SK11822003A3 - N-fenpropylcyklopentylom substituované glutaramidové deriváty ako NEP inhibítory pre FSAD - Google Patents

N-fenpropylcyklopentylom substituované glutaramidové deriváty ako NEP inhibítory pre FSAD Download PDF

Info

Publication number
SK11822003A3
SK11822003A3 SK1182-2003A SK11822003A SK11822003A3 SK 11822003 A3 SK11822003 A3 SK 11822003A3 SK 11822003 A SK11822003 A SK 11822003A SK 11822003 A3 SK11822003 A3 SK 11822003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
methyl
pharmaceutically acceptable
prodrug
Prior art date
Application number
SK1182-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Challenger
Andrew Simon Cook
Adam Thomas Gillmore
Donald Stuart Middleton
David Cameron Pryde
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0107750A external-priority patent/GB0107750D0/en
Priority claimed from GB0113112A external-priority patent/GB0113112D0/en
Priority claimed from GB0120152A external-priority patent/GB0120152D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK11822003A3 publication Critical patent/SK11822003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Description

Predkladaný vynález sa týka inhibítorov enzýmu neutrálnej endopeptidázy (NEP), ich použitie, spôsobov ich prípravy, medziproduktov použitých pri ich príprave a prostriedkov obsahujúcich uvedené inhibítory. Tieto inhibítory sú použiteľné v rôznych terapeutických oblastiach, vrátane liečby mužskej a ženskej sexuálnej dysfunkcie, najmä -ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD), konkrétne vtedy, ak je FSD porucha sexuálnej vzrušivosti u žien (FSAD).
Doterajší stav techniky
NEP inhibítory sú popísané vo WO 91/07386 a WO 91/10644,
Použitie NEP inhibítorov pre liečbu FSD je popísané v EP1 097719-A1,
Podstata vynálezu
V prvom aspekte vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (1) , jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, polymorfnú formu alebo preliečivo;
HO.
(O kde
R1 je Ci_s alkyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré môžu byť vybrané zo skupiny zahrnujúcu nasledujúce skupiny: halogén, hydroxy, C1.salkoxy, hydroxyC!_6alkoxy, Cx-galkoxyCx-gal koxy, karbocyklyl (výhodne C3_7cykloalkyl, C3_7cykloalkenyl alebo fenyl), karbocyklyloxy (výhodne fenoxy) , Ci_4alkoxykarbocyklyloxy (výhodne C1-4alkoxyfenoxy) , héterocyklyl, héterocyklyloxy, -NR2R3,
-NR4COR5, -NR4SO2R5, -CONR2R3, -S(O)pRs, -COR7 a -CO2 (Ci_4 alkyl) ; alebo R1 je karbocyklyl (výhodne C3.7cykloalkyl alebo fenyl) alebo héterocyklyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami
z uvedenj skupiny, kde substituenti môžu byť rovnakí alebo
rôzni a skupina ďalej zahrnuje Ci-6alkyl; alebo R1 je
vodík, Ci_ salkoxy, -NR2 R3 alebo -NR4SO2R5;
kde
R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú karbocyklyl (výhodne C3.7cykloalkyl alebo fenyl) alebo héterocyklyl (každý z nich môže byť substituovaný Ci-4alkylom, hydroxy alebo Ci_4alkoxy skupinou); alebo sú vodík alebo C^alkyl; alebo R2 a R3 společne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, piperazinyl alebo N-(C1_4alkyl) piperazinylovú skupinu ;
R4 j e vodík alebo Ci_4alkyl,R5 je C^alkyl, CF3, karbocyklyl (výhodne fenyl),
C1-4alkylkarbocyklyl (výhodne Cd^alkylfenyl) ,
Ci^alkoxykarbocyklyl (výhodne C^alkoxyf enyl) , héterocyklyl, Ci_4alkoxy alebo -NR2R3;
R6 je Ci-4alkyl, karbocyklyl (výhodne fenyl), héterocyklyl alebo NR2R3;
a
R7 je Ci_4alkyl, karbocyklyl (výhodne C3_7cykloalkyl alebo fenyl) alebo héterocyklyl;
P je 0, 1, 2 alebo 3;
X je väzba -(CH2 )n~ alebo -(CH2)q-O-, (kde Y je naviazaný na kyslík); kde jeden alebo viac atómov vodíka vo väzbe X môže byť nahradený nezávisle skupinou vybranou zo skupiny zahrnujúcu Ci.4alkoxy; hydroxy; hydroxyCi_3alkyl; C3_7 cykloalkyl; karbocyklyl; héterocyklyl; alebo Cx^alkyl
voliteľne substituovaný j edným alebo viacerými fluóro
alebo fenylovými skupinami; n je 3, 4, 5, 6 alebo 7; a q
je 2, 3, 4, 5 alebo 6; a Y je fenyl alebo pyridyl, kde každý z nich môže byť
substituovaný jednou alebo viacerými skupinami R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, kde R8 je hydroxy; merkapto; halogén; kyan; acyl; amino; mono (Ci-4alkyl) amino; di(C1_4 alkyl)amino; karbocyklyl alebo héterocyklyl (kde každý z nich je voliteľne substituovaný skupinou vybranou zo skupiny zahrnujúcu Ci-6alkyl, halogénCi.6alky, Ci_6alkoxy, halogénCi-galkoxy, Ci-galkyltio alebo halogén) ; Ci-salkoxy; fenoxy; Ci-6alkyltio; fenyltio; alebo alkyl voliteľne substituovaný Cx-galkoxy, halogénCi.6alkoxy, Ci-6alkyltio, halogén alebo fenyl; alebo
Môžu dve skupiny R8 na susedných atómoch uhlíka spoločne so spojujúcimi atómami uhlíka tvoriť fúzovaný 5- alebo 6členný karbocyklický alebo héterocylický kruh, voliteľne substituovaný skupinou vybranou zo skupiny zahrnujúcu Ci_6 alkyl, halogénCi-galkyl, C!-Salkoxy, halogénCi-galkoxy Ci_6 alkyitio alebo halogén.
Výhodne je Rx vodík, Ci-galkyl, Cý-salkoxy, Cý^alkoxyCí^ alkyl, Ci-galkoxyCý-galkoxyC^alkyl alebo Ci-galkyl substituovaný fenylom.
Výhodnejšie je Rs vodík, Cx-galkyl, Cý.galkoxy, Ci_6alkoxyCi^alkyl (výhodne metoxyCi_3alkyl) alebo Cx-salkoxyCý-salkoxyCi-s. alkyl (výhodne metoxyetoxymetyl).
Ešte výhodnejšie znamená alebo
Ci-6alkoxyCi-3al kyl (výhodne metoxyetyl).
R1 Ci-4alkyl (výhodne propyl) metoxyCi_3alkyl, výhodnejšie
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca la:
H
N
Výhodne je n = 3 alebo 4, výhodnejšie n = 3,
Výhodne je q = 2 alebo 3, výhodnejšie n = 2,
Výhodne je x - (CH2)n-, kde : jeden alebo viac atómov vodíka
vo väzbe X môže byť nahradený jednou alebo viacerými skupinami definovanými pre X v prvom aspekte.
Výhodne R8 znamená Ci_6alkyl, Ci-Salkoxy, hydroxy, merkapto, halogén, kyano, karbocyklyl alebo héterocyklyl; alebo dve R8 skupiny na susedných atómoch uhlíka spoločne so spojujúcimi atómami uhlíka vytvárajú 5- alebo 6-členný karbocykllcký alebo héterocylický kruh, voliteľne substituovaný Cx-galkylom, halogénCx-galkylom, Ci-6alkoxy, halogénCi_ealkoxy, Ci_6alkyltio skupinou alebo halogénom.
Keď R8 znamená karbocyklyl, tak sú výhodnými skupinami cyklopentyl, cyklopropyl, cyklohexyl alebo fenyl.
Keď
R8 pyridýl, znamená héterocyklyl, tak sú oxadiazolyl, pyrazolyl výhodnými skupinami alebo triazolyl.
Keď
Y znamená fenyl a dve uhlíka spoločne so spojujúcimi 5- alebo β-členný karbocykllcký sú výhodnými izochinolinyl, benzizoxazolyl,
R8 skupiny na susedných atómoch atómami uhlíka tvorí fúzovaný alebo héterocyklický kruh, tak kruhovými systémami naftyl, chinolinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, indanyl, benzizotiazolyl a benzotiazolyl.
Výhodnými zlúčeninami podlá predkladaného vynálezu sú:
Kyselina (2R) -2-{[l- ({[3- (4-metoxyfenyl) propyl]amino}karbonyl) cyklopentyl]metyl}pehtanová (príklad 16) ;
Kyselina 3-{[l- ({[3- (4-metoxyfenyl) propyljamino} karbonyl) cyklopentyl]propanová (príklad 18);
Kyselina 3- { [1—({[3 - (2,3-dihydro-l-benzofurán-5-yl)propyl]amíno}karbonyl)cyklopentyl]propanová (Príklad 21);
Kyselina 2-{[1 -({[3-(4-chlórfenyl)propyl]amino}karbonyl)cyklopentyl]metyl}-4-metoxybutanová (Príklad 15);
Kyselina 2-{ [1- ({ [3- (4-fluórfenyl) propyljamino}karbonyl) cyklopentyl]metyljmetoxybutanová (Príklad 4);
Kyselina 4 - met oxy-2 - { (1- ({[3 - (4 - metoxyf enyl) propyl] amino} karbonyl) cyklopentyljmetyl} butanová (Príklad 1);
Kyselina 2-{[l - ( {[3-(2,3-dihydro-l-benzfurán-5-yl)propyl]-amino}karbonyl)cyklopentyl]metyl}-4-metoxybutanová (Príklad 11);
Kyselina (2S)-2-{[l — ({ [ 3 - ( 4-chlórfenyl)propyl]amino}-karbonyl)cyklopentyl]metyl}-4-metoxybutanová (Príklad 22); a Kyselina (2S)-2-{[l-({[3-(2,3-dihydro-l-benzofurán-5-yl)-propyl]amino)karbonyl) cyklopentylj-metyl}-4 -metoxybutanová (Príklad 25).
Najmä výhodnou zlúčeninou je kyselina (2S)—2—{ [1—({[3 -(4chlórfenyl) propyl] amino} karbonyl) cyklopentyljmetyl}-4-met'oxybutanová (Príklad 22) .
Pokiaľ nie je uvedené inak, môže byť akákoľvek alkylová skupina priama alebo rozvetvená a je tvorená 1-6 atómami uhlíka, výhodne -4 atómami a najlepšie 1-3 atómami uhlíka.
Pokiaľ nie je uvedené inak, môže akákoľvek karbocyklylová skupina obsahovať 3-8 atómy kruhu a môže byť saturovaná, nesaturovaná alebo aromatická. Výhodnými saturovanými karbocyklylovými skupinami sú cyklopropyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl. Výhodnými nesaturovanými karbocyklylovými skupinami sú skupiny obsahujúce až 3 dvojné väzby. Výhodnou aromatickou karbocyklylovou skupinou je fenyl. Termín karbocyklický má podobný význam. Okrem toho termín karbocyklyl zahrnuje akúkoľvek fúzovanú kombináciu karbocyklylových skupín, napríklad naftyl, fenantryl, indanyl a indenyl.
Pokiaľ nie je uvedené inak, môže akákoľvek héterocyklylová skupina obsahovať 5 až 7 atómov v kruhu, kde až 4 z nich môžu byť héteroatómy, ako je dusík, kyslík alebo síra, a táto skupina môže byť nasýtená, nenasýtená alebo aromatická. Príklady héterocyklylových skupín sú furyl, tienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, dioxolanyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, piperidinyl, dioxanyl, morfolino, ditianyl, tiomorfolino, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, sulfolanyl, tetrazolyl, triazinyl, azepinyl, oxazepinyl, tiazepinyl, diazepinyl a tiazolinyl. Okrem toho termín héterocyklyl zahrnuje fúzované héterocyklylové skupiny, napríklad benzimidazolyl, benzoxazolyl, imidazopyridinyl, benzoxazinyl, benzotiazinyl, oxazolopyridinyl, benzofuranyl, chinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, dihydrochinazolinyl, benzotiazotyl, ftalimido, benzofuranyl, benzodiazepinyl, indolyl a izoindolyl. Termín héterocyklický má podobný význam.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Pokiai nie je uvedené inak, termín substituovaný znamená substituovaný jednou alebo viacerými definovanými skupinami. V prípade, že skupiny môžu byť vybrané z viacerých alternatívnych skupín, môžu byť vybrané skupiny rovnaké alebo rôzne.
Pokiaľ nie je uvedené inak, znamená termín nezávisle to, že keď je viac než jeden substituent vybraný zo skupiny možných substituentov, tak títo substituenti môžu byť rovnakí alebo rôzni.
Farmaceutický alebo veterinárne prijateľnými soľami zlúčenín vzorca I, ktoré obsahujú bázické centrum, sú, napríklad, netoxické adičné soli s kyselinami, tvorené s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, brómovodiková, jódovodíková, sírová a fosforečná, s karboxylovými kyselinami alebo s organo-sulfonovými kyselinami. Príklady sú HC1,
HBr, Hl, nitrát, fosforečnan alebo acetát, benzoát, sukcinát, sacharát, fumarát, maleát, laktát, citrát, tartrát, glukonát, kamsylát, fonát, p-toluénsulfonát a pamoát. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu tiež vytvárať farmaceutický alebo veterinárne prijateľné soli báz s kovami, najmä s netoxickými alkalickými kovami a kovami alkalických zemín.
Príklady sú sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinočnaté, diolamínové, olamínové, etylendiamínové, trometaminové, chloinové, meglumínové a dietanolamínové soli. Pre prehľad vhodných farmaceutický prijateľných solí viď Berge et al., J.
Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977; P. L. Gould, Internátional
Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201 -217; a Bighley et al, Encyklopédia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker
Inc, New York 1996, zväzok 13, strany 453-497,
Ďalej v popise sú zlúčeniny, ich farmaceutický prijateľné soli, ich solváty a polymorfné formy, definované v akomkoľvek aspekte predkladaného vynálezu alebo vo výhodném uskutočnení (s výnimkou medziproduktov v chemických procesoch) označované ako zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Farmaceutický prijateľné solváty zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahrnujú hydráty týchto zlúčenín.
Zlúčeniny a meziprodukty podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať jedno alebo viac chirálnych centier a preto existujú v mnohých stereoizomérnych formách. Všetky stereoizoméry a ich zmesi spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Jednotlivé enantioméry môžu byť získané rôznymi technikami známymi v obore, ako je vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC) príslušného racemátu pri použití vhodného chirálneho nosiča alebo trakčnej kryštalizácie diastereoizomérnych solí tvorených reakciou príslušného racemátu s vhodnou opticky aktívnou bázou. Výhodnou opticky aktívnou bázou je pseudoefedrín (viď príprava 69).
Separácia diastereoizomérov môže byť uskutočnená pri použití bežných techník, napríklad trakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo HPLC.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu existovať v jednej alebo viacerých tautomérnych formách. Všetky tautoméry a ich zmesi spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Napríklad, nárok na 2-hydroxypyridinyl zahrnuje tiež jeho tautomérnu formu, α-pyridonyl.
Odborníkom v obore bude jasné, že niektoré chránené deriváty zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktoré môžu byť pripravené pred konečným odstránením chrániacich skupín, nemusia mať sami o sebe farmakologickú aktivitu, ale môžu byť, v niektorých prípadoch, podané orálne alebo parenterálne a potom môžu byť metabolizované v tele pri vzniku zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktoré sú farmakologicky aktívne. Také deriváty môžu byť označované ako „preliečivá. Ďalej, niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť preliečivami iných zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Všetky chránené deriváty a preliečivá zlúčenín podľa predkladaného vynálezu spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Príklady vhodných preliečiv pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú popísané v Drugs of Today, Volume 19, č. S, 1983, str. 499—538, a v Topics in Chemistry, kapitola 31, str. 306—316 a v Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, kapitola 1 (tieto dokumenty sú tu uvedené ako odkazy).
Odborníkom v obore bude ďalej jasné, že niektoré skupiny, známé ako pre-skupiny napríklad ako sú popísané
H.
Bundgaard,
Design of
Prodrugs (kde tento dokument je tu uvedený ako odkaz) môžu byť vložené na vhodné skupiny, keď sú také skupiny prítomné na zlúčeninách podía predkladaného vynálezu.
Výhodnými preliečivami pre zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú: estéry, karbonátové estéry, hemi-estéry, fosfátové estéry, nitro estéry, sulfátové estéry, sulfoxidy, amidy, karbamáty, azozlúčeniny, fosfamídy, glykosidy, étery, acetaly a ketaly.
Testy metabolizmu liečiv ukázali, že in vivo môžu zlúčeniny
Tieto metabolity sú vytvárané najmä vtedy, keď R1 je metoxyetyl a -XY je 3-(4-chlórfenyl)propyl.
Vynález tiež zahrnuje všetky vhodné izotopové varianty zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Izotopové zlúčenina, v ktorej je aspoň definovaná ako varianta je atóm j eden nahradený atómom obvyklú atómovú majúcim rovnaké atómové číslo, hmotnosť.
ale inú než vložené vodíka, a chlóru, a 36C1, v uhlíka, dusíka, ako je 2H, 3H, 13C,
Príklady izotopov, ktoré môžu predkladaného vynálezu sú fosforu, síry, 170, 18O, 31P, 32P, kyslíka, 14C, 15N, byť izotopy fluóru 35S, 18F predkladaného rádioaktívny príslušnom poradí, vynálezu, izotop, ako
Niektoré napríklad je 3H izotopové varianty podľa tie, ktoré obsahujú alebo 14C, sú použiteľné týkajúcich v pokusoch lieku/substrátu. Tritiované, sa tkanivovej 3H, a uhlík-14, distribúcie izotopy, sú najmä a detekovateľnosti.
tj. 2H, deutérium, plynúce z polčas in výhodné
Ďalej, dôsledku ľahkej substitúcie izotopov,
t. j. 14c prípravy ako j e môžu mať niektoré terapeutické výhody vyšší väčšej metabolickej stability, napríklad vivo alebo možnosť použitia nižšej dávky, a za niektorých okolnosti výhodné. Izotopové varianty vynálezu môžu byť pripravené pri sú metódy popísané v príkladoch vhodných izotopových variánt môžu byť zlúčenín podlá predkladaného použití bežných techník, ako a prípravách, pri použití vhodných činidiel.
preto
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú inhibítory zinokdependentný, neutrálne endopeptidázy EC.3,4,24,11, a predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú použité pre liečbu ochorení vybraných zo zoznamu uvedeného ďalej. Tento enzým se podieľa na degradácii niekoľkých biologicky aktívnych oligopeptidov, kde štepí peptidové väzby na amino strane hydrofóbnych aminokyselinových zvyškov. Medzi metabolizované peptidy patrí atriálny natriuretický peptid (ANP) , bombezín, bradykinin, peptid príbuzný s génom pre kalcitonin, endotelíny, enkefaliny, neurotenzin, substancia P a vazoaktivny intestinálny peptid. Niektoré tieto peptidy majú silné vazodilatačné a neurohormonálne funkcie, diuretickú a natriuretickú aktivitu, alebo ovplyvňujú chovanie.
Tak môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibiciou neutrálnej endopeptidázy EC.3,4,24,11 potenciovať biologické účinky biologicky aktívnych peptidov. Konkrétne sú zlúčeniny použiteľné pri liečbe rôznych ochorení, vrátane hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, ochorení periférnych ciev, srdečného zlyhania, zlyhania angíny pectoris, nedostatočnosti ľadvín, ľadvín, cyklického edému, Menierovej akútneho choroby, hyperaldosteronizrnu (primárneho
Ďalej sú zlúčeniny sekundárneho) a hyper' kalciurie.
podľa predkladaného vynálezu v dôsledku schopnosti potenciovať účinky ANF použiteľné v liečbe glaukómu. Ďalším dôsledkom schopnosti inhibovať neutrálnu endopeptidázu E.C.3,4,24,11 je to, že zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu byť aktívne v iných terapeutických oblastiach, napríklad v liečbe porúch menštruácie, predčasného porodu, pre-eklampsie, endometriózy, a porúch reprodukcie (najmä mužskej a ženskej neplodnosti, syndrómu polycystických ovárií, zlyhania implantácie). Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť ďalej použité pre liečbu astmy, zápalu, leukémie, bolesti, epilepsie, efektívnych porúch, demencie a stareckej zmätenosti, obezity a gastrointestinálnych porúch (najmä hnačky a syndrómu dráždivého tračníku), hojenie rán (najmä diabetických a žil ných vredov a preležanín), septického šoku, modulácie sekrécie žalúdočnej kyseliny, liečbu hyperreninémie, cystickej fibrózy, restenózy, diabetických komplikácií a aterosklerózy. Vo výhodnom uskutočnení sú zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu vhodné pre liečbu mužskej a ženskej sexuálnej dysfunkcie.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú najmä vhodné pre liečbu FSD (najmä FSAD) a mužskej sexuálnej dysfunkcie (najmä mužskej erektílnej dysfunkcie (MED)).
V predkladanom vynáleze môže byť FSD definovaná ako potiaže alebo neschopnosť ženy dosiahnúť uspokojenie pri sexuálnom styku. FSD je súhrnné označenie pre niekoľko rôznych ženských sexuálnych porúch (Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual dizorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; J.R. Berman, J.R. Berman, L. & Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385-391) . Ženám môže chýbať chuť k styku, môžu mať potiaže so vzrušivosťou či orgazmom, môžu pociťovať bolesť pri sexuálnom styku alebo sa môže jednať o kombináciu týchto ochorení, medikácií, poranení alebo psychologických môže spôsobovať FSD.
spôsoby liečby
FSD, najmä na problémov sú zamerané na liečbu špecifických k sexuálnemu styku poruchy chuti
Vyvíjané subtypov a porúch vzrušivosti.
Kategórie FSD sú najlepšie definované tak, že sa postavia do protikladu s normálnou ženskou sexuálnou reakciou:
žiadostivosť, vzrušenie a orgazmus (Leiblum, S.R. (1998).
Definition and classification of female sexual dizorders. Int.
J. Impotence Res., 10, S104-S106). Žiadostivosť alebo libido riadi sexuálnu reakciu. Jej manifestácie často zahrnujú sexuálne myšlienky, buď v spoločnosti zaujímavého partnera alebo pri pôsobení erotických podnetov. Vzrušenie je vaskulárna reakcia na sexuálnu stimuláciu a jeho významnou zložkou je presiaknutie genitálu a zahrnuje lubrikáciu vagíny, predĺženie vagíny a zvýšenú citlivosť/vnímavosť genitálu. Orgazmus je uvoľnenie sexuálneho napätia, ktoré kulminuje behom sexuálneho vzrušenia.
Preto sa vyskytuj e
FSD vtedy, keď má žena neadekvátnu alebo neuspokoj ivú reakciu v akejkoľvek z týchto fázach, v sexuálnom apetíte, vzrušivosti alebo orgazmu.
obvykle
Medzi kategórie
FSD patria hypoaktivita v sexuálnom apetíte, porucha sexuálnej vzrušivosti, poruchy orgazmu a bolestivá sexuálna porucha. I keď zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zlepšuj ú genitálnu reakciu na sexuálnu stimuláciu narušená u ženskej je týmto spôsobom možno zlepšiť tiež asociovanú bolesť, nepohodlie alebo diskomfort spojený so sexuálnym stykom a tak je možné ženské sexuálne poruchy.
Hypoaktívna sexuálna žiadostivosť je prítomná vtedy, keď má žena slabý alebo nemá žiadny záujem o sex, a nemá žiadne alebo má málo sexuálnych myšlienok alebo fantáziu. Tento typ FSD môže byť spôsobený nedostatkom testosterónu, buď v dôsledku prirodzenej menopauzy alebo chirurgickej menopauzy. Ďalšími príčinami sú choroby, lieky, únava, depresie a úzkosť.
Ženská porucha sexuálnej vzrušivosti (FSAD) je charakterizovaná inadekvátnou reakciou genitálu na sexuálnu stimuláciu. V genitáliách nenastane presiaknutie, ktoré je charakteristické pre normálne sexuálne vzrušenie. Poševné steny sú málo lubrikované a sexuálny styk je preto bolestivý.
Môže byť narušený orgazmus. Porucha vzrušivosti môže byť spôsobená znížením estrogénu v menopauze alebo po porodu a behom laktácie, rovnako ako môže byť spôsobená cievnou zložkou, ako je tomu pri cukrovke a ateroskleróze. Ďalšími príčinami je liečba diuretiky, antihistaminiky, antidepresívy (napr. SSRI) alebo antihypertenzivy.
Bolestivé sexuálne poruchy (napr. dyspareunia a vaginizmus) sú charakterizované bolesťou spôsobenou penetráciou a môžu byť spôsobené medikáciou, ktorá redukuje lubrikáciu, endometriózou, zápalovým ochorením panvi, zápalovým ochorením čriev alebo problémy v močovom trakte.
Prevalencia FSD je ťažko hodnotitelná, pretože tento termín zahrnuje niekoľko typov problémov, z ktorých niektoré sú ťažko meratelné, a pretože záujem o liečbu FSD je relatívne nový. Mnoho ženských sexuálnych problémov je asociovaných so stárnutím žien alebo s chronickými chorobami, ako je diabetes a hypertenzie.
Pretože sa FSD skladá z niekoľkých podtypov, ktoré majú príznaky v rôznych fázach sexuálnej reakcie, neexistuje iba jedna terapia. Súčasná liečba FSD sa zameriava primárne na otázky psychologické alebo otázky vzťahov. Liečba FSD sa postupne vyvíja súčasne s klinickými a experimentálnymi štúdiami týkajúcimi sa tohto lekárského problému. Ženské sexuálne problémy nemajú všetky psychologicky patofyziologický základ, najmä u tých jedincov, vaskulárnej dysfunkcie (napr. FSAD) ktorí môžu mať zložku prispievajúcej k celkovej ženskej sexuálnej nespokojnosti.
V súčasnosti neexistujú žiadne lieky schválené pre liečbu FSD. Medzi empirickú medi kamentóznu terapiu patrí podávanie estrogénov (lokálne alebo vo forme hormonálnej substitučnej terapie), androgénov alebo liekov upravujúcich náladu, ako je buspirón alebo trazodón. Tieto terapeutické možnosti sú často neuspokojivé z dôvodov nízkej účinnosti alebo neprijateľných vedľajších účinkov.
Pretože je záujem o medikamentóznu terapiu FSD relatívne nedávny, skladá sa terapia z nasledujúcich zložiek: psychologického poradenstva, voľne predajných sexuálnych lubrikantov, a z výskumných potenciálnych liečiv, vrátane liekov schválených pre iné ochorenia. Medzi možné lieky patria hormonálne liečivá, buď testosterón alebo kombinácia estrogénu a testosterónu, a nové liečivá ovplyvňujúce cievy, ktoré sú účinné pri liečbe mužskej erektílnej dysfunkcie. U žiadneho z týchto liečiv nebola dokázaná významnejšia účinnosť pri liečbe FSD.
The Diagnostic a Statistical Manual (DSM) IV od Američan Psychiatrie Association definuje poruchu sexuálnej vzrušivosti u žien (FSAD) ako: perzistentná alebo recidivujúca neschopnosť dosiahnúť alebo udržať do dokončenia sexuálnej aktivity adekvátnu lubrikačnú reakciu/zdurenie spojené so sexuálnym vzrušením: porucha musí spôsobovať významné potiaže alebo narušovať medziľudský vzťah.
Reakcia pri sexuálnom vzrušení sa skladá z vasokongescie v panvi, lubrikácie vagíny a expanzie a zdurenie vonkajšieho genitálu. Porucha musí spôsobovať významné potiaže alebo narušovať medziľudský vzťah.
FSAD je vysoko prevalentná sexuálna porucha postihujúca pre-, peri- a post- menopausálny (+ HRT) ženy. Je spojená s pridruženými chorobami, ako je depresia, kardiovaskulárne ochorenie, diabetes a UG choroby.
Primárnym dôsledkom FSAD je neprítomnosť zdurenia/17 presiaknutia genitálu, nedostatok lubrikácie a neprítomnosť príjemných pocitov v oblasti genitálu. Sekundárnym následkom FSAD je znížená sexuálna žiadostivosť, bolesť behom sexuálnych stykov a potiaže pri dosiahnutí orgazmu.
Nedávno bola navrhnutá pre aspoň časť pacientov hypotéza, že existuje cievny podklad s príznakmi FSAD (Goldstein et al.,
Int. J. Impot. Res.,
10,
884-890,
1998), a dáta získané na zvieratách podporujú túto hypotézu (Park
J.
Impot. Res., 9, 27-37,
1997) .
Liečivá, ktoré sú kandidátmi pre liečbu
FSAD, u ktorých sa overuje účinnosť, sú dysfunkcie, ktoré primárne liečivá pre podporujú cirkuláciu do terapiu mužského erektílnej genitálu.
Patria sem dva typy prípravkov, orálne alebo sublinguálne medikácie (Apomorphine,
Phentolamine, inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), napr. Sildenafil) a prostáglandíny (PGEí), ktoré sú transuretrálne mužom a lokálne do injikované alebo genitálu u žien.
podávané
Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu sú výhodné v tom, že poskytujú prostriedok pre obnovenie normálnej reakcie spojenej so sexuálnym vzrušením - konkrétne zvýšenie prietoku krvi genitálom, čo vedie k presiaknutiu vagíny, klitorisu a labie. Toto vedie k zvýšeniu lubrikácie vagíny v dôsledku transudácie plazmy, k zvýšeniu pružnosti vagíny a k zvýšenej citlivosti genitálu. Preto zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu umožňujú obnovenie, alebo zosilnenie, normálnej reakcie spojenej so sexuálnym vzrušením.
Bez väzby na konkrétnu teóriu predpokladáme, že neuropeptidy, ako je vasoaktívny intestinálny peptid (VIP), sú hlavnými neurotransmiterovými kandidátmi pre riadenie reakcie spojene] krvi genitálom. VIP a ďalšie
Preto inhibitory
NEP potencujú endogénny vasorelaxačný účinok
VIP uvolňovaného behom vzrušenia. Toto cestou zvýšenia prietoku krvi genitálom a tým presiaknutiu genitálu.
Dokázali sme, že selektívne inhibitory NEP EC 3,4,24,11 pelvickým nervom-stimulované a VlP-indukované zvýšenie prietoku krvi vagínou a klitorisom. Ďalej selektívne NEP inhibitory zosilujú VIP a nervy-indukovanou relaxáciou izolovanej vaginálnej steny.
Tak je predkladaný vynález výhodný v tom, že poskytuje prostriedok pre obnovenie normálnej reakcie spojenej so sexuálnym vzrušením - konkrétne zvýšeného prietoku vagínou vedúceho k presiaknutiu vagíny, klitorisu a labie. Toto vedie k zvýšeniu lubrikácie vagíny v dôsledku transudácie plazmy, k zvýšeniu pružnosti vagíny a k zvýšenej citlivosti genitálu. Preto zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu umožňujú obnovenie, alebo zosilnenie, normálnej reakcie spojenej so sexuálnym vzrušením.
Medzi mužské sexuálne dysfunkcie patrí mužská erektílna dysfunkcia, poruchy eakoulácie, ako je predčasná eakoulácia (PE), anorgazmia (neschopnosť dosiahnúť orgazmu) a poruchy žiadostivosti, ako je mužská sexuálna hypoaktivita (neprítomnosť zájmu o sex).
Je treba uviesť, že liečba, ako je tu popisovaná, je kurativna, paliatívna
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné u nasledujúcich subpopulácii pacientov s
FSD: mladých, starých, pre-menopausálnych, menopausálnych žien terapie.
peri-menopausálnych, s alebo bez hormonálnej postsubstitučnej
Zlúčeniny podlá u pacientov s FSD spôsobenou:
predkladaného vynálezu sú iii)
Vaskulogénnou etiológiou, ako sú napríklad kardiovaskulárne choroby hypercholesterolémia, fajčenie, radiácia a perineálna trauma, alebo ateroskleróza, diabetes, hypertenzia, traumatické poranenie iliohypogastrického pudendálneho vasculárneho systému. Neurogénnou ochorenie roztrúsenej etiológiou, ako je poranenie miechy alebo centrálneho nervového systému, vrátane sklerózy, diabetu,
Parkinsonizmu, cerebrovaskulárnych príhod, periférnych neuropatií, panvovej traumy alebo radikálnej operácie v panvi. Hormonálnou/endokrinnou etiológiou, ako je dvsfunkcia hypotalamo/pituitárnej/gonadálnej osy, alebo dysfunkcia ovárii, dysfunkcia slinivky brušnej, chirurgická alebo medikamentózna kastrácia, androgénna deficiencia, vysoké koncentrácie cirkulujúce koncentrácie prolaktína, hyperprolaktinémia, prirodzená menopauza, zlyhanie ovárii, hyper a hypotyroidizmus.
Psychogénnnou etiológiou, ako je obsesívne/kompulzívne ochorenie, úzkostná poporodné depresie/Baby Blues, emočné a interpersonálne problémy, úzkosť z výkonnosti, manželský nesúlad, dysfunkčné chovanie, sexuálna fóbia, religiózna inhibícia alebo traumatické minulé skúsenosti.
napríklad predčasné depresia, porucha,
v) Lieky indukovanej sexuálnej dysfunkcie vznikajúcej v dôsledku terapie selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonína (SSRI) a inými antidepresívami (tricyklickými a hlavnými trankvilizátormi), v dôsledku terapie antihypertenzívami, sympatolytikami, chronického užívania orálnej antikoncepcie.
Pacienti s miernym až stredným MED budú mať profit z terapie zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu a pacienti s ťažkým MED môžu tiež odpovedať na terapiu. Viacmenej, skoré výskumy ukazujú, že podiel reagujúcich pacientov so slabým, stredným a ťažkým MED bude väčší pri kombinácii s PDE5 inhibítorom. Slabý, stredný a silný MED sú termíny známe odborníkom v obore, a sú popísané v The Journal of Urology, vol 151, 54-61 (Jan 1994) .
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné u nasledujúcich subpopulácií pacientov s MED: psychogénnne, endokrinologické, neurogénne, arteriogénne, lieky indukovanej sexuálnej dysfunkcie (laktogénnej) a sexuálnej dysfunkcie súvisiacej s kavernóznymi faktormi, najmä s venogénnymi príčinami.
Tieto skupiny pacientov sú podrobnejšie popísané v Clinical Andrology vol 23, knihy od I. Eardley a K. Current Investigation and
č.4, str. 773-782, a v kapitole 3
Setia Erectile Dysfunction Management, publikované MosbyWolfom.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené známymi spôsobmi pri použití rôznych ciest. V nasledujúcich reakčných schémach sú teda, pokiaľ nie je uvedené inak, R1, n, X a Y definované ako v prvom aspekte. Tieto procesy tvoria ďalšie aspekty predkladaného vynálezu. V popise vynálezu sú obecné vzorce označené rimskými číslicami I, II, III, IV atď. Podskupiny týchto obecných vzorcov sú označené ako la, Ib, Ic ... IVa, IVb, IVc atd.
Zlúčeniny obecného vzorca I môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca II (kde Prot je vhodná chrániaca skupina) s amínom vzorca III pri zisku zlúčeniny vzorca IV, a potom sa uskutočni odstránenie chrániacich skupín (viď schému 1). Výhodné reakčné podmienky pre kopulačný stupeň kyselina/amín sú reakcie II s III (alebo jej amínovou soľou) pri prítomnosti aktivačného činidla, voliteľne katalyzátora, a nadbytku kyslého akceptora, vo vhodnom rozpúšťadle. Najmä výhodnými reakčnými podmienkami je reakcia II (1-1,5 ekvivalentov), III (alebo jej soli, 1-1,5 ekvivalentov), pri prítomnosti l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrochlóridu (WSCDI) alebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (1,1-1,3 ekvivalenty), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (HOBT) alebo dimetylaminopyridínu (DMAP) (1,05-1,2 ekvivalenty), N-metyl morfolínu (NMM) alebo trietylamínu (2,3-3 ekvivalenty), v dimetylformamidu alebo dichlórmetanu, pri teplote medzi teplotou miestnosti a 90 °C po dobu 16-18 hodín.
Ďalšími veľmi výhodnými reakčnými podmienkami je reakcia II (1-1,5 ekvivalentu) a 1,ľ-karbonyldiimidazolu (1-1,5 ekvivalentu) vo vhodnom rozpúšťadle (ako je tetrahydrofurán, izopropylacetát alebo toluén), po ktorej nasleduje pridanie zlúčeniny III (alebo jej amínovej soli a vtedy je prítomná organická báza, ako je trietylamín alebo Hunigová báza) pri reakčnej teplote medzi teplotou miestnosti a 90 °C.
Schéma I
(IV)
Odstránenie chrániacej skupinv
Alternatívne môže byť kopulačná reakcia kyselina/amín uskutočnená cez chlorid kyseliny pri prítomnosti nadbytku kyslého akceptora, vo vhodnom rozpúšťadle. Chlorid kyseliny môže byť izolovaný alebo môže byť generovaný in- situ. Výhodnými reakčnými podmienkami je chlorid kyseliny zlúčeniny II (1-1,1 ekvivalentu), III (alebo jej soli, 1 až 1,5 ekvivalenty), trietylamín alebo N-metylmorfolín (1,4-10 ekvivalentov), v dichlórmetáne pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín. Zlúčeniny vzorca II môžu byť konvertované na chlorid kyseliny in situ reakciou s oxalyl-chlóridom v dichlórmetáne pri prítomnosti katalytického množstva dimetylformamidu po dobu 2 hodín pri teplote miestnosti.
Spôsoby pre odstránenie chrániacich skupín z kyslej skupiny závisia na typu chrániacej skupiny. Pre príklady metód pre chránenie/odstránenie chrániacich skupín viď Protective groups in Organic synthesis, TW Greene and PGM Wutz.
Napríklad, keď je Prot terc.butyt, tak odstránenie chrániacich skupín zahrnuje reakciu zlúčeniny IV s kyselinou trifluóroctovou/dichlórmetanom (1:1-2,5 obj/obj), pri teplote miestnosti po dobu 2-18 hodín, voliteľne pri prítomnosti karbkationtového zhášača, napr. anizolu (10 ekvivalentov). Keď X alebo Y obsahuje hydroxy skupinu, tak môže byť nutná bázická hydrolýza medziproduktu, ktorým je estér kyseliny tri fluóroctovej . Alternatívny spôsob pre odstránenie chrániacich skupín, keď Prot je terc.butyl, zahrnuje reakciu zlúčeniny IV s kyselinou chlorovodíkovou v dichlórmetáne pri teplote miestnosti po dobu 3 hodín. Prot ako terc.butyl je uvedený iba ako príklad a Prot nie je obmedzený na terc.butyl.
Spôsob podlá schémy I tvorí ďalší aspekt predkladaného vynálezu.
Medziprodukty obecného vzorca IV sú nové. Preto v ďalšom aspekte vynález poskytuje zlúčeniny vzorca IV.
V obore je známych mnoho zlúčenín vzorca II (viď EP 274234B1 a WO 91 13054). Ďalšie zlúčeniny vzorca II môžu byť pripravené analogickým spôsobom.
Zlúčeniny obecného vzorca I a II, kde R1 nie je vodík, majú chirálne centrum na uhlíku naviazanom na R1. Jednotlivé enantioméry môžu byť získané rôznymi spôsobmi známymi odborníkom v obore, ako napríklad z príslušných opticky čistých medziproduktov alebo rozštiepením. Výhodným spôsobom rozštiepenia je pomocou (+)-pseudoefedrínovej soli (viď WO 91 13054, príklad 10).
Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca Ha, t j. chirálne zlúčeniny vzorca II, kde R1 je voliteľne substituovaný Ch-6 alkyl (kde Q je substituent na Ci_6alkylovej skupine definovaný pre R1 v prvom aspekte), pripravené asymetrickou hydrogenáciou zlúčeniny vzorca XI, XII, alebo XIII podľa reakčnej schémy la.
(XIII)
Typickými hydrogenačnými podmienkami je reakcia zlúčeniny vzorca Xi, XII alebo XIII [alebo jej organické alebo anorganické soli (napríklad sodné soli)] s vhodným asymetrickým hydrogenačným katalyzátorom, pri zvýšenom tlaku vodíka vo vhodnom rozpúšťadle. Výhodné katalyzátory obsahujú jeden alebo viac chirálnych ligandov, výhodne chirálnych fosfínových ligandov, koordinovaných na vhodný prechodný kov (napríklad ródium, ruténium, irídium, paládium). Výhodnými katalyzátormi sú:
[ (R) - ( + ) -2,2' -bis (dif enylfosf ino) -1, l'-binaf tyl chlór (paracymen)]ruteniumchlórid (J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-76); [(S)-3,3',4,4',5,5'-hexametyl(6,6-difenyl)-2,2'-diyl]bis(difenylfosfin)ruteniumbis(trifluóracetát) (viď WO
01/94 35 9) ;
[(R) - (-) -4 ,12-bis(diizopropylfosfino) - [2,2] -paracyklofano- (1, 5-cyklooktadien) ]ródium (I)-tetraf luóroborát (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6207-6208);
[bis- ( (2 S,5S) -2,5-dimetyl-l- fenylfosfolano) (1,5-cyklooktandien) Jródium(I)tetrafluórborát (Tetrahedron. Asymm.,
1991, 2, 569-92); a ( (R) - (6, 6' -dirnetoxybifenyl-2,2' -diyl)bis - (difer.ylfos25 fin.o)]ruteniumbis(trifluóracetát) (EP3981 32).
Výhodnými reakčnými podmienkami je tlak vodíka do 150 psi a reakčná teplota medzi 0 a 100 °C (výhodne 50 až 60 °C) .
Výhodné rozpúšťadlá sú protické rozpúšťadlá, ako je metanol alebo etanol.
V schéme la je zlúčenina vzorca (XIII) výhodným východiskovým materiálom.
Spôsob podľa schémy la tvorí ďalší aspekt predkladaného vynálezu.
Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca I a IV pripravené priamo asymetrickou hydrogenáciou nenasýtenej zlúčeniny vzorca XI, XII a XIII.
Zlúčeniny vzorca Hla, t.j. zlúčeniny vzorca III, kde X je
-(CH2)3-, môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 2. vzorca V uskutoční Hecková sa so zlúčeninami akrylonitrilom za prítomnosti vhodného katalyzátorov, ako je palladium a nadbytok bázi,
Najprv reakcia systému ako je trietylamín alebo 4-metylmorfolín,
VI. Typické reakčné podmienky pri zisku zlúčeniny vzorca sú 1,0-1,5 ekvivalentov arylhalogenidu, 3 ekvivalenty bázi ,
0,1 ekvivalentu palladiového katalyzátora (výhodne ekvivalentu fosfínového ligandu (výhodne octanu tri-o-tolylfosfínu) v 1,4-dioxanu, acetonitrilu alebo DMF (výhodne acetonitrilu) pri teplote spätného toku. Zlúčeniny vzorca VI sa potom spracujú katalytickou hydrogenáciou pri zisku zlúčeniny vzorca Hla. Typickými hydrogenačnými podmienkami je reakcia zlúčeniny VI s Raneyho niklom v etanole alebo metanole pri tlaku 15 až 150 psig a 25 až 80 °C. Výhodne sa použije etanol
pri 30 psig a 25 °C.
Schéma 2 akrylonitril
Y—Hal (V)
hydrogenácia (VI)
Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca VI pripravené podlá reakčnej schémy 3 reakciou zlúčeniny vzorca VII -s dietylkyanometylfosfonátom. Typickými reakčnými podmienkami je reakcia dietylkyanometylfosfonátu s vhodnou bázou (napríklad hydridom sodným, chloridom litným/Hunigovou bázou alebo etoxidom sodným) vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote miestnosti (napríklad v dichlórmetáne, tetrahydrofuráne alebo dietylétere), a potom sa uskutoční pridanie zlúčeniny vzorca VII .
Schéma 3
Y--CHO
NC-CH2-P(Ó)(EtO)2
(Vil) (VI)
Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca Illa pripravené podlá schémy 4.
Schéma 4
Y--CHO
1) kyselina malonová, pyridin, EtOH
2) H2, Raney Ni, MeOH (Vil)
1) MeOH, H2SO4
2) MeOH, NH3
LíA1H4 nebo
BH3.SMe2
CONH2
Ďalšie zlúčeniny vzorca (III) , (V) , (VI) a (VII) sú buď dostupné z komerčných zdrojov, alebo sú známe v obore alebo môžu byť pripravené zo zlúčenín známych v obore pri použití metód popísaných v predkladanom vynáleze (viď oddiel Príklady uskutočnenia vynálezu).
Všetky vyššie uvedené reakcie a prípravy nových východiskových materiálov sú bežnými spôsobmi. Vhodné činidlá a reakčné podmienky pre ich uskutočnenie alebo prípravu, rovnako ako postupy pre izolovanie požadovaných produktov, sú dobre známe odborníkom v obore.
Farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny vzorca (I) môže byť ľahko pripravená zmiešaním roztokov zlúčeniny vzorca (I) a požadovanej kyseliny alebo báze, podľa toho, čo je vhodné. Soľ sa môže zrážať v roztoku a môže byť odobraná filtráciou alebo môže byť získaná odparením rozpúšťadla.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu [najmä kyselina (2S)-2-{ [ 1- ( { [3-(4-chlórfenyl)propyl]amino) karbonyl)-cyklo pentyl]metyl}-4-metoxybutanová (Príklad 22)] môžu byť kombinované s jedným alebo viacerými aktívnymi činidlami vybranými z nasledujúceho zoznamu:
1) Jeden alebo viac prirodzených alebo synretických prostaglandínov alebo ich estérov. Medzi vhodné prostaglandíny pre použitie v predkladanom vynáleze patria zlúčeniny, ako je alprostadil, prostaglandín Ei, prostaglandín Eo, 13,14-dihydroprostaglandín Ei, prostaglandín E2, eprostinol, prirodzené syntetické a semisyntetické prostaglandíny a ich deriváty, ako sú zlúčeniny popísané v WO-00033825 a/alebo v US
6,037,346 udelenom 14.3.2000, ktoré sú tu uvedené ako odkazy, PGE0, PGElz PGAlz PGBlz PGFia, 19-hydroxy-PGA1Z 19hydroxy-PGBi, PGE2, PGB2 , 19-hydroxy-PGA2, 19-hydroxy-PGB2,
PGE3a, karboprost-trometamín, dinoprost, trometamín, dinoprostón, lipoprost, gemeprost, metenoprost, sulprostun, tiaprost a moxisylát.
2)
Jeden alebo viac antagonistov a-adrenergného receptora, ktoré sa tiež označujú ako receptory alebo a-blokátory.
a-adrenoceptory
Medzi vhodné zlúčeniny patria: blokátory α-adrenergného receptora, ako sú popísané v PCT prihláške WO 99/30697, publikovanej
14.6.1998, ktorej objavy týkajúce sa a-adrenergných receptorov sú tu uvedené ako odkaz, selektívne blokátory cii-adrenoceptora alebo a2-adrenoceptora a neselektívne adrenoceptorové blokátory, a medzi vhodné blokátory αχadrenoceptora patrí: fentolamín, fentolamín-mesylát, trazodón, alfuzosín, indoramín, naftopidil, tamsulosin, dapiprazol, fenoxybenzamín, idazoxan, efaraxan, yohimbín, rauwolfiové alkaloidy, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RSI 7053, SL 89.0591, doxazosín, terazosín, abanoquil a prazosin; a2-blokátory z US 6,037,346 [14.3.2000] dibenamin, tolazolín, trimazosín a dibenamin;
α-adrenergné receptory popísané v US patentoch:
3,511,836;
4,315,007;
3,527,761;
3,997,666;
2,503,059;
4,703,063;
3,381,009;
4,252,721 a
2,599,000, kde každý z nich je tu uvedený ako odkaz;
medzi blokátory a2adrenoceptora patri:
klonidín, papaverín, papaverínhydrochlorid, voliteľne pri prítomnosti katiotontového činidla, ako je pirxamín,
Jedna alebo viac zlúčenín, ktoré sú donory NO (N0agonisti).
Vhodnými donorami NO sú zlúčeniny, ako sú organické nitráty, ako sú mono-, di- alebo trinitráty alebo organické nitrátové estéry, vrátane známeho ako nitroglycerín), izosorbid-5-mononitrátu, izosorbid-dinitrátu, pentaeryt nitol-tetranitrátu, erytrityl-tetranitrátu, nitroprussidu sodného (SNP), 3-morfolín-sydnoniminmolsidomínu, S-nitro so-N-acetyl- penicilaminu (SNA.P) S-nitroso-N-glutat iónu (SNO-GLU), N-hydroxy-L-arginínu, amylnitrátu, linsidomínu, linsidomin-chlórhydrátu, (SIN-I) S-nitroso-N-cysteínu, diazenium-diolátov, (NONOatov), 1,5-pentandinitrátu, Largininu, ženšenu, „zizphi, molsidominu, Re—2047, nitrosylovaných maxisylátových derivátov, ako je NMI-67811 a NMI-937, ako sú popísané v publikovanej PCT prihláške
WO 0012075,
4)
Jedna alebo viac zlúčenín otvárajúcich alebo modulujúcich draslíkový kanál.
Medzi vhodné zlúčeniny otvárajúce/modulujúce draslíkový kanál patria nikorandil, kromokalim, levkromakalim, lemakalim, pinacidil, cliazoxid, minoxidil, charybdotoxín, glyburid, 4Jedno alebo viac dopaminergných činidiel, ako je výhodne apomorfín alebo selektívny D2, D3 alebo D2/D3 agonista, ako aminopyridín,
BaCl2.
je pramipexol a ropininol (ako je chránený v WO-0023056), PNU95666 (ako je chránená v WO-0040226).
Jedno alebo viac vasodilatačných činidiel. Medzi vhodné vasodilatačné činidlá patri nimodepin, pinacidil, cyklandelát, izosuprín, chlórprumazin, haloperidol, Rec 15/2739, trazodón.
Jeden alebo viac agonistov tromboxanu A2.
Jedno alebo viac činidiel aktívnych v CNS.
Jeden alebo viac námelových alkaloidov. Vhodné námelové alkaloidy sú popísané v US patente 6,037,346 udelenom
14.3.2000 a patrí medzi nich acetergamín, brazeigolín, brómergunid, ergonovín-maleát, cianergolín, delorgotril, ergotamin-tartrát, disulergín, etisulergín, lergotril, lysergid, mesulergín, metergolín, metergotamín, nicergolín, pergolid, propisergid, protergunid, tergurid.
Jedna alebo viac zlúčenín, ktoré modulujú účinky natriuretických faktorov, najmä atriálneho známeho ako atriálny natriuretický peptid), typu a
C typu natriuretických faktorov, ako sú inhibítory alebo neutrálne endopeptidázy.
Jedna alebo viac zlúčenín, ktoré inhibujú angiotensínkonvertujúci enzým, ako je enapril, kombinované inhibítory angiotensín-konvertujúceho enzýmu a neutrálne endopeptidázy, ako je omapatrilát.
Jeden alebo viac antagonistov angiotenzínového receptora,
ako je losartan.
Jeden alebo viac substrátov pre NO-syntázu, ako je
L-arginín.
Jeden alebo viac blokátorov vápníkového kanálu, ako je
am.lodipín.
Jeden alebo viac antagonistov endotelinových receptorov
a inhibítorov alebo endotelín-konvertujúceho enzýmu.
16) Jedno alebo viac činidiel znižujúcich cholesterol ako sú statiny (napr. atorvastatin/ Lipitor®) a fibráty.
17) Jedno alebo viac antitrombocytárnych a antitrombotických činidiel, napr. tPA, uPA, warfarín, hirudín a iné inhibítory trombínu, heparín, inhibítory tromboplastinového aktivačného faktoru.
18) Jedno alebo viac činidiel senzitivizujúcich na inzulín, ako je rezulín, a hypoglykemických činidiel, ako je glipizid.
19) L-DOPA alebo karbidopa.
20) Jeden alebo viac inhibítorov acetylcholinesterázy, ako je donezipil.
21) Jedno alebo viac steroidných alebo nesteroidných protizapalových liečiv.
22) Jeden alebo viac modulátorov estrogénového receptora a/alebo estrogénových agonistov a/alebo estrogénových antagonistov, výhodne raloxifén, tibolone alebo lasofoxifene, (-)-cis-6-fenyl-5-[4- (2-pyrrolidin-l-yletoxy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol a jeho farmaceutický prijateľné soli, ktorých príprava je podrobne popísaná v WO 96/21656.
23) Jeden alebo viac modulátorov receptorov pre kanabinoidy.
24) Jeden alebo viac inhibítorov NPY (neuropeptidu Y) , presnejšie NPY1 alebo NPY5 inhibítor, výhodne NPY1 inhibítor, kde výhodne majú uvedené NPY inhibítory (vrátane NPY Y1 a NPY Y5) IC50 menší než 100 nM, výhodnejšie menší než 50 nM. Test pre identifikovanie NPY inhibítorov je uvedený v WO-A-98/52890 (viď str 96, radový 2 až 28).
25) Jedno alebo viac mimetík vasoaktívneho intestinálneho proteína (VIP), VIP mimetík, VIP analógov, presnejšie pôsobiacich prostredníctvom jedného alebo viacerých podtypov VIP receptorov VPAC1, VPAC alebo PACAP (pituloárny peptid aktivujúci adenylát-cyklasu) , jeden alebo viac agonistov VIP receptora alebo Vi P analógov (napr. Ro-125-1553) alebo VIP fragmentov, jeden alebo viac antagonistov α-adrenoceptcra s VIP kombináciou (napr. Invicorp, Aviptadil).
26) Jeden alebo viac agonistov melanokortinového receptora alebo modulátorov alebo ako je melanotan II, chránené v WO-09964002,
00105401, WO-00058361,
09954358.
27) Jeden alebo viac zosilovačov účinku melanokortína,
PT-14, PT-141 alebo zlúčeniny
WO-00074679, WO-09955679, WOWO-00114879, WO-00113112, WOagonistov, antagonistov alebo modulátorov serotoninového receptora, presnej šie agonistov, antagonistov alebo modulátorov pre 5HT1A (vrátane VML 670), 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 a/alebo 5HT6 receptorov, vrátane tých, ktoré sú popísané v WO09902159, WO-00002550 a/alebo WO-00028993.
28)
Jeden alebo viac androgénov, ako je androsterón, dehydroandrosterón, testosterón, androstanedión a syntetické androgény.
30)
Jeden alebo viac estrogénov, ako estriol a syntetické estrogény, ako
Jeden alebo viac modulátorov noradrenalin, dopamin a/alebo je je estradiol, estrón, estrogén-benzoát.
transportérov serotonin, ako pre je bupropión, GW-320659.
Jeden alebo viac agonistov a/alebo modulátorov purinergného receptora.
neurokininového (NK)
33)
Jeden alebo viac agonistov, antagonistov alebo modulátorov opioidného receptora, výhodne agonistov pre
ORL-1 receptor.
34) Jeden alebo viac agonistov alebo modulátorov pre oxytocin/vasopressinové receptory, výhodne selektívny oxytocinový agonista alebo modulátor.
35) Jeden alebo viac PDE inhibítorov, presnejšie PDE 2, 3, 4,
5, 7 alebo 8 inhibitor, výhodne PDE2 alebo PDE5 inhibítor a najlepšie výhodne a PDE5 inhibitor (viď ďalej), kde uvedené inhibítory výhodne majú IC50 k príslušnému enzýmu menši než 100 nM. Medzi vhodné cGMP PDE5 inhibítory pre použitie v predkladanom vynáleze patria:
pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-ony popísané v EP-A-0463756;
pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-ony popísané
EP-A-0526004 ;
pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-ony popísané v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške WO
93/06104;
izomerické pyrazolo[3, 4-d]pyrimidín-4-ony popísané v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške WO
93/07149;
chinazolín-4-ony popísané v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške WO
93/12095;
pyrido[3,2-d]pyrimidín-4-ony popísané v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/05661; purín-6ony popísané v publikovanej medzinárodnej patentovej
prihláške WO 94/00453;
popísané v publikovanej
prihláške WO 98/49166;
popísané v publikovanej
prihláške WO 99/54333;
popísané v ΕΡ-Ά-0995751;
popísané v publikovanej
prihláške WO 00/24745;
popísané v EP-A-0995750;
pyrazolo[4,3-c]pyrimidin-7-ony medzinárodnej patentovej pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-7-ony medzinárodnej patentovej pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-4-ony pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-7-ony medzinárodnej patentovej pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-4-ony zlúčeniny popísané v publikovanej medzinárodnej prihláške WO95/19978; zlúčeniny popísané v publikovanej medzinárodnej prihláške WO zlúčeniny popísané v publikovanej medzinárodnej prihláške
WO pyrimidín-7-ony popísané publikovanej medzinárodnej prihláške
WO 01/27112;
pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-ony popísané v publikovanej medzinárodnej prihláške WO
01/27113;
zlúčeniny popísané v popísané v
EP-A-1092719.
Medzi ďalšie vhodné PDE5 inhibitory pre použitie v predkladanom vynáleze patria: 5-[2-etoxy-5- (4-metyl-1 piperazínylsulfonyl)fenyl]-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on (sildenafil) tiež známy ako 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidín-5-y1)-4-etoxyfenyl]sulfonyl]-4-metylpiperazín (viď EP-A-0463756); 5-(2-etoxy-5-morfolinoacetylfenyl)-1-metyl- 3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on (viď EP-A-0526004); 3-etyl-5-[ 5-( 4etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(--2yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidín-7-on (viď WO 98/49166); 3-etyl-5 -[5-( 4-etylpiperazίη-1-ylsulfony1)2-(2-metoxyetoxy)pyridín-3-yl]-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (viďWO
99/54333); (+)-3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-
2- (2-metoxy-l(R)-metyletoxy)pyridín-3-yl]-2-metyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on, tiež známy ako
3- etyl-5-{5-[4-etylpiperazin-1-ylsulfonyl ]-2-([(1R)-2- metoxy-l-metyletyl]oxy)pyridin3-yl}-2-metyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (viď WO 99/54333);5-[2etoxy-5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)pyridín-3-yl]-3etyl-2-[2-metoxyetyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on, tiež známy ako l-{6-etoxy-5- [3-etyl-6,7 dihydro-2 - (2-metoxyetyl) -7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-etylpiperazín (viď WO
01/27113, Príklad 8); 5-[2-izo~butoxy-5-(4-etylpiperazin-
1- ylsulfonyl)pyridín-3-y1]-3-etyl-2-(l-metylpiperidín-4- yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on (viď WO 01/27113, Príklad 15); 5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-lylsulfonyl)pyridín-3-yl]-3-etyl-2-fenyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo [4,3-d]pyrimidín-7-on (viď WO 01/27113, Príklad 66) ; 5-(5-acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl) -3-etyl-2-(1-izopropyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on (viď WO 01/27112, Príklad 124); 5-(5-acetyl-2butoxy-3-pyridinyl)-3-etyl-2-(l-etyl-3-azetidinyl)-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3—d]pyrimidín-7-on (viď WO 01/27112, Príklad 132); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl6 - (3,4-metylendioxyfenyl) pyrazino[2', 1': 6 , ljpyrido (3,4 -b] indol-l,4-dión (IC-351) , t.j. zlúčenina príkladov 78 a 95 publikovanej medzinárodnej prihlášky WO 95/19978, rovnako ako zlúčenina príkladov 1, 3, 7 a 8; 2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-l-yl-l-sulfonyl) -fenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1-fJ [1,2,4]triazín-4-on (vardenafil), tiež známy ako 1-([3-(3,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-7-propylimidazo- [5,1f]-as-triazin-2-yl)-4-etoxyfenyl]sulfonyl]-4-etylpiperazín, t.j. zlúčenina príkladov 20, 19, 337 a 336 publikovanej medzinárodnej prihlášky WO 99/24433; a zlúčenina príkladov 11 publikovanej medzinárodnej prihlášky WO 93/07124 (EISAI); a zlúčeniny 3 a 14 z Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257.
Ešte ďalšie príklady vhodných PDE5 inhibítorov sú: 4bróm-5-(pyridylmetylamino)-6-[3-(4-chlórfenyl)-propoxy]3(2H)pyridazinón; kyselina 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5ylmetyl)-amino]-6-chlór-2-chinozolinyl] -4-piperidín-karboxylová, monosodná sol; ( + )-cis-5, 6a, 7 , 9,9, 9a-hexahydro-
2- [4-(trifluórmetyl)-fenylmetyl-5-metyl-cyklopent-4,5]imidazo[2,1—b]purín-4(3H)on; furazlocillín; cis-2-hexyl36
5-metyl-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahydro-cyklopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-on; 3-acetyl-l-(2-chlórbenzyl)-2-propylindol-6-karboxylát; 3-acetyl-l-(2-chlórbenzyl)-2-propylindol-6-karboxylát; 4-bróm-5-(3-pyridylmetylamino)-6- (3(4-chlórfenyl)propoxy)-3- (2H)pyridazinón; l-metyl-5(5morfolinoacetyl-2-n-propoxyfenyl)- 3-n-propyl-1,6-dihydro7H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidín-7-on; kyselina l-[4-[(l,3benzodioxol-5-ylmetyl)amino]-6-chlór-2-chinazolinyl]-4piperidínkarboxylová, monosodná soľ; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; viď WO 96/26940); Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 a E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 &
38-9456 (Bayer) a Sch-51866.
Pre liečbu FSD môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu [konkrétne kyselina (2S)-2-{ [ 1-({ [3-(4-chlórfenyl)propyl]amino}karbonyl)cyklopenúy1]metyl}-4-metoxybutanová (Príklad 22) kombinované s jednou alebo viacerými aktívnymi zlúčeninami vybranými zo skupiny zahrnujúcu:
a) PDE5 inhibítor, výhodne 5-[2-etoxy-5-(4-metyl-lpiperazínylsulfonyl)fenyl]-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on (sildenafil);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl- 6 -(3,4-metylendioxyfenyl)-pyrazino[2' , 1': 6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4dion (IC-351); 2-[2-etoxy-5-(4-etyl-piperazín-l-yl-lsulfonyl) -fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazol[5,1-f] [1,2,4]triazin-4-on (vardenafil) ; 5-[2-etoxy-5-(4etylpiperazín-l-yľsulfonyl)pyridín-3-yl]-3-etyl - 2 - [2 metoxyetyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidín-7-on;
a 5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-etyl-2-(l-etyl-3azet idinyl) - 2,6 -dihydro- 7H-pyrazolo[4 , 3-d] pyrimidín-7-on a ich farmaceutický prijateľné soli;
b) NPY Y1 inhibitor;
c) agonista dopamina, ako je apomorfín alebo selektívny D2, D3 alebo D2/D3 agonista, ako je pramipexol a ropirinol;
d) agonista alebo modulátor alebo zosilovač účinku melanokortínového receptora, výhodne melanotan II, PT-14, agonista, antagonista alebo modulátor pre 5HT2C;
f) estrogénového receptora, estrogénový antagonista, tibolón alebo lasofoxifén;
modulátor a/alebo estrogénový agonista výhodne raloxifén, androgén, ako je androsterón, dehydro-androšterón, estrogén, estrogén,
h) testosterón, androstanedión a syntetický androgén; a ako je estradiol, estrón, estriol a syntetický ako je estrogén-benzoát.
Pre liečbu MED môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu [konkrétne kyselina (2S)-2-{ [1-({ [3-(4-chlórfenyl)propyl]amino}karbonyl)cyklopentyl]metyl}-4-metoxybutanová (Príklad 22)] výhodne kombinované s jedným alebo viacerými aktívnymi činidlami vybranými zo skupiny zahrnujúcu:
a) PDE5 inhibitor, výhodne 5-[2-etoxy-5-(4-metyl-lpiperazinylsulfonyl)fenyl]-1 -metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on (sildenafil);
(6R,12aR) - 2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazino[2' , ľ:6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4 dión (IC351); 2-[2-etoxy-5-(4-etyl-piperazín-l-yl-lsulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-on (vardenafil); 5-[2-etoxy-5-(4etylpiperazín-l-ylsulfonyl) pyridín-3-yl]-3 - etyl - 2 - [2metoxyetyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on;
a 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-etyl-2-(l-etyl-3azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on a ich farmaceutický prijateľné soli;
b) NPY Y1 inhibítor;
C) agonisty dopamína (výhodne apomorfín) alebo selektívny D2, D3 alebo D2/D3 agonisty, ako je pramipexol a ropirinol;
d) agonista alebo modulátor melanokortinového receptora alebo zosilovač účinku melanokortína, výhodne melanotan II, PT-14, PT-141; a
e) agonista, antagonista alebo modulátor pre 5HT2C.
Najmä výhodnými kombináciami pre liečbu FSD sú:
Kyselina (2S)—2—{[1—({[3—(4-chlórfenyl)propyljamino}-karbonyl) cyklopentyl]metyl}-4-metoxybutanová (príklad 22) a jedno alebo viac aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahrnujúcu: 5-[2-etoxy-5-(4-metyl-l-piperazínylsulfonyl)fenyl]-l-metyl-3n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on (sildenafil);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyf enyl) -pyrazino [2 ' , ľ : 6,1] pyrido [3,4 -b]indol-l, 4-dión (IC351) ;
2-[2-etoxy-5-(4-etyl-piperazin-l-yl-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazín-4-on (vardenafil);
5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)pyridín-3-yl]-3etyl - 2 - [2 -metoxyetyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] -pyrimidín7 - on;
5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-etyl-2-(1-etyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4 , 3-d] pyrimidín-7-on;
apomorfín;
melanotan II;
PT-141;
lasofoxifén;
raloxifén;
tibolón;
androgén, ako je androsterón, dehydroandrosterón, testosterón, androstanedión a syntetický androgén; a estrogén, ako je estradiol, estrón, estriol a syntetický estrogén, ako je estrogén-benzoát.
Najmä výhodnými kombináciami pre liečbu MED sú: (2S)-2kyselina { [1- ({[3-(4-chlórfényl)propyl]amino}karbonyl)-cyklopentyl]metyl}-4-metoxybutanová (príklad 22) a jedno alebo viac aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahrnujúcu:
5-- [2-etoxy-5- (4-metyl-l-piperazínylsulfonyl) fényl] -l-metyl-3n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on (sildenafil);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl) -pyrazino [2' , 1': 6,1] pyrido [3,4-b]indol-l, 4-dión (IC351) ;
2-[2-etoxy-5-(4-etyl-piperazín-l-yl-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-on (vardenafil);
5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3etyl-2- [2-metoxyetyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] -pyrimidin7 - on;
5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-etyl-2-(l-etyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidín-7-on;
apomorfin;
melanotan II; a
PT-141.
Pokiaľ sú podávané kombinácie aktívnych zložiek, tak môžu byť podávané simultánne, samostatne alebo sekvenčne.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané samotné, ale pri terapii u človeka sú obvykle podávané v zmesi s vhodným farmaceutickým riedidlom alebo nosičom vybraným s ohľadom na zamýšľaný spôsob podania a štandardnú farmaceutickú prax.
Napríklad môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podané orálne, bukálne alebo sublinguálne vo forme tabliet, kapsli (vrátane kapslí z mäkkého gélu), ovulii, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať farbivá alebo chuťové korigens a ktoré sú určené pre okamžité, oddialené, modifikované, predĺžené, duálne, riadené alebo pulzné podanie. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podané pri použití rýchle sa dispergujúcich alebo rýchle sa rozpúšťajúcich f orient.
Dávkové formy s modifikovaným a pulzným uvolňovaním môžu obsahovať rovnaké prísady, ako sú s okamžitým uvoľňovaním, spoločne prísady uvedené pre s ďalšími prísadami, formy ktoré pôsobia ako modifikátory rýchlosti uvoľňovania, a tieto prísady sú buď potiahnuté alebo obsiahnuté v dávkovej forme.
Medzi napríklad, činidlá modifikujúce rýchlosť uvoľňovania hydroxypropylmetylcelulóza, patria, metylcelulóza, karboxymetylceluľóza sodná, etylcelulóza, celulóza-acetát, kopolymér polyetylénoxid, xantanová živica, karbomér, amm.ónium/metakrylát, hydrogenovaný ricínový olej, vosk, parafín, celulóza-acetát-ftalát, hydroxypropylmetylkarnaubový celulóza ftalát, kopolymér kyseliny metakrylovej a zmesi
Dávkové formy s modifikovaným a pulzným uvoľňovaním môžu obsahovať jednu modifikujúcich rýchlosť uvoľňovania.
prísad
Prísady modifikujúce alebo viac rýchlosť uvoľňovania môžu byť prítomné ako v dávkovej forme, tj. v matrici, a/alebo na dávkovej forme, tj. na povrchu alebo na poťahu.
Rýchle sa dispergujúce alebo 'F) môžu obsahovať nasledujúce citrónovú, kyselinu rozpúšťajúce dávkové formy prisady: aspartam, káliumkroskarmelózu sodnú, krospovidón, diaskorbovú, etylakrylát, etylcelulózu, želatínu, hydroxypropylmetylcelulózu, magnézium-stearát, mannitol, metylmetakrylát, mátovú arómu, polyetylenglykol, oxid kremičitý vyrobený spaľovaním, oxid kremičitý, nátriumškrob-glykolát, nátrium-stearyl-fumarát, sorbitol, xylitol. Termíny dispergovania a rozpúšťania, ako sú tu použité s ohľadom na FDDF, sú závislé na rozpustnosti aktívnej zložky, tj . keď je aktívna zložka nerozpustná, tak môže byť pripravená rýchle dispergujúca dávková forma a keď je aktívna zložka rozpustná, tak môže byť pripravená rýchle rozpustná dávková forma.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané priamou injekciou. Prostriedky môžu byť pripravené pre parenterálne, slizničné, intramuskulárne, intravenózne, podkožné, očné, vnútroočné alebo transdermálne podanie. Aktívna zložka môže byť podaná v dávke od 0,01 do 30 mg/kg telesnej hmotnosti, ako napríklad 0,1 až 10 mg/kg, výhodnejšie 0,1 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti.
Termín podanie zahrnuje podanie pomocou vírových alebo nevírových techník.
napríklad, podanie
Mechanizmy vírového pomocou adenovírových podania zahrnujú, vektorov, adenoasociovaných vírových (AAV) vektorov, vektorov, retrovírových vektorov, herpes lentivírových vírových vektorov a - bakulovirových vektorov. Mechanizmy nevirového podania sprostredkovanou imunolipózomy, lipofektín, kationtové (CFAs) a kombináciu uvedených metód.
zahrnujú lipidy transfekciou, zahrnuj ú slizničné, orálne, lipozómy, faciálne amfifilné látky Spôsoby pre také podanie nasálne, parenterálne, gastrointestinálne,
Okrem toho môžu lokálne alebo sublinguálne podanie.
byť prípravky podľa predkladaného vynálezu podané priamou injekciou. Ďalej môžu byť prípravky podľa prípravky podľa podané inhalačné.
predkladaného vynálezu (alebo
Ďalej môžu byť prípravky podľa predkladaného vynálezu podané jedným z nasleduj úcich spôsobov:
slizničné, napríklad vo forme nasálneho spreja alebo aerosólu pre inhaláciu alebo vo forme roztoku orálne, alebo parenterálnym spôsobom, napríklad, rektálne, očné (vrátane intrakamerového podania), nasálne, lokálne (vrátane bukálneho a sublinguálneho intrauterinne, vaginálne alebo parenterálne podania), (vrátane podkožného, intraperitoneálneho, intrámus kulárneho, intravenous, intradermálneho, intrakraniálneho, intratracheálneho a epidurálneho podania) transdermálne, intraperitoneálne, intrakraniálne, intracerebroventrikulálne, intravaginálne, intrauterinne alebo intraspinálne, podkožné, transdermálne alebo intramuskulárne).
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané 1 až 10-krát za deň, napríklad raz až dvakrát denne. Konkrétne dávkovanie a frekvencia podávania jednotlivým pacientom je rôzne a závisí na mnohých faktoroch, ako je aktivita vybranej zlúčeniny, metabolická stabilita a doba účinku zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný a doba podania, rýchlosť ochorenia, vylučovania, iné medikácie, závažnosť konkrétneho a konkrétne prebiehajúce terapie.
Preto termín „podanie zahrnuje slizničné podanie, napríklad podanie vo forme nasálneho spreja alebo aerosólu pre inhaláciu, alebo vo forme stráviteľného roztoku; parenterálne podanie, kedy je podanie uskutočnené pomocou injekčnej formy, ako je, napríklad, intravenóznou, intramuskulárnou alebo podkožnou cestou.
Tablety môžu obsahovať prísady ako je mikrokrystalická celulóza, laktóza, nátrium-citrát, uhličitan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý a glycín, činidlá podporujúce rozpadavosť, ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový) , náťrium-škrob-glykolát, kroskarmelóža sodná a niektoré komplexné silikáty, a granulačné pojivá, ako j e polyvinylpyrrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza 4 (HPC), sacharóza, želatína a arabská živica. Ďalej môžu tablety obsahovať lubrikačné činidlá, ako je magnézium-stearát, kyselina stearová, glyceryl-behenát a mastenec.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež použité ako náplne v želatínových kapsliach. Výhodnými prísadami pre toto uskutočnenie sú laktóza, škrob, celulóza, mliečny cukor polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pre vodné suspenzie a/alebo elixíry môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu kombinované s rôznymi sladidlami alebo chuťovými korigéns, farbivami, s emulgačnými a/alebo suspendačnými činidlami a s riedidlami, ako je voda, etanol, propylenglykol a glycerín, a s kombináciami uvedených činidiel.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podané parenterálne, napríklad, intravenózne, intra-arteriálne, intraperitoneálne, intratekálne, intraventrikulárne, intrauretrálne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo podkožné, alebo môžu byť podané infúznou technikou. Ďalej môžu byť podané vo forme implantátu. Pre také parenterálne podanie sú najlepšie použité vo forme sterilného napríklad, dostatok solí alebo glukózy, r~s vhodne pufrované to nutné. Príprava vhodných parenterálnych prípravkov môže byť uskutočnená pri použití vhodných farmaceutických techník dobre známych odborníkom v obore. Parenterálne prostriedky môžu byť formulované pre okamžité, oddialené, modifikované, spomalené, duálne, riadené alebo pulzné uvoľňovanie.
Nasledujúce dávky sú mienené pre priemerného človeka s hmotnosťou od približne 65 do približne 70 kg. Odborník v obore bude schopný určiť dávky pre jedinca s hmotnosťou mimo tento rozsah, ako sú deti a staré osoby.
Pro orálne a parenterálne podanie u človeka je denná dávka zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo jej soli alebo solvátu obvykle v rozmedzí od 10 do 1000 mg (v jedinej dávke alebo rozdelene do viacerých dávok).
Tak, napríklad, tablety alebo kapsle so zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu alebo jej solí alebo solvátom môžu obsahovať od 5 do 1000 mg, ako napríklad 5 až 500 mg aktívne zlúčeniny pre podanie raz alebo dvakrát alebo viackrát denne. Lekár za každých okolností určí skutočnú dávku, ktorá je najvhodnejšia pre jednotlivého pacienta a táto dávka závisí na veku, hmotnosti a odpovedi konkrétneho pacienta. Vyššie uvedené dávky sú príklady pre priemerný prípad. Existujú pochopiteľne prípady, u ktorých je vhodná vyššia alebo nižšia dávka a také dávky spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Odborníkom v obore bude jasné, že pri liečbe niektorých ochorení (vrátane FSD a MED) môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávané vo forme jednotlivých dávok podľa potreby.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu byť tiež podané intranasálne alebo inhalačné a bežne sú takto aplikované vo forme inhalačného suchého prášku alebo aerosolového inhalátora z tlakovaného zásobníka, pumpy, spreja alebo nebulizátora pri použití vhodného hnacieho plynu, napr. dichlórdifluórmetanu, trichlórfluórmetanu, dichlórtetrafluóretanu a hydrofluóralkanu, ako je 1,1,1,2-tetrafluóretan (HFA 134A [obchodná známka] alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropanu (HFA 227EA [obchodná známka]), oxidu uhličitého alebo iného vhodného plynu. V prípade tlakovaného aerosólu môže byť dávková jednotka poskytnutá tak, že je zariadenie opatrené chlopňou, ktorá umožní podanie daného množstva. Tlakovaný zásobník, pumpa, sprej alebo nebulizér môžu obsahovať roztok alebo suspenziu aktívnej zlúčeniny, napríklad pri použití zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, kde táto zmes môže ďalej obsahovať klzné činidlo, napr. sorbitan-trioleát. Kapsle a patróny (vyrobené, napríklad, zo želatíny) pre použitie v inhalátore alebo insuflátore, môžu byť pripravené tak, aby obsahovali práškovú zmes zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a vhodné práškové bázi, ako je laktóza alebo škrob.
Aerosólové prípravky alebo prípravky suchého prášku sú výhodne pripravené tak, aby každá dávka alebo vstrek obsahovali 1 až 50 mg zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pre podanie pacientovi. Celková denná dávka aerosólu bude v rozmedzí od 1 do 50 mg a táto dávka môže byť podaná v jedinej dávke alebo rozdelene do viac dávok behom dňa.
Alternatívne môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podané vo forme čípkov alebo pesarov, alebo môžu byť aplikované lokálne (výhodne na genitálie) vo forme gélu, hydrogélu, lotia, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť aplikované tiež dermálne. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež aplikované transdermálne, napríklad pri použití kožnej náplasti. Tieto zlúčeniny môžu byť tiež podané očnou, pľúcnou alebo rektálnou cestou.
Pre očnú aplikáciu môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu formulované ako mikronizované suspenzie v izotonickom sterilnom salinickom roztoku s upraveným pH, alebo, výhodne, vo forme roztokov v izotonickom sterilnom salinickom roztoku s upraveným pH, voliteľne v kombinácii s konzervačným činidlom, ako je benzylalkoniumchlórid. Alternatívne môžu byť zlúčeniny pripravené ako masti, napríklad, v bielej vazelíne.
Pre lokálnu aplikáciu na koži (výhodne na genitálie) môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu formulované ako vhodné masti obsahujúce aktívnu zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú, napríklad, v zmesi jednej alebo viacerých z nasledujúcich prísad: minerálny olej, kvapalná vazelína, biela vazelína, propylenglykol, polyoxyetylénové, polyoxypropylénové zlúčeniny, emulziíikačný vosk a voda. Alternatívne môžu byť zlúčeniny pripravené vo forme vhodných pleťových vôd alebo krémov, môžu byť suspendované alebo rozpustené, napríklad, v zmesi jednej alebo viacerých z nasledujúcich prísad: minerálny olej, sorbitan-monostearát, polyetylén-glykol, kvapalný parafín, polysorbát 60, cetylestérový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu byť tiež použité v kombinácii s cyklodextrínom. O cyklodextrinoch je známe, že tvoria inklúzne a non-inklúzne komplexy s molekulami liekov. Tvorba komplexov liečivo-cyklodextrín môže modifikovať rozpustnosť, rýchlosť rozpustenie, biologickú dostupnosť a/alebo stabilitu molekuly liečiva. Komplexy liečivocyklodextrin sú obvykle použiteľné pre väčšinu dávkových foriem a spôsobov podania. Alternatívne k priamej komplexácii s liečivom môže byť cyklodextrín použitý ako pomocná prísada, napríklad ako nosič, riedidlo či solubilizačné činidlo, α, β a γ- cyklodextríny sú používané najčastejšie a vhodné príklady sú popísané v WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
Vo výhodnom uskutočnení sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávané systémovo (napríklad orálne, bukálne a .sublinguálne) , najlepšie orálne. Výhodne je tiež systémové (najlepšie orálne) podanie použité pre liečbu ženskej sexuálnej dysfunkcie, výhodne FSAD.
Vo výhodnom uskutočnení teda predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pri výrobe liečiv pre systémové podanie (výhodne orálne podanie), ktoré je určené pre liečbu alebo profylaxiu FSD, výhodnejšie FSAD.
Výhodné orálne prípravky využívajú tablety s okamžitým uvoľňovaním alebo dávkových foriem s rýchlym rozpúšťaním alebo dispergovaním (FDDF).
V ďalšom výhodnom uskutočnení sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávané lokálne, výhodne priamo do ženských genitálií, najmä do vagíny.
Pretože je NEP prítomná v celom tele, je nepravdepodobné, že by mohla byť zlúčenina podľa predkladaného vynálezu podaná systémovo a dosiahnúť terapeutickú odpoveď v ženskom genitále bez toho, že by vyvolala netolerovateľné (vedľajšie) nežiadúce účinky. V EP 1 097 719-A1 a vo zvieracom modele popísanom ďalej sme ukázali, že NEP inhibítory podané v králičom modele (in vivo) systémovo zvyšujú prietok krvi genitálom, po sexuálnom vzrušení (napodobujúci stimuláciu pelvického nervu) bez nežiadúceho ovplyvnenia kardiovaskulárnych parametrov, ako je spôsobenie významnej hypotenzie alebo hypertenzie.
Výhodne sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávané pre liečbu FSD u sexuálne stimulovaného pacienta (sexuálnou stimuláciou mienime vizuálnu, sluchovú alebo taktilnú stimuláciu). Stimulácia môže prebehnúť pred, behom alebo po aplikácii.
Tak zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zosilujú dráhy/mechanizmy, ktoré podmieňujú sexuálne vzrušenie v ženských genitáliách, čo obnovuje alebo zlepšuje reakciu na sexuálnu stimuláciu.
Výhodné uskutočnenie teda poskytuje použitie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pri príprave lieku pre liečbu alebo profylaxiu FSD u stimulovaného pacienta.
Pre veterinárne použitie je zlúčenina podľa predkladaného vynálezu podaná vo vhodnom prijateľnom prípravku v súlade s bežnou veterinárnou praxou a veterinár určí dávkovanie a spôsoby podania, ktoré budú najvhodnejšie pre dané zviera.
Nasledujúce príklady sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu. Aktívna zložka označuje zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu
Prípravok 1: Tableta sa pripraví pri použití nasledujúcich
prísad:
hmotnosť/mg
Aktívna zložka 250
Celulóza, mikrokryštalická 400
Oxid kremičitý, pruhovaný 10
Kyselina stearová 5
Celkom 665
Zložky sa zmiešajú a lisujú sa do formy tabliet.
Prípravok 2: Intravenózne prostriedky môžu byť pripravené
nasledujúcim spôsobom:
Aktívna zložka 100 mg
Izotonický salinický roztok 1000 ml
Typické prostriedky pre podania zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu lokálne do genitálií sú nasledujúce:
Prostriedok 3: Sprej
Aktívna zložka (1,0 %) v izopropanole (30 %) a vode.
Prostriedok 4: Pena
Aktívna zložka, ľadová kyselina octová, kyselina benzoová, cetylalkohol, metylparahydroxybenzoát, kyselina fosforečná, polyvinylalkohol, propylenglykol, karboxymetylcelulóza sodná, kyselina stearová, dietylstearamid, van Dykova aróma č. 6301, prečistená voda a izobutan.
Prostriedok 5: Gél
Aktívna zložka, nátrium-dokusát BP, izopropylalkohol BP, propylenglykol, hydroxid sodný, karbomér 934P, kyselina benzoová a prečistená voda.
Krém zložka, kyselina benzoová, cetylalkohol, levanduľová silica,
13091, metylparabén, propylparabén, propylénglykol, karboxymetylcelulóza sodná, laurylsiran sodný, kyselina stearová, trietanolamin, ľadová kyselina octová, ricínový olej, hydroxid draselný, kyselina sorbová a prečistená voda.
Prostriedok 7: Pesar
Aktívna zložka, cetomakrogol 1000 BP, kyselina citrónová, PEG 1500 a 1000 a prečistená voda.
Vynález ďalej zahrnuje:
(i) Farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu, spoločne s farmaceutický prijateľnými prísadami, riedidlami alebo nosičami.
(ii) Zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu pre použitie ako liečivo.
(iii) Použitie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu ako liečiva pre liečbu alebo prevenciu ochorení, u ktorých môže byť priaznivá terapeutická odpoveď dosiahnutá inhibíciou neutrálnej endopeptidázy.
(iv) Použitie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu ako liečiva pre liečbu alebo prevenciu poruchy asociovanej so sexuálnou hypoaktivitou, porúch sexuálnej vzrušivosti, porúch orgazmu alebo bolesti spojené so sexuálnym stykom, výhodne porúch sexuálnej vzrušivosti, porúch orgazmu alebo bolesti spojené so sexuálním stykom, najvýhodnejšie porúch sexuálnej vzrušivosti.
(v) Spôsob liečby FSD alebo MED u cicavca vrátane liečby uvedených cicavcov účinným množstvom zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu.
(vi) Farmaceutický prostriedok pre liečbu FSD alebo MED obsahujúci zlúčeninu podía predkladaného vynálezu spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
(vii) Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu pre použitie v liečbe FSD alebo MED.
(viii) Použitie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pri výrobe liečiva pre liečbu alebo prevenciu FSD alebo MED.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, v ktorých sú použité nasledujúce skratky a definície:
Arbacet® filtračné činidlo
br široký
Boe terc.butoxykarbonyl
CCI karbonyldi imidazol
δ chemický posun
d dublet
Δ teplo
DCCI dicyklohexylkarbodiimid
DCM dichlórmetán
DMA dimetylacetamid
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
ES + pozitívny sken pri ionizácii postrekom elektrónov
ES' negatívny sken pri ionizácii postrekom elektrónov
Ex príklad
h hodín
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
HPLC vysokotlaková kvapalinová chromatografia
m/ z pik hmotnostného spektra
min minúty
MS hmotnostné spektrum
NMR nukleárna magnetická rezonancia
Preč prekurzor
Prep príprava
q kvartet
s singlet
t triplet
Tf trifluórmetansulfonyl
TFA kyselina trifluóroctová
THF tetrahydrofurán
TLC chromatografia na tenkej vrstve
TS + pozitívny sken pri tepelnej ionizácii
WSCDI 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid
Spektrá 1H nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli vo všetkých prípadoch v súlade s predpokladanými štruktúrami. Charakteristické chemické posuny (δ)sú uvedené v dieloch na milión dole od tetrametylsilanu pri použití bežných skratiek pre označenie hlavných pikov: napr. s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široký. Nasledujúce skratky boli použité pre bežné rozpúšťadlá: CDC13, deuterochlóroform; DMSO, dimetylsulfoxid. Skratka psi znamená libry na štvorcový palec a LRMS znamená hmotnostnú spektrometrie s nízkým rozlíšením. Keď bola použitá chromatografia na tenkej vrstve (TLC) , tak bola použitá silikagélová TLC pri použití silikagélových 60 F2S4 platní, Rf je vzdialenosť prekonaná zlúčeninou delená vzdialenosťou prekonanou rozpúšťadlom na TLC platni. Teploty topenia boli určené pri použití Perkin Elmer DSC7 pri rýchlosti zahrievania 20 °C/minútu).
Charakteristika práškovej difrakčnej rôntgenovej analýzy (PXRD) bola určená pri použití SIEMENS D5000 práškového rôntgenového difraktometra opatreného zariadením pre automatickú výmenu vzorkov, theta-theta goniometrom, automatickými štrbinami pre divergenciu paprsku, sekundárnym monochromatorom a scintilačným počítačom. Vzorka sa pripravila pre analýzu tak, že sa prášková vzorka naplnila do kremíkovej kyvety pre vzorku. Vzorka sa nechala rotovať a pri tom bola ožiarená X-paprskami z medeného zdroja K-alfai (vlnová dĺžka =
1,5406 Angstromov) s rôntgenkou pracujúcou pri 40 kV/40 mA.
Analýza sa uskutočnila pri použití goniometru pracujúcim v krokovom móde s 5 sekundovým sčítaním na 0,02° krok v rozmedzí uhlu 2 theta 3° až 40°. V tabuľke je uhol 2-theta je uvedený do súvislosti s medzirovinnými vzdialenosťami kryštálu a intenzita je uvedená ako percento najväčšej piky (I/Ii) ·
Odborníkom v kryštalografii bude jasné, že relatívne intenzity pík môžu byť rôzne v dôsledku mnohých faktorov, ako sú efekty spôsobené orientáciou kryštálov v róntgenovom poli alebo čistota materiálu, ktorý je analyzovaný, alebo stupeň kryštalinity vzorky. Pikové pozície sa môžu líšiť v závislosti na výške vzorky, ale mali by byť v podstate také, ako je uvedené v tabuľke. Ďalej, meranie pri použití rôznych vlnových dĺžiek môže viesť k variáciám v posune podľa Braggovej rovnice ηλ = 2d sin Θ. Tieto variácie generované použitím alternatívnych vlnových dĺžok spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
PRÍKLAD 1
Kyselina 4-metoxy-2 - {[1 - ({[3- (4-metoxyfenyl) propyljamino}-karbonyl) cyklopentyljmetyljbutanová
Plynný chlorovodík sa nechá prechádzať roztokom terc.butylestéru z prípravy 1 (302 mg, 0,72 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pri 0 °C po dobu 30 minút. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa azeotropuje s dichlórmetanom pri zisku t-itulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja (233 mg, 0,6 mmol, 82 %); 1H
NMR (CDC13 400 MHz) 6:1,4-1,55 (m, 2H) , 1,6-1,75 (m, 6H) , 1,751,85 (m, 2H) , 2,4-2,5 (m, 1H) , 2,6 (t, 2H) , 3,2 (s, 3H) , 3,23,3 (m, 2H) , 3,4 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 5,9 (t, 1H) , 6,8 (d, 2H) , 7,1 (d, 2H) ; LRMS : m/z 390 (M-H+) ; a HRMS m/z 392,2430 (C22H33NO5 vyžaduje 392,2432).
Nasledujúce zlúčeniny vzorca I (viď tabulka 1) môžu byť pripravené spôsobmi analogickými so spôsobom podlá príkladu 1 z uvedených terc.butylestérových prekurzorov.
(D
Tabulka 1
Pc 2 nPrekur. ------- rx -X-Y Dáta
Pnp. 2 r metoxy etyl .jí\.OMe Me ’H NMR (CDCb 400MHz) δ: 1.1 (t, 3H), 1.5 (m, 8H), 1.9 (m, 4H). ZO (m. 2H), Z5 (m, 3H). 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (t, 8H), 4.0 (S.1H), 5.6 (d, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d. 2H). LRMS: m/z 404 (ΜΗ*).
3 P'ríp. 3 metoxy etyl Me Ή NMR (CDCIg-400MHz) δ: 1.4 (d, 3H), 1.6 (m, 8H), ZO (m. 4H), Z1 (dd, 1H), 2.5 (m, 1H), 3.2 (d, 3H), 3.4 (m, 2H), 4.0 (q, 2H), 4.4 (bs, 1H), 6.2 (m, 1H), 6.9 d, 2H), 72 (ζ 1H), 7.4 (d, 1H). LRMS: m/z410 (M-H*). HRMS m/z 412.1885 (C^HaoNOsCI ivyžaduje 412.1813)
4 Pnp. 4 metoxy etyl Ή NMR (CDCk 400MHz) δ: 1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.8 (t, 2H), 1.9 (m, 2H), ZO (m, 2H), Z4 (m, 1 H), 3.2 (s, 4Η), 3.3 (t, 34), 6.0 (bs, 1H), 6.9 (t, 2H), 7.1 (t, 2H). 10.4 (bs, 1H). LRMS: m/z 379 (ΜΗ*). .
5 Pfípľ 5 metoxy etyl ’H NMR (CDOs 400MHz) δ: 1.41.6 (m, 10H), 1.8-ZO (m, 4H), Z4 (m, 1H), Z6 (t, 2H), 3.2 (s, 4H), 3.3 (t, 2H), 3.3 (ζ 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.1 (m, 3H), 72 (t, 2H), 10.4 (bs, 1H). LRMS: m/z 374 (M-H*).
6 iVp- 6 metoxy / etyl __0 ’H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.51.6 (m, 10H), 1.8 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), ZO (q, 1H), Z5 (m, 1H), Z6 (ζ 2H), 32 (m, 4H), 3.4 (q, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.1 (d, 3H),7.3(m. 2H). LRMS: m/z 362 (M+H*).
7 Pííp. 7 r metoxy ' etyl χ_σ0Η ’H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.6 (m, 8H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), Z5 (m, 6H), 32 (s, 3H), 325 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 5.7 (bs, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.0 (d, 2H). LRMS: m/z 376 (M-H*). HRMS m/z 378.2288 (CziHjiNOs vyžaduje 378.2275)
8 Pnp. 8 metoxy' etyl ’H NMR (CDCt 400MHz) & 1.52.1 (m, 14H), 2.5 (m, 1H), Z7 (m, 2H), 32 (s, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.5 (d, 2H). LRMS: m/z 428 (ΜΗ*). HRMS m/z 430.2206 (C22H3QNO4F3 vyžaduj e430.2200)
9 ťiip. 9 r metoxy etyl ’H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.2 (m, 3H), 1.6 (m, 8H), 1.9 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 4H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m. 2H), 3.4 (m, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.0 (d, 4H). LRMS: m/z 388 (M-H*). HRMS m/z 390.2639 (Ο^Η^Ο,ι ' vyžaduje 390.2643)
Pr. Prekur. R1 -X-Y Däta
10 Príp. 10 metoxy etyl OMe 'H NMR (CDCla 400MHz) δ: 1.51.85 (m, 11 H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.35-3.5 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.76.8 (m, 2H), 7.1 (d, 1 H), 7.6 (s, 1H). MP 148-150°C LRMS: m/z 406 (M+H+). HRMS m/z 406.2597 (CzjHasNOg ^vyžaduje; 406.2588). Anál Found C, 67.71; H, 8.74; N, 3.41. CzsHmNOsO.ISHzO ;vyžaduje: C, 67.67; H, 8.72; N, 3.43% '
11 Príp. 11 metoxy etyl 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 0.9 (t,2H), 1.3 (m, 2H), 1.6 (m, 8H), ‘ 1.8 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.0 (dd, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.3 (m, 5H), 3.4 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 5.9 (bs, 1H), 6.7 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 7.0 (bs, 1H). LRMS: m/z 404 (M+H+). HRMS m/z 404.2434 (C23H34NO5 •vyžaduje; 404.2431)
12 Príp. 12 metoxy etyl nH NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.51.6 (m,3H), 1.6-1.7 (m, 6H), 1.7· 1.85 (m, 3H), 1.9-2.05 (m, 4H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.7 (t, 2H),3.13.2 (m, 1H), 3.2-3.3 (t, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 6.6 (bs, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 7.07.1 (m, 2H). LRMS: m/z 376 (M+H+)..
13 Píip. 13 metoxy etyl 1H NMR (CDCIg 400MHz) δ: 1.5- 1.75 (m, 9H), 1.8-2.0 (m, 5H), 2.1 (dd, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.25-3.3 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H). LRMS: m/z 396 (M+H+). HRMS m/z 396.1949 (CziHaiNO4CI ^vyžaduje; 396.1936)
14 Príp. 14 metoxy etyl ^03 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.5- 1.75 (m, 9H), 1.75-2.0 (m, 5H), 2.1 (dd, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.75 (L 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.3 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 2H), 6.1 (bs, 1H), 7.1-7.25 (m, 4H). LRMS: m/z 396 (M+H+). HRMS m/z 396.1946 (C21H31NO4CI vyžaduje; 396.1936)
Pr. P reku r. R -X-Y Dáta
15 1 Príp. 15 metoxy ety' Uxr“ 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.51.75 (m, 9H), 1.8-1.95 (m, 5H), 2.05 (dd, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.3 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 2H), 6.1 (bs, 1H), 7.1 (d,2H), 7.2 (d, 2H). LRMS: m/z 396 (M+H*). HRMS m/z 396.1943 (C21H31NO4CI vyžaduje; 396.1936)
16 Príp. 16 (R)-Pr 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 0.8 (t, 3H), 1.2-1.95 (m, 16H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 5.7 (s, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: m/z 374 (M-H’). HRMS m/z 376.2485 (C^HasNOí vyžaduješ 376.2482)
17 Príp. 17 (R)-Me 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.18 (d, 3H), 1.45-1.96 (m, 11 H), 2.08 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.67 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.08 (d, 2H). LRMS: m/z 348 (M+H J.
18 'Príp. 18 H ^^OMe 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.47 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.77-2.00 (m, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.57 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.11 (d, 2H). LRMS: m/z 334 (M+H*).
19 Príp. 19 H ’H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.47 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.77-2.00 (m, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.57 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.11 (d, 2H). LRMS: m/z 338 (M+H*).
20 /Príp. 20 H ^Xr° ’H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.401.98 (m, 12H), 2.37 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.23 (q, 2H), 5.57 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). LRMS: m/z 338 (M+H*).
21 -Príp. 21 H ’H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.46 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.73-1.98 (m, 6H), 2.29 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.26 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (s, 1H). MP 94.5-97.0°C. LRMS: m/z 346 (M+H*). Anál. Found C, 68.50; H, 7.78; N. 4.01. C2oH27N04O.25H20 vyžaduje· C, 68.65; H, 7.92; N, 4.00%
Γ“?Τη Trekur. ” -X-Y Dáta
22 Ττψ— 22 (S)- metoxy etyl 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.51.7 (m, 9H), 1.75-1.95 (m, 5H), 2.05 (dd, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.3 (m, 2H), 3.30-3.4 (m, 2H), 6.1 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H). MP 75-77°C. LRMS: m/z 394 (M- LH1 J
23 Prip. 23 (S)- metoxy i etyl 1H NMR (CDCl3 400MHz) δ: 1.42.1 (m, 14H), 2.45 (m, 1 H), 2.55 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 5.9 (bs, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 10.4 (bs,.1H). LRMS: m/z 378 (M-H+). [α]0 +0.4 (EtOH, c 1). HRMS m/z 380.2232 (C22H33NO5 -vyžaduje; 380.2225). Anál. Found C, 63.73; H, 7.92; N, 4.11. C2iH3oNO4FO.67H2O ivyžaduje; C, 63.62; H, 8.04; N, 3.82%
24 Ρπρ., 24 (S)- metoxy etyl 1H NMR (CDCl3 400MHz) δ: 1,41.70 (m, 8H), 1.80-2.05 (m, 6H), 2.4-2.5 (m, 1 H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4 (t, ‘ 2H), 3.8 (s, 3H), 5.8 (bs, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: m/z 390 (M-H’). [a]D -0.01 (EtOH, c 1.87). HRMS m/Z 392.2425 (C22H33NO5 ivyžaduje; 392.2432)
25 Príp. 25 (S)metoxy ' etyl 1H NMR (CDCIa 400MHz) δ: 1.41 2.06 (m, 14H), 2.43-2.60 (m, 2H), 3 2.57 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24-3.4 (m, 4H), 4.53 (t, 2H), 5.80 (bs, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.0 (s, 1H). LRMS: m/z 402 (M-H·). [a]D 0.00 (EtOH, c 0.93). Anál. Found C, 66.85; H, 8.24; N, 3.35. CasHagNOgO.SHzO ivyžaduje; C, 66.97; H, 8.31; N, 3.40%
'26 Príp. 26 H .......Cú 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ:1.13- 1.98 (m, 10H), 2.16-2.28 (m, 4H), 2.70-3.03 (m, 4H), 5.60 (brs,1H), 6.88 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.86 (d, 1 H). LRMS: ES’m/z 353 (M-H).
Pr. Prekur. R1 -X-Y Dáta
27 Príp. 27 metoxy etyl HNMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.20 (m, 2H), 1.60 (m, 8H), 1.80 (t, 2H), 1.90 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.0 (t, 2H), 3.20 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.00 (brs, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). LRMS: ES+ m/z 392 (M+H). HRMS: m/z 392.2431 (C^HsaNOs vyžaduje; 392.2422)
28 Príp. 28 metoxy· etyl ’HNMR (CDCI3,400MHz) δ: 1.30 (m, 2H), 1.40-1.70 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.60 (t,2H), 3.20( s, 3H), 3.30 (m,2H), 3.4Q (m, 2H), 5.85 (brs, 1 H),-7.15 (brs, 4H). LRMS: ES+ m/z 376 (M+H). HRMS m/z 376.2484 (C22H33NO4 vyžaduje! 376.2483).
29 ťríp. 29 metoxy' etyl 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 8:1.60 (m, 8H), 1.90(m,4H), 2.00 (m, 2H), 2.50 (m,1H), 2.60 (ζ 2H), 3.20 (m, 5H), 3-.30 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.80 (brs, 1 H), 6.90 (m, 3H), 7.20 (t, 2H), 7.40 (m, 5H). LRMS: ES+ 468 (M+H).
30 Trípľ~ 30 metoxy etyl 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ:1.43- 1.76 (m, 10H), 1.80- 2.15 (m, 4H), 2.50 (m,1H), 2.60 (t,2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 2H). 3.35 (m, 2H), 3.78 (d,2H),4.01 (t, 1H), 5.75- 5.95 (brm, 1H), 6.10-6.45 (brm, 1 H). 6.70 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.18 (m, 1H). LRMS: ES+ 392.2 (M+H).
31 Príp. 31 metoxy etyl MeCk^x^OMe xJXr ’HNMR (CDCIa. 400MHz) 1.501.70 (m, 8H), 2.00 (m, 3H), 2.10 (dd, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.30(s, 3H), 3.40 (q, 2H), 3.8 (d, 6H), 6.10( brs, 1H), 6.30 (brd, 2H), 7.00 ( d, 1H). LRMS: ES+ 422.3 (M+H). Anál. Found C 65.16; H 8.46; N 3.17 %. (C23H35NO6 Ivyžaduje:c 65.53; H 8.36; N 3.32 %)
32 Príp. 32 (S)- metoxy' etyl 1HNMR (CDCI3, 300MHz) 1.50-1.78 (m, 12H), 1.91-2.13 (m, 4H), 1.48-1.62 (m, 3H), 3.20-3.47 (m.7H), 3.80 (s, 3H), 5.82 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.10 (d, 2H). LRMS: TS+ m/z 406 (M+H).
Pr. ’rekur. R1 -X-Y Dáta
33 Príp. 33 H ’HNMR (CDCIg, 400MHz) 8:1.40 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.3 (q, 2H), 5.60 (brs, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1 H), 7.95 (d, 1H). LRMSľ ES* m/z 352 (M-H), 705 (2M-H). ..
34 Príp. 34 H ’HNMR (CDCI3, 400MHz) 8:1.40 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.70-1.90 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.30 (q, 2H), 5.60 (brs, 1H), 7.25(d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.70 (m, 3H). LRMS: ES* m/z 352 (M-H), 705 (2M-H).
35 Príp. 35 (Sk metoxy ; ! etyl ^uoc;, ’HNMR (CDgOD, 300MHz) 8:1.45-1.88 (m, 8H), 2.0-2.12 (m, 3H), 2.45 (c, 1H), 2.65 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.35 (d, 1H). LRMS: ES* m/z 412 (M-H). CHN: 0.15 CH2CI2
36 'Príp. 36 (S)- metoxy etyl ’HNMR (CDCIg, 400MHz) 8:1.451.70 (m, 10H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.57 (L 2H), 3.21 (s, 3H), 3.35 (bs, 2H), 5.80 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.95 (d, 1 H), 7.23-7.30 (m, 1H). LRMS: ES+ m/z 436 (M+Na). Found: C, 59.36, 59.17; H, 7.30, 7.27; N, 2.68, 2.69. ivyžadujer: q, 58.96; H, 7.46; N, 3.03 (M + 0.29 pentane + 0.11 TFA + 0.80 water)
37 Príp.' 37 (S)- metoxy . etyl ’HNMR (CDgOD, 400MHzj 0:1.25 (m, 1H), 1.40-1.82 (m, 11 H), 2.0 (m, 3H), 2.38 (c, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.08-3.18 (m, 7H), 5.46 (brs, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.25 (s, 1H). LRMS: ES* m/z 396 (M-H). CHN: 0.36 CH2CI2 0.6 H2O
38 __ Príp· 38 H ’HNMR (CDgOD, 400MHz) δ: 1.23 (d, 2H), 1.32-1.45 (m, 4H), 1.72 (t, 2H), 1.81 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 6.77 (m, 2H), 7.08 (t, 1H). LRMS: ES* m/z 338 (M-H). CHN: 0.51 CH2CI2
Pŕ. Prekur. r! -X-Y Dáta
39 Príp. 39 H 1HNMR (CD3OD, 400MHz) 5:1.45 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 4H), 1.75 (t, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 6.85-7.95 (m, 3H). LRMS: ES’ m/z 338 (M-H). CHN: 0.08 H2O
40 Príp. 40 H ^XT“ 1HNMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.47 (m, 2H), 1.52-1.69 (m, 4H), 1.75 (t, 2H), 1.88 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.68 (brs, 1H). LRMS: ES' m/z 386 (M-H). CHN: 0.1 H20
41 Príp. 41 (S> metoxy etyl 1HNMR (CDCls, 300MHz) 6:1.402.80 (m, 12H), 2.16-2.43 (m, 2H), 2.90-3.08 (m, 2H), 3.18-3.50 (m, 7H), 6.18 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.77(t,1 H), 8.50 (d, 1 H).·
42 Príp. 42 H ’HNMR (CDCI3, 400MHz) 6:1.351.43 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.66-1.90 (m, 6H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 4H), 3.24-3.30 (m, 2H), 5.49 (bs, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.10 (d, 1H). LRMS: ES' m/z 342 (M-H). Found: C, 73.71, 73.77; H, 9.08, 9.18; N, 3.36, 3.36. Vyžaduje;; C, 73.81; H, 9.06; N, 3.75 (M + 0.06 EtOAc + 0.34 pentane)
43 , Príp.· 43 (S)- metoxy ' etyl 1HNMR (CDCI3, 300MHz) 6:1.502.12 (m,14H), 2.48-2.62 (m,3H), 3.23-3.47 (m, 7H), 4.25 (s, 3H), 5.77 (t, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 6.81 (d, 2H). LRMS: TS+ m/z 420 (M+H).
44 Príp. 44 (S>- metoxy' etyl — 1HNMR (CDCI3, 300MHz) 6:1.372.02 (m, 14 H), 2.40-2.51 (m, 1H), 2.68-2.83 (q, 2H), 3.23-3.50 (m, 7H), 5.61 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.67-7.90 (m, 3H), 8.72 (d, 1H). LRMS: TS* m/z 439 (M+H).
Pr. Prekľur. R1 -X-Y Dáta
45 Príp.· 45 H 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.42-1.51 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.35 (d, 2H). LRMS: ES' m/z 380 (M-H). Found: C, 57.52, 57.59; H, 6.65, 6.66; N, 3.37, 3.35. vyžaduje- ; C, 57.19; H, 6.58; N, 3.58 (M + 0.13 pentane)
46 Príp. 46 H •W-ÄÄ-J M e 1HNMR (CDCIa, 400MHz) 1.41- 1.55 (m, 2H), 1.57-1.73 (m, 4H), 1.82-2.00 (m, 6H), 2.33 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.33 (q, 2H), 4.07 (s, 3H), 5.59 (t, 1H), 7.22-7.36 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).
47 Príp. 67 H ^xr” 1HNMR (CDCIs, 400MHz) δ: 1.451.52 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 4H), 1.75-1.90 (m, 4H), 1.93-1.95 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 5.67 (bs, 1 H), 7.27 (d, 2H), 7.51 (d, 2H). ES' m/z 327 (M-H). Found: C, 58.78, 58.89; H, 6.96, 6.96; N, 6.40,6.41. 'Vyžaduje; · Q, 58.57; H, 6.58; N, 6.80 (M + 1.17 water + 0.55 TFA).
48 : Páp. 47 H Ι^ΊΓ 'NMe ΧχχΑΧΥ 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 5:1.49 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.90 (m, 6H), 2.30 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.35 (q, 2H), 4.27 (s, 3H), 5.63 (brs, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.87 (s, 1 H). LRMS: m/z 358 (M+H), TS.
49 Príp. 48 H χΰ 1HNMR (CDCU, 400MHz) δ: 1.401.53 (m, 2H), 1.74-2.03 (m, 12H), 2.28 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.27 (L 2H), 4.14 (t, 2H), 5.56 (brs, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.88 (d, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES'. Anai. Found C, 69.81; H, 8.09; N, 3.88%. C21H29NO4 ivyžaduje; C, 70.17; H, 8.13; N, 3.90%.
Pr. Prekur. R1 -X-Y Dáta
50 Príp. 49 H 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.371.45 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 4H), 1.73-1.90 (m, 6H), 2.23 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 3.24 (dt, 2H), 5.60 (brs, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.14 (d, 2H).). LRMS: m/z 348 (M-H), ES“. Anál. Found C, 63.68; H, 7.66; N, 3.67%. C19H27NO3S.O.O9 TFA vyžaduje; Q, .64.04; H, 7.59; N, 3.89%.
51 i Príp. 50 H Me 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.20 (d, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 10H), 2.20 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 5.50 (brs, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.0 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES’.
52 ;Pŕíp. 51 H 1HNMR (CDCI3,400MHz) δ: 1.10 (d, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.60 (m, 6H), 1.90 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6185 (d, 1H), 6.95 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES‘.
53 Príp. 52 (S)- metoxy etyl 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.451.64 (m, 8H), 1.78-1.94 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 3.22-3.27 (m, 5H), 3.32-3.37 (m, 2H), 5.72 (brs, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.15 (d, 2H). LRMS: m/z 406 (M-H), ES'. Anál. Found C, 65.02; H, 8.54; N, 2.87%. C22H33NO4S.0.26 EtOAc ivyžaduje; C, 64.84; H, 8.46; N, 3.16%’.
54 i Príp. 53 H 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.431.53 (m, 3H), 1.58-1.69 (m, 8H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.83-2.01 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.60 (t, 1 H), 5.70 (brs, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H). LRMS: m/z 330 (M-H) ES’332 MH+ 354 MNa+ ES+. Anál. Found C, 69.81; H, 8.09; N, 3.88%. C21H29NO4 'vyžaduje! C, 70.17; H, 8.13; N, 3.90%.
Pŕ. Frekur. pi -X-Y Dáta
55 Príp. 54 (S)- metoxy etyl 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.471.70 (m, 8H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 5H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 3.15-3.18 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.33-3.36 (m, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.26 (brs, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.89 (d, ΊΗ), 7.02 (d, 1H). LRMS: m/z 402 (M-H), ES’. Anál. Found C, 66.36; H, 8.20; N, 3.29%. C23H33NO5.O.U TFA vyžaduje; c, 66.66; H, 7.96; N, 3.34%.
56 Príp. 55 (S)- · ’ metoxy etyl 1HNMR (CDCIs, 400MHz) δ: 1.50- 1.70 (m, 6H), 1.80 (t, 2H), 1.902.05 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.30 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.80 (brs, 1H), 6.70 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H). LRMS: m/z 432 (M-H), ES’.
57 Príp. 56 ($)- metoxy etoxy metyl 1HNMR (CDCIs, 400MHz) δ: 1.432.06 (m, 12H), 2.57 (t, 2H), 2.63 (brm, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.27 (q, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.44-3.53 (m, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.64 (brt, 1 H), 4.53 (t, 2H), 5.90 (brs, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.00 (s, 1H). LRMS: m/z 432 (M-H), ES'. Anál. Found C, 64.90; H, 8.16; N, 2.99%. Cs^NOs.O.SHaO vyžaduje; C, 65.14; H, 8.20; N, 3.16%.
58 príp. 57 metoxy etoxy metyl 1HNMR (CDCIs, 400MHz) 5:1.42 (s, 6H), 1.47-1.67 (m, 7H), 1.761.86 (m, 4H), 2.04 (dd, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.46-3.50 (m, 3H), 3.553.62 (m, 3H), 6.00 (brs, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.92 (s, 1H). LRMS: m/z 460 (M-H), ES’. Anál. Found C, 56.62; H, 6.93; N, 2.41%. C26H39NO6.1.2 TFA vyžaduje; c, 57.00; H, 6.77; N, 2.34%.
Pr. Prekur. r1 -X-Y Dáta
59 Príp. 58 (R)metyl -__ak: ’HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.08 (s, 3H), 1.42-1.76 (m, 7H), 1.80 (t, 2H), 1.88-2.0 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 5.80 (brs, 1 H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H). LRMS: m/z 396 (M-H) ES 398 MH+ 420 MNa+ ES+. Anál. Found C, 55.84; H, 6.20; N, 3.01%. C2oH25F2N05.1 H2O.0.21 ch2ci2 Ivyžaduje; C, 56.03; H, 6.38; N, 3.23%. .
60 Príp. 59 (S)- metoxy etyl Me ’HNMR (CDCIg, 300MHz) δ: 1.20 (d, 3H), 1.40-1.85 (m, 12H), 1.95 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 4.50 (t, 2H), 5.60 (brs, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1 H), 7.00 (s, 1H). LRMS: m/z 416 (M-H), ES'.
61 Príp. 60 ($> metoxy etyl cxn ’HNMR (CDCIa, 300MHz) δ: 1.501.70 (m, 8H), 1.75 (t, 2H), 1.90- · 2.10 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.80 (brs, 1H), 6.60 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H). LRMS: m/z 416 (M-H), ES’.
62 Príp. 61 (S> metoxy etoxy metyl ’HNMR (CDCIg, 300MHz) 8: 1.50 (m, 2H), 1.60-2.00 (m, 10H), 2.60 (m, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 6.0 (brs, 1 H), 7.02 (d, 2H), 7.19 (d, 2H). LRMS: m/z 424 (M-H), ES’.
63 Príp. 62 (S)- metoxy etyl -^XK> Me Me ’HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.3 (s, 6H), 1.4-1.79 (m, 10H), 1.8 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.5 (brs., 1H), 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (s, 1H). LRMS: M-H, 430. (ES')
64 Príp. 63 (S)- metoxy etyl ’HNMR (CDCI3, 300MHz) 5: 1.402.23 (m, 15H), 2.43-2.63 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.03-3.57 (m, 3H), 3.60-3.83 (m, 2H), 5.99 (br.s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.30 (d, 2H). LRMS: M+H, 426. (TS+)
Pr. ’rekur. R’ -X-Y Dáta
65 Príp. 64 (S)- metoxy etyl OH 1HNMR (CDCI3t 300MHz) δ: 1.172.17 (m, 17H), 2.40-2.58 (m, 1H), 2.98-3.57 (m, 7H), 3.61-3.77 (m, 2H), 5.93 (br.s, 1H), 7.20-7.43 (m, 4H). LRMS: M+H, 440. (TS+)
«R x 65 \^/ metoxy etyl ^yOMe ’wmmp ynri. innMtM s- -t /in t M \ x-X»—’· *^«31 |Z-/ 1 .TV 2.18 (m, 16H), 2.43-2.68 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.26-3.48 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.83 (brs, 1 H), 6.83 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.20 (s, 1H). Anál. Found C, 60.01; H, 7.60; N, 3.00%. C22H32CINO5.0.75H2O vyžaduje; C, 60.13; H, 7.68; N, 3.19%.
67 Pŕíp. 66 ' (S)metoxy etyl 1HNMR (CDCI3i 400MHz) δ: 1.42 (d, 3H), 1.45-1.66 (8H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 3H), 1.972.02 (1H), 2.42-2.55 (m, 3H),2.75(dd, 1H), 3.20-3.27 (m, 6H), 3.31-3.36 (m, 2H), 4.80-4.87 (m, 1 H), 5.77 (brs, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (s, 1H). LRMS: M+Na, 440. (ES*).
Alternatívne môže byť zlúčenina príkladu 22 pripravená nasledujúcim spôsobom:
Kyselina (2S) -2-{[1 - ({[3- (4-chlórfényl) propyl]aminol}karbonyl) cyklopentyljmetyl}-4-metoxybutanová
Do roztoku produkty z prípravy 22 (9,6 g, 21,2 mmol) v dichlórmetáne (52 ml) se pridá kyselina trifluóroctová (16,3 ml, 212 mmol) a získaný roztok se mieša pri teplote miestnosti po dobu 3,75 hodín v atmosfére N2. Do reakčnej zmesi sa potom pridáva vodný roztok uhličitanu sodného (95 ml 10 % (hmôt./obj.) roztoku) pri miešaní, dokiaľ nie je pH vodnej vrstvy medzi 2 a 3. Vrstvy sa potom separujú, organická vrstva sa extrahuje vodným roztokom uhličitanu sodného (2 x 20 ml 10% (hmôt./obj.) roztoku). Vodné vrstvy sa zmiešajú a potom sa pridá nasýtený salinický roztok (80 ml) a po ňom 2-butanón (40 ml). Vrstvy se potom separujú a vodná vrstva sa extrahuje opäť 2-butanónom (2 x 50 ml). Kombinované organické vrstvy ae potom sušia azeotropnou destiláciou pri atmosférickom tlaku na objem 70 ml a pri tomto objeme dôjde ku kryštalizácii a zmes sa nariedi 2-butanónom filtráciou a suší se (70 ml). Produkt sa potom odoberie pri 50 °C po dobu 65 hodín vo vákuu pri zisku surovej sodnej soli titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (5,76 ktorá se prečisti rekryštalizáciou nasleduj úcim spôsobom.
Do surového produktu se pridá ml) a etanol (13 ml) a zvyšujúci nerozpustný materiál sa odstráni filtráciou. Etanol se potom odstráni azeotropnou destiláciou pri atmosférickoém tlaku (preo odstránenie
110 ml rozpúšťadla) a nahradí sa etylacetátom (145 ml) a tým dôjde ku kryštalizácii.
Vzniknutý kryštalizovaný produkt se odoberie filtráciou pri zisku čistej sodne'j soli titulnej zlúčeniny vo forme bielej (4,51 g,
10, 8 mmol, kryštalickej pevnej
%); t.t. (etylacetát) 214-216 °C;
látky
NMR (DMSO-dg
300
MHz)
0:1,26-1,58 (m, 8H) , 1,62-1,74 (m,
H) ,
1,74-1,86 (m,
1H)
1,91-2,07 (m, 3H) , (t,
2H) , 3,03 (q.
2H) , (s,
3H)
3,13-3,27 (m, 2H) ,
7,22 (d,
2H) (d,
2H) ,
9, 16 (t,
1H); LRMS (ES negatívne);
789
94 [M-H]'
Pre analytické účely sa titulný produkt (t j .
voľná kyselina) získa rozpustením tejto sodnej soli vo vode, okyslením 5'
M kyselinou chlorovodíkovou a extrakciou dichlórmetanom.
Odstránením rozpúšťadla prúdom dusíka cez vzorku se získa titulní zlúčenina; 1H NMR (DMSO-d6
300 MHz) δ:
1,22-1,80 (m,
11H) , 1,81-1,96 (m, 2H),
1,96-2,08 (m,
1H)
2,93-2,27 (t, 2H)
3,03 (q, (s,
3H)
3,16-3,25 (m,
7,20 (d, 2H)
7,30 (t,
1H)
LRMS (ES negatívni) [2M-H] ‘ (35C1),
394 [M-H]’ (35C1) ;
HPLC (kolóna:
ChiralPak AS (25 x
0,46 cm) ; mobilná fáza:
hexan/IPA/kyselina octová (95/5/0,5 obj./obj./obj.); prietok:
1,0 ml/min; teplota: miestnosti; injekčný objem: 20 μΐ ;
detekcia: UV@ 220 nm; koncentrácia vzorky: 1,0 mg/ml v mobilnej fázi); retenčný čas: vedľajší enantiomér 11,4 min.
(5,7 %), hlavný enantiomér 14,3 mm (94,3 %).
Sodné soli zlúčeniny z príkladu 22
a) Mono-hydrát
Do sodnej soli zlúčeniny príkladu 22 (200 mg) Sa pridá do 1 ml 3,9 % voda v roztoku i zopropanolu. Vzniknutá kaša sa mieša po dobu 12 dňov 12 a potom sa izoluje filtráciou. Produkt má nasledujúci charakter PXRD.
Uhol Intenzita % % Uhol Intenzita o/ Uhol Intenzita % Uhol Intenzita %
2-Theta ° 2-Theta ° /0 % 2-Theta ° % 2-Theta ° %
3.552 30.8 17.708 13.5 22.881 35 30.672 15
7.154 8 17.93 29 23.14Ϊ 23.2 30.952 17.5
9.526 3.1 18.313 12 23.478 15.1 31.437 15.7
10.359 15.7 18.545 23.9 24.088 i 13.9 31.788 13.9
10.608 14.3 18.811 14 24.313 12.6 32.114 Γ 24.6
11.03 5 19.7 34.2 24.588 22.7 32.998 13.3
12.369 3.7 19.978 100 25.0131 25.8 33.375 18.8
12.939 13.2 20.273 90.6 25.5141 29.9 33.815 14
13.233 12.3 20.627 51.9 25.987 25.5 34.266 14.4
13.835 14.2 20.829 29.4 27.107 18.2 35.705 15.7
14.345 37.9 20.926 28.4 27.3951 30.6 35.989 14.1
14.887 16 21.443 52.7 27.869 19.2 36.514 16.7
15.16 16.8 21.611 41.6 28.716 21 38.151 ' 14.6
16.372 24.9 21.881 21.2 28.788 19 38.925 17
16.813 6.9 22.174 24.3 28.989 27.2 39.091 19
17.203 22.1 22.472 47.1 30.232 13.4 39.961 13
17.408 32.7
Diferenciálna skenovacia kalorimetria (DSC) sa uskutočnila pri použití Perkin Elmer DSC-7 prístroja opatreného zariadením pre automatickú výmenu vzorkov. Približne 3 mg vzorky sa presne odvážili do 50 μΐ hliníkovej nádobky opatrenej uzavieracím perforovaným viečkom. Vzorky sa zahrievali pri 20 °C/minút do 40 °C až 300 °C pri prebublávaní dusíkom. Dehydratácia prebiehala pri 50 až 150 C a hlavné topenie medzi 212 a 225 °C. Odborníkom v obore bude jasné, že teplota topenia môže byť mimo tento rozsah v dôsledku kontaminácie vzorky.
b) Bezvodná soľ
Sodná soľ zlúčeniny z príkladu 22 má nasledujúci charakter PXRD.
Uhol 2-Theta ° Intenzita % % Uhol 2-Theta ° Intenzita % % Uhol 2-Theta e Intenzita % % Uhol 2-Theta ° Intenzita % %
5.463 12.2 17.714 95.6 22.735 30 28.926 23.8
6.654 100 18.083 31.7 23.36 56.5 29.802 23.5
7.546 66 - 18.64 28.8 24.126 . 31.9 30.454 30.7
9.336 31.3 18.902 82.4 24.388 45.2 30.885 29.2
10.953 9.7 19.696 40.1 24.72 25.8 31.48 21
11.571 55.9 20.406 33.9 25.298 26.7 32.66 16.8
12.56 10.9 20.502 31.8 25.579 20.4 . 34.027 23.1
13.287 22.9 20.683 45.4 26.718 17;6 34.494 17.6
15.125 33.6 20.942 31.5 27.151 24.2 36.011 19
15.667 60.3 21.559 92.6 27.46 22.7 36.997 17.4
16.403 17.2 21.898 66.2 27.737 20.2 38.704 21.2
17.024 62.2 22.274 36.6 28.56 27.1 39.961 18.7
Prípravy
Príprava 1 terc .butyl-4-metoxy-2-{[1- ({[ (4-metoxyf enyl) propyl]-amino}karbonyl) -cyklopentyl]metyl}butanoát
Produkt z prípravy 68 (325 mg, 1,08 mmol), produkt z prípravy 73 (178 mg, 1,08 mmol), HOBt (14 6 mg, 1,0 8 mmol), WSCDI (207 mg, 1,08 mmol) a trietylamin (0,3 ml, 2,16 mmol) sa mieša spoločne v dichlórmetáne (5 ml) pri ceplote miestnosti po dobu 14 hodín. Reakčná zmes sa nariedi dichlórmetanom (10 ml) a premyje sa vodou (2x20 ml) . Organická vrstva sa suší cez síran horečnatý, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Produkt sa prečistí na chromatografickom kolóne pri použití dichlórmetanu, potom 99:1 zmesi dichlórmetan:metanol, potom
98 : 2 zmesi dichlórmetan:metanol (Rf 0,2) pri zisku produktu vo
forme žltého oleja (267 mg, 0,6 mmol ) ; h NMR (CDC13 400 MHz) δ:
1,4 (s, 9H) , 1,6 (m, 5H) , 1,8 (m, 4H) , 2,0 (m, 1H) , 2,3 (m,
1H) , 2,6 (t, 2H) , 3,2 (s, 3H) , 3,3 (m, 2H) , 3,7 (s, 3H), 5,7
(t, 1H) , 6,8 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H) ; LRMS: m/ z 448 (M-H+)
Nasledujúce príklady vzorca (IVa ) , t • j · zlúčeniny obecného
vzorca IV, kde prot je terc .butyl, sa pripraví spôsobom
podobným ako je spôsob prípravy 1, z uvedených prekurzorov (viď tabuľka 2) .
ΓΊ
P -Q e3 H
S
O uco CO
Q.
CD
u. Q.
'O. 'C
C\l
. Analytické dáta. 1·- V ó «š tq cxj co -~^co ^x X O x O e-cm JŠo cm M W T £ E in _E? CO CO Q V <4 9.hx a: -B'“. S g E -g. CO *13 I CM Μ-Γ °>+χ CO f 1H NMR (CDCI3 400MHz) Ô: 1.4 (s, 10H), 1.5-2.0 (m, 14H>, 2.3-2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), O . í B « cm _Q 10 —- -M· 00 N LO CM CO | 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4 (s, 10H), 1.5-2.05 (m, 13H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 4H), 5.8 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H). LRMS: m/z 452 (M+H+). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 0.8 (t, 3H), 1.2 (m, 6H), 1.4 (s, 9H), 1.4-1.9 (m, 10H), 2.2 (m, 1H), 2.5 (t, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.7 (s, 3K), 5.6 (s, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: m/z 432 (M-H'). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.38- 2.10 (m, 21 H), 2.03 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.62 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.73 (m, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.12 (d, 2H). 00 v ŕc CD É co v í<i TT X S 0 0 V to O Q O X S z x (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.29 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.11 (d, 2H).
1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4-1.45 (m, 10H), 1.5-2.0 (m, 13H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.7 (t, 2H), 3. (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 4H), 5.8 (bs, 1H), 7.05-7. (m, 4H). LRMS: m/z 452 (M+H+).
3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 6.3 (bs, 1H 7.0.5 (dd, 2H). LRMS: m/z 434 ( X CM É to CO t *co x CO £ CO CO 1 CM CO (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 3H). LRMS:
© © ©
O CJ Σ :>
O 0 0 '
/ \ =\ V——·» =\
v /S y / V? 4
o ) □
x /
>T \ /
>$ / > f
SL
metoxyet aetoxyetyl etoxyetyl netoxyety propyl - metyl
S X—'S
al £ť x x
CD 1 CM
'1 Ό O W .o . o <d 0 J= CM 199 4 hem Xf CD
cú Λί : C-t :>O tí o i g §* B Oo 0° “ 1 co φ CO 1 O 0 •Q ,39, 73 73 73
E O g c oj co 2 σ> r- CM -4—* - Q) s CO CD d. .9* d. 'Γ
. CD —j v- 0 ’M“ (P 0 I— TT d CD TT- LO U-i P^ d íd
ina £ m
Q CO
oo CO
CO CO CO CD 00 CD CO CD 0 r- C\| ’M Ό cá
O d CL d- d _d- d- CM Ξ2
k_ CL Pri Pri C P< 'C d - u, P< U— d CL LU i—'
d CO
/u- CXJ CO v*- 10 co r-
hl 'H V— x—
£Ľ X .T ľC
CO ro,
Φ
1____
CL
CO
CO CM Ύ r^ cm
CL CU
LO
CO ~U
S ΐ
Ph
CD CO
CX c Cu
O CM
CM
CM CM
co rď kc Ph o σ>
xgu
Ph
00 d, C Ph
CO CO Kd, 'C
Ph
M ao cu '•C Ph m co 'd. 'C P.
ω £
7υ u, a
CD CO : CU ^c
CO
CD d, 'C cu σο CO d, 'u P^
CO CD d'C P.
CO & C P.
CU •C LO P- 04
CD 04 >CM
CO o CO
CD
x Jo CM — - co + ω 1X1
y 00 ω
O ‘ri
CM ^-Z CĽ
co X _J
- CO .
vE
E et o l— cl
CO CO kc£ k-C
Ph ro
S d Ph σ> ríi
C
P-.
ο: CL 'C
Ph
LO
CD kcí
Ä
CD cĹ
X
CD
CO
CL
CO
CO OJ xr r04
CL
LU
UO CO
Ό
C
CL
LXJ
CD
CD
CC 'C CL
CD
CO
ÍL-
CO
CO CO
CO
LO
CO
CD CO
c σ3
br^d 'C Ch ro cx C Ph
CD
CD
CX *c
CD d 'r Ä
CO O cx :u :cx
CÚ •Ja ω <ZJ cx
CD CO 'CX
CO xi“ CO CM xT rCM CL UJ to CO
Ό ctí s •c px
CD CO cx *c cx
CQ
CO CM ^4 rCM Q_ LU cx hCO
OD CO
CD CO o xr
CM M
LD CO <2 :c p*
-03 XJ
O
C3 e <
><.
X* x E
CO r·-
~' x
očí o cn co co > £S CM
OJ b-
1 CD CO CO CM CO co 1 CO
x CO
ÓÔ CD
6.65 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.84 (d, 1H). LRMS: M+H.416 (ES*).
φ
co ' d.
Ah
O
CO d, ;An o>
cx >c Ah co
V x 'C CL
O o>
\d«
Ari
CO
Ĺ •d
Ah
. kyselina 69
D d.
x. C- Pri
CO xr
CD CO
d.
ω xr CO CXI xr oOJ CL LU m co
-o σύ 'C ω XT CO OJ xr oOJ
CL LU m co ~σ cď c
Ah
CO xr co OJ xr rCxl CL LU
LO CO
Ό <73
-c Ai xr xr
LO XT
CD xT
OxF cO xr ca
Τ3
ο:
x o __
I c u
O o ; ci C Ph
CO CO T~ d Έ Ph x— A 'C Ph
O O >9 'C Ph
OT CO
9· 'C pH o LO
LO io
t. CO có ÍO
CO CM CM LU
CO 00
7 r CM <o-fe
CO
in É
r- CO
CD ΙΟ d :'C íx
O CD CD
LD i-. CD
CO CD
O >NJ T—
ω
CC o Ql > Ž Q)
UJ -J
td
CO
CJ o
cd CD
Q'u PCD CD
-B· í
CD CD cL
CD
CO <D
CD
Alternatívne sa príprava 22 uskutoční nasledujúcim spôsobom:
Roztok 1, l'-karbonyldiimidazolu (73,9 g, 0,45 mol) v azeotropicky sušenom izopropylacetáte (339 ml) sa pridá do roztoku izopropylacetátu a produktu prípravy 69, pri miešaní v 60 °C atmosfére N2 behom 1,5 hodiny. Hadičky použité k cezunu sa potom premyjú suchým izopropylacetátom (50 ml) . Získaný roztok sa potom mieša pri teplote 60 °C po dobu ďalších 4,5 hodín a potom sa reakčná zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti a mieša sa po dobu 15 hodín.
Do získaného roztoku sa pridá trietylamín (46,1 g,
0,46 mmol), potom 3— (4 — chlórfényl)propylamín, hydrochlórid (J.Med.Chem., 1996, 39,
4942-51) (94,3 g, 0,46 na 60 °C na dobu mmol) . Vzniknutá zmes sa potom zahreje hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Potom sa do reakčnej zmesi pri miešaní pridá destilovaná voda (100 ml) a potom vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (190 ml
M roztoku), dokiaľ pH vodnej vrstvy nedosiahne pH 2 až
3. Vodná vrstva sa potom separuje a organická fáza sa premyje vodným roztokom uhličitanu draselného (50 ml
0,5
M roztoku). Vodná fáza sa separuje a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom soľanky (100 ml). Vodná vrstva sa potom separuje a organická fáza sa zahustí destiláciou vo vákuu pri zisku forme žltého oleja (200,3 g,
443 mmol, titulnej zlúčeniny vo % výťažok) ; 1H NMR (CDC13
300
MHz) δ: 1,45 (s,
H) ,
1,45-1,56 (m,
1,56-1,74
H) ,
1,74-2,11 (m,
7H)
2,32-2,43 (m,
1H)
2,64 (t, 2H),
3,22-3,30 (m, 2H) , 3,27 (s,
3H) , 3,30-3,38 (m,
2H)
5,75-5,85 (m, br, 1H) , 7,13 (d, H), 7,26 (d, 2H) ; LRMS (ES pozitívny):
Alternatívne sa
3-(4-chlórfenyl)propylamín pripraví nasledujúcim spôsobom:
m/z 452 [M+H] + (35C1) .
Do miešaného roztoku východiskového materiálu zo stupňa b)
(11,3 g, 62 mmol) v tetrahydrofuráne (500 ml) sa pridá komplex
bóran-dimetylsulf id (30 ml) a zmes sa zahri eva pri oeplote
spätného toku po dobu 12 hodín. Reakčná zmes sa stlmi
metanolom (100 ml), zahustí sa vo vákuu a zahrieva sa pri
teplote spätného toku po dobu 4 hodín v 3M HC1 (200 ml). Vodná
vrstva sa zahustí na 50 ml vo vákuu, zrazenina sa odfiltruje a suší sa pri redukovanom tlaku pri zisku titulného produktu
vo forme bieleho prášku (10,1 Or 5 9,7 mmol, 96 %) ; XH NMR 400
MHz , MeOD ) δ:1,9 (quin, 2H), 2, 65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 7,2 (d,
2H) , 7,25 (d, 2H)
Príprava východiskových materiálov
a) Metyl-3-(4-chlórofenyl)propanoát
Do miešaného roztoku kyseliny 3-(4-chlórfenyl)propanovej (komerčne dostupnej od Maybridge) (14,5 g, 77,1 mmol) v metanole (400 ml) sa pridá acetylchlórid (50 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 20 hodín. Po tejto dobe sa reakčná zmes nechá vychladnúť pred tým, než sa zahustí pri redukovanom tlaku.
Zvyšok sa potom rozpustí ml) a premyje sa 1 M roztokom hydroxidu sodného (100 ml).
Organická vrstva sa suší cez síran horečnatý hnedého oleja (15,7 g, pri zisku titulnej zlúčeniny vo
%); 1HNMR (400 MHz, mmol,
100 forme δ: 2,55 (t, 2H), 2,9 (t
2H), 3,6 (s, (d,
b) 3-(4-chlórofenyl)propanamid
Produkt zo stupňa a) (15 g, 75,7 mmol) sa rozpusti v metanole (400 ml) a potom sa ochladí 0 °C. Potom sa cez reakčná zmes nechá po dobu 4 hodín prebublávať plynný amoniak a reakčná zmes sa potom nechá ustať po dobu 3 dňov. Rozpúšťadlo sa odstráni pri redukovanom tlaku a zvyšok sa trituruje horúcim pentanom. Pevný zvyšok sa suší vo vákuu pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku (11,32 g, 61,8 mmol, 82 %) ; 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,45 (t, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 5,3 (bs, 1H) , 5,5 (bs, 1H) , 7,1 (d, 2H) , 7,2 (d, 2H) .
Príprava 67 terc .butyl- [1- ({[3- (4-k.yanfényl)propyl]amino}karbonyl) -cyklopentyljacetát
Produkt z prípravy 45 (44 mg, 0,1 mmol) a Cu(I)CN (13,4 mg, 0,15 mmol) sa odoberú v DMF (0,5 ml) v atmosfére dusíka a zmes sa mieša pri cca 130 °C po dobu 16 hodín. Po tejto dobe sa pridá ďalších 13 mg Cu(I)CN a teplota sa zvýši na 145 °C na dobu 16 hodín. Po tejto dobe sa do roztoku pridá posledných 26 mg Cu(I)CN a zmes sa zahrieva pri 160 °C po dobu 24 hodín. Reakcia sa stlmí pridaním vody a organickej látky sa extrahujú EtOAc (50 ml), premyjú sa solankou a suší sa (MgSO4) a odparí sa pri zisku žltého oleja. Tento olej sa spracuje preparátívnym TLC prečistením pri použití 7:3 zmesi pentan:EtOAc ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny, 6 mg (16%); 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,40 (s, 9H) , 1,45-1,49 (m,
2H) , 1,62-1,64 (m, 4H) , 1,79-1,83 (m, 4H) , 1,94-2,00 (m, 2H) ,
2,12-2,17 (m, 2H) , 2,65 (t, 2H) , 3,22-3,35 (m, 2H) , 5,65 (brs,
1H) , 7,23 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) ; LRMS: m/z (ES + ) 407 (M+Na) .
Príprava 68
Kyselina 1- [2-(terc.butoxykarbonyl) -4-metoxybutyl] - cyklopentankarboxylová
Roztok terc.butyl-3-(1-karboxycyklopentyl)propanoátu (12 g,
49,5 mmol)
EP274234B1,
Príklad v’suchom sa pridá do miešaného roztoku lítium-diizopropylamidu a tetrahydrofuránu (200 ml) dusíku.
Po 1 hodine sa pri udržovaní teploty na -78 °C pridá roztok
2-brómetylmetyléteru v tetrahydrofuráne (100 ml).
Reakčná zmes sa cez noc nechá zahriať na teplotu miestnosti.
Reakcia sa stlmí vodou použití
2M kyseliny chlorovodíkovej extrahuje sa
Kombinované organické vrstvy sa sušia cez síran horečnatý a zahustia sa vo vákuu pri zisku surovej kyseliny, ktorá sa spracuj e chromatografiou na oxide kremičitom.
Elúcia zvyšuj úcim sa pomerom metanola vedie k zisku oleja v dichlórmetáne (dichlórmetan do
(7,7 9, 25,6 mmol, 52 %) ; Rf 0,3 metanol, dichlórmetan 1:20; 1H
NMR (CDC13 400 MHz) δ: 1,4 (s, 9H) , 1,4-1,7 (m, 7H) , 1,75-1, 95
(m, 2H) , 2,0-2,15 (m, 3H) , , 2,3-2,4 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 3, 3 -
3,4 (m, 2H); LRMS: m/ z 299 (M-H+) .
Alternatívne se zlúčenina prípravy 68 pripraví nasledujúcim spôsobom:
Do zmesi Leptanú (41,2 1) a vody (30,9 1) sa pridá produkt zo stupňa b) (5,15 kg, 12,9 mol). Potom sa pri miešaní pridáva vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (2,6 1 5 M roztoku) dokiaľ nie je dosiahnuté pH vodnej vrstvy medzi 2 a 3. Vrstvy sa separujú a vodná fáza sa potom extrahuje heptanom (20,6 1). Kombinované organické vrstvy sa potom premyjú nasýteným roztokom soľanky (15,5 1) a zahustí sa destiláciou pri atmosférickom tlaku pri zisku titulnej zlúčeniny (3,90 kg,
13,0 mol, 100 % výťažok) hmotnosť roztoku 44,0 vo forme roztoku v heptane (celková kg) . Môže byť odobraný podiel a rozpúšťadlo z tohto podielu môže byť odstránené vo vákuu pri zisku analytickej vzorky; XH NMR (CDC13 300 MHz) δ: 1/42(s,
9H) , 1,45-1,58 (m, 2H) , 1,58-1,70 (m, 5H) , 1,70-1,90 (m,2H) ,
2,03-2,18 (m, 3H) , 2,32-2,46 (m, 1H) , 3,27 (s, 3H) , 3,35(t,
2H) ; LRMS (EI): m/z 244 [M-C4H8J+, 227 [M-C4H9OJ+, 199[MC4H9O2C]+; GC (injekčný program: počiatočná teplota 0°C, rýchlosť 150 °C/min, konečná teplota 230 °C; program piecky: počiatočná teplota 100 °C, rýchlosť 10 °C/min, konečná teplota 230 °C; konečná doba 10 min; kolóna, BP-21 25 m x 0,25 mm ID x
0,25 μπι FT; detektor FID) RT 16,1 min.
Príprava východiskových materiálov
a) Surová kyselina l-[2-(terc.butoxykarbonyl)-4-metoxybutyl]cyklopentankarboxylová
Do roztoku komerčne vyrábaného litium-diizopropylamidu (9,63 kg 2M roztoku v tetrahydrofurane/n-heptane/etylbenzéne, 23,7 mol) v 1,2-dimetoxyetanu (25 1) pri teplote -10 °C v atmosfére N2 sa pri miešaní behom 4 hodín a pri udržovaní teplôt na -10 °C pridá roztok kyseliny l-(3-terc.butoxy-3oxopropyl)cyklopentankarboxylovej (EP274234B1 - viď príklad
35) (2,5 kg, 10,3 mol) v 1,2-dimetoxyetanu (12,5 1) . Hlava sa premyje 1,2-dimetoxyetanom (2,5 1) a zmes sa pridá do reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote -10 °C po dobu
1,75 hodiny. Do získaného roztoku sa pridá roztok 2jódetylmetyléteru (2,73 kg, 14,4 mol) v 1,2-dimetoxyetane (10 1) behom 1,75 hodín. Reakčná zmes sa potom mieša pri tejto teplote po dobu 4 hodín a potom sa zahreje na 20 °C behom 4 hodín. Po miešaní pri tejto teplote po dobu 8 hodín sa reakcia stlmí pridaním vodného roztoku chloridu amónneho (25 1 2,8 M roztoku) a potom sa pridá etylacetát (12,5 1) . Potom sa do roztoku pridá z miešania vodná kyselina chlorovodíková (10 1 5 M roztoku) , aby sa pH upravilo na 2 až 3. Dve fáze sa zmiešajú a separujú sa. Organická fáza sa potom extrahuje trikrát vodným roztokom uhličitanu draselného (0,3 M roztok;
37,5 1, 12,5 1 a potom 6,25 1). Do kombinovanej vodnej fáze sa potom pri miešaní pridá n-heptan (15,6 1), vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej a (14,5 1 5 M roztok) do pH vodnej vrstvy medzi 2 a 3. Vrstvy sa potom separujú a vodná fáza sa extrahuje n-heptanom (15,6 1) . Kombinované organické fáze sa potom premyjú nasýtenou solankou (3,1 1) a potom sa zahustia vo vákuu pri zisku surovej titulnej zlúčeniny (2,50 kg, 8,32 mol, 81 % výťažok) ako roztoku v n-heptane (celková hmotnosť roztoku 21,8 kg).
b) Cyklohexanammónium-l-[2 - (terc.butoxykarbonyl) -4-metoxybutyljkarboxylát
Roztok surového produktu zo stupňa a) v n-heptane (5,51 kg, 18,3 mol pri celkovej hmotnosti roztoku 41,4 kg) sa zahustí destiláciou pri atmosférickom tlaku pre odstránenie 20 1 n-heptanu. Do výsledného roztoku sa pridá cyklohexylamín (1,82 kg, 18,4 mol) vo forme roztoku v n-heptane (9,9 1) behom 0,5 hodiny. Prívodné potrubie sa potom premyje n-heptanom (1,1 1) a získaná kvapalina se pridá do reakčnej zmesi. Získaná kaša sa potom granuluje pri miešaní pri 22 °C po dobu 19,5 hodiny.
Produkt sa odoberie filtráciou a premyje sa n-heptanom (2 x
11,0 1) a získaný pevný materiál sa suší vo vákuu pri 50 °C po dobu 20 hodín. Získaný špinavo biely pevný materiál (6,2 kg,
15.5 mol) sa suspenduje v izopropylacetáte (37,2 1) a vzniknutá suspenzia sa zahrieva do 80 °C do tej doby, než sa získa čirý roztok. Roztok sa potom ochladí na 50 °C a pridá sa vzorka autentickej kryštalizovanej titulnej zlúčeniny (1,0 g), aby sa naočkovala kryštalizácia. Kryštalizujúca kaša sa potom ochladí na 20 °C behom 4 hodín a potom sa pri tejto teplote granuluj e po dobu 0,5 hodiny. Produkt sa potom odoberie filtráciou a premyje sa n-heptanom (2 x 6,2 1) a potom sa suší vo vákuu pri teplote 45 °C po dobu 11 hodín. Získaný biely pevný materiál (5,5 kg, 13,8 mol) sa potom suspenduje v izopropylacetáte (55,0 1) a zahrieva sa do 80 °C do tej doby, než sa získa číry roztok. Výsledný roztok sa potom ochladí na 50 °C a a pridá sa vzorka autentickej kryštalizovanej titulnej zlúčeniny (1,0 g), aby sa naočkovala kryštalizácia. Kryštalizujúca kaša sa potom ochladí na 20 °C behom 4 hodín a potom sa pri tejto teplote granuluje po dobu 22,5 hodiny. Produkt sa potom odoberie filtráciou a premyje sa n-heptanom (2 x 5,5 1) a potom sa suší vo vákuu pri teplote 45 °C po dobu
16.5 hodín pri zisku titulnej zlúčeniny (5,15 kg, 12,9 mol, % výťažok); t.t. (heptan) 121 °C; ^-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,06-1,37 (m, 7H) , 1,42 (s, 9H) , 1,50-1,67 (m, 5H) , 1,67-1,86 (m., 5H) , 1,86-2,18 (m, 5H) , 2,30-2,58 (m, 1H) , 2,80-2,93 (m, 1H), 3,29 (s, 3 H), 3,35 (q, 2 H), 7,29 (s, br, 3H); Analýza: zistené C, 66, 20; H, 10,26; N, 3,50; C22H41NO5 vyžaduje C,
66,13; H, 10,34; N, 3,51 %.
Príprava 69
Kyselina 1-[(2S)-2-(terc.butoxykarbonyl)-4-metoxybutyl] - cyklopentankarboxylová
Produkt z prípravy 68 a (+)-pseudoefedrín sa deväťkráu rekryštalizuj e z hexánu pri zisku bieleho kryštalického pevného materiálu. Soľ sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou a suší sa cez síran horečnatý a zahustí sa vo vákuu pri zisku (S)-kyseliny s výťažkom 31 % vo forme svetlo žltého oleja pri >90 %ee podľa NMR analýzy piky 53,3 (+)-pseudoefedrínovej soli; 1H NMR (CDC13 400 MHz) δ:1,4 (s, 9H) , 1,4-1,7 (m, 7H) , 1,75-1,9 (m, 2H) , 2,0-2,15 (m, 3H) , 2,35-2,45 (m, 1H) , 3,3 (s, 3H) , 3,3-3,4 (m, 2H) ; [cc]D -5,2 (EtOH, c 1,2).
Alternatívne sa príprava 69 uskutoční nasledujúcim spôsobom:
Do roztoku produktu z prípravy 68 (3, 90 kg, 13,0 mol) v heptane (58,5 1, celková hmotnosť roztoku 44,0 kg) sa pridá (1S,2S)-( + )-pseudoefedrín (2,13 kg, 12,9 mol) v atmosfére dusíka pri teplote 20 °C. Suspenzia sa potom zahreje na 70 °C a mieša sa do zisku číreho roztoku. Roztok sa potom ochladí na 40 °C a pridá sa vzorka autenticky kryštalizovanej titulnej zlúčeniny (0,8 g) pre naočkovanie kryštalizácie. Teplota zmesi sa udržuje na 40 °C po dobu 2 hodín a potom sa kaša ochladí na 20 °C na dobu 6 hodín. Produkt sa potom odoberie filtráciou a premyje sa heptanom (2 x 2,3 1) a potom sa suší vo vákuu po dobu 22 hodín pri 50 °C pri zisku (lS,2S)-l-hydroxy-N-metyl-lfenyl-2-propanaminium-l-[(2S)-2-(terc.-butoxykarbonyl)-4-metoxybutyl]cyklopentankarboxylátu (3,20 kg, 6,87 mol, 53 % výťažok vo forme zmesi 86:14 diastereoizomerických solí, ako je merané pomocou 1H NMR). Produkt (3,20 kg, 6,87 mol) sa potom suspenduj e v heptane (30 1) a zahrieva sa pri teplote 70 °C do tej doby, než sa získa číry roztok. Výsledný roztok sa potom ochladí na 58 °C a pridá sa vzorka autenticky kryštalizovanej titulnej zlúčeniny (1,0 g) pre naočkovanie kryštalizácie.
Roztok sa potom udržuje pri teplote 58 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na 20 °C behom 6 hodín. Kaša sa potom granuluje pri teplote 20 °C po dobu 12 hodín. Produkt sa potom odoberie filtráciou a premyje sa heptanom (2x2 1). Sušením vo vákuovej piecke pri 50 °C po dobu 22,5 hodín sa získa (1S,2S)l-hydroxy-N-metyl-l-fanyl-2-propanaminium-l-[(2S)-2-terc.butoxykarbonyl)-4-metoxybutyl]cyklopentankarboxylát forme vo
bielej kryštalickej pevnej látky (2,35 kg, 5,0 mol, 73 %
výťažok). T. t. (heptan); 95 °C; 1H -NMR (CDCI3, 300 MHz) δ:1,08
(d, 3H) , 1,48 (s, 10H) , 1,56-1,74 (m, 4H), 1,74-1, 90 (m, 2H),
1,90-2,03 (m, 2H) , 2,03-2,27 (m, 2H), 2,4-2,53 (m , ÍH)', 2,66
(s, 3H) , 3,08 (dq, 1H) , 3,24 (s, 3H) , 3,38 (q, 2H) , 4,58 (d,
1H), 7,27-7,45 (m, 5H) , 7,70 (s, br, 3H) ; Anál. zistené C,
67,06; H, 9,35; N, 3,04; C26H43NO6 vyžaduje C, 67,07; H, 9,31;
N, 3,01 %. Titulná zlúčenina sa získa rozkladom soli
nasledujúcim spôsobom. Do miešanej suspenzie (1S,2S)-1hydroxy-N-metyl-l-fenyl-2-propanaminium-l-[(2S)-2-(terc.butoxykarbonyl)-4-metoxybutyl]cyklopentankarboxylátu (210 g, 0,45 mol) v deionizovanej vode (1,26 1) a izopropylacetáte (1,47 1) sa pridáva vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (99,5 ml 5 M roztoku, 0,50 mol), dokiaľ nie je pH vodnej vrstvy separujú a vodná fáza sa ml). Organické .extrakty nasýteným roztokom soľanky zahustí destiláciou pri atmosférickom a 3. Vrstvy sa potom izopropylacetátom (630 zmiešajú a premyjú sa Organická fáza sa potom medzi pH 2 extrahuj e sa potom (420 ml).
tlaku (pre odstránenie 1,4 1 izopropylacetátu) pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme roztoku v izopropylacetáte, ktorý sa použije priamo v ďalšom stupni. Odoberie sa podiel a odstráni sa rozpúšťadlo pri zisku analytickej vzorky; 1H NMR (CDC13 300 MHz) δ: 1,44 (s, 9H) , 1,48-1,59 (m, 2H) , 1,59-1,72 (m, 5H) , 1,72-1,93 (m, 2H) , 2,03-2,18 (m, 3H) , 2,35-2,46 (m,
1H) , 3,31 (s, 3H) , 3,38 (t, 2H) ; LRMS (El): m/z 244 [M-C4H8] +
227 [M-C4H9OP 199; [M-C4H9O2C]+; GC (injekčný program:
počiatočná teplota: 0 °C, rýchlosť 150 °C/mm, konečná teplota 230 °C; program piecky: počiatočná teplota: 100 °C, rýchlosť °C/mm, konečná teplota 230 °C, konečný čas 20 mm; kolóna, BP-21 25 m x 0,25 mm ID x 0,25 μπι FT; detekcia FID) retenčný čas 16,0 min; HPLC (kolóna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilná fáza: hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); vyplachovacia mobilná fáza:
hexan/lPA/DEA (80/20/0,5 obj./obj./obj . ) ; prietok: 1,0 ml/min; teplota: miestnosti; injekčný objem: 20 μΐ; detekcia: ELSD) ; doba prietoku: 20 minút nasledovaných 10 minútami výplachu pomocou zmesi hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.), a potom 10 minútami výplachu pri použití zmesi hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); retenčný čas: vedľajší enantiomér 15,5 min. (3,3 %), hlavný enantiomér 17,5 min. (96,7 %).
Alternatívne sa produkt z prípravy 69 pripraví asymetrickou hydrogenáciou pri použití rôznych katalyzátorov a nasledujúcich podmienok.
i) Hydrogenácia 1
Východiskový materiál zo stupňa c) (62 mg, 0,21 mmol) a [(R)-(+)-2,2'-bis (difenylfosfino) -1, l'-binaftylchlór (paracymen)]-ruteniumchlórid (J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-76) (2,0 mg, 0,0021 mmol) sa pridá do tlakovej nádoby. Nádoba sa naplní dusíkom pri tlaku 10 barov a potom sa uvoľní ventil. Tento prebublávací postup sa opakuje 4-krát. Potom sa pridá odplynovaný metanol (2 ml). Nádoba sa natlakuje vodíkom (10 barov), potom sa pretlak uvoľní a nádoba sa znovu natlakuje vodíkom (10 barov). Zmes sa mieša pri 65 °C (teplota olejového kúpela) po dobu 18 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pretlak uvoľní a rozpúšťadlo sa odstráni pri redukovanom tlaku pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja, HPLC (kolóna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilná fáza:
hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.);
výplachová mobilná fáza: hexan/IPA/DEA (80/20/0,5 obj./obj./obj.); prietok: 1,0 ml/min; teplota: miestnosti; injekčný objem: 20 μΐ; detekcia: ELSD) doba prietoku: 20 min. a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.), a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.) ; retenčný čas: R enantiomér 15,5 min., S enantiomér 17,5 min.; 91 % konverzia, S-enantiomér, ee 97 %.
ii) Hydrogenácia 2
Východiskový materiál zo stupňa c) (82 mg, 0,27 mmol), terc.butoxid sodný (25 mg, 0,26 mmol) a [ (S)-3,3', 4,4', 5,5'hexametyl(6,6' -difényl)-2,2' -diyljbis (difenylfosfino)ruténium bis (trifluóracetát) (viď WO 01/94359) (2,5 mg, 0, 0027 mmol) sa naplní do tlakovej nádoby. Do nádoby sa napustí dusík pri tlaku 10 barov a potom sa pretlak uvoľní. Toto sa opakuje 4krát. Potom sa pridá odplynovaný metanol (2 ml) . Nádoba sa natlakuje vodíkom (10 barov), pretlak sa uvoľní a znovu sa uskutoční natlakovanie vodíkom (10 barov). Zmes sa potom mieša pri teplote 65 °C po dobu 18 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pretlak sa uvoľní. Do reakčnej zmesi sa potom pridá etylacetát/heptan (1:1, 10 ml) a kyselina chlorovodíková (1 M, 5 ml) . Organická fáza sa separuje a suší sa cez síran horečnatý a rozpúšťadlo sa odstráni pri redukovanom tlaku pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja, HPLC (kolóna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm) ; mobilná fáza: hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj . ) ; Premývacia mobilná fáza: hexan/IPA/DEA (80/20/0,5 obj ./obj./obj.) ; prietok: 1,0 ml/min; teplota:
miestnosti; injekčný objem: 20 μΐ; detekcia: ELSD) Doba prietoku: 20 minút a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.j, a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Retenčný čas: R enantiomér 15,5 min., S enantiomér 17,5 mm; >98 % konverzia, R-enantiomér, ee 91 %.
iii) Hydrogenácia 3
Rovnakým spôsobom ako v hydrogenácii 2, ale pri použití [(R)-(6, 6-dimetoxybifenyl-2,2'-diyl)bis(difenylfosfino)]ruténium-bis(trifluóracetátu) (EP3981 32) ako pre-katalyzátora sa získa titulná zlúčenina vo forme oleja, HPLC (kolóna:
ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilná fáza: hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Výplachová mobilná fáza: hexan/lPA/DEA (80/20/1,5 obj./obj./obj.); prietok: 1,0 ml/min.; teplota: miestnosti; injekčný objem: 20 μΐ; detekcia: ELSD) Doba prietoku: 20 min a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.) , a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Retenčný čas: R enantiomér 15,5 min., Senantiomér 17,5 min.; 57 % konverzia, S-enantiomér, ee >98 %.
iv) Hydrogenácia 4
Východiskový materiál zo stupňa i) (80 mg, 0,25 mmol·) a [(R)-(-)-4,12-bis(diizopropylfosfino) - [2,2] -paracyklofano(1,5-cy-klooktadién)]ródium(I)tetrafluórborát (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6207-6208) (1,8 mg, 0,0025 rrmol) sa pridajú do tlakovej nádoby. Do nádoby sa napustí dusík pri tlaku 10,5 barov a potom sa pretlak uvoľní. Toto sa opakuje 4-krát. Potom sa pridá odplynovaný metanol (2 ml). Nádoba sa natlakuje vodíkom (10,5 barov), pretlak sa uvoľní a znovu sa uskutoční natlakovanie vodíkom (10 barov). Zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pretlak sa uvoľní. Do reakčnej zmesi sa pridá terc.butylmetyléter a 2M kyselina chlorovodíková a fáza sa smieša. Organická fáza sa separuje, suší sa cez síran horečnatý a rozpúšťadlo sa odstráni pri redukovanom tlaku pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja, HPLC (kolóna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilná fáza: hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); výplachová mobilná fáza: hexan/IPA/DEA (80/201,5 obj./obj./obj.); prietok: 1,0 ml/min; teplota: miestnosti; injekčný objem: 20 μΐ; detekcia: ELSD) doba prietoku: 20 min. a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.), a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Retenčný čas: R enantiomér 15,5 min., S enantiomér 17,5 min.; >98 % konverzia, R-enantiomér, ee 91 %.
v) Hydrogenácia 5
Východiskový materiál zo stupňa i) (80 mg, 0,25 mmol) a [(S)-3,3',4,4,5,5'-hexametyl(6,6' -difenyl)-2,2'-diyl]bis(difenylfosfino)ruténium-bis(trifluóracetát) (viď WO 01/94359) (2,3 mg, 0,0025 mmol) sa naplní do tlakovej nádoby. Nádoba sa naplní dusíkom pri tlaku 10,5 barov a potom sa pretlak uvoľní. Tento postup sa potom opakuje ešte 4-krát. Potom sa pridá metanol (2 ml) zbavený plynu. Nádoba sa natlakuje vodíkom (10,5 barov), potom sa pretlak uvoľní a znovu sa uskutoční natlakovanie vodíkom (10,5 barov). Zmes sa mieša pri teplote 45 °C po dobu 18 hodín a potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti. Potom sa uvoľní pretlak a do reakčnej zmesi sa pridá terc.butylmetyléter a 2M kyselina chlorovodíková a fáza sa zmieša. Organická fáza sa separuje a suší sa cez síran horečnatý a pocom sa rozpúšťadlo odstráni pri redukovanom tlaku pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja, HPLC (kolóna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilná fáza: hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj . ) ;
premývacia mobilná fáza: hexan/IPA/DEA (80/20/1,5 obj./obj./obj.); prietok: 1,0 ml/min.; teplota: miestnosti; injekčný objem: 20 μΐ; detekcia: ELSD) Doba priechodu: 20 minút a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.), a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Retenčný čas: R enantiomér 15,5 min, S enantiomér 17,5 min.; >98 % konverzia, R-enantiomér, ee 97 %.
vi) Hydrogenácia 6
Východiskový materiál zo stupňa i) (80 mg, 0,25 mmol) a [ (R) - ( + )-2 , 2'-bis (difenylfosfino)-1, l'-bínaftyl] ruténiumbis(trifluóracetát)] (2,4 mg, 0,0025 mmol) alebo [(R)-(-s-)2,2'-bis(difenylfosfino) -1, l'-binaftylchlór(paracymen)]ruténium-chlórid (J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-76) (2,4 mg, 0,0025 mmol) sa naplní do tlakovej nádoby. Pri použití rovnakého postupu ako v príprave 6 sa získa titulná zlúčenina vo forme oleja; HPLC (kolóna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilná fáza: hexan/IPA/kyselina octová (98/21/0,1 obj./obj./obj.);
premývacia mobilná fáza: hexan/IPA/DEA (80/20/0,5 obj./obj./obj.); prietok: 1,0 ml/min; teplota: miestnosti; injekčný objem: 20 μΐ; detekcia: ELSD) Doba prietoku: 20 minút a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.), a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Retenčný čas: R enantiomér 15,5 min, S enantiomér 17,5 min; >98 % konverzia, S-enanciomér, ee >98 %.
vii) Hydrogenácia 7
Východiskový materiál zo stupňa i) (80 mg, 0,25 mmol) a [(R)-(6,6' -dimetoxybifenyl-2,2-diyl)bis(difenylfos fino)]ruténium-bis(trifluóracetát) (EP 398132) (2,3 mg, 0,0025 mmol) sa naplní do tlakovej nádoby. Pri použití rovnakého postupu ako v hydrogenácii 6 sa získa titulná zlúčenina vo forme oleja HPLC (kolóna: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilná fáza: hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.);
výplachová mobilná fáza: hexan/IPN/DEA (80/20/0,5 obj./obj./obj.); prietok: 1,0 ml/min.; teplota: miestnosti; injekčný objem: 20 μΐ; detekcia: ELSD) Doba prietoku: 20 minút a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.), a potom 10 minútový výplach zmesou hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Retenčný čas: R enantiomér 15,5 min., S enantiomér 17,5 min; >98 % konverzia, S-enantiomér, ee >98 %.
Príprava východiskových materiálov
a) Kyselina 1 -(2-terc.butoxykarbonvl-4-metoxy-3-oxo-butyl)cyklopentankarboxylová
Roztok diizopropylamína (35,0 ml, 250 mmol) v THF (70 ml) sa ochladí na teplotu -15 °C v atmosfére dusíka. Potom sa po kvapkách pridá n-butyllítium (2,5 M, 100 ml, 250 mmol) pri udržovaní teploty pod —10 °C. Do výsledného roztoku sa pridá roztok kyseliny 1-(3-terc.butoxy-3-oxopropyl)cyklopentankarboxylovej (viď EP274234B1, príklad 35) (27,52 g, 113,6 mmol) v THF (50 ml) a reakčná zmes sa potom mieša pri teplote
-10 až -15 °C po dobu 1 hodiny. Do reakčnej zmesi sa potom pridá roztok metylmetoxyacetátu (18,0 ml) v THF (20 ml) a výsledná zmes sa potom nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša po dobu 19 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá terc. butylmetyléter (300 ml) a deionizovaná voda (300 ml) a vodná fáza potom okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou pri miešaní na pH 3. Fáze sa separujú a vodná fáza sa potom extrahuje terc.butylmetyléterom (250 ml). Kombinované organické fáze sa potom premyjú vodou (250 ml) a potom solankou (250 ml), sušia sa cez síran horečnatý a rozpúšťadlo sa potom odstráni pri redukovanom tlaku. Surová titulná zlúčenina sa potom prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéle pri použití etylacetátu/heptanu (1:2 až 1:1) ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (17,35 g, 55,2 mmol, 49 % výťažok); XH NMR (400 MHz, CDC13) δ:1,43 (s, 9H), 1,69-1,47 (m,
6H) , 2,17-2,05 (m, 2H) , 2,18 (dd, 1H) , 2,32 (dd, 1H) , 3,42 (s, 3H) , 3,59 (t, 1H) , 4,17 (q, 2H) ; XH NMR (100 MHz, CDC13) δ: 24,7, 27,8, 34,9, 35,8, 36,7, 53,2, 53,3, 59,2, 82,3, 168,3,
183,4, 203,2.
b) Terc.butylestér kyseliny 8-metoxymetyl-6-oxo-7-oxa-spiro[4,5]dekan- 9 -karboxylovéj
Roztok produktu zo stupňa v metanole ochladí
a) (10,50 g, 33,4 mmol) na teplotu 0 až -5 °C v atmosfére dusíka. Do výsledného roztoku sa potom pridá po dieloch borohydrid sodný teploty pod 0 °C. Reakčná (2,02 g,
53,4 mmol), pri udržovaní zmes sa potom mieša po dobu hodiny.
ml) a voda (150 ml) a vodná fáza sa okyslí pridaním kyseliny chlorovodíkovej (50 ml 2 M roztoku) pri miešaní. Fáze sa potom separujú a vodná fáza sa extrahuj e ml) . Kombinované organické fáze sa potom premyjú vodou (50 ml) a potom solankou (50 ml) . Kombinované vodné výplachy sa potom extrahujú etylacetátom (100 ml) .
Kombinované etylacetátové extrakty sa potom sušia cez síran horečnatý a rozpúšťadlo sa potom odstráni pri redukovanom tlaku pri zisku svetlo žltého oleja (11,29 g), ktorý sa použije v ďalšom stupni bez prečistenia. Podiel tohto oleja (10,89 g, 34,4 mmol) sa rozpustí v THF (100 ml) v atmosfére dusíka a do výsledného roztoku sa pridá dicyklohexylkarbodiimid (7,10 g, 34,4 mmol). Zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti po dobu 19 hodín. Do reakčnej zmesi sa potom pridá metanol (5 ml) a kyselina octová (2 ml) a zmes sa potom mieša po dobu 30 minút. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri redukovanom tlaku. Surový produkt sa potom suspenduje v etylacetáte (50 ml) a vedlajšie produkty reakcie sa odstránia filtráciou. Filtračný koláč sa premyje etylacetátom (50 ml) a filtrát sa potom zahustí pri redukovanom 'tlaku. Surová titulná zlúčenina ss potom prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéle pri použití etylacetátu/heptanu (1:3 až 2:3) ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme 2:1 zmesi diastereoizomérov (8,19 g, 27,4 mmol, 80 %); Pre analytické účely sa vzorka prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéle pri použití EtOAc/heptanu (1:2) ako eluens; i) škvrna s vyšším rf (jeden diastereoizomér) ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,47 (s, 9H) , 1,50-2,15 (m, 9H) , 2,30 (m, 1H) , 2,90 (td, 1H) , 3,38 (s, 3H) , 3,58 (d, 2H) , 4,62 (dt, 1H) ; XH NMR (100 MHz, CDCI3) δ ppm 25,5, 25,8, 28,0, 36,9, 38,3, 39,6, 40,4, 47,8, 59,5, 73,1, 79,5, 81,8, 171,3, 176,5; ii) škvrna s nižším rf (nekompletné separované, 3,5:1 zmes diastereoizomérov) ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: (hlavný izomér)
1,47 (s, 9H) , 1,49-2,10 (m, 8H) , 2,18 (dd, 1H) , 2,43 (m, 1H) ,
3,03 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,60-3,67 (m, 2H), 4,72 (q, 1H).
Kyselina 1-(2-terc.butoxykarbonyl-4-metoxy-but-2E-enyl)-cyklopentankarboxylová
Do roztoku produktu zo stupňa b) (6,11 g, 20,49 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridá 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (3,7 ml, 24,58 mmol) a výsledný roztok sa potom zahrieva pri teplote spätného toku v atmosfére dusíka po dobu 5 hodín.
100
Rozcok sa potom ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odsoráni pri redukovanom tlaku. Do zvyšku sa ootom pridá deionizovaná voda (100 ml) a zmes sa potom extrahuje terc.butylmetyl-éterom (30 ml). Fáze sa potom separujú a vodná fáza sa okyslí na pH 2 pomocou kyseliny chlorovodíkovej (15 ml 2 M roztoku) a potom sa extarhuje terc.-butylmetyl- éterom (2 x 30 ml) . Kombinované organické extarkty sa potom premyjú vodou (30 ml) a potom soľankou (30 ml) a suší sa cez síran horečnatý. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri redukovanom tlaku pri zisku surovej titulnej zlúčeniny (6,29 g), ktorá sa potom kryštalizuje z heptanu (15 ml) pri teplote 0 °C. Výsledný pevný materiál sa odoberie filtráciou a potom sa premyje ľadovo chladným heptánom (2x5 ml) pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (1,79 g, 6,0 mmol, 29 %, E-izomér podľa chemických posunov); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,47 (s,
9H) , 1,45-1,70 (m, 6H) , 2,05-2,10 (m, 2H) , 2,74 (s, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 4,09 (d, 2H) , 6,75 (t, 1H) ; ΣΗ NMR (100 MHz, CDC13) δ:
23,9, 28,0, 34,1, 35,0, 55,0, 58,6,69,2, 80,8, 132,7, 139,1,
167,1, 183,3 .
Filtračné kvapaliny sa zahustia pri zisku žltého oleja (4,02 g) . Táto zmes sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéle pri použití etylacetátu/heptanu (1:2 + 0,5 % kyselina octová) ako eluens pri zisku ďalšieho množstva titulnej zlúčeniny bezfarebného oleja (2,43 g, 1,1:1 E/Z pomer); kyselina 1-(2-terc.butoxykarbonyl-4-metoxy-but-2Zenyl)-cyklopentan- karboxylová: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: (kľúčové signály)
1,48 (s, 9H) , 2,65 (s, 2H) 3,33 (s, 3H) , 4,29 (d, 2H) , 5,99 (t, 1H) .
Vzorka vinyléteru kyseliny 1- [(3E)-2 -(terc.butoxy karbonyl )- 4 -metoxy-3-butenyl ] cyklopentankarboxylove j sa tiež
101 izoluje rýchlou chromatografiou (E geometria určená podľa interakčnej konštanty):
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,42
(s, 9H) , 1,40-1,70 (m, 6H) 2,03 (d, 2H), 2,06 (m, 1H) , 2,17
(m, 1H) ,
2,83 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 4,66 (dd, 1H), 6,35 (d,lH) ; 13C NMR
(100 MHz, CDC13) δ: 24,9, 25,2, 28,4, 34,7, 38, 8, 41,7, 44,3,
53,5, 56,1, 80,9, 101,9, 149,2, 174,5, 184,5.
1- benzyl-3-terc.butyl-2-(2-metoxyetyl)malonát
Do miešanej suspenzie hydridu sodného (14,4 g 60 % disperzie v minerálnom oleji, 360 mmol) v THF (300 ml) sa ochladí na 0 °C v atmosfére dusíka. Do získanej kaši sa pridá behom 45 minút roztok benzyl-terc.-butylmalonátu (90,0 g, 360 mmol) v THF (500 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša po dobu 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom znovu ochladí na 0 °C a behom 0,5 hodiny sa pridá roztok
2- brómetylmetyl-éteru (50,0 g, 360 mmol) v THF (100 ml).
Reakčná zmes sa potom nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa po dobu 19 hodín. Reakčná zmes sa potom 24 hodín zahrieva pri teplote spätného toku a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Do reakčnej zmesi sa potom pridá deionizovaná voda (500 ml) a produkt sa potom extrahuje etylacetátom (3x500 ml). Organické fáze sa kombinujú, sušia sa cez síran horečnatý a potom sa zahustí destiláciou pri redukovanom tlaku pri zisku produktu vo forme surového oleja (100 g). Produkt sa potom prečistí chromatografiou na silikagelovej kolóne pri použití 10 % dietyléteru v heptane a potom 20 % dietyléteru v heptane ako eluens, pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (37,1 g, 120 mmol, 33 % výťažok); TLC (dietyléter/heptan 3:7, vizualizované pomocou
Dragendorfového skúmadla) Rf 0,25; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ:
1,4 (s, 9H) , 2,13 (dt, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,43 (t, 2H) , 3,51 (t, 1H), 5,20 (d, 2H), 7,29-7,40 (m, 5H).
102
e) Kyselina 2 -(terc.butoxykarbonyl)-4-metoxybutanová
Do roztoku produktu zo stupňa d) (37,1 g, 120 mmol) v dioxane (740 ml) a vode (111 ml) sa pri miešaní pridá hydroxid draselný (6,73 g, 120 mmol). Vzniklý rozrok sa potom mieša pri teplote miestnosti po dobu 19 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni destiláciou pri redukovanom tlaku a vzniknutý koncentrát sa nariedi deionizovanou vodou (300 ml). Vodný roztok sa potom premyje dietyléterom (3 x 400 ml) . Do vodnej fázi sa potom pridáva 1 M kyselina chlorovodíková, dokiaľ nie je pH = 2. Okyslený roztok sa potom extrahuje etylacetátom (3 x 400 ml) a kombinované organické vrstvy sa sušia cez síran horečnatý. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou pri redukovanom tlaku pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (14,7 g, 67,4 mmol, 56 % výťažok); TLC (dietyléter/heptan 3:7, vizualizované pomocou Dragendorfového skúmadla) Rf 0,20; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5:1,48 (s, 9H) , 2,16 (dť, 2H) , 3,16 (s, 3H) ,
3,27-3,51 (m, 3H).
Terc.butyl-2-(2-metoxyetyl)acetát
Do roztoku produktu zo stupňa e) (20,8 g, 95,3 mmol) v pyridíne (170 ml) sa pridá piperidín (1,70 ml, 19,1 mmol.) a potom paraformaldehyd (3,89 g, 130 mmol). Výsledná zmes sa potom zahrieva pri teplote 63 °C po dobu 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a mieša sa po dobu 19 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni destiláciou pri redukovanom tlaku. Do koncentrátu sa potom pridá deioni zovaná voda (250 ml) a potom kyselina chlorovodíková (200 ml 2
M roztoku).
Vodná fáza sa potom extrahuje dietyléterom (1 x 350 ml, a potom 2 x 4 00 ml) . Kombinované organické extrakty sa potom premyjú kyselinou chlorovodíkovou
103
(400 ml 2 M roztok) a sušia sa cez síran horečnatý.
Odstránenie rozpúšťadla pri redukovanom tlaku vedie k zisku
titulnej zlúčeniny vo forme oleja. XH NMR (3 00 MHz, CDC13) δ:
1,50 (s, 9H) , 2,56 (t, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 3,46-3,53 (m, 2H) ,
5,54 (s, 1H) , 6,13 (s, 1H) ; LRMS (EI) : m/z 130 [M-C4H8]+, 113
[M-C4H9O]+.
Terc .butyl- (2E) -2- (2-metoxyetyl) -3-[ (4-metylfenyl) -sulfonyl]-2propenoát
Do miešaného roztoku para-toluénsulfonyljódidu (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 1029) (11,4 g, 40,2 mmol) v dichlórmetáne (25,0 ml) sa pridá roztok produktu zo stupňa f) (5,0 g, 26,8 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Výsledný roztok sa potom mieša po dobu 60 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na 0 °C a behom
15-20 minút sa pridá trietylamín (5,4 g, 53,4 mmol) pri udržovaní teploty na 0 °C. Výsledná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C po dobu 0,5 hodiny a potom sa zahreje na teplotu miestnosti a zmes sa mieša po dobu ďalších 5 hodín. Reakcia sa potom stlmí pridaním deinizovanej vody (100 ml) a vrstvy sa potom (100 separujú. Vodná fáza sa potom ml) kyselinou a organické extrakty sa chlorovodíkovou (50 extrahuje dichlórmetanom zmiešajú a premyjú sa ml 1 vrstva sa potom premyje vodným ml 5 % hmôt./obj . roztoku)
M roztoku). Organická roztokom tiosíranu sodného (100 potom deionizovanou vodou (100 ml). Organická vrstva sa potom suší cez síran horečnatý a rozpúšťadlo sa odstráni pri redukovanom tlaku pri zisku surového produktu vo forme tmavého oleja (7,5 g, 22,0 mmol, % výťažok). Táto reakcia sa opakuje ešte dvakrát za rovnakých podmienok a zmes surových produktov (74,6 g) sa potom prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéle pri použití heptanu/etylacetátu (4:1) ako eluens pri zisku titulnej
104 zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (48,0 g);
1.1. (heptan/etylacetát) 84-86 °C; TLC (etylacetát/heptan 1:4, vizualizácia UV @ 254 nm) Rf 0,20: NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm
1,45 (s, 9H) , 2,48 (s, 3H) , 3,14 (t, 2H) , 3,30 (s, 3H) ,
3,51 (t, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,83 (d, 2H).
Kyselina
1- [ (1E)-2- (terc.butoxykarbonyl)-4-metoxy-1-butenyl]cyklopentankarboxylová
Do miešaného roztoku litium-diizopropylamidu (64,6 ml 2 M roztoku v THF/heptanu/etylbenzénu) v bezvodnom THF (200 ml) pri teplote 0 °C sa pridá roztok kyseliny cyklopentankarboxylovej (7,0 ml, 5 8,7 mmol) v bezvodnom THF (100 ml) behom 10 minút v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa potom nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa po dobu 2,5 hodiny. Vzniknutá kaša sa potom ochladí na 0 °C a behom 1 minúty sa pridá chlorid zinočnatý (38,2 ml 1 M roztoku v dietylétere). Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 10 minút a do vzniknutého roztoku sa pridá roztok produktu zo stupňa g) (20,0 g, 58,7 mmol) v bezvodnom THF (160 ml) behom 5 minút). Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 2 hodín pri udržovaní teploty medzi 0-5 °C.
Reakčná zmes sa potom nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa po dobu 19 hodín. Reakcia sa potom stlmí pridaním izopropanolu (120 ml) a zmes sa mieša po dobu 1 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje a pevné vedľajšie produkty sa potom premyjú THF (10 ml). Do filtrátu sa potom pridá deionizovaná voda (400 ml), vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml 1 M roztoku) a etylacetát (600 ml) . Pridá sa ďalšia deionizovaná voda (600 ml) a výsledný pevný materiál sa odstráni filtráciou. Vrstvy sa potom separujú a do vodnej fáze sa potom pridáva kyselina chlorovodíková (1 M roztok), dokiaľ nie je pH = 2. Vodná fáza sa potom extrahuje etylacetátom (2 x 700 ml), organické vrstvy sa kombinujú, sušia sa cez síran
105 horečnatý a potom sa rozpúšťadlo odstráni destiláciou pri redukovanom tlaku pri zisku surového produktu vo forme žltého olej a (16,7 g) .
Produkt sa potom prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéle pri použití dichlórmetanu/metanolu (9:1) ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja (15,2 g, 50,9 mmol, 87 % výťažok); TLC (dichlórmetan/metanol 9:1, visualizace UV @ 254 nm) Rf 0,70; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,48 (s, 9H) , 1,671,90 (m, 6H) , 2,37-2,48 (m, 2H) , 2,58 (t, 2H) , 3,32 (s, 3H) ,
3,48 (t, 2H), 6,83 (s, 1H); LRMS (ES negatívny): m/z —[ (1E) -2- (terc .butoxykarbonyl) -4-metoxy-l-butenyl]-cyklopentan -karboxylát sodný
Do miešaného roztoku produktu zo stupňa ii) (15,0 g, 50,3 mmol) v izopropylacetáte (300 ml) sa pridá metoxid sodný (3,0 g, 55,6 mmol) . Vzniknutá suspenzia sa potom mieša po dobu 19 hodín pri teplote miestnosti. Pevný materiál sa odoberie filtráciou vo vákuu a premyje sa izopropylacetátom pred tým, než sa suší vo vákuovej piecke pri 50 °C po dobu 19 hodín pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (10,0 g, 31,2 mmol, 62 % výťažok); 1.1. (izopropylacetát) 195-198 °C; 1H
NMR (300 MHZ, CDC13) δ ppm 1,48 (s, 9H) , 1,51-1,72 (m, 6H) , 2,21 -2,37 (m, 2H) , 2,61 (t, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3,51 (t, 2H) , 6,86 (s, 1H); LRMS (ES negatívny): m/z 253 (M-C02Na]‘.
Príprava 70
Kyselina 1-[(2R)-3-terc.butoxy-2-metyl-3-oxopropylj-cyklopentankarboxylová
106
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podobným príprave zlúčenín z príprav 68 a 69, pri použití metyljódidu brómetylmetyléteru.
Jej (+)-pseudoefedrínová rekryštalizuj e trikrát hexanu. Titulná zlúčenina svetlo žltého oleja s >95 δ:1,13 (d, 3H), 1,40-1,60 (m, 11H), 1,60-1,7
miesto 2-
sol sa
sa získa
%ee podľa
NMR- (CDC13
8 (m, 5H) ,
2,14 (m,
3H), 2,38 (m, 1H); [c~]D-24,2 (EtOH, c 1,2).
Príprava 71
Kyselina 1-[(2R) -2- (terc . butoxykarbonyl) -4-pentylj-cyklopentankarboxylová
Zmes kyseliny (R) -1 -[2 -(terc.butoxykarbonyl)-4-pentenyl]cyklopentankarboxylovej (WO 9113054, Príklad 10) (10 g, 35,4 mmol) a 10 % palladia na aktívnom uhli (600 mg) v bezvodnom etanole (25 ml) sa hydrogénuje pri 1 atm. a teplote miestnosti po dobu 18 hodín. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez
Arbocel® a filtrát sa odparí pri redukovanom tlaku pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja, 9,6 g, 95 %; 7Η NMR (CDC13, 0,86 (t, 3H) , 1,22-1,58 (m, 1 5H) , 1,64 (m, 4H) , 1,78 (dd, 1H) , 2,00-2,18 (m., 3H) , 2,24 (m, 1H) ; [a] 0 = -3,3° (c =
107
0,09, etanol).
Príprava 72
3-(4-metoxyfenyl)-2-propennitril
Roztok 4-jódanizolu (1 g, 4,2 mmol), akrylonitrilu (0,3 ml, 4,7 mmol), tri-tolylfosfínu (243 mg, 0,4 mmol), palladium(II) acetátu (90 mg, 0,4 mmol) a trietylamínu (1,78 ml, 12 mmol) v acetonitrile (20 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku v atmosfére dusíka po dobu 14 hodín. Reakčná zmes sa nariedi EtOAc (50 ml) a premyje sa 2M hydrogénuhličitanom sodným (100 ml), organická vrstva sa suší cez síran horečnatý a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí vo vákuu a prečistí sa chromatografiou na kolóne pri použití pentanu, potom 95:5 zmesi pentan:etylacetát, potom 90:10 zmesi pentan:etylacetát, pri zisku titulnej zlúčeniny (414 mg, 2,5 mmol) pri zisku zmesi cis a trans izomérov vo forme žltých kryštálov. XH NMR (CDC13 400 MHZ) δ: 3,8 (s, 3H) , 5,7 (d, 1H) ,
6,9 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,4 (d, 2H) ; LRMS: m/z 176 (M+NH4 +) ;
Anál. zistené C, 74,44; H, 5,66; N, 8,36. CioH39NO.O,1 H2O vyžaduje C, 74,42; H, 5,65; N, 8,41 %.
Príprava 73
3-(4-metoxyfenyl)-1-propanamín
OMe
108
Roztok produktu z prípravy 72 (414 mg, 2,6 mmol) v roztoku hydroxidu amónneho (10 ml) a etanolu (10 ml) sa mieša v atmosfére vodíka pri 40 p.s.i. s Ra-Ni (100 mg) po dobu 12 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez arbocel a premyje sa etanolom (20 ml) , filtrát sa odparí vo vákuu pri zisku tioulnej zlúčeniny (183 mg, 1,1 mmol) vo forme žltého oleja; 'H NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 1,7 (bs, 2H) , 2,0 (bs, 2H) , 2,5 (t, 2H) , 2,7 (bs, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 6,7 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H) ;
LRMS : m/z 376 (M+H+) .
Nasledujúce zlúčeniny vzorca (111 a) , t.j. zlúčeniny obecného vzorca III, kde X je ~(CH2)3-, sa pripraví spôsobom podobným spôsobu popísanému v príprave 72 a 73, z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 3
ťrip. prek. Y Analytické dáta
74 1-bróm -4-etyl : benzén- (Aldrich Chemical Co) m ’ q rn 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.1 (bs, 3H), 1.7 (bs, 2H), 2.6 (bs, 5H), 3.4 (bs, 1 H), 7.1 (bs, 4H). LRMS: m/z 164 (M+H+). |
i 75 4-bróm -3-1 metyl ' anisol (Lancaster) lý” Ue 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.7 ! (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.72 (d, 3H), 6.65 (m, 2H), 7.01 (m, 1H). LRMS: m/z 180 (M+H*).
76 5-jód-2,3dihydrobenzofurán (Maybridge Chemicals) XJJ 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.8 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (t, 2H), 4.5 (t, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (s,1 H).
77 2,4-difluórjódobenzén (Aldrich Chemical Co.) XX' 1H NMR (CDCIa, 400MHz) δ: 1.64 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 6.7 (m, 2H), 7.1 (m, 1H). LRMS: m/z 172.1 (M+H).
109
| 9p. j prek. | γ | Analytické dáta ,.
78 2-broninaftalén (Aldrich Chemical Co.) jOO Ή NMR (MeOD, 400MHz) δ: 2.0 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 1 H), 7.7 (m, 3H). LRMS: m/z (ES+) 186 (M+H).
79 1-bromnaftalén (Aldrich Chemical Co.) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 2.1 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1 H), 7.8 (m, 1 H). LRMS: rr/z (ES+)186 (M+H).
80 Prep 114 ’H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.78-1.88 (m, 2H), 2.68-2.83 (n i, 4H), 7.19-7.36 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.69 (d, 1H).
81 3,4-i etyléndioxy brómoDenzén (Lancaster Synthesis) xo Surový amín sa použije bez ďalšieho prečistenia. Dáta pre cis a trans zmes viny! nitrilu: ’HNMR (300MHz, ČDCI3) δ: 4.254.39 (m, 4H), 5.30 and 5.70 (d, 1H), 6.83-7.00 (m, 3H), 7.21 -7.40 (m, 1H).
82 2-bromanisol (Lancaster Synthesis) ‘X Ή NMR (MeOD 400MHz) δ: 1.9 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 1H),7.1 (d, 1 H), 7.2 (t, 1 H). LRMS: m/z (TS+) 166 (M+H).
83 4-bromtoluén (Aldrich Chemical Co.) jx ’H NMR (MeOD, 4O0MHz) δ: 1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 7.0 (s, 4H). LRMS: m/z(TS+) 150 (M+H).
84 3-jódbenzyloxybenzén (Aldrich chemical Co.) X... ’H NMR (MeOD, 400MHz) 8: 1.8 (bs, 2H), 2.6 (bm, 4H), 5.0 (bs, 2H), 6.9 (d, 3H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 3H). LRMS: m/z (TS+) 242 (M+H).
85 3-bromanisol (Lancaster Synthesis) ’H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.7 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 3.8 (d, 3H), 6.3-6.4 (dd, 1H), 6.7 (dd, 1.H), 6.9 (d, 1 H), 7.1 (m, 1H).
86 2,4-<dimetoxybróm ' benzén (Aldrich Chemical Co.) MeO. ^OMe LRMS: m/z (TS+) 196 (M+H).
87 5-brom -2,2- : dimetyl 1-2,3- dihydrobenzo[b]furán 1 (Pnprava 126) ΧΥ-Χ ’HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 6H), 1.70 (tt, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.95 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.91 (s, 1H). LRMS: M+H, 206. (TS*). ·
88 6-Brom tetrahydrobenzopyran (Príprava 125) xc ’HNMR (400MHz, CDCIs) δ: 1.621.78 (m, 2H), 1.84-2.03 (m, 2H), 2.44-2.58 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 4.03-4.18 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.79-6.93 (m, 2H). LRMS: nVz(M+H) 192, ES+.
89 ( 5-bróm -2,2-difluórbenzodioxolan (Fluorochem) ’HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.75 ( kvintet 2H), 2.60 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 6.80-6.95 (m, 3H). LRMS: t < f · -1-
HO
~Pnp. prek. Y | Analytické dáta
90 5-bróm_“1- metyl [1 /Ti-indazol (Príprava 111) Použitý za surového stavu bez ďalšieho prečistenia či charakterizácie
90a 5-bróm -7- metyl 2,3- díhydrobenzo[b]furán (Príprava 136) 1HNMR (400MHz, CDCÍ3) δ: 1.9 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (s, 1H). LRMS: M+H, 192 (ES+).
91 •'5-bróm ~6-ΐ metyl 2,3- dihydrobenzofbjfurán (Príprava 138) Me 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.1 ( m, 2H), 4.4 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.6 (m, 1H). LRMS: M+H, 192 (ES+).
92 5-bróm -2- metyl 2,3-dihydro-1benzo[b]furán (Príprava· 127) Ms ’HNMR (400MHz, CDCI3) Γ.45 (d, 3H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.50-2.63 (m, 2H), 2.88 (dd, 1 H), 3.27 (dd, 1H), 4.90 (m, 1 H), 6.66 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (s, 1H). LRMS: M+H, 192. (ES+).
Príprava 93
3-(4-chlór-3-fluórfenyl)-2-propennitril
Dietylkyanmetylfosfonát (3,2 ml, 18,9 mmol) sa odoberie v suchom THF (20 ml) pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka a pri miešaní sa po častiach pridá 50 % olejová disperzia NaH (756 mg, 18,9 mmol), behom asi 10 minút. Vzniknutá šedá suspenzia sa potom mieša pri teplote 0 °C po dobu 1 hodiny a potom sa po kvapkách pridá roztok 4-chlór-3-fluórbenzaldehydu (Lancaster
111
Synthesis) (3 g, 18,9 mmol) v 5 ml THF. Celá reakčná zmes sa potom nechá zahriať na teplotu miestnosti behom 60 hodín. Pridá sa voda (5 ml) a zmes sa extrahuje EtOAc (3x50 ml) . Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa pri zisku žltého oleja, ktorý sa prečisti chromatografiou na kolóne pri použití 5 % EtOAc v pentane ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny ako zmesi geometrických izomérov (2,4 g, 70· %) ; XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5,82 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) ,
7,23 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,42 (app.t, 1H) ; LRMS TS + 199,1 (M+NH4 + ) .
Príprava 94
3-(4-chlór-3-fluórfenyl)-1-propylamín
Vinylkyanid z prípravy 93 (500 mg, 2,75 mmol) sa odoberie v etanole (36 ml) a 0,88 roztoku NH3 (18 ml) a zmes sa trepe s .150 mg 30 % hmôt./hmôt. RaNi pri tlaku H2 15 psi cez noc. Katalyzátor sa odfiltruje cez krátku vrstvu Arbocel a filtrát sa odparí vo vákuu a potom sa prečisti chromatografiou na kolóne pri použití 90:10:1 (DCM, MeOH, NH3) ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (320 mg, 62 %); ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) 1,65-1,78 (m, 2H) , 2,53-2,70 (m, 4H), 6,85 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 7,22 (S, 1H) ; LRMS: m/z (TS + ) 188 (M+H).
Nasledujúce zlúčeniny vzorca (Hla), t. j. zlúčeniny obecného vzorca III, kde X je -(OH2)3-, sa pripraví spôsobom podobným spôsobu použitému v prípravách 93 a 94 z uvedených prekurzorov.
(Hla)
112
Príp. Prek. aldehyd Y Analytické dáta ,
95 3-chlór-4-fluór benzaldehyd (Lancaster Synthesis) 101 ’HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.621.77 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.14 (d, 1H). LRMS: m/z TS+188.1 ( MH+).
96 2,3-difluór benzaldehyd (Lancaster SyntLesis) ’HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.661.78 (m, 2H), 2.58-2.75 (m, 4H), 6.83-6.98 (m, 3H). LRMS: m/z TS+ 343.1 (2MH+).
97 2,6-difluór benzaldehyd (Lancaster Synthesis) F ’HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.681.83 (m, 2H), 2.57-2.83 (m, 4H), 6.70-6.92 (m, 2H), 7.01-7.22 (m, 1H). LRMS: m/z TS+172.1 (MH+).
98 4-trifluór metoxy benzaldehyd· (Aldrich Chemical Co.) ’HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.701.82 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.18 (d, 2H); LRMS: m/z ES+ 220 (MhT).
99 (Príprava 102 ’HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.93(d, 1H).
100 4- (metyltio)benzaldehyd (Aldrich Chemical Co.) XT ’HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.68· 1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 2.59 (t 2H), 2.70 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.16 (d, 2H). LRMS: M+H, 182. (TS*).
101 2,3dihydrobenzo[b] furán-7karboxaldehyd (Príprava ion 128) ’HNMR (300MHz, CDCI3) δ: 1.76 (tt, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.73 (t, 2H) 3.22 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 6.78 (dd 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (d, 1H). LRMS: M+H, 178. (TS+).
Príprava 102
Chinolín-6-karboxaldehyd
6-metyl-chinolin (Aldrich Chemical Co . ) (1 g, 7,0 mmol) a oxid seleničitý (2,32 g, 21,0 mmol) sa zmieša pri neprítomnosti rozpúšťadla a zmes sa zahrieva pri teplote 100 °C
113 v atmosfére dusíka po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, odoberie sa v MeOH a presorbuje sa na silikagél. Chromatografia pri použití 3:1 zmesi pentan:EtOAc vedie k zisku titulnej zlúčeniny (236 mg, 21 %) ,XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,46-7,52 (m, 2H) , 7,98 (d, 1H) , 8,33-8,37 (m, 2H) , 9,03 (d, 1H) , 10,18 (s, 1H) ; m/z (ES+) 315 (2MH+) .
Príprava 103
4-(4-metoxyfenyl)-butyramid
MeO.
Kyselina 4-(4-metoxyfenyl)-butyrová (Aldrich Chemical Co.) (2 g, 10,4 mmol) sa rozpustí v 50 ml DCM a po kvapkách sa pri miešaní pridá tionylchlórid (l,85g, 15,8 mmol). Po dokončení adície sa zmes zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pridá se ďalšie rozpúšťadlo, ktoré sa potom odparí a tento cyklus adícia/odparenie sa uskutočňuje do tej doby, než sa tionylchlórid odstráni zo surovej zmesi. Táto zmes sa rozpustí vo 20 ml DCM a pridá sa po kvapkách do miešaného roztoku 0,88 NH3 pri teplote 0 °C. Po dokončení adície sa celá zmes mieša po dobu 4 hodín, organická vrstva sa separuje, suší sa (Na2CO3) a odparí sa pri zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (1,5 g), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
114
Príprava 104
4-(4-hydroxyfenyl)-butyramín
Produkt z prípravy 103 (38 g, 0,20 molov) sa po dieloch pridá do miešaného roztoku LíA1H4 (15 g, 0,40 molov) vil THF a zmes sa potom refluxuje po dobu 16 hodín. Nadbytok hydridu sa vysuší pridaním EtOAc (400 ml) a väčšina rozpúšťadla sa potom odstráni pri redukovanom tlaku. Pridanie 30 .ml 2N roztoku NaOH (POZOR!) dokončí rozklad hydridu a vzniknutý roztok sa potom okyslí 1 N HC1 a odoberie sa extrakciou do vody (2x200 ml). Alkalizácia vodných extraktov 2N NaOH, extrakcie EtOAc, sušenia (MgSO4) a odparenia vedú k zisku surového amínu vo forme žltého oleja. Tento olej sa zahrieva pri teplote spätného toku v 100 ml vodného roztoku HBr po dobu 4 hodín a potom sa zmes naleje na 100 ml vody. Potom sa pridáva Na2CO3, dokiaľ nie je dosiahnuté pH 9-10. Zmes sa dôkladne extrahuje DCM (3x100 ml), suší ss (MgSO4) a odparí sa pri zisku bielej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuj e z benzénu pri zisku titulnej zlúčeniny (6,4 g, 35%); t.t. 114116 °C.
Príprava 105
Terc.butyl-4-(4-hydroxyfenyl)butylkarbamát
Di-terc.butyldikarbonát (1,06 g, 4,8 mmol) se naraz pridá do miešaného roztoku produktu z prípravy 104 (400 mg, 2,4 mmol) v zmesi vody (10 ml) a dioxane (10 ml) v atmosfére
115 dusíka. Reakčná zmes sa mieša po dobu 72 hodín a potom sa naraz pridá uhličitan draselný (2,0 g, 14,4 mmol) a zmes sa mieša po dobu ďalších 23 hodín pre kompletnú hydrolýzu akéhokoľvek estéru vzniknutého behom reakcie. Zmes sa prenesie do separačnej nálevky a organická vrstva sa separuje, suší sa cez MgSO4 a odparí sa pri zisku žltého oleja. Olej sa spracuje chromatografiou pri použití 2:1 zmesi pentanu:EtOAc ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (555 mg, 86%); ^-HNMR (400 MHz, CDC13) 5:1,41-1,62 (m, 13H) , 2,53 (t, 2H) , 3,12 (m, 2H) , 4,48 (m, brs), 4,80 (s, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,01 (d, 2H).
Príprava 106
Terc.butyl-(4-4-metoxyfenyl)butylkarbamát
% disperzia NaH v minerálnom oleji (88 mg, 2,2 mmol) sa pridá do miešaného roztoku produktu z prípravy 105 (555 mg,
2,1. mmol) v THF (7 ml) pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Zmes sa mieša po dobu 15 min. a potom sa naraz pridá Meľ (0,14 ml, 2,2 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu ďalších 16 hodín. Reakčná zmes sa nariedi EtOAc (20 ml) a premyje s 3 % roztokom NaHCO3 (15 ml) . Organická vrstva sa suší cez MgSO4 a prečistí sa chromatografiou pri použití DCM ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (500 mg, 85 %); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5:1,40-1,63 (m, 13H) , 2,57 (t, 2H) , 3,13 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,46 (1H, brs), 6,82 (d, 2H), 7,06 (d, 2H).
116
Príprava 107
Produkt z prípravy 106 (500 mg, 1,8 mmol) sa odoberie v 3 ml DCM a 3 ml TFA a zmes sa mieša v atmosfére dusíka po dobu 16 hodín. Zmes sa potom naleje na 50 ml 10 % vodného roztoku Na2CO3 a organické látky sa extrahujú EtOAc (2x50 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia (MgS04) a odparia sa pri zisku titulnej zlúčeniny (300 mg, 94 %) , ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príprava 108
3-(2-pyridinyl)-1-propanamín
2-vinylpyridín (105 g) a anhydrid kyseliny octovej (204 g) sa zmieša pri teplote miestnosti a po kvapkách sa pri miešaní pridá roztok KCN (130 g) v 250 ml vody. Rýchlosť adície sa upravuje tak, aby bola udržovaná teplota spätného toku. Po dokončení adície sa zmes zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 22 hodín a pH roztoku sa potom upraví na pomocou vodného roztoku
Na2CO3. Zmes sa extrahuje DCM extrakty sa sušia cez MgSO4 a potom sa odparia pri zisku hnedého sa potom destiluje vo vákuu pri tlaku , 6 mmHg.
Produkt sa oddestiluje vo forme číreho oleja pri
100-107 °C %
výťažkom.
(200 mg,
1, 5 mmol) vo forme oleja sa odoberie v 6 ml EtOH a reaguje roztoku NH3 a mg RaNi. Zmes sa
117 hydrogenuje pri tlaku 30 psi H2 po dobu 6 h a potom sa prefiltruje a odparí sa pri zisku titulnej zlúčeniny (asi 200 mg), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príprava 109
2-acetyl-2H-indazol
Indazol (3,5 g, 29,6 mmol) a anhydrid kyseliny octovej (35 ml) sa zahrievajú pri teplote 60 °C v atmosfére dusíka po dobu 3 hodín. Nadbytok anhydridu kyseliny octovej sa odparí a olejový zvyšok sa rozdelí medzi 3 % vodný roztok NaHCO3 (20 ml) a EtOAc (30 ml) . Organická vrstva sa separuje, suší sa (MgSO4) a odparí sa pri zisku titulnej zlúčeniny (4,5 g, 96 %); TH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,80 (s, 3H), 7,37 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
Príprava 110
5-bróm-2H-indazol a 5-bróm-lH-indazol
Produkt z prípravy 109 (450 mg, 2,8 mmol) sa odoberie v kyseline octovej (0,5 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Behom 1 minúty se pridá bróm (0,5 ml) a reakčná zmes sa potom mieša po dobu ďalších 16 hodín. Nadbytok brómu sa odstráni prebublávaním dusíka roztokom po dobu 30 minút a takto sa získa v banke hustá pevná látka. Pridá sa 5 ml toluénu a celá zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok
118 sa trituruje s pentanom (5 ml) . Zvyšujúci pevný materiál sa odfiltruje a suší sa vo vákuu a potom sa nechá reagovať s 6 ml IM NaOH a 6 ml EtOH. Zmes sa zahrieva pri teplote 50 °C po dobu 1 hodiny a potom sa nechá zahriať na ceplotu miestnosti. EtOH sa odparí zvyšok sa extrahuje s DCM (2x10 ml), potom sa suší (MgSO4) a odparí sa pri zisku 400 mg 3:1 neseparovateíné zmesi ticulných 1H:2-H indazolových izomérov; NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,41 (d, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) .
Príprava 111
2-metyl-5-bróm-2H-indazol a l-metyl-5-bróm-lH-indazol
Zmes izomérov z prípravy 110 (400 mg, 2,0 mmol) sa odoberie v MeOH (8 ml) pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka a naraz sa pridá NaOMe (223 mg, , 0 mmol) .
Po kvapkách sa pridá Mel (0,32 ml, 5 mmol) zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 4 hodín.
Reakčná zmes na teplotu miestnosti zahustí sa na malý obj em sa rozdelí medzi EtOAc ml) a % vodný roztok NaHCO3.
Organická vrstva sa sa (MgS04) separuje, suší
a prečistí sa chromatografiou pri použití 99 : 1 DCM:MeOH ako
eluens pri zisku 1-Me izoméru (100 mg, 2 3 %) a 2-Me izoméru
(112 mg, 26 %) ; 1-me tyl i z omé r; NMR (400 MHz, CDC13) Ô: 4,08
(s, 3H) , 7,30 -7,50 (m, 2H) , 7,82 (s, 1H), 7, 92 (S, 1H); 2-
metyl i zornér;
NMR (400MHz , CDC13) δ: 4,13 (s , 3H), 7,35 (d, 1H), 7,59 (d,
1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
119
Príprava 112
3-(l-metyl-lH-indazol-5-yl)-2-propennitril
1-metyl izomér z prípravy
111 (100 mg, 0,4 7 mmol) sa odoberie v dioxane (6 ml) a postupne sa pridá uhličitan draselný (72 mg, 0,52 mmol), akrylonitil (0,035 ml, 0,52 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,047 mmol) a Pterc.Bu3 (0,038 ml, 0,16 mmol). Reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 3 hodín v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa cez slabú vrstvu arbocelu a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa potom spracuje chromatografiou pri použití 99:1 zmesi DCM:MeOH pri zisku titulnej zlúčeniny (57 mg, 66 %) ako zmesi cis a trans geometrie izomérov; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 4,11 (s, 3H) ,
5,40 a 5,84 (d, 1H), 7,37-8,18 (m, 5H).
Príprava 113
3-(l-metyl-lH-indazol-5-yl)-1-propanamín
Produkt z prípravy 112 (55 mg, 0,29 mmol) sa odoberie v etanole (4 ml) a 0,88 roztoku NH3 (1 ml) a uskutoční sa hydrogenácia pri 30 psi a teplote miestnosti pri použití 10 mg 30 % hmôt./hmôt. RaNi po dobu 2 hodín. Zmes sa prefiltruje cez slabú vrstvu Arbocelu a filtrát sa odparí pri zisku titulnej zlúčeniny, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
120
Príprava 114
2-(4-brómfényl)pyridín nBuLi pridá do v 100 ml
(1,6 M v hexánoch, 34,4 ml, 55 mmol) sa po kvapkách miešaného roztoku 1,4-dibrómbenzenu (11,8 g, suchého THF pri teplote 60 °C. Zmes sa mieša mmol) po dobu minút pri tejto
ZnCl2 (0,5 M v THF,
100 ml, 50 mmol) v THF. Zmes sa nechá behom minút zahriať na teplotu miestnosti a potom sa pridá
Pd(PPh3) 4 bezprostredne potom 2-brompyridin (4,8 ml,
Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, potom se odparí na malý
Roztok sa premyj e roztokom 32 g EDTA v 200 ml vody a solanky suší sa (MgS04) a odparí sa pri zisku žlto-zelenej pevnej látky. Táto pevná látka sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití
1:1 zmesi hexanu:DCM ako eluens, pri zisku titulnej zlúčeniny
56,61 %, H, 3,37 %, N, 5,90 %; Vypočítané: C, 56, 44 %,
H,
Príprava 115
Kyselina 3-(2,3~dihydro-lH-inden-5-yl)-propanová
Kyselina 3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-propanová (500 mg,
2,66 mmol) (dostupná od Aldrich) sa odoberie v etanole (40 ml)
121 a hydrogenuj e sa pri 15 psi H2 se 40 mg 10% Pd/C po dobu 4 hodín. Zmes sa prefiltruje cez slabú vrstvu Arbocelu a filtrát sa odparí pri zisku titulnej zlúčeniny (560 mg, kvantitatívne), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ:1,98-2,07 (m, 2H) , 2,75 (t, 2H) , 2,802,90 (m, 6H) , 6,95 (d, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 7,08 (d, 1H) ; LRMS:
m/z ES’ 189 (M-H).
Príprava 116
- (2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-propanamid
Produkt z prípravy 115 (190 mg, 1 mmol) sa rozpusti v DCM (2 ml) pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka, a najprv sa pridá 132 μΐ (1,5 mmol) oxalylchlóridu a potom 1 kvapka DMF. Potom, čo ustane šumenie, sa zmes mieša pri teplote miestnosti po dobu 3 hodín potom sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa znovu rozpustí v 2 ml THF a pridá sa 0,6 ml 0,88 roztoku NH3 a celá zmes sa mieša po dobu 4 dňov. Reakcia sa stlmí vodou a reakčná zmes sa extrahuje do EtOAc (2x10 ml) . Kombinované organické látky sa sušia (MgSO4) a odparia sa pri zisku titulnej zlúčeniny (190 mg, 99 %) ; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) 0:1,96-2,05 (m, 2H) , 2,49 (t, 2H) , 2,81 -2,92 (m, 6H) , 5,32 (brs, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,08 (d, 1H) ; LRMS: m/z (ES) 189 (M-H).
Príprava 117
3-(2, 3-dihydro-lH-inden-5-yl)-propylamin
122
Amid z prípravy 116 (170 mg, 0,9 mmol) sa rozpustí v suchom
THF (3 ml) pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka a znes sa mieša ako roztok LiAlH4 v THF (1 M, 0,9 ml, 0,9 mmol) . Reakčná zmes sa zahreje na 60 °C a zmes sa mieša pri tejto teplote cez noc.
Zmes sa stlmí vodou (1 ml), pridá sa IN roztok NaOH (1 ml) a roztok sa extrahuje EtOAc (2x50 ml) , suší sa (MgSO4) , prefiltruje sa a zahustí sa pri zisku svetlo žltého oleja. Tento olej sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití 90:10:1 zmesi (DCM, MeOH, NH3) ako eluens pri zisku titulnej
zlúčeniny (30 mg, 35 % ) ; xh NMR (400 MHZ, CDC13 ) δ: : 1,72 -1,77
(m, 2H), 1, 96 -2,03 (m, 4H) , 2,57 (t, 2H), 2,70 (t, 2H) ; 2,80-
2,85 (m, 4H) , 6,90 (d, 1H) , 7,02 (s, 1H), 7,09 (d, 1H) ; LRMS :
m/z (TS + ) 176 (M+H) .
Príprava 118
3- ( 4-brómfenyl)-2-propennitril
% suspenzie NaH v minerálnom oleji (2,16 g,
54,1 sa suspenduje v THF (50 ml) a zmes sa ochladí na mmol) °C v atmosfére dusíka.
Po kvapkách dietylkyanmetylfosfonát (8,74 teplote 0 °C po dobu 30 min.
ml, 54, 1 mmol) a zmes sa mieša pri
Potom sa po kvapkách pridá 4-brómbenzaldehyd (10 g, 54,1 mmol) ako roztok v 20 ml THF a zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti cez noc. Reakcia sa stlmí vodou, extrahuje sa EtOAc (3x50 ml), suší sa (MgSO4) a potom sa filtruje a odparí sa pri zisku žltého oleja. Tento olej sa odoberie v 9:1 zmesi pentan:EtOAc a z neho sa kryštalizuje ticulná zlúčenina (5,8 g, 52 %) ; XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5,82 (d, 1H) , 7,21-7,28 (m, 3H), 7,50 (d, 2H).
123
Príprava 119
3-(4-brómfényl)-1-propanamín
Titulná zlúčenina sa pripraví pri použití modifikácie spôsobu popísaného v Iddon et at., J.C.S. Perkin I, 1977,2357) . Pevný LIA1H4 (1,2 g, 31,6 mmol) sa suspenduje v dietylétere (35 ml) a suspenzia sa mieša v atmosfére dusíka a zahrieva sa pri teplote približne 50 °C. Po kvapkách sa pridá roztok vinyl-kyanidu z prípravy 118 (2,06 g, 9,88 mmol) vo forme roztoku v étere (20 ml) a zmes sa potom zahrieva po dobu 90 minút. Po tejto dobe sa zahrievanie ukončí a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 16 hodín. Pridá sa voda a potom IN NaOH (3 0 ml) a EtOAc (60 ml) a roztok sa dôkladne mieša po dobu 30 minút. Organická vrstva sa separuje, suší sa (MgSO4) a odparí sa na žltý olej, ktorý sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití 90:10:1 zmesi DCM, MeOH,
nh3 ako (. sluens pri zisku titulnej zlúčeniny (740 mg, 35 %) i ; 1H
NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,65-1,74 (m, 2H) , 2,52 (t, 2H) , 2,66
(t, 2H) , 7,02 (d, 2H), 7,35 (d, 21-1); LRMS: m/ z (TS+) 214
(M+H) .
Príprava 120
1-(2-chlórfénoxy)-2-propanamín
Cf
124
Produkt z prípravy 121 (11 g, 55,2 mmol) v dietylétere (41 ml) sa pridá po kvapkách do suspenzie hydridu litno-hlinitého (4,1 g, 108 mmol) v dietylétere (110 ml) v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 4 hodín a potom sa pridá etylacetát a potom voda. Vodná vrstva sa okysli 4N kyselinou chlorovodíkovou, pretrepe sa a potom sa separuje a potom sa alkalizuje 40 % roztokom hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa potom extrahuje dietyléterom (3x100 ml) kombinované organické extrakty sa sušia cez síran horečnatý.
Dietyléterové extrakty sa okysli chlorovodíkom vzniknutá zrazenina sa odfiltruje.
Pevný materiál sa rekryštalizuj e z etanolu/petroléteru (b.p. 60-80 °C) pri zisku titulnej zlúčeniny (2,5 g, 20 %), 1.1. 126-127 °C; 1H NMR (CDC13 400 MHz) δ:1,55 (d, 3H) , 3,80 (q, 1H) , 4,20 (d, 2H) , 6,90-7,00 (m, 2H) , 7,15 (t, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 8,60 (bs, 3H) ; Anál, zistené C, 48,9; H, 6,0; N, 6,5. C9Hi3NOC12 vyžaduje C, 48,7; H, 5,9; N, 6,3 %.
Príprava 121
1- (2-chlórfénoxy)-2-propanon-oxim
1-(2-chlórfenoxy) acetón (106,6 g, 0,58 mol) (J. Am. Chem. Soc., 75, 1953, 1134) sa pridá do roztoku hydroxylamínhydrochlóridu (27,8 g, 4 mol) v 2N roztoku hydroxidu sodného (420 ml) a dostatku etanolu, pri zisku číreho roztoku. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 30 minút a potom sa zahustí vo vákuu, surový zvyšok sa extrahuje dietyléterom (3x200 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia cez síran horečnatý a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa
125 destiluje pri zisku titulnej zlúčeniny (134-136°C/1,35 mmHg) (4,5 g, 3,9 %); XH NMR (CDC13 400 MHz) δ: 2,05 (s, 3H), 5,00 (s, 2H) , 6,90-7,00 (m, 2H) , 7,10 (t, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H) ; Anál, zistené C, 54,95; H, 5,05. Ο9Η10ΝΟ2Ο1 vyžaduje C, 54,15; H, 5,05 %.
Príprava 122
3- (4-metoxy-3-chlórfényl)-1-propylamin
4-metoxy-benzaldehyd (0,6 ml, (Aldrich) (42 g, 0,31 mol) a pyridin katalytickéo množstva) sa spoločne mieša v atmosfére dusíka a behom 30 minút sa pridá sulfurylchlórid (51 g, 0,37 udržovaní vnútornej teploty reakčnej zmesi medzi 25
Dôjde k mohutnému vzniku plynu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti po na 70 °C na dobu 4 dobu ďalších 30 min. a potom sa zahreje hodín. Nadbytok činidiel sa odstráni a zvyšok sa odparením vo vákuu diizopropylétera a naleje sa do 500 ml odoberie v 50 ml hexánu, pri dôkladnom miešaní, a tak dôjde k vyzrážaniu produktu. Pevný materiál sa odfiltruje a. premyje sa hexanom a zisku titulnej zlúčeniny (40,3 g, potom sa suší vo vákuu pri
%) , t.t. 55-56 °C; XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3,99
1H) ; Anál, zistené: C,
56,13; H, 4,14 %
u. C8H7C1O2 vyžaduj e
C, 56,33; H,
4,14 %
Príprava 123
126
Produkt z prípravy 122 sa premení na diastereomerickú zmes príslušných vinylnitrilob podľa prípravy 93. Táto zmes (300 mg, 1,55 mmol) sa odoberie v DCM (6 ml) pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka a po podieloch sa behom 5 minút pridá tetra-butyl-ammónium-borohydrid (1,6 g, 6,2 mmol). Zmes sa potom zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 4 hodín a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa odoberie v približne 6 ml 10 % HC1 (vodnom roztoku) a potom sa zahrieva pri teplote
spätného toku po dobu ďalšej 1 hodiny. Reakčná zmes sa
ochladí, extrahuje sa EtOAc (3x30 ml), suší sa (MgSO4) i a odparí
sa na žltý olej . Tento olej sa spracuje na kolóne v 95-/5/0, 5,
potom 95 /5/1 zmesi DCM/MeOH/NH3 pri zisku titulnej zlúčeniny
(75 mg, 24 %) ; XH NMR (4 0 0 MHz, CDC13) δ: 1,60-1,74 (m, 2H) ,
2,56 (t, 2H) , 2,67 (t, 2H), 3,82 (s, 3H) , 6,79 (d, 1H) , 6, 98
(d, 1H) , 7,15 (s, 1H).
Príprava 124
Chroman
4-chromanol (Aldrich) (2,77 g, 18,4 mmol) sa odoberie v anhydride kyseliny octovej (3,5 ml, 36,9 mmol) a kyseline octovej (30 ml) a uskutoční sa zahrievanie pri teplote spätného toku po dobu 3 hodín a potom sa behom 16 hodín reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti. Potom sa do roztoku pridá 10 % hmôt./hmôt. Pd/C a zmes sa hydrogénuje pri 40 psi tlaku vodíka po dobu 16 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu Arbocelu a filtrát sa odparí na malý objem (5 ml) . Zvyšujúca kvapalina sa rozpustí v EtOAc (30 ml) a premyje sa vodou, potom roztokom NaHCO3 (100 ml každý). Organická vrstva sa suší cez MgSO4 a odparí sa pri zisku svetlo
127 žltého oleja. Tento olej sa spracuje na kolóne v 10
EtOAc/pentanu pri zisku titulnej zlúčeniny (2,1 g, 85 %); ľH
NMR (400 MHz, CDC13) 5:1,93-2,04 (m, 2H) , 2,79 (t, 2H) , 4,18 (t, 2H), 6,78-6,83 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H).
Príprava 125
6-brómchroman
Produkt z prípravy 124 (1 g, 7,5 mmol) sa odoberie v DCM (10 ml) a behom niekoľkých minút sa pridá bróm (403 μΐ,
7,8 mmol) ako roztok v DCM (3 ml) .
Ku konci adície sa začne v roztoku objavovať hnedé zafarbenie.
Zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 3 hodín a potom sa premyje vodou (20 ml) a solankou (20 ml) a organická vrstva sa separuje, suší sa (MgSO4) a odparí sa pri zisku žltého oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití 5 % EtOAc v pentane pri zisku titulnej zlúčeniny (1,3 g, 82 %); 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5:1,90-1,98 (m, 2H) , 2,73 (t, 2H) , 4,14 (t, 2H) , 6,61 (d, 1H) , 7,08-7,15 (m, 2H) .
Príprava 126
2,2-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furán (pripravený spôsobom podľa Baker a Shulgin, (500 mg,
3,58 mmol) sa odoberie sa mieša pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka, a potom sa naraz pridá N-brómsukcinimid (661 mg, 3,72 mmol) . Reakčná zmes sa
128 potom zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 2 hodín, pridá sa éter (10 ml) a biela zrazenina sukcrnimidu sa odfiltruje. Filtrát sa odparí do sucha a potom sa prečisti chromatografiou na kolóne pri použití 5 % éteru v pentane ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (604 mg, 79 %); '''H NMR (400 MHz, CDC13) δ:1,43 (s, 6H) , 2,92 (s, 2H) , 6,54 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) ,
7,19 (s, 1H) ; LRMS: M+H, 227, (TS + ) .
Príprava 127
5-bróm-2-metyl-2,3-dihydro-l-benz[b]furán
Br
Titulná zlúčenina sa pripraví z 2-metyl-2,3-dihydro-1benzo[b]furánu (dostupného od TCI, Japan) pri použití rovnakého postupu, ako je postup použitý v príprave 126 (87%);
NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,43 (d, SH) , 2,80 (dd, 1H) , 3,29 (dd, 1H) , 4,94 (m, 1H) , 6,61 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,22 (s,
1H) .
Príprava 128
2,3 -díhydrobenzo[b]furán-7-karboxaldehyd
CHO
2,3-dihydrobenz [b]f urán (Maybridge Chemicals) (25 g, 0,21 mol) sa odoberie v DCM (500 ml) a zmes sa mieša v atmosfére dusíka pri teplote 0 °C. naraz sa pridá SnCl4 (36,5 ml, 0,5 mol) pri zisku svetlo žltého roztoku. Potom sa pridá dichlórmetylmetyléter (18,8 ml, 0,21 mol) a roztok sa mieša po
129 dobu 30 min. a potom sa chladiaci kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa naleje na lad-vodu (1000 ml). Organická vrstva sa saparuj e, premyj e sa vodou (2x100 ml), 2N HC1 a potom sa do roztoku pridá aktívne uhlie (30 g) a Na2SO4. Prefiltrovanie cez Celíte a odparenie vedie k zisku čierneho oleja, ktorý sa ďalej spracuje rýchlou chromatografiou pri použití 7-10 % EtOAc v pentane pri zisku titulnej zlúčeniny (190 mg, 0,01 %); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3,24 (t, 2H) , 4,75 (t, 2H) , 6,93 (t, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 10,2 (s, 1H) ; LRMS: (M+H) 149, TS+. Anál, zistené: C, 72,98; H, 5,46 %. C9H8O2 vyžaduje C, 72,96; H, 5,44 %.
Príprava 129
1-benzofurán-3-ylacetónitril
Hydrid sodný (268 mg,
6,7 mmol) sa rozpustí na kašu v bezvodnom THF (10 ml) pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka a po kvapkách sa pridá dietylkyanmetylfosfonát (1,1 ml, 6,7 mmol) a zmes sa mieša po dobu 45 min. Potom sa po kvapkách pridá 3-Coumaranone (Lancaster) (900 mg, 6,7 mmol) a zmessa mieša pri teplote miestnosti po dobu 45 min. Reakčná zmessa nariedi EtOAc (15 ml) a vodou (15 ml) a organická vrstvasa potom saparuje, suší sa (MgSO4) a odparí sa a zvyšoksa spracuje rýchlou chromatografiou pri použití 0-5 % EtOAc v pentane pri zisku titulnej zlúčeniny (940 mg, 91 %); TH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3,77 (s, 2H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,52 (dd,
1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,67 (s, 1H) ; LRMS: M+NH4 +, 175, (TS+).
130
Príprava 130
2-(1-benzfurán-3-yl)-etylamín
Produkt z prípravy 129 (400 mg, 2,55 mmol) sa zmieša s roztokom hydroxidu amónneho (10 ml) , etanolom (20 ml) a 30 hmôt. % Re-Ni (120 mg, kat.) a zmes sa hydrogénuje pri 30 psi vodíka pri teplote miestnosti po dobu 16 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu Arbocelu a žlto-hnedý filtrát sa spracuje chromatograf iou pri použití 0-5 % MeOH v DCM pri zisku titulnej zlúčeniny (380 mg, 93 %); XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,20 (brs, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H) , 7,43 (dd, 2H) , 7,55 (dd, 1H) ; LRMS: M+H, 162, (ES + ) .
Príprava
131
2- (2,3-dihydro-l-benzofurán-3-yl)-etylamín
Produkt s etanolom hydrogénuj e psi a 40 °C
(20
hmôt.% dobu 48 z prípravy pri 40 psi mg katalyzátora po dobu ďalších mmol) sa zmieša
Pd/C a zmes hodín. Pridá a celá zmes sa hydrogenuje pri sa sa hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez slabú vrstvu Arbocelu a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití 90/10/1 zmesi DCM/MeOH/NH3 ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (11
mg, 55 %) , XH NMR (400 MHz , CDC13) δ:1,81 (m, 1H) , 1,98 (m,
1H) , 2,75-2,83 (m, 2H) , 3,50 (m, 1H) , 4,22 (t, 1H) , 4,60 (t,
1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,85 (t, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 7,20 (d, 1H) ;
131
LRMS :
M+H, 164, (ES + ) .
Príprava 132 (2E a 2Z)-3-(2,3-dihydro-l-benzofurán-5-yl)-2-butennitril
Do miešanej suspenzie hydridu sodného (247 mg, 6,16 mmol) v bezvodnom THF (6 ml) pri 0 °C v atmosfére dusíka sa pridá roztok dietylkyanmetylfosfonátu (0,98 ml, 6,16 mmol) v 2 ml THF a celá zmes sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 1 hodiny. Po kvapkách sa pridá 5-acetyl-2,3-dihydro [bjbenzofurán (Aldrich) (1 g, 6,16 mmol) v THF (2 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 16 h. Pridá sa voda (20 ml) a EtOAc (20 ml), organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (2x20 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia cez MgSO4, filtrujú sa a odparia sa pri zisku svetlo hnedého oleja, ktorý tuhne pri trvaní. Tento pevný materiál sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití 20-30 % EtOAc v pentane ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (789 mg, 69 '%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,4 (s, 3H) , 3,2 (t, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 5,5 (s, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) ; LRMS: M+NH4 203 (ES + ) .
Príprava 133
3-(2,3-dihydro-l-benzfurán-5-yl)-butylamín
O
132
Produkt z prípravy 132 sa rozpustí v etanole (2 0 ml) a roztoku hydroxidu amónneho (5 ml) a zmes sa hydrogenu j e pri psi vodíka cez 200 mg 30 hmôt.% Ra-Ni po dobu 16 hodín.
Potom, sa pridá ďalších 100 mg katalyzátora a hydrogenácia
pokračuj e Po dobu ďalších 16 hodín. Reakčná zmes sa
prefiltruj e ce z slabú vrstvu Arbocelu a filtrát sa odparí vo
vákuu na nízký objem. Zvyšok sa potom odparí z tolu éna (2x20
ml) pre odstránenie stopového množstva vody pri zisku titulnej
zlúčeniny (780 mg, 96 %), ktorá sa použije bez ďalšieho
prečistenia ; ľH NMR (4 00 MHz, CDC13) δ:1,2 (d, SH) , 1,7 (q,
2H) , 2,5 (m , 2H) , 2,65 (m, 1H) , 3,1 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 6,6
(d, 1H) , 6, 9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H; LRMS: M+K 192, (ES+)
Príprava 134
7-mety1-2,3-dihydro-l-benzofurán-3-ol
OH
1
r
Me
Do miešanej suspenzie trimetylsulfoxoniumchlóridu (3,78 g,
0,03 mol) v suchom THF (60 ml) sa pridá hydrid sodný (1,16 g, 0,03 mol) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 1 hodiny. V 30 ml THF sa injekčnou striekačkou pridá 2hydroxy-3-metyl-benzaldehyd (Lancaster) (4 g, 0,03 mol) a vzniknutá oranžová suspenzia sa mieša pri teplote spätného toku po dobu 5 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a organické látky sa extrahujú éterom (3x50 ml) . Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSOJ , prefiltrujú sa a odparia sa vo vákuu pri zisku oranžového oleja, ktorý sa prečisti chromatografiou na kolóne pri použití 15-25 % EtOAc v pentane pri zisku titulnej zlúčeniny (2g, 45 %); 3H NMR (400 MHz, CDC13) Ô: 2,2 (s, 2H) ,
4,45 (m, 2H) , 5,3 (m, 1H) , 6,8 (t, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) ; LRMS: M+H, 151, (ES + ) .
133
Príprava 135
7-metyl-2,3-dihydro-l-benzofurán
Do miešaného roztoku produktu z prípravy 134 (500 mg, 3,3 mmol) v kyseline octovej (5 ml) sa pridá anhydrid kyseliny octovej (0,63 ml, 6,7 mmol) a celá zmes sa mieša pri teplote spätného toku v atmosfére dusíka po dobu 2 hodín a potom sa behom 16 hodín nechá zahriať na teplotu miestnosti. 10-hmôt.% Pd/C (30 mg) sa pridá priamo do roztoku a uskutoční sa hydrogenácia pri 40 psi tlaku vodíka po dobu 16 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu Arbocelu a filtrát sa zahustí vo vákuu pri zisku svetlo žltého zvyšku, ktorý sa rozpustí v EtOAc (20 ml), premyje sa vodou (3x20 ml), NaHCO3 (20 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa pri zisku svetlo žltého oleja. Tento olej sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití 3 % EtOAc v pentane ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (261 mg, 58 %); 1H NMR (400 MHZ, CDC13) δ: 2,2 (s, 3H) , 3,2 (t, 2H) , 4,55 (t, 2H) , 6,75 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
Príprava 136 5-bróm-7-metyl-2,3-dihydro-l-benzofurán
Do miešaného roztoku produktu z prípravy 135 (200 mg, 1,49 mmol) v dichlóretane (2,5 ml) sa pridá N-brómsukcinimid (318 mg, 1,79 mmol) a zmes sa mieša pri teplote spätného toku po
134 dobu 16 hodín v atmosfére dusíka. Zmes sa zahustí vo vákuu pri zisku svetlo oranžovo-hnedého pevného materiálu, prečisuí chromatografiou na kolóne pri použití 1 ktorý sa % EtOAc v pentane ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (112 mg,
5 %) ; τΗ NMR (4 0 0 MHz,
CDC13) δ: 2,1 (s,
3H) , 3,15 (t, 2H) ,
4,5 (t, 2H), 7,0 (S, 1H), 7,1 (s, 1H).
Príprava 137
2-hydroxy-4-metyl-benzaldehyd
Do miešaného roztoku 3-metyl-fenolu (1 g, 9,2 mmol) v toluéne (5 ml) pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka sa pridá SnCl4 (241 mg, 0,92 mmol) a tri-nbutylamín (0,6 ml, 2,77 mmol) . Po 20 min sa pridá paraformaldehyd (611 mg, 20,3 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 100 °C po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa nariedi vodou (20 ml) a okysli sa 2N HC1 na pH=2. Roztok sa extrahuje éterom (25 ml), premyje sa solankou (20 ml), suší sa (MgSO4) , prefiltruje sa a odparí sa na hnedý olej. Tento olej sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití 5 % EtOAc v pentane ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (319 mg, 25 %) ; :H NMR (400 MHz, CDC13) δ:2,3 (s, 3H) , 6,75 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 11,00 (s, 1H) .
Príprava 138
5-bróm-6-metyl-2,3-dihydrobenzfurán
Br
135
Z produktu prípravy 137 sa pripraví titulná zlúčenina rovnakými 3-stupňami ako v prípravách 134-136; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,3 (S, 3H) , 3,55 (t, 2H) , 4,5 (t, 2H) , 6,7 (s, 1H) ,
7,3 (s, 1H) ; LRMS: M+H, 214, (ES + ) .
Príprava 139 (3Ξ) -4-(2, 3-dihydro-l-benzofurán-5-yl)-3-butén-2-on
2,3-dihydrobenzo[b]furán-5-karboxaldehyd (Aldrich Chemicals) (2 g, 13,5 mmol), acetón (2,73 ml, 37,1 mmol), voda (1,35 ml) a 10 % NaOH (vodný roztok) (0,34 ml) sa zmieša a uskutoční sa miešanie zmesi pri teplote miestnosti po dobu 16 hodín. Žltý pevný materiál sa rozpustí v približne 15 ml DCM a pridá sa 2N HC1 pre dosiahnutie pH roztoku = 2. Pridá sa voda (10 ml) a organická vrstva sa extrahuje DCM (2x20 ml). Vodné vrstvy sa separujú a reextrahujú sa DCM (2x15 ml) . Kombinované organické látky sa sušia (MgSO4) a zahustia sa vo vákuu pri zisku žltého pevného materiálu, ktorý sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití 15-30 % EtOAc v pentane ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (2,13 g, 84 %); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,3 (s, 3H) , 3,2 (t, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 6,5 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H) ;
LRMS: M+H, 189, (ES + ) .
Príprava 140
4-(2,3-dihydro-l-benzofurán-5-yl)-2-butanón
136
Produkt z prípravy 139 (2,12 g, 11,3 mmol) sa odoberie v etanole (4 G ml) a hydrogenuje sa pri tlaku vodíka 15 psi cez 200 mg 10 hmôt.% Pd/C po dobu 4 hodín. Zmes sa prefiltruje cez slabú vrstvu Arbocelu a filtrát sa odparí vo vákuu na bezfarebný olej, ktorý sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití 15-25 % EtOAc v pentane pri zisku titulnej zlúčeniny (1,53 g, 71 %); XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,1 (s,
3H) , 2,7 (t, 2H1) , 2,8 (t, 2H) , 3,1 (t, 2H) , 4,5 (t, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (s, 1H) ; LRMS: M+NH4, 208, (ES + ) .
Príprava 141
4-(2,3-dihydro-l-benzofurán-5-yl)-2-butanamín
Do miešaného roztoku produktu z prípravy 140 (500 mg, 2,6 mmol) v metanole (25 ml) sa pridá octan amónny (4,05 g, 52,6 mmol) a kyanoborohydrid sodný (661 mg, 10,5 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a potom sa rozdelí medzi EtOAc (20 ml) a vodu (20 ml) . Organický materiál sa extrahuje a premyje sa vodou (2x20 ml), súši sa (MgSO4) a odparí sa pri zisku číreho oleja. Tento
olej sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití 5 %
MeOH v DOM ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (187 mg,
37 % ); 1 H NMR (4 00 MHz, CDC13) δ: 1,3 (d, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,6
(m, 2H) , 3,1 (t, 2H) , 3,2 (m, 1H) , 4,45 (t, 2H), 6,6 (d, 1H) ,
6,9 (d, 1H) , 7,05 (s, 1H) ; LRMS: M + H, 192, (ES + ).
137
Príprava 142
Metyl-(2E)-2-kyano-3- (2,3-dihydro-l-benzofurán-5-yl)-2-bute noát
Do miešaného roztoku 5-acetyl-2,3-dihydrobenzo[b] furán (Aldrich) (1 g, 6,17 mmol) v toluéne (60 ml) sa pridá metylkyanacetát (0,60 ml, 6,78 mmol), benzylamín (0,07 ml, 0,61 mmol) a kyselina octová (0,3 ml, 5,8 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku v Dean-Starkovom prístroji po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, premyje sa 2N HC1 (30 ml), NaHCO3 (30 ml), solankou (30 ml), suší sa (MgS04) a odparí sa pri zisku žltého zvyšku. Tento zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití 15-20 % EtOAc v pentane ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (902 mg, 60 %); NMR (400 MHz, CDC13) δ:2,65 (s, 3H) , 3,25 (t, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,6 (t, 2H) , 6,8 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,8 (s, 1H) ; LRMS: M+NH4 + ,
261, (ES+) .
Príprava 143
Met.yl-2-kyan-3-(2,3-dihydro-l-benzofurán-5-yl)-3-metyl-butanoát
Jódid medený (109 mg, 0,57 mmol) sa pridá do miešanej zmesi
MeLi (1,4 M v étere, 0,76 ml, 1.07 mmol) v étere (2 ml) pri 25 °C v atmosfére dusíka. Po miešaní po dobu 10 minút sa po
138 mmo1) v potom po dobu ďalších 2 hodín pri ohrievaní na teplotu 0 °C.
Pridá sa solanka a organický materiál sa
EtOAc suší sa (MgSO4) , prefiltruje sa a odparí
Zvyšok sa potom prečistí chromatografiou na kolóne pri
EtOAc v pentane pri zisku titulnej XH NMR (400 MHz, (d,
6H), 3,2 (s,
6,7 (d, 1H) ,
7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H) ; LRMS: M+NH4 +, 277, (ES + ) .
Príprava 144
3-(2 , 3-dihydro-l-benzofurán-5-yl)-3-metylbutannitril
Do miešaného roztoku produktu z prípravy 143 (400 mg, 1,54 mmol) v etanole (1,5 ml) a dioxane (1,5 ml) sa pridá pevný KOH (87 mg, 1,54 mmol) a celá zmes sa mieša pri teplote spätného toku po dobu 6 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a rozpustí sa vo vode (15 ml) . Vodná vrstva sa premyje toluénom (15 ml) a potom sa okyslí na pH 1 pri použití 2N HC1 a potom sa produkt extrahuje EtOAc (2x20 ml). Organické vrstvy sa kombinujú, premyjú sa solankou (20 ml), sušia sa (MgSO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu pri zisku oranžového oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,6 (d, 6H) , 3,15 (t, 2H) , 3,7 (s, 1H) , 4,5 (t, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H) ; LRMS: M+NH4 +, 263, (ES) . Tento olej sa odoberie v DMA (2 ml) a zahrieva sa pri teplote 150 °C po dobu 2 hodín a potom sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc.
139
Reakčná zmes sa zahusti vo vákuu a potom sa rozpustí v EtOAc (10 ml) . Organický materiál sa premyje solankou (10 ml), suší sa cez MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu pri zisku oranžového oleja.
Tento olej sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití %
EtOAc v pentane ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (100 mg, ľH NMR (4 00 MHz, CDC13) δ:
1,45 (s,
6H) , 2,55 (s,
2H) ,
3,2 (t,
2H) , 4,5 (t, 2H) , 6,7 (d,
1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H)
M+NH4 +, 219, (ES+) .
Príprava 145 terc. butyl-3-(2,3-dihydro-l-benzofurán-5-yl)-3-metylbutyíkarbamát
Produkt z prípravy 144 (250 mg, 1,24 mmol) sa odoberie v metanole (12 ml) pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka a zmes sa mieša s di-terc.butyldikarbonátom (542 mg, 2,48 mmol), NiCl2 (161 mg, 1,24 mmol) a potom sa po dieloch pridá NaBH4 (329 mg, 8,69 mmol). Čierny roztok sa cez noc nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc (20 ml) a roztok NaHCO3 (20 ml) , zmes sa prefiltruje pre odstránenie všetkých pevných látok a filtrát sa extrahuje EtOAc (2x20 ml). Kombinované organické látky sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa pri zisku titulnej zlúčeniny (366 mg, 96 %), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,25 (s, 6H) , 1,35 (s, 9H) , 1,7 (t, 2H) , 2,9 (brs, 2H) , 3,1 (t, 2H) , 4,2 (brs, 1H) , 4,5 (t, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,1 (s, 1H) ; LRMS: MBOC, 206, (ES + ) .
140
Priorava 14 6
3-(2 ,3-dihydro-l-benzofurán-5-vl)-3-metylbutylamín
Produkt z prípravy 145 (366 mg, 1,20 mmol) sa odoberie v DCM (15 ml) pri teplote 0 °C a mieša sa pri prebublávaní chlorovodíka roztokom po dobu 15 min. Prebublávanie HC1 sa ukončí a reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa po dobu 2 hodín. Roztok sa flooded (zahlti?) éterom (20 ml), čo spôsobí vznik bielej zrazeniny. Táto zrazenina sa
odfiltruje, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu pri zisku
titulnej zlúčeniny (177 mg, 61 %); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ:
1,3 (s, 6H), 1,9 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H) , 3,1 (m, 2H) , 4, 5 (m,
2H), 6,6 (s, 1H) , 7,01 (S, 1H), 7,2 (s, 1H); LRMS : M+H, 207 ,
(ES + ) .
Príprava 147
Metyl-2-(4-chlórfenyl)-3-kyanpropanoát
Do miešaného roztoku diizopropylamína (8,65 ml,
61,8 mmol) v suchom THF (100 ml) pri teplote -20 °C v atmosfére dusíka sa po kvapkách pridá 2,5 M roztok BuLi v hexánoch (23,7 ml, 59,2 mmol) . Roztok sa nechá zahriať na 0 °C behom 20 minút a potom sa ochladí na -70 °C. Po kvapkách sa behom 5 minút pridá roztok metyl-2-(4-chlórfenyl)acetátu (9,5 g, 51,5 mmol) v THF (5 ml) a zmes sa mieša po dobu 30 minút. Potom sa pomaly pridá jódacetonitril (5,03 ml, 69,5 mmol) a kombinovaný roztok sa
141 nechá zahriať na teplotu miestnosti behom 72 hodín. Pridá sa nasýtený vodný roztok NaHCO3 (20 ml), zmes sa zahustí na približne 50 ml vo vákuu a potom reaguje s IN HC1 (100 ml) . Zmes sa extrahuje EtOAc (120 ml) a suší sa (MgSO4) a odparí sa pri zisku tmavo hnedého oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou na kolóne pri použití 2:1 DCM:pentane ako eluens pri zisku titulnej zlúčeniny (8,6 g, 75 %); XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,80 (dd, 1H) , 3,00 (d, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,92 (dd, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,37 (d, 2H).
Príprava 148
4-amino-2-(4-chlórofenyl)butanol
Produkt z prípravy 147 (235 mg, 1,05 mmol) sa odoberie v 1 ml THF a po kvapkách sa pridá do miešaného roztoku LiAlH4 (2,1 ml, IM roztok v THF, 2,1 mmol) v THF pri 0 °C v atmosfére dusíka. Zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín a ochladí sa na 0 °C. Pridá sa voda (0,08 ml) a potom 3N vodný roztok NaOH (0,08 ml) a zmes sa potom nariedi THF (2 ml) a vodou (0,24 ml) . Suspenzia sa mieša po dobu 5 minút a potom sa prefiltruje a filtrát sa odparí pri zisku žltej živice. Táto živica sa odoberie v EtOAc (5 ml) a extrahuje sa 0,5N roztokom HC1 (0,3 ml) a extrakt sa potom alkalizuje Na2CO3 roztokom na pH 10 a potom sa uskutoční extrakcia EtOAc (5x3 ml) . Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa pri zisku titulnej zlúčeniny (60 mg, 29%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,62-1,95 (m, 2H), 2,58-3,00 (m, 31-1), 3,58-3,80 (m,
2H), 7,02-7,39 (m, 4H).
142
Príprava 149 terc.butyl-(4-chlórfenyl)acetát
Do suspenzie N, N-dimetyl-formamid-di-terc.butyl-acetalu (25 ml, 104,4 mmol) v bezvodnom toluéne (90 ml) sa pridá kyselina p-chlórfényl octová (5,94 g, 34,8 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C po dobu 1 h. Zmes sa nariedi EtOAc (50 ml) a premyje sa vodou (50 ml), 3 % vodným roztokom NaHCO3 (50 ml) a soľankou (20 ml) a potom sa suší cez MgSO4 a odparí sa pri zisku oleja. Tento olej sa prečistí pri použití 35 %, potom % DCM v pentane pri zisku titulnej zlúčeniny (2,4 g, 30 %);
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ:1,42 (s, 9H) , 3,44 (s, 2H) , 7,20 (d,
2H), 7,28 (d, 2H).
Príprava 150
Terc.butyl-2-(4-chlórfenyl)acetát
Produkt z prípravy 149 sa alkyluje pri použití rovnakého postupu ako v príprave 147, pri použití metyljódidu ako alkylačné činidlo. Titulný produkt sa získa s výťažkom 95 % po prečistení chromatografiou na kolóne pri použití 25 % DCM v pentane ako eluens; XH NMR (400 MHz, CDC13) δ:1,39 (s, 9H) ,
1,41 (d, 3H), 3,59 (q, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
143
Príprava 151
Produkt z prípravy 150 sa alkyluje identickým spôsobom ako je postup popísaný v príprave 137. Titulná zlúčenina sa získa
s výťažkom 82 % po prečistení chromatografiou na kolóne pri
použití 35 % a potom 70 % DCM v pentane ako eluens; τΗ NMR (400
MHz, CDC13) δ: 1,40 (s, 9H), 1, 74 (s, 3H) , 2,80 (d, 1H), 2,95
(d, 1H) , 7,24 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) .
OH
Produkt z prípravy 151 sa redukuje LiAlH4 pri použití postupu použitého v príprave 148 pri zisku titulnej zlúčeniny (35 %). Produkt tejto redukcie je dostatočne čistý pre to, aby nebolo nutné ďalšie prečistenie; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,22 (s, 3H) , 1,71 (ddd, 1H) , 2,01 (ddd, 1H) , 2,60 (ddd, 1H) ,
2,83 (ddd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
Biologické testy
Hodnoty IC50 pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu proti NEP a ACE sa stanovili pri použití metód popísaných v publikovaných patentových prihláškách EP 097719-A1, paragrafy [0368] až [0376]. Hodnoty IC50 uvodené ďalej boli stanovené pri použití NEP z psích ľadvín. Ďalej boli hodnoty
144
IC5o pre niektoré zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu stanovené pri použití NEP z ludskej ľadviny; tieto hodnoty boli podobné hodnotám stanoveným pri použití psí NEP.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú účinnými
inhibítorami NEP a sú selektívni proti ACE.
Titulné zlúčeniny príkladov mali hodnoty IC50 proti NEP
menšie než 400 nM.
Titulné zlúčeniny príkladov 1-25, 27-37, 39-41, 43-48, 50-
a 55-67 vykazovali hodnoty IC50 proti NEP menšie alebo rovné
150 nM a selektivitu v porovnaní s ACE asi 300-násobnú.
Konkrétne, titulná zlúčenina príkladu 3 má IC50 proti NEP 22 nM; titulná zlúčenina príkladu 4 má IC50 proti NEP 4 nM; titulná zlúčenina príkladu 21 má IC50 proti NEP 3 nM; titulná zlúčenina príkladu 33 má IC50 proti NEP 47 nM; titulná zlúčenina príkladu 43 má IC50 proti NEP 29 nM; a titulná zlúčenina príkladu 51 má IC50 proti NEP 9 nM. Titulné zlúčeniny príkladov 3, 4, 21, 33, 43 a 51 boli všetky viac než 300-krát selektívnejšie proti ACE.
Zvierací model ženskej poruchy sexuálnej vzrušivosti
Titulná zlúčenina z príkladu 22 (ďalej „vybraná zlúčenina) sa podávala podľa protokolu popísaného v EP1097719-A1, paragrafoch (0495) až [0499]. Vybraná zlúčenina sa pripravila v 5 % salinickom roztoku. Vybraná zlúčenina a kontrolný vehikul sa podali infúzne pri použití Harvard 22 pumpy, infúziou s rýchlosťou 500 μΙ/min pomocou trojcestnej hadičky do femorálnej žily. Po infúzii sa katéter prepláchol heparinizovaným salinickým roztokom (Hepsaline) tak, že žiadna
145 vybraná zlúčenina nezostala v katetre.
Vybraná zlúčenina, testovaná v klinicky relevantných dávkách, významne zvyšovala zvýšenie krvného prietoku genitáliami stimulované panvovým nervom (viď obr. 1). Vybraná zlúčenina zvyšovala maximálne zvýšenie vaginálneho prietoku krvi až o 56 % (n=3) a zvýšenie prietoku krvi klitorisom o 50% (n=3) v porovnaní s časové odpovedajúcim zvýšením pri kontrolách.
Obr. 1 ukazuje efekt podania vybranej zlúčeniny na prietok génitáliami u králikov. Vybraná zlúčenina zvyšovala panvovým nervom stimulované (PNS) zvýšenie prietoku génitáliami u anestezovaných králikov v modele sexuálnej vzrušivosti. Opakované PNS v 15 minútových intervaloch indukovalo reprodukovateľné zvýšenie prietoku krvi génitáliami (šrafované stĺpce). Podanie vybranej zlúčeniny (šedé stĺpce) zvyšovalo maximálny prietok krvi vagínou a klitorisom indukovaný submaximáInými stimulačnými frekvenciami (napríklad 4 Hz)
v. porovnaní so zvýšením pozorovaným behom časové odpovedajúcich kontrolných stimulácií alebo kontrolných aplikácií (šrafovaný stĺpec). Nasledujúce simultánne zosilnenia sa pozorovali po približne 0,5 mg/kg iv boluse — 50 % zvýšenie prietoku krvi klitorisom a 56 % zvýšenie prietoku krvi vagínou (n=3). Dáta sú vyjadrené ako priemer + sem; všetky zmeny boli monitorované pri použití laserovej
Dopplerovej technológie.
Neboli pozorované žiadne významné efekty inhibície NEP na bazálny/nestimulovaný prietok krvi genitálom.
Samice New Zealand králikov (cca 2,5 kg) sa premedikovali kombináciou Medetomidina (Domitor®) 0,5 mg/kg i.m., a Ketamína
146 (Votalar®) 0,25 mg/kg i.m. a maskou sa im aplikoval kyslík. U králikov sa uskutočnila tracheotómia pri použití Portex™ enciotrac'neálnej trubice 3 ID., ktorá sa napojila na ventilátor a udržovala sa ventilácia 30-40 dychov za minútu s približným objemom vdychu 18-20 ml a s maximálnym tlakom v dýchacích cestách 10 cm H2O. Anestézia sa potom uskutočnila na Izoflurane a ventilácia pokračovala s O2 pri 2 1/minútu. Pri použití 23G alebo 24G katétra sa kanylovala pravá marginálna ušná žila a aplikoval sa laktát-Ringerov roztok rýchlosťou 0,5 ml/min. Králici sa behom invazivného chirurgického výkonu udržovali v anestézii 3 % Izofluranom, ktorého koncentrácia sa pri udržovacej anestézii znížila na 2 %. Preparovala sa lavá jugulárna žila, ktorá sa izolovala a kanylovala sa PVC katétrom (17G) za účelom infúzie vybranej zlúčeniny alebo ich kombinácií.
Oblasť ľavej slabiny králika sa oholila a uskutočnila sa vertikálna incísia dĺžky približne 5 cm k stehnu. Obnažila sa femorálna žila a artéria, ktoré sa izolovali a potom sa kanylovali PVS katétrom (17 G) za účelom infúzie vybranej zlúčeniny alebo ich kombinácií.
Kanylácia sa opakovala pre femorálnu artériu, so zavedením katéčra do hĺbky 10 cm pre zaistenie toho, aby katéter dosiahol abdominálnu aortu. Tento arteriálny katéter sa napojil na Gould systém pre snímanie krvného tlaku. Vzorky krvi pre analýzu plynov sa odoberali tiež arteriálnym katétrom. Meral sa systolický a diastolický tlak a priemerný arteriálny tlak sa vypočítal pri použití vzorca ((diastolický x 2 + systolický)+3. Meral sa tep pomocou pulzného oxymetra a Po-ne-mah softwarového systému pre získavanie dát (Ponemah Physiology Platform, Gould Inštrument
Systems Inc.).
Uskutočnila sa incísia v strednej čiare na bruchu do
147 brušnej dutiny. Incísia mala dĺžku približne 5 cm nad os pubis. Tupo sa odpreparoval tuk a sval, aby sa preparoval hypogastrický nerv, ktorý prebieha na spodku dutiny brušnej. Dôležité bolo neporaniť stenu panvi, aby sa zabránilo poškodeniu femorálnej žily a artérie, ktoré prebiehajú tesne nad os pubis. Ischiadické a panvové nervy sú uložené hlbšie a boli lokalizované po ďalšej disakcii na dorsálnej strane králika. Ihneď ako sa identifikoval ischiadický nerv, boli ľahko lokalizované panvové nervy. Termín panvové nervy je použitý voľne; učebnice anatómie neidentifikujú nervy dostatočne podrobne. Viacmenej, stimulácia nervov spôsobuje zvýšenie prietoku krvi klitorisom a vagínou a inervuje panvový región. Panvový nerv bol izolovyný od okolitého tkaniva a Harvard bipolárna stimulačná elektróda sa aplikovala okolo nervu. Nerv bol mierne naddvihnutý, aby bola dosiahnutá určitá tenzia a elektróda bola zaistená v pozícii. Do okolia nervu a elektródy sa nalial približne 1 ml ľahkého parafínového oleja. Tento olej pôsobí ako protektivne lubrikačné činidlo a bráni kontaminácii elektródy krvi. Elektróda sa napojila na Grass 588 Stimulátor. Panvový nerv sa stimuloval pri použití nasledujúcich parametrov: 0,5-5 V, šírka pulzu 0,5 ms, trvanie stimulu 10 sekúnd a frekvencia 2-16 Hz. Reprodukovateľné odpovede sa získali vtedy, keď sa nerv stimuloval každých 15-20 minút. Krivka závislosti odpovedi na frekvencii sa určila na začiatku každého pokusu pre stanovenie optimálnej frekvencie pre získanie sub-maximálnej odpovedi, obvykle 4 Hz. Testovaná zlúčenina sa podala infúziou, femorálnou žilou, pri použití Harvard 22 infúznej pumpy, ktorá umožňuje kontinuálny 15 minútový stimulačný cyklus.
Uskutočnila sa incísia v strednej čiare ventrálne, na konci od pubis, aby sa obnažila pubiská oblasť. Odstránilo sa spojivové tkanivo, aby sa obnažila tunica klitorisu, pre
148 zaistenie toho, aby bola stena prostá od malých ciev. Vonkajšia stena vagíny sa tiež vypreparovala, odstránením akéhokoľvek spojivového tkaniva. Jedna laserová Dopplerova prietoková sonda sa zaviedla 3 cm do vagíny tak, aby polovica sondy bola stále ešte vidieť. Druhá sonda sa umiestnila tak, aby bola umiestnená presne nad vonkajšou stenou klitorisu. Pozícia týchto sond sa potom upravovala do tej doby, než bol získaný signál. Druhá sonda sa umiestnila tesne nad povrch ciev na vonkajšej stene vagíny. Obe sondy sa svorkami fixovali v pozícii. Prietok krvi vagínou a klitorisom sa zaznamenával buď v číselnej forme priamo z Flowmeter pri použití Po-ne-mah softwaru pre získavanie dát (Ponemah Physiology Platform Gould Inštrument Systems Inc.), alebo nepriamo z Gould grafického záznamníka. Kalibrácia sa uskutočnila na začiatku pokusu (0-125 ml/min/100 g tkaniva).
Zvierací model samčej erektilnej reakcie
Metóda anestezovaných králikov
Titulná zlúčenina z príkladu 22 (vybraná zlúčenina) samostatne alebo v kombinácii so selektívnym a účinným PDE5 inhibítorom 3-etyl-5-(5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-npropoxyfenyl]-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3 -d]pyrimidín-7-onom sa podávali podľa nasledujúceho protokolu. Vybraná zlúčenina sa pripravila v 5 % salinickom roztoku. Vybraná zlúčenina sa pripravila v salinickom roztoku 5 % IM NaOH. Vybraná zlúčenina a kontrolný vehikul sa podali infúzne pri použití Harvard 22 pumpy, infúznou rýchlosťou 500 μΙ/min, pomocou trojcestnej hadičky do femorálnej žily. Po infúzii sa katéter prepláchol heparinizovaným salinickým roztokom (Hepsaline) tak, že žiadna vybraná zlúčenina nezostala v katétre. PDE5 inhibítor sa pripravil v salinickom roztoku + 5 % IM HCI, zlúčeniny a kontrolný vehikul sa podali
149 infúziou rýchlosťou 0,1 ml/sekundu a 15 minút pred stimuláciou panvového nervu.
Uskutočnili sa dva pokusy: efekt podania a) vybrané zlúčeniny samotné, a b) v kombinácii s PDE5 inhibítorom na intrakavernózny tlak. Efekt na ICP je uvedený na obr. 2. Dáta sú uvedené ako percento (%) increasa + s.e. priemeru. * P<0,01, študent t-test nepárované porovnanie s kontrolnými zvýšeniami.
Podanie vybranej zlúčeniny samotné viedlo k 37+7 % potenciácii intrakavernózneho tlaku pri submaximálnej stimulácii (viď obr. 2, svetlo šedý stĺpec; n=4).
Podanie kombinácie vybranej zlúčeniny so selektívnym PDE5 inhibítorom (1 mg/kg iv bolus) viedlo k 70+4 % potenciácii intrakavernózneho tlaku pri submaximálnej stimulácii (viď obr. 2, tmavo šedý stĺpec; n=3).
Neboli pozorované žiadne významné efekty NEP inhibície alebo konkomitantnej NEP/PDE5 inhibície na bazálny/nestimulovaný intrakavernózny tlak.
Samci New Zealand králikov (cca 2,5 kg) sa premedíkovali kombináciou Medetomidína (Domitor®) 0,5 mg/kg i.m., a Ketamína (Votalar®) 0,25 mg/kg i.m. a maskou sa im aplikoval kyslík. U králikov sa uskutočnila tracheotómia pri použití Portex™ endotracheálnej trubice 3 ID., ktorá sa napojila na ventilátor a udržovala sa ventilácia 30-40 dychov za minútu s približným objemom vdychu 18-20 ml a s maximálnym tlakom v dýchacích cestách 10 cm H2O. Anestézia sa potom uskutočnila na Izoflurane a ventilácia pokračovala s O2 pri 2 1/minútu. Pri použití 23G alebo 24G katétra sa kanylovala pravá marginálna ušná žila
150 a aplikoval sa laktát-Ringerov roztok rýchlosťou 0,5 ml/min. Králičí sa behom invazívneho chirurgického výkonu udržovali v anestézii 3 % Izofluranom, ktorého koncentrácia sa pri udržovacej anestézii znížila na 2 %. Preparovala sa ľavá jugulárna žila, ktorá sa izolovala a kanylovala sa PVC katétrom (17G) za účelom infúzie vybranej zlúčeniny alebo ich kombinácií.
Oblasť vertikálna lavej slabiny incísia dĺžky králika sa oholila a uskutočnila približne 5 cm k stehnu. Obnažila sa sa femorálna žila a artéria, ktoré sa izolovali a potom sa kanylovali
PVS katétrom (17 G) za účelom infúzie vybranej zlúčeniny alebo ich kombinácii.
femorálnu artériu, so zavedením
Kanylácia sa opakovala pre katétra do hĺbky 10 cm pre zaistenie toho, aby katéter dosiahol abdominálnu aortu. Tento arteriálny katéter sa napojil na Gould systém pre snímanie krvného tlaku. Vzorky krvi pre analýzu plynov tiež arteriálnym katétrom. Meral sa systolický sa odoberali diastolický tlak a priemerný arteriálny tlak sa vypočítal pri použití vzorca ((diastolický x 2 + systolický)+3. Meral sa tep pomocou pulzného oxymetra a Po-ne-mah softwarového systému pre získavanie dát (Ponemah Physiologý Platform, Gould Inštrument Systems Inc.).
Uskutočnila sa incísia v strednej čiare na bruchu do
brušnej dutiny. Incísia mala dĺžku približne 5 cm nad os
pubis. Tupo sa odpreparoval tuk a sval, aby sa preparoval
hypogastrický nerv, ktorý prebieha na spodku dutiny brušnej.
Dôležité bolo neporaniť stenu panvi, aby sa zabránilo poškodeniu femorálnej žily a artérie, ktoré prebiehajú tesne nad os pubis. Ischiadické a panvové nervy sú uložené hlbšie a boli lokalizované po ďalšiu disakciu na dorsálnej strane králika. Ako náhle sa identifikoval ischiadický nerv, boli
151 ľahko lokalizovené panvové nervy. Termín panvové nervy je použitý voľne; učebnice anatómie neidentifikujú nervy dostatočne podrobne. Viacmenej, stimulácia nervov spôsobuje zvýšenie intrakavernózneho tlaku a prietoku krvi kavernoznými telesami a inervuje panvový región. Panvový nerv bol izolovaný od okolitého tkaniva a Harvard bipolárna stimulačná elektróda sa aplikovala okolo nervu. Nerv bol mierne naddvihnutý, aby sa dosiahla určitá tenzia a elektróda bola zaistená v pozícii. Do okolia nervu a elektródy sa nalial približne 1 ml ľahkého parafínového oleja. Tento olej pôsobí ako protektivne lubrikačné činidlo a bráni kontaminácii elektródy' krvi. Elektróda sa napojila na Grass S88 Stimulátor. Panvový nerv sa stimuloval pri použití nasledujúcich parametrov: 0,5-5 V, šírka pulzu 0,5 ms, trvanie stimulu 20 sekúnd a frekvencia 216 Hz. Reprodukovateľné odpovedi sa získali vtedy, keď sa nerv stimuloval každých 15-20 minút. Uskutočnilo sa niekoľko stimulácii pri použití vyššie uvedených parametrov, aby sa získala priemerná kontrolná reakcia. Vybraná zlúčenina sa podala infúziou, femorálnou žilou, pri použití Harvard 22 infúznej pumpy, ktorá umožňuje kontinuálny 15 minútový stimulačný cyklus. Koža a spojivové tkanivo okolo penisu sa odpreparovali tak, aby sa obnažil penis. Katétrový sat (Insyte-W, Becton-Dickinson 20 Gauge 1,1 x 48mm) sa zaviedol cez tunica albuginea do ľavého corpus cavornosus a ihla sa vytiahla pri ponechaní flexibilného katétra. Tento katéter sa napojil cez snímač tlaku (Ohmeda 5299-04) na Gould systém pre snímanie intrakavernózneho tlaku. Po stanovení intrakavernózneho tlaku sa katéter fixoval pri použití Votbond (tkanivové lepidlo, 3M). Tep sa meral pulzným oxymetrom a . pomocou Po-ne-mah softwaru pre získanie dát (Ponemah Physiology Platform, Gould Inštrument Systems Inc).
Intrakavernózny prietok krvi sa zaznamenával buď priamo
152 číselne z Flowmetera pri použití Po-ne-mah softwaru pre zber dát (Ponemah Physiology Platform, Gould Inštrument Systems Inc.), alebo nepriamo z Gouldova grafického snímača. Kalibrácia sa uskutočnila na začiatku pokusu (0-125 ml/min/100 g tkaniva).

Claims (21)

  1. Patentové nároky
    1. Zlúčenina vzorca (I), jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát, polymorfná forma alebo preliečivo;
    (O kde
    R1 je C]..6 alkyl, ktorý môže byť substituovaný jedným, alebo viacerými substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré môžu byť vybrané zo skupiny zahrnujúcu nasledujúce skupiny: halogén, hydroxy, Ci-Salkoxy, hydroxyC1.6alkoxy, Ci.6alkoxyC1-ealkoxy, karbocyklyl, karbocyklyloxy, · Ci_4alkoxykarbocyklyloxy, héterocyklyl, héterocyklyloxy,
    -NR2R3, -NR4COR5, -NR4SO2R5, -CONR2R3, -S(O)PR6, -COR7 a -C02 (Ci-4 alkyl); alebo R1 je karbocyklyl alebo héterocyklyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami z uvedenej skupiny, kde substituenti môžu byť rovnakí alebo rôzni a skupina ďalej zahrnuje Ci-Salkyl; alebo R1 je vodík, Ci-6alkoxy, NR2R3 alebo -NR4SO2R5;
    kde
    R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú karbocyklyl (výhodne C3.7cykloalkyl alebo frnyl) alebo héterocyklyl (každý z nich môže byť substituovaný Ci_4alkylom, hydroxy alebo Ci_4alkoxy skupinou) ; alebo sú vodík alebo C1-4alkyl; alebo R2 a R3 spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvorí pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, piperazinyl
    154 alebo N- (C^alkyl) piperazínylovú skupinu;
    R4 j e vodík alebo Ci_4alkyl;
    R5 je C1_4alkyl/ CF3, karbocyklyl (výhodne fenyl), Ci_4alkylkarbocyklyl, Ci_4alkoxykarbocyklyl, héterocyklyl, C1_4alkoxy alebo -NR2R3 ;
    R6 je Ci_4alkyl, karbocyklyl, héterocyklyl alebo NR2R3; a
    R7 je C1_4alkyl, karbocyklyl alebo héterocyklyl;
    p je 0, 1, 2 alebo 3;
    X je väzba -(CH2 )n~ alebo -(CH2)q-O-, (kde Y je naviazaný na kyslík); kde jeden alebo viac atómov vodíka vo väzbe X môže byť nahradený nezávisle skupinou vybranou zo skupiny zahrnujúcu Ci-4alkoxy; hydroxy; hydroxyCx-salkyl; C3_7 cykloalkyl; karbocyklyl; héterocyklyl; alebo Ci_4alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými fluóro alebo fenylovými skupinami; n je 3, 4, 5, 6 alebo 7; a q je 2, 3, 4, 5 alebo 6; a
    Y je fenyl alebo pyridyl, kde každý z nich môže byť substituovaný jednou alebo viacerými skupinami R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, kde R8 j e hydroxy; merkapto; halogén; kyan; acyl; amino; mono (Ci_4alkyl) amino; di (Ci_4 alkyl)amino; karbocyklyl alebo héterocyklyl (kde každý z nich je voliteľne substituovaný skupinou vybranou zo skupiny zahrnujúcu Ci_salkyl, halogénCi_6alkyl, C1.salkoxy, halogénCi-galkoxy, Ci_6alkylthio alebo halogén) ; Cx-galkoxy; fénoxy; Ci-galkylthio; fenyltio; alebo alkyl voliteľne substituovaný Ci_6alkoxy, halogénCi_ealkoxy, Cý-galkyltio, halogén alebo fenyl; alebo môžu dve skupiny R8 na susedných atómoch uhlíka spoločne so spojujúcimi atómami uhlíka tvoriť fúzovaný 5- alebo 6členný karbocyklický alebo héterocylický kruh, voliteľne substituovaný skupinou vybranou zo skupiny zahrnujúcu
    155
    Ci-6alkyl, halogénCi-6alkyl, Ci_6alkoxy, halogénCi_6alkoxy Cý.g alkyltio alebo halogén.
  2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát, polymorfná forma alebo preliečivo, kde R1 je vodík, cy.g alkyl, C1.6alkoxy, Cx.galkoxyCi^alkyl, C1.salkoxyC1.6alkoxyC1.3 alkyl alebo Cx-galkyl substituovaný fenylom.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát, polymorfná forma alebo preliečivo, kde R1 je vodík, C3.-6 alkyl, C1.6alkoxy,· Ci-galkoxyCi-jjalkyl alebo C1-6alkoxyC1-6alkoxyCi-3alkyl.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát, polymorfná forma alebo preliečivo, kde R1 je Ci.4alkyl alebo Ci-salkoxyCi_3alkyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát, polymorfná forma alebo preliečivo, vzorca la:
    HO.
    (la)
  6. 6. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát, polymorfná forma alebo preliečivo, kde X je -(CH2)n- a kde jeden alebo viac atómov vodíka vo väzbe X môže byť nahradený jednou alebo viacerými skupinami definovanými v nároku 1.
  7. 7. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát, polymorfná forma alebo
    156 preliečivo, kde pokiaľ je n prítomné, tak má hodnotu 3 alebo 4.
  8. 8. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát, polymorfná forma alebo preliečivo, kde R8 je Ci_6alkyl, Ci-6alkoxy, hydroxy, merkapto, halogén, kyan, karbocyklyl alebo héterocyklyl; alebo dve R8 skupiny na susedných atómoch uhlíka spoločne so spojujúcimi atómami uhlíka vytvárajú 5- alebo 6-členný karbocyklický alebo héterocylický kruh, voliteľne substituovaný skupinou vybranou zo skupiny zahrnujúcu Ci_6alkyl, halogénCx-galkyl, CR.galkoxy, halogénCi_6alkoxy, Ci-6alkyltio alebo halogén.
  9. 9. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát, polymorfná forma alebo preliečivo, kde keď R8 j e karbocyklyl, tak je R8 cyklopentyl, cyklopropyl, cyklohexyl alebo fenyl.
  10. 10. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 8, jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát, polymorfná forma alebo preliečivo, kde keď R8 je héterocyklyl, tak je R8 pyridyl, oxadiazolyl, pyrazolyl alebo triazolyl.
  11. 11. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 8, jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát, polymorfná forma alebo preliečivo, kde keď Y je fenyl a dve R8 skupiny na susedných atómoch uhlíka spoločne so spojujúcimi atómami uhlíka tvorí fúzovaný 5- alebo β-členný karbocyklický alebo héterocylický kruh, tak sú fúzovanými kruhovými systémami naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, indazolyl, benzimídazolyl, benzizoxazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, indanyl, benzizotiazolyl a benzotiazolyl.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná
    157 soľ, solvát, polymorfná forma alebo prelieči vo, kde zlúčeninou je: Kyselina (2R) -2-{[l- ({[3- (4-metoxyfenyl) propyljamino} karbonyl) cyklopentyl]metyl}pentanová (príklad 16);
    Kyselina 3 - {[1- ({[3- (4-metoxyf enyl) propyljamino} karbonyl) cyklopentyljpropanová (príklad 18);
    Kyselina 3-{ [1-({ [3- (2,3-dihydro-1-benzofurán-5-y1) propylJ amino}karbonyl)cyklopentyl]propanová (Príklad 21);
    Kyselina 2-{[l -({[3-( 4-chlórfenyl)propyl]amino}karbonyl)cyklopentylJmetyl}-4-metoxybutanová (Príklad 15);
    Kyselina 2-{ [1- ({ [3- (4-f luórfenyl) propyljamino}karbonyl) cyklopentyl]metyl}metoxybutanová (Príklad 4);
    Kyselina 4-metoxy-2-{ (1- ({[3- (4-metoxyfenyl)propylJ amino}karbonyl) cyklopentylJmetyl}butanová (Príklad 1);
    Kyselina 2-{[l - ({[3-(2,3-dihydro-l-benzfurán-5-yl)propylJ amino}karbonyl) cyklopentyl]metyl}-4-metoxybutanová (Príklad
    11) ;
    Kyselina (2S)-2-{[l- ({ [3-(4-chlórfenyl)propyl]amino}karbonyl) cyklopentylJmetyl}-4-metoxybutanová (Príklad 22); Kyselina (2S)-2-{[1—({[3-(2,3-dihydro-l-benzofurán-5-yl) propyl] amino) karbonyl) cyklopentylj-metyl}-4-metoxybutanová (Príklad 25) ;
  13. 13. Kyselina (2S)-2-{[l-({[3-(4-chlórfenyl)propyl]amino}karbonyl) cyklopentyljmetyl}-4-metoxybutanová (Príklad 22).
  14. 14. Použitie zlúčeniny podía akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľných solí, solvátu, polymorfnej formy alebo preliečiva, pri výrobe lieku pre liečbu alebo prevenciu ochorení, u ktorých je priaznivá odpoveď dosiahnutá inhibiciou neutrálnej endopeptidázy.
    158
  15. 15. Použitie podía nároku 14, kde ochorením je ženská sexuálna dysfunkcia alebo mužská erektílna dysfunkcia.
  16. 16. Použitie podía nároku 15, kde ochorením je ženská porucha sexuálnej vzrušivosti.
    17. Použitie podľa zlúčenina je podávaná akéhokoľvek systémovo. z nárokov 14 až 16, kde 18. Použitie podľa nároku 17, kde zlúčenina je podávaná orálne. • 19. Použitie podľa akéhokoľvek z nárokov 14 až 16, kde sú zlúčeniny podávané lokálne.
  17. 20. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 13, jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát, polymorfná forma alebo preliečivo, pre použitie ako liečivo.
  18. 21. Spôsob liečby alebo prevencie ochorenia, ktorých je priaznivá odpoveď dosiahnutá inhibíciou neutrálnej endopeptidázy u cicavca, v y z čujú a tým, že uvedený cicavec je liečený terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov
    1 až
    13, jej soľou, solvátom, polymorfnou formou alebo preliečivom.
  19. 22. Spôsob podľa nároku 21 vyznačujúci sa tým, že ochorenie je definované v nároku 15 alebo 16.
  20. 23. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 13, jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, polymorfnú formu
    159 alebo preliečivo, spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
  21. 24. Kombinácia vyznačujúca sa tým, že zahrnuje zlúčeninu podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 13 a jednu alebo viac aktívnych zložiek vybraných zo skupiny zahrnujúcu:
    a) PDE5 inhibítor, výhodne 5-[2-etoxy-5-(4-metyl-lpiperazinylsulfonyl)fenyl]-l-metyl-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (sildenafil);
    (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4metylendioxyfenyl) -pyrazino [2' , 1': 6,1] pyrido [3,4-b] índol1,4-dión (IC-351); 2-[2-etoxy-5-(4-etyl-piperazín-l-yl-lsulfonyl) - f enyl·] - 5-metyl-7-propyl -3H-imidazol[5,1f][l, 2,4] triazín-4-on (vardenafil) ; 5-[2-etoxy-5-(4etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-etyl-2 -[2metoxyetyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    a 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-etyl-2-(l-etyl-3azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on a ich farmaceutický prijateľné soli;
    b) NPY Y1 inhibítor;
    c) agonisty dopamina, ako je apomorfín alebo selektívny D2,
    D3 alebo D2/D3 agonisty, ako je pramipexol a ropirinol;
    d) agonisty alebo modulátory alebo zosilovače účinku melanokortinového receptora, výhodne melanotan II, PT-14,
    PT-141;
    e) agonisty, antagonisty alebo modulátory pre 5HT2C;
    f) modulátory estrogenového receptora, estrogenové agonisty a/alebo estrogenové antagonisty, výhodne raloxifén, tibolón alebo lasofoxifén;
    g) androgény, ako je androsterón, dehydro-androsterón, testosterón, androstanedión a syntetický androgén; a
    h) estrogény, ako je estradiol, estrón, estriol a syntetický estrogén, ako je estrogén-benzoát.
SK1182-2003A 2001-03-28 2002-03-18 N-fenpropylcyklopentylom substituované glutaramidové deriváty ako NEP inhibítory pre FSAD SK11822003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0107750A GB0107750D0 (en) 2001-03-28 2001-03-28 Novel pharmaceuticals
GB0113112A GB0113112D0 (en) 2001-05-30 2001-05-30 Novel pharmaceuticals
GB0120152A GB0120152D0 (en) 2001-08-17 2001-08-17 Novel pharmaceuticals
PCT/IB2002/000807 WO2002079143A1 (en) 2001-03-28 2002-03-18 N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11822003A3 true SK11822003A3 (sk) 2004-09-08

Family

ID=27256128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1182-2003A SK11822003A3 (sk) 2001-03-28 2002-03-18 N-fenpropylcyklopentylom substituované glutaramidové deriváty ako NEP inhibítory pre FSAD

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1373192A1 (sk)
JP (1) JP4018545B2 (sk)
KR (1) KR100564466B1 (sk)
CN (1) CN1243723C (sk)
AP (1) AP1689A (sk)
AR (1) AR035795A1 (sk)
BG (1) BG108130A (sk)
BR (1) BR0208455A (sk)
CA (1) CA2437113A1 (sk)
CZ (1) CZ20032534A3 (sk)
DO (1) DOP2002000364A (sk)
EA (1) EA006154B1 (sk)
EE (1) EE200300469A (sk)
GE (1) GEP20063783B (sk)
HK (1) HK1060724A1 (sk)
HR (1) HRP20030751A2 (sk)
HU (1) HUP0303624A3 (sk)
IL (1) IL157009A0 (sk)
IS (1) IS6877A (sk)
MA (1) MA26996A1 (sk)
MX (1) MXPA03006597A (sk)
MY (1) MY134081A (sk)
NO (1) NO20034299L (sk)
NZ (1) NZ527012A (sk)
OA (1) OA12553A (sk)
PA (1) PA8542401A1 (sk)
PE (1) PE20021014A1 (sk)
PL (1) PL365101A1 (sk)
RS (1) RS75303A (sk)
SK (1) SK11822003A3 (sk)
TN (1) TNSN02032A1 (sk)
TW (1) TWI254038B (sk)
UY (1) UY27227A1 (sk)
WO (1) WO2002079143A1 (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
US7183410B2 (en) 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
WO2003039524A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Pharmacia Ab Anti-muscarinic agent and estrogen-agonist for treating unstable or overactive bladder
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
GB0230025D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
GB0230036D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US7427611B2 (en) 2003-09-26 2008-09-23 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7262184B2 (en) 2003-09-26 2007-08-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7452875B2 (en) 2003-09-26 2008-11-18 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
PT1750766E (pt) 2004-05-11 2013-09-30 Emotional Brain Bv Formulações farmacêuticas e suas utilizações no tratamento de disfunção sexual feminina
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
WO2006027680A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
WO2007014929A1 (en) 2005-08-03 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin in the treatment of obesity
WO2007048803A1 (en) 2005-10-29 2007-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
EP1790343A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
WO2008000760A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
EP2054041A2 (en) 2006-08-14 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
CN101505736A (zh) 2006-08-25 2009-08-12 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 控制释放***及其制造方法
JP2010508358A (ja) * 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
PE20091188A1 (es) 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US20160317542A1 (en) 2013-12-09 2016-11-03 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
NZ738563A (en) 2015-06-03 2019-09-27 Bristol Myers Squibb Co 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one apj agonists for use in the treatment of cardiovascular disorders
AU2017378409A1 (en) 2016-12-14 2019-07-04 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
CN107746400A (zh) * 2017-12-04 2018-03-02 武汉药明康德新药开发有限公司 苯并二氢吡喃‑6‑磺酰氯的制备方法
ES2910071T3 (es) 2018-03-08 2022-05-11 Incyte Corp Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
CN110483403A (zh) * 2019-09-02 2019-11-22 南通大学 一种5-溴-4-甲氧基-1h-吲唑的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2069112A1 (en) 1989-11-21 1991-05-22 Bernard R. Neustadt Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB9000725D0 (en) 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
IL139456A0 (en) 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US20020052370A1 (en) * 2000-07-06 2002-05-02 Barber Christopher Gordon Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase

Also Published As

Publication number Publication date
PA8542401A1 (es) 2002-10-28
OA12553A (en) 2006-06-07
EE200300469A (et) 2004-02-16
MA26996A1 (fr) 2004-12-20
AP2002002467A0 (en) 2002-06-30
HUP0303624A3 (en) 2005-06-28
MXPA03006597A (es) 2004-10-15
PL365101A1 (en) 2004-12-27
MY134081A (en) 2007-11-30
TNSN02032A1 (fr) 2005-12-23
NO20034299D0 (no) 2003-09-26
AP1689A (en) 2006-12-07
UY27227A1 (es) 2002-10-31
HK1060724A1 (en) 2004-08-20
JP2004531505A (ja) 2004-10-14
KR20030092032A (ko) 2003-12-03
HUP0303624A2 (hu) 2004-03-01
WO2002079143A1 (en) 2002-10-10
AR035795A1 (es) 2004-07-14
CZ20032534A3 (cs) 2004-07-14
DOP2002000364A (es) 2002-10-15
PE20021014A1 (es) 2002-11-12
CN1243723C (zh) 2006-03-01
BR0208455A (pt) 2004-03-02
CN1492852A (zh) 2004-04-28
EA200300777A1 (ru) 2003-12-25
RS75303A (en) 2006-12-15
NO20034299L (no) 2003-11-27
JP4018545B2 (ja) 2007-12-05
KR100564466B1 (ko) 2006-03-29
EP1373192A1 (en) 2004-01-02
TWI254038B (en) 2006-05-01
GEP20063783B (en) 2006-04-10
BG108130A (bg) 2004-07-30
IL157009A0 (en) 2004-02-08
IS6877A (is) 2003-07-17
EA006154B1 (ru) 2005-10-27
HRP20030751A2 (en) 2005-08-31
CA2437113A1 (en) 2002-10-10
NZ527012A (en) 2005-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11822003A3 (sk) N-fenpropylcyklopentylom substituované glutaramidové deriváty ako NEP inhibítory pre FSAD
US6660756B2 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
US20020052370A1 (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
WO2006027680A1 (en) 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
RU2382029C2 (ru) Новые производные циклогексана
SK2012003A3 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors
EP2238105B1 (en) Novel compounds as vanilloid receptor antagonists
CA3130371A1 (en) Novel thyromimetics
EA028818B1 (ru) Производные амидов в качестве антагонистов рецептора к лизофосфатидной кислоте
US20040063643A1 (en) Bombesin antagonists
WO2015101294A1 (zh) 镇痛活性化合物及其医药用途
AU2002241201A1 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted Glutaramide Derivatives as NEP Inhibitors for FSAD
UA74630C2 (en) Derivatives of n-fenpropylcyclopentylsubstituted glutamide as nep inhibitors for treatment of sexual dysfunction
ZA200305721B (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD.
JP2003012626A (ja) アルキルアミド化合物
JP2000507562A (ja) ジメチル―置換シクロヘキサンジエン誘導体
JPH06100509A (ja) シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
ZA200300121B (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase.
JPH05320113A (ja) 新規なフェニルアセトアミド誘導体およびその製法

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure