CZ20023993A3 - Pyrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny jako imunosupresivní činidla - Google Patents
Pyrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny jako imunosupresivní činidla Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023993A3 CZ20023993A3 CZ20023993A CZ20023993A CZ20023993A3 CZ 20023993 A3 CZ20023993 A3 CZ 20023993A3 CZ 20023993 A CZ20023993 A CZ 20023993A CZ 20023993 A CZ20023993 A CZ 20023993A CZ 20023993 A3 CZ20023993 A3 CZ 20023993A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- amino
- pyrrolo
- zero
- Prior art date
Links
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 8
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 title description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 102000006500 Janus Kinase 3 Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 11
- -1 carboxy, cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 277
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 88
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 21
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- JHQOCEWOJAFCTJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCN(C(O)=O)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 JHQOCEWOJAFCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IFOXWHQFTSCNQB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)N=C1 IFOXWHQFTSCNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims 2
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006655 (C3-C8) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- XLWYJSMYNALODL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carbonyl]cyclopentan-1-one Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1CCC(=O)C1 XLWYJSMYNALODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRGQXVUZVXXWAG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methylpiperidin-3-ol Chemical compound C1C(O)C(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 QRGQXVUZVXXWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O=C1COCO1 GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKIZSVUTUWPHMD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1CC(C)=CCN1CC1=CC=CC=C1 MKIZSVUTUWPHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSBVJNUGGBQEPO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methylpiperidin-3-one Chemical compound C1C(=O)C(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 BSBVJNUGGBQEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJHMBIINLKLHSI-UHFFFAOYSA-M 1-benzyl-4-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C)=CC=[N+]1CC1=CC=CC=C1 LJHMBIINLKLHSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEFMRZKKLKQKBB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)N=C1 KEFMRZKKLKQKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 2
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710112792 Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 2
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 229940092117 atgam Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- VUAQEMYSGWNUMD-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanoethyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound CC1CCN(C(=O)NCCC#N)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 VUAQEMYSGWNUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDWUMNUEIRPBGS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MDWUMNUEIRPBGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROWZXPPVVPNTCH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-tert-butylphenyl)sulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ROWZXPPVVPNTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- YQFCATXTMSPGIX-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxycyclopentyl)-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1CCC(O)C1 YQFCATXTMSPGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HEWZKTNWCFYMLF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]propan-2-one Chemical compound CC1CCN(CC(C)=O)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 HEWZKTNWCFYMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKDDQBZODSEIN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine Chemical compound C1CC(C)C(NC)CN1CC1=CC=CC=C1 NVKDDQBZODSEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KAKIPOYENBQNRH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CCN(C(=O)OCC(C)(C)C)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 KAKIPOYENBQNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDGMMZLXSFNFU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrazol-3-amine Chemical compound CC=1C=C(N)N(C)N=1 ZFDGMMZLXSFNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXJPJIKZFXULY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N MMXJPJIKZFXULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTVIFGJASUBGA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(N)C(S(N)(=O)=O)=C1 GKTVIFGJASUBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AASLFZACKQKOAQ-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-(dimethylamino)ethyl]pyridine-2,5-diamine Chemical compound CN(C)CCNC1=CC=C(N)C=N1 AASLFZACKQKOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCFYERCABJTGIY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylbenzenesulfonyl fluoride Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(S(F)(=O)=O)=C1 FCFYERCABJTGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- NUGKVVXANREPOX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound CC1CCN(C(=O)CCO)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 NUGKVVXANREPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNOWDJRGXLVJHD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazol-4-amine Chemical compound CC1=NOC=C1N BNOWDJRGXLVJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOTIUKDGJBXFLG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazole Chemical compound CC=1C=CSN=1 WOTIUKDGJBXFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- BKPKARLNQYNFRC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 BKPKARLNQYNFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- DAGNWGTYQUFJPI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DAGNWGTYQUFJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTYXRILYMGQZIW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-nitro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C([N+](=O)[O-])=CNC2=N1 FTYXRILYMGQZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUCHHKKEDFVMC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-amine Chemical compound N1C=NC(Cl)=C2C(N)=CN=C21 KAUCHHKKEDFVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFARXPZGJHVDX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-ol Chemical compound N1C=NC(Cl)=C2C(O)=CN=C21 NQFARXPZGJHVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYCYPMYNWWNRJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ol Chemical compound N1=CNC2=NC(O)=CC2=C1Cl DFYCYPMYNWWNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BXLOTZYFEBJGFO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(1,2-oxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC=1C=CON=1 BXLOTZYFEBJGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYNRDSRVDEFY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC(C)=NS1 XZXYNRDSRVDEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNDULUJHHAKHFI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(4-methylsulfonylphenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JNDULUJHHAKHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDNBPMMVBQBLJV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 ZDNBPMMVBQBLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERCNXOIJVTNOI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(4-phenylphenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CERCNXOIJVTNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXSKMIWYVGKFTI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(4-pyrrolidin-1-ylsulfonylphenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 QXSKMIWYVGKFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMGKGIDXWEMIS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(6-sulfamoylpyridin-3-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 NUMGKGIDXWEMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQZBUDHKBPGIAY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OQZBUDHKBPGIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPMHPJXWCDMMS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 MSPMHPJXWCDMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWTZQKAICWLKBY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC(C)=NO1 GWTZQKAICWLKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQVUJPCFHWOGZ-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonylpyridin-3-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 IAQVUJPCFHWOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100073156 Arabidopsis thaliana JAL3 gene Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OVGSNVUVHVUHKX-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1NC(=O)N1CC(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CC1 Chemical compound Cl.C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1NC(=O)N1CC(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CC1 OVGSNVUVHVUHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000581002 Murex Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000012827 T-B+ severe combined immunodeficiency due to gamma chain deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023940 X-Linked Combined Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007146 X-linked severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- QAGMBTAACMQRSS-MTULOOOASA-N [(2r,3s)-3,5-diacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(OC(C)=O)C[C@@H]1OC(C)=O QAGMBTAACMQRSS-MTULOOOASA-N 0.000 description 1
- IGNOXKOLEZVMMV-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-(oxolan-3-yl)methanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1CCOC1 IGNOXKOLEZVMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=O ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical compound C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- IKJVHXOXTUJMHW-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1CCCC1 IKJVHXOXTUJMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- XXPKIDAWGVKUBD-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound O=C.OC(=O)C(F)(F)F XXPKIDAWGVKUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000049912 human JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate Chemical group COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NFPDMQSJCHCCKU-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyclohexylethylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)C1CCCCC1 NFPDMQSJCHCCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTVSFKVDVONQQP-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyanophenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 KTVSFKVDVONQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYPBFOBTUJGFG-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 FSYPBFOBTUJGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVHUWBDCJWJBY-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=NC(C)=C(C)S1 MXVHUWBDCJWJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRCCLOCZAYFDB-UHFFFAOYSA-N n-(4-carbamoylphenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 UKRCCLOCZAYFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMLLBRPTTUVDV-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 HOMLLBRPTTUVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXDTNVHBXEUSG-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCC1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 KUXDTNVHBXEUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMGCXQTHHJHSV-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 VEMGCXQTHHJHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXXIMBBVYSFNY-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)N1CC(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CC1 UQXXIMBBVYSFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGURHSLXPDJBC-UHFFFAOYSA-N n-(5-aminopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(N)C=N1 SXGURHSLXPDJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARQGOIBFWYTDR-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloropyridin-3-yl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)N=C1 DARQGOIBFWYTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RZYWIDPSIUNGKK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(N3CCC(C(C3)N(C)C=3C=4C=CNC=4N=CN=3)C)=NC2=C1 RZYWIDPSIUNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JITFZYYWBKUOOK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C1=CC=NC(Cl)=N1 JITFZYYWBKUOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEOPYFRZSNYRS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-chloropyrimidin-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C1=NC=CC(Cl)=N1 XVEOPYFRZSNYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQZOIOMQQURSQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(5-ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C2=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C2OC=1N(C1)CCC(C)C1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 HZQZOIOMQQURSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAIXADYENDVRSQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(benzenesulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XAIXADYENDVRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIXMEMJUUUXDV-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=C(F)C=CC=C1F XWIXMEMJUUUXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWZBXXHWMAJGM-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KYWZBXXHWMAJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLYJLHURBDKCW-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 HLLYJLHURBDKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWODOSRHYYFYAL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(acetylsulfamoyl)phenyl]-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(C)=O)C=C1 BWODOSRHYYFYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRWRGEJODZLRET-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-aminoethoxy)pyridin-3-yl]-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical class C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(OCCN)N=C1 FRWRGEJODZLRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFDICZCDCSPJJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1CCCCC1 XKFDICZCDCSPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGDAYRXXBGXXGG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1N(C(=O)C(=O)NC)CCC(C)C1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 JGDAYRXXBGXXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVKWABLWSUDQE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-methyl-1-piperidin-1-ylsulfonylpiperidin-3-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)N1CCCCC1 GPVKWABLWSUDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIARWQZLGCQDM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-methylpiperidin-3-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1CCNCC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 XRIARWQZLGCQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWUATJRKRYIEC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-yl)piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(N=1)=NC=CC=1N1CCCC1 WTWUATJRKRYIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKQPSPPQKRGKTE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(N=CN=1)=CC=1N1CCCC1 FKQPSPPQKRGKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXWETHAYBXKEL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-[(1-methylimidazol-2-yl)methyl]piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=NC=CN1C ZHXWETHAYBXKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOONOXRAIWLNPF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl(pyrrolidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N1CCCC1 IOONOXRAIWLNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAMSYYXUCUFULV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylmethanone Chemical compound O=[C]N1CCCCC1 AAMSYYXUCUFULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSYTYYSDFJBFK-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC(=O)C1CC[NH2+]CC1 GSSYTYYSDFJBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BLDLTMVNCFWBLW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound O=[C]N1CCCC1 BLDLTMVNCFWBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BJVKTRODDXZYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carbonyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical class C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C BJVKTRODDXZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNUYILMTXWFWMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 MNUYILMTXWFWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Description
Derivát pyrrolot2,3-d3pyrimidinu jakožto činidlo potlačující i muni tu
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů pyrrolo[2,3-d3pyrimidinu, které jsou inhibitory proteinkináz, například enzymu Janus Kinase 3 (označovanému zde jako JAK3), přičemž jsou tyto enzymy užitečnými terapeutiky jakožto činidla potlačující imunitu, při transplantacích orgánů, při transplantaci cizí tkáně, pro ošetřování lupusu, roztroušené sklerózy, reumatoidní artritidy, lupénky, diabetů typu I a komplikací způsobených diabetem, nádorů, astmatu, atopické dermatitidy, autoimuitních thyroidních poruch, vředovité kolitidy, Crohnovy nemoci, Alzheimerovy nemoci, leukemie a jiných indikací, při kterých je žádoucí potlačovat imunitu.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu k ošetřování savců zvláště lidi vykazujících shora uvedené indikace a farmaceutických prostředků, pro takové ošetřování.
Dosavadní stav techniky
JAK3 je členem proteinkináz rodiny Janus. Jakkoliv jsou ostatní členy této rodiny expresovány v podstatě všemi tkáněmi, JAK3 exprese je omezena na hematopoetické buňky. To je konzistentní s jeho hlavní úlohou při signalizaci prostřednictvím receptorů pro IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15 nekovalentní asociací JAK3 s gama řetězcem běžným pro tyto několikařetězcové receptory. Byla identifikována populace XSCID pacientů se závěžně sníženými hladinami JAL3 proteinu nebo s genetickými defekty běžného gama řetězce a na základě tohoto zjištění je • · domněnka, že potladění imunity může být výsledkem blokování signalizace prostřednictvím JAK3 dráhy. Ze studie na živočiších vyplynulo, že má JAK3 nejen rozhodující úlohu ve zrání B a T lymfocytu, je však také konstitučně nutný pro udržení funkce T buňky. Modulace imunitní aktivity prostřednictvím tohoto nového mechanismu může se osvědsčit jako užitečná při ošetřování T buňkových proliferativních poruch, jako je odmítání transplantátu a jako jsou autoimunitní nemoci.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát pyrroloC2,3-dlpyrimidinu obecného vzorce I
( I) kde znamená
R1 skupinu obecného vzorce
R
ž)y
R\n/(ch2) kde znamená y 0, 1 nebo 2,
R4 atom vodíku, skupinu (Ci-Ce)alkylovou, (Ci-Celalkylsulfonylovou, (C2-Ce)alkenylovou, (C2-C&)alkinylovou, přičemž skupiny alkylová, alkenylová a alkinylová jsou popřípadě substituovány deuteriem, skupinou hydroxylovvou, aminoskupinou, skupinou trifluormethylovou, ÍC1-C4)alkoxyskupinou, (Ci-Ce)acyloxyskupinou, ( Ci-Cel alkylaminoskupinou, ((Ci-Ce>)alkyl)2affiinoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou (C2-Celalkenylovou, (C2-C6)alki3 ··· ·· ·· nylovou, nebo (Ci-Ca)acylaainoskupinou, nebo R4 znamená skupinu (C3-Cio)cykloalkylovou, která ie popřípadě substituovány deuteriem, skupinou hydroxylovvou, aiinoskupinou, skupinou trifluormethylovou, (Ci-Ca)acyloxyskupinou, (Ci-Ca)acylaminoskupinou, (Ci-Ca)alkylaminoskupinou, ((Ci-Ca)alkyl)aalinoskupinou, kyanoskupinou, skupinou kyaníCi-Ca)alkylovou, trifluormethyl(Ci-Ca)alkylovou, nitroskupinou, skupinou nitroíCi-Ca)alkylovou nebo Ci-Ca)acylaminoskupinou,
R5 skupinu (C2~Cg>)heterocykloa 1 kýlovou vždy substituovanou jedním aš pěti substituenty ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, deuterium, skupinu hydroxylovou, (Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ce)alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu (Ci-Ca)acylovou, ( Ci-Ca)alkylaminoskupinu, skupinu aminoíCi-Ca)alkylovou, íCi-Ca)alkoxy-CO-NH, íCi-Ca)alkylamino-CO-, ÍC3-Ca)alkenylovou, (C2~Ca)alkinylovou, íCi-Ca)alkýlamino, aminoí Ci-Ca)alkylhydroxy(Ci-Ca)alkylovou, í Ci-Ca)alkoxyíCi-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)acyloxy(Ci-Ca)alkylovou, nitroskupinu, kyan(Ci-Ca)alkylovou, halogeníCi-Ca)alkylovou, nitroíCi-Ca)alkylovou, trifluormethylovou, trifluormethylíCi-Ca)alkylovou, íCi-Ca)acylaminoskupinu, skupinu íCi-Ca)acylaminoíCi-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkoxy(Ci-Ca) acylaminoskupinu, skupinu aminoíCi-Ca)acylovou, amino(Ci-Ca)acyl(Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkylaminoí Ci-Ca)acylovou , (ÍCi - Ca>alkyl)zaminoíCi - Ca)acylovou,
RiSRí&N-co-O-, R15R16N-CO-(Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkylS(O)m, R15R16NS(O)m, R15Ri6NSÍO)M<Ci-Ca)alkylovou, R15S(O)mR16N, Ri5SÍO)mR16N(Ci-Ca)alkylovou, kde znamená m O, 1 nebo 2 a R15 a R16 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-Ca)alkylovou a dále zahrnuje skupinu obecného vzorce II • · · · · · • · · • · · • · · • · · ·
kde znamená a O, 1, 2, 3 nebo 4, b, c, e, f a g na sobě nezávisle O nebo 1, d O, 1, 2 nebo 3,
X skupinu S(O)n, kde znamená η 0, 1 nebo 2, atom kyslíku, skupinu karbonylovou nebo -C(= N-kyano)-,
Y skupinu S(0)n, kde znamená η 0, 1 nebo 2, nebo karbonylovou,
Z skupinu karbonylovou, C(0)0-, C(O)NR-, kde znamená R atom vodíku, skupinu (Ci-Ca)alkylovou nebo skupinu S(O)n, kde znamená η O, 1 nebo 2,
R6, R7, R8, R9, R10 a R11 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-Ce)alkylovou, popřípadě substituovanou deuteriem, skupinou hydroxylovou, aminoskupinou, skupinou trifluormethylovou, (Ci-Ca)acyloxyskupinou, (Ci-Ca)acylaminoskupinou, (Ci-Ca) alkyl aminoskupinou, ((Ci-Ce)-alkyl)2aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou kyan(Ci-Ce)alkylovou, trifluormethyl(Ci-Ca)alkylovou, nitroskupinou, nitro(Ci-Ca)alkylovou nebo (Ci-Ca>acylaminoskupinou
R12 skupinu (Ca - Cio)arylovou, (C2 - Cg)heteroarylovou, (C3-C10)cykloalkylovou nebo (C2-Cg)heterocykloalkylovou, přičemž skupina arylová, heteroarylová, cykloalkylová a • · 4 4 · · • 4 • · · ·
4 4 •4 ··4·
heterocykloalkylová jsou popřípadě substituovány jednou aš ótyrmi skupinami se souboru zahrnujícího atom vodíku, deuterium, aminoskupinu, atom halogenu, oxoskupinu, skupinu hydroxylovou, nitroskupinu, karboxyskupinu, skupinu (C2-C©)alkenylovou, (C2-Cď)alkinylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu (Ci-C©)alkylovou, (Ci-C©)alkoxyskupinu, skupinu (C3-Ciq)cykloalkýlovou, ( Ci-C©)alkyl-CO-NH-, (Ci-C©)alkoxy-CO-NH, (Ci-C©>alkyl -C0-NH-(Ci-C©)alkylovou, (Ci-Cď)alkoxy-CO-NH-(Ci-C©)alkylovou, (Cj-C©)alkoxy-CO-NH-(Ci-C©)a1koxyskupinu, karboxyskupinu, karboxy(Ci-C©)alkylovou, karboxy(Ci-C©)alkoxyskupinu, bensyloxykarbonyl(Ci-C©)alkoxyskupinu, (Ci~
-C©)alkoxykarbonyl(Ci-C©)alkoxyskupinu, skupinu (C©-Cio> arylovou, aminoskupinu, skupinu arainoíCi-C©)alkylovou, (Ci-C©>alkoxykarbonylaminoskupinu, (C©-Ciq)aryl(Ci- C©>alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ci-C©)alkylaminoskupinu, ((Ci-C©)alkyl)2aminoskupínu, skupinu (Ci-C©)alkylamino(Ci-C©)alkylovou, (Ci - C©)alkyl)2ámino(Ci-C©)alkylovou, hydroxylovou, (Ci-C©)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxyíCi-C©>alkylovou, (Ci-C©)alkoxykarbonylovou, (Ci-C©)alkoxykarbonyl(Ci-C©)alkylovou, (Ci-C©)alkoxy-CO-NH-, (Ci-C©)alkyl-CO-NH-, kyanoskupinu, skupinu (Cs-Cg) heterocykloalkylovou, skupinu amino-CO-NH-, (Ci-C©)alkylamino-CO-NH, ((Ci-C©)alkyl)2amino-CO-NH, (C©-Cio)arylaraino-CO-NH-, (Cs-Cg)heteroarylamino-CO-NH-, (Ci-C©)alkýlamino-CO-NH-(Ci-C©)alkylovou, ((Ci-C©)alkyl)2amino-C0-NH-(Ci-C©)alkylovou, (C©-C10)arylamino-CO-NH-(Ci-C&) alkylovou, (Cs-Cg)heteroarylamino-CO-NH-(Ci-C©)alkylovou (Ci-C©)alkylkyanoskupinu, (Ci-C©)alkylkarboxyíCi-C©)alkoxyskupinu, (Ci-C©)alkylkarboxyskupinu, sulfonylaminoskupinu, skupinu aminosulfonylovou, sulfonylamino-(Ci-C©)alkylovou, sulfonylaminokarboxyí Ci-C©)alkylovou, (Ci-C©)alkylsulfonylovou, (Ci-C©)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Ci-C©)alkylsulfonylaminoíCi-C©)alkylovou, (C©-C10)arylsulfonylovou, (C©-Cio)arylsulfonylaminoskupinu, ( C©-Cio)arylsulfonylamino(Ci-C©)alkylovou, (Ci-C©) alkyl sulfonylaiftinoskupinu, (Ci-C©)alkylsulfonylaminot Ci -C©)alkylovou, skupinu (C3-Cic>c!ykloalkylovou, (C3-C10)cykloalkoxyskupinu, (Ci-C©)alkylaminoskupinu, ((Ci-C©)alkylIsaminoskupinu, (C©-C10)arylalinoskupinu, (Ci-C©)alkylthioskupinu, (C©-Cio)arylthioskupinu, skupinu (Ci-C©)alkyl sulfinylovou, (C©-C10)arylsulfinylovou, (Ci-C©) alkylsulfonylovou, (C©-C10)arylsulfonylovou, (Ci-C©)acylovou, (Ci-C©)alkoxy-CO-NH-, (Ci-C©)alkylamino-CO-, (C©-Cg)heteroarylovou, (C5-Cg)heterooykloalkýlovou nebo (C©-C10)arylovou, přiěemš jsou skupina heteroarylová, heterocykloalkylová a arylová popřípadě dále substituovány na skupině R12 jednou aš třemi skupinami ze souboru sahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-C©)alkýlovou, < Ci-C©)alkyl-CO-NH-, (Ci-C©)alkoxy-CO-NH-, (Ci-C©)alkyl -CO-NH-(Ci-C©)alkylovou, < Ci-C©)alkoxy-CO-NH-(Ci-C©)alkylovou, (Ci-C©)alkoxy-CO-NH-(Ci-C©)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxyíCi-C©)alkylovou, karboxy(Ci-C©)alkoxyskupinu, bensyloxykarbonyl (Ci-C©)alkoxyskupinu, ( Ci-C©)alkoxykarbonyl(Ci-C©)alkoxyskupinu, skupinu ( C©-C10)arylovou, aminoskupinu, skupinu amino(Ci-C©)alkýlovou, (Ci-C©)alkoxykarbonylaminoskupinu, (C©-Cio)aryl(Ci-C©)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ci-C©> alkylaminoskupinu, ((Ci-C©>alkyl)2aminoskupinu, skupinu (Ci-C©)alkylaminoí Ci-C©)alkylovou, ((Ci-C©)alkyl>3amino(Ci-C©)alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-C©)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxyíCi-C©)alkýlovou, ÍCi-C©) alkoxykarbonylovou, (Ci-C©)alkoxykarbonyl(Ci-C©)alkylovou, (Ci~C©>alkoxy-CO-NH-, (Ci-C©)alkyl-CO-NH-, kyanoskupinu, skupinu (C©-Cg)heterocykloalkýlovou, amino-CO-NH-, ( Ci-C©)alkylamino-CO-NH-, ((Ci-C©)alkyl>2amino-C0-NH-, (C©-Cio)arylamino-CO-NH-, (C©-Cg)heteroarylamino-CO-NH-, (Ci-C©)alkylamino-CO-NH-(Ci-C©)alkylovou, (ÍCi-C©)alkyl)2amino-C0-NH-(Ci-C©)alkylovou, (C©-Cio)arylamino-CO-NH-(Ci-C©)alkylovou, (C5-Cg)heteroarylamino-CO7 « · · · · ·
-NH-íCi-Cb)alkylovou, íCi-Cb)alkylsulfonylovou, ÍCi-Cb)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu íCi-Cb)alkylsulfonylaffiinolCi-Cb)alkylovou, íCe-Cio)arylsulfonylovou, íCe-Cio)arylsulfonylaminoskupinu, skupinu ÍCb-Cio)arylsulfonylamino!Ci-Cb)alkylovou, ÍCi- Ce)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu í Ci-Cb) alkylsul fonylamino! Ci-Cb) alkylovou, íC5-Cg)heteroarylovou a íC2-Cg)heterocykloalkylovou skupinu,
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, deuterium, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxy1ovou, nitro, karboxy, skupinu íC2-Ce)alkenylovou, íC2-Cb)alkinylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu ÍCi-Ce) alkylovou, íCi-Cb)alkoxyskupinu, íC3-Ciq)cykloalkýlovou, přičemž jsou skupina alkylová, alkoxyskupina a cykloalkylová skupina popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, karboxyskupinu, amino!Ci-Cb)alkylthioskupinu, íCi-C&)alkylaminoskupinu, ííCi-Cb)alkyl)2aminoskupinu, skupinu íC5-Cg)heteroarylovou, íC5-Cg)heterocykloalkylovou, íC3~Cg)cykloalkýlovou nebo (Ce-C10)arylovou nebo R2 a R3 na sobě nezávisle skupinu íC3-C10)cykloalkýlovou, íC3-C10)cykloalkoxyskupinu, íCi-C&)alkylaminoskupinu, ííCi-Ce)alkyl)2aminoskupinu, íC&-Cio)arylaminoskupinu, íCi-Ce)alkylthioskupinu, íCb-Cio)arylthioskupinu, skupinu íCi-Ce)alkylsulfinylovou, íC&-Cio)arylsulfi nylovou, í Ci-Ce) alkylsul fonylovou, í Cb-Ciq) arylsul fonylovou, íCi-Ce)acylovou, íCi-Cb)alkoxy-CO-NH-, ÍCi-Cb)alkylamino-CO-, íC5-Cg)heteroarylovou, íCs-Cg)heterocykloalkýlovou nebo íCb-Cio)arylovou, přičemž jsou skupina heteroarylová, heterocykloalkylová a arylová popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu íCi-Cb)alkylovou, ÍCi-Cb)alkyl-CO-NH-, íCi-Cb)alkoxy-CO-NH-, íCi-Cb)alkyl-C0-NH-í Ci-Cb)alkylovou, í Ci-Cb)alkoxy-CO-NH-í Ci-Ce)alkylo8
9 · · · ♦ · · • · · · • · · • · · · · · vou, (Ci-Ca)alkoxy-CO-NH-(Ci-Ca)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxyt Ci-C&) alkylovou, karboxyíCi- Ca ) a 1koxyskup i nu, bensy1oxykarbony1(Ci-Cď)alkoxyskup i nu, (Ci-Ca)alkoxykarbonyl(Ci-Ca)alkoxyskupinu, skupinu ( Cg-Cio) arylovou, aminoskupinu, skupinu aminoíCi-Ca)alkýlovou, (Ci-Ca)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ca-Cio)aryl(Ci-Ca)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ci-Ca)alkylaminoskupinu, <(Ci-Ca)alky1)zaffiinoskupinu, skupinu ( Ci-Ca)alky lami notCi-Ca)alkylovou, (í Ci-Ca)alkyl)2amino(Ci-Calaiky 1ovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-Ca)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxyíCi-Ca)alkylovou, (Ci~ -Ca)alkoxykarbonylovou, (Ci-Ca)alkoxykarbonylí Ci-Ca)alkýlovou, (Ci-Ca)alkoxy-CO-NH-, íCi-Ca)alkyl-CO-NH-, kyanoskupinu, skupinu (Cs-Cg)heterocykloalkylovou, affiino-CO-NH-, (Ci-Ca)alkylamino-CO-NH-, ((Ci-Ca)alkyl)2amino-CO-NH-, (Ca-Cio)arylamino-CO-NH-, (Ca-Cg)heteroarylamino-CO-NH - , (Ci-Ca)alkylamino-CO-NH-(Ci-Ca)alkylovou , ((Ci-Ca)alkyl)2amino-CO-NH-(Ci-Ca)alkylovou , (Ca-Cio)arylamino-CO-NH-(Ci-Ca)alkylovou, < Ca-Cg)heteroarylamino-CO-NH-íCi-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkylsulfonylovou, (Ci-Ca)alkylsulfonylaminoskupinu , skupinu (Ci-Ca)alkylsulfonylaminoCCi-Ca)alkylovou , (Ca-Cio)arylsulfonylovou , (Ca-Cio)arylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Ca-Cio)arylsulfonylaminoí Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkylsulfonylami noskupinu, skupinu ( Ci-Ca)alkylsulfonylaminoíCi-Ca)alkylovou, íCa-Cg)heteroarylovou a (C2-Cg)heterocykloalkylovou skupinu, za podmínky, že skupina R5 musí být substituována skupinou obecného vzorce II, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Kyseliny, kterých se používá k přípravvě farmaceuticky přijatelných adiěních solí s kyselinami zásaditých sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, jsou kyseliny, které tvoří netoxické a9 • ··· • · · • · farmaceuticky přijatelné hydrobrom i dov á, hydro jodiční soli, tedy soli obsahující anionty, jako je sůl hydrochloridová, didová, nitrátová, sulfátová, hydrogensulfátová, fosfátová, hydrogenfosfátová, acetátová, laktátová, citrátová, hydrogencitrátová, tartrátová, hydrogentartrátová, sukcinátová, maleátová, fumarátová, glukonátová, sacharátová, bensoátová, methansulfonátová, ethansu1fonátová, benzensulfonátová, p-toluensulfonátová a pamoátová [tedy 1,1 -methylen-bis-(2-hydroxy-3naftoátová)].
Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I ve formě adičních solí se zásadami. Zásady, které se mohou používat pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí se zásadou sloučenin obecného vzorce I kyselé povahy, musejí s takovými sloučeninami vytvářet netoxické soli. Jako takové netoxické soli se zásadami se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí soli odvozené od farmakologicky přijatelných kat iontů, jako jsou kat ionty alkalických kovů (napříkld draslíku a sodíku) a kationty kovů alkalických zelin (například vápníku a hořčíku), amoniové nebo ve vodě rozpustné aminové adiční soli jako N-methylglukamin-(meglumiň) a nižší alkanolamoniové a jiné adiční soli s farmaceuticky přijatelnými organ i ckým i am i ny.
Výrazem “OxonR se zde míní monoperoxysulfátová sloučenina vzorce K2HSO5.KHSO4.K2SO4 (obchodní produkt společnosti Aldrich CHemical Company, P.O. Box 2060, Milwaukee, WI 53201, Sp. st. a.).
Výrazem “alkyl se zde míní, pokud není vysloveně uvedeno jinak, nasycená jednovazná uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo kombinace takových skupin.
Výrazem alkoxy“ se zde míní, 0-alkylová skupina, přičemž alkyl má shora uvedený význam.
Výrazem halogen“ se zde míní, pokud není vysloveně uvedeno jinak, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat dvojné vazby. V Lakové mpřípadě jsou v cis a v trans konfiguraci nebo v jejich vzájemných směsích.
Pokud není vysloveně uvedeno jinak, alkylové a alkenylové skupiny a podíly jiných skupin (například alkoxyskupiny) jsou lineární nebo rozvětvené a mohou být rovněž cyklické (například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová) nebo jsou lineární nebo rozvětvené a obsahují cyklické podíly.
Výrazem “(C2-Cg)heterocykloalkyl“ se zde míní například skupina pyrrolidinylová, tetrahydrofuranylová, dihydrofuranylová, tetrahydropyranylová, pyranylová, thiopyranylová, aziridinylová, oxiranylová, methylendioxylová, chromenylová, isoxazolidinylová, 1,3-oxazolidin-3-ylová, isothiazolidinylová,
1,3-thiazolidin-3-ylová, 1,2-pyrazolidin-2-ylová, 1,3-pyrazo1idin-1-ylová, piperidinylová, thiomorfolinylová, 1,2-tetrahydrothiazin-2-ylová, 1,3-tetrahydrothiazin-3-ylová, tetrahydrothiadiazinylová, morfolinylová, 1,2-tetrahydrodiazin-2-ylová, 1,3-tetrahydrodiazin-1-ylová, tetrahydroazepinylová, piperazinylová a chromanylová. Pracovníkům v oboru je jasné, že (Cs~Cg)heterocykloalkýlové cykly jsou vázány prostřednictvím atomu uhlíku nebo sp3 hybridizovaného dusíku jakožto heteroatomu.
Výrazem “(C2-Cg)heteroaryl se zde míní například skupina furylová, thienylová, pyrazolylová, isothiazolylová, oxazolylová, isooxazolylová, pyrrolylová, triazolylová, tetrazolylová, imidazolylová, 1,3,5-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,3,5-thiadíazolylová, 1,2,4-thiadiazolylová, 1,2,3-thiadiazolylová, pyridylová, pirimidylová, ·· ···· pyrazinylová, pyridazinylová, i , 2, 4-triazinylová, 1,2,3-triazinylová, 1,3,5-triazinylová, pyrazol[3, 4]pyridinylová, cinno1inylová, pteridinylová, purinylová, 6,7-dihydro-5H-[1Ipyridinylová, benzotb]thiofenylová, 5,6,7,8-tetrahydrochinolun-3-ylová, benzoxazolylová, benzthiazolylová, benzisothiazolylová, benzisoxazolylová, benziiaidazolylová, thianaftenylová, isothianaftenylová, benzofuranylová, i sobenzof urany lová, isoindolylová, indolylová, indolizinylová, indazolylová, íxochinolylová, chinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová a benzoxazinylová skupina. Pracovníkům v oboru je jasné, že (C2-Cg)heteroarylové cykly jsou vázány prostřednictvím atomu uhlíku nebo sp3 hybridizovaného dusíku jakožto heteroatomu.
Výrazem ( Ce>-Ciq) aryl “ se zde míní skupina fenylová a naftylová.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat ve farmaceuticky přijatelné formě buď samotné nebo v kombinaci s jedním nebo několika přídavnými účinnými činidly, která modulují imunitní systém savců, nebo s protizánětlivými činidly. Jakožto taková činidla se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, cyklosporin A například SandimuneR nebo NeoralR, rapamycin, FK-506 (Tacrolimus), leflunomid, deoxyspergualin, mycophenolát (například CellceptR), azathioprin (například ImuranR) daclizumab (například ZenapaxR, 0KT3 (například OrthocloneR), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, pyroxicam, a protizánětlivé steroidy (například prednisolon nebo dexamethason). Tato činidla se mohou podávat jako část samotného prostředku nebo jako oddělená dávkovači forma, stejnou nebo odlišnou cestou podání podle předpisů a podle standardn í farmaceut i cké praxe.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny konformační isomery (například cis a trans-isomery). Sloučeniny podle vynále4· 4444
4 4
2U mají asymetrické středy a proto existují v rozdílných enantiomerních a diastereoraerních Formách. Vynález se týká použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí a všech farmaceutických prostředků, které je obsahují a všech způsobů léčení, při kterých se mohou použít. Vynález zahrnuje jak E tak Z konfigurace sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I mohou také existovat jako tautomery. Vynález se týká použití všech takových tautomerů a jejich směsí.
Vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky, které obsahují prodrogy sloučenin obecného vzorce I. Vynález zahrnuje také způsoby ošetřování nebo provence nemocí, které se mohou ošetřovat nebo kterým se mpůže předcházet inhibici proteinkináz, například enzymu Janus Kinase 3, při kterém se podávají prodrogy sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I, mající volnou aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, se mohou převádět na své prodrogy. Prodrogy zahrnují sloučeniny, jejichž aminokyselinový zbytek nebo peptidový řetězec dvou nebo několika (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků je kovalentně vázán prostřednictvím peptidových vazeb na volnou aminoskupinu, hydroxy1ovou skupinu nebo karboxylovou skupinu sloučenin obecného vzorce I. Zbytky aminokyselin zahrnují 20 přírodně se vyskytujících aminokyselin, běžně označovaných třípísměnovým i symboly; tyto aminokyseliny zahrnují 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvlin, beta-alanin, kyselinu gama-aminomáselnou, citrulin, homocystein, homoserin, ornitin a methioninsulfon. Prodrogy zahrnují také sloučeniny jako karbonáty, karbamáty, amidy a alkylestery, kovalentně vázané na shora uvedené substituenty sloučenin obecného vzorce I prostřednictvím karbonylového uhlíku postranního řetězce prodrogy.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R5 ·« «·«·
I · · • ··* • · ·
Μ ·«·· skupinu (C2-C9)heterocykloalkylovou popřípadě substituovanou jednou nebo třemi skupinami se souboru sabrnujícího deuterium, skupinu hydroxylovou, (Ci-Ce)alkylovou, atom halogenu, (Ci-C&)alkoxyskupinu a skupinu obecného vzorce II.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená a nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, c nulu, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená a nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, c nulu, dl, e nulu, f nulu a g nulu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná a nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, cl, d nulu, e nulu, í nulu a g nulu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná a nulu, b 1, X skupinu -C(=N=kyano)-, cl, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
Výhodné jsou ná a nulu, b nulu, skupinu -C(0)-0-.
Výhodné jsou ná a nulu, b 1, X f nulu a g nulu.
také sloučeniny obecného vzorce I, c nulu, d nulu, e nulu, f nulu, kde znag 1 a Z také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaskupinu SCO)n, n 2, c nulu, d nulu, e nulu,
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná a nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, c nulu, d 2, e nulu, f 1, g 1 a Z skupinu karbonylovou.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná a nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, c nulu, d 2, e nulu, flag nulu.
• · «· ···· • · ·
·· .· ···
· • ·
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná a nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, cl, d nulu, e 1, Y S(O)n, n 2, f nulu a g nulu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná (a) nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, cl, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná a 1, b 1, X skupinu karbonylovou, cl, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná a nulu, b 1, X skupinu S(O)n, c nulu, d 1, e 1, Y skupinu S(O)n, n 2, f nulu a g nulu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná a nulu, b 1, X skupinu S(O)n, c nulu, dl, e 1, Y skupinu S(O)n, n 2, flag nulu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná a nulu, b 1, X atom kyslíku, c nulu, d 2, 3 nebo 4, e 1,
Y skupinu S(0)n, n2, f 1 ag nulu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná a nulu, b 1, X atom kyslíku, c nulu, dl, e 1, Y skupinu S(0)n, n 2, f nulu a g nulu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná a nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, cl, dl, e 1, Y skupinu S(O)n, n 2, f nulu a g nulu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znaná a nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, cl, dl, e 1, Y skupinu S(0)n, n 2, flag nulu.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde sna15 • · mená kde znamená R12 skupinu (C6-Cio)arylovou nebo (C2-C9)heteroarylovou, přičemž jsou arylová a heteroarylová skupina popřípadě substituovány jedním aš čtyřmi skupinami ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, skupinu hydroxylovou, karboxylovou, trifluormethylovou, (Ci-Celalkylovou, (Ci-Ce>) alkoxyskupinu, skupinu (Ci-Cel alkyl-CO-NH-, aminoskupinu, skupinu aminoíCi-C&)alkylovou, (Ci-Ce)alkylaminoskupinu, ((Ci-Ce)alkyl ) sami noskupi nu, kyanoskupinu, skupinu amino-CO-NH-, (Ci-C&)alkylamino-CO-NH-, ((Ci-Ce)alkyl>2amino-C0-NH-, (Cg-Cglheteroarylamino-CO-NH-, (Ci-Ca)alkylsulfonylovou, (Ci-Celalkylsulf ony 1 aminoskupinu, (Ca-Ciolary1su1fony1aminoskupinu a (Ci-C<&) alkoxy-CO~ NH- skupinu.
Především se jako výhodné sloučeniny obecného vzorce I uváděj í
4- {4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl lamino]piperidin-1-ylmethyllbenzensulfonamid, (4-sulfamoylfenyl1 amid 4-methyl-3-[methyl -( 7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidin-4-yl1amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, (4-nitrofenyl1 amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-yl1amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
-í 4-methyl -3-[methyl -( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyr iffl i din-4-yl)amino]piperidin-1-yl1-2-tetrazol- 1-ylethanon, (4-methylsulfamoylfenyl1 amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d3pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, (3-hydroxypyrrolidin-l-yll-f 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midin-4-yl1amino]piperidin-1-yl1methanon, [ 2 - ( í4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl1ami nolpiperidin-1-karbonyllamino)thiazol-4-ylloctová kyselina, methyl-(4-methyl-5' -nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2' Ibipyridinyl-3-yl)-( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
5- (2-(4-methyl -3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrim idin-4-yllamí no]pi peridin-l-yll-2-oxoethyl1thiazoli di n-2,4-dion, (4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]16 • · piperidin- 1 - yl ) t-hi azol idin-3-ylmethanon, methyl -[4-methyl - 1 -(5-ni trothiasol-2-yl)piperidin-3-yl3 -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin, ethylester E 2-C <4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolot 2,3-d]pyri mi din-4-yl)amino]piperidin-1-karbonyllamino)thiasol-4-yl3octové kyseliny, (4-methansulfonylfenyl)amid 4-methyl - 3 - Emethyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl1amino]piperidin-1-karboxylové kysel i ny, thiasol-2-ylamid 4-methyl-3 - Emethyl -(7H-pyrroloE 2,3-d3 pyri midin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, (4-kyanofenyl)amid 4-methyl-3-Emethyl - (7H-pyrroloE2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, {4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl1pyrrolidin-1-ylmethanon,
2-í 4-methyl-3-E methyl-(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl) ami no]piperidin-1-sulfonyllethyllamid furan-2-karboxylové kyse1 iny, í 4-methyl-3-E methyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl1amino]piperidin-1-yl1í tetrahydrofuran-3-yl 1 methanon, isoxasol-3-ylamid 4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrroloE 2,3-d]pyri midin-4-yl)amino]piperidin-l-karboxylové kyseliny, (6-kyanopyridin-3-yl1 amid 4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kysel i ny,
4-methyl-3-Emethyl -C 7H-pyrroloE2,3-d]pyr imidin-4-yl> amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-E1,2' ]bipyridinyl-5' -karbonitri 1, (4-methylthiasol-2-yl)amid 4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kysel i ny,
2-cyklopropyl- 1 -í 4-methyl-3-Emethyl-(7H-pyrroloE 2,3-d]pyri midin-4-yl)amino]-piperidin-i-ylJethanon, cyklopentyl-í 4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimi din-4-yl)amino3piperidin-1-yl)methanon, (3-methylisoxasol-4-yl)amid 4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrro• · · · lo[2, 3-d3pyrimidin-4-yl1 amino3piperidin-1-karboxylové kyse1 iny, [4-((4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d3pyrimidin-4-yl)aminolpíperidin-1-karbonyllamino)fenyl3octová kysel ina, [ 1 - ( 5-aminothiazol-2-yl1-4-methylpiperidin-3-yl3methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d3 pyrimidin-4-yllamin, (3-methylisothiazol-5-yl1 amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-yl1amino3piperidin-1-karboxylové kyse1 iny,
- í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo-[2,3-d3pyrimidin-4-yl1 amino3 piperidin-1-karbonylIcyklopentanon, bemnzylmethylamid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo-[2, 3-d3pyrimidin-4-yl1amino3piperidin-1-karboxylové kyseliny a dimethylamid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo-í2,3-d3pyrimidin-4-yl)amino3 piperidin-1-karboxylové kyseliny.
Vynáles se také týká farmaceutických prostředků pro (a) ošetřování nebo prevenci poruch nebo stavů zahrnujících odmítání transplantovaných orgánů, transplantované cisí tkáně, pro ošetřování nabo prevenci lupusu, roztroušené sklerózy, reumatoidní artritidy, lupénky, diabetů typu I a komplikací způsobených diabetem, nádorů, astmatu, atopické dermatitidy, autoímunitních thyroidních poruch, vředovité kolitidy, Crohnovy nemoci, Alzheimerovy nemoci, leukemie a jiných autoimunitních nemocí savců včetně lidí a (b) pro inhibici proteinkinás nebo Janusovy kinázy 3 (JAK3) v případě savců včetně lidí, které obsahují množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solí účinné pro ošetřování takových poruch nebo stavů spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynáles se také týká způsobu inhibice proteinkinás nebo
Janusovy kinázy 3 CJAK3) v případě savců včetně lidí, přičemž se savcům podává množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solí účinné pro ošetřování.
444
Vynález se také týká způsobu ošetřování nebo prevenci poruch nebo stavů zahrnujících odmítání transplantovaných orgánů, transplantované cizí tkáně, pro ošetřování nabo prevenci lupusu, roztroušené sklerózy, reumatoidní artritidy, lupénky, diabetů typu I a komplikací způsobených diabetem, nádorů, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních thyroidních poruch, vředovité kolitidy, Crohnovy nemoci, Alzheimerovy nemoci, leukemie a jiných autoimunitních nemocí savců včetně lidí přičemž se savcům podává množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solí účinné pro ošetřování takových poruch nebo stavů.
Následující schémata objasňují způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde R2, R3 ’ R4 a R5 mají shora uvedený význam.
Příprava Ά
• · · · · · • · · • · · • · · • · · · ·· ··
PÍ ťpfte </A C
XXXI
xxx
XXIX
XXVIII • · ’ · · 1 ·· ··
Η
XV ·· ···· ·· ····
SCHEMá.2
XX
XXIV
R
XXIII
XV ·· ·444 • · 4 • ··· • 4 • 4 ••44 444 ·· ····
Při reakci podle Přípravy A se převádí 4-chlorpyrrolo[2,3-dlpyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, kde znamená R atom vodíku nebo chránící skupinu, například benzensulfonylovou nebo benzylovou skupinu, na 4-chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-dlpyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XX, kde znamená Y atom chloru, bromu nebo jodu reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI s N-chlorsukcinimidem, s N-bromsukcinimidem nebo s N-jodsukcinimidem. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku ve chloroformu na dobu v rozmezí přibližně 1 až 3 hodiny, s výhodou přibližně 1 hodinu. Obdobně při reakci 1 podle Přípravy A se převádí 4-chlorpyrroloE2, 3-d]pyrimidin obecného vzorce XXI, kde R znamená atom vodíku, na odpovídající 4-chlor-5-nitropyrrolo[2,3-d3pyrimidin obecného vzorce XX, kde Y znamená nitroskupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI » · · ·· ·· ·· ·· s kyselinou dusičnou v kyselině sírové při teplotě v rozmezí e o o přibližně 10 C až -10 C, s výhodou přibližně O C po dobu v rozmezí přibližně 5 až 15 minut, s výhodou přibližně 10 minut. Sloučenina obecného vzorce XXI, kde Y znamená nitroskupinu, se převádí na odpovídající 4-chlor-5-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin obecného vzorce XX, kde Y znamená aminoskupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI za různých, pracovníkům v oboru známých podmínek, jako je hydrogenolýza v přítomnosti palladia nebo chloridem ciničitým v přítomnosti kyselina chlorovodíkové .
Při reakci 2 podle Přípravy A se převádí 4-chlor-5-halogenpyrrolot2, 3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XX, kde R znamená atom vodíku, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIX, kde R2 znamená (Ci-Ca)alkylovou nebo benzylovou skupinu, zpracováním sloučeniny obecného vzorce XX N-butyllito hiem při teplotě -78 C a reakcí takto vzniklého dianionového meziproduktu s alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem při
O teplotě v rozmezí -78 C až teplotou místnosti, s výhodou při teplotě místnosti. Alternativně se nechává reagovat takto vzniklý dianion s molekulárním kyslíkem k vytvoření odpovídající sloučeniny, 4-chlor-5-hydroxypyrrolo[2, 3-d]pyrimidinu, obecného vzorce XIX, kde R2 znamená hydroxyskupinu. Sloučenina obecného vzorce XX, kde znamená Y atom bromu nebo jodu a R benzensulfonátovou skupinu, se převádí na sloučeninu obecného vzorce XIX, kde znamená R3 skupinu (C&-C12)arylovou nebo vinylovou, reakcí sloučeniny obecného vzorce XX s N-butyl1 ithiem e
při teplotě přibližně -78 C s následnou přísadou chloridu ziβ nečnatého při teplotě přibližně -78 C. Takto vzniklý organozinečnatý meziprodukt se nechává reagovat s aryljodidem nebo s vinyljodidem v přítomnosti katalytického množství palladia. Rekční směs se míchá po dobu v rozmezí přibližně 1 až 3 hodin o
s výhodou jednu hodinu, při teplotě v rozmezí 50 až 80 C, β
s výhodou přibližně 70 C.
····
Při reakci 3 podle Přípravy A se převádí sloučenina obecného vzorce XIX na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI, reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX s N-butyl1 ithiera, s 1 ithiumdiisopropylaminem nebo s hydridem sodným při teplotě β
přibližně -78 C v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Takto vzniklý aniontový meziprodukt se nechá reagovat dále (a) s alkylhalogenidem nebo
O s benzylhalogenidem při teplotě v rozmezí -78 C až teplotou β _ místnosti, s výhodou při teplotě -78 C, když R3 znamená alkylovou nebo benzylovou skupinu, (b) s aldenydem nebo s ketonem β
při teplotě v rozmezí -78 C až teplotou místnosti, s výhodou
O při teplotě -78 C, v případě, že R3 znamená a1koxyskupinu a e
c) s chloridem zinečnatým při teplotě v rozmezí -78 C až tepa lotě místnosti s výhodou při teplotě -78 C, a odpovídající takto vzniklý organozinečnatý meziprodukt se pak nechává reagovat s aryljodidem nebo s vinyljodidem v přítomnosti katalytického množství palladia. Výsledná reakční směs se míchá při β a teplotě v rozmezí přibližně 50 C až 80 C, s výhodou přibliže ně 70 C po dobu v rozmezí 1 až 3 hodiny, s výhodou 1 hodinu. Alternativně se nechává takto vzniklý aniont reagovt s molekulárním kyslíkem k vytvoření odpovídající sloučeniny, 4-chlor-6-hydroxypyrroloE2,3-d]pyrimidinu, obecného vzorce XVI, kde znamená R3 hydroxyskupinu.
Při reakci 1 podle Přípravy B se převádí 4-chlorpyrrolo[2,3-d3pyrimidin obecného vzorce XXI na odpovídající sloučeninu obecného vhorce XXII obdobným způsobem jako shora popsáno při reakci 3 podle Přípravy A.
Při reakci podle 2 Přípravy B se převádí sloučenina obecného vzorce XXII na odpovídající sloučeninu obecného vhorce XVI obdobným způsobem jak shora popsáno v reakcích 1 a 2 podle Přípravy A.
Při reakci 1 podle Přípravy C se převádí 4-methylpyridin ·· ···· • · · • ··· * · • · ♦ ··· ··« ···· • · ·« obecného vzorce XXXI na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXX napřed alkylací sloučeniny obecného vzorce XXXI benzylchloridem v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako je aceton. Reakční směs se míchá po dobu v rozmezí 4 až přibližně 24 hodiny při teplotě v rozmezí 40 až přibližně 80
O
C. Takto vzniklý pyridiový meziprodukt se pak redukuje redukčním činidlem, jako je borhydrid sodný v přítomnosti polárního protického rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, voda nebo jejich směs. Reakční směs se míchá po dobu v rozmezí 18 až o
přibližně 24 hodiny při teplotě v rozmezí O C až teplotě místnosti.
Při reakci 2 podle Přípravy C se převádí sloučenina obecné ho vzorce XXX na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIX zpracováním sloučeniny obecného vzorce XXX bortri fluoridetherátem v přítomnosti redukčního činidla a aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá po dobu o
v rozmezí 1 až přibližně 3 hodin při teplotě v rozmezí O C až teplota místnosti. Takto vzniklý komplex meziproduktu se alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a zpracuje se oxidačním činidlem jako je peroxid vodíku nebo 0xoneR při teplotě v rozmezí O °C až teplotě místnosti po dobu v rozmezí 12 až 24 hod i n.
Při reakci 3 podle Přípravy C se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce XXIX s oxidačním činidlem, jako je oxid chrómu nebo dimethylsulfoxid, oxychlorid nebo komplex S03-pyridin po dobu v rozmezí 1 až 3 hodin při teplotě okolí. Získaný ketonový meziprodukt se nechává reagovat s aminem (obecného vzorce R4-NHs) v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, přibližně při teplotě místnosti po dobu v rozmezí 2 až přibližně 24 hodin, v organickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran. Takto vytvořený iminový meziprodukt se zpracovává redukčním činidlem, jako je borhydrid sodný nebo kyanoborhydrid sodný nebo triacetoxyborhydrid sodný
4 4 4 • 4 po dobu v rozmezí 2 až 24 hodin při teplotě okolí.
Při reakci 1 podle schéma 1 se převádí 4-chlorpyrrolo[2, 3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI, kde znamená R skupinu benzensulfonylovou nebo bensylovou, zpracováním sloučeniny obecného vzorce XVII benzensulfonylchloridera, benzylchloridem nebo benzylbrom idem v přítomnosti zásady, jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethyl formámid nebo tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá po dobu 1 až 3 hodiny, s výhodou přibližně 2 hodiny při e o teplotě v rozmezí O C až přibližně 70 C, s výhodou při teplotě 30 °C.
Při reakci 2 podle schéma 1 se převádí 4-chlorpyrrolo [2, 3-d3pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVI na odpovídající 4-aminopyrrolo[2,3-d3pyrimidin obecného vzorce XV kopulací sloučeniny obecného vzorce XVI s aminem obecného vzorce HNR4R5. Reakce se provádí v alkoholovém rozpouštědle, jako je terc-butanol, methanol, nebo ethanol, nebo jiné organické rozpouštědlo s vysokou teplotou varu, jako je dimethylforraamid, triethylamin, 1,4-dioxan nebo 1,2-dichlorethan, při teplpotě a o v rozmezí 60 až 120 C s výhodou 80 C. Reakční doba je zpravidla v rozmezí 2 až 48 hodin, s výhodou přibližně 16 hodin. Jestliže R5 znamená dusík obsahující heterocykloalkýlovou skupinu, musí být každý atom dusíku chráněn chránící skupinou, jako je například skupina benzylová. Chrániči skupina R5 se odstraní za podmínek vhodných pro použitou chránící skupinu, která neovlivní R chránící skupinu na pyrrolot2, 3-d3pyrimidinovém kruhu. Odstraňování R5 benzylové chránící skupiny se provádí v alkoholovém rozpouštědle, jako je ethanol, v přítomnosti vodíku a katalyzátoru, jako je hydroxid palladnatý na uhlí. Takto vytvořená R5 dusík obsahující heterocykloalkýlová skupina se pak může nechat reagovat s různými elektrofily obecného vzorce II. K vytvoření raocovinmy se nechají reagovat • · · · · · elektrofily obecného vzorce II jakožto isokyanáty, karbamáty a karbamoylchloridy s R5 dusíkem heteroalkýlové skupiny v rozpouštědle, jako je acetonitril nebo dimethyl formámid, v přítomnosti sásady, jako je uhličitan sodný nebo draselný při teplotě v rozmezí 20 až přibližně 100 C po dobu v rozmezí 24 až přibližně 72 hodin. K vytváření amidu a sulfonamidu se nechávají reagovat elektrofily obecného vzorce II, jako acyl chloridy a sulfonylchloridy, s R5 dusíkem hetaroalkýlové skupiny v rospouštědle, jako je methylenchlorid, v přítomnosti sásady, jako je pyridin, při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 12 až přibližně 24 hodin. Amid se může vytvářet také reakcí kyseliny karboxylové s heteroalkýlovou skupinou v přítomnosti karbodiimidu, jako je i-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid v rospouštědle, jako je methylenchlorid, po dobu v rozmezí 12 až přibližně 24 hodin při teplotě okolí. K vytváření alkylu se nechají reagovat elektrofily obecného vzorce II, jako ct, p-nenasycené amidy, kyseliny, nitrily, estery nebo cf-halogenamidy s R5 dusíkem heteroal kýlové skupiny v rospouštědle, jako je methanol při teplotě okolí po dobu v rozmezí 12 až přibližně 18 hodin. Alkyl je možno vytvářet také reakcí aldehydů s heteroalkýlovou skupinou v přítomnosti redukčního činidla, jako je natriumkyanoborhydrid v rospouštědle, jako je methanol při teplotě okolí po dobu v rozmezí 12 až přibližně 18 hod i n.
Při reakci 3 podle schéma 1 se chránící skupina se sloučeniny obecného vzorce XV, kde znamená R je benzensulfinylovou skupinu, k sískání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I odstraní tak, že se sloučenina obecného vzorce XV zpracuje alkalickou zásadou jako je hydroxid sodný nebodrase1ný, valkoholovém rospouštědle, jako jsou methanol, ethanol nebo směsi rospouštěde1, jako je systém alkohol/tetrahydrofuran nebo alkohol /voda. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu v rozmezí 15 minut až 1 hodiny, s výhodou 30 minut. Chrániči skupina se odstraňuje se sloučeniny obecného vzorce XV, kde R ·· ···· znamená skupinu benzylovou, zpracováním sloučeniny obecného vzorce XV sodíkem v amoniaku při teplotě přibližně -78 C po dobu v rozmezí 15 minut až přibližně 1 hodiny.
Při reakci 1 podle schéma 2 se převádí 4-chlorpyrrolo[2,3-d3pyrimidin obecného vzorce XX na odpovídající 4-aminopyrrolot2,3-d3pyrimidin obecného vzorce XXIV obdobným způsobem, jako je popsáno pro reakci 2 podle schéma 1.
Při reakci 2 podle schéma 2 se převádí 4-amino-5-halogenpyrrolo[2, 3-dlpyrimidin obecného vzorce XXIV, kde znamená R skupinu benzensulfonátovou a Z atom bromu nebo jodu, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIII, reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIV (a) s kyselinou arylboritou, když znamená R2 skupinu arylovou, v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, v přítomnosti katalytického množství a
palladia (0) při teplotě v rozmezí 50 až přibližně 100 C, o
s výhodou při teplotě 70 C po dobu v rozmezí 2 až 48 hodin, s výhodou přibližně 12 hodin; (b> s alkiny, když znamená R2 alkinylovou skupinu, v přítomnosti katalytického množství jodidu měďného a palladia(O) a polárního rozpouštědla, jako je dimethylformámid, při teplotě místnosti, po dobu v rozmezí 1 až přibližně 5 hodin, s výhodou přibližně 3 hodin; a (c) s alkeny nebo styreny, když znamená R3 je skupinu vinylovou nebo styrenylovou, v přítomnosti katalytického množství palladia v dimethylformamidu, v dioxanu nebo tetrahydrofuranu při tepC O lotě v rozmezí 80 až přibližně 100 C, s výhodou 1OO C, po dobu v rozmezí 2 až 48 hodin, s výhodou přibližně 48 hodin.
Při reakci 3 podle schéma 2 se převádí sloučenina obecného vzorce XXIII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XV, obdobným způsobem jako je reakce 3 podle Přípravy A.
Při reakci 1 podle schéma 3 se převádí sloučenina obecného vzorce XVII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ob30 • · · · dobným způsobem jako je reakce 2 podle schéma 1.
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou povahou zásadité, jsou schopné vytvářet řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami.
Ačkoli musejí být takové soli farmaceuticky přijatelné pro živočichy, je v praxi často potřeba napřed izolovat sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi, jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a pak ji jednoduše převést zpět na volnou zásadu zpracováním alkalickým činidlem a volnou zásadu převést na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli s kyselinou zásaditých sloučenin podle vynálezu se snadno připraví zpracováním zásadité sloučeniny v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Pečlivým odpařením rozpouštědla se snadno získá žádaná pevná sůl. Žádaná kyselá sůl se také může nechat vysrážet z roztoku volné zásady v organickém rozpouštědle přidáním roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Takové sloučeniny podle vynálezu, které jsou povahou kyselé, jsou schopné vytvářet zásadité soli s různými faramkologicky přijatelnými kationty. Jakožto příklady takových solí se uvádějí soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a zejména sodné nebo draselné soli. Tyto soli se vždy připravují o sobě známými způsoby. Chemické zásady, kterých se používá jako reakčních činidel k přípravě farmaceuticky přijatelných zásaditých solí podle vynálezu, jsou zásady, které tvoři netoxické zásadité soli s kyselými sloučeninami podle vynálezu. Jakožto příklady takových netoxických zásaditým solím se uvádějí soli odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník a hořčík. Tyto soli lze snadno připravit zpracováním odpovídajících kyselých sloučenin vodným roztokem obsahujícím žádané farmakologicky přijatelné kat ionty a pak odpařením získaného roztoku k suchu, s výhodou za sníženého tlaku. Alternativně se mohou připravit také smísením nižších alkanolových roztoků kyselin a žádaného alkoxidu alkalického kovu a pak odpařením výsledného roztoku k suchu stejně jako vodných roztoků. V každém případě se s výhodou používá stechiometrických množství reakčních činidel k zajištění úplnosti reakce a maximálního výtěžku žádaného konečného produktu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány obvyklým způsobem s použitím jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných nosičů. Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou tak být formulovány pro orální, bukální, internasální, parenterální (například intravenosní, íntramuskulární nebo subkutanní) nebo rektální podání, nebo ve forně vhodné k podání inhalací nebo insuflácí. Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány k trvalému uvolňování.
K orálnímu podávání mohou farmaceutické prostředky být ve formě například tablet nebo kapslí, připravených obvyklým způsobem s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojivá (například předže1atinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylce1ulóza) , plnidla (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý), mazadla (například stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), desintegranty (například bramborový škrob nebo natriumglykolát škrobu) nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou povlékat způsoby známými v oboru. Kapalné prostřeky k orálnímu podání mohou být ve formě například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být ve formě práškového produktu k př í pravě s vodou nebo j i ným vhodným nos i čem před použitím. Takové kapalné prostředky se mohou připravovat obvyklým způsobem s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako jsou suspenzační činidla (například sorbitový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky), emulgátory (například lecitin · · · · nebo akácie) , nevodné nosiče (například mandlový olej, estery olejů nebo ethylalkohol) a konzervační činidla (například methyl -p-hydroxybenzoát nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
Pro bukální podání mohou mít prostředky formu tablet nebo pastilek připravených obvyklým způsobem.
Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podání ijekcemi, za použití o sobě známých kateterizačních technik nebo infusí. Formulace k injektování mohou být ve formě jednotkových dávek, například v ampulích nebo ve vícedávkových kontejnrech, s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo ve vodných nosičích a mohou obsahovat formulační činidla, jako jsou suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní složka ve formě prášku, k přípravě s vhodným nosičem, například se sterilní pyrogenu prostou vodou, před použitím.
Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako rektální prostředky, jako čípky nebo střevní nálevy, například obshující konvenční čípkové báze jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy,
K intranasálnímu podání nebo podání inhalací se prostředky podle vynálezu dodávají ve formě roztoku nebo suspenze z pumpovací nádobky, kterou pacient stiskne, nebo jako aerosolový sprej z natlakované nádobky nebo rozprašovače s použitím vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorf1uormethanu, dichlortetrafluormethanu, oxidu uhličitého, nebo jiného vhodného plynu. V případě tlakovaného aerosolu může být dávkovači jednotka opatřena ventilem k dodávání odměřovaného množství. Natlakovaná nádobka nebo rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a pouz33 • · · · · · · • · • · · ·
dra (vytvořené například z želatiny) k použití v inhalátoru nebo v rozprašovači mohou být provedeny s obsahem práškové směsi sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškoví té báze, jako je laktóza a škrob.
Navrhovaná dávka účinné sloučeniny podle vynálezu pro orální, parenterální nebo ústní podání průměrným dospělým jedincům k léčení shora uvedených stavů (například reumatoidní artritidy) je O,1 až 1OOO mg účinné složky na jednotkovou dávku, která se může podávat, například jednou až čtyřikrát za den.
Aerosolové formulace k léčení shora uvedených stavů (například astma) u průměrných dospělých jedinců jsou s výhodou upraveny tak, že odměřené fouknutí aerosolu obsahuje 20 pg až 1000 pg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka s aerosolem může dosahovat 0,1 mg až 1000 mg. Podávat se může několikrát za den, například 2, 3, 4 nebo 8-krát, pokaždé jako 1, 2 nebo 3 dávky.
Sloučenina obecného vzorce I, podávaná ve farmaceuticky přijatelné formě buď samotná nebo v kombinaci s jedním nebo s několika přídavnými činidly, které ovlivňují imunitní systém savců, nebo s protizánětlivými činidly, která mohou obsahovat příkladně (tedy nikoliv jako jakékoliv omezení) cyklosporin A (například SandimmuneR nebo NeoralR, rapamycin, FK-506 (Tacro1imus) , leflulomid deoxyspergua1 iη, mykofenolát (například CellceptR, azatbioprin (například ImuranR), daclizumab (například ZenapaxR) , 0K.T3 (například OrthocoloneR) , AtGam, aspirin, acctaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam a protizánětlivé steroidy (například prednisolon nebo dexamethason) a taková činidla se mohou podávat jako součást dávkovači formy nebo jako oddělená dávkovači forma, stejnou nebo odlišnou cestou podání a podle stejného nebo odlišného plánu podání podle standardu i farmaceut i cké praxe.
• « · · · ·
FK506 (Tacrolimus) se podává orálně v množství 0,10 až 0,15 mg/kg tělesně hmotnosti každých 12 hodin v prvních 48 hodinách po operaci. Dávky se řídí podle hladiny Tacrolimu v séru.
Cyklosporin A (Sandimmunová orální nebo intravenosní formulace, nebo NeoralR orální roztok nebo kapsle) se podává orálně při 5 mg/kg tělesné hmotnosti, každých 12 hodin ve 48 hodinách po operaci. Dávka se řídí podle hladiny Cyklosporinu A v krvi.
Aktivní činidla mohou být formulována pro trvalé uvolňování způsoby dobře známými pracovníkům v oboru. Příklady takových formulací jsou popsány například v amerických patentových spisech číslo US 3 538214, US 4 060598, US 4173626, US 3119742 a US 3 492397.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí k inhibici Janus Kinázy 3 a následný průkaz jejich účinnosti k léčení nemocí nebo stavů chrakterizovaných Janus Kinázou 3 je doložena následujícími testy in vi tro.
Biologický test
JAK3 (JHl:GST) Enzymatický test
Test JAK3 kinázy používá proteinu expresovaného v buňkách SF9 infikovaných baculovírem (fusní protein GST a katalytické domény lidské JAK3) vyčištěného afinitní chromatografií na glutathion-Sefaróze. Substrátem pro reakci je póly-glutamová kysel ina-Tyrosin (PGT (4:1), Sigma katalogové číslo tt P0275) nanesený na destičky Hune Maxi Sorp při 100 pg/ml přes noc při teplotě 37 C. Ráno po nanesení se destičky opláchnou třikrát a přidá se JAK3 do důlků obsahující 100 μΐ kinázového pufru • ··· 4 4 4 4 4 • 9 4 « 4 4·· (50 mM HEPES, hodnota pH 7,3, 125 mM chloridu sodného, 24 hiM chloridu hořečnatého) +0,2 pM ATP + 1 mM Na ortovanadátu. Reakce pokračuje 30 minut při teplotě místnosti a destičky se znovu třikrát opláchnou. Úroveň fosforylováného tyrosinu v daném důlku je kvantifikována standardním testem ELISA používajícím antifosfotyrosinovou protilátku (ICN PY20, katalogové číslo tt 69-151-1).
Inhíbíce lidské na IL-2 závislé T-buněčné blastové proliferace
Tento skrín měří inhibiční účinek sloučeniny na IL-2 závislé T-buněčné blastové proliferaci in vitro. Jelikož signalizování přes receptor IL-2 vyžaduje JAK-3, měly by pro buňku aktivní inhibitory JAK-3 inhibovat na IL-2 závislou T-buněčnou blastovou proliferaci.
Buňky se pro tento test izolují z čerstvé lidské krve. Po oddělění mononukleárních buněk za použití Accuspin System-Histopague-1077 (Sigma tt A7054), jsou primární lidské T-buňky isolovány negativní selekcí za použití Lympho-Kwík T (One Lambda lne. katalogové číslo tt LK-50T). T-buňky se kultivují l-2x 106/ml v prostředí Media (RPMI + 10% teplem inaktivovaného telecího zárodečného séra (Hyclone katalogové číslo tt A-tlll-L) + 1% systému pěnici 11in/streptomycinu (Gibco) a zavedou se k prolyferací přidáním 10 pg/ml PHA (Murex Diagnostics, katao logové číslo tt HA 16 1. Po třech dnech při teplotě 37 C v prostředí s 5 % oxidu uhličitého se buňky promyji třikrát prostředím Media, resuspenduj i se na hustotu 1 až 2 x 106founěk/ml Media plus 100 jednotek/ml lidské rekombinantní IL-2 (R&D Systems, katalogové číslo tt 202-IL). Po jednom týdnu jsou buňky IL-2 závislé a mohou se ponechat až třu týdny, s přívodem dvakrát týdně stejného objemu Media + 100 jednotek/ml IL-2
K vyzkoušení schopnosti inhibovat IL-2 závislou proliferaci T-buněk u testovaných sloučenin, se IL-2 závislé, buňky »* · · · · • « • · · · · · ·· ·· · · promyjí 3x, resuspendují se v prostředí a pak se namesou jako povlak (50 000 buněk/důlek/O,1 ml) do 96-důlkové mikrotitrační destičky s plochým dnem (Falcon # 353075). Z 10 mM zásoby testované sloučeniny v DMSO se přidají sériová dvojnásobná zředění sloučeniny do vždy třech důlků, přičemž se začíná s 10 μΜ. Po jedné hodině se do každého testovaného důlku přidá 10 jedo notek/ml IL-2. Destičky se inkubují 72 hodin při teplotě 37 C v prostředí obsahujícím 5 % oxidu uhličitého. Destičky se protřepávají s 3H-thymidinem (0,5 yCi/důlek) ( NEN katalogové číslo tt NET027A) a inkubují se dalších 18 hodin. Kultivované destičky s pak sklidí za použití 96-důlkovového destičkového sklízeče a stanoví se množství 3H-thymidinu začleněného do proliferujících buněk načítáním scinti lačním čítačem Packard Top Count. Data se analyzují vynesením procenta inhibice proliferace v závisalosti na koncentraci testované sloučeniny. Z této křivky se stanoví hodnota (μΜ) ICso.
Následující příklady přípravu sloučenin podle vynálezu blíže objasňují ilustrují, nejsou však míněny jako jakékoliv omezení rozsahu vynálezu. Obchodně dostupná činidla jsou použita bez dalšího čištění. THF znamená tetrahydrofuran. DNF znamená N,N-dímethyl formamid. Spektra (“Lov Resolution Mass Spectra , LRMS) se zaznamenávají bud’ na Hewlet Packard 5989R, za využití chemické ionizace (čpavek) nebo Fisons (nebo Micro Mass) za využití platformy chemické ionizace za tlaku okolí (Atmospheric Pressure Chemical Ionization“, APCI), která používá 50/50 směsi acetonitri1/voda s 0,1 % kyseliny mravenčí jako ionizačního činidla. Za teplotu místnosti se považuje teplota 20 až 25 C.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Furan-2-yl-í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-444 ·»♦♦
4 ···· • 4 · «4 ·» 4» · • · 4 · 4 4 4 · « • *· 4 « · · » · • · * · 4 4 · 4 •444 4·· 4·· «44 «4 44
-yl)amino]piperidin-1-ylímethanon
Způsob A
1-Benzyl-4-methylpyridiniumchlorid
Do míchného roztoku 4-methylpyridinu (26 ml, 0,268 mol) v 70 ml acetonu se přidá 31 ml (0,268 mol) benzylchloridu. Získaná β
směs se míchá při teplotě 50 C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje, promyje se acetonem a usuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 38 g 1-benzyl-4-methylpyridiniumchloridu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá dalších 5, 6 g produktu (spojený výtěžek je 74 % teorie). LRMS: 184.
Způsob B
1-Benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Do míchného roztoku produktu získaného způsobem A (38 g, 0,171 mol) ve 140 ml systému 10=1 ethanol/voda se při teplotě o
C přidá 16 g (0,427 mol) natriumborhydridu po částech v průběhu 25 minut. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakce se ukončí přidáním 100 ml vody. Reakční se směs zfiltruje, filtrační koláč se promyje vodou a ethylacetátem a spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku k odstranění organického rozpouštědla. Zbytek se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se třikrát 150 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získá 32 g (100 % teorie) 1-benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu v podobě žlutého oleje. LRMS: 188 (M+l).
·· ···♦ ··· ·
Způsob C
1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-ol
Do roztoku produktu získaného způsobem B (72,45 g, 0,387 mol) ve 240 ml tetrahydrofuranu se přidá 21,4 g natriumboro hydridu a směs se ochladí na teplotu O C. Do směsi se přidá roztok bortrifluoridetherátu (109,4 ml ve 200 ml tetrahydrofuranu) po kapkách v průběhu 1,5 hodin. Teplota získané směsi se upraví na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu dvou hodin e
Reakční směs se opět ochladí na teplotu 0 C a přidá se 29,3 ml vody po kapkách v průběhu 15 minut, načež se přidá 2N roztok hydroxidu sodného (97,5 ml) po kapkách v průběhu 20 minut.
O
Získaná směs se míchá při teplotě 0 C po dobu 40 minut a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti (30%) (97,5 ml) po kapkách takovou o
reakční směsi nezvýšila nad 50 C
Přidává se peroxid vodíku rychlostí, aby se teplota (př i b1 i žně 30 m i nut). Když je přidávání ukončeno, míchá se reakční směs po dobu 10 minut
O a pak se ochladí na teplotu 0 C. V průběhu pěti minut se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (97,5 ml) a objem reakční směsi se ve vakuu sníží na třetinu. Hodnota pH se nastaví na 9 až 10 vodným 6N roztokem hydroxidu sodného. Získaná směs se extrahuje třikrát etherem, spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu, čím se získá 65,32 g (79 % teorie) 1-benzyl-4-methylpiperidin-3-ol v podobě žlutého oleje. LRMS: 206,1 (M+l).
Alternativní způsob
Do roztoku produktu získaného způsobem B (18,7 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se přidá natriumborhydrid (6,5 g, 170 mol) při teplotě místnosti v prostředí dusíku.
D
Suspenze se ochladí na teplotu O Ca nálevkou se pomalu přidá BF3.OEt2 (15 ml, 16,8 g, 0,118 mol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Přidávání se provádí dostatečně pomalu, aby teplota re- 39 • ·· ·©·· • · · » · • © « · • * · © © • · · * · •·· «· 9 9 ©
akční směsi zůstala pod O C. Po ukončeném přidávání se reakčo ní směs míchá při teplotě O C po dobu jedné hodiny a při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se znova ochla© dí na teplotu O Ca pomalu se přidává voda (50 ml) k rozrušení boranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, načež se přidá 0xoneR (110 g, 0,343 mol) ve vodě o
(500 ml) při teplotě 0 C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakce se ukončí přidáním pevného hydrogensiřičitanu sodného až do rozrušení veškerého nadbytku oxidačního činidla (K.37škrobový zkušební papírek). Hodnota pH reakční směsi je 1 až 2. Reakční směs se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu, vodná vrstva se nastaví 6N roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 12 a extrahuje se ethylacetátem (čtyřikrát vždy 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu za získání 19,0 g (92 % teorie) 1-benzyl-4-methylpiperidin-3-olu v podobě oleje. LRMS: 206,1 (M+l).
Způsob D
Sůl 1-benzyl-4-methylpiperidin-3-oltoluen-4-sulfonové kyseliny
Do míchaného roztoku produktu získaného způsobem C (65,32 a
g, 0,318 mol) ve 175 ml acetonu a ochlazeného na teplotu O C se přidá roztok monohydrátu para-toluensulfonové kyseliny ve 350 ml acetonu (po kapkách) v průběhu dvou hodin a získaná o
směs se míchá při teplotě 0 C po dobu 1,5 hodin. Sraženina se odfiltruje a filtrační koláč se promyje 90 ml diisopropyletheru. Pevný produkt se usuší ve vakuu, čímž se získá 58,55 g ( ÍOO % teorie) soli 1-benzyl-4-methylpiperidin-3-oltoluen-4-sulfonové kyseliny v podobě bílé pevné látky. LRMS: 378,5 (M+l).
« «99
9 9999
9 4 9 9 9
9
Způsob E
1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-on
Do roztoku produktu získaného způsobem D (9,8 g, 0,026 mol) a 31,7 ml diisopropylethylaminu ve 250 ml dichlormethanu přidá v průběhu 40 minut (po komplexu rozpuštěného ve 153 přidávání ukončeno, míchá se a ochlazeného na teplotu 0 C se kapkách) 12,4 g SO3.pyridinového ml dimethylsulfoxidu. Jakmile je reakční směs při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Reakce se ukončí přidáním 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethan se odstraní ve vakuu a zbylý vodný zbytek se extrahuje čtyřikrát diisopropyletherem (150 ml). Spojené etherové vrstvy se promyjí čtyřikrát vodou (100 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu k suchu, čímž se získá 3,81 g (72,97 % teorie) 1-benzyl-4-metbylpiperi din-3-on v podobě žlutého oleje. LRMS: 204 (M+l).
Způsob F (1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamin
Do míchaného roztoku produktu získaného způsobem E (3,81 g, 0,019 mol) a 38 ml 2,0 M methylaminu v tetrahydrofuranu se přidá 2,2 ml kyseliny octové a získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Přidá se triacetoxynatriumborhydrid (NaB(OAc)3H) (7,94 g, 0,038 mol) v pevném stavu a nově získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakce se ukončí přidáním 2 H kyseliny chlorovodíkové a hodnota pH se nastaví na 1. Reakční směs se promyje dvakrát etherem, hodnota pH vodné vrstvy se nastaví 6M vodným roztokem hydroxidu sodného na 12 a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Spojené dichlormethanové vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se ve vakuu k suchu, čímž se získá 3,51 g (87,75 % teorie) ( 1-benzyl-4-methylpiperidin- 41 »* · · ♦ · « · • · · · • * ·
-3-yl)methylaminu v podobě tmavě žlutého oleje.
LRMS: 219,1 (M+l).
Způsob G (1 -Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amin
82, str. 131, 7, 95 mol) a
Směs 4-chlorpyrrolo[2,3-dlpyrimidinu (2,4 g, 15,9 mol), připraveného způsobem, který popsal Davol1 (J. Am. Chem. Soc.
1960), produktu získaného způsobem F (1,7 g, 1O ml triethylaminu se zahříváním v utěsněné o
zkumavce udržuje na teplotě 100 C po dobu čtyř dnů. Po ochlazení na teplotu místnosti a zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek čistí bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, 3 % methanolu v dichlormethanu), čímž se získá 1,0 g (38 % teorie) (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]py rimidin-4-yl)aminu v podobě bezbarvého oleje. LRMS: 336,1 (M+l)
Způsob H
Methyl -(4-methylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amin
Do produktu získaného způsobem G (0,7 g, 2,19 mol), rozpuštěného v 15 ml ethanolu, se přidá O,5 g 20% hydroxidu palladia na uhlí (50 % vody) (Aldrich) a získaná směs se míchá (Parrova třepačka) v prostředí vodíku (325 kPa) při teplotě místnosti po dobu dvou dnů. Přes celit zfiltrovaná reakční směs se odpaří k suchu ve vakuu a zbytek se čistí bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, 5 % methanolu v dichlormethanu), čímž se získá 0,48 g (90 % teorie) methyl-(4-methylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl3 aminu.
LRMS·· 246,1 (M+l).
·· 4444 • 4 ·44·
Způsob I
El-(4-Methoxybensensulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amin
Do míchaného roztoku 1 ml pyridinu a 9 ml dichlormethanu se přidá 40 mg (0,163 mmol) produktu získaného způsobem H a 20 ml 4-methoxybenzensulfonylchloridu a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se odstraní a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií PTLC (oxid křemičitý, systém 10:1 dichlorraethan/methanol), čímž se získá 22 mg (32 % teorie) [1-(4-nethoxybenzensulfonyl )-4-methylpiperidin-3-yl1-methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimi din-4-yl)aminu v podobě světle žluté pevné látky.
LRMS = 416,5 (M+l).
Sloučeniny podle příkladu 2 až 297 se připraví obdobnými způsoby, jako je popsáno v příkladu 1.
Příklad 2 [1 -(4-Methoxybenzensulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl1methyl(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amin,
LRMS = 416.
Příklad 3 (1-Bensensulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl - ( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrímidin-4-yl)amin,
LRMS: 386.
·· ·«·· * · · • · · · • ♦ · « · ·· ··· · • * · » · · • « « · • · · ·
Př í k 1ad 4
2-(2-(4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino ]piperidin-1-sulfony1ethyl)isoindol- 1,3-dion,
LRMS: 483.
Př í k1ad 5 (2-í 4-Methyl - 3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrlmidin-4-yl)amino]piperídin-1-sulfonyl>ethyl)amid cyklohexankarboxylové kyse1 iny,
LRMS: 463.
Příklad 6
2-Chlor-N- ( 2-í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyllbensamid,
LRMS: 492.
Příklad 7
4-Chlor-N-(2-í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl) ami no] piperidin - 1 - sul fonyl Ϊ ethyl ) bensaiaid,
LRMS·' 492.
Příklad 8 (2-(4-Methyl-3 - [methyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidiη-1-sulfonyl>ethyl)amid furan-2-karboxylové kyse1 iny,
LRMS: 447.
Příklad 9
3-Methoxy-N-(2-(4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin44 ·« ···· ··«·
-4-yl ) ami no]piperi din- 1 - sul fonyl 1 ethyl )benzamidamid,
LRMS: 487.
Příklad 10 (2-{4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolot2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino] piperidin-1-sulfonyllethyl5 amid isoxasol-5-karboxylové kysel iny,
LRMS: 448.
Příklad 11
2, 4-Di fluor-N-(2 - £ 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolot2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidi η-1-sulfonyl)ethyl)benzaffiid,
LRMS: 493.
Př í k1ad 12
3-Chlor-N-(2- £ 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl)ethyl)bensamid,
LRMS: 492.
Příklad 13
3-Fluor-H-(2- £4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl)ethyl)bensamid,
LRMS’· 475.
Příklad 14
2-Fluor-N-(2-£4-methyl-3-[methyl -f 7H-pyrrolot 2,3-d]pyrimidin-4-yl )amino]piperidin-1-sulfonyl)ethyl)bensamid,
LRMS: 475.
Příklad 15
4-FIuor-N-(2-{4-methyl- 3 - [methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperi din-1-sulfonyl1ethyllbensamid,
LRMS: 475.
Př í k1ad 16
N-< 2-í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl1ethyllbensamid,
LRMS: 457.
Příklad 17 (2 - { 4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrroloí2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl)ethyl>amid cyklopropankarboxylové kyse1 iny,
LRMS: 421.
Příklad 18 (2 - { 4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-1-sulfonyl1 ethyl)amid cyklopentankarboxylové kyse1 iny,
LRMS= 449.
Příklad 19
Cyklopentyl-í 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylImethanon,
LRMS: 342.
Příklad 20 (2-14-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi din-4-yl)ami46 ♦ · ·«·· • · · • · · · ·· · · no]piperidin-1-sulfonyl1ethyl)amid tetrahydrofuran-2-karboxy1ové kyše1 i ny,
LRMS: 451.
Příklad 21 (2-{4-Methyl-3-[methyl -< 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-sulfonyllethyllamid tetrahydrofuran-3-karboxylové kyseliny,
LRMS: 451.
Příklad 22 {4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl1-(tetrahydrofuran-2-yl)methanon,
LRMS: 344.
Příklad 23 {4-methyl-3-[methyl -<7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl>-(tetrahydrofuran-3-yl)methanon,
LRMS: 344.
Příklad 24 (3-í 4-Methyl-3-[methyl -< 7H-pyrrolo[2,3-d3 pyrimidin-4-yl)amino] piperidiη-1-yl1 -3-oxopropyl)amid cyklohexankarboxylové kysel iny,
LRMS: 427.
Příklad 25
2-Cyklopropyl- 1 -{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yllethanon,
LRMS: 328.
Příklad 26 terč-Butylester (2-í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midin-4-yl)am ino]piperidi η-1 -karbonyl1pyrroli din-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 443.
Příklad 27 {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidi n-4-yl)aminolpiperidin-1-yl}pyrrolidin-2-ylmethanon,
LRMS: 343.
Příklad 28
1-(2-14-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karbonyl}pyrrolidin-l-yl)ethanonhydrochlorid, LRMS: 385.
Příklad 29
Furan-3-yl-í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylImethanon,
LRMS: 340.
Příklad 30 {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-yllpyridin-2-ylmethanon,
LRMS: 351.
Příklad 31 {4-Methyl-3-[methyl- ( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-yl)fenylmethanon, LRMS: 350.
A A AAAA
Příklad 32
-í4-Methyl-3 - E Methyl -(7H-pyrroloE2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]-) piperidin-l-yll-2-fenylethanon,
LRMS: 364.
Příklad 33
2-Cyklopropyl-1-(4-methyl -3-E methyl-(7H-pyrroloE 2, 3-d]pyri mi din-4-yl1aminolpiperidin-1-yllethanonhydrochlorid,
LRMS: 364.
Příklad 34 terč-Butylester ( 2 - (4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyri midin-4-yl)amino]piperidi η-1-karbonyl>pyrroli din-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 443.
Příklad 35
Benzylamid (4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrroloE2, 3-dlpyrimidin-4-yl1aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 379.
Příklad 36
Fenylamid {4-methyl-3-Emethyl·-(7H-pyrroloE2,3-dlpyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 365.
Příklad 37
Tetrahydrofuran-3-ylester (4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny, ·· ·«·· • · • ··· ·· ··»· • « · · ·· ··
LRMS: 360.
Příklad 38
1- (4-(4-Methyl-3-C methyl -(7H-pyrroloE2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino] pi per i din- 1 -karbony1lpiperidin-1-yl)ethanon,
LRMS: 399.
Příklad 39
2- Cyklopentyl-1 -í 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon,
LRMS= 356.
Příklad 40
Cyklohexylamid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) aminolpiperídin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 371.
Příklad 41
Tri fluoracetát asetidin-3-yl-í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-ylImethanonu,
LRMS: 443.
Příklad 42 (4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperi di η-1-yl3 pyrrolidin-1-ylmethanon,
LRMS: 343.
Př i k1ad 43
Methylfenylamid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi50 ·« ···· • · • ··· ·€' ····
I · 4 ► · · 4 ·· ·· din-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 379.
Příklad 44 {4-Methyl-3-E methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-yl1aminolpiperidin-1-ylImorfolin-4-ylmethanon,
LRMS: 359.
Příklad 45
Methyl -(4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’ Ibipyridinyl-3-yl)(7H-pyrrolo[2,3-d3 pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 323.
Příklad 46
Methyl - ( 4-methyl- 1-thiasol-2-yl-piperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 329.
Příklad 47
Pyridin-3-ylamid 4-methyl-3-[methyl- ( 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl1aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 366.
Příklad 48 (4-Fluorfenyl1 amid 4-methyl-3-Emethyl -( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midin-4-yl)amino]píperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 383.
Příklad 49 (4-Ni trofenyl)amid 4-methyl-3 - Emethyl- ( 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyr i mídin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS= 410.
Příklad 50 (4-Methoxyfenyl)amid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrroloE 2,3-d]pyri midin-4-yl)amino]píperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 395.
Příklad 51
Ethylester 4-(í4-methyl-3-E methyl -(7H-pyrroloE2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karbonyllamino)benzoové kyseliny,
LRMS: 437.
Př í k1ad 52 {4-Methyl-3-E methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl)piperidin-1-ylmethanon,
LRMS: 357.
Příklad 53
Methyl-(4-methyl-5’ -nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-E1,2' Ibipyridinyl-3-yl)-( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 368.
Příklad 54 (3-Fluorfenyl)amid 4-methyl-3-[methyl - ( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 383.
• 4
Příklad 55 (2, 4-Díluorfenyl) amid 4-methyl-3 - Emethyl -(7H-pyrrolo[2, 3-dl pyrimidin-4-yl)amino]piperi din-i-karboxylové kyseliny,
LRMS: 401.
Příklad 56
Methyl -E4-methyl - 1 -(pyrrolidin-i-sulfonyl)piperidin-3-yl1 -(7H-pyrroloE2, 3-dlpyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 379.
Příklad 57 (3-Methoxyfenyl)amid 4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS·· 395.
Příklad 58
C 3-Ni trefeny1)amid 4-methyl-3-Emethyl-(7H-pyrroloE2, 3-dlpyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS·· 410.
Př i k1ad 59
Methyl ester 1 -C E 4-methyl-3-E methyl -(7H-pyrroloE2, 3-dlpyrimi din-4-yl)amino]piperidin-1-karbonyl1pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny,
LRMS: 401.
Příklad 60
Methyl -E 4-methyl -1 -(5-ni trothiasol-2-yl)piperidin-3-yl3 -(7H-pyrroloE2, 3-dlpyrimidin-4-yl)amin, LRMS: 374.
• · ·
Příklad 61
Methyl ester 4-methyl-3 - [methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2' Ibipyridinyl-5’ -karboxylové kyseliny,
LRMS: 381.
Příklad 62
Í4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrim i din-4-yl)amino]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-[1,2’ Ibipyridinyl-5' -ylImethanol,
LRMS: 353.
Příklad 63
Methyl -[4-methyl -1 -(piperidin-1-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyr imidin-4-yl)am i n,
LRMS·· 393.
Příklad 64 (3-Kyanofenyl)amid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylová kyseliny,
LRMS·· 390.
Příklad 65 (3, 4-Di fluorfenyl)amid 4-methyl-3-[methyl -C 7H-pyrrolo[2,3-d]py rimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 401.
Příklad 66
Methyl -[4-methyl - 1 -(morfolin-4-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin, LRMS: 395.
• · · · · ·
Příklad 67 (4-Chlorfenyl) amid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yl )aaino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 399.
Příklad 68
Methyl -[4-methyl - 1 -(6-methyl-pyridazin-3-yl)piperidi n-3-yl1 - (7H -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS= 338.
Příklad 69 (4-Kyanofenyl)amid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 390.
Příklad 70
B i fenyl-4-ylam id 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 441.
Příklad 71 (4-Trifluormethylfenyl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 433.
Příklad 72
Benzylester methyl-2-í4-methyl-3-[methyl-<7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-1-sulfonyl1 ethyl)karbamové kyseliny, LRMS: 501.
• · · · · ·
Příklad 73
Cyklopropyl - í 4-methyl -3 - [methyl - (7H-pyrrolo[ 2, 3-d]pyri mi din-4-yllam ino]piperidin-1-yl1methanon,
LRMS: 314.
Příklad 74
Cyk1obuty1 -{4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1amino]piperi din-1-yl1methanon,
LRMS: 328.
Příklad 75
Methyl-2 - í 4-methyl-3-[methyl -í 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl1amino]piperidin-1-sulfonyl1ethyl)amid tetrahydrofuran-3-karboxy1 o vé kyše1 i ny,
LRMS: 465.
Příklad 76
Methyl-2-[4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1amino]piperidin-1-sulfonyl1ethyl)amid cyklohexankarboxy1ové kyše1 i ny,
LRMS: 477.
Příklad 77 (5, 7-Dichlor-1H-indol-2-yll-{4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-y1)amino]piperidin-1-yl1methanon,
LRMS: 458.
Příklad 78
4-(i 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)ami56 • · · · no]piperi din-1-karbonyl)amino)benzoová kysel ina,
LRMS: 409.
Př í k1ad 79 í1-Benzoxazol-2-yl-4-methyl -piperidin-3-yl)methyl-<7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 363.
Příklad 80 (1H-Indol-2-yl)-í4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidi n-1-yl>methanon,
LRMS: 389.
Příklad 81 (5-Fluor-1H-indol-2-yl)-í4-methyl-3-[methyl - ( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-yl)methanon,
LRMS: 407.
Příklad 82 (5-Methoxy-3-methylbensofuran-2-yl)-í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-yl)methanon, LRMS: 434.
Příklad 83 (5-Chlorbensofuran-2-yl)-í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-yl)methanon,
LRMS: 424.
Příklad 84 í4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}(5-nitrobenzofuran-2-yl)methanon,
LRMS: 435.
Příklad 85 (5-Chlor-2, 3-dihydrobenzofuran-2-yl)-í4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl5methanon, LRMS: 426.
Příklad 86 (4-Hydroxypiperidi η-1-yl)-(4-methyl -3-E methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl)methanon,
LRMS = 373.
Příklad 87
1-(2-( 4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)ami no]piperidi η-1-karbonyllbensofuran-5-yl)ethanon,
LRMS: 432.
Příklad 88
- ( 3-Methyl-2- ( 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrol o[ 2, 3-dlpyrimidin -4-yl)aminolpiperidin-1-karbonyl1 - 1H-indol-5-yl)ethanon,
LRMS: 445.
Příklad 89
E1 - (S-Chlorbenzothiazol-2-y15 -4-methylpiperidin-3-yl1 methyl - ( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 413.
• · • · · ♦
Příklad 90 terč-Butylester (3-í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyri midin-4-yl)amino3píperidin-í-karbonyl1-3-azabicykloC 3.1.03hex-6-yl)karbamové kyseliny,
LRMS: 470.
Příklad 91
3-(4-Chlorfenoxy)-1 -{4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyri midin-4-yl)aminolpiperidin-1-yl1propan-1-on,
LRMS: 428.
Příklad 92
Pyridin-2-ylamid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 366.
Příklad 93
Amidhydrochlorid 1-{4-methyl-3-[methyl-< 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karbonyllpiperidin-4-karboxylové kyše1 i ny
LRMS: 436.
Příklad 94 (5-Chlor-pyridin-2-yl)amid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino3piperidin-l-karboxylové kyseliny, LRMS: 400.
Příklad 95
3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimídin-4-yl)amino]59 piperidin-1-karbonyl)cyklopentanon
LRMS: 356.
Př í k1ad 96 (3-Hydroxycyklopenty1) - í 4-methyl -3-[methyl -(7H-pyrroloE 2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylImethanon LRMS: 358.
Příklad 97
4-í4-Methyl-3- E methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]P i per idin-1-karbonyl)cyk1ohexanon LRMS: 370.
Příklad 98
3-{4-Methyl-3 - Emethyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karbonyl)cyk1ohexanon LRMS: 370.
Příklad 99 (5-Ní tropyri di n-2-yl)amid 4-methyl - 3 - Emethyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 -karboxylové kyseliny, LRMS: 413.
Příklad 1OO [4-(í4-Methyl-3-í methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yllamino] piperidin-1-karbonyllamino)fenyl1 octová kysel ina,
LRMS: 423.
Příklad 101 φφ ΦΦΦ· ί 4-Aminopiperi din-1-yl) -ί 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dl pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-ylImethanonhydrochlorid,
LRMS: 408.
Příklad 102 (6-Methylpyridin-2-yl)amid 4-methyl-3-[methyl-í7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS= 380.
Příklad 103
-Methyl -4- {4-methyl -3- [methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karbony!Ipyrrolidin-2-on LRMS·· 371.
Příklad 104
1-Benzyl-3 - {4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karbony!}pyrrolidin-2-on LRMS: 447.
Příklad 105 (5-Tri fluormethylpyridin-2-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-i-karboxylové kyseliny,
LRMS·· 434.
Př í k1ad 106 (4-Kyanofenyl)amid 4-methyl-3-[methyl-( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midin-4-yl)amino]cyklohexankarboxylové kyseliny,
LRMS: 389.
·· ···· • · · · · I • 9 • ··· ♦ 1 > ♦ · 1 99 99
Příklad 107 (4-Karbamoylfenyl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 408.
Příklad 108 (4-Sulfamoylfenyl)am i d 4-methyl-3-1 methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 444.
Příklad 109 (5-Methylthiasol-2-yl)amid 4-methyl-3 - [methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 386.
Příklad 110 (5,6-Dichlorbensothiasol-2-yl)amid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 491.
Příklad 111 (4-Methylthiasol-2-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 386.
Příklad 112
Aset idin-1-yl)-í4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-ylImethanonhydrochlorid, LRMS: 365.
·· ···· » 4 · 4 4 ·
4 4 4··
4 4
Příklad 113
Ethylester t2-(t4-methyl-3 - Emethyl -(7H-pyrrolot 2, 3-d]pyrími din-4-yl)amino]piperidin-1 -karbony1)amino)thiasol-4-yl]octové kyseliny,
LRMS: 458.
Příklad 114 ( 4, 5-Dimethylthiazol-2-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 400.
Příklad 115 [2-(14-Methyl-3-[methyl -< 7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl) ami no]piperidin-1-karbonyllamino)thiasol-4-yl]octová kyselina LRMS: 430.
Příklad 116
Bensothiasol-2-ylamid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 422.
Příklad 117
Thiasol-2-ylamid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolot2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-karboxylové kyseliny,
LRMS: 372.
Př í k1ad 118 [6-< 2-dimethylaminoethylamino)pyridin-3-yl ]amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolot2,3-d]pyri mi din-4-yl)amino]piperidin-1 63 ·· «··· • 9 99 ·· 99
- karboxy1ové kyše1 i ny,
LRMS: 452.
Příklad 119
N - (4-Chlorfenyl)-2-14-methyl-3 - [methyl -í 7H-pyrrolo(2, 3-d]pyri midin-4-yl)am i no]piperidin-1-yl)acetamid,
LRMS: 413.
Př í k1ad 120
N, N-Dimethyl-2-14-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyri Midi n-4-yl)amino]piperidin-1-yl)acetamid,
LRMS: 331.
Příklad 121 [6 - ( 2-pyrrolidin-1-ylethylamin)pyridin-3-yl]amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 -karboxylové kyseliny,
LRMS: 478.
Příklad 122 terč-Butylester Í2-[5-(í4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimídin-4-yl)amino]piperidin-1-karbonyllamino)pyridin-2-yloxylethy1)karbamové kyše 1 i ny
LRMS: 525.
Příklad 123 [6-(2-Aminoethoxy)pyridin-3-yl]amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 425.
·· ···· *· ·«··
Příklad 124 (4-Methyl sulfamoylfenyl) amid 4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrroloE2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 458.
Příklad 125 (4-Methansu1fonylfenyl)amid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 443.
Příklad 126 (5-Methyl[1,3,4]thiadiasol-2-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 387.
Příklad 127 (4-MethyIsulfamoylfenyl)amidhydrochlorid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 495.
Příklad 128
Methyl -[4-methyl- 1 -( 1 -fenylethyl)piperidin-3-yl]-C7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 350.
Příklad 129 (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-{4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo65 ·· ···· ··· ·* ···» • · · • ··· * · • · ···· ·«· • e • · • · · • · · ·· [2,3-d]pyrimi di n-4-yl)aai no]piper idin-l-yl)aethanon,
LRMS: 359.
Příklad 130 terč-Butylester 4-methyl-3 - [methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimi din-4-yl>amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny LRMS: 346.
Příklad 131
E4-(2-Dimethylaminoethyl> thiasol-2-yl]amid 4-methyl-3-[methyl -(7H -pyrrolol2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperi diη-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 443.
Příklad 132
4-Methansulfonylbensylamid 4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllaminojpiperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 457.
Příklad 133 (4-Acetylsulfamoylfenyl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrroloE 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS= 486.
Příklad 134
1-í 4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllamino]piperidin-l-yl)-2-fenylethan-1,2-dion,
LRMS: 378.
·· ·«·· • ·
• · · • · · • · · • · · « ·· ··
Příklad 135
Methyl -[4-methyl -1 - (6-methylaminopyrimidin-4-yl1piperidin-3-yl3 -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 353.
Příklad 136
Methyl -[4-methyl - 1 - ( 6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]-( 7H-pyrrol o[ 2, 3-dl pyr imi din-4-yl ) amin,
LRMS: 393.
Příklad 137 [ 1 - (6-Bensy1aminopyrimidin-4-yl)-4-methylpiperidin-3-yl3-methyl - ( 7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 429.
Příklad 138
N, N-Dimethyl -N’ - ( 6- í 4-methyl - 3- [methyl - ( 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyri midin-4-yll amino]piperi din-1-yl1-pyrimidin-4-yl1 ethan-1,2-diamin, LRMS: 410.
Příklad 139 [1- (6-Chlorpyrimidin-4-yl1-4-methylpiperidin-3-yl3methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 358.
Příklad 140
E1 -(2-Fluorbenzyl1 - 4-methylpi peridin-3-yl]methyl -(7H-pyrrol o[2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 354.
• · · ·
Příklad 141 [l-( 2-Chlorpyri midin-4-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 359.
Příklad 142 [1 - (4-Chlorpyrimidin-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 359.
Příklad 143
Methyl -[4-methyl -1 -(2-methylafflinopyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl1 -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 353.
Příklad 144
Methyl -[4-methyl -1 -(4-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-yl)piperidin3-yl1 -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 353.
Př í k1ad 145 (3-Methylisoxazol-5-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 370.
Příklad 146 (3-Methylisoxazol-4-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 370.
• · · · • · · • · · «I «· ··
Příklad 147 (5-Methylisoxaaol-3-yl)amid 4-methyl-3 - Emethyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 370.
Příklad 148 (5-terč-Butylisoxasol-3-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -í 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 412.
Příklad 149
Isoxasol-3-ylamid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi din-4-yl3aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 356.
Příklad 150
N-Methyl-3-í 4-methyl-3-E methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl 3aminolpiperidin-1 - yl 3propionamid,
LRMS: 331.
Příklad 151
1-í 4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl3 propan-2-on,
LRMS: 302.
Příklad 152
Methylester {4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yl 3aminolpiperidin-1-ylloxooctové kyseliny,
LRMS: 332.
• ·
Příklad 153 (1-Cyklohexylmethyl -[4-methylpiperidin-3-yl1methyl - ( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 342.
Příklad 154 [1 - ( 5-Aminothiasol-2-yl1-4-methylpiperidin-3-yl1methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 344.
Příklad 155
Methyl-(4-methylpiperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1 amin,
LRMS: 246.
Příklad 156
Methylester 3-£ 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-yl 1aminolpiperidin-1-yl1-3-oxopropionové kyseliny,
LRMS: 346.
Příklad 157 (1-Benzensulfonylmethyl-4-methylpiperidin-3-ylImethyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 400.
Př i k1ad 158 (3-Hydroxypyrrolidin-l-yl)- £ 4-methyl-3-[methyl -í 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl1methanon,
LRMS: 359.
• ·
Příklad 159
Γ í 4-Methyl-3 - [methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl)propan-1,2-d i on,
LRMS: 316.
Příklad 160 (6-Sulfamoylpyridin-3-yl)amid 4-methyl-3 - [methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 445.
Příklad 161 (6-Acetylamínopyridin-3-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -( 7H-pyrrolo[2,3-dlpyrímídin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 423.
Příklad 162 [4-(2-Dimethylaminoethylsulfamoyl)fenyllamid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 515.
Přiklad 163 (6-Kyanopyridin-3-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 391.
Příklad 164
Pyridin-2-ylamid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2' Ibipyridinyl-5’ -sul - 71
fonové kyseliny,
LRMS: 479.
Příklad 165 [6 - ( Pyrrolidiη-1-karbonyl1pyridin-3-yl]amid 4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 463.
Příklad 166
2-Imidasol-l-yl-l-<4-methyl-3 - [methyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyri midin-4-yl)amino]píperidin-1-yl1ethanon,
LRMS: 354.
Příklad 167
Methylamid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl 1amino]-3, 4, 5,6-tetrahydro-2H-[1,2' Ibipyridinyl-5' -karboxy 1ové kyše1 i ny,
LRMS: 380.
Příklad 168 {4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’ ]bipyridiny1-5' -ylImorfolin-4-ylmethanon,
LRMS: 436.
Příklad 169
Propylamid 5 - ( í 4-methyl-3-[methyl -í7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karbonyllamino)pyridin-2-karboxylové kyše1 i ny, LRMS: 451.
• · · · €· • · · ·
Příklad 170
Amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrímidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'Ibipyridinyl-5’-karboxylové kyseliny,
LRMS : 366.
Příklad 171
4-Methyl-3-t methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’ Ibipyridinyl-5* -karbonitril,
LRMS: 348.
Příklad 172 [4-(Pyrrolidin-1-sulfonyl)fenyl]amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrroloí 2,3-d]pyrimi din-4-yl)amino]pi peridin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 498.
Příklad 173 [ 4- ( Morfolin-4-sulfonyl)fenyl3amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 514.
Příklad 174 (3-Hydroxypyrro1idin-1-yl)-{4-methyl-3-[methyl -í 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylJmethanon,
LRMS: 359.
• · · · ·· ···· • · · • · · ·· ««
Příklad 175 [6-( Morfolin-4-karbonyl)pyridin-3-yl]amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 479.
Příklad 176 [6-(Morfolin-4-karbonyl)pyr idin-3-yl]amid 4-methyl-3-[methyl -í 7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 479.
Příklad 177
2-Imidazol-l-yl-l-í4-methyl-3-[methyl- ( 7H-pyrrolo[ 2, 3-d]pyri midin-4-yl)amino]piperidin-1-ylJethanon,
LRMS: 354.
Příklad 178
Isoxazol-3-ylamid 4-methyl -3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 356.
Příklad 179 (2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrroloí 2,3-dlpyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 383.
• · 4 • 4 · · • 4 4 · • * » « ·
Příklad 180 (5-Cyklopropyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)amid 4-methyl-3-[methyl - ( 7H-pyrrolot 2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxy lové kyseliny,
LRMS: 409.
Příklad 181 (3-Methylisothiazol-5-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]píperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 386.
Příklad 182
4-í 4-Methyl-3- [methyl -(7H-pyrrolot2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyl)benzoová kysel ina,
LRMS: 380.
Příklad 183
Methyl -[4-methyl-5’-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-3,4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,2' Ibipyridinyl-3-yl1 -(7H-pyrrolot2, 3-dlpyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 456.
Příklad 184
Methylamid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolot2, 3-dlpyrimidin-4-yl)amino]-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2' Ibipyridinyl-5’ -sulfonové kyseliny,
LRMS: 416.
·· «··* • · • · · ·
Příklad 185
4-ί 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-1-ylmethylJbenzensulfonamid,
LRMS·· 415.
Příklad 186
N-terč-Butyl-4-í 4-methyl -3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyr i midin-4-yl)aminolpiperidin-1-ylmethyllbenzensulfonamid,
LRMS: 472.
Příklad 187
1-í4-Methyl-3 - [methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl)-2-pyrasol-1-ylethanon,
LRMS: 354.
Příklad 188
Methyl-[4-mety1-1-(5-nitrobenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl]-< 7H-pyrrolot2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 408.
Příklad 189 (2-Hydroxyethyl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-£1,2' Ibipyridinyl-5’ -sulfonové kyseliny,
LRMS: 446.
Příklad 190
N-terč-Butyl-4-{4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethylJbenzensulfonamid, LRMS: 471.
·» ·♦· ·
Příklad 191
N-Methyl-2 - í4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrol o[ 2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piper idin-1-yl1-2-oxoacetamid,
LRMS = 331.
Příklad 192 [ 1 - < 5-Ethansulfonylbenzooxazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl - ( 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimi din-4-yl> amin,
LRMS: 455.
Příklad 193
Methyl -[4-methyl-1-(5-methylbensooxasol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi din-4-yl)amin,
LRMS: 377.
Příklad 194 (6-Chlorpyridin-3-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, LRMS: 400.
Příklad 195
Methyl - (4-methyl-1-chinolin-2-ylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 373.
Příklad 196
Amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’ Ibipyridinyl-5’ -sulfonové kyseliny, LRMS: 402.
·· · · · * * 4 • V
Příklad 197
1-{4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[ 2,3-dlpyrimidin-4-yl lamino!piperidin-1-yl1-2-pyrrolidin-1-ylethan-1,2-dion,
LRMS: 371.
Příklad 198
Methyl -[ 4-methyl -1 -(4-lethylbenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl3 -í 7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 377.
Příklad 199
-{4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-yl)amino!piperidin-1-yl)-2-morfolin-4-ylethan-1,2-dion,
LRMS: 387,
Příklad 200 (6-Methansulfony1pyr idin-3-y1)amid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolot 2,3-d3 pyrimidin-4-yl)amino3 piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 444.
Příklad 201 (6-Methansulfonylpyridin-3-yl)amid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrim idin-4-yl)amino!piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 444.
Příklad 202
Methyl -[4-metyl-1 -(6-nitrobenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl3 -(7H78 * · «»♦· ·· 4 4 4 4 » 4 1 v 4 4 1 » · «*
-pyrrolot 2, 3 -d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 408.
Příklad 203 (6-Methansu1fonylpyridin-3-yl)amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolot2, 3-d]pyrimidin-4-yl1amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 444.
Příklad 204 (6-Methansu1fony1pyridin-3-yl)amid 4-methyl-3-t methyl -(7H-pyrrolot 2,3-d]pyrimi din-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 444.
Příklad 205
Methyl -[4-methyl - 1 -(6-nitrobenzooxasol-2-yl)piperidin-3-yl]-í 7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 408.
Příklad 206
Methyl - ( 4-methyl -1 -(toluen-3-sulfonyl1piperidin-3-yl1 - (7H- pyrrolot 2, 3-d] pyr imi din-4-yl) amin,
LRMS: 400.
Příklad 207
Methyl - ( 4-methyl -1-(4-tri fluormethylbenzensulfonyl)piperidin-3-yl1-(7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 454.
• * · 4 •44 «
·« 4 ♦ 4 • ♦♦ • · « 4 ·
Příklad 208 (1-Benzothiazol-2-yl-4-methylpiperidin-3-yl1-methyl- ( 7H-pyrrolo[2,3-dlpyri midin-4-y1)amin,
LRMS: 379.
Příklad 209 [1 -(5,7-Di methylbenzooxazol-2-y11-4-methylpiper idin-3-yl]-methyl-(7H-pyrrolot2,3-d]pyr im idin-4-y1)amin,
LRMS: 391.
Příklad 210
Methylester 2-< 4-methyl-3-[methyl -(7H~pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1aminolpiperidin-1-yllbenzooxazol-6-karboxylové kyseliny, LRMS: 421.
Příklad 211
Methyl -[4-methyl-1 -(6-methylbenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl]- ( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 377.
Příklad 212 [1 -< 6-Methoxybenzooxazol-2-yl1-4-methylpiperidin-3-yl]methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 393.
Příklad 213
Methyl -[4-methyl-1 -(5-tri fluormethylbensothiazol-2-yllpiperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl lamin,
LRMS: 447.
»· ··· · * · ·
9
Příklad 214
1-[5,7-Dichlorbensooxasol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]-methyl -(7H-pyrroloE2,3-dlpyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 432.
Příklad 215
-[6-Chlorpyridin-3-sulfonyl)-4-methylpiperi din-3-yl3methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 422.
Příklad 216
-[4-Chlorbensensulfonyl>-4-methylpiperidin-3-yl3methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 421.
Příklad 217
-[4-Fluorbenzensulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl3methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 404.
Příklad 218
4-{4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-1-sulfonylJbenzonitri 1,
LRMS: 411.
Příklad 219
4-í4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin-4-yl)amino]piper i din-1 -sulfonyllbensensulfonylfluorid,
LRMS: 468.
·· ··♦ ·
Příklad 220
2-{4-Methy 1 -3 - [ methyl - ( 7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidin-4-yl 1 arai nolpiperidin-1-sulfonyllbensonitri1,
LRMS = 411.
Příklad 221
1-{4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrroloC2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] pi per i di n- l-yll-2-tetraso1 -1-ylethanon,
LRMS: 356.
Příklad 222
Methyl -[4-methyl-1-(2,2,2- tri fluorethansulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midin-4-yl1amin,
LRMS: 392.
Příklad 223
-[2, 6-Di f1uorbensensulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl - (7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 422.
Příklad 224 [1 - ( 4-terč-Butylbensensulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1 amin,
LRMS: 442.
Příklad 225
-[2,4-Di f1uorbensensulfonyl1-4-methylpiperidin-3-yl3methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl1 amin,
LRMS: 422.
• ···
A A ·· · · • * ·
A ··· ♦ · ♦
Příklad 226
Methyl -[4-methyl-1 -(2-tri fluormethylbensensulfonyl1piperidin-3-yl]-(7H-pyrroloE 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 454.
Příklad 227 [ 1 - ( 3,5-Bistri fluormethylbensensulfonyl)-4-methylpiper idin-3-yl3methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 522.
Příklad 228 [1-(3,5-Dichlorbenzensulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl1-methyl - ( 7H-pyrroloE 2,3-d]pyrimidin-4-yl1 amin,
LRMS: 455.
Příklad 229
4- (4-Methyl-3- Emethyl-(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrim idin-4-yI1 ami nolpiperidin-1 - sulfonyl1benzoová kyselina,
LRMS: 431.
Příklad 230
E1 - ( 6-Chlorpyridin-3-sulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 422.
Příklad 231 [ 1 - ( 4-Chlorbenzensulfonyl1-4-methylpiperidin-3-ylImethyl-(7H-pyrroloE2,3-dlpyrimidin-4-yl1 amin,
LRMS: 421.
·· ···· ·· »·♦· » · · • ··· •
9
Příklad 232 [l-(4-Fluorbenzensulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl -(7H-pyrroloí 2,3-d]pyr imidin-4-yl)amin,
LRMS: 404.
Příklad 233
4-(4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllamino] piperidin-1-sulfony1lbenzonitri 1,
LRMS: 411.
Příklad 234
4-í 4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 - sulfonyl}benzensulfonylfluorid LRMS·' 468.
Příklad 235
2-(4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) ami no]piperidin-1-sulfonyllbenzonitri1,
LRMS: 411.
Příklad 236
-(4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiper i di n- 1 - yl 1 -2-tetrazol- i-ylethanon,
LRMS: 356.
Příklad 237
Methyl -[4-methyl- i-(2,2,2-trifluorethansulfonyl)piperidin-3-yl]- ( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1amin,
LRMS: 392.
·· ···· • · · « · « 9 ·« 99
Příklad 238
- [ 2,6-Difluorbenzensulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl3methyl -(7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 422.
Příklad 239 [1-(4-terč-Butylbenzensulfonyl)- 4-methylpiperidin-3-yl]methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midin-4-yl)amin,
LRMS: 442.
Příklad 240
- [2,4-Di fluorbenzensulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl1 methyl-(7H-pyrro1o[2,3-d]pyr imidin-4-yl)amin,
LRMS: 422.
Příklad 241
Methyl -[4-methyl-1 -(2-tri fluormethylbenzensulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-yI)aisin,
LRMS: 454.
Příklad 242 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzensulfonyl)-4-methyl-piperidin-3-yl]methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 522.
Příklad 243 [1 -(3,5-Dichlorbensensulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl3methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 455.
• 4 ··♦· ·
• ·4· • »4
4
444 ·♦·
Př í k 1ad 244
4-{4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino1p i per i d i η- 1 -su1fony11benzoová kyšelina,
LRMS: 431.
Příklad 245 (3-Fluorfenyl) - í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-yl)methanon,
LRMS: 368.
Příklad 246
Isothiazol-4-yl-í4-methyl-3-[methyl -(?H-pyrrolo[2,3-d]pyriraidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl1methanon,
LRMS: 357.
Příklad 247 {4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperi din-1-yl1thi ofen-3-ylmethanon,
LRMS: 356.
Př í k1ad 248 {4-Methyl-3-[methyl -í 7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-yl1-5-methyl-ΙΗ-pyrazol-3-yl)methanon,
LRMS: 354.
Příklad 249 (5-Methylisoxazol-3-yl)-í4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-dlpyr i mi din- 4-yl )aminolpiperidin-i-yl)methanon,
LRMS: 355.
·· ···« • * • ··· ♦ · 9
9 » ····
9
9 • ·
9 ·
I ··
Příklad 250 {4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1amino]piperídin-1-yl1 -(5-methylthiofen-2-yl)methanon,
LRMS: 371.
Příklad 251 (4-Fluorfenyl)-ť 4-methyl-3 - [ methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllamino]piperidin-1-yl1methanon,
LRMS: 368.
Příklad 252
Methyl -[4-methyl -1 -(3-nitrobenzensulfonyl)piperídin-3-yl3 -(7Hpyrrolo[2,3-d]pyr imidin-4-yllamin,
LRMS: 431.
Příklad 253 [1 - ( 3-Fluorbenzensulfonyl1-4-methylpiperidin-3-ylImethyl-(7H-pyrroloC 2, 3-d]pyri mi di n-4-yl1am in,
LRMS: 404.
Příklad 254 (2-Fluorfenyl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl lamino]piperidin-1-yl1methanon,
LRMS: 368.
Příklad 255 (1,5-Dimethyl-IH-pyrazol-3-yl)-í 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyri midin-4-yl1amino]piperidin-1-yl1methanon,
LRMS: 368.
·· ···« > ···· • · • ··· ···
Příklad 256 í4-Methyl-3- [methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl3 aminolpiperidin- 1-yl3 -<2-methylthiazol-4-yl)methanon,
LRMS: 371.
Příklad 257 í4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrroloE2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl3 thiazol-4-ylmethanon,
LRMS: 357.
Příklad 258 (4-Methylisothi azol-5-yl3-í4-methyl -3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl3 amino]piperidin-1-yl3methanon,
LRMS: 371.
Příklad 259
2,2-Dimethyl-5-í 2-[4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyri midin-4-yl3 amino]piperidin-1-yl3-2-oxoethyl[1,3]dioxolan-4-on, LRMS: 403.
Příklad 260
2-Cyk1opropy1 -N-(2-í 4-methyl-3-[methyl - ( 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyr i midin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl3ethyl)acetaiid,
LRMS: 436.
Příklad 261
N-(2-í4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl3 amino] piperi di η-1-sulfonyl3 ethyl 3 methansulfonamid,
LRMS: 432.
»· ··» • · • ···
Příklad 262 (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-í 4-methyl-3-[methyl - ( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylImethanon,
LRMS: 359.
Příklad 263
4-í 4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyllbenzonitri 1,
LRMS: 362.
Příklad 264
3- {4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonylJbenzensulfonylfluorid,
LRMS: 469.
Příklad 265
2,2-Dimethyl-5-(2-<4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolot2, 3-d]pyri midin-4-yl)aminolpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl11,3]dioxolan-4-on, LRMS: 402.
Příklad 266
Benzylester 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolot 2, 3-d]pyr im i din-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 381.
Příklad 267
4- {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyllbenzensulfonamid,
LRMS: 416.
·· ··*♦ ·· ·»·· • ··· * ·
Příklad 268 [1 -(1Η-Imidazol-2-ylmethyl)-4-methylpiperidin-3-yl3-methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS-' 326.
Příklad 269
2-Chlorbenzylester 4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrrolo[2, 3-dlpyri midin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 415.
Příklad 270
Methyl -[4-methyl- 1 -(1-methyl -1H-imidazol-2-ylmethyl>pi peridin-3-yll-(7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 340.
Příklad 271
- {4-Methyl -3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino!piperidin-l-yll-2-fenoxyethanon,
LRMS: 380.
Příklad 272
2-(4-Fluorfenoxy)-1-{4-methyl-3-[methyl - ( 7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yllaminolpiperidin-1-yllethanon,
LRMS: 381.
Příklad 273
2,2,2-Trichlorethylester 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 420.
·· • · · ♦ • ··· • » · • « ·· *··· « · · • · · • · · · • · · ·
Příklad 274
2-( 2-Chlorfenoxy)-1-í4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1 - yl1ethanon,
LRMS= 415.
Příklad 275
- (3-Chlorfenoxy)-1 -í 4-methyl-3 - [methyl -( 7H-pyrrolo[2, 3-d3pyrimidin-4-yl)am ino3 piperidin-1-yl)ethanon,
LRMS: 415.
Příklad 276
2-Methansulfony1 -1 -í 4-methyl-3 - Emethyl -(7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-yl)amino!piperidin-1-yl)ethanon,
LRMS: 367.
Příklad 277
2-(1,1-Dioxotetrahydro-1 -thiofen-3-yl) - 1 - í 4-methyl-3-E methyl - ( 7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-yl)ethanon, LRMS: 407.
Příklad 278
Methyl -(4-methyl - 1 - ( 1 -fenylethyl)piperidin-3-yl3 - (7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 351.
Příklad 279
-{4-Methyl-3-Emethyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperi din-l-yl)-2-(toluen-4-sulfonyl)ethanon,
LRMS: 443.
·· ···· ·· ···· • · • ··· • · ······· · ··«
Příklad 280
2- Hydroxy-1-{4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-y1)amino]pí per idi η-1-yl1ethanon,
LRMS: 304.
Příklad 281
-{4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl1-3-ni tropropan-1-on,
LRMS: 347.
Příklad 282
- ( 2- {4-Methyl -3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiperídín-l-yl)-2-oxoethyl)thiasolidin-2, 4-dion,
LRMS: 404.
Příklad 283
3- Hydroxy-1-{4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl1propan-1-on,
LRMS: 318.
Příklad 284
N-(4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)ami no]pi peri din-1 -yl1-4-oxobutyl)methansulfonamid,
LRMS: 410.
Příklad 285
2, 2-Dimethylpropylester 4-methyl-3-£methyl -< 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 360.
• ♦ · ··
Příklad 286
- {4-Methyl-3-tmethyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminolpiper idi n- 1-yl)-2-(thiazolidin-3-sulfonyl)ethanon,
LRMS: 440.
Příklad 287 (3, 4-Dihydroxypyrrolidin-l-yl)-{4-methyl-3-[methyl - ( 7H-pyrrolo[ 2, 3-dlpyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-ylImethanon,
LRMS: 376.
Příklad 288
4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karbony11thiazolidin-2-on,
LRMS: 376.
Příklad 289
Prop-2-inylester 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dl pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 328.
Příklad 290 (2-Kyanoethyl)amid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 342.
Příklad 291 (2-Kyanoethyl)amid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-dlpyri midin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 342.
• · · · • · · · · ·
Příklad 292
-{4-Methyl-3 - tmethyl -(7H-pyrrolot 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklohexyllethanonoxim,
LRMS= 302.
Příklad 293
Kyanomethylmethylamid 4-methyl-3-tmethyl - ( 7H-pyrrolot2, 3-d]pyri mi din-4-yl1am ino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 342.
Příklad 294
Isopropylester 4-methyl-3-t methyl -(7H-pyrrolot2, 3-d]pyrimidin-4-yl1amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 332.
Příklad 295 (2-Kyanoethyl)methylamid 4-methyl -3-tmethyl -(7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl1amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny,
LRMS: 356.
Příklad 296
4-í 4-Methyl-3-t methyl -(7H-pyrrolot 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperi din-1-ylmethy]}pyridin-1-ol,
LRMS: 355.
Příklad 297 { 4-Methyl-3-t methyl -(7H-pyrrolot 2,3-d]pyrimi din-4-yl1amino]piperidin-1-yl1 acetoni tri 1,
LRMS: 285.
Příklad 298 [l-(2-Fluorbenzyl)- 4-methylpi peridin-3-yl3 methyl - ( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
Způsob J
Do roztoku produktu podle způsobu H (50 mg, mmol?), rozpuštěného v 5 ml methanolu se přidá 154 yl (mmol?) 2-fluorbenzaldehydu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin, přidá se x mg (y mmol) natriumkyanborhydridu a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakce se ukončí přidáním dvou kapek IN (vodného roztoku) hydroxidu sodného a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku k odstranění methanolu. Zbytek se rozpustí ve chloroformu a promyje se vodou. Vodná vrstva se promyje třikrát chloroformem, spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, 2,5 % methanolu ve chloroformu), čímž se získá 36 mg (47,5 % teorie) [1 - ( 2-fluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-ylImethyl-(7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yllaminu v podobě bílé pevné látky.
LRMS: 372,4 (M+l).
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 298 se získají sloučeniny podle příkladu 299 až 324.
Příklad 299 (1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-ylImethyl-(7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-yl)amin, LRMS: 336.
Příklad 300 (1-Furan-2-ylmethyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl- ( 7H-pyrro- 95 lo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl lamin,
LRMS= 326.
Příklad 301
-<4-Methoxybenzyl)- 4-methylpiperidin-3-yl]methyl -( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS·· 366.
Příklad 302 [1 -(4-Fluorbenzyl)-4-methylpiper idin-3-yl]methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi din-4-yl)amin,
LRMS: 354.
Příklad 303
Methyl - (4-methyl-1-pyridin-3-ylmethylpiperidin-3-yl) - (7H-pyrrolot 2, 3-d]pyrimidi n-4-yl )aiain,
LRMS: 337.
Příklad 304
Methyl - ( 4-methyl-1 -thiasol-2-ylmethylpiperidin-3-yl)-C 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 343.
Příklad 305
Methyl -(4-methyl- 1-pyridin-2-ylmethylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 337.
Příklad 306
Methyl -[4-methyl-1 -(1 -fenylethyl)piperidin-3-yl]-í 7H-pyrrolo96 • ··· φφ [2,3-d]pyri midi η-4-y1)am i n,
LRMS·· 350.
Příklad 307 (1 -Benzyl-4-methylpi peri din-3-yl)methyl -(7H-pyrroloí 2, 3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 336.
Příklad 308 <1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yllmethyl-í7H-pyrroloC2,3-d]pyrimidin-4~yl1 amin,
LRMS: 336.
Příklad 309
3-í 4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1amino]piperidin-1-ylmethyllbenzonitri1,
LRMS: 361.
Příklad 310 [ 1 - ( 3-Fluorbenzyl1-4-methylpiperidin-3-yl]methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 354.
Příklad 311 [1 - ( 3-Methoxybenzyl1 -4-methylpiperidin-3-yl]methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1 amin, LRMS: 366.
Příklad 312
3-í 4-Methyl-3-[methyl -(7H-pyrroloí2,3-d]pyrimidin-4-yllami 97 nolpiperidin-1-ylmethyl1benzoová kyselina,
LRMS: 380.
Příklad 3Í3 [ 1 - ( 2- Fl uorbenzyl) - 4-methy lpi per i din-3 - y 1 3 methyl - ( 7H- pyrrol o[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 354.
Příklad 314 [l-(2,6-Difluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl 1 methyl - ( 7H-pyrro1 o [ 2,3-d]pyr imidin-4-yl)am i n,
LRMS: 372.
Příklad 315
Methyl -(4-methyl- 1 -fenethylpiperidin-3-yl1 - (7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl lamin,
LRMS: 350.
Příklad 316 [1 -(2,3-Di f1uorbenzyl1-4-methylpiperidin-3-yl]methyl - ( 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS·' 372.
Příklad 317 [1 - ( 3, 4-Di f1uorbenzyl1-4-methylpiperidin-3-yl]methyl -C 7H-pyrrolo[2, 3-d3pyrimidin-4-yl 1 amin,
LRMS: 372.
Příklad 318 [1 -(4-Methansulfonylbenzyl1-4-methylpiperidin-3-yl3methyl -(7H- 98
-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1amin,
LRMS: 414.
Příklad 319
Methyl -í 4-methyl-1 -[4-(piperidin-1-sulfonyl1benzyllpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 483.
Příklad 320 [l-(3,5-Difluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-y1]methyl - ( 7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl1amin,
LRMS: 372.
Příklad 321 [1 -(3-Chlorbenzyl1-4-methylpiperidin-3-yl1methyl-(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl lamin,
LRMS: 371.
Příklad 322 [1 -(3,5-Di fluorbenzyl1-4-methylpiperidin-3-yl1methyl -(7H-pyrrolot 2,3-d]pyrimidin-4-yllamin,
LRMS: 372.
Příklad 323 [1 -í 3-Chlorbenzyl1-4-methylpiperidin-3-yl3methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-yl1 amin,
LRMS: 371.
Příklad 324 [1-(3, 5-Dichlorbensyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 405.
Průmyslová využitelnost
Derivát pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu jakožto inhibitor proteinkináz, například enzymu Janus Kinasa 3, pro výrobu farmaceutických prostředků pro potlačování imunity.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKYDerivát pyrroloE2,3-dlpyrimidinu obecného vzorce IR (I) kde znamenáR1 skup i nu obecného vzorceR5 RV(CH2)y kde znamená y O, 1 nebo 2,R4 atom vodíku, skupinu (Ci-C$)alkylovou, ( Ci-Ca)alkylsulfonylovou, (C2-C&)alkenylovou, (Cs-Ce)alkinylovou, přičemž skupiny alkylová, alkenylová a alkinylová jsou popřípadě substituovány deuteriem, skupinou hydroxylovvou, aminoskupinou, skupinou trifluormethylovou, (Ci-C4>alkoxyskupinou, (Ci-Ce)acyloxyskupinou, (Ci-Celalkylaminoskupinou, ((Ci-C<s) alkyl )2aminoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou <C2-Ce)alkenylovou, ( C2-G5)alkinylovou, nebo (Ci-Ce)acylaminoskupinou, nebo R4 znamená skupinu (C3-C10)cykloalkylovou, která je popřípadě substituovány deuteriem, skupinou hydroxylovvou, aminoskupinou, skupinou trifluormethylovou, (Ci-C&)acyloxyskupinou, (Ci-C&)acylaminoskupinou, ( Ci-Ce)alkylaminoskupinou, ((Ci-Ce)alkyl)2aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou kyan( Ci-C&) alkylovou, tri f luormethyl(Ci-Ct&) alkylovou, nitroskupinou, skupinou nitro(Ci-C&)alkylovou nebo- 101 • · · *·Ci-C©)acylaminoskupinou,R5 skupinu (C2-Cg)heterocykloa1kýlovou vědy substituovanou jedním až pěti substituenty ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, deuterium, skupinu hydroxylovou, (Ci-C©)alkylovou, (Ct-C©)alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu . (Ci-C©)acylovou, (Ci-C©)alky1aminoskupinu, skupinu aminoíCi-C©)alkylovou, ( Ci-C©)alkoxy-CO-NH, (Ci-C©)alkylamino-CO-, (C2-C©)alkenylovou, (C2-C©)alkinylovou, (Ci-C©)alkylamino, amino(Ci-C©> alkylhydroxy(Ci-Ce)alkylovou, ( Ci-C©)alkoxy(Ci-C©)alkylovou, ( Ci-C©)acyloxy(Ci-C©)alkylovou, nitroskupinu, kyan(Ci-C©>alkylovou, halogen( Ci-C&)alkylovou, nitro( Ci-C©)alkylovou, trifluormethýlovou, trifluormethyl(Ci-C©)alkylovou, (Ci-C©)acylaminoskupinu, skupinu ( Ci-C©)acylaminoí Ci-C©)alkylovou, (Ci-C©)alkoxyí Ci-C©)acylaminoskupinu, skupinu aminoíCi-C©)acylovou, amino(Ci-Ce)acyl( Ci-C©)alkylovou, ( Ci-Có)alkylaminoíCi-C©)acylovou , ((Ci - C©)alkyl)2amino(Ci - C©)acylovou,R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(Ci-C©)alkylovou, (Ci-C©)alkylS(0)mf R15R16NS(O)μ, R15R16NS(O)«( Ci-C©)alkylovou,R15S( O)mR16N, RlsS( O)nsR16N(Ci-C&) alkylovou, kde znamená m 0, 1 nebo 2 a R15 a R16 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu ( Ci-C©)alkylovou a dále skupinu obecného vzorce II kde znamená (CR6R7)' •(CRSR10) aO, 1, 2, 3 nebo 4, • · © · · ·102 b, c, e, f a g na sobě nezávisle O nebo 1, d 0, 1, 2 nebo 3,X skupinu S(O)n, kde znamená η O, 1 nebo 2, atom kyslíku, skupinu karbonylovou nebo -C(=N-kyano)- ,Y skupinu S(0)n, kde znamená η O, 1 nebo 2, nebo karbonylovou,Z skupinu karbonylovou, C(0)0~, C(O)NR-, kde znamená R atom vodíku, skupinu (Ci-Ca)alkylovou nebo skupinu S(0)n, kde znamená η O, 1 nebo 2,R6, R7, R®, R9, Rio a R11 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-Ca)alkylovou, popřípadě substituovanou deuteriem, skupinou hydroxylovou, aminoskupinou, skupinou trifluormethýlovou, (Ci-Ca)acyloxyskupinou, (Ci-Ca)acylaminoskupinou, ( Ci-Ca> alkyl aminoskupinou, ((Ci-Ca)alkyl)2aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou kyan(Ci-Ca)alkylovou, trifluormethyl(Ci-Ca)alkylovou, nitroskupinou, ni tro( Ci-Ca) alkylovou nebo ( Ci-Ca> acylaminoskupinou,R12 skupinu (Ca - Cio>arylovou, ( C2 - Cglheteroarylovou, (C3-Cio)cykloalkylovou nebo (C2-Cg)heterocykloalkylovou, přičemž skupina arylová, heteroarylová, cykloalkylové a heterocykloalkýlová jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami ze souboru zahrnujícího atom vodíku, deuterium, aminoskupinu, atom halogenu, oxoskupinu, skupinu hydroxylovou, nitroskupinu, karboxyskupinu, skupinu (C2-C6)alkenylovou, (C2~Ca)alkinylovou, trifluormethýlovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu (Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkoxyskupinu, skupinu ( C3-C10)cykloalkylovou, (Ci-Ca)alkyl-CO-NH-, (Ci-Ca)alkoxy-CO-NH, ( Ci-Ca)alkyl -CO-NH-(Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkoxy-CO-NH-(Ci-Ca)al• · · ·103 kýlovou, <Ci-Ca>alkoxy-CO-NH-(Ci-Ca)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, karboxy(Ci-Ca)alkylovou, karboxy ( Ci-Ca)alkoxyskupinu, benzyloxykarbonyl(Ci-Ca)alkoxyskupinu, (Ci-Ca)alkoxykarbonyl(Ci-Ca)alkoxyskupinu, skupinu (Ca-Cio)arylovou, aminoskupinu, skupinu amino(Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ca-Cio)aryl(Ci- Ca)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ci-Ca)alkylaminoskupinu, ((Ci-Ca)alkyl)2aminoskupinu, skupinu (Ci-Ca)alkylamino(Ci-Ca)alkylovou, (Ci - Ca)alkyl>2amino( Ci-Ca)alkylovou, hydroxylovou, (Ci-Ca)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxy(Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkoxykarbonylovou, (Ci- Ca)alkoxykarbonyl(Ci-Ca> alkylovou, ( Ci-Ca)alkoxy-CO-NH-, (Ci-Ca)alkyl-CO-NH-, kyanoskupinu, skupinu (C5-C9)heterocykloalkýlovou, skupinu amino-CO-NH-, ( Ci-Ca)alkyl amino-CO-NH, ( (Ci-Ca)alkyl)2amino-CO-NH, (Ca-Cio)arylamino-CO-NH- , ( Ca-C<g) heteroarylamino-CO-NH- , (Ci-Ca)- alkylamino-CO-NH-(Ci-Ca)alkylovou, ((Ci-Ca)alkyl)2amino-C0-NH-(Ci-Ca)alkylovou, (Ca-Cio)arylamino-CO-NH-(Ci-Ca>alkylovou, (C5-C9)heteroarylamino-CO-NH-(Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkylkyanoskupinu, < Ci-Ca)alkylkarboxy(Ci-Ca)alkoxyskupinu, (Ci-Ca)alkylkarboxyskupinu, sulfonylaiinoskupinu, skupinu aminosu1fonylovou, sulfonylamino-(Ci-Ca)alkylovou, sulfonylaminokarboxyt Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkylsulfonylovou, (Ci-Ca)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Ci-Ca)alkylsulfonylamino(Ci-Ca)alkylovou, (Ca-Cio)arylsulfonylovou, (Ca-Cio)arylsulfonylaminoskupinu, (Ca-Cio)arylsulfonylaminoíCi-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)~ alkylsulfonylaminoskupinu, (Ci-Ca)alkylsulfonylaminoí Ci-Calalkylovou, skupinu (C3-C10)cykloalkylovou, (C3-C10)cykloalkoxyskupinu, (Ci-Ca)alkylaminoskupinu, ((Ci-Ca)alkyl)2aminoskupinu, (Ca-Cio)arylaminoskupinu, (Ci-Ca)~ alkylthioskupinu, (Ca~Cio>arylthioskupinu, skupinu (Ci-Ca)alkylsulfinylovou, (Ca-Cio>arylsulfinylovou, (Ci-Ca>alkylsulfonylovou, (Ca-C10)arylsulfonylovou, (Ci-Ca)acylovou, ( Ci-Ca>alkoxy-C0-NH-, (Ci-Ca)alkylamino-CO-, (C5«· ·«··104 • · 9-Cg)heteroarylovou, (C5-Cg)heterocykloalkýlovou nebo (Có-Cio)arylovou, přičemž jsou skupina heteroarylová, heterocykloalkylová a arylová popřípadě dále substituovány na skupině R12 jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-C&)alkylovou, (Ci-C&)alkyl-CO-NH-, (Ci-C&)alkoxy-CO-NH-, íCi-C&)alkyl-CO-NH- ( Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ce)alkoxy-CO-NH-(Ci-C&)alkýlovou, <Ci-Ce)alkoxy-CO-NH-(Ci-C&)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxyí Ci -C<&) alkylovou, karboxy( Ci -Ce») al koxyskupinu, benzyloxykarbonyl ( Ci -C&) a 1 koxyskupinu, ( Ci-C&)alkoxykarbonyl(Ci-Ce)alkoxyskupinu, skupinu (Ce-Cio)arylovou, aminoskupinu, skupinu aainotCi-C©)alkýlovou, (Ci-C&)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ce-Ciolaryl(Ci-Ce)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ci-C&)alkylaminoskupinu, ((Ci-C&)alkyl)2aminoskupinu, skupinu (Ci-C©)alky lam i no( Ci -C&)alkylovou, ((Ci-C&)alkyl)samino(Ci-Celaiky 1 ovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-Ce)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxy(Ci-C&)alkylovou, (Ci-Ce)alkoxykarbonylovou, (Ci-Ce)alkoxykarbonyl(Ci-Ce)alkylovou, (Ci-Ce)alkoxy-CO-NH-, (Ci-Celalkyl-CO-NH-, kyanoskupinu, skupinu (Cs-Cg)heterocykloalkylovou, amino-CO-NH-, ( Ci-C&)alkylafflino-CO-NH-, ( (Ci-Cť>)alkyl)2amino-C0-NH-, (Ce-Ciolarylamino-CO-NH-, (Ce-Cg)heteroarylamino-C0-NH-, (Ci-Ce)alkylamino-CO-NH-(Ci-Ce)alkylovou, ((Ci~-Ce)alkyl)2amino-CO-NH-(Ci-Ce)alkylovou, ( Ce-Ciolarylamino-CO-NH-(Ci-Ce)alkylovou, (Cs-Cglheteroarylamino-CO-NH-(Ci-Ce)alkylovou, (Ci-Ce)alkylsulfonylovou, (Ci-C©)alkylsul fonyl aminoskupinu, skupinu (Ci-Ce)alkylsulfonylaminoíCi-Ce)alkylovou, (Cď-Cio)arylsulfonylovou, (Ce-C10)arylsulfonylaminoskupinu, skupinu (C&-Cto)arylsulfonylamino(Ci-C&)alkylovou, (Ci- C&)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Ci-Ce)alkylsulfonylamino(Ci-Ce)alkylovou, ( C5-Cg)heteroarylovou a (C2-Cg)heterocykloalkylovou skupinu,- 105 « « ·»♦··· • · A A A A A « A A A AA AAAA AA A AAAA • AA A A A ·· ··R3 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, deuterium, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxylovou, nitroskupinu, karboxyskupinu, skupinu (C2~Ca)alkenylovou, (Ca-Celalkinylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu (Ci - Celalkylovou, (Ci - Ca)alkoxyskupinu, (C3-C10)cykloalkýlovou, přičemž jsou skupina alkylová, alkoxyskupina a cykloalkylová skupina popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, karboxyskupinu, amino( Ci -Ca)alkyl thioskupinu, ( Ci -Ca) alkylaminoskupinu, ((Ci-Ca)alkyl)2aminoskupinu, skupinu ( C©-Cg) heteroaryl Ονου, (Ca-Cg)heterocykloalkýlovou, (C3-Cg)cykloalkýlovou nebo (Ca-C10)arylovou nebo Ra a R3 na sobě nezávisle skupinu ( C3-Cio)cykloalkylovou, ( C3-C1o)cykloalkoxyskupinu, (Ci-Ca)alkylaminoskupinu, ((Ci-Ca)alkyl)2aminoskupinu, (Ca-C10)arylaminoskupinu, (Ci-Ca)alkylthioskupinu, ( C&-Cio) aryl thioskupinu, skupinu ( Ci-C<=») alkyl sul f inylovou, (Ca-C10)arylsulfiny1ovou, (Ci-Ca)alkylsulfonylovou, (Ca-C10)arylsulfonylovou, (Ci-Ca)acylovou, (Ci-Ca)alkoxy-CO-ΝΗ-, ( Ci-Ca)alkylamino-CO-, í Ca-Cg) heteroarylovou, (Ca-Cg)heterocykloalkylovou nebo (C&-Ciq)arylovou, přičemž jsou skupina heteroarylová, heterocykloalkylová a arylová popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci~ -Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkyl-CO-NH-, (Ci-Ca)alkoxy-CO-NH-, (Ci-Có)alkyl-CO-NH-(Ci-Cť>>alkylovou, (Ci-Ca)alkoxy-CO-NH-(Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkoxy-CO-NH-(Ci-Ca)a 1 koxyskup i nu, karboxyskupinu, skupinu karboxyí Ci -Ca) al kýlovou, karboxy(Ci - C&)a1koxyskupinu, benzyloxykarbonyl (Ci -Ca) a 1 koxyskup i nu, ( Ci -Ca) alkoxykarbonyl ( Ci -Ca) al koxyskupinu, skupinu (Ca-C10)arylovou, alinoskupinu, skupinu amino(Ci-C&)alkylovou, (Ci-Ca)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ca-Cio)aryl(Ci-Ca)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ci-Ca)alkylaminoskupinu, ((Ci-Ca)alkyl)2aminoskupinu, skupinu (Ci-Ca)alkylaminoíCi-Ca)alkylovou, ((Ci-Ca)4444106 alkyl)2amino(Ci-Ca)alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-Ca)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxyíCi-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkoxykarbonylovou, (Ci-Ca)alkoxykarbonyl(Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Ca)alkoxy-CO-NH-, (Ci-Ca)alkyl-CO-NH- , kyanoskupinu, skupinu (Cs-Cg)heterocykloalkýlovou, alino-CO-NH-, (Ci-Ca)alkylaaino-CO-NH-, ((Ci-Ca)alkyl)2amino-C0-NH-, (Ca- Cio)arylamino-CO-NH-, (Ca-Cglheteroarylamino-CO-NH-, (Ci-Ca)alkylamino-CO-NH-(Ci-Ca)alkylovou, ((Ci-Ca)alkyl>2ami no-CO-NH-(Ci-Ca)alkýlovou , (Ca-Cio)arylamino-CO-NH-(Ci-Ca)alkylovou, (Ca-Cg)heteroarylamino-CO-NH-(Ci-Ca)alkylovou, (Ci-Calaiky 1 sul fonyl ovou, (Ci-Ca)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Ci-Ca)alkylsulfonylaminoíCi - Ca)alkylovou, (Ca -Cio)arylsulfonylovou, (Ca-Cio)arylsulfonylaminoskupinu, skupinu ( Ca-Cio)arylsulfonylaminoíCi-Ca)alkylovou, (Ci~ -Ca)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Ci-Ca)alkyIsulfonylamino(Ci-Ca)alkylovou, (Ca-Cg)heteroarylovou a (C2-Cg)he terocyk1oa1ky1ovou skup inu, za podmínky, še skupina R5 musí být substituována skupinou obecného vzorce II, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Derivát pyrrolo[2,3-d3pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R5 skupinu (C2-Cg)heterocykloalkýlovou popřípadě substituovanou jednou nebo třemi skupinami se souboru zahrnujícího deuterium, skupinu hydroxylovou, (Ci-Ca)alkylovou, atom halogenu, (Ci-Ca)alkoxyskupinu a skupinu obecného vzorce II.
- 3. Derivát pyrrolo[2, 3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, c nulu, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.Derivát pyrrolo[2, 3-d3pyrimidinu podle nároku 1 obecného
- 4.107 • · ·49· • 4 4 4 4 44« ♦4 44· vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, c nulu, dl, e nulu, f nulu a g nulu.
- 5. Derivát pyrrolot2,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, c 1, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
- 6. Derivát pyrrolot2,3-dlpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu -C(=N=kyano)-, cl, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
- 7. Derivát pyrrolot2, 3-dlpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b nulu, c nulu, d nulu, e nulu, f nulu, g 1 a Z skupinu -0(0)-0-.
- 8. Derivát pyrrolot2,3-dlpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, c nulu, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
- 9. Derivát pyrrolot2,3-dlpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, c nulu, d 2, e nulu, f 1, g 1 a Z skupinu karbonylovou.
- 10. Derivát pyrrolol2,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, c nulu, d 2, e nulu, flag nulu.
- 11. Derivát pyrrolol2,3-dlpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, c 1, d nulu, e 1, Y S(0)n, n 2, f nulu a g nulu.
- 12. Derivát pyrrolo[2,3-dlpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, cl, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.·· · 4· ·10844 ·♦··4 4 • ··· • 4 4 * 4 ♦ 4 4 44 4 4 4 4 • 4 4 4 44 4· ·· ··
- 13. Derivát pyrrolof2,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) 1, b 1, X skupinu karbonylovou, cl, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
- 14. Derivát pyrrolot2,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(0)n, c nulu, dl, e 1, Y skupinu S(O)n, n 2, f nulu a g nulu.
- 15. Derivát pyrrolot2,3~d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(O)n, c nulu, d 2, 3 nebo 4, e 1, Y skupinu SÍ0)«, n 2, flag nulu.
- 16. Derivát pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X atom kyslíku, c nulu, d 2, 3 nebo 4, e 1, Y skupinu S(O)n, n 2, flag nulu.
- 17. Derivát pyrrolot2,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X atom kyslíku, c nulu, d 2, 3 nebo 4, e 1, Y skupinu S(0)n, n 2, f nulu a g nulu
- 18. Derivát pyrrolot2,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, cl, d 2, 3 nebo 4, e 1, Y skupinu S(O)«, n 2, f nulu a g nulu.
- 19. Derivát pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, cl, d 2, 3 nebo 4, e 1, Y skupinu S(0)n, n 2, flag nulu.
- 20. Derivát pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R12 skupinu (Ce-Cio)arylovou nebo (C3-Cg)heteroarylovou, přičemž jsou arylová a heteroarylová skupina popřípadě substituovány jedním až čtyřmi skupinami ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, skupinu hydroxylovou, karboxylovou, trifluormethýlovou, (Ci-Ce)alkylovou, (Ci-Ce)alkoxyskupinu, skupinu(Ci-Ce)alkyl-CO-NH- , aminoskupinu,109 • · · · skupinu aminoíCi-Ce)alkylovou, (Ci-Ce)alkylaminoskupinu, ((Ci-Ce)alkyl)2aminoskupinu, kyanoskupina, skupinu amino-CO-NH-, ( (Ci-Ce>)alkyl>2amino-C0-NH-, (C5(Ci-Ce)alkylsulfonylovou, (Ci-Ce)(Ce-C10)ary1sulfony1am inoskupinu a (Ci-Ce>alkylamino-CO-NH-,-C9)heteroarylamino-CO-NHalkylsulfonylaminoskupinu, (Ci-Ce)alkoxy-CO-NH- skupinu
- 21. Derivát pyrrolo[2,3-dlpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího4- (4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]Piperidin-1-ylmethyl)benzensulfonamid, (4-sulfamoylfenyllamid 4-methyl-3 - £methyl - ( 7H-pyrrolo£2,3-dl pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny, (4-nitrofenyl1 amid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyr imidin-4-yl 1aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny,1 -(4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl1amino]piperidin-1-yl)-2-tetrazol-1-ylethanon, (4-methylsulfamoylfenyl1 amid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl1aminolpiperidin-1-karboxylové kyseliny, (3-hydroxypyrro1idín-l-yl)- (4-methyl -3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-yl)methanon, [2-((4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)aminolpiper idin- 1-karbonyl1amino)thiazol-4-yl]octová kysel ina, methyl-(4-methyl-5' -nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2' Ibipyridínyl-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)amin,5- (2-(4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-ylJarní no]piperi di η-1-yl)-2-oxoethyl)thiazolidin-2, 4-di on, (4-methyl-3-[methyl-( 7H-pyrrol o[ 2,3-dlpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-i-yl)thiazoli din-3-ylmethanon, methyl -[4-methyl- 1 -(5-ni trothiazol-2-yl)piperidin-3-yl3 -(7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-yl)amin, ethylester [2-((4-methyl-3-[methyl -<7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karbonyllamino)thiazol-4-yl]octové kyseliny,110 • · · ♦ · < » · · « ·· · • · « • · · ♦ · · • · · ·9 9 99 ( 4-methansulfonylfenyl)amid 4-methyl-3-t methyl -(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidiη-1-karboxylové kysel i ny, thiazol-2-y1ami d 4-methyl - 3 - Emethyl -(7H-pyrroloE 2,3-d]pyr i mi din-4-yl)am ino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, < 4-kyanofenyl) amid 4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrroloE 2, 3-d3pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, {4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylJpyrrolidin-1-ylmethanon,2-< 4-methyl-3-E methyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminoJpíperidin-1-sulfonylJethyl)amid furan-2-karboxylové kyse1 i ny, {4-methyl-3-Emethyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl>(tetrahydrofuran-3-yl)methanon, isoxazol-3-ylamid 4-methyl-3-E methyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyri midin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny, (6-kyanopyridin-3-yl)amid 4-methyl-3-Emethyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kysel i ny,4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-[1,2’ Jbipyridinyl-5’ -karbonitri 1, (4-methylthiazol-2-yl)amid 4-methyl-3-Emethyl -C7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino3piperidin-1-karboxylové kysel i ny,2-cyklopropyl- 1-{4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrroloE2, 3-d]pyri midin-4-yl)amino]-piperidin-1-yl)ethanon, cyklopentyl-í 4-methyl-3-E methyl -(7H-pyrroloE 2,3-d]pyrim i din-4-yl)amino]piperidin-1-yl3methanon, ( 3-methylisoxazol-4-yl)amid 4-methyl-3-Emethyl-C 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidiη-1-karboxylové kyse1 iny, [4- ( í4-methyl-3-[methyl -C7H-pyrroloE2, 3-d3pyrimidin-4-yl)aminolpiperidin-1-karbonyllamino)fenyl3octová kyselina,E1-(5-aminothiazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl3 methyl-(7H-pyrroloE2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amin,111 «· φφφφ φ · · φ φ ·»· φ · ♦ ( 3-methyl isothi azol - 5-yl)amid 4-methyl -3 - [methyl - (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyse1 iny,3-{4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 -karbony1loyklopentanon, bemnzylmethylamid 4-methyl-3-[methyl - ( 7H-pyrrolo-[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny a dimethylamid 4-methyl-3-[methyl -(7H-pyrrolo-í2,3-d]pyrimidin-4-yl)am ino]pi peri di η-1-karboxylové kyseliny.
- 22. Farmaceutický prostředek a) pro ošetřování nebo prevenci poruch nebo stavů zahrnujících odmítání transplantovaných orgánů, transplantované cizí tkáně, pro ošetřování nebo prevenci lupusu, roztroušené sklerózy, reumatoidní artritidy, lupénky, diabetů typu I a komplikací způsobených diabetem, nádorů, astmatu, atopické dermatitidy, autoimuitních thyroidních poruch, vředovité kolitidy, Crohňový nemoci, Alzheimerovy nemoci, leukemie a jiných autoimunitních nemocí nebo b) pro inhibici proteinkináz nebo Janusovy kinázy 3 ÍJAK3) savců včetně lidí, vyznačující se obsahuje množství derivátu pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí účinné pro ošetřování takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.v př í pádě tím, že
- 23. Farmaceutický prostředek a) pro ošetřování nebo prevenci poruch nebo stavů zahrnujících odmítání transplantovaných orgánů, transplantované cizí tkáně, pro ošetřování nebo prevenci lupusu, roztroušené sklerózy, reumatoidní artritidy, lupénky, diabetů typu I a komplikací způsobených diabetem, nádorů, astmatu, atopické dermatitidy, autoimuitnich thyroidních poruch, vředovité kolitidy, Crohnovy nemoci, Alzheimerovy nemoci, leukemie a jiných autoimunitních nemocí nebo b) pro inhibici proteinkináz nebo Janusovy kinázy 3 (JAK3) v případě savců včetně 1idi, vyznačující se tím, že «4 44 4·11244 44 4 4 4 « 4 4 4 44 4 4 4 4 ·4 4 4 4 4 · obsahuje množství derivátu pyrrolo[2, 3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí samotných nebo v kombinaci s alespoň jednou přídavnou účinnou látkou pro modulaci imunitního systému savců nebo v kombinaci s protizánět1 ivými činidly účinné pro ošetřování takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 24. Způsob inhibice proteinkináz nebo Janusovy kinázy 3 (JAK3) savců včetně lidí, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství derivátu pyrrolot2,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí.
- 25. Způsob ošetřování nebo prevence poruch nebo stavů zahrnujících odmítání transplantovaných orgánů, transplantované cizí tkáně, pro ošetřování nabo prevenci lupusu, roztroušené sklerózy, reumatoidní artritidy, lupénky, diabetů typu I a komplikací způsobených diabetem, nádorů, astmatu, atopické dermatitidy, autoimuitnich thyroidních poruch, vředovité kol itidy, Crohnovy nemoci, Alzheimerovy nemoci, leukemie a jiných autoimunitních nemocí savců včetně lidí, vyznačuj ící se tím, že se savcům podává množství derivátu pyrrolo[2, 3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí účinné pro ošetřování takových stavů.
- 26. Způsob inhibice proteinkináz nebo Janusovy kinázy 3 (JAK3) v případě savců včetně lidí , vyznačuj ící se t í m , že se savcům podává množství derivátu pyrrolo[2, 3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí samotných nebo v kombinaci s alespoň jednou přídavnou účinnou látkou pro modulaci imunitního systému savců nebo v kombinaci s protizánět1 ivými činidly účinné pro ošetřování takových stavů.«4 4··4 •4 ···♦113
- 27. Způsob ošetřování nebo prevence poruch nebo stavů zahrnujících odmítání transplantovaných orgánů, transplantované cizí tkáně, pro ošetřování nabo prevenci lupusu, roztroušené sklerózy, reumatoidní artritidy, lupénky, diabetů typu I a komplikací způsobených diabetem, nádorů, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních thyroidních poruch, vředovité kolitidy, Crohnovy nemoci, Alzheimerovy nemoci, leukemie a jiných autoimunitních nemocí savců včetně lidí, vyznačující se tím, že se savcům podává množství derivátu pyrroloí2, 3-dlpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí samotných nebo v kombinaci s alespoň jednou přídavnou účinnou látkou pro modulaci imunitního systému savců nebo v kombinaci s protizánět1 ivými činidly účinné pro ošetřování takových stavů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21428700P | 2000-06-26 | 2000-06-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023993A3 true CZ20023993A3 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=22798508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023993A CZ20023993A3 (cs) | 2000-06-26 | 2001-06-05 | Pyrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny jako imunosupresivní činidla |
Country Status (48)
Families Citing this family (135)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0102574A3 (en) * | 1998-06-19 | 2002-01-28 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| JP4865129B2 (ja) | 1999-01-13 | 2012-02-01 | ザ・リサーチ・ファウンデーション・オブ・ステイト・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク | タンパク質キナーゼ阻害剤を設計するための新規の方法 |
| JP4078074B2 (ja) | 1999-12-10 | 2008-04-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| CA2464214C (en) * | 2001-10-22 | 2011-02-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them |
| US7005445B2 (en) | 2001-10-22 | 2006-02-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| DK1534286T3 (da) | 2002-07-29 | 2010-04-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser |
| EP1388541A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
| CN1717236A (zh) * | 2002-11-26 | 2006-01-04 | 辉瑞产品公司 | 治疗移植排斥的方法 |
| SE0300457D0 (sv) * | 2003-02-19 | 2003-02-19 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0300458D0 (sv) * | 2003-02-19 | 2003-02-19 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0300456D0 (sv) * | 2003-02-19 | 2003-02-19 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| MXPA06000539A (es) * | 2003-07-15 | 2006-03-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivado novedoso de heteroarilo. |
| CA2533377C (en) | 2003-07-30 | 2012-11-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| WO2005051393A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of atherosclerosis |
| EP1732566A4 (en) * | 2004-04-05 | 2010-01-13 | Takeda Pharmaceutical | 6-azaindole COMPOUND |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| WO2006004703A2 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Amgen Inc. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES THAT MODULATE ACK1 AND LCK ACTIVITY |
| KR20070049655A (ko) * | 2004-08-13 | 2007-05-11 | 제넨테크, 인크. | Ａｔｐ-이용 효소 억제 활성을 나타내는2-아미도-티아졸-기재 화합물과 조성물 및 이들의 용도 |
| AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
| WO2006101937A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Acylhydrazones as kinase modulators |
| AU2006247757B2 (en) | 2005-05-13 | 2009-08-27 | Irm, Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| WO2007046867A2 (en) * | 2005-05-19 | 2007-04-26 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
| RU2485106C2 (ru) | 2005-06-08 | 2013-06-20 | Райджел Фамэсьютикэлз, Инк. | Соединения, проявляющие активность в отношении jak-киназы (варианты), способ лечения заболеваний, опосредованных jak-киназой, способ ингибирования активности jak-киназы (варианты), фармацевтическая композиция на основе указанных соединений |
| US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| CA2615291A1 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
| EP2251341A1 (en) | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
| CA2621261C (en) | 2005-09-22 | 2014-05-20 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
| PL2474545T3 (pl) | 2005-12-13 | 2017-04-28 | Incyte Holdings Corporation | Podstawione heteroarylem pirolo[2,3-b]pirydyny i pirolo[2,3-b]pirymidyny jako inhibitory kinazy Janusowej |
| WO2007098507A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| GB0605691D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| US7838542B2 (en) | 2006-06-29 | 2010-11-23 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade |
| WO2008029237A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Pfizer Products Inc. | Combination therapies for rheumatoid arthritis |
| WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
| US8513270B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors |
| EP2123651A4 (en) | 2007-01-12 | 2011-05-04 | Astellas Pharma Inc | CONDENSED PYRIDINE COMPOUND |
| HUE043732T2 (hu) | 2007-06-13 | 2019-09-30 | Incyte Holdings Corp | Januskináz gátló hatású (R)-3-(4-(7H pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropánnitril sók alkalmazása |
| CL2008001709A1 (es) * | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| NZ585261A (en) | 2007-10-11 | 2011-10-28 | Astrazeneca Ab | Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors |
| AU2009214440B2 (en) | 2008-02-15 | 2014-09-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of JAK kinases |
| AU2009223640B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-07-04 | Incyte Holdings Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
| ES2546502T3 (es) | 2008-04-16 | 2015-09-24 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | 2,6-Diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o JAK quinasas |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| CA2723185A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| KR20110050654A (ko) * | 2008-08-01 | 2011-05-16 | 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 | Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체 |
| JP4884570B2 (ja) * | 2008-08-20 | 2012-02-29 | ファイザー・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| US8385364B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-02-26 | Nec Laboratories America, Inc. | Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems |
| CA2752150A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
| EA031116B1 (ru) | 2009-04-03 | 2018-11-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ |
| BRPI1007737A2 (pt) | 2009-04-20 | 2015-09-01 | Auspex Pharmaceuticals Llc | "composto da fórmula estrutural i, composição farmacêutica, método de tratamento de um distúbio mediano por janus quinase 3, método de preparação de um composto da fórmula estrutural ii, e método de preparação de um composto da fórmula estrutural xii" |
| CA2761954C (en) | 2009-05-22 | 2018-07-31 | Incyte Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
| AU2010249380B2 (en) | 2009-05-22 | 2015-08-20 | Incyte Holdings Corporation | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as Janus kinase inhibitors |
| TW201111385A (en) * | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
| TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| TWI557127B (zh) | 2009-09-04 | 2016-11-11 | 百健Ｍａ公司 | 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑 |
| WO2011029043A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Biogen Idec Ma Inc. | Heteroaryl btk inhibitors |
| CN102596960B (zh) | 2009-10-09 | 2016-01-20 | 因西特控股公司 | 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物 |
| JP5629324B2 (ja) | 2009-10-15 | 2014-11-19 | ファイザー・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| MX2012005284A (es) | 2009-11-06 | 2012-06-28 | Plexxikon Inc | Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas. e indicaciones para ello. |
| JP5739446B2 (ja) * | 2009-12-18 | 2015-06-24 | ファイザー・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| CN102822177A (zh) * | 2010-02-05 | 2012-12-12 | 美国辉瑞有限公司 | 吡咯并[2,3-d]嘧啶脲化合物 |
| CN102781431B (zh) * | 2010-02-24 | 2014-08-27 | 硕腾有限责任公司 | 兽医组合物 |
| AR081315A1 (es) | 2010-03-10 | 2012-08-08 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de piperidin y pirimidin -4-il-azetidina, una forma cristalina de la sal del acido acetonitriladipico de un derivado pirimidinico, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibicion de jak-1, t |
| TWI619713B (zh) * | 2010-04-21 | 2018-04-01 | 普雷辛肯公司 | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
| NZ603686A (en) | 2010-05-21 | 2014-11-28 | Incyte Corp | Topical formulation for a jak inhibitor |
| RU2563644C2 (ru) | 2010-08-20 | 2015-09-20 | Хатчисон Медифарма Лимитед | Пирролопиримидиновые соединения и их применения |
| US8691830B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-04-08 | G1 Therapeutics, Inc. | CDK inhibitors |
| EP2975027A1 (en) | 2010-11-01 | 2016-01-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
| EA026201B1 (ru) | 2010-11-19 | 2017-03-31 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak |
| JP5917544B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-05-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン |
| PT2672967T (pt) | 2011-02-07 | 2018-12-07 | Plexxikon Inc | Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações |
| PL2675451T3 (pl) | 2011-02-18 | 2016-05-31 | Novartis Pharma Ag | Terapia skojarzona z inhibitorem mTOR/JAK |
| CN103547580B (zh) | 2011-03-22 | 2016-12-07 | 阿迪维纳斯疗法有限公司 | 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途 |
| BR112013025410A2 (pt) | 2011-04-01 | 2016-12-20 | Astrazeneca Ab | tratamento terapêutico |
| AR086983A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| WO2013023119A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| EA026939B1 (ru) | 2011-11-23 | 2017-06-30 | Портола Фармасьютикалз, Инк. | Пиразиновые ингибиторы киназы |
| WO2013082476A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Emory University | Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
| HUE046667T2 (hu) | 2011-11-30 | 2020-03-30 | Astrazeneca Ab | Rák kombinatív kezelése |
| EP2796460B1 (en) * | 2011-12-21 | 2018-07-04 | Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. | Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method therefor, and medicinal uses thereof |
| WO2013148748A1 (en) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Francis Xavier Tavares | Lactam kinase inhibitors |
| AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
| AR091079A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak |
| US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
| AR091273A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
| EP2897962A1 (en) | 2012-09-21 | 2015-07-29 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
| WO2014058921A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
| PL2919766T3 (pl) | 2012-11-15 | 2021-10-04 | Incyte Holdings Corporation | Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu |
| WO2014097150A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
| LT3290421T (lt) | 2013-02-22 | 2019-02-25 | Pfizer Inc. | Pirolo [2, 3 -d]pirimidino darinių derinys su vienu arba daugiau papildomų agentų, kaip janus kinazės (jak) inhibitorių |
| AU2014225938B2 (en) | 2013-03-06 | 2018-07-19 | Incyte Holdings Corporation | Processes and intermediates for making a JAK inhibitor |
| JP6435315B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-05 | ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤 |
| JP6337083B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-06-06 | ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | Ｒｂポジティブ異常細胞増殖に対するｈｓｐｃ温存治療 |
| WO2014194741A1 (zh) * | 2013-06-07 | 2014-12-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法 |
| MX2016001639A (es) | 2013-08-07 | 2016-10-07 | Incyte Corp | Formas de dosificacion de liberacion prolongada para un inhibidor de jak 1 (cinasa de janus 1). |
| JP6463758B2 (ja) * | 2013-08-22 | 2019-02-06 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 化合物の調製方法 |
| WO2015027090A1 (en) * | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Genentech, Inc. | Intermediates and processes for preparing compounds |
| HUE054560T2 (hu) * | 2013-12-05 | 2021-09-28 | Pfizer | Pirrolo[2,3-d]pirimidinil, pirrolo[2,3-b]pirazinil és pirrolo[2,3-d]piridinil akrilamidok |
| WO2015161283A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | G1 Therapeutics, Inc. | Tricyclic lactams for use in hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation |
| MX361606B (es) | 2014-05-19 | 2018-12-11 | Merial Inc | Compuestos antihelmínticos. |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| WO2016024185A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase |
| KR101710127B1 (ko) * | 2014-08-29 | 2017-02-27 | 한화제약주식회사 | 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 |
| WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
| WO2016040858A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
| CN105566327A (zh) | 2014-10-09 | 2016-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法 |
| DK3216790T3 (da) * | 2014-11-05 | 2019-11-25 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Krystallinsk form af jak-kinasehæmmer-bisulfat og en fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| KR101864561B1 (ko) * | 2015-01-20 | 2018-06-04 | 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | Jak 억제제 |
| EP3288943B1 (en) | 2015-05-01 | 2022-09-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase |
| KR101771219B1 (ko) * | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
| US10045981B2 (en) | 2015-11-24 | 2018-08-14 | Jakpharm, Llc | Selective kinase inhibitors |
| CN107098908B (zh) * | 2016-02-23 | 2021-01-08 | 欣凯医药科技(上海)有限公司 | 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用 |
| WO2018005863A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer |
| KR20190035769A (ko) | 2016-07-21 | 2019-04-03 | 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 | 브루톤 타이로신 카이나제 저해제의 석신에이트 형태 및 조성물 |
| CN106120090A (zh) * | 2016-08-31 | 2016-11-16 | 飞佛特种纺织品（宁波）有限公司 | 一种防刮擦阳光面料的制备方法 |
| AU2017366400B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-08-26 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative |
| WO2018129387A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | G1 Therapeutics, Inc. | Combination therapy for the treatment of cancer |
| CN106831538B (zh) * | 2017-01-22 | 2019-06-25 | 苏州楚凯药业有限公司 | 托法替尼中间体的制备方法 |
| CN110325535A (zh) * | 2017-02-27 | 2019-10-11 | 詹森药业有限公司 | 经哌啶、吗啉或哌嗪取代的作为oga抑制剂的[1,2,4]-***[1,5-a]-嘧啶基衍生物 |
| CN107337676A (zh) * | 2017-06-08 | 2017-11-10 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种托法替布起始原料的制备方法 |
| CN110913861B (zh) | 2017-06-29 | 2024-01-09 | G1治疗公司 | G1t38的形态学形式及其制造方法 |
| US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| DK3746429T3 (da) | 2018-01-30 | 2022-05-02 | Incyte Corp | Fremgangsmåder til fremstilling af (1-(3-fluor-2-(trifluormethyl)isonicotinyl)piperidin-4-on) |
| UA127925C2 (uk) | 2018-03-30 | 2024-02-14 | Інсайт Корпорейшн | Лікування гнійного гідраденіту з використанням інгібіторів jak |
| WO2020041770A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Improved synthesis of 1,4-diazaspiro[5.5]undecan-3-one |
| CN113993585A (zh) | 2019-03-27 | 2022-01-28 | 英矽智能科技知识产权有限公司 | 双环jak抑制剂及其用途 |
| KR102503349B1 (ko) | 2019-05-14 | 2023-02-23 | 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 | 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물 |
| JP2023502742A (ja) | 2019-11-22 | 2023-01-25 | インサイト コーポレーション | Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
| CN114591321A (zh) * | 2020-12-04 | 2022-06-07 | 广州费米子科技有限责任公司 | 氮杂并环化合物、其制备方法及其用途 |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3670079A (en) * | 1970-10-06 | 1972-06-13 | Merck & Co Inc | Anabolic agents |
| US4997936A (en) * | 1977-10-19 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4456464A (en) * | 1982-05-19 | 1984-06-26 | Zoecon Corporation | Phenoxy- and pyridyloxy-phenoxyalkyl phosphinates and related sulfur compounds for weed control |
| US4526608A (en) * | 1982-07-14 | 1985-07-02 | Zoecon Corporation | Certain 2-pyridyloxyphenyl-oximino-ether-carboxylates, herbicidal compositions containing same and their herbicidal method of use |
| US4590282A (en) * | 1984-09-24 | 1986-05-20 | Sandoz Ltd. | Pest control agents |
| US4933339A (en) * | 1985-08-21 | 1990-06-12 | Rohm And Haas Company | (2-cyano-2-arylethyl)pyridine compounds useful in controlling fungicidal activity |
| CA1328333C (en) * | 1988-03-04 | 1994-04-05 | Quirico Branca | Amino acid derivatives |
| US4879309A (en) * | 1988-09-27 | 1989-11-07 | Schering Corporation | Mercapto-acylamino acids as antihypertensives |
| US5356903A (en) * | 1993-04-22 | 1994-10-18 | Sterling Winthrop Inc. | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines |
| US6136595A (en) | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
| US5389509A (en) | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| ES2109796T3 (es) | 1994-05-03 | 1998-01-16 | Ciba Geigy Ag | Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante. |
| DK0831829T3 (da) | 1995-06-07 | 2003-12-15 | Pfizer | Heterocykliske, ringkondenserede pyrimidinderivater |
| US6066638A (en) | 1995-07-05 | 2000-05-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal pyrimidinones |
| TR199800012T1 (xx) | 1995-07-06 | 1998-04-21 | Novartis Ag | Piroloprimidinler ve preparasyon i�in tatbikler. |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| EA000072B1 (ru) | 1995-11-14 | 1998-06-25 | Фармация Энд Апджон С.П.А. | Бициклическое конденсированное пиримидиновое соединение и его применение в качестве терапевтического агента |
| WO1997027199A1 (en) | 1996-01-23 | 1997-07-31 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
| CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
| GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| WO1997032879A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-12 | Novartis Ag | 7-ALKYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE |
| WO1997049706A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Novartis Ag | SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| ID19430A (id) | 1996-07-13 | 1998-07-09 | Glaxo Group Ltd | Senyawa senyawa heterosiklik |
| DE69738468T2 (de) | 1996-08-23 | 2009-01-08 | Novartis Ag | Substituierte pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| KR20000057228A (ko) | 1996-11-27 | 2000-09-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 축합된 비사이클릭 피리미딘 유도체 |
| EP0964864B1 (en) | 1997-02-05 | 2008-04-09 | Warner-Lambert Company LLC | Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| AU6568398A (en) | 1997-03-24 | 1998-10-20 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding |
| WO1999051599A1 (en) | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors |
| EP1082311A1 (en) | 1998-05-28 | 2001-03-14 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
| HUP0102574A3 (en) * | 1998-06-19 | 2002-01-28 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| PA8474101A1 (es) * | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| EP1091739A1 (en) | 1998-06-30 | 2001-04-18 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
| HUP0103386A3 (en) | 1998-08-21 | 2002-07-29 | Parker Hughes Inst St Paul | Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect |
| ID29028A (id) * | 1998-09-18 | 2001-07-26 | Basf Ag | Pirolopirimidina sebagai penghambat protein kinase |
| CZ27399A3 (cs) * | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
| US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| NZ517575A (en) * | 1999-09-30 | 2004-04-30 | Neurogen Corp | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
| JP4078074B2 (ja) * | 1999-12-10 | 2008-04-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| GB0119249D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7253166B2 (en) * | 2003-04-22 | 2007-08-07 | Irm Llc | 6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells |
| TW200615268A (en) * | 2004-08-02 | 2006-05-16 | Osi Pharm Inc | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
-
2001
- 2001-06-05 AT AT01934243T patent/ATE323704T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 OA OA1200200385A patent/OA12292A/en unknown
- 2001-06-05 BR BR0111561-8A patent/BR0111561A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 NZ NZ522364A patent/NZ522364A/en unknown
- 2001-06-05 DK DK06007969T patent/DK1686130T3/da active
- 2001-06-05 CN CNB018117929A patent/CN100351253C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-05 DE DE60118917T patent/DE60118917T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 IL IL15277101A patent/IL152771A0/xx unknown
- 2001-06-05 GE GE5008A patent/GEP20053541B/en unknown
- 2001-06-05 CA CA002412560A patent/CA2412560C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-05 KR KR10-2002-7017610A patent/KR100516419B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 AT AT06007969T patent/ATE423120T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 AU AU60538/01A patent/AU784297C/en not_active Ceased
- 2001-06-05 HU HU0301114A patent/HUP0301114A3/hu unknown
- 2001-06-05 WO PCT/IB2001/000975 patent/WO2002000661A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-05 DZ DZ013359A patent/DZ3359A1/fr active
- 2001-06-05 UA UA2002118861A patent/UA74370C2/uk unknown
- 2001-06-05 DK DK01934243T patent/DK1294724T3/da active
- 2001-06-05 JP JP2002505785A patent/JP4068958B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-05 EP EP06007969A patent/EP1686130B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 SK SK1734-2002A patent/SK17342002A3/sk unknown
- 2001-06-05 DE DE60137734T patent/DE60137734D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 YU YU83302A patent/YU83302A/sh unknown
- 2001-06-05 EP EP01934243A patent/EP1294724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 SI SI200130528T patent/SI1294724T1/sl unknown
- 2001-06-05 PL PL01359563A patent/PL359563A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-05 EE EEP200200711A patent/EE200200711A/xx unknown
- 2001-06-05 PT PT01934243T patent/PT1294724E/pt unknown
- 2001-06-05 AP APAP/P/2002/002695A patent/AP1911A/en active
- 2001-06-05 ES ES06007969T patent/ES2318605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 MX MXPA03000068A patent/MXPA03000068A/es active IP Right Grant
- 2001-06-05 CZ CZ20023993A patent/CZ20023993A3/cs unknown
- 2001-06-05 EA EA200201096A patent/EA006153B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 ES ES01934243T patent/ES2257410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 TW TW090115016A patent/TWI243820B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 GT GT200100117A patent/GT200100117A/es unknown
- 2001-06-25 SV SV2001000506A patent/SV2002000506A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-25 TN TNTNSN01095A patent/TNSN01095A1/fr unknown
- 2001-06-25 AR ARP010103013A patent/AR029279A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-25 PE PE2001000614A patent/PE20020381A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-25 US US09/891,028 patent/US6696567B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 MY MYPI20012986 patent/MY127236A/en unknown
- 2001-06-26 EC EC2001004105A patent/ECSP014105A/es unknown
- 2001-06-26 DO DO2001000200A patent/DOP2001000200A/es unknown
- 2001-06-26 PA PA20018521101A patent/PA8521101A1/es unknown
-
2002
- 2002-10-31 IS IS6606A patent/IS2305B/is unknown
- 2002-10-31 BG BG107236A patent/BG107236A/bg unknown
- 2002-11-11 IL IL152771A patent/IL152771A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 CU CU20020290A patent/CU23263B7/es not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 HR HR20021000A patent/HRP20021000A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-12-16 NO NO20026030A patent/NO324934B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 ZA ZA200210275A patent/ZA200210275B/en unknown
- 2002-12-20 MA MA26969A patent/MA26917A1/fr unknown
-
2003
- 2003-06-16 US US10/463,724 patent/US6962993B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-03 HK HK03107143A patent/HK1054930A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-21 US US11/112,307 patent/US7192963B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-22 US US11/710,164 patent/US20070161666A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023993A3 (cs) | Pyrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny jako imunosupresivní činidla | |
| AP1157A (en) | Pyrrolo {2,3-d} pyrimidine compounds. | |
| ES2369226T3 (es) | Resolución óptica de (1-bencil-4-metilpiperidín-3-il)-metilamina. | |
| SK7562002A3 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
| EP1734967A2 (en) | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |