
インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ:
Cell Titer Glo 増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために用いられる接着腫瘍細胞増殖アッセイは、Promegaによって開発されたCell Titre−Gloと称される読み出しに関連する(Cunningham, BA“A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of Cell growth” The Scientist 2001, 15(13), 26, およびCrouch, S P et al.,“The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity” Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81−88)。
HCT116細胞[BRAF V600E変種を発現するヒト結腸直腸細胞株]を、96ウェル黒色/透明底組織培養プレート(Costar 3603黒色/透明底)に、37℃でインキュベートされた10%ウシ胎仔血清(FBS)および安定なグルタミンを添加した100μl/ウェルのDMEM培地(DMEM/Ham’s F12)中、3000細胞/ウェルの密度で播種した。ゼロ時間を決定するための別々のプレートにおいて、シスターウェルにプレートした。すべてのプレートを37℃で一晩インキュベートした。ゼロ時間プレートを取り出す:100μl/ウェル CTG溶液(Promega Cell Titer GIo solution)を、シスタープレート中のゼロ時間ウェルに加えた;プレートを、細胞を溶解するために、プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合し、10分間インキュベートし、発光をVICTOR 3(Perkin Elmer)で読み取った。細胞播種の24時間後、試験化合物を50μlの培地中に希釈し、0.4%の最終DMSO濃度で連続希釈した試験化合物の活性によって最大10μMから最小300pMの範囲の終濃度で加えた。試験化合物を加えた後に、細胞を37℃で72時間インキュベートした。次いで、Promega Cell Titer GIo Luminescent(登録商標)アッセイキットを用いて、酵素ルシフェラーゼおよびその基質であるルシフェリン混合物を含有する100μl溶解バッファーを各ウェルに加え、発光シグナルを安定させるために暗所にて室温で10分間インキュベートした。発光プロトコルを用いて、サンプルをVICTOR 3(Perkin Elmer)で読み取った。ゼロ時点プレートの消光(=0%)および未処理(0μM)細胞の消光(=100%)に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて4−パラメーター適合法によって、IC50値を決定した。
A549細胞[K−Ras G12S変種を発現するヒト非小細胞肺癌細胞株]を、96ウェル黒色−透明底組織培養プレート(Costar 3603黒色/透明底)に、37℃でインキュベートされた100μl/ウェルの10%ウシ胎仔血清(FBS)および適当なグルタミンを添加したDMEM培地(DMEM/Ham’s F12)中、2000細胞/ウェルの密度で播種した。HCT116細胞について上記の同一プロトコルにしたがって、A549細胞のCell Titer Glo増殖アッセイを行った。
Colo205細胞を、96ウェル組織培養プレートに、10%FBSを添加したRPMI 1640増殖培地中、3,000細胞/ウェルで播種した。細胞を、5%CO2を含む加湿インキュベーター中、37℃で一晩インキュベートした。次の日、試験化合物をウェルに添加し、10%FBSおよび0.03%DMSOを添加したRPMI 1640培地で連続希釈し、プレートを37℃で72時間インキュベートした。細胞密度の評価を、異なる時間点(投与の0および72時間後)で150μlのCell Titer Glo反応試薬(cat# G7572、Promega, Madison WI)を各ウェルに添加し、次いで回転機上で室温にて10分間プレートをインキュベートし、その後、発光をVictor3装置で読み取って行った。データ分析を、IC50分析用のAnalyze5ソフトウェアを用いて行った。
A375細胞[BRAF V600E変種を発現するヒト悪性黒色腫細胞、ATCC#CRL−1619]を、96ウェル黒色−透明底組織培養プレート(Costar 3603黒色/透明底)に、37℃でインキュベートされた100μL/ウェルの10%ウシ胎仔血清(FBS)および適当なグルタミンを添加したDMEM培地(Biochrom;FG0435;+3,7g/L重炭酸ナトリウム;+4,5g/L D−グルコース)中、3000細胞/ウェルの密度で播種した。ゼロ時間を決定するための別々のプレートにおいて、シスターウェルにプレートする。すべてのプレートを37℃で一晩インキュベートする。ゼロ時間プレートを取り出す:67μL/ウェル CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液)をシスタープレート中ゼロ時間ウェルに加える;細胞を溶解するために、プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合し、10分間インキュベートして、VICTOR 3(Perkin Elmer)で発光を読み取る。細胞播種の24時間後、50μL培地で希釈された試験化合物を、0.4%の最終DMSO濃度で連続希釈した試験化合物の活性によって最大10μMから最小300pMの範囲の最終濃度で加える。試験化合物を加えた後に、細胞を37℃で72時間インキュベートした。次いで、Promega Cell Titer Glo Luminescent(登録商標)アッセイキットを用いて、酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含有する100μl溶解バッファーを各ウェルに加え、発光シグナルを安定させるために暗所にて室温で10分間インキュベートした。発光プロトコルを用いて、試料をVICTOR 3(Perkin Elmer)で読み取った。ゼロ時点プレートの消光(=0%)および未処理(0μM)細胞の消光(=100%)に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて4−パラメーター適合法によって、IC50値を決定した。
アッセイ5:A375クリスタルバイオレット(CV)増殖アッセイ:
A375細胞の細胞増殖[BRAF V600E変種を発現するヒト黒色腫細胞株]を、クリスタルバイオレット(CV)染色によって測定した:培養ヒトA375細胞を、96ウェルマルチタイタープレートに、200μlの成長培地(10%FBSおよび2mMグルタミンを含むDMEM/HAMS F12)中、1500細胞/測定点の密度で播種した。24時間後、プレート(ゼロプレート)からの細胞をクリスタルバイオレットで染色したのに対し(下記参照)、他のプレート中の培地を、試験物質が種々の濃度(0μM、および0.3nMないし30μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で加えられた、新鮮な培地(200μl)に交換した。4日間、試験物質の存在下にて細胞をインキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を決定した:室温で15分間、20μl/測定点の11%グルタルアルデヒド溶液を加えて細胞を固定した。固定された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥させた。100μl/測定点の0.1%クリスタルバイオレット溶液(酢酸を加えてpHをpH3に調整)を加えて細胞を染色した。染色された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥した。100μl/測定点の10%酢酸溶液を加えて色素を溶解させ、消光を595nmの波長で測光法によって決定した。ゼロ時点プレートの消光(=0%)および未処理(0μM)細胞の消光(=100%)に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて4−パラメーター適合法によって、IC50値を決定した。
アッセイ6:A375クリスタルバイオレット(CV)増殖アッセイの別の条件:
培養ヒトA375細胞を、96ウェルマルチタイタープレートに、200μlの成長培地(10%FBSおよび2mMグルタミンを含むDMEM/HAMS F12(Biochrom;FG4815))中、1500細胞/測定点の密度で播種した。24時間後、プレート(ゼロプレート)からの細胞をクリスタルバイオレットで染色したのに対し(下記参照)、他のプレート中の培地を、試験物質が種々の濃度(0μM、0.3nM−30μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で加えられた、新鮮な培地(200μl)と交換した。4日間、試験物質の存在下において細胞をインキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を決定した:室温にて15分間、20μl/測定点の11%グルタルアルデヒド溶液を加えて細胞を固定した。固定された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl/測定点の0.1%クリスタルバイオレット溶液(酢酸を加えてpHをpH3に調整)を加えて細胞を染色した。染色された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl/測定点の10%酢酸溶液を加えて染料を溶解し、消光を595nmの波長で測光法によって決定した。ゼロ時点プレートの消光(=0%)および未処理(0μM)細胞の消光(=100%)に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて4−パラメーター適合法によって、IC50値を決定した。
アッセイ7:ヒト炭酸脱水酵素1型および2型の阻害
アッセイの原理は、色素4−ニトロフェノレートのその後の光度定量を伴う炭酸脱水酵素による酢酸4−ニトロフェノールの加水分解に基づく(Pocker & Stone,Biochemistry,1967,6,668)。
0.03−10μM(最終)の濃度範囲の、DMSO(100x最終濃度)中に溶解された、2μlの試験化合物を、4回の測定として96ウェルマイクロタイタープレートのウェルにピペットした。試験化合物を含有していない溶媒を含有するウェルを基準値として用いた(1.基質の非酵素的加水分解の補正のための炭酸脱水酵素を含有しないウェル、および2.非阻害酵素の活性を測定するための炭酸脱水酵素を有するウェル)。
3単位/ウェルの炭酸脱水酵素I型またはII型(Sigma−Aldrich#C4396,resp.Sigma−Adrich#C6165)を含むかまたは含まない、188μlのアッセイバッファー(10mM Tris/HCl、pH7.4、80mM NaCl)を、マイクロタイタープレートのウェルにピペットした。無水アセトニトリル中に溶解された10μlの基質溶液(1mMの酢酸4−ニトロフェニル(Fluka #4602)(最終基質濃度:50μM)を加えて、酵素反応を開始した。プレートを室温で60分間インキュベートした。400nmの波長での測光法によって消光を測定した。測定値を、酵素を含有しないウェル中の反応物の消光(=100%阻害)および非阻害酵素を含有するウェル中の反応物の消光(=0%阻害)に対して標準化した後、酵素阻害を算出した。自社ソフトウェアを用いて4パラメーター適合法によって、IC50値を測定した。
その血漿濃度(Cpl)に対する(ヒト)血液(Cbl)中の試験化合物の濃度、血液/血漿率は、異なる濃度の薬物(血液中の最大溶媒濃度は0.5%である)を加え、そしてウェルを混合した0.5ml新鮮なヘパリン化(ヒト)血液を用いて評価された。オーバーヘッド撹拌器中で37℃で15分間インキュベーションした後、1000xgで遠心分離して血漿を調製した。異なる量の薬物を含む血漿をスパイクし、連続希釈して、少なくとも5つの濃度点からなる検量線を得た。検定試料およびトリプリケートの血漿試料を、適当量の内部標準を含有する4倍容量のメタノールで沈殿させ、−20℃で一晩インキュベートし、2000xgにて20分間遠心分離した。上清をLC−MSを介して分析し、血漿中薬物濃度を検量線から推測した。(ヒト)血液/血漿率を、Cbl/Cpl=スパイクされた血液中薬物濃度(公称値)/血漿濃度(測定値)として算出した。
MEK阻害剤の活性を測定するために、DELFIA MEKキナーゼアッセイを用いた。最初に70μLのキナーゼ反応バッファー(50mM HEPES pH7.5、5mM NaF、5mMグリセロホスフェート、1mMバナジウム酸ナトリウム、10mM MgCl2、1mM DTTおよび1%(v/v)DMSO)を20nM GST−MEK、20nM His−Rafおよび100nMビオチン化ERK1(最終濃度)と混合して、キナーゼ反応を96ウェルマイクロ滴定プレート中で行った。次いで、用量反応阻害曲線を得るために、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μMおよび0μMの最終濃度を有する化合物を加えた。20μLのATP(最終濃度100μM)を加えてキナーゼ反応を開始した。2時間インキュベート後、20μlの0.5M EDTAを加えて反応を終了させた。次いで、100μLの反応混合物を、96ウェルストレプトアビジンプレート(cat#15120,Pierce Inc.Rockford,IL)に移し、次いで、2時間インキュベートした。ビオチン化基質ERK1を回収した後、プレートをTBSTで洗浄した。ホスホ−p44/42 MAPK(cat#91065,Cell Signaling Technologies,Danvers,MA)に対する抗体を加え、リン酸化基質に結合させた。次いで、ユーロピウム標識抗マウス抗体(cat#AD0124,Wallac Inc,Turku,Finland)とインキュベートし、次いで、洗浄工程を行った。ユーロピウムイオンを溶液に解離するために増強溶液(Enhancement Solution)を加え、その場合、増強溶液の成分を有する強い蛍光を発するキレートを形成した。各試料の蛍光は、キナーゼ活性に比例しており、VICTOR5機器(Wallac Inc.)でカウントした。IC50分析用のAnalyze5ソフトウェアを用いてデータ分析を行った。
MEK1活性化キナーゼアッセイ
その活性化ループをリン酸化することによって、キナーゼCot1はMEK1を活性化する。MEK1のこの活性化に対する本発明の化合物の阻害活性を、以下の段落に記載のHTRFアッセイを用いて定量化した。
ホスホ−ERKメカニズムアッセイ
A375およびColo205細胞を、96−ウェル組織培養プレートにおいてウェル当たり25,000細胞で10%FBSが補充されたRPMI 1640増殖培地に播種した。細胞を、37℃にて5%CO2含有加湿インキュベーター中で一晩インキュベートした。翌日、アッセイプレートを調製するために、抗ウサギMeso−Scale Discovery MSD)プレート(cat#L41RA−1,Meso−Scale Discovery,Gaithersburg,MD)を、室温で1時間100μlの5%MSDブロッキングバッファーで阻害し、その後、それらを200μlのTBSTバッファーで3回洗浄した。2.5%のMSD Blocker A−TBST中に1:200で希釈されたホスホ−ERKウサギポリクローナル抗体(cat#9101,Cell Signaling Technologies,Danvers,MA)を各ウェルに加え(25μl)、次いで、プレートを振盪させながら室温で1時間インキュベートした。次いで、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1回洗浄し、細胞溶解物を得るために準備をした。アッセイプレートの調製を継続しながら、試験化合物を10%FBS、0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)および0.03%DMSOを含有するRPMI 1640培地で連続希釈された、前日からの細胞含有プレートのウェルに加え、プレートを37℃で1.5時間インキュベートした。インキュベーション後、化合物処理プレートをPBSで3回洗浄し、30μlのBio−Rad溶解バッファー(cat#98601,Bio−Rad Laboratories,Hercules,CA)中に溶解し、次いで、30分間氷上で振盪させた。次いで、溶解物をホスホ−ERK被覆MSDプレート上に加え、プレートを4℃で一晩インキュベートした。翌日、プレートをTBSTで3回洗浄し、25μlの1:3000希釈の全ERKモノクローナル抗体(Cat#610123,BD Biosciences,San Diego,CA)をプレートに加え、次いで、振盪させながら室温で1時間インキュベートした。インキュベーション後、上記の通り、プレートをTBSTで3回洗浄し、1:1000希釈の25μlのMSD sulfo−標識 抗マウス抗体(cat#R32AC−5)を各ウェルに加えた。プレートを振盪させながら室温にて1時間インキュベートし、次いで、TBSTで4回洗浄した。プレートを直前に、150μlのMSDリードバッファーTを加え、プレートをMSD装置上ですぐに読み取った。IC50分析用Analyze5ソフトウェアを用いて、データ分析を行った。
メカニズムpERKアッセイの別条件
腫瘍細胞株におけるERK1/2リン酸化の測定のため、singleplex Mesoscale Discovery(MSD)アッセイを用いる。該アッセイを、サンドイッチ免疫測定法のように構築する。連続希釈したMEK阻害化合物で処理した異なる腫瘍細胞株から得られる細胞溶解物を、MSDプレート上に加えた。サンプル中に存在するリン酸化ERK1/2は、作用電極表面に固定される補足抗体と結合する。サンドイッチは、固定ホスホ−ERK1/2に対する検出抗体の結合によって完了する。該検出抗体を、電子−化学発光化合物で標識する。平板電極に電圧を印加することにより、抗体−ホスホERK1/2サンドイッチ複合体を介して電極表面に結合する、標識を発光させる。発光の測定値は、サンプル中に存在するリン酸化ERK1/2の量の定量的決定を可能にする。詳細には、ホスホERKシグナルの測定値の直線範囲を、異なる細胞数を滴定することによってアッセイに用いられる細胞株ごとに決定しなければならない。最終アッセイについて、予め決定された細胞数を96ウェルプレートに播種する。播種の24時間後、細胞を、連続希釈したアロスティックMEK阻害化合物で1.5時間処理した後、細胞を溶解し、該溶解物をMSDアッセイプレートに移した。製造業者のプロトコルから、検出抗体に対するリン酸化ERKの結合工程を、室温にて3時間実施する代わりに4℃にて一晩実施して、よりよいシグナル強度をもたらすという点が変更された。
細胞播種の翌日、アッセイプレートを調製するために、MSDを150μlのMSDブロッキングバッファーで室温にて1時間阻害し、その後、150μlのトリス洗浄バッファーで4回洗浄した。アッセイプレートの調製を継続しながら、試験化合物を前日からの細胞含有プレートのウェルに加え、10%FBSおよび0.1%DMSOを含有するそれぞれの成長培地で連続希釈し、プレートを37℃にて1.5ないし2時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を吸引し、細胞を50μl溶解バッファーに溶解し、次いで、4℃にて30分間振盪し、次いで、25μLの溶解物を阻害されたMSDプレートに充填し、プレートを4℃にて一晩インキュベートした。翌日、プレートをトリス洗浄バッファーで4回洗浄し、25μlの検出抗体溶液をプレートに加え、次いで、振盪しながら室温にて1時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをトリス洗浄バッファーで4回洗浄し、150μlのMSDリードバッファーTを加え、MSD機器で即座にプレートを読み取った。IC50分析用自社ソフトウェアを用いて、データ分析を行った。
インビボ有効性試験:段階的ヒト異種移植モデル
リード化合物のインビボ抗腫瘍活性を、ヒトBRAF変種黒色腫および大腸癌異種移植モデルを用いてマウスにおいて評価した。雌無胸腺NCRヌードマウスは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(ATCC,Maryland)から得られたヒト黒色腫株(LOX)、またはヒト大腸癌株(Colo205)のいずれかが皮下に移植された。腫瘍の大きさが約100mgサイズに達したときに処理を開始した。化合物を経口投与し、PEG/水(それぞれ80%/20%)中で新鮮に調製した。マウスの一般的健康状態を観察し、死亡率を日々記録した。腫瘍の大きさおよび体重を、初日の処置を開始してから1週間に2回記録した。Bayer IACUC基準にしたがって、動物を安楽死させた。20%以上の致死率および/または正味20%の体重減少をもたらす処理を「毒性」と判断した。
脳透過性
試験化合物の脳への透過を、静脈内投与後の雌NMRIマウスにおいて評価した。試験化合物を、PEG400またはエタノールのような可溶化剤を良好な耐容量で用いて、5mg/kgの標準的用量で溶液として投与した。別個の群の動物(1群あたり3匹の動物)を、投与後5分、15分、30分、1時間および3時間にて殺し、血液および脳をサンプル化した。血液をリチウム−ヘパリンチューブ(Monovetten(登録商標)、Sarstedt)中に集め、3000rpmで15分間遠心した。上清(血漿)から100μLの分液を取り、400μLの冷却したアセト二トリルを添加して沈殿させて、−20℃にて一晩冷凍した。脳サンプルを、50mM Tris−HClバッファー、pH7.5(1:5w/v)を用いて均質化し、アセト二トリル(1:5、v/v)を用いて沈殿させ、−20℃で一晩冷凍した。その後、血漿および脳サンプルを解凍し、3000rpm、4℃にて20分間、遠心した。LCMS/MS検出を含むAgilent 1200 HPLC−システムを用いて分析試験するために、上清の分液を取り出した。
ラットにおけるインビボ薬物動態
インビボ薬物動態学実験用に、雄Wistarラットに、試験化合物を、PEG400またはエタノールのような可溶化剤を良好な耐容量で用いて、溶液として0.5ないし1mg/kg用量で静脈内投与および1ないし10mg/kg用量で胃内投与した。
熱力学的(平衡)溶解性の測定−フラスコ振盪法
1.序
新規化合物(new chemical entities:NCE)の溶解性は、多くの発見アッセイにおいて化合物パフォーマンスに影響を及ぼす重要な物理化学的特性である。
熱力学(または平衡)溶解性を、平衡な飽和溶液として化合物の溶解性を調べる。
化合物の熱力学的溶解性は、変更されたフラスコ法によって測定された。定量化は、UV検出を有するHPLCにより行われる。
出発物質は固体化合物である。アッセイには、サンプル調整および校正のために約2−3mgの乾燥化合物が要される。
問題によっては、いかなるpHの水性バッファーも溶媒として使用され得る。
測定された溶解性アッセイ範囲は約0.1〜およそ2000mg/lである。
サンプル後処理
4mlスクリューキャップガラスバイアル
スクリューキャップ
1.1ml HPLCガラスバイアル
エッペンドルフバイアル
シリンジフィルター
1ml シリンジ
秤量ボート
化合物および溶媒
水(Millipore)
アセトニトリル
NH4OH
トリフルオロ酢酸
Na2HPO4 x 2 H2O
KH2PO4
リン酸バッファー pH6.5
リーデルバッファー、種々のpH
装置
スターラー
遠心機
HPLC
UV検出器
HPLC カラム: Xterra MS C18 2.5μm 4.6x30mm
注入量:サンプル: 3x5μlおよび3x50μl
標準品:5μl、10μl、20μl
流速: 1.5ml/分
移動相: 試験化合物の性質によって、2種の勾配
勾配1(酸性):
A:水/0.01%TFA
B:アセトニトリル/0.01%TFA
0分→95%A 5%B
0−3分→35%A 65%B、直線勾配
3−5分→35%A 65%B、等張
5−6分→95%A 5%B、等張
勾配2(塩基性):
A:水/0.025%NH4OH
B:アセトニトリル/0.025%NH4OH
0分→95%A 5%B
0−3分→35%A 65%B、直線勾配
3−5分→35%A 65%B、等張
5−6分→95%A 5%B、等張
UV検出器:吸収極大に近い波長(200ないし400nm)
サンプルおよび標準品調整
サンプル調整:
・4mlのガラスバイアル中に、化合物を計量する(およそ1−2mg、正確に計量)
・1.0mlバッファーを添加する
・スターラー上に懸濁液を移し、室温にて24時間(±2時間)撹拌する
・サンプル溶液をシリンジフィルターを通してHPLCバイアル中に濾過するか、またはサンプルを遠心する
標準品の調整:
・秤量ボート中に、化合物を計量する(およそ1−2mg、正確に計量)
・アセトニトリル/水 60:40中に化合物を溶解し、50mlまで希釈する
サンプルおよび標準品を、UV検出を備えるHPLCにより分析する。
各サンプルに関して、2種の注入量(5および50μl)をトリプリケートで作製した。3種の注入量を標準品用に作製した。
サンプルおよび標準品の注入の領域は、好適なHPLCソフトウェアにより決定される。計算された溶解性の値(単位 mg/l)は、エクセルを用いて自動的に評価され、LIM−システムにより処理される。結果をPixにて報告する。
CYP阻害アッセイ
CYPにより仲介される代謝に対する新規薬剤候補化合物の阻害可能性を評価するインビトロアッセイの使用は、共投与される薬剤との薬剤相互作用の可能性を最小にするために戦略の一部として効果的であることが示された。
5種のヒト・シトクロムP450イソ型(CYP1A2、2C8、2C9、2D6、および3A4)に対する試験化合物の阻害効力が、決定された。CYP3A4の場合にも、時間依存的阻害可能性が、代謝的に活性なインキュベーションシステムにて試験化合物を30分間プレインキュベーションすることにより試験された。
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Claims (15)
- 一般式(I):
[式中:
R1は、アリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたは3ないし7員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基は、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:
−ハロゲン原子、または
−CN、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、3ないし7員のヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R,−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−NH2、−N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)N(H)R、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)NH2、−N(R)C(=O)N(H)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)N(H)R、−N(H)S(=O)N(R)R’、−N(R)S(=O)NH2、−N(R)S(=O)N(H)R’、−N(R)S(=O)N(R’)R”、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2C3−C6−シクロアルキル、−N(R)S(=O)2R’、−N(H)S(=O)2NH2、−N(H)S(=O)2N(H)R、−N(H)S(=O)2N(R)R’、−N(R)S(=O)2NH2、−N(R)S(=O)2N(H)R’、−N(R)S(=O)2N(R’)R”、−N=S(=O)(R)R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、−OC(=O)H、−OC(=O)R、−OC(=O)NH2、−OC(=O)N(H)R、−OC(=O)N(R)R’、−OC(=O)OR、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−SC(=O)NH2、−SC(=O)N(H)R、−SC(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、または−S(=O)(=NR)R’基;
R2は、ハロゲン原子、C2−C6−アルキニルまたは−S−C1−C6−アルキル基であり;
R3は、水素原子、C1−C6アルキル、C3−C6−シクロアルキル、3ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を含む群から選択され、該C1−C6−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、同または異なり、−OH、−NH2、−N(H)R、−N(R)R’、ハロゲン原子、シアノまたはC1−C6−アルコキシで1回または複数回置換されていてよく;
R、R’およびR”は、それぞれ独立して、C1−C6−アルキル基である]
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。 - R1が、アリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたは3ないし7員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の基で置換されており:
−ハロゲン原子、または
−CN、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、3ないし7員のヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R,−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−NH2、−N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)N(H)R、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)NH2、−N(R)C(=O)N(H)R、−N(R)C(=O)N(R)R’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)N(H)R、−N(H)S(=O)N(R)R’、−N(R)S(=O)NH2、−N(R)S(=O)N(H)R’、−N(R)S(=O)N(R’)R”、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2−C3−C6−シクロアルキル、−N(R)S(=O)2R’、−N(H)S(=O)2NH2、−N(H)S(=O)2N(H)R、−N(H)S(=O)2N(R)R’、−N(R)S(=O)2NH2、−N(R)S(=O)2N(H)R、−N(R)S(=O)2N(R’)R”、−N=S(=O)(R)R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、−OC(=O)H、−OC(=O)R、−OC(=O)NH2、−OC(=O)N(H)R、−OC(=O)N(R)R’、−OC(=O)OR、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−SC(=O)NH2、−SC(=O)N(H)R、−SC(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、または−S(=O)(=NR)R’基;
R2が、ハロゲン原子、C2−C6−アルキニルまたは−S−C1−C6−アルキル基であり;
R3が、水素原子、C1−C6−アルキル、またはC3−C6−シクロアルキル基であり;
R、R’およびR”が、それぞれ独立して、C1−C6−アルキル基である、
請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。 - R1が、アリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたは3ないし7員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:
−ハロゲン原子、または
−CN、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、3ないし7員のヘテロシクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R,−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−NH2、−N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)N(H)R、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)NH2、−N(R)C(=O)N(H)R、−N(R)C(=O)N(R’)R”、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)N(H)R、−N(H)S(=O)N(R)R’、−N(R)S(=O)NH2、−N(R)S(=O)N(H)R’、−N(R)S(=O)N(R’)R”、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2−C3−C6−シクロアルキル、−N(R)S(=O)2R’、−N(H)S(=O)2NH2、−N(H)S(=O)2N(H)R、−N(H)S(=O)2N(R)R’、−N(R)S(=O)2NH2、−N(R)S(=O)2N(H)R’、−N(R)S(=O)2N(R’)R”、−N=S(=O)(R)R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、−OC(=O)H、−OC(=O)R、−OC(=O)NH2、−OC(=O)N(H)R、−OC(=O)N(R)R’、−OC(=O)OR、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−SC(=O)NH2、−SC(=O)N(H)R、−SC(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、または−S(=O)(=NR)R’基;
R2が、臭素またはヨウ素原子であるか、またはC2−アルキニル基であり;
R3が、水素原子、C1−C6アルキル、またはC3−C6−シクロアルキル基であり;
R、R’およびR”が、それぞれ独立して、C1−C6−アルキル基である、
請求項1または2に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。 - R1が、アリール、C1−C6−アルキルまたはC2−C6−アルケニル基であり、
該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:
C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R,−C(=O)N(R)R’、−NH2、−N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2−C3−C6−シクロアルキル、−OH、C1−C6−アルコキシ−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2N(H)R、または−S(=O)2N(R)R’基;
R2が、臭素またはヨウ素原子であるか、またはC2−アルキニル基であり;
R3が、水素原子、C1−C6アルキルまたはC3−C6−シクロアルキル基であり;
RおよびR’が、それぞれ独立して、C1−C6−アルキル基である、
請求項1または2に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。 - R1が、アリール、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル基であり、
該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:
C1−C6−アルキル−、2個のOH基で置換されたC1−C6−アルキル、−NH2、−N(H)C(=O)R、−N(H)S(=O)2R、−N(H)S(=O)2−C3−C6−シクロアルキル、または−OH基;
R2が、ヨウ素原子またはC2−アルキニル基であり;
R3が水素原子であり;
RがC1−C6−アルキル基である、
請求項1、2または3に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)オキシ]イソニコチンアミド;
tert−ブチル[3−({4−カルバモイル−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]ピリジン−3−イル}オキシ)フェニル]−カルバメート;
3−(3−アミノフェノキシ)−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミド;
3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−{3−[(イソプロピルスルホニル)アミノ]フェン−オキシ}イソニコチンアミド;
3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}イソニコチンアミド;
3−{3−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミド;
3−{3−[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミド;
3−(3−アセトアミドフェノキシ)−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミド;
3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−[3−(プロピオニルアミノ)フェノキシ]イソニコチンアミド;
3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−[3−(イソブチリルアミノ)フェノキシ]イソニコチンアミド;
3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−[(4−メチルペント−3−エン−1−イル)オキシ]イソニコチンアミド;
3−[(3,4−ジヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ]−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]イソニコチンアミド;
3−{3−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−5−[(4−エチニル−2−フルオロフェニル)アミノ]イソニコチンアミド;および
3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−5−メトキシイソニコチンアミド
からなる群から選択される、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。 - 疾患の処置または予防における使用を目的とする、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。
- 請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- −請求項1ないし6のいずれか一項に記載の1種またはそれ以上の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物;
and
−ドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソールのようなタキサン類;イクサベピロン、パツピロン(patupilone)またはサゴピロンのようなエポチロン類;ミトキサントロン;プレドニゾロン;デキサメサゾン;エストラムスチン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ドキソルビシン;アドリアマイシン;イダルビシン;ダウノルビシン;ブレオマイシン;エトポシド;シクロホスファミド;イホスファミド;プロカルバジン;メルファラン;5−フルオロウラシル;カペシタビン;フルダラビン;シタラビン;Ara−C;2−クロロ−2’−デオキシアデノシン;チオグアニン;フルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミドのような抗アンドロゲン;ボルテゾミブ;シスプラチンまたはカルボプラチンのような白金誘導体;クロラムブシル;メトトレキサート;および、リツキシマブから選択される1種またはそれ以上の薬剤
を含む、医薬的組合せ剤。 - 疾患の予防または処置のための、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
- 疾患の予防または処置のための医薬の製造を目的とする、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
- 該疾患が、無制御な細胞増殖、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答、または不適当な細胞炎症応答に関連する疾患であって、特に無制御な細胞増殖、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK−ERK)経路により仲介され、より具体的には、無制御な細胞増殖、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答疾患に関連する疾患が、血液の癌、固形腫瘍および/または転移癌、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、***および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および/またはそれらの転移癌である、請求項11または12に記載の使用。
- 請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の製造における、請求項14に記載の一般式(2)の化合物の使用。
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