KR101445892B1

KR101445892B1 - 미분화형 위암 치료용 조성물

Info

Publication number: KR101445892B1
Application number: KR1020097017694A
Authority: KR
Inventors: 유지 야마모토
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2007-01-29
Filing date: 2008-01-28
Publication date: 2014-09-29
Also published as: US20100048620A1; EP2119707A1; IL200090A0; JPWO2008093855A1; AU2008211952B2; IL200090A; CA2676796C; AU2008211952A1; CN101600694A; EP2119707A4; WO2008093855A1; CA2676796A1; US8962655B2; KR20090108100A; EP2119707B1; JP5319306B2

Abstract

본 발명의 과제는 미분화형 위암에 대한 치료제, 키트 및 치료 방법을 제공하는 것, 그리고 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여, 보다 유효하게 효과를 발휘하는 의약 조성물, 키트 및 치료 방법을 제공하는 것에 있다. 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질과 위암 치료 물질을 조합하여 사용함으로써, 미분화형 위암에 대하여 보다 유효하게 효과를 발휘할 수 있다. 또한, FGFR2 저해 물질과 위암 치료 물질을 조합하여 사용함으로써, FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 보다 유효하게 효과를 발휘할 수 있다.

Description

미분화형 위암 치료용 조성물{COMPOSITION FOR TREATMENT OF UNDIFFERENTIATED-TYPE OF GASTRIC CANCER}

본 발명은 선유아 세포 증식 인자 리셉터 2 (이하, 「FGFR2」라고 칭하는 경우가 있다) 의 키나아제 활성을 저해하는 활성을 갖는 물질 (이하, 「FGFR2 저해 물질」이라고 칭하는 경우가 있다) 과, 위암 치료 물질 또는 상기 FGFR2 저해 물질과는 상이한 FGFR2 저해 물질을 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제, 키트 및 치료 방법, 상기 치료제의 제조를 위한 FGFR2 저해 물질의 사용 그리고 상기 치료제를 위한 FGFR2 저해 물질에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, FGFR2 저해 물질과, 위암 치료 물질 또는 상기 FGFR2 저해 물질과는 상이한 FGFR2 저해 물질을 조합하여 이루어지는 의약 조성물 및 키트, 상기 생체에 대하여 FGFR2 저해 물질과, 위암 치료 물질 또는 상기 FGFR2 저해 물질과는 상이한 FGFR2 저해 물질을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법, 상기 의약 조성물의 제조를 위한 FGFR2 저해 물질의 사용 그리고 상기 의약 조성물을 위한 FGFR2 저해 물질에 관한 것이다.

위암은 암에 의한 사망 원인의 주요한 암종의 하나이다. 위암은 병리 조직학적으로 분화형 위암 (differentiated gastric cancer) 과 미분화형 위암 (undifferentiated gastric cancer) 으로 분류되고, 미분화형 위암에는 저분화선암 (poorly differentiated adenocarcinoma), 인환 세포암 (signet-ring cell carcinoma), 점액암 (mucinous carcinoma) 등이 포함된다.

미분화형 위암에서는 암 세포가 확산되기 쉽고, 또한 선유화되어 경성 위암 (scirrhous gastric cancer) 이 되기 쉽다. 그리고, 미분화형 위암은 특히 젊은층에 있어서 관찰되고, 침윤성 증식 및 전이를 일으켜, 예후 불량이 되는 것으로 알려져 있다 ⁽¹⁾.

FGFR2 (K-sam 이라고도 한다) 는 미만성 위암 (diffuse-type gastric cancer), 즉 미분화형 위암에 있어서 증폭되어 있고, 암의 악성화에 관여하고 있는 것이 알려져 있다 ^{(1, 2)}. 그리고, FGFR2 유전자는 미분화형 위암의 33 % 의 환자에 있어서 증폭되어 있고 ⁽²⁾, FGFR2 는 미분화형 위암의 약 50 % 의 환자에 있어서 양성이었던 것이 보고되어 있다 ⁽¹⁾.

FGFR2 유전자는 NIH3T3 세포를 형질 전환시킬 수 있고, 형질 전환된 세포는 누드 마우스에 있어서 조(造)종양성을 나타냈던 것이 보고되어 있다 ⁽³⁾. 또한, FGFR2 의 C 말 결실체는 형질 전환 활성이 강하고, 그리고 미분화형 위암 세포주에 주로 발현하고 있는 것이 보고되어 있다 ^{(1, 3)}. 예를 들어, 769 번째의 티로신 이후를 결실한 FGFR2 는 높은 형질 전환 활성을 갖고 있는 것이 보고되어 있다 ⁽³⁾.

또한, FGFR2 유전자는 저분화형 위암, 특히 경성 위암에 있어서 증폭되어 있고, 티로신 잔기 780, 784, 813 을 포함하는 C 말이 결실된 FGFR2 단백질은 경성 위암에 있어서 특히 발현되어 있는 것이 보고되어 있다 ⁽⁴⁾. 그리고, 활성화된 FGFR2 의 증폭은 경성 위암의 종양 증식에 기여하고 있는 것이 보고되어 있다 ⁽⁴⁾.

위암의 화학 요법제로서 종래 이용되고 있는 것에는, 5-플루오로우라실 유연체, 파클리탁셀 유연체 등이 있지만, 어느 것도 그 항종양 효과는 충분하다고는 할 수 없어, 새로운 항종양제의 개발이 절실히 요망되고 있었다.

최근, FGFR2 저해 물질인 디페닐아민 유도체는 인간 경성 위암 세포주의 세포 증식을 용량 의존적으로 억제하고, 인간 경성 위암 세포주 피하 이식 모델에 있어서, 항종양 효과를 나타낸 것이 보고되어 있다 ⁽⁵⁾.

또한, FGFR2 저해 물질인 4-[(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일)옥시]-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린은 K-sam 을 과잉 발현하고 있는 위암에 대하여 유효한 것이 시사되어 있다 ⁽⁶⁾.

이와 같이, FGFR2 저해 물질은 미분화형 위암, 바람직하게는 저분화선암, 인환 세포암, 점액암 및 경성 위암에 대하여, 증식 억제 작용 및 항종양 효과를 나타 내는 것이 시사되어 있다.

여기서, 혈관 신생 저해 물질로서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물이 알려져 있다 ^(7-9). 그러나, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물이 FGFR2 저해 활성을 갖는 것에 대해서는 일절 보고되어 있지 않다.

또한, 이들 화합물의 조합에 의해, 어떠한 효과를 나타내는지 아닌지에 대해서는 지금까지 보고되지 않았다.

(참고 문헌)

(1) Clinical Cancer Research. 2(8), 1373-1381, 1996.

(2) Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 127, 207-216, 2001.

(3) Cancer Research. 54, 3237-3241, 1994.

(4) Cancer Research. 59(24), 6080-6086, 1999.

(5) Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 14(4), 875-879, 2004.

(6) Proceeding of the American Association for Cancer Research. 47, 890, 2006.

(7) 국제 공개 제02/32872호 팜플렛

(8) 국제 공개 제2004/080462호 팜플렛

(9) 국제 공개 제2005/063713호 팜플렛

발명의 개시

본 발명은 이와 같은 상황을 감안하여 이루어진 것으로서, 그 해결하고자 하는 과제는 미분화형 위암에 대한 치료제, 키트 및 치료 방법을 제공하는 것, 그리고, FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 보다 유효하게 효과를 발휘하는 의약 조성물, 키트 및 치료 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 지금까지 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 FGFR2 저해 활성을 갖는 것을 알아내었다. 그리고, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은 미분화형 위암에 대하여 보다 유효하게 효과를 발휘하는 것을 알아내었다. 또한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 보다 유효하게 효과를 발휘하는 것을 알아내었다. 이들 지견에 기초하여 더욱 검토를 거듭한 결과, 인간 경성 위암 세포주 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은 위암 치료 물질과 병용함으로써, 위암 치료 물질 단독으로는 나타낼 수 없는 우수한 항종양 효과가 관찰되었다. 따라서, FGFR2 저해 물질, 예를 들어 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은 위암 치료 물질과 병용함으로써 우수한 항종양 활성을 나타내는 것으로 생각되고, FGFR2 저해 물질과 위암 치료 물질의 조합은 유용한 미분화형 위암 치료제 및 키트로서 사용할 수 있는 것, 그리고 미분화형 위암에 사용할 수 있는 것을 알아내었다.

즉 본 발명은 이하에 관한 것이다.

(1) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제.

(2) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 조합하여 이루어지는 의약 조성물.

(3) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 생체에 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 미분화형 위암의 치료 방법.

(4) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.

(5) 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제의 제조를 위한 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.

(6) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.

(7) 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 이루어지는, 미분화형 위암에 대한 치료를 위한 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

(8) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 투여하기 위한 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

(9) (a) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,

(b) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제를 함유하는 키트.

(10) (a) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,

(b) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물을 함유하는 키트.

(11) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제와, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 포함하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트.

(12) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대한 투여에 사용하기 위한 키트로서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하여 이루어지는 제제와, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 포함하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 상기 키트.

(13) 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 함께 생체에 투여되는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제.

(14) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 함께 생체에 투여되는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.

또한, 본 발명은 바람직하게는 이하에 관한 것이다.

(15) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제.

(16) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 조합하여 이루어지는 의약 조성물.

(17) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 생체에 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 미분화형 위암의 치료 방법.

(18) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.

(19) 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제의 제조를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.

(20) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.

(21) 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

(22) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 투여하기 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

(23) (a) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,

(b) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제를 함유하는 키트.

(24) (a) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,

(b) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물을 함유하는 키트.

(25) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제와, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 포함하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트.

(26) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대한 투여에 사용하기 위한 키트로서, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하여 이루어지는 제제와, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 포함하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 상기 키트.

(27) 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 함께 생체에 투여되는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제.

(28) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 함께 생체에 투여되는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.

또한, 본 발명은 이하에 관한 것이다.

(29) FGFR2 저해 물질과 위암 치료 물질을 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제.

(30) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, FGFR2 저해 물질과 위암 치료 물질을 조합하여 이루어지는 의약 조성물.

(31) FGFR2 저해 물질과 위암 치료 물질을 생체에 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 미분화형 위암의 치료 방법.

(32) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여, FGFR2 저해 물질과 위암 치료 물질을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.

(33) 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제의 제조를 위한 FGFR2 저해 물질 또는 위암 치료 물질의 사용.

(34) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 FGFR2 저해 물질 또는 위암 치료 물질의 사용.

(35) 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료를 위한 FGFR2 저해 물질 또는 위암 치료 물질.

(36) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 투여하기 위한 FGFR2 저해 물질 또는 위암 치료 물질.

(37) (a) FGFR2 저해 물질과 위암 치료 물질을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,

(b) FGFR2 저해 물질을 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제, 또는 위암 치료 물질을 포함하는 위암에 대한 치료제를 함유하는 키트.

(38) (a) FGFR2 저해 물질과 위암 치료 물질을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,

(b) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, FGFR2 저해 물질 또는 위암 치료 물질을 포함하는 의약 조성물을 함유하는 키트.

(39) FGFR2 저해 물질을 포함하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제와, 위암 치료 물질을 포함하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트.

(40) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대한 투여에 사용하기 위한 키트로서, FGFR2 저해 물질을 포함하여 이루어지는 제제와 위암 치료 물질을 포함하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 상기 키트.

(41) 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 함께 생체에 투여되는 것을 특징으로 하는 FGFR2 저해 물질을 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제 또는 위암 치료 물질을 포함하는 위암에 대한 치료제.

(42) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 함께 생체에 투여되는 것을 특징으로 하는 FGFR2 저해 물질 또는 위암 치료 물질을 포함하는 의약 조성물.

더욱 구체적으로는, 본 발명은 이하에 관한 것이다.

[1]. 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제.

일반식 (Ⅰ)

[식 (Ⅰ) 중, R¹ 은 식 -V¹-V²-V³ (식 중, V¹ 은 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬렌기를 의미한다；V² 는 단결합, 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 식 -CONR⁶- 로 나타내는 기, 식 -SO₂NR⁶- 로 나타내는 기, 식 -NR⁶SO₂- 로 나타내는 기, 식 -NR⁶CO- 로 나타내는 기 또는 식 -NR⁶- 로 나타내는 기를 의미한다 (식 중, R⁶ 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기를 의미한다)；V³ 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다；

R² 는 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 카르복실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONV^a11V^a12 (식 중, V^a11 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다；V^a12 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다；

Y¹ 은 식

(식 중, R⁷ 및 R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬티오기, 포르밀기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 아실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONV^d1V^d2 (식 중, V^d1 및 V^d2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다；

W¹ 및 W² 는 각각 독립적으로 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다；

R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 아실기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 알콕시카르보닐기를 의미한다；

R⁵ 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다]

[2]. R¹ 이 C_1-6 알킬기 (단, R¹ 은 C_1-6 알킬기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, C_1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C_1-6 알킬아미노기 및 디-C_1-6 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [1] 에 기재된 치료제.

[3]. R¹ 이 메틸기 또는 식

(식 중, R^a3 은 메틸기를 의미한다；R^a1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다；R^a2 는 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 중 어느 하나로 나타내는 기인 [1] 에 기재된 치료제.

[4]. R¹ 이 메틸기 또는 2-메톡시에틸기인 [1] 에 기재된 치료제.

[5]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONV^a11V^a12 (식 중, V^a11 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다；V^a12 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [1] 에 기재된 치료제.

[6]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONHV^a16 (식 중, V^a16 은 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다. 단, V^a16 은 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기인 [1] 에 기재된 치료제.

[7]. R² 가 식 -CONHV^a17 (식 중, V^a17 은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [1] 에 기재된 치료제.

[8]. R² 가 식 -CONHV^a18 (식 중, V^a18 은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [1] 에 기재된 치료제.

[9]. Y¹ 이 식

(식 중, R⁷¹ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기인 [1] 에 기재된 치료제.

[10]. R³ 및 R⁴ 가 수소 원자인 [1] 에 기재된 치료제.

[11]. R⁵ 가 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기 또는 C_6-10 아릴기 (단, R⁵ 는 할로겐 원자 및 메탄술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [1] 에 기재된 치료제.

[12]. R⁵ 가 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기인 [1] 에 기재된 치료제.

[13]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

N-(4-(6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,

N-(2-클로로-4-((6-시아노-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-시클로프로필우레아,

N-(4-((6-시아노-7-(((2R)-3-(디에틸아미노)-2-히드록시프로필)옥시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,

N-(4-((6-시아노-7-(((2R)-2-히드록시-3-(1-피롤리디노)프로필)옥시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-시클로프로필-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-(2-메톡시에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-(2-플루오로에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-에틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-플루오로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-히드록시 에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-((2S)-2,3-디히드록시프로필)옥시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-에톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(4-((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N-(2-플루오로-4-((6-카르바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-시클로프로필우레아,

N6-(2-히드록시에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(1-프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(cis-2-플루오로-시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-(4-모르폴리노)에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-((2R)테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-플루오로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-히드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-3-디에틸아미노-2-히드록시프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-3-디에틸아미노-2-히드록시프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-히드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-히드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N-(4-(6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-시클로프로필우레아,

N-(4-(6-시아노-7-(3-(4-모르폴리노)프로폭시)-4-퀴놀릴)옥시페닐)-N'-(3-(메틸술포닐)페닐)우레아,

4-(4-((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-플루오로-4-((2-플루오로에틸아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-(2-에톡시에틸)-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로-페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드(2-시아노에틸)아미드, 및

N-(4-(6-(2-시아노에틸)카르바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-시클로프로필우레아

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [1] 에 기재된 치료제.

[14]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

4-(3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 및

N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드

[15]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [1] 에 기재된 치료제.

[16]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 [1] 에 기재된 치료제.

[17]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 파클리탁셀, Carboquone, Nimustine, 5-플루오로우라실, Tegafur, UFT, Doxifluridine, Carmofur, S-1, Doxorubicin, Mitomycin C, Aclarubicin, Pirarubicin, Epirubicin, Docetaxel 및 Cis-platinum으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 [1] ∼ [16] 에 기재된 치료제.

[18]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 5-플루오로우라실 또는 파클리탁셀인 [1] ∼ [16] 에 기재된 치료제.

[19]. FGFR2 저해 물질이

N-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-N'-(4-(2-메틸카르바모일피리딘-4-일)옥시페닐)우레아,

6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸,

5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실릭 엑시드(2-디에틸아미노에틸)아미드, 및

N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(5-메틸-3-이소옥사졸릴)우레아

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [1] ∼ [16] 에 기재된 치료제.

[20]. 미분화형 위암이 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 미분화형 위암인 [1] 에 기재된 치료제.

[21]. 변이형 FGFR2 가 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 중 제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열에 있어서, 적어도 813 번째 이후의 아미노산 배열이 결실된 변이 부위를 포함하는 것인 [20] 에 기재된 치료제.

[22]. 미분화형 위암이 저분화선암, 인환 세포암, 점액암 및 경성 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 위암인 [1] 에 기재된 치료제.

[23]. FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 조합하여 이루어지는 의약 조성물.

일반식 (Ⅰ)

[식 (Ⅰ) 중, R¹ 은 식 -V¹-V²-V³ (식 중, V¹ 은 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬렌기를 의미한다；V² 는 단결합, 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 식 -CONR⁶- 로 나타내는 기, 식 -SO₂NR⁶- 로 나타내는 기, 식 -NR⁶SO₂- 로 나타내는 기, 식 -NR⁶CO- 로 나타내는 기 또는 식 -NR⁶- 로 나타내는 기를 의미한다 (식 중, R⁶ 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기를 의미한다) ；V³ 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다；

Y¹ 은 식

R⁵ 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다.]

[24]. R¹ 이 C_1-6 알킬기 (단, R¹ 은 C_1-6 알킬기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, C_1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C_1-6 알킬아미노기 및 디-C_1-6 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[25]. R¹ 이 메틸기 또는 식

(식 중, R^a3 은 메틸기를 의미한다；R^a1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다；R^a2 는 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 의 어느 것으로 나타내는 기인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[26]. R¹ 이 메틸기 또는 2-메톡시에틸기인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[27]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONV^a11V^a12 (식 중, V^a11 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다；V^a12 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[28]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONHV^a16 (식 중, V^a16 은 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다. 단, V^a16 은 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[29]. R² 가 식 -CONHV^a17 (식 중, V^a17 은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[30]. R² 가 식 -CONHV^a18 (식 중, V^a18 은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[31]. Y¹ 이 식

(식 중, R⁷¹ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[32]. R³ 및 R⁴ 가 수소 원자인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[33]. R⁵ 가 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기 또는 C_6-10 아릴기 (단, R⁵ 는 할로겐 원자 및 메탄술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[34]. R⁵ 가 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[35]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[36]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

[37]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[38]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[39]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 파클리탁셀, Carboquone, Nimustine, 5-플루오로우라실, Tegafur, UFT, Doxifluridine, Carmofur, S-1, Doxorubicin, Mitomycin C, Aclarubicin, Pirarubicin, Epirubicin, Docetaxel 및 Cis-platinum 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 [23] ∼ [38] 에 기재된 의약 조성물.

[40]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 5-플루오로우라실 또는 파클리탁셀인 [23] ∼ [38] 에 기재된 의약 조성물.

[41]. FGFR2 저해 물질이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [23] ∼ [38] 에 기재된 의약 조성물.

[42]. 변이형 FGFR2 가 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 중 제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열에 있어서, 적어도 813 번째 이후의 아미노산 배열이 결실된 변이 부위를 포함하는 것인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[43]. 생체가 미분화형 위암의 환자인 [23] 에 기재된 의약 조성물.

[44]. 미분화형 위암이 저분화선암, 인환 세포암, 점액암 및 경성 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 위암인 [43] 에 기재된 의약 조성물.

[45]. 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 생체에 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 미분화형 위암의 치료 방법.

일반식 (Ⅰ)

Y¹ 은 식

[46]. R¹ 이 C_1-6 알킬기 (단, R¹ 은 C_1-6 알킬기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, C_1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C_1-6 알킬아미노기 및 디-C_1-6 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[47]. R¹ 이 메틸기 또는 식

(식 중, R^a3 은 메틸기를 의미한다；R^a1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다；R^a2 는 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 중 어느 하나로 나타내는 기인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[48]. R¹ 이 메틸기 또는 2-메톡시에틸기인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[49]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONV^a11V^a12 (식 중, V^a11 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다；V^a12 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[50]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONHV^a16 (식 중, V^a16 은 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다. 단, V^a16 은 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[51]. R² 가 식 -CONHV^a17 (식 중, V^a17 은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[52]. R² 가 식 -CONHV^a18 (식 중, V^a18 은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[53]. Y¹ 이 식

(식 중, R⁷¹ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[54]. R³ 및 R⁴ 가 수소 원자인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[55]. R⁵ 가 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기 또는 C_6-10 아릴기 (단, R⁵ 는 할로겐 원자 및 메탄술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[56]. R⁵ 가 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[57]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[58]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

[59]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[60]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[61]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 파클리탁셀, Carboquone, Nimustine, 5-플루오로우라실, Tegafur, UFT, Doxifluridine, Carmofur, S-1, Doxorubicin, Mitomycin C, Aclarubicin, Pirarubicin, Epirubicin, Docetaxel 및 Cis-platinum 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 [45] ∼ [60] 에 기재된 치료 방법.

[62]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 5-플루오로우라실 또는 파클리탁셀인 [45] ∼ [60] 에 기재된 치료 방법.

[63]. FGFR2 저해 물질이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [45] ∼ [60] 에 기재된 치료 방법.

[64] 변이형 FGFR2 가 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 중 제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열에 있어서, 적어도 813 번째 이후의 아미노산 배열이 결실된 변이 부위를 포함하는 것인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[65]. 생체가 미분화형 위암의 환자인 [45] 에 기재된 치료 방법.

[66]. 미분화형 위암이 저분화선암, 인환 세포암, 점액암 및 경성 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 위암인 [65] 에 기재된 치료 방법.

[67]. FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여, 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.

일반식 (Ⅰ)

Y¹ 은 식

[68]. R¹ 이 C_1-6 알킬기 (단, R¹ 은 C_1-6 알킬기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, C_1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C_1-6 알킬아미노기 및 디-C_1-6 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[69]. R¹ 이 메틸기 또는 식

(식 중, R^a3 은 메틸기를 의미한다；R^a1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다；R^a2 는 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 중 어느 하나로 나타내는 기인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[70]. R¹ 이 메틸기 또는 2-메톡시에틸기인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[71]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONV^a11V^a12 (식 중, V^a11 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다；V^a12 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[72]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONHV^a16 (식 중, V^a16 은 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다. 단, V^a16 은 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[73]. R² 가 식 -CONHV^a17 (식 중, V^a17 은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[74]. R² 가 식 -CONHV^a18 (식 중, V^a18 은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[75]. Y¹ 이 식

(식 중, R⁷¹ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[76]. R³ 및 R⁴ 가 수소 원자인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[77]. R⁵ 가 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기 또는 C_6-10 아릴기 (단, R⁵ 는 할로겐 원자 및 메탄술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[78]. R⁵ 가 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[79]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[80]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

[81]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[82]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[83]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 파클리탁셀, Carboquone, Nimustine, 5-플루오로우라실, Tegafur, UFT, Doxifluridine, Carmofur, S-1, Doxorubicin, Mitomycin C, Aclarubicin, Pirarubicin, Epirubicin, Docetaxel 및 Cis-platinum 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 [67] ∼ [82] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.

[84]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 5-플루오로우라실 또는 파클리탁셀인 [67] ∼ [82] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.

[85]. FGFR2 저해 물질이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [67] ∼ [82] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.

[86] 변이형 FGFR2 가 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 중 제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열에 있어서, 적어도 813 번째 이후의 아미노산 배열이 결실된 변이 부위를 포함하는 것인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[87]. 생체가 미분화형 위암의 환자인 [67] 에 기재된 치료 방법.

[88]. 미분화형 위암이 저분화선암, 인환 세포암, 점액암 및 경성 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 위암인 [87] 에 기재된 치료 방법.

[89]. 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제의 제조를 위한 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.

일반식 (Ⅰ)

Y¹ 은 식

[90]. R¹ 이 C_1-6 알킬기 (단, R¹ 은 C_1-6 알킬기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, C_1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C_1-6 알킬아미노기 및 디-C_1-6 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [89] 에 기재된 사용.

[91]. R¹ 이 메틸기 또는 식

(식 중, R^a3 은 메틸기를 의미한다；R^a1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다；R^a2 는 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 중 어느 하나로 나타내는 기인 [89] 에 기재된 사용.

[92]. R¹ 이 메틸기 또는 2-메톡시에틸기인 [89] 에 기재된 사용.

[93]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONV^a11V^a12 (식 중, V^a11 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다；V^a12 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [89] 에 기재된 사용.

[94]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONHV^a16 (식 중, V^a16 은 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다. 단, V^a16 은 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기인 [89] 에 기재된 사용.

[95]. R² 가 식 -CONHV^a17 (식 중, V^a17 은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [89] 에 기재된 사용.

[96]. R² 가 식 -CONHV^a18 (식 중, V^a18 은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [89] 에 기재된 사용.

[97]. Y¹ 이 식

(식 중, R⁷¹ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기인 [89] 에 기재된 사용.

[98]. R³ 및 R⁴ 가 수소 원자인 [89] 에 기재된 사용.

[99]. R⁵ 가 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기 또는 C_6-10 아릴기 (단, R⁵ 는 할로겐 원자 및 메탄술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [89] 에 기재된 사용.

[100]. R⁵ 가 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기인 [89] 에 기재된 사용.

[101]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [89] 에 기재된 사용.

[102]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

[103]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [89] 에 기재된 사용.

[104]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 [89] 에 기재된 사용.

[105]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 파클리탁셀, Carboquone, Nimustine, 5-플루오로우라실, Tegafur, UFT, Doxifluridine, Carmofur, S-1, Doxorubicin, Mitomycin C, Aclarubicin, Pirarubicin, Epirubicin, Docetaxel 및 Cis-platinum 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 [89] ∼ [104] 중 어느 한 항에 기재된 사용.

[106]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 5-플루오로우라실 또는 파클리탁셀인 [89] ∼ [104] 중 어느 한 항에 기재된 사용.

[107]. FGFR2 저해 물질이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [89] ∼ [104] 중 어느 한 항에 기재된 사용.

[108]. 미분화형 위암이 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 미분화형 위암인 [89] 에 기재된 사용.

[109]. 변이형 FGFR2 가 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 중 제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열에 있어서, 적어도 813 번째 이후의 아미노산 배열이 결실된 변이 부위를 포함하는 것인 [108] 에 기재된 사용.

[110]. 미분화형 위암이 저분화선암, 인환 세포암, 점액암 및 경성 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 위암인 [89] 에 기재된 사용.

[111]. FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.

일반식 (Ⅰ)

Y¹ 은 식

[112]. R¹ 이 C_1-6 알킬기 (단, R¹ 은 C_1-6 알킬기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, C_1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C_1-6 알킬아미노기 및 디-C_1-6 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [111] 에 기재된 사용.

[113]. R¹ 이 메틸기 또는 식

(식 중, R^a3 은 메틸기를 의미한다；R^a1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다；R^a2 는 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 중 어느 하나로 나타내는 기인 [111] 에 기재된 사용.

[114]. R¹ 이 메틸기 또는 2-메톡시에틸기인 [111] 에 기재된 사용.

[115]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONV^a11V^a12 (식 중, V^a11 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다；V^a12 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [111] 에 기재된 사용.

[116]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONHV^a16 (식 중, V^a16 은 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다. 단, V^a16 은 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기인 [111] 에 기재된 사용.

[117]. R² 가 식 -CONHV^a17 (식 중, V^a17 은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [111] 에 기재된 사용.

[118]. R² 가 식 -CONHV^a18 (식 중, V^a18 은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [111] 에 기재된 사용.

[119]. Y¹ 이 식

(식 중, R⁷¹ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기인 [111] 에 기재된 사용.

[120]. R³ 및 R⁴ 가 수소 원자인 [111] 에 기재된 사용.

[121]. R⁵ 가 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기 또는 C_6-10 아릴기 (단, R⁵ 는 할로겐 원자 및 메탄술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [111] 에 기재된 사용.

[122]. R⁵ 가 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기인 [111] 에 기재된 사용.

[123]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [111] 에 기재된 사용.

[124]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

[125]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [111] 에 기재된 사용.

[126]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 [111] 에 기재된 사용.

[127]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 파클리탁셀, Carboquone, Nimustine, 5-플루오로우라실, Tegafur, UFT, Doxifluridine, Carmofur, S-1, Doxorubicin, Mitomycin C, Aclarubicin, Pirarubicin, Epirubicin, Docetaxel 및 Cis-platinum 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 [111] ∼ [116] 중 어느 한 항에 기재된 사용.

[128]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 5-플루오로우라실 또는 파클리탁셀인 [111] ∼ [116] 중 어느 한 항에 기재된 사용.

[129]. FGFR2 저해 물질이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [111] ∼ [116] 중 어느 한 항에 기재된 사용.

[130]. 미분화형 위암이 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 미분화형 위암인 [111] 에 기재된 사용.

[131]. 변이형 FGFR2 가 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 중 제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열에 있어서, 적어도 813 번째 이후의 아미노산 배열이 결실된 변이 부위를 포함하는 것인 [130] 에 기재된 사용.

[132]. 미분화형 위암이 저분화선암, 인환 세포암, 점액암 및 경성 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 위암인 [111] 에 기재된 사용.

[133]. 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료를 위한 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

일반식 (Ⅰ)

Y¹ 은 식

[134]. R¹ 이 C_1-6 알킬기 (단, R¹ 은 C_1-6 알킬기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, C_1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C_1-6 알킬아미노기 및 디-C_1-6 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[135]. R¹ 이 메틸기 또는 식

(식 중, R^a3 은 메틸기를 의미한다；R^a1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다；R^a2 는 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 중 어느 하나로 나타내는 기인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[136]. R¹ 이 메틸기 또는 2-메톡시에틸기인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[137]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONV^a11V^a12 (식 중, V^a11 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다；V^a12 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[138]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONHV^a16 (식 중, V^a16 은 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다. 단, V^a16 은 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[139]. R² 가 식 -CONHV^a17 (식 중, V^a17 은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[140]. R² 가 식 -CONHV^a18 (식 중, V^a18 은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[141]. Y¹ 이 식

(식 중, R⁷¹ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[142]. R³ 및 R⁴ 가 수소 원자인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[143]. R⁵ 가 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기 또는 C_6-10 아릴기 (단, R⁵ 는 할로겐 원자 및 메탄술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[144]. R⁵ 가 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[145]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[146]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

[147]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[148]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[149]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 파클리탁셀, Carboquone, Nimustine, 5-플루오로우라실, Tegafur, UFT, Doxifluridine, Carmofur, S-1, Doxorubicin, Mitomycin C, Aclarubicin, Pirarubicin, Epirubicin, Docetaxel 및 Cis-platinum 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 [133] ∼ [148] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[150]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 5-플루오로우라실 또는 파클리탁셀인 [133] ∼ [148] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[151]. FGFR2 저해 물질이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [133] ∼ [148] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[152]. 미분화형 위암이 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 미분화형 위암인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[153]. 변이형 FGFR2 가 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 중 제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열에 있어서, 적어도 813 번째 이후의 아미노산 배열이 결실된 변이 부위를 포함하는 것인 [152] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[154]. 미분화형 위암이 저분화선암, 인환 세포암, 점액암 및 경성 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 위암인 [133] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[155]. FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 조합하여 투여하기 위한 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

일반식 (Ⅰ)

Y¹ 은 식

[156]. R¹ 이 C_1-6 알킬기 (단, R¹ 은 C_1-6 알킬기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, C_1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C_1-6 알킬아미노기 및 디-C_1-6 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[157]. R¹ 이 메틸기 또는 식

(식 중, R^a3 은 메틸기를 의미한다；R^a1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다；R^a2 는 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 중 어느 하나로 나타내는 기인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[158]. R¹ 이 메틸기 또는 2-메톡시에틸기인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[159]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONV^a11V^a12 (식 중, V^a11 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다；V^a12 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[160]. R² 가 시아노기 또는 식 -CONHV^a16 (식 중, V^a16 은 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다. 단, V^a16 은 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[161]. R² 가 식 -CONHV^a17 (식 중, V^a17 은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[162]. R² 가 식 -CONHV^a18 (식 중, V^a18 은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[163]. Y¹ 이 식

(식 중, R⁷¹ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[164]. R³ 및 R⁴ 가 수소 원자인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[165]. R⁵ 가 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기 또는 C_6-10 아릴기 (단, R⁵ 는 할로겐 원자 및 메탄술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[166]. R⁵ 가 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[167]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[168]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이

[169]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[170]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[171]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 파클리탁셀, Carboquone, Nimustine, 5-플루오로우라실, Tegafur, UFT, Doxifluridine, Carmofur, S-1, Doxorubicin, Mitomycin C, Aclarubicin, Pirarubicin, Epirubicin, Docetaxel 및 Cis-platinum 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 [155] ∼ [170] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[172]. 위암 치료 물질이 이리노테칸, 5-플루오로우라실 또는 파클리탁셀인 [155] ∼ [170] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[173]. FGFR2 저해 물질이

로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 [155] ∼ [170] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[174]. 미분화형 위암이 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 미분화형 위암인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[175]. 변이형 FGFR2 가 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 중 제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열에 있어서, 적어도 813 번째 이후의 아미노산 배열이 결실된 변이 부위를 포함하는 것인 [174] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[176]. 미분화형 위암이 저분화선암, 인환 세포암, 점액암 및 경성 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 위암인 [155] 에 기재된 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

[177]. (a) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,

일반식 (Ⅰ)

Y¹ 은 식

[178]. (a) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,

일반식 (Ⅰ)

Y¹ 은 식

[179]. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제와, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 포함하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트.

일반식 (Ⅰ)

Y¹ 은 식

[180]. FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대한 투여에 사용하기 위한 키트로서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하여 이루어지는 제제와, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질을 포함하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 상기 키트.

일반식 (Ⅰ)

Y¹ 은 식

[181]. 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 함께 생체에 투여되는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제.

일반식 (Ⅰ)

Y¹ 은 식

[182]. FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질과 함께 생체에 투여되는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.

일반식 (Ⅰ)

Y¹ 은 식

상기 (1) ∼ (42) 및 [1] ∼ [182] 에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은 이하와 같다.

Y¹ 은 식

R⁵ 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다] 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

또한, 상기 (1) ∼ (42) 에 있어서, 상기 위암 치료 물질로서는, 예를 들어 이리노테칸, 파클리탁셀, Carboquone, Nimustine, 5-플루오로우라실, Tegafur, UFT, Doxifluridine, Carmofur, S-1, Doxorubicin (Adriamycin), Mitomycin C, Aclarubicin, Pirarubicin, Epirubicin, Docetaxel 및 Cis-platinum (Cisplatin) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 들 수 있다. 바람직한 위암 치료 물질은 이리노테칸, 5-플루오로우라실 또는 파클리탁셀이다.

또한, 상기 (1) ∼ (42) 에 있어서, 상기 FGFR2 저해 물질은 예를 들어 일반식 (Ⅰ) 에 포함되지 않는 화합물을 들 수 있고, 예를 들어,

N-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-N'-(4-(2-메틸카르바모일피리딘-4-일)옥시페닐)우레아 (BAY 43-9006),

6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸 (AG013736),

5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실릭 엑시드(2-디에틸아미노에틸)아미드 (SU11248), 및

N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(5-메틸-3-이소옥사졸릴)우레아 (KRN951) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 들 수 있다.

본 발명에 의해, 우수한 항종양 활성을 나타내는 미분화형 위암에 대한 치료제, 키트, 및 치료 방법, 상기 치료제의 제조를 위한 FGFR2 저해 물질의 사용 그리고 상기 치료제를 위한 FGFR2 저해 물질이 제공된다.

보다 구체적으로는,

(i) FGFR2 저해 물질, 예를 들어 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물과 위암 치료제,

(ⅱ) FGFR2 저해 물질, 예를 들어 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물과 일반식 (Ⅰ) 에 포함되지 않는 FGFR2 저해 물질,

(ⅲ) FGFR2 저해 물질, 예를 들어 일반식 (Ⅰ) 에 포함되지 않는 FGFR2 저해 물질과 위암 치료제

를 조합함으로써, 우수한 항종양 활성을 나타내는 미분화형 위암에 대한 치료제, 키트 및 치료 방법이 제공되어, 미분화형 위암의 치료에 사용하는 것이 가능해졌다.

또한, 본 발명에 의해, FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 의약 조성물 및 키트, 상기 생체에 대한 질환의 치료 방법, 상기 의약 조성물의 제조를 위한 FGFR2 저해 물질의 사용 그리고 상기 의약 조성물을 위한 FGFR2 저해 물질이 제공된다.

보다 구체적으로는,

를 조합함으로써, 우수한 항종양 활성을 나타내는 의약 조성물, 키트 및 상기 생체에 대한 치료 방법이 제공되어, 질환의 치료에 사용하는 것이 가능해졌다.

도 1 은 인간 경성 위암 세포주 (HSC-39) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 종양 증식 억제에 대한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (화합물 A) (3 ㎎/kg) 와 염산이리노테칸 (100 ㎎/kg) 의 병용 효과를 나타낸다.

도 2 는 인간 경성 위암 세포주 (HSC-39) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 종양 증식 억제에 대한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페 녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (화합물 A) (10 ㎎/kg) 와 염산이리노테칸 (100 ㎎/kg) 의 병용 효과를 나타낸다.

도 3 은 인간 경성 위암 세포주 (HSC-39) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 종양 증식 억제에 대한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (화합물 A) (30 ㎎/kg) 와 염산이리노테칸 (100 ㎎/kg) 의 병용 효과를 나타낸다.

도 4 는 인간 경성 위암 세포주 (HSC-39) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 종양 증식 억제에 대한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (화합물 A) (3 ㎎/kg) 와 5-플루오로우라실 (50 ㎎/kg) 의 병용 효과를 나타낸다.

도 5 는 인간 경성 위암 세포주 (HSC-39) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 종양 증식 억제에 대한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (화합물 A) (10 ㎎/kg) 와 5-플루오로우라실 (50 ㎎/kg) 의 병용 효과를 나타낸다.

도 6 은 인간 경성 위암 세포주 (HSC-39) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 종양 증식 억제에 대한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (화합물 A) (30 ㎎/kg) 와 5-플루오로우라실 (50 ㎎/kg) 의 병용 효과를 나타낸다.

도 7 은 인간 경성 위암 세포주 (HSC-39) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 종양 증식 억제에 대한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페 녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (화합물 A) (3 ㎎/kg) 와 파클리탁셀 (14 ㎎/kg) 의 병용 효과를 나타낸다.

도 8 은 인간 경성 위암 세포주 (HSC-39) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 종양 증식 억제에 대한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (화합물 A) (10 ㎎/kg) 와 파클리탁셀 (14 ㎎/kg) 의 병용 효과를 나타낸다.

도 9 는 인간 경성 위암 세포주 (HSC-39) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 종양 증식 억제에 대한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (화합물 A) (30 ㎎/kg) 와 파클리탁셀 (14 ㎎/kg) 의 병용 효과를 나타낸다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하에 본 발명의 실시형태에 대하여 설명한다. 이하의 실시형태는 본 발명을 설명하기 위한 예시이며, 본 발명을 이 실시형태에만 한정하는 취지는 아니다. 본 발명은 그 요지를 일탈하지 않는 한 다양한 형태로 실시할 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 인용한 문헌 및 공개 공보, 특허 공보 그 밖의 특허 문헌은 참조로서 본 명세서에 도입하는 것으로 한다. 또한, 본 명세서는 본원 우선권의 기초가 되는 미국 가특허 출원 제60/887,006호 (2007년 1월 29일 출원) 의 개시 내용을 포함한다.

1. FGFR2 저해 물질

(1) FGFR2

본 발명에 있어서, FGFR2 란, 배열 번호：2 (GenBank 액세션 번호：NM_022970) 로 나타내는 아미노산 배열 또는 당해 아미노산 배열 중 제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열과 동일 또는 실질적으로 동일한 아미노산 배열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 것이다. 또한, 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열을 포함하는 폴리펩티드는 예를 들어 배열 번호：1 로 나타내는 염기 배열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코드된다. 또한, 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 폴리펩티드는 통상 프로세싱을 받아 성숙체가 된다.

배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 과 실질적으로 동일한 아미노산 배열을 갖는 폴리펩티드로서는, 예를 들어 하기 (a) ∼ (d) 로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 들 수 있다：

(a) 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 을 포함하는 폴리펩티드,

(b) 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 에 있어서, 1 또는 복수개 (예를 들어, 1 개 또는 여러개) 의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가되고, 또는 그들의 조합에 의해 변이된 아미노산 배열을 포함하고, 또한 FGFR2 와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 폴리펩티드,

(c) 배열 번호：1 로 나타내는 염기 배열에 상보적인 염기 배열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코드되는 폴리펩티드로서, FGFR2 와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 폴리펩티드,

(d) 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 에 대하여 90 % 이상, 바람직하게는 약 95 % 이상, 보다 바람직하게는 약 98 % 이상의 동일성 (상동성이라고 하는 경우도 있다) 을 갖는 아미노산 배열로 이루어지는 폴리펩티드로서, FGFR2 와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 폴리펩티드.

여기서, 「FGFR2 와 실질적으로 동일한 활성을 갖는」이란, 리간드 (예를 들어, FGF 등) 가 결합했을 때에 발생하는 세포 내 시그널의 적어도 하나가 배열 번호：2 에 기재된 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 로 이루어지는 단백질에 의한 시그널의 하나와 동일하고, 또한, 당해 세포 내 시그널의 활성화의 정도가 배열 번호：2 에 기재된 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 로 이루어지는 단백질과 비교하여 동일한 정도인 것을 나타낸다. 또한, 「동일한 정도」란, 예를 들어 리간드 (예를 들어, FGF 등) 가 결합했을 때에 발생하는 세포 내 시그널의 활성화의 정도가 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 로 이루어지는 단백질이 갖는 세포 내 시그널의 활성화 정도의 10 % 이상, 바람직하게는 30 % 이상 갖는 경우를 말하고, 이 때 실질적으로 동일한 활성을 갖는다고 할 수 있다. 리간드가 결합했을 때에 발생하는 세포 내 시그널로서는, 예를 들어 FGFR2 의 인산화, FGFR2 인산화에서 기인되는 Raf, MEK, ERK1 및 ERK2 의 인산화, phosphatidylinositol 3 kinase 의 인산화, Akt 의 인산화, phospholipase C-γ 의 인산화, inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) 의 증가, diacylglycerol (DAG) 의 증가 등을 들 수 있다.

리간드가 결합했을 때에 발생하는 세포 내 시그널의 활성의 측정 방법은 면역 침강법, 웨스턴 블롯 등의 관용의 방법에 따라 측정할 수 있다.

배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 에 있어서, 1 또는 복수개 (예를 들어, 1 개 또는 여러 개) 의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가되고, 또는 그들의 조합에 의해 변이된 아미노산 배열로서는, 예를 들어

(ⅰ) 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 중의 1 ∼ 9 개 (예를 들어, 1 ∼ 5 개, 바람직하게는 1 ∼ 3 개, 보다 바람직하게는 1 ∼ 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 아미노산이 결실된 아미노산 배열,

(ⅱ) 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 에 1 ∼ 9 개 (예를 들어, 1 ∼ 5 개, 바람직하게는 1 ∼ 3 개, 보다 바람직하게는 1 ∼ 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 아미노산이 부가된 아미노산 배열,

(ⅲ) 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 중의 1 ∼ 9 개 (예를 들어, 1 ∼ 5 개, 바람직하게는 1 ∼ 3 개, 보다 바람직하게는 1 ∼ 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 아미노산 배열,

(Ⅳ) 상기 (ⅰ) ∼ (ⅲ) 의 조합에 의해 변이된 아미노산 배열,

등을 들 수 있다.

여기서, 아미노산의 「결실」은 배열 중의 아미노산 잔기의 하나 이상이 결실된 변이를 의미하고, 결실에는, 아미노산 배열의 단(端)으로부터 아미노산 잔기가 결실된 것 및 아미노산 배열의 도중의 아미노산 잔기가 결실된 것이 포함된다.

여기서, 아미노산의 「부가」는 배열 중에 아미노산 잔기의 하나 이상이 부가된 변이를 의미하고, 부가에는, 아미노산 배열의 단에 아미노산 잔기가 부가된 것 및 아미노산 배열의 도중에 아미노산 잔기가 부가된 것이 포함된다. 또한 도중에 부가된 것은 「삽입」이라고 할 수도 있다.

여기서, 아미노산의 「치환」은 배열 중의 아미노산 잔기의 하나 이상이 상이한 종류의 아미노산 잔기로 변한 변이를 의미한다. 이와 같은 치환에 의해 FGFR2 의 아미노산 배열을 개변하는 경우, 단백질의 기능을 유지하기 위해서는 보존적인 치환을 실시하는 것이 바람직하다. 보존적인 치환이란, 치환 전의 아미노산과 닮은 성질의 아미노산을 코드하도록 배열을 변화시키는 것이다. 아미노산의 성질은, 예를 들어 비극성 아미노산 (Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val), 비하전성 아미노산 (Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr, Tyr), 산성 아미노산 (Asp, Glu), 염기성 아미노산 (Arg, His, Lys), 중성 아미노산 (Ala, Asn, Cys, Gln, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val), 지방족 아미노산 (Ala, Gly), 분지 아미노산 (Ile, Leu, Val), 히드록시 아미노산 (Ser, Thr), 아미드형 아미노산 (Gln, Asn), 함황 아미노산 (Cys, Met), 방향족 아미노산 (His, Phe, Trp, Tyr), 복소 고리형 아미노산 (His, Trp), 이미노산 (Pro, 4Hyp) 등으로 분류할 수 있다.

따라서, 예를 들어 비극성 아미노산끼리, 혹은 비하전성 아미노산끼리 치환시키는 것이 바람직하다. 그 중에서도, Ala, Val, Leu 및 Ile 사이, Ser 및 Thr 사이, Asp 및 Glu 사이, Asn 및 Gln 사이, Lys 및 Arg 사이, Phe 및 Tyr 사이의 치환은 단백질의 성질을 유지하는 치환으로서 바람직하다. 변이되는 아미노산의 수 및 부위는 특별히 제한되지 않는다.

배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 과 실질적으로 동일한 아미노산 배열을 갖는 폴리펩티드로서는, 상기 서술한 바와 같이, 배열 번호：1 로 나타내는 염기 배열에 상보적인 염기 배열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코드되는 폴리펩티드로서, FGFR2 와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 폴리펩티드를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드란, 구체적으로는 FASTA, BLAST, Smith-Waterman〔Meth. Enzym., 164, 765 (1988)〕등의 상동성 검색 소프트웨어에 의해, 디폴트 (초기 설정) 의 파라미터를 이용하여 계산했을 때에, 예를 들어 배열 번호：1 로 나타내는 염기 배열과 적어도 90 % 이상, 바람직하게는 95 % 이상, 보다 바람직하게는 97 % 이상, 더욱 바람직하게는 98 % 이상, 더욱 바람직하게는 99 % 이상의 동일성을 갖는 염기 배열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 들 수 있다. 또한 여기서, 스트린젠트한 조건으로서 는, 예를 들어 「2×SSC, 0.1 % SDS, 50 ℃」, 「2×SSC, 0.1 % SDS, 42 ℃」, 「1×SSC, 0.1 % SDS, 37 ℃」, 보다 스트린젠트한 조건으로서는, 예를 들어 「2×SSC, 0.1 % SDS, 65 ℃」, 「0.5×SSC, 0.1 % SDS, 42 ℃」, 「0.2×SSC, 0.1 % SDS, 65 ℃」 등의 조건을 들 수 있다.

하이브리다이제이션은 공지된 방법에 따라 실시할 수 있다. 또한, 시판 중인 라이브러리를 사용하는 경우, 첨부된 사용 설명서에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.

배열 번호：1 로 나타내는 염기 배열에 상보적인 염기 배열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로서는, 예를 들어 배열 번호：1 로 나타내는 염기 배열과 90 % 이상, 바람직하게는 95 % 이상, 보다 바람직하게는 98 % 이상의 동일성을 갖는 염기 배열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 들 수 있다.

배열 번호：1 로 나타내는 염기 배열에 상보적인 염기 배열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로서는, 예를 들어 배열 번호：1 로 나타내는 염기 배열에 있어서 1 개 또는 복수개 (예를 들어 1 개 또는 여러 개) 의 핵산에 결실, 치환 또는 부가 등의 변이가 생긴 염기 배열을 들 수 있다.

배열 번호：1 로 나타내는 염기 배열에 상보적인 염기 배열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로서는, 예를 들어

(ⅰ) 배열 번호：1 로 나타내는 염기 배열 중의 1 ∼ 9 개 (예를 들어, 1 ∼ 5 개, 바람직하게는 1 ∼ 3 개, 보다 바람직하게는 1 ∼ 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 핵산이 결실된 염기 배열,

(ⅱ) 배열 번호：1 로 나타내는 염기 배열에 1 ∼ 9 개 (예를 들어, 1 ∼ 5 개, 바람직하게는 1 ∼ 3 개, 보다 바람직하게는 1 ∼ 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 핵산이 부가된 염기 배열,

(ⅲ) 배열 번호：1 로 나타내는 염기 배열 중의 1 ∼ 9 개 (예를 들어, 1 ∼ 5 개, 바람직하게는 1 ∼ 3 개, 보다 바람직하게는 1 ∼ 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 핵산이 다른 핵산으로 치환된 염기 배열,

(ⅳ) 상기 (ⅰ) ∼ (ⅲ) 의 조합에 의해 변이된 염기 배열

등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 아미노산 배열에 대하여 「동일성」(상동성이라고 하는 경우도 있다) 이란, 비교되는 배열간에 있어서, 각각의 배열을 구성하는 아미노산 잔기의 일치 정도의 의미로 사용된다. 비교 대조의 아미노산 배열에 대한 소정의 아미노산 배열이 갖는 동일성을 계산하는 경우에는, 갭의 존재 및 아미노산의 성질이 고려된다 (Wilbur, Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:726-730 (1983)). 동일성의 계산에는, 시판 중인 소프트인 BLAST (Altschul: J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)), FASTA (Peasron: Methods in Enzymology 183:63-69 (1990)) 등을 사용할 수 있다.

「동일성」의 수치는 모두 당업자에게 공지된 상동성 검색 프로그램을 이용 하여 산출되는 수치이면 되고, 예를 들어 전미 바이오테크놀러지 정보 센터 (NCBI) 의 상동성 알고리즘 BLAST (Basic local alignment search tool) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/ 에 있어서 디폴트 (초기 설정) 의 파라미터를 사용함으로써 산출할 수 있다.

본 발명에 있어서, FGFR2 는 후술하는 변이형 FGFR2 를 포함하는 것이다.

(2) FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포

본 발명에 있어서, FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포란, 예를 들어 정상 세포에 비해 FGFR2 가 상당량 발현하고 있는 세포를 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포란, 예를 들어 정상 세포에 비해 FGFR2 가 1.5 배 이상, 바람직하게는 2 배 이상, 보다 바람직하게는 3 배 이상, 더욱 바람직하게는 4 배 이상 발현하고 있는 세포를 들 수 있다. 여기서, 본 발명에 있어서, 「정상 세포」는 예를 들어 암 (예를 들어, 미분화형 위암 등) 세포 이외의 세포를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포는 바람직하게는 미분화형 위암의 세포이며, 보다 바람직하게는 저분화선암, 인환 세포암, 점액암 및 경성 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 세포이다.

FGFR2 의 발현량은 예를 들어 세포에 발현하는 FGFR2 의 단백질 및/또는 mRNA 를 측정함으로써 해석할 수 있다.

단백질의 측정은 예를 들어 면역 화학적 방법 (예를 들어, 면역 조직 화학적 방법, 면역 침강법, 웨스턴 블롯, 플로우 사이토메트리, ELISA, RIA 등), 질량 분 석에 의한 방법 등을 들 수 있고, 바람직하게는 면역 화학적 방법을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 플로우 사이토메트리를 들 수 있다. 이들 방법은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.

한편, mRNA 의 측정은 예를 들어 in situ 하이브리다이제이션, 노던 블롯 해석, DNA 마이크로 어레이, RT-PCR, 정량적 RT-PCR 등의 방법을 들 수 있고, 바람직하게는 RT-PCR 또는 정량적 RT-PCR 을 들 수 있다. 이들 방법은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.

(3) 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포

본 발명에 있어서, 변이형 FGFR2 는 야생형의 FGFR2 의 아미노산 배열, 예를 들어 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 중, 1 혹은 여러 개의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가되고, 또는 그들의 조합에 의해 변이된 아미노산 배열을 포함하는 폴리펩티드를 들 수 있다. 또한, 변이형 FGFR2 는 바람직하게는 야생형의 FGFR2 의 아미노산 배열, 예를 들어 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 중, 1 혹은 여러 개의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가되고, 또는 그들의 조합에 의해 변이된 아미노산 배열을 포함하는 폴리펩티드로서, FGFR2 와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 폴리펩티드를 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로서는, 상기의 폴리펩티드를 발현하고 있는 세포를 들 수 있다.

변이형 FGFR2 는 예를 들어 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 중, 267 번째의 세린이 다른 아미노산, 바람직하게는 프롤린으로 치환된 아미노산 배열로 나타내는 배열을 포함하는 폴리펩티드를 들 수 있다 (Cancer Research. 61, 3541-3543, 2001).

또한, 변이형 FGFR2 는 야생형의 FGFR2 의 아미노산 배열, 예를 들어 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 중 제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열에 있어서, C 말측의 여러 개의 아미노산이 결실된 변이 부위를 포함하는 폴리펩티드를 들 수 있다. 변이형 FGFR2 는 예를 들어 배열 번호：2 로 나타내는 아미노산 배열 (제 22 번째부터 제 822 번째의 아미노산 배열) 에 있어서 적어도 813 번째, 바람직하게는 적어도 784 번째, 보다 바람직하게는 적어도 780 번째, 더욱 바람직하게는 적어도 769 번째 이후의 아미노산 배열이 결실된 아미노산 배열을 포함하는 폴리펩티드를 들 수 있다.

또한, 변이형 FGFR2 는 활성화 변이형 FGFR2 가 바람직하다. 활성화 변이형 FGFR2 란, 리간드 비의존적으로 자기 인산화를 일으켜, 세포 내 시그널을 활성화하는 변이형 FGFR2 를 말한다.

FGFR2 의 변이의 유무는 FGFR2 의 유전자 배열 또는 FGFR2 의 전사 산물인 mRNA 의 배열을 해석함으로써 조사할 수 있다. 배열의 해석 방법은 예를 들어 디데옥시뉴클레오티드 체인 터미네이션법 (Sanger et al. (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74: 5463) 등을 들 수 있다. 적당한 DNA 시퀀서를 이용하여 배열을 해석하는 것도 가능하다.

또한, FGFR2 의 변이의 유무는 예를 들어 in situ 하이브리다이제이션, 노던 블롯 해석, DNA 마이크로 어레이, RT-PCR, SSCP-PCR (Single-Strand Conformation Polymorphism-PCR) 등의 방법에 의해 해석할 수도 있다. 이들 방법은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.

또한, FGFR2 의 변이의 유무는 예를 들어 면역 화학적 방법 (예를 들어, 면역 조직 화학적 방법, 면역 침강법, 웨스턴 블롯, 플로우 사이토메트리, ELISA, RIA 등) 에 의해 해석할 수도 있다. 이들 방법은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.

본 발명에 있어서, 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포는 바람직하게는 미분화형 위암의 세포이며, 보다 바람직하게는 저분화선암, 인환 세포암, 점액암 및 경성 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 세포이다.

(4) 본 발명의 FGFR2 저해 물질

본 명세서에 있어서, 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.

「할로겐 원자」의 바람직한 예로서는, 불소 원자, 염소 원자를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_1-6 알킬기」란, 탄소수가 1 ∼ 6 개인 직사슬형 또는 분지 사슬형의 알킬기를 의미하고, 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기 (n-프로필기), 2-프로필기 (i-프로필기), 2-메틸-1-프로필기 (i-부틸기), 2-메틸-2-프로필기 (t-부틸기), 1-부틸기 (n-부틸기), 2-부틸기 (s-부틸기), 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸- 2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.

「C_1-6 알킬기」의 바람직한 예로서는, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_1-6 알킬렌기」란, 상기 정의 「C_1-6 알킬기」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1 개 제거하여 유도되는 2 가의 기를 의미하고, 구체예로서는, 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_2-6 알케닐기」란, 이중 결합을 1 개 갖는, 탄소수가 2 ∼ 6 개인 직사슬형 또는 분지 사슬형의 알케닐기를 의미하고, 구체예로서는, 에테닐기 (비닐기), 1-프로페닐기, 2-프로페닐기 (알릴기), 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_2-6 알키닐기」란, 삼중 결합을 1 개 갖는, 탄소수가 2 ∼ 6 개인 직사슬형 또는 분지 사슬형의 알키닐기를 의미하고, 구체예로서는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_3-8 시클로알킬기」란, 탄소수가 3 ∼ 8 개인 단고리 또는 2 고리의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체예로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 비시클로[2.1.0]펜틸기, 비시클로[3.1.0]헥실기, 비시클로[2.1.1]헥실기, 비시클로[4.1.0]헵틸기, 비시클로[2.2.1]헵틸기 (노르보르닐기), 비시클로[3.3.0]옥틸기, 비시클로[3.2.1]옥틸기, 비시클로[2.2.2]옥틸기 등을 들 수 있다.

「C_3-8 시클로알킬기」의 바람직한 예로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_6-10 아릴기」란, 탄소수가 6 ∼ 10 개인 방향족성의 탄화수소 고리형기를 의미하고, 구체예로서는, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 인데닐기, 아즈레닐기 등을 들 수 있다.

「C_6-10 아릴기」의 바람직한 예로서는, 페닐기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「헤테로 원자」란, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기」란, 고리를 구성하는 원자의 수가 5 ∼ 10 개이며, 고리를 구성하는 원자 중에 1 ∼ 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족성의 고리형기를 의미하고, 구체예로서는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아 졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 푸리닐기, 프테리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 이미다조피리딜기, 이미다조티아졸릴기, 이미다조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 피롤로피리딜기, 티에노피리딜기, 프로피리딜기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조옥사디아졸릴기, 피리도피리미디닐기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 티에노푸릴기 등을 들 수 있다.

「5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기」의 바람직한 예로서는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기」란,

(a) 고리를 구성하는 원자의 수가 3 ∼ 10 개이며,

(b) 고리를 구성하는 원자 중에 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자를 함유하고,

(c) 고리 중에 이중 결합을 1 ∼ 2 개 포함하고 있어도 되고,

(d) 고리 중에 카르보닐기, 술피닐기 또는 술포닐기를 1 ∼ 3 개 포함하고 있어도 되고,

(e) 단고리형 또는 2 고리형인 비방향족성의 고리형기를 의미하고, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자를 함유하는 경우, 질소 원자로부터 결합수가 나와 있어도 된다.

구체예로서는, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 디아조카닐기, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 옥시라닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로푸릴기, 디옥소라닐기, 테트라히드로피라닐기, 디옥사닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기 등을 들 수 있다.

「3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기」의 바람직한 예로서는, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_1-6 알콕시기」란, 상기 정의 「C1-6 알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체적으로서는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기 (n-프로폭시기), 2-프로폭시기 (i-프로폭시기), 2-메틸-1-프로폭시기 (i-부톡시기), 2-메틸-2-프로폭시기 (t-부톡시기), 1-부톡시기 (n-부톡시기), 2-부톡시기 (s-부톡시기), 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부톡시기, 3-메틸-1-부톡시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 2,2-디메틸-1-프로폭시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-1-부톡시기, 2,2-디메틸-1-부톡시기, 2-에틸-1-부톡 시기, 3,3-디메틸-2-부톡시기, 2,3-디메틸-2-부톡시기 등을 들 수 있다.

「C_1-6 알콕시기」의 바람직한 예로서는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 2-메틸-1-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, 1-부톡시기, 2-부톡시기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_1-6 알킬티오기」란, 상기 정의 「C_1-6 알킬기」의 말단에 황 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로서는, 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기 (n-프로필티오기), 2-프로필티오기 (i-프로필티오기), 2-메틸-1-프로필티오기 (i-부틸티오기), 2-메틸-2-프로필티오기 (t-부틸티오기), 1-부틸티오기 (n-부틸티오기), 2-부틸티오기 (s-부틸티오기), 1-펜틸티오기, 2-펜틸티오기, 3-펜틸티오기, 2-메틸-1-부틸티오기, 3-메틸-1-부틸티오기, 2-메틸-2-부틸티오기, 3-메틸-2-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-프로필티오기, 1-헥실티오기, 2-헥실티오기, 3-헥실티오기, 2-메틸-1-펜틸티오기, 3-메틸-1-펜틸티오기, 4-메틸-1-펜틸티오기, 2-메틸-2-펜틸티오기, 3-메틸-2-펜틸티오기, 4-메틸-2-펜틸티오기, 2-메틸-3-펜틸티오기, 3-메틸-3-펜틸티오기, 2,3-디메틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-1-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-부틸티오기, 2-에틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-2-부틸티오기, 2,3-디메틸-2-부틸티오기 등을 들 수 있다.

「C_1-6 알킬티오기」의 바람직한 예로서는, 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기 (n-프로필티오기), 2-프로필티오기 (i-프로필티오기), 2-메틸-1-프로필티오기 (i-부틸티오기), 2-메틸-2-프로필티오기 (t-부틸티오기), 1-부틸티오기 (n-부 틸티오기), 2-부틸티오기 (s-부틸티오기) 를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_3-8 시클로알콕시기」란, 상기 정의 「C_3-8 시클로알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체적으로서는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기, 비시클로[2.1.0]펜틸옥시기, 비시클로[3.1.0]헥실옥시기, 비시클로[2.1.1]헥실옥시기, 비시클로[4.1.0]헵틸옥시기, 비시클로[2.2.1]헵틸옥시기 (노르보르닐옥시기), 비시클로[3.3.0]옥틸옥시기, 비시클로[3.2.1]옥틸옥시기, 비시클로[2.2.2]옥틸옥시기 등을 들 수 있다.

「C_3-8 시클로알콕시기」의 바람직한 예로서는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「모노-C_1-6 알킬아미노기」란, 아미노기 중의 1 개의 수소 원자를 상기 정의 「C_1-6 알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 구체예로서는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 1-프로필아미노기 (n-프로필아미노기), 2-프로필아미노기 (i-프로필아미노기), 2-메틸-1-프로필아미노기 (i-부틸아미노기), 2-메틸-2-프로필아미노기 (t-부틸아미노기), 1-부틸아미노기 (n-부틸아미노기), 2-부틸아미노기 (s-부틸아미노기), 1-펜틸아미노기, 2-펜틸아미노기, 3-펜틸아미노기, 2-메틸-1-부틸아미노기, 3-메틸-1-부틸아미노기, 2-메틸-2-부틸아미노기, 3-메틸-2-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-프로필아미노기, 1-헥실아미노기, 2-헥실아미노기, 3-헥실아미노기, 2-메틸-1-펜틸아미노기, 3-메틸-1-펜틸아미노기, 4-메틸-1-펜틸아미노기, 2-메틸-2-펜틸아미노기, 3-메틸-2-펜틸아미노기, 4-메틸-2-펜틸아미노기, 2-메틸-3-펜틸아미노기, 3-메틸-3-펜틸아미노기, 2,3-디메틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-1-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-부틸아미노기, 2-에틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-2-부틸아미노기, 2,3-디메틸-2-부틸아미노기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「디-C_1-6 알킬아미노기」란, 아미노기 중의 2 개의 수소 원자를 각각 동일한 또는 상이한 상기 정의 「C_1-6 알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 구체예로서는, N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디-n-프로필아미노기, N,N-디-i-프로필아미노기, N,N-디-n-부틸아미노기, N,N-디-i-부틸아미노기, N,N-디-s-부틸아미노기, N,N-디-t-부틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-n-프로필-N-메틸아미노기, N-i-프로필-N-메틸아미노기, N-n-부틸-N-메틸아미노기, N-i-부틸-N-메틸아미노기, N-s-부틸-N-메틸아미노기, N-t-부틸-N-메틸아미노기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_2-7 아실기」란, 상기 정의의 「C_1-6 알킬기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체예로서는, 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 이소프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_2-7 알콕시카르보닐기」란, 상기 정의의 「C_1-6 알콕시기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체예로서는, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 1-프로필옥시카르보닐기, 2-프로필옥시카르보닐기, 2-메틸-2-프로폭시카르보닐기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「치환기를 갖고 있어도 된다」란, 「치환 가능한 부위에, 임의로 조합하여 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 되는」것을 의미하고, 치환기의 구체예로서는, 예를 들어 할로겐 원자, 수산기, 티올기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 아미노기, 실릴기, 메탄술포닐기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-10 아릴기, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬티오기, C_3-8 시클로알콕시기, 모노-C_1-6 알킬아미노기, 디-C_1-6 알킬아미노기, C_2-7 아실기 또는 C_2-7 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 단, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-10 아릴기, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬티오기, C_3-8 시클로알콕시기, 모노-C_1-6 알킬아미노기, 디-C_1-6 알킬아미노기, C_2-7 아실기 및 C_2-7 알콕시카르보닐기는 각각 독립적으로 하기 치환기군으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 기를 갖고 있어도 된다.

＜치환기군＞

할로겐 원자, 수산기, 티올기, 니트로기, 시아노기, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_6-10 아릴기, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알킬티오기.

본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질은 예를 들어

일반식 (Ⅰ)

로 나타내는 화합물을 들 수 있다. 이하, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 「FGFR2 저해 물질 Ⅰ」이라고 칭하는 경우가 있다.

(ⅰ) R¹

R¹ 은 식 -V¹-V²-V³ (식 중, V¹ 은 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬렌기를 의미한다；V² 는 단결합, 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 식 -CONR⁶- 로 나타내는 기, 식 -SO₂NR⁶- 로 나타내는 기, 식 -NR⁶SO₂- 로 나타내는 기, 식 -NR⁶CO- 로 나타내는 기 또는 식 -NR⁶- 로 나타내는 기를 의미한다 (식 중, R⁶ 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기를 의미한다) ；V³ 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.

R¹ 의 바람직한 예로서는, C_1-6 알킬기를 들 수 있다. 단, 이 경우, R¹ 은 C_1-6 알킬기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, C_1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C_1-6 알킬아미노기 및 디-C_1-6 알킬아미노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 된다.

R¹ 의 보다 바람직한 예로서는, 메틸기 또는 식

(식 중, R^a3 은 메틸기를 의미한다；R^a1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다；R^a2 는 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 중 어느 하나로 나타내는 기를 들 수 있다.

R¹ 의 더욱 바람직한 예로서는, 메틸기 또는 2-메톡시에틸기를 들 수 있다.

(ⅱ) R²

R² 는 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 카르복실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONV^a11V^a12 (식 중, V^a11 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다；V^a12 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.

R² 의 바람직한 예로서는, 시아노기 또는 식 -CONV^a11V^a12 (식 중, V^a11 및 V^a12 는, 상기 정의와 동일한 의미이다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

R² 의 보다 바람직한 예로서는, 시아노기 또는 식 -CONHV^a16 (식 중, V^a16 은 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다. 단, V^a16 은 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C_1-6 알콕시기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

R² 의 더욱 바람직한 예로서는, 식 -CONHV^a17 (식 중, V^a17 은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

R² 의 가장 바람직한 예로서는, 식 -CONHV^a18 (식 중, V^a18 은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

(ⅲ) Y¹

Y¹ 은 식

W¹ 및 W² 는 각각 독립적으로 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.

Y¹ 의 바람직한 예로서는, 식

(식 중, R⁷¹ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

(ⅳ) R³ 및 R⁴

R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알 킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 아실기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 알콕시카르보닐기를 의미한다.

R³ 및 R⁴ 의 바람직한 예로서는, 수소 원자를 들 수 있다.

(ⅴ) R⁵

R⁵ 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다.

R⁵ 의 바람직한 예로서는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 들 수 있다.

R⁵ 의 보다 바람직한 예로서는, 수소 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기 또는 C_6-10 아릴기 (단, R⁵ 는 할로겐 원자 및 메탄술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 를 들 수 있다.

R⁵ 의 더욱 바람직한 예로서는, 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 들 수 있다.

또한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 바람직한 예로서는,

N-(4-(6-(2-시아노에틸)카르바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-시클로프로필우레아를 들 수 있다.

또한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 보다 바람직한 예로서는,

4-(3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복 사미드,

N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 들 수 있다.

또한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 더욱 바람직한 예로서는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (식 (Ⅱ) 참조) 를 들 수 있다.

FGFR2 저해 물질 Ⅰ 의 가장 바람직한 예로서는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염을 들 수 있다.

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들어, 국제 공개 제 02/32872호 팜플렛 (WO02/32872) 및 국제 공개 제 2005/063713호 팜플렛 (WO2005/063713) 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질은 FGFR2 의 키나아제 활성을 저해하는 활성을 갖는 한, 상기 일반식 (Ⅰ) 에 포함되지 않는 화합물이어도 된다 (이하, 「FGFR2 저해 물질 Ⅱ」라고 칭하는 경우가 있다). FGFR2 저해 물질 Ⅱ 로서, 예를 들어,

5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실릭 엑시드(2-디에틸아미노에틸)아미드 (이하, 「SU11248」이라고도 한다. Journal of Medicinal Chemistry., 46:1116-9, 2003., WO01/060814) (식 (Ⅲ) 참조),

N-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-N'-(4-(2-메틸카르바모일피리딘-4-일)옥시페닐)우레아 (이하, 「BAY 43-9006」 및 「sorafenib」라고도 한다. WO00/42012) (식 (Ⅳ) 참조),

6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸 (이 하, 「AG013736」이라고도 한다. WO01/002369) (식 (Ⅴ) 참조),

N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(5-메틸-3-이소옥사졸릴)우레아 (이하, 「KRN951」이라고도 한다. WO02/088110) (식 (Ⅵ) 참조),

등을 들 수 있다.

SU11248, BAY 43-9006, AG013736 및 KRN951 은 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들어 각각의 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질은 산 또는 염기와 약리학적으로 허용되는 염을 형성하는 경우도 있다. 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질은 이들 약리학적으로 허용되는 염도 포함한다. 산과의 염으로서는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 및 포름산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 또한, 염기와의 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 아르기닌, 리신 등의 유기 염기염, 암모늄염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질은 이들의 용매화물로서 존재하는 경우 및 광학 이성체가 존재하는 경우도 있다. 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질에는, 그들의 용매화물 및 광학 이성체가 포함된다. 용매화물은 예를 들어 수화물, 비수화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수화물을 들 수 있다. 용매는 예를 들어 물, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질은 결정이어도 되고 무결정이어도 되며, 또한 결정 다형이 존재하는 경우에는, 그들 중 어느 하나의 결정형 단일물이어도 되고 혼합물이어도 된다.

또한, 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질은 FGFR2 저해 물질이 생체 내에서 산화, 환원, 가수 분해, 포합(抱合) 등의 대사를 받은 대사물도 포함한다. 또한, 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질은 생체 내에서 산화, 환원, 가수 분해 등의 대사를 받아 FGFR2 저해 물질을 생성하는 화합물도 포함한다.

또한, 본 발명의 FGFR2 저해 물질은 바람직하게는 FGFR2 의 키나아제 활성을 저해하는 활성 (이하, 「FGFR2 저해 활성」이라고도 칭하는 경우가 있다) 을 갖는 물질이다. 본 명세서에 있어서, 「FGFR2 의 키나아제 활성」은 FGFR2 가 자기 또는 다른 단백질의 티로신 잔기를 인산화하는 활성을 의미한다.

FGFR2 저해 물질이 갖는 FGFR2 저해 활성의 측정 방법은 예를 들어 Cell free 키나아제 어세이, 웨스턴 블롯, 세포 증식 어세이, 생존 어세이 등을 들 수 있다. 세포 증식 어세이는 예를 들어 트리튬티미딘 도입법, MTT 법, XTT 법 (cell counting kit-8 (도진 화학 주식회사)), 알라마 블루법, 뉴트럴 레드법, BrdU 법, Ki67 염색법, PCNA 염색법 등을 들 수 있다. 생존 어세이는 예를 들어 TUNNEL 염색법, Caspase-3 절단 검출법, PARP 절단 검출법 등을 들 수 있다. 이들 방법은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다 (Blood. 2005, 105, 2941-2948., Molecular Cancer Therapeutics. 2005, 4, 787-798).

이하, FGFR2 저해 활성의 측정 방법의 일례에 대하여 기재한다.

FGFR2 저해 활성은 Cell free 키나아제 어세이에 의해 측정할 수 있다.

FGFR2 는 통상적인 방법에 따라 유전자 공학적 수법에 의해 제작할 수 있다. 예를 들어, Baculovirus Expression System 의 방법에 의해, 곤충 세포 (Spondoptea frugiperda 9 (Sf9)) 에 인간 리콤비넌트 GST 융합 단백질, 인간 리콤비넌트 히스티딘 히스티딘 태그 융합 단백질 등으로서 발현시킬 수 있다. 또한, 발현시킨 리콤비넌트 단백질은 어피니티 크로마토그래피 (예를 들어, GSH-agarose (시그마사 제조) 또는 Ni-NTH-agarose (키아겐사 제조) 등) 에 의해 정제 할 수 있다. 단백질의 순도 및 동정은 SDS-PAGE, 은 염색 및 FGFR2 에 대한 특이적 항체를 사용한 웨스턴 블롯에 의해 확인할 수 있다.

Cell free 키나아제 어세이는 이하와 같이 실시할 수 있다.

먼저, 플레이트 (예를 들어, 96 웰, 384 웰 등) 의 각 웰에 ATP 용액, 피검물질, FGFR2 리콤비넌트 단백질 5-10 mU 및 0.1 ㎎/㎖ Poly (Glu, Tyr)_4:1 을 포함하는 용액 25 ㎕ 를 첨가할 수 있다. 혼합 용액에 MgATP 를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다.

이 혼합 용액 25 ㎕ 에는 8 mM MOPS (pH 7.0), 0.2 mM EDTA, 2.5 mM MnCl₂, 10 mM MgAcetate 등을 포함시킬 수 있다. 이 때, ATP 는 [γ-³²P]-ATP,[γ-³³P]-ATP 등의 방사성 동위체로 표지한 ATP 를 사용할 수 있다.

반응액을 일정 시간 인큐베이션한 후, 3 % phosphoric acid 5 ㎕ 를 첨가 함으로써 반응을 정지시킬 수 있다.

각 웰은 적절히 세정 조작을 실시할 수 있다.

ATP 의 도입량을 측정함으로써 FGFR2 저해 활성을 평가할 수 있다. 상기의 방사성 동위체 표지 ATP 를 사용한 경우에는, ATP 의 도입량은 플레이트 상에 포착된 방사 활성을 신틸레이션 카운터에 의해 측정함으로써 평가할 수 있다. 또한, 반응액 중 일정량을 필터에 스폿하고, 스폿 부분의 방사 활성을 신틸레이션 카운터에 의해 측정함으로써 평가할 수도 있다. 필터는 적절히 세정 조작을 실시할 수 있다.

상기의 방법에 의해 화합물의 FGFR2 저해 활성을 평가할 수 있다.

2. 위암 치료 물질

본 발명에 있어서, 위암 치료 물질은 위암의 치료에 사용되는 물질, 적응증이 위암인 물질 또는 위암에 대한 항종양 작용을 갖는 물질이면 되고, 특별히 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 있어서, 위암 치료 물질은 유효 성분인 화합물을 제제화한 위암 치료제이어도 된다.

본 발명에 있어서, 위암 치료 물질에는, Carboquone (카르보콘), Nimustine (니무스틴), 5-플루오로우라실 유연체 (예를 들어, 5-플루오로우라실, Tegafur (테가푸르), UFT, Doxifluridine, Carmofur, S-1), Doxorubicin (Adriamycin), Mitomycin C, Aclarubicin, Pirarubicin, Epirubicin, Irinotecan (이리노테칸), 파클리탁셀 유연체 (예를 들어 Docetaxel, Paclitaxel (파클리탁셀)), Cis-platinum (Cisplatin) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 5-플루오로우라실, S-1, 이리노테칸, Docetaxel, Paclitaxel 또는 Cis-platinum 이며, 보다 바람직하게는 이리노테칸, 5-플루오로우라실 또는 파클리탁셀이다. 위암 치료 물질은 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 또한 구입할 수 있다.

Carboquone 은 Esquinon (에스퀴논) (등록 상표) (산쿄) 를 구입함으로써 입수할 수 있다.

니무스틴 또는 염산 니무스틴은 Nidran (등록 상표) (산쿄) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.

5-플루오로우라실은 5-FU (쿄와 발효공업) 를 구입함으로써 입수할 수 있다.

Tegafur (테가푸르) 는 Futraful (푸트라풀) (등록 상표) (타이호 약품공업) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.

UFT 는 Tegafur (테가푸르), 우라실의 합제(合劑)를 의미한다. UFT 는 유에프티 (UFT) (등록 상표) (타이호 약품공업) 를 구입함으로써 입수할 수 있다.

Doxifluridine (독시플루리딘) 은 Furtulon (푸르툴론) (등록 상표) (추가이 제약) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.

Carmofur (카모푸르) 는 Mifurol (미푸롤) (등록 상표) (시에링) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.

S-1 은 Tegafur (테가푸르), 기메라실 및 오테라실칼륨의 합제를 의미한다. S-1 은 티에스원 (TS-1) (등록 상표) (타이호 약품공업) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.

Doxorubicin (독소루비신) (Adriamycin (아드리아마이신)) 또는 염산 독소르비신은 Adriacin (아드리아신) (등록 상표) (쿄와 발효공업) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.

Mitomycin C (마이토마이신 C) 는 Mitomycin (마이토마이신) (쿄와 발효공업) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.

Aclarubicin (아클라루비신) 또는 염산 아클라루비신은 Aclacinon (아클라시논) (등록 상표) (아스테라스 제약) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.

Pirarubicin (피라루비신) 또는 염산 피라루비신은 Pinorubin (피노루빈) (등록 상표) (일본 화약) 또는 Therarubicin (등록 상표) (메이지 제과) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.

Epirubicin (에피루비신) 또는 염산 에피루비신은 Farmorubicin (파모루비 신) (등록 상표) (쿄와 발효공업) 또는 Epirubicin (등록 상표) (일본 화약) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.

이리노테칸 또는 염산이리노테칸은 Campto (캄프토) (등록 상표) (야쿠르트) 를 구입함으로써 입수할 수 있다. 또한, Topotecin (토포테신) (등록 상표) (다이이치 제약) 을 구입함으로써도 입수할 수 있다.

Docetaxel (도세탁셀) 또는 도세탁셀 수화물은 Taxotere (탁소테르) (등록 상표) (사노피·아벤티스) 를 구입함으로써 입수할 수 있다.

Paclitaxel (파클리탁셀) 은 Taxol (탁솔) (등록 상표) (브리스톨·마이어즈 스퀴브) 을 구입함으로써 또는 Paclitaxel (일본 화약), Paclitaxel (Calbiochem) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.

Cis-platinum (Cisplatin (시스플라틴)) 은 Randa (란다) (등록 상표) (일본 화약) 또는 Briplatin (브리플라틴) (등록 상표) (브리스톨·마이어즈 스퀴브) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질은 미분화형 위암에 대한 항종양 작용을 갖고 있기 때문에, 위암 치료 물질에는 FGFR2 저해 물질도 포함된다. 이 경우, 위암 치료 물질은 바람직하게는 FGFR2 저해 물질 Ⅰ 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 이며, 보다 바람직하게는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 이다.

본 발명에 있어서, 위암 치료 물질은 산 또는 염기와 약리학적으로 허용되는 염을 형성하는 경우도 있다. 본 발명에 있어서의 위암 치료 물질은 이들 약리학적으로 허용되는 염도 포함한다. 산과의 염으로서는, 예를 들어 염산염, 브 롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 및 포름산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 또한, 염기와의 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 아르기닌, 리신 등의 유기 염기염, 암모늄염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 위암 치료 물질은 이들의 용매화물로서 존재하는 경우 및 광학 이성체가 존재하는 경우도 있다. 본 발명에 있어서, 위암 치료 물질에는, 그들의 용매화물 및 광학 이성체가 포함된다. 용매화물은 예를 들어 수화물, 비수화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수화물을 들 수 있다. 용매는 예를 들어 물, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 위암 치료 물질은 결정이어도 되고 무결정이어도 되며, 또한 결정 다형이 존재하는 경우에는, 그들 중 어느 하나의 결정형의 단일물이어도 되고 혼합물이어도 된다.

또한, 본 발명에 있어서, 위암 치료 물질은 위암 치료 물질이 생체 내에서 산화, 환원, 가수 분해, 포합(抱合) 등의 대사를 받은 대사물도 포함한다. 또한, 본 발명에 있어서, 위암 치료 물질은 생체 내에서 산화, 환원, 가수 분해 등의 대사를 받아 위암 치료 물질을 생성하는 화합물도 포함한다.

3. 의약 조성물, 치료제, 키트, 치료 방법

본 발명은 FGFR2 저해 물질과 위암 치료 물질을 조합하는 점에 특징을 갖는 것이며, 구체적으로는, (ⅰ) FGFR2 저해 물질 Ⅰ 과 위암 치료 물질, (ⅱ) FGFR2 저해 물질 Ⅰ 과 FGFR2 저해 물질 Ⅱ, (ⅲ) FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 위암 치료 물질을 조합하는 점에 특징을 갖는 미분화형 위암에 대한 치료제, 키트 및 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 치료제는 바람직하게는 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 사용된다.

여기서, 미분화형 위암에는, 저분화선암, 인환 세포암, 점액암이 포함된다 (위암 취급 규약 (제 13 판)). 또한, 미분화형 위암에서는 암 세포가 확산되기 쉽고, 선유화되어 경성 위암 (scirrhous gastric cancer) 이 되기 쉽다. 그 때문에, 본 발명의 치료제는 저분화선암, 인환 세포암, 점액암 및 경성 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 위암에 대하여 유효하다.

본 발명의 치료제는 포유 동물 (예, 사람, 래트, 토끼, 양, 돼지, 소, 고양이, 개, 원숭이 등) 에 대하여 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 의약 조성물은 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, FGFR2 저해 물질과 위암 치료 물질, 구체적으로는, (ⅰ) FGFR2 저해 물질 Ⅰ 과 위암 치료 물질, (ⅱ) FGFR2 저해 물질 Ⅰ 과 FGFR2 저해 물질 Ⅱ, (ⅲ) FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 위암 치료 물질을 함유하는 의약 조성물이다.

본 발명의 의약 조성물은 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 질환에 대한 치료제로서 사용할 수 있다. 상기 질환으로서는, 예를 들어 미분화형 위암 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 생체, 즉, 포유 동물 (예, 사람, 래트, 토끼, 양, 돼지, 소, 고양이, 개, 원숭이 등) 에 대하여 투여할 수 있다. 본 발명에 있어서, 당해 생체는 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포 중 어느 하나를 갖고 있어도 되고, 이들의 모두를 갖고 있어도 된다.

본 발명에 있어서, 치료에는 질환의 증상을 경감하는 것, 질환의 증상의 진행을 억제하는 것, 질환의 증상을 제거하는 것, 질환의 예후를 개선하는 것 및 질환의 재발을 예방하는 것 등이 포함된다.

본 발명에 있어서, 암에 대한 치료제에는, 항종양제, 암전이 억제제, 암예후 개선제, 암재발 예방제 등도 포함된다.

치료의 효과는 렌트겐 사진, CT 등의 소견이나 생검의 병리 조직 진단에 의해, 또는 질환 마커의 값에 의해 확인할 수 있다.

본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질은 「1. FGFR2 저해 물질」에서 기재한 바와 같다. 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질은 예를 들어 FGFR2 저해 물질 Ⅰ, 예를 들어 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물이며, 보다 바람직하게는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 이며, 보다 바람직하게는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염이다.

한편, 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질은 FGFR2 저해 물질 Ⅱ, 즉 FGFR2 저해 작용을 나타내는 물질로서, 일반식 (Ⅰ) 에 포함되지 않는 물질이며, 바람직하게는 SU11248, BAY43-9006, AG013736 또는 KRN951 이다.

본 발명에 있어서, 위암 치료 물질은 「2. 위암 치료 물질」에서 기재한 바와 같지만, 바람직하게는 이리노테칸, 5-클로로우라실 또는 파클리탁셀이다. 또한, FGFR2 저해 물질은 미분화형 위암에 대한 항종양 작용을 갖고 있기 때문에, 위암 치료 물질에는 FGFR2 저해 물질을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질과 위암 치료 물질의 조합에 관한 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.

(1) 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질이 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물 (FGFR2 저해 물질 Ⅰ) 인 경우에는, 상기 「2. 위암 치료 물질」에서 나타낸 위암 치료 물질과 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.

(2) 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질이 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물 (FGFR2 저해 물질 Ⅰ) 인 경우에는, 일반식 (Ⅰ) 에 포함되지 않는 FGFR2 저해 물질 (FGFR2 저해 물질 Ⅱ), 예를 들어 SU11248, BAY43-9006, AG013736, KRN951 등과 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.

(3) 본 발명에 있어서, FGFR2 저해 물질이 일반식 (Ⅰ) 에 포함되지 않는 FGFR2 저해 물질 (FGFR2 저해 물질 Ⅱ) 인 경우에는, 상기 「2. 위암 치료 물질」에서 나타낸 위암 치료 물질과 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 「조합하여 이루어진다」란, 화합물을 병용하여 사용하기 위한 조합을 의미하고, 각각의 물질을 투여시에 병용하는 형태, 및 혼합물로서의 형태의 양쪽을 포함한다.

또한, 본 발명의 치료제는 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 함께 환자에게 병용 투여하기 위한 FGFR2 저해 물질 Ⅰ 을 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제의 양태에서도 제공된다. 또한, 본 발명의 치료제는 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 함께 환자에게 병용 투여하기 위한, FGFR2 저해 물질 Ⅱ 를 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제 또는 위암 치료 물질을 포함하는 위암에 대한 치료제의 양태에서도 제공된다.

또한, 본 발명의 의약 조성물은 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 함께 환자에게 병용 투여하기 위한 FGFR2 저해 물질 Ⅰ 을 포함하는 의약 조성물의 양태에서도 제공된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은 상기 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 함께 환자에게 병용 투여하기 위한 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 또는 위암 치료 물질을 포함하는 의약 조성물의 양태에서도 제공된다.

FGFR2 저해 물질 Ⅰ, 및 위암 치료 물질 혹은 FGFR2 저해 물질 Ⅱ, 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 및 위암 치료 물질은 동시 또는 따로 따로 투여될 수 있다. 「동시」란, 하나의 투여 스케줄에 있어서 동일한 타이밍에 투여되는 것을 의미하고, 투여의 시분(時分)이 완전히 동일한 필요는 없다. 「따로 따로」란, 하나의 투여 스케줄에 있어서 상이한 타이밍에 투여되는 것을 의미한다.

또한, 본 발명의 키트는 FGFR2 저해 물질 Ⅰ 을 포함하여 이루어지는 제제와, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 를 포함하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트이다. 또한, 본 발명의 키트는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 를 포함하여 이루어지는 제제와, 위암 치료 물질을 포함하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트이다. 본 발명의 키트에 포함되는 제제는 상기 물질을 포함하는 한, 그 제형은 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 키트는 미분화형 위암 치료용 키트로서 유용하다.

본 발명의 키트에 있어서, 키트에 포함되는 제제는 혼합되어 있어도 되고, 혹은 별개로 수납되어 일체로 포장되어 있어도 된다. 또한, 이들 제제는 동시에 투여되어도 되고, 어느 한쪽을 먼저 투여해도 된다.

본 발명의 치료제, 의약 조성물, 키트 또는 미분화형 위암의 치료 방법에 있어서, 추가로 하나 이상의 다른 항암제를 조합해도 된다. 다른 항암제는 항암작용을 갖는 제제이면 특별히 한정되지 않는다.

본 발명의 치료제, 의약 조성물 또는 키트를 사용하는 경우에는, 경구 혹은 비경구적으로 투여할 수 있다.

본 발명의 치료제, 의약 조성물 또는 키트를 사용하는 경우, FGFR2 저해 물질의 투여량은 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 체중, 감수성차, 투여 방법, 투여 시기, 투여 간격, 의약 제제의 성질, 조제, 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 달라지고, 특별히 한정되지 않지만, 통상 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 0.1 ∼ 1000 ㎎, 바람직하게는 0.5 ∼ 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 30 ㎎ 이며, 이것을 통상 1 일 1 ∼ 3 회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 치료제, 의약 조성물 또는 키트를 사용하는 경우, 위암 치료 물질의 투여량은 특별히 한정되지 않지만, 통상 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 0.1 ∼ 6000 ㎎, 바람직하게는 10 ∼ 4000 ㎎, 더욱 바람직하게는 50 ∼ 2000 ㎎ 이며, 이것을 통상 1 일 1 ∼ 3 회로 나누어 투여할 수 있다.

사용하는 FGFR2 저해 물질 Ⅰ 의 양은 특별히 한정되지 않고, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 의 조합에 따라 달라지는데, 예를 들어 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 의 약 0.01 ∼ 100 배 (중량비) 이며, 바람직하게는 약 0.1 ∼ 10 배 (중량비) 이다.

동일하게, 사용하는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 의 양은 특별히 한정되지 않고, 위암 치료 물질과의 조합에 따라 달라지는데, 예를 들어 위암 치료 물질의 약 0.01 ∼ 100 배 (중량비) 이며, 바람직하게는 약 0.1 ∼ 10 배 (중량비) 이다.

본 발명의 의약 조성물 또는 치료제는 그대로 사용할 수도 있지만, 통상 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용할 수도 있다.

또한, 본 발명의 키트에 포함되는 FGFR2 저해 물질 또는 위암 치료 물질은 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용할 수도 있다.

상기 첨가제로서는, 일반적으로 의약에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미 교취제, 유화제, 계면 활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수 촉진제 등을 들 수 있고, 원하는 바에 따라, 이들을 적절히 조합하여 사용할 수도 있다. 이하에 상기 첨가제의 예를 든다.

부형제：젖당, 자당, 포도당, 콘스타치, 만니톨, 소르비톨, 전분,

화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘

결합제：예를 들어 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골

활택제：스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탤크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드실리카

붕괴제：결정 셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨

착색제：삼이산화철, 황색삼이산화철, 카르민, 캬라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탤크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄 레이크 등, 의약품에 첨가하는 것 이 허가되어 있는 것

교미 교취제：코코아 분말, 멘톨, 방향산, 박하유, 보르네올, 계피 분말

유화제 또는 계면 활성제：스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아르산글리세린, 자당지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르

용해 보조제：폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 벤조산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드

현탁화제：상기 계면 활성제 외, 예를 들어 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자

등장화제：포도당, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨

완충제：인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액

방부제：메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 디히드로아세트산, 소르브산

항산화제：황산염, 아스코르브산,

-토코페롤

안정화제：일반적으로 의약에 사용되는 것

흡수 촉진제：일반적으로 의약에 사용되는 것

또한, 필요에 따라 비타민류, 아미노산 등의 성분을 배합해도 된다.

또한, 상기 제제로서는, 정제, 산제, 과립제, 세립제, 캡슐제, 시럽제, 트로 키제, 흡입제 등의 경구제；좌제, 연고제, 눈 연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 퍼프제, 로션제 등의 외용제 또는 주사제를 들 수 있다.

상기 경구제는 상기 첨가제를 적절히 조합하여 제제화할 수 있다. 또한, 필요에 따라 이들의 표면을 코팅해도 된다.

상기 외용제는 상기 첨가제 중 특히 부형제, 결합제, 교미 교취제, 유화제, 계면 활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수 촉진제를 적절히 조합하여 제제화할 수 있다.

상기 주사제는 상기 첨가제 중 특히 유화제, 계면 활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수 촉진제를 적절히 조합하여 제제화할 수 있다. 주사제는, 링겔, 근육 주사, 피하 주사, 피내 주사, 정맥 주사 등의 방법으로 사용할 수 있다.

본 발명의 치료제, 의약 조성물 또는 키트는 상기의 FGFR2 저해 물질 및/또는 위암 치료 물질 외에, 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등을 포함하고 있어도 된다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는 화합물을 병용하여 사용하기 위한 조합을 기재할 수 있고, 또한 각각의 물질을 투여시에 병용하는 형태 또는 혼합물로서의 형태에 대하여, 용법, 용량 등을 기재할 수 있다. 용법, 용량은 상기를 참조하여 기재할 수 있다.

또한, 본 발명의 키트는 (a) FGFR2 저해 물질 Ⅰ 과, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 를 병용하여 사용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와, (b) FGFR2 저해 물질 Ⅰ 을 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제를 함유하는 양태이어도 된다. 또한, (a)' FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 위암 치료 물질을 병용하여 사용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와, (b)' FGFR2 저해 물질 Ⅱ 를 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제, 또는 위암 치료 물질을 포함하는 위암에 대한 치료제를 함유하는 양태이어도 된다.

또한, 본 발명의 키트는 상기 (a) 와, (b)'' FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, FGFR2 저해 물질 Ⅰ 을 포함하는 의약 조성물을 함유하는 양태이어도 된다. 또한, 본 발명의 키트는 상기 (a)' 와 (b)''' 상기 생체에 대하여 투여하기 위한, FGFR2 저해 물질 Ⅱ 또는 위암 치료 물질을 포함하는 의약 조성물을 함유하는 양태이어도 된다.

이들의 키트는 미분화형 위암 치료용 키트로서 유용하다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는 병용의 양태를 기재할 수 있고, 또한 각각의 물질을 투여시에 병용하는 형태 또는 혼합물로서의 형태에 대하여, 용법, 용량 등을 기재할 수 있다. 용법, 용량은 상기 치료제, 의약 조성물, 키트의 기재를 참조하여 설정할 수 있다.

또한, 본 발명은 FGFR2 저해 물질 Ⅰ 과 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 를 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 미분화형 위암에 대한 치료 방법을 포함하는 것이다. 또한, 본 발명은 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 위암 치료 물질을 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 미분화형 위암에 대한 치 료 방법을 포함하는 것이다.

또한, 본 발명은 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 FGFR2 저해 물질 Ⅰ 과 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 를 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법도 포함하는 것이다. 또한, 본 발명은 상기 생체에 대하여 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 위암 치료 물질을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법도 포함하는 것이다. 본 발명에 있어서, 상기 질환은 미분화형 위암인 것이 바람직하다.

본 발명의 치료 방법에 있어서, FGFR2 저해 물질의 투여 경로 및 투여 방법은 특별히 한정되지 않지만, 상기 본 발명의 의약 조성물 또는 치료제의 기재를 참조 할 수 있다.

본 발명은 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제의 제조를 위한 FGFR2 저해 물질 Ⅰ 의 사용을 포함하는 것이다. 또한, 본 발명은 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제의 제조를 위한 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 또는 위암 치료 물질의 사용을 포함하는 것이다.

또한, 본 발명은 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 FGFR2 저해 물질 Ⅰ 의 사용도 포함하는 것이 다. 또한, 본 발명은 상기 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 또는 위암 치료 물질의 사용도 포함하는 것이다. 본 발명의 사용에 있어서, 상기 의약 조성물은 미분화형 위암에 대한 치료제로서 유용하다.

본 발명은 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제를 위한 FGFR2 저해 물질 Ⅰ 을 포함하는 것이다. 또한, 본 발명은 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 조합하여 이루어지는 미분화형 위암에 대한 치료제를 위한 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 또는 위암 치료 물질을 포함하는 것이다.

또한, 본 발명은 FGFR2 를 과잉 발현하고 있는 세포 및 변이형 FGFR2 를 발현하고 있는 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 위한 FGFR2 저해 물질 Ⅰ 도 포함하는 것이다. 또한, 본 발명은 상기 생체에 대하여 투여하기 위한, 위암 치료 물질 또는 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 와 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 위한 FGFR2 저해 물질 Ⅱ 또는 위암 치료 물질도 포함하는 것이다. 본 발명에 있어서, 상기 의약 조성물은 미분화형 위암에 대한 치료제로서 유용하다.

이하에 구체적인 예를 갖고 본 발명을 나타내는데, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1：인간 경성 위암 세포주 (HSC-39) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 본 발명의 화합물과 염산이리노테칸의 병용

인간 경성 위암 세포주 HSC-39 (면역 생물 연구소에서 구입) 를 37 ℃ 하, 5 % 탄산 가스 인큐베이터 내에 있어서 RPMI1640 (10 % FBS 함유) 에서 약 80 % 콘플루렌트가 될 때까지 배양하고, 트립신 EDTA 에 의해 세포를 회수하였다. 인산 완충액으로 5×10⁷ cells/㎖ 현탁액을 조제하고, 얻어진 세포 현탁액을 0.1 ㎖ 씩 누드 마우스 몸측 피하에 이식하였다.

이식 12 일째부터, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 3, 10, 30 ㎎/kg, 1 일 1 회, 4 주간, 염산이리노테칸 (다이이치 제약) 을 100 ㎎/kg, 4 일마다 3 회의 스케줄로, 단제(單劑) 혹은 병용으로 경구 투여하였다. 종양 장경 및 단경을 데지마틱 캘리퍼 (Mitsutoyo) 로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적, 비종양 체적을 산출하였다.

종양 체적 (TV) = 종양 장경 (㎜) × 종양 단경² (㎟)/2

비종양 체적 (RTV) = 측정일의 종양 체적/투여 개시일의 종양 체적

병용군에 있어서, two-way ANOVA 해석으로 통계적 유의한 상호 작용이 인정되었을 경우, 상승 효과로 판정하였다.

그 결과, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (화합물 A) 는 염산이리노테칸과 병용함으로써, 상가(相加) 효과가 인정되어, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)- 7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 또는 염산이리노테칸 단독의 효과에 비해, 우수한 항종양 효과를 나타내었다 (표 1, 2, 3 및 도 1, 2, 3). 또한, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 염산이리노테칸과 병용함으로써, 염산이리노테칸 단독으로는 나타낼 수 없는 우수한 항종양 효과가 인정되었다 (표 1, 2, 3 및 도 1, 2, 3).

화합물 투여	Day29 에 있어서의 비종양 체적 평균±표준 편차	Two-way ANOVA
컨트롤 (무처치)	9.36±2.97
화합물 A 3 ㎎/kg	4.29±1.51
염산이리노테칸 100 ㎎/kg	1.65±0.51
화합물 A 3 ㎎/kg + 염산이리노테칸 100 ㎎/kg	0.97±0.25	p=0.320 상가효과

화합물 투여	Day29 에 있어서의 비종양 체적 평균±표준 편차	Two-way ANOVA
컨트롤 (무처치)	9.36±2.97
화합물 A 10 ㎎/kg	2.93±1.55
염산이리노테칸 100 ㎎/kg	1.65±0.51
화합물 A 10 ㎎/kg + 염산이리노테칸 100 ㎎/kg	0.72±0.11	p=0.170 상가효과

화합물 투여	Day29에 있어서의 비종양 체적 평균±표준 편차	Two-way ANOVA
컨트롤 (무처치)	9.36±2.97
화합물 A 30 ㎎/kg	1.76±0.92
염산이리노테칸 100 ㎎/kg	1.65±0.51
화합물 A 30 ㎎/kg + 염산이리노테칸 100 ㎎/kg	0.51±0.11	p=0.0760 상가효과

표 1, 2, 3 은 HSC-39 피하 이식 모델에 있어서의, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (표 1, 2, 3 중 화합물 A 로 나타낸다) 의 단독 투여, 염산이리노테칸의 단독 투여, 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드와 염산이리노테칸의 병용의 항종양 효과를 나타낸다. 투여 개시일을 day 1 로 하였다.

이상의 결과로부터, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드와 염산이리노테칸을 조합함으로써, 우수한 항종양 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트가 제공되어, 암의 치료에 사용하는 것이 가능해졌다.

실시예 2：인간 경성 위암 세포주 (HSC-39) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 본 발명의 화합물과 5-플루오로우라실의 병용

이식 13 일째부터, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 3, 10, 30 ㎎/kg, 1 일 1 회, 4 주간, 5-플루오로우라실 (쿄와 발효공업) 을 50 ㎎/kg, 4 일마다 3 회의 스케줄로, 단제 혹은 병용으로 경구 투여하였다. 종양 장경 및 단경을 데지마틱 캘리퍼 (Mitsutoyo) 로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적, 비종양 체적을 산출하였다.

종양 체적 (TV) = 종양 장경 (㎜) × 종양 단경² (㎟)/2

그 결과, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (화합물 A) 는 5-플루오로우라실과 병용함으로써, 상가 효과가 인정되어, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 또는 5-플루오로우라실 단독의 효과에 비해, 우수한 항종양 효과를 나타내었다 (표 4, 5, 6 및 도 4, 5, 6). 또한, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 5-플루오로우라실과 병용함으로써 5-플루오로우라실 단독으로는 나타낼 수 없는 우수한 항종양 효과가 인정되었다 (표 4, 5, 6 및 도 4, 5, 6).

화합물 투여	Day29 에 있어서의 비종양 체적 평균±표준 편차	Two-way ANOVA
컨트롤 (무처치)	9.90±3.12
화합물 A 3 ㎎/kg	4.16±1.28
5-플루오로우라실 50 ㎎/kg	5.16±1.37
화합물 A 3 ㎎/kg + 5-플루오로우라실 50 ㎎/kg	3.02±0.55	p=0.150 상가효과

화합물 투여	Day29 에 있어서의 비종양 체적 평균±표준 편차	Two-way ANOVA
컨트롤 (무처치)	9.90±3.12
화합물 A 10 ㎎/kg	3.73±1.21
5-플루오로우라실 50 ㎎/kg	5.16±1.37
화합물 A 10 ㎎/kg + 5-플루오로우라실 50 ㎎/kg	2.44±0.70	p=0.413 상가효과

화합물 투여	Day29 에 있어서의 비종양 체적 평균±표준 편차	Two-way ANOVA
컨트롤 (무처치)	9.90±3.12
화합물 A 30 ㎎/kg	2.72±1.33
5-플루오로우라실 50 ㎎/kg	5.16±1.37
화합물 A 30 ㎎/kg + 5-플루오로우라실 50 ㎎/kg	1.43±0.44	p=0.887 상가효과

표 4, 5, 6 은 HSC-39 피하 이식 모델에 있어서의, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (표 4, 5, 6 중 화합물 A 로 나타낸다) 의 단독 투여, 5-플루오로우라실의 단독 투여, 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드와 5-플루오로우라실의 병용의 항종양 효과를 나타낸다. 투여 개시일을 day 1 로 하였다.

이상의 결과로부터, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드와 5-플루오로우라실을 조합함으로써, 우수한 항종양 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트가 제공되어, 암의 치료에 사용하는 것이 가능해졌다.

실시예 3：인간 경성 위암 세포주 (HSC-39) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 본 발명의 화합물과 파클리탁셀의 병용

이식 11 일째부터, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 3, 10, 30 ㎎/kg, 1 일 1 회, 4 주간, 파클리탁셀 (Calbiochem) 을 14 ㎎/kg, 1 일 1 회, 5 일간의 스케줄로, 단제 혹은 병용으로 경구 투여하였다. 종양 장경 및 단경을 데지마틱 캘리퍼 (Mitsutoyo) 로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적, 비종양 체적을 산출하였다.

종양 체적 (TV) = 종양 장경 (㎜) × 종양 단경² (㎟)/2

그 결과, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (화합물 A) 는 파클리탁셀과 병용함으로써, 상가 효과가 인정되어, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 또는 파클리탁셀 단독의 효과에 비해, 우수한 항종양 효과를 나타내었다 (표 7, 8, 9 및 도 7, 8, 9). 또한, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 파클리탁셀과 병용함으로써, 파클리탁셀 단독으로는 나타낼 수 없는 우수한 항종양 효과가 인정되었다 (표 7, 8, 9 및 도 7, 8, 9).

화합물 투여	Day29 에 있어서의 비종양 체적 평균±표준 편차	Two-way ANOVA
컨트롤 (무처치)	10.75±4.94
화합물 A 3 ㎎/kg	3.79±1.43
파클리탁셀 14 ㎎/kg	4.26±2.06
화합물 A 3 ㎎/kg + 파클리탁셀 14 ㎎/kg	1.54±0.72	p=0.929 상가효과

화합물 투여	Day29 에 있어서의 비종양 체적 평균±표준 편차	Two-way ANOVA
컨트롤 (무처치)	10.75±4.94
화합물 A 10 ㎎/kg	3.27±1.26
파클리탁셀 14 ㎎/kg	4.26±2.06
화합물 A 10 ㎎/kg + 파클리탁셀 14 ㎎/kg	1.21±0.42	p=0.918 상가효과

화합물 투여	Day29 에 있어서의 비종양 체적 평균±표준 편차	Two-way ANOVA
컨트롤 (무처치)	10.75±4.94
화합물 A 30 ㎎/kg	1.69±0.72
파클리탁셀 14 ㎎/kg	4.26±2.06
화합물 A 30 ㎎/kg + 파클리탁셀 14 ㎎/kg	0.52±0.13	p=0.555 상가효과

표 7, 8, 9 는 HSC-39 피하 이식 모델에 있어서의, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (표 7, 8, 9 중 화합물 A 로 나타낸다) 의 단독 투여, 파클리탁셀의 단독 투여, 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드와 파클리탁셀의 병용의 항종양 효과를 나타낸다. 투여 개시일을 day 1 로 하였다.

이상의 결과로부터, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드와 파클리탁셀을 조합함으로써, 우수한 항종양 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트가 제공되어, 암의 치료에 사용하는 것이 가능해졌다.

이들 실시예의 결과로부터, FGFR2 저해 물질, 바람직하게는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 위암 치료 물질, 바람직하게는 이리노테칸, 5-플루오로우라실, 파클리탁셀과 병용함으로써 우수한 항종양 활성을 나타내는 것이 밝혀졌다.

보다 구체적으로는,

(ⅰ) FGFR2 저해 물질, 예를 들어 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물과 위암 치료제,

보다 구체적으로는,

<110> Eisai R&D Management Co., Ltd. <120> Pharmaceutical compositions for treating undifferentiated gastric cancer <130> G09-0014 <150> US60/887,006 <151> 2007-01-29 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 2469 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atggtcagct ggggtcgttt catctgcctg gtcgtggtca ccatggcaac cttgtccctg 60 gcccggccct ccttcagttt agttgaggat accacattag agccagaaga gccaccaacc 120 aaataccaaa tctctcaacc agaagtgtac gtggctgcgc caggggagtc gctagaggtg 180 cgctgcctgt tgaaagatgc cgccgtgatc agttggacta aggatggggt gcacttgggg 240 cccaacaata ggacagtgct tattggggag tacttgcaga taaagggcgc cacgcctaga 300 gactccggcc tctatgcttg tactgccagt aggactgtag acagtgaaac ttggtacttc 360 atggtgaatg tcacagatgc catctcatcc ggagatgatg aggatgacac cgatggtgcg 420 gaagattttg tcagtgagaa cagtaacaac aagagagcac catactggac caacacagaa 480 aagatggaaa agcggctcca tgctgtgcct gcggccaaca ctgtcaagtt tcgctgccca 540 gccgggggga acccaatgcc aaccatgcgg tggctgaaaa acgggaagga gtttaagcag 600 gagcatcgca ttggaggcta caaggtacga aaccagcact ggagcctcat tatggaaagt 660 gtggtcccat ctgacaaggg aaattatacc tgtgtagtgg agaatgaata cgggtccatc 720 aatcacacgt accacctgga tgttgtggag cgatcgcctc accggcccat cctccaagcc 780 ggactgccgg caaatgcctc cacagtggtc ggaggagacg tagagtttgt ctgcaaggtt 840 tacagtgatg cccagcccca catccagtgg atcaagcacg tggaaaagaa cggcagtaaa 900 tacgggcccg acgggctgcc ctacctcaag gttctcaagc actcggggat aaatagttcc 960 aatgcagaag tgctggctct gttcaatgtg accgaggcgg atgctgggga atatatatgt 1020 aaggtctcca attatatagg gcaggccaac cagtctgcct ggctcactgt cctgccaaaa 1080 cagcaagcgc ctggaagaga aaaggagatt acagcttccc cagactacct ggagatagcc 1140 atttactgca taggggtctt cttaatcgcc tgtatggtgg taacagtcat cctgtgccga 1200 atgaagaaca cgaccaagaa gccagacttc agcagccagc cggctgtgca caagctgacc 1260 aaacgtatcc ccctgcggag acaggtaaca gtttcggctg agtccagctc ctccatgaac 1320 tccaacaccc cgctggtgag gataacaaca cgcctctctt caacggcaga cacccccatg 1380 ctggcagggg tctccgagta tgaacttcca gaggacccaa aatgggagtt tccaagagat 1440 aagctgacac tgggcaagcc cctgggagaa ggttgctttg ggcaagtggt catggcggaa 1500 gcagtgggaa ttgacaaaga caagcccaag gaggcggtca ccgtggccgt gaagatgttg 1560 aaagatgatg ccacagagaa agacctttct gatctggtgt cagagatgga gatgatgaag 1620 atgattggga aacacaagaa tatcataaat cttcttggag cctgcacaca ggatgggcct 1680 ctctatgtca tagttgagta tgcctctaaa ggcaacctcc gagaatacct ccgagcccgg 1740 aggccacccg ggatggagta ctcctatgac attaaccgtg ttcctgagga gcagatgacc 1800 ttcaaggact tggtgtcatg cacctaccag ctggccagag gcatggagta cttggcttcc 1860 caaaaatgta ttcatcgaga tttagcagcc agaaatgttt tggtaacaga aaacaatgtg 1920 atgaaaatag cagactttgg actcgccaga gatatcaaca atatagacta ttacaaaaag 1980 accaccaatg ggcggcttcc agtcaagtgg atggctccag aagccctgtt tgatagagta 2040 tacactcatc agagtgatgt ctggtccttc ggggtgttaa tgtgggagat cttcacttta 2100 gggggctcgc cctacccagg gattcccgtg gaggaacttt ttaagctgct gaaggaagga 2160 cacagaatgg ataagccagc caactgcacc aacgaactgt acatgatgat gagggactgt 2220 tggcatgcag tgccctccca gagaccaacg ttcaagcagt tggtagaaga cttggatcga 2280 attctcactc tcacaaccaa tgaggaatac ttggacctca gccaacctct cgaacagtat 2340 tcacctagtt accctgacac aagaagttct tgttcttcag gagatgattc tgttttttct 2400 ccagacccca tgccttacga accatgcctt cctcagtatc cacacataaa cggcagtgtt 2460 aaaacatga 2469 <210> 2 <211> 822 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Val Ser Trp Gly Arg Phe Ile Cys Leu Val Val Val Thr Met Ala 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Ala Arg Pro Ser Phe Ser Leu Val Glu Asp Thr Thr 20 25 30 Leu Glu Pro Glu Glu Pro Pro Thr Lys Tyr Gln Ile Ser Gln Pro Glu 35 40 45 Val Tyr Val Ala Ala Pro Gly Glu Ser Leu Glu Val Arg Cys Leu Leu 50 55 60 Lys Asp Ala Ala Val Ile Ser Trp Thr Lys Asp Gly Val His Leu Gly 65 70 75 80 Pro Asn Asn Arg Thr Val Leu Ile Gly Glu Tyr Leu Gln Ile Lys Gly 85 90 95 Ala Thr Pro Arg Asp Ser Gly Leu Tyr Ala Cys Thr Ala Ser Arg Thr 100 105 110 Val Asp Ser Glu Thr Trp Tyr Phe Met Val Asn Val Thr Asp Ala Ile 115 120 125 Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Asp Thr Asp Gly Ala Glu Asp Phe Val 130 135 140 Ser Glu Asn Ser Asn Asn Lys Arg Ala Pro Tyr Trp Thr Asn Thr Glu 145 150 155 160 Lys Met Glu Lys Arg Leu His Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Lys 165 170 175 Phe Arg Cys Pro Ala Gly Gly Asn Pro Met Pro Thr Met Arg Trp Leu 180 185 190 Lys Asn Gly Lys Glu Phe Lys Gln Glu His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys 195 200 205 Val Arg Asn Gln His Trp Ser Leu Ile Met Glu Ser Val Val Pro Ser 210 215 220 Asp Lys Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Glu Tyr Gly Ser Ile 225 230 235 240 Asn His Thr Tyr His Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Pro His Arg Pro 245 250 255 Ile Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Ala Ser Thr Val Val Gly Gly 260 265 270 Asp Val Glu Phe Val Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile 275 280 285 Gln Trp Ile Lys His Val Glu Lys Asn Gly Ser Lys Tyr Gly Pro Asp 290 295 300 Gly Leu Pro Tyr Leu Lys Val Leu Lys His Ser Gly Ile Asn Ser Ser 305 310 315 320 Asn Ala Glu Val Leu Ala Leu Phe Asn Val Thr Glu Ala Asp Ala Gly 325 330 335 Glu Tyr Ile Cys Lys Val Ser Asn Tyr Ile Gly Gln Ala Asn Gln Ser 340 345 350 Ala Trp Leu Thr Val Leu Pro Lys Gln Gln Ala Pro Gly Arg Glu Lys 355 360 365 Glu Ile Thr Ala Ser Pro Asp Tyr Leu Glu Ile Ala Ile Tyr Cys Ile 370 375 380 Gly Val Phe Leu Ile Ala Cys Met Val Val Thr Val Ile Leu Cys Arg 385 390 395 400 Met Lys Asn Thr Thr Lys Lys Pro Asp Phe Ser Ser Gln Pro Ala Val 405 410 415 His Lys Leu Thr Lys Arg Ile Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ser 420 425 430 Ala Glu Ser Ser Ser Ser Met Asn Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile 435 440 445 Thr Thr Arg Leu Ser Ser Thr Ala Asp Thr Pro Met Leu Ala Gly Val 450 455 460 Ser Glu Tyr Glu Leu Pro Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asp 465 470 475 480 Lys Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val 485 490 495 Val Met Ala Glu Ala Val Gly Ile Asp Lys Asp Lys Pro Lys Glu Ala 500 505 510 Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp Asp Ala Thr Glu Lys Asp 515 520 525 Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys 530 535 540 His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Gln Asp Gly Pro 545 550 555 560 Leu Tyr Val Ile Val Glu Tyr Ala Ser Lys Gly Asn Leu Arg Glu Tyr 565 570 575 Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Met Glu Tyr Ser Tyr Asp Ile Asn 580 585 590 Arg Val Pro Glu Glu Gln Met Thr Phe Lys Asp Leu Val Ser Cys Thr 595 600 605 Tyr Gln Leu Ala Arg Gly Met Glu Tyr Leu Ala Ser Gln Lys Cys Ile 610 615 620 His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Thr Glu Asn Asn Val 625 630 635 640 Met Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Asn Asn Ile Asp 645 650 655 Tyr Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala 660 665 670 Pro Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp 675 680 685 Ser Phe Gly Val Leu Met Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro 690 695 700 Tyr Pro Gly Ile Pro Val Glu Glu Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly 705 710 715 720 His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr Asn Glu Leu Tyr Met Met 725 730 735 Met Arg Asp Cys Trp His Ala Val Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys 740 745 750 Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Ile Leu Thr Leu Thr Thr Asn Glu 755 760 765 Glu Tyr Leu Asp Leu Ser Gln Pro Leu Glu Gln Tyr Ser Pro Ser Tyr 770 775 780 Pro Asp Thr Arg Ser Ser Cys Ser Ser Gly Asp Asp Ser Val Phe Ser 785 790 795 800 Pro Asp Pro Met Pro Tyr Glu Pro Cys Leu Pro Gln Tyr Pro His Ile 805 810 815 Asn Gly Ser Val Lys Thr 820

Claims

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 이리노테칸, 파클리탁셀 또는 5-플루오로우라실의 조합을 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제.
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4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 이리노테칸, 파클리탁셀 또는 5-플루오로우라실의 조합을 포함하는 미분화형 위암 치료용 의약 조성물.
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미분화형 위암에 대한 치료제의 제조를 위한, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 이리노테칸, 파클리탁셀 또는 5-플루오로우라실의 조합의 사용 방법.
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4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 미분화형 위암에 대한 치료제와, 이리노테칸, 파클리탁셀 또는 5-플루오로우라실을 포함하는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트.
삭제
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 이리노테칸, 파클리탁셀 또는 5-플루오로우라실을 포함하는 미분화형 위암에 대한 병용 치료제.
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 이리노테칸, 파클리탁셀 또는 5-플루오로우라실을 동시 또는 따로 따로 투여하는 미분화형 위암에 대한 치료제.
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