JP2003501459A - Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト - Google Patents

Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト

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JP2003501459A
JP2003501459A JP2001502828A JP2001502828A JP2003501459A JP 2003501459 A JP2003501459 A JP 2003501459A JP 2001502828 A JP2001502828 A JP 2001502828A JP 2001502828 A JP2001502828 A JP 2001502828A JP 2003501459 A JP2003501459 A JP 2003501459A
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hydroxy
alkyl
bromophenyl
mmol
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グレゴリー・マーティン・ベンソン
ロバート・ピー・ハーツバーグ
アンソニー・ジェイ・ジュレウィッツ
メルビン・クラレンス・ラトレッジ
ダニエル・エフ・ベバー
キャサリン・エル・ウィドーソン
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するものであるケモカイン媒介疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に、ケモカインは、ＩＬ−８である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規フェニル尿素化合物群、それらの製造法、ＩＬ−８、ＧＲＯα
、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２媒介疾患の治療におけるそれらの使用、
ならびにかかる治療用の医薬組成物に関する。
【０００２】 （発明の背景） インターロイキン−８（ＩＬ−８）に対し、好中球誘引／活性化タンパク質−
１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因
子（ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子などの、多数の異なる名称が使
われている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサ
ブセットに対する化学誘引物質である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１
βまたはＬＰＳに曝露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮
細胞を含むほとんどの有核細胞により、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰのような走
化性因子に曝露された場合に好中球自体により産生される。M. Baggiolini et a
l., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989)；J. Schroder et al., J. Immunol. 13
9, 3474 (1987) および J. Immunol. 144, 2223 (1990)；Strieter et al., Sci ence 243 , 1467 (1989) および J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989)；Cassatell
a et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992)。
【０００３】 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２もまたケモカインαファミリ
ーに属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインもまた異なる名称で呼ばれ
てきた。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡα、βおよびγと称され
る（黒色腫増殖刺激活性）。Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (
1986) および Chang et al., J. Immunol 148, 451 (1992) を参照のこと。ＣＸ
Ｃモチーフの直ぐ前にＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカインは、
すべて、ＩＬ−８β受容体に結合する。
【０００４】 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２はインビトロで多
くの機能を刺激する。それらはすべて好中球に対して化学誘引性を有することが
明らかにされたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴ−リンパ球および好塩基球走化
性を示した。加えて、ＩＬ−８は正常な個体由来およびアトピー個体由来の両方
の好塩基球からのヒスタミン放出を誘発しうる。ＧＲＯαおよびＩＬ−８はさら
に、好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘発しうる。ＩＬ−
８はまた、新たにタンパク質を合成することなく、好中球上でのＭａｃ−１（Ｃ
Ｄ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが明らかにされた。このこと
は、好中球の血管内皮細胞への付着の増加を引き起こすかもしれない。多くの公
知の疾患が、多量の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８、ＧＲＯα、Ｇ
ＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進するので
、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む広範囲に及ぶ急性
および慢性炎症性障害と関係付けられてきた［Baggiolini et al., FEBS Lett. 307 , 97 (1992)；Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992)；Oppenh
eim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991)；Seitz et al., J. Clin. In vest. 87 , 463 (1991)；Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (199
2)；Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993)］。加えて、ＥＬＲケモカイン（
ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの）はまた、アン
ギオスタシス（angiostasis）とも関連付けられてきた。Strieter et al., Scie
nce 258, 1798 (1992)。
【０００５】 インビトロで、 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２
は、７回膜貫通型Ｇ−タンパク質結合ファミリーの受容体と結合してそれを活性
化することにより、特に、ＩＬ−８受容体、最も顕著には、β−受容体と結合す
ることにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放出および呼吸バーストを誘発す
る。Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991)；および Holmes et al
., Science 253, 1278 (1991)。この受容体ファミリーの要素に対する非ペプチ
ド性小型分子アンタゴニストの開発が進められてきた。総説については、R. Fre
idinger in: Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Ve
rlag, Basel 1993 を参照のこと。したがって、ＩＬ−８受容体は新規抗炎症剤
を開発するための有望な標的を意味する。
【０００６】 ２つの高親和性ヒトＩＬ−８受容体（７７％相同性）：ＩＬ−８のみと高親和
性で結合するＩＬ−８Ｒα、ならびにＩＬ−８に対して、およびＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対して高親和性を有するＩＬ−８Ｒβが特徴
付けられた。Holmes et al., 上掲；Murphy et al., Science 253, 1280 (1991)
；Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992)；LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267 , 25402 (1992)；および Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (
1993) を参照のこと。
【０００７】 当該分野において、ＩＬ−８αまたはβ受容体との結合能を有する化合物に対
する処理が依然として必要とされている。したがって、ＩＬ−８産生の増加（好
中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位への走化性に関与する）に付随する症
状はＩＬ−８受容体結合の阻害物質である化合物により利益を得るであろう。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するものであるケモ
カイン媒介疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、ケモカイ
ンはＩＬ−８である。 本発明は、さらに、ＩＬ−８とその受容体との結合の阻害を必要とする哺乳動
物における該阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物
を投与することからなる方法に関する。
【０００９】 本発明に有用な式（Ｉ）で示される化合物は、構造式：
【化２】 ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０またはそれ未満のｐＫａを有する官能基
であり； Ｒ１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０ア
ルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；
ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキ
シＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；
アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；ヘテロアリールＣ １−４ アルキルオキシ；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２− １０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２ −１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；
Ｓ(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アル
ケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ
(Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
２つのＲ１基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形
成してもよく； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アル
キルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒にな
って、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよい５〜７員環を
形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アル
キル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハ
ロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキシ
Ｃ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；ア
リールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘ
テロアリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリッ
クＣ１−４アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２−１ ０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２− １０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ
(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケ
ニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ(
Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形成
してもよく； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)２Ｒ８であり； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていても
よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１ −４ アルキルであり； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいアリールアルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１０】 本発明の別の態様は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するもの
であるケモカイン媒介疾患の治療法であって、有効量の、本明細書で定義する式
（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む
方法に関する。
【００１１】 本発明は、また、ＩＬ−８とその受容体との結合の阻害を必要とする哺乳動物
におけるかかる阻害法であって、該哺乳動物に、有効量の、本明細書で定義する
式（ＩＩ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１２】 本発明は、また、本明細書で定義する式（ＩＩ）で示される新規化合物または
その医薬上許容される塩に関する。
【００１３】 本発明の別の態様は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するもの
であるケモカイン媒介疾患の治療法であって、有効量の、本明細書で定義する式
（ＩＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含
む方法に関する。
【００１４】 本発明は、また、ＩＬ−８とその受容体との結合の阻害を必要とする哺乳動物
におけるかかる阻害法であって、該哺乳動物に、有効量の、本明細書で定義する
式（ＩＩＩ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１５】 本発明は、また、本明細書で定義する式（ＩＩＩ）で示される新規化合物また
はその医薬上許容される塩に関する。
【００１６】 （発明の詳細な記載） 式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＩＬ−８またはＩＬ−８αおよびβ受容体
と結合する他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治
療に関連して用いられる。動物における治療的または予防的処置に関するケモカ
イン媒介疾患は、本明細書において治療法のセクションに列挙するような病態を
包含する。
【００１７】 式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒは、適当には、１０またはそれ未満、
好ましくは、約３〜９、より好ましくは、約３〜７のｐＫａを有するイオン化可
能な水素を提供するいずれかの官能基である。かかる官能基としては、ヒドロキ
シ、カルボン酸、チオール、−ＳＲ２、−ＯＲ２、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(
Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、式−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｂで示される置換スルホンアミド、−Ｓ(Ｏ
)２ＮＨＲｃ、ＮＨＣ(Ｘ２)ＮＨＲｂ、またはテトラゾリルが挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない；ここで、Ｘ２は、酸素または硫黄であり、好ま
しくは、酸素である。好ましくは、官能基は、ＳＲ２またはＯＲ２で示されるよ
うな、直接的に、またはアリール、ヘテロアリールまたは複素環上の置換基とし
て、スルホン酸以外のものである。より好ましくは、Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、または
ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｂである。適当には、Ｒ２は、１０またはそれ未満のｐＫａを有
するイオン化可能な水素を提供する官能基を含有する置換アリール、ヘテロアリ
ール、または複素環である。
【００１８】 適当には、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基であ
るか、またはＲ６およびＲ７がそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、
窒素または硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員
環を形成する。この複素環は、本明細書で定義するように置換されていてもよい
。
【００１９】 適当には、Ｒａは、アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテ
ロサイクリックＣ１−４アルキル基であり、これらは全て、本明細書で以下に定
義するように置換されていてもよい。
【００２０】 適当には、Ｒｂは、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、アリールＣ１−４アル
キル、アリールＣ２−４アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４ アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘ
テロサイクリックＣ１−４アルキル、またはヘテロサイクリックＣ２−４アルケ
ニル基、カンファーであり、これらは全て、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ１− ４ アルキル、例えば、ＣＦ３；Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル；Ｃ１−４ア
ルコキシ、例えば、メトキシ；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒａ；Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)３ Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ１−４アルキルによって、独立して１〜３回置換されてい
てもよい。Ｒｂは、好ましくは、置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ま
たはスチリルである。Ｒｂがヘテロアリールである場合、好ましくは、それは、
置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいチエニル、または置換
されていてもよいキノリニル環である。ここで、Ｒ９は、水素またはＣ１−４ア
ルキルであり、好ましくは、水素であり、適当には、置換基がＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒａ である場合、Ｒａは、好ましくは、アルキル基、例えば、メチルである。
【００２１】 適当には、Ｒｃは、水素、アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、
アリールＣ１−４アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキ
ル、ヘテロアリールＣ１−４アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサ
イクリックＣ１−４アルキル、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルケニル基
であり、これらは全て、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１− ４ アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(
Ｏ)３Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ１−４アルキルによって、独立して１〜３回置換さ
れていてもよく、ここで、Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである。好まし
くは、Ｒｃは、置換されていてもよいフェニルである。
【００２２】 ＲがＯＲ２またはＳＲ２基である場合、当業者には、アリール環が所望のイオ
ン化可能な水素を含有しなければならないことが理解される。該アリール環は、
ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｎ
ＨＳ(Ｏ)２Ｒｂ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、またはテトラゾリル環を
包含するがこれらに限定されない、さらなるイオン化可能な基を含有することも
できる１〜３個の基によって、独立して、さらに置換されていてもよい。
【００２３】 式（Ｉ）で示される化合物において、適当には、Ｒ１は、独立して、水素；ハ
ロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；Ｃ１ −１０ アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、またはｎ−プロピル
；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシ、またはエ
トキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ；アジ
ド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４（ここで、ｔは、０、１または２である）；ヒドロキシ；ヒド
ロキシＣ１−４アルキル、例えば、メタノールまたはエタノール；アリール、例
えば、フェニルまたはナフチル；アリールＣ１−４アルキル、例えば、ベンジル
；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；アリールＣ１−４アルキルオキシ、例
えば、ベンジルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリ
ールＣ１−４アルキルオキシ；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリール
Ｃ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５ ；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１− １０ アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１、Ｃ２−１０ア
ルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、例えば、カルボキシ
、メチルカルボキシレートまたはフェニルベンゾエート；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ ４ Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；アジドから選択されるか；または２つのＲ１基が一緒になって
Ｏ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形成してもよく；ｓは、１〜３
の値を有する整数である。該アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテ
ロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、およびヘテロサイクリックアル
ケニル基は、全て、本明細書で以下に定義するように置換されていてもよい。好
ましくは、Ｒ１は、アジドまたはＳ(Ｏ)３Ｒ８以外である。
【００２４】 Ｒ１がジオキシ橋を形成する場合、ｓは、好ましくは、１である。Ｒ１が付加
的不飽和環を形成する場合、それは、好ましくは、６員環であり、ナフチレン環
系を形成する。このナフチレン環は、上記で定義した他のＲ１基によって、独立
して１〜３回置換されていてもよい。
【００２５】 適当には、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１− ４ アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ １−４ アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい
ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ １−４ アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素
と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよい５
〜７員環を形成する。
【００２６】 Ｒ１０は、適当には、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)２Ｒ８、例えば、ＣＨ２Ｃ(
Ｏ)２ＨまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)２ＣＨ３である。
【００２７】 Ｒ１１は、適当には、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリ
ック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルである。
【００２８】 Ｒ１２は、適当には、 水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいア
リールまたは置換されていてもよいアリールアルキルである。
【００２９】 好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５ 、アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ４Ｒ１０、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１２ 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、また
はＳ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５であり、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、共に、水素である
か、または、一方がフェニルである。Ｒ１についての好ましい環置換は、フェニ
ル環の４位においてである。
【００３０】 ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ２Ｒｂである場合、Ｒ１は、好ましくは、３位、
もしくは４位において置換されているか、または３,４位において二置換されて
いる。該置換基は、適当には、電子求引性基である。好ましくは、ＲがＯＨ、Ｓ
ＨまたはＮＳＯ２Ｒｂである場合、Ｒ１は、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフ
ルオロメチル基、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である。
【００３１】 Ｒがカルボン酸である場合、Ｒ１は、好ましくは、水素であるか、またはＲ１ は、好ましくは、４位において置換されており、より好ましくは、トリフルオロ
メチルまたはクロロによって置換されている。
【００３２】 式（Ｉ）で示される化合物において、適当には、Ｙは、独立して、水素；ハロ
ゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ ２−１０ アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；
アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリール；
アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキルオキシ
；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル
；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；ヘテロサイクリ
ックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ ５ ；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１ −１０ アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；
ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；アジドから選択されるか；または２つのＹ基が一緒になっ
てＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形成してもよい。Ｙがジオキ
シ橋を形成する場合、ｓは、好ましくは、１である。Ｙが付加的不飽和環を形成
する場合、それは、好ましくは、６員環であり、ナフチレン環系となる。このナ
フチレン環は、上記で定義した他のＹによって、独立して、１〜３回置換されて
いてもよい。上記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック基は、全
て、本明細書で定義するように置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１は、ア
ジドまたはＳ(Ｏ)３Ｒ８以外である。
【００３３】 Ｙは、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、置換されていてもよいア
リール、置換されていてもよいアリールオキシまたはアリールアルコキシ、メチ
レンジオキシ、ＮＲ４Ｒ５、チオＣ１−４アルキル、チオアリール、ハロ置換ア
ルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはヒドロキシアルキル
である。Ｙは、より好ましくは、一置換ハロゲン、二置換ハロゲン、一置換アル
コキシ、二置換アルコキシ、メチレンジオキシ、アリール、またはアルキルであ
り、より好ましくは、これらの基は、２'位または２',３'位で一置換または二置
換されている。
【００３４】 Ｙは、５つの環位置のいずれかにおいて置換されていてもよいが、好ましくは
、ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＳＯ２Ｒｂである場合、Ｙは、好ましくは、２'位
または３'位において一置換されており、４'位は置換されていないのが好ましい
。該環が二置換されている場合であって、ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＳＯ２Ｒｂ である場合には、置換基は、好ましくは、単環の２'位または３'位にある。Ｒ１ およびＹの両方が共に水素である場合、それは、少なくとも１つの環が置換され
ているのが好ましく、好ましくは、両方の環が置換されている。
【００３５】 式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘは、適当には、 酸素または硫黄であ
り、好ましくは、酸素である。
【００３６】 式（Ｉ）、（Ｉａ−ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）によって明示的にはカバ
ーされていないが、本発明の別の態様は、各構造について包含される対称ビス化
合物である。
【００３７】 このビス様構造によって例示される化合物としては、以下の化合物が挙げられ
る： Ｎ−(ビス(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(ジアニスジン)二尿
素；および ４−メチレンビス(Ｎ−(２−クロロフェニル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−
ニトロフェニル)尿素)。
【００３８】 式（Ｉ）で示される化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる： Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−(メトキシカルボニル)フェニル]−Ｎ'−フェニル
尿素； Ｎ−[５−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−フェニル尿素； ３−ヒドロキシ−４−{[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンズアミド； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル)−Ｎ'−フェニル尿素； ２−{[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ}チオフェノール−Ｎ−(２−カル
ボキシ−４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−フェニル尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ'−フェニル
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニ
トロフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−フェニル−チオ尿素；
【００３９】 Ｎ−(４−ニトロ−２−(フェニルスルホニルアミノ)フェニル)−Ｎ'−フェニ
ル尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−メトキシ−２−チエ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−メトキシ−２−チエ
ニル)尿素； (Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−メトキシフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−トリフルオロメチル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−トリフルオロメチル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４−トリフルオロメチル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(１−ナフチル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ニトロフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フルオロフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,６−ジフルオロフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−エトキシフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−エチルフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−トリフルオロメトキ
シフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メチルチオフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−クロロ−６−メチル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−スルホキシメチルフ
ェニル)尿素； Ｎ−(４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−(４−カルボメトキシ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェ
ニル)尿素； Ｎ−(４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−フェニ
ルフェニル)尿素； Ｎ−(４−カルボメトキシ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフ
ェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニ
ル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジクロロフェニ
ル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−クロロフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジブロモフェニ
ル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−メチレンジオキ
シフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−クロロ−２−メトキ
シフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メチルフェニル)尿
素； Ｎ−[４−(ベンジルアミノ)カルボニル−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェノキシフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ナフチル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素；
【００４０】 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルアミノフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル
)尿素； Ｎ−(２−スルフヒドリル−４−ブロモフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ヨードフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)チ
オ尿素； Ｎ−[(２−フェニルスルファミド)−４−シアノフェニル]−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−(２−(アミノスルホンアミドフェニル)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−(アミノスルホニルスチリル)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル
)尿素； ２−[(３,４−ジメトキシフェニルスルホニル)アミノ]フェニル)−Ｎ'−(２−
ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−[(４−アセトアミドフェニルスルホニル)アミノ]フェニル)−Ｎ'−(
２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−(アミノスルホニル(２−チオフェン)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−(２−(アミノスルホニル(３−トリル)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−(アミノスルホニル(８−キノリニル))フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−(２−(アミノスルホニルベンジル)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−アジドフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フルオロ−５−ブロモフェニル]−Ｎ'−[２−ブロ
モフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−クロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジフェニル−フェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフ
ェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−グリシンメチルエステルカルボニルフェニル]−Ｎ
'−[２−ブロモフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−グリシンカルボニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[４−メトキシフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−メチルフェニル]尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−トリフルオロメチル
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチル
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[４−トリフルオロメチル
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素； ＳＮ−[２−ヒドロキシ−４−エチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノカルボニルフェニル]−Ｎ'−[２−
ブロモフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノ−４−メチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−カルボフェニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−カルボフェニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェ
ニル]尿素；
【００４１】 Ｎ−[３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェ
ニル]尿素； (Ｅ)−Ｎ−[４−[２−(メトキシカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェ
ニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素； (Ｅ)−Ｎ−[３−[２−(メトキシカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェ
ニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素； (Ｅ)−Ｎ−[３−[２−(アミノカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェニ
ル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素； (Ｅ)−Ｎ−[４−[２−(アミノカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェニ
ル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−ベンズアミドフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素； Ｎ−[４−アミノカルボニル−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフ
ェニル]尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,５,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ
'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−[２−[[[２−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]フェニ
ル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−[２−ジメチルアミノスルホニルアミノ]フ
ェニル]尿素； Ｎ−[２−(フェネチルスルホニルアミノ)フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニ
ル)尿素； Ｎ−[２−[(２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル)スルホニル
アミノ]フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[４−フェニルフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[３−メトキシフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素； Ｎ−[トランス−３−スチリル−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[４−メトキシフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロ
メチルフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[４−フェニルフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフ
ェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロ
メチルフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ナフチル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素
； Ｎ−[２−[(２,３−ジクロロチエン−５−イル)]スルホニルアミノ]フェニル]
−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−[(３,５−ビストリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノ]フェ
ニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−[(２−ベンジル)スルホニルアミノ]−(５−トリフルオロメチル)フ
ェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−[２−(３−ニトロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−[２−(４−フェノキシフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'
−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[[２−(１Ｓ)−１０−カンファースルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素；
【００４２】 Ｎ−[[２−(１Ｒ)−１０−カンファースルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−[２−(２−ニトロ−(４−トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル
アミノ]フェニル−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−アジドフェニル)−Ｎ'−(２−ヨードフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−アジドフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチル
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[２−クロロ−５−
トリフルオロメチルフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチル
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−エチルスルホニルフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジク
ロロフェニル]尿素； Ｎ−[２−(２−アミノ−(４−トリフルオロメチル)フェニル)スルホニルアミ
ノ]フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−(アミノスルホニルフェニル)−３−アミノフェニル]−Ｎ'−(２−ブ
ロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２,４−ジメトキシ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−クロロ−５−
トリフルオロメチルフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ナフチル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチルフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ナフタレンスルホン酸]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−ナフタレンスルホン酸]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素； １,１'−(４−メチル−２−フェニレン)ビス[２−チオ−３−３−トリル尿素]
； Ｎ−(２−カルボキシフェニル)−Ｎ'−フェニル尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−フェニル尿素； １−(２−カルボキシフェニル)−３−(４−クロロフェニル)尿素； ２−(３,４−ジクロロフェニルカルボニルジイミノ)−５−トリフルオロメチ
ル安息香酸； ２−(４−クロロフェニルカルボニルジイミノ)−５−トリフルオロメチル安息
香酸； １−(ｐ−アニシル)−３−(２−カルボキシフェニル)尿素； １−(２−カルボキシフェニル)−３−(３−フルオロフェニル)尿素； １−(２−カルボキシフェニル)−３−(３−クロロフェニル)尿素； １−(ｍ−アニシル)−３−(２−カルボキシフェニル)尿素； １−(ｏ−アニシル)−３−(２−カルボキシフェニル)尿素； １−(２−カルボキシフェニル)−３−(３,４−ジクロロフェニル)尿素； １−(２−カルボキシフェニル)−３−(２,４−ジクロロフェニル)尿素； Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−フェニル尿
素；および Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４−ニトロフェニル)尿
素。
【００４３】 式（Ｉ）で示される好ましい化合物としては以下の化合物が挙げられる： Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メチルチオフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニ
ル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−クロロフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−メチレンジオキ
シフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシ−３−クロ
ロフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルオキシフェ
ニル)尿素； Ｎ−(３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−グリシンメチルエステルカルボニルフェニル)−Ｎ
'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(３−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニ
ル)尿素； Ｎ−(３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(２−メチルフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−シアノ−４−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−(４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−トリフルオロメチル
フェニル)尿素； Ｎ−(３−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−(３−フェニルアミノカルボニル−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−
ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ヨードフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)チ
オ尿素； Ｎ−(２−フェニルスルホンアミド)−４−シアノフェニル−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； (Ｅ)−Ｎ−[３−[(２−アミノカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェニ
ル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフ
ェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニ
ル)尿素；および Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル)−Ｎ'−(２,３−クロロフェニル)
尿素。
【００４４】 本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特に定義しない限り
、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキ
シ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエ
トキシ；Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｃ１−１０アルキル（ここで、ｍ'は、０、１または２である
）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ
、一置換および二置換アミノ、例えば、ＮＲ４Ｒ５基；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４；Ｃ(Ｏ)
ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５；ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｃ１−１ ０ アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブ
チル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；置換されていてもよいア
リール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例
えば、ベンジルまたはフェネチル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、
置換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル、置換されていてもよいヘテ
ロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル（ここで、これらの
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック基は、ハロゲン；ヒドロ
キシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｃ１−１０
アルキル；アミノ、一置換および二置換アミノ、例えば、ＮＲ４Ｒ５基；Ｃ１− １０ アルキル、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３によって１
〜２回置換されていてもよい）などの基を意味する。
【００４５】 Ｒ１３は、適当には、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、
またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルである。
【００４６】 本発明の別の態様は、ＩＬ−８とその受容体との結合の阻害を必要とする哺乳
動物におけるかかる阻害に有用でもある以下に記載する式（ＩＩ）で示される新
規化合物またはその医薬上許容される塩である。本発明は、また、式（ＩＩ）で
示される化合物および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物にも
関する。式（ＩＩ）で示される化合物は、また、ケモカインがＩＬ−８αまたは
β受容体と結合するものであるケモカイン媒介疾患の治療であって、該方法が有
効量の式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与するこ
とを含む治療に有用でもある。式（ＩＩ）で示される化合物は、構造式：
【化３】 ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０またはそれ未満のｐＫａを有する官能基
であり； Ｒ１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０ア
ルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；
ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキ
シＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；
アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；ヘテロアリールＣ １−４ アルキルオキシ；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２− １０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２ −１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；
Ｓ(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アル
ケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ
(Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
２つのＲ１基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形
成してもよく； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アル
キルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒にな
って、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよい５〜７員環を
形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アル
キル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハ
ロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキシ
Ｃ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；ア
リールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘ
テロアリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリッ
クＣ１−４アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２−１ ０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２− １０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ
(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケ
ニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ(
Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−または５〜６員不飽和環を形成し
てもよく； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)２Ｒ８であり； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていても
よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１ −４ アルキルであり； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｅは、
【化４】 から選択されてもよく；ここで、アステリスク＊は、環の結合位置を示し、Ｅは
、少なくとも１つ存在する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００４７】 適当には、式（ＩＩ）についての可変記号、例えば、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４ 、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、ｍ、およびｓなる
用語などは、上記式（Ｉ）における定義と同じである。アステリスク（＊）を介
する結合位置によって示されるＥ環は、存在していてもよい。それが存在しない
場合は、該環は、上記したようにＲおよびＲ１によって置換されているフェニル
基である。少なくとも１つのＥ環が必要である。該Ｅ環は、飽和または不飽和の
いずれかの環においてＲ１基によって置換されていてもよく、ここでは、不飽和
環においてのみ置換されているように示している。
【００４８】 式（ＩＩＩ）で示される化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる： Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−インダノン]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素； Ｎ−[１−ヒドロキシフルオレン]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素； Ｎ−[３−ヒドロキシ−９,１０−アントラキノン−２−イル]−Ｎ'−[２−ブ
ロモフェニル]尿素。
【００４９】 本発明の別の態様は、ＩＬ−８とその受容体との結合の阻害を必要とする哺乳
動物におけるかかる阻害に有用でもある以下に記載する式（ＩＩＩ）で示される
新規化合物またはその医薬上許容される塩である。本発明は、また、式（ＩＩＩ
）で示される化合物および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物
に関する。式（ＩＩＩ）で示される化合物は、また、ケモカインがＩＬ−８αま
たはβ受容体と結合するものであるケモカイン媒介疾患の治療であって、該方法
が有効量の式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与
することを含む治療に有用である。式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式：
【化５】 ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０またはそれ未満のｐＫａを有する官能基
であり； Ｒ１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０ア
ルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；
ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキ
シＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；
アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；ヘテロアリールＣ １−４ アルキルオキシ；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２− １０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２ −１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；
Ｓ(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アル
ケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ
(Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
２つのＲ１基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形
成してもよく； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アル
キルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒にな
って、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよい５〜７員環を
形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アル
キル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハ
ロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキシ
Ｃ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；ア
リールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘ
テロアリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリッ
クＣ１−４アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２−１ ０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２− １０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ
(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケ
ニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ(
Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形成
してもよく； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)２Ｒ８であり； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていても
よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１ −４ アルキルであり； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいアリールアルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００５０】 適当には、式（ＩＩ）についての可変記号、例えば、可変記号Ｒは、上記式（
Ｉ）について定義したものと同じである。
【００５１】 式（ＩＩＩ）で示される化合物の例は、Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフ
ェニル)−Ｎ'−(３−メトキシ−２−チエニル)尿素；およびＮ−(２−ヒドロキ
シ−５−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−メトキシ−２−チエニル)尿素である。
【００５２】 本発明の別の態様は、本明細書で定義するケモカイン媒介疾患の治療に有用な
式（Ｉ）で示される化合物のサブセットである式（Ｉａ）で示される新規化合物
である。本発明は、また、式（Ｉａ）で示される化合物および医薬上許容される
希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。式（Ｉａ）で示される化合物は、
構造式：
【化６】 ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒａは、アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリ
ックＣ１−４アルキル基であり、ここで、これらは全て、置換されていてもよく
； Ｒｂは、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリ
ールＣ２−４アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、
ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイク
リックＣ１−４アルキル、またはヘテロサイクリックＣ２−４アルケニル基、カ
ンファーであり、ここで、これらは全て、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ１−４ アルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒａ；Ｃ(Ｏ)
ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)３Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ１−４アルキルによって、独立して
１〜３回置換されていてもよく； Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基であるか、また
はＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって酸素、窒素また
は硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成
し、ここで、該環は、置換されていてもよく； Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルであり、好ましくは、水素であり； Ｒ１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０ア
ルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；
ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキ
シＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；
アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；ヘテロアリールＣ １−４ アルキルオキシ；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２− １０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２ −１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；
Ｓ(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アル
ケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ
(Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
２つのＲ１基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形
成してもよく； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アル
キルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒にな
って、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよい５〜７員環を
形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アル
キル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハ
ロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキシ
Ｃ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；ア
リールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘ
テロアリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリッ
クＣ１−４アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２−１ ０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２− １０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ
(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケ
ニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ(
Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形成
してもよく； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)２Ｒ８であり； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていても
よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１ −４ アルキルであり； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいアリールアルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００５３】 Ｒ１可変記号についての好ましい環置換は、３位もしくは４位において一置換
されているか、または３,４位において二置換されている。該置換基は、適当に
は、電子求引性基である。好ましくは、Ｒ１は、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ト
リフルオロメチル基、またはＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である。
【００５４】 Ｙは、５つの環位置のいずれかにおいて置換されていてよいが、好ましくは、
Ｙ基を有する環は、２位または３位において一置換されており、４位が置換され
ていないのが好ましい。該環が二置換されている場合、置換基は、好ましくは、
単環の２',３'位にある。Ｒ１およびＹの両方が共に水素である場合、少なくと
も１つの環が置換されているのが好ましく、好ましくは、両方の環が少なくとも
一置換されており、すなわち、ｎおよびｍは、各々、１またはそれ以上である。
【００５５】 Ｙは、より好ましくは、一置換ハロゲン、二置換ハロゲン、一置換アルコキシ
、二置換アルコキシ、メチレンジオキシ、アリール、またはアルキルであり、好
ましくは、これらの基は、２'位または２',３'位において置換されている。
【００５６】 式（Ｉａ）で示される化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる： Ｎ−(４−ニトロ−２−(フェニルスルホニルアミノ)フェニル)−Ｎ'−フェニ
ル尿素； Ｎ−[(２−フェニルスルファミド)−４−シアノフェニル]−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−(２−(アミノスルホンアミドフェニル)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−(アミノスルホニルスチリル)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル
)尿素； ２−[(３,４−ジ−メトキシフェニルスルホニル)アミノ]フェニル)−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−[(４−アセトアミドフェニルスルホニル)アミノ]フェニル)−Ｎ'−(
２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−(アミノスルホニル(２−チオフェン)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−(２−(アミノスルホニル(３−トリル)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−(アミノスルホニル(８−キノリニル))フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−(２−(アミノスルホニルベンジル)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル
)尿素；
【００５７】 Ｎ−[２−[[[２−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]フェニ
ル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−[２−ジメチルアミノスルホニルアミノ]フ
ェニル]尿素； Ｎ−[２−(フェネチルスルホニルアミノ)フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニ
ル)尿素； Ｎ−[２−[(２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル)スルホニル
アミノ]フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−[(２,３−ジクロロチエン−５−イル)]スルホニルアミノ]フェニル]
−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−[(３,５−ビストリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノ]フェ
ニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−[(２−ベンジル)スルホニルアミノ]−(５−トリフルオロメチル)フ
ェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−[２−(３−ニトロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−[２−(４−フェノキシフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'
−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[[２−(１Ｓ)−１０−カンファースルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[[２−(１Ｒ)−１０−カンファースルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−[２−(２−ニトロ−(４−トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル
アミノ]フェニル−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−(２−アミノ−(４−トリフルオロメチル)フェニル)スルホニルアミ
ノ]フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−[２−(アミノスルホニルフェニル)−３−アミノフェニル]−Ｎ'−(２−ブ
ロモフェニル)尿素。
【００５８】 本発明の別の態様は、ケモカイン媒介疾患の治療に有用な式（Ｉ）で示される
化合物のサブセットである式（Ｉｂ）で示される新規化合物である。本発明は、
また、式（Ｉｂ）で示される化合物および医薬上許容される希釈剤または担体を
含む医薬組成物に関する。式（Ｉｂ）で示される化合物は、構造式：
【化７】 ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｘ１は、酸素または硫黄であり； Ｒ１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０ア
ルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；
ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキ
シＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；
アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；ヘテロアリールＣ １−４ アルキルオキシ；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２− １０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２ −１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；
Ｓ(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アル
ケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ
(Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
２つのＲ１基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形
成してもよく； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ２は、置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック環であり
、ここで、該環は、１０またはそれ未満のｐＫａを有するイオン化可能な水素を
提供する官能基を有し； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アル
キルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒にな
って、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよい５〜７員環を
形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アル
キル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハ
ロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキシ
Ｃ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；ア
リールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘ
テロアリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリッ
クＣ１−４アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２−１ ０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２− １０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ
(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケ
ニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ(
Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形成
してもよく； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)２Ｒ８であり； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていても
よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１ −４ アルキルであり； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいアリールアルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００５９】 適当には、式（Ｉｂ）についての可変記号など、例えば、１０またはそれ未満
のｐＫａを有するイオン化可能な水素を有するＲ２基上の官能基は、上記式（Ｉ
）について定義したものと同じである。適当には、かかる官能基としては、式（
Ｉ）について定義したようなヒドロキシ、カルボン酸、チオール、−ＮＨ−Ｃ(
Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、式−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｂで示される置換スルホン
アミド、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲｃ、ＮＨＣ(Ｘ２)ＮＨＲｂ、またはテトラゾリルが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】 適当には、式（Ｉｂ）で示される化合物について、Ｒ１についての好ましい環
置換は、３位もしくは４位においてであるか、または、好ましくは、３,４位に
おいて二置換されている。該置換基は、適当には、電子求引性基である。好まし
くは、Ｒ１は、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル基、またはＣ(
Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である。
【００６１】 Ｙは、５つの環位置のいずれかにおいて置換されていてもよいが、好ましくは
、Ｙ基を有する環は、２位または３位において一置換されており、４位が置換さ
れていないのが好ましい。該環が二置換されている場合、置換基は、好ましくは
、単環の２'位または３'位にある。Ｒ１およびＹの両方が共に水素である場合、
少なくとも１つの環が置換されているのが好ましく、好ましくは、両方の環が少
なくとも一置換されており、すなわち、ｎおよびｍは、各々、１またはそれ以上
である。
【００６２】 適当には、式（Ｉｂ）で示される化合物について、Ｙは、より好ましくは、二
ハロゲン、一置換ハロゲン、二置換アルコキシ、一置換アルコキシ、メチレンジ
オキシ、アリール、またはアルキルであり、好ましくは、２'位または２',３'位
にある。
【００６３】 本発明の別の態様は、ケモカイン媒介疾患の治療に有用な式（Ｉ）で示される
化合物のサブセットである式（Ｉｃ）で示される新規化合物である。本発明は、
また、式（Ｉｃ）で示される化合物および医薬上許容される希釈剤または担体を
含む医薬組成物に関する。式（Ｉｃ）で示される化合物は、構造式：
【化８】 ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｘ１は、酸素または硫黄であり； Ｒ１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０ア
ルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；
ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキ
シＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；
アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；ヘテロアリールＣ １−４ アルキルオキシ；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２− １０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２ −１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；
Ｓ(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アル
ケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ
(Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
２つのＲ１基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形
成してもよく； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アル
キルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒にな
って、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよい５〜７員環を
形成し； Ｙは、独立して、ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；
Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換
Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１− ４ アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；アリール
Ｃ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロア
リールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１ −４ アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２−１０アル
ケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２−１０ア
ルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ(Ｏ)３ Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ
(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ(Ｏ)ＯＲ １２ ；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または２つのＹ
基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形成してもよ
く； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)２Ｒ８であり； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていても
よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１ −４ アルキルであり； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいアリールアルキルであり；ただし、 ｎ＝１である場合、Ｙは、２位または３位において置換されており； ｎ＝２である場合、Ｙは、２',３'位、２',５'位、２',６'位、３',５'位また
は３',６'位において二置換されており； ｂ＝３である場合、Ｙは、２',３',５'位または２',３',６'位において三置換
されており； さらに、 Ｘ１がＯであり、ｍ＝２であり、Ｒ１が２−ｔ−ブチル、４−メチルであり、
ｎ＝３である場合、Ｙは、２'−ＯＨ、３'−ｔ−ブチル、５'−メチルではなく
； Ｘ１がＯであり、ｍ＝１であり、Ｒ１が４−メチルであり、ｎ＝２である場合
、Ｙは、２'−ＯＨ、５'−メチルではなく； Ｘ１がＯであり、ｍ＝１であり、Ｒ１が水素であり、ｎ＝２である場合、Ｙは
、２',６'−ジエチルではなく； Ｘ１がＯであり、ｍ＝１であり、Ｒ１が６−ＯＨであり、ｎ＝２である場合、
Ｙは、２',５'−メチルではなく； Ｘ１がＳであり、ｍ＝１であり、Ｒ１が４−エチルであり、ｎ＝１である場合
、Ｙは、２−メトキシではない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００６４】 適当には、式（Ｉｃ）についての可変記号などは、指示しない限り、式（Ｉ）
について定義したものと同じである。
【００６５】 適当には、式（Ｉｃ）で示される化合物について、Ｒ１についての好ましい環
置換は、３位もしくは４位におけるか、または、３,４位において二置換されて
いる。好ましくは、Ｒ１は、水素以外である。該置換基は、適当には、電子求引
性基である。好ましくは、Ｒ１は、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
チル基、またはＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である。
【００６６】 Ｙは、５つの環位置のいずれかにおいて置換されていてもよいが、好ましくは
、Ｙ基を有する環は、２位または３位において一置換されており、４位が置換さ
れていないのが好ましい。該環が二置換されている場合、置換基は、好ましくは
、単環の２'位または３'位にある。Ｒ１およびＹの両方が共に水素である場合、
少なくとも１つの環が置換されているのが好ましく、好ましくは、両方の環が少
なくとも一置換されており、すなわち、ｎおよびｍが１またはそれ以上である。
【００６７】 適当には、式（Ｉｃ）で示される化合物について、Ｙは、より好ましくは、一
置換ハロゲン、二置換ハロゲン、一置換アルコキシ、二置換アルコキシ、メチレ
ンジオキシ、アリール、またはアルキルであり、好ましくは、これらの基は、２
'位または２,３位にある。
【００６８】 式（Ｉｃ）で示される化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる： Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−(メトキシカルボニル)フェニル]−Ｎ'−フェニル
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル]−Ｎ'−フェニル尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル)−Ｎ'−フェニル尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ'−フェニル
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニ
トロフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−フェニル−チオ尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−メトキシ−２−チエ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−メトキシ−２−チエ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−メトキシフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−トリフルオロメチル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−トリフルオロメチル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４−トリフルオロメチル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ニトロフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フルオロフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,６−ジフルオロフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−エトキシフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−エチルフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−トリフルオロメトキ
シフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メチルチオフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル)−Ｎ'−(２−クロロ−６−メチ
ルフェニル)尿素；
【００６９】 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル)−Ｎ'−(２−スルホキシメチル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ'−(２−フェニ
ルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−カルボメトキシフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフ
ェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニ
ル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジクロロフェニ
ル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−クロロフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジブロモフェニ
ル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−メチレンジオキ
シフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−クロロ−２−メトキ
シフェニル)尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−(ベンジルアミノ)カルボニルフェニル]−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェノキシフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルアミノフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル
)尿素； Ｎ−(２−スルフヒドリル−４−ブロモフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ヨードフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)チ
オ尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−アジドフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フルオロ−５−ブロモフェニル]−Ｎ'−[２−ブロ
モフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−クロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジフェニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−グリシンメチルエステルカルボニルフェニル]−Ｎ
'−[２−ブロモフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−グリシンカルボニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[４−メトキシフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−メチルフェニル]尿
素；
【００７０】 Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−トリフルオロメチル
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチル
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[４−トリフルオロメチル
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−エチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノカルボニルフェニル]−Ｎ'−[２−
ブロモフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノ−４−メチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−カルボフェニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−カルボフェニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェ
ニル]尿素； (Ｅ)−Ｎ−[４−[２−(メトキシカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェ
ニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素； (Ｅ)−Ｎ−[３−[２−(メトキシカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェ
ニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素； (Ｅ)−Ｎ−[３−[２−(アミノカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェニ
ル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素； (Ｅ)−Ｎ−[４−[２−(アミノカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェニ
ル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−ベンズアミドフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−アミノカルボニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフ
ェニル]尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,５,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ
'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[４−フェニルフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[３−メトキシフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素； Ｎ−[トランス−３−スチリル−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[４−メトキシフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロ
メチルフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[４−フェニルフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフ
ェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロ
メチルフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ナフチル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素
； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−アジドフェニル)−Ｎ'−(２−ヨードフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−アジドフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]
尿素；
【００７１】 Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチル
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[２−クロロ−５−
トリフルオロメチルフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェ
ニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチル
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]
尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−エチルスルホニルフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジク
ロロフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２,４−ジメトキシ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−クロロ−５−
トリフルオロメチルフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[ベンジル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロ
メチルフェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ナフチル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチルフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ナフチル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素
； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ナフチル]−Ｎ'−[ベンジル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(フェニルアミノカルボニル)フェニル]−Ｎ'−[ベ
ンゾイル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル]−Ｎ'−[ベンゾイル
]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[ベンゾイル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ナフタレンスルホン酸]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−ナフタレンスルホン酸]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ナフチル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；お
よび Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(１−ナフチル)尿素。
【００７２】 適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、無機酸および有機
酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマ
ル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸が挙
げられる。さらに、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、例えば
、置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容される陽イオンを用いて形成さ
れてもよい。適当な医薬上許容される陽イオンは、当業者によく知られており、
アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび４級アンモニウム陽イオンが挙げ
られる。
【００７３】 本明細書で用いる場合、以下の用語は、以下のとおり意味する：
【００７４】 ・「ハロ」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよび
ヨードを意味する。
【００７５】 ・「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、共に、鎖長を他に限定しな
い限り、炭素原子１〜１０個の直鎖または枝分れした鎖を意味し、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、t
ert−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【００７６】 ・「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において、環状基、好ましくは、
炭素原子３〜８個の環状基を意味するために用いられ、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【００７７】 ・「アルケニル」なる用語は、全ての場合、鎖長を他に限定しない限り、炭素
原子２〜１０個の直鎖または枝分れした鎖を意味するために用いられ、エテニル
、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。
【００７９】 ・「ヘテロアリール」（それ自体で、または「ヘテロアリールオキシ」もしく
は「ヘテロアリールアルキル」のようないずれかの組合せにおいて）は、１個ま
たはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以
上のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香環系を意味し、例えば、ピロール、ピ
ラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリ
ジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール
、イミダゾール、またはベンゾイミダゾールが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
【００８０】 ・「ヘテロサイクリック」（それ自体で、または「ヘテロサイクリックアルキ
ル」のようないずれかの組み合わせで）は、１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏ、
またはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する
飽和または部分不飽和４〜１０員環系を意味し、例えば、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】 ・「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサ
イクリックアルキル」なる用語は、本明細書において、他に指示しない限り、本
明細書で定義したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合
した、上記で定義したＣ１−１０アルキルを意味するために用いられる。
【００８２】 ・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)を意味し、「チ
オ」なる用語は、該スルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は、完全に酸
化されたＳ(Ｏ)２基を意味する。
【００８３】 ・「２つのＲ１基（または２つのＹ基）が一緒になって５または６員不飽和環
を形成する」なる表現は、本明細書において、ナフチレン環系、または、６員部
分飽和もしくは不飽和環、例えば、Ｃ６シクロアルケニル、すなわち、ヘキセン
、もしくはＣ５シクロアルケニル基、すなわち、シクロペンテンを結合している
フェニル基の形成を意味するように用いられる。
【００８４】 式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示さ
れる化合物は、いくつかが以下のスキームにおいて示される合成法を適用するこ
とによって得ることができる。これらのスキームにおいて提供される合成は、本
明細書において概略記載した反応との適合性を達成するように適当に保護される
任意の置換基を用いて反応させられる種々の異なるＲ、Ｒ１およびＡr基を有す
る式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物を生成する
のに適用可能である。これらの場合において、次なる脱保護により、一般的に記
載されている性質を有する化合物が得られる。尿素核が一旦確立されるとすぐに
、これらの式で示されるさらなる化合物は、当該技術分野においてよく知られて
いる官能基相互変換の標準的な技法を適用することにより調製することができる
。スキームが式（Ｉ）で示される化合物についてのみ示されているが、これは、
単に、説明目的のためだけである。
【００８５】
【化９】
【００８６】 ２−スキーム１で示されるオルト置換フェニル尿素は、非プロトン性溶媒（Ｄ
ＭＦ、トルエン）中での市販のオルト置換アニリン（アルドリッチ・ケミカル・
カンパニー（Aldrich Chemical Co.）、ウィスコンシン州ミルウォーキー）と市
販の置換されていてもよいアリールイソシアネート（アルドリッチ・ケミカル・
カンパニー、ウィスコンシン州ミルウォーキー）との縮合を含む標準条件によっ
て調製できる。１−(ＲＳＯ２ＮＨ)２−(ＮＨ２)Ｐhが商業的に入手可能ではな
い場合、それは、トリエチルアミンまたはＮaＨのような塩基の存在下、非プロ
トン性溶媒（例えば、塩化メチレンまたはＤＭＦ）中、市販のＲＳＯ２Ｃlを対
応する２−フェニレンジアミンで処理することにより調製することができる。
【００８７】
【化１０】
【００８８】 所望の２−置換アニリン５−スキーム２が商業的に入手可能でない場合、２３
℃で、標準的ニトロ化条件下（ＨＮＯ３またはＢＦ４ＮＯ３を使用して）、３−
スキーム２から対応するニトロ化合物を調製することができる。次いで、ＥtＯ
Ｈ中ＳnＣl２（または、別法として、Ｈ２／ＰdまたはＬiＡlＨ４）を使用して
、該ニトロ化合物を対応するアニリンに還元する。
【００８９】
【化１１】
【００９０】 所望の２−アミノベンゼンチオール８−スキーム３が商業的に入手可能ではな
い場合、それは、以下のように合成することができる。オキシダント（例えば、
臭素）の存在下でフェニルアニリンとチオシアネート陰イオンとを反応させて２
−アミノベンゾチアゾール７−スキーム３を得ることができる。次いで、このチ
アゾールを、プロトン性溶媒（すなわち、ＥtＯＨ）中、ＮaＯＨのような強塩基
を用いて所望の２−アミノベンゼンチオール８−スキーム３に加水分解すること
ができる。
【００９１】
【化１２】
【００９２】 チオイソシアネートまたはフェニルイソシアネートが商業的に入手可能ではな
い場合、チオ尿素または尿素１１−スキーム４は、市販のオルト置換アニリンか
ら調製することができる。この化合物を、まず、当該技術分野においてよく知ら
れている条件（Greene, T Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley &
Sons, New York, 1981 を参照のこと）によって保護基（tert−ブチルジメチル
シリルまたはベンジル）で保護する。次いで、この保護アニリンを、塩基（例え
ば、トリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウム）の存在下、チオホスゲンまた
はホスゲンの非プロトン性溶媒（すなわち、ＤＭＦ、トルエン）中溶液と反応さ
せ、次いで、アニリンと反応させて、各々、保護チオ尿素または尿素を得る。次
いで、対応する尿素またはチオ尿素を当該技術分野において標準的な条件を使用
して脱保護して所望のチオ尿素または尿素１１−スキーム４を得ることができる
。
【００９３】
【化１３】
【００９４】 別法として、該尿素は、対応する芳香族またはチオフェンカルボン酸１２−ス
キーム５からクルチウス転位を使用して得ることができる。該カルボン酸を標準
的なクルチウス条件（(ＰhＯ)２ＰＯＮ３、Ｅt３ＮまたはＣlＣＯＣＯＣl 、次
いで、ＮaＮ３）に付し、イソシアネート中間体を適当に置換されたアニリンに
よってトラップする。
【００９５】 式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、公知の方法で、例えば、
適当な溶媒の存在下、適量の酸または塩基で処理することによって得ることがで
きる。
【００９６】 本発明の別の態様は、シアノニトロフェノール中間体の新規合成である。シア
ン化銅(Ｉ)を用いるハロゲン化アリールのアリールシアノ誘導体への転換法は、
数多く公表されてきた。しかしながら、存在するヒドロキシ基を有するアリール
環の例は、全く記載されなかった。公表された結果を用いてシアノフェノール基
を得ようとするいくつかの試みは失敗に終わった。１７０℃よりも高い高温、例
えば、１８０〜２１０℃の公知条件を用いた場合、ハロゲンのシアノ基への置換
は生じなかった。さらに、ＤＭＦおよびピリジンのような標準的な塩基は、所望
の生成物をもたらさなかった。２−アミノ−５−フルオロフェノール、２−ニト
ロ−５−フルオロフェノール、２−ニトロ−５−メチル−６−ブロモフェノール
のような中間体を、フッ素から塩素、臭素へのハロゲンの変更を伴って、シアン
化銅(Ｉ)を使用して試みた。標準化された方法よりも低い温度、すなわち、＜１
００℃、好ましくは、６０〜約８０℃で、標準化された方法よりも短い時間、す
なわち、＜１８時間、好ましくは、約４〜６時間、ジメチルホルムアミドと一緒
に２−ニトロ−５−メチル−６−ブロモフェノールのような臭素誘導体を使用し
、触媒量のジメチルアミノピリジンおよびシアン化銅(Ｉ)と一緒にトリエチルア
ミンを使用して、所望の生成物を得た。
【００９７】 したがって、本発明の一の態様は、式：
【化１４】 ［式中、Ｒ１は、上記式（Ｉ）における定義と同じである］ で示されるシアノフェノール誘導体の製造法であって、式：
【化１５】 ［式中、Ｘは、ハロゲンである］ で示される化合物をシアン化銅(Ｉ)、ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン
および触媒量のジメチルアミノピリジンと反応させることを含む方法に関する。
好ましくは、該方法は、約６０℃〜約８０℃の低温で行なわれる。好ましくは、
Ｘは、臭素である。
【００９８】 実施例において、温度は全て、摂氏（℃）である。質量スペクトルは、他に指
示しない限り、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分析計にて行なった。１
Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」と記す）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５
０またはＡｍ ４００分光計を用いて、各々２５０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで
記録した。示される多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重
線、ｍ＝多重線を表し、ｂｒは幅広いシグナルを表す。Ｓａｔ．は飽和溶液を表
し、当量は主たる反応体に対する試薬のモル当量の割合を表す。
【００９９】 フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（
２３０〜４００メッシュ）にて行なわれる。
【０１００】 合成例 単なる説明であって、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例を引
用することによって、本発明を記載する。他に指示しない限り、温度は全て、摂
氏で示され、本明細書で使用した溶媒は全て、最高の入手可能な純度のものであ
り、反応は全て、アルゴン雰囲気下、無水条件下で行なわれる。
【０１０１】 一般的な方法Ａ： Ｎ,Ｎ'−フェニル尿素の合成 置換フェニルイソシアネート（１.０当量）のトルエン（５ミリリットル（以
下、「ｍＬ」と記す）中溶液に対応するアニリン（１.０当量）を添加した。該
反応混合物を完了するまで（２４〜４８時間）約８０℃で撹拌し、次いで、室温
に冷却した。各個の化合物についての精製、収量およびスペクトル特性は、下に
記載する。
【０１０２】 一般的な方法Ｂ： Ｎ,Ｎ'−フェニル尿素の合成 フェニルイソシアネート（１.０当量）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中
溶液に対応するアニリン（１.０当量）を添加した。該反応混合物を、完了する
まで（２４〜４８時間）約８０℃で撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。各個
の化合物についての精製、収量およびスペクトル特性は、下に記載する。
【０１０３】 一般的な方法Ｃ： スルホンアミドの合成 オルト置換アニリン（１当量）、トリエチルアミン（１当量）および所望のス
ルホニルクロリド（１当量）を塩化メチレン中で合わせ、完了するまで（１２〜
３６時間）約２３℃で撹拌した。該反応混合物を水と塩化メチレンとの間で分配
させた。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した
。各化合物の精製は、以下のとおりである。
【０１０４】 実施例１ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−(メトキシカルボニル)フェニル]−Ｎ'−フェニル
尿素の調製 一般的な方法Ａにおいて上記した方法に従って、４−アミノ−３−ヒドロキシ
安息香酸メチル（２００ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネー
ト（１.１９ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−(メトキシカルボニル)フ
ェニル]−Ｎ'−フェニル尿素を調製した。該生成物をトルエンから沈澱させ、次
いで、濾過することにより精製して標記化合物を得た（３０９ｍｇ、９０％）。
融点：１８８.４−１８８.８℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣl３）：δ
８.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈz）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈz）、７.４３（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８.２５Ｈz）、７.３０（ｔ
，２Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈz）、７.０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈz）、３.８７（
ｓ，３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８６ (Ｍ＋Ｈ)＋；元素分析（Ｃ１５Ｈ１４
Ｎ２Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１０５】 実施例２ Ｎ−[５−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−フェニル尿素の調製 一般的な方法Ａにおける方法に従って、５−ニトロ−２−ヒドロキシアニリン
およびフェニルイソシアネートからＮ−[５−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル]
−Ｎ'−フェニル尿素を調製した。該生成物をトルエンから沈澱させ、次いで、
濾過することによって精製して標記化合物を得た（１００ｍｇ、３０％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９.４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９.０７（ｄ，Ｊ＝１
.５６Ｈz，ＮＨ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.２５
ＨzおよびＪ＝１.５６Ｈz）、７.５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.２５Ｈz）、７.３０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.２５Ｈz）、７.０１（ｍ，２Ｈ）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２
７３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０６】 実施例３ ３−ヒドロキシ−４−{[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンズアミドの
調製 ａ） アルミニウムアミド試薬の０.６７モル（以下、「Ｍ」と記す）原液の
調製 約０℃での適当な塩酸塩（０.０２モル（以下、「ｍｏｌ」と記す）の乾燥ト
ルエン（２０ｍＬ）中懸濁液にトリメチルアルミニウムのトルエン中溶液（２Ｍ
、１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。添加完了後、該反応混合物を室温に加温し
、ガス発生が止むまで約１〜２時間撹拌した。
【０１０７】 ｂ） ３−ヒドロキシ−４−{[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンズア
ミドの調製 Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−(メトキシカルボニル)フェニル]−Ｎ'−フェニル
尿素（６０ミリグラム（以下、「ｍｇ」と記す）、０.２ｍｍｏｌ）のトルエン
（２ｍＬ）中溶液にアルミニウムアミド試薬（０.９ｍＬ、０.６７Ｍ）を添加し
た。該反応混合物を還流させながら約１２時間撹拌した。該反応混合物を室温に
冷却し、５％ ＨＣlで注意深くクエンチした。有機層を分取し、水層をカルボン
酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（カルボン酸エ
チル）に付して所望のアミドを得た（２８ｍｇ、４９％）。融点：１０６.８−
１０７.１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣl３）：δ ７.９８（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８.２５Ｈz）、７.３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈz）、７.３０（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈz）、７.１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈz）、６.９１（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈz）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７１ (Ｍ＋Ｈ)＋；元素分析（
Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１０８】 実施例４ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル)−Ｎ'−フェニル尿素の調製 ａ） ２−アミノ−５−フルオロフェノールの調製 ５−フルオロ−２−ニトロフェノール（５００ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）およ
び塩化スズ(II)（１.７６ｇ、９.２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合
物を、アルゴン下、８０℃で加熱した。３０分後、出発物質は消失してしまい、
該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。５％炭酸水素ナトリウム水溶液の添加
によりpＨをわずかに塩基性（pＨ７〜８）にした後、カルボン酸エチルで抽出し
た。有機相を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発さ
せて標記化合物を得た（３３５ｍｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／Ｃ
ＤＣl３）：δ ６.６（ｍ，１Ｈ）、６.３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈzおよび
Ｊ＝２.８Ｈz）、６.２９（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】 ｂ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル)−Ｎ'−フェニル尿素の
調製 一般的な方法Ａにおける方法に従って、２−アミノ−５−フルオロフェノール
（２００ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネートからＮ−(２−
ヒドロキシ−４−フルオロフェニル)−Ｎ'−フェニル尿素を調製した。該生成物
をトルエンから沈澱させ、次いで、濾過することによって精製して標記化合物を
得た（３５２ｍｇ、９１ ％）。融点：１９５.５−１９５.７℃；１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣl３）：δ ７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
.２５Ｈz）、７.１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈz）、６.８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８.２５Ｈz）、６.５０−６.３８（ｍ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４６ (Ｍ
＋Ｈ)＋；元素分析（Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｆ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１１０】 実施例５ ２−{[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ}チオフェノールの調製 一般的な方法Ａにおける方法に従って、２−アミノチオフェノール（２００ｍ
ｇ、１.６ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネートから２−{[(フェニルアミノ
)カルボニル]アミノ}チオフェノールを調製した。該生成物をトルエンから沈澱
させ、次いで、濾過することによって精製して標記化合物を得た（３３０ｍｇ、
８５％）。融点：１９４.５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣl３）：δ ７
.４８−７.２６（ｍ，４Ｈ）、７.２５−７.１０（ｍ，３Ｈ）、７.０４−６.７
９（ｍ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４４ (Ｍ＋Ｈ)＋；元素分析（Ｃ１３Ｈ
１２Ｎ２ＯＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１１１】 実施例６ Ｎ−(２−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−フェニル尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸
（１ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）からＮ−(２−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル
)−Ｎ'−フェニル尿素を調製した。該反応混合物をカルボン酸エチルと水との間
で分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶
媒を減圧除去し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：カ
ルボン酸エチル（１：１）〜１００％カルボン酸エチル）に付して標記化合物を
得た（１.５ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣl３）：δ ８.３
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈz）、７.６３（ｍ，４Ｈ）、７.４８（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝８.２５Ｈz）、７.２０（ｍ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７２ (Ｍ＋Ｈ) ＋ ；元素分析（Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１１２】 実施例７ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ'−フェニル
尿素の調製 ａ） ２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノールの調製 室温で、α,α,α−トリフルオロ−ｍ−クレゾール（５g、３０.８ｍｍｏｌ）
に濃ＨＮＯ３（６ｍＬ）を滴下することによって２−ニトロ−５−トリフルオロ
メチルフェノールを調製した。添加完了後、該反応物を飽和カルボン酸アンモニ
ウムでクエンチし、ＥtＯＡcで抽出した。有機物を分取し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過した。溶液を真空濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラ
フィー（勾配液：１００％ヘキサン〜５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付すことに
よって精製して標記化合物を油状物として得た（１.７ｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣl３）：１０.６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、８.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８
Ｈz）、７.４５（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍ）、７.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈz）
。
【０１１３】 ｂ） ２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェノールの調製 ２３℃で、２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノール（５００ｍｇ、２
.４１ｍｍｏｌ）をＳnＣl２（３.５g、ｍｍｏｌ）のＥtＯＨ中溶液で１２時間処
理することによって２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェノールを調製した
。該混合物を５０ｍＬに濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いてpＨ７に調整
した。該反応混合物をＨ２ＯとＥtＯＡcとの間で分配させた。水層を分取し、Ｅ
tＯＡcで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
真空濃縮した。得られた無色の油状物（３７０ｍｇ、８７％）をそれ以上精製せ
ずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：７.６（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz）、７.０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz）。
【０１１４】 ｃ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ'−フ
ェニル尿素の調製 一般的方法Ａにおける方法に従って、２−アミノ−５−トリフルオロメチルフ
ェノール（１５０ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（１.
０９ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]
−Ｎ'−フェニル尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンから沈澱させ、次い
で、濾過することによって精製して標記化合物を得た（２３０ｍｇ、８７％）。
融点：℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９.４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、
８.５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.０Ｈz）、７.４５
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０.０Ｈz）、７.２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６７Ｈz）、７.１
０（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.６７Ｈz）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
２９６ (Ｍ＋)。元素分析（Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｆ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１１５】 実施例８ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニ
トロフェニル)尿素の調製 ａ） ２−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ニトロアニリンの調製 ２−アミノ−５−ニトロフェノール（１ｇ、６.４９ｍｍｏｌ）およびイミダ
ゾール（０.８８ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、tert−
ブチルジメチルシリルクロリド（１１.２ｍＬ、６４.９ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物を２３℃で４８時間撹拌した。該反応混合物を０.１％ＨＣlとカ
ルボン酸エチルとの間で分配させた。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭgＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧除去し、得られた油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：カルボン酸エチル（５：１））に付して標記化合
物を得た（１.７ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ ７.７８（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝６.７ＨzおよびＪ＝２.７Ｈz）、７.６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈ
z）、６.７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz）、１.０（ｓ，９Ｈ）、０.２８（ｓ，６
Ｈ）。
【０１１６】 ｂ） Ｎ−[(２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ニトロフェニル]
−Ｎ'−[(２−tert−ブチルジメチルシロキシ)−４−ニトロフェニル]尿素の調
製 ２−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ニトロアニリン（２００ｍｇ
、０.７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０.１
３ｍＬ、１.６４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（８８.４ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ
）を添加した。該反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した
。次いで、さらに２−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ニトロアニリ
ン（２００ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で４
８時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該反応混合物を水と酢酸エチルとの間
で分配させた。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過
した。溶媒を減圧除去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル（１０：１））に付して標記化合物を得た（１３０ｍｇ、３
１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ ８.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈz）、
７.９０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３ＨzおよびＪ＝２.８Ｈz）、７.７１（ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝２.８Ｈz）、７.２２（ｓ，２Ｈ）、１.０２（ｓ，１８Ｈ）、０.３５（
ｓ，１２Ｈ）。
【０１１７】 ｃ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−
４−ニトロフェニル)尿素の調製 ０℃で、Ｎ−[(２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ニトロフェニ
ル]−Ｎ'−[(２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ニトロフェニル]尿
素（５０ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、０.０９ｍＬ、０.０８９ｍｍｏｌ）を添加し
た。該反応混合物を２３℃で撹拌した。１時間後、出発物質は消失してしまった
。該反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。合わせた有機相をＭgＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧除去し、得られた油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（１：１）〜１００％酢酸エチル）に
付して標記化合物を得た（２４ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／Ｃ
ＤＣl３）：δ ８.３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈz）、７.８０（ｄｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８.２５ＨzおよびＪ＝２.０６Ｈz）、７.７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２.０６Ｈz）
。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３４ (Ｍ＋Ｈ)＋。元素分析（Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４Ｏ７）
Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１１８】 実施例９ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−フェニル−チオ尿素の調
製 ａ） Ｎ−(２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロフェニル)−
Ｎ'−フェニル−チオ尿素の調製 ０℃で、２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロアニリン（８０
ｍｇ、０.３０８ｍｍｏｌ）およびＮaＨＣＯ３のＣＨＣl３：Ｈ２Ｏ（２.５：１
、７ｍＬ）中二相溶液をチオホスゲンで処理することによって、Ｎ−(２−tert
−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−フェニル−チオ尿
素を調製した。該溶液を２３℃に加温し、該反応を一夜続けた。ＣＨＣl３層を
分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を真空濃縮し、残留物をトルエン
に溶解し、２３℃で、アニリン（１００ｕＬ）で１２時間処理した。該反応混合
物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥtＯＡc／ヘキサ
ン）に付すことによって精製して標記化合物を黄色固体として得た（１２０.８
ｍｇ、９８％）。融点：１４４−１４５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣl ３ ）：δ ８.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.０Ｈz）、７.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０.０Ｈz）、７.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.２５Ｈz）、７.２６（ｍ，４Ｈ）、７
.１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１９】 ｂ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−フェニル−チオ尿
素の調製 ２３℃で、Ｎ−(２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロフェニ
ル)−Ｎ'−フェニル−チオ尿素（１００ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３Ｃ
Ｎ（１ｍＬ）中溶液をアセトニトリル中Ｅt３ＮＨＦ（１００ｕＬ、０.６２ｍｍ
ｏｌ）で１０分間処理することによってＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェ
ニル)−Ｎ'−フェニル−２−チオ尿素を調製した。該溶液を濃縮し、シリカプラ
グを介してＥtＯＡcでフラッシュして所望の化合物を橙色の固体として得た（５
５ｍｇ、７７％）。融点：１４４−１４５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤ
Ｃl３）：δ ８.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.０Ｈz）、７.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１０.０Ｈz）、７.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.２５Ｈz）、７.２６（ｍ，４Ｈ）、
７.１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１２０】 実施例１０ Ｎ−(４−ニトロ−２−(フェニルスルホニルアミノ)フェニル)−Ｎ'−フェニ
ル尿素の調製 ａ） ４−ニトロ−２−(フェニルスルホニルアミノ)アニリンの調製 ２３℃で、４−ニトロ−１,２−フェニレンジアミン（１.５３ｇ、１０.０ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液をＤＭＦ中フェニルスルホニルクロリド（１.７６ｇ、
１０.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.０１ｇ）で１２時間処理した。
該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃlと塩化メチレンとの間で分配させた。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた固体を再結晶して（
ＥtＯＨ）、所望の化合物を得た（０.２７５ｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ）：９.５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、７.８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈz，２Ｈz）
、７.７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、７.７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、７.５
６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈz）、６.７９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、６.５（ｓ，２Ｈ，ｂｒ）。
【０１２１】 ｂ） Ｎ−(４−ニトロ−２−(フェニルスルホニルアミノ)フェニル)−Ｎ'−
フェニル尿素の調製 方法Ａによって、４−ニトロ−２−(フェニルスルホニルアミノ)アニリン（８
２ｍｇ）およびフェニルイソシアネート（３３ｍｇ）からＮ−(４−ニトロ−２
−(フェニルスルホニルアミノ)フェニル)−Ｎ'−フェニル尿素を調製した。該反
応物を冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウムと塩化メチレンおよびメタノール
（９：１）との間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）
に付すことによって精製して所望の化合物を得た（３０.８ｍｇ、２６％）。Ｅ
Ｉ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１２２】 実施例１１ Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−メトキシ−２−チエ
ニル)尿素の調製 ａ） ３−メトキシ−２−チエニルカルボン酸の調製 −７８℃での３−メトキシチオフェン（４.８１ｇ、４２.１ｍｍｏｌ）のエー
テル（２０ｍＬ）中溶液にブチルリチウム（１７ｍＬ、４７.６ｍｍｏｌ）を添
加した。該反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に３時間加温し
た。−７８℃に再冷却した後、破砕したドライアイス（１４.５ｇ）で満たした
ビーカー中に該反応混合物を注ぎ、過剰のドライアイスが完全に昇華してしまう
まで放置した。次いで、濃ＨＣl（２４ｍＬ）を添加した氷（１０ｇ）の混合物
中に該反応混合物を注いだ。該生成物をエーテルから沈澱させ、次いで、濾過す
ることによって精製した（６.４２ｇ、９６％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １５９ (
Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１２３】 ｂ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−メトキシ−２
−チエニル)尿素の調製 ３−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸（２００ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）
のベンゼン中溶液に、(ＰhＯ)２ＰＯＮ３（０.３３ｍＬ）、２−アミノ−４−ニ
トロフェノール（１９５.７ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
１.１当量、０.２５ｍＬ）を添加した。該反応混合物を還流させながら一夜撹拌
した。該反応混合物を５％クエン酸と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を
分取し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭgＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル（１：１））に付して固体生成物を得た（１６０ｍｇ
、４１％）。融点：１７２.６−１７３.０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤ
Ｃl３）：δ ８.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.５Ｈz）、７.７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５.０ＨzおよびＪ＝１.２５Ｈz）、６.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz）、６.７
６（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０９ (Ｍ＋Ｈ)＋ ；元素分析（Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ５Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１２４】 実施例１２ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−メトキシ−２−チエ
ニル)尿素の調製 ３−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸（実施例１１ａ、２００ｍｇ、１.
２７ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液に(ＰhＯ)２ＰＯＮ３（０.３３ｍＬ）およびト
リエチルアミン（１.１当量、０.２５ｍＬ）を添加した。該反応混合物を７０℃
で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、次いで、２−アミノ−５−ニトロフェ
ノールを添加した。該反応混合物を７０℃で一夜撹拌した。該反応混合物を５％
クエン酸と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル
で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃
縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
（１：１））に付して該生成物を得た（１９０ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣl３）：δ ８.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.０Ｈz）、７.８５（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.０ＨzおよびＪ＝１.２５Ｈz）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２.５Ｈz）、６.９（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３
０９ (Ｍ＋Ｈ)＋；元素分析（Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ５Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１２５】 実施例１３ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−メトキシフェニル)
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（１５４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルイソシアネート（
１.０ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−
メトキシフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘキサ
ンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（１４０ｍｇ
、４６％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０２ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１２６】 実施例１４ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（１５４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルイソシアネート（
１ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メト
キシフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで
沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（８２ｍｇ、２７
％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０２ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１２７】 実施例１５ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−トリフルオロメチル
フェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（１５４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルフェニルイソシ
アネート（１ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'
−(３−メトキシフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、
ヘキサンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（１８
０ｍｇ、５２％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１２８】 実施例１６ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−トリフルオロメチル
フェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（１５４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルフェニルイソシ
アネート（１.０ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−
Ｎ'−(２−トリフルオロメチルフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチ
レンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合
物を得た（１８０ｍｇ、５２％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１２９】 実施例１７ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４−トリフルオロメチル
フェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（１５４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルフェニルイソシ
アネート（１.０ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−
Ｎ'−(４−トリフルオロメチルフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチ
レンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合
物を得た（１１１ｍｇ、３２％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４０ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１３０】 実施例１８ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（５００ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート（
３.２４ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘキサ
ンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（５３０ｍｇ
、４７％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５０ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１３１】 実施例１９ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−ブロモフェニル)尿
素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（５００ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルイソシアネート（
３.２４ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３
−ブロモフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘキサ
ンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.９６g、
８７％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５０ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１３２】 実施例２０ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４−ブロモフェニル)尿
素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（５００ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニルイソシアネート（
３.２４ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４
−ブロモフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘキサ
ンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.４１ｇ
、３７％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１３３】 実施例２１ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフェニル)
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（５００ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および２−フェニルフェニルイソシアネート
（３.２４ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(
２−フェニルフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘ
キサンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.２
２ｇ、１９％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１３４】 実施例２２ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(１−ナフチル)尿素の調
製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（５００ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および１−ナフチルイソシアネート（３.２４
ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(１−ナフチ
ル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンから沈澱させ、濾過した。得られ
た固体をトリエチルアミン：塩化メチレン（１：３）でトリチュレートした。濾
液を真空濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、水中１Ｎ ＨＣlで
処理した。溶液から所望の生成物を沈澱させ濾過によって回収した（０.１１ｇ
、１０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２４ (Ｍ＋Ｈ)＋ 。
【０１３５】 実施例２３ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ニトロフェニル)尿
素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（５００ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および２−ニトロフェニルイソシアネート（
３.２４ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２
−ニトロフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘキサ
ンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.４４ｇ
、４４％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１３６】 実施例２４ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フルオロフェニル)
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（５００ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルイソシアネート
（３.２４ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(
２−フルオロフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘ
キサンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.５
９ｇ、３１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１３７】 実施例２５ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,６−ジフルオロフェ
ニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（５００ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロフェニルイソシアネ
ート（３.２４ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'
−(２,６−ジフルオロフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希
釈し、ヘキサンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た
（０.９１ｇ、９１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０８ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１３８】 実施例２６ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−エトキシフェニル)
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（５００ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および２−エトキシフェニルイソシアネート
（３.２４ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(
２−エトキシフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘ
キサンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.８
４ｇ、８１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１３９】 実施例２７ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−エチルフェニル)尿
素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（５００ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および２−エチルフェニルイソシアネート（
３.２４ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２
−エチルフェニル)尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘキサ
ンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.４４ｇ
、４３％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１４０】 実施例２８ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−トリフルオロメトキ
シフェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン
（５００ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメトキシフェニルイ
ソシアネート（３.２４ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニ
ル)−Ｎ'−(２−トリフルオロメチルオキシフェニル)尿素を調製した。該生成物
を塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることによって精製した。濾過し
て標記化合物を得た（０.６９ｇ、６０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５８ (Ｍ＋
Ｈ)＋。
【０１４１】 実施例２９ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メチルチオフェニル
)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン（５００ｍｇ
、３.２４ｍｍｏｌ）および２−メチルチオフェニルイソシアネート（３.２４ｍ
ｍｏｌ）から当該尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘキサン
で沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.６３ｇ、
６１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２０ (Ｍ＋Ｈ)＋ 。
【０１４２】 実施例３０ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−クロロ−６−メチル
フェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン（５００ｍｇ、
３.２４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネートから
当該尿素を調製した。それを、塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させるこ
とによって精製した。濾過して所望の化合物を得た（０.３１ｇ、２９％）。Ｅ
Ｉ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１４３】 実施例３１ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メチルスルホキシフ
ェニル)尿素の合成 ２３℃で、ｔ−ｂｕｔｔｏｎ／水中、Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェ
ニル)−Ｎ'−(２−メチルチオフェニル)尿素（実施例２８、１００ｍｇ）をナト
リウムペロレート（sodium perorate）（１００ｍｇ）で１２時間処理すること
によって当該尿素を合成した。該反応混合物から生成物を沈澱させた（３０ｍｇ
、２９％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１４４】 実施例３２ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルアニリン
（実施例７ａ、０.１７１ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシア
ネート（１ｍｍｏｌ）から当該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、
ヘキサンで沈澱させることによって精製した。濾過して所望の化合物を得た（０
.２５ｇ、５４％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１４５】 実施例３３ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−カルボメトキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェ
ニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−４−カルボメトキシアニリン（０
.１６７ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート（１ｍｍｏ
ｌ）から当該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱さ
せることによって精製した。濾過して所望の化合物を得た（０.１２ｇ、３３％
）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６３ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１４６】 実施例３４ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ'−(２−フェニ
ルフェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルアニリン
（実施例７ａ、０.１７１ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−フェニルフェニルイソシ
アネートから当該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈
澱させることによって精製した。濾過して所望の化合物を得た（０.２４ｇ、６
４％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１４７】 実施例３５ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−カルボメトキシフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフ
ェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−４−カルボメトキシアニリン（０
.１６７ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−フェニルフェニルイソシアネート（１ｍｍ
ｏｌ）から当該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱
させることによって精製した。濾過して所望の化合物を得た（０.１８５ｇ、５
０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６３ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１４８】 実施例３６ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニ
ル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン（３０８ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロフェニルイソシアネート（２ｍｍｏｌ）
から当該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させる
ことによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.５ｇ、７３％）。ＥＩ
−ＭＳ ｍ／ｚ ３４２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１４９】 実施例３７ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジクロロフェニ
ル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン（３０８ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロフェニルイソシアネート（２ｍｍｏｌ）
から当該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させる
ことによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.２６ｇ、３８％）。Ｅ
Ｉ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５０】 実施例３８ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−クロロフェニル)尿
素の合成 一般的な方法Ｂによって、４−ニトロ−２−ヒドロキシアニリン（３０８ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）および２−クロロフェニルイソシアネート（２ｍｍｏｌ）から当
該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることに
よって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.２９ｇ、４７％）。ＥＩ−Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ３０８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５１】 実施例３９ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジブロモフェニ
ル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、４−ニトロ−２−ヒドロキシアニリン（３０８ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）および２,４−ジブロモフェニルイソシアネート（２ｍｍｏｌ）
から当該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させる
ことによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.３４ｇ、３９％）。Ｅ
Ｉ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５２】 実施例４０ Ｎ−(２−ヒドロキシナフチル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、１−アミノ−２−ヒドロキシナフタレン（１９５ｍ
ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート（１ｍｍｏｌ）から
当該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させること
によって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.０３０ｇ、８％）。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ３５７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５３】 実施例４１ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−メチレンジオキ
シフェニル)尿素の合成 ａ） ２,３−メチレンジオキシフェニルカルボン酸の調製 −１０℃で、１,３−ベンゾジオキソール（３.０９ｇ、３２ｍｍｏｌ）の乾燥
エーテル（５０ｍＬ）中溶液をヘキサン中２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１５ｍ
Ｌ、３５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加完了後、該混合物を還流させながら１
時間撹拌した。室温に冷却した後、破砕した固体二酸化炭素に添加し、２４時間
後、残留物を１０％ＮaＨＣＯ３水溶液およびエーテルで処理した。アルカリ層
を分取し、エーテルで洗浄し、次いで、冷濃ＨＣlで酸性化し、次いで、クロロ
ホルムで抽出した。合わせた有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮
した（１.１ｇ、２０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １６７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５４】 ｂ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−エチレン
ジオキシフェニル)尿素の調製 ２,３−メチレンジオキシフェニルカルボン酸のトルエン中溶液に、トリエチ
ルアミン（０.２７ｍＬ、１.９５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）（０.３２ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を６０
℃で２時間撹拌し、次いで、２−アミノ−５−ニトロフェノール（２５０ｍｇ、
１.５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。該
反応混合物を室温に冷却した後、５％クエン酸と酢酸エチルとの間で分配させた
。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｍ
gＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（５：１））に付して生成物を得た（２０
０ｍｇ、４２％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５５】 実施例４２ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシ−３−クロ
ロフェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン（３０８ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メトキシフェニルイソシアネート（２ｍ
ｍｏｌ）から当該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈
澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.４８ｇ、６３
％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５６】 実施例４３ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メチルフェニル)尿
素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン（３０８ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）および２−メチルフェニルイソシアネート（２ｍｍｏｌ）から当
該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることに
よって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.３８ｇ、５３％）。ＥＩ−Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ２８８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５７】 実施例４４ Ｎ−(ビス(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(ジアニスジン)二尿
素の合成 一般的な方法Ｂによって（４−ニトロ−２−ヒドロキシアニリンを１当量では
なく２当量用いたことを除く）、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン（６１６
ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびジアニジスジン・ジイソシアネート（２ｍｍｏｌ）か
ら当該尿素を調製した。該生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させ
ることによって精製した。濾過して標記化合物を得た（０.０８ｇ、６％）。Ｅ
Ｉ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５８】 実施例４５ ４−メチレン−ビス(Ｎ−(２−クロロフェニル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４
−ニトロフェニル)尿素)の合成 一般的な方法Ｂによって（４−ニトロ−２−ヒドロキシアニリンを１当量では
なく２当量用いたことを除く）、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン（６１６
ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および４−メチレン−ビス(Ｎ−(２−クロロフェニル)ジイ
ソシアネート（２ｍｍｏｌ）から当該尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン
で希釈し、ヘキサンで沈澱させることによって精製した。濾過して標記化合物を
得た（０.１０ｇ、８％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６２７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５９】 実施例４６ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−(ベンジルアミノ)カルボニルフェニル]−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素の合成 ａ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−カルボキシレートフェニル)−Ｎ'−(２−ブ
ロモフェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、３−ヒドロキシ−４−アミノ安息香酸（３.６９ｇ
、２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート（２４ｍｍｏｌ）か
ら当該尿素を調製した。該ＤＭＦ溶液を塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱
させることによって精製した（４.０ｇ、４８％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５１
(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１６０】 ｂ） Ｎ−[４−(ベンジルアミノ)カルボニル−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ
'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−カルボキシレートフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフ
ェニル)尿素（２００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、
ＥＤＣ（１２１.９ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５６.６ｍｇ、１１.
６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、ベ
ンジルアミン（１２３ｍｇ、１１.６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を同
温で２４時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配さ
せた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ
、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（１：１））に付してベンジルアミノ
生成物を得た（５００ｍｇ、６５％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４１ (Ｍ＋Ｈ)＋
。
【０１６１】 実施例４７ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェノキシフェニル
)尿素の合成 ８０℃で、ＤＭＦ中、２−フェノキシフェニルカルボン酸（２ｍｍｏｌ）をジ
フェニルホスホリルアジド（０.４７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（.１４ｍ
Ｌ）で処理し、２４時間後、２−アミノ−５−ニトロフェノール（１当量）を添
加することによって当該尿素を合成した。該反応物を８０℃で２４時間加熱した
。該反応生成物をヘキサンでオイルアウトした。残留物をメタノールに溶解し、
固体を水で沈澱させた（１８０ｍｇ、２４％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６４ (Ｍ
−Ｈ)−。
【０１６２】 実施例４８ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)
尿素の合成 ａ） ２−ヒドロキシ−４−フルオロアニリンの合成 ２３℃で、３−フルオロ−６−ニトロフェノール（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を１
０％Ｐd／Ｃ（１ｇ）で処理した。該反応混合物を水素ガスでフラッシュし、該
反応物を１２時間撹拌した後、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮して標記化
合物を得た（１.４ｇ、７７％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １６９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１６３】 ｂ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェ
ニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−４−フルオロアニリン（２５４ｍ
ｇ、２ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネートから当該尿素を調製
した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることによって精製し
た（１７３ｍｇ、２６％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１６４】 実施例４９ Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェ
ニル)尿素の合成 ａ） ２−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロアニリンの合成 ２３℃で、２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェノール（２ｇ、１１ｍｍｏｌ
）を１０％Ｐd／Ｃ（１ｇ）で処理した。該反応混合物を水素ガスでフラッシュ
し、該反応物を１２時間撹拌した後、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮して
標記化合物を得た（１.６ｇ、９７％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １４６ (Ｍ＋Ｈ)＋ 。
【０１６５】 ｂ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロ
モフェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロアニリン（０.
２９０ｇ、２ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート（０.４ｇ）
から当該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させる
ことによって精製した（０.２５４ｇ、３７％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４３ (
Ｍ＋Ｈ)＋ 。
【０１６６】 実施例５０ Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ナフチル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の合
成 一般的な方法Ｂによって、３−アミノ−２−ヒドロキシナフタレン（０.３２
０ｇ、２ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート（.４０ｇ）から
当該尿素を調製した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させること
によって精製した（０.３３９、４７％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５７ (Ｍ＋Ｈ) ＋ 。
【０１６７】 実施例５１ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)
尿素の合成 ａ） ２−ニトロ−５−フェニルフェノールの合成 ３−フェニルフェノール（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の酢酸中溶液を濃硝酸で、全
ての出発物質が消費されるまで滴下処理した。該溶液を水と塩化メチレンとの間
で分配させた。有機相を分取し、水相を塩化メチレンでさらにもう１回抽出した
。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付すことによって
精製して所望の化合物を得た（１.２ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）
：δ １０.６５（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.０Ｈz）、７.６５
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈz）、７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７
.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.０Ｈz）。
【０１６８】 ｂ） ２−アミノ−５−フェニルフェノールの合成 ２−ニトロ−５−フェニルフェノール（１.２ｇ、５.５ｍｍｏｌ）のメタノー
ル中溶液を１０％ Ｐd／Ｃ（１.２ｇ）で処理した。該反応混合物を水素でフラ
ッシュし、一夜撹拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮し
て所望の化合物を得た（１.０１ｇ、９８％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １８６ (Ｍ
＋Ｈ)＋。
【０１６９】 ｃ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェ
ニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−４−フェニルアニリン（０.１８
５ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート（０.１９８ｇ）
から当該尿素を調製した。該ＤＭＦ溶液を塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈
澱させることによって精製した（２１５ｍｇ、５６％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３
８３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７０】 実施例５２ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（.２７４g、
２ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート（０.４０ｇ、２ｍｍｏ
ｌ）から当該尿素を調製した。該ＤＭＦ溶液を塩化メチレンで希釈し、ヘキサン
で沈澱させることによって精製した（２４９ｍｇ、３９％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ ３１９ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１７１】 実施例５３ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルアミノフェ
ニル)尿素の合成 ４０℃で、ＴＨＦ中、２−tertブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロフェ
ニルイソシアネート（実施例９ａ、０.４１９g、１.５当量）を２−アニリノア
ニリン（０.１８４ｇ、１当量）で一夜処理することによって当該尿素を合成し
た。該反応混合物から所望の生成物を沈澱させた（３０ｍｇ、８％）。ＥＩ−Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ３６５ (Ｍ＋Ｈ)＋ 。
【０１７２】 実施例５４ Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシレートフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフ
ェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−ヒドロキシ−３−アミノ安息香酸（３００ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネートから当該尿素を調製し
た。該ＤＭＦ溶液を塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることによって
精製した（.２８７ｇ、４１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７３】 実施例５５ Ｎ−(２−スルフヒドリル−４−ブロモフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル
)尿素の合成 ａ）２−アミノ−６−ブロモチアゾールの合成 ４−ブロモアニリン（４.３ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）およびアンモニウム
チオシアネート（５.７ｇ、３当量）を酢酸に溶解し、室温で、臭素（４ｇ、１
当量）で処理した。出発物質が完全に消失した後、該反応混合物を水中に注ぎ、
固体を回収した。該固体を精製せずに次工程で使用した（３.６ｇ、４６％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７４】 ｂ） ビス(３−ブロモ−６−アミノフェニル)ジスルフィドの合成 水（５ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモチアゾール・臭化水素酸塩（５００
ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）をＫＯＨ（２.５ｇ）で処理し、還流させながら８時間加
熱した。次いで、該反応混合物を酢酸でｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出
した。該塩化メチレン混合物を真空濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、Ｉ２ で処理した。室温で一夜撹拌した後、該反応混合物を塩化メチレンと飽和炭酸水
素ナトリウムとの間で分配させた。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、真空濃縮した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン）に付すことによって精製して標記化合物を得た（２３０ｍｇ、３４
％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７５】 ｃ） Ｎ−(２−スルフヒドリル−４−ブロモフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフ
ェニル)尿素の合成 ８０℃で、(３−ブロモ−６−アミノフェニル)ジスルフィド（２０１ｍｇ、.
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を２−ブロモフェニルイソシアネート（１ｍｍｏｌ
）で一夜処理した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、固体をヘキサンで沈
澱させた。該溶液をＭeＯＨに溶解し、ＮaＢＨ４で処理した。ガス発生が止んだ
後、該反応混合物を１Ｎ ＨＣlで注意深く酸性化し、得られた固体を濾過した（
５２ｍｇ、１３％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９９ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１７６】 実施例５６ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ヨードフェニル)尿
素の合成 ８０℃で、ＤＭＦ中、２−ヨード安息香酸（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジフェニ
ルホスホリルアジド（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）で処理するこ
とによって当該尿素を合成し、ガス発生が止んだ後、５−ニトロ−２−アミノフ
ェノール（３ｇ、１当量）を添加した。該反応物を８０℃で一夜加熱した。該反
応混合物を、塩化メチレンを用いてシリカプラグで濾過することにより精製した
。次いで、所望の生成物をヘキサンで沈澱させた。濾過して所望の化合物を得た
（１.０８ｇ、１３％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９８ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１７７】 実施例５７ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)チ
オ尿素の合成 ８８℃で、トルエン中、２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロ
フェニルチオイソシアネート（実施例９ａを参照のこと、３.７３ｍｍｏｌ）を
２−ブロモアニリンで３６時間にわたって処理することによって当該チオ尿素を
合成した。該溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc
／ヘキサン）に付すことによって精製した。出発物質よりも僅かに遅いｒｆフラ
クションは、所望の化合物を含有していた。このフラクションを濃縮し、次いで
、２３℃で、アセトニトリル中、トリエチルアミン・塩酸塩で１５分間処理した
。次いで、該反応混合物を真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン）に付すことによって精製してＮ−(２−ヒドロキシ−
４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)チオ尿素を得た（５２ｍｇ、
４％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７８】 実施例５８ Ｎ−(２−フェニルスルファミド)−４−シアノフェニル−Ｎ'−(２−ブロモフ
ェニル)尿素の合成 ａ） ３−(フェニルスルファミド)ベンゾニトリルの合成 方法Ｃによって、３−シアノアニリン（２３.９ｇ、.２ｍｏｌ）から３−(フ
ェニルスルファミド)ベンゾニトリルを合成した。ＥtＯＨから再結晶することに
よって精製した（１５.８ｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ ７.９
５（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈz）、７.５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８.０Ｈz）、７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｍ，４Ｈ）。
【０１７９】 ｂ） ３−(フェニルスルファミド)−４−ニトロベンゾニトリルの合成 ３−(フェニルスルファミド)ベンゾニトリル（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を無水
酢酸に溶解し、室温で、濃硝酸で、出発物質が消費されてしまうまで滴下処理し
た。次いで、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム中に注意深く注ぐことによって
クエンチし、ガス発生が完全におさまってしまうまで放置した。次いで、塩化メ
チレンと水との間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した
。該反応混合物を真空濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（
塩化メチレン／ヘキサン）に付すことによって精製して標記化合物を得た（１.
７g、１５％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１８０】 ｃ） ３−(フェニルスルファミド)−４−アミノベンゾニトリルの合成 ８０℃で、ＥtＯＨ中、３−(フェニルスルファミド)−４−ニトロベンゾニト
リル（１.５ｇ、４.９ｍｍｏｌ）を塩化スズ・二水和物で１２時間処理した。次
いで、濃縮し、５％メタノール／塩化メチレンを用いてシリカゲルプラグで濾過
した。濾液をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン）に付すことによって精製して標記化合物を得た（０.９ｇ、６
０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１８１】 ｄ） Ｎ−(２−フェニルスルファミド)−４−シアノフェニル−Ｎ'−(２−ブ
ロモフェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｃによって、２−(フェニルスルファミド)−４−アミノベンゾニ
トリル（７７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネー
トから当該尿素を合成した。それをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン）に付すことによって精製して標記化合物を得た（３０ｍｇ、２２％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６９ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１８２】 実施例５９ Ｎ−(２−(フェニルスルファミド)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素の合成 ａ） ２−(フェニルスルファミド)アニリンの合成 一般的な方法Ｃによって、フェニルスルホニルクロリド（０.０１ｍｍｏｌ）
およびｏ−フェニレンジアミン（１.０８ｇ、０.０１ｍｍｏｌ）から当該スルホ
ンアミドを合成した。それをＥtＯＨから再結晶することによって精製した（１.
０ｇ、４０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１８３】 ｂ） Ｎ−(２−(フェニルスルファミド)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニ
ル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−(フェニルスルファミド)アニリン（１ｍｍｏｌ
）および２−ブロモフェニルイソシアネートから当該尿素を合成した。それを塩
化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることによって精製した。濾過して所
望の化合物を得た（０.２３４ｇ、５２％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４６ (Ｍ＋
Ｈ)＋。
【０１８４】 実施例６０ Ｎ−(２−(スチリルスルファミド)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素の合成 ａ） ２−(スチリルスルファミド)アニリンの合成 一般的な方法Ｃによって、スチリルスルホニルクロリド（０.０１ｍｏｌ）お
よびｏ−フェニレンジアミン（０.０１ｍｏｌ）から当該スルホンアミドを合成
した。それをＥtＯＨから再結晶することによって精製した（１.２ｇ、６０％）
。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１８５】 ｂ） Ｎ−(２−(スチリルスルファミド)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニ
ル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−(スチリルスルファミド)アニリン（１ｍｍｏｌ
）および２−ブロモフェニルイソシアネート（１ｍｍｏｌ）から当該尿素を合成
した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることによって精製し
た。濾過して所望の化合物を得た（０.３０９ｇ、６５％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
４７２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１８６】 実施例６１ ２−[(３,４−ジメトキシフェニル)スルホニルアミノ]フェニル)−Ｎ'−(２−
ブロモフェニル)尿素の合成 ａ）２−[(３,４−ジメトキシフェニル)スルホニルアミノ]フェニルアニリン
の合成 一般的な方法Ｃによって、３,４−ジメトキシフェニルスルホニルクロリド（
０.０１ｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミンから当該スルホンアミドを合成
した。それをＥtＯＨから再結晶することによって精製した（０.６５ｇ、２１％
）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１８７】 ｂ） ２−[(３,４−ジメトキシフェニル)スルホニルアミノ]フェニル)−Ｎ'
−(２−ブロモフェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−[(３,４−ジメトキシフェニル)スルホニルアミ
ノ]フェニルアニリン（１ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート
から当該尿素を合成した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させる
ことによって精製した。濾過して所望の化合物を得た（０.０６２ｇ、１２％）
。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０４ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１８８】 実施例６２ Ｎ−(２−[(４−アセトアミドフェニル)スルホニルアミノ]フェニル)−Ｎ'−(
２−ブロモフェニル)尿素の合成 ａ） ２−[(４−アセトアミドフェニル)スルホニルアミノ]フェニルアニリン
の合成 一般的な方法Ｃによって、４−アセトアミドフェニルスルホニルクロリド（０
.０１ｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（０.０１ｍｏｌ）から当該スルホ
ンアミドを合成した。それをＥtＯＨから再結晶することによって精製した（１.
２７ｇ、４０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０４ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１８９】 ｂ） Ｎ−(２−[(４−アセトアミドフェニルスルホニル)アミノ]フェニル)−
Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−[(４−アセトアミドフェニル)スルホニルアミ
ノ]フェニルアニリン（１ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート
（１ｍｍｏｌ）から当該尿素を合成した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサ
ンで沈澱させることによって精製した。濾過して所望の化合物を得た（０.１２
ｇ、２４％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０１ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１９０】 実施例６３ Ｎ−(２−(２−チオフェンスルファミドフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニ
ル)尿素の合成 ａ） ２−(２−チオフェンスルファミド)アニリンの合成 一般的な方法Ｃによって、２−チオフェンスルホニルクロリド（０.０１ｍｏ
ｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（０.０１ｍｏｌ）から当該スルホンアミド
を合成した。それをＥtＯＨから再結晶することによって精製した（０.７７ｇ、
３０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９１】 ｂ） Ｎ−(２−(２−チオフェンスルホニルアミノフェニル)−Ｎ'−(２−ブ
ロモフェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−(２−チオフェンスルホニルアミノ)アニリン（
１ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート（１ｍｍｏｌ）から当該
尿素を合成した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることによ
って精製した。濾過して所望の化合物を得た（０.２９ｇ、６４％）。ＥＩ−Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ４５０ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１９２】 実施例６４ Ｎ−(２−(３−トリルスルホニルアミノフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニ
ル)尿素の合成 ａ） ２−(３−トリルスルホニルアミノ)アニリンの合成 一般的な方法Ｃによって、３−トリルスルホニルクロリド（０.０１ｍｏｌ）
およびｏ−フェニレンジアミン（０.０１ｍｏｌ）から当該スルホンアミドを合
成した。それをＥtＯＨから再結晶することによって精製した（０.７３g、２８
％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９３】 ｂ） Ｎ−(２−((３−トリルスルホニルアミノ)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロ
モフェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−(３−トリルスルホニルアミノ)アニリン（１ｍ
ｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート（１ｍｍｏｌ）から当該尿素
を合成した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることによって
精製した。それをＥtＯＨで２回再結晶した（２５ｍｇ、５％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ
／ｚ ４５８ (Ｍ−Ｈ)−。
【０１９４】 実施例６５ Ｎ−(２−(８−キノリニルスルホニルアミノ)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフ
ェニル)尿素の合成 ａ） ２−(８−キノリニルスルホニルアミノ)アニリンの合成 一般的な方法Ｃによって、８−キノリニルスルホニルクロリド（０.０１ｍｏ
ｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（０.０１ｍｏｌ）から当該スルホンアミド
を合成した。それをＥtＯＨから再結晶することによって精製した（０.８２ｇ、
２７％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】 ｂ） Ｎ−(２−((８−キノリニル)スルホニルアミノ)フェニル)−Ｎ'−(２−
ブロモフェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−((８−キノリニル)スルホニルアミノ)アニリン
（１ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート（１ｍｍｏｌ）から当
該尿素を合成した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることに
よって精製した。濾過して所望の化合物を得た（０.２３ｇ、４６％）。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ４９５ (Ｍ−Ｈ)。
【０１９６】 実施例６６ Ｎ−(２−(ベンジルスルホニルアミノ)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル
)尿素の合成 ａ） ２−(ベンジルスルホニルアミノ)アニリンの合成 一般的な方法Ｃによって、ベンジルスルホニルクロリド（０.０１ｍｏｌ）お
よびｏ−フェニレンジアミン（０.０１ｍｏｌ）から当該スルホンアミドを合成
した。それをＥtＯＨから再結晶することによって精製した（０.８７g、３３％
）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９７】 ｂ） Ｎ−(２−(ベンジルスルホニルアミノ)フェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフ
ェニル)尿素の合成 一般的な方法Ｂによって、２−(ベンジルスルホニルアミノ)アニリン（１ｍｍ
ｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアネート（１ｍｍｏｌ）から当該尿素を
合成した。それを塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈澱させることによって精
製した。濾過して所望の化合物を得た（０.１１ｇ、２３％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ ４６０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９８】 実施例６７ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−アジドフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)
尿素の合成 ａ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−アミノフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェ
ニル)尿素の合成 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)
尿素（１.０ｇ、実施例１５）のメタノール中溶液に、パラジウム（活性炭上、
１０％）（１００ｍｇ）を添加した。次いで、該反応混合物を水素バルーン下で
１８時間水素化した。該固体をセライトで濾去し、メタノールで３回洗浄した。
濾液を減圧濃縮してアミン化合物を得た（０.８ｇ、８９％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ ２７４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９９】 ｂ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−アジドフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェ
ニル)尿素の合成 ＨＣl／Ｈ２Ｏ（１.１７ｍＬ／２.３４ｍＬ）にＮ−(２−ヒドロキシ−４−ア
ミノフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)尿素（３００ｍｇ、１.１７ｍｍ
ｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。該反応混合物に亜硝酸ナトリウム（８０.７
ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌した
。該反応混合物にアジ化ナトリウム（７６ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を添加し、
室温に加温した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それを酢酸
エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル（５：１））に付して生成物を得た（１２５ｍｇ、３８％）。ＥＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ ３００ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２００】 実施例６８ Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素の調製 ａ） ２−アミノ−４−シアノフェノールの調製 ２−ニトロ−４−シアノフェノール（１０g、６１ｍｍｏｌ）のメタノール（
２５０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐd／Ｃ（１ｇ）を添加した。該混合物をアルゴン
でフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０分間通気し、水素雰囲気をバルー
ン圧で一夜維持した。該混合物をセライトで濾過し、該セライトをメタノールで
洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（５
％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（８.０ｇ、９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.９６（ｄ，１Ｈ）、６.９０（ｄｄ，１Ｈ）
、６.７７（ｄ，１Ｈ）。
【０２０１】 ｂ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−４−シアノフェノール（
２６８ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−５−シアノフェニル
]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキ
サン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（５４０ｍｇ、
８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.１０（ｄ，１Ｈ）、７.８７（ｄ
，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）
、６.８６（ｔ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，１Ｈ）。
【０２０２】 実施例６９ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]
尿素の調製 ａ） ２−アミノ−３−フルオロフェノールの調製 ２−ニトロ−３−フルオロフェノール（１ｇ、６.４ｍｍｏｌ）のメタノール
（２５０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐd／Ｃ（１ｇ）を添加した。該混合物をアルゴ
ンでフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０分間通気し、水素雰囲気をバル
ーン圧で一夜維持した。該混合物をセライトで濾過し、該セライトをメタノール
で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（
５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（６５０ｍｇ、８０.
２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.４１−６.１７（ｍ，３Ｈ）。
【０２０３】 ｂ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェ
ニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−３−フルオロフェノール
（２５４ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−フルオロフェ
ニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／
ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（５００ｍ
ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.５０
（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｔ，１
Ｈ）、６.８６−６.６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】 実施例７０ Ｎ−２−[１−ヒドロキシフルオレン]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調
製 ａ） ２−アミノ−１−ヒドロキシフルオレンの調製 １−ヒドロキシ−２−ニトロフルオレン（２５０ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）の
メタノール（２５０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐd／Ｃ（１ｇ）を添加した。該混合
物をアルゴンでフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０分間通気し、水素雰
囲気をバルーン圧で一夜維持した。該混合物をセライトで濾過し、該セライトを
メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１７１ｍ
ｇ、８１.２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.
４７（ｄ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，１Ｈ）、７.１８（ｍ，２Ｈ）、６.８２（ｄ
，１Ｈ）、３.７６（ｓ，２Ｈ）。
【０２０５】 ｂ） Ｎ−２−[１−ヒドロキシフルオレン]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−１−ヒドロキシフルオレ
ン（１７０ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）からＮ−２−[１−ヒドロキシフルオレン]
−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。得られた固体をシリカゲルクロ
マトグラフィー（３０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付すことによって該生成物を精
製して所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８４.５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃ
l）：δ ８.０４（ｄ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，２Ｈ）、
７.３５−７.２０（ｍ，４Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）、６.９０（ｔ，１Ｈ）。
【０２０６】 実施例７１ Ｎ−３−[２−ヒドロキシ−９,１０−アントラキノニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−３−アミノアントラ
キノン（４８０ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）からＮ−３−[２−ヒドロキシ−９,１
０−アントラキノニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物
を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精
製した（６１０ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.９３（ｓ
，１Ｈ）、８.１２（ｍ，２Ｈ）、８.０２（ｄ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，２Ｈ）
、７.６１（ｄ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、７.０５
（ｔ，１Ｈ）。
【０２０７】 実施例７２ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フルオロ−５−ブロモフェニル]−Ｎ'−[２−ブロ
モフェニル]尿素の調製 ａ） ２−アミノ−６−フルオロ−４−ブロモフェノールの調製 アルゴン下、８０℃で、４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェノール（
１ｇ、４.２ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（４.７８ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）の
エタノール（５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してし
まい、該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨ
を僅かに塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩
水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体
をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の
生成物を得た（７１０ｍｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.５
１−６.４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２０８】 ｂ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フルオロ−５−ブロモフェニル]−Ｎ'−[２
−ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−６−フルオロ−４−ブロ
モフェノール（２５４ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−
フルオロ−５−ブロモフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。
該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することに
よって精製した（５００ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.
９８（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｔ
，１Ｈ）、７.００（ｔ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）。
【０２０９】 実施例７３ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−クロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素の調製 ａ） ２−アミノ−３−クロロフェノールの調製 アルゴン下、８０℃で、３−クロロ−２−ニトロフェノール（２５０ｍｇ、１
.４ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（１.２ｇ、５.３ｍｍｏｌ）のエタノール（
５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してしまい、該溶液
を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨを僅かに塩基
性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、
ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲル
クロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た
（１４３ｍｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.７５（ｔ，１Ｈ
）、６.７０（ｄ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，１Ｈ）。
【０２１０】 ｂ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−クロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−３−クロロフェノール（
１４３ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−クロロフェニル
]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。得られた固体をシリカゲルクロ
マトグラフィー（３０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付すことによって該生成物を精
製して所望の生成物を得た（１９５ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ
）：δ ７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，１Ｈ）、７
.２０（ｔ，１Ｈ）、６.９０（ｍ，２Ｈ）、６.７０（ｔ，１Ｈ）。
【０２１１】 実施例７４ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素の調製 ａ） ２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェノールの調製 ２−トリフルオロメチルフェノール（３.００ｇ、１８.５ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（１.７３ｇ、２０.４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。次いで、硫酸（２３ｍＬ／３Ｍ）を添加し、触媒量の亜硝
酸ナトリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物を塩
化メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した
。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.８４ｇ、４７％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.３５（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，１Ｈ）
、７.１３（ｔ，１Ｈ）。
【０２１２】 ｂ） ２−アミノ−６−トリフルオロメチルフェノールの調製 アルゴン下、８０℃で、６−トリフルオロメチル−２−ニトロフェノール（１
.８４ｇ、８.６７ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（６.０ｇ、２６.２ｍｍｏｌ）
のエタノール（１５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失し
てしまい、該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によっ
てpＨを僅かに塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を
食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた
固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所
望の生成物を得た（１.３５ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.
９３（ｄ，１Ｈ）、６.８２（ｔ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，１Ｈ）。
【０２１３】 ｃ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル]−Ｎ'−[２−
ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−６−トリフルオロメチル
フェノール（２８０ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−ト
リフルオロメチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生
成物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによっ
て精製した（３９０ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９９
（ｄ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，１
Ｈ）、７.３０（ｄ，１Ｈ）、７.００（ｔ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，１Ｈ）。
【０２１４】 実施例７５ Ｎ−[３,４−ジフェニル−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェ
ニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５,６−ジフェニルフェ
ノール（５０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）からＮ−[３,４−ジフェニル−２−ヒド
ロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化
メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した
（６１ｍｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９７（ｄ，１Ｈ）
、７.６６（ｄ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，１Ｈ）、７.２５
−７.００（ｍ，１１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）。
【０２１５】 実施例７６ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−グリシンメチルエステルカルボニルフェニル]−Ｎ
'−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、ユニバーシティ・オブ・ニュー・ハン
プシャー（University of New Hampshire）から購入した６−グリシンメチルエ
ステルカルボニル−２−アミノフェノール（５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から
Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−グリシンメチルエステルカルボニルフェニル]−Ｎ'
−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（
１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（６５ｍｇ、６９％）
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.１４（ｄ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，１Ｈ）
、７.４９（ｄ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，２Ｈ）、６.８９（ｄｄ，１Ｈ）、６.８
１（ｔ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１６】 実施例７７ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−グリシンカルボニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素の調製 Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−グリシンメチルエステルカルボニルフェニル]−Ｎ
'−[２−ブロモフェニル]尿素（５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）をメタノール／水
（３／１）（１０ｍＬ）中で撹拌することによってＮ−[２−ヒドロキシ−３−
グリシンカルボニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。１
当量の水酸化リチウムを添加し、出発物質が消失してしまうまで撹拌を続けた（
４５ｍｇ、９２％）。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ
l２／ＭeＯＨ／ＡcＯＨ（９／１／０.１））に付すことによって該生成物を精製
して所望の生成物を得た（１９５ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
：δ ８.１４（ｄ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.
４６（ｄ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，１Ｈ）、７.０４（ｔ，１Ｈ）、６.８２（ｔ
，１Ｈ）、３.９６（２Ｈ）。
【０２１７】 実施例７８ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素の調製 ａ） ２−アミノ−４,６−ジクロロフェノールの調製 アルゴン下、８０℃で、４,６−ジクロロ−２−ニトロフェノール（１ｇ、４.
８ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（３.２ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）のエタノール（
５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してしまい、該溶液
を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨを僅かに塩基
性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、
ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲル
クロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た
（６８５ｍｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.７５（ｓ，１Ｈ
）、６.６１（ｓ，１Ｈ）。
【０２１８】 ｂ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−４,６−ジクロロフェノ
ール（１４３ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３,５−ジク
ロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メ
チレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（
６６０ｍｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）
、７.８９（ｄ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，１Ｈ）、７.００
（ｔ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２１９】 実施例７９ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ヒドロキシ−３−ニトロアニリン
（１.２５ｇ、８.１ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル]
−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキ
サン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（２.４ｇ、８
４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４５（ｄ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，
１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，１Ｈ）、
７.０１（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】 実施例８０ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−ナフタレンスルホン酸]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、１−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ナ
フタレンスルホン酸（０.４８ｇ、２.０ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−
４−ナフタレンスルホン酸]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製し、トリエ
チルアミン１ｍＬを添加した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）
から沈澱させ、濾過することによって精製した（６９０ｍｇ、７９％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，１Ｈ）、７.９
８（ｍ，２Ｈ）、７.６１−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ）、６.９
８（ｔ，１Ｈ）。
【０２２１】 実施例８１ Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ナフタレンスルホン酸]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−３−ヒドロキシ−６−ナ
フタレンスルホン酸（０.４８ｇ、２.０ｍｍｏｌ）からＮ−３−[２−ヒドロキ
シ−５−ナフタレンスルホン酸]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製し、ト
リエチルアミン１ｍＬを添加した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２
０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（７１５ｍｇ、８２％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，１Ｈ）、７
.６５−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.３６（ｔ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７
.０４（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】 実施例８２ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素の調製 ａ） ２−ニトロ−５,６ ジクロロフェノールの調製 ２,３−ジクロロフェノール（３.２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４
０ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（１.８８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添
加した。次いで、硫酸（２０ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の亜硝酸ナ
トリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物を塩化メ
チレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶
媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／
ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.８ｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.０４（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）。
【０２２３】 ｂ） ２−アミノ−５,６−ジクロロフェノールの調製 アルゴン下、８０℃で、５,６−ジクロロ−２−ニトロフェノール（１.８ｇ、
８.７ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（５.８ｇ、２６.１ｍｍｏｌ）のエタノー
ル（５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してしまい、該
溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨを僅かに
塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄
し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を
得た（１.４ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.７１（ｄ，１
Ｈ）、６.４５（ｄ，１Ｈ）。
【０２２４】 ｃ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５,６−ジクロロフェノ
ール（３５０ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジク
ロロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メ
チレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（
６７０ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９０（ｄ，１Ｈ）
、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，１Ｈ）、６.９９
（ｔ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，１Ｈ）。
【０２２５】 実施例８３ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素の調製 ａ） ２−ニトロ−６−シアノフェノールの調製 ２−シアノフェノール（２.３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍ
Ｌ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（１.８８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し
た。次いで、硫酸（２０ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の亜硝酸ナトリ
ウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物を塩化メチレ
ンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を
蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ
２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.４ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.４７（ｄ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，１Ｈ）、７.３０（
ｔ，１Ｈ）。
【０２２６】 ｂ） ２−アミノ−６−シアノフェノールの調製 アルゴン下、８０℃で、６−シアノ−２−ニトロフェノール（６００ｍｇ、１
.０ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（３.２ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）の酢酸（５０
ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してしまい、該溶液を冷
却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨを僅かに塩基性（
pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭgＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマ
トグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（３６
５ｍｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.
８５−６.６９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】 ｃ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−６−シアノフェノール（
１３４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル
]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキ
サン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（２６０ｍｇ、
７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９８（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ
，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）
、６.９８（ｔ，１Ｈ）、６.９４（ｔ，１Ｈ）。
【０２２８】 実施例８４ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素の調製 ａ） ２−ニトロ−５−シアノフェノールの調製 ３−シアノフェノール（２.３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍ
Ｌ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（１.８８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し
た。次いで、硫酸（２０ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の亜硝酸ナトリ
ウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物を塩化メチレ
ンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を
蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ
２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（９１０ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.３０（ｄ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.４９
（ｄ，１Ｈ）。
【０２２９】 ｂ） ２−アミノ−５−シアノフェノールの調製 アルゴン下、８０℃で、５−シアノ−２−ニトロフェノール（２５０ｍｇ、１
.５ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（３.２ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）のエタノール
（５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してしまい、該溶
液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨを僅かに塩
基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し
、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得
た（１７５ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.００（ｄ，１
Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，１Ｈ）。
【０２３０】 ｃ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−シアノフェノール（
１７０ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル
]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキ
サン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（３１０ｍｇ、
７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２５（ｄ，１Ｈ）、７.９１（ｄ
，１Ｈ）、７.５９（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，１Ｈ）
、７.０７（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，１Ｈ）。
【０２３１】 実施例８５ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[４−メトキシフェニル]
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−シアノフェノール（
６０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]
−Ｎ'−[４−メトキシフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘ
キサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（１１０ｍｇ
、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２３（ｄ，１Ｈ）、７.６１−
７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、７.１５（
ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】 実施例８６ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−シアノフェノール（
１７０ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル
]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘ
キサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（１５０ｍｇ
、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２０（ｄ，１Ｈ）、７.７３（
ｄ，１Ｈ）、７.５１−７.２０（ｍ，８Ｈ）、７.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０１（
ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】 実施例８７ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−メチルフェニル]尿
素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−シアノフェノール（
６０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]
−Ｎ'−[２−メチルフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキ
サン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（９０ｍｇ、７
５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２５（ｄ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，
１Ｈ）、７.２６−７.００（ｍ，５Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】 実施例８８ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−トリフルオロメチル
フェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−シアノフェノール（
６０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]
−Ｎ'−[２−トリフルオロメチルフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メ
チレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（
１１０ｍｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２５（ｄ，１Ｈ）
、７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.６１（ｔ，１Ｈ）、７.３２
（ｔ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３５】 実施例８９ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチル
フェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−シアノフェノール（
６０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]
−Ｎ'−[３−トリフルオロメチルフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メ
チレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（
１１４ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３０（ｄ，１Ｈ）
、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，１Ｈ）、７.２９
（ｄ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）。
【０２３６】 実施例９０ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[４−トリフルオロメチル
フェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−シアノフェノール（
６０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]
−Ｎ'−[４−トリフルオロメチルフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メ
チレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（
１０８ｍｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３１（ｄ，１Ｈ）
、７.６８（ｄ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，２Ｈ）、７.２０（ｄｄ，１Ｈ）、７.０
７（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】 実施例９１ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素の調製 ａ） ２−ニトロ−６−ｎ−プロピルフェノールの調製 ２−ｎ−プロピルフェノール（５.００ｇ、３６.８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（３.４３ｇ、４０.５ｍｍｏｌ
）を添加した。次いで、硫酸（４５ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の亜
硝酸ナトリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物を
塩化メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過し
た。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％Ｍe
ＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（３.２ｍｇ、４８％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ７.９９（ｄ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ
）、６.９０（ｔ，１Ｈ）、２.７０（ｔ，２Ｈ）、１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.０
０（ｔ，３Ｈ）。
【０２３８】 ｂ） ２−アミノ−６−ｎ−プロピルフェノールの調製 ２−ニトロ−６−ｎ−プロピルフェノール（２ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）のメタ
ノール（１００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐd／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。該混
合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０分間通気し、水素
雰囲気をバルーン圧で一夜維持した。該混合物をセライトで濾過し、該セライト
をメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマト
グラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.５
０ｇ、８０.２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.６５（ｍ，２Ｈ）、６
.５５（ｔ，１Ｈ）、２.５８（ｔ，２Ｈ）、１.６１（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｔ
，３Ｈ）。
【０２３９】 ｃ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−６−ｎ−プロピルフェノ
ール（３０２ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロ
ピルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メ
チレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（
６４０ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.００（ｄ，１Ｈ）
、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，１Ｈ）、６.９６
（ｄｄ，１Ｈ）、６.８９（ｔ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，１Ｈ）。
【０２４０】 実施例９２ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−エチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素の調製 ａ） ２−ニトロ−５−エチルフェノールの調製 ３−エチルフェノール（５.００ｇ、４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍ
Ｌ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（３.８３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し
た。次いで、硫酸（５０ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の亜硝酸ナトリ
ウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物を塩化メチレ
ンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を
蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ
２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.７ｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.０２（ｄ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.８５（
ｄ，１Ｈ）、２.６９（ｑ，２Ｈ）、１.３０（ｔ，３Ｈ）。
【０２４１】 ｂ） ２−アミノ−５−エチルフェノールの調製 ２−ニトロ−５−エチルフェノール（１ｇ、６.４ｍｍｏｌ）のメタノール（
２５０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐd／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。該混合物をア
ルゴンでフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０分間通気し、水素雰囲気を
バルーン圧で一夜維持した。該混合物をセライトで濾過し、該セライトをメタノ
ールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（７５０ｍｇ、９
１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.４１−６.１７（ｍ，３Ｈ）。
【０２４２】 ｃ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−エチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−エチルフェノール（
２７４ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−エチルフェニル
]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキ
サン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（５２０ｍｇ、
７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９６（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｓ
，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，１Ｈ）、６.９６（ｔ，１Ｈ）
、６.８２（ｄ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，１Ｈ）。
【０２４３】 実施例９３ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノカルボニルフェニル]−Ｎ'−[２−
ブロモフェニル]尿素の調製 ａ） ２−ニトロ−６−フェニルアミノカルボニルフェノールの調製 ２−フェニルアミノカルボニルフェノール（５.００ｇ、２３ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（２.２０ｇ、２５.
５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、硫酸（３０ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、
触媒量の亜硝酸ナトリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反
応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー
（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（２.５０ｇ、４２
％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.１５（ｄ，１Ｈ）、８.０９（
ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，１Ｈ）、７.１０（ｔ，１Ｈ
）、７.０１（ｔ，１Ｈ）。
【０２４４】 ｂ） ２−アミノ−６−フェニルアミノカルボニルフェノールの調製 ２−ニトロ−６−フェニルアミノカルボニルフェノール（１ｇ、４.０ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐd／Ｃ（１００ｍｇ）を添加
した。該混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０分間通
気し、水素雰囲気をバルーン圧で一夜維持した。該混合物をセライトで濾過し、
該セライトをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得
た（８００ｍｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.７３−７.５７
（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.１０（ｍ，１Ｈ）
、６.９４（ｔ，１Ｈ）、６.７４（ｔ，１Ｈ）。
【０２４５】 ｃ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノカルボニルフェニル]−Ｎ'
−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−６−フェニルアミノカル
ボニルフェノール（４５６ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−
３−フェニルアミノカルボニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調
製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過す
ることによって精製した（８００ｍｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
：δ ２５（ｄ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，１Ｈ）、７.７５−７.５７（ｍ，４Ｈ）
、７.４８−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.２１（ｔ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，１Ｈ
）、６.９２（ｔ，１Ｈ）。
【０２４６】 実施例９４ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノ−４−メチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素の調製 ａ） ２−ニトロ−５−メチル−６−ブロモフェノールの調製 −２０℃で、ｔ−ブチルアミン（６.８８ｍＬ、４.７９ｇ、２当量）の塩化メ
チレン中溶液を臭素（１.６７ｍＬ、５.２ｇ、１当量）で処理した。次いで、該
フラスコを−７８℃に冷却し、２−ニトロ−５−メチル−６−ブロモフェノール
（５ｇ、１当量、塩化メチレン中）を、強く撹拌しながら滴下した。該反応混合
物を、徐々に、−３０℃に１時間、次いで、−１０℃に２時間加温した。次いで
、該反応混合物を塩化メチレンと５％酢酸水溶液との間で分配させた。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。該反応混合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付すことによって精製して二
臭化物を除去した。次いで、塩化メチレンから選択的に２−ニトロ−４−ブロモ
−５−メチルフェノールを結晶化した。最終シリカゲルカラム（５％酢酸エチル
／ヘキサン）に付して、純度９０％の所望の異性体を得た（１.０５ｇ、１４％
）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ ７.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.０Ｈz）、６
.９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.０Ｈz）、２.５２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】 ｂ） ２−ニトロ−５−メチル−６−シアノフェノールの調製 ２−ニトロ−５−メチル−６−ブロモフェノール（１００ｍｇ、０.４３３ｍ
ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、次いで、トリエチルアミ
ン（０.１７５ｇ、１.７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、触媒量のジメチルア
ミノピリジンを添加し、次いで、シアン化銅(Ｉ)（１５５ｍｇ、１.７３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。該混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られ
た固体をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して
所望の生成物を得た（７０ｍｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）
：δ ８.３０（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】 ｃ） ２−アミノ−５−メチル−６−シアノフェノールの調製 アルゴン下、８０℃で、５−シアノ−２−ニトロフェノール（７０ｍｇ、０.
３９ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（２６５ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（２０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してしまい、
該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨを僅か
に塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗
浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリ
カゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物
を得た（１７５ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.８７（ｄ
，１Ｈ）、６.７５（ｄ，１Ｈ）、６.３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】 ｄ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノ−４−メチルフェニル]−Ｎ'−[２−
ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−メチル−６−シアノ
フェノール（５０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−シア
ノ−４−メチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成
物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって
精製した（７０ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９２（ｄ
，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，１Ｈ）
、７.００（ｔ，１Ｈ）、６.６２（ｔ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】 実施例９５ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−カルボキシフェニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素の調製 ａ） ４−ニトロ−３−ヒドロキシベンゾフェノンの調製 ３−ヒドロキシベンゾフェノン（３.００ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（１.４２ｇ、１６.７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。次いで、硫酸（２５ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の
亜硝酸ナトリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物
を塩化メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過
した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％Ｍ
eＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.１０ｇ、３０％）。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.２５（ｄ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ
）、７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.３
９（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２５１】 ｂ） ４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾフェノンの調製 アルゴン下、８０℃で、４−ニトロ−３−ヒドロキシベンゾフェノン（９００
ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（２.５ｇ、１１.１ｍｍｏｌ）のエ
タノール（５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してしま
い、該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨを
僅かに塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水
で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を
シリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生
成物を得た（６８５ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.６５
（ｄ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，２Ｈ）、７.２６（ｓ，１
Ｈ）、７.１６（ｄｄ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，１Ｈ）。
【０２５２】 ｃ） Ｎ−[４−カルボキシフェニル−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−
ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾフ
ェノン（３３０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）からＮ−[４−カルボキシフェニル−２−
ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を
塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製
した（４９０ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４０（ｄ，
１Ｈ）、８.０９（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，２Ｈ）、７.６５−７.６０（ｍ，
４Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、
７.１０（ｔ，１Ｈ）。
【０２５３】 実施例９６ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素の調製 ａ） ３−ニトロ−２−ヒドロキシベンゾフェノンの調製 ２−ヒドロキシベンゾフェノン（３.００ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（１.４２ｇ、１６.７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。次いで、硫酸（２５ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の
亜硝酸ナトリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物
を塩化メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過
した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％Ｍ
eＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.６０ｇ、４４％）。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.３０（ｄ，１Ｈ）、７.８６（ｍ，３Ｈ
）、７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，２Ｈ）、７.
２４（ｔ，１Ｈ）。
【０２５４】 ｂ） ３−アミノ−２−ヒドロキシベンゾフェノンの調製 アルゴン下、８０℃で、３−ニトロ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（６００
ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（１.７ｇ、７.５ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してしまい
、該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨを僅
かに塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で
洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシ
リカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成
物を得た（４９０ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.６５−
７.４０（ｍ，５Ｈ）、６.９８（ｄ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，１Ｈ）、６.６７（
ｔ，１Ｈ）。
【０２５５】 ｃ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルフェニル]−Ｎ'−[２−
ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、３−アミノ−２−ヒドロキシベンゾフ
ェノン（２５０ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−カルボ
キシフェニルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物
を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精
製した（２００ｍｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３５（ｄ
，１Ｈ）、７.９６（ｄ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，２Ｈ）、７.６５−７.５０（ｍ
，４Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，１Ｈ
）、６.９２（ｔ，１Ｈ）。
【０２５６】 実施例９７ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェ
ニル]尿素の調製 ａ） ２−ニトロ−６−ベンジルオキシフェノールの調製 ２−ベンジルオキシフェノール（５.００ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（２.３０ｇ、２７.５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。次いで、硫酸（３１ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の
亜硝酸ナトリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物
を塩化メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過
した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％Ｍ
eＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（２.６ｇ、４３％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ７.７０（ｄ，１Ｈ）、７.５０−７.２８（ｍ
，５Ｈ）、７.１４（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｔ，１Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）
。
【０２５７】 ｂ） ２−アミノ−６−ベンジルオキシフェノールの調製 アルゴン下、８０℃で、２−ニトロ−６−ベンジルオキシフェノール（１.０
０ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（２.７５ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）
のエタノール（１５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失し
てしまい、該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によっ
てpＨを僅かに塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を
食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた
固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所
望の生成物を得た（１.３５ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.
４６（ｄ，２Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，５Ｈ）、６.５５（ｄ，１Ｈ）、６.
４０（ｄ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）。
【０２５８】 ｂ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロ
モフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−ニトロ−６−ベンジルオキシフェ
ノール（４３０ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）からＮ−[３−ベンジルオキシ−２−ヒ
ドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩
化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製し
た（６３０ｍｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９３（ｄ，１
Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.５４−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.４０−７.２
５（ｍ，４Ｈ）、７.００（ｔ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，
２Ｈ）。
【０２５９】 実施例９８ Ｎ−３−[２−ヒドロキシ−５−インダノン]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿
素の調製 ａ） ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−インダノンの調製 ２−ヒドロキシ−５−インダノン（３.００ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（１.９５ｇ、２１.０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。次いで、硫酸（２５ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量
の亜硝酸ナトリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合
物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾
過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％
ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.５ｇ、３９％）。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ７.７０（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ
）、３.０４（ｄ，２Ｈ）、２.７４（ｄ，２Ｈ）。
【０２６０】 ｂ） ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−インダノンの調製 アルゴン下、８０℃で、２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−インダノン（１.
５０ｇ、７.８０ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（５.２５ｇ、２３.３ｍｍｏｌ
）のエタノール（１５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失
してしまい、該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によ
ってpＨを僅かに塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相
を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られ
た固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して
所望の生成物を得た（１.００ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ
６.８５（ｄ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，１Ｈ）、２.９５（ｄ，２Ｈ）、２.６０（
ｄ，２Ｈ）。
【０２６１】 ｃ） Ｎ−３−[２−ヒドロキシ−５−インダノン]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−イ
ンダノン（３２６ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−５−イン
ダノン]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン
／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（６１０
ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.６
５（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，１Ｈ）、７.０９（ｔ，１Ｈ）、７.００（ｄ，
１Ｈ）、２.９０（ｄ，２Ｈ）、２.６６（ｄ，２Ｈ）。
【０２６２】 実施例９９ (Ｅ)−Ｎ−[４−[２−(メトキシカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェ
ニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 ａ） ４−ニトロ−３−ヒドロキシ桂皮酸の調製 ３−ヒドロキシ桂皮酸（３.００ｇ、１８.３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０
ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（１.７０ｇ、２６.１ｍｍｏｌ）を添
加した。次いで、硫酸（２５ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の亜硝酸ナ
トリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物を塩化メ
チレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶
媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／
ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.０ｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.０７（ｄ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.５
１（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，１Ｈ）。
【０２６３】 ｂ） ４−ニトロ−３−ヒドロキシメチルシンナメートの調製 ４−ニトロ−３−ヒドロキシ桂皮酸を触媒量の硫酸と一緒に過剰のメタノール
中で撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー
（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.０ｇ、９４％
）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.１７（ｄ，１Ｈ）、７.６９（ｄ
，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，１Ｈ）
、３.８０（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】 ｃ） ４−アミノ−３−ヒドロキシメチルシンナメートの調製 アルゴン下、８０℃で、４−ニトロ−３−ヒドロキシメチルシンナメート（１
.０ｇ、４.５０ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（３.０ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）の
エタノール（５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してし
まい、該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨ
を僅かに塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩
水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体
をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の
生成物を得た（６５０ｍｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５
０（ｄ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，
１Ｈ）、６.１８（ｄ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２６５】 ｄ） (Ｅ)−Ｎ−[４−[２−(メトキシカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキ
シフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、４−アミノ−３−ヒドロキシメチルシ
ンナメート（２５０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）から(Ｅ)−Ｎ−[４−[２−(メトキシ
カルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]
尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ
、濾過することによって精製した（３００ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
３ＯＤ）：δ ８.２４（ｄ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ
）、７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.１
９（ｄ，１Ｈ）、７.１０（ｔ，１Ｈ）、６,４５（ｄ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，
３Ｈ）。
【０２６６】 実施例１００ (Ｅ)−Ｎ−[３−[２−(メトキシカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェ
ニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調
製 ａ） ３−ニトロ−２−ヒドロキシ桂皮酸の調製 ２−ヒドロキシ桂皮酸（３.００ｇ、１８.３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０
ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（２.２１ｇ、２６.１ｍｍｏｌ）を添
加した。次いで、硫酸（３０ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の亜硝酸ナ
トリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物を塩化メ
チレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶
媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／
ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（２.０ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.２１（ｄ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，１Ｈ）、８.０
５（ｄ，１Ｈ）、７.１９（ｔ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ）。
【０２６７】 ｂ） ３−ニトロ−２−ヒドロキシメチルシンナメートの調製 ３−ニトロ−２−ヒドロキシ桂皮酸を触媒量の硫酸と一緒に過剰のメタノール
中で撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー
（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.０ｇ、９４％
）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.２５（ｄ，１Ｈ）、７.８.１５
（ｄ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，１
Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）。
【０２６８】 ｃ） ３−アミノ−２−ヒドロキシメチルシンナメートの調製 アルゴン下、８０℃で、３−ニトロ−２−ヒドロキシメチルシンナメート（１
.０ｇ、４.５ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（３.０ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）のエ
タノール（５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してしま
い、該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨを
僅かに塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水
で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を
シリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生
成物を得た（７００ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.０４
（ｄ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，１Ｈ）、６.７１（ｔ，１
Ｈ）、６.４３（ｄ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】 ｄ） (Ｅ)−Ｎ−[３−[２−(メトキシカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキ
シフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、３−アミノ−２−ヒドロキシメチルシ
ンナメート（１００ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）から(Ｅ)−Ｎ−[３−[２−(メトキ
シカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニ
ル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱
させ、濾過することによって精製した（１５０ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.１０（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｄ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，
１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、
７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｔ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，１Ｈ）、３.８１（
ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】 実施例１０１ (Ｅ)−Ｎ−[３−[２−(アミノカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェニ
ル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 ａ） ２−ヒドロキシシンナミドの調製 ２−ヒドロキシ桂皮酸（２.００ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミ
ド（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５.４ｇ、１２.
３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.７ｍＬ、１２.３ｍｍｏｌ）を添加し
た。該反応混合物にアンモニアガスを３０分間通気した。該混合物を２４時間撹
拌し、該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ
４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマト
グラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.５
ｇ、７５％）。
【０２７１】 ｂ） ３−ニトロ−２−ヒドロキシシンナミドの調製 ２−ヒドロキシシンナミド（７５０ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（
４０ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（４３０ｍｇ、５.１ｍｍｏｌ）
を添加した。次いで、硫酸（７ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の亜硝酸
ナトリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物を塩化
メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。
溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ
／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、３６％）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.１９（ｄ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，１Ｈ）、
７.８８（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，１Ｈ）。
【０２７２】 ｃ） ３−アミノ−２−ヒドロキシシンナミドの調製 アルゴン下、８０℃で、３−ニトロ−２−ヒドロキシメチルシンナメート（３
５０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（３.０ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）
のエタノール（５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失して
しまい、該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってp
Ｈを僅かに塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食
塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固
体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望
の生成物を得た（２４４ｍｇ、８０％）。
【０２７３】 ｄ） (Ｅ)−Ｎ−[３−[２−(アミノカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシ
フェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、３−アミノ−２−ヒドロキシシンナミ
ド（１００ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）から(Ｅ)−Ｎ−[３−[２−(アミノカルボニ
ル)エテニル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調
製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過す
ることによって精製した（１１０ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
：δ ８.００（ｄ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ）、７.
５５（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，１Ｈ）、６.９５（ｔ
，１Ｈ）、６.７０（ｄ，１Ｈ）。
【０２７４】 実施例１０２ (Ｅ)−Ｎ−[４−[２−(アミノカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェニ
ル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 ａ） ３−ヒドロキシシンナミドの調製 ３−ヒドロキシ桂皮酸（２.００ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミ
ド（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５.４ｇ、１２.
３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.７ｍＬ、１２.３ｍｍｏｌ）を添加し
た。該反応混合物にアンモニアガスを３０分間通気した。該混合物を２４時間撹
拌し、該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ
４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマト
グラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.３
ｇ、６５％）。
【０２７５】 ｂ） ４−ニトロ−３−ヒドロキシシンナミドの調製 ３−ヒドロキシシンナミド（７５０ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（
４０ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（４３０ｍｇ、５.１ｍｍｏｌ）
を添加した。次いで、硫酸（７ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の亜硝酸
ナトリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物を塩化
メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。
溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ
／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（２４０ｍｇ、２５％）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.０９（ｄ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，１Ｈ）、
７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，１Ｈ）。
【０２７６】 ｃ） ４−アミノ−２−ヒドロキシシンナミドの調製 アルゴン下、８０℃で、４−ニトロ−３−ヒドロキシメチルシンナメート（３
００ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（９８０ｍｇ、４.３０ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失
してしまい、該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によ
ってpＨを僅かに塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相
を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られ
た固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して
所望の生成物を得た（２００ｍｇ、７４％）。
【０２７７】 ｄ） (Ｅ)−Ｎ−[３−[２−(アミノカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシ
フェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、４−アミノ−２−ヒドロキシシンナミ
ド（１００ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）から(Ｅ)−Ｎ−[３−[２−(アミノカルボニ
ル)エテニル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調
製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過す
ることによって精製した（１２５ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
：δ ８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.
４ ５（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，１Ｈ）、７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.５０（ｄ
，１Ｈ）。
【０２７８】 実施例１０３ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−(フェニルアミノカルボキシ)フェニル]−Ｎ'−[２
−ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、５−(フェニルアミノカルボキシ)−２
−アミノフェノール（０.５０ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−(フェ
ニルアミノカルボキシ)フェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した
。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過すること
によって精製した（１５０ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８
.２５（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６４（ｄ
，１Ｈ）、７.５０（ｄ，２Ｈ）、７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）
、７.０５（ｔ，１Ｈ）。
【０２７９】 実施例１０４ Ｎ−[４−アミノカルボニル−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフ
ェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、５−アミノカルボニル−２−アミノ
フェノール（３０４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）からＮ−[４−アミノカルボニル−
２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成
物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって
精製した（４４０ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.０９（
ｄ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，３Ｈ
）、７.００（ｄ，１Ｈ）。
【０２８０】 実施例１０５ Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,５,６−トリフルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、３,５,６−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシアニリン（８３ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）および２−(ブロモフェニル)イソ
シアネート（１００ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−３,５,
６−トリフルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素を調製した。該生
成物を分取薄層クロマトグラフィーに付すことによって精製した。ＥＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ ３５９ (Ｍ−Ｈ)−。
【０２８１】 実施例１０６ Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ
'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、４−トリフルオロメチル−３−フルオ
ロ−２−ヒドロキシアニリン（２３９ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）および２−(ブロモ
フェニル)イソシアネート（２４３ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロ
キシ−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフ
ェニル)尿素を調製した。溶媒を減圧除去し、得られた固体をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）に付して標記化合物を得た（２０ｍｇ、
４％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９１ (Ｍ−Ｈ)−。
【０２８２】 実施例１０７ Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、３−ヨード−２−ヒドロキシアニリン
（２００ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）および２−(ブロモフェニル)イソシアネート
（１６９ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）からＮ−(２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニ
ル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素を調製した。溶媒を減圧除去し、得られた
固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル）に付して標記化合
物を得た（４０ｍｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ９.４５（ｓ，
１Ｈ）、９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，１Ｈ）、７.
８（ｄ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.４（ｄ，１Ｈ）、７.３（ｔ，１Ｈ
）、７.０（ｔ，１Ｈ）、６.６５（ｔ，１Ｈ）。
【０２８３】 実施例１０８ Ｎ−[２−[[[２−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]フェニ
ル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 ａ） [２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](スルホンアミド)アニリン]
の調製 一般的な方法Ｃに従って、２−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロ
リド（１当量）を使用して標記化合物を調製した。該生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（塩化メチレン：メタノール）に付すことによって精製した（１.
０４ｇ、３３％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８４】 ｂ） Ｎ−[２−[[[２−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]
フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂに従って、[２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル](スルホ
ンアミド)アニリン（１.０４ｇ、３.２ｍｍｏｌ）および２−(ブロモフェニル)
イソシアネート（６５２ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）を使用して標記化合物を調製し
た。溶媒を蒸発させて所望の尿素を得た（１.０３ｇ、６１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ
／ｚ ５１４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８５】 実施例１０９ Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−[２−ジメチルアミノスルホニルアミノ]フ
ェニル]尿素の調製 ａ） [２−[１,１−(ジメチルアミノ)]スルホンアミドアニリン]の調製 一般的な方法Ｃに従って、ジメチルスルファモイルクロリド（１当量）を使用
して標記化合物を調製した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メ
チレン：メタノール）に付すことによって精製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１６
(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８６】 ｂ） Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−[２−(ジメチルアミノスルホニルア
ミノ]フェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂに従って、[２−[１,１−(ジメチルアミノ)スルホンアミドア
ニリン（１３７ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）および２−(ブロモフェニル)イソシアネ
ート（１２６ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）に付して所望の尿
素を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８７】 実施例１１０ Ｎ−[２−(フェネチルスルホニルアミノ)フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニ
ル)尿素の調製 アルゴン流下、パラジウム（１８０ｍｇ）を入れたパー振盪瓶中に[２−(フェ
ネチルスルホンアミド)アニリン]（実施例６０、３００ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ
）を放置した。メタノール（１５０ｍＬ）を添加し、該容器をパー振盪器（５５
ｐｓｉ）上に数時間置いた。該反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させ
て所望のアニリンを得た（２６９ｍｇ、９０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７７ (
Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８８】 ｂ） Ｎ−[２−(フェネチルスルホニルアミノ)フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂに従って、[２−(フェネチルスルホンアミド)アニリン]（２６
９ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）および２−(ブロモフェニル)イソシアネート（１９
３ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。トルエン／ヘキサンか
ら所望の尿素を沈澱させた（３８４ｍｇ、７８％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７２
(Ｍ−Ｈ)−。
【０２８９】 実施例１１１ Ｎ−[２−[(２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル)スルホニル
アミノ]フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 ａ） [２−[(２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾール)スルホンアミ
ド]アニリン]の調製 一般的な方法Ｃに従って、２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールス
ルホニルクロリド（１当量）を使用して標記化合物を調製した。該反応混合物か
ら固体を沈殿させ、濾過して所望のアニリンを得た（１.６８ｇ、５２％）。Ｅ
Ｓ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９０】 ｂ） Ｎ−[２−[(２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル)スル
ホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂに従って、[２−[(２−アセトアミド−４−メチル−５−チア
ゾール)スルホンアミド]アニリン]（１.６８ｇ、５.１４ｍｍｏｌ）および２−(
ブロモフェニル)イソシアネート（１.０２ｇ、５.１４ｍｍｏｌ）から標記化合
物を調製した。該生成物を酢酸エチル／ヘキサンから沈殿させた（２２０ｍｇ、
８％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９１】 実施例１１２ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[４−フェニルフェニル]
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−シアノフェノール（
６０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]
−Ｎ'−[４−フェニルフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘ
キサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（１３５ｍｇ
、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３３（ｄ，１Ｈ）、７.７１−
７.２９（ｍ，９Ｈ）、７.２５（ｄ，１Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）。
【０２９２】 実施例１１３ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニ
ル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−シアノフェノール（
６０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]
−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／
ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（１２５ｍ
ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２７（ｄ，１Ｈ）、８.１５
（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，１Ｈ）、７.０６
（ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】 実施例１１４ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−シアノフェノール（
６０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]
−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘ
キサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（１０５ｍｇ
、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２６（ｄ，１Ｈ）、８.０２（
ｄ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.００−６.８３（
ｍ，３Ｈ）、３,８４（ｓ，３Ｈ）。
【０２９４】 実施例１１５ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]−Ｎ'−[３−メトキシフェニル]
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−シアノフェノール（
６０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル]
−Ｎ'−[３−メトキシフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘ
キサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（１０２ｍｇ
、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２５（ｄ，１Ｈ）、７.２５−
７.０８（ｍ，３Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｔ，１Ｈ）、６.５８（
ｄ，１Ｈ）。
【０２９５】 実施例１１６ Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]
尿素の調製 ａ） ２−アミノ−４−フルオロフェノールの調製 アルゴン下、８０℃で、４−フルオロ−２−ニトロフェノール（１ｇ、４.６
４ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（５.４ｇ、２４.２ｍｍｏｌ）のエタノール（
５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してしまい、該溶液
を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨを僅かに塩基
性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、
ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲル
クロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た
（６２２ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.５１（ｄｄ，１
Ｈ）、６.３２（ｄｄ，１Ｈ）、６.１７（ｄｄｄ，１Ｈ）。
【０２９６】 ｂ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェ
ニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−６−フルオロフェノール
（２５４ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−５−フルオロフェ
ニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／
ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって精製した（５２０ｍ
ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.８８（ｄ，１Ｈ）、７.７９
（ｄｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，１Ｈ）、７.００（ｔ，
１Ｈ）、６.７６（ｄｄ，１Ｈ）、６.５７（ｄｄｄ，１Ｈ）。
【０２９７】 実施例１１７ Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素の調製 ａ） ２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノールの調製 アルゴン下、８０℃で、４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェノール（１
.０ｇ、４.８ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（５.４ｇ、２４.２ｍｍｏｌ）のエ
タノール（１５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失してし
まい、該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によってpＨ
を僅かに塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩
水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体
をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の
生成物を得た（７０８ｍｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.８
７（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，１Ｈ）。
【０２９８】 ｂ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル]−Ｎ'−[２−
ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−４−トリフルオロメチル
フェノール（３５４ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−５−ト
リフルオロメチルフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生
成物を塩化メチレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過するこ
とによって精製した（４９０ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ
８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.３５（
ｔ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｔ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ
）。
【０２９９】 実施例１１８ Ｎ−[２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−フェノール（１４１ｍｇ
、１.３０ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフ
ェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から
沈澱させ、濾過することによって精製した（３００ｍｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，１Ｈ）、７.２５（
ｔ，２Ｈ）、６.９６（ｔ，１Ｈ）、６.９０（ｔ，２Ｈ）、６.６８（ｔ，１Ｈ
）。
【０３００】 実施例１１９ Ｎ−[トランス−３−スチリル−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモ
フェニル]尿素の調製 ａ） トランス−６−スチリル−２−ニトロフェノールの調製 トランス−２−スチリルフェノール（５００ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２.８
１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、硫酸（３ｍＬ、３Ｍ）を添加し、次いで、触
媒量の亜硝酸ナトリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応
混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ
、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（
４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（２００ｍｇ、３６％
）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.９０（ｄ
，２Ｈ）、７.６５−７.２０（ｍ，７Ｈ）、７.００（ｔ，１Ｈ）。
【０３０１】 ｂ） トランス−６−スチリル−２−アミノフェノールの調製 アルゴン下、８０℃で、トランス−６−スチリル−２−ニトロフェノール（２
００ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)（５６０ｍｇ、２.６０ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物を加熱した。２時間後、出発物質は消失
してしまい、該溶液を冷却し、次いで、氷中に注いだ。固体ＮaＯＨの添加によ
ってpＨを僅かに塩基性（pＨ７−８）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相
を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られ
た固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して
所望の生成物を得た（５０ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７
.５１（ｍ，３Ｈ）、７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.１１（ｔ，１Ｈ）、７.００（ｍ
，２Ｈ）、６.６９（ｍ，２Ｈ）。
【０３０２】 ｃ） Ｎ−[トランス−３−スチリル−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−
ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、トランス−６−スチリル−２−アミノ
フェノール（３５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）からＮ−[トランス−３−スチリル−
２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。該生成
物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによって
精製した（３６ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９７（ｄ
，１Ｈ）、７.６２−７.４８（ｍ，４Ｈ）、７.４５−７.２６（ｍ，５Ｈ）、７
.２５（ｔ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，１Ｈ）、６.８８（ｔ
，２Ｈ）。
【０３０３】 実施例１２０ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェ
ニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５,６−ジクロロフェノ
ール（８０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ、実施例８２ｂ）からＮ−[２−ヒドロキシ−
３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]尿素を調製した。該
生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１／２０）から沈澱させ、濾過することによ
って精製した（１２５ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.０
２（ｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ）、７.０５−６.８６（ｍ，４Ｈ）、３.９
２（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】 実施例１２１ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[４−メトキシフェ
ニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５,６−ジクロロフェノ
ール（８０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ、実施例８２ｂ）からＮ−[２−ヒドロキシ−
３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[４−メトキシフェニル]尿素を調製した。該
生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過する
ことによって精製した（１２０ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：
δ ７.８９（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ）、６.９
０（ｄｄ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０５】 実施例１２２ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロ
メチルフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５,６−ジクロロフェノ
ール（８０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ、実施例８２ｂ）からＮ−[２−ヒドロキシ−
３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチルフェニル]尿素を調
製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ
、濾過することによって精製した（１３０ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
３ＯＤ）：δ ７.９６（ｄ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，１Ｈ
）、７.３０（ｄ，１Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）。
【０３０６】 実施例１２３ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェ
ニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５,６−ジクロロフェノ
ール（８０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ、実施例８２ｂ）からＮ−[２−ヒドロキシ−
３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]尿素を調製した。該
生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過する
ことによって精製した（１１０ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：
δ ７.７７（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ）、７.５３−７.１４（ｍ，８Ｈ
）、６.９５（ｄ，１Ｈ）。
【０３０７】 実施例１２４ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフ
ェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５,６−ジクロロフェノ
ール（８０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ、実施例８２ｂ）からＮ−[２−ヒドロキシ−
３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素を調製した。
該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過す
ることによって精製した（１３０ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
：δ ８.０６（ｄｄ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，２Ｈ）、７
.００（ｄ，１Ｈ）。
【０３０８】 実施例１２５ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロ
メチルフェニル]尿素の調製 ａ） ２−ニトロ−５−イソプロピルフェノールの調製 ３−イソプロピルフェノール（３.００ｇ、２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（
４０ｍｌ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（２.０６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を
添加した。次いで、硫酸（２５ｍＬ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の亜硝酸
ナトリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物を塩化
メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。
溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ
／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（１.０９ｇ、２７％）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ７.９５（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ）、
７.１１（ｄ，１Ｈ）、２.９５（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｄ，６Ｈ）。
【０３０９】 ｂ） ２−アミノ−５−イソプロピルフェノールの調製 ２−ニトロ−５−イソプロピルフェノール（１ｇ、６.４ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（５０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐd／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。該混合物
をアルゴンでフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０分間通気し、水素雰囲
気をバルーン圧で一夜維持した。該混合物をセライトで濾過し、該セライトをメ
タノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラ
フィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（７７５ｍｇ
、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.７１−６.４４（ｍ，３Ｈ）、
２.７３（ｍ，１Ｈ）、１.２０（ｄ，６Ｈ）。
【０３１０】 ｃ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[３−トリフ
ルオロメチルフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−イソプロピルフェノ
ール（７５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ルフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチルフェニル]尿素を調製した。該生成
物を塩化メチレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過すること
によって精製した（１４０ｍｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７
.９１（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，１Ｈ）、７.３９（ｄ
，１Ｈ）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ）、２.８０（ｍ，１Ｈ）
、１.２１（ｄ，６Ｈ）。
【０３１１】 実施例１２６ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ナフチル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素
の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、３−アミノ−２−ナフトール（１６０
ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−ナフチル]−Ｎ'−[２,
３−ジクロロフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（
１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過することによって精製した（２８５ｍｇ
、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.１０（
ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.４０−７.２３（
ｍ，４Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）。
【０３１２】 実施例１２７ Ｎ−[２−[(２,３−ジクロロチエン−５−イル)]スルホニルアミノ]フェニル]
−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 ａ） [２−[(２,３−ジクロロチエン−５−イル)]スルホニルアミノアニリン
]の調製 一般的な方法Ｃに従って、２,３−ジクロロチオフェン−５−スルホニルクロ
リド（１当量）を使用して標記化合物を調製した。該生成物をフラッシュシリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）−塩化メチレン
：メタノール（９０／１０））に付すことによって精製した（１.２５ｇ、３９
％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２１ (Ｍ−Ｈ)−。
【０３１３】 ｂ） Ｎ−[２−[(２,３−ジクロロチエン−５−イル)]スルホニルアミノ]フ
ェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂに従って、[２−[(２,３−ジクロロチエン−５−イル)]スルホ
ニルアミノアニリン（１.２５ｇ、３.９ｍｍｏｌ）および２−(ブロモフェニル)
イソシアネート（７６８ｍｇ、３.９ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。該
生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（３
０／７０））に付すことによって精製した（２７２ｍｇ、１３％）。ＥＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ ５２０ (Ｍ−Ｈ)−。
【０３１４】 実施例１２８ Ｎ−[２−[(３,５−ビストリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノ]フェ
ニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 ａ） [２−(３,５−ビストリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノアニ
リン]の調製 一般的な方法Ｃに従って、３,５−(ビストリフルオロメチル)フェニルスルホ
ニルクロリド（１.２８ｇ、４.１ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（４
４１ｍｇ、４.１ｍｍｏｌ）を使用して標記化合物を調製した。該生成物をフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール（９５／５）
）に付すことによって精製した（６１１ｍｇ、３９％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３
８３ (Ｍ−Ｈ)−。
【０３１５】 ｂ） Ｎ−[２−[(３,５−ビストリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミ
ノ]フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂに従って、[２−(３,５−ビストリフルオロメチルフェニル)ス
ルホニルアミノアニリン（５９１ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェ
ニルイソシアネート（３０５ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した
。該生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
（３０／７０））に付すことによって精製した（１０ｍｇ、１％）。ＥＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ ５８０ (Ｍ−Ｈ)−。
【０３１６】 実施例１２９ Ｎ−[２−[(２−ベンジル)スルホニルアミノ]−(５−トリフルオロメチル)フ
ェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 ａ） [(４−ベンジルスルホニルアミノ)−(３−ニトロ)−ベンゾトリフルオ
リド]の調製 ４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾトリフルオリド（１.０ｇ、４.８５ｍｍｏｌ
）をＤＭＦ中で混合し、該反応混合物を０℃に冷却した。該冷混合物に水素化ナ
トリウム（１７５ｍｇ、７.２８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間混合した（深い
赤色が見られた）。トルエンスルホニルクロリド（９２５ｍｇ、４.８５ｍｍｏ
ｌ）を添加し（反応物の色が黄色に変化した）、該反応物を室温で１６時間混合
した。該反応物をＮＨ４Ｃl中でクエンチし、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）
で抽出した。該生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル
：ヘキサン（３０／７０））に付すことによって精製した（８７８ｍｇ、５２％
）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５９ (Ｍ−Ｈ)−。
【０３１７】 ｂ） [(４−ベンジルスルホニルアミノ)−(３−アミノ)−ベンゾトリフルオ
リド]の調製 [(４−ベンジルスルホニルアミノ)−(３−ニトロ)−ベンゾトリフルオリド（
２３０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）をメタノール中で混合し、パー瓶中に注いだ。
アルゴン流下、パラジウム−炭素（１５ｍｇ）を添加した。該反応混合物をパー
振盪器（５５ｐｓｉ、Ｈ２）上に数時間置いた。該反応混合物をセライトで濾過
して標記化合物を得た（２１０ｍｇ、９９％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２９ (Ｍ
−Ｈ)−。
【０３１８】 ｃ） Ｎ−[２−[(２−ベンジル)スルホニルアミノ]−(５−トリフルオロメチ
ル)フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、[(４−ベンジルスルホニルアミノ)−(
３−アミノ)−ベンゾトリフルオリド（２１０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）および２
−ブロモフェニルイソシアネート（１２６ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）から標記化
合物を調製した。該生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン（３０／７０））に付すことによって精製した（７０ｍｇ、２１
％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２６ (Ｍ−Ｈ)−。
【０３１９】 実施例１３０ Ｎ−[２−[２−(３−ニトロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素の調製 ａ） [２−((３−ニトロフェニル)スルホニルアミノ)アニリン]の調製 一般的な方法Ｃに従って、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１当量）
を使用して標記化合物を調製した。該生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン：メタノール（９６／４））に付すことによって精製し
た（１.０７ｇ、３７％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２０】 ｂ） Ｎ−[２−[(３−ニトロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'−(
２−ブロモフェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、[２−(３−ニトロフェニル)スルホニ
ルアミノアニリン]（５９０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）および２−(ブロモフェニル)
イソシアネート（３９８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。該
生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（３
０／７０））に付すことによって精製した（４００ｍｇ、４０％）。ＥＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ ４８９ (Ｍ−Ｈ)−。
【０３２１】 実施例１３１ Ｎ−[２−[２−(４−フェノキシフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'
−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 ａ） [２−((４−フェノキシフェニル)スルホニルアミノ)アニリン]の調製 一般的な方法Ｃに従って、４−フェノキシフェニルスルホニルクロリド（９６
９ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（３００ｍｇ、２.７７
ｍｍｏｌ）を使用して標記化合物を調製した。該反応混合物を水（２００ｍｌ）
とトルエン：塩化メチレン（１：３）との間で分配させた。有機相を回収し、塩
化メチレンを蒸発させてトルエンを残した。ヘキサンを添加し、溶液から該生成
物を沈殿させた（３１７ｍｇ、３４％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４１ (Ｍ＋Ｈ)
＋。
【０３２２】 ｂ） Ｎ−[２−[(４−フェノキシフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ
'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、[２−(４−フェノキシフェニル)スル
ホニルアミノアニリン（２７６ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）および２−(ブロモフェニ
ル)イソシアネート（１６１ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。
該生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（
３０／７０））に付すことによって精製した（２４０ｍｇ、５５％）。ＥＩ−Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ５３６ (Ｍ−Ｈ)−。
【０３２３】 実施例１３２ Ｎ−[[２−(１Ｓ)−１０−カンファースルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素の調製 ａ） ２−((１Ｓ)−１０−カンファースルホニルアミノ)アニリンの調製 一般的な方法Ｃに従って、(１Ｓ)(＋)−１０−カンファースルホニルクロリド
（１.１６ｇ、４.６ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（５００ｍｇ、４
.６ｍｍｏｌ）を使用して標記化合物を調製した。該反応混合物を水（２００ｍ
ｌ）とトルエン：塩化メチレン（１：３）との間で分配させた。有機相を分取し
、塩化メチレンを蒸発させてトルエンを残した。ヘキサンを添加し、溶液から固
体を沈殿させた（１３０ｍｇ、９％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２３ (Ｍ＋Ｈ)＋
。
【０３２４】 ｂ） Ｎ−[[２−(１Ｓ)−１０−カンファースルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ
'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、[２−(１Ｓ)−１０−カンファースル
ホニルアミノ]アニリン（１３０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）および２−(ブロモフェ
ニル)イソシアネート（８０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。
溶媒を蒸発させ、生成物を塩化メチレン：ヘキサンから沈殿させた（２００ｍｇ
、９５％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１８ (Ｍ−Ｈ)−。
【０３２５】 実施例１３３ Ｎ−[[２−(１Ｒ)−１０−カンファースルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'−(２
−ブロモフェニル)尿素の調製 ａ） ２−((１Ｒ)−１０−カンファースルホニルアミノ)アニリンの調製 一般的な方法Ｃに従って、(１Ｒ)(−)−１０−カンファースルホニルクロリド
（１.１６ｇ、４.６ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（５００ｍｇ、４
.６ｍｍｏｌ）を使用して標記化合物を調製した。該反応混合物を水（２００ｍ
Ｌ）とトルエン：塩化メチレン（１：３）との間で分配させた。有機相を分取し
、塩化メチレンを蒸発させてトルエンを残した。ヘキサンを添加し、溶液から生
成物を沈殿させた（５６３ｍｇ、３８％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２３ (Ｍ＋Ｈ
)＋。
【０３２６】 ｂ） Ｎ−[[２−(１Ｒ)−１０−カンファースルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ
'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、[１−(１Ｒ)−１０−カンファースル
ホニルアミノアニリン]（５６３ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）および２−(ブロモフ
ェニル)イソシアネート（３４６ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製
した。該生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン（３０／７０））に付すことによって精製した（２６３ｍｇ、２９％）。Ｅ
Ｉ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１８ (Ｍ−Ｈ)−。
【０３２７】 実施例１３４ Ｎ−[２−[２−(２−ニトロ−(４−トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル
アミノ]フェニル−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 ａ） [２−[(２−ニトロ)−(４−トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル
アミノ]アニリンの調製 一般的な方法Ｃに従って、２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンス
ルホニルクロリド（１当量）を使用して標記化合物を調製した。該生成物をフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール（９６／４）
）に付すことによって精製した（８７５ｍｇ、２５％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３
６２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２８】 ｂ） Ｎ−[２−[２−(２−ニトロ−(４−トリフルオロメチル)フェニル)スル
ホニルアミノ]フェニル−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 一般的な方法Ｂに従って、[２−[(２−ニトロ)−(４−トリフルオロメチル)フ
ェニル]スルホニルアミノ]アニリン（７４０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）および２−(
ブロモフェニル)イソシアネート（４０６ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）から標記化合物
を調製した。該生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル
：ヘキサン（３０／７０））に付すことによって精製した。該生成物をさらに酢
酸エチル：ヘキサン中で再結晶することによって精製した（３２０ｍｇ、２８％
）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５７ (Ｍ−Ｈ)。
【０３２９】 実施例１３５ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−アジドフェニル)−Ｎ'−(２−ヨードフェニル)尿
素の調製 ａ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−アミノフェニル)−Ｎ'−(２−ヨードフェニ
ル)尿素の調製 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ヨードフェニル)尿
素（２２０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、塩化
スズ（５２２ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を還流させな
がら１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該反応混合物をＮaＨＣＯ３水
溶液でpＨ８に塩基性化し、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出
物を合わせ、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して生成物を得た（１８
０ｍｇ、８９％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３０】 ｂ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−アジドフェニル)−Ｎ'−(２−ヨードフェニ
ル)尿素の調製 ＨＣl／Ｈ２Ｏ（０.２１ｍＬ／０.４２ｍＬ）にＮ−(２−ヒドロキシ−４−ア
ミノフェニル)−Ｎ'−(２−ヨードフェニル)尿素（７７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ
）を添加し、次いで、０℃に冷却した。該反応混合物に硝酸ナトリウム（１４.
５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し
た。該反応混合物にアジ化ナトリウム（１４ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し
、次いで、室温に加温した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、
酢酸エチルによって３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭgＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル（５：１））に付して生成物を得た（２０ｍｇ、２４％）。ＥＩ
−ＭＳ ｍ／ｚ ３９６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３１】 実施例１３６ Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−アジドフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素の調製 ａ）Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−アミノフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル
)尿素の調製 Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素（３００ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、塩化
スズ（９５８ｍｇ、４.２５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を還流させな
がら１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該反応混合物をＮaＨＣＯ３水
溶液でpＨ８に塩基性化し、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出
物を合わせ、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して生成物を得た（２７
４ｍｇ、９９％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３２】 ｂ） Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−アジドフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニ
ル)尿素の調製 ＨＣl／Ｈ２Ｏ（０.８５ｍＬ／１.７ｍＬ）にＮ−(２−ヒドロキシ−３−アミ
ノフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素（２７４ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ
）を添加し、０℃に冷却した。該反応混合物に硝酸ナトリウム（５８.６ｍｇ、
０.８５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。該反
応混合物にアジ化ナトリウム（５５ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温に
加温した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで３回抽
出した。有機抽出物を合わせ、ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、得
られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（５：１）
）に付して生成物を得た（２１０ｍｇ、７１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４９ (
Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３３】 実施例１３７ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−６−シアノフェノール（
１３４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル
]−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘ
キサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過することによって精製した（２
３０ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.０６（ｄ，１Ｈ）、
７.７９（ｄ，１Ｈ）、７.４９−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.０５−６.８７（ｍ
，３Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）。
【０３３４】 実施例１３８ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチル
フェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−６−シアノフェノール（
１３４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、実施例８３ａ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−
シアノフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチルフェニル]尿素を調製した。該
生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過する
ことによって精製した（２８０ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：
δ ８.１０（ｄ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.５
５−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.０１（ｔ，１Ｈ）。
【０３３５】 実施例１３９ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−６−シアノフェノール（
１３４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、実施例８３ａ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−
シアノフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩
化メチレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過することによっ
て精製した（２７０ｍｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.８１
（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ）、７.５６−７.１５（ｍ，９Ｈ）、６.９１
（ｔ，１Ｈ）。
【０３３６】 実施例１４０ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニ
ル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−６−シアノフェノール（
１３４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、実施例８３ａ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−
シアノフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素を調製した。該生成物
を塩化メチレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過することに
よって精製した（３００ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.
１１（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，１Ｈ）、７.３３−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.
００（ｔ，１Ｈ）。
【０３３７】 実施例１４１ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロ
フェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−イソプロピルフェノ
ール（１５０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、実施例１２８ａ）からＮ−[２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素を調製
した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、
濾過することによって精製した（２８５ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３
ＯＤ）：δ ８.０５（ｄ，２Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｍ，２Ｈ）
、６.８８（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｄ，６Ｈ）。
【０３３８】 実施例１４２ Ｎ−[２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[２−クロロ−５−
トリフルオロメチルフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−５−イソプロピルフェノ
ール（１５０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、実施例１２８ａ）からＮ−[２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピルフェニル]−Ｎ'−[２−クロロ−５−トリフルオロメチル
フェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１当量／２０
当量）から沈殿させ、濾過することによって精製した（２７５ｍｇ、８２％）。 １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、
７.５１（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、６.７０（ｍ，２Ｈ）、６.６２（
ｄｄ，１Ｈ）、２.７６（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，６Ｈ）。
【０３３９】 実施例１４３ Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェ
ニル]尿素の調製 ａ） ２−ニトロ−６−フェニルフェノールの調製 ２−フェニルフェノール（３.００ｇ、１７.６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４
０ｍｌ）に溶解し、次いで、硝酸ナトリウム（１.６５ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）を
添加した。次いで、硫酸（２５ｍｌ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の亜硝酸
ナトリウムを添加した。該混合物を撹拌した。２４時間後、該反応混合物を塩化
メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過した。
溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ
／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（９００ｍｇ、２４％）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.１９（ｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ）、
７.６４（ｄ，２Ｈ）、７.５０（ｔ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，１Ｈ）、７.２２（
ｔ，１Ｈ）。
【０３４０】 ｂ） ２−アミノ−６−フェニルフェノールの調製 ２−ニトロ−６−フェニルフェノール（９００ｍｇ、４.２ｍｍｏｌ）のメタ
ノール（５０ｍｌ）中溶液に１０％Ｐd／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。該混合
物をアルゴンでフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０分間通気し、水素雰
囲気をバルーン圧で一夜維持した。該混合物をセライトで濾過し、該セライトを
メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（７００ｍ
ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５５−７.２７（ｍ，５Ｈ）
、６.７７−６.６１（ｍ，３Ｈ）。
【０３４１】 ｃ） Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロ
ロフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−６−フェニルフェノール
（９２.５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−３−フェニルフ
ェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メ
チレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過することによって精
製した（１５０ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.０６（ｄ
，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，２Ｈ）
、７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.０４−６.８８（ｍ，２Ｈ）
。
【０３４２】 実施例１４４ Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−４−ニトロフェノール（
１５４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル
]−Ｎ'−[２−メトキシフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘ
キサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過することによって精製した（２
７０ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９.１０（ｓ，１Ｈ）、
８.１０（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.０８−６.８８（ｍ，４Ｈ）、
３.９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３４３】 実施例１４５ Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチル
フェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−４−ニトロフェノール（
１５４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル
]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチルフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メ
チレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過することによって精
製した（２９０ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９.１２（ｓ
，１Ｈ）、７.８９（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.５５（ｍ，２Ｈ）
、７.４５（ｄ，１Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）。
【０３４４】 実施例１４６ Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]
尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−４−ニトロフェノール（
１５４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル
]−Ｎ'−[２−フェニルフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン／ヘ
キサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過することによって精製した（２
８５ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.０９（ｓ，１Ｈ）、
７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.５８−７.２０（ｍ，９Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）。
【０３４５】 実施例１４７ Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニ
ル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−４−ニトロフェノール（
１５４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル
]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素を調製した。該生成物を塩化メチレン
／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過することによって精製した
（２９０ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９.１１（ｓ，１Ｈ
）、８.１７（ｄ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，１Ｈ）、７.３４（ｍ，２Ｈ）、６.９
５（ｄ，１Ｈ）。
【０３４６】 実施例１４８ Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−エチルスルホニルフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジク
ロロフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、２−アミノ−４−(エチルスルホニル)
フェノール（１８５ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）からＮ−[２−ヒドロキシ−５−エ
チルスルホニルフェニル]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素を調製した。
該生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過す
ることによって精製した（３１０ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
：δ ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，１Ｈ）、７.
２６（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）、３.３３（ｑ，２Ｈ）、１.２４（ｔ
，３Ｈ）。
【０３４７】 上記実施例およびスキームに従って、式（Ｉ）で示される以下の化合物を調製
することができる。
【０３４８】 実施例１４９： Ｎ−[２−(２−アミノ−(４−トリフルオロメチル)フェニル
)スルホニルアミノ]フェニル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；ＥＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ ５２７ (Ｍ−Ｈ)−。
【０３４９】 実施例１５０： Ｎ−[２−(アミノスルホニルフェニル)−３−アミノフェニ
ル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２６ (Ｍ＋Ｈ)＋
。
【０３５０】 式（Ｉ）で示される以下の化合物を、上記実施例およびスキームに従って調製
することができるか、または、よく認識されている供給者から商業的に購入して
もよい。 例えば、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Compan）
から： Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−フェニル尿素。 例えば、アルフレッド・ベイダー・コレクション・オブ・アルドリッチ・ケミ
カル（Alfred Bader Collection of Aldrich Chemical）から： １−(２−カルボキシフェニル)−３−(３−フルオロフェニル)尿素； １−(２−カルボキシフェニル)−３−(３−クロロフェニル)尿素。 ガラード・シュレジンガー・カンパニー（Gallard Schlesinger Company）お
よび／またはシグマ・アルドリッチ・ライブラリー・オブ・レア・コンパウンズ
（Sigma Aldrich Library of Rare Compounds）から入手可能： １−(２−カルボキシフェニル)−３−(４−クロロフェニル)尿素； １−(ｐ−アニシル)−３−(２−カルボキシフェニル)尿素。 ガラード・シュレジンガー・カンパニー（Gallard Schlesinger Company）か
ら入手可能： ２−(３,４−ジクロロフェニルカルボニルジイミノ)−５−トリフルオロメチル
安息香酸； ２−(４−クロロフェニルカルボニルジイミノ)−５−トリフルオロメチル安息香
酸； Ｎ−フェニル−Ｎ'−(２−カルボキシフェニル)尿素。 英国ケンブリッジのメイブリッジ・ケミカル・カンパニー（Maybridge Chemic
al Company）から： １,１'−(４−メチル−２−フェニレン)ビス[３−トリル)]チオ尿素；および Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−フェニル尿素
。
【０３５１】 式（Ｉ）で示される以下の化合物を、上記実施例およびスキームに従って、ま
たは、Chemical Abstracts における各文献によって指示されているとおり調製
することができる： １−(ｍ−アニシル)−３−(２−カルボキシフェニル)尿素； １−(ｏ−アニシル)−３−(２−カルボキシフェニル)尿素； １−(２−カルボキシフェニル)−３−(３,４−ジクロロフェニル)尿素；および １−(２−カルボキシフェニル)−３−(２,４−ジクロロフェニル)尿素。
【０３５２】 治療法 式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物、またはそ
の医薬上許容される塩は、ヒト、または他の哺乳動物における、かかる哺乳動物
の細胞、例えば、限定されないが、単球および／またはマクロファージ、または
ＩＬ−８αまたはβ受容体（Ｉ型またはＩＩ型受容体とも称する）と結合する他
のケモカインなどによる過剰または未調整のＩＬ−８サイトカイン産生により悪
化するかまたは引き起こされる病態の予防的または治療的処置用医薬の製造にお
いて用いることができる。
【０３５３】 ここでは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）および（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物は、全て、式（Ｉ）で示される化合物と同一の投薬量およ
び処方を有し、互換性をもって用いられる。
【０３５４】 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するも
のであるケモカイン媒介疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化
合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特
に、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２
である。
【０３５５】 式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα
、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を阻害して、生理学的機能を正常なレベ
ルに生物学的にダウンレギュレートするか、または場合によっては正常下のレベ
ルに下げて病態を改善するのに十分な量で投与される。例えば、本発明に関する
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２の異常なレベルとは
、（ｉ）１ピコグラム／ｍＬ以上の遊離ＩＬ−８のレベル；（ｉｉ）正常な生理
学的レベルより高いいずれかの細胞性ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ
またはＮＡＰ−２；または（ｉｉｉ）ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ
またはＮＡＰ−２の各々を産生する細胞または組織における基底レベル以上のＩ
Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２の存在である。
【０３５６】 過度または未調整のＩＬ−８産生が疾患の増悪および／または発生に関与する
多くの病態がある。ケモカイン媒介疾患としては、乾癬、アトピー性皮膚炎、関
節炎、喘息、慢性閉塞性性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラ
ム陰性敗血症、トキシックショック症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体
腎炎、血栓症、対宿主性移植片反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、
マラリア、再狭窄、血管形成または望ましくない造血性幹細胞放出が挙げられる
。
【０３５７】 これらの疾患は、多量の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新生血管成長により
特徴付けられ、炎症部位への好中球の走化性または内皮細胞の指向性成長を引き
起こすＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２産生の増加に
付随する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは異
なり、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は、好中球走
化性、エラスターゼ放出を包含するがこれに限定されない酵素放出、ならびにス
ーパーオキシド産生および活性化を促進する独特の性質を有する。ＩＬ−８ Ｉ
またはＩＩ型受容体により作用するα−ケモカイン、特に、ＧＲＯα、ＧＲＯβ
、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は、内皮細胞の指向性成長の促進により腫瘍の新生
血管形成を促進しうる。したがって、ＩＬ−８誘発走化性または活性化の阻害は
好中球浸潤の直接的減少をもたらす。
【０３５８】 式（Ｉ）で示される化合物を、例えば、好中球走化性および活性化の減少によ
り証明されるような、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するＩＬ−８がこれらの
受容体と結合するのを阻害するのに十分な量で投与する。式（Ｉ）で示される化
合物がＩＬ−８結合の阻害物質であるという知見は、本明細書において記載する
インビトロ受容体結合検定における式（Ｉ）で示される化合物の効果に基づいて
いる。式（Ｉ）で示される化合物は組換えＩ型およびＩＩ型ＩＬ−８受容体の両
方の二重阻害物質であることが明らかにされた。好ましくは、当該化合物は、１
つの受容体のみ、好ましくは、ＩＩ型受容体のみの阻害物質である。
【０３５９】 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−８媒介疾患または病態」なる用語は、
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２が、ＩＬ−８、ＧＲ
Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２その物を産生すること、またはＩＬ
−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２が限定されないがＩＬ−
１、ＩＬ−６またはＴＮＦなどの別のモノカインを放出させることにより役割を
果たす全ての病態を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、
その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−
８により媒介される病態であると考えられる。
【０３６０】 本発明の化合物が有用である疾患としては、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節炎
、喘息、慢性閉塞性性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病
、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰
性敗血症、トキシックショック症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎
、血栓症、対宿主性移植片反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラ
リア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎または望
ましくない造血性幹細胞放出が挙げられる。
【０３６１】 本発明の化合物は、また、ライノウイルスおよびインフルエンザウイルスを包
含するがこれらに限定されるものではない呼吸ウイルス、単純ヘルペスＩおよび
ＩＩを包含するがこれらに限定されるものではないヘルペスウイルス、ならびに
Ｂ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスを包含するがこれらに限定されるもの
ではない肝炎ウイルスにより引き起こされる疾患の治療に有用である。
【０３６２】 本明細書において用いる場合、「ケモカイン媒介疾患または病態」なる用語は
、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するケモカイン、例えば、限定されないがＩ
Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２などが役割を果たす全
ての病態を意味する。これは、ＩＬ−８その物を産生することにより、またはＩ
Ｌ-８が限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦなどの別のモノカイン
を放出させることにより、ＩＬ−８が役割を果たす病態を包含する。したがって
、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して
悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態であると考えられ
る。
【０３６３】 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影
響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子
である分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞が産生するかに
かかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これらに限定されな
い。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えば、マクロファージおよび
／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら、ナチュラ
ルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄ス
トローマ細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞
もまたモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生さ
れるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１
）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、
腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ−β
）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０３６４】 本明細書において用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、上記した「サイト
カイン」なる用語と同様に、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応
答における細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドを意味する
。ケモカインは主に細胞膜貫通を介して分泌され、特定の白血球、好中球、単球
、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の走化性お
よび活性化を引き起こす。ケモカインの例としては、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、 ＭＩＰ−β、ＰＦ
４、ならびにＭＣＰ１、２および３が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
【０３６５】 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用い
るために、通常これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。した
がって、本発明はさらに、有効な非毒性量の式（Ｉ）で示される化合物および医
薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【０３６６】 式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医
薬組成物は、好都合には、薬剤投与に慣用的に用いられる経路のいずれか、例え
ば、経口、局所、非経口または吸入によって投与される。式（Ｉ）で示される化
合物は、式（Ｉ）で示される化合物を慣用的な方法に従って標準的医薬担体と組
み合わせることにより調製される慣用的な投与剤形で投与される。式（Ｉ）で示
される化合物はさらに、公知の第二の治療上活性な化合物と組合せて慣用的な投
与形態で投与できる。これらの方法は、成分を、所望の調製物が得られるように
、適宜、混合し、造粒し、次いで、圧縮または溶解させることからなる。医薬上
許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組合せる有効成分の量、投与
経路および他のよく知られている要因に依存すると考えられる。担体は、他の処
方成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならな
い。
【０３６７】 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体
の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体
担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体ま
たは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンな
どの当該分野で周知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。
【０３６８】 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセ
ル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は、広
範囲に及ぶが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる
場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、滅菌注射液、例
えば、アンプル剤、または非水性液体懸濁剤の形態にされる。
【０３６９】 式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身性投与により投与
される。これは、式（Ｉ）で示される化合物の表皮へまたは口腔内への外用、お
よびかかる化合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流
に入らないようにする。これに対して、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内お
よび筋肉内投与を意味する。
【０３７０】 局所投与に適した処方は、皮膚を通して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま
たは半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤ま
たはペースト剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。有効
成分は、局所投与の場合、処方物の０.００１％ｗ／ｗないし１０％ｗ／ｗ、例
えば、１重量％ないし２重量％を有してなる。しかしながら、処方物の１０％ｗ
／ｗを含んでもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１
％ないし１％ｗ／ｗを含む。
【０３７１】 本発明のローション剤は、皮膚または目への適用に適したものを包含する。点
眼ローション剤は、所望により殺菌剤を含んでもよい無菌水溶液を含み、滴剤の
調製法と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローション剤また
はリニメント剤は、さらに、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進
し、冷却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もし
くは落花生油などの油を含んでもよい。
【０３７２】 本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用のための有効成分の半
固体処方物である。これらは、有効成分を微粉末または粉末形態で、単独または
水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリ
ース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化
水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属
石鹸；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油な
どの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレ
イン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えば、プロピレングリコールまたはマ
クロゲルとともに含んでもよい。処方物は、いずれの適当な界面活性剤、例えば
、アニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステ
ルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば、
天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、ケイ酸質シリカ（silica
ceous silicas）、および他の成分、例えば、ラノリンを配合してもよい。
【０３７３】 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、有効
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な
水溶液に溶かし、好ましくは、界面活性剤を配合することにより調製される。得
られた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オー
トクレーブ処理または９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別
法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技法により容器に移す。滴剤に配合するのに
適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２
％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０
１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希アルコールお
よびプロピレングリコールを包含する。
【０３７４】 式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、
鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形
態の非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適する形態は慣用技術により調
製される。式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、吸入、すなわち、鼻腔内また
は経口吸入投与によっても投与できる。エアゾール処方物または定量型吸入器な
どのかかる投与に適した投与形態は、慣用技術により調製される。
【０３７５】 式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書に記載したあらゆる使用法に関し
て、１日の経口投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇあたり約０.０１ないし約
８０ｍｇである。１日の非経口投与量は、全体重１ｋｇあたり約０.００１ない
し約８０ｍｇである。１日の局所投与量は、好ましくは、０.１ｍｇないし１５
０ｍｇであり、１日につき１ないし４回、好ましくは、２または３回投与する。
１日の吸入量は、好ましくは、１日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ
／ｋｇである。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の最適
量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路お
よび部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は慣
用技術により決定できることも当業者には理解できるであろう。また、最適な治
療単位、すなわち、特定の日数の間、１日につき投与される式（Ｉ）で示される
化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療単位決定試験
を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。
【０３７６】 本発明を以下の生物学的実施例を参照して記載するが、これらは単に例示的な
ものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０３７７】 生物学的実施例 本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧＲＯ−αケモカイン阻害効果を以下のイ
ンビトロ検定により測定した： 受容体結合検定 比活性が２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌである[１２５Ｉ]ＩＬ−８（ヒト組換体）を
イリノイ州アーリントン・ハイツのアマシャム・コーポレイション（Amersham C
orp.）から入手した。ＧＲＯ−αをエヌイーエヌ−ニュー・イングランド・ニュ
ークリア（NEN-New England Nuclear）から入手した。他の薬品はすべて分析用
であった。すでに開示されているようにして（Holmes et al., Science, 1991,
253, 1278）、高レベルの組換えヒトＩＬ−８αおよびβ型受容体を、各々、チ
ャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させた。すでに開示されているプロ
トコル（Haour et al., J. Biol. Chem., 249, pp 2195−2205 (1974)）に従っ
て、チャイニーズハムスター卵巣膜をホモジナイズした。ただし、ホモジナイゼ
ーション緩衝液を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣl、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０.５ｍＭ
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α−トルエンスルホ
ニルフルオリド）、０.５ｍｇ／Ｌ ロイペプチン、ｐＨ７.５に変更した。膜タ
ンパク質濃度を、ピアス・カンパニー（Pierce Co.）のミクロ分析キットを用い
て、ウシ血清アルブミンを標準として用いて測定した。すべての試験は、９６−
ウェルマイクロプレート様式で行った。各反応混合物は、１.２ｍＭ ＭgＳＯ４
、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＮaＣlおよび０.０３％ ＣＨＡＰＳを含有す
る２０ｍＭ ビス−トリスプロパンおよび０.４ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣl緩衝液（ｐ
Ｈ８.０）中１２５Ｉ ＩＬ−８（０.２５ｎＭ）または１２５Ｉ ＧＲＯ−αおよ
び０.５μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒαまたは１.０μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含
有していた。さらに、あらかじめＤＭＳＯに溶解させた目的の薬物または化合物
を添加して、最終濃度が０.０１ｎＭと１００ｕＭの間になるようにした。検定
を、１２５Ｉ−ＩＬ−８の添加により開始した。室温で１時間後、Ｔｏｍｔｅｃ
９６−ウェルハーベスターを用いて１％ポリエチレンイミン／０.５％ ＢＳＡ
でブロックしたガラス繊維フィルターマット上にプレートを収穫し、２５ｍＭ
ＮaＣl、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣl、１ｍＭ ＭgＳＯ4、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、０
.０３％ ＣＨＡＰＳ（Ｈ７.４）で３回洗浄した。次いで、フィルターを乾燥さ
せ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターで計数した。組換えＩ
Ｌ−８ＲαまたはＩ型受容体はさらに、本明細書において非許容受容体とも称さ
れ、組換えＩＬ−８ＲβまたはＩＩ型受容体は許容受容体と称される。
【０３７８】 実施例１〜１５０の、合成化学セクションに記載した式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で
示される代表的化合物の全ておよび付加的に購入した化合物は、ＩＬ−８受容体
阻害についての許容モデルにおいて約４５〜約＜１μｇ／ｍＬのＩＣ５０を示し
た。これらの化合物の全ては、また、ほぼ同レベルで結合するＧＲＯαの阻害物
質であることが判明した。１−(２−カルボキシフェニル)−３−(４−クロロ−
２−メチルフェニル)尿素化合物は、約７５μｇ／ｍＬで活性であることが判明
した。
【０３７９】 ４５μｇ／ｍＬまでのレベルで一般に試験した下記化合物は、試験した投与レ
ベルで上記した基準内のＩＬ−８受容体アンタゴニズムのレベルを示さないこと
が判明した。これらの化合物は、以下の化合物である： １−(４−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)−３−[２−(４−ク
ロロフェニル)チオ]−５−クロロフェニル尿素； １−(６−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)−３−[２−(４−ク
ロロフェノキシ)−５−クロロフェニル]尿素； １−(２−メルカプトフェニル)−３−フェニル−２−チオ尿素； １−(２−ヒドロキシフェニル)−３−フェニル−２−チオ尿素； ３,３'−(カルボノチオイルジイミノ)ビス[４−ヒドロキシ安息香酸]； ｍ,ｍ'−(１,３−チオウレイレン)ジ(４−ヒドロキシ安息香酸)； １−(２−トリル)−３−(３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル)−２−チオ尿
素； １−[(２−ヒドロキシ−４−アミノフェニル)]−(３−フェニル)−尿素； Ｎ−(２−カルボキシ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ'−(３−クロロ
フェニル)尿素； Ｎ−(２−カルボキシフェニル)−Ｎ'−(２,５−ジクロロフェニル)尿素； １−(２−カルボキシフェニル)−３−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル
フェニル)尿素； ２−[２−[３−(４−ブロモフェニル)ウレイド]−４−トリフルオロメチルフ
ェノキシ]安息香酸； ２−[２−[３−(４−クロロフェニル)ウレイド]フェノキシ]安息香酸； ２−[２−[３−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド]
フェノキシ]安息香酸； Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−フェニル尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−(メトキシカルボニル)フェニル]−Ｎ'−フェニル
尿素； Ｎ−[４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−フェニル尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４−ニトロフェニル)尿
素； １−(２−カルボキシフェニル)−３−(２,６−キシリル)尿素； １−(６−カルボキシ−２,４−ジクロロフェニル)−３−(２,４,６−トリクロ
ロフェニル)尿素； １−(２−カルボキシフェニル)−３−(２,５−ジメトキシフェニル)尿素； １−(２−カルボキシフェニル)−３−(２−メチルフェニル)尿素； １−[(２−ヒドロキシフェニル)−３−(２−メチル)−５−ニトロフェニル]尿
素； １−(２,５−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル
)尿素； １−(２−カルボキシフェニル)−３−(４−クロロ−２−メチルフェニル)尿素
； Ｎ−(２−フェニルスルホニルアミノフェニル−Ｎ'−フェニル尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４−エトキシカルボニル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−エトキシカルボニル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(３−エトキシカルボニル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４−フェニルフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４−フェノキシフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(４−プロピルフェニル)
尿素； Ｎ−(４−トリフルオロメチル−２−(４−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]
−Ｎ'−フェニル尿素； Ｎ−(３−カルボキシフェニル)−Ｎ'−２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)
尿素； Ｎ−(４−トリフルオロメチル−２−(メチルスルホニル)アミノ]−Ｎ'−フェ
ニル尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−[２−(イソプロピル)フェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,６−ジメチルフェニ
ル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フルオロ−５−ニト
ロフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−クロロ−５−トリフ
ルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシ−４−ニト
ロフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−(２−フェニルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−エチルスルホニルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフ
ェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ'−(４−フェニルフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ナフチル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ナフチル)−Ｎ'−(２−フェニルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ナフチル)−Ｎ'−(４−メトキシフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ナフチル)−Ｎ'−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ナフチル)−Ｎ'−(４−フェニルフェニル)尿素； Ｎ−[２−(２−カルボキシフェニルスルホニルアミノ)フェニル]−Ｎ'−(２−
ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル)−Ｎ'−(４−メトキシフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル)−Ｎ'−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル)−Ｎ'−(４−フェニルフェニル
)尿素； Ｎ−[２−[(２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニルアミノ]フェニル]
−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジメトキシ
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ'−(２−クロロ−５−
トリフルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ナフチル)−Ｎ'−(２,４−ジメトキシフェニル)尿
素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ナフチル)−Ｎ'−(２−クロロ−５−トリフルオロ
メチルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジメトキシフ
ェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジメトキ
シフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２−クロロ−５−トリ
フルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジメトキシフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−クロロ−５−トリフ
ルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル)−Ｎ'−(４−メトキシフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル)−Ｎ'−(４−フェニルフェニル)
尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジメトキシフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル)−Ｎ'−(２−クロロ−５−トリフ
ルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−フェニルフェニル)−Ｎ'−(４−メトキシフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−フェニルフェニル)−Ｎ'−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−フェニルフェニル)−Ｎ'−(４−フェニルフェニル
)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェ
ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジメトキシフ
ェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−フェニルフェニル)−Ｎ'−(２−クロロ−５−トリ
フルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−エチルスルホニルフェニル)−Ｎ'−(４−メトキシ
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−エチルスルホニルフェニル)−Ｎ'−(３−トリフル
オロメチルフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−エチルスルホニルフェニル)−Ｎ'−(２−フェニル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−エチルスルホニルフェニル)−Ｎ'−(４−フェニル
フェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−エチルスルホニルフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジメ
トキシフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−エチルスルホニルフェニル)−Ｎ'−(２−クロロ−
５−トリフルオロメチルフェニル)尿素.； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２,４−ジメトキシ
フェニル]尿素； Ｎ−[２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル]−Ｎ'−[２−クロロ−５−
トリフルオロメチルフェニル]尿素；および Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−ナフチル]−Ｎ'−[３−トリフルオロメチルフェニ
ル]尿素。
【０３８０】 走化性アッセイ これらの化合物のインビトロ阻害特性は、Current Protocols in Immunology,
vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3.（その開示内容は、全体として出典明示により
本明細書の一部とする）に記載されているように好中球走化性検定で測定した。
好中球をCurrent Protocols in Immunology Vol. I, Suppl 1 Unit 7.23.1（そ
の開示内容は、全体として出典明示により本明細書の一部とする）に開示されて
いるようにしてヒト血液から単離した。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、Ｇ
ＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０.１〜１００ｎＭの濃度で４８マル
チウェルチャンバー（メリーランド州キャビン・ジョンのニューロ・プローブ（
Neuro Probe））の下部チャンバーに入れた。２つのチャンバーは５ｕｍポリカ
ーボネートフィルターで隔てられていた。本発明の化合物を試験する場合、細胞
を上部チャンバーに添加する直前に、該化合物を細胞と混合した（０.００１−
１０００ｎＭ）。インキュベーションは、約４５〜９０分間、約３７℃で、５％
ＣＯ２を有する加湿インキュベータ中で行った。インキュベーション期間の最後
に、ポリカーボネート膜を取り出し、最上部を洗浄し、次いで、該膜を、Ｄｉｆ
ｆ Ｑｕｉｃｋ染色プロトコル（アメリカ合衆国イリノイ州マックゴー・パーク
のバクスター・プロダクツ（Baxter Products））を用いて染色した。ケモカイ
ンに対して走化性を示した細胞を顕微鏡を用いて目視により計数した。一般に、
４つのフィールドを各サンプルについて計数し、これらの数を平均して、移動し
た細胞の平均数を求めた。各サンプルを三重試験で試験し、各化合物を少なくと
も４回繰り返し試験した。特定の細胞（正の対照細胞）には化合物を添加せず、
これらの細胞は細胞の最大走化性応答を示した。負の対照（刺激しない）が望ま
しい場合には、ケモカインを下部チャンバーに添加しなかった。正の対照と負の
対照との差異は、細胞の走化性活性を表す。
【０３８１】 エラスターゼ放出検定： 本発明の化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力につい
て試験した。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl 1 Un
it 7.23.1.に記載されているようにしてヒト血液から単離した。リンゲル溶液（
ＮaＣl １１８、ＫＣl ４.５６、ＮaＨＣＯ３ ２５、ＫＨ２ＰＯ４ １.０３、グ
ルコース １１.１、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ｐＨ７.４）中に懸濁したＰＭＮ ０.８
８×１０6細胞を、５０ｕｌの容量で９６ウェルプレートの各ウェルに入れた。
このプレートに、５０ｕｌの容量の試験化合物（０.００１−１０００ｎＭ）、
５０ｕｌ（２０ｕｇ／ｍｌ）の容量のシトカラシンＢおよび５０ｕｌの容量のリ
ンゲル緩衝液を添加した。これらの細胞を５分間加温（３７℃、５％ ＣＯ２、
９５％ ＲＨ）した後、最終濃度０.０１−１０００ｎＭのＩＬ−８、ＧＲＯα、
ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加した。該反応を４５分間進行させた
後、９６ウェルプレートを遠心分離し（８００×ｇ、５分）、上清１００ｕｌを
取り出した。この上清を第２の９６ウェルプレートに添加し、次いで、リン酸緩
衝生理食塩水に溶解した人工エラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ
−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、カリフォルニア州ラ・ジョラのノヴァ・ビオケム（
Nova Biochem））を最終濃度６ｕｇ／ｍｌになるように添加した。直ちに、プレ
ートを蛍光９６ウェルプレートリーダー（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ ２３５０、マサ
チューセッツ州ベッドフォードのミリポア（Millipore））に入れ、データをNak
ajima et al., J. Biol Chem 254 4027 (1979) の方法に従って３分間隔で集め
た。ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量を、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ
−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解速度を測定することにより計算した。
【０３８２】 本発明の好ましい実施態様を含む上記の記載事項は本発明を十分に開示するも
のである。本明細書に具体的に記載した実施態様の修飾および改良は以下の請求
の範囲の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は上記の記載事項を用
いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細
書の実施例は単に例示的であって、如何なる場合も本発明の範囲を限定するもの
でないと考えられる。排他的性質または優先権を主張する本発明の実施態様を以
下のように定義する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 31/381 31/381 31/426 31/426 31/47 31/47 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 7/00 7/00 9/10 9/10 19/10 19/10 31/16 31/16 31/20 31/20 33/06 33/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 215/36 Ｃ０７Ｄ 215/36 277/52 277/52 317/58 317/58 333/34 333/34 333/36 333/36 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ロバート・ピー・ハーツバーグ アメリカ合衆国19335ペンシルベニア州ダ ウニングタウン、ロングフィールズ・ウェ イ212番 (72)発明者 アンソニー・ジェイ・ジュレウィッツ アメリカ合衆国19468ペンシルベニア州ロ イヤーズフォード、フルート・ファーム・ ロード523番 (72)発明者 メルビン・クラレンス・ラトレッジ アメリカ合衆国93065カリフォルニア州シ ミ・バレー、グラニット・ヒルズ・ストリ ート561番 (72)発明者 ダニエル・エフ・ベバー アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ベイトルソン・ロード290番 (72)発明者 キャサリン・エル・ウィドーソン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、オールド・バレ ー・フォージ・ロード1047番 Ｆターム(参考） 4C022 CA02 4C023 GA03 4C031 HA07 4C086 AA01 AA02 BA13 BB02 BC28 BC82 MA01 NA14 ZA36 ZA39 ZA45 ZA51 ZA67 ZA97 ZB33 ZB38 ZC42 4C206 HA30 JA13 MA01 NA14 ZA36 ZA39 ZA45 ZA51 ZA67 ZA97 ZB33 ZB38 ZC42

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物における、マラリア、再狭窄、血管形成、アテロー
    ム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、望ましくない造血性幹細胞放出、ならびに
    呼吸ウイルス、ヘルペスウイルスおよび、Ｂ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイ
    ルスを包含するがこれらに限定されない肝炎ウイルスによって引き起こされる疾
    患からなる群から選択される、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合す
    るケモカイン媒介疾患の治療法であって、 該哺乳動物に、有効量の、式： 【化１】 ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０またはそれ未満のｐＫａを有する官能基
    であり； Ｒ１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０ア
    ルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；
    ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキ
    シＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；
    アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
    ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；ヘテロアリールＣ １−４ アルキルオキシ；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２− １０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２ −１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；
    Ｓ(Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アル
    ケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ
    (Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
    ２つのＲ１基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形
    成してもよく； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル
    、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アル
    キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
    ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アル
    キルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒にな
    って、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよい５〜７員環を
    形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アル
    キル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハ
    ロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキシ
    Ｃ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリールオキシ；ア
    リールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘ
    テロアリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリッ
    クＣ１−４アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２−１ ０ アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２− １０ アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ
    (Ｏ)３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケ
    ニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ(
    Ｏ)ＯＲ１２；ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１から選択されるか；または
    ２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯ−もしくは５〜６員不飽和環を形成
    してもよく； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)２Ｒ８であり； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
    れていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
    ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていても
    よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１ −４ アルキルであり； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
    置換されていてもよいアリールアルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 イオン化可能な水素が３〜１０のｐＫａを有する請求項１記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒがヒドロキシ、カルボン酸、チオール、−ＳＲ２、−ＯＲ ２ 、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ) ２ ＮＨＲｃ、ＮＨＣ(Ｘ)ＮＨＲｂ、またはテトラゾリルであり； ここで、Ｒ２が、置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック
    基であり、該環が１０またはそれ未満のｐＫａを有するイオン化可能な水素を提
    供する官能基を有し； Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基であるか、また
    はＲ６およびＲ７がそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、窒素または
    硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し
    ； Ｒａがアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘ
    テロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリッ
    クＣ１−４アルキル基であり、これらが全て、置換されていてもよく； ＲｂがＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリー
    ルＣ２−４アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘ
    テロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ １−４ アルキル、ヘテロサイクリックＣ２−４アルケニル基、カンファーであり
    、これらが全て、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アル
    キル；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒａ；Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)３Ｈ
    、またはＣ(Ｏ)ＯＣ１−４アルキルによって、独立して１〜３回置換されていて
    もよく； Ｒ９が水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒｃがアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４ア
    ルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール
    Ｃ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキ
    ル、またはヘテロサイクリックＣ２−４アルケニル基であり、これらが全て、ハ
    ロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
    コキシ、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)３Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ １−４ アルキルによって、独立して１〜３回置換されていてもよい請求項２記載
    の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ２がハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＨＳ(Ｏ)Ｒｂ、Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ ８ 、またはテトラゾリル環によって、１〜３回置換されていてもよい請求項３記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 ＲがＯＨ、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＲｂまたはＣ(Ｏ)ＯＨである請求
    項３記載方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ１がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ ５ 、アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ４Ｒ１０、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１ ２ 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ま
    たはＳ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｙがハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、置換されていてもよい
    アリール、置換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ ４ Ｒ５、チオＣ１−４アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換され
    ていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシアルキルである請求項１記載の方法
    。
  8. 【請求項８】 ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＳ(Ｏ)ｓＲｂであり、Ｒ１が電
    子求引性基によって３位もしくは４位において置換されているか、または３,４
    位において二置換されている請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｙが単環の２'位もしくは３'位において一置換されているか
    、または、２',３'位において二置換されている請求項１または８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ｎおよびｍが、各々、１またはそれ以上である請求項１、
    ８または９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒがカルボン酸であり、Ｒ１が水素であるか、またはＲ１ が４位において置換されている請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 化合物または医薬上許容される塩が以下の化合物からなる
    群から選択される請求項１記載の方法： Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)
    尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
    素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフェニル)
    尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メチルチオフェニル
    )尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニ
    ル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−クロロフェニル)尿
    素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−メチレンジオキ
    シフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシ−３−クロ
    ロフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルオキシフェ
    ニル)尿素； Ｎ−(３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−グリシンメチルエステルカルボニルフェニル)−Ｎ
    '−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(３−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
    素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
    素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニ
    ル)尿素； Ｎ−(３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
    素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)
    尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフェニル)
    尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニ
    ル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(２−メチルフェニル)尿
    素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−シアノ−４−メチルフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
    フェニル)尿素； Ｎ−(４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−トリフルオロメチル
    フェニル)尿素； Ｎ−(３−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモ
    フェニル)尿素； Ｎ−(３−フェニルアミノカルボニル−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(２−
    ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ヨードフェニル)尿
    素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル) チ
    オ尿素； Ｎ−(２−フェニルスルホンアミド)−４−シアノフェニル−Ｎ'−(２−ブロモ
    フェニル)尿素； (Ｅ)−Ｎ−[３−[(２−アミノカルボニル)エテニル]−２−ヒドロキシフェニ
    ル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシフェ
    ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ'−(２−フェニルフェ
    ニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフ
    ェニル)尿素； Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニ
    ル)尿素；および Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−シアノフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニ
    ル)尿素； またはその医薬上許容される塩。
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