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Diese
Erfindung betrifft neue bicyclisch substituierte Pyridopyrimidinderivate.
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Diese
Derivate sind bei der Behandlung von anomalem Zellwachstum, wie
Krebserkrankungen, bei Säugern
verwendbar. Diese Erfindung betrifft ferner die Verwendung derartiger
Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von anomalem Zellwachstum bei Säugern,
insbesondere Menschen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die
derartige Verbindungen enthalten.
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Es
ist bekannt, dass eine Zelle aufgrund der Umwandlung von einem Teil
von deren DNA in ein Onkogen, (d.h. ein Gen, das bei Aktivierung
zur Bildung bösartiger
Tumorzellen führt)
kanzerös
wird. Viele Onkogene codieren Proteine, die aberrante Thyrosinkinasen
sind, die eine Zelltransformation bewirken können. Alternativ kann die Überexpression
einer normalen protoonkogenen Thyrosinkinase auch zu proliferativen
Störungen
führen,
die manchmal zu einem bösartigen
Phänotyp
führen.
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Rezeptorthyrosinkinasen
sind Enzyme, die die Zellmembran durchspannen und eine extrazelluläre Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren,
beispielsweise epidermalen Wachstumsfaktor, eine Transmembrandomäne und einen
intrazellulären
Teil, der als Kinase unter Phosphorylierung spezifischer Thyrosinreste
in Proteinen und daher Beeinflussung der Zellproliferation wirkt,
besitzen. Das erbB-2-Protein, beispielsweise c-erbB-2, ist eine
Rezeptorthyrosinkinase, die homolog zum Rezeptor des epidermalen
Wachstumsfaktors (EGF) ist. Andere Rezeptorthyrosinkinasen umfassen
c-met, tie-1, PDGFr, FGFr und VEGFR. Es ist bekannt, dass derartige
Kina sen häufig
aberrant bei häufigen
humanen Krebserkrankungen, wie Brustkrebs, gastrointestinalem Krebs,
wie Kolon-, Rektum- oder Magenkrebs, Leukämie und Eierstock-, Bronchial- oder Pankreaskrebs,
exprimiert werden. Es wurde auch gezeigt, dass der Rezeptor des
epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR), der Thyrosinkinaseaktivität besitzt,
bei vielen humanen Krebserkrankungen, wie Hirn-, Lungen-, Plattenepithel-,
Blasen-, Magen-, Brust-, Kopf- und Nacken-, Speiseröhren-, gynäkologischen
und Schilddrüsentumoren,
mutiert ist und/oder überexprimiert
wird. Insbesondere legen klinische und experimentelle Beweisanzeichen
die Rolle einer Überexpression
des erbB-2-Proteins bei der Progression von humanen Brust-, Eierstock-
und nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen vor. Beispielsweise wurde
eine Amplifikation und/oder Überexpression
des erbB-2-Gens in Adenokarzinomen von Brust, Eierstock, Lunge und
Magen gezeigt. Bei Brustkarzinom wurde eine Korrelation zwischen
Genamplifikation und Überexpression
des erbB-2-Proteins und der Aggressivität der bösartigen Erkrankung beobachtet
(Slamom et al., Science (1987), 237, 177–182; Slalom et al., Science
(1989), 244, 707–712).
Die Überexpression
von erbB-2 wurde auch direkt mit der bösartigen Umwandlung von Krebszellen
verknüpft.
Es wurde ermittelt, dass eine Hemmung des erbB-2-Rezeptors durch monoklonale Antikörper die
Proliferation einer humanen Brustkarzinomzelllinie in einer humanen
Gewebekultur hemmt (Hudziak et al., Mol. Cell. Biol. (1989) 9, 1165–1172),
und es wurde berichtet, dass ein auf das Ratten-erbB-2-Protein gerichteter
Antikörper
die Tumorbildungsneigung von Fibroblasten, die durch das mutante Ratten-erbB-2-Onkogen
transformiert wurden, hemmt (Drebin et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. (1986)
83, 9126–9133;
Drebin et al., Oncogene (1988) 2, 387–399).
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Daher
wurde erkannt, dass Inhibitoren von Rezeptorthyrosinkinasen als
selektive Inhibitoren des Wachstums von Säuger krebszellen verwendbar
sind. Beispielsweise schwächt
Erbstatin, ein Thyrosinkinaseinhibitor, selektiv das Wachstum eines
transplantierten humanen Mammakarzinoms in thymuslosen nackten Mäusen, das
epidermaler-Wachstumsfaktor-Rezeptortyrosinkinase (EGFR) exprimiert,
es ist jedoch ohne Wirkung auf das Wachstum eines anderen Karzinoms,
das den EGF-Rezeptor nicht exprimiert. Daher sind die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung, die selektive Inhibitoren der erbB-2-Rezeptorthyrosinkinasen
sind, bei der Behandlung von anomalem Zellwachstum, insbesondere
Krebs, bei Säugern
verwendbar.
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Verbindungen,
die erbB-2-Rezeptorinhibitoren sind, umfassen GW-282974 (Glaxo Wellcome
plc) und die monoklonalen Antikörper
AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, USA)
und 2B-1 (Chiron), beispielsweise die in WO 98/02434 (veröffentlicht
am 22. Januar 1998), WO 99/35146 (veröffentlicht am 15. Juli 1999),
WO 99/35132 (veröffentlicht
am 15. Juli 1999), WO 98/02437 (veröffentlicht am 22. Januar 1998),
WO 97/13760 (veröffentlicht
am 17. April 1997), WO 95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995),
US-Patent 5 587
458 (erteilt am 24. September 1996) und US-Patent 5 877 305 (erteilt am 2. März 1999)
angegebenen. In der vorliegenden Erfindung verwendbare erbB-2-Rezeptorinhibitoren
sind auch in der US-A-09/488350 (eingereicht am 20. Januar 2000)
und in der US-A-09/488378 (eingereicht am 20. Januar 2000) beschrieben.
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Andere
Verbindungen, die bei der Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen
verwendbar sind, sind auch in den im folgenden, gleichzeitig anhängigen Patentanmeldungen
offenbart: internationale Patentanmeldung nach PCT WO 97/49688 (veröffentlicht
am 31. Dezember 1997), US-Patentanmeldung 09/308602 (eingereicht
am 5. November 1997), US-Patentanmeldung
08/953087 (eingereicht am 17. Oktober 1997), US-Patentanmeldung
08/653786 (eingereicht am 28. Mai 1996), veröffentlichte internationale
Patentanmeldung nach PCT WO 96/40142 (veröffentlicht am 19. Dezember
1996), veröffentlichte
internationale Patentanmeldung nach PCT WO 97/13771 (veröffentlicht
am 17. April 1997) und veröffentlichte
internationale Patentanmeldung nach PCT WO 95/23141 (veröffentlicht
am 31. August 1995).
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1
oder pharmazeutisch akzeptable
Salze und Hydrate derselben, worin
jedes R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander für
H oder (C
1-C
6)Alkyl
steht;
R
3 für -(CR
1R
2)
m-R
4,
wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, steht; oder -NR
1R
3 zusammengenommen
eine Gruppe der Formel
worin jedes n unabhängig voneinander
eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, jedes p unabhängig voneinander 0 oder 1 ist,
jedes
j unabhängig
voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und die gestrichelte
Linie eine optionale Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
bedeutet, bildet;
entweder X für N und Y für CR
9 steht
oder X für
CR
9 und Y für N steht (d.h. die zwei aneinander
gebundenen Atome -X=Y- entweder -N=CR
9-
oder -CR
9=N- sind);
R
4 für Aryl oder
Heteroaryl steht, wobei das Aryl oder Heteroaryl an einem Kohlenstoffatom
mit R
5, -Z
1R
5, -Z
1(CR
1R
2)
rR
5 oder -(CR
1R
2)
rR
5 optional
substituiert ist, an einem anderen Kohlenstoffatom mit R
6 optional substituiert ist und an beliebigen übrigen Kohlenstoffatomen
unabhängig
voneinander mit R
8 optional substituiert ist;
Z
1 für
S(O)
j, O oder NR
1 steht,
mit der Maßgabe,
dass, wenn -Z
1R
5 -NR
1R
5 ist, R
5 an N durch ein Kohlenstoffatom gebunden
ist; jedes j unabhängig
voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; jedes r unabhängig voneinander
eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
R
5 für Aryl,
Heteroaryl oder Heterocyclyl steht, wobei das Aryl, Heteroaryl oder
Heterocyclyl an einem Kohlenstoffatom mit R
6 optional
substituiert ist und an bis zu drei anderen Kohlenstoffatomen unabhängig voneinander
mit R
8 optional substituiert ist und wobei,
wenn R
5 Heterocyclyl ist, das Heterocyclyl
an bis zu zwei Stickstoffatomen unabhängig voneinander mit R
7 optional substituiert ist;
jedes R
6 unabhängig
voneinander für
(C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, (C
3-C
8)Cycloalkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkylthio, Hydroxy(C
1-C
6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C
2-C
6)alkyl, Trifluormethoxy,
Trifluor(C
2-C
6)alkoxy, -(CR
1R
2)
nO(C
1-C
6-Alkyl), -(CR
1R
2)
nS(O)
j(C
1-C
6-Alkyl), Halogen,
Hydroxy, Cyano, Nitro, Azido, Amino, -(CR
1R
2)
nNR
1R
7, -C(O)NR
1R
7, -NR
7C(O)R
11, -NR
7OR
14, -NR
7C(O)OR
12, -NR
7S(O)
jR
14, -C(O)R
11, -C(S)R
11, -C(O)OR
12, -OC(O)R
11, -SO
2NR
1R
7,
-S(O)
jR
11, -CH=NOR
14, -(CR
1R
2)
rS(O)
jR
11, -Z
2-(CR
1R
2)
n(C
6-C
10-Aryl), -Z
2-(CR
1R
2)
n(C
6-C
10-Heteroaryl)
oder -Z
2-(CR
1R
2)
n(4-
bis 10-gliedriges Heterocyclyl) steht, wobei Z
2 O
oder -(CR
1R
2)
n ist, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-,
Heteroaryl- und Heterocyclyleinheiten der im vorhergehenden genannten
R
6-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten
substituiert sind, die unabhängig
voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Azido, -OR
12, -C(O)R
12, -C(O)OR
12, -OC(O)R
12, -NR
13C(O)R
12, -C(O)NR
1R
13, -(CR
1R
2)
nNR
1R
13 und -NR
13OR
12, C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, -(CR
1R
2)
r(C
6-C
10-Aryl) und -(CR
1R
2)
t(4- bis 10-gliedriges
Heterocyclyl), wobei jedes t unabhängig voneinander eine ganze
Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt
sind;
jedes R
7 unabhängig voneinander
für H,
(C
1-C
6)Alkyl, (C
3-C
8)Cycloalkyl, -C(O)R
11,
-C(S)R
11, -(CR
1R
2)
nO(C
1-C
6-Alkyl), -(CR
1R
2)
nS(O)
j(C
1-C
6-Alkyl), -(CR
1R
2)
rC(O)R
11, -(CR
1R
2)
nR
11 oder
-SO
2R
11 steht, wobei
jedes v unabhängig
voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist;
jedes R
8 unabhängig
voneinander für
(C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, (C
3-C
8) Cycloalkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkylthio, Hydroxy(C
1-C
6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C
2-C
6)alkyl, Trifluormethoxy,
Trifluor(C
2-C
6)alkoxy, -(CR
1R
2)
nO(C
1-C
6-Alkyl), -(CR
1R
2)
rS(O)
j(C
1-C
6-Alkyl), Halogen,
Cyano, Nitro, Azido, Amino, -(CR
1R
2)
nNR
1R
7, -C(O)NR
1R
7, -NR
1C(O)R
11, -NR
1OR
2, -NR
1C(O)OR
12, -NR
1S(O)
jR
14, -C(O)R
11, -C(S)R
11, -C(O)OR
12, -OC(O)R
11, -SO
2NR
1R
7,
-CH=NOR
14, -S(O)
jR
1 oder -(CR
1R
2)
rS(O)
jR
1 steht, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyleinheiten
der im vorhergehenden genannten R
8-Gruppen
optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander
aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido,
-OR
12, -C(O)R
12,
-C(O)OR
12, -OC(O)R
12,
-NR
7C(O)R
12, -C(O)NR
1R
13, -NR
1R
13 und -NR
13OR
12, C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, -(CR
1R
2)
r(C
6-C
10-Aryl) und -(CR
1R
2)
t(4-
bis 10-gliedriges Heterocyclyl) ausgewählt sind;
R
9 für Azabicycloalkyl,
das 5 bis 9 Atome enthält,
das optional mit einer bis drei R
10-Gruppen
substituiert ist, steht;
jedes R
10 unabhängig voneinander
für (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, (C
3-C
8)Cycloalkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkylthio, -Hydroxy(C
1-C
6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C
2-C
6)alkyl, Trifluormethoxy,
Trifluor(C
2-C
6) alkoxy,
-(CR
1R
2)
nO(C
1-C
6-Alkyl),
-(CR
1R
2)
nS(O)
j(C
1-C
6-Alkyl),
Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Azido, Amino, -(CR
1R
2)
nNR
1R
7, -C(O)NR
1R
7, -NR
7C(O)R
11, -NR
7OR
14, -NR
7C(O)OR
12, -NR
7S(O)
jR
14, -C(O)R
11, -C(S)R
11, -C(O)OR
12, -OC(O)R
11, -SO
2zNR
1R
7,
-S(O)
jR
11, -CH=NOR
14, -(CR
1R
2)
nS(O)
jR
11, -Z
2-(CR
1R
2)
n(C
6-C
10-Aryl), -Z
2-(CR
1R
2)
n(C
6-C
10-Heteroaryl)
oder -Z
2-(CR
1R
2)
n(4-
bis 10-gliedriges Heterocyclyl), wobei Z
2 O
oder -(CR
1R
2)
n- ist, steht, wobei die Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyleinheiten der im vorhergehenden
genannten R
10-Gruppen optional mit 1 bis
3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen,
Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR
12, -C(O)R
12, -C(O)OR
12, -OC(O)R
12, -NR
13C(O)R
12, -C(O)NR
1R
13, -(CR
1R
2)
nNR
1R
13 und -NR
7OR
14, C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl,
C
2-C
6-Alkinyl, -(CR
1R
2)
r(C
6-C
10-Aryl) und -(CR
1R
2)
t(4- bis 10-gliedriges
Heterocyclyl), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt sind;
jedes
R
11 unabhängig voneinander für H, (C
1-C
6)Alkyl, (C
3-C
8)Cycloalkyl, -Hydroxy(C
2-C
6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluor(C
2-C
6)alkyl, -(CR
1R
2)
nO(C
1-C
6-Alkyl), -(CR
1R
2)
nS(O)
j(C
1-C
6-Alkyl),
-(CR
1R
2)
rNR
1R
13, -(CR
1R
2)
rC(O)NR
1R
13, -(CR
1R
2)
rC(O)R
12, -(CR
1R
2)
rC(S)R
12,
-(CR
1R
2)
rC(O)OR
12 -(CR
1R
2)
rS(O)
jR
12, -(CR
1R
2)
n-(C
6-C
10-Aryl), -(CR
1R
2)
n-(C
6-C
10-Heteroaryl), -(CR
1R
2)
n-(4-
bis 10-gliedriges Heterocyclyl) steht, wobei die Alkyl-, Aryl-,
Heteroaryl- und heterocyclischen Einheiten der im vorhergehenden
genannten R
11-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten
substituiert sind, die unabhängig
voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Azido, -OR
12, -C(O)R
12,
-C(O)OR
12, -OC(O)R
12,
-NR
13C(O)R
12, -C(O)NR
1R
13, -NR
1R
13, -NR
13OR
14, C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, -(CR
1R
2)
t(C
6-C
10-Aryl) und -(CR
1R
2)
t(4-
bis 10-gliedriges Heterocyclyl), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis
5 ist, ausgewählt
sind;
jedes R
12 unabhängig voneinander
für H,
(C
1-C
6)Alkyl, (C
3-C
8) Cycloalkyl, -Hydroxy(C
2-C
6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluor(C
2-C
6)alkyl, -(CR
1R
2)
n(C
1-C
6-Alkyl), -(CR
1R
2)
rO(C
1-C
6-Alkyl), -(CR
1R
2)
rS(O)
j(C
1-C
6-Alkyl), -(CR
1R
2)
rNR
1R
14, -(CR
1R
2)
n-(C
6-C
10-Aryl), -(CR
1R
2)
n-(C
6-C
10-Heteroaryl), -(CR
1R
2)
n-(4- bis 10-gliedriges
Heterocyclyl) steht, wobei die Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyleinheiten
der im vorhergehenden genannten R
12-Gruppen
optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander
aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido,
-OR
14, -C(O)R
14,
-C(O)OR
1, -OC(O)R
14,
-NR
2C(O)R
14, -C(O)NR
1R
14, -NR
1R
14, -NR
2OR
1, C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, -(CR
1R
2)
t(C
6-C
10-Aryl) und -(CR
1R
2)
t(4- bis 10-gliedriges
Heterocyclyl), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt sind;
jedes
R
13 unabhängig voneinander für H, (C
1-C
6) Alkyl, (C
3-C
8)Cycloalkyl, -C(O)R
14,
-C(S)R
14, -(CR
1R
2)
vO(C
1-C
6-Alkyl), -(CR
1R
2)
vS(C
1-C
6-Alkyl), -(CR
1R
2)
rC(O)R
14,
-(CR
1R
2)
nR
14 oder -SO
2R
14, wobei v eine ganze
Zahl von 2 bis 5 ist, steht;
jedes R
14 unabhängig voneinander
für H,
(C
1-C
6)Alkyl, (C
3-C
8)Cycloalkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C
2-C
6)alkyl, -(CR
1R
2)
n(C
6-C
10-Aryl), -(CR
1R
2)
n(C
6-C
10-Heteroaryl)
oder -(CR
1R
2)
n-(4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl) steht,
wobei die Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyleinheiten der
im vorhergehenden genannten R
14-Gruppen
optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander
aus C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Amino,
Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
ausgewählt
sind;
und wobei jeder der obigen Substituenten R
1 bis
R
14, der eine CH
3(Methyl)-,
CH
2(Methylen)- oder CH(Methin)gruppe umfasst,
die nicht mit Halogen, SO oder SO
2 substituiert ist
oder an ein N-, O- oder S-Atom gebunden ist, an der Methyl-, Methylen-
oder Methingruppe optional einen Substituenten trägt, der
aus Hydroxy, Halogen, R
1, -OR
1,
-SR
1 und -NR
1R
2 ausgewählt
ist;
mit der Maßgabe,
dass in R
4 und R
5 zwei
O-Atome, zwei S(O)
j-Einheiten, ein O-Atom und eine S(O)
j-Einheit, ein N-Atom und ein S-Atom oder
ein N-Atom und ein O-Atom in dem Ring nicht direkt aneinander gebunden sind.
-
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
ist R9 Azabicyclo[3.1.0]hexyl, das optional
mit einer bis drei R10-Gruppen substituiert ist.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
ist m 0 und R4 steht für Phenyl, das an einem Atom
mit -Z1R5 optional
substituiert ist, an einem anderen Atom mit R6 optional
substituiert ist und an bis zu drei anderen Atomen unabhängig voneinander
mit R8 optional substituiert ist. In einer
bevorzugten Ausführungsform
steht R4 für Phenyl, das an einem Atom
mit -Z1R5 substituiert
ist und an einem anderen Atom optional mit R8 substituiert ist.
In einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
ist Z1 Sauerstoff. In einer weiteren Ausführungsform
steht R5 für Phenyl, Pyridin-2-yl oder
Pyridin-3-yl, wobei
das Phenyl, Pyridin-2-yl oder Pyridin-3-yl optional an bis zu drei Atomen
unabhängig
voneinander mit R8 substituiert ist. In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
steht jedes R8 unabhängig voneinander für (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkenyl, (C1-C3)Alkinyl, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkylthio,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Azido oder
Amino. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht jedes R8 unabhängig
voneinander für
(C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkenyl, (C1-C3)Alkinyl, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
oder Halogen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R9 Azabicyclo
[3.1.0] hexyl, das mit einem R10 substitu iert
ist, worin R10 (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
-Hydroxy(C1-C6)alkyl,
-(CR1R2)nO(C1-C6-Alkyl), Halogen,
Amino, -NR7C(O)R11,
-NR7S(O)2R14, -SO2NR1R7, -S(O)jR11 oder -(CR1R2)nS(O)jR11 ist.
-
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
steht R5 für Phenyl, das optional an bis
zu drei Atomen unabhängig
voneinander mit R8 substituiert ist. In
besonders bevorzugten Ausführungsformen
ist die Verbindung der Formel 1 ausgewählt aus:
{3-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-methanol;
[6-(6-Dimethylamino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin;
{3-[4-(3-Methoxy-4-phenoxy-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-methanol
und
[6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin.
-
In
einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht R10 für -NR7C(O)R11. In besonders bevorzugten
Ausführungsformen
ist die Verbindung der Formel 1 aus N-{3-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-acetamid
und
Cyclopropancarbonsäure-{3-[4-(3-methyl-4-phenoxyphenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-amid
ausgewählt.
-
In
einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht R5 für Pyridin-3-yl,
das optional an bis zu drei Atomen unabhängig voneinander mit R8 substituiert ist. In besonders bevorzugten
Ausführungsformen
ist die Verbindung der Formel 1 aus
[6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
[6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[3-chlor-4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
[6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
N-{3-[4-(3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-methansulfonamid
und
N-{3-[4-(3-Methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-methansulfonamid
ausgewählt.
-
In
einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht R10 für -NR7C(O)R11. In besonders bevorzugten
Ausführungsformen
ist die Verbindung der Formel 1 aus
N-{3-[4-(3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-acetamid;
2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-acetamid;
Cyclopropancarbonsäure-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-amid;
Thiophen-2-carbonsäure-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-amid;
N-(3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-2-methylsulfanyl-acetamid;
N-(3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-acetamid;
Thiophen-2-carbonsäure-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-amid;
N-(3-{4-[3-Methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-2-methylsulfanyl-acetamid;
2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-acetamid
und
N-(3-{4-[3-Methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-acetamid
ausgewählt.
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In
weiteren besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die Verbindung
der Formel 1 aus
[6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[4-(2-fluor-phenoxy)-3-methyl-phenyl]-amin;
[6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(3-chlor-4-phenoxy-phenyl)-amin;
[6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[4-(3–fluor-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-amin und
[6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[4-(2,6-difluor-phenoxy)-3-methylphenyl]-amin
ausgewählt.
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Der
in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "Verbindung der Formel 1" ist so zu verstehen,
dass er die wie oben definierte Verbindung der Formel 1 in all ihren
Ausführungsformen,
bevorzugten Ausführungsformen,
stärker
bevorzugten Ausführungsformen,
noch stärker
bevorzugten Ausführungsfor men
und besonders bevorzugten Ausführungsformen
umfasst.
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Der
in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck "Stickstoffsubstituent" ist so zu verstehen,
dass er eine Gruppe bedeutet, die durch eine kovalente Bindung an
ein sp3-hybridisiertes Stickstoffatom gebunden
ist, wobei der Stickstoff mit dessen Substituent ein sekundäres oder
tertiäres
Amin umfasst.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte
Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Alkyl" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, gerade, cyclische und verzweigte einwertige
Kohlenwasserstoffreste. Beispielsweise umfasst ein C1-C8-Alkyl,
ohne hierauf beschränkt
zu sein, einen n-Butylrest und einen tert-Butylrest. Es ist klar,
dass für
cyclische Einheiten mindestens drei Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe
vorhanden sein müssen.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkylen" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, die
gerade oder verzweigt sind, beispielsweise Methylen oder -CH2-.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst, falls nicht
anders angegeben, gesättigte
cyclische Alkylgruppen sowie nichtaromatische cyclische Alkylgruppen,
die einen oder mehrere Nichtsättigungspunkte, d.h.
eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, umfassen.
Beispiele für
Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclohexyl und Cyclohexenyl.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Alkenyl" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, gerade und verzweigte einwertige Kohlenwasserstoffreste,
die mindestens eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung
umfassen. Es ist klar, dass in derartigen Einheiten mindestens zwei
Kohlenstoffatome für
jede Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung vorhanden sein müssen.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Alkinyl" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, gerade und verzweigte einwertige Kohlenwasserstoffreste,
die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung
umfassen. Es ist klar, dass in derartigen Einheiten mindestens zwei
Kohlenstoffatome für
jede Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung vorhanden sein müssen.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Halogenalkyl" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, Alkylgruppen, wobei "Alkyl" wie oben definiert ist, die mit einer
oder mehreren Halogengruppen an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen
substituiert sind. Vorzugsweise umfasst das Halogenalkyl 1 bis 3
Halogengruppen, beispielsweise einen Kohlenwasserstoff, der eine
Trifluormethyl- oder Trichlormethylgruppe umfasst, oder einen monohalogensubstituierten
Kohlenwasserstoff.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, -O-Alkylgruppen, wobei "Alkyl" wie oben definiert ist. Beispiele für Alkoxygruppen
umfassen, ohne hierauf beschränkt
zu sein, Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Halogenalkoxy" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, eine -O-Halogenalkylgruppe, wobei "Halogenalkyl" wie oben definiert
ist. Ein Beispiel für
eine Halogenalkoxygruppe ist Trifluormethoxy.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Aryl" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einem aromatisch
Kohlenwasserstoff durch Entfernen von einem Wasserstoffen abgeleitet
ist, wie Phenyl, Benzyl oder Naphthyl. Aryl ist vorzugsweise Phenyl.
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Die
hier verwendeten Ausdrücke "Heterocyclyl" und "heterocyclisch" bedeuten, falls
nicht anders angegeben, nichtaromatische (gesättigte oder ungesättigte)
monocyclische und multicyclische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome
enthalten, die jeweils aus O, S und N ausgewählt sind, wobei jeder Ring
einer heterocyclischen Gruppe 3 bis 8 Atome aufweist. Vorzugsweise
sind heterocyclische Gruppen dieser Erfindung monocyclisch oder
bicyclisch.
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Monocyclische
heterocyclische Gruppen umfassen Ringe mit nur vier Atomen; vorzugsweise
enthalten monocyclische heterocyclische Gruppen vier bis acht Glieder
und noch besser vier bis sechs Glieder. Ein Beispiel für eine viergliedrige
heterocyclische Gruppe ist Azetidinyl (von Azetidin abgeleitet),
ein Beispiel für eine
fünfgliedrige
heterocyclische Gruppe ist Imidazolidinyl und ein Beispiel für eine sechsgliedrige
heterocyclische Gruppe ist Piperidinyl. Andere Beispiele für monocyclische
heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl,
Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholino, Thiomorpholino,
Thioxanyl, Piperazinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl,
2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dithianyl,
Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Dihydropyranyl, Dihydrothiophenyl, Dihydrofuranyl und
Imidazolinyl. Andere Beispiele für
monocyclische heterocyclische Gruppen umfassen Azacycloheptan und Azacyclooctan.
Bevorzugte monocyclische heterocyclische Gruppen sind Azetidinyl,
Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl und Piperidinyl.
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Bicyclische
heterocyclische Gruppen können
hier auch als "heterobicyclisch" oder "Heterobicyclyl" bezeichnet werden,
wobei beide, wenn sie hier verwendet werden, heterocyclische Gruppen,
die zwei Ringe enthalten, bedeuten und bicyc lische Gruppen mit kondensiertem
Ring, verbrückte
bicyclische Gruppen und spiro-bicyclische Gruppen umfassen. Heterobicyclische
Gruppen enthalten vorzugsweise 5 bis 12 Glieder, noch besser 6 bis
10 Glieder. Vorzugsweise enthält
jeder Ring einer heterobicyclischen Gruppe 3 bis 6 Glieder. Ein Beispiel
für eine
heterobicyclische Gruppe ist 1,4-Dioxaspiro[4.5]decyl.
In dieser Anmeldung bedeutet der Ausdruck "verbrückt", wenn er eine beliebige bicyclische
Gruppe betrifft, dass die zwei Ringe mindestens zwei gemeinsame
Atome teilen; die gemeinsamen Atome sind einschlägig als "Brückenkopf"atome bekannt. Spiro-bicyclische
Gruppen sind dagegen bicyclische Gruppen, deren beide Ringe nur
ein einziges Brückenkopfatom teilen.
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Von
den heterobicyclischen Gruppen dieser Erfindung sind azabicyclische
Gruppen bevorzugt. Die hier verwendeten Ausdrücke "azabicyclisch", "Azabicyclyl" und dgl. bedeuten,
falls nicht anders angegeben, eine wie oben definierte heterocyclische
Gruppe, wobei mindestens ein Glied von mindestens einem Ring ein Stickstoffatom
ist. Ein Beispiel für
eine azabicyclische Gruppe ist Chinuclidinyl. Bevorzugte azabicyclische Gruppen
sind verbrückte
Azabicycloalkylgruppen. Einige Beispiele für verbrückte Azabicycloalkylgruppen
umfassen 2-Azabicyclo[2.1.0]pentyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptyl,
3-Azabicyclo[3.3.0]octyl,
2-Aza-5-thiabicyclo[2.2.1]heptyl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl(Nortropanyl),
3-Azabicyclo[3.2.2]nonyl.
Andere Azabicycloalkylgruppen umfassen Azaspirogruppen, wofür einige
Beispiele Azaspiro[4.5]decyl, 8-Azaspiro[4.5]decyl, 8-Azaspiro[4.5]dec-2-enyl,
3-Azaspiro[5.5]undecyl und 3,9-Diazaspiro[5.5]undecylgruppen
umfassen. Azabicyclische Gruppen können auch Gruppen mit einer
oder mehreren Oxoeinheiten, beispielsweise 2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]heptyl,
2-Azabicyclo[2.2.1]hept-3-oxo-5-enyl
(von 2-Azabi cyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on abgeleitet), umfassen. Bevorzugt
unter den azabicyclischen Gruppen sind diejenigen, die ein oder
zwei Stickstoffatome enthalten, und stärker bevorzugt sind die azabicyclischen
Gruppen, worin mindestens ein Stickstoffatom sp3-hybridisiert
ist, d.h. zur Bildung kovalenter Bindungen mit drei anderen Atomen
fähig ist.
Stärker
bevorzugte azabicyclische Gruppen umfassen die Azabicycloalkylgruppen
3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptyl, 3-Azabicyclo[3.2.0]heptyl,
8-Azabicyclo[3.2.1]octyl (Nortropanyl) und 3-Azabicyclo[3.2.2]nonyl.
Besonders bevorzugte Azabicycloalkylgruppen sind 3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl
und 3-Azabicyclo[3.2.0]heptyl.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet aromatische
heterocyclische Gruppen, die 5 bis 12 Atome umfassen und ein oder
mehrere Heteroatome, die jeweils aus O, S und N ausgewählt sind,
enthalten, wobei jeder Ring der Heteroarylgruppe 3 bis 8 Atome enthält. Heteroarylgruppen
dieser Erfindung können, falls
nicht anders angegeben, einen Ring oder mehr als einen Ring enthalten,
d.h. sie können
monocyclisch oder multicyclisch, beispielsweise bicyclisch sein,
sofern mindestens ein Ring in einer multicyclischen Gruppe aromatisch
ist. Vorzugsweise sind Heteroarylgruppen dieser Erfindung monocyclisch
oder bicyclisch. Vorzugsweise enthält jeder Ring einer Heteroarylgruppe
ein oder zwei Heteroatome. Monocyclische Heteroarylgruppen enthalten
vorzugsweise 5 bis 8 Glieder, noch besser 5 oder 6 Glieder. Vorzugsweise
sind multicyclische Heteroarylgruppen bicyclisch; bicyclische Heteroarylgruppen
enthalten vorzugsweise 9 oder 10 Glieder. Einige Beispiele für Heteroarylgruppen
sind Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl,
Tetrazolyl, Furyl, Thiophenyl (manchmal auch als "Thienyl" identifiziert),
Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl,
Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl,
Isoindolyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl (d.h.
2,5-Diazafuranyl), Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl,
Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Pteridinyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl,
2H-1-Benzopyranyl, Chromanyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl,
Naphthyridinyl und Furopyridinyl.
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Die
im vorhergehenden genannten heterocyclischen und Heteroarylgruppen
können,
wenn dies möglich
ist, C-gebunden oder N-gebunden sein. Beispielsweise kann Pyrrolyl
Pyrrol-1-yl (N-gebunden)
oder Pyrrol-3-yl (C-gebunden) sein. Die heterocyclischen Gruppen
dieser Erfindung umfassen ferner Ringsysteme, die mit einer oder
mehreren Oxoeinheiten substituiert sind. Unter den Heteroarylgruppen
sind Thiophenyl und Pyridinyl, d.h. Pyridin-2-yl oder Pyridin-3-yl,
bevorzugt.
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Der
hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch
akzeptables Salz" bzw. "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfasst, falls nicht
anders angegeben, Salze saurer oder basischer Gruppen, die in den
Verbindungen der Formel 1 vorhanden sein können. Beispielsweise umfassen
pharmazeutisch akzeptable Salze Natrium-, Calcium- und Kaliumsalze
von Carbonsäuregruppen
und Hydrochloridsalze von Aminogruppen. Andere pharmazeutisch akzeptable
Salze von Aminogruppen sind Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-,
Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-,
Citrat-, Tartrat-, Lactat-, Mandelat-, Methansulfonat (Mesylat)-
und p-Toluolsulfonat (Tosylat)-Salze. Die Herstellung dieser Salze
ist im folgenden beschrieben.
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Die
Verbindungen der Formel 1, die basischer Natur sind, können eine
breite Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen
Säuren
bilden. Die Säuren,
die zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze derartiger
basischer Verbindungen der Formel 1 verwendet werden können, sind
die diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze, d.h. Salze,
die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-,
Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-,
sauren Phosphat-, Isonicotinat-, Acetat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-,
sauren Citrat-, Tartrat-, Pantothenat-, Bitartrat-, Ascorbat-, Succinat-,
Maleat-, Gentisinat-, Fumarat-, Gluconat-, Glucuronat-, Saccharat-,
Formiat-, Benzoat-, Glutamat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-,
Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze,
bilden.
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Die
Verbindungen der Formel I, die saurer Natur sind, sind zur Bildung
von Basesalzen mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen
fähig.
Beispiele für
derartige Salze umfassen die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze und
insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze.
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Verbindungen
der Formel 1 mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen
können
in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen,
wobei ein Aminosäurerest
oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehreren (beispielsweise
zwei, drei oder vier) Aminosäureresten
kovalent über
eine Amid- oder Esterbindung an eine freie Amino-, Hydroxy- oder
Carbonsäuregruppe
von Verbindungen der Formel 1 gebunden ist. Die Aminosäurereste
umfassen, ohne hierauf beschränkt
zu sein, die 20 natürlich
vorkommenden Aminosäuren,
die üblicherweise
durch Dreibuchstabensymbole bezeichnet werden, und sie umfassen ferner
4-Hydroxyprolin,
Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin,
gamma-Aminobuttersäure, Citrullin,
Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Weitere Arten
von Prodrugs werden ebenfalls umfasst. Beispielsweise können freie
Carboxylgruppen als Amide oder Alkylester derivatisiert werden.
Freie Hydroxygruppen können
unter Verwendung von Gruppen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein,
Hemisuccinate, Phosphatester, Dimethylaminoacetate und Phosphoryloxymethyloxycarbonyle
umfassen, wie in Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115,
angegeben, derivatisiert werden. Carbamatprodrugs von Hydroxy- und
Aminogruppen sowie Carbonatprodrugs, Sulfonatester und Sulfatester
von Hydroxygruppen werden ebenfalls umfasst. Die Derivatisierung
von Hydroxygruppen als (Acyloxy)methyl- und (Acyloxy)ethylether,
wobei die Acylgruppe ein Alkylester sein kann, der optional mit
Gruppen substituiert ist, die, ohne hierauf beschränkt zu sein,
Ether-, Amin- und Carbonsäurefunktionalitäten umfassen,
oder wobei die Acylgruppe ein wie oben beschriebener Aminosäureester
ist, werden ebenfalls umfasst. Prodrugs dieses Typs sind in J. Med.
Chem. 1996, 30, 10, beschrieben. Freie Amine können auch als Amide, Sulfonamide
oder Phosphonamide derivatisiert werden. Alle diese Prodrugeinheiten
können
Gruppen enthalten, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ether-, Amin-
und Carbonsäurefunktionalitäten umfassen.
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In
bestimmten Kombinationstherapien mit anderen Antikrebsmitteln, wie
den im folgenden beschriebenen, kann die Verbindung der Formel 1
ferner eine Prodrug umfassen, die eine Verbindung der Formel 1 in einer
hydrolysierbaren Verknüpfung
mit einem anderen Antikrebsmittel umfasst. Diesterverknüpfungen
sind beispielsweise für
diesen Zweck besonders geeignet, d.h. die Prodrug ist in der Form
A1-C(O)O-L1-O(O)C-A2, worin
A1 und A2 die zwei
Mittel sind, L1 ein Linker, wie eine Methylen-
oder eine andere (C1-C6)Alkylengruppe (allein
oder des weiteren eine Phenyl- oder Benzylgruppe umfassend), ist.
Siehe beispielsweise US-Patent 4 324 772 – Penicilline in Diesterverknüpfungen
mit β-Lactamaseinhibitoren.
Daher liefert eine Verbindung der Formel 1 mit einer zur Verfügung stehenden
Carbonsäuregruppe
nur ein passendes Mittel zur Herstellung von Kombinationsprodrugs
der Verbindung der Formel 1, die durch diese Erfindung umfasst werden.
Typischerweise bewirken die sauren Bedingungen des Gastrointestinaltrakts
oder in den Zellen derselben lokalisierte Enzyme die Hydrolyse der
Prodrug, wodurch beide Mittel freigesetzt werden.
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Bestimmte
Verbindungen der Formel 1 können
asymmetrische Zentren aufweisen und daher in verschiedenen enantiomeren
Formen existieren. Alle optischen Isomere und Stereoisomere der
Verbindungen der Formel 1 und Gemische derselben werden als innerhalb
des Umfangs der Erfindung liegend betrachtet. Im Hinblick auf die
Verbindungen der Formel 1 umfasst die Erfindung die Verwendung eines
Racemats, von einer oder mehreren Enantiomerenformen, einer oder
mehreren Diastereomerenformen oder Gemischen derselben. Die Verbindungen
der Formel 1 können
auch als Tautomere existieren, die beispielsweise Keto-Enol-Tautomere
umfassen. Diese Erfindung betrifft die Verwendung aller derartiger
Tautomere und von Gemischen derselben.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner isotopenmarkierte Verbindungen
der Formel 1, die mit den in Formel 1 angegebenen identisch sind,
mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom
mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise
in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist,
ersetzt sind. Beispiele für
Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden
können,
umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff,
Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und
pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen, die die im vorhergehenden
genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten,
werden vom Umfang der Erfindung umfasst. Bestimmte isotopenmarkierte
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen,
in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel-
und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-,
Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit
besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren
Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte
therapeutische Vorteile infolge der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise
einer erhöhten
In-vivo-Halbwertszeit
oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen
Fällen
bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der
vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der
in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen und Herstellungsbeispielen
offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten
Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens
hergestellt werden.
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Diese
Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
der Formel 1, das die Reaktion einer Verbindung der Formel 2
mit R
9,
wobei R
9 ein Azabicycloalkan ist, das 5
bis 9 Atome enthält,
das optional mit einer bis drei R
10-Gruppen substi tuiert
ist, in einem polaren Lösemittel
unter Erhitzen umfasst, wobei entweder D für C-F oder C-Cl steht und E
für N steht
oder D für
N steht und E für
C-F oder C-Cl steht.
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Diese
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine
Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz
oder Solvat derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Verbindung der Formel 1 ein pharmazeutisch akzeptables Salz
derselben. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung
der Formel 1 ein Solvat derselben.
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Der
hier verwendete Ausdruck "behandeln" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, das Aufheben, Mildern, Hemmen des Fortschreitens
oder die Prävention
der Störung
oder des Zustands, für
die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen
dieser Störung
oder dieses Zustands. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet, falls
nicht anders angegeben, den Akt des Behandelns, wobei "behandeln" im unmittelbar vorhergehenden
definiert ist.
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Patienten,
die mit Verbindungen der Formel 1, die oben definiert ist, oder
pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben behandelt werden können, umfassen
beispielsweise Patienten, bei denen die Diagnose gestellt wurde,
dass sie Lungenkrebs, Knochenkrebs, Pankreaskrebs, Hautkrebs, Krebs
von Kopf und Nacken, kutanes oder intraokulares Melanom, Gebärmutterkrebs,
Eierstockkrebs, Rektumkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Kolonkrebs,
Brustkrebs, gynäkologische
Tumore (beispielsweise Uterussarkome, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom,
Zervixkarzinom, Vaginakarzinom oder Vulvakarzinom), Hodgkin-Krankheit,
Speiseröhrenkrebs,
Dünndarmkrebs,
Krebs des endokrinen Systems (beispielsweise Krebs der Schilddrüse, Nebenschilddrüse oder
Nebennieren), Sarkome von Weichteilen, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronische
oder akute Leukämie,
solide Kindheitstumore, lymphocytische Lymphome, Blasenkrebs, Nieren- oder Harnleiterkrebs
(beispielsweise hypernephroides Karzinom, Nierenbeckenkarzinom)
oder Neoplasmen des Zentralnervensystems (beispielsweise primäres ZNS-Lymphom,
Rückenmarktumore,
Hirnstammgliome oder Hypophysenadenome) haben.
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Weitere
Beispiele für
Patienten, die mit Verbindungen der Formel 1 oder pharmazeutisch
akzeptablen Salzen derartiger Verbindungen behandelt werden können, umfassen
Patienten, die an benignen proliferativen Erkrankungen, wie Psoriasis,
benigne Prostatahypertrophie oder Restenose, leiden.
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Die
Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung bei einem Säuger, wobei
die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung
der Formel 1 (einschließlich
der bevorzugten, stärker
bevorzugten, noch stärker
bevorzugten oder besonders bevorzugten Verbindungen der Formel 1,
die oben definiert sind) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
oder Hydrats derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
In einer Ausführungsform
dient die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Krebserkrankung,
wie Hirn-, Lungen-, Plattenepithel-, Blasen-, Magen-, Pankreas-,
Brust-, Kopf-, Nacken-, renaler, Nieren-, Eierstock-, Prostata-,
kolorektaler, Speiseröhren-,
gynäkologischer
oder Schilddrüsenkrebs.
In einer weiteren Ausführungsform
dient die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung nichtkanzeröser hyperproliferativer
Störungen,
wie benigne Hyperplasie der Haut (beispielsweise Psoriasis) oder
der Prostata (beispielsweise benigne Prostatahypertrophie (BPH)).
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Die
Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusam mensetzung zur
Behandlung von Pankreatitis oder einer Nierenerkrankung (einschließlich proliferativer
Glomerulonephritis und diabetesinduzierter Nierenerkrankung) bei
einem Säuger,
die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel
1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats derselben
und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Die Erfindung
betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung
einer Blastocytenimplantation bei einem Säuger, die eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes oder Hydrats derselben und einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger
umfasst.
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Die
Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Behandlung einer Erkrankung, die mit Vaskulogenese oder Angiogenese
in Verbindung steht, bei einem Säuger,
wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
oder Hydrats derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
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In
einer Ausführungsform
dient die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung,
die aus der Gruppe von Tumorangiogenese, einer chronischen entzündlichen
Erkrankung, wie rheumatoide Arthritis, Atherosklerose, Hauterkrankungen,
wie Psoriasis, Ekzem und Skleroderm, Diabetes, diabetischer Retinopathie,
Retinopathie bei Frühgeburt,
altersbedingter Makuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom
und Eierstock-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Kolon- und
Plattenepithelkrebs ausgewählt
ist.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel
1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats derselben
bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer hyperproliferativen
Erkrankung bei einem Menschen. In einer Ausführungsform betrifft die Verwendung
die Behandlung von Krebs, wie Hirn-, Plattenepithel-, Blasen-, Magen-,
Pankreas-, Brust-, Kopf-, Nacken-, Speiseröhren-, Prostata-, kolorektalem,
Lungen-, renalem, Nieren-, Eierstock-, gynäkologischem oder Schilddrüsenkrebs.
In einer weiteren Ausführungsform
betrifft die Verwendung die Behandlung einer nichtkanzerösen hyperproliferativen
Störung,
wie benigne Hyperplasie der Haut (beispielsweise Psoriasis) oder
der Prostata (beispielsweise benigne Prostatahypertrophie (BPH)).
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der
Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats
derselben in Kombination mit einem Antitumormittel, das aus der
Gruppe von Mitoseinhibitoren, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten,
Interkalationsantibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren,
Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, Modifizierungsmitteln des biologischen
Ansprechens, Antihormonen und Antiandrogenen ausgewählt ist,
bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer hyperproliferativen
Erkrankung bei einem Säuger. Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel
1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats derselben
bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pankreatitis oder
einer Nierenerkrankung bei einem Säuger. Die Erfindung betrifft
ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes oder Hydrats derselben bei der Herstellung eines Medikaments
zur Verhinderung einer Blastocytenimplantation bei einem Säuger.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel
1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats derselben
bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen,
die mit Vasku logenese oder Angiogenese in Verbindung stehen, bei
einem Säuger.
In einer Ausführungsform
dient die Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung, die aus der
Gruppe von Tumorangiogenese, einer chronischen entzündlichen
Erkrankung, wie rheumatoide Arthritis, Atherosklerose, Hauterkrankungen,
wie Psoriasis, Ekzem und Skleroderm, Diabetes, diabetischer Retinopathie,
Retinopathie bei Frühgeburt,
altersbedingter Makuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom
und Eierstock-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Kolon- und
Plattenepithelkrebs ausgewählt
ist.
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Patienten,
die mit Verbindungen der Formel 1 und den pharmazeutisch akzeptablen
Salzen und Hydraten der Verbindungen behandelt werden können, umfassen
beispielsweise Patienten, bei denen die Diagnose gestellt wurde,
dass sie Psoriasis, BPH, Lungenkrebs, Knochenkrebs, Pankreaskrebs,
Hautkrebs, Krebs von Kopf und Nacken, kutanes oder intraokulares
Melanom, Gebärmutterkrebs,
Eierstockkrebs, Rektumkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Kolonkrebs,
Brustkrebs, gynäkologische
Tumore (beispielsweise Uterussarkome, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom,
Zervixkarzinom, Vagniakarzinom oder Vulvakarzinom), Hodgkin-Krankheit,
Speiseröhrenkrebs,
Dünndarmkrebs,
Krebs des endokrinen Systems (beispielsweise Krebs der Schilddrüse, Nebenschilddrüse oder
Nebennieren), Sarkome von Weichteilen, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs,
chronische oder akute Leukämie,
solide Kindheitstumore, lymphocytische Lymphome, Blasenkrebs, Nieren- oder Harnleiterkrebs
(beispielsweise hypernephroides Karzinom, Nierenbeckenkarzinom)
oder Neoplasmen des Zentralnervensystems (beispielsweise primäres ZNS-Lymphom,
Rückenmarktumore,
Hirnstammgliome oder Hypophysenadenome) haben.
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Diese
Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel
1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben
bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von anomalem Zellwachstum
bei einem Säuger.
Diese Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Hemmung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger, wobei
die Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung der Formel 1 oder
eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben in
Kombination mit einer Menge eines Chemotherapeutikums umfasst, wobei
die Menge der Verbindung, des Salzes oder Solvats und des Chemotherapeutikums
zusammen zur Hemmung von anomalem Zellwachstum wirksam sind. Viele
Chemotherapeutika sind derzeit einschlägig bekannt. In einer Ausführungsform
ist das Chemotherapeutikum aus der Gruppe von Mitoseinhibitoren,
Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, Interkalationsantibiotika,
Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren,
Modifizerungsmitteln des biologischen Ansprechens, Antihormonen,
beispielsweise Antiandrogenen, ausgewählt.
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Diese
Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel
1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben
bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von anomalem Zellwachstum
bei einem Säuger
in Kombination mit Strahlentherapie, wobei die Menge der Verbindung,
des Salzes oder Solvats in Kombination mit der Strahlentherapie
zur Hemmung von anomalem Zellwachstum bei dem Säuger wirksam ist. Techniken
zur Verabreichung einer Strahlentherapie sind einschlägig bekannt
und diese Techniken können
in der hier beschriebenen Kombinationstherapie verwendet werden.
Die Verabreichung der Verbindung der Erfindung in dieser Kombinationstherapie
kann wie hier beschrieben bestimmt werden.
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Es
wird angenommen, dass die Verbindungen der Formel 1 anomale Zellen
für eine
Behandlung mit Strahlung zum Zwecke des Abtötens und/oder des Hemmens des
Wachstums dieser Zel len empfindlicher machen können. Daher betrifft diese
Erfindung ferner die Verwendung einer Menge einer Verbindung der
Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats
derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Sensibilisierung
anomaler Zellen in einem Säuger
gegenüber
einer Behandlung mit Strahlung, wobei diese Menge zur Sensibilisierung
anomaler Zellen gegenüber
einer Behandlung mit Strahlung wirksam ist. Die Menge der Verbindung,
des Salzes oder Solvats in diesem Verfahren kann entsprechend den
Mitteln zur Feststellung wirksamer Mengen derartiger Verbindungen,
die hier beschrieben sind, bestimmt werden.
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Diese
Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Hemmung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger einschließlich eines
Menschen, wobei die Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung
der Formel 1, die oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes oder Solvats derselben, die zur Hemmung von Farnesylproteintransferase
wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Diese Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Hemmung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger, wobei
die Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung der Formel 1 oder
eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben,
die zur Hemmung von anomalem Zellwachstum wirksam ist, und einen
pharmazeutisch akzeptablen Träger
umfasst. Diese Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Hemmung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger, wobei
die Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung der Formel 1, eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben oder eines
isotopenmarkierten Derivats derselben und eine Menge von einer oder
mehreren Substanzen, die aus Antiangiogenesemitteln, Signaltransduktionsinhibitoren
und antiproliferativen Mitteln ausgewählt ist, umfasst. Diese Erfindung
betrifft ferner die Verwendung einer Menge einer Verbindung der
Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats
derselben oder eines isotopenmarkierten Derivats derselben und einer
Menge von einer oder mehreren Substanzen, die aus Antiantiogenesemitteln,
Signaltransduktionsinhibitoren und antiproliferativen Mitteln ausgewählt sind,
bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von anomalem Zellwachstum
bei einem Säuger.
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Antiangiogenesemittel,
wie MMP-2 (Matrixmetalloproteinase 2)-Inhibitoren, MMP-9 (Matrixmetalloproteinase
9)-Inhibitoren und COX-II (Cyclooxygenase II)-Inhibitoren können in
Verbindung mit einer Verbindung der Formel 1 und pharmazeutischen
Zusammensetzungen, die hier beschrieben sind, verwendet werden.
Beispiele für
verwendbare COX-II-Inhibitoren umfassen CELEBREXTM (Celecoxib),
Valdecoxib und Rofecoxib. Beispiele für verwendbare Matrixmetalloproteinaseinhibitoren
sind in WO 96/33172 (veröffentlicht
am 24. Oktober 1996), WO 96/27583 (veröffentlicht am 7. März 1996),
EP-A-97 304 971.1 (eingereicht am 8. Juli 1997), EP-A-99 308 617.2 (eingereicht
am 29. Oktober 1999), WO 98/07697 (veröffentlicht am 26. Februar 1998),
WO 98/03516 (veröffentlicht
am 29. Januar 1998), WO 98/34918 (veröffentlicht am 13. August 1998),
WO 98/34915 (veröffentlicht
am 13. August 1998), WO 98/33768 (veröffentlicht am 6. August 1998),
WO 98/30566 (veröffentlicht
am 16. Juli 1998), der europäischen
Patentveröffentlichung
606046 (veröffentlicht
am 13. Juli 1994), europäischen
Patentveröffentlichung
931788 (veröffentlicht
am 28. Juli 1999), WO 90/05719 (veröffentlicht am 31. Mai 1990),
WO 99/52910 (veröffentlicht
am 21. Oktober 1999), WO 99/52889 (veröffentlicht am 21. Oktober 1999),
WO 99/29667 (veröffentlicht
am 17. Juni 1999), internationalen Anmeldung nach PCT PCT/IB98/01113
(eingereicht am 21. Juli 1998), EP-A-99 302 232.1 (eingereicht am
25. März
1999), GB-A-9912961.1 (eingereicht am 3. Juni 1999), US Provisional
Application 60/148464 (eingereicht am 12. August 1999), US-Patent
5 863 949 (erteilt am 26. Januar 1999), US-Patent 5 861 510 (erteilt
am 19. Januar 1999) und der europäischen Patentveröffentlichung
780386 (veröffentlicht
am 25. Juni 1997) beschrieben. Bevorzugte MMP-2- und MMP-9-Inhibitoren
sind diejenigen, die geringe oder keine Aktivität zur Hemmung von MMP-1 aufweisen.
Stärker
bevorzugt sind diejenigen, die MMP-2 und/oder MMP-9 selektiv in
Bezug auf die anderen Matrixmetalloproteinasen (d.h. MMP-1, MMP-3,
MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 und MMP-13)
hemmen.
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Einige
spezielle Beispiele für
MMP-Inhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind
AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 und die in der folgenden Liste aufgeführten Verbindungen:
3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-cyclopentyl)-amino]-propionsäure,
3-exo-3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
(2R,
3R)-1-[4-(2-Chlor-4-fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
4-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid,
3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-cyclobutyl)-amino]-propionsäure,
4-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid,
(R)-3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydropyran-3-carbonsäurehydroxyamid,
(2R,3R)-1-[4-(4-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(1- hydroxycarbamoyl-1-methyl-ethyl)-amino]-propionsäure,
3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-propionsäure,
3-exo-3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
3-endo-3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid und
(R)-3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
und
pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate von allen oben beschriebenen
Verbindungen.
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Andere
Antiangiogenesemittel einschließlich
anderer COX-II-Inhibitoren
und anderer MMP-Inhibitoren können
ebenfalls in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
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Eine
Verbindung der Formel 1 kann auch mit Signaltransduktionsinhibitoren,
wie Mitteln, die EGFR (epidermaler-Wachstumsfaktor-Rezeptor)-Reaktionen
hemmen können,
wie EGFR-Antikörper, EFG-Antikörper und
Moleküle,
die EGFR-Inhibitoren sind, VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Inhibitoren, wie
VEGF-Rezeptoren und Moleküle,
die VEGF hemmen können;
und anderen erbB2-Rezeptorinhibitoren, wie organische Moleküle oder
Antikörper,
die an den erbR2-Rezeptor binden, beispielsweise HERCEPTINTM (Genentech, Inc., South San Francisco,
California, USA), verwendet werden. EGFR-Inhibitoren sind beispielsweise
in WO 95/1970 (veröffentlicht
am 27. Juli 1995), WO 98/14451 (veröffentlicht am 9. April 1998),
WO 98/02434 (veröffentlicht
am 22. Januar 1998) und US-Patent 5 747 498 (erteilt am 5. Mai 1998)
beschrieben und derartige Substanzen können wie hier beschrieben in
der vorliegenden Erfindung verwendet werden. EGFR-Inhibitoren umfassen,
ohne hierauf beschränkt
zu sein, die monoklonalen Antikörper
C225 und Anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York,
New York, USA), die Verbindungen ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382
(Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey,
USA) und OLX-103 (Merck & Co,
Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research)
und EFG-Fusionstoxin (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusetts). Diese
und andere EGFR-Inhibitoren können
in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. VEGF-Inhibitoren,
beispielsweise SU-5416
und SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, California, USA),
können
ebenfalls mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung kombiniert werden.
VEGF-Inhibitoren sind beispielsweise in WO 99/2440 (veröffentlicht
am 20. Mai 1999), der internationalen Anmeldung nach PCT PCT/IB99/00797
(eingereicht am 3. Mai 1999), WO 95/21613 (veröffentlicht am 17. August 1995),
WO 99/61422 (veröffentlicht
am 2. Dezember 1999), US-Patent 5 834 504 (erteilt am 10. November
1998), WO 98/50356 (veröffentlicht
am 12. November 1998), US-Patent 5 883 113 (erteilt am 16. März 1999),
US-Patent 5 886 020 (erteilt am 23. März 1999), US-Patent 5 792 783
(erteilt am 11. August 1998), WO 99/10349 (veröffentlicht am 4. März 1999),
WO 97/32856 (veröffentlicht
am 12. September 1997), WO 97/22596 (veröffentlicht am 26. Juni 1997),
WO 98/54093 (veröffentlicht
am 3. Dezember 1998), WO 98/02438 (veröffentlicht am 22. Januar 1998),
WO 99/16755 (veröffentlicht
am 8. April 1999) und WO 98/02437 (veröffentlicht am 22. Januar 1998)
beschrieben. Weitere Beispiele für
einige spezifische VEGF-Inhibitoren,
die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind IM862 (Cytran
Inc., Kirkland, Washington, USA), ein anti-VEGF-monoklonaler-Antikörper von
Genentech, Inc., South San Francisco, California, und Angiozym,
ein synthetisches Ribozym von Ribozyme (Boulder, Colorado) und Chiron
(Emeryville, California). Diese und andere VEGF-Inhibitoren können in
der vorliegenden Erfindung wie hier beschrieben verwendet werden. erbB2-Rezeptorinhibitoren,
wie GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), und die monoklonalen Antikörper AR-209 (Aronex Pharmaceuticals
Inc., The Woodlands, Texas, USA) und 2B-1 (Chiron) können ferner
mit der Verbindung der Erfindung kombiniert werden, beispielsweise
denjenigen, die in WO 98/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998),
WO 99/35146 (veröffentlicht
am 15. Juli 1999), WO 99/35132 (veröffentlicht am 15. Juli 1999), WO
98/02437 (veröffentlicht
am 22. Januar 1998), WO 97/13760 (veröffentlicht am 17. April 1997),
WO 95/19970 (veröffentlicht
am 27. Juli 1995), US-Patent 5 587 458 (erteilt am 24. Dezember
1996) und US-Patent 5 877 305 (erteilt am 2. März 1999) angegeben sind. In
der vorliegenden Erfindung verwendbare erbB2-Rezeptorinhibitoren sind auch in US
Provisional Application 60/117341, eingereicht am 27. Januar 1996,
und in US Provisional Application 60/117346, eingereicht am 27.
Januar 1999, beschrieben.
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Die
Verbindung der Erfindung kann auch mit anderen Mitteln, die bei
der Behandlung von anomalem Zellwachstum oder Krebs verwendbar sind,
verwendet werden, wobei diese, ohne hierauf beschränkt zu sein, Mittel,
die zur Verstärkung
von Antitumorimmunantworten fähig
sind, wie CTLA4 (cytotoxisches Lymphocytenantigen 4)-Antikörper, und
andere Körper
mit der Fähigkeit
zur Blockierung von CTLA4, und antiproliferative Mittel, wie andere
Farnesylproteintransferaseinhibitoren und dgl., umfassen. Spezifische
CTLA4-Antikörper, die
in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen die in der US
Provisional Application 60/113647 (eingereicht am 23. Dezember 1998)
beschriebenen, jedoch können
andere CTLA4-Antikörper
in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
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Die
Verbindung der Formel 1 und deren pharmazeutisch akzeptable Salze
und Solvate können
jeweils unabhängig
voneinander auch ferner in einer palliativen neuen Zusatz/Zusatz therapie
zur Milderung der mit den hier angegebenen Erkrankungen in Verbindung
stehenden Symptome sowie der mit anomalem Zellwachstum in Verbindung
stehenden Symptome verwendet werden. Eine derartige Therapie kann
eine Monotherapie sein oder sie kann in einer Kombination mit Chemotherapie
und/oder Immuntherapie sein.
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Die
Ausdrücke "anomales Zellwachstum" und "hyperproliferative
Störung" werden austauschbar
in dieser Anmeldung verwendet. Das hier verwendete "anomale Zellwachstum" bezeichnet ein Zellwachstum, das
von normalen regulatorischen Mechanismen unabhängig ist (beispielsweise Verlust
der Kontakthemmung), wobei es das anomale Wachstum normaler Zellen
und das Wachstum anomaler Zellen umfasst. Dies umfasst, ohne hierauf
beschränkt
zu sein, das anomale Wachstum von (1) Tumorzellen (Tumoren), sowohl
gutartigen als auch bösartigen,
die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, sowohl
gutartigen als auch bösartigen,
in denen das Ras-Protein infolge einer onkogenen Mutation in einem
anderen Gen aktiviert ist; (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferativer
Erkrankungen, in denen eine aberrante Ras-Aktivierung erfolgt. Beispiele
für derartige
proliferative Erkrankungen sind Psoriasis, benigne Prostatahypertrophie,
humanes Papillomavirus (HPV) und Restenose. "Anomales Zellwachstum" bezeichnet auch
und umfasst das anomale Wachstum von Zellen, sowohl gutartigen als
auch bösartigen,
infolge einer Aktivität
des Enzyms Farnesylproteintransferase. Jeder Patient, der an wie
oben definiertem anomalem Zellwachstum leidet, kann mit Verbindungen
der Formel 1 nach den Verfahren dieser Erfindung behandelt werden.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach dem Fachmann
geläufigen
Syntheseverfahren ohne weiteres hergestellt. Einige Beispiele der
Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind im
folgenden zu Erläuterungszwecken
beschrieben.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung, die hier beschrieben sind und in
dem obigen Reaktionsschema zu Erläuterungszwecken durch die Verbindung
der Formel 1 dargestellt sind, können
ohne weiteres unter Verwendung von einschlägig bekannten Verfahren hergestellt
werden. In dem obigen Reaktionsschema ist entweder D C-F oder C-Cl
und E N oder D ist N und E C-F oder C-Cl, d.h. das Verfahren ist
das gleiche, ungeachtet dessen, ob die Fluor(oder Chlor gruppe an
dem Pyridopyrimidin in 6- oder 7-Position ist. Die Verbindungen
der Formel 3 werden ohne weiteres durch Chlorierung einer Verbindung
der Formel 4, beispielsweise unter Verwendung eines geeigneten Chlorierungsmittels,
vorzugsweise eines Thionyl-, Carbonyl- oder Phosphorylchlorids,
beispielsweise SOCl2, (COCl)2 oder
PO(Cl)3, hergestellt.
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Verbindungen
der Formel 2 werden ohne weiteres durch Umsetzung eines Amins der
Formel A mit einer Verbindung der Formel 3 unter Verwendung einschlägig bekannter
Verfahren hergestellt; siehe "Hintergrund
der Erfindung" für zahlreiche
Verweise auf derartige Verfahren. Die Heteroaryloxyaniline der Formel
A können
durch dem Fachmann bekannte Verfahren, beispielsweise Reduktion
der entsprechenden Nitrozwischenprodukte, hergestellt werden. Die
Reduktion aromatischer Nitrogruppen, kann durch Verfahren durchgeführt werden,
die in R. K. Brown, N. A. Nelson, J. Org. Chem. 1954, S. 5149; R.
Yuste, M. Saldana, F. Walls, Tet. Lett. 1982, 23, 2, S. 147; oder
in WO 96/09294, das oben angegeben ist, angegeben sind. Passende
Heteroaryloxynitrobenzolderivate können aus Halogennitrobenzolvorstufen
durch nukleophile Substitution des Halogenids mit einem passenden
Alkohol gemäß der Beschreibung
in C. J. Dinsmore et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997,
1345; A. Loupy et al., Synth. Commun. 20, 18, 1990, 2855; oder D.
J. Brunelle, Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel A, worin R1 eine
C1-C6-Alkylgruppe
ist, können
durch reduktive Aminierung des Ausgangsanilins mit R1CH(O)
hergestellt werden.
-
Schließlich werden
Verbindungen der Formel 1 ohne weiteres aus Verbindungen der Formel
2, worin R9 ein sekundäres Amin umfasst, durch Erhitzen
der Verbindung der Formel 2 und des Amins hergestellt, wobei die
N-verknüpfte
Verbindung der Formel 1 erhalten wird, worin R9 über Stickstoff
an das Pyridopyrimidin gebunden ist. Verbindungen, in denen R9 kohlenstoffgebunden ist, werden ohne weiteres
durch einschlägig bekannte
Verfahren hergestellt. In diesem Fall ist beispielsweise D vorzugsweise
C-Cl und E N oder D ist N und E ist vorzugsweise C-Cl, und das Pyridopyrimidin
wird mit einem R9, das ein bicyclisches
System umfasst, das ein Borsäurederivat
ist, d.h. R9-B(OH)2,
umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise durch die Verwendung eines
Palladiumkatalysators katalysiert. Die umgekehrte Reaktion, wobei
das Pyridopyrimidin mit Boronsäure derivatisiert
wird und R9 mit Iod substituiert wird, ist
ebenfalls verfügbar.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Kohlenstoffatome
aufweisen. Derartige Diastereomerengemische können in ihre individuellen
Diastereomere auf der Basis von deren physikalisch/chemischen Unterschieden
durch dem Fachmann bekannte Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie
oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Enantiomere
können
durch Umwandlung der Enantiomerengemische in ein Diastereomerengemisch
durch Reaktion mit einer passenden optisch aktiven Verbindung (beispielsweise
einem Alkohol), Trennen der Diastereomere und Umwandlung (beispielsweise
Hydrolyse) der individuellen Diastereomere in die entsprechenden
reinen Enantiomere getrennt werden. Alle derartigen Isomere, die
Diastereomerengemische und reine Enantiomere umfassen, werden als
Teil der Erfindung betrachtet. Die Verbindungen der Formel 1, die
basischer Natur sind, können
eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen
und organischen Säuren
bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an tierische Lebewesen
pharmazeutisch akzeptabel sein müssen,
ist es in der Praxis häufig günstig, zunächst die
Verbindungen der Formel 1 aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch
nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere einfach
in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem Alkalireagens
umzuwandeln und anschließend
die letztere freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
umzuwandeln. Die Säureaddi tionssalze
der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch
Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten
Menge der gewählten
anorganischen oder organischen Säure
in einem wässrigen
Lösemittelmedium
oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder
Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des Lösemittels
wird das gewünschte
feste Salz ohne weiteres erhalten. Das gewünschte Säuresalz kann auch aus einer
Lösung
der freien Base in einem organischen Lösemittel durch Zugabe der Lösung zu
einer passenden anorganischen oder organischen Säure ausgefällt werden.
-
Die
Verbindungen der Formel 1, die saurer Natur sind, sind zur Bildung
von Basesalzen mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen
fähig.
Beispiele für
derartige Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze
und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden
alle durch herkömmliche
Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien
zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser
Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Basesalze mit
den sauren Verbindungen der Formel 1 bilden. Derartige nichttoxische
Basesalze umfassen die von pharmakologisch akzeptablen Kationen,
wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dgl. abgeleiteten.
Diese Salze können
ohne weiteres durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen
mit einer wässrigen
Lösung,
die die gewünschten
pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und dann Eindampfen der gebildeten
Lösung
zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt
werden. Alternativ können
sie auch durch Zusammenmischen von Niederalkanollösungen der
sauren Verbindungen und des gewünschten
Alkalimetallalkoxids und dann Eindampfen der gebildeten Lösung zur
Trockne in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt werden. In jedem
Fall werden stöchiometrische
Mengen der Reaktionsteil nehmer vorzugsweise verwendet, um die Vollständigkeit
der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen.
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Die
In-vitro-Aktivität
der Verbindungen der Formel 1 kann durch das folgende Verfahren
bestimmt werden. Der c-erbB2-Kinasetest
ist ähnlich
dem zuvor bei Schrang et al., Anal. Biochem. 211, 1993, S. 233–239, beschriebenen.
Nunc MaxiSorp 96-Vertiefungen-Platten werden durch Inkubation über Nacht
bei 37 °C
mit 100 ml pro Vertiefung von 0,25 mg/ml Poly(Glu,Thyr) 4:1 (PGT)
(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) in PBS (phosphatgepufferte Kochsalzlösung) beschichtet. Überschüssiges PGT
wird durch Absaugen entfernt und die Platte wird dreimal mit Waschpuffer
(0,1 % Tween 20 in PBS) gewaschen. Die Kinasereaktion wird in 50
ml von 50 mM HEPES (pH-Wert 7,5), das 125 mM Natriumchlorid, 10
mM Magnesiumchlorid, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 1 mM ATP, 0,48
mg/ml (24 ng/Vertiefung) der intrazellulären Domäne von C-erbB2 enthält, durchgeführt. Die
intrazelluläre
Domäne
der erbB2-Thyrosinkinase (Aminosäuren
674-1255) wird als GST-Fusionsprotein in Baculovirus exprimiert
und durch Bindung an und Elution von Glutathion-beschichteten Perlen
gereinigt. Die Verbindung in DMSO (Dimethylsulfoxid) wird zugegeben,
wobei eine DMSO-Endkonzentration von etwa 2,5 erhalten wird. Die
Phosphorylierung wurde durch Zugabe von ATP (Adenosintriphosphat)
initiiert und 6 min bei Raumtemperatur unter konstantem Schütteln fortgesetzt.
Die Kinasereaktion wird durch Absaugen des Reaktionsgemischs und
anschließendes
Waschen mit Waschpuffer (siehe oben) beendet. Phosphoryliertes PGT wird
durch 25 min Inkubation mit 50 ml pro Vertiefung von HRP-konjugiertem
PY54 (Oncogene Science Inc., Uniondale, NY)-Antiphosphorthyrosinantikörper, der
auf 0,2 mg/ml in Blockierungspuffer (3 % BSA und 0,05 Tween 20 in
PBS) verdünnt
war, ermittelt. Antikörper
wird durch Absaugen entfernt und die Platten werden viermal mit Waschpuffer
gewaschen. Das kolorimetrische Signal wird durch Zugabe von TMB
Microwell Peroxidase Substrate (Kirkegaard und Perry, Gaithersburg,
MD), 50 ml pro Vertiefung, entwickelt und durch die Zugabe von 0,09
M Schwefelsäure,
50 ml pro Vertiefung, gestoppt. Phosphothyrosin wird durch Messung
der Extinktion bei 450 nm bestimmt. Das Signal für Kontrollen beträgt typischerweise
0,6–1,2
Extinktionseinheiten mit im wesentlichen keinem Hintergrund in Vertiefungen
ohne das PGT-Substrat und es ist proportional zur Inkubationsdauer
während
10 min. Inhibitoren wurden durch Verringerung des Signals in Bezug
auf Vertiefungen ohne Inhibitor identifiziert und IC50-Werte,
die der für
50 Hemmung erforderlichen Konzentration einer Verbindung entsprechen,
wurden bestimmt.
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Die
Aktivität
der Verbindungen der Formel 1 in vivo kann durch den Grad der Hemmung
von Tumorwachstum durch eine Testverbindung in Bezug auf eine Kontrolle
bestimmt werden. Die Hemmwirkungen verschiedener Verbindungen auf
Tumorwachstum werden nach dem Verfahren von T. H. Corbett et al., "Tumor Induction Relationships
in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for
Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., 35,
2434–2439
(1975), und T. H. Corbett et al., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental
Therapy", Cancer
Chemother. Rep. (Teil 2), 5, 169–186 (1975), mit leichten Modifikationen
ermittelt. Tumore werden in der linken Flanke durch subkutane (sc)
Injektion von 1–5
Millionen kultivierten Tumorzellen der logarithmischen Phase (murine
FRE-ErbB2-Zellen oder humane SK-OV3-Eierstockkarzinomzellen), die
in 0,1 ml RPMI 1640-Medium suspendiert sind, induziert. Nach dem Verstreichen
ausreichender Zeit, damit die Tumore tastbar werden (100–150 mm3 Größe/5–6 mm Durchmesser),
werden die Testtiere (thymuslose weibliche Mäuse) mit Testverbindung (mit
einer Konzentra tion von 10 bis 15 mg/ml in 5 Gelucire formuliert)
auf intraperitonealem (ip) oder oralem (po) Verabreichungsweg ein-
oder zweimal pro Tag während
7 bis 10 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Um eine Antitumorwirkung
zu bestimmen, wird der Tumor in Millimetern mit einer Vernier-Messlehre
nach zwei Durchmessern vermessen und die Tumorgröße (mm3)
unter Verwendung der Formel: Tumorgröße (mm3)
= (Länge × [Breite)2)/2 nach den Verfahren von R. I. Geran et
al., "Protocols
for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors
and Other Biological Systems",
3. Auflage, Cancer Chemother. Rep., 3, 1–104 (1972), berechnet. Die Ergebnisse
werden als prozentuale Hemmung gemäß der Formel:
Hemmung
(%) = (TuWKontrolle – TuWTest)/TuWKontrolle × 100 % ausgedrückt. Die
Flankenstelle der Tumorimplantation ergibt reproduzierbare Dosis-Ansprechen-Wirkungen
für eine
Vielzahl von Chemotherapeutika und das Messverfahren (Tumordurchmesser)
ist ein zuverlässiges
Verfahren zur Feststellung von Tumorwachstumsraten.
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Die
Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung (im folgenden
die "aktive(n) Verbindung(en)") kann durch ein
beliebiges Verfahren, das eine Zufuhr der Verbindungen zum Wirkort
ermöglicht, durchgeführt werden.
Diese Verfahren umfassen orale Wege, intraduodenale Wege, parenterale
Injektion (was intravenöse,
subkutane, intramuskuläre,
intravaskuläre
Injektion oder Infusion umfasst), topische Verabreichung, Inhalation
und rektale Verabreichung. Die Menge der verabreichten aktiven Verbindung
ist von dem zu behandelnden Subjekt, der Schwere der Störung oder
des Zustands, der Verabreichungsrate und der Beurteilung des verschreibenden
Arztes abhängig.
Jedoch liegt eine wirksam Dosierung im Bereich von etwa 0,001 bis
etwa 100 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 35 mg/kg/Tag in Einzel- oder geteilten
Dosen. Für
einen Men schen von 70 kg macht dies etwa 0,05 bis etwa 7 g/Tag,
vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 2,5 g/Tag aus. In einigen Fällen können Dosierungsmengen
unter der Untergrenze des im vorhergehenden genannten Bereichs mehr
als adäquat
sein, während
in anderen Fällen
noch größere Dosen
ohne das Bewirken irgendeiner schädlichen Nebenwirkung verwendet
werden können,
vorausgesetzt, derartige größere Dosen
werden zunächst
in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt.
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Die
aktive Verbindung kann als Einzeltherapie verwendet werden oder
sie kann eine oder mehrere andere Antitumorsubstanzen, beispielsweise
diejenigen, die aus beispielsweise Mitoseinhibitoren, beispielsweise
Vinblastin; Alkylierungsmitteln, beispielsweise Cisplatin, Carboplatin
und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, beispielsweise 5-Fluoruracil,
Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff, oder beispielsweise einem
der bevorzugten Antimetaboliten gemäß der Offenbarung in der europäischen Patentanmeldung
239362, wie N-(5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminsäure; Wachstumsfaktorinhibitoren;
Zellzyklusinhibitoren; Interkalationsantibiotika, beispielsweise
Adriamycin und Beomycin; Enzymen; biologischen Mitteln, beispielsweise
Interferon; und Antihormonen, beispielsweise Antiöstrogenen,
wie NolvadexTM (Tamoxifen) oder beispielsweise
Antiandrogenen, wie CasodexTM (4'-Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid),
ausgewählt
sind, umfassen. Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mittels
gleichzeitiger, aufeinanderfolgender oder getrennter Dosierung der
individuellen Komponenten der Behandlung erreicht werden.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise in einer zur
oralen Verabreichung geeigneten Form als Tablette, Kapsel, Pille,
Pulver, Formulierungen mit nachhal tiger Freisetzung, Lösung, Suspension,
in einer zur parenteralen Injektion geeigneten Form als sterile
Lösung,
Suspension oder Emulsion, in einer zur topischen Verabreichung geeigneten
Form als Salbe oder Creme oder in einer zur rektalen Verabreichung
geeigneten Form als Suppositorium vorliegen. Die pharmazeutische
Zusammensetzung kann in Einheitsdosierungsformen sein, die zur Einzelverabreichung
genauer Dosierungen geeignet sind. Die pharmazeutische Zusammensetzung
kann einen herkömmlichen
pharmazeutischen Träger
oder ein herkömmliches
pharmazeutisches Streckmittel und eine Verbindung gemäß der Erfindung
als Wirkstoff umfassen. Ferner kann sie andere medizinische oder
pharmazeutische Mittel, Träger,
Adjuvantien und dgl. umfassen.
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Beispiele
für parenterale
Verabreichungsformen umfassen Lösungen
oder Suspensionen aktiver Verbindungen in sterilen wässrigen
Lösungen,
beispielsweise wässrigen
Propylenglykol- oder Dextroselösungen. Derartige
Dosierungsformen können,
falls gewünscht,
in geeigneter Weise gepuffert sein.
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Geeignete
pharmazeutische Träger
umfassen inerte Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe,
Wasser und verschiedene organische Lösemittel. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen können,
falls gewünscht, weitere
Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Streckmittel
und dgl., enthalten. Daher können zur
oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie
Citronensäure,
enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden
Mitteln, wie Stärke,
Alginsäure
und bestimmten komplexen Silicaten und Bindemitteln, wie Saccharose,
Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie
Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke
günstig.
Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen
Art können
auch in weichen und harten gefüllten
Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Mate rialien umfassen
daher Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem
Molekulargewicht. Wenn wässrige
Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden,
kann die aktive Verbindung in diesen mit verschiedenen Süßungs- oder
Aromatisierungsmitteln, Farbmaterialien oder -stoffen und, falls
gewünscht,
Emulgatoren oder Suspendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Ethylen, Propylenglykol, Glycerin oder Kombinationen
derselben, kombiniert werden.
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Verfahren
zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen
mit einer spezifischen Menge einer aktiven Verbindung sind dem Fachmann
bekannt oder offensichtlich. Für
Beispiele siehe Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15.
Auflage (1975).
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Die
im folgenden angegebenen Beispiele und Herstellungsbeispiele geben
weitere Erläuterungen
und Beispiele für
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen. Es ist klar, dass der Umfang der vorliegenden
Erfindung in keinster Weise durch den Umfang der folgenden Beispiele
und Herstellungsbeispiele beschränkt
ist.
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Wenn
in den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen auf HPLC-Chromatographie
verwiesen wird, sind die verwendeten allgemeinen Bedingungen, falls
nicht anders angegeben, die folgenden. Die verwendete Säule ist
eine ZORBAXTM RXC18-Säule
(hergestellt von Hewlett Packard) einer Länge von 150 mm und eines Innendurchmessers
von 4,6 mm. Die Proben werden auf einem Hewlett Packard-1100-System
laufengelassen. Ein Gradientenlösemittelverfahren
wird verwendet, wobei 100 Ammoniumacetat/Essigsäure-Puffer (0,2 M) bis 100
% Acetonitril über
10 min gefahren werden. Das System läuft dann weiter mit einem Waschzyklus
mit 100 % Acetonitril während
1,5 min und dann 100 % Pufferlösung
während
3 min. Die Durchflussrate während
dieses Zeitraums beträgt
konstant 3 ml/min.
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Beispiel 1
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- Verbindung 1: [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
-
Teil A. 4-Chlor-6-fluor-pyrido[3,4-d]pyrimidin
-
Eine
Aufschlämmung
von 5,0 g (30,3 mmol) 6-Fluor-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on
und 21,0 ml Thionylchlorid wurde mit 2,0 ml Dimethylformamid behandelt
und das Gemisch wurde 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Das Gemisch wurde gekühlt
und unter Vakuum eingeengt. Der dunkle Feststoff wurde in Methylenchlorid
gelöst
und mit 2 × 50
ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung,
1 × 50
ml Wasser und 1 × 100
ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Die organischen Phasen wurden über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 5,56 g (100 %) der
Titelverbindung erhalten wurden.
1H-NMR
(d6-DMSO): δ 8,75 (s, 1), 8,18 (s, 1), 7,64
(s, 1).
-
Teil B. (6-Fluor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]amin
-
Eine
Lösung
von 2,78 g (15,1 mmol) 4-Chlor-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidin und
3,03 g (15,1 mmol) 3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamin
in 150 ml 1:1 tert-Butanol/Dichlorethan wurde 1 h auf Rückflusstemperatur
erhitzt. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen
und mit Chloroform verdünnt. Die
organischen Phasen wurden mit 2 × 100 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung,
1 × 50
ml Lithiumchlorid, 1 × 100
ml Wasser und 1 × 100
ml gesättig ter
Natriumchloridlösung
gewaschen. Das Lösemittel
wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet und abgedampft. Umkristallisation aus Methanol ergab
3,28 g (62 %) der Titelverbindung.
1H-NMR
(d6-DMSO): δ 10,05 (s, 1), 8,90 (s, 1),
8,65 (s, 1), 8,28 (m, 2), 8,24 (s, 1), 7,81 (m, 1), 7,72 (m, 1),
7,36 (m, 1), 7,25 (m, 1), 7,02 (d, 1), 2,18 (s, 3).
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Teil C. (3-(4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
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Eine
Lösung
von 2,71 g (7,83 mmol) (6-Fluor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]amin
und 31,0 g (156,5 mmol) (3-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
in 20 ml Ethanol in einem fest verschlossenen Rohr wurde 24 h bei
105 °C erhitzt.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Chloroform verdünnt. Die
organischen Phasen wurden nacheinander mit 3 × 150 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
und 1 × 50
ml gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie über Silicagel
unter Elution mit 5 % Methanol/Chloroform ergab 1,79 g (43 %) der
Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3) δ 8,93
(s, 1), 8,53 (s, 1), 8,33 (m, 2), 7,60 (m, 3), 7,21 (m, 2), 6,96
(d, 1), 6,24 (m, 1), 4,83 (m, 1), 3,81 (m, 2), 3,51 (m, 2), 3,47
(m, 1), 2,36 (m, 1), 2,26 (s, 3), 1,88 (m, 1).
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Teil D. [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
-
Eine
Probe (0,26 g, 0,49 mmol) von (3-(4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6- yl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-carbaminsäure-tert-butylester wurde
mit 0,5 ml Trifluoressigsäure
behandelt und sofort unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde in Chloroform gelöst
und mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die wässrige
Schicht wurde mehrere Male mit Chloroform rückextrahiert. Die organischen
Phasen wurden über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 206 mg der Titelverbindung
erhalten wurden. Eine reine Probe wurde durch Kristallisation aus
Methanol und Isopropylether erhalten.
1H-NMR
(CDCl3) δ 8,96
(s, 1), 8,53 (s, 1), 8,33 (m, 2), 7,65 (m, 1), 7,55 (m, 1), 7,21
(m, 2), 6,96 (d, 1), 6,15 (s, 1), 3,76 (d, 2), 3,54 (m, 2), 2,26
(s, 3), 2,24 (m, 1), 1,76 (m, 2). MS (m + 1): 426. HPLC-Retentionszeit
(min): 3,919.
-
Herstellung
weiterer Verbindungen
-
Unter
Verwendung des passenden substituierten Anilinreaktionsteilnehmers
gemäß der Beschreibung in
Teil B dieses Beispiels und des passenden Azabicyclo[3.1.0]hexans
gemäß der Beschreibung
in Teil C dieses Beispiels wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
- Verbindung 2: {3-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-methanol; (MS (m
+ 1): 440); HPLC-Retentionszeit (min): 6,084.
- Verbindung 3: [6-(6-Dimethylamino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)-amin
(MS (m + 1): 453); HPLC-Retentionszeit (min): 6,283.
- Verbindung 4: {3-[4-(3-Methoxy-4-phenoxy-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}- methanol (MS (m +
1): 456); HPLC-Retentionszeit (min): 5,646.
- Verbindung 5: [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin (MS (m + 1):
425); HPLC-Retentionszeit (min): 5,018.
- Verbindung 6: [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[3-chlor-4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin (MS
(m + 1): 446); HPLC-Retentionszeit (min) 4,099.
- Verbindung 7: [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
(MS (m + 1): 440); HPLC-Retentionszeit (min): 3,917.
-
Beispiel 2
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- Verbindung 8: N-(3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-2-methylsulfanyl-acetamid
-
Zu
einer Lösung
von 34 μl
(0,39 mmol) Methylthioessigsäure
in 1 ml Methylenchlorid in einem Eis/Kochsalzlösungsbad wurden 62,8 mg (0,39
mmol) Carbonyldiimidazol gegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und
150 mg (0,353 mmol) [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
wurden zusammen mit weiterem Methylenchlorid zur Unterstützung des
Rührens
zugegeben. Nach Rühren
während
1 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der Niederschlag mit
Methylenchlorid gewaschen und luftgetrocknet. Der Feststoff wurde
aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 112 mg (62
%) der Titelverbindung erhalten wurden.
1H-NMR
(CDCl3): δ 8,83
(s, 1), 8,35 (s, 1), 8,25 (m, 2), 7,72 (m, 1), 7,62 (m, 1), 7,24
(m, 2), 7,07 (s, 1), 6,91 (d, 1), 3,92 (d, 2), 3,52 (m, 2), 3,13
(s, 2), 2,48 (m, 1), 2,22 (s, 3), 2,10 (s, 3), 1,89 (m, 2). MS (m
+ 1): 514. HPLC-Retentionszeit
(min): 3,154.
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Gemäß Beispiel
2 und unter Verwendung der passende Carbonsäure wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
- Verbindung 9: Thiophen-2-carbonsäure-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-amid
(MS (m + 1): 536); HPLC-Retentionszeit (min): 5,831; und
- Verbindung 10: N-(3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-acetamid
(MS (m + 1): 488); HPLC-Retentionszeit
(min): 4,978.
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Gemäß Beispiel
2 und unter Verwendung von [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
und der passenden Carbonsäure wurden
die folgenden Verbindungen hergestellt:
- Verbindung 11: Thiophen-2-carbonsäure-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-amid
(MS
(m + 1): 550); HPLC-Retentionszeit (min): 6,050;
- Verbindung 12: N-(3-{4-[3-Methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-2-methylsulfanyl-acetamid
(MS
(m + 1): 528); HPLC-Retentionszeit (min): 5,393;
- Verbindung 13: 2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-acetamid
(MS
(m + 1): 512); HPLC-Retentionszeit (min): 5,077; und
- Verbindung 14: N-(3-{4-[3-Methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-acetamid
(MS
(m + 1): 482); HPLC-Retentionszeit (min): 4,871.
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Beispiel 3
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- Verbindung 15: Cyclopropancarbonsäure-{3-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-amid.
-
Eine
Lösung
von 107,4 mg (0,25 mmol) von [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin
und 35,2 μl
(0,25 mmol) Triethylamin in 0,5 ml Methylenchlorid in einem Eis/Kochsalzbad
wurde mit 24,1 μl
Cyclopropancarbonylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde
sich auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen und 1 h gerührt.
Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt und mit 2 × 50 ml
gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat
umkristallisiert, wobei 91,7 mg (73 %) der Titelverbindung erhalten
wurden.
1H-NMR (CDCl3): δ 8,78 (s,
1), 8,37 (s, 1), 7,63 (m, 1), 7,53 (m, 1), 7,26 (m, 2), 6,95 (m,
1), 6,89 (m, 3), 6,79 (s, 1), 3,87 (d, 2), 3,48 (m, 2), 2,38 (m,
1), 2,21 (s, 3), 1,84 (m, 2), 1,33 (m, 1), 0,89 (m, 2), 0,72 (m,
2). MS (m + 1): 493; HPLC-Retentionszeit (min): 6,672.
-
Gemäß Beispiel
3 und unter Verwendung von Acetylchlorid anstelle von Cyclopropancarbonylchlorid wurde
die folgende Verbindung hergestellt:
- Verbindung 16: N-{3-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-acetamid
(MS
(m + 1): 467) HPLC-Retentionszeit (min): 6,069.
-
Gemäß Beispiel
3 und unter Verwendung von [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
und des passenden Säurechlorids
oder Sulfonylchlorids wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- Verbindung 17: N-{3-[4-(3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-acetamid
(MS
(m + 1): 468); HPLC-Retentionszeit (min): 4,676.
- Verbindung 18: 2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-acetamid
(MS
(m + 1): 498); HPLC-Retentionszeit (min): 4,836.
- Verbindung 19: Cyclopropancarbonsäure-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-amid
(MS
(m + 1): 494); HPLC-Retentionszeit (min): 5,170; und Verbindung
20: N-{3-[4-(3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-methansulfonamid
(MS
(m + 1): 504) HPLC-Retentionszeit (min): 5,150.
-
Gemäß Beispiel
3 und unter Verwendung von [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
und Methansulfonylchlorid wurde die folgende Verbindung herge stellt:
- Verbindung 21: N-{3-[4-(3-Methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-methansulfonamid
(MS
(m + 1): 518) HPLC-Retentionszeit (min): 5,329.
-
Die
oben beschriebenen Verbindungen 1–21 wurden gemäß den hier
beschriebenen Verfahren getestet und als wirksame Inhibitoren der
erbB2-Rezeptorkinase mit charakteristischen IC50-Werten
im Bereich von etwa 1 nM bis etwa 1 μM ermittelt.
-
Weitere
Verbindungen, die wirksame Inhibitoren der erb2-Rezeptorkinase sind, können ebenfalls
gemäß Beispiel
1 unter Verwendung des passenden substituierten Anilinreaktionsteilnehmers
in Teil B von Beispiel 1 und der passenden (optional substituierten)
Azabicycloalkylverbindung in Teil C von Beispiel 1 hergestellt werden,
beispielsweise:
- Verbindung 22: [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[4-(2-fluor-phenoxy)-3-methylphenyl]-amin
(MS
(m + 1): 443,27); HPLC-Retentionszeit (min): 5,01.
- Verbindung 23: [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(3-chlor-4-phenoxy-phenyl)-amin
(MS (m
+ 1): 445,23); HPLC-Retentionszeit (min): 5,17.
- Verbindung 24: [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[4-(3-fluor-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-amin
(MS
(m + 1): 459,1); HPLC-Retentionszeit (min): 4,95.
- Verbindung 25: [6-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)- pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-[4-(2,6-difluor-phenoxy)-3-methyl-phenyl]-amin
(MS
(m + 1): 461,2): HPLC-Retentionszeit (min): 5,06.
worin jedes n unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, jedes p unabhängig voneinander 0 oder 1 ist, jedes j unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, wobei die gestrichelte Linie eine optionale Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet, bildet; worin entweder X für N und Y für CR9 steht oder X für CR9 und Y für N steht; R4 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Aryl oder Heteroaryl an einem Kohlenstoffatom mit R5, -Z1R5, -Z1(CR1R2)rR5 oder -(CR1R2)nR5 optional substituiert ist, an einem anderen Kohlenstoffatom mit R6 optional substituiert ist und an beliebigen übrigen Kohlenstoffatomen unabhängig voneinander mit R8 optional substituiert ist; Z1 für S(O)j, O oder NR1 steht, mit der Maßgabe, dass, wenn -Z1R5 -NR1R5 ist, R5 an N durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist; jedes r unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; R5 für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht, wobei das Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl an einem Kohlenstoffatom mit R6 optional substituiert ist und an bis zu drei anderen Kohlenstoffatomen unabhängig voneinander mit R8 optional substituiert ist und wobei, wenn R5 Heterocyclyl ist, das Heterocyclyl an bis zu zwei Stickstoffatomen unabhängig voneinander mit R7 optional substituiert ist; jedes R6 unabhängig voneinander für (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C2-C6)alkyl, Trifluormethoxy, Trifluor(C2-C6)alkoxy, -(CR1R2)nO(C1-C6-Alkyl), -(CR1R2)nS(O)j(C1-C6-Alkyl), Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Azido, Amino, -(CR1R2)nNR1R7, -C(O)NR1R7, -NR7C(O)R11, -NR7OR14, -NR7C(O)OR12, -NR7S(O)jR14, -C(O)R11, -C(S)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -SO2NR1R7, -S(O)jR11, -CH=NOR14, -(CR1R2)rS(O)jR11, -Z2-(CR1R2)n(C6-C10-Aryl), -Z2-(CR1R2)n(C6-C10-Heteroaryl) oder -Z2-(CR1R2)n(4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl) steht, wobei Z2 O oder -(CR1R2)n ist, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyleinheiten der im vorhergehenden genannten R6- Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)R12, -C(O)NR1R13, -(CR1R2)nNR1R13 und -NR13OR12, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -(CR1R2)r(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl), wobei jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt sind; jedes R7 unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -C(O)R11, -C(S)R11, -(CR1R2)nO(C1-C6-Alkyl), -(CR1R2)nS(O)j(C1-C6-Alkyl), -(CR1R2)rC(O)R11, -(CR1R2)nR11 oder -SO2R11 steht, wobei jedes v unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; jedes R8 unabhängig voneinander für (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8) Cycloalkyl, (C1-C6) Alkoxy, (C1-C6) Alkylthio, Hydroxy (C1-C6) alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl (C2-C6)alkyl, Trifluormethoxy, Trifluor(C2-C6)alkoxy, -(CR1R2)nO(C1-C6-Alkyl), -(CR1R2)rS(O)j(C1-C6-Alkyl) , Halogen, Cyano, Nitro, Azido, Amino, -(CR1R2)nNR1R7, -C(O)NR1R7, -NR1C(O)R11, -NR1OR2, -NR1C(O)OR12, -NR1S(O)jR14, -C(O)R11, -C(S)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -SO2NR1R7, -CH=NOR14, -S(O)jR1 oder -(CR1R2)rS(O)jR1 steht, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyleinheiten der im vorhergehenden genannten R8-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR7C(O)R12, -C(O)NR1R13, -NR1R13 und -NR13OR12, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, -(CR1R2)r(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl) ausgewählt sind; R9 für Azabicycloalkyl, das 5 bis 9 Atome enthält, das optional mit einer bis drei R10-Gruppen substituiert ist, steht; jedes R10 unabhängig voneinander für (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylthio, -Hydroxy(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C2-C6)alkyl, Trifluormethoxy, Trifluor(C2-C6)alkoxy, -(CR1R2)nO(C1-C6-Alkyl), -(CR1R2)nS(O)j(C1-C6-Alkyl) , Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Azido, Amino, -(CR1R2)nNR1R7, -C(O)NR1R7, -NR7C(O)R11, -NR7OR14, -NR7C(O)OR12, -NR7S(O)jR14, -C(O)R11, -C(S)R11, -C(O)OR12, -OC(O)R11, -SO2NR1R7, -S(O)jR11, -CH=NOR14, -(CR1R2)nS(O)jR11, -Z2-(CR1R2)n(C6-C10-Aryl), -Z2-(CR1R2)n(C6-C10-Heteroaryl) oder -Z2-(CR1R2)n(4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl), wobei Z2 O oder -(CR1R2)n- ist, steht, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyleinheiten der im vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)R12, -C(O)NR1R13, -(CR1R2)nNR1R13 und -NR7OR14, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -(CR1R2)r(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt sind; jedes R11 unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, (C3-C8) Cycloalkyl, -Hydroxy(C2-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluor(C2-C6)alkyl, -(CR1R2)nO(C1-C6-Alkyl), -(CR1R2)nS(O)j(C1-C6-Alkyl), -(CR1R2)rNR1R13, -(CR1R2)rC(O)NR1R13, -(CR1R2)rC(O)R12, -(CR1R2)rC(S)R12, -(CR1R2)rC(O)OR12, -(CR1R2)rS(O)jR12, -(CR1R2)n-(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)n-(C6-C10-Heteroaryl), -(CR1R2)n-(4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl) steht, wobei die Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Einheiten der im vorhergehenden genannten R11-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)R12, -C(O)NR1R13, -NR1R13, -NR13OR14, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt sind; jedes R12 unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, (C3-C8) Cycloalkyl, -Hydroxy(C2-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluor(C2-C6)alkyl, -(CR1R2)n(C1-C6-Alkyl), -(CR1R2)rO(C1-C6-Alkyl), -(CR1R2)rS(O)j(C1-C6-Alkyl), -(CR1R2)rNR1R14, -(CR1R2)n-(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)n-(C6-C10-Heteroaryl), -(CR1R2)n-(4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl) steht, wobei die Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyleinheiten der im vorhergehenden genannten R12-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR14, -C(O)R14, -C(O)OR1, -OC(O)R14, -NR2C(O)R14, -C(O)NR1R14, -NR1R14, -NR2OR1, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt sind; jedes R13 unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, (C3-C8) Cycloalkyl, -C(O)R14, -C(S)R14, -(CR1R2)vO(C1-C6-Alkyl), -(CR1R2)vS(C1-C6-Alkyl), -(CR1R2)rC(O)R14, -(CR1R2)nR14 oder -SO2R14, wobei v eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, steht; jedes R14 unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl (C2-C6)alkyl, -(CR1R2)n(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)n(C6-C10-Heteroaryl) oder -(CR1R2)n-(4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl) steht, wobei die Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyleinheiten der im vorhergehenden genannten R14-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy ausgewählt sind; und wobei jeder der obigen Substituenten R1 bis R14, der eine CH3(Methyl)-, CH2(Methylen)- oder CH(Methin)gruppe umfasst, die nicht mit Halogen, SO oder SO2 substituiert ist oder an ein N-, O- oder S-Atom gebunden ist, an der Methyl-, Methylen- oder Methingruppe optional einen Substituenten trägt, der aus Hydroxy, Halogen, R1, -OR1, -SR1 und -NR1R2 ausgewählt ist; mit der Maßgabe, dass in R4 und R5 zwei O-Atome, zwei S(O)j-Einheiten, ein O-Atom und eine S(O)j-Einheit, ein N-Atom und ein S-Atom oder ein N-Atom und ein O-Atom in dem Ring nicht direkt aneinander gebunden sind.
