JP4084189B2 - 尿素の新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、製薬組成物及び新規な用途 - Google Patents
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Description
従って、本発明の主題は、特に無機イオンの受容体のレベルで作用するそのような無機イオンの活性の調整に関与する性質を有し得る尿素の新誘導体である。
しかして、本発明の化合物は、無機イオンの受容体のレベルで、特に細胞外のカルシウムを結合できるカルシウム膜受容体のレベルで作用することができる。
Ca受容体(CaSR)についての更なる情報としては、刊行物のブラウン他の「366,Nature,574,1993」並びに特許文献WO95/11221及びWO97/37967が挙げられる。
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2、CH−CH3又はCH2基を表わし、
R1は、水素原子、置換されていてよいモルホリニル基又は次式:
(これらの基において、
連続した円弧は2個の窒素原子が多くとも8員よりなる置換されていてよい単環式複素環式飽和又は不飽和の基を形成することを示し、また該窒素原子はそのように形成された環上に連続していても又は連続していていなくてもよく、
Xは、カルボニル基又は多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン若しくはアルケニレン基(この基は1個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断されていてよい。)を表わし、
R4、R5及びR6は、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、窒素原子の保護基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも6員のシクロアルキル基、アリール及びアリールアルキル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキル基の全てはそれ自体置換されていてよい。)
の何れかを表わし、
R2は、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基(この基はアリール又はヘテロアリール基(これらはそれ自体置換されていてよい。)及び−NR4R5基(ここに、R4及びR5は同一でも又は異なっていてもよく、前記の意味を有する)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)を表わし、
R3は、多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも12員のシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基(ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも4個の炭素原子を含有する。)を表わし、これらの基の全ては置換されていてよく、
しかも、置換されていてよいとして上で示した複素環、モルホリニル、シクロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ基、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基、−NR4R5、−NHR4、−COR4、−COOR4及び−CONHR4基(ここに、R4及びR5は前記の意味を有する。)並びに酸官能基を有する基及び酸の等配電子体から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよく、
更に、アリール及びアリールアルキル基の全ては考えられるアリール基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。]
の化合物(ここに、該式(I)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(I)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩にある。
一緒に表わされる2個の窒素原子は、次式:
一緒に表わされる2個の窒素原子は、次式:
一緒に表わされる2個の窒素原子は、次式:
に示されるように、環を形成せず、この場合に、R1は置換基R4、R5、R6及びXにより規定される。
・用語“多くとも8員よりなる単環式複素環式飽和又は不飽和の基”とは、少なくとも2個の窒素原子を含有するが、さらに窒素原子又は1個以上の酸素若しくは硫黄原子も含有し得る基を意味する。従って、このような複素環式基は、酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれる1個以上の複素原子により中断された炭素環式基を意味し、従ってこれらの複素環式基の複素原子は同一であっても異なっていてもよい。例示すれば、特に、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラザニル、イミダゾリジニル、δ−2−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、δ−3−ピラゾリニル、ピペラジニル又はホモピペラジニル基が挙げられるが、これらの限定されない。これらの基の全ては置換されていてよい。
特に、ピペラジニル又はホモピペラジニル基は、カルボキシ基又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。
また、R1が前記の通りの単環式複素環式不飽和の基を表わすときは、R1は、特に、イミダゾリル、ピラゾリル、δ−2−イミダゾリニル又はδ−3−ピラゾリニル基を表わすことを認識されたい。
更に、R1が前記の通りの単環式複素環式飽和の基を表わすときは、R1は、特に、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニル基を表わす。
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2、CH−CH3又はCH2基を表わし、
R1aは、水素原子、置換されていてよいモルホリニル基又は次式:
(これらの基において、
連続した円弧は2個の窒素原子がイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラザニル、イミダゾリジニル、δ−2−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、δ−3−ピラゾリニル、ピペラジニル又はホモピペラジニル基から選ばれる複素環式基を形成することを示し、これらの複素環式基は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル、アルキル又はフェニルアルキル基(ここに、アルキル基は線状又は分岐状で多くとも4個の炭素原子を含有する)により置換されていてよく、
Xaは、カルボニル基又は多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン若しくはアルケニレン基(1個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断されていてよい)を表わし、
R4a、R5a及びR6aは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、窒素原子の保護基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも6員のシクロアルキル基、フェニル及びフェニルアルキル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェニルアルキル基はそれ自体置換されていてよい。)
の何れかを表わし、
R2aは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基(これは置換されていてよいフェニル基及び−NR4aR5a基(ここに、R4a及びR5aは同一でも又は異なっていてもよく、前記の意味を有する。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)を表わし、
R3aは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、5若しくは6員のシクロアルキル基、アダメンチル、ピリジニル、キノリニル、フェニル又はフェニルアルキル基(ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも4個の炭素原子を含有する。)を表わし、これらの基の全ては置換されていてよく、
しかも、置換されていてよいとして上で示したシクロアルキル、アルキル、フェニル及びフェニルアルキル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−NR4aR5a基(ここに、R4a及びR5aは前記の意味を有する。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよく、
更に、フェニル及びフェニルアルキル基の全ては考えられるフェニル基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。]
の化合物(ここに、該式(Ia)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(Ia)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化合物にある。
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2、CH−CH3又はCH2基を表わし、
R1bは、水素原子又はピペラジニル若しくはホモピペラジニル基(これらは多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換されていてよい。)を表わすか、或いは
R1bは、次式
Xbはカルボニル基又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン基を表わし、
R4b、R5b及びR6bは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも6員のシクロアルキル基、フェニル、ベンジル及びフェネチル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びフェネチル基の全てはそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−NH2基(ここに、水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する1又は2個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)
の基を表わし、
R2bは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基(これは、置換されていてよいフェニル基及び−NH2基(ここに、1又は2個の水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基(これ自体置換されていてよい。)から選ばれる1又は2個の同一又は異なった置換基により置換されていてよい。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。これらのフェニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及び多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルコキシ基から選ばれる1個以上の基により置換されていてよい。)を表わし、
R3bは、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、シクロヘキシル、シクロペンチル、アダメンチル、フェニル又はフェニルアルキル基(ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも4個の炭素原子を含有し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−NH2基(ここに、水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する1又は2個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)を表わし、
更に、フェニル、ベンジル及びフェネチル基の全ては考えられるフェニル基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。]
の化合物(ここに、該式(Ib)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(Ib)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化合物にある。
Yは、酸素原子を表わし、
Zは、2価のC=CH2又はCH−CH3基を表わし、
R1cは、水素原子及び窒素原子により結合されたピペラジニル又はホモピペラジニル基(それらの第二の窒素原子上に多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基(−COOtBu)が置換していてよい。)から選ばれるか、或いは
R1cは、次式
Xcはカルボニル基又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン基を表わし、
R4c、R5c及びR6cは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基、シクロヘキシル基(これは−NH2基(ここに、水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する1又は2個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)により置換されていてよい。)、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、フェニル基、ベンジル及びフェネチル基から選ばれ、これらのフェニル、ベンジル及びフェネチル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び考えられるフェニル基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)
の基を表わし、
R2cは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基(これはフェニル基及び−NH2基から選ばれる1又は2個の基により置換されていてよい。該フェニル基自体はフェニル又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルコキシ基により置換されていてよく、該−NH2基はその1又は2個の水素原子上に多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基(これ自体多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)から選ばれる1又は2個の基が置換していてよい。)を表わし、
R3cは、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、シクロヘキシル、アダメンチル、フェニル又はフェニルアルキル基(ここに、該アルキル基は多くとも2個の炭素原子を含有し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び考えられるフェニル基の2個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。)を表わす。]
の化合物(ここに、該式(Ic)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)並びに該式(Ic)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化合物にある。
Bは、前記したR4について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよいR4’基か、或いはリンカーにより、例えばカルバメート結合により結合した樹脂の残基を表わすRLの何れかを表わし、
X、R5’及びR6’は、それぞれ前記したX、R5及びR6について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。)
の化合物を次式(III) :
Hal−CH2−Z1−CH2−Hal (III)
(ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Z1は2価のC=CH2又はCH2基を表わす。)
の化合物と反応させて次式(IV):
の化合物を得、式(IV)の化合物を次式(V):
R2’−NH2 (V)
(ここで、R2’、前記したR2について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。)
の化合物と反応させて次式(VI):
の化合物を得、この化合物を次式(VII):
Y=C=N−R3’ (VII)
(ここで、R3’は、前記したR3について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよく、Yは酸素又は硫黄原子を表わす。)
の化合物と反応させて次式(VIII):
の化合物を得、式(VIII)の化合物は、BがR4’を表わすときは、次式(Ix1):
の化合物を構成し、次で式(Ix1)の化合物を、そのZ1がC=CH2基を表わすときは、次式(Ix2):
の化合物に転化し、
また式(VIII)の化合物を、そのBが前記した樹脂の残基RLを表わすときは、解裂反応に付して次式(Iy1):
の化合物を得、この式(Iy1)の化合物を、Z1がC=CH2基を表わすときは、次式(Iy2):
の化合物に転化し、
また、前記の式(V)の化合物を次式(IX):
CHO−CH(CH3)(CH3) (IX)
のアルデヒドと反応させて次式(X):
R2’−NH−CH2−CH(CH3)(CH3) (X)
(ここで、R2’は前記の意味を有する。)
の化合物を得、この式(X)の化合物を前記の式(VII) の化合物と反応させて次式(Iz):
の化合物を得、前記の式(Ix1)及び(Iy1)の形の式(VIII)の化合物並びに式(Ix2)、(Iy2)及び(Iz)の化合物は式(I)の化合物であることができ、更に、これらの化合物を、式(I)の化合物又は他の化合物を得るために、所望ならば及び要すれば、下記の転化反応:
a)酸官能基のエステル化反応、
b)エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、
c)アルキルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、
d)ケトン官能基のオキシム官能基への転化反応、
e)遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
f)アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、又はヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への転化反応、
g)アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、
h)ニトリル官能基のテトラゾリルへの転化反応、アミン官能基のカルバメート又は尿素への転化反応、或いはアミン官能基のスルホンアミド又はカルボキサミドへの転化反応、
i)保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
j)無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により相当する塩を得るための塩形成反応、
k)ラセミ体から分割された化合物への分割反応
の一つ以上の反応に任意の順序で付する(ここに、形成される該式(I)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)ことを特徴とするものである。
の化合物を製造する方法にあり、この方法はNH2基を含有する樹脂r:
r−NH2
をカルボキシ官能基とベンジルアルコールを有するリンカーl:
COOH−l−OH
と反応させて遊離のベンジルアルコールを有する式次(IX):
r−NH−CO−1−OH (IX)
(ここで、r及びlは前記の意味を有する。)
の化合物を得、この化合物を1,1−カルボニルイミダゾールと反応させて次式(X):
の化合物を得、この化合物を次式(XI):
と反応させて次式(IIR):
の基を表わす。)
の化合物を得ることを特徴とする。
BがR4を表わすときは、式(VIII)の化合物は、式(I)の化合物の一部を表わし、しかしてこれを(Ix1)と呼ぶ。
このような解裂反応は、特に、塩化メチレン中でトリフルオル酢酸によって実施される。
・ヒドロキシル基は、例えば、t−ブチルのようなアルキル基、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルにより保護することができる。
・アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチド化学において知られたその他の基により保護することができる。
・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、環状又は非環状のケタール又はチオケタールの形で、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール、エチレンジオキシケタール、又はジエチルチオケタール若しくはエチレンジチオケタールの形で保護することができる。
・上記の化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば、塩化メチレン中で、例えば1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の存在下に周囲温度で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。
・酸官能基は、例えば、ベンジル若しくはt−ブチルエステルのような容易に解裂できるエステル又はペプチド化学において知られたエステルにより形成されたエステルの形で保護することができる。
スルホキシド官能基の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と特に過酸のような反応剤との等モル混合物によって促進され得る。
スルホン官能基の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と特に過酸のような反応剤の過剰量との混合物により促進され得る。
上記の化合物の存在し得る遊離のカルボキシ官能基は、所望ならば、特に水素化硼素によりアルコール官能基に還元することができる。
アミン官能基の尿素への転化は、CH2Cl2又はDMF中でイソシアン酸エステルを反応させることにより実施することができる。
アミン官能基のスルホンアミドへの添加は、塩化メチレン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩化スルホニルと反応させることにより実施することができる。
アミン官能基のカルボキサミドへの転化は、カップリング剤、例えばDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)又は当業者に知られたその他のカップリング剤の存在下にカルボン酸と反応させることにより実施することができる。
フタルイミド基は、ヒドラジンにより除去することができる。
使用できる種々の保護基のリストは、例えば仏国特許BF2499995に見出すことができる。
しかして、本発明の化合物は、無機イオン、特にカルシウムイオンの受容体のレベルで作用することができ、従って無機イオンの受容体、例えば特にカルシウム受容体の活性の一つ以上を調整することができる。
従って、本発明の化合物は、特に、細胞外Ca++、PTH及びカルシトニンの血清レベルを調整するための性質を付与されている。更に詳しくは、本発明の化合物は、特にカルシウム受容体に対して作働性を有し、従ってカルシミメチック(calcimimetic)効果を有する。
従って、本発明の化合物は、特に、PTHと呼ばれる副甲状腺ホルモンの血清レベルの低下に関与させるのに使用することができる。このようにして、これらの化合物は、特に、高カルシウム血症及び副甲状腺機能亢進症のような疾病の治療のために使用することができる。
従って、本発明のある種のカルシリチック性の化合物は、少なくとも一部が望ましくない骨吸収の増大に原因がある疾病の治療的又は予防的処置に有用である。
・無機質又は骨のホメオスタシス、例えば骨肉腫、歯周組織の疾病、骨折、変形性関節症、慢性関節リューマチ、
・中枢神経系の疾病、てんかん、痴呆、鬱病、不安状態、
・神経変性性の疾病、例えばアルツハイマー病、
・自己免疫病、移植の拒絶、
・食道アカラシア、
・増殖性の疾病、例えば癌、悪性腫瘍、
・炎症、アレルギー、ある種の感染症、
・疼痛、
・心臓血管病、再狭窄、高血圧症、心筋症、レイナウド病
の治療又は予防のために使用することができる。
従って、前記の式(I)の化合物は、特に、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の治療に使用することができる。
このような化合物は、副甲状腺機能亢進症の治療又は予防に全く有用である。
本発明の全く特別の主題は、後記の実験の部において本発明を例示する実施例に記載した化合物よりなる薬剤にある。
また、本発明の更に特別の主題は、後記の実験の部で記載する例4〜8、23〜82及び97〜106の化合物に相当する前記の式(I)の化合物よりなる薬剤にある。
従って、薬剤は、例えば、ピル、錠剤、被覆錠剤、フィルム被覆錠剤、顆粒、ゼラチンカプセル、ソフトカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液又はエーロゾル混合物の形で経口投与することができる。
このような製薬組成物は、前記の式(I)の化合物をそれらの治療用途に使用する剤形を構成することができる。
ソフトゼラチンカプセル又は坐薬のための好適な支持体は、例えば、脂肪、ワックス、半固体状又は液状のポリオール、天然油又は変性油などである。溶液、例えば注射用溶液、エマルジョン又はシロップの製造に好適なビヒクルは、例えば、水、アルコール、グリセリン、ポリオール、蔗糖、転化糖、グルコース、植物油などである。マクロカプセル又はインプラントのための好適な支持体は、例えば、グリオキシル酸と乳酸との共重合体である。この製薬組成物は、通常、0.5〜90重量%の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩類を含有する。
このような製薬組成物は、活性成分として、有効量の少なくとも1種の式(I)の化合物及び(又は)それらの製薬上許容できる塩類並びに1種以上の製薬上許容できる補助剤及び随意の1種以上の通常の添加剤を含有する。
従って、本発明は、前記の薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
経口投与の場合には、1日当たりの薬量は、一般に、0.01〜100mg/kg、好ましくは0.1〜50mg/kg、特に0.1〜5mg/kgの範囲にある。例えば、75kgの成人については、0.3〜0.5mg/kgの範囲の薬量が考えられる。
静脈内経路での投与の場合には、1日当たりの薬量は、ほぼ0.01〜100mg/kg、好ましくは0.05〜10mg/kgの範囲にある。
従って、本発明による製薬組成物は、前記した治療用とのための薬剤として使用することができる。
また、特にある種の出発物質は、市販の物質から、例えば、それらを上記のa)〜k)の反応の一つ以上に付することにより製造でき、また前記した条件下で実施することができる。
式(V)の化合物(2xと呼ぶ。)の例を図2に記載する。
式(VII) の化合物(3xと呼ぶ。)の例を図3a及び図3bに記載する。
上記の化合物1x、2x及び3xの化合物において、可変のxは、アルファベットa、b、cなどの文字を表わし、それぞれの数と関連した文字とが図1、図2、図3a及び図3bに記載した正確な化合物に対応する。
よって、図1は、式(XI)の14個の化合物:1a〜1nを記載する。
図2は、式(V)の7個の化合物:2a〜2gを記載する。
図3aは、式(VII) の19個の化合物:3a〜3sを記載する。
図3bは、式(VII) の10個の化合物:3t〜3z4を記載する。
樹脂r−NH2は、特に、NH2残基を有するポリスチレン樹脂又はNH2残基を有するTentaGel樹脂、或いは前記のアミンR1の直接結合又はリンカーによる結合を可能にさせる当業者に知られた任意の他のタイプの樹脂であることができる。
リンカーlは、例えば、HMPB、即ち4−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェノキシ酪酸又は当業者に知られたその他のリンカーであることができる。
Bが前記のR4’を表わす式(II)の物質として、特に、N−boc−ピペラジン及びN−boc−ホモピペラジンが挙げられる。
式(III) の出発物質において、Halは塩素、臭素又は沃素から選ばれるハロゲン原子を表わす。
・式(III) の化合物として、3−クロル−2−クロルメチル−1−プロペン、3−クロル−2−クロルメチル−1−プロパン、1,3−ジクロルプロパン、1,3−ジブロムプロパン又は1,3−ジヨードプロパン。
・式(XI)の化合物として、ピペラジン、ホモピペラジン、1,2−ジアミノシクロヘキサン、N,N−ジメチル−1,3−エタンジアミン、N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン。
・式(V)の化合物として、3,3−ジフェニルプロピルアミン、3,3−ジフェニルエチルプロピルアミン又は3−フェニルプロピルアミン。
・式(VII) の化合物として、イソシアン酸2−クロルベンジル、イソシアン酸3−メトキシフェニル、イソシアン酸4−メトキシフェニル又はイソシアン酸3−カルボメトキシフェニル。
下記の実施例は本発明を例示するものであるが、それを何ら制限するものではない。
・254nmでのUV線の照射中における蛍光の消衰によって、又は
・沃素蒸気によって
可視化される。
NMR結果は、実施例に記載する化合物の製造と共に以下に示す。
固相での一般的合成法を以下に説明する。
80mg(0.1475ミリモル)のアミノメチルポリスチレン樹脂(ポリマーラボラトリーズ社、ビーズ寸法150〜300μm)1.84ミリモル/gを導入し、これを2.7mLのDMFに膨潤させ、次いで樹脂を2mLのDMFにより3回洗浄する。更に1mLのDMFを添加し、次いで次の物質:
・HMPB 4−(1−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェノキシ)酪酸、0.84g
・HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、0.52g、
・DMF ジメチルホルムアミド、8mL
から調整した0.45M溶液1.23mLを添加する。
10分間攪拌し、次いで123μLのDIC(ジイソプロピルカルボジイミド)をそれぞれの反応器に導入する。周囲温度で3時間撹拌し、次いで2mLのDMFで5回、2mLのTHF(テトラヒドロフラン)で5回洗浄する。
1mLのTHF(テトラヒドロフラン)、次いで1.25mLの無水THF中の1,1−カルボニルジイミダゾールの0.4M溶液をそれぞれの反応器に導入する。
周囲温度で1時間撹拌し、次いで更に1.25mLのTHF中の1,1−カルボニルジイミダゾールの0.4M溶液を導入する。
周囲温度で1時間撹拌し、次いで樹脂を3mLの無水THFで5回洗浄する。次いで、図1に定義した通りの式(XI)の化合物1xのジアミンの1.5M溶液の2.5mLをN−メチルピロリジノンに導入する。50℃で12時間撹拌し、次いで樹脂を2mLの塩化メチレンで3回、2mLのメタノールで3回、次いで2mLのジメチルスルホキシドで6回洗浄する。
1mLのDMSO(ジメチルスルホキシド)、次いで1.48mLのDMSO中の3−クロル−2−クロルメチルプロペンの1M溶液をそれぞれの反応器に導入する。窒素を吹込ながら10分間後に、263μLのN,N−ジイソプロピルエチルアミンをそれぞれの反応器に導入する。周囲温度で24時間撹拌し、次いで樹脂を3mLのDMF(ジメチルホルムアミド)で3回、次いで3mLのDMSO(ジメチルスルホキシド)で4回洗浄する。
1mLのDMSO中(ジメチルスルホキシド)、次いで1.48ミリモルのDMSO中の式(V)の第一アミン2x(図2に定義した通り。)の1.4M溶液を導入する。周囲温度で40時間撹拌し、次いで樹脂を3mLのDMF(ジメチルホルムアミド)で6回洗浄する。
1mLのDMF(ジメチルホルムアミド)、次いで1.3ミリモルのDMF中の式(VII) のイソシアン酸エステル3x(図3a及び図3bに定義した通り。)の1M溶液をそれぞれの反応器に導入する。反応媒体を周囲温度で12時間撹拌しつづけ、次いで3mLのDMF(ジメチルホルムアミド)で4回、次いで1mLのメタノールで洗浄する。
2mLの塩化メチレン、次いで0.5mLのTFA(トリフルオル酢酸)をそれぞれの反応器に導入する。周囲温度で1時間撹拌し、次いで塩化メチレン溶液をろ過し、次いで乾燥させる。生成物をCH2Cl290/メタノール10の溶離剤混合物を使用してシリカカートリッジで精製する。
・工程2では、置換基R1の導入のために式(XI)の適切な化合物1x、
・工程4では、置換基R2の導入のために式(V)の適切な化合物2x、
・工程5では、置換基R3の導入のために式(VII)の適切な化合物3x
を使用して、固相での合成について上記した条件に従って製造した。上記の化合物1x、2x及び3xには、それぞれ図1、図2、図3a及び図3bに記載した通りである。
例1〜23及び74〜130の製造を説明するために、以下では、これらの例のそれぞれについて、上記の一般的合成方法に示すようにそれぞれ使用された、図1、図2、図3a及び図3bに定義した通りの式1x、2x及び3xの化合物でもって示す。
化合物1a、2a及び3a。
化合物1a、2a及び3b。
化合物1a、2a及び3c。
化合物1a、2b及び3c。
化合物1a、2b及び3d。
化合物1a、2b及び3e。
化合物1a、2b及び3b。
化合物1a、2b及び3a。
化合物1a、2c及び3b。
化合物1a、2c及び3a。
化合物1a、2c及び3e。
化合物1a、2c及び3c。
化合物1a、2d及び3a。
分析結果
NMR(1H、DMSO)
1.09(t) 3H CH 3 −CH2−N
3.34(q) 2H CH3−CH 2 −N
2.21(s) 3H CH 3 −フェニル
2.53(m);3.05(m) 8H 環のN−CH 2
2.97(bs) 2H;4.01(bs) 2H N−CH 2 −C(=CH2)−CH 2 −N
5.06(bs);5.12(bs) 2H N−CH2−C(=CH 2 )−CH2−N
3.72(s) 3H CH 3 −O−フェニル
3.42(bs) 4H N−CH 2 −CH 2 −N
6.43(bd) Hb又はHd
6.53(dd) Hh
6.58(bs) Ha
6.56(d) Hd又はHb
7.04(m) Hc
7.14(t) Hg
7.10(dd) Hc
6.98(ddd) Hf
8.50(bs) 2H NH2+
8.02(bs) 1H NH−C=O
化合物1a、2d及び3b。
分析結果
NMR(1H、DMSO)
1.07(t) 3H CH 3 −CH2−N
3.35(bq) 2H CH3−CH 2 −N
2.20(s) 3H CH 3 −フェニル
2.56(遮蔽);3.04(bs) 8H 環のN−CH 2
3.04(bs) 2H;4.03(bs) 2H N−CH 2 −C(=CH2)−CH 2 −N
5.06(bs);5.15(bs) 2H N−CH2−C(=CH 2 )−CH2−N
3.85(s) 3H CH 3 −O−C=O
3.42(b) 4H N−CH 2 −CH 2 −N
6.42(d) 1H Hd
6.57(bs) 2H Ha又はHb
7.04(bt) Hc
7.40(t) Hg
7.56(bd) Hf
8.10(dd) He
7.75(bd) Hh
8.53(bs) 1H NH−C=O
8.58(bs) 2H NH2+
化合物1a、2d及び3e。
化合物1a、2d及び3c。
化合物1a、2d及び3d。
化合物1a、2e及び3a。
化合物1a、2e及び3b。
化合物1a、2e及び3c。
化合物1a、2e及び3e。
化合物1a、2e及び3d。
化合物1b、2f及び3a。
化合物1a、2g及び3b。
化合物1a、2g及び3r。
分析結果
NMR(1H、DMSO)
0.84(t) 3H CH 3 −CH2−CH2−N
1.52(m) 2H CH3−CH 2 −CH2−N
3.15(m) 2H CH3−CH2−CH 2 −N
2.97(bs) 2H;3.87(bs) 2H N−CH 2 −C(=CH2)−CH 2 −N
5.00(bs);5.08(bs) 2H N−CH2−C(=CH 2 )−CH2−N
2.56(m);3.07(m) 8H 環のN−CH 2
4.33(bd) 2H フェニル−CH 2 −NH
6.65(bt) 1H フェニル−CH2−NH
8.48(bs) 1H 易動性H
7.20〜7.41(m) 5H フェニル
化合物1e、2f及び3a。
化合物1e、2f及び3b。
化合物1e、2f及び3g。
化合物1e、2f及び3d。
化合物1e、2f及び3r。
化合物1e、2f及び3c。
化合物1e、2f及び3s。
化合物1f、2f及び3a。
化合物1g、2f及び3b。
化合物1h、2f及び3g。
化合物1i、2f及び3d。
化合物1j、2f及び3e。
化合物1k、2f及び3c。
化合物1l、2f及び3s。
化合物1f、2f及び3a。
化合物1g、2f及び3b。
化合物1h、2f及び3g。
化合物1i、2f及び3d。
化合物1j、2f及び3e。
化合物1k、2f及び3c。
化合物1l、2f及び3s。
化合物1m、2f及び3e。
化合物1m、2f及び3c。
化合物1m、2f及び3s。
化合物1n、2f及び3a。
化合物1n、2f及び3b。
化合物1n、2f及び3g。
化合物1n、2f及び3d。
化合物1n、2f及び3e。
化合物1n、2f及び3c。
化合物1n、2f及び3s。
化合物1m、2f及び3b。
化合物1m、2f及び3g。
化合物1m、2f及び3d。
化合物1a、2f及び3x。
化合物1a、2i及び3a。
化合物1a、2i及び3d。
化合物1a、2i及び3b。
化合物1a、2i及び3e。
化合物1a、2i及び3u。
化合物1a、2h及び3w。
化合物1a、2h及び3v。
化合物1a、2h及び3e。
化合物1a、2h及び3u。
化合物1a、2h及び3t。
化合物1a、2h及び3n。
化合物1a、2h及び3a。
化合物1a、2h及び3d。
化合物1a、2h及び3b。
化合物1a、2f及び3n。
化合物1a、2f及び3z2。
化合物1a、2f及び3z4。
化合物1a、2f及び3z3。
化合物1a、2f及び3z1。
化合物1a、2f及び3y。
例24:4−「2−「「(3,3−ジフェニル−1−プロピル)「「「3−(メトキシカルボニル)フェニル」アミノ」カルボニル」アミノ」メチル」−2−プロペン−1−イル」ピペラジンカルボン酸(1,1−ジメチルエチル)
次いで、反応媒体を水で溶解し、有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。
次いで、得られた黄色油状物を、シリカカラムでクロマトグラフィー(溶離剤:95/5のCH2Cl2/MeOH)して、最終的に所期の化合物を黄色油状物(4.82g、η=65%)の形で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.69(溶離剤:95/5CH2Cl2/MeOH、展開剤:I2)
NMR(200MHz、CDCl3):δ(ppm):1.38(s、9H、Ha);2.28(t、2*2H、Hb);2.96(s、2H、Hc);3.35(t、2*2H、Hd);4.04(s、1H、He);5.07及び5.20(s、1H、Hf及びHf’)
反応媒体を水で溶解し、有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。
得られた黄色油状物を、シリカカラムでクロマトグラフィー(溶離剤:93/7、次いで9/1のCH2Cl2/MeOH)して、最終的に所期の化合物(7)を黄色油状物(2.90g、η=83%)の形で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.36(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH、展開剤:I2)
NMR(200MHz、CDCl3):δ(ppm):1.35(s、9H、Ha);2.18(m、2*2H+2H、Hb及びHc);2.45(t、2H、Hd);2.79(s、2H、He);3.10(s、2H、Hf);3.26(t、2*2H、Hg及びHg’);3.90(t、1H、Hh);4.88及び4.90(s、1H、Hi及びHi’);7.00−7.20(m、10H、芳香族H)
上記の工程2で得た第二アミン(1当量、1ミリモル)をジクロルメタン(10mL)に溶解してからフラスコに導入し、次いで図3aの式3bのイソシアン酸エステル、即ちイソシアン酸3−カルボキシフェニルを添加する。
反応媒体を周囲温度で2時間撹拌してから水で溶解する。次いで、有機相をジクロルメタンで抽出し、後者をMgSO4で乾燥した後に、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。粗反応生成物をシリカで精製した後、所期の化合物を90%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.73(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DXP 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.45(s、9H、Ha);2.36(bs、2*2H、Hb);2.39(m、2H、Hc);2.97(s、2H、Hd);3.22(dd、2H、He);3.42(bs、2*2H、Hf);3.83(s、2H、Hg);3.92(s、3H、Hh);4.92及び5.09(s、2*1H、Hi及びHi’);3.88(s、3H、Hj);7.18及び7.27(m、2H+8H、芳香族H);7.36(t、1H、Hk);7.69及び7.80(bd、2*1H、Hl及びHm);7.87(bs、1H、Hn);8.91(bs、1H、Hn)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=627.3 [MH]+;m/z=571.2 [MH−tBu]+;m/z=527.3 [MH−boc]+;m/z=625.3 [M−H]-
例24の化合物のN−bocからNHへの脱保護のための操作は次のように実施する。
分析結果
TLC:Rf:0.09(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DXP 300MHz、CDCl3):δ(ppm):2.39(m、2H、Ha);2.40(m、2*2H、Hb);2.90(m、2*2H、Hc);2.94(s、2H、Hd);3.19(m、2H、He);3.81(s、2H、Hf);3.90(s、3H、Hg);3.93(遮蔽、1H、Hh);4.89及び5.07(s、2*1H、Hi及びHi’);7.13−7.31(m、10H、芳香族H);7.36(t、1H、Hl);7.70(bd、1H、Hm);7.82(bd、1H、Hk);7.96(dd、1H、Hj);8.81(bs、1H、Hn)
MS:m/z=527 [MH]+
100gの例25の化合物を2mLのメタノールに可溶化させ、次いで数滴の6N塩酸メタノール溶液を添加する。この混合物を蒸発させ、3mLの水で溶解し、ろ過する。ろ液を凍結乾燥し、これにより所期の塩酸塩を92%の収率で得た。
操作は、例24の化合物から出発し5当量の苛性ソーダメタノール水溶液(2N)で3時間還流させながら処理することにより行なう。塩酸水溶液によりpH=2まで酸性化した後に、CH2Cl2により抽出し、次いで例25に示したようにTFAで溶解させる。これにより、所期の化合物を72%の収率で得た。
操作は、例25の化合物のNHをNCH3にメチル化するためにアイシュバイラー・クラーク反応に従って以下のように実施する。
0.5mLのMeOHに溶解した例25の化合物(0.2ミリモル、1当量)を凝縮器付きの100mLのフラスコに導入する。次いで、37%ホルマリン水溶液(0.39ミリモル、1.95当量)及びぎ酸(0.75ミリモル、3.75当量)を続けて導入する。次いで、反応媒体をメタノールの還流下に2時間30分置く。
次いで、反応媒体をNaHCO3溶液(1N)で溶解させ、有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。
得られた残留物をシリカカラムでクロマトグラフィー(溶離剤:95/5のCH2Cl2/MeOH)して最終的に所期の化合物N−Me((23)又は(24))を85%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.40(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):2.33(s、3H、Ha);2.39(m、2H、Hb);2.48(bs、8H、Hc);2.95(s、2H、Hd);3.19(m、2H、He);3.81(s、2H、Hf);3.93(t、1H、Hg);3.90(m、3H、Hh);4.89及び5.08(bs、2*1H、Hi及びHi’);7.13−7.31(m、10H、芳香族H);7.37(t、1H、Hj);7.70(bd、1H、Hk);7.91(m、2H、Hl及びHm);8.80(bs、1H、Hn)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=541.3 [MH]+;m/z=539.3 [M−H]-
例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに例28の化合物より出発して操作を行ない、これにより所期の化合物を得た。
操作は、まず、例24の化合物から出発して、6mLのメタノール中で10mgのパラジウム炭により終夜接触水素化することにより開始する。ろ過し、蒸発させた後に、粗反応生成物を、溶離剤として90/10のCH2Cl2/MeOHを使用してシリカで精製する。精製された化合物は31%の収率で得られた。このようにして得られた精製化合物の11mgを例25の化合物の代わりに使用して例26におけるように進めて該化合物の塩を製造し、9.7mgの所期の化合物を82%の収率で得た。
このようにして、所期の化合物を25%の全体収率で得た。
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3gを使用して実施し、これにより、所期の化合物を得た。
分析結果
TLC:Rf:0.38(溶離剤:93/7のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.45(s、9H、Ha);2.23(s、3H、Hb);2.32(m、2*2H、Hc);2.38(m、2H、Hd);2.93(s、2H、He);3.19(m、2H、Hf);3.36(bs、2*2H、Hg);3.80(s、2H、Hh);3.92(t、1H、Hi);4.91及び5.05(bs、2*1H、Hj及びHj’);7.08及び7.23(AA’BB’、4H、Hk、k’及びHl、l’);7.11−7.32(m、10H、芳香族H)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=583.3 [MH]+;m/z=527.2 [MH−tBu]+;m/z=483.3 [MH−boc]+;m/z=581.3 [M−H]-
操作は、例25におけるようにして、TFA/CH2Cl2中で、例24の化合物から出発する代わりに、例31の化合物から出発することにより実施してN−boc官能基をNHに遊離化させた。
このようにして、所期の化合物を得た。
分析結果
TLC:Rf:0.10(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、DMSO):δ(ppm):2.20(遮蔽、2*2H、Ha);2.22(s、3H、Hb);2.27(m、2H、Hc);2.65(bt、2*2H、Hd);2.80(s、2H、He);3.10(bt、2H、Hf);3.87(bs、2H、Hg);4.82及び4.92(bs、2*1H、Hh及びHh’);7.02(d、2*1H、Hi及びHi’);7.20−7.40(m、10H、芳香族H);7.29(遮蔽、2*1H、Hj及びHj’);8.34(s、1H、Hk)
MS:m/z=483.3 [MH]+;m/z=481.4 [M−H]-
操作は、例28におけるようにして、例25の化合物の代わりに例32の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を49%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.36(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):2.28(s、3H、Ha);2.30(s、3H、Hb);2.32−2.50(bs、8H、Hc);2.38(m、2H、Hd);2.94(bs、2H、He);3.18(m、2H、Hf);3.79(bs、2H、Hg):3.92(t、1H、Hh);4.88及び5.05(bs、2*1H、Hi及びHi’);7.08及び7.28(AA’BB’、4H、Hi’、j、j’);7.12−7.35(m、10H、芳香族H);8.38(bs、1H、Hl)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=497.3 [MH]+;m/z=541.4 [M−H]-+HCOOH
操作は、例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに例33の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を92%の収率で得た。
操作は、例30におけるようにして、例24の化合物の代わりに例31の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を23%の収率で得た。
操作は、例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに例35の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を94%の収率で得た。
第二アミン(7)へのイソシアン酸エステルの縮合を以下のように実施する。
分析結果
TLC:Rf:0.14(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.44(s、9H、Ha);2.22(m、2*2H、Hb);2.33(m、2H、Hc);2.86(bs、2H、Hd);3.16(遮蔽、2H、He);3.19(m、2*2H、Hf);3.72(bs、2H、Hg):3.89(t、1H、Hh);4.47(dd、2H、Hi);4.87及び5.00(bs、2*1H、Hj及びHj’);6.90(bs、1H、Hk);7.11−7.42(m、14H、芳香族H)
MS(正のモードでのエレクトロスプレー):m/z=617 [MH]+;m/z=561 [MH]+−tBu;m/z=517 [M−H]+−boc
操作は、例25におけるようにして、例24の化合物の代わりに例37の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を88%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.17(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃):δ(ppm):2.30(m、2H、Ha);2.92(bs、2*2H、Hb);3.14(m、2H、Hc);3.22(遮蔽、2*2H、Hd);3.22(遮蔽、2H、He):3.94(bs、2H、Hf);3.97(t、1H、Hg);4.35(bs、2H、Hh);5.03及び5.23(bs、2*1H、Hi及びHi’);6.69(bs、1H、Hj);7.13−7.41(m、14H、芳香族H);9.23(s、2H、Hk)
塩酸塩のMS:m/z=517.2 [M]+;m/z=551.2 [M−2H]-+HCl
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3dを使用して実施し、これにより、所期の化合物を81%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.17(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.44(s、9H、Ha);2.31(m、2*2H、Hb);2.38(m、2H、Hc);2.94(s、2H、Hd);3.19(m、2H、He);3.32(bs、2*2H、Hf);3.78(s、3H、Hg);3.80(s、2H、Hh);3.93(t、1H、Hi);4.91及び5.05(bs、2*1H、Hj及びHj’);6.84及び7.23(AA’BB’、4H、Hk、k’及びHl、l’);7.12−7.30(m、10H、芳香族H);8.30(bs、1H、Hm)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=599.4 [MH]+;m/z=543.3 [MH]+−tBu;m/z=499.3 [MH]+−boc;m/z=597.4 [M−H]-
操作は、例25におけるようにして、例24の化合物の代わりに例39の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を91%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.16(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、DMSO):δ(ppm):2.16(bs、2*2H、Ha);2.28(m、2H、Hb);2.60(m、2*2H、Hc);2.79(bs、2H、Hd);3.08(dd、2H、He);3.70(s、3H、Hf);3.86(bs、2H、Hg);3.93(t、1H、Hh);4.82及び4.97(bs、2*1H、Hi及びHi’);6.81及び7.27(AA’BB’、4H、Hj、j’及びHk、k’);7.16(bt、2H、Hl);7.23−7.36(m、8H、芳香族H);8.41(s、1H、Hm)
MS:m/z=499.2 [MH]+;m/z=533.3 [M−H]-+HCl
例40の化合物の塩は、例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに例40の化合物から出発して操作することにり製造し、これにより所期の化合物を84%の収率で得た。
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3hを使用して実施し、これにより、所期の化合物を89%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.22(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.45(s、9H、Ha);2.33(m、2*2H、Hb);2.39(m、2H、Hc);2.45(s、3H、Hd);2.93(s、2H、He);3.20(m、2H、Hf);3.37(bs、2*2H、Hg);3.80(s、3H、Hh);3.93(t、1H、Hi);4.91及び5.06(bs、2*1H、Hj及びHj’);7.13−7.33(m、14H、芳香族H);8.28(s、1H、Hk)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=651.3 [MH]+;m/z=559.3 [MH]+−tBu;m/z=515.4 [MH]+−boc;m/z=613.3 [M−H]-
まず、操作を、例25におけるようにして、例24の化合物の代わりに例42の化合物から出発して実施して、N−boc官能基をNHに遊離化させ、次いで例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して操作することにより所期の塩を製造する。これにより所期の化合物を84%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.20(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃、立体配座異性体90/10が存在する。):δ(ppm):2.30(m、2H、Ha);2.41(s、3H、Hb);2.69(bs、2*2H、Hc);3.04(遮蔽、2H、Hd);3.08(bs、2*2H、He);3.19(m、2H、Hf);3.97(t、1H、Hg);3.97(bs、2H、Hh);4.96及び5.10(bs、2*1H、Hi及びHi’);7.17及び7.40(AA’BB’、4H、Hj、j’及びHk、k’);7.13−7.33(m、10H、芳香族H);8.02(s、1H、Hl);8.89(bs、2H、Hm)
塩酸塩のMS:m/z=515.3 [MH]+;m/z=513.3 [M−2H]-;m/z=549.3 [M−2H]-+HCl
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3dsを使用して実施し、これにより、所期の化合物を93%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.29(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.41(s、9H、Ha);2.31(bs、2*2H、Hb);2.55(m、2H、Hc);2.95(s、2H、Hd);3.16(bs、2*2H、He);3.68(m、2H、Hf);3.81(s、3H、Hg);3.95(t、1H、Hh);3.98(s、2H、Hi);4.78及び5.06(s、2*1H、Hj及びHj’);6.88及び7.12(AA’BB’、4H、Hk、k’及びHl、l’);7.14−7.33(m、10H、芳香族H);9.88(bs、1H、Hm)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=615.3 [MH]+;m/z=559.2 [MH]+−tBu;m/z=613.3 [M−H]-;m/z=1227.9 [2M−H]-
操作は、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例44の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を85%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.27(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、D2O、80℃、立体配座異性体90/10が存在する。):δ(ppm):2.51(m、2H、Ha);3.14(m、2*2H、Hb);3.35(m、2*2H、Hc);3.42(bs、2H、Hd);3.64(m、2H、He);3.84(s、3H、Hf);4.04(t、1H、Hg);4.40(bs、2H、Hh);5.22及び5.37(bs、2*1H、Hi及びHi’);7.01及び7.14(AA’BB’、4H、Hj、j’及びHk、k’);7.22−7.45(m、10H、芳香族H)
塩酸塩のMS:m/z=515.3 [M]+;m/z=513.3 [M−2H]-;m/z=549.3 [M−2H]-+HCl
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3iを使用して実施し、これにより、所期の化合物を95%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.23(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.44(s、9H、Ha);2.33(m、2*2H、Hb);2.39(m、2H、Hc);2.95(s、2H、Hd);3.20(m、2H、He);3.35(m、2*2H、Hf);3.81(s、2H、Hg);3.93(t、1H、Hh);4.92及び5.07(s、2*1H、Hi及びHi’);7.07(bt、1H、Hj);6.96及び7.31(m、4H+2H、Hk、k’、Hl、l’及びHm);6.96(m、2H、Hn);7.12−7.34(m、10H、芳香族H);8.33(bs、1H、Ho)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=661.3 [MH]+;m/z=605.3 [MH]+−tBu;m/z=659.4 [M−H]-;m/z=1366.0 [2M−H]-+
まず、操作を、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例46の化合物から出発して実施し(N−bocの遊離化)、次いで例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として86%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.23(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃):δ(ppm):2.33(m、2H、Ha);2.81(bs、2*2H、Hb);3.10−3.50(遮蔽、2*2H、Hc);3.18(bs、2*2H、Hd);3.22(m、2H、He);3.99(t、1H、Hf);4.03(bs、2H、Hg);5.02及び5.18(bs、2*1H、Hh及びHh’);6.92及び7.46(AA’BB’、4H、Hi、i’及びHj、j’);6.95(m、2H、Hk);7.08(tt、1H、Hl);7.17(tt、2H、Hm);7.24−7.38(m、10H、芳香族H);8.08(s、1H、Hn);9.09(bs、2H、Ho)
塩酸塩のMS:m/z=561.3 [M]+;m/z=559.3 [M−2H]-;m/z=595.3 [M−2H]-+HCl
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3aを使用して実施し、これにより、所期の化合物を88%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.15(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.45(s、9H、Ha);2.33(bs、2*2H、Hb);2.38(m、2H、Hc);2.93(bs、2H、Hd);3.20(m、2H、He);3.39(m、2*2H、Hf);3.79(s、3H、Hg);3.81(bs、2H、Hh);3.93(t、1H、Hi);4.91及び5.06(s、2*1H、Hj及びHi’);6.58(dd、1H、Hk);6.83(dd、1H、Hl);7.11−7.31(m、12H、芳香族H+Hm及びHn);8.23(bs、1H、Ho)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=599.4 [MH]+;m/z=543.3 [MH]+−tBu;m/z=499.3 [MH]+−boc;m/z=597.4 [M−H]-
操作は、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例48の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を90%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.17(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、DMSO):δ(ppm):2.16(bs、2*2H、Ha);2.28(m、2H、Hb);2.63(m、2*2H、Hc);2.78(bs、2H、Hd);3.10(dd、2H、He);3.70(s、3H、Hf);3.89(bs、2H、Hg);3.94(t、1H、Hh);4.82及び4.97(bs、2*1H、Hi及びHi’);6.51(dd、1H、Hj);7.00(bd、1H、Hk);7.08−7.19及び7.24−7.36(m、12H、芳香族H+Hl及びHm);8.44(s、1H、Hn)
MS:m/z=499.2 [MH]+;m/z=533.3 [M−H]-+HCl
操作は、例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに例49の化合物から出発して実施し、これにより所期の塩を78%の収率で得た。
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3jを使用して実施し、これにより、所期の化合物を89%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.08(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.44(s、9H、Ha);2.32(m、2*2H、Hb);2.39(m、2H、Hc);2.94(bs、2H、Hd);3.20(m、2H、He);3.35(bs、2*2H、Hf);3.81(s、3H、Hg);3.85(bs、3H、Hh);3.87(s、3H、Hi);3.93(t、1H、Hj);4.90及び5.05(s、2*1H、Hk及びHk’);6.70(dd、1H、Hl);6.78(dd、1H、Hm);7.18(d、1H、Hn);7.13−7.32(m、10H、芳香族H);8.34(bs、1H、Ho)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=629 [MH]+;m/z=573 [MH]+−tBu;m/z=529 [MH]+−boc;m/z=527 [M−H]-
まず、操作を、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例51の化合物から出発して実施し(N−bocの遊離化)、次いで例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として83%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.17(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃):δ(ppm):2.30(m、2H、Ha);2.77(bs、2*2H、Hb);3.00−3.40(遮蔽、2H、Hc);3.14(bs、2*2H、Hd);3.19(m、2H、He);3.70(s、3H、Hf);3.72(s、3H、Hg);3.97(t、1H、Hh);3.99(bs、2H、Hi);4.99及び5.15(bs、2*1H、Hj及びHj’);6.80(d、1H、Hk);6.94(dd、1H、Hl);7.11−7.19及び7.23−7.34(m、11H、芳香族H+Hm);7.89(s、1H、Hn);9.06(bs、2H、Ho)
塩酸塩のMS:m/z=529.3 [M]+;m/z=563.3 [M−2H]-+HCl
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3kを使用して実施し、これにより、所期の化合物を87%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.22(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.44(s、9H、Ha);2.31(m、2*2H、Hb);2.37(m、2H、Hc);2.93(s、2H、Hd);3.18(m、2H、He);3.32(m、2*2H、Hf);3.78(s、2H、Hg);3.92(t、1H、Hh);5.02及び5.19(bs、2*1H、Hi及びHi’);5.93(s、2H、Hj);6.59(dd、1H、Hk);3.71(d、1H、Hl);7.04(d、1H、Hm);7.1−7.30(m、10H、芳香族H);8.36(bs、1H、Hn)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=613.3 [MH]+;m/z=557.2 [MH]+−tBu;m/z=513.2 [MH]+−boc;m/z=611.4 [M−H]-
まず、操作を、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例53の化合物から出発して実施し(N−bocの遊離化)、次いで例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として79%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.21(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃):δ(ppm):2.30(m、2H、Ha);2.86(bs、2*2H、Hb);3.18(m、2H、Hc);3.19(bs、2*2H、Hd);3.19(遮蔽、2H、He);3.97(t、1H、Hf);4.01(bs、2H、Hg);5.02及び5.19(bs、2*1H、Hh及びHh’);5.91(s、2H、Hi);6.73(d、1H、Hj);6.82(dd、1H、Hk);7.10(d、1H、Hl);7.15(tt、2H、Hm);7.23−7.33(m、8H、芳香族H);7.96(bs、1H、Hn);9.13(bs、2H、Ho)
塩酸塩のMS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=513.2 [M]+;m/z=547.2 [M−2H]-+HCl
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3lを使用して実施し、これにより、所期の化合物を94%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.07(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):1.44(s、9H、Ha);2.35(m、2*2H、Hb);2.38(m、2H、Hc);2.95(bs、2H、Hd);3.19(m、2H、He);3.41(bs、2*2H、Hf);3.81(s、3H、Hg);3.82(s、2*2H、Hh);3.82(bs、2H、Hi);3.93(t、1H、Hj);4.90及び5.07(s、2*1H、Hk及びHk’);6.68(bs、2H、Hl);7.12−7.32(m、10H、芳香族H);8.39(bs、1H、Hm)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=659.3 [MH]+;m/z=603.3 [MH]+−tBu;m/z=559.2 [MH]+−boc;m/z=657.4 [M−H]-
まず、操作を、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例55の化合物から出発して実施し(N−bocの遊離化)、次いで例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として86%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.16(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃):δ(ppm):2.30(m、2H、Ha);2.77(bs、2*2H、Hb);3.07−3.39(遮蔽、2H、Hc);3.14(bs、2*2H、Hd);3.19(m、2H、He);3.62(s、3H、Hf);3.73(s、2*3H、Hg);3.97(t、1H、Hh);4.00(bs、2H、Hi);4.99及び5.14(bs、2*1H、Hj及びHj’);6.86(s、2H、Hk);7.11−7.34(m、10H、芳香族H);7.93(s、1H、Hl);7.89(s、1H、Hn);9.02(bs、2H、Hm)
塩酸塩のMS:m/z=559.3 [M]+;m/z=693.2 [M−2H]-+HCl
操作は、例24におけるようにして、工程3で、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3mを使用して実施し、これにより所期の化合物を95%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.20(溶離剤:9/1のCH2Cl2/AcOEt)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3、立体配座異性体90/10が存在する。):δ(ppm):1.47(s、9H、Ha);2.35(m、2*2H、Hb);2.39(m、2H、Hc);2.94(bs、2H、Hd);3.21(m、2H、He);3.40(bs、2*2H、Hf);3.82(bs、2H、Hg);3.94(t、1H、Hh);4.93及び5.01(bs、2*1H、Hi及びHi’);7.13−7.32(m、10H、芳香族H);7.49及び7.52(AA’BB’、4H、Hj、j’、Hk、k’);8.42(s、1H、Hl)
MS(正及び負のモードでのエレクトロスプレー):m/z=637.3 [MH]+;m/z=681.2 [MH]+−tBu;m/z=635.3 [M−H]-;m/z=1271.9 [2M−H]-
まず、操作を、例25におけるようにして、例24の化合物から出発する代わりに例57の化合物から出発して実施し(N−bocの遊離化)、次いで例26におけるようにして、例25の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として84%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.17(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、DMSO、80℃、立体配座異性体90/10が存在する。):δ(ppm):2.32(m、2H、Ha);2.77(bs、2*2H、Hb);3.15(bs、2*2H、Hc);3.23(ms、2H、Hd);3.00−3.60(遮蔽、3H、He);3.98(t、1H、Hf);4.06(bs、2H、Hg);4.96及び5.10(bs、2*1H、Hh及びHh’);7.12−7.33(m、10H、芳香族H);7.53及び7.68(AA’BB’、4H、Hi、i’、Hj、j’);8.49(s、1H、Hk);8.89(bs、2H、Hl)
塩酸塩のMS:m/z=537.3 [M]+;m/z=635.3 [M−2H]-;m/z=571.2 [M−2H]-+HCl
工程1:化合物(19)の合成
分析結果
TLC:Rf:0.27(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
NMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):0.73(d、2*3H、Ha);1.59(七重線、1H、Hb);2.13(q、2H、Hc);2.27(d、2H、Hd);2.45(t、2H、He);3.90(t、1H、Hf);7.00−7.20(m、10H、芳香族H)
工程2:N−(3,3−ジフェニル−1−プロピル)−N−(2−メチルプロピル)−N’−(4−メチルフェニル)尿素
操作は、例24の工程3におけるようにして、例24の工程2で得た化合物の代わりに、上記の工程1で得た化合物から出発し、図3aに記載のイソシアン酸エステル3bの代わりに、イソシアン酸エステル3gを使用して実施する。これにより、所期の化合物を94%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3eを使用して実施し、これにより所期の化合物を91%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3aを使用して実施し、これにより所期の化合物を90%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3dを使用して実施し、これにより所期の化合物を85%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.82(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):0.89(d、2*3H、Ha);1.91(m、1H、Hb);2.40(m、2H、Hc);3.08(d、2H、Hd);3.23(m、2H、He);3.77(s、3H、Hf);3.91(bt、1H、Hg);5.98(bs、1H、Hh);6.80及び7.15(AA’BB’、4H、Hi、i’、j、j’);7.16−7.36(m、10H、芳香族H)
MS(正のモードでのエレクトロスプレー):m/z=417 [MH]+;m/z=437 [MNa]+;m/z=833 [2M−H]+
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3bを使用して実施し、これにより所期の化合物を91%の収率で得た。
分析結果
TLC:Rf:0.86(溶離剤:9/1のCH2Cl2/MeOH)
塩酸塩のNMR(DPX 300MHz、CDCl3):δ(ppm):0.91(d、2*3H、Ha);1.93(m、1H、Hb);2.42(m、2H、Hc);3.11(d、2H、Hd);3.26(dd、2H、He);3.92(遮蔽、1H、Hf);3.92(s、3H、Hg);6.08(s、1H、Hh);7.19−7.38及び7.69(m、11H及び3H、芳香族H)
MS(正のモードでのエレクトロスプレー):m/z=445 [MH]+;m/z=413 [MH]+−MeOH;m/z=467 [MNa]+
操作は、例27におけるようにして、例62で得られた化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を69%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3kを使用して実施し、これにより所期の化合物を92%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3jを使用して実施し、これにより所期の化合物を89%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3lを使用して実施し、これにより所期の化合物を94%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3iを使用して実施し、これにより所期の化合物を88%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3mを使用して実施し、これにより所期の化合物を87%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3nを使用して実施し、これにより所期の化合物を93%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3cを使用して実施し、これにより所期の化合物を85%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3cを使用して実施し、これにより所期の化合物を86%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3pを使用して実施し、これにより所期の化合物を83%の収率で得た。
操作は、例59の工程2におけるようにして、イソシアン酸エステル3gの代わりに、イソシアン酸エステル3qを使用して実施し、これにより所期の化合物を86%の収率で得た。
下記の処方に従う錠剤を調製した。
例24の化合物 0.2g
錠剤のための賦形剤 1gとするに要する量
(賦形剤の詳細:ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム)
Claims (10)
- 次式(I):
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH 2 基を表わし、
R1は、次式:
[これらの基において、
連続した円弧は2個の窒素原子が多くとも8員よりなる単環式複素環式飽和基を形成することを示し、
Xは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキレン基を表わし、
R4 は水素原子、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及び多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基から選ばれ、
R5及びR6は、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子及び多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる。)
より成る群から選択されるジアミン基を表わし、
R2は、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基〔この基は
・多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、フェニル基又はフェノキシ基で随意に置換された1又は2個のフェニル基、
・シアノフェノキシ基、或は
・−NR4R5基{ここに、R4及びR5は同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、多くとも4個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基及びフェニル基(このフェニル基は、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてもよい。)から選択される。}
により置換されていてよい。〕を表わし、
R3は、
・多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基{このアルキル基は、フェニル若しくはナフタレニル基(これらはハロゲン若しくは多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。)又はチエニル基により置換さ れていてよい。};
・5若しくは6員のシクロアルキル基;
・アダメンチル基;
・フェニル基(このフェニル基は、ハロゲン原子、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アセチル及び多くとも4個の炭素原子を有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。);
・ナフタレニル基;又は
・1,3−ベンゾジオキソリル基
を表わす。]
の化合物(ここに、該式(I)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)或は該式(I)の化合物の無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩。 - 次式(Ia):
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH 2 基を表わし、
R1aは、次式:
[これらの基において、
連続した円弧は2個の窒素原子がピペラジニル又はホモピペラジニル基から選ばれる複素環式基を形成することを示し、
Xaは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキレン基を表わし、
R4aは水素原子、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及び多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基から選ばれ、
R5a及びR6aは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子及び多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる。)
より成る群から選択されるジアミン基を表わし、
R2aは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基〔これは
・多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、フェニル基又はフェノキシ基で随意に置換された1又は2個のフェニル基、
・シアノフェノキシ基、或は
・−NR4aR5a基{ここに、R4a及びR5aは同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、多くとも4個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基及びフェニル基(このフェニル基は、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてもよい。)から選択される。}
により置換されていてよい。〕を表わし、
R3aは、
・多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基{このアルキル基は、フェニル若しくはナフタレニル基(これらはハロゲン若しくは多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。)又はチエニル基により置換されていてよい。};
・5若しくは6員のシクロアルキル基;
・アダメンチル;
・フェニル(このフェニル基は、ハロゲン原子、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アセチル及び多くとも4個の炭素原子を有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。);
・ナフタレニル基;又は
・1,3−ベンゾジオキソリル基
を表わす。]
の化合物(ここに、該式(Ia)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)或は該式(Ia)の化合物の無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩に相当する請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 次式(Ib):
Yは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Zは、2価のC=CH 2 基を表わし、
R1bは、ピペラジニル又はホモピペラジニル基(これらは第二の窒素原子上を多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基により置換されていてよい。)を表わすか、或いは
R1bは、次式
Xbは多くとも4個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキレン基を表わし、
R4bは水素原子、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル 基及び多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基から選ばれ、
R5b及びR6bは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子及び多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる。)
の基を表わし、
R2bは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基〔これは、
・多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、フェニル基又はフェノキシ基で随意に置換された1又は2個のフェニル基、
・シアノフェノキシ基、或は
・−NH2基{ここに、1又は2個の水素原子は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基(このフェニル基は、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてよい。)から選ばれる1又は2個の同一又は異なった置換基により置換されていてよい。}
により置換されていてよい。〕を表わし、
R3bは、
・多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基{このアルキル基は、フェニル若しくはナフタレニル基(これらはハロゲン若しくは多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。)又はチエニル基により置換されていてよい。};
・シクロヘキシル、シクロペンチル;
・アダメンチル;
・フェニル(このフェニル基は、ハロゲン原子、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アセチル及び多くとも4個の炭素原子を有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。);
・ナフタレニル基;又は
・1,3−ベンゾジオキソリル基
を表わす。]
の化合物(ここに、該式(Ib)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)或は該式(Ib)の化合物の無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩に相当する請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 次式(Ic):
Yは、酸素原子を表わし、
Zは、2価のC=CH 2 基を表わし、
R1cは、窒素原子により結合されたピペラジニル又はホモピペラジニル基(それらの第二の窒素原子上に多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基が置換していてよい。)から選ばれるか、或いは
R1cは、次式
Xcは多くとも4個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキレン基を表わし、
R4cは水素原子、多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基及び多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれ、
R5c及びR6cは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子及び多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる。)
の基を表わし、
R2cは、多くとも6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基〔これは、
・多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、フェニル基又はフェノキシ基で随意に置換された1又は2個のフェニル基、
・シアノフェノキシ基、或は
・−NH2基{該−NH2基はその1又は2個の水素原子上に多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基(これ自体多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。)から選ばれる1又は2個の基が置換していてよい。}
が置換していてよい。〕を表わし、
R3cは、
・多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基{このアルキル基は、フェニル若しくはナフタレニル基(これらはハロゲン若しくは多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。)又はチエニル基により置換されていてよい。};
・シクロヘキシル;
・アダメンチル;
・フェニル(このフェニル基は、ハロゲン原子、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アセチル及び多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基から選ばれる1個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。);
・ナフタレニル基;又は
・1,3−ベンゾジオキソリル基
を表わす。]
の化合物(ここに、該式(Ic)の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。)或は該式(Ic)の化合物の無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩に相当する請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するにあたり、次式( II R):
RLはリンカーにより結合した樹脂の残基を表わし、
次式:
ここで、
連続した円弧は2個の窒素原子が多くとも8員よりなる単環式複素環式飽和基を形成することを示し、
X、R5’及びR6’は、それぞれ請求項1においてX、R5及びR6について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。)
の化合物を次式(III) :
Hal−CH2−Z1−CH2−Hal (III)
(ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Z1は2価のC=CH 2 基を表わす。)
の化合物と反応させて次式( IV R):
R2’−NH2 (V)
(ここで、R2’は、請求項1においてR2について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。)
の化合物と反応させて次式( VI R):
Y=C=N−R3’ (VII)
(ここで、R3’は、請求項1においてR3について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよく、Yは酸素又は硫黄原子を表わす。)
の化合物と反応させて次式(VIII R ):
この式( VIII R)の化合物を解裂反応に付して次式(Iy1):
- 請求項5に記載の式(IIR):
r−NH2
をカルボキシ官能基とベンジルアルコールを有するリンカーl:
COOH−l−OH
と反応させて遊離のベンジルアルコールを有する式次(IX):
r−NH−CO−1−OH (IX)
の化合物を得、この化合物を1−1カルボニルイミダゾールと反応させて次式(X)
のアミンと反応させて次式(IIR):
の基を表わす。)
の化合物を得ることを特徴とする、式(IIR)の化合物の製造方法。 - 前記のNH 2 基を含有する樹脂rがアミノメチルポリスチレン樹脂である、請求項6に記載の方法。
- 前記のリンカーlが4−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェノキシ酪酸(HMPB)である、請求項6又は7に記載の方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するにあたり、次式( II B):
連続した円弧は2個の窒素原子が多くとも8員よりなる単環式複素環式飽和基を形成することを示し、
R 4 ’は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化され且つその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよいカルボキシ基である。)
の化合物を次式 (III) :
Hal−CH2−Z1−CH2−Hal (III)
(ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Z 1 は2価のC=CH 2 基を表わす。)
の化合物と反応させて次式( IV B):
R2’−NH2 (V)
(ここで、R 2 ’は、請求項1においてR 2 について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。)
の化合物と反応させて次式( VI B):
Y=C=N−R3’ (VII)
(ここで、R 3 ’は、請求項1においてR 3 について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよく、Yは酸素又は硫黄原子を表わす。)
の化合物と反応させて次式 (VIII B ) :
- R 4 ’が−COO−t−Buである、請求項9に記載の方法。
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