CZ8799A3 - Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ8799A3 CZ8799A3 CZ9987A CZ8799A CZ8799A3 CZ 8799 A3 CZ8799 A3 CZ 8799A3 CZ 9987 A CZ9987 A CZ 9987A CZ 8799 A CZ8799 A CZ 8799A CZ 8799 A3 CZ8799 A3 CZ 8799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- pyrido
- benzyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/86—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
Description
Korejzová Zdeňka JUDr., Spálená 29, Praha 1, 11000;
(54) Název přihlášky vynálezu:
Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, . způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek (57) Anotace:
Vynález se týká substituovaných heteroaromatických sloučenin,, zvláště substituovaných bicyklických heteroaromatických sloučenin, ve kterých jeden kruh je pyridin nebo pyrimidin vzorce /1/, které jsou inhibitory proteinové tyrozinkinázy. Popisují se sloučeniny, způsoby jejich výroby, farmaceutické prostředky s obsahem těchto sloučenin a Jejich použití v lékařství, zvláště pro léčení rakoviny a lupénky.
(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl6:
C 07 D 471/04 A 61 K 31/505 . C 07 D 213/30 C 07 C 211/45 // (C 07 D 471/04,
C 07 D 239:00, C 07 D 221:00)
R3
-J .···· ···· ί 9 9 4 ·· 99
999
9
9*9
9
BICYKLICKÉ HETEROAROMATICKÉ SLOUČENINY, ZPŮSOB JEJICH VÝROBY A FARMACEUTICKÝ i
PROSTŘEDEK
Oblast techniky s Předkládaný vynález se týká řady substituovaných heteroaromatických sloučenin, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství. Vynález se zvláště týká bioizoesterů chinolinu a chinazolinových derivátů, které inhibují protein tyrozinkinázu.
Dosavadní stav techniky
Proteinové tyrozínkinázy katalyzují fosforylaci specifických tyrozylových zbytků u různých proteinů účastnících se regulace buněčného růstu a diferenciace (A. F. Wílks, Progress in Growth
Factor Research, 1990, 2, 97 - 111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57 - 64; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377 - 387; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995.-7(4)^67 - 277; A. C. Chán, Curr. Opin. Immunol, 1996, 8(3). 394 - 401). Proteinové tyrozínkinázy mohou být široce klasifikovány jako receptorové (například EGFr, c20 erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) nebo nereceptorové (například csrc, lek, Zap70) kinázy. Nevhodná nebo nekontrolovaná aktivace mnoha těchto kináz, odchylná aktivita proteinové tyrozínkinázy, například v důsledku nadměrné exprese nebo mutace, vede podle výzkumů k nekontrolovanému růstu buněk.
Odlišná aktivita proteinových tyrozinkináz, jako je c-erbB-2, csrc, c-met, EGFr a PDGFr se pravděpodobně účastní zhoubného bujení u lidí. Předpokládá se, že zvýšená aktivita EGFr se například vyskytuje u rakoviny odlišné od karcinomu malých buněk plic, rakoviny • 9
-2•» v* • · · 4 t • · * · » • · ········
močového měchýře, hlavy a krku a zvýšená aktivita c-erbB-2 se vyskytuje u rakovin mléčné žlázy, vaječníků, žaludku a pankreatu. Inhibice proteinových tyrozinkináz by měla proto vést k léčení například výše uvedených tumorů.
Odlišná aktivita proteinové tyrozinkinázy byla také ukázána u řady dalších onemocnění: lupénky (Dvir a další, J. Cell. Biol; 1991, 113. 857 - 865), fibrózy, aterosklerózy, restenózy (Buchdunger a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258 - 2262), autoimunitních onemocnění, alergie, astmatu, odmítání transplantátů (Klausner a Samelson, Cell; 1991, 64, 875 - 878), zánětů (Berkois, Blood; 1992, 79(9), 2446 - 2454), trombózy (Safari a další, FEBS; 1990, 263(1), 104 - 108) a onemocnění nervového systému (Ohmichi a další, Biochemistry, 1992, 31_, 4034 - 4039). Inhibitory specifických proteinových tyrozinkináz účastnících se na těchto onemocněních, například PDGF-R u restenózy a EGF-R u lupénky, by měly vést k novým způsobům léčení těchto poruch. P56lck a zap 70 jsou indikovány u těch onemocnění, u kterých jsou hyperaktivní T buňky, jako například revmatoídní artritida, autoimunítní onemocnění, alergie, astma a odmítání štěpů. S velkou řadou chorobných stavů (například tumorogeneze, lupénky, revmatoídní artritidy}.^ je spojen proces angiogeneze a bylo ukázáno, že může být řízen působením celé řady receptorových tyrozinkináz (L. K. Shawver, DDT, 1997, 2(2), 50 - 63).
EP 0635507 popisuje třídu tricyklických chinazolinových derivátů vzorce;
4 4444
-3 • 4
4444 4444
44
kde R1 a R2 spolu tvoří specifikované popřípadě substituované skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom tak, že tvoří 5 nebo 6členný kruh, ve kterém je atom dusíku v poloze 6 chinazolinového kruhu; R3 znamená nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxy, halogen, (1-4C)a!ky!, (1-4C)a!koxy di-[(1-4C)alkyl]amíno, nebo (24C)alkanoylamino. Výše uvedená citace uvádí, že receptorové tyrozinkinázy obecně, které jsou důležité při přenosu biochemických signálů zahajujících replikaci buněk, jsou často přítomny se zvýšenými hladinami nebo s vyššími aktivitami u běžných rakovin člověka, jako je io rakovina mléčné žlázy (Sainsbury a další, Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458). Předpokládá se, že inhibitory receptorových tyrozinkináz by měly být účinné jako inhibitory růstu savčích rakovinných buněk (Yaish a další, Science, 1988, 242, 933). Účelem této citace je proto poskytnutí chinazolinových derivátů, které inhibují receptorové tyrozinkinázy účastnící se řízení tumorigenního fenotypu.
WO 95/15758 popisuje arylové a heteroarylové chinazolinové deriváty vzorce
kde X znamená vazbu, O, S, SO, SO2, C=C, C=C, CH2 a NH; Ar znamená fenyl, naftyl, naftaienyl, indolyl, pyridyl, píperidinyl, 25 piperazinyl, dihydrochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, thienyl, indanyl, pyrazolyl a 1,4-benzodioxanyi; a R5, Rs a R7 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl, alkylthio, cykloalkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy, aryl, halo, haloalkyl, karboxy nebo karbalkoxy; jako inhibitory CSF-1R a/nebo p56lck receptorové tyrozinkinázové aktivity.
• 9 9 » Β • ♦ ·
-4WO 95/19774 popisuje bicyklické deriváty vzorce:
«« ····
* · · Β Β »·»· ·9 99
ve kterých A až E znamenají atom dusíku nebo uhlíku a alespoň jedna ze skupin A až E je atom dusíku; nebo znamenají dva sousedící atomy N, O nebo S; Ri je H nebo alkyl a n je 0, 1 nebo 2; m je 0 až 3 io a R2 znamená popřípadě substituovaný alkyl, alkoxy, cykloalkoxy, cykloalkoxy, nebo dvě skupiny R2 spolu tvoří karbocykl nebo heterocykl. Uvádí se, že sloučeniny inhibují receptorovou tyrozinkinázu epidermálního růstového faktoru a navrhuje se použití včetně léčby rakoviny, lupénky, ledvinové choroby, pankreatitidy a použití při antikoncepci.
WO 96/07657 popisuje pyrimido[5,4-d]pyrimidinové deriváty vzorce:
kde Ra je atom vodíku nebo alkyl; Rb je případně substituovaný fenyl; a Rc je atom vodíku, halo, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkylaryl, 25 aralkyl, OH, popřípadě substituovaná skupina alkoxy, cykloalkoxy, aryloxy, aralkoxy, merkapto, popřípadě substituovaný alkyl- nebo arylsulfenyl, -sulfinyl nebo -sulfonyl a substituovaná skupina alkylenimino; jako inhibitory EGF-R.
-5• a *a * · a · * · • 9 • 9
99 9 9 999
9 9
9 · • 9 9 9
09 ·· aa • a · • · ·
999 999
9
WO 96/09294 popisuje chinolinové a chinazolínové deriváty vzorce:
R6
kde X je N nebo CH; Yje O, S, CH2O a NH; R6 znamená fenoxy, benzyloxy, benzylmerkapto, benzylamino, benzyl, anilino, benzoyl, anilinokarbonyl, anilinomethyl, fenylethinyl, fenylethenyl, fenylethyl, fenylthio, fenylsulfonyl, benzylthio, benzylsulfonyl, fenylthiomethyl, fenylsulfonylmethyi, fenoxymethyl, thienylmethoxy, furanylmethoxy, cyklohexyl a cyklohexylmethoxy; a R1, R2, R3 a R3 je řada možných substituentů, mezi které převážně nepatří heterocyklické kruhové systémy; jako inhibitory proteinových receptářových tyrozinkináz, zvláště jako inhibitory c-erbB-2 a/nebo p56lck.
WO 96/15118 popisuje chinazolínové deriváty vzorce:
kde X znamená O, S, SO, SO2, CH2l OCH2, CH2O a CO; Q znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu a různé 5- nebo 6-členné heteroarylové skupiny; n je 0, 1, 2 nebo 3 a každá skupina R2 znamená nezávisle halogenovou skupinu, skupinu trifluormethyl, hydroxy, amino, nitro, kyano, Ci.4alkyl, C1.4alkoxy, Ci.4alkylamino, diC^alkylamino nebo C2.4alkanoylamino; m je 1, 2 nebo 3 a R’ znamená it ····
-6• ♦ ···»«»«
·«*
9 řadu možných substituentů, převážně nezahrnujících heterocyklické kruhové systémy; jako inhibitory receptářové tyrozinkinázy, zvláště inhibitory EGF-R.
WO 96/15128 popisuje pyrido[2,3-d]pyrimidinové a s ňařthyridinové deriváty vzorce:
kde X je CH nebo N; B je halo, hydroxy nebo NR3R4; Ar znamená nesubstituovaný a substituovaný fenyl nebo pyridyl; a Ri, R2, R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku, amino, Ci-ealkylamino, diCi-salkylamino, nesubstituované a substituované aromatické nebo 15 heteroaromatické skupiny, a nesubstituované a substituované skupiny
C^alkyl, C^alkenyl nebo C2.salkinyl.
WO 96/16960 popisuje chinazolinové deriváty vzorce:
kde m je 1 nebo 2; každá skupina R' nezávisle znamená atom vodíku a Ci-4alkoxy; n je 1, 2 nebo 3; každá skupina R2 nezávisle 25 znamená atom vodíku, halogen a Cb4alkyl, nebo R2 je aryl- nebo heteroaryl- obsahující skupina, včetně skupin pyridylmethoxy a benzoyl; a Ar je substituovaná nebo nesubstituované 5- nebo 9-čIenná dusíkem spojená heteroarylová skupiny obsahující až čtyři atomy ···· dusíku, zvláště imidazol-1-yl, imidazolin-lyl, benzimidazol-1-yl, pyrazol-1-yl a 1,2,4-triazol-1 -yl; jako inhibitory receptorové tyrozinkinázy, zvláště inhibitory EGF-R.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy poskytnout sloučeniny vhodné pro léčení poruch podmíněných aktivitou proteinové tyrozinkinázy a zvláště léčení výše uvedených poruch.
Navíc k léčení tumorů ukazuje předkládaný vynález, že inhibici, včetně preferenční inhibice příslušné aktivity proteinové tyrozinkinázy mohou být účinně léčeny také další poruchy podmíněné aktivitou proteinové tyrozinkinázy.
Široké inhibiční spektrum proteinové tyrozinkinázy nemusí často poskytovat optimální léčení například tumorů a mohlo by být dokonce v určitých případech pro pacienta škodlivé, protože proteinové tyrozinkinázy hrají nezbytnou úlohu při normální regulaci buněčného růstu.
Další předmět předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí sloučenin, které přednostně inhibují proteinové tyrozinkinázy jako EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr^src, lek, Zap70 a fyn.
2o Za přínos je také považována přednostní inhibice malých skupin proteinových tyrozinkináz, například c-erbB-2 a c-erbB-4 nebo c-erbB2, c-erbB-4 a EGF-R.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin použitelných při léčení onemocnění spojených s proteinovou 2s tyrozinkinázou, které minimalizují nežádoucí vedlejší účinky u pacienta.
Předkládaný vynález se týká heterocyklických sloučenin, které mohou být použity pro léčení poruch podmíněných proteinovými tyrozinkinázami a mají zvláště protirakovinné účinky. Konkrétně jsou ·· ♦· • · · · • · « · ··· Ml • ·
9 a a
-8*· • 9 ··»· » · · ( ·· sloučeniny podle předkládaného vynálezu účinné inhibitory proteinových tyrozinkináz jako EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lek, Zap70, a fyn, a tím umožňují klinické zvládnutí konkrétních postižených tkání.
|t s Předkládaný vynález se zvláště týká léčení maligních procesů u člověka, zvláště tumorů mléčné žlázy, rakoviny plic odlišné' ód karcinomu malých buněk plic, tumorů vaječníků, žaludku a pankreatických tumorů, zvláště tumorů řízených EGFr nebo erbB-2, s použitím sloučenin podle předkládaného vynálezu. Vynález například to zahrnuje sloučeniny, které jsou vysoce účinné proti proteinové tyrozinkináze c-erbB-2 často přednostně vzhledem k receptorové kináze EGF a tím umožňují léčení tumorů řízených c-erbB-2, Vynález však také zahrnuje sloučeniny, které jsou vysoce účinné proti receptorovým kinázám jak c-erbB-2, tak i EGF-R a tím dovolují léčení širšího spektra tumorů.
Vynález konkrétněji ukazuje, že inhibicí příslušné aktivity proteinové tyrozinkinázy mohou být relativně selektivně léčeny poruchy podmíněné aktivitou proteinové tyrozinkinázy, čímž je možno minimalizovat potenciální vedlejší účinky.
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeninu vzorce (I):
R3
nebo její sůl; kde X je N nebo CH;
φ* ···· φφ φφφ φ» • ·
* * · * φφφ φφφ φφφφ β β *♦ ·* φ« ίϊ
Υ je skupina W(CH2), (CH2)W nebo W, kde W je O, S(0)m kde m je 0, 1 nebo 2, nebo NRa kde Ra je atom vodíku nebo Cvealkylová skupina;
R1 znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 1 s až 4 heieroatomy zvolané z N, O nebo S(O)m, kde m je jak definováno výše, s podmínkou, že kruh neobsahuje dva sousedící atomy O nebo S(O)m, kde kruh je substituován buď (a) jednou nebo více skupinami ze skupiny karbamoyl, ureido, guanidino, C5-salkyl, C5-8alkoxy, Ca-scykloalkoxyl, C4-8alkylcykloalkoxy, C5.8alkylkarbonyl, io C5.8alkoxykarbonyl, N-Ci.4alkylkarbamoyl, N.N-di-fCi.4alkvnkarbamoyl, hydroxyamino, Ci.4alkoxyamino, C2.4 alkanoyloxyamino, fenyl, fenoxy,
4-pyridon-1-yl, pyrrolidin-1 -yl, imidazol-1 -yl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thiomorfolino-1-oxid, thiomorfolino-1,1 -dioxid, piperazin-1-yl, 4-Ci-4alkylpiperazin-1-yl, dioxolanyl, Ci-8alkylthio, arylthio, C1.4alkylsulfinyl, Ci.4alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, halogeno-Ci.4alkyl, hydroxy-Ci.4aIkyl, C2-4alkanoyloxyCi.4alkyl, Ci.4alkoxy-Ci^alkyl, karboxy-C^alkylalkyl, formyl-Ci-4alkyl, Cj^alkoxykarbonyl-Cmalkyl, karbamoyl-CV4alkyl, N- alkylkarbamoylCi.4alkyl, N,N-di-fCi.4alkvHkarbamovl-Ci.4alkvl. amino-CMalkyl;
Ci-4alkylamino-C1.4alkyl, di-tC^alkylJamino-C^alkyl, di-[Ci.4alkyl](Ci.4alkyl)amino, C-^alkylamino-Cig alkylen-(Ci.4alkyl)amíno, hydroxy-Ci.4alkylen-(C14alkyl)amino, fenyI-Ci-4aIky1, 4-pyridon-1 -y 1Ci.4alkyl, pyrrolidin-1-yl-Ci.4alkyl, imidazol-1-yl-Ci.4alkyl, piperidinoCi-4alkyl, morfolÍno-Ci-4aIkyl, thiomorfolino-C1.4alkyl, thiomorfolino-1 25 oxid-Ci.4alkyl, thiomorfolino-1,1-dioxid-Ci_4alkyl, piperazín-1-ylCi,4alkyI, 4-C1.4aIkylpiperazin-1 -yI-Ci-4aIkyI, hydroxy-C2-4alkoxyC1-4alkyl, Ci.4alko-xy-C2-4alkoxy-Ci.4alkyl, hydroxy-C2.4alkylaminoCi.4alkyl, Ci.4alkoxy-C2-4alkylamino-Ci.4alkyl, Ci-4 alkylthio-Ci-4alkyl, hydroxy-C2.4alkylthio-Ci.4alky!, Ci.4alkoxy-C2.4alkylthio-Ci-4alkyl,
3o fenoxy-Ci.4alkyl, anilino-Ci.4alky, fenylthio-Ci.4alkyl, kyano-Ci.4alkyl, halogeno-C2.4alkoxy, hydroxy-C2.4alkoxy, C2.4alkanoyloxy-C2-4alkoxy, C1-4alkoxy-C2.4alkoxyl karboxy-C^alkoxy, formyl-Ci-4alkoxy,
4 4 • · ·
4 4
4 4 4
44 • 4 4··4 φ» • 4 4 4 • 4 4 V
444 444
4
99
C1.4alkoxykarbonyl-C--4alkoxy, karbamoyl-Ci-4alkoxy, NCi.4alkylkarbamoyl-Ci-4alkoxy, N,N-di-(Ci.4 alkyl)karbamoyl-Ci.4alkoxy, amino-C2-4alkoxy, C1.4alkylamino-C2.4alkoxy, di-[Ci-4alkylC2.4alkoxy]amino-C2.4alkoxy, di-[C14alkyi]amino-C2.4alkoxy1
C2.4alkanoyloxy, hydroxy-C2.4 alkanoyloxy, Ci-4alkoxy-C2-4alkanoyloxy, fenyl-Ci-4alkoxy, fenoxy-C2.4alkoxy, anilino-C2-4alkoxy, fenylthioC2.4alkoxy, 4-pyridon-1-yl-C2 /.alkoxy, piperidino-C2.4alkoxy, morfolinoC2.4alkoxy, thiomorfolÍno-C2-4alkoxy, thiomorfolino-1 -oxid-C2.4alkoxy, thiomorfolino-1,1 -dioxid-C2.4alkoxy, piperazin-1 -yl-C2.4alkoxy, 4io Ci.4alkylpiperazin-1 -yl-C2.4alkoxy, pyrrolidin-1 -yl-C2-4alkoxy, imidazol1 -yl-C2-4alkoxy, halogeno-C2.4alkylamino, hydroxy-C2.4alkylamíno, C2-4alkanoyloxy-C2-4alkylamino, Ci.4alkoxy-C2-4alkylamino, karboxyCi.4alkylamino, Ci.4alkoxykarbonyl-Ci.4alkylamino, karbamoylCi.4alkylamino, N-Ci.4alkylkarbamoyl-Ci.4alkylamino, N,N-di15 [Ci.4alkyl]karbamoyl-Ci.4 alkylamino, amino-C2-4alkylamino, Ci-4alkylamino-C2-4alkylamino, di-[Ci-4alkyl]amino-C2-4alkylamino, fenyl-Ci-4alkylamino, fenoxy-C2.4alkylamino, anilino-C2-4alkylamino, 4pyridon-1-yl-C2.4alkylamino, piperidino-C^alkylamino, morfolinoC2.4alkylamino, thiomorfolino-C2.4 alkylamino, thiomorfolino-1-oxid20 C2.4alkylamino, thiomorfolino-1,1-dioxid-C2.4alkylamino, piperazin-1-ylC2-4alkylamino, 4-C1.4alkyl-piperazin-1-yl-C2.4iáíkylamino, pyrrolidin-1 yl-C2-4alkylamino, imidazol-1-yl-C2.4alkylamino, fenylthioC2.4alkylamino, C2.4 alkanoylamino, Ci.4alkoxykarbonylamino, Ci.4alkylsulfonylamino, Ci-4 alkylsulfinylamino, benzamido, benzensulfonamido, 3-fenylureido, 2- oxopyrrolidin-1-yl, 2,5dioxopyrrolidin-1-yl, halogeno-C2.4alkanoylamino, hydroxyC2-4alkanoylamino, hydroxy-C2-4alkanoyl-(C1.4alkyl-amino, Ci.4alkoxyC2.4alkanoylamino, karboxy-C2-4alkanoylamino, Ci.4alkoxykarbonylC2.4alkanoylamino, karbamoyl-C2.4alkanoylamino, N30 Ci-4alkylkarbamoyl-C2.4alkanoylamino, N,N-di-íCÁ.,ialkvl)karbamovlC2.4alkanoylamino, amino-C2-4alkanoylamino, Ci,4alkylaminoC2.4alkanoylamino nebo di-ICv^lkylJamino-C^alkanoylamino; a kde
*99 9
99 • · • 9
9»
9 • 99 99
9*· ** • 9 9 9 • · 9 · *99 999 * 9 ·· 99 uvedený benzamidový nebo benzensulfonamidový substituent nebo jakákoliv anilinová, fenoxylová nebo fenylová skupina na substituentu R1 může případně nést jeden nebo dva halogenové, Ci-4alkylové nebo Ci-4alkoxylové substituenty; a kde jakýkoliv substituent obsahující s heterocyklický kruh může případně nést jeden nebo dva halogenové,
Ci-4alkylové nebo Ci-4alkoxylové substituenty na uvedeném kruhu; a kde jakýkoliv substituent obsahující heterocyklický kruh může popřípadě nést na uvedeném kruhu jeden nebo dva substituenty oxo nebo thioxo;
io nebo (b) jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými z
Μ1 -Μ2 -Μ3 -Μ4, Μ1 -M5 nebo Μ1 -M2 kde
M1 znamená Ci-4alkylovou skupinu, kde skupina CH2 je případně nahrazena skupinou CO;
M2 znamená NR12 nebo CR12R13, ve kterých R12 a R13 nezávisle znamenají H nebo Ci.4alkyl;
M3 znamená Ci.4alkylovou skupinu;
M3 znamená Ci.4alkylovou skupinu nebo není přítomna;
M4 znamená CN, NRl2S(O)mR13, S(O®Ř14R15, CONR14R15,
2o S(O)mR13 nebo CO2R13, ve kterých R12, R13 a m jsou jak definováno výše a R14 a R15 každá nezávisle znamená H nebo Ci-4alkyi, nebo R14 a R15 spolu,s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají 5nebo 6-členný kruh popřípadě obsahující 1 nebo 2 další heteroatomy zvolené z N, O nebo S(O)m, přičemž v tomto kruhu jakýkoliv přítomný
2s atom dusíku může být popřípadě substituován Ci.4alkylovou skupinou, a kde tento kruh může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty oxo nebo thioxo;
M5 znamená skupinu NR14R15, kde R14 a R15 jsou jak definováno výše, nebo M5 znamená skupinu •4 «4 • 4 4 4 • 4 • 4 4
4
4444 44*4
-12tt ·»··
4 4 • 4 4
4 4 • 4 4 4 • 4 44 ♦· 44 » 4 4 4 • 4 4 4 ♦·· *44 *
9 *0
R^-^O kde t znamená 2 až 4 a R16 znamená OH, OCi.4aikyi nebo NR14R15; a
M6 znamená C3^cykloalkylovou skupinu, skupinu NR14R15, kde R14 a R15 jsou jak definováno výše, nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z N, O nebo S;
a R1 je popřípadě dále substituována jedním nebo dvěma skupinami halogen, Cv4alkyl nebo Ci.4alkoxy;
R2 je zvolena ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, C14alkyl a Ci.4alkoxy;
každá skupina R5 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, hydroxy, halogen, Ci-4alkyl, CMalkoxy, Ci-4alkylamino, di[Ci_4alkyl]amino, Ci.4alkylthio, Ci.4alkylsulfinyl, Cv4alkylsulfonyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci-4alkylkarbamoyl, di-[Ci-4alkyl]karbamoyl, karbamyl, C^alkoxykarbony!, kyano, nitro a trifluormethyl, a n je 1, 2 nebo 3;
R3 je skupina ZR4, kde Z je připojeno na R4 prostřednictvím skupiny. (CH2)P, kde p je 0, 1 nebo 2 a Z znamená skupinu V(CH2), V(CF2), (CH2)V, (CF2)V, V(CRR’), V(CHR) nebo V, kde R a R’ jsou vždy Cm alkyl a kde V je hydrokarbylová skupina obsahující 0, 1 nebo 2 atomy uhlíku, karbony!, dikarbonyl, CH(OH), CH(CN), sulfonamid, amid, O, S(O)m nebo NRb, kde Rb je atom vodíku nebo Rb je Ci-4alkyl; a R4 je popřípadě substituovaná C3^cykloalkylová nebo popřípadě substituovaná 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10-členná karbocyklická nebo heterocyklické skupina;
-13- .··
4» **· • · • 4
popřípadě substituovanou 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10-člennou karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu;
znamená fúzovaný 5, 6 nebo 7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 5 heteroatomů, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou zvoleny ze skupiny N, O nebo S(O)m, kde m je jak definováno výše, kde heterocyklický kruh obsahuje celkem 1, 2 nebo 3 dvojné vazby včetně vazby v pyridinovém nebo pyrimidinovém kruhu s podmínkou, ze heterocyklický kruh netvoří část purinu, a že fúzovaný heterocyklický kruh neobsahuje dva sousedící atomy O nebo S(O)m.
V rámci vynálezu jsou také zahrnuty solváty sloučenin vzorce
0).
Heterocyklické skupiny obsahují jeden nebo více kruhů, které mohou být nasycené, nenasycené nebo aromatické, a které mohou nezávisle obsahovat v každém kruhu jeden nebo více heteroatomů.
Karboxylové skupiny obsahují jeden nebo více kruhů, které mohou být nezávisle nasycené, nenasycené nebo aromatické, a které obsahují pouze atomy uhlíku a vodíku.
Vhodně je 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10-členná heterocyklická část zvolena ze skupiny zahrnující: furan, dioxolan, thiofen, pyrrol, imidazol, pyrrolidin, pyran, pyridin, pyrimidin, morfolin, piperidin, oxazol, izoxazol, oxazofín, oxazolidin, thíazol, izothiazol, thiadiazol, benzofuran, indol, izoindol, chinazolin, chinolin, izochínolin a keíal.
«· ·« «· ··««
···,·> · « · · • · · • · · « · · « • · · · ·· »* ·* ·» » · · · * · · · ··» *·* * * ·· »«
Vhodně je 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10-členná karboxylová část zvolena ze skupiny zahrnující: fenyl, benzyl, inden, naftalen, tetralin, dekalin, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl a cykloheptyl.
Termínem halo se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
Alkylová skupiny obsahující tři nebo více atomů uhlíku může být přímá, větvená nebo cyklizovaná.
V jednom provedení je skupiny R1 jak definována výše s výjimkou, jestliže jakýkoliv substituent obsahující heterocyklický kruh nese na uvedeném kruhu jeden nebo dva substituenty oxo nebo thioxo; a R14 a R15 jsou jak definováno výše s výjimkou, jestliže spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- nebo 6-členný kruh a uvedený kruh nese jeden nebo dva substituenty oxo nebo thioxo; kromě toho R1 může znamenat 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh substituovaný skupinami 4-pyridon-1-yl, 4-pyridon-1 -yl-Ci-4alkyl,
4-pyridon-1-yl-C2-4alkoxy, 4-pyridon-1-yl-C2.4 alky lamino, 2oxopyrrolidin-1 -yl nebo 2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl.
V jednom provedení je X atom dusíku.
V dalším provedení je Y skupina NRb, NRb(CH2), nebo (CH2)NRb; Y je s výhodou NRba Rb je s výhodou atom vodíku nebo methyl.
V dalším provedení je R1 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh jak definováno výše, substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny dioxolanyl, hydroxy-Ci.4alkyl, Ci.4alkylaminoCi.4alky! nebo di(Ci.4alkyl)amino-Ci.4alkyl a popřípadě je dále substituovaný jednou nebo více skupinami Ci.4alkyl.
Ve výhodném provedení je R1 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh jak definováno výše, substituovaný skupinou zvolenou z Μ1 -M2 -M3-M4, M^M5 nebo M1-M2-M3 -M6 jak je definováno výše.
V dalším provedení znamená skupina M2-M3-M4 α-, β-, nebo yamíno karboxylovou, sulfinovou nebo sulfonovou kyselinu nebo její Ci.4alkylester, amid nebo Ci-4alkyl- nebo di-(Ci.4alkyl)-amid.
I · t « » · · « • · · ♦··
-15···· ····
M1 znamená s výhodou CH2, CO, CH2CH2 nebo CH2C0, výhodněji CH2.
M2 znamená s výhodou NR12, kde R12 je jak definováno výše; výhodněji znamená R12 atom vodíku nebo methyl.
Μ3 znamená s výhodou CH2i CH2CH2 nebo propyl.
M3 znamená s výhodou CH2, ethyl, propyl, izopropyl nebo není přítomna.
M4 znamená s výhodou SOR13, SO2R13, NR12SO2R13, CO2R13 nebo CONR14R15, kde R12 a R13 jsou jak definováno výše a R14 a R15 nezávisle znamenají H nebo Ci.4alkyl; výhodněji znamenají skupiny R12, R13, R14 a R15 nezávisle H nebo methyl.
M5 znamená s výhodou skupinu NR14R1S, kde R14 a R1S spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 6-členný kruh popřípadě obsahující další heteroatom zvolený z N nebo O, kde 15 jakýkoli přítomný atom dusíku může být popřípadě substituován Cv 4alkylovou skupinou, s výhodou methylovou skupinou; nebo M5 znamená skupinu
kde t znamená 2 nebo 3 a R16 znamená OH, NH2, NíC^alky!^ nebo OCi.4alkyl; výhodněji znamená R16 NH2 nebo N(CH3)2.
M5 také s výhodou znamená skupinu NR14R15 kde R14 a R1S jsou každá nezávisle atom vodíku nebo skupiny Ci-4alkyl, výhodněji atom vodíku, methyl, ethyl nebo izopropyl.
M6 znamená s výhodou skupinu NR14R15, kde R14 a R15 každá nezávisle znamená Ci.4alkyl, výhodněji methyl, nebo R14 a R15 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají 5- nebo 6členný kruh popřípadě obsahující další heteroatom zvolený z N nebo • · * · « · · · · • · * » * · ♦ »····♦ - Λ Λ ··»····*
- JO » 0··· ··♦· ·· ·Φ ·* ··
Ο, kde v tomto kruhu může být jakýkoliv přítomný atom dusíku popřípadě substituován C^alkylovou skupinou, s výhodou methylovou skupinou; nebo M6 znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z N nebo O.
V dalším výhodném provedení znamená M2-M3-M4 a-amino karboxylovou kyselinu nebo její methylester nebo amid.
V dalším výhodném provedení znamená skupiny M2-M3-M4 α-, βnebo y-aminosulfinovou nebo sulfonovou kyselinu, výhodněji β- nebo γ-amino sulfinovou nebo sulfonovou kyselinu, nejvýhodněji kyselinu βaminosulfonovou nebo její methylester.
Ve zvláště výhodném provedení znamená skupina M2-M3-M4 methylsuifonylethylamino, methylsulfinylethylamino, methylsulfonylpropylamino, methylsulfinylpropylamino, methylsulfonamidoethylamino, sarkosinamid, glycin, glycinamid, glycinmethylester nebo acetylaminoethylamino.
V dalším zvláště výhodném provedení znamená M5 skupinu piperazinyl, methylpiperazinyl, piperidinyl, prolinamido nebo N,Ndimethylprolinamido.
V dalším zvláště výhodném provedeni,znamená M5 skupinu izopropylamino nebo N-morfolinyl.
V dalším zvláště výhodném provedení znamená skupina M’-M5 skupinu izopropylacetamido nebo N-morfolinoacetamido.
V dalším zvláště výhodném provedení znamená skupina M2M3-M6 skupinu pyridylamino, cyklopropylamino, N-(piperidin-4-yl)-Nmethylamino, N,N-dimethylaminoprop-2-ylamino, N-(2dimethylaminoethyl-N-ethylamino nebo tetrahydrofuranomethylamino, s výhodou skupinu pyridylamino.
V jednom provedení může být skupina R1 zvolena ze skupiny fenyl, furan, thiofen, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyrrol, oxazol,
17·»♦· 4 ” · · · · * • '· « 4 · 9 9 9 9 « · 4 « « 99 99·999 · ···· · ·
Μ·· ···· »» 99 99 99 izoxazol, oxadiazol, thiazol, izothíazol, triazol, tetrazol a imidazol nebo hydrogenovaný derivát jakékoliv z výše uvedených skupin.
V dalším výhodném provedení může být skupina R1 zvolena ze skupiny fenyl, furan, imidazol, tetrazol, triazol, pyrrolidin, piperazin, piperidin a oxadiazol.
Ve zvláště výhodném provedení může být skupina R1 zvolena ze skupiny furan, imidazol a oxadiazol, zvláště furan.
V jednom provedení znamená skupina R2 atom vodíku, C^alkyl, Ci.4alkoxy nebo halogen, s výhodou atom vodíku nebo methyl, io výhodněji atom vodíku.
V dalším provedení znamená skupina R5 atom vodíku , hydroxy, Ci-4alkyl, Ci-4alkoxy, di[Ci.4alkyl]amino, halogen, nitro nebo trifluormethyl, s výhodou atom vodíku, halogen nebo methyl, výhodněji, atom vodíku.
is Ve výhodném provedení je skupina R4 popřípadě substituovaná skupina fenyl, dioxolanyl, thienyl, cyklohexyl nebo pyridyl.
V dalším provedení není Skupina Z přítomná nebo znamená atom kyslíku, CK2, NRbCH2, CH2NRb, CH(CH3), OCH2, CH(CN), OCF2, CH2O, CF2O, SCH2i S(0)m, karbonyl nebo dikarbonyl, kde Rb je atom vodíku nebo Ci-4alkyl.
Ve výhodném provedení znamená skupina Z atom kyslíku, dikarbonyl, OCH2, CH(CN), S(O)m nebo NRb, kde Rb je atom vodíku nebo Ci.4alkyl.
V dalším výhodném provedení znamená skupina R3 skupinu 25 benzyl, halo-, dihalo- a trihalobenzyl, α-methylbenzyl, fenyl, halo-, dihalo- a trihalofenyl, pyridyl, pyridylmethyl, pyridyloxy, pyridylmethoxy, thienylmethoxy, dioxolanylmethoxy, cyklohexylmethoxy, fenoxy, halo-, dihalo- a trihalofenoxy, fenylthio, benzyloxy, halo-, dihalo- a trihalobenzyloxy, Ci.4alkoxybenzyloxy,
3o fenytoxalyl nebo benzensulfonyl, výhodněji benzyl, fluorbenzyl, • ·
-189 9 9 9 9 9 · · *······· ·· »φ ·* ·· benzyloxy, fluorbenzyloxy, pyridylmethyl, fenyl, benzensulfonyl, fenoxy nebo fluorfenoxy.
V dalším provedení je skupina R3 v poloze para vzhledem ke skupině Y.
V dalším provedení znamená skupina (Rs)„ metasubstituent (substituenty) vzhledem k Y, a s výhodou n =1.
V dalším provedení je skupina
zvolena ze skupiny:
t φ • φ • φ φ ΦΦΦ • · φφ φφ • i • φ
ΦΦ ·· • · φ * • · φ · • φ φ φ · β·φφ φ φ φ φ ť ·· ** výhodněji v dalším provedení jsou případné substituenty karbocyklické nebo heterocykíické skupiny, které mohou být přítomny v jakékoliv dostupné poloze uvedené skupiny, zvoleny ze skupiny:
(CH2)qS(O)m-Ci^alkyl, (CH2)qS(O)m-C3.6cykloalkyl, (CH2)qSO2NR8R9, (CH2)qNR8R9, (CH2)qCO2R8, (CH2)qOR8, (CH2)qCONR8R9, (CH2)qNR8COR9, (CH2)qCOR8, (CH2)qR8, NR8SO2R9 a S(O)mR8, kde q je celé číslo od 0 do 4 včetně; ni je 0,1 nebo 2;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-4 alkyl, C3-6cykloalkyl, aryl, a 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, který může být stejný nebo různý, a který obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z N, O nebo S(O)m s podmínkou, že heterocyklický kruh neobsahuje dva sousední atomy O nebo S(O)m.
V dalším provedení jsou případné substituenty karbocyklické nebo heterocykíické skupiny zvoleny ze skupiny morfolin, piperazin, piperidín, pyrrolidin, tetrahydrofuran, dioxolan, oxothiolan a jejich oxidů, dithiolan a jeho oxidů, dioxan, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, furan, thiofuran, pyrrol, triazin, imidazol, triazol, tetrazol, pyrazol, oxazol, oxadiazol a thiadiazol.
Další případné substituenty karbocyklické nebo heterocykíické skupiny a také dalších popřípadě přítomných skupin zahrnují bez omezení skupiny hydroxy, halogen, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro, amino, kyano, Ci.4alkoxy, Ci-4alkylthio, Ci-4alkylkarbonyl, karboxylát a Ci.4alkoxykarboxyl.
ΦΦ · ► · · I • · ·Φ
- ^.υ·
V dalším provedení znamená X atom N; U znamená pyridinový kruh; a skupina R1 je v poloze 6 pyridopyrimidinového kruhového systému.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (i) nebo její sůl nebo solvát, kde X znamená N; U znamená pyridinový kruh; Y znamená NRa, kde Ra je atom vodíku nebo Ci.4alkyl; R1 znamená furan, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, oxazol, izoxazol, oxadiazol, imidazol, tetrazol, triazol, dioxolan nebo částečně nebo úplně hydrogenovaný derivát jakékoliv z těchto skupin, s výhodou furan, oxadiazol nebo imidazol, substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny hydroxy-Ci-4alkyl, hydroxy-C^alkanoylíCi^alkyQamino, 1,3-díoxolan2-yl, Ci.4alkylamino-Ci.4alkyl nebo di(Ci.4alkyl)amino-Ci.4alkyl, a popřípadě dále substituované jednou nebo více skupinami Ci.4alkyl; R2 znamená atom vodíku; R5 znamená atom vodíku nebo methyl; n je 1; a R3 znamená fenyl, benzyl, α-methylbenzyl, fluorbenzyl, benzensulfonyl, fenoxy, fluorfenoxy, benzyloxy nebo fluorbenzyloxy.
V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (!) nebo její sůl nebo solvát, kde X znamená N; U znamená pyridinový kruh; Y znamená NRa, kde Ra je atom vodíku nebo CMalkyI; R1 znamená furan, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, oxazol, izoxazol, oxadiazol, imidazol, tetrazol, triazol, dioxolan nebo částečně nebo úplně hydrogenovaný derivát jakékoliv z těchto skupin, s výhodou furan, oxadiazol nebo imidazol, substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny methylsulfonylethylaminomethyl, methylsulfonylethylamino-karbonyl, methylsulfinylethylamino-methyl, methylsulfinylethylamino-karbonyl, methylsulfonylpropylamino-methyl, methylsulfinylpropylamino-methyl, methylsulfonylpropylamino-karbonyl, methylsulfinylpropylaminokarbonyl, methylsulfonylethyl-(methylamino)-methyl, methylsulfonylethyl-(methylamino)karbonyl, methylsulfinylethyl-(methylamino)• » · » « · h í. ι methyl, methylsulfinylethyl(methylamino)-karbonyl, methylsulfonylpropyl-(methylamino)-methyl, methylsulfinylpropyl-(methylamino)methyl, methylsulfonylpropyl-(methylamino)-karbonyl, methylsulfínylpropyl-(methylamino)-karbonyl, methylsulfonamidoethylamino-methyl, methylsulfonamidopropylamino-methyl, sarkosinamidomethyl, glycinylmethyl, glycinamidomethyl, glycinylmethylmethylester, acetylaminoethylaminomethyl, piperazinylmethyl, methylpiperazínylmethyl, piperidinylmethyl, N-{prolinamido)methyl, (N,N-dimethylprolinamido)methyl, pyridylaminomethyl, cyklopropylaminomethyl, N(piperidin-4-yl)-N-methylaminomethyl, N,N-dimethylaminoprop-2ylaminomethyl, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-ethylaminomethyl, izopropylacetamid, N-morfolinylacetamid nebo tetrahydrofuranmethylaminomethyl, a popřípadě dále substituovaná jednou nebo více Cwalkylovými skupinami; R2 znamená atom vodíku; R5 znamená atom vodíku nebo methyl; n je' 1; a R3 znamená fenyl, benzyl, α-methylbenzyl, fluorbenzyl, benzensulfonyl, fenoxy, fluorfenoxy, benzyloxy nebo fluorbenzyloxy.
Ve zvláště výhodném provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (I), nebo její sůl, kde X znamená N; U znamená pyridinový kruh; Y znamená NRa, kde Ra je atom vodíku nebo Ci.4alkyl; R1 znamená furan, oxadiazol nebo imidazol, s výhodou furan, substituovaný skupinou zvolenou z hydroxy-C^alkyl, 1,3dioxolan-2-yl, Ci^alkylamino-Cwalkyl nebo di(C1 -4alkyl)aminoCi.4alkyl, methylsulfonylethylaminomethyl, methylsutfinylethylaminomethyl, methylsulfonylpropylamino-methyl, methylsulfonylethyl(methylamino)methyl, methylsulfonamidoethylamino-methyl, sarkosinamidomethyl, glycinylmethyl, glycinylmethylmethylester, acetylaminoethylaminomethyl, piperazinylmethyl, méthylpiperazinylmethyl, piperidinylmethyl, N-(prolinamido)methyl, (N,N-dimethylprolinamido)methyl a pyridylaminomethyl; R2 znamená atom vodíku; R5 znamená atom vodíku nebo methyl; n je 1; a R3 znamená fluorbenzyloxy, benzensulfonyl nebo benzyloxy, s výhodou benzyloxy.
• fe «
OO .
·*
0 0 «
0 0 0 • 0 a a 0 0 «000 e « «
0 0 0 0' « « « « «
0 0 0 « 0 « 0
0 0 «
000 000
0 « 0 0«
Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou:
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-piperidin-1-ylmethyl-furan-2-yl)-pyndo[3,4d]pyrimídin-4-yl)amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-{5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-((2-methansulfonyl-ethylamino)methyi)furan-2-yl)-pyrido[3,4-d)pyrimidin-4-yl)-amin;
methylester kyseliny ((5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)amino)-octové;
(4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-(pyridin-3-ylaminomethyl-furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-6-(5-(dimethylaminomethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4d]pyrimidin-4-yl)-amin;
amid kyseliny (2S-1-(5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pyrrolidin-2-karboxylové;
2-((5-(4-(4-benzy!oxy-fenyIamino)-pyndo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2ylmethyl)methylamino)-acetamid;
N-(2-((5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrimido[3,4-djpyrimidin-6-yl)furan-2ylmethyl)-amino)-ethyl)-acetamid;
(4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-((2-methansulfinyl-ethylamino)-methyl)-furan2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
kyselina ((5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-ylmethyl)amino)-octová;
(5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-dlpyrimidin-6-yl)-furan-2-yl)methanol;
amid kyseliny (2R)-1 -{5-[4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4d]pyrimidin-6-yl]-furan-2-ylmethyl}-pyrrolidin-2-karboxyiové; (4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-((3-methansulfonyl-propylamino)methyl)furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-feny()-(6-(5-(((2-methansulfonyl-ethyl)-methyl-amíno)methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
• · «V « ·· · · • · * · · · * · · · » « · 4*4 4444 • 4 *4 4 4« 44444*
4 44*4 · · esa* 9*«* ·· ·· ·» ·'· dimethylamid kyseliny (2S)-1-{-5-[4-(4-benzyloxy-fenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-furan-2-ylmethyl}-pyrrolidín-2-karboxylové; N-{2-((5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-ylmethyl)-amino)-ethyl-methansulfonamid;
s (4-benzyloxyfenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-pyrido[3,4d]pyrimídin-4-yI)-amin;
a jejich soli, solváty, a zvláště farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou: io (4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-(4-methyl-piperazín-1-ylmethyl)-Nmethylimidazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl-amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-(dimethylaminomethyl)-N-methylimidazol-2yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl-amin;
(4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-imidazol-215 yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-(dimethylaminomethyl)-imidazol-2-yl)pyrído[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(1 -(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-Nmethylimidazol-2-yl-[pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
2o {4-benzyloxy-fenyl)-(6-{1-(dimethylaminomethyl)-N-methylimidazol-2./i i“ y!-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amín;
a jejich soli, solváty a zvláště farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
(4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-((2-methansulfonyl-ethylamino)methyl)-furan2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
amid kyseliny (2S)-1-(5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pyrroiidin-2-karboxylové;
amid kyseliny (2R)-1-{5-[4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]3o pyrimidin-6-yl]-furan-2-ylmethyl}-pyrrolidin-2-karboxylové;
9» »·»»»
9 · 9 9 9
9 »«99
99 99· 999
9 * 9 9
9« 99 99 99 dimethylamid kyseliny (2S)-1-{-5-[4-(4-benzyloxy-fenylaminopyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-furan-2-ylmethyl}-pyrrolidin-2-karboxylové;
a jejich soli, soiváty a zvláště farmaceuticky přijatelné soli.
Určité sloučeniny vzorce (I) mohou existovat ve stereoizomerních formách (např. mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku nebo mohou vykazovat izomerii cis-trans).
Jednotlivé stereoizomery (enantiomery a diastereoizomery) a jejich směsi jsou rovněž zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu. Podobně je zřejmé, že sloučeniny vzorce (I) mohou existovat v tautomerních formách jiných než ukázaných ve vzorci; tyto formy jsou rovněž zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu.
Solí sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být adiční soli s kyselinami odvozené od dusíku ve sloučenině vzorce (I).. Terapeutický účinek spočívá v části odvozené ze sloučeniny podle vynálezu, jak je definována výše, a identita jiných složek je méně důležitá, ačkoliv pro léčebné a preventivní účely je pro pacienta s výhodou farmaceuticky přijatelná. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami jsou soli odvozené od minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná a sírová, a od organických kyselin jako je kyselina vinná, octová, trifluoroctová, citrónová, jablečná, mléčná, fumarová, benzoová, glykolová, glukonová, jantarová a methansulfonová a arylsulfonová, například kyselina ptoluensulfonová.
Podle dalšího hlediska předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby sloučeniny vzorce (I) jak je definováno výše, který zahrnuje kroky:
9» »
oc
LU
83« • 4 » · » * · • · 4 4 · 4 4 » »9 49« ·· 9 • 44« 9 9 • 9 «4 4 ♦ 9 · (a) reakce sloučeniny vzorce (li) kde U, X a R2 jsou jak definováno výše a L a L' jsou vhodné odštěpitelné skupiny, se sloučeninou vzorce (III)
(ΠΙ) kde Y, R3, R5 a n jsou jak definováno výše, pro přípravu sloučeniny vzorce (IV)
R3
L' a následně (b) reakce s vhodným činidlem pro substituci 20 skupiny R1 na kruhu U náhradou odštěpitelné skupiny L’;
a pokud je žádoucí, (c) následná přeměna sloučeniny vzorce (I) získané tímto způsobem na další sloučeninu vzorce (!) pomocí vhodných činidel.
Alternativně reaguje sloučenina vzorce (II) jak definováno výše 25 s vhodným činidlem pro substituci skupiny R1 na kruhu U náhradou odštěpitelné skupiny L' a potom reaguje takto získaný produkt (vzorce (V) níže) se sloučeninou vzorce (lil) jak definováno výše, a potom v • 4 *444 »4
4 4 · 4 4 4
4 « 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4.4 *«*43399 ·* 44 • 4 4 4
4 4 4
9, 444 444
4 • 4 4 4
-26případě potřeby následuje přeměna sloučeniny vzorce (I) takto získané na jinou sloučeninu vzorce (I).
V jedné variantě může být sloučenina vzorce (V)
(V) vyrobena reakcí sloučeniny vzorce (VI)
(VI) s vhodným činidlem pro substituci skupiny R1 na kruhu U pro přípravu sloučeniny vzorce (Vil)
a následnou reakcí pro zavedení odštěpitelné skupiny L. zj Například chlorová odštěpitelná skupina může být zavedena reakcí odpovídajícího 3,4-dihydropyrimidonu se směsí chlorid uhličitý/trifenylfosfin ve vhodném rozpouštědle.
Skupina R1 může být proto substituována na kruhu U náhradou vhodné odštěpitelné skupiny. To je zvláště vhodné pro výrobu sloučenin, ve kterých R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruhový systém; tyto sloučeniny je například možno připravit reakcí odpovídajícího heteroarylstannanového derivátu
4» 4·4·
A —J
Z7 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 · 4 4 4 4 • · 4**4 .·. A A A a 9 4 4« 44
4 4 4
4 4 4 •44 444 • 4 s odpovídající sloučeninou vzorce (IV) nesoucí ve vhodné poloze na kruhu odštěpitelnou skupinu L'.
Činidlo použité pro uskutečnění substituce skupiny R1 na kruhu U může obsahovat za určitých okolností vhodnou ochrannou skupinu s (skupiny) známá odborníkům v oboru pro konkrétní funkční skupiny. To může být například vhodné v případě, že skupina R1 obsahuje volnou aminovou funkční skupinu. Tato ochranná skupina (skupiny) by měla být odstraněna standardními způsoby po uskutečnění substituce na kruhu U. Popis ochranných skupin a jejich použití je možno nalézt io v publikaci T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis”, druhé vyd., John Wiley & Sons, New York,1991.
Podle dalšího hlediska předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby sloučeniny vzorce (I) jak je definováno výše, který zahrnuje následující kroky:
is (a) reakce sloučeniny vzorce (IV) jak definováno výše s vhodným činidlem (činidly) pro přípravu sloučeniny, ve které je skupina L' nahrazena skupinou Z obsahující vhodnou funkční skupinu;
a (b) následná přeměna skupiny Z na skupinu R1 pomocí
.. Už?
vhodného činidla (činidel);
a v případě potřeby (c) následná přeměna sloučeniny vzorce (I) získané tímto způsobem na jinou sloučeninu vzorce (I) pomocí vhodných činidel.
Tyto způsoby jsou zvláště vhodné pro přípravu sloučenin vzorce 25 (I) kde R1 nese substituent zvolený z M1-M2-M3-M4, M1-M5 nebo M1-M2M3 -M6 jak definováno výše, kde M2 znamená NR12. V těchto případech nese skupina Z s výhodou koncovou formylovou skupinu (CHO).
Když Z obsahuje formylovou skupinu, je možno připravit s výhodou uvedenou sloučeninu z odpovídající sloučeniny substituované dioxolanylovou skupinou, například kyselou hydrolýzou.
4*44 *4 ·4 · · 4 4» « 444 4
V «44 »444 . ·»»4 4 4 4· »4· »44
4 4444 4 4 “?*· 9· ·4 44 44
-28Dioxolanylem substituovaná sloučenina může být připravena reakcí sloučeniny (IV) s vhodným činidlem pro substituci odštěpitelné skupiny L substituentem nesoucím dioxolanylový kruh. Tímto činidlem by například mohl být vhodný heteroarylstannanový derivát.
Jestliže Z obsahuje koncovou formylovou skupinu, může být sloučenina vhodně připravena reakcí sloučeniny vzorce (IV) s vhodným heteroarylstannanovým derivátem. Tento derivát je buď snadno dostupný nebo jej může odborník v oboru snadno syntetizovat běžnými metodami organické syntézy.
Jako vhodné možnosti uvádíme následující schematické příklady:
Získaná sloučenina by například mohla být přeměněna na příslušný stannanový derivát.
Pro další heterocyklické kruhové systémy by mohlo být použito analogických způsobů.
··*· »9 99
9**9 9 9
9 · 9
9 9*9
9 9 9 **** 9Α99 a ·
9« *ν 9 9 9 9 9 « 9 9 9 9
9' 999 *99 · 9 9 • 9 99 99
Vhodný způsob může proto zahrnovat reakci sloučeniny, ve které skupina Z nese koncovou formylovou skupinu (např. skupinu -ČHO nebo -(C^alkylenJ-CHO) se sloučeninou vzorce HM2-M3-M4, sloučeninou vzorce HM2-M3-M6 nebo sloučeninou vzorce HM5, kde M2 s znamená NR12. Reakce s výhodou zahrnuje redukční aminaci vhodným redukčním činidlem, například triacetoxyborohydridem sodným.
Podobný způsob by mohl být použit, jestliže v M1 byla jedna skupina CH2 nahrazena skupinou CO a M2 je NR12. V případě potřeby by mohl být za určitých okolností keton chráněn standardními způsoby io pro zajištění, že redukční aminace se bude týkat aldehydové funkční skupiny.
Pro výrobu takových sloučenin, kde v M1 skupina CH2 sousedící s M2 je nahrazena skupinou CO, by vhodný způsob zahrnoval reakci sloučeniny, ve které skupina Z nese skupinu -(C0-3 alkylen)-C02H, se sloučeninou vzorce HM2-M3-M4, sloučeninou vzorce HM2-M3-M6 nebo sloučeninou vzorce MM5, kde M2 znamená NR12.
Alternativně by mohlo být analogické schéma použito v případě, kdy k substituci skupiny R1 na kruhu U dojde před vazebnou reakcí se sloučeninou vzorce (III).
Podle dalšího alternativního způsobu se skupina Z přemění na skupinu R1 syntézou de novo substituovaného nebo nesubstituovaného heterocyklického kruhového systému pomocí vhodných Činidel. Takový způsob by zahrnoval standardní syntetické metody známé odborníkům v oboru pro výstavbu heterocyklického kruhového systému.
Například skupina Z by mohla vhodně představovat alkylenovou skupinu, jejíž reakce s vhodným nitriloxidem vede k vytvoření izoxazolového kruhového systému; reakce s azidem by vedla k vytvoření triazolového kruhového systému. Skupina Z by mohla také
3o vhodně představovat amidoximovou skupinu (odvozenou z kyanové skupiny), která by reakcí s aktivovaným derivátem karboxylové
-3Π
W V • 4 44 44 *·4> 4» vv • · 4 · 4 4 · · · 4 4 • 4 *· 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4. 444 444 • 4 4444 4 4 • * 4 B O 4., 44 44 44 «4 kyseliny (jako je chlorid kyseliny nebo imidazolid kyseliny) vedla k vytvoření 1,2,4-oxadiazolového kruhového systému. Skupina Z by mohla také vhodně představovat brommethylenkarbonylovou skupinu, která by reakcí s imidátem poskytla oxazolový kruhový systém, reakcí s guanidinovou skupinou poskytla N-imidazolový kruhový systém nebo reakcí s amidinovou skupinou poskytla C-imídazolový kruhový systém. Skupina Z by mohla také vhodně představovat skupinu aktivované karboxylové kyseliny, která by reagovala za vytvoření hydrazinoketonu, který bý následně reagoval s dalším derivátem io aktivované karboxylové kyseliny za vytvoření 1,3,4-oxadiazolového kruhového systému. Reakce sloučeniny nesoucí příslušnou skupinu Z s vhodným činidlem nesoucím jednu ze skupin -C=N=O, -NHC(NH2)=NH, -COX, -C(NH2)=N0H, -C(0Me)=NH, nebo -C(NH2)=NH jako koncovou skupinu by tedy vedla k vytvoření výše uvedených ís kruhových systémů.
Alternativně by mohlo být analogické schéma k výše popsanému schématu použito v případě, jestliže k substituci skupiny R1 na kruhu U dojde před vazebnou reakcí se sloučeninou vzorce (III).
Následující schéma ukazuje například syntézu derivátů 2o nesoucích 1,3,4-oxadiazolový kruh jako sub§tfiuent R1:
Bu.SnN,, diglym · · i 9 ·
9 9 • 9 9
999
99 · 9
9 9 • 9 · • · 9 9 . a®- 9 9
Tyto způsoby jsou zvláště vhodné pro přípravu sloučenin vzorce (I), které nesou substituent zvolený ze skupin M1-M5 nebo Μ1-Μ2-Μ3-Μ6 jak definováno výše, kde M2 znamená CR12R13, včetně těch skupin, ve kterých v M1 je jedna^skupina CH2 nahrazena skupinou CO.
Vhodné odštěpitelné skupiny pro L a L' budou odborníkům v
2o oboru známé a zahrnují například halogen jako je chlor a brom; skupiny sulfonyíoxy jako je methansulfonyloxy a toluen-p-sulfonyloxy; skupiny alkoxy; a trif lát.
Výše uvedená vazebná reakce se sloučeninou vzorce (III) se pohodlně provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, například Ci-4alkanolu, jako je izopropanol, halogenovaný uhlovodík, ether, aromatický uhlovodík nebo dipolární aprotické rozpouštědlo jako je aceton nebo acetonitril při nepříliš vysokých teplotách, ti 4·*4 • 4
4 4 4 ·
4
4 4
4 4
4 4 4
4 « 4 • a 99 «4 • 9 4 4
9 4 4
444 4 4 · • 4 • · 44 například od O do 150 °C, vhodně 10 až 100 °C, s výhodou 50 až 100 °C.
Reakce se případně provádí v přítomnosti báze, jestliže Y = NH. Příklady vhodných bází jsou organické aminy jako je triethylamin nebo uhličitan, hydrid nebo hydroxid kovu. alkalických zemin, jako je uhličitan, hydrid nebo hydroxid sodný nebo draselný. Jestliže YH = OH nebo SH, je nutné provádět reakci v přítomnosti báze, a v takovém případě se produkt nezíská jako sůl.
Sloučenina vzorce (I) v případě, že Y = NRb, může být získána tímto způsobem ve formě soli s kyselinou HL, kde L je jak definováno výše, nebo jako volná báze působením báze na sůl, jak je definováno výše.
Sloučeniny vzorců (II) a (lil) jak definováno výše, činidlo pro substituci skupiny R1 a činidlo (činidla) pro přeměnu skupiny Z na skupinu R1 jsou buď snadno dostupné nebo mohou být snadno syntetizovány odborníky v oboru běžnými metodami organické syntézy.
Jak je uvedeno výše, vyrobená sloučenina vzorce (I) může být přeměněna na jinou sloučeninu vzorce (I) chemickou transformací vhodného substituentů nebo substituentů příslušnými chemickými metodami (viz např. J. March Advanced Organic Chemistry, vydání
III., Wiley lnterscience,1985).
Například sloučenina obsahující skupinu alkyl nebo arylmerkapto může být oxidována na odpovídající sulfinylovou nebo sulfonylovou sloučeninu organickým peroxidem (např. benzoylperoxidem) nebo vhodným anorganickým oxidačním činidlem (např. Oxone®).
Sloučenina obsahující substituent nitro může být redukována na odpovídající aminosloučeninu, například použitím vodíku a vhodného • ·
·» ··»·
4» • «V 4 • 4 4 4
Ι«· 444 • 9 • * 4 4 katalyzátoru Gestliže nejsou přítomny jiné citlivé skupiny) nebo použitím Raneyova niklu a hydrátu hydrazinu.
Substituenty amino nebo hydroxy mohou být acylovány chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny za vhodných podmínek, s Stejně tak může být štěpena acetátová nebo amidová skupina na hydroxysloučeninu nebo amínosloučeninu například působením zředěné vodné báze.
Adiční reakce aminového substituentu s trifosgenem a dalším aminem {například vodným amoniakem nebo dimethylaminem) io poskytuje jako produkt substituovanou močovinu.
Aminový substituent může být také přeměněn na dimethylamínový substituent reakcí s kyselinou mravenčí a kyanoborohydridem sodným.
Formylový substituent je možno přeměnit na substituent is hydroxymethyl nebo karboxy standardními metodami redukce nebo oxidace.
Všechny výše uvedené chemické transformace mohou být použity pro přeměnu jedné sloučeniny vzorce (II) na další sloučeninu vzorce (II) před jakoukoliv následnou reakcí; nebo pro přeměnu jedno sloučeniny vzorce (III) na další sloučeninu vzorce (III) před jakoukoliv následnou reakcí.
Různé meziprodukty použité ve výše uváděných způsobech, které však nejsou omezeny na konkrétní sloučeniny vzorců (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII) jak je ilustrováno výše, jsou nové a představují tedy další hledisko předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich soli mají protirakovinný účinek jak bude ukázáno dále v důsledku inhibice enzymů proteinové tyrozinkinázy c-erbB-2, c-erbB-4 a/nebo EGF-r a v důsledku jejich účinku na vybrané buněčné linie, jejichž růst závisí na aktivitě
3o tyrozinkinázy c-erbB-2 nebo EGF-r.
·· ···» • ' * »· 44
4 4 4
4
4 4 • 4 i i: i .?'·.·.<
4
4
4
4« <4
4 4 4
4 · 4 •44 444
Předkládaný vynález poskytuje také sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty pro použití v lékařství a konkrétně při léčení poruch podmíněných odchylnou aktivitou proteinové tyrozínkinázy, jako jsou maligní bujení u lidí a další výše uváděné poruchy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště užitečné pro léčení poruch způsobených odchylnou aktivitou c-erbB-2 a/nebo EGF-r jako je rakovina prsní žlázy, vaječníků, žaludku, slinivky, rakovina plic odlišná od karcinomu malých buněk plic, rakovina močového měchýře, hlavy a krku a lupénka.
Další hledisko vynálezu poskytuje způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího poruchou podmíněnou nesprávnou funkcí proteinové tyrozínkinázy včetně vnímavého zhoubného bujení, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pacientovi.
Dalším hlediskem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné solí nebo solvátu v lékařství.
Další hledisko předkládaného vynálezu poskytuje použití sloučeniny vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředků pro léčení rakoviny a maligních tumorů.
Další hledisko předkládaného vynálezu poskytuje použiti sloučeniny vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení lupénky.
I když je možné podávat sloučeniny, soli nebo solváty jako čisté chemikálie, výhodné je jejich podávání ve formě farmaceutického prostředku.
Podle dalšího hlediska předkládaného vynálezu se poskytuje farmaceutický prostředek obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s jedním
4» 44 4441 ii ft
4 · 4 * .· 444* • · 4 4 4 4444
444· *··4·44*
4 444« 4 4 ar 44 e· « nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředivy nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky mohou být v jednotkových dávkovačích formách obsahujících předem určené množství aktivní sloučeniny na jednotlivou dávku. Taková jednotka může obsahovat například 0,5 mg až 1 g, s výhodou 70 mg až 700 mg, výhodněji 5 mg až 100 mg sloučeniny vzorce (I) v závislosti na léčeném stavu, cestě podávání a věku, hmotnosti a stavu pacienta.
Farmaceutické prostředky mohou být upraveny pro podávání jakoukoliv vhodnou cestou, například orální (včetně bukální nebo sublingvální), rektální, nazální, místní (včetně bukální, sublingvální nebo transdermální), vaginální nebo parenterální (včetně subkutánní, intramuskulární, intravenózní nebo intradermální). Tyto prostředky mohou být připraveny jakýmkoliv ve farmacii známým způsobem, například smísením aktivní složky s nosičem (nosiči) nebo pomocnou látkou (pomocnými látkami).
Farmaceutické prostředky upravené pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek, jako jsou kapsle nebo tablety; ve formě prášků nebo granulí; roztoků nebo suspenzí ve vodných nebo:
nevodných kapalinách; ve formě jedlých pěn ríebb šlehaných výrobků;
nebo ve formě kapalných emulzí typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Farmaceutické prostředky upravené pro transdermální podávání mohou být ve formě náplastí určených pro setrvání v těsném kontaktu s epidermis pacienta po delší časové období. Aktivní složka může 25 například být dodávána z náplasti pomocí iontoforézy, jak se obecně popisuje v publikaci Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutické prostředky upravené pro místní podávání mohou být formulovány jako masti, krémy, suspenze, lotiony, roztoky, prášky, pasty, gely, spreje, aerosoly nebo oleje.
·· *»·· ·· ·* • ·« · • ·
4 · • 4 * • · 4 · 4 • 4 4 4
..aa
M 4· • 4 4 ·
4 4 ·
44* 444
4
4· 44
Pro léčení oka nebo jiných vnějších tkání, například úst a kůže, se prostředky s výhodou aplikují ve formě masti nebo krému pro místní podávání. Jestliže je prostředek formulován jako mast, aktivní složka může být použita buď s parafinovým nebo s vodou mísitelným masťovým základem. Alternativně může být aktivní složka formulována jako krém s krémovým základem typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Farmaceutické prostředky upravené pro místní podávání do oka zahrnují oční kapky, kde je aktivní složka rozpuštěna nebo suspendována ve vodném nosiči, zvláště ve vodném rozpouštědle.
Farmaceutické prostředky upravené pro místní podávání v ústech zahrnují bonbony, pastilky a ústní vody.
Farmaceutické prostředky upravené pro rektální podávání mohou být ve formě čípků nebo nálevů.
Farmaceutické prostředky upravené pro nazální podávání, kde nosičem je pevná látka, jsou hrubé prášky s velikostí částic například v rozmezí 20 až 500 pm, které se podávají pomocí vtáhnutí nosem, například rychlým vdechnutím nosem z nádobky s práškem držené těsně u nosu. Vhodné prostředky, kde nosnou látkou je tekutina, pro podávání ve formě nosního spreje nebo nosních kapek, jsou vodné nebo olejové roztoky aktivní složky.
Farmaceutické prostředky upravené pro podávání inhalací zahrnují prachy jemných částic nebo mlhy, které mohou být vytvářeny různými typy tlakových aerosolů, rozprašovačů nebo insuflátorů s odměřovanou dávkou.
Farmaceutické prostředky upravené pro vaginální podávání mohou být ve formě pesarů, tamponů,, krémů, gelů, past, pěn nebo sprejů.
Farmaceutické prostředky upravené pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné sterilní roztoky pro injekce, které mohou • · 0 · · 0 > 0 0 0 0 0
00 000 00« ____ · 0 000· 0 · ’-- Q7 - 0000 0000 00 00 «· — v* - -i obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické látky a látky usnadňující rozpouštění, které upravují prostředek izotonicky s krví zamýšleného příjemce a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspendující činidla a zahušťující prostředky. Farmaceutické prostředky mohou’být v zásobnících po jednotlivých dávkách nebo po více dávkách, například uzavřených ampuiích a lahvičkách a mohou být uchovávány v lyofilizovaném stavu, kde se vyžaduje pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Před použitím připravované injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet.
Výhodné jednotkové dávkovači formy prostředku jsou formy obsahující denní dávku aktivní složky nebo část dávky jak bylo uvedeno výše, nebo její vhodnou část.
Je jasné, že navíc k výše konkrétně uvedeným složkám mohou obsahovat prostředky další běžná činidla s ohledem na typ prostředku, například prostředky vhodné pro orální podávání mohou obsahovat ochucující látky.
Živočichem léčeným sloučeninou, solí nebo solvátem podle předkládaného vynálezu je obvykle savec, jakó^například člověk.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny, soli nebo solvátu podle předkládaného vynálezu bude záviset na řadě faktorů včetně například věku a hmotnosti příjemce, konkrétního stavu vyžadujícího léčení a jeho vážnosti, povahy farmaceutického prostředku, a cesty podávání a bude nakonec záviset na rozhodnutí ošetřujícího lékaře nebo veterináře. Účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro léčení nádorového růstu, například karcinomu tlustého střeva nebo mléčné žlázy však bude obecně v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce (savce) na den a obvykleji v rozmezí od 1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Tak například pro dospělého savce o hmotnosti 70 kg bude skutečná denní dávka • · «· ·9 9 • 9 * 9 9
• 9 · 9 9 • · • 9 9 9 9
9 9 9 9 •9 999 999
obvykle od 70 do 700 mg a toto množství je možno podávat v jediné dávce za den nebo obvykleji ve větším počtu (jako dvou, tří, čtyř, pěti nebo šesti) dílčích dávek za den, takže celková denní dávka je stejná. Účinné množství soli nebo solvátu podle předkládaného vynálezu může být stanoveno pomocí podílu účinného množství sloučeniny jako takové.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich soli a soiváty mohou být použity samostatně nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými prostředky pro léčení výše uvedených stavů. Při io protirakovinné terapii se předpokládá kombinace s jinými chemoterapeutickými a hormonálními prostředky . Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu tedy zahrnují podávání alespoň jedné sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu a alespoň jednoho dalšího farmaceuticky aktivního prostředku.
Sloučenina (sloučeniny) vzorce (I) a další farmaceuticky aktivní prostředek (prostředky) mohou být podávány společně nebo odděleně a jestliže se podávají odděleně, může to probíhat současně nebo postupně v jakémkoliv pořadí. Množství sloučeniny (sloučenin) vzorce (I) a jiného farmaceuticky aktivního prostředku (prostředků) a relativní načasování podávání bude zvoleno pro dosažení požadovaného kombinovaného léčebného účinku.
Určitá provedení předkládaného vynálezu budou nyní ilustrována na příkladech. Fyzikální data uvedená pro sloučeniny podle příkladů jsou v souladu se strukturou přiřazenou k těmto sloučeninám.
1H NMR spektra byla získávána při 250 MHz na spektrofotometru Bruker AC250 nebo Bruker AM250. Hodnoty J jsou uváděny v Hz. Hmotnostní spektra byla získávána na některém z následujících přístrojů: VG Mícromass Platform (pozitivní nebo negativní elektrorozprašování) nebo HP5989A Engine (pozitivní termorozprašování). Pro ověření čistoty některých meziproduktů, které
nemohly být izolovány, nebo které byly příliš nestabilní pro úplnou charakterizaci a rovněž pro sledování průběhu reakcí byla používána analytická tenkovrstvá chromatografie (TLC) s použitím silikagelu (Merck Silica Gel 60 F254). Pokud není uvedeno jinak, při ehromatografii na koloně pro čištění některých sloučenin byl použit materiál Merck Silica gel 60 (Art. 1.09385, 230-400 mesh), a uvedený systém rozpouštědel pod tlakem.
Petrol označuje petrolether, buď frakci s teplotou varu 40 60 °C nebo 60 -80 eC.
Ether označuje diethylether.
DMAP označuje 4-dimethylaminopyridin.
DMF označuje dimethylformamid.
DMSO označuje dimethylsulfoxid.
IMS označuje průmyslový methylalkohol.
THF označuje tetrahydrof uran.
TMEDA označuje Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin.
HPLC označuje vysokotlakou kapalinovou ehromatografii.
RT označuje retenční čas.
Použitelné způsoby přípravy se popisují ve WO96/Q9294, W097/03069 a WO97/13771; v těchto publikacích se také popisují meziprodukty rozdílné od zde uváděných sloučenin.
Obecné postupy
A/ Reakce aminu s bicyklickými sloučeninami obsahující 4chlorpyrimidinový kruh.
Popřípadě substituované sloučeniny bicyklického typu a příslušný amin byly smíseny ve vhodném rozpouštědle a vařeny pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce (zjištěno TLC) byla reakční směs ponechána ochladit. Získaná suspenze byla zředěna například
-40 ·· 4 4 4· • 4 4 · · » » · * • 4 · 4 »
,. 4 4 4..4 ·'«'· 4'4 · « - »·— acetonem a pevná fáze oddělena filtrací, promyta například nadbytkem acetonu a sušena při 60 °C ve vakuu.
B/ Reakce produktu A/ s heteroaryistannanovým činidlem.
s Míchaná směs produktu A/, např. chlorpyridopyrimidínu, heteroarylstannanu a vhodného paladiového katalyzátoru, jako je chlorid bis-(trifenylfosfin)paladnatý nebo chlorid 1,4bis(difenylfosfino)-butanpaladnatý (připravený podle popisu v C. E. Housecraft a další, Inorg. Chem. (1991), 30(1), 125 - 30), spolu s io dalšími vhodnými látkami byla zahřívána pod zpětným chladičem v suchém dioxanu nebo jiném vhodném rozpouštědle v atmosféře dusíku, až do ukončení reakce. Tmavá směs byla čištěna chromatografii na silikagelu, s elucí směsí ethylacetát/methanol.
is Výroba meziproduktů
4-benzyloxyanilin je komerčně dostupný jako hydrochlorid; působí se na něm vodným roztokem uhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetatem; organický roztok se suší (MgSO4) a koncentruje za získání volné báze jako hnědé pevné látky, bez dalšího
2o čištění.
Další substituované aniliny byly . obecně připravovány analogickými metodami jako metody popsané ve WO 96/09294 a/nebo jak se popisuje dále:
Krok 1: Příprava prekurzorů nitrosloučenin
...........4-riitřofehOl (nebo vhodně substituovaný analog, jako je 3-chlor4-nitrofenol) byl smísen s bází jako je uhličitan draselný nebo hydroxid sodný ve vhodném rozpouštědle jako je aceton nebo acetonitríl. Byl ····
přidán odpovídající aryl nebo heteroarylhalid^a reakční směs byla zahřívána nebo míchána při pokojové teplotě přes noc.
Čištění A: Větší část acetonitrilu byla odstraněna ve vakuu, a zbytek byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan. Vodná vrstva byla 5 extrahována daiším diehlormeihanem {2 x) a spojené dichlormethanové vrstvy byly koncentrovány ve vakuu.
Čištění B; Odstranění nerozpustných látek filtrací s následnou koncentrací reakční směsi ve vakuu a chromatografií na silíkagelu.
Krok 2: Redukce na odpovídající anilin
Prekurzorová nitrosloučenina byla redukována katalytickou hydrogenací při atmosférickém tlaku s použitím 5 % Pt/uhlí, ve vhodném rozpouštědle (např. ethanol, THF, nebo jejich směs pro zvýšení rozpustnosti). Po ukončení redukce byla směs zfiltrována přes
Harborlite™, promyta nadbytkem rozpouštědla a získaný roztok koncentrován ve vakuu za získání požadovaného anilinu. V některých případech byly aniliny okyseleny HCI (např. roztokem v dioxanu) za získání odpovídající hydrochloridové soli.
Mezi aniliny připravené těmito způsoby pátří:
4-(2-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 218
4-(3-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 218
4-(4-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 218
3-chlor-4-(2-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 252
3- chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 252
3-chlor-4-(4-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 252
4- (pyridyl-2-methoxy)anilin; m/z (M+1)+ 201
4-(pyridyl-4-methoxy)anilin; m/z (M+1)+ 201
4-(pyridyl-3-methoxy)anilin; m/z (M+1)+ 201
4-benzyloxy-3-chloranilin; m/z (M+1)+ 234 a tam kde je to vhodné, jejich hydrochloridové soli.
-424-benzensulfonvlanilin byl vyroben publikovaným způsobem (Helv. Chim. Acta,1983, 66(4), str. 1046.
N-5-fN-terc-butoxykarbonyl)amino1-2-chlorpyridin
Míchaný roztok kyseliny 6-chlornikotinové (47,3 g), difenylfosforylazidu (89,6 g) a triethylaminu (46 ml) v t-butanolu (240 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku io 2,5 hod. Roztok byl ochlazen a koncentrován ve vakuu. Sirupovitý zbytek byl vlit do 3 I rychle míchaného roztoku 0,33N vodného uhličitanu sodného. Sraženina byla míchána jednu hodinu a zfiltrována. Pevná látka byla promyta vodou a sušena ve vakuu při 70 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (62 g) jako světlehnědé pevné látky, teplota tání: 144 - 146 “C: 8H [2H6]-DMSO 8,25(1 H, d), 7,95 (1H, bd), 7,25 (1H, d), 6,65(1 H, bs), 1,51 (9H, s); m/z (M + 1 )+ 229.
Tato látka může být následně převedena na vhodně substituovaný pyridopyrimidinový meziprodukťžpůsoby popsanými ve
2o WO95/19774, J. Med. Chem., 1996, 39, str. 1823 - 1835, a J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, str. 2221 - 2226. Mezi konkrétní sloučeniny vyrobené těmito způsoby patří 6-chlor-pyrido[3,4djpyrimidin-on a 4,6-dichlorpyrido[3,4-d]pyrimidin.
(4-benzvloxv-fenvl)-(6-chlor-pyridof3,4-djpyrimidin-4-yl)-amin
Vyrobený způsobem A z 4-benzyloxyanilinu a 4,6dichloropyrido[3,4-d]pyrinnidinu; 5H (CDCI3) 9,11 (1H, s), 8,78 (1H, s),
7,75 (1H, d), 7,56 (2H, dd), 7,40 (2H, m), 7,15 (2H, d), 5,10 (2H, s); m/z (M + 1)+ 409.
• 4 * · 4 —4344 4 4
4 4 · • · 4 4
4 4 4 » 4
5-(4-(4-όθηζνΙοχν-ί6ηνΐ3ηιίηο)-ρνπάοΓ3,4-ά1ρνπι·ηίΐϋη-6-νΠ-ίυΓ3η-2karbaldehyd (4-benzyloxyfenyl)-(6-chlor-pyrido[3,4-d]pynmidin-4-yl-amin 5 (4,0 g, 11,0 mmol), 5-(1,3-dioxolan-2-yr)-2-(tributyisiannyi)furan (J.
Chem. Soc., Chem. Commun., (1988), 560) (6,0 g, 14,0 mmol) spolu reagovaly analogickým způsobem jako u způsobu B výše 20 h. Reakční směs byla ponechána ochladit, byla přidána 1N HCI (50 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 15 min. Reakční směs byla io zfiltrována a zbytek promyt dioxanem (20 ml) a 2N HCI (20 ml).
Spojený filtrát a promývací dioxan byly míchány při pokojové teplotě další hodinu. Dioxan byl odstraněn ve vakuu, reakční směs zředěna vodou, pevná látka, která se vysrážela, byla oddělena filtrací, a promyta vodou, izohexanem a acetonem. Tato sraženina byla převedena na volnou bázi rozdělením do směsi triethylaminu, ethylacetátu a vody. Organická fáze byla promyta vodou, sušena (síran hořečnatý) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozetřen se směsí izohexan/ethylacetát za získání produktu (2,41 g, 52 %) jako žluté pevné látky; δΗ [2H6] -DMSO 10,60 (1H, b, NH), 9,83
2o (1H, s, CHO), 9,30 (1H, s, 2-H), 9,08 (1H, s, 5-Hmebo 8-H), 8,76 (1H, s, 5-H nebo 8-H), 7,89 (1H, d, furan-H), 7,82 (2H, d, 2’-H, 6'-H), 7,657,42 (6H, m, 5x Ph-H, furan-H), 7,21 (2H, d, 3’-H, 5'-H), 5,26 (2H, s, OCH2); m/z (M + 1)+ 423.
N-methyl-N-(2-methansulfonyl-ethyl)amin hydrochlorid
Methylvinylsulfon (2,1 g, 19,78 mmol) a methylamin (33% roztok v IMS, 40 ml, nadbytek) byly smíseny a zahřívány pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 6 hod. Po stání přes noc při pokojové teplotě byla směs koncentrována ve vakuu za získání žlutého oleje, který byl smísen s etherovým HCI za získání lepivé pevné látky. Rozetření s absolutním ethanolem poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku, která byla oddělena filtrací a sušena při 60 °C ve vakuu (1,01 g, 5,82 mmol, 29 %); 6H [2H6]DMSO
9,27 (2H, br s), 3,59 (2H, dd), 3,31 (2H, dd), 2,57 {3H, s).
N-f2-(methansulfonamido)ethynacetamid
N-acetylethylendiamin (10,2 g, 100 mmol) a triethylamin (15 ml, 10,9 g, 108 mmol) byly rozpuštěny v díchlormethanu (300 ml) a roztok byl ochlazen na 0 °C. Methansulfonylchlorid (8 ml, 11,8 g, 103 mmol) byl rozpuštěn v dichloromethanu (10 ml) a po kapkách přidáván, io a míchání při 0 °C pokračovalo 3 hod. Dichloromethan byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl suspendován ve směsi etheru a acetonu, a nerozpustný materiál byl odstraněn filtrací. Filtrát byl koncentrován ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako světlehnědé gumy (14,5 g, 88,3 mmol, 88 %); 8H [2H6]DMSO 7,93 (1H, br t), 7,05 is (1H, t), 3,11 (2H, t), 2,97 (2H, t), 2,89 (3H, s), 2,09 (3H, s).
2-methansulfonamido)ethylamin hydrochlorid
N-[2-(methansulfonamido)ethyl]acetamid (14,5 g, 88,3 mmol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10MIJ byly rozpuštěny ve
2o vodě (100 ml) a pod zpětným chladičem zahřívány celkem 3 hod. Po ochlazení byla voda odstraněna ve vakuu a zbytek byl ponechán několik dnů při pokojové teplotě, přičemž probíhala krystalizace. Rozetření se směsí ethanolu a etheru poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku, která byla sušena ve vakuu při
60 °C (7,5 g, 42,9 mmol, 49 %); δΗ [2H6)DMSO 8,22 (2H, br s), 7,42 (1H, t), 3,23 (2H, q), 2,87 (3H, s), 2,85 - 2,95 (2H, m).
Následující způsoby výroby, ačkoliv nevedou ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu, ilustrují syntetické postupy použité pro výrobu sloučenin nesoucích 1,3,4-oxadiazolový kruh; analogické *· ·* ···· Η • · · * · 4 ··*· • * · * » · 4 4 · • · · * ·· *♦·+·» ·· 4 • V·“
-45’ způsoby by mohly být použity pro výrobu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
6-kyano-pyrido[3.4-dlpyrimidin-4-on
6-chlorpyrido[3,4-d)pyrimidin-4-on (10 g) v 1-methyl-2pyrrolidinonu (100 ml) byly smíseny s jodidem měďným (10,52 g) a kyanidem draselným (7,10 g) a reakce byla ponechána probíhat při 215 °C 72 hod pod N2, Byl přidán další kyanid draselný (3,58 g) a zahřívání pokračovalo při 230 °C 70 hod. 1-methyl-2-pyrrolidinon byl io odstraněn destilací za sníženého tlaku a zbytek byl absorbován na siiikagel. Chromatografie poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (2,4 g) jako béžovou látku; δΗ [2H6]DMSO 13,0 (1H, bs), 9,25 (IH, s),
8,55 (1H, s), 8,50 (1 H,s); m/z (Μ-Γ) 171.
6-(1,2.3.4-tetrazol-5-yl)-Pvridof3,4-dlpyrimidin-4-on
6-kyano-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on (0,3 g) v diglymu (2 ml)' byl smísen s tributylcínazidem (0,49 g) a reakce probíhala za varu pod zpětným chladičem pod N2 15 hod. Ochlazená směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze Jsýlá dále extrahována ethylacetátem. Vodná fáze byla koncentrována ve vakuu, zbytek převeden do methanolu a anorganické podíly odstraněny filtrací. Následná koncentrace poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (1,4 g) jako béžovou pevnou látku; δΗ [2H6]DMS0 8,96 (1H,s), 8,50 (1H, s),
8,27 (1H, s); m/z (Μ+Γ) 216.
6-f5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-vl)pyridof3,4-d1pyrimidin-4-on......
6-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-pyrido[3,4-d)pyrimidÍn-4-on (1,4 g) v acetanhydridu (10 ml) byl zahříván v atmosféře dusíku pod zpětným chladičem 2,5 hod. Ochlazená směs byla absorbována na siiikagel •Φ ·««·
a čištěna chromatografií za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,14 g) jako béžové pevné látky; δΗ [2H6JDMSO 13,0 (1H, bs), 9,30 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,47 (1H, s) 2,75 (3H, s); m/z (Μ+Γ) 230.
4-chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-pyridor3,4-d1pyrimidÍn
6-(5-methyl-1,3,4-oxadíazo!~2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on (0,5 g) byl smísen s oxidochloridem fosforečným a reakce probíhala obvyklým způsobem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,17 g) jako oranžové pevné látky; δΗ CDCI3 9,68 (1H, s), 9,30 (1H, io s), 8,96 (1H, s), 2,75 (3H, s); m/z (M+1+) 248.
(4-fenoxv-fenvl)-(6-(5-methvl-1,3.4-oxadiazol-2-vl)-pyridof3.4-d1pyrimidin-4-vl)amin
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena za použití postupu A 15 z 4-fenoxyanílinu a 4-chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidinu; δΗ [2H6]DMSO 11,15 (1H, s), 9,43 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,89 (1H, s), 7,86 (2H, d), 7,45 (2H, dd), 7,12 (5H, m), 2,75 (3H, s); m/z (M+1+) 397.
(4-(3-fluor-benzvloxv)-fenyl)-(6-(5-methvl-1,3,4-oxadiazol-2-vl)-pyrido f3,4-dlpyrimidin-4-vl)-amin
V názvu uvedená sloučenina byla připravena za použití postupu A z 4-(3-fluor-benzyloxy)anilinu a 4-chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidinu; δΗ [2H6]DMS0 11,30 (1H, s). 9,47 (1Ή,
s), 9,38 (1H, s), 8,93 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,53 (1H, m), 7,38 (2H, d),
7,22 (3H, m), 5,25 (2H, s), 2,74 (3H, s); m/z (M+1+) 429.
·· ····
-47' ·« 4» • · * · · · • * * 4 · * 4 · · 4
·.. 9 ,,r 3 ·. . * « «··'»·«·· ··- · • 4 ·· · · *
4 4 4 • ·· ·« · * _ * (4-benzyloxv-fenvl)-(6-(5-methyl-1,3.4-oxadiazol-2-yl)-pyrido|3.4-dl· pyrimidin-4-yl)-amin
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena za použití postupu A z 4-benzyloxyanilinu a 4-chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)5 pyndo[3,4-djpyrimidinu; δΗ [2H6]DMS0 11,33 (1H, s), 9,49 (1H, s),
9,39 (1H, s), 8,93 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,53 (2H, dd), 7,45 (3H, m), 7,20 (2H, d), 5,25 (2H, s), 2,75 (3H, s); m/z (Μ+Γ) 411.
(4-benzensulfonyl-fenyl)-(6-(5-methvl-1.3,4-oxadiazol-2-yl)-pyrido[3,4io d|-pyrimidin-4-vl)-amÍn
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena za použití postupu A z 4-benzensulfonylanilinu a 4-chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidinu; m/z (M+1+) 411.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
4-benzyloxv-fenyl)-(6-(5-piperidin-1-ylnnethyl)-furan-2-yD-pyrido[3t4d1-pyrimidin-4yl)-amin hydrochlorid
5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan20 2-karbaldehyd (0,2 g) a piperidin (0,2 g) byly smíseny v dichloromethanu (2 ml) a míchány při pokojové teplotě 5 min. Směs byla ochlazena na 0 °C a po částech byl za míchání přidán triacetoxyborohydrid sodný (0,5 g). Reakčni směs byla míchána při 0 °C 15 min a potom při pokojové teplotě 1 hod. Reakce byla přerušena vodou a směs byla zředěna dichlormethanem. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze extrahována dichlormethanem. Spojené organické frakce byly sušeny (MgSO4) a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Získané žluté sklo bylo rozpuštěno v acetonu, roztok byl zfiltrován a filtrát okyselen 2N HCI. Vytvořená pevná látka
99
9 9 ·
9 • 9 • 9 9· ···♦ ·* ····
.i.
r
•9 99 * · 9 9 * 9 9 9 *99 999 »_ 9 •β·β-®—ré-e · byla odfiltrována, promyta acetonem a sušena při 60 °C pod vakuem za získání produktu jako žluté pevné látky (0,192 g); δΗ [2H6] -DMSO
11,90 (1H, bs), 10,79 (1H, bs), 9,70 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,92 (1H, s), 7,91 (2H, d), 7,60-7,40 (6H, m), 7,20 (2H, d), 7,02 (1H, d), 5,23 (2H,
s), 4,58 (2H). 3,50 (2H, d), 3,04 (2H, b), 2,02-1,70 (5H, m), 1,47 (1H,
m); m/z 492 (M+1)+.
Příklad 2 f4-benzvloxv-fenvl)-(6-(5-(4-methyl-piperazin-1-vlmethvl)-furan-2-vl) io pyridoí3,4-dlpyrimidin-4-vl)-amin
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl-furan-2karbaldehyd a 1-methylpiperazin na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6] -DMSO 10,29 (1H, b), 9,11 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,60 (1H, s),
7,72 (2H, d), 7,52-7,33 (5H, m), 7,15-7,06 (3H, m), 6,55 (1H, d), 5,15 (2H, s), 3,62 (2H, s), 2,61-2,28 (8H, m), 2,15 (3H, s); m/z 507 (M+1)+.
Příklad 3 (4-benzyloxv-fenvn-(6-(5-f(2-methansulfonyl-e:ťřivlamino)methvl)23 furah-2-yl)-pyridof3,4-dlpyrimidin-4-yl)amin hvdrochlorid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2karbaldehyd a 2-(methansulfonyl)-ethylamin na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6) -DMSO 11,73 (1H, b), 10,00 (1H, b), 9,62 (1H, s),
9,21 (1H, s), 8,81 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,49-7,24 (6H, m), 7,09 (2H, d), 6,84 (1H, d), 5,11 (2H, s), 4,41 (2H, s), 3,69 (2H, t), 3,53 (2H, b); m/z 530 (M+1)+.
4«
4 4 4
4
4
4449 •·· Z * 4 φ 4 •4 9
4'4 ^49~ ·· 44
4 4 4 • 44 ·
444 444
- > 4.!u »
Příklad 4
Hydrochlorid methylesteru kyseliny ((5-f4-(4-benzyloxy-fenylamino)pyridof3.4-d1pvrimidin-6-yl)-furan-2- yl methyl aminol-octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5~(45 (4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrímidin-6-yi)-furan-2karbaldehyd a glycinmethylesterhydrochlorid na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ (2H6J -DMSO 9,26 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,77 (1H, s),
7,90 (2H, d), 7,64-7,42 (5H, m), 7,36 (1H, d), 7,20 (2H, d), 6,98 (1H, d), 5,25 (2H, s), 4,51 (2H, s), 4,20 (2H, s), 3,86 (3H, s); m/z 496 io (M+1)+.
Příklad 5 (4-benzyloxy-fenvl)-(6-(5-pyridin-3-ylaminomethyll·furan-2-vRpyridoÍ3.4-dlpyrimidin-4-yl)-amin i5 Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido(3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2karbaldehyd a 3-aminopyridin na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6] -DMSO 10,42 (1H, b), 9,08 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,70 (2H, d), 7,52ř?,27 (5H, m), 7,16-6,99 (5H, m), 6,52 (2H, m), 5,11 (2H, s), 4,42 (2H, d); m/z 501 (M+1)+.
Přiklad 6 (4-benzyloxv-fenyl)-6-(5-(dimethvlaminomethvl)-furan-2-yl)-pyridof3,4d1pyrimidin4-yl)-amin hydrochlorid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-{4(4-benzyloxy-fenylamino-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furah-2-......
karbaldehyd a dimethylaminhydrochlorid na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6] -DMSO 9,50 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,84 (1H, s),
7,87 (2H, d), 7,57-7,32 (6H, m), 7,17 (2H, d), 6,99 (1H, d), 5,20 (2H, s), 4,57 (2H, s), 2,88 (6H, s); m/z 452 (M+1 )*.
Příklad 7
Hydrochlorid amidu kyseliny (2S)-1-(5-(4-f4-benzyloxy-fenylamino)Pvridof3.4-d1pvrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pvrrolidin-2-karboxylové
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2karbaldehyd a L-prolinamid na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6] ío -DMSO 9,92 (1H, b), 9,52 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,81 (2H, d), 7,71 (1H, s), 7,58-7,28 (6H, m), 7,14 (2H, d), 6,91 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,80 (1H, b), 4,60 (2H, s), 3,67 (1H, b), 3,40 (1H,
b), 2,17-1,74 (4H, m); m/z 521 (M+1)+.
Příklad 8
2-((5-(4-(4-benzvloxvfenylamino)-pyridof3,4-dlpyrimidin-6-yl)-furan-2ylmethyl)-methylamino)-acetamid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1,, byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino-pyrido[3,4-d]pyrimidih-6-yl)-furan-22o karbaldehyd a sarkosinamid na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6) DMSO 10,21 (1H, b), 9,11 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,60 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,54-7,33 (5H, m), 7,28, (1H, b), 7,18, (1H, b), 7,15-7,05 (3H, m), 6,51 (1H, d), 5,15 (2H, s), 3,79 (2H, s); 3,02 (2H, s), 2,32 (3H, s); m/z 495 (M+1)+.
4
944« 9449
-51 ww • 4 • 4 • 4
4 4 w v« • 4 ·
4 4 «44 449 • 4
4· 94
Příklad 9
N-(2-((5-(4-(4-benzvloxv-fenvlamino)-PYrímidof3.4-d1pyrimidin-6-vlfuran-2-ylmethyl)-amino)-ethyi)-acetamid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-(45 (4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2karbaldehyd a N-acetylethylendiamin na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6] -DMSO 10,25 (1H, b), 9,10 (1H, s), 8,65 (1H, s),
8,59 (1H, s), 7,86, (1H, b), 7,72 (2H, d), 7,52-7,31 (5H, m), 7,15-7,05 (3H, m), 6,50 (1H, d), 5,14 (2H, s), 3,83 (2H, s), 3,18 (2H, q), 2,64 ίο (2H, t), 2,20 (1H, bs), 1,79 (3H, s); m/z 509 (M+1)+.
Příklad 10 (4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-(2-methansulfinvl-ethylamino)-methyl)-furan2-yl)-pvridoí3,4-dÍpvrimidin-4-yl)-amin
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2karbaldehyd a [2-(methansulfinyl)ethyl]amin na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6] -DMSO 10,20 (1H, b), 9,11 (1H, s), 8,67 (1H, s),
8,59 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,53-7,30 (5H, m)X,17-7,04 (3H, m), 6,52
2o (1H, d), 5,15 (2H, s), 3,87 (2H, s), 3,08-2,75 (4H, m), 2,55 (3H, s); m/z 514 (M+1)+.
Příklad 11
Hydrochlorid kyseliny ((5-(4-(4-benzvloxy-fenylamino)-pyridof3,425 dlpyrimidin-6-yl)-furan-2- ylmethv0-amino)-octové
Hydrochlorid methylesteru kyseliny ((5-(4-(4-benzyloxyfenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl-furan-2-ylmethyl)amino)octové (0,04 g) byl suspendován v acetonu (5 ml) a byl přidán roztok 2N hydroxidu sodného (5 ml). Získaný roztok byl míchán při pokojové • 9 · 9 * · • 9 9 ♦ ·
99*9999
* · • 9 • * *9 9 • 9 • 9 9 » · 9 9
999 «·9 • 9
99 teplotě 30 min. Aceton byl odstraněn ve vakuu a roztok okyselen 2N HCl. Směs byla ochlazena v ledové lázni a sraženina odfiltrována a promyta malým množstvím ledové vody a potom acetonem. Zbytek byl sušen při 60 °C ve vakuu za získání produktu jako oranžové pevné s látky (0,03 g); δΗ [2H6] -DMSO 10,30 (9H, b), 9,10 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,59 (1H, s), 7,75 (2H, d), 7,53-7,28 (5H, m), 7,15-7,00 (3H, m),
6,62 (1H, d), 5,12 (2H, s), 4,07 (2H, s); m/z 482 (M+1)+.
Příklad 12 io (5-(4-(4-benzvloxy-fenvlamino)-pvridof3.4-dlpyrimidin-6-yl)-furan-2-vlmethanol hydrochlorid
5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl-furan2-karbaldehyd (0,2 g) byl suspendován v methanolu (5 ml) a byl přidán borohydrid sodný (0,026 g). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 hod, potom okyselena 2N HCl. Methanol byl odstraněn ve vakuu, zbytek zředěn acetonem a výsledná oranžová pevná látka odfiltrována a promyta vodou a acetonem. Pevná látka byla suspendována ve směsi 1:1 ethylacetát/izohexan a neutralizována triethylaminem, roztok byl chromatografii na koloně silikagelu s dělen bleskovou elucí gradientem ethylacetát/izohexan (50 - 100 % ethylacetatu) a nakonec acetonem. Frakce produktu byly koncentrovány ve vakuu a získaný olej byl rozpuštěn v acetonu a okyselen etherovým roztokem HCl (1N), který po usušení pří 60 “C ve vakuu poskytl produkt jako oranžovou pevnou látku (0,8 g,); δΗ [2H6] -DMSO 11,80 (1H, b), 9,30 (1H, s), 9,05 (1H, s), 8,90 (1H, s), 7,79 (2H, d), 7,60-7,38 (5H, m), 7,31 (1H, d), 7,21 (2H, d), 6,65 (1H, d), 5,23 (2H, s), 4,63 (2H, s); m/z 425 (M+1)+. Při další příležitosti poskytlo čištění oleje chromatografii na koloně s elucí směsí 3 -10 % MeOH/CHCI3, volnou bázi produktu jako žlutou pevnou látku; δΗ [2H6]DMSO 10,33 (1H,s), 9,74 (1H,s) 8,68 (1H, s), 8,60
44*· ♦ · *4
4 4 4
4 · ·
- 4 — 9 - .
4444 4444 ~53~ • 4 4 *44 >4 4 • 4 α 4 a'4 ··· 4 4
44
·. · · 4 •••4 • 444 444
4.____e *44 (1 H,s), 7,71 (2H, d), 7,33-7,51 (5H,m), 7,05-7,13 (3H,m), 6,54 (1H, d),
5,14 (2H,s).
Příklad 13
Hydrochlorid amidu kyseliny (2R)-1f5-f4-(4-benzyloxvfenylamino)pyridof3,4-d1pyrimidin-6-vn-furan-2-vlmethyl)-pyrrolidin-2-karboxvlové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 reagoval 5-(4-(4benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl-furan-2-karbaldehyd (0,200 g, 0,47 mmol) s D-prolinamidem (0,270 g, 2,37 mmol). Čištění io silikagelovou ehromatografii, s elucí směsí 3 - 5 % MeOH/CHCI3, poskytlo oranžový olej. Ten byl smísen s etherovým roztokem HCl, a potom rozetřen se směsí ethylacetát/i-hexan, za získání produktu jako oranžové pevné látky, která byla sušena při 60 °C ve vakuu (0,150 g, 0,253 mmol, 54 %); δΗ [2H6]DMSO 12,35 (1H, s), 9,51 (1H, s), 9,27 (1 is H, s), 8,86 (1H,s), 8,45 (1H,s), 7,80 (2H, d), 7,70 (1H, s), 7,30-7,52 (6H, m), 7,13 (2H, d), 6,92 (1H, d), 5,17 (2H,s), 4,42 (1H, t), 3,30-3,50 (2H, m, nezřetelný z důvodu přítomnosti vody), 1,80-2,10 (4H,m); m/z (Μ+Γ) 521.
2o Příklad 14 (4-benzvloxv-fenvl)-(6-(5-((3-methansulfonvl-propylamino)methyl)furan-2-yl)pvridoí3.4-dlpvrímidin-4-vl)-amin
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-225 karbaldehyd a 3-methansulfonyl-propylamin na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6]-DMSO 10,35 (1H, .s), 9,23(1H, s), 9,02 (1H, s), 8,72 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,63-7,40 (5H, m), 7,27 (1H, d), 7,20 (2H, d), 6,80 (1H, d), 5,25 (2H, s), 4,22 (2H, s), 3,40 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,04 (2H, m), 2,12 (2H, m); m/z (M+1)+ 544.
CA
*· 44 * «4 4 »«4
444 444 •b_ 4
-4V
Příklad 15 (4-benzvloxy-fenYl)-(6-(5-(((2-methansulfonvl-ethyl)-methyl)-amino)methyl)-furan-2-yl)-pyridoí3.4-dlpyrimidin-4-vl)-amÍn
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 5-(4-(4-benzyioxyfenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (0,217 g, 0,473 mmol) reagoval s N-methyl-N-(2-methansu!fonylethyl)aminem (0,411 g, 3,00 mmol). Čištění silikagelovou chromatografii s elucí směsí 2 - 5 % MeOH/CHCb, a následným rozetřením s etherem io poskytlo produkt jako bleděžlutou pevnou látku (0,030 g, 0,055 mmol, 12%); δΗ [2Hs]DMS0 10,20 (1H, s), 9,11 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,59 (1H, s), 7,71 (2H,d), 7,33-7,52 (5H, m), 7,06-7,14 (3H, m), 6,59 (1 H,d),
5,14 (2H, s), 3,72 (2H, s), 3,20-3,40 (2H, m, nezřetelný z důvodu přítomnosti vody), 3,04 (3H, s), 2,85 (2H, t), 2,29 (3H, s); m/z (M+1+)
544.
Příklad 16
Dimethylamid kvseliny(2S)-1-{5-[4-(4-benzvloxv-fenylamino)pvridof3,4-dlpyrimidin-6-yl1-furan-2-vlmethyl)-pVřrolidin-2-karboxylové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 5-(4-(4-benzyloxyfenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl-furan-2-karbaldehyd (0,217 g, 0,472 mmol) reagoval s L-Ν,Ν dimethylprolinamidem (0,240 g, 2,10 mmol). Čištění silikagelovou chromatografii s elucí směsí 2 - 4 % MeOH/CHCb, následované koncentrací ze směsi ether/i-hexan poskytlo produkt jako bleděžlutou pevnou látku (0,127 g, 0,231 mmol, 49%); 5H (2H6)DMSO 10,25 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,32-7,52 (5H, m), 7,05-7,12 (3H, m), 6,46 (1H, d), 5,14 (2H, s), 3,83 (2H, kvart.), 3,51-3,63 (1H, m), 3,32 (2H, m, nezřetelný z důvodu přítomnosti vody), 2,96 (3H, s), 2,77 (3H, s), so 1,63-1,82 (4H, m); m/z (M+1+) 549.
- '55— • 9 9 · • 9 • · _ „ · 9 · Λ · · *
94 ♦; · ·| · 9 » ·' ·
99· 99<
“ ίϊ ^Ti
Příklad 17
N-(2-((5-(4-(4-benzvloxvfenvlamino)-pvridof3,4-d1pyrimidin-6-vl)-furan2-ylmethyl)amino)-ethvl)-methansulfonamid hydrochlorid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 5-(4-(4-benzyloxyfenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (0,200 g, 0,435 mmol) reagoval s 2-{methansulfonamido)ethylaminem (0,350 g, 2,53 mmol) a triethylaminem (10 kapek). Ukončení reakce pomocí vody, okyselení na pH 1 zředěnou HCI, a zředění acetonem poskytlo io žlutou sraženinu. Ta byla oddělena filtrací a promyta vodou a acetonem za získání produktu jako žluté pevné látky, která byla sušena při 60 °C ve vakuu (0,200 g, 0,324 mmol, 74 %); 5H [2H6]DMSO 11,40 (1H, s), 9,63 (2H, br s), 9,50 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,82 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,12-7,32 (5H, m), 7,11 (1H, d), 7,13 (2H,
d), 6,88 (1 H,d), 5,17 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,35-3,43 (2H, m), 3,13-3,21 <2H, m), 2,98 (3H, s); m/z (M+1+) 545.
Příklad 18 (4-benzvloxvfenyl)-(6-(5-(1.3-dioxolan-2-vl-fursíh-2-vl)pvrídof3,4-d120 pvrimidin-4-yl)amin
Reakce (4-benzyloxyfenyl)-(6-chlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu (5,44 g, 15,0 mmol), 5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furanu (10,4 g, 24,2 mmol) a chloridu bis-(trifenylfosfin)paladnatého (katalytické množství) v dioxanu (150 ml) podle způsobu B, s následným čištěním chromatografií na silíkagelu (eluce směsí 50 100% EtOAc/i-hexan), umožnilo izolaci dioxolanového produktu (3,45 g, 7,40 mmol, 49 %); δΗ [2H6]DMSO 10,28 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,61 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,31-7,52 (5H, m), 7,14 (1H, d), 7,09 (2H, d), 6,77 (1H, d), 6,03 (1H, s), 5,15 (2H, s), 3,95-4,19 (4H,
m).
__ f* Λ
- oo *4 4« * 4 4 · • 4 4 4
44« 4«4 _
Příklady 19 až 24
Následující sloučeniny a popřípadě jejich hydrochloridové soli se připravují analogickými způsoby s použitím vhodných výchozích látek:
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-{4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-Nmethylimidazol-2-yl- pyrido[3,4-d]pyrimidÍn-4-yl)-amin; (4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-(dÍmethylaminomethyl-N-methylimidazol-2yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
io (4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-imidazol-2yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl-amin;
(4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-(dimethylaminomethyí-imidazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(1-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-Nis methylimidazol~2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(1-(dimethylaminomethyl)-N-methylimidazol-2yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin.
Biologická data
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly testovány na inhibiční aktivitu proteinové tyrozínkinázy v testech fosforylace substrátu a testech buněčné proliferace.
Testy fosforylace substrátu používají rekombinantní konstrukty intracelulárních domén c-erbB-2 a c-erbB-4, které jsou konstitutivně aktivní, exprimované bakulovirem a EGFr izolovaný ze solubilizovaných buněčných membrán A431. Tato metoda měří schopnost izolovaných enzymů katalyzovat přenos γ-fosfátu z ATP na tyrozinové zbytky v biotinylovaném syntetickém peptidu (BiotinGluGluGluGluTyrFeGluLeuVal). Enzym se ínkubuje 30 min při pokojové teplotě s 10 mM MnCI2, ATP a peptidem při koncentracích ·· MM • 9 • ·«· *»« ** *·
Γ*τ
U/ *· * * · » * · · ··· ««« ··
Km, a testovaná sloučenina (naředěná ze zásobního roztoku 5 mM v DMSO, konečná koncentrace DMSO je 2 %) v 40 mM pufru HEPES, pH 7,4. Reakce se zastaví přídavkem EDTA (konečná koncentrace 0,15 mM) a vzorek se převede do 96-jamkové destičky potažené streptavidinem. Destička se promyje a hladina fosfotyrozinu na peptídu se stanoví s použitím antifosfotyrozinové protilátky značené europiem a kvantifikované fluorescenční technikou s časovým rozlišením. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 jako hodnoty IC5o v nM.
Test buněčné proliferace používá imortalizované buněčné linie ío epiteíu mléčné žlázy (HB4a), která byla transformována zvýšenou expresí c-erbB-2. Růst těchto buněk v médiu s nízkým obsahem séra je závislý na c-erbB-2 tyrotyrozinkinázové aktivitě; Specificita účinku testovaných látek na tyrozinkináza dependentním růstu proti obecné toxicitě se určuje porovnáním s buněčnou linií HB4a, která byla 15 transfekována ras. Buňky jsou vysety s koncentrací 3000/jamku v 96jamkových destičkách v 0,1 ml média a jsou ponechány přichytit se přes noc. Testovaná sloučenina se přidá v 0,1 ml média s konečnou koncentrací 0,5 % DMSO, destičky se inkubují 4 dny při 37 °C. Buňky se potom mikroskopicky vyšetřují na důkazy morfologické
2o detransformace a buněčná hmota se odhaduje barvením methylenovou modří a měřením absorbance při 620 nm. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 níže jako hodnoty IC50 v nM. Aktivita vzhledem k řadě v přírodě se vyskytujících lidských tumorových buněčných linií (BT474-mléčná žláza, HN5-hlava a krk, N87-žaludek a Calu3-plíce) s nadměrnou expresí EGFr nebo c-erbB-2 se stanoví se zvolenými sloučeninami stejným způsobem. Výsledky jsou také ukázány v tabulce 1 níže jako hodnoty IC5o v nM.
AA AA • · A • a • A
A A
AAA •A «·<» » A A «•A * A «
A A A a *· Aa
A·
A A
A * • AA
A· »A
Tabulka 1 »AAA AAA·
| Proliferace buněk | HN5 | 350 | ||||||||||
| rt □ TO O | 340 | |||||||||||
| N87 | 09 | |||||||||||
| BT474 | 380 | |||||||||||
| sbj e^gn | 2100 | O O O co | 16000 | 8200 | 2200 | 15000 | 000 tfr | 3900 | 8700 | 5900 | ||
| HB4a erbB-2 | 430 | 500 | 29000 | 5600 | 1500 | 410 | 100 | 730 | 250 | 50000 | ||
| Fosforylace substrátu | erbB-4 | 1400 | 760 I | 190 | 530 | 1600 | 2400 | xr co | o ¢0 r- | o o o | 450 | |
| erbB-2 | 70 _i | 60 I | 10 | CO v | 110 | 98 | 44 | t. | 22 | 0Ϊ | ||
| EGFr | 170 | : 170 | 140 | 130 | 260 | 380 | 79 | 720 | 95 | 140 | oo oo | |
| Příklad | T“ | co | xf | Ul | (0 | r- | 00 | σ» | o | - |
·« ···· 1 · · · ♦ • · ·»· ·«·
O)
ΙΟ
| Proliferace buněk | HN5 | 460 | 350 | 3300 | I 720 | ||
| co □ n O | 3700 | ||||||
| N87 | 0Z9 | 150 | |||||
| BT474 | 100 | ||||||
| HB4a ras | 7600 | >50000 | 8500 | 7900 | 3500 | ||
| HB4a erbB-2 | 440 | 170 | 300 | 2100 | 250 | ||
| Fosforylace substrátu | erbB-4 | 490 | 480 | 3900 | 1500 | 2800 | 760 |
| erbB-2 | -'t | 420 | 30 | 280 | 29 | ||
| EGFr | co | ||||||
| Příklad | T™ | co | xř | m | co | N |
©
Q.
U) (C
N
!
··· ·* ” a
cn
- WV PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Sloučenina vzorce (I):
nebo její sůl;
kde X je N nebo CH;
Y je skupina W(CH2), (CK2)W nebo W, kde W je O, S(0)m kde m je O, 1 nebo 2, nebo NRa kde Ra je atom vodíku nebo Ci.8aíkylová skupina;
R1 je zvoleno ze skupiny kruhů fenyl, furan, thiofen, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyrrol, oxazol, izoxazol, oxadíazol, thiazoi, izothiazol, triazol, tetrazol a imidazol nebo hydrogenovaných derivátů výše uvedených skupin, kde kruh je substituován:
buď (a) jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny dioxolanyl, hydroxy-Ci.4alkyl, Ci^alkylamino-C^alkyl nebo di(Ci-4alkyl)amino-Ci.4alkyl;
nebo (b) jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými z
M1-M2-M3-M4, M1-M5 nebo M1-M2-M3’-M6 kde
M1 .znamená C1.4alkylovou . skupinu,., kde skupina. CH2. je. případně nahrazena skupinou CO;
M2 znamená NR12 nebo CR12R13, ve kterých R12 a R13 každá nezávisle znamenají H nebo Ci.4alkyl;
M3 znamená Ci-4alkylovou skupinu;
M3 znamená Ci.4alkylovou skupinu nebo není přítomna;
M4 znamená CN, NR12S(O)mR13, S(O)mNR14R15 * * * * a , CONR14R15, S{0)mR13 nebo CO2R13, ve kterých R12, R13 a m jsou jak definováno výše a R14 a R15 každá nezáviste znamená H nebo Ci-4alkyl, nebo R14 a R15 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají 5- nebo 6-členný kruh popřípadě obsahující 1 nebo 2 další heteroatomy zvolené z N, O nebo S(O)m, přičemž v tomto kruhu jakýkoliv přítomný atom dusíku může být popřípadě substituován Ci.4alkylovou skupinou;
M5 znamená skupinu NR14R15, nebo skupinu kde t znamená 2 až 4 a Rie znamená OH, OCi-4alkyl nebo
NR14R15; a
Ms znamená C3^cykloalkylovou skupinu, skupinu NR14R15, nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy zvoíene'z N, O nebo S;
a R1 je popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma skupinami halogen, Ci.4alkyl nebo Ci.4alkoxy;
R2 znamená atom vodíku;
každá skupina R5 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, hydroxy, halogen, Ci.4alkyl, Ci.4alkoxy, Ci-4alkylamino, di[Ci.4alkyl]amino, Ci-4alkylthio, Ci-4alkytsulfinyl,
Ci-4aikýisulfonyl, Ci.4alkylkarbónýl, Ci-4alkylkarbámoyl, di[Ci.4alkyl]karbamoyl, karbamyl, Ci-4alkoxykarbonyl, kyano, nitro a trifluormethyl, a n je 1,2 nebo 3;
• * • · · * 1 *·· ···
R3 je skupina ZR4, kde Z je připojena na R4 prostřednictvím skupiny (CH2)P, kde p je 0, 1 nebo 2 a Z je atom kyslíku, dikarbonyl, O(CH2), CH(CN), S(O)m nebo NRb, kde Rb je atom vodíku nebo Ci-4alakyl;
a R4 je popřípadě substituovaná skupina fenyl, dioxolanyl, thienyl, cyklohexyl nebo pyridyl;
kde jakýkoliv případný substituent na R4 je buď (a) zvolen ze skupiny (C H2)qS(O)m-C1.4alkyl1 (CH2)qS(O)m-C3-8cykloalkyl, (CH2)qSO2NR8R9, (CH2)qNR3R9, (CH2)qCO2R8, (CH2)qOR8, (CH2)qCONR6R9, (CH2)qNR3COR9, (CH2)qCOR8, (CH2)qR8, NR6SO2R9 a S(O)mR8, kde q je celé číslo od 0 do 4 včetně a m je jak definováno výše; a kde R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci.4 alkyl, Ca-ecykloalkyl, aryl, a 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, který muže být stejný nebo různý, a který obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z N, O nebo S(O)m s podmínkou, že heterocyklický kruh neobsahuje dva sousední atomy O nebo S(O)m; nebd (b) je zvolen ze skupiny halogen, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro a kyano;
• ·
2. Solvát sloučeniny podle nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde X znamená atom
5 dusíku.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde Y je NRb, NRb(CH2), nebo (CH2)NRb, s výhodou je Y NRb a Rb je s výhodou atom vodíku nebo methyl.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde R1 je jak definováno v nároku 1 substituovaná skupinou zvolenou z M1M2-M3-M4, M1-M5 nebo M1-M2-M3'-M6 jak definováno v nároku 1 nebo 2.
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4 nebo 5, kde M1 znamená CH2) CO, CH2CH2 nebo CH2CO; M2 znamená NR12, kde R12 je jak definováno v nárokuji; M3 znamená CH2, CH2CH2 nebo propyl; M3' znamená CH2, ethyl, propyi, izopropyl
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9614756.6A GB9614756D0 (en) | 1996-07-13 | 1996-07-13 | Heterocyclic compounds |
| GBGB9625495.8A GB9625495D0 (en) | 1996-12-07 | 1996-12-07 | Heterocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ8799A3 true CZ8799A3 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=26309691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9987A CZ8799A3 (cs) | 1996-07-13 | 1997-07-11 | Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6207669B1 (cs) |
| EP (1) | EP0912572B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000515136A (cs) |
| KR (1) | KR20000023813A (cs) |
| CN (1) | CN1230185A (cs) |
| AP (1) | AP9901435A0 (cs) |
| AR (1) | AR007855A1 (cs) |
| AT (1) | ATE231148T1 (cs) |
| AU (1) | AU3693697A (cs) |
| BR (1) | BR9710362A (cs) |
| CA (1) | CA2260058A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ8799A3 (cs) |
| DE (1) | DE69718472T2 (cs) |
| EA (1) | EA199900021A1 (cs) |
| ES (1) | ES2191187T3 (cs) |
| ID (1) | ID19430A (cs) |
| IS (1) | IS4936A (cs) |
| NO (1) | NO990123L (cs) |
| PE (1) | PE91098A1 (cs) |
| PL (1) | PL331154A1 (cs) |
| TR (1) | TR199900048T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998002437A1 (cs) |
Families Citing this family (241)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
| PT885198E (pt) | 1996-03-05 | 2002-06-28 | Astrazeneca Ab | Derivados de 4-anilinoquinazolina |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| CA2309690A1 (en) | 1997-11-11 | 1999-05-20 | Pfizer Products Inc. | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents |
| GB9800569D0 (en) * | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE69939864D1 (de) | 1998-01-29 | 2008-12-18 | Amgen Inc | Ppar-gamma modulatoren |
| SE514237C2 (sv) | 1998-02-26 | 2001-01-29 | Ericsson Telefon Ab L M | Utbytbart kontaktdon för inbördes roterande enheter och en bärbar anordning försedd med sådant kontaktdon |
| BR9911365A (pt) | 1998-06-19 | 2001-03-13 | Pfizer Prod Inc | Compostos pirrolo[2,3-d]pirimidina |
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| BRPI9914164B8 (pt) * | 1998-09-29 | 2021-05-25 | American Cyanamid Co | compostos de 3-ciano quinolina |
| AU2012209038B2 (en) * | 1998-09-29 | 2013-09-26 | Wyeth Holdings Corporation | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
| UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
| JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
| US7041691B1 (en) | 1999-06-30 | 2006-05-09 | Amgen Inc. | Compounds for the modulation of PPARγ activity |
| EP1192151B1 (en) | 1999-07-09 | 2007-11-07 | Glaxo Group Limited | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
| NZ518028A (en) | 1999-11-05 | 2004-03-26 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| UA75055C2 (uk) * | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
| CA2393640C (en) | 1999-12-10 | 2006-09-05 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| AR029423A1 (es) | 1999-12-21 | 2003-06-25 | Sugen Inc | Compuesto derivado de pirrolo-[pirimidin o piridin]-6-ona, metodo de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un metodo para regular, modular o inhibir la actividad de la proteina quinasa y un metodo de tratar o prevenir una enfermedad de mamiferos |
| CA2395593C (en) | 1999-12-24 | 2011-08-02 | Aventis Pharma Limited | Azaindoles |
| US6521618B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
| CZ20023993A3 (cs) | 2000-06-26 | 2004-02-18 | Pfizer Products Inc. | Pyrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny jako imunosupresivní činidla |
| TWI307339B (en) * | 2000-06-30 | 2009-03-11 | Glaxo Group Ltd | Quinazoline ditosylate salt comprounds |
| EP1777218B1 (en) | 2000-10-20 | 2008-12-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for the preparation of 4-phenoxy quinoline derivatives |
| KR20020051675A (ko) * | 2000-12-23 | 2002-06-29 | 이상남 | 4-페닐아미노티에노 [3,2-디] 피리미딘 유도체 및 이의제조방법 |
| AU2002231368C1 (en) | 2001-01-05 | 2018-08-16 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor I receptor |
| ES2236481T3 (es) * | 2001-01-16 | 2005-07-16 | Glaxo Group Limited | Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer. |
| DE60212487T2 (de) | 2001-04-13 | 2006-12-21 | Pfizer Products Inc., Groton | Bizyklisch substituierte 4-Aminopyridopyrimidinderivate |
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
| GB0115109D0 (en) * | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| TW200406390A (en) | 2002-01-17 | 2004-05-01 | Neurogen Corp | Substituted quinazolin-4-ylamine analogues |
| JP2005527511A (ja) | 2002-03-01 | 2005-09-15 | ファイザー インコーポレイテッド | 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法 |
| US20030225273A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-12-04 | Michaelides Michael R. | Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors |
| US20050176740A1 (en) * | 2002-04-08 | 2005-08-11 | Spector Neil L. | Cancer treatment method comprising administering an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| US7585866B2 (en) * | 2002-07-31 | 2009-09-08 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| US7629347B2 (en) * | 2002-10-09 | 2009-12-08 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| KR20050086784A (ko) | 2002-11-26 | 2005-08-30 | 화이자 프로덕츠 인크. | 이식 거부반응의 치료 방법 |
| AU2003300898A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Neurogen Corporation | Carboxylic acid, phosphate or phosphonate substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators |
| PT1585743E (pt) | 2002-12-19 | 2007-07-12 | Pfizer | Compostos de 2- (1h-indazol-6-ilamin)-benzamida como inibidores de proteína-cinases úteis para o tratamento de doenças aftálmicas. |
| SI1625121T1 (sl) | 2002-12-20 | 2010-04-30 | Pfizer Prod Inc | Derivati pirimidina za zdravljenje abnormalne rasti celic |
| PT1603570E (pt) | 2003-02-26 | 2013-03-26 | Sugen Inc | Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase |
| EP1636195A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-03-22 | Pfizer Products Inc. | Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors |
| TW200510373A (en) * | 2003-07-14 | 2005-03-16 | Neurogen Corp | Substituted quinolin-4-ylamine analogues |
| US7329664B2 (en) * | 2003-07-16 | 2008-02-12 | Neurogen Corporation | Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues |
| WO2005011607A2 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of cancers expressing p95 erbb2 |
| EP1660504B1 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-29 | Pfizer Inc. | Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| US7223761B2 (en) | 2003-10-03 | 2007-05-29 | Amgen Inc. | Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound |
| WO2005044788A1 (ja) | 2003-11-11 | 2005-05-19 | Eisai Co., Ltd. | ウレア誘導体およびその製造方法 |
| GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US7671072B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
| EP1699780A1 (en) | 2003-12-23 | 2006-09-13 | Pfizer, Inc. | Novel quinoline derivatives |
| WO2005067546A2 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
| TW200529846A (en) | 2004-02-20 | 2005-09-16 | Wyeth Corp | 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors |
| US20080269238A1 (en) * | 2004-04-01 | 2008-10-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Thiazolopyrimidine Derivative |
| WO2005118588A1 (ja) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合複素環化合物 |
| CA2569404A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Amphora Discovery Corporation | Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| CA2573821A1 (en) | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Pfizer Products Inc. | Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody |
| BRPI0513915A (pt) | 2004-08-26 | 2008-05-20 | Pfizer | compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase |
| US8969379B2 (en) | 2004-09-17 | 2015-03-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide |
| TW200621251A (en) | 2004-10-12 | 2006-07-01 | Neurogen Corp | Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues |
| EP1838712B8 (en) | 2004-12-14 | 2011-10-12 | AstraZeneca AB | Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents |
| RU2413735C2 (ru) | 2005-03-31 | 2011-03-10 | Эдженсис, Инк. | Антитела и родственные молекулы, связывающиеся с белками 161p2f10b |
| CA2604357C (en) | 2005-04-26 | 2012-01-17 | Pfizer Inc. | P-cadherin antibodies |
| TW200740820A (en) * | 2005-07-05 | 2007-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
| US9006240B2 (en) | 2005-08-02 | 2015-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for assay on the effect of vascularization inhibitor |
| AU2006297571B2 (en) | 2005-09-07 | 2012-03-15 | Amgen Fremont Inc. | Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1 |
| EP1928861B1 (en) | 2005-09-20 | 2010-11-17 | AstraZeneca AB | 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| ES2374450T3 (es) | 2005-09-20 | 2012-02-16 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina. |
| ATE541844T1 (de) | 2005-12-21 | 2012-02-15 | Abbott Lab | Antivirale verbindungen |
| DE602006015861D1 (de) | 2005-12-21 | 2010-09-09 | Abbott Lab | Antivirale verbindungen |
| US7915411B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-03-29 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| JP4383525B2 (ja) | 2006-05-09 | 2009-12-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | シクロアルキルアミノ酸誘導体およびその医薬組成物 |
| NL2000613C2 (nl) | 2006-05-11 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | Triazoolpyrazinederivaten. |
| RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
| US8492378B2 (en) | 2006-08-03 | 2013-07-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | GSK-3β inhibitor |
| JP5368096B2 (ja) | 2006-08-28 | 2013-12-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤 |
| BRPI0720169A2 (pt) | 2006-12-12 | 2013-12-24 | Takeda Pharmaceutical | Composto ou um sal do mesmo, prodroga, agente farmacêutico, método para a profilaxia ou tratamento de câncer, e, uso do composto |
| TWI399380B (zh) | 2006-12-20 | 2013-06-21 | Abbott Lab | 抗病毒化合物 |
| EP2121681B1 (en) | 2007-01-11 | 2015-04-15 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| KR101445892B1 (ko) | 2007-01-29 | 2014-09-29 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암 치료용 조성물 |
| US7776857B2 (en) | 2007-04-05 | 2010-08-17 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| CA2683559C (en) | 2007-04-13 | 2019-09-24 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating cancer resistant to erbb therapeutics |
| UA97834C2 (ru) | 2007-04-18 | 2012-03-26 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные сульфониламида для лечения анормального роста клеток |
| JP5518711B2 (ja) | 2007-09-07 | 2014-06-11 | アジェンシス，インコーポレイテッド | ２４ｐ４ｃ１２タンパク質に結合する抗体および関連分子 |
| US8080558B2 (en) | 2007-10-29 | 2011-12-20 | Natco Pharma Limited | 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti-cancer agent |
| KR101513326B1 (ko) | 2007-11-09 | 2015-04-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용 |
| US8466151B2 (en) * | 2007-12-26 | 2013-06-18 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| UY31704A (es) | 2008-03-12 | 2009-11-10 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto heterociclico fusionado |
| CA2716856C (en) | 2008-03-20 | 2013-02-19 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| US8252805B2 (en) | 2008-05-07 | 2012-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof |
| CA2999321A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| WO2010019473A1 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and methods of use |
| PT2384326E (pt) | 2008-08-20 | 2014-06-09 | Zoetis Llc | Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
| TW201014860A (en) * | 2008-09-08 | 2010-04-16 | Boehringer Ingelheim Int | New chemical compounds |
| CA2737597C (en) | 2008-10-16 | 2017-03-14 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
| WO2010054264A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Triact Therapeutics, Inc. | Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy |
| TWI385174B (zh) * | 2008-11-10 | 2013-02-11 | Nat Health Research Institutes | 作為酪胺酸激酶抑制劑之稠合雙環及多環嘧啶化合物 |
| CN101735200B (zh) * | 2008-11-17 | 2013-01-02 | 岑均达 | 喹唑啉类化合物 |
| WO2010090764A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
| EP2398797B1 (en) * | 2009-02-17 | 2013-11-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases |
| JP2012518657A (ja) | 2009-02-25 | 2012-08-16 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 併用抗癌治療 |
| WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
| EP2401613A2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US20100222381A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Hariprasad Vankayalapati | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
| US8642834B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-02-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| JP2012520893A (ja) | 2009-03-18 | 2012-09-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療 |
| CN106148547A (zh) | 2009-07-13 | 2016-11-23 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于癌症治疗的诊断方法和组合物 |
| EP2459191A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-06-06 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy |
| WO2011027249A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
| US20110064670A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Genentech, Inc. | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer agent |
| WO2011033006A1 (en) | 2009-09-17 | 2011-03-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients |
| EP2510110A1 (en) | 2009-11-13 | 2012-10-17 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
| WO2011073521A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-06-23 | Petri Salven | Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof |
| EP3150610B1 (en) | 2010-02-12 | 2019-07-31 | Pfizer Inc | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
| EP2519826A2 (en) | 2010-03-03 | 2012-11-07 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CA2783665A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CA2794952C (en) | 2010-04-01 | 2018-05-15 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of hiv |
| WO2011153050A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex |
| US8993634B2 (en) | 2010-06-02 | 2015-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of compounds that bind to Her2/neu receptor complex |
| WO2011153224A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
| CN104689314B (zh) | 2010-06-16 | 2018-02-02 | 高等教育联邦***-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
| MX2012014776A (es) | 2010-06-25 | 2013-01-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. |
| EP2596361A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-05-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy |
| JP2013538338A (ja) | 2010-07-19 | 2013-10-10 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗癌治療への応答可能性の増大した患者を同定する方法 |
| EP2596026B1 (en) | 2010-07-23 | 2020-04-08 | Trustees of Boston University | Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery |
| WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
| EP2630134B9 (en) | 2010-10-20 | 2018-04-18 | Pfizer Inc | Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators |
| EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
| US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
| MX2013010330A (es) | 2011-03-09 | 2014-11-26 | Richard G Pestell | Líneas de célula cancerosa de próstata, signaturas de gen, y usos de las mismas. |
| WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
| WO2012142164A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii |
| KR101762999B1 (ko) | 2011-04-18 | 2017-07-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 종양 치료제 |
| CA3019531A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Pfizer Inc. | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| ES2705950T3 (es) | 2011-06-03 | 2019-03-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
| US9416132B2 (en) | 2011-07-21 | 2016-08-16 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors |
| JP6297490B2 (ja) | 2011-08-31 | 2018-03-20 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 診断マーカー |
| WO2013042006A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
| SG11201400996SA (en) | 2011-09-30 | 2014-04-28 | Genentech Inc | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
| EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
| CN104271599A (zh) | 2011-11-08 | 2015-01-07 | 辉瑞公司 | 使用抗m-csf抗体治疗炎性疾病的方法 |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| EP2861302A4 (en) | 2012-05-14 | 2016-08-24 | Prostagene Llc | USE OF CCR5 MODULATORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
| WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
| US9394257B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-07-19 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 modulators and methods for their use |
| US9260426B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-02-16 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors |
| CN104755463A (zh) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | 卫材R&D管理有限公司 | 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法 |
| CA2941010A1 (en) | 2013-02-26 | 2014-09-04 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
| US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
| CN108997225A (zh) | 2013-03-14 | 2018-12-14 | 特雷罗药物股份有限公司 | Jak2和alk2抑制剂及其使用方法 |
| WO2014147246A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
| US9206188B2 (en) | 2013-04-18 | 2015-12-08 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors |
| KR102204279B1 (ko) | 2013-05-14 | 2021-01-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지 |
| WO2015035410A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Triact Therapeutic, Inc. | Cancer therapy |
| DK3052102T3 (da) | 2013-10-04 | 2020-03-09 | Aptose Biosciences Inc | Sammensætninger til behandling af cancere |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| EP4012049A3 (en) | 2014-04-04 | 2022-08-24 | Crown Bioscience, Inc. (Taicang) | Methods for determining responsiveness to mek/erk inhibitors |
| US20170027940A1 (en) | 2014-04-10 | 2017-02-02 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| EA033919B1 (ru) | 2014-04-30 | 2019-12-10 | Пфайзер Инк. | Соединённые циклоалкилом дигетероциклические производные |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| JP6811706B2 (ja) | 2014-07-31 | 2021-01-13 | ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー | Ｅｐｈａ４に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用 |
| MX2017001980A (es) | 2014-08-28 | 2017-05-04 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion. |
| EP3233829B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
| CN107223163A (zh) | 2014-12-24 | 2017-09-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于膀胱癌症的治疗，诊断和预后方法 |
| LT3263106T (lt) | 2015-02-25 | 2024-01-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas |
| AU2015384801B2 (en) | 2015-03-04 | 2022-01-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| EP3611506B1 (en) | 2015-04-20 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
| EP3288957A4 (en) | 2015-05-01 | 2019-01-23 | Cocrystal Pharma, Inc. | NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER |
| JP6510075B2 (ja) | 2015-05-18 | 2019-05-08 | トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ |
| CN107801379B (zh) | 2015-06-16 | 2021-05-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 抗癌剂 |
| ES2882255T3 (es) | 2015-07-01 | 2021-12-01 | California Inst Of Techn | Sistemas de administración basados en polímeros de ácido múcico catiónicos |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| EP3331510A4 (en) | 2015-08-03 | 2019-04-03 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | COMBINATORIAL THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| MX2018006781A (es) | 2015-12-03 | 2018-11-09 | Agios Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap. |
| US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| AU2017379847B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-05-26 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
| DK3558955T3 (da) | 2016-12-22 | 2021-10-25 | Amgen Inc | Benzisothiazol-, isothiazolo[3,4-b]pyridin-, quinazolin-, phthalazin-, pyrido[2,3-d]pyridazin- og pyrido[2,3-d]pyrimidinderivater som kras-g12c-inhibitorer til behandling af lunge-, pankreas- eller kolorektalcancer |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| CN116003405A (zh) | 2017-09-08 | 2023-04-25 | 美国安进公司 | Kras g12c的抑制剂及其使用方法 |
| JP7196160B2 (ja) | 2017-09-12 | 2022-12-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン |
| US20200237766A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer |
| AU2019262589B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-07-07 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| MA52496A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| AU2019278998B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-11-09 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| US20190375749A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| CA3100390A1 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
| WO2020023910A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
| US20210393632A1 (en) | 2018-10-04 | 2021-12-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Egfr inhibitors for treating keratodermas |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| AU2019391097A1 (en) | 2018-12-04 | 2021-05-20 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| JP2022513971A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| JP2022513967A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| IL283639B1 (en) | 2018-12-20 | 2024-02-01 | Amgen Inc | KIF18A inhibitors |
| ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
| CN113412262A (zh) | 2019-02-12 | 2021-09-17 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂 |
| WO2020180770A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
| KR20210146287A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
| JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置 |
| JP2022519923A (ja) | 2019-03-22 | 2022-03-25 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｐｋｍ２モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法 |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| MX2021014126A (es) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas en estado solido. |
| EP4007638A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as kif18a inhibitors |
| CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
| CA3147451A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| CN114302880A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-08 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
| AU2020369569A1 (en) | 2019-10-24 | 2022-04-14 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer |
| WO2021091967A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| BR112022008565A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras |
| TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| WO2021092115A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| EP4058432A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用 |
| KR20220124768A (ko) | 2020-01-07 | 2022-09-14 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Shp2 억제제 투여 및 암 치료방법 |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| AU2021293228A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-09 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
| KR20230081726A (ko) | 2020-09-03 | 2023-06-07 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도 |
| MX2023003060A (es) | 2020-09-15 | 2023-04-05 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer. |
| AR124449A1 (es) | 2020-12-22 | 2023-03-29 | Qilu Regor Therapeutics Inc | Inhibidores de sos1 y usos de los mismos |
| AR125782A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| US20220396589A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-12-15 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO744352L (cs) * | 1973-12-12 | 1975-07-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US4166735A (en) * | 1977-01-21 | 1979-09-04 | Shell Oil Company | Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| AR004010A1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
-
1997
- 1997-07-11 CN CN97197787A patent/CN1230185A/zh active Pending
- 1997-07-11 PE PE1997000610A patent/PE91098A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-11 ID IDP972413A patent/ID19430A/id unknown
- 1997-07-11 JP JP10505597A patent/JP2000515136A/ja not_active Ceased
- 1997-07-11 CZ CZ9987A patent/CZ8799A3/cs unknown
- 1997-07-11 BR BR9710362A patent/BR9710362A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-11 PL PL97331154A patent/PL331154A1/xx unknown
- 1997-07-11 ES ES97933661T patent/ES2191187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 TR TR1999/00048T patent/TR199900048T2/xx unknown
- 1997-07-11 WO PCT/EP1997/003673 patent/WO1998002437A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-11 AR ARP970103101A patent/AR007855A1/es unknown
- 1997-07-11 US US09/214,261 patent/US6207669B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-11 DE DE69718472T patent/DE69718472T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-11 AT AT97933661T patent/ATE231148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 EA EA199900021A patent/EA199900021A1/ru unknown
- 1997-07-11 EP EP97933661A patent/EP0912572B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 CA CA002260058A patent/CA2260058A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-11 AU AU36936/97A patent/AU3693697A/en not_active Abandoned
- 1997-07-11 AP APAP/P/1999/001435A patent/AP9901435A0/en unknown
-
1998
- 1998-12-29 IS IS4936A patent/IS4936A/is unknown
-
1999
- 1999-01-12 NO NO990123A patent/NO990123L/no unknown
- 1999-01-13 KR KR1019997000299A patent/KR20000023813A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6207669B1 (en) | 2001-03-27 |
| IS4936A (is) | 1998-12-29 |
| PL331154A1 (en) | 1999-06-21 |
| DE69718472T2 (de) | 2003-11-06 |
| TR199900048T2 (xx) | 1999-04-21 |
| CA2260058A1 (en) | 1998-01-22 |
| AR007855A1 (es) | 1999-11-24 |
| ES2191187T3 (es) | 2003-09-01 |
| WO1998002437A1 (en) | 1998-01-22 |
| AP9901435A0 (en) | 1999-03-31 |
| DE69718472D1 (de) | 2003-02-20 |
| CN1230185A (zh) | 1999-09-29 |
| JP2000515136A (ja) | 2000-11-14 |
| ATE231148T1 (de) | 2003-02-15 |
| NO990123D0 (no) | 1999-01-12 |
| AU3693697A (en) | 1998-02-09 |
| EA199900021A1 (ru) | 1999-08-26 |
| NO990123L (no) | 1999-01-13 |
| ID19430A (id) | 1998-07-09 |
| EP0912572B1 (en) | 2003-01-15 |
| PE91098A1 (es) | 1999-01-15 |
| EP0912572A1 (en) | 1999-05-06 |
| KR20000023813A (en) | 2000-04-25 |
| BR9710362A (pt) | 1999-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ8799A3 (cs) | Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek | |
| US6723726B1 (en) | Protein tyrosine kinase inhibitors | |
| US6391874B1 (en) | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors | |
| EP1047694B1 (en) | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors | |
| US6169091B1 (en) | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors | |
| ES2295035T3 (es) | Anilinoquinazolinas como inhibidores de proteina tirosina quinasa. | |
| EP0843671A1 (en) | Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20110160185A9 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors | |
| TW200914443A (en) | Process for preparing substituted quinazolinyl furanaldehyde | |
| WO2002044156A2 (en) | Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors | |
| WO1999035132A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US20050009845A1 (en) | Thienopyrimidine compounds as protein tyrosine kinase inhibitors | |
| US7482455B2 (en) | Chemical compounds | |
| MXPA99000483A (en) | Biciclic heteroaromatic compounds as protein inhibitors tirosin cin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |