UA75055C2 - Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA75055C2
UA75055C2 UA2002054417A UA200254417A UA75055C2 UA 75055 C2 UA75055 C2 UA 75055C2 UA 2002054417 A UA2002054417 A UA 2002054417A UA 200254417 A UA200254417 A UA 200254417A UA 75055 C2 UA75055 C2 UA 75055C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
benzoimidazol
quinolin
methoxyethoxy
ylquinolin
ylamine
Prior art date
Application number
UA2002054417A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Уейн Ернест Барт
Майкл Джозеф Луцціо
Майкл Джозеф Луццио
Джозеф Петер Ліссікатос
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA75055C2 publication Critical patent/UA75055C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Винахід відноситься до сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, проліків і сольватів, де R1, R7, R8, R9, R10 і R11, приймають вказані в описі значення. Винахід також відноситься до способів лікування аномального зростання клітин, такого як рак, у ссавців шляхом введення сполук формули I і фармацевтичних композицій для лікування вказаних порушень, які включають сполуки формули (І). Винахід також відноситься до способів одержання сполук формули (І). І

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових похідних бензімідазолу, корисних при лікуванні аномального зростання 2 клітин, таких як ракові, у ссавців. Даний винахід відноситься також до способу застосування вказаних сполук для лікування аномального зростання клітин у ссавців, особливо людини, і фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки.
Відомо, що клітина може ставати раковою шляхом трансформації частини її ДНК в онкоген (тобто, ген, який при активації приводить до утворення злоякісних пухлинних клітин). Багато які білки, що кодують онкогени, 70 такі як аберантні тирозинкінази, здатні викликати трансформацію клітин. Альтернативно, понадекспресія нормальної протоонкогенної тирозинкінази може також викликати проліферативні порушення, іноді приводячи до злоякісного фенотипу.
Рецепторні тирозинкінази є ферментами, які з'єднують клітинну мембрану і володіють позаклітинним доменом скріплення факторів зростання, таких як епідермальний фактор зростання, трансмембранним доменом 19 і внутрішньоклітинною частиною, яка функціонує як кіназа по відношенню до фосфорилат-специфічних залишків тирозину в білках і, таким чином, впливають на клітинну проліферацію. Інші рецепторні тирозинкінази включають с-егоВ-2, с-теї, Мйе-2, РОСРЕГ, БОБг ії МЕСЕК. Відомо, що вказані кінази часто аберантно експресовані в звичайних ракових пухлинах людини, таких як карцинома молочної залози, ракових пухлинах шлунково-кишкового тракту, таких як карцинома товстої кишки, прямої кишки або шлунка, лейкоз і оваріальна, 20 бронхіальна карцинома або карцинома підшлункової залози. Показано також, що рецептор епідермального фактора зростання (ЕСЕК), що володіє активністю тирозинкінази, є мутованим і/або понадекспресованим в багатьох ракових пухлинах людини, таких як пухлини головного мозку, легень, сквамозних клітин, сечового міхура, шлунка, молочної залози, голови і шиї, стравохід, гінекологічні пухлини і пухлини щитовидної залози.
Таким чином, встановлено, що інгібітори рецепторних тирозинкіназ корисні як селективні інгібітори с 25 зростання ракових клітин ссавців. Наприклад, ербстатин, інгібітор тирозинкінази, селективно ослабляє Ге) зростання трансплантованної голим мишам без вилочкової залози людської карциноми молочної залози, яка експресує тирозинкіназу з рецептором епідермального фактора зростання (ЕСЕК), але не діє на зростання іншої карциноми, яка не експресує ЕСЕ рецептор. Таким чином, сполуки за даним винаходом, які є селективними інгібіторами деяких рецепторних тирозинкіназ, зокрема, РОСЕг, корисні при лікуванні аномального зростання о 30 клітин, зокрема, ракової пухлини, у ссавців. ю
Показано також, що різні інші сполуки, такі як похідні стиролу, володіють здібностями |інгібувати тирозинкіназу. Пізніше було опубліковане п'ять патентних заявок, а саме (ЕР 0566226 АЇ (опублікована 20 о жовтня 1993), ЕР 0602851 АЇ (опублікована 22 червня 1994), ЕР 0635507 АЇ (опублікована 25 січня 1995), ЕР ою 0635498 АЇ (опублікована 25 січня 1995) і ЕР 0520722 АЇ (опублікована 30 грудня 19923), що відносяться до 325 деяких біциклічних похідних, зокрема, похідних хіназоліну, як володіючих протираковими властивостями, - витікаючими з їх інгібуючих здібностей у відношенні тирозинкіназ. Також |міжнародна патентна заявка МО 92/20642 (опублікована 26 листопада 1992) відноситься до деяких біс-моно- і біциклічних арильних і гетероарильних сполук, що є інгібіторами тирозинкіназ, корисних для інгібування аномальної проліферації « клітин. Міжнародні патентні заявки УУО 96/16960 (опублікована 6 червня 1996), МО 96/09294 (опублікована 6 З 50 березня 1996), МО 97/30034 (опублікована 21 серпня 1997), УМО 98/02434 (опублікована 22 січня 1998), МО с 98/02437 (опублікована 22 січня 1998) і МУО 98/02438 (опублікована 22 січня 1998), також відносяться до
Із» заміщених біциклічних гетероароматичих похідних як інгібіторів тирозинкіназ, що використовуються для вказаної мети. Див. також УУО 99/16755, У. Мед. Спет. 1998, 41, 5457-5465 і). Мед. Спет. 1999, 42 2373-2382.
Даний винахід відноситься до сполук формули 1
В. і сл і о Гу с 50 вх сл ' Х ро в о Кк у ю 1 і їх фармацевтично прийнятних солей, проліків і сольватів, де: 60
Х означає СН або М;
В вибраний з: «СЕС «СВ вС(ОМеЗВ, «СВО, «СВ ІС(О). (Сз.Сзоциклоалкіл), -св'вгус(О) (Св-Сзоарил), -св' 85 с(0Х(4-10--ленний гетероциклічний радикал), -СВ'ВРЖ(Сз-Сіоциклоалкіл), -«СВ7ВУ) (Св-Сзрарил) і -(СВ'ВУ)(4-10-ч-ленний гетероциклічний радикал), де 65 кожний Її незалежно означає ціле число від 0 до 5; вказані циклоалкільні, арильні і гетероциклічні Б! групи необов'язково конденсовані з бензольним кільцем, С 5-Св циклоалкільною групою або 4-10--ленною гетероциклічною групою; -Свв8), фрагменти вказаних вище К' груп необов'язково включають подвійний вуглець-вуглецевий або потрійний зв'язок, де Її означає ціле число між 2 і 5; кожна з вказаних вище БК груп необов'язково заміщена 1 або 2 групами, незалежно вибраними з: - МЕ 387, -ОБ3, С4-Сіо алкілу, Со-С1о алкенілу і Со-Сіоу алкінілу, де вказані алкільні, алкенільні і алкінільні групи заміщені 1 або 2 групами, незалежно вибраними з -МЕЗВ і -ОВ; і вказані вище В групи необов'язково заміщені 1-3 22 групами; кожний К2 незалежно вибраний з: Н, С4-С4о алкілу, Со-Сіо алкенілу, Со-С1о алкінілу, Сз-Сіо циклоалкілу, оксо, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, «ОК, -С(О)В3, -С(ФООВУ, 0 -МВ'є(0)ов9, -ос(оОвВ3, -Мме/80о89, -502Мв3в? -МАВ? (СВ'ВУ)(Св-Сзоарил),ї -О(С7 87) т(4-10-членний гетероцикл), -МЕ(СВ"Е5)т(4-10--ленний гетероцикл), -(СВ/В5)(4-10--ленний гетероциклічний радикал) і -«СВ' 5 (Сз-Счо циклоалкіл), де кожний т незалежно означає ціле число від О до 4; вказані алкільні, алкенільні і алкінільні групи необов'язково містять 1 або 2 гетерогрупи, вибрані з О, -5(О) |, де ) означає ціле число від 0 до 2, і - м(В-, за умови, що два атоми О, два атоми 5 або атом О і атом 5 не сполучені 75 безпосередньо один з одним і за умови, що атом О, атом 5 або атом М не сполучені безпосередньо з потрійним зв'язком або неароматичним подвійним зв'язком; вказані циклоалкільні, арильні і гетероциклічні Б 2 групи необов'язково конденсовані з С 8-Сіо арильною групою, С5-Св циклоалкільною групою або 4-10--ленною гетероциклічною групою; і вказані алкільні, циклоалкільні, арильні і гетероциклічні Б? групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з: оксо (-0), галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -МК750285, -502МАЗвя, -«С(ОК3, -С(0)00к3, «ОС(ОЮЗ, -мв'с(ФО)Ов о -МВ'с(0В3, -«с(соО)МеЗв? -МеЗВ, -ОВ3, сС1-С1о алкілу, «СВУ т(Св-Сіоарил) і. «(СВ ВУ) т(4-10-ч-ленний гетероциклічний радикал), де кожний т незалежно означає ціле число в межах від 0 до 4; кожний КЗ незалежно вибраний з: Н, С4-Сіо алкілу, «СВУ (Св-Сзоарил) і -СВ85) (4. 10-членний сч гетероциклічний радикал), де кожний т незалежно означає ціле число від 0 до 4; вказана алкільна група необов'язково включає 1 або 2 гетерогрупи, вибрані з О, -5(0))-, де ) означає ціле число в межах від 0 до 2, і (о) -М(К4)-, за умови, що два атоми О, два атоми 5 або атом О і атом 5 не сполучені безпосередньо один з одним; вказані циклоалкільні, арильні і гетероциклічні КО групи необов'язково конденсовані з С в6-Сіо арильною групою, Св-Св циклоалкільної групи або 4-10-членною гетероциклічною групою; і вказані вище КЗ замісники, за ю винятком Н, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з: оксо, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -С(0О)Б7, -С(0О0О87, -оОсС(ОВ7, -МВ'С(ОВУ, й -"ФОМКВ5, МВВ», гідрокси, С1-Се алкіл і С4-Св алкокси; о кожний В і В? незалежно означає Н або С.-Св алкіл; ю або, коли В" і 2? приєднані до одного і того ж атому вуглецю або азоту, ВЕ" і Е? разом з вказаним вуглецем 32 або азотом можуть утворювати 4-10--ленне кільце, яке може бути карбоциклічним або гетероциклічним; т кожний 5 вибраний із замісників, вказаних у визначенні З, за тим винятком, що РЕ не означає Н; кожний В", 28, У, ВО | В! незалежно вибраний з групи замісників, вказаних у визначенні К2.
У варіанті даного винаходу В означає Се-С1о арил або 4-10--ленний гетероциклічний радикал, де кожна з « 470 вказаних вище В! груп заміщена 1 або 2 групами, які незалежно вибрані з: - МЕ ЗВ", -ОКЗ і Сі-Сз алкілу, де ЩО с вказані алкільні групи заміщені 1 або 2 групами, незалежно вибраними з -МВЗВ7 і -ОК; і вказані вище В! "» групи необов'язково заміщені 1-3 КЕ? групами; " кожний 2 незалежно вибраний з: Н, С4-С:іо алкілу, С3-Сіо циклоалкілу, оксо (0), -ОКЗ, -С(О)К3, -С(ООКУ, -Мв"с(оОвВ3, -С(О)МеЗ в, -«МАЗвВ", -МЕ7850585, -ВОоМА ЗВ, «СВ ВУ) (4-10-членний гетероциклічний радикал) і -1 но -(СВ 85) т(Сз3-С:оциклоалкіл); і вказані алкільні групи необов'язково містять 1 або 2 гетерогрупи, вибрані з о, -5(0)-, де | означає ціле число від 0 до 2, і -Ща2-, за умови, що два атоми С, два атоми 5 або атом О і атом і-й З не сполучені безпосередньо один з одним; і вказані алкільні і циклоалкільні К? групи необов'язково заміщені («в 1-5 замісниками, незалежно вибраними з: оксо, піано, трифторметилу, трифторметокси, -М750585, са 0 -80.МАЗви, -С(О)В3, -«С(0)ов3, -«МЕ"с(0)О88, -«МВ"С(О)ВУ, «С(О)МАЗв", -МАЗВ", -ОВЗ ї С.-С1о алкілу, де кожний т незалежно означає ціле число в межах від 0 до 4. сл В іншому варіанті даного винаходу В! означає піперидиніл, піперазиніл або феніл, де вказані Б! групи заміщені -МАВЗВ" оксо (50), -ОБЗ і С.-Сз алкілом, де вказані алкільні групи заміщені 1 або 2 групами, дь незалежно вибраними з -МА8ЗВ ї-ОК5; і вказані вище КЕ групи необов'язково заміщені 1-3 Б? групами. У більш конкретному варіанті вказані В! групи заміщені -МАВЗВ, оксо (50), ОВЗ або С.і-С3 алкілом, де вказані алкільні
Ф) групи заміщені -МВЗВ7. ко В іншому варіанті даного винаходу В! означає феніл, заміщений піролідин-1-ілом, де вказаний піролідин-1-іл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з: оксо, ціано, трифторметилу, 60 трифторметокси, -МЕ75025859, -О2МЕ ЗВ, -С(О)В3, -С(Ф0)Ов3, -«МЕ!сС(ФОв5, -МЕ!С(ОВ, -С(О)МАЗвЕ, -МАЗ Я, -ОВ3 і С4-Сіо алкілу; і 2! означає -ОБЗ, Конкретніше, К!! означає 4-піролідин-1-ілметилфеніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з: оксо, ціано, трифторметилу, трифторметокси, -Мв"8025859, -;02МвЗвВи -С(ОВ3, -сС(0)ов3, -«Мви'с(Ф0О85, -Ммв'с(оОвВУ, «(ОМ -МАЗвВ", «ОВ і С1-С10 б алкілу; і В! означає -ОБЗ. Більш конкретно, Б!!! приєднаний за положенням 5 бензімідазольного фрагмента сполуки формули 1 і означає -ОБ3. Більш конкретно, Б!! приєднаний за положенням 5 бензімідазольного фрагмента сполуки формули 1 і означає 2-метоксіетокси.
В іншому варіанті даного винаходу КЕ означає піролідин-1-ілу або піперидин-1-іл, вказаний ЕК" необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з: оксо, ціано, трифторметилу, трифторметокси, -МВ'80289, -5805МВЗв! -сС(0)83, -С(0)Ов3, -Ммв'с(0)О85, -МВ'С(ОВ3, -С(О)МАеЗвВ?, -МВЗВ", -ОВЗ ії
С.-С.ралкілу. Більш конкретно, В! означає піролідин-1-іл або піперидин-1-іл, заміщений -МАЗВХ, і необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з: оксо, ціано, трифторметилу, трифторметокси, -МК780289, -502МвЗв? -с(0)В3, -с(0)ов3, -мМмв'с(ов9, -Ммв'є(вВ, -сС(оОМеЗв, 0 -МВЗВ?, «ОЗ і С.і-Сзралкілу; і В! означає -ОВЗ. Більш конкретно, Б! приєднаний за положенням 5 бензімідазольного фрагмента сполуки формули 1 і означає -ОВЗ, і ВЗ ї Б'9О обидва означають Н. Більш конкретно, К!! приєднаний за положенням 5 бензімідазольного фрагмента сполуки формули 1 і означає 2-метоксієтокси, і ВЗ і К7!9 обидва означають Н.
Переважні сполуки включають сполуки, вибрані з групи, що включає: (1). 1-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (2). 1-(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-ТН-бензоіїмід-азол-5-ол; (3)1-42-І5-(Піридин-2-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; (4)11-(2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)удиметиламін; (514-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Ібсензил)метиламін; (6ХХ4-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл!сензил)диметиламін; (7)Циклопропіл-/4-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|сензил)амін; (8) трет-бутил -14-І(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбСензил)амін; (9). 4--2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбСензил-амін; (10). 1-(2-(5-Етоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламін; с (11371-(2-(5-Етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)удиметиламін; о (12). 1-(2-(5-Трифторметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (13) 54-(2-(5-Етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|бСензил) метиламін; (14) Циклопропіл-/4-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| бензил) амін; (15) трет-бутил -14-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілІбензил) амін; ІС о) (16) 54-(2-(5-Етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|бСензил) диметиламін; (17). 1--2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-он; й (18). 1-І2-(5-Етоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-он; (ав) (19). 1-(2-(5-Етоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-ол; (20). трет-бутил-(1-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)амін; й (21) 41-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл) метиламін; ї- (22). 2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)-8-(1-окса-6-аза-спіро|(2.5|окт-6-іл)хінолін; (23) 4-Диметиламінометил-1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-ол; (24). 1-2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|-4-метил-амінометилпіперидин-4-ол; « (25) 4-Амінометил-1-(2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-ол; (26). 1-(2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піролідин-3-іламін; - с (27). 1-(2-бензоімідазол-1-ілхінолін-8-іл)піперидин-4-іламін; а (28). 1-(2-Імідазо|(4,5-в|піридин-3-ілхінолін-8-іл)піперидин-4-іламін; "» (29). 1-2-(5--4-Метоксифеніл)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; (30). 1--2-(5-Циклопропілметоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іламін; (31). 1-2-І5-(3-Диметиламінопропокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін; -і (32). 1-22-І5-(3-Амінопропокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)піперидин-4-іламін; сл (33). 1-2-І5-(-2-Диметиламіноетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; (34). 1-22-І5-(Піридин-4-ілметокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) піперидин-4-іламін; (ав) (35). 1-(2-(5-Бензилоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; сл 50 (36). 1-2-І5-(«Піридин-3-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/іпіперидин-4-іламін; (37). 1-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) піперидин-4-іламін; сл (38) Єтиловий ефір 1-(2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-карбонової кислоти; (39). 1-І2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-карбонова кислота; (40) 4-Диметиламінометил-1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-ол; (41). М/1-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл) ацетамід; (42) М/1-(2-(5-Циклопропілметоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іл) ацетамід; о (43). 1-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іліпіперидин-4-ол; іме) (44) 11-(2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл) сечовина; (45) 4-Амінометил-1-2-(5-(піридин-2-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-ол; 60 (46). Циклопропіл-(1-(2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперидин-4-іл)амін; (47). (1-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл/піперидин-4-іл)удиметиламін; (48). 1-2-І5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл)уметиламін; (49). (1-42-І5--3-Диметиламінопропокси)бензоїімідазол-1-іліхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл)удиметиламін; (50). 71-(2-(5-Циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)у метиламін; 65 (51). 71-(2-(5-Циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)у диметиламін; (52). 2-Аміно-М(1-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іл)ацетамід;
(53). (3)-2-Аміно-М(1-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл)пропіонамід; (54). (К)-2-Аміно-М-(1-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в8-іл)у піперидин-4-іл)пропіонамід; (55). 2-Аміно-М(1-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іл)ізобутирамід; (56). 1-(1-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-іламіно)-2- метилпропан-2-ол; (57). (1-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-іл)піридин-2-ілметиламін; (58). (1-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іліпіперидин-4-іл)піридин-3 -ілметиламін; (59). 4-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл) фенол; (60). 12-(4-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/уфенокси) етил|диметиламін; 70 (61). 2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8- піперазин-1-ілхінолін; (62). 12-(4-2-(5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілі)хінолін-8-іл)упіперазин-1-іл)летил| диметиламін; (63). 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-піридин-2-шшетилпіперазин-1-іл)хінолін; (64). 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-піридин-3-ілметилпіперазин-1-іл)хінолін; (65) 2-Аміно-1-(4-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілі)хінолін-8-іл) піперазин-1-іл)-2-метилпропан-1! -он; (66) (5)-2-Аміно-1-(4-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл) піперазин-1-іл) пропан-1-он; (67). (К)-2-Аміно-1-(4-(2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл) піперазин-1-іл)/пропан-1-он; (68). 2-Аміно-1-(4-(2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)у піперазин-1-іл)етанон; (69) (1-Аміноциклопропіл)-(4-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)/піперазин-1-іл) метанон; (70) 2-(4-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл/іпіперазин-1-іл) етил амін; (72). 3-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-ілу -3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-іламін; (73). (5)-1--2-І5-(2-Метоксіетокси)бенеоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піролідин-3-іламід; (74) (К)-1-2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоитдазол-1-іліІхінолін-8-іл) піролідин-3-іл амін; (75). 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)-8-піридин-3З-ілхінолін; (76). 2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоїмідазол-1-іл|-8-(б-метокси-піридин-З-іл) хінолін; сч (77) Метиловий ефір 4-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) бензойної кислоти; (78). 1-2-І5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)-4-метилпіперидин-4-іламін; і) (79). 1-(2-(6,7-Дигідро-5,8-діокса-1,3-діазацикло-пента|Б|Інафталін-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (80). 2-11-І(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-!Н-бензо-імідазол-5-ілокси) етанол; (81). 4-Циклопропіламінометил-1-12-І5-(2-метоксіетокси)бензо-імідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-ол; ю зо (82) Диметиламід 1-І8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5- сульфонової кислоти; (83). 1-(2-(6-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламін; о (84) 1-(2-(5,6- Диметоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іламін; о (85) 2-Диметиламіно-1-(4-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоїімід-азол-1-іліІхінолін-8-іл) піперазин-1-іл)етанон; (86). 1-(2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|-А4-метилпіперидин-4-ол; о (87) (4-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл) бензил) диметиламін; ї- (88). (4-12-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл) бензил) метиламін; (89). 2-І5-(-2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8--4-морфолін-4-ілметилфеніл) хінолін; (90). 2-14--2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)бензиламіно)етанол; (91). 4-42-І5-(2-Метоксіетокси)бенвоїімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) бензиламін; « (92). 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4- піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін; з с (93) 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл| -8-(4- піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін; . (94) 2-(5-(2- Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)| -8-(4- піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін; и?» (95). 1--4-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1 -іл)хінолін-8-іл)у бензил)цис-піролідин-3,4-діол; (96). кК,К-(1-(4--2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)бензил)транс-піролідин-3,4-діол); (97). 1-(4-2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)бензил) піролідин-3-ол; -І (98). К-(1-(4--2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)бензил) піролідин-3-ол); (99). 5-(1-(4-2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)бензил) піролідин-3-ол); о (100). 1-(4-72-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|хінолін-8-іл)/бензил) азетидин-3-ол; о (101). 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІ|-8-(4--4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл/)хінолін; (102) трет-бутиловий ефір 4-(4-2-(5-(2-метоксіетокси)бензо-імідазол-1-іл)хінолін-8-іл) о бензил)піперазин-1-карбонової кислоти, с (103) трет-бутиловий ефір (1-(4-22-(5-(2-метоксіетокси)бензо-імідазол-1-іл)хінолін-8-іл)бензил)піперидин-4-іл|Ікарбамінової кислоти; (104). 1-(4--2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)бензил) піперидин-4-іламін; (105). (1-2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл/піперидин-4-іл)уметанол; (106). (1-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іліпіперидин-4-ілметил)метиламін;
Ф) (107). 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4--4-метилпіперазин-1-ілметил)піперидин-1-іліхінолін; ка (108). (1-42-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл/упіперидин-4-ілметил)диметиламін/ (109). 1-(1-2-(5-(-2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1 -іл)хінолін-8-іл)у піперидин-4-ілметил)піролідин-3-ол; во (110). 3-(1-42-(5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1 -ілІхінолін-8-іл) піперидин-4-іл)метиламін; (111). 1-2-І5--2-Диметиламіноетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)-4-метилпіперидин-4-ол; (112). 1-2-І5--2-Диметиламіноетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл) піперидин-4-ол; (113). 8,8-(1-(4-2-І5-(2-Метоксіетоксибензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)бензил) транс-піролідин-3,4-діол); (114). 4-42-І5-(3-Амінопропокси)бензоїімідазол-1-іліІхінолін-8-ілуфенол; 65 (115) 4--2-І5--3-Диметиламінопропокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)у фенол; (116). 1-(2-(5-Фенілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін;
(117). 1-(2-(5-Піридин-4-ілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іламін; (118). 1--2-І5-(3-Метоксифеніл)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; (119) 1-(2-(5- Піридин-3-ілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл) піперидин-4-іламін; (120). 1--2-І5-(6-Метоксипіридин-3-іл)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/піперидин-4-іламін; (121). 1--2-І5-(4-Амінометилфеніл)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; (122) Метиловий ефір 4-(11-І(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5-іл)бензойної кислоти; (123) 4-11-І(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-!Н-бензо- імідазол-5-іл) фенол; (124) Метиловий ефір 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-карбонової кислоти; 70 (125) Метиловий ефір 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-карбонової кислоти; (126) (2-Диметиламіноетил)амід 2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-карбонової кислоти; (127) Метиловий ефір 2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-карбонової кислоти; (128). (2-(5-Циклопропілметоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піролідин-1-ілметанон; (129). (2-(5-Циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| морфолін-4-ілметанон; (130). (2-(5-Циклопропілметоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-1-ілметанон; (131) (3-Амінопіролідин-1-іл)-І(2-(5-циклопропілметокси-бензоіїмідазол -1-іл)хінолін-8-іл)метанон; (132) 8-Алілокси-2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін; (133) 72-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілокси) етил) метиламін; (134) 12-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-в8-ілокси|етил) диметиламін; (135). 2-(2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-ілокси| етиламін; (136) тригідрохлорид 1-(2-І5-(3-Морфоліноетокси)-1Н-бензімідазол-1-іліІхінолін-8-ілІ|піперидин-4-іламіну; (137). 1-Ц2-І5-(3-Морфоліноетокси)-1Н-бензімідазол-1-іліІхінолін-8-ілІ|піперидин-4-іламінтригідрохлорид; (138). 5-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл) (1,3,41 оксадіазол-2-іламін; (139) Етил 1-(8-(4-амінопіперидин- 1-іл)хінолін-2-ілІбТензімідазол-5-карбоксилат; сч (140). 1-І(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-ілІбТензімідазол-5-карбонова кислота; (141) М(4-Морфоліно)етил-1-І8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл| бензімідазол- 5 -карбоксамід; і) (142). 4-11-І(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-!Н-бензо-імідазол-5-іл) бензальдегід; (143). 1-2-І5--4-Метиламінометилфеніл)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в8-іл)у піперидин-4-іламін; (144). 1-42-І5--4-Диметиламінометилфеніл)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)у піперидин-4-іламін; ю зо (145). 1-(2-5-(2-(2-Метилімідазол-1-іл)етокси|бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)піперидин-4-іламін і (146). 1-(2-15-(2-І1,2,4|ТГріазол-1-іл-етокси)бензоімідазол-1-ілхин олин-8-іл) піперидин-4-іламін, о і фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати вищезгаданих сполук. о
Згідно з даним винаходом переважні сполуки включають сполуки, вибрані з групи, що включає: (1). 1-(2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; о (2). 1-(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоімідазол-5-ол; ї- (3). 1-42-І5-(Піридин-2-ілметокси)бензоїімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперидин-4 -іламін; (4) 11-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл) диметиламін; (5) 14--2-(5- Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбГСензил) метиламін; (6) 14--2-(5- Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбГСензил) диметиламін; « (10) 1-(2-(5- Етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іламін; з с (11) 71-(2-(5- Етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іл) диметиламін; . (13) 44-(2-(5- Етоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Ібсензил) метиламін; и?» (16) 44-(2-(5- Етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|бсензил) диметиламін; (21) 411--2-(5- Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл) метиламін; (23) 4- Диметиламінометил-1-І(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл) хінолін-8-іл| піперидин-4-ол; -І (24). 1-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|-4- метил-амінометилпіперидин-4-ол; (25) 4-Амінометил-1-(2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-ол; о (29). 1-2-(5--4-Метоксифеніл)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; о (30). 1-(2-(5- Циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іламін; (31). 1-42-І5-(3-Диметиламінопропокси)бензоїімідазол-1-іліхінолін-8-іл) піперидин-4-іламін; о (32). 1-2-І5-(3-Амінопропокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; сп (33). 1-2-І5-(-2-Диметиламіноетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; (34). 1-2-І5-(Піридин-4-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/іпіперидин-4-іламін; (35). 1-(2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іламін; (36). 1-2-І5-(«Піридин-3-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/іпіперидин-4-іламін; (37). 1-42-І5-(2- Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін;
Ф) (40) 4-Диметиламінометил-1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл) хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-ол; ка (45) 4-Амінометил-1-12-І(5-(піридин-2-ілметокси)бензоїімід-азол-1-іліхінолін-8-іл) піперидин-4-ол; (47). 1-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-іл)удиметиламін; во (48). 1-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл) метиламін; (49). (1-42-І5-(3-Диметиламінопропокси)бензоїімідазол-1-іліхінолін-8-іл)у піперидин-4-ілдиметиламін; (50). (1--2-(5-Циклопропілметоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іл) метиламін; (51) 41--2-(5-Циклопропілметоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іл) диметиламін; (57). 1-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл) піридин-2-ілметиламін; 65 (58). (1-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-іл)піридин-3-ілметиламін; (59) 4- 12-І5-(2- Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-ілуфенол;
(60). 12-(4-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/уфенокси) етил|диметиламін; (61). 2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8- піперазин-1-ілхінолін; (62). 12-(4-2-(5-(-2-Метоксіетокси)бензоїмідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперазин-1-іл)- етил|диметиламін; (65) 2-Аміно-1-(4-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл) піперазин-1 -іл)-2- метилпропан-1 -он; (66) (5)-2-Аміно-1-(4-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) піперазин-1 -іл)упропан-1 -он; (67) (5)-2-Аміно-1-(4-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) піперазин-1 -іл)упропан-1 -он (68) 2-Аміно-1-(4-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) піперазин-1 -іл)етанон; (70). 2-(4--2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперазин-1-іл)етиламін; 70 (72). 3-2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)-3-азабіцикло/3.1.0)гекс-6б-іламін; (74). 1-2-І5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)-4-метилпіперидин-4-іламін; (79). 1-(2-(6,7-Дигідро-5,8-діокса-1,3-діазациклопента!|р| нафталін-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (80). 2-11-І(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензо- імідазол-5-ілокси)етанол; (84). 1-(2-(5,6-Диметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іламін; (87) (4-22-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1 -іл)хінолін-8-іл) бензил) диметиламін; (88) (4-22-(5-(2- Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) бензил) метиламін; (90). 2-(4-2-І5-(2- Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) бензиламіно)етанол; (91) 4-2-(5-(2- Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілі)хінолін-8-іл) бензиламін; (92) 2-І5-(2- Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4- піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін; (93) 2-(І5-2- Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4- піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін; (94) 2-І5-(2- Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4- піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін; (95). 1-(4-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)бензил)-цис-піролідин-3,4-діол; (96) К, К-(1-(4-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) бензил)транс-піролідин-3,4-діол); (97) 1-(4- 12-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) бензил) піролідин-3-ол; сч (98). К-(1-(4-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл) бензил) піролідин-3-ол); (99). 5-(1-(4-2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)бензил) піролідин-3-ол); і) (100). 1-(4--2-(5-(2- Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл) бензил) азетидин-3-ол (101). 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІ|-8-(4--4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл/)хінолін; (103). 1-(4- 42-І(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)у бензил)піперидин-4-іламін; ю зо (105). (1-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іліпіперидин-4-іл) метанол; (106). (1--2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-ілметил) метиламін; о (107). 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4--4-метилпіперазин-1-ілметил)піперидин-1-іліхінолін; о (108). (1-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілі)хінолін-8-іліпіперидин-4-ілметил)диметиламін; (109). С-(1-22-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)/піперидин-4-іл)метиламін; о (113). 8,8-(1-(4-2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл) бензил)транс-піролідин-3,4-діол); ї- (115) 4--2-І5--3-Диметиламінопропокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)у фенол; (116). 1-(2-(5-Фенілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (117) 1-(2-(5-Піридин-4-іл-бензоіїмідазол -1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-і л амін; (118). 1--2-І5-(3-Метоксифеніл)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; « (119). 1-(2-(5-Піридин-3-ілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іламін; з с (1203. 1--2-І5-(6-Метоксипіридин-3-іл)бензоімідазол-1-ілі)хінолін-8-іл) піперидин-4-іламін; . (121). 1--2-І5-(4-Амінометилфеніл)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) піперидин-4-іламін; и?» (122) Метиловий ефір 4-71-(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-1Н-бензоімідазол-5-іл) бензойної кислоти; (123) 4-11-І(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-!Н-бензо- імідазол-5-іл) фенол; (136) тригідрохлорид 1-Ї (2-І5-"3-Морфолінозтокси)||-1Н-бензімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) | піперидин-4-іламіну; -І (139) Етил 1-(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл| бензімідазол-5-карбоксилат; (141) М(4-Морфоліно)етил-1-(8-(4-амінопіперидин-1-іл) хінолін-2-іл| бензімідазол-5-карбоксамід; о (143). 1-2-І5--4-Метиламінометилфеніл)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в8-іл)у піперидин-4-іламін; о (144). 1-42-І5--4-Диметиламінометилфеніл)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)у піперидин-4-іламін; (145). 1-(2-5-(2-(2-Метилімідазол-1-іл)етокси|бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)піперидин-4-іламін і о (146). 1-2-(5-(2-(1,2,41Тріазол-1-ілетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) піперидин-4-іламін сп і фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати вищезгаданих сполук.
Винахід відноситься також до фармацевтичної композиції для лікування гіперпроліферативного порушення у ссавців, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної бБ солі, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятний носій.
В одному з варіантів вказана фармацевтична композиція призначена для лікування ракової пухлини, такої як (Ф) злоякісна пухлина головного мозку, легенів, сквамозних клітин, сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, ка молочної залози, голови, шиї, нирок, яєчників, передміхурової залози, товстої кишки, стравоходу, яєчок, жіночих статевих органів або щитовидної залози. У іншому варіанті вказана фармацевтична композиція бо призначена для лікування не злоякісного гіперпроліферативного порушення, такого як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестеноз, або лікування простати (наприклад, доброякісної гіпертрофії передміхурової залози (ВРН)).
Винахід відноситься також до фармацевтичної композиції для лікування панкреатиту або хвороби нирок (включаючи проліферативний гломерулонефрит і хворобу нирок, викликану діабетом) у ссавців, яка включає бе терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятний носій.
Винахід відноситься також до фармацевтичної композиції для попередження імплантації бластоцитів у ссавців, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятний носій.
Винахід відноситься також до фармацевтичної композиції для лікування захворювань, пов'язаних з утворенням і розвитком судин або розвитком кровоносних судин у ссавців, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули 71 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятний носій. У одному з варіантів вказана фармацевтична композиція призначена для лікування хвороби, вибраної з групи, що включає: розвиток кровоносних судин в пухлинах, хронічне запальне захворювання, такий у як ревматоїдний артрит, атеросклероз, шкіряні захворювання, такий як псоріаз, екзема і склеродермія, діабет, діабетичну ретинопатію, сетинопатію раннього віку, вікову дегенерацію жовтої плями, гемангіому, гліому, меланому, саркому Капоши і оваріальну карциному, рака молочної залози, легені, підшлункової залози, передміхурової залози, ободової кишки і епідермісу.
Винахід також відноситься до способу лікування гіперпроліферативного порушення у ссавців, який включає /5 введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату. В одному з варіантів вказаний спосіб відноситься до лікування ракової пухлини, такої як злоякісна пухлина головного мозку, сквамозних клітин, сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, стравоходу, передміхурової залози, прямої кишки, легень, нирок, яєчників, яєчок, жіночих статевих органів або щитовидної залози. У іншому варіанті вказаний спосіб
Відноситься до лікування не злоякісного гіперпроліферативного порушення, такого як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестеноз, або лікування простати (наприклад, доброякісної гіпертрофії передміхурової залози (ВРН)).
Винахід також відноситься до способу лікування гіперпроліферативного порушення у ссавців, який включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично сч прийнятної солі, проліків або гідрату в поєднанні з протипухлинним засобом, вибраним з групи, що включає: мітотичні інгібітори, алкілуючі засоби, антиметаболіти, інтеркалюючі антибіотики, інгібітори факторів і) зростання, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічну реакцію у відповідь, антигормони, інгібітори розвитку кровоносних судин і антиандрогени.
Винахід також відноситься до способу лікування панкреатиту або хвороби нирок у ссавців, який включає ю зо введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату. о
Винахід також відноситься до способу запобігання імплантації бластоцитів у ссавців, який включає введення о терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату. о
Винахід також відноситься до способу лікування захворювань, пов'язаних з утворенням і розвитком судинабо М розвитком кровоносних судин у ссавців, який включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату. У одному з варіантів вказаний спосіб призначений для лікування захворювань, вибраних з групи, що включає: розвиток кровоносних судин в пухлинах, хронічні запальні захворювання, такий як ревматоїдний артрит, атеросклероз, шкіряні « захворювання, такий як псоріаз, екзема і склеродермія, діабет, діабетичну ретинопатію, ретинопатію раннього з с віку, вікову дегенерацію жовтої плями, гемангіому, гліому, меланому, саркому Капоши і оваріальну карциному, . рака молочної залози, легені, підшлункової залози, передміхурової залози, ободової кишки і епідермісу. и?» У число пацієнтів, яких можна лікувати сполуками формули 1 або фармацевтично прийнятними солями, проліками або гідратами вказаних сполук згідно з способами за даним винаходом, входять, наприклад, пацієнти
З таким діагнозом, як псоріаз, рестеноз, атеросклероз, ВРН, рак легені, рак кісток, СММІ, рак підшлункової -І залози, рак шкіри, рак голови і шиї, шкіряна або внутрішньоочна меланома, рак матки, рак яєчника, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунка, рак ободової кишки, рак молочної залози, тестикулярні, гінекологічні о пухлини (наприклад, саркома матки, карцинома маточних труб, карцинома ендометрію, карцинома шийки матки, о карцинома піхви або карцинома вульви), хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної 5р бистеми (наприклад, рак щитовидної залози, паращитовидної залози або наднирок), саркома м'якої тканини, рак о уретри, рак статевого члена, рак передміхурової залози, хронічний або гострий лейкоз, дитячі тверді пухлини, сп лімфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирок або сечоводу (наприклад, ниркова карцинома клітин, карцинома ниркової миски), або пухлини центральної нервової системи (наприклад, первинна лімфома ЦНС, пухлини спинного мозку, гліоми стовбура мозку або гіпофизарні аденоми).
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для інгібування аномального зростання клітин, яка включає деяку кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або (Ф) пролікв в поєднанні з деякою кількістю хіміотерапевтичних засобів, де загальна кількість сполуки, солі, ка сольвату або проліків і хіміотерапевтичного засобу ефективна для інгібування аномального зростання клітин.
Багато які хіміотерапевтичні засоби відомі в цей час з рівня техніки. В одному з варіантів хіміотерапевтичний бр засіб вибраний з групи, що включає: мітотичні інгібітори, алкілуючі засоби, антиметаболіти, інтерполюючі антибіотики, інгібітори факторів зростання, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, біологічні модифікатори реакцію у відповідь, антигормони, наприклад, антиандрогени.
Винахід також відноситься до способу інгібування аномального зростання клітин у ссавців або лікування гіперпроліферативного порушення, вказаний спосіб включає введення ссавцеві деякої кількості сполуки 65 формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або проліків в поєднанні з променевою терапією, де кількість сполуки, солі, сольвату або проліків в поєднанні з променевою терапією ефективна для інгібування аномального зростання клітин або лікування гіперпроліферативного порушення у ссавців. Способи здійснення променевої терапії відомі з рівня техніки і вказані способи можуть бути використані у вказаній вище комплексній терапії. Введення сполуки за винаходом при вказаній комплексній терапії може бути визначене відповідно до даного опису.
Вважається, що сполуки формули 1 можуть додавати аномальним клітинам велику чутливість при лікуванні опроміненням з метою знищення і/або придушення зростання вказаних клітин. Отже, даний винахід також відноситься до способу підвищення чутливості аномальних клітин ссавців при лікуванні опроміненням, який включає введення ссавцеві деякої кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або 7/0 сольвату, або проліків в кількості, ефективній для підвищення чутливості аномальних клітин при лікуванні опроміненням. Кількість сполуки, солі або сольвату у вказаному способі може бути визначена відповідно до описаних способів встановлення ефективних кількостей вказаних сполук.
Даний винахід відноситься також до способу інгібування аномального зростання клітин у ссавців і до фармацевтичної композиції для інгібування аномального зростання клітин у ссавців, що включає деяку кількість 7/5 сполуки формули 1, її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, проліків або міченого ізотопом похідного і деяка кількість однієї або більше речовини, вибрані з групи, що включає засоби проти розвитку кровоносних судин, інгібітори передачі сигналу і антипроліферативні засоби.
Засоби проти розвитку кровоносних судин, такі як інгібітори ММР-2 (матрикс-металопротеїнази 2), інгібітори ММР-9 (матрикс-металопротеїнази 9) і СОХ-ІЇ (циклооксигенази ІІ), можуть бути використані в 2о поєднанні із сполученням формули 1 і фармацевтичними композиціями, що описуються. Приклади корисних інгібіторів СОХ-І включають СЕГЕВЕЕХ'М (алекоксиб), валдекоксиб і рофекоксиб. Приклади корисних інгібіторів матрикс-металопротеїнази описані в (МУО 96/33172 (опублікована 24 жовтня 1996), УМО 96/27583 (опублікована 7 березня 1996), європейській патентній заявці Мо. 97304971.1 (подана 8 липня 1997), європейській патентній заявці Мо. 99308617.2 (подана 29 жовтня 1999), УМО 98/07697 (опублікована 26 лютого с 1998), МО 98/03516 (опублікована 29 січня 1998), МО 98/34918 (опублікована 13 серпня 1998), УМО 98/34915 (опублікована 13 серпня 1998), УМО 98/33768 (опублікована б серпня 6 1998), УМО 98/30566 (опублікована 16 і9) липня 1998), європейській патентній заявці 606046 (опублікована 13 липня 1994), європейській патентній заявці 931788 (опублікована 28 липня 1999), МО 90/05719 (опублікована 31 травня 1990), МО 99/52910 (опублікована 21 жовтня 1999), МО 99/52889 (опублікована 21 жовтня 1999), МО 99/29667 (опублікована 17 червня 1999), ю міжнародній патентній заявці РСТ Мо. РСТ/1898/01113 (подана 21 липня 1998), європейській патентній заявці
Мо. 99302232.1 (подана 25 березня 1999), патентній заявці Великобританії Мо 9912961.1 (подана З червня 1999), о попередній патентній заявці США Мо. 60/148464 (подана 12 серпня 1999), патенті США 5863949 (виданий 26 ав! січня 1999), патенті США 5861510 (виданий 19 січня 1999) і європейській патентній заявці 780386 (опублікована 25 червня 1997), приведені в даному описі в повному об'ємі як посилання). Переважними інгібіторами ММР-2 і о ММР-9 є інгібітори, що мають низьку активність або не активні при інгібуванні ММР-1. Більш переважними є ті інгібітори, які селективно інгібують ММР-2 і/або ММР-9 відносно інших матрикс-металопротеїназ (тобто, ММР-1,
ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 ії ММР-13).
Деякими специфічними прикладами інгібіторів ММР, корисних за даним винаходом, є АС-3340, КО 32-3555, «
КЗ13-0830 і сполуки, перераховані в наступному списку: 1). 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідрокси-карбамоїлциклопентил) аміно|Іпропіонова кислота; - с 2) гідроксіамід /З-екзо-3-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл-аміно)-8-оксабіцикло/|3.2.1|октан-3-карбонової й кислоти; "» З) гідроксіамід (2, З3К)-1-І4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфоніл -З-гідрокси-З3-метилпіперидин-2-карбонової кислоти; 4) гідроксіамід 4-І4--4-фторфенокси)бензолсульфоніл-аміно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти; -І 5) 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|)-(1-гідрокси-карбамоїлциклобутил) аміно|Іпропіонова кислота; 6) гідроксіамід 4-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніл-аміно) тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; і-й 7) гідроксіамід (К)-3-І(4-(4- хлорфенокси)бензолсульфоніл-аміно) тетрагідропіран-3 -карбонової кислоти; ав! 8) гідроксіамід (2, 50. ЗК)-1-І4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-метилпіперидин-2-карбонової кислоти; і-й 9) 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|)-(1-гідроксикарбамоїл-1-метилетил) аміно|Іпропіонова кислота; сл 10). 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл)-(4-гідрокси-карбамоїлтетрагідропіран-4-іл)яаміно|Іпропіонова кислота; 11) гідроксіамід /З-екзо-3-І4--4-хлорфенокси)бензолсульфоніл-аміно)-8-оксабіцикло/|3.2.1|октан-3-карбонової
КИСЛОТИ; 12) тгідроксіамід /З-ендо-3-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл-аміно|-8-оксабіцикло!|3.2.1|октан-3-карбонової о кислоти і ко 13) гідроксіамід (К)-3-І4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніл-аміно)| тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти; і фармацевтично прийнятні солі і сольвати вказаних сполук. во Інші засоби проти розвитку кровоносних судин, включаючи інші інгібітори СОХ-П і інші інгібітори ММР, також можуть бути використані за даним винаходом.
Сполуки формули 1 можуть також бути використані разом з інгібіторами передачі сигналу, такими як агенти, здатні інгібувати відповідь ЕСЕК (рецептора епідермального фактора зростання), такими як антитіла до ЕСЕК, антитіла до ЕСЕ і молекули, що є інгібіторами ЕСЕК; інгібіторами МЕСЕ (васкулярного фактора ендотеліального 65 Зростання), такими як рецептори МЕСЕ і молекули, які можуть інгібувати МЕС; і інгібіторами рецептора егрВ2, такими як органічні молекули або антитіла, зв'язуючі рецептор егоВ2, наприклад, НЕЕСЕРТІМ "М (|бСепепіесн,
Іпс. ої Зоцій Зап Егапсізсо, Са|йогпіа, ОБА).
Інгібітори ЕСЕК описані, наприклад, в (МО 95/19970 (опублікована 27 липня 1995), МО 98/14451 (опублікована 9 квітня 1998), УМО 98/02434 (опублікована 22 січня 1998) і патенті США 5747498 (виданий 5 травня 1998), і вказані речовини можуть бути використані за даним винаходом, як описано тут, ЕСЕК-інгібуючі агенти включають, але не обмежуючись ними, моноклональні антитіла С225, анти-ЕСЕК 22Марв (ІтсСіопе
Зувіетв Іпсогрогаїед ої Мем/ МогК, Мем МогкК, ОБА) і АВХ-ЕСЕ (Абдепіх апіібоду) сполуки 20-1839 (Авігалепеса),
ВІВХ-1382 (Военгіпдег ІпдеІНеіт), МОХ-447 (Медагех Іпс. ої АппападаїЇе, Мем дегвеу, ОБА) і ОЇ Х-103 (Мегск Со. ої М/піепоцзе Зіайоп, Мем дегзеу, ОА), МКСТО-310 (Мепіесп Кезеагсі) і ЕСЕ злитий токсин (Зегадеп Іпс. ої 7/0. НорКіпюп, Маззаспизецез)). Вказані і інші ЕСЕК-інгібуючі агенти можуть бути використані за даним винаходом.
Інгібітори МЕСЕ, наприклад І|ЗО-5416 і 50-6668 |Зидеп Іпс. ої Зоцій Зап Егапсізсо, СаІйогпіа, ОБАЇ, також можуть бути об'єднані із сполукою за даним винаходом. Інгібітори МЕСЕ описані, наприклад, в УУО 99/24440 (опублікована 20 травня 1999), міжнародній патентній заявці РСТ/В99/00797 (подана З травня 1999), в УМО 95/21613 (опублікована 17 серпня 1995), МУО 99/61422 (опублікована 2 грудня 1999), патенті США 5834504 (виданий 10 листопада 1998), УМО 98/50356 (опублікована 12 листопада 1998), патенті США 5883113 (виданий 16 березня 1999), патенті США 5886020 (виданий 23 березня 1999), патенті США 5792783 (виданий 11 серпня 1998), УМО 99/10349 (опублікована 4 березня 1999), МО 97/32856 (опублікована 12 вересня 1997), УМО 97/22596 (опублікована 26 червня 1997), УМО 98/54093 (опублікована З грудня 1998), УМО 98/02438 (опублікована 22 січня 1998), УМО 99/16755 (опублікована 8 квітня 1999) і МУО 98/02437 (опублікована 22 січня 1998), приведених в 2о даному описі в повному об'ємі як посилання. Іншими прикладами деяких специфічних інгібіторів МЕСЕ, що використовуються за даним винаходом, є ІМ862 |Суїтап Іпс. ої КігКІапа, УУазпіпдіоп, ОА; ІМО-1С11 моноклональне антитіло, анти-МЕСЕ моноклональне антитіло від Сепепіесй, Іпс. ої Боцій Зап Нгапсізсо,
Саїйогпіа; і оангіозим, синтетичний орибозим від Кіролуте (Воцідег, Соіогадо) і Спігоп (ЕтегуміЇе,
Саїїйогпіа)). Вказані і інші інгібітори МЕСЕ можуть бути використані за даним винаходом, як описано вище. сч
Інгібітори ЕгЬВ2 рецептора, такі як ЗУУ-282974 (СіІахо МУеїсоте ріс) і моноклональні антитіла АК-209
ІАгопех РПагптасеціїсаІв Іпс. ої Те УуУоодіапаз, Техаз, ОЗАЇ, ії 28-1 (СНпігоп), можливо, крім того, об'єднані із (8) сполукою за винаходом, наприклад, інгібітори, вказані в (МУО 98/02434 (опублікована 22 січня 1998), МО 99/35146 (опублікована 15 липня 1999), МО 99/35132 (опублікована 15 липня 1999), УМО 98/02437 (опублікована 22 січня 1998), УМО 97/13760 (опублікована 17 квітня 1997), МО 95/19970 (опублікована 27 липня 1995), патенті ю
ЄША 5587458 (виданий 24 грудня 1996) і патенті США 5877305 (виданий 2 березня 1999), приведені в даному описі в повному об'ємі як посилання. Інгібітори ЕгЬВ2 рецептора, що використовуються за даним винаходом, о описані також в попередній патентній заявці США Мо. 60/117341, поданої 27 січня 1999, і в попередній о патентній заявці США Мо. 60/117346, поданої 27 січня 1999, приведені в даному описі в повному об'ємі як посилання. Сполуки, інгібуючі рецептор ЕгЬВ2, і речовина, описана у вказаних вище патентних заявках РСТ о
США, патентах США і попередніх патентних заявках США, також як інші сполуки і речовини, які інгібують ї- рецептор ЕГЬВ2ї, можуть бути використані згідно з даним винаходом із сполукою за даним винаходом.
Сполука за винаходом може також бути використана з іншими агентами, корисними для лікування аномального зростання клітин або ракової пухлини, що включають, але не обмежуючись ними, агенти, здатні посилювати протипухлинні імунні реакції, такі як антитіла до СТІ А4 (цитотоксичному лімфоцитарному антигену « 4) 1 інші агенти, здатні блокувати СТІ А4; ії антипроліферативні агенти, такі як інгібітори з с фарнезилпротеїнтрансферази, і інгібітори АМВЗ, такі як антитіло до АМВЗ Мігахіп, і інгібітори АМВ5, і тому . подібні. Специфічні антитіла до СТІ А4, які можуть бути використані за даним винаходом, включають антитіла, и?» описані в попередній патентній заявці США 60/113647 (подана 23 грудня 1998), представлені в даному описі в повному об'ємі як посилання, однак і інші антитіла до СТІ А4 можуть бути використані за даним винаходом.
Сполуки формули 1 і їх фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати можуть також, кожний незалежно, -І бути використані в паліативній не допоміжній/додатковій терапії для полегшення симптомів, що викликаються вказаними вище хворобами, а також симптомів, пов'язаних з аномальним зростанням клітин. Вказана терапія о може бути монотерапією або поєднуватися з хіміотерапією і/або імунотерапією. о Винахід також відноситься до способу одержання сполуки формули 1.
Терміни "аномальне зростання клітин" і "гіперпроліферативне порушення" використовуються в даному описі о як взаємозамінні. сп "Аномальне зростання клітин", як використано в даному описі, якщо не обумовлено особливо, означає зростання клітин, що відбувається незалежно від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного інгібування). Поняття включає аномальне зростання: (1) пухлинних клітин (пухлин), яких ов проліферують шляхом експресії мутованої тирозинкінази або понадекспресії рецепторної тирозинкінази; (2) доброякісних і злоякісних клітин інших проліферативних захворювань, при яких спостерігається активація
Ф) аберантної тирозинкінази; (4) будь-яких пухлин, яких проліферують за допомогою рецепторної тирозинкінази; (5) ка будь-яких пухлин, яких проліферують шляхом активації аберантної серин/греонінкінази; і (6) доброякісних і злоякісних клітин інших проліферативних захворювань, при яких спостерігається активація аберантної бо серин/тгреонінкінази.
Термін "лікування (в значенні піддавати впливу)", як використано в даному описі, якщо не обумовлено особливо, означає вилікування, полегшення, придушення прогресування або попередження порушення або стану, до якого вказаний термін застосовується, або одного або більше симптомів вказаного захворювання або стану. Термін "лікування (в значенні процесу)", як використано в даному описі, якщо не обумовлено особливо, 65 означає застосування лікування, де поняття "лікування" визначено безпосередньо вище.
Термін "Ме" означає метил, "Ег" означає етил і "Аса" означає ацетил.
Термін "галоген", як використано в даному описі, якщо не обумовлено особливо, означає фтор, хлор, бром або йод. Переважними галогенними групами є фтор, хлор і бром.
Термін "алкіл", як використано в даному описі, якщо не обумовлено особливо, включає насичених одновалентних вуглеводневих радикалів з лінійними, розгалуженими або циклічними складовими (включаючи конденсовані, сполучені місточковим зв'язком і спіроциклічні радикали) або комбінацію вищеперелічених груп.
Щоб алкільна група мала циклічні радикали, група повинна містити, щонайменше, три атоми вуглецю.
Термін "циклоалкіл", як використано в даному описі, якщо не обумовлено особливо, включає циклічні алкільні радикали, де алкіл приймає вказані вище значення. Використання терміну "циклоалкіл" не треба 7/0 тлумачити як обмеження терміну "алкіл" тільки нециклічними радикалами.
Термін "алкеніл", як використано в даному описі, якщо не обумовлено особливо, включає алкільні радикали, що мають, щонайменше, один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де алкіл приймає вказані вище значення, і включає Е і 2 ізомери вказаних алкенільних радикалів.
Термін "алкініл", як використано в даному описі, якщо не обумовлено особливо, включає алкільні радикали, /5 що мають, щонайменше, один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де алкіл приймає вказані вище значення.
Термін "алкокси", як використано в даному описі, якщо не обумовлено особливо, включає О-алкільні групи, де алкіл приймає вказані вище значення.
Термін "арил", як використано в даному описі, якщо не обумовлено особливо, включає органічний радикал, одержаний з ароматичного вуглеводню шляхом видалення одного водню, такий як феніл або нафтил.
Термін "4-10--ленний гетероциклічний радикал", як використано в даному описі, якщо не обумовлено особливо, включає ароматичні або неароматичні гетероциклічні групи, що містять від одного до чотирьох гетероатомів, кожний з яких вибраний з О, З і М, де кожна гетероциклічна група має 4-10 атомів в циклічній системі, і за умови, що цикл вказаної групи не містить двох сусідніх атомів О або 5.
Неароматичні гетероциклічні групи включають групи, що мають тільки 4 атоми в своїй циклічній системі, а сч ов ароматичні гетероциклічні групи повинні мати, щонайменше, 5 атомів в своїй циклічній системі. Гетероциклічні групи включають бензоконденсовані циклічні системи. і)
Прикладом 4-членной гетероциклічної групи є азетидиніл (одержаний з азетидину). Прикладом 5-членної гетероциклічної групи є тіазоліл, і прикладом 10-ч-ленної гетероциклічної групи є хінолінил. Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є: піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, му зо тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, що) оксазепинил, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2-піролініл, З-піролініл, індолініл, о 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіцикло!|3.1.О)гексаніл, Щео,
З-азабіцикло|4.1.0)гептаніл, азабіцикло|2.2.2| гексаніл, ЗН-індоліл і хінолізиніл. Прикладами ароматичних ї- гетероциклічних груп є піридиніл, імідазоліл, пирімідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоїндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тиадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, « бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. Спірорадікали, які з с також входять в рамки об'єму даного визначення, включають 1-окса-6б-аза-спіро|(2.5|окт-б-іл. Вказані вище в
Й описі групи, як похідні перераховані вище групи, можуть бути С-приєднаними або М-приєднаними там, де це и?» можливе. Наприклад, групою, похідною від піролу, може бути пірол-1-іл (М-приєднаний) або пірол-З-іл (С-приєднаний). Далі, групою, похідною від імідазолу, може бути |імідазол-1-іл (М-приєднаний) або імідазол-З-іл (С-приєднаний). Прикладом гетероциклічної групи, де 2 вуглецевих атоми циклу заміщені оксо (5-0) -І групами, є 1,1-діоксотіоморфолініл.
Фраза "фармацевтично прийнятна сіль (солі)", як використано в даному описі, якщо не обумовлено особливо, о включає солі кислотних або основних груп, які можуть бути присутніми в сполуках формули 1. Сполуки формули о 1, що є за своєю природою основними, здатні утворювати широкий ряд солей з різними неорганічними або органічними кислотами. Кислотами, які можуть бути використані для одержання фармацевтично прийнятних о кислотно-адитивних солей вказаних основних сполук формули 1, є кислоти, що створюють нетоксичні сп кислотно-адитивні солі, тобто, солі, що містять фармацевтично прийнятні аніони, такі як ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едисилат, естолат, езилат, етилсукцинат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, (Ф) мукат, напзилат, нітрат, олеат, оксалат, памоат (ембонат), пальмітат, пантофенат, фосфат/дифосфат, ка полігалактуронат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодод і валерат. Оскільки окрема сполука за даним винаходом може включати більше однієї кислотної або основної бо Групи, сполуки за даним винаходом можуть містити одну, дві або три солі в одній сполуці.
Ті сполуки за даним винаходом, які є за своєю природою кислотними, здатні утворювати солі основ з різними фармацевтично прийнятними катіонами. Приклади вказаних солей включають солі лужних металів і лужноземельних металів і, зокрема, солі сполук за даним винаходом з кальцієм, магнієм, натрієм і калієм.
У сполуках формули 1, де використовуються такі терміни, як (СВ "ЕЗ)» або (СВ/В?5)У, Вл ії 5 можуть 65 змінюватися з кожною ітерацією т або Її вище 1. Наприклад, коли т або г дорівнює 2, терміни (СВ ЕЗ)т або (свв); можуть дорівнювати -«СНоСН»- або -СН(СНз)С(СНоСНаз) (СНоСНоСН»5)-, або будь-якому числу подібних радикалів, що підпадають під визначення Ві в.
Деякі сполуки формули 1 можуть мати асиметричні центри і тому існувати в різних енантіомерних формах.
Вважається, що всі оптичні ізомери і стереоїізомери сполук формули 1 і їх суміші входять в об'єм даного винаходу. Відносно сполук формули 1, винахід включає використання рацемату, однієї або більше енантіомерних форм, одну або більше діастереомерних форм, або їх сумішей. Сполуки формули 1 можуть також існувати у вигляді таутомерів. Даний винахід відноситься до використання всіх подібних таутомерів і їх сумішей.
Винахід, що розглядається, також включає мічені ізотопами сполуки, які ідентичні сполукам, що описуються формулою 1, але при тому, що один або більше атомів заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, 70 яке відрізняється від атомної маси або масового числа звичайно існуючих в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введені в сполуку за винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, 19С, с, 15М, 180, 170, ЗР, 32р, 355, 18рі, 3621, відповідно. Сполуки за даним винаходом, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук або вказаних проліків, що містять вказані вище ізотопи і/або ізотопи інших атомів, входять в об'єм даного винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки за даним 75 винаходом, наприклад, сполуки, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як Зі 14, корисні для аналізу на розподіл лікарських засобів і/або субстрату в тканинах. Тритовані, тобто УН, і які містять вуглець-14, тобто, "С, ізотопи особливо переважні через легкість їх одержання і виявлення. Крім того, заміщення важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто Н, може дати деякі терапевтичні переваги, що виражаються в більшій метаболічній стійкості, наприклад, більшому періоді напіврозпаду іп мімо, або знижених потребах в лікарському засобі, отже, може бути переважно при деяких обставинах. Мічені ізотопами сполуки формули 1 за даним винаходом і їх проліки звичайно можуть бути одержані виконанням способів, представлених на приведених нижче схемах і/або у прикладах і препаративних методиках, заміною не утримуючого ізотопну мітку реагенту на легко доступний мічений ізотопом реагент.
Даний винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що містять проліки сполук формули 1, і способи с лікування проліферативних порушень або аномального зростання клітин шляхом введення проліків сполук о формули 1. Сполуки формули 1, що мають вільні аміно-, амідо-, гідроксильні або карбоксильні групи, можуть бути перетворені в проліки. Проліки включають сполуки, в яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків ковалентно сполучені через амідний або складноефірний зв'язок з вільною аміно-, гідроксильною групою або групою карбонової о кислоти сполук формули 1. Амінокислотні залишки включають, але не обмежуючись ними, 20 поширених в ю природі амінокислот, що звичайно означаються символами з трьох букв, а також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, о цитрулінгомоцистеїн, гомосерин, омітин і метіонінсульфон. Винахід охоплює також додаткові типи проліків. ду
Наприклад, можуть бути одержані похідні вільних карбоксильних груп, такі як аміди або алкілові ефіри. Похідні 3о вільних гідроксильних груп можуть бути одержані використанням груп, що включають, але не обмежуючись ними, - гемісукцинати, складні ефіри фосфорної кислоти, диметиламіноацетати і фосфорилоксиметилоксикарбоніли, як стисло викладено в Адмапсей Огид ЮОеїїмегу Кеміємув, 1996/ 19, 115. Включаються також карбаматні проліки гідроксильних і аміногруп, якими є карбонатні проліки, складні сульфонатні ефіри і складні сульфатні ефіри « гідроксильних груп. Включаються також похідні гідроксильних груп у вигляді простого (ацилокси)метилового і (ацилокси)етилового ефіру, де адильною групою може бути складний алкіловий ефір, необов'язково заміщений З с групами, що включають, але не обмежуючись ними, просту ефірну, аміно і карбокислотну функціональності, або "» де ацильною групою є вказаний вище ефір амінокислоти. Проліки вказаного типу описані в У. Мед. Спет. 1996, " 39, 10. Вільні аміни можуть також бути перетворені в аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Всі вказані пролікарські фрагменти можуть включати, але не обмежуючись ними, просту ефірну, аміно- і карбокислотну функціональності. -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 1 й но. м с МО. и . --4 У | -Е
АВ
2 п З А
Мо, дя з х 2 5 720 д'х вс М п Гм Пе) М ак ОС ня ч
З т де в В 4 Кк Ге) ю н, | ю
Го вх Й М Шо | о ух 5 сп д" в. М. ю » до 9 | я я Х | р ї- - с ;» 1 щі є но те с в" іх іх д" хх М и о веаХ | р Агли д р я М я ді / НМА бою 1 Де з дрил або гетероарил
Хахмабос (Ф) ко
СХЕМА 1А 25 п
НО. им но м мн т 70 - - в 7 7 2 ВЕ " зі
МО, вч ще х
Мо, Х 5 20 в" х В ц ОВп вп й У - денне 25 Кк яй А в! в 4А ГИ о
Х й або С ою 30 Мн, | Уа, Ве, ОТ ю ч Н й й із. вх м. Іс) 35 їч- в ве) й Кк 7 в З с з щ 45 с о с 50 сл (Ф. то
СХЕМА 18
Н ц п а На. им | Шин
З 7 -
Кк 2 КЕ з зв'ї! г. мо, щ хх: М або С ч5 п"
БА
Кк 2 з зл и Є с
З і) в й | - в Г- в8А (Й о
І
СХЕМА 2 й
Шо в но! У ї- ли т. ль одеенава : - ЕЕ - с Ге Кк! --х я :» 10 ву 11 щ 45 с (ав) й с? Ме " св) М й
Й (У г Шк Ся "СО --Ж -- - , (Ф) й 12 є те 13 й; то 20 Ак - арил або гетероарнл х-Мс
СХЕМА З ше ле " | ще 70 й З М. в вх М м. ' х | - т р Х о 7 п --Е й І
І: то "м 15
МУ «х арил або гетероцикл
Х-СабомМ
СХЕМА 4 се ге)
Ь й ю п а М є Ї питан пані
Кк й в р в! В Хх | - , - 16 / 47 « - с :з» 1
Нв но У-«чке -І ій м в! о Хж Сабо мМ сі в" хх р! М д" С іх сл в хі І ро ; в" х | -
М чі Гм в о КІ 18 ко бо б5
СХЕМА 5 о. АХ и й іс. сс Кос ? й т 22. Кк 20 241 ра о р о 23 В ю 7 у х СІ або Ве ви о
ІС їм- « - с з щ 45 п. о с 50 сп (Ф) ю
СХЕМА 6 й МО, чг" , м шо во й до Кк ї В -24 ци Кк Не - ; ів 23 з В
Ух С, В
Ві 11 дк" в М 10 Х | ' х | см 2 В А - в ї- ; вВ' в во 260000 лілабонмвадя 25 о оХеМабос зо Ш-ч че я о
Аг - арил або гетероарил В щ М сх ою
Х | ї- ко й а д 1 « - с з -І 1 (ав) с 50 сл (Ф. ко бо б5
СХЕМА 7 х Х но у 70 | ру палантин | р ХХ п С, ВІ зга по" ; т5 КИ з Кк х 28 1
Кк М им ч ю І о ю
К. о «в) ю ї- « ші с з щ 45 1 («в) сло о сл
Ф) іме)
СХЕМА 8
У її - "ви з ді В
Ха: МабосС ві п но! " к й м. ел - 10 Х | й 1 Х
КЕ , е "- ді сч і зо о р ю
В, ю
ІС) | і - в х ро т я ч с Докладний опис винаходу а Основні способи синтезу, які можуть бути вказані в зв'язку з одержанням сполук за даним винаходом, "» представлені в патенті США 5990146 (виданий 23 листопада 1999) (У/агпег-Іатрег Со.) і опублікованій патентній заявці РСТ УУО 99/16755 (опублікована 8 квітня 1999) (Мегск 4 Со.). Вказані вище патент і патентна заявка представлені в даному описі в повному об'ємі як посилання. -і Схема 1 ілюструє синтез сполук формули 1. На стадії 1 діол формули 2 піддають взаємодії з сл триалкілсилілхлоридом або триалкілсилілтрифторметансульфонатом (таким як трет-бутилдиметилсиліл) в присутності відповідної органічної основи, такої як імідазол або піридин, в органічному розчиннику, такому як (ав) дихлорметан (ДХМ) при температурі в межах від -782С до 459, переважно, при температурі навколишнього сл 50 середовища, протягом 1-12 годин, одержуючи сполуку формули 3. На стадії 2 сполуку формули З піддають взаємодії з трифлатуючим реагентом і основою, такою як М-фенілбіс(трифторметансульфонімід) і гідрид натрію, сл або трифторметансульфоновий ангідрид і 2,6-диметилпіридин, в безводному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ) або ДХМ при температурі в межах від -782С до температури навколишнього середовища, переважно, при температурі навколишнього середовища, протягом 1-12 годин, одержуючи сполуку формули 4. оо На стадії З сполуку формули 4 піддають взаємодії з аміном формули 5, переважно, Х-С, в присутності паладієвого каталізатора, такого як трис(дибензиліден-ацетон) дипаладій (0) або ацетат паладію), і основи,
Ф) такої як карбонат цезію або трет-бутоксид натрію, переважно, карбонат цезію, і паліадієвого ліганду, такого ю як 2,2" -біс (дифенілфосфіно)-1,1"-бінафтил (ВІМАР) або 1,2-бісідифенілфосфіно)етан (ОІРНОЗ), в розчиннику, такому як 1,4-діоксан або толуол, переважно, толуол, при температурі в межах від температури навколишнього 60 середовища до інтервалу 80-1052С, переважно, при 10592 протягом 1-48 годин. На стадії 4, одержану сполуку формули 6 відновлюють над паладієвим каталізатором, використовуючи або 1095 паладій на вугіллі, або 2095 гідроксид паладію на вугіллі, в присутності джерела водню, такого як гідразин, форміат амонію або мурашина кислота, в органічному розчиннику, такому як етанол або метанол, в присутності або у відсутності співрозчинника, такого як ТГФ, при температурі в інтервалі від температури навколишнього середовища до бо температури кипіння флегми протягом 1-24 годин, одержуючи сполуку формули 7.
На стадії 5 сполуку формули 7 піддають взаємодії з формамідинацетатом або мурашиною кислотою в органічному розчиннику, такому як 2-метоксіетанол, 1-бутанол, етанол або мурашина кислота, переважно в етанолі, при температурі в інтервалі від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно при температурі кипіння флегми, протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули 8. На стадії б сполуку формули 8 піддають взаємодії з трифлатуючим реагентом і основою, такою як
Мфенілбіс(трифторметан-сульфонімід) і гідрид натрію або триетиламін, в безводному органічному розчиннику, такому як ТГФ, в присутності або у відсутності співрозчинника, такого як диметилформамід (ДМФ), при температурі від -789С до температури навколишнього середовища, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин, одержуючи сполуку формули 9. 70 На стадії 7, у разі В! груп, які включають арильну або гетер об арильну групу (де Аг-арил або гетероарил), сполуку формули 9 піддають взаємодії над паладієвим каталізатором, таким як тетракис(трифенілфосфін)паладій(0), з відповідним органобораном (де 2-В(ОН)» або В(алкіл)»), органостананом (де 727-5п(алкілуз) або органоцинком (де 2-27п(галоген)). Коли 2-В(ОН)», основу, таку як фосфат калію, використовують в розчиннику, такому як 1,4-діоксан або 1,2-диметоксіетан, при температурі в 75 інтервалі від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно при температурі кипіння флегми, протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули 1. Коли 2-В(алкіл) », основу, таку як карбонат натрію, в присутності або у відсутності хлориду літію, використовують в системі розчинники, що включає етанол і воду, в присутності або у відсутності толуолу, при температурі в інтервалі від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно порядку 90 2С, протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули 1. Коли 2-5п(алкіл)з, в присутності або у відсутності основи, такої як фосфат калію, у відповідному органічному розчиннику, такому як толуол або 1,4-діоксан, використовуючи температуру в інтервалі від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно між 80-1002С, протягом 1-48 годин, одержують сполуку формули 1. Коли 7-2п(галоген), відповідний органічний розчинник, такий як ТГФ, 1,4-діоксан або 1,2-диметоксіетан, використовують при температурі в се інтервалі від -782С до температури кипіння флегми, переважно, між 20-452С, протягом 1-48 годин, з одержанням о сполуки формули 1. У випадку Б! з групою МЕРЕ, сполуку формули 9 піддають взаємодії з аміном НМЕ?В, використовуючи паладієвий каталізатор, такий як трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) або ацетат паладію, і основу, таку як карбонат цезію або трет-бутоксид натрію, переважно карбонат цезію, і паладієвий ліганд, такий як 2,2" -бісі(ідифенілфосфіно)-1, 1"-бінафтил (ВІМАР) або 1,2-біс(ідифенілфосфіно)етан (ОІРНОЗ5Б), в розчиннику, о такому як 1,4-діоксан, толуол і ксилол, переважно, толуол, при температурі в межах від температури ю навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно при температурі кипіння флегми, протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули 1. Сполуки формули 1 можуть мати захисні групи, такі як о
В", 8" або кУ-ОМе, які можуть бути видалені використанням стандартних умов, як описано в "Ргоіесіїме юю зе Сгоцрв бог Огдапіс Зупіпевів". Наприклад, В", КУ або Е9-ОМе можуть бути перетворені в В", ВЗ або ЕЗ-ОН М шляхом обробки трибромідом бору в органічному розчиннику, такому як ДХМ, при температурі в інтервалі від -717820 до 4523, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин.
Схема 1А ілюструє альтернативний синтез сполук формули 7. На стадії 1 діол формули 2 піддають взаємодії з бензилхлоридом або бензилбромідом, переважно, бензилбромідом, в присутності відповідної основи, такої як « 20 карбонат калію, карбонат натрію або карбонат цезію, в органічному розчиннику, такому як ДМФ, при температурі ш-в с в інтервалі від -782С до 1002С, переважно в інтервалі 60-802С, протягом 3-24 годин, одержуючи сполуку формули
ЗА. На стадії 2 сполуку формули ЗА піддають взаємодії з трифлатуючим реагентом і основою, такою як з М-феніл-бісс(трифторметансульфонімід) і гідрид натрію, або ангідрид трифторметансульфонової кислоти і 2,6-диметилпіридин, в безводному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ) або ДХМ при температурі в інтервалі від -789С до температури навколишнього середовища, переважно при температурі -і навколишнього середовища, протягом 1-12 годин, одержуючи сполуку формули 4А (де М-ОТІ). Альтернативно, сполуку формули ЗА піддають взаємодії з хлоруючим реагентом, таким як оксихлорид фосфору, тіонілхлорид о або оксалілхлорид, в органічному розчиннику, такому як ДХМ, 1,2-дихлоретан (ДХЕ) або хлороформ, при о температурі в межах від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно 5р при температурі кипіння флегми, одержуючи сполуку формули 4А (де М-СІ). Альтернативно, сполуку формули ЗА о піддають взаємодії з бронюючим реагентом, таким як оксибромід фосфору, в органічному розчиннику, такому як с ДХМ, 1,2-дихлоретан (ДХЕ) або хлороформ, при температурі в межах від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно при температурі кипіння флегми, одержуючи сполуку формули 4А (де М-Вг).
На стадії З сполуку формули 4А піддають взаємодії з аміном формули 5, переважно Х-С, в присутності паладієвого каталізатора, такого як трис(ідибензиліден-ацетон)дипаладій(0) або ацетат паладію(ІІ), і основи, (Ф, такої як карбонат цезію або трет-бутоксид натрію, переважно карбонат цезію, і паладієвого ліганду, такого як ка 2,2 -бісідифенілфосфіно)-1, 1'-бінафтил (ВІМАР) або 1,2-бісідифенілфосфіно)етан (ОІРНОЗ), в розчиннику, такому як 1,4-діоксан або толуол, переважно, толуол, при температурі в межах від температури навколишнього бр середовища до 1059С, переважно в межах 80-10592С, протягом 1-48 годин. На стадії 4 одержану сполуку формули 6бА відновлюють над паладієвим каталізатором, використовуючи або 1095 паладій на вугіллі, або 2090 гідроксид паладії на вугіллі, в присутності джерела водню, такого як форміат амонію, форміат триетиламонію або мурашина кислота, переважно, форміат амонію, форміат триетиламонію, в органічному розчиннику, такому як етанол (ЕН) або метанол (Меон), в присутності або у відсутності співрозчинника, такого як ТГФ, при б5 температурі в інтервалі від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно між 752 і температурою кипіння флегми, протягом 1-24 годин, одержуючи сполуку формули 7.
Схема 1В ілюструє альтернативний синтез сполук формули бА. На стадії 1 амінохінолін формули 28 піддають взаємодії з бензилхлоридом або бензилбромідом, переважно бензилбромідом, в присутності відповідної основи, такої як гідрид натрію або гідрид калію, в органічному розчиннику, такому як ДМФ/ТГФ або 1,2-диметоксіетан, при температурі в інтервалі від -782С до 659, переважно в межах 0-2592С, протягом 1-24 годин, одержуючи сполуку формули ЗВ. На стадії 2 сполуку формули ЗВ піддають взаємодії з бромароматичною сполукою формули 5А в присутності паладієвого каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон)ідипаладій(0) або ацетат паладію(П), переважно трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), і основи, такої як карбонат цезію або трет-бутоксид натрію, переважно трет-бутоксид натрію, і паладієвого ліганду, такого як 2,2 70 "біс(дифенілфосфіно)-1, 1-бінафтил (ВІМАР) або 1,2-бісідифенілфосфіно)етан (СІРНОБ5), переважно 2,2 -біс(дифенілфосфіно)-1, 1"-бінафтил (ВІМАР), в розчиннику, такому як 1,4-діоксан або толуол, при температурі в межах від температури навколишнього середовища до 105923, переважно в межах 80-10592С, протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули бА.
Схема 2 ілюструє синтез сполук формули 11. На стадії 1 сполуку формули 10 в стандартних умовах 75 алкілування обробляють електрофилом ву, де У може означати мезилат, тозилат, бром, йод і хлор, переважно бром або йод, і основою, такою як гідрид натрію, гідрид калію, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, переважно карбонат цезію, в органічному розчиннику, такому як ДМФ або ТГФ, переважно ДМФ, протягом 1-48 годин, в інтервалі температур від -782С до 8590. Сполуки, що визначаються формулою 11, можна також одержувати, виходячи з відповідної аміносполуки формули 5 за стадією З схеми 1 або стадії 2 схеми ТА. Альтернативно, сполуки, що визначаються формулою 11, можна також одержувати, виходячи з відповідної бромароматичної сполуки формули 5А за стадією 2 схеми 18.
Схема 2 ілюструє також синтез сполук формули 13, (де Аг означає арильну або гетероарильну групу). На стадії 2 сполуку формули 10 піддають взаємодії з трифлатуючим реагентом і основою, такою як
М-феніл-біс(трифторметансульфонімід) і гідрид натрію або трифторметансульфоновий ангідрид і піридин, в. СМ безводному органічному розчиннику, такому як ТГФ, в присутності або у відсутності співрозчинника, такого як о
ДМФ, при температурі в межах від -789С7 до температури навколишнього середовища, переважно, при температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин, одержуючи сполуку формули 12. На стадії 2 сполуку формули 12 піддають взаємодії над паладієвим каталізатором, таким як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), з відповідним органобораном (де 2-В(ОН)» або В(алкіл)»), органостананом іт) (де 2-5п(алкілуз) або органоцинком (де 727-2п(галоген)), Коли 2-В(ОН)», основа, така як фосфат калію, ю використовують в розчиннику, такому як 1,4-діоксан або 1,2-диметоксіетан, при температурі в інтервалі від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно при температурі кипіння о флегми, протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули 13. Коли 27-В(алкіл) », основу, таку як карбонат ю натрію, в присутності або у відсутності хлориду літію, використовують в системі розчинників, що включає етанол і воду, в присутності або у відсутності толуолу, при температурі в інтервалі від температури /ї- навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно порядку 90 С, протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули 13. Коли 7-5п(алкіл)з, в присутності або відсутності основи, такої як фосфат калію, у відповідному органічному розчиннику, такому як толуол або 1,4-діоксан, і при температурі в інтервалі від « температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно між 80-1002С, протягом 1-48 годин, одержують сполуку формули 13. Коли 7-2п(галоген), відповідний органічний розчинник, такий як не) с ТГФ, 1,4-діоксан або 1,2-диметоксіетан, використовують при температурі в інтервалі від -7892С до температури "з кипіння флегми, переважно, між 20-45292С, протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули 13. Сполуки формули 13 можуть мати захисні групи, такі як В!!, 29 або Е9-ОМе, які можуть бути видалені використанням стандартних умов, як описано в "Ргоїесіїме Сгоире ог Огдапіс Зупіпевів". Наприклад, К 7", КО або КУ-ОМе -і можуть бути перетворені в Е!!, 29 або КУ-ОН шляхом обробки трибромідом бору в органічному розчиннику, такому як ДХМ, при температурі в інтервалі від -7892С до 459С, переважно при температурі навколишнього о середовища, протягом 1-24 годин. Сполуки, що визначаються формулою 13, можна також одержувати, виходячи
І ав | з відповідної аміносполуки формули 5 за стадією З схеми 1 або стадією 2 схеми 1А. Альтернативно, сполуки, що визначаються формулою 11, можна також одержувати, виходячи з відповідної бромароматичної сполуки
Мн формули 5А за стадією 2 схеми 18. сп Схема З ілюструє синтез сполук формули 15 (де Му - арил або гетероцикл). На стадії 1 сполуку формули 14 піддають взаємодії з аміном НМеЗВ7 ї поновлюючим агентом, таким як ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, і оцтовою кислотою в органічному розчиннику, такому як метанол або етанол, і в присутності або у відсутності співрозчинника, такого як 1,2-дихлоретан, при температурі в інтервалі від 02С до
Ге! 802С, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин. Сполуки формули 15 юю можуть мати захисні групи, такі як КВ", КО або КУ-ОМе, які можуть бути видалені використанням стандартних умов, як описано в "Ргоїесіїме Сгоцре їог Огдапіс Зупіпевів". Наприклад, ВК !, КО або Б9-ОМе можуть бути во перетворені в В", ВЗ або ЕЗ-ОН шляхом обробки трибромідом бору в органічному розчиннику, такому як ДХМ, при температурі в інтервалі від -782С до 4593, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин. Сполуки, що визначаються формулою 15, можна також одержувати, виходячи з відповідного Аг7 або аміну МАЕ?В5 за стадією 7 схеми 1.
Схема 4 ілюструє синтез сполук формули 18. На стадії 1 сполуку формули 16 піддають взаємодії з б5 триметилсульфоніййодидом і основою, такою як гідрид натрію, в органічному розчиннику, такому як диметилсульфоксид (ДМСО) або ТГФ, при температурі в інтервалі від -78 «С до 659С, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин. Одержану сполуку формули 17 піддають взаємодії за стадією 2 з аміном МЕЗО в розчиннику, такому як ТГФ, метанол, етанол, вода, ДМФ, ДМСО або будь-якій комбінації з них, при температурі в межах від 09С до 1002С, переважно при 652С, в запаяній трубці, протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули 18. Сполуки формули 18 можуть мати захисні групи, такі як КТ, ВО або к9-ОМе, які можуть бути видалені використанням стандартних умов, як описано в "Ргоїесіїме
Сгоишрв бог Огдапіс Зупіпевів". Наприклад, В", КО або КЗ-ОМе можуть бути перетворені в К!!, ВУ або ВЗ-ОН шляхом обробки трибромідом бору в органічному розчиннику, такому як ДХМ, при температурі в інтервалі від -189С до 459С, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин. Сполуки, що визначаються формулою 18, можна також одержувати, виходячи з відповідного аміну МК в за стадією 7 схеми 1.
Схема 4 ілюструє також синтез з'єднання формули 19. На стадії 1 сполуку формули 16 піддають взаємодії з аміном НМАЗВ7 ї поновлюючим агентом, таким як ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, і /5 бцтовою кислотою в органічному розчиннику, такому як метанол, етанол, і в присутності або у відсутності співрозчинника, такого як 1,2-дихлоретан (ДХЕ), при температурі в інтервалі від 09 до 802С, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин. Сполуки формули 19 можуть мати захисні групи, такі як В", ВО або о-оМе, які можуть бути видалені використанням стандартних умов, як описано в "Рго(есіїме
Сгоишрв бог Огдапіс Зупіпевів". Наприклад, В", КО або КУ-ОМе можуть бути перетворені в К!!, ВУ або ВЗ-ОН шляхом обробки трибромідом бору в органічному розчиннику, такому як ДХМ, при температурі в інтервалі від -189С до 459С, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин. Сполуки, що визначаються формулою 19, можна також одержувати, виходячи з відповідного аміну МК 5в9 за стадією 7 схеми 1.
Схеми 5 і 6 ілюструють альтернативну схему синтезу сполуки формули 1. На стадії 1 броманілін2Оацилюють «М цинамілхлоридом в органічному розчиннику, такому як ДХМ або ТГФ, переважно ДХМ, в присутності органічної о основи, такої як піридин або триетиламін, переважно піридин, при температурі в інтервалі від -782С до 402С, переважно між 02 і 2593, протягом 1-24 годин, одержуючи сполуку формули 21. На стадії 2, сполуку формули 21 піддають взаємодії з сильною кислотою Л'юїса, такою як трихлорид алюмінію, в органічному розчиннику, такому як хлорбензол, при температурі в інтервалі від 252 до 1202С, переважно в інтервалі між 902 і 12020, о протягом 1-24 годин, одержуючи сполуку формули 22. На стадії З сполуку формули 22 піддають взаємодії з три ю флатуючим реагентом і основою, такою як М-фенілбіс(трифторметансульфонімід) і гідрид натрію, або трифторметансульфоновий ангідрид і 2,6-диметилпіридин, в безводному органічному розчиннику, такому як ТГФ - або ДХМ, при температурі в межах від -789С до температури навколишнього середовища, переважно, при (З температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин, одержуючи сполуку формули 23. 3о За схемою б сполуку формули 23, на стадії 1, піддають взаємодії з аміном формули 5, переважно, Х-С, в в присутності паладієвого каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) або ацетат паладіюції), і основи, такої як карбонат цезію або трет-бутоксид натрію, переважно, карбонат цезію, і паладієвого ліганду, такого як 2,27 -бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (ВІМАР) або 1,2-бісідифенілфосфіно)етан (ОІРНОБ), в « розчиннику, такому як 1,2-діоксан або толуол, переважно, толуол, при температурі в межах від температури - навколишнього середовища до 1059С, переважно в межах 80-1059С7, протягом 1-48 годин. На стадії 2, с одержану сполуку формули 24 відновлюють залізним порошком і хлоридом амонію в органічному розчиннику, з такому як етанол або метанол, в присутності або у відсутності співрозчинника, такого як вода, при температурі в інтервалі від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно при температурі кипіння флегми, протягом 1-24 годин, одержуючи сполуку формули 25. -1 395 На стадії З сполуку формули 25 піддають взаємодії з формамідинацетатом або мурашиною кислотою в органічному розчиннику, такому як 2-метоксіетанол, 1-бутанол, етанол або мурашина кислота, переважно в (9) етанолі, при температурі в інтервалі від температури навколишнього середовища до температури кипіння о флегми, переважно при температурі кипіння флегми, протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули 26. На стадії 4, у разі В! груп, які включають арильну або гетероарильну групу (де Аг-арил або гетероарил), сполуку о формули 26 піддають взаємодії над паладієвим каталізатором, таким як тетракис(трифенілфосфін)паладій(о), з сл відповідним органобораном (де 2-В(ОН)» або В(алкіл)»), органостананом (де 2-Зп(алкіл)з) або органоцинком (де 2-2п(галоген)). Коли 2-В(ОН)», основа, така як фосфат калію, використовують в розчиннику, такому як 1,4-діоксан або 1,2-диметоксіетан, при температурі в інтервалі від температури навколишнього середовища до бв Температури кипіння флегми, переважно при температурі кипіння флегми, протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули 1. Коли 2-В(алкіл)», основу, таку як карбонат натрію, в присутності або у відсутності (Ф) хлориду літію, використовують в системі розчинники, що включає етанол і воду, в присутності або у відсутності
Ге толуолу, при температурі в інтервалі від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно порядку 902, протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули 1. Коли 7-5п(алкіл)з в во присутності або у відсутності основи, такої як фосфат калію, у відповідному органічному розчиннику, такому як толуол або 1,4-діоксан і при температурі в інтервалі від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно між 80-1002С, протягом 1-48 годин, одержують сполуку формули 1.
Коли 2-2п(галоген), відповідний органічний розчинник, такий як ТГФ, 1,4-діоксан або 1,2-диметоксіетан, використовують при температурі в інтервалі від -782С до температури кипіння флегми, переважно, між 20-459С, 65 протягом 1-48 годин, одержуючи сполуку формули 1. У випадку Б з групою МЕУЕУ, сполуку формули 26 піддають взаємодії з аміном НМ, використовуючи паладієвий каталізатор, такий як трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) або ацетат паладію, і основу, таку як карбонат цезію або трет-бутоксид натрію, переважно карбонат цезію, і паладієвий ліганд, такий як 2,2 -біс(дифенілфосфіно)-1, 1'-бінафтил (ВІМАР) або 1,2-бісідифенілфосфіно)етан (ОІРНОЗ), в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, толуол і ксилол, переважно, толуол, коли УВГ і переважно ксилол, коли У-СіІ, при температурі в межах від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно при температурі кипіння флегми, протягом 1-72 годин, одержуючи сполуку формули 1. Сполуки формули 1 можуть мати захисні групи, такі як
В", в'Я або вЗ-ОМе, які можуть бути видалені використанням стандартних умов, як описано в "Ргоігесіїме
Сгоцрв бог Огдапіс Зупіпевів7". Наприклад, В", ВО або Е9-ОМе можуть бути перетворені в В", ВО або ЕЗ-ОН 70 шляхом обробки трибромідом бору в органічному розчиннику, такому як ДХМ, при температурі в інтервалі від -71820 до 452С, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин.
Альтернативно, сполука формули 26 може бути одержана із сполуки 22 в дві послідовні стадії, схематично представлені на схемі 7. На стадії 1 сполуку формули 22, де Х:-СІ, піддають взаємодії з оксихлоридом фосфору, тіонілхлоридом або оксалілхлоридом, переважно оксалілхлоридом, в присутності або у відсутності органічного 75 розчинника, такого як хлороформ або ДХЕ, переважно ДХЕ, при температурі в межах від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно при температурі кипіння флегми, протягом 1-24 годин, одержуючи сполуку формули 27. Коли Х-Вг, сполуку формули 22 піддають взаємодії з оксибромідом фосфору в присутності органічного розчинника, такого як хлороформ або ДХЕ, переважний хлороформ, при температурі в межах від температури навколишнього середовища до температури кипіння флегми, переважно при температурі кипіння флегми, протягом 1-24 годин, одержуючи сполуку формули 27. На стадії 2 сполуку формули 27, де Х-Вг або Сі, піддають взаємодії із сполукою формули 28 в органічному розчиннику, такому як ДМФ або 1-метил-2-піролідинон, в присутності або у відсутності основи, такої як гідрид натрію або натрійбіс(триметил-силіл)амід, при температурі в межах від температури навколишнього середовища до 1502С, переважно при 60-859С, коли використовують основу, і 15092С7, коли не використовують основу, Є протягом 1-24 годин, одержуючи сполуку формули 26. о
На стадії 1 схеми 8 сполуку формули 8 піддають взаємодії з електрофілом КУ, де У означає мезилат, тозилат, бромід, хлорид або йодид, і основою, такою як гідрид натрію, гідрид калію, карбонат калію, карбонат натрію або карбонат цезію, в розчиннику, такому як ДМФ, ТГФ, ДМСО або 1,2-диметоксіетан, при температурі в інтервалі від -782С до 652С, одержуючи сполуку формули 29. Сполуки формули 29 можуть мати захисні групи, М такіяк В", ВО або о-оМе, які можуть бути видалені використанням стандартних умов, як описано в "Рго(есіїме ю
Сгоишрв їог Огдапіс Зупіпевів". Наприклад, Кп, КУ або КУ-ОМе можуть бути перетворені в К!!, КО або ВЗ-ОН шляхом обробки трибромідом бору в органічному розчиннику, такому як ДХМ, при температурі в інтервалі від о -717820 до 4523, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин. юю
Також, схематично зображену на схемі 1 сполуку формули 9 на стадії 1 піддають взаємодії з монооксидом м вуглецю при тиску в інтервалі від атмосферного до 50 фунт/кв. дюйм (345кПа), переважно 5Офунт/кв. дюйм (345КкПа), в присутності органічної основи, такої як триетиламін, над паладієвим каталізатором, таким як ацетат паладію, з лігандом, таким як 1,3-бісбідифенілфосфіно)пропан, в розчиннику, такому як ДМФ, в присутності метанолу, одержуючи сполуку формули 30. На стадії 2 сполуку формули З0 піддають взаємодії із « 20 заздалегідь одержаним комплексом аміну НМЕЗВ" (або його гідрохлориду) з триметил алюмінієм в розчиннику, - с такому як ДХМ або ДХЕ, при температурі в інтервалі від 02С до температури кипіння флегми, одержуючи сполуку
Й формули 31. Сполуки формули 31 можуть мати захисні групи, такі як В !!, КЗ або КУ-ОМе, які можуть бути "» видалені використанням стандартних умов, як описано в "Ргоїесіме ОСгоцре їог Огдапіс Зупіпевів".
Наприклад, К 11, ро або Б9-ОМе можуть бути перетворені в В", ВО або Б9-ОН шляхом обробки трибромідом бору в органічному розчиннику, такому як ДХМ, при температурі в інтервалі від -782С до 4593, переважно при - температурі навколишнього середовища, протягом 1-24 годин. с Сполуки за даним винаходом можуть мати асиметричні вуглецеві атоми. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на окремі діастереомери на основі відмінностей в фізико-хімічних властивостях з використанням («в способів, відомих фахівцям в даній області, наприклад, шляхом хроматографії або фракціонованої кристалізації. с 50 Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерних сумішей в діастереомерну суміш за рахунок взаємодії з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), розділення діастереомерів і сл перетворень (наприклад, гідролізом) окремих діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Все вказані ізомери, включаючи діастереомерні суміші і чисті енантіомери, розглядаються як частина винаходу.
Сполуки формул 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31, що є основними за природою, здібні до утворення широкого ряду різних солей з різноманітними неорганічними і органічними кислотами. Незважаючи на те, що вказані солі о повинні бути фармацевтично прийнятними для введення тваринам, практично часто зручніше спочатку виділяти сполуки формули 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31 з реакційної суміші у вигляді фармацевтично прийнятної солі і потім ко просто перетворювати останні зворотно в сполуки, що є вільною основою, шляхом обробки лужним реагентом, і після цього перетворювати останню вільну основу в фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 60 Кислотно-адитивні солі основних сполук за даним винаходом легко одержують обробкою основної сполуки по суті еквівалентною кількістю вибраної неорганічної або органічної кислоти в середовищі водного розчинника або у відповідному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Необхідну тверду сіль легко одержують обережним випаровуванням розчинника. Необхідна кислотна сіль може бути також осаджена з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням до розчину відповідної неорганічної або органічної кислоти. 65 Ті сполуки формул 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31, які мають кислотну природу, здатні утворювати солі основ з різними фармацевтично прийнятними катіонами. Приклади вказаних солей включають солі лужних металів і лужноземельних металів, і, зокрема, солі натрію і калію. Всі вказані солі одержують загальноприйнятими способами. Хімічними основами, що використовуються як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основних солей за даним винаходом, є такі основи, які утворюють нетоксичні солі основ з кислотними сполуками формул 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31. Вказані нетоксичні солі основ включають солі, одержані з таких фармацевтично прийнятних катіонів, як натрій, калій, кальцій і магній, і т.д. Вказані солі легко можуть бути одержані обробкою відповідних кислотних сполук водним розчином, що містить необхідні фармакологічно прийнятні катіони, і потім випаровуванням одержаного розчину насухо, переважно при зниженому тиску.
Альтернативно, вказані солі можуть також бути одержані змішуванням розчинів кислотних сполук в нижчих 7/0 спиртах і необхідного алкоголяту лужного металу, і подальшим випаровуванням одержаного розчину насухо таким же чином, як описано вище. У обох випадках переважно використати стехіометричні кількості реагентів для упевненості в повноті проходження реакції і максимальних виходах необхідного кінцевого продукту. Оскільки окрема сполука за даним винаходом може включати більш, ніж одну, кислотну або основну групи, сполуки за даним винаходом можуть містити одну, дві або три солі в одному сполуці.
Активність сполук формул 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31 може бути оцінена наступним способом.
Загальний ЕГІЗА аналіз на РОТ кіназу
Використані наступні реагенти і основні розчини: аденозинтрифосфат (АТФ) Зідта, саї. ХА-2383 альбумін бичачої сироватки (ВЗА) Зідта, саї. й А-3294
РВЗ Дюльбекко (аРВ5) сСірсо-ВКЇ,, саї. 2414190-136
Махізогр пластинки Мипс, саї. Я 439454
Мас» Зідта, саї. ЯМ-1028
Полі-СІн-Туг (РОТ) Зідта, саї. Я. Р-0275 с
Субстрат ТМВ Місожеї! Кігкедаага 5 Регу, саї. Я 50-76-05
Тмжееп 20 Зідта, саї. ЯР-1379 і)
Антитіло НКР-РУБА О5І Рпагтасеціїіса!в5, Іпс.
Фосфорилюючий буфер (РВ): БОММ НЕРЕЗ, рН7,З3, 125мМ Масі, 24мМ Масі»; ю зо Промивний буфер (М/В): дРВ5 НО, 195 Тм'ееп 20 (поліоксіетилен-сорбітан) і блокуючий буфер: 395 ВБА, 0,0595
Тмееп 20 в аРВЗ5. юю
Методика аналізу: о (а) Для покриття пластинки, заповнюють пластинку Мипс Махізогр по 100мкл на ямку Полі-СІШ-Туг (РОТ), розбавленим аРВЗ (різні концентрації). Пластинку інкубують протягом ночі при 372. Потім супернатант РОТ що)
Зз5 Відкидають і пластинку тричі промивають промивним буфером. че (Б) Потім фермент РОСЕ розбавляють РВ до відповідної концентрації і додають 25мкл вказаного вихідного розчину на ямку. (с) Потім розбавляють АТФ (від вихідних 20мММ) до необхідної концентрації (0,5нМ-2мкМ) за допомогою РВ.
Реакцію фосфорилювання починають додаванням 25мкл розчину АТФ в кожну ямку пластинки для аналізу. « Інкубування продовжують біля 10 хвилин, струшуючи при кімнатній температурі. шщ с (4) Реакцію зупиняють відсмоктуванням реакційної суміші. Потім пластинку чотири рази промивають МВ. й (е) Антитіло НКР-РУБА розбавляють до відповідної концентрації блокуючим буфером. Потім додають по «» 5Омкл вказаного розчину на ямку з подальшим інкубуванням протягом 25-35 хвилин при кімнатній температурі.
Утримуючий антитіло розчин відстоюють і пластинку знову чотири рази промивають УУВ. (9 Міру взаємодії визначають, вимірюючи поглинання світла при 45О0нм. Спочатку створюють забарвлення -І додаванням розчину ТМВ 5Омкл на ямку, і дають реакції протікати до досягнення в ямці позитивних сигналів 00450 порядку 0,6-1,2 одиниць. Подальший вияв забарвлення припиняють додаванням 5Омкл на ямку 0,09М і-й НьЗО,). Контролями фону служать ямки без РОТ, але які містять всі інші компоненти. Як указано вище, о переважний ОО сигнал відповідає звичайно області 0,6-1,2 одиниць при практичній відсутності фону.
Активність іп мійго сполук за даним винаходом у відношенні інгібування рецептора РОСЕ Д може бути і-й визначена наступним способом. с Інгібування активності тирозинкінази може бути оцінено з використанням рекомбінантного ферменту в аналізі за вимірюванням здатності сполук інгібувати фосфорилювання екзогенного субстрату, полісіиТуг (РОТ,
ВЗідта "М, 4:11). Цитоплазмічний домен рецептора РОСЕР людини (амінокислоти 559-1106) |(Ізпікама, Е., єї аї. Маїцге 338: 557-562, 1989| експресують в 519 клітинах комах як глютатіон-З-трансфраза(С5Т)-злитого білка, використовуючи бакуловірусну систему експресії. Потім білок очищають від лізатів вказаних клітин, о використовуючи афінні колонки з глютатіонагарозои. іме) Випробування на фермент здійснюють в 96-ямкових планшетах, які покривають субстратом РОТ (0,625мМкг
РОТ на ямку). Випробувані сполуки розбавляють диметилсульфоксидом (ДМСО) і потім додають в планшети з 60 РОТ так, щоб кінцева концентрація ДМСО в пробі становила 1,695 (об./06.). Рекомбінантний фермент розбавляють фосфорилюючим буфером (50ММ Нерез, рН7,3, 125мМ Масі, 24мММ Масі»). Реакцію ініціюють додаванням АТФ до кінцевої концентрації 1ОмкМ. Після 10-хвилинної інкубації при кімнатній температурі, при струшуванні, реакційну суміш відстоюють і планшети промивають промивним буфером (РВ5-вміщуючим 0,190
Тмееп-20). Кількісний вміст фосфорильованого РОТ визначають шляхом інкубації з пероксидазою хрону (НЕР), 65 кон'югованою з антитілом РУ-54, (Тгапзаисіоп І арв), проявляючи ТМВ пероксидазою (ТМВ означає 3,3, 5,5 -тетраметилбензидин) і проявляючи за допомогою зчитуючого пристрою Віобай "М Місгоріае при 450ОнНМ.
Інгібування ферментативної активності кінази за допомогою випробуваної сполуки виявляють за зниженою спектральною поминальною здатністю, і концентрацію сполуки, необхідну для 5096 придушення сигналу (в умовах випробування), приводять як ІСво значення для випробуваної сполуки.
Для оцінки здатності сполук інгібувати РОСЕК р активність тирозинкінази для повнорозмірного білка, існуючого в клітинному контексті, можуть бути використані ендотеліальні клітини аорти свині (РАЕ), трансфіковані РОСЕКД людини (|МУезіегтагк, Вепої, еї а! РМАЗ 87, рр.128-132, 1990). Клітини висівають і залишають зв'язуватися з вмістом 9б-ямкових планшетів в тому ж середовищі (Нате Е12) з 1095 ЕВ5 (навколоплідною сироваткою теляти) протягом 6-8 годин. Клітини промивають, знову вводять живильне 70 середовище, що не містить сироватки, і залишають інкубуватися протягом ночі. Безпосередньо перед дозованим введенням сполуки клітини підгодовують живильним середовищем, що не містить сироватки. Випробувані сполуки, розчинені в ДМСО, розбавляють живильним середовищем (кінцева концентрація ДМСО 0,595 (об./об.)).
По закінченні 10-хвилинного інкубування, РОСЕ-ВВ (кінцева концентрація 10Онг/мл) додають до середовища і інкубують протягом 8 хвилин. Клітини промивають Нерез буферним сольовим розчином (НВ5БЗ5) і лізують в 5Омкл 75. НМТО буферного розчину (Нерез 20ММ, рН7,5, Мас! 150мММ, Тпйоп'/М Х-100 0,296, гліцерин 1095 плюс РМЗЕ (феніметилсульфонілфторид) 0,2ММ, пепстатин мкг/мл, лейпептин мкг/мл, апротонін мкг/мл, пірофосфат натрію 2мМ, ортованадат натрію 2мМ) і потім розбавляють 5Омкл НО розбавляючого буфера (Нерез 20мММ, рН7,5, гліцерин 1095, РМ5Е (феніметилсульфонілфторид) 0,2мММ, пепстатин імкг/мл, лейпептин мкг/мл, апротонін Тмкг/мл, пірофосфат натрію 2мММ, ортованадат натрію 2мММ). Міру фосфорилювання РОСЕК р вимірюють, використовуючи випробування ЕГІЗА. 96- ямкові, покриті білком Ргоїеіп А планшети, блокують зирегріоск (Ріегсе) і покривають 0,5мкг на ямку анти-РОСЕК р Р20 антитілом |Запіа Сти7, номер за каталогом 5О-339).
Всі непов'язані антитіла вимивають з планшетів перед тим, як додати клітинний лізат. Після інкубування протягом 2 годин при кімнатній температурі лізатів (5Омкл) з антитілом РОСЕК р, РОСЕКрД-пов'язаний с фосфотирозин визначають кількісно, проявляючи НЕР, кон'югованої з антитілом РУ-54, і ТМВ, як описано вище. г)
Здатність сполук інгібувати при умовах, що використовуються, РОСЕ-ВВ-стимульовану реакцію аутофосфорилювання на 5095, в порівнянні з РОСЕ-ВВ-стимульованими контролями, приводиться як ІС о/ со значення для випробуваної сполуки. Сполуки за даним винаходом, включаючи перераховані ниже приклади, при використанні вищезгаданої методики звичайно дають значення ІС со, то знаходяться в наступних межах: юю 41-1000нМ. ю
Випробування на активність за інгібуванням КОКЛ/ЕСЕ рецептора
Активність іп міго сполук за даним винаходом за інгібуванням КОКЛ/ЕСЕ рецептора може бути визначена о наступним способом. ю
Здатність сполук за даним винаходом інгібувати активність тирозинкінази може бути оцінена з використанням 32 рекомбінантного ферменту у випробуванні за вимірюванням здатності сполук інгібувати фосфорилювання - екзогенного субстрату, полісішТуг (РОТ, Відта "М, 41). Домен кіназ КОРА/ЕСЕ людини рецептора (амінокислоти 805-1350) експресують в 519 клітинах комах як глютатіон-З-трансфраза(з5Т)-злитого білка, використовуючи бакуловірусну систему експресії. Білок очищають від лізатів вказаних клітин, використовуючи афінні колонки з « глютатіонагарозою. Випробування на фермент здійснюють в 9б-ямкових планшетах, які покривають РОТ - 70 субстратом (0,625мкг РОТ на ямку). Випробувані сполуки розбавляють диметилсульфоксидом (ДМСО) і потім с додають в планшети з РОТ так, щоб кінцева концентрація ДМСО в пробі становила 1,695 (об./об.). з» Рекомбінантний фермент розбавляють фосфорилюючим буфером (50ММ Нерез, рН7,3, 125мМ Масі, 24мМ
МасІі»). Реакцію ініціюють додаванням АТФ до кінцевої концентрації ТОмМмкМ. Після З0-хвилинної інкубації при кімнатній температурі, при струшуванні, реакційну суміш відстоюють і планшети промивають промивним буфером (РВ5З-утримуючим 0,195 Тмееп-20). Кількість фосфорильованого РОТ визначають шляхом інкубації з і НЕР, кон'югованої (НКР означає пероксидазу хрону) з антитілом РУ-54, (Ттапздисіоп І арв), проявляючи ТМВ ос пероксидазою (ТМВ означає 3,3, 5,5 -тетраметилбензидин), і взаємодію оцінюють кількісно за допомогою о зчитуючого пристрою Віобадй'М Місгоріаїе при 450нМ. Інгібування ферментативної активності кінази за допомогою випробуваної проявляючи виявляють по зниженою спектральною проглинальною здатністю, і 1 20 концентрацію сполуки, необхідну для 5095 придушення сигналу (в умовах випробування), приводять як ЇС во сп значення для випробуваної сполуки.
Для оцінки здатності сполук інгібувати активність КОК тирозинкінази для повнорозмірного білка, існуючого в клітинному контексті, можуть бути використані ендотеліальні клітини аорти свині (РАЕ), трансфіковані КОК людини |ММаКепрегдег еї аї., У. ВіоЇї. Спет. 269:26988, 1994). Клітини висівають і залишають зв'язуватися з 59 вмістом 96-ямкових планшетів в тому ж середовищі (Нат'з Е12) з 1095 ЕВЗ (навколоплідний сироваткою теляти).
ГФ) Потім клітини промивають, знову вводять живильне середовище, яке не містить сироватки, що включає 0,190 7 (об./06.) альбумін бичачої сироватки (В5А), і залишають інкубуватись протягом 24 годин. Безпосередньо перед дозованим введенням сполуки клітини підгодовують живильним середовищем, що не містить сироватки, (без
ВЗА). Випробувані сполуки, розчинені в ДМСО, розбавляють живильним середовищем (кінцева концентрація бо ДМСО 0,595 (об./об.)). По закінченні 2-годинного інкубування, МЕСЕ 65 (кінцева концентрація 5Онг/мл) додають до середовища і інкубують протягом 8 хвилин. Клітини промивають і лізують в НМТО буферному розчині (Нерез 20мММ, рнН7,5, масі 150мМ, ТИійоп'"М Х-100 0,296, гліцерин 1095, РМБЕ (феніметилсульфонілфторид) 0,2мММ, пепстатин мкг/мл, лейпептин 1мкг/мл, апротонін мкг/мл, пірофосфат натрію 2мМ, ортованадат натрію 2мММ). 65 Міру фосфорилювання КОК вимірюють, використовуючи випробування ЕГІЗА. 96-ямкові планшети покривають 1мкг на ямку козячим антитілом кролячого антитіла. Непов'язане антитіло вимивають з планшета і дільниці, що залишилися, блокують Зирегріоск буферним розчином (Ріегсе) перед додаванням анти-йК-1 С-20 антитіла (0,5мкг на планшет, бапіа Стги). Всі непов'язані антитіла вимивають з планшетів перед тим, як додати клітинний лізат. Після інкубування протягом 2 годин лізатів з ЯК-1 антитілом, КОК-пов'язаний фосфотирозин визначають кількісно, проявляючи НЕР, кон'югованої з антитілом РУ-54, і ТМВ, як описано вище. Здатність сполук інгібувати МЕОСЕ-стимульовану реакцію аутофосфорилювання на 5095, в порівнянні з
МЕСРЕ-стимульованими контролями, приводиться як ІСво значення для випробуваної сполуки.
Введення сполук за даним винаходом (тут і далі "активна сполука (сполука)") може бути ефективним при будь-якому способі, що дає можливість доставки сполук до дільниці впливу. Вказані способи включають 7/0 пероральні способи, інтрадуоденальні способи, парентеральну ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну або вливання), місцеве і ректальне введення.
Кількість активної сполуки, що вводиться залежить від вимагаючого лікування суб'єкта, важкості порушення або стану, швидкості введення, розподілу сполуки і приписів, що встановлюється лікуючим лікарем. Однак, ефективна доза складає в межах приблизно від 0,001 до 10Омг на кг масу тіла на день, переважно, порядку 1-35мг/кг/день, у вигляді разової або розділеної загальної дози. Для людини масою 7Окг дана кількість повинна складати порядку 0,05-7г/день, переважно, порядку 0,2-2,5г/день. У деяких випадках рівні доз нижче нижньої межі вищезгаданого інтервалу можуть виявитися більш ніж адекватними, тоді як в інших випадках можуть бути використані ще більші дози, що не викликають небажаного побічного ефекту, за умови, що вказані підвищені дози спочатку розділені на декілька невеликих доз для прийому протягом дня.
Активна сполука може використовуватися для незалежної терапії або може включати один або більше інших протипухлинних засобів, вибраних, наприклад, з групи, що включає; мітотичні інгібітори, наприклад, вібрастин; алкілуючі засоби, наприклад, цис-платин, карбоплатин і циклофосфамід; антиметаболіти, наприклад, 5-фторурацил, цитозинарабінозид і гідроксисечовина, або, наприклад, один з переважних метаболітів, описаних в європейській патентній заявці Мо.239362, такий як с дв М(5-ІМ(З,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-6-ілметил)-М-метиламіно)-2-теноїл)-І-глутамінова кислота; інгібітори фактора зростання; інгібітори клітинного циклу; інтеркалюючі антибіотики, наприклад, адріаміцин і і) блеоміцин; ферменти, наприклад, інтерферон; і антигормони, наприклад, антиестрогени, такі як Моїмадех "М (тамоксифен), або, наприклад, антиандрогени, такі як Сазодех тМ (2 -ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3-(трифторметил) пропіон-анілід). Вказане спільне ку зо лікування може здійснюватися одночасним, послідовним або роздільним дозованим введенням індивідуальних компонентів, що використовуються для лікування. юю
Фармацевтична композиція може, наприклад, існувати в формі, відповідній для перорального введення, такій о як таблетка, капсула, пілюля, порошок, склади уповільненого вивільнення, розчин, суспензія, для парентеральної ін'єкції такій, як стерильні розчини, суспензія або емульсія, для місцевого застосування, в о такій формі як мазь або крем, або для ректального введення у вигляді супозиторію. Фармацевтична композиція ї- може існувати в дозованих лікарських формах, відповідних для окремого введення точно певних доз.
Фармацевтична композиція може включати загальноприйнятий фармацевтичний носій або наповнювач і сполука за винаходом як активний інгредієнт, крім того, вказана композиція може включати інші лікарські і фармацевтичні засоби, носії, допоміжні засоби і т.д. «
Характерні приклади форм для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук пт») с в стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або декстрози. Вказані дозовані форми можуть, якщо потрібно, містити буферний розчин. ;» Відповідні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду і різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції можуть, якщо потрібно, містити додаткові інгредієнти, такі як коригенти,
Зв'язуючі речовини, наповнювачі і тому подібне. Так, для перорального введення можуть бути використані -І таблетки, що містять різну наповнювачі, таку як лимонна кислота, разом з різними дезінтегрантами, такими як крохмаль, альгінова кислота і деякі комплексні силікати, і зі зв'язуючими агентами, такими як сахароза, о желатин і сік акації. Додатково, замаслювачі, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк, часто о корисні в цілях таблетування. Тверді композиції подібного типу можна також використати в м'яких і твердих 50р наповнених желатинових капсулах. Переважні матеріали для цього включають лактозу або молочний цукор і о поліетиленгліколі високої молекулярної маси. Коли для перорального введення бажані водні суспензії або с еліксири, активна сполука в них може бути об'єднана з різними підсолоджувачами або коригентами, фарбувальними речовинами або барвниками і, якщо потрібно, емультуючими агентами або суспендуючими агентами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації.
Способи одержання різних фармацевтичних композицій з певною кількістю активної сполуки відомі, або очевидні, для фахівців в даній області. Наприклад, див. Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсез, Маск Рибіїзпіпа
Ф) Сотрапу, Еазіег, Ра., 154п Едібоп (1975). ка Приклади і препаративні методики, приведені нижче, служать додатковою ілюстрацією і прикладами сполук за даним винаходом і способів одержання вказаних сполук. Мається на увазі, що рамки об'єму даного винаходу бо ніяким чином не обмежуються рамками об'єму наступних прикладів і препаративних методик. У наступних прикладах молекули з одним хіральним центром, якщо не обумовлено особливо, існують у вигляді рацемічної суміші. Ті молекули, в яких є два або більше хіральних центри, якщо не обумовлено особливо, існують у вигляді рацемічної суміші діастереомерів. Окремі енантіомери/діастереомери можуть бути одержані за методиками, відомими фахівцям в даній області. 65 Коли в препаративних методиках і прикладах, приведених нижче, згадується ВЕРХ хроматографія, звичайно використовуваними умовами, якщо не обумовлено особливо, є наступні. Використовують колонку 7/ОВВАХ "М
ЕХС18 (виробництво Неміекї РаскКага), довжина 15Омм і внутрішній діаметр 4,бмм. Зразки аналізують на системі
Неміей РаскКага-1100. Використовують спосіб градієнтного елюювання, що зазнає зміни від 100-процентного ацетату амонію/буфер з оцтовою кислотою (0,2М) до 100-процентного ацетонітрилу за 10 хвилин. Після цього система переходить на цикл промивання 100-процентним ацетонітрилом протягом 1,5 хвилин і потім 100-процентним буферним розчином протягом З хвилин. Об'ємна витрата протягом вказаного періоду постійна і дорівнює Змл/хв. У наступних прикладах і препаративних методиках, "ЕС означає етил, "Ас" означає ацетил, "Ме" означає метил і "Ви" означає бутил.
Експериментальні Приклади 70 Приклад 1
Синтез 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілІпіперидин-4-іламіну. с о
Приклад ЛА що) 8-(трет-бутилдиметилсиланілокси)хінолін-2-іловий ефір трифтор-метансульфонової кислоти. ю 2,8- Хіноліндіол (20,0г/ 124ммоль) суспендують в 500мл дихлорметану (ДХМ) в атмосфері сухого азоту (Ме).
До вказаного розчину додають імідазол (20,3г, 298ммоль) Кк! подальшим додаванням о трет-бутилдиметилсилілхлориду (20,6г, 137ммоль) і 4-диметиламінопіридину (1,50г, 12,4ммоль). Реакційну суміш ю перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища, після чого розподіляють між ДХМ і 190 32 водним бісульфатом натрію (Ман5О)). ДХМ шар зберігають і промивають ще два рази 195 водним Манзоу, - потім насиченим водним бікарбонатом натрію (Мансо)»з) і, нарешті, насиченим розчином солі. ДХМ шар сушать над сульфатом натрію (Ма»5ЗО)), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи неочищений продукт (40г) у вигляді білої твердої речовини. Тверду речовину розчиняють в 500мл безводного тетрагідрофурану (ТГФ) в « атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають М-фенілбіс(трифторметансульфонімід) (48,7г, 13бммоль) і розчин охолоджують до 02С. До вказаного розчину повільно додають (3,2г, 13бммоль) гідрид натрію (6095 в З с маслі). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівають до температури навколишнього середовища. "з Через 1 годину додають додатково 1,00г гідриду натрію (6095 в маслі) і перемішують ще 30 хвилин. Суміш " концентрують у вакуумі і розчиняють в ДХМ. Повільно краплями додають воду (1,0мл), щоб погасити весь непрореагувавший гідрид натрію, і потім реакційну суміш двічі екстрагують Он. водним гідроксидом натрію - 45 (маон) і потім промивають насиченим розчином солі. ДХМ шар сушать над Ма»5О,у фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 57г неочищеного трифлату ТА у вигляді жовтого масла. с Приклад 18 (І(8-«трет-бутилдиметилсиланілокси)хінолін-2-ілІ|-(4-метокси-2-нітрофеніл)амін. о 8-(трет-бутилдиметилсиланілокси)хінолін-2-іловий ефір трифтор-метансульфонової кислоти ЛА (9,81г, с 20 24,ммоль) і 4-метокси-2-нітроанілін (4,86г, 28,9ммоль) розчиняють в 100мл діоксану в атмосфері сухого М». До вказаного розчину додають (11,0г, 33,7ммоль) карбонат цезію (С52»СО»3), (900мг, 1,45ммоль) рацемічний сл 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (ВІМАР) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (88Змг, 0,964ммоль) і реакційну суміш нагрівають до 1002 і проводять реакцію при вказаній температурі протягом 4 годин. Потім суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, концентрують у вакуумі, обробляють ДХМ, 99 фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи червону тверду речовину. Тверду речовину очищають
ГФ) флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю гексан/дхМ (3:1), одержуючи 7,25г вказаної в заголовку юю сполуки 1В у вигляді червоної твердої речовини.
Приклад 1С во Н'-(8-(трет-бутилдиметилсиланілокси)хінолін-2-іл|-4-метокси-бензол-1,2-діамін. (І(8-«(трет-бутилдиметилсиланілокси)хінолін-2-іл|-(4-метокси-2-нітрофеніл) амін 18 (21,9г, 51,Зммоль) розчиняють в суміші 200мл етанолу (ЕН) і 7Омл ТГФ в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають 10965 паладій на вугіллі (2,18г) з подальшим додаванням краплями 1Омл безводного гідразину. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, після чого фільтрують через 65 Сеїшетм | Сейе промивають ДХМ. Об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі і одержаний залишок розподіляють між ДХМ і водним насиченим МансСоО»з. ДХМ шар потім промивають знов насиченим Мансо)» і потім насиченим розчином солі, сушать над Ма»зО), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 18,Зг жовтувато-коричневої твердої речовини, що є вказаною в заголовку сполукою 1С.
Приклад 10 2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ол.
М1-(8-(трет-бутилдиметилсиланілокси)хінолін-2-іл|-4-метокси-бензол-1,2-діамін 1 (18,3г, 46, ммоль) розчиняють в 40мл 2-метоксіетанолу в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають формамідинацетат (5,28г, 50,7ммоль) і реакційну суміш нагрівають до 1252 і проводять реакцію при вказаній температурі протягом 1,5 годин. Розчинник видаляють у вакуумі і тверду речовину, що залишилася, розтирають з діетиловим ефіром 70. «ЕБО) г сушать у вакуумі і одержують 13,Зг рожевої твердої речовини, що є вказаною в заголовку сполукою 10.
Приклад 1Е 2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іловий ефір трифтор-метансульфонової кислоти. 2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-д-ол. 10 (13,9г, 47,6ммоль) розчиняють в 100мл безводного ТГФ в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають М-фенілбіс (трифторметансульфонімід) (20,3г, 47, вммоль) і 75 потім розчин охолоджують до 02. До вказаного розчину повільно додають (1,31г, 54,0ммоль) гідрид натрію (6095 в маслі). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівають до температури навколишнього середовища. Через ЗО хвилин додають ще 500мг гідриду натрію (6095 в маслі) з подальшим додаванням 3З,50г
М-фенілбіс (трифторметансульфоніміду) і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Потім розчинник видаляють у вакуумі і одержаний залишок розчиняють в ДХМ.
До вказаного розчину повільно додають 1,0мл води для розкладання непрореагувавшого гідриду натрію. Потім суміш розподіляють між ДХМ і 0,1 н. водним Масон. ДдХМ шар потім знову промивають 0,1 н. водним Маон з подальшим промиванням насиченим розчином солі і потім сушать над сульфатом магнію (МаозО»;, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 20,7г рожевої твердої речовини, що є вказаною в заголовку сполукою 1Е.
Приклад 1Е см трет-Бутиловий ефір 41-(2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)укарбамінової кислоти (5) 2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-З-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти ЛЕ (15,0г,
З5.4ммоль) і трет-бутиловий ефір піперидин-4-ілкарбамінової кислоти (14,2г, 70,9ммоль) розчиняють в 200мл діоксану в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають С82СО»з (16,2г, 49,бммоль), рацемічний ВІМАР (1,28г, 2,12ммоль) і трис(дибензиліден-ацетон)дипаладій (0) (1,29г, 1,4ммоль) і реакційну суміш нагрівають М) до 1002С і проводять реакцію при вказаній температурі протягом ночі. Суміш потім охолоджують до температури ю навколишнього середовища, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи оранжеву піну. Піну очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від етилацетату (ЕЮАсСУДХМ (1:5) до | «в)
ЕЮАС/ДХМ (7:33), одержуючи 12,3г вказаної в заголовку сполуки ТЕ у вигляді злегка жовтуватої твердої ю речовини.
Приклад 10 - 1-2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін. трет-бутиловий ефір 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іла)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)іукарбамінової кислоти 1Е (8,40г, 17,7ммоль) розчиняють в 5Омл трифтороцтової кислоти (ТФО) в атмосфері сухого М». Реакційну « суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин, після чого концентрують у вакуумі, одержуючи жовте масло. Масло розподіляють між ДХМ і 0,1 н. водним Масон. ДХМ шар промивають ші с знову ОД н. водним Масон. дХМ шар сушать над Ма»зО5), фільтрують і концентрують, одержуючи 5,85г вказаної "з в заголовку сполуки 1 у вигляді жовтої твердої речовини. й .
С.1. ш/2 374 |Ме1); "Н ЯМР (СОС1з) 6 8,66 (с, 1 Н), 8,37 ід, ше 8,9 гц, 1 Н), 8,30 (д, 9 - 8,7 Гц, 1 Н), 7,68 (д, й - 8,9 1 Гц, 1 п), 7,7 ім, 2 Н), 7,35 (д, У - 2,3 Гц, 1 нн), 7,25 ім, 1 («в Н), 1,96 (дд, 9 що 2,5, 5,2 ги, 1 н), 3,1 (с, З НІ), з, 88 (м, 2 іні Н), 2,90 (м, 3 Н), 2,05 (м, 2 Н), 1,83 (м, 2 8), 1,50 (ушир,с, 72 сл Кк).
Приклад 2 1-(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5-ол.
Ф) іме) 60 б5
І а Щі. тв ' і па ші , р що 2 1 р 1-2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламін 1 (500мг, 1,10ммоль) розчиняють в 1Омл
ДХМ в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають трибромід бору (З0Омкл, 3З,ЗОммоль) і суміш сч перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім додають додатково 200мкл о триброміду бору і суміш перемішують протягом двох годин. Реакційну суміш виливають потім на колений лід і рН розчину, що утворився, доводять до 9 обережним додаванням карбонату натрію (Ма 2505). Суспензію фільтрують і тверду речовину промивають водою і потім Е6О, потім сушать у вакуумі, одержуючи вказану в ою зо заголовку сполуку 2 у вигляді жовтої твердої речовини.
Іо)
С.І. щ/2 360 (Ме1|; МН ЯМР (ДМСО) 6 9,07 (с, 1 Н), 8,76 (дл, «в) 7 - 8,9 гц, 1 8), 8,48 (д, 7» 8,9 Гд, 1 НН), 8,10 (д, 77: 8,9 ою гц, 1 нн), 7,56 (д, п -к 7, 4 Гц, 1 н), 7,45 (м, 1 Н), 7,28 (д, че
У - 7,4 гц, 18), 7,01 (д, й шт 2,2 Гц, 1 Н), 6,95 (дд, 172 2,2, 8,9 Гц, 1 НН), 3,72 (м, 2 НН), 2,76 (м, З 8), 1,88 (м, 2 НН), 1,65 ДЦ К« с ч Приклад З ,» 1-2-І5-«(Піридин-2-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин -4-іламін.
МН, -І 1 («в) с 50 сл
Ф ! п іме) 60
Приклад ЗА в трет-Бутиловий ефір 1-І(2-(5-гідроксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4іл)ікарбамінової кислоти. 1-(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-б5-ол 2 (46бОмг, 1,30ммоль) розчиняють в 5бмл безводного ДМФ в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають ди-трет-бутилдикарбонат (279мг, 1,30ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі і розподіляють між ДХМ і водним насиченим МансСо»з. ДХМ шар сушать над Ма»5зО), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину. Тверду речовину очищають флеш-хроматографією на силікагелі елююючи ЕфАс, одержуючи 27Змг вказаної в заголовку сполуки ЗА у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад ЗВ трет-Бутиловий ефір 70 (1-22-І5-(піридин-2-ілметокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл)карбамінової кислоти трет-Бутиловий ефір 41-(2-(5-гідроксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)укарбамінової кислоти
ЗА (7Змг, 0,1бммоль) розчиняють в їмл безводного ДМФ в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають (37мг, 0,17ммоль) калійбіс(триметилсиліл)яамід (9595) з подальшим додаванням 2-піколілхлориду (25мкл, 0,17ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища, після у5. ЧОГО реакційну суміш концентрують у вакуумі і потім розподіляють між ДХМ і водним насиченим МанСОз- ДХМ шар сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовтий гель. Гель очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ДХМ до ДХМ/Месон (98:2), одержуючи 55мМг вказаної в заголовку сполуки ЗВ.
Приклад ЗС 1-2-І5-«(Піридин-2-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин -4-іламін. трет-Бутиловий ефір (1-2-І5-(піридин-2-ілметокси)бензоїімід-азол-1-іліхінолін-8-іліпіперидин-4-іл)укарбамінової кислоти ЗВ (55мг, 0,094ммоль) розчиняють в їмл ТФО в атмосфері сухого М» і перемішують протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрують потім у вакуумі, одержуючи масло, яке потім с ов розподіляють між ОД н. водним МасН ії ДХМ. ДХМ шар сушать над Ма250О,;, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 38,9мг жовтої плівки, що є вказаною в заголовку сполукою 3. і)
С.І. щ/й 451 (|МЕ11; МН ЯМР (СОС13) 5 8,64 (с, 1 8), 8,60 (м, 1 НН), 8,42 (дп, 7 - 1,5, 8,9 гц, 1 НН), 8,27 (д, 7-2 8,9 їщЩ, 1 юю ю н), 7,64-7,72 (м, 2 НН), 7,57 (д, 0 т 7,9 Гц, 1 Н), 7,45 (м, 2 о
НН), 7,40 (д, б - 2,5 гц, 1 НН), 7,18-7,25 (м, 3 Н), 5,29 (с, 2 ю
Н), 3,87 (м, 2Н), 2,92 (м, З Н), 2,04 (м, 2 Н), 1,80 (м, 2 НВ), ї- 1,60 (ушир.с, 2 КН).
Приклад 4 « 11-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)у диметиламін. ші с Ме з -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 1-2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін 1 (1бОмг, 0,4Зммоль) розчиняють в 2мл хлороформу в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають 5Омкл 3795 водного формальдегіду і 100мкл мурашиної кислоти і реакційну суміш потім нагрівають до 652 і проводять реакцію при вказаній температурі бо протягом 4 годин. Реакційну суміш потім розподіляють між ДХМ і 0,1 н. водним Масон. ДХМ шар сушать над
Ма»зО»,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи оранжеву тверду речовину, що є вказаною в заголовку сполукою 4.
С.І. мщ/2 402 |Ме11; "Н ЯМР (СОС1з) 8 8,65 (с, 1 Н), 8,42 (д,
З - 8,9 гц, 1 НН), 8,28 (д, 90 з 8,7 Гц, 1 НН), 7,66 (д, 9 хх 8,9
Гц, 1 8), 7,45 (м, 2 НН), 7,33 (д, 9 «2,5 гц, 1 В), 7,25 (м, 1 ю Ж). 7,О5 (дд, 0 - 2,5, 8,9 Гц, 1 Н), 4,00 (м, 2 Н), 3,89 (с, З
Н), 2,80 (м, 2 НН), 2,38 (м, 18), 2,37 (с, 6 НН), 1,99 (м, 4 Н).
Приклад 5 т4-(2--5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Сензил)метиламін.
Ма й с ' ї ; о
ІС) я ю : ча у, їм о , я Я : ю ч т. в. 20 Приклад 5А ш-в с 4-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІСензальдегід. 2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-З-іловий ефір трифтор-метансульфонової кислоти 1Е (265мг, :з» О,6З3Оммоль) розчиняють в Змл діоксану в атмосфері сухого М 25. До вказаного розчину додають 4-формілбензолборонову кислоту (145мг, 0,94О0ммоль), фосфат калію /(267мг, 12бммоль) Ф«Іг тетракис(трифеніл-фосфін)паладій(0) (Збмг, 0,032ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 1059 і проводять -І реакцію при вказаній температурі протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують потім до температури навколишнього середовища, концентрують у вакуумі і розподіляють між ДХМ і насиченим водним МанСоОз. ДХМ 1 шар промивають потім насиченим розчином . солі, сушать над Ма»ЗО), фільтрують і концентрують у вакуумі, о одержуючи жовту тверду речовину, що є вказаною в заголовку сполукою 5А, яку використовують надалі без 5р додаткового очищення. о Приклад 58 с т4-(2--5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Сензил)метиламін. 4-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|бензальдегід БА (120мг, 0,32ммоль) розчиняють в 2мл метанолу в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають 800мкл розчину 2,0М метиламіну в метанолі і вв потім додають краплями оцтову кислоту (АСОН) до рН розчину -5. До вказаного розчину додають (42мг,
О,б4ммоль) ціаноборгідрид натрію (МасмМВнН»з) і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього (Ф, середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрують потім у вакуумі і потім розподіляють міждХМ і 01 н. ка водним Маон. ДХМ шар промивають знову 0,1 н, водним МаоН, потім сушать над Мо95О,;, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 220мг зеленого залишку. Залишок очищають флеш-хроматографією на бор силікагелі з градієнтним елююванням ДХМ/МеОН (5/95)-ДХМ/МеОН (15/85)-ДХМ/МеОН/МН ОН. (15/84,5/0,5), одержуючи 5Омг білої твердої речовини, що є вказаною в заголовку сполукою 5. б5
С.І. м/2 395 їМн11; "Н ЯМР (СОС1з) 5 8,55 (с, 1 НН), 8,29 (д, ; 7 з 8,8 Гц, 1 8), 7,92 (д, 9 х« 8,9 Гц, 1 НН), 7,79 (д, 7 х 8,1
Гц, 1 НН), 7,74 (м, 1 Н), 7,63 (м, З Н), 7,56 (м, 1 Н), 7,44 (д,
У ж 85,1 Гц, 2 НН), 7,23 (д, 7 -2,3 Гц, 1 НН), 6,73 (дд, 94 - 2,3, тю 8,9, 1 Н), 3,88 (с, 2 НН), 3,83 (с, З Н), 2,53 (с, З Н), 2,43 (ушир.с, 1Н).
Приклад 6 т4-(2--5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Ссензил)диметиламін. ; с « о
Мас я
ІС) кн и ю че ча о ! 2) | м.
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують 2,0М « диметиламін в метанолі замість 2,0М метиламіну в метанолі за прикладом 5В, одержуючи вказану в заголовку у с сполуку 6 у вигляді білої твердої речовини. з С.І. щ/2: 409 (Ме11; "Н ЯМР (СОС15) 6 8,56 (с, 1 НН), 8,29 (д,
У жк 8,7 гц, 1 в), 7,98 (д, У - з,1 Гц, 1 Кк), 7,79 (д, щи я 8,1 «7 гц, 18), 7,76 (м, 1 Н), 7,63 (м, З Н), 7,56 (м, 1 Н), 7,45 (д, о ЧУ - 7,9 Гц, 2 НН), 7,25 (д, 7 -9,3 Га, 1 НН), 6,74 (дд, Ч т 2,3, о 5 8,9, 1 НН), 3,84 (с, З Н), 3,57 (с, 2 НН), 2,35 (с, 6 Н). й Приклад 7 сл Циклопропіл-(4-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|бензил) амін.
Ф) іме) 60 б5
( 1. - " ' І зв е- чо Ге ' (8)
І
' най - о и ою 4-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|бСензальдегід БА (5Омг, О0,1Зммоль) розчиняють в 5О0Омкл дихлоретану (ДХЕ) в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають ЗОмкл АсОнН, циклопропіламін (5Омкл, о 0О,б5ммоль) і (42мг, 0,20ммоль) триацетоксиборгідрид натрію (Манв(ОАс)з). Реакційну суміш перемішують при ю температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, після чого додатково додають 2Омкл
Зо циклопропіламіну і 20мг Манв(ОАс)з і одержану суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміш потім ї- розподіляють між водним 0,1 н. МасднН і ДХМ. ДХМ шар знову промивають водним 0,1 н. Маон і потім сушать над
Ма»зО54, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи бОмг вказаної в заголовку сполуки 7 у вигляді жовтої твердої речовини. « рю С.І, т/2 421 ІМе1); "НН ЯМР (СОС1з) 5 8,58 (с, 1 НН), 8,33 (д, З с 9 - 8,7 Гц, 1 8), 7,96 (д, 7 - 95,1 Гц, 1 8), 7,83 (д, 7 «7,7 . » " Тц, 1 НН), 7,77 (д, 0 х 7,3 Гцд, 1 НН), 7,64 (м, З Н), 7,59 (м, 1 -1 45 НН), 7,45 (д, Пн 7,9 гц, 2 Б), 7,25 (м, 1 н), 6,75 (дд, 9 жк 2,3, сл 8,9, 1 Н), 3,97 (с, 2 НН), 3,86 (с, З НН), 2,26 (м, 1 Н), 1,95 о (ушир.с, 1 8), 0,49 (м, 4 М), сл 50 Приклад 8 трет-Бутил-/4-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбСензил)амін. сл
Ф) іме) 60 б5
М
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 7, за тим винятком, що використовують трет-бутиламін замість циклопропіламіну, одержуючи вказану в заголовку сполуку 8 у вигляді жовтої твердої речовини. с
С.І. щ/х 437 ІМк1); ІН ЯМР (СОС1з) 5 8,59 (с, 1 Н), 8,33 (д, (о 7 ж 8,9 гц, 1 НН), 7,95 (д, 77 ж 8,9 Гц, 1 НН), 7,82 (м, 1 НН), 7,77
ІС) зо (м, 1 8), 7,65 (м, З Щ), 7,58 (м, 1 Н), 7,49 (5, у ж 8,1 Гц, 2
ІС)
Н), 7,26 (д, 7 - 2,3 Гц, 1 Н), 6,79 (дд, 7 - 2,3, 8,9, 1 НН), о 3,86 (с, 5 Н), 1,24 (с, 9 НІ. ІС
Приклад 9 їч- 4-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІСензиламін. й .Е « | ші с з ' 7 че ; -І Н і ; 1 й о м д с 50 сл и ! і о Я іме) дія й 60 , щи , й :
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують ацетат амонію замість 2,0М метиламіну в метанолі за прикладом 5В, одержуючи жовту тверду речовину. Тверду речовину очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ДХМ/МеЕеОН (5795;-ДХМ/МЄЕОН (15/85) до ДХМ/МеоНн/МН, ОН (15/94,5/0,5), одержуючи вказану в заголовку сполуку 9 у вигляді білої твердої б речовини.
С.І. щт/2 381 їМ1); "Н яЯМР (СОС1з) 5 8,59 (с, 1 НН), 8,35 (д,
Й 0 - 8,9 гц, 1 НН), 7,94 (д, У 2 8,9 гц, 1 8), 7,84 (м, 1 8), 7,78 ідп, 9 ж 1,5, 7,3 Гц, 1 їн), 7,66 (м, З НН), 7,60 (м, 1 НН), 7,46 (д, У -8,1 Гц, 2 Щ), 7,26 (д, 5 ж 2,5 Ги, 1 Н), 6,76 (дц, м - 170 2,5, 8,9, 1 Н), 4,00 (с, 2 БЕ), 3,85 (с, З н), 1,78 (ушир.с, 2НІ .
Приклад 10 1-(2-(5-Етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін. я й
ТЯ у сч о
І! сь че й : ча чі ю й | ю ; яд мі о ж ск ю 3 Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 71, за тим винятком, що використовують в. 4-етокси-2-нітроанілін замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18В, одержуючи вказану в заголовку сполуку 10 у вигляді жовтої твердої речовини.
С.І. шщ/2 388 (Ме11; "Н ЯМР (СОС1з3) 8 8,63 (с, 1 Н), 8,36 (д, с то 7 - 8,9 Гц, 1 НН), 8,26 (д, 7 - 8,7 Гц, 1 НН), 7,64 (д, 94 ях 8,7 як з» тп, 1 н), 7,44 (м, 2 Н), 7,32 (Д, У з 2,5 гц, 1 НН), 7,25 (м, 1
Н), 171,05 (дд, У -- 2,5, 8, 9 Гц, 1 Н), 4,10 (кв, й - 7,0 гц, 2 В), ! -і 3,86 (м, 2 НН), 2,90 (м, З Н), 2,04 (м, 2 Н), 1,79 (м, 2 Н), 1,45 і-й (т, У ж 7,0 Гц, З н). - Приклад 11 с 20 11-(2-(5-Етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-ілудиметил амін. сл
Ф) іме) 60 б5 кМе,
І АдУ
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 4, за тим винятком, що використовують 1-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін 10 замість 1--2-(5-метокси-бензоімідазол.й. СУ -1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламіну 1, одержуючи вказану в заголовку сполуку 11 у вигляді жовтої твердої о речовини.
С.І. шщ/з 416 (М-11; "Н ЯМР (СОС15) 6 8,65 (с, 1 нн), 8,39 (д, б - 8,9 Гц, 1 НН), 8,28 (д, ) хх 8,7 Гц, 1 Н), 7,66 (д, у « 8,7 о
ІС) гц, 1 ні), 7,45 (м, 2 н), 7,32 (д, У - 2,5 гц, 1 Н), 1,24 (м, 1 «в)
Н), 7,05 (дд, 7 2,5, 8,9 Гц, 1 Н), 4,10 (кв, 97 2 7,0 Гц, 2 НВ), ою зв 4,00 (м, 2 НК), 2,80 (м, 2 Н), 2,40 (м, 1 НН), 2,38 (с, 6 НН), 2,00...к (м, 4 НН), 1,46 (т, 0 хх 7,0 Гц, З НН).
Приклад 12 « 1--2-(5-Трифторметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін. - с з -І 1 («в) с 50 ІЙ сл і.
Ф) ю троє 60
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 71, за тим винятком, що використовують 2-нітро-4--трифторметокси)анілін замість 4-метокси-2-нітроанілну за прикладом 18, одержуючи вказану в заголовку сполуку 12 у вигляді жовтої твердої речовини. б5
С.1. п/2 428 ЇМе1); "Н ЯМР (СОС1з) 6 8,74 (с, 1 Н), 8,50 ід,
У з» 8,9 Гц, 1 НН), 8,33 (д, 9 з 8,7 Гц, 1 НІ, 7,74 (ц, 7 з 1,0 ? Гц, 1 Н), 7,67 (д, У з- 8,7 ги, 1 Ні, 7, 47 (м, 2 ні), 7, 32 (м, 1
Н), 7,25 (м, 1 НН), 3,87 (м, 2 НН), 2,90 (м, З НН), 2,05 (м, 2 Н), 1, 77 (м, 2 Н), 1, 71 (ушир.с, 2 НІ г.
Приклад 13 т4-(2-(5-Етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Сензил)метиламін.
КНМе с о
ІС) ю «в)
ІС) , с. ! . -
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують 4-етокси-2-нітроанілін замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом ЇВ, одержуючи вказану в заголовку сполуку 13 у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. «
Й С.І. щ/2 409 ІМ1); "Н ЯМР (СОС13) 5 8,54 (с, 1 8), 8,26 (д, с У - 8,7 гц, 1 НН), 7,92 (д, у - 9,1 Гц, 1 8), 7,77 (д, у - 8,1 їз» гц, З Н), 7,72 (д, 7 ее 7,1 Гі, 1 Н), 7,62 (м, 3 Н), 7,54 (м, 1 за Ж), 7,52 (ід, 0 - 8,1 Гц, 2 8), 7,21 (д, 9 - 2,5 Гц, 1 8), 6,73 т (дд, й - 2,5, 8,9, 1 Н), 4,04 (кв, де 7,0 Гц, 2 Н), 3,91 (с, 2 1 о Н), 2,97 (ушир.с, 1Н), 2,55 (с, 3 8), 1,41 (т, 27 - 7,0 Гц, 3 Н).
Приклад 14 і-й Циклопропіл-(4-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбСензил)амін. сл
Ф) іме) 60 б5 й '
Фо діт в,
Й ч ще ' ІЗ о вх
З у ї їх Ме пдв | ! ній Го с що Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 7, за тим винятком, що використовують і) 4-етокси-2-нітроанілін замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18В, одержуючи вказану в заголовку сполуку 14 у вигляді жовтої твердої речовини. й С.І. щ/з 435 (|М1); ІН ЯМР (СОС15) 5 8,57 (с, 1 НН), 8,32 (д, -Ю
ІС) 7 з 8,7 гц, 1 Н), 7,94 (д, б з 8,9 Гц, 1 Н), 7,83 (м, 1 НН), 7,77 «в) (м, 1 Н), 7,65 їм, З НН), 7,58 (м, 1 Н), 7,45 (д, 7 - 8,1 Гц, 2 ю
Н), 7,25 (м, 1 НІ, 6,76 (дд, 7 - 2,5, 5,1, 1 Н), 4,06 (кв, у - - 7,0 гц, 2 9), 3,97 (с, 2 НН), 2,28 (м, 1 НН), 1,93 (ушир.с, 1 Н), 1,44 (т, де 7,0 Гц, З Н), 0,48 (м, 4 В). ч 70 Приклад 15 не с трет-Бутил -14-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбСензил)амін. з -І сл А («в) с 50 сл --й ак ;
Ф) іме) (с б5
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 8, за тим винятком, що використовують
4-етокси-2-нітроанілін замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18В, одержуючи вказану в заголовку сполуку 15 у вигляді жовтої твердої речовини.
Й С.І, щ/я 451 ІМе1); "Н ЯМР (СОС13) 6 8,55 (с, 1 Н), 8,33 (д, 9 - 8,7 Гц, 186), 7,92 (д, у 5 10,1 Гц, 18), 7,79 (дд, 7: 1,3, 8,1 Гц, 1 8), 7,7) (д, б «7,1 Гц, 1 НМ), 7,65 (м, З Н), 7,55 (м, 18), 7,48 (д, 7 - 8,1 Гц, 2 Н), 7,23 (д, 97 - 2,5 Гц, 1 НН), 6,79 (дд, 7 - 2,3, 8,9, 1 НН), 4,06 (кв, 0 - 7,0 гц, 2 Н), 3,89 (с, 2
НН), 1,43 (т, 7 - 7,0 Гу, З п), 1,28 (с, 9 В).
Приклад 16 т4-(2-(5-Етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|сензил)диметиламін. и- й с о (о)
Нед: Ше: ю ; ою че. я Мч ч Іо) ' і - що тя «
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі б, за тим винятком, що використовують З с 4-етокси-2-нітроанілін замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18В, одержуючи вказану в заголовку "» сполуку 16 у вигляді жовтої твердої речовини.
С.І. ш/х 423 (МК1); НН ЯМР (СОС1з) 6 8,57 (с, 1 8), 8,31 (д, -І 75 9 ти 8,7 гц, 1 н), 7, 96 (д, У - 8,9 гц, 1 н), 7,80 (м, 1 Н), 7,75 п (м, 1 8), 7,64 (м, З НМ), 7,56 (м, 1 Н), 7,42 (д, 9» 7,9 Гц, 2 о нн), 7,20 (д, 7 ж 2,4 Гц, 1 8), 6,73 (дд, 7 з 2,4, 8,9, 1 КН), п 4,06 (кв, 7 - 7,0 Гц, 2 Н), 3,55 (с, 2 Н), 2,31 (с, 6 Щ), 1,41 сл (Ф, 7 ж 7,0 Гц, З Н).
Приклад 17 29 1-2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-он.
Ф) іме) 60 б5 с
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 1, за тим винятком, що використовують 4-піперидон г) замість трет-бутилового ефіру піперидин-4-ілкарбамінової кислоти за прикладом 1Е, одержуючи вказану в заголовку сполуку 17 у вигляді білої твердої речовини. - 1
С.ї1. м/2 373 (МЖе11; ін ЯМР (СОС1з) б 8,67 (с, 1 Н), 8,35 (м, ою» 28 ю ), 7,72 (д, У щ 8,9 гц, 1 Н), 7,55 (дд, т -- 1,3, 8,2, 1 В), 7 (ав) ; 20 (м, 1 НН), 7,36 (д, У жх 5,5 Гц, 1 НУ, 7,28 (м, 1 НН), 7,04 ю з8 (дд, 9 - 2,5, 8,9 Гц, 1 Н), 3,90 (с, З Н), 3,71 (м, 4 Н), 2,79 ща (м, 4 НІ «
Приклад 18 1-(2-(5-Етоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)|піперидин-4-он. « ші с ;» -І 1 о М с 50 сл
Ф) іме) 60
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 17, за тим винятком, що використовують 4-етокси-2-нітроанілін замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18В, одержуючи вказану в заголовку сполуку 18 у вигляді білої твердої речовини. б5
С.І. щ/х 387 (МН1); "Н ЯМР (СОС1з) 6 8,57 (с, 1 8), 8,30 (м, 2 Нр, 7,65 (д, м - 8,7 Гц, 1 НН), 7,50 (лд, 9 т 1,3, 8,1, 1 В), 7,44 (м, 1 Н), 7,30 (д, 7. 2,3 Гцп, 1 8), 7,23 (м, 1 Н), 6,99 (дд, 7 2 2,5, 8,9 Гц, 1 Н), 4,07 (кв, 0 2: 7,0 Гн, 2 Н), 3,65 (м, 70 4 НН), 2,714 ім, 4 Н), 1,472 (т, п - 7,0 ги, З нн).
Приклад 19 1-(2-(5-Етоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)|піперидин-4-ол. с о
ІС) ю «в) 1-(2-(5-Етоксибензоімідазол-1-іл) хінолін-8-іл| піперидин-4-он 18 (140мг, 0,З3бммоль) розчиняють в 1,5мл ю метанолу в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають боргідрид натрію (Мавн,у) (14мг, 0,Збммоль) і розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш потім і - концентрують у вакуумі і розподіляють між ДХМ і насиченим водним Мансо з. ДХМ шар потім промивають насиченим розчином солі, сушать над Ма»5зО), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зелену піну.
Піну очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від Меон/дхмМ (1/99) до «
Ммеон/дхм (4/96), одержуючи вказану в заголовку сполуку 19 у вигляді жовтої піни. З с С.І. п/2 389 (М11; "Н ЯМР (СОС1з) 6 8,65 (с, 1 НМ), 8,39 (д, :» 7 т 8,9 гц, 1 8), 8,30 (д, б « 8,7 Гц, 1 НН), 7,68 (Д, ХМ 8, 9 зв Ти, 1 Н), 7,47 (м, 2 Щ), 7,33 ід, 9 - 2,3 Гц, 1 Я), 7,25 (м, 1
В. Н), 7,07 (дд, 2 - 2,5, 8,9 Гц, 1 Н), 4,13 (кв, 72 7,0 Гц, 2 Н), 1 о 3,97 (м, 1 НН), 3,75 (м, 2 Н), 3,10 (м, 2 Н), 2,10 (м, 2 Н), 1,96 ся 70 (м, 2 НН), 1,46 (т, п» 7,0 гц, З НН). сп Приклад 20
Циклопропіл- 11-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іл)амін
Ф) іме) 60 б5
0 - . К й , А ще вки " ! й ме ї ; ва ня я 1-(2-(5-Етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-он 18 (13Омг, 0,340ммоль) розчиняють в 1,5мл
ДХЕ в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають циклопропіламін (11Омкл, 1,7Оммоль) і 200мкл АсОН і і) розчин перемішують протягом 10 хвилин. До вказаного розчину додають МанНв(ОАс) з (107мг, О,5Оммоль) і розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин. Реакційну суміш розподіляють потім між ДХМ і водним 0,1 н. МасонН. ДХМ шар знову промивають водним 0,1 н. Маон, сушать над ю зо Ма»ЗО;, фільтрують і концентрують у вакуумі одержуючи 750мг зеленої піни. Піну очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від Меонулдхм (2/99) до меонудхм (44/96), о одержуючи вказану в заголовку сполуку 20 у вигляді жовтої твердої речовини. о
С.Т1. ш/2 428 (Ме11; "Н ЯМР (СОСіз) 6 8,64 (с, 1 Н), 8,38 (д, ю з5 й к 9,1 Гц, 1 Я), 8,28 (Дд, 9 - 8,7 га, 1 8), 7,66 (д, 0 ж 8,7 т
Гц, 1 Н), 7,45 (м, 2 НН), 7,32 (д, мб «а 2,5 Гн, 1 НН), 7,25 (м, 1 « м Я), 7,07 (дд, 9 - 2,5, 9,1 Гц, 1 Н), 4,13 (кв, 7 - 7,0 Гц, 28), з і- 3,91 (м, 2 Н), 2,90 (м, З Н), 2,25 (м, 1 8), 2,16 (м, 2 Н), 1,83 . » " (м, 2 Н), 1,46 (т, Ю ж 7,0 Гц, З Н), 0,43 (м, 2 Н), 0,42 (м, 2 ні. 7 Приклад 21 с трет-Бутил-/1-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)амін. («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
І Що І І с
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 20, за тим винятком, що використовують трет-бутиламін замість циклопропіламіну, одержуючи вказану в заголовку сполуку 21 у вигляді жовтої твердої і) речовини.
С.І. ш/2 444 (Ме11; "Н ЯМР (СрС1з) 6 8,65 (с, 1 Н), 8,35 (д, у - 8,9 Гц, 1 НІ), 8,28 (д, 7 - 8,9 Гц, 1 НН), 7,67 (д, й - 8,7 юю
Гі, 1 8), 7,45 (м, 2 НН), 7,32 (д, 94 - 2,5 Гц, 1 Б), 7,24 (м, 1 ОО
Н), 7,08 (дд, 7 -е 2,5, 8,91 Гц, 1 Н), 4,13 (кв, 7 2 7,0 гц, 2.0. і -
НІ, 3,99 (м, 2 НН), 2,91 (м, 2 Н), 2,79 (м, 1 8), 2,00 (м, 2 НВ), 1,88 Їм, 2 Н), 1,57 (т, у - 7, 8 Гц, З Н), 1,17 (с, а Н) я «
Приклад 22 11-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)уметиламін. З с з -І 1 («в) с , сл
Ф) іме) 60 1-2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-он 17 (200мг, 0,540ммоль) розчиняють в 2мл
Меон в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають 1,34мл 2,0М розчину метиламіну в метанолі і потім додають АСОН до рН-5. До вказаного розчину додають 9595 МасмМВНз(9Змг, 0,540ммоль) і реакційну суміш 65 перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Реакційну суміш потім концентрують у вакуумі і потім розподіляють між ДХМ і водним 0,1 н. Масон. ДХМ шар промивають потім знову водним ОД н. Маон, сушать над Ма»5зО»), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зелену піну. Піну очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням Меон/дхм (5795)-Меон/удхХмМ (10/90)-Меон/дхм/МмнН хо (10/89/1), одержуючи вказану в заголовку сполуку 22 у вигляді зеленої твердої
Дечовини.
С.І. ш/» 388 (М1); "Н ЯМР (СОС1з3) 6 8,65 (с, 1 Н), 8,38 (д, 9 ж 8,9 Гц, 1 8), 8,29 (д, 7 - 8,7 Гц, 1 НН), 7,67 (д, у т 8,7 70 Гц, 1 НН), 7,46 (м, 2 НН), 7,33 (д, 7 - 2,3 Гц, 1 НН), 7,25 (м, 1
Н), 7,08 (дд, 9 - 2,5, 8,9 гц, 1 Н), 3,93 (м, 2 НН), 3,89 (с, З
Н), 2, 90 ім, 2 Н), 2,52 (м, 1 Н), 2,51 (с, З Н), 2,14 (м, 2 нн), 5 1,82 (м, 2 Н), 1,75 (ушир. с, 1 Б).
Приклад 23 2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)-8-(1-окса-6-аза-спіро(2.5|окт-6б-іл). хінолін. с о
ІС) ю й | «в)
ІС) м. « ші с Триметилсульфоніййодид (326бмг, 1,6бммоль) розчиняють в бмл безводного диметилсульфоксиду (ДМСО) в и атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають (67,7мг, 1,7ммоль) гідрид натрію (6095 в маслі) і реакційну є» суміш перемішують протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища. До вказаного розчину додають розчин 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-ону 17 (450мг, 1,21ммоль) в 4мл безводного ДМСО і реакційну суміш потім перемішують протягом ночі при температурі навколишнього -і середовища. Реакційну суміш розподіляють потім між ЕЮдАс і водою. Е(Ас шар промивають ще З рази водою і сл потім насиченим розчином солі. Е(ОАс шар сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовту піну, що є вказаною в заголовку сполукою 23. («в)
С.І. т/х 387 (М11; "Н ЯМР (СОС1з) 6 8,64 (с, 1 Н), 8,39 (д, 1 сл 7 - 8,9 Гц, 1 НН), 8,31 (д, у 2 8,9 гі, 1 Н), 7,68 (д, 7 х 8,7
Га, 1 НН), 7,48 (м, 2 Н), 7,34 (д, 9 - 2,3 Гц, 1 Н), 7,29 (м, 1 25 Н), 7,06 (дд, б з 2,5, 8,9 Гц, 1 НН), 3,90 (с, З НН), 3,68 (м, 2 о Н), 3,41 (м, 2 Н), 2,78 (с, 2 НН), 2,32 (м, 2 Н),1,75 (м, 2 НН). іме)
Приклад 24 во 4-Диметиламінометил-1-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-ол. б5 ща я і щ 1 " й ци 2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)-8-(1-окса-6-аза-спіро(2.5|окт-б-іл)ухінолін, 23 (250мг, 0,647ммоль) і 2мл 2,0М диметиламіну в ТГФ суспендують в 2мл метанолу в розрахованій на високий тиск ампулі. Ампулу закупорюють, нагрівають до 6592С і проводять реакцію при вказаній температурі протягом 2 годин. Реакційну с суміш концентрують у вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину. Тверду речовину очищають ге) флеш-хроматографією на силікагелі, з градієнтним елююванням від Меон/дхмМ (10/90) до меон/дхм/Ммн ;ХоНн (10/89/1), одержуючи 16бОмг вказаної в заголовку сполуки 24 у вигляді жовтої твердої речовини.
С.І. п/2 432 (М»1); "Н ЯМР (СОС1з) 8 8,64 (с, 1 Н), 8,39 (д, ю
У» 8,9 Гц, 1 НН), 8,29 (д, 707 з 8,7 Гц, 1 Н), 7,66 (д, 7 « 8,7 юю
Гц, 1 НН), 7,46 (м, 2 Н), 7,33 (Д, й з 2,5 Гц, 1 НН), 7,30 (мм, 1 (ЗО
ІС) зв НМ), 7,01 (дд, 7 2 2,5, 8,9 Гц, 1 Н), 3,89 (с, З НН), 3,68 (м, 2 Кк
Н), 3,24 (м, 2 НН), 2,42 (с, 8 НН), 2,00 (м, 2 Н), 1,90 (ушир,.с, 1
Н), 1,79 (м, 2 МН), «
Приклад 25 - с 1-2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|-4-метиламінометилпіперидин-4-ол.
І» АИНМе -І 1 («в) с 50 сл и
Ф) іме) 60
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 24, за тим винятком, що використовують 2,0М метиламін в метанолі замість 2,0М диметиламіну в ТТФ, одержуючи вказану в заголовку сполуку 25. б5
С.І. щ/2 418 (Мк1); "Н ЯМ» (СОС13) б 8,65 (с, 1 8), 8,32 (м, 2 НІ, 7,67 (д, 7 -8,7 Гц, 1 8), 7,46 (м, 2 НН), 7,33 (д, 9 з 2,3 гі, 18), 7,293 (м, 1 НК), 7,02 (дл, 9 - 2,5, 8,9 Гц, 1 МН), 5,90 (с, З НН), 3,70 (м, 2 НН), 3,23 (м, 2 Н), 2,65 (с, 2 НН), 2,54 (с, ю З), 2,04 (м, 2 8), 1,79 (м, 2 В).
Приклад 26 4-Амінометил-1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-ол.
Й. '
І Ф сч ( (8) ; щ ї ть, і - ' т я чо і ю
У рий о
ІС)
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 24, за тим винятком, що використовують гідроксид амонію замість 2,0М диметиламіну в ТГФ, і ТГФ є більш переважним розчинником, ніж метанол, одержуючи - вказану в заголовку сполуку 26.
С.І. ш/2 404 (М11; МН ЯМР (СОС1з) 8 8,65 (с, 1 НН), 8,30 (м, « 2 НІ, 7,656 (д, 9 т- 8,9 гц, 1 ні, 7,47 Їм, 2 н), 7,33 (д, п і-й 2,5 - с гц, 1 8), 7,29 (м, 1 НН), 7,01 (дд, 7 - 2,3, 8,9 Гц, 1 Н), 3,89 г» (с, З Н), 3,71 (м, 2 ЩН), 3,23 (м, 2 Н), 2,78 (с, 2 Н), 1,96 (м, 2 Н), 1,79 (м, 2 НІ. - Приклад 27 с 1-2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|-піролідин-З-іламін. («в) с 50 сл 1
Ф) іме) щ
Щі ; . я 65 й ду
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 1, за тим винятком, що використовують (/-)
З-(трет-бутоксикарбоніламіно)піролідин замість трет-бутилового ефіру піперидин-4-ілкарбамінової кислоти за прикладом 1Е, одержуючи вказану в заголовку сполуку 27 у вигляді жовтої твердої речовини.
С.ї. шщш/2 360 |М11; "Н ЯМР (СРС1з) 5 8,61 (с, 1 Н), 8,23 (д, 2 2 8,7 гц, 1 8), 7,83 (д, 9 - 8,9 ги, 1 НН), 7,59 (д, М - 8,7 б гі, 1 НН), 7,40 (м, 1 8), 7,33 (д, 7 - 2,3 Гн, 1 НН), 7,39 (д, 94 2 8,5 ги, 1 НК), 7,00 (дд, 4 - 2,5, 8,9 Гц, 1 НН), 6,83 (д, Ч - 7,9 гц, 1 н) , 4,00 (м, 1 В , 3,90 (м, 1 н), 3,88 (с, З н), 3,75 (м, зв 2 НІ, 3,56 (м, 1 8), 2,24 (м, 1 НН), 1,92 (ушир.с, 2 М), 1,82 (м, 1 нн.
Приклад 28 1-(2-бензоімідазол-1-ілхінолін-8-іл)/піперидин-4-іламін. с (8)
ІС) - ІС в) «в) ч і і че я ча -- о / І че 7. ї- і ІЗ пдолни і і 2 « а 7 ї ші с Приклад 28А "» 8-бензилоксихінолін-2-іламін. " 2-Аміно-8-гідроксихінолін (20,0г, 122ммоль) розчиняють в 5Омл безводного ДМФ в атмосфері сухого М».
Реакційну суміш охолоджують до 02С, після чого повільно додають (4,89г, 122ммоль) гідрид натрію (6095 в маслі) і реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин. До вказаного розчину додають бензилбромід (14,5мл, ш- 122ммоль) і реакційну суміш потім нагрівають до температури навколишнього середовища і перемішують с протягом ночі. Реакційну суміш потім фільтрують і тверда речовина, що утворилася промивають ЕГ20О і потім сушать у вакуумі, одержуючи 29,4г вказаної в заголовку сполуки 28А у вигляді білої твердої речовини. о Приклад 288 ся 70 (В-бензилоксихінолін-2-іл)-(2-нітрофеніл)амін. 8-бензилоксихінолін-2-іламін 28А (3,50г, 14,0ммоль) і 1-бром -2-нітробензол (3,20г, 15,4ммоль) розчиняють сл в 7Омл діоксану в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають С82СО»з (18,3г, 56,0ммоль), рацемічний
ВІМАР (1,00г, 1,6вммоль) і (513мг, О0,5бО0ммоль) трис(дибензиліден-ацетон)дипаладій(0). Реакційну суміш нагрівають до 1002 і проводять реакцію при вказаній температурі протягом ночі. Суміш потім охолоджують до 29 температури навколишнього середовища, концентрують у вакуумі, обробляють ДХМ, фільтрують і концентрують
Ф! у вакуумі, одержуючи червону тверду речовину. Тверду речовину очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи ДХМ, одержуючи 5,1бг вказаної в заголовку сполуки 288 у вигляді оранжевої твердої іме) речовини.
Приклад 28С бо 2-(2-Амінофеніламіно)хінолін-8-ол. (8-бензилоксихінолін-2-іл)-(2-нітрофеніл)амін 288 (5,16г, 13,9ммоль) суспендують в ббОмл ЕН в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають форміат амонію (17,5г, 278ммоль) і 550мг 2095 гідроксиду паладію на вугіллі. Реакційну суміш нагрівають до 782С і перемішують при вказаній температурі протягом 2 годин, після в чого охолоджують до температури навколишнього середовища і фільтрують через Сеїйе"М, СеПйе"М промивають етанолом, фільтрати об'єднують і концентрують у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку 28С, яку потім -БО0-
використовують без очищення на наступній стадії.
Приклад 280 1-(2-бензоімідазол-1-ілхінолін-8-іл)/піперидин-4-іламін. Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 1, за тим винятком, що використовують 2-(2-амінофеніламіно)хінолін-д-сл 28С замість 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-олу 10 за прикладом 1Е, одержуючи вказану в заголовку сполуку 28.
С.І. щш/ж 344 |Мк1); "Н ЯМР (СОС153) 5 8,71 (с, 1 Н), 8,43 (м, о 1 8), 8,31 (д, 7. - 8,9 гц, 1 НН), 7,89 (м, 18), 7,71 (д, 77 - 8,7 гц, 1 Н), 7, 365-7,29 (м, 4 нн), 7,24 (м, 1 Н), 3, 89 (м, 2 НІ '. 2,390 ім, З Н), 2,04 (м, 2 НІ, 1,82 (м, 2 НН), 1,28 (ушир.с, 2 НІ.
Приклад 29 1-(2-Імідазо|4,5-8|піридин-3-ілхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін. с о
ІС) «а ю їх ' ; м а и. о ї -о - і ів) мита - ти ще «
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 28, за тим винятком, що використовують З с т0 2-хлор-3-нітропіридин замість 1-бром-2-нітробензолу за прикладом 288, одержуючи вказану в заголовку сполуку 29. :» С.І. щ/т1 345 (Ме11; "НН ЯМР (СРС1з) 5 9,36 (с, 15 М), 9,00 (д, 435. Ж - 8,9 Гц, 1 Н), 8,49 (дд, 0 - 1,4, 4,7 ГЕ, 1 Н), 8,38 (д, У - -І сл 8,9 ги, 1 8), 8,15 (дл, 7: 1,4, 8,1, 1 8), 7,45 (м, 2 п), 7,33 р (дя, 2 «4,8, 8,1 Гц, 1 НН), 7,17 (дд, 7 2 1,7, 7,1, 1 НІ), 3,93 с 70 (м, 2 Н), 2,98 (м, 1 Я), 2,91 (м, 2 НН), 2,12 (м, 2 Н), 1,99 сл (ушир,с, 2 Н), 1,88 (м, 2 Н).
Приклад 30 1-2-І5--4-Метоксифеніл)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)у піперидин-4-іламін.
Ф) іме) 60 б5 и в , щі і я 7 і й - я ян
Приклад ЗОА сч 4" - Метокси-3-нітробіфеніл-4-іламін,
До суміші ЗОмл води і 40мл діоксану додають 4-метокси-фенілборонову кислоту (1,69г, 11,1ммоль), 4-бром і) -2-нітро-анілін (2,18г, 10,Оммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (58О0мг, 0,502ммоль) і Ма»СО»з (6,00г, 56,бммоль) в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш потім нагрівають до 802 і перемішують при вказаній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш розподіляють між ДХМ і водою. ДХМ шар промивають потім ою зо насиченим розчином солі, сушать над Ма»5О); фільтрують і концентрують у вакуумі. Одержаний залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням, починаючи від суміші ДХМ/гексан о (1:17) ї до ДХМ, одержуючи 2,38г вказаної в заголовку сполуки ЗОА. о
Приклад ЗОВ 1-2-І5--4-Метоксифеніл)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін. о
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 71, за тим винятком, що використовують ї- 4"-метокси-3-нітробіфеніл-4-іламін замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18, одержуючи вказану в заголовку сполуку 30.
С.І, т/2 450 (М11; "Н ЯМР (СОС13) 6 8,71 (с, 1 н), 8,43 (д, « 4 т 8,7 Гц, 1 Н), 8,28 (д, бе 8,7 гц, 1 8), 8,01 (д, у -1,5.ЙД(72 с "» Гц, 1 Н), 7,657 (д, У ж 8,7 Гц, 1 Н), 7,82 (м, З Н), 7,45 (м, 2 п
Н), 7,35 (дд, 7 - 1,3, 5,8 Гц, 1 н), 6, 939 (дд, І як 2,1, 6,9 гц, -1 2 НН), 3,98 (м, 2 НН), 3,83 (с, З НН), 2,88 (м, З НН), 2,04 (м, 2 о Н), 1,83 (м, 2 НН), 1,77 (ушир.с, 2 НІ). («в) Приклад 31 сл 50 (4-2-І5-«4-Метоксифеніл)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл) бензил) метиламін. сл
Ф) іме) 60 б5
ЛИ й (и " А
Н щу я то й чо ще с о
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують 4-метокси-3-нітробіфеніл-4-іламін ЗОА замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом ЇВ, одержуючи вказану в заголовку сполуку З1. й С.І. шп/х 471 (Ме1); ІН ЯМР (СОСІ1з) 6 8,60 (с, 1 Н), 8,27 ід, (З
ІС) 7» 8,9 гц, 1 НН), 8,02 (д, б ее 8,7 Гі, 1 8), 7,91 (д, 9 2 1,5 о
Гц, 1 8), 7,76 (м, 2 НН), 7,64 (м, З Щ), 7,47-7,57 (м, 5 НН), 7,31 ою
З5 (дд, го, -к 1,7, 8,5 Гц, 1 Н), 6, 36 (м, 2 Н), 3,91 (с, 2 Н), 3,82 - (с, З 8), 2,87 (ушир.с, 1 НН), 2,55 (с, З Н).
Приклад 32 « ю 1--2-(5- Циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін. - с з -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 і чи й - -ь, ща / Е я в ан і й. ст ни с і 5) трет-Бутиловий ефір 41-(2-(5-гідроксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)укарбамінової кислоти ю зо ЗА (200мг, 0,435ммоль) розчиняють в 1,5мМл безводного ДМФ в атмосфері сухого М». До вказаного розчину додають С82СО»з (170мг, 0,520ммоль) з подальшим додаванням циклопропілметанброміду (4бкл, 0,48ммоль). що)
Реакційну суміш потім нагрівають до 659 і перемішують при вказаній температурі протягом 4 годин. Потім о реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і розподіляють між Е(Ас і водою.
ЕЮАс шар промивають ще 4 рази водою і потім насиченим розчином солі, ЕЮОАс шар сушать потім над о
Ма»ЗО), фільтрують, концентрують у вакуумі і одержане зелене масло очищають флеш-хроматографією на р. силікагелі, елююючи Меон/ДХМм (2:98), одержуючи зелене масло. Масло розчиняють в 1,5мл ТФО в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин, після чого концентрують у вакуумі і одержаний залишок розподіляють між ДХМ і водним 0,1 н. Маон, ДХМ шар « промивають потім лужним насиченим розчином солі (рН 10), сушать над Ма»ЗО) фільтрують і концентрують у 70 вакуумі, одержуючи 118мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини 32. шщ с С.І. м/2 414 (Мі; "НН ЯМР (СОС1з) 6 8,63 (с, 1 НН), 8,37 (д, . » ' п - 8,9 гц, 1 8), 8,27 (д, 5 - 8,7 гц, 1 Н), 7,65 (д, 5 « 8,7
Гц, 1 НН), 7,44 (м, 2 НІ, 7,30 (д, шт - 2,5 Гц, 1 Н), 7,24 (м, 1 -І сл н), 7,09 (дд, У вк 2,3, 85,9 Гц, 1 нн), 3,87 (м, 4 ні, 2,87 (м, З о Н), 2,03 (м, 2 Н), 1,81 (м, 2 Я), 1,56 (ушир.с, 2 НН), 1,32 (м, 1 ся 70 Н), 0,66 (м, 2 Н), 0,39 (м, 2 НІ). сп Приклад 33 1-2-І5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін.
Ф) іме) 60 б5 -Б4-
с о
ІС) й не й й
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 1, за тим винятком, що використовують Ів) 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість о 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е, одержуючи вказану в заголовку сполуку 33. ІС)
С.І. т/х 418 ІМЯ1); "Н ЯМР (СОС1з3) 8 8,65 (с, 1 Н), 8,40 (д,
У - 8,7 Гц, 1 8), 8,29 (д, 97 ее 8,7 Гц, 1 В), 7,67 ід, 97 - 8,7
Гц, 1 Н), 7,45 (м, 2 Н), 7,35 (д, 7 - 2,5 Гц, 1 8), 7,25 (м, 1. - соб, 7.13 (дд, 5 - 2,5, 8,7 гц, 1 8), 4,22 (м, 2 Н), 3,88 (м, 2 :з» н), 3,81 (м, 2 Н), 3,48 (с, З НІ), 2,89 (м, З Я, 2, 05 (м, 2 Н,), 1,82 (м, 2 НН), 1,57 (ушир.с, 2 НІ. -1 175 Приклад ЗЗА п-толуолсульфонат 1-72-(3-(2-Метоксіетокси)бензоїмідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперидин-4-іламіну (сіль). 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Фе чі . ; 1-2-І5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін 33 (15,13г, 36,2Ммоль) розчиняють в 9УЗмл ЕЮН і реакційну суміш нагрівають до температури кипіння флегми в атмосфері сухого М». і)
До вказаного розчину додають моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (6,89г, 36,2ммоль) і потім перемішують при нагріванні до температури кипіння флегми протягом ночі. Реакційну суміш потім охолоджують до температури навколишнього середовища і фільтрують. Щільний осад на фільтрі промивають ЕН і сушать у ю зо вакуумі, одержуючи 18,46г вказаної в заголовку сполуки ЗЗА у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
ІС) "| ЯМР О(СО30О0) 6 8,93 (с, 1 8), 8,57 (д, 9» 9,1 ГЦ, 18), ОЗ 8,40 (д, Чт 8,7 Гц, 1 ні, 7, 89 (Д, У 8,7 гц, 1 нн), 7, 88 (д, юю
Зо 9 хх 6,2 Гц, 2 НН), 7,58 (м, 1 8), 7,49 (м, 1 НН), 7,33 (дд, У - - 1,2, 7,9 Ги, 1 8), 7,25 (д, 4 5 2,5 Гц, 1 8), 7,17 (м, З Н), 4,18 (м, 2 Н), 3,93 (м, 2 Н), 3,77 (м, 2 Н), 3,43 (с, З Н), 3,30. ші с (м, 1 ні, 2, 86 (м, 2 ні), 2, 31 (с, 3 Н), 2, 16 (м, 2 н), 2,95 (м, їз» 2 н).
Приклад 34 1-2-І5-«(Піридин-3-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин -4-іламін. -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 -58в-
ОХ н я ге н й.
Що с я Я о у ін Іс) ю
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 32, за тим винятком, що використовують гідрохлорид
З-піколілхлориду замість циклопропілметанброміду за прикладом 32 і подвійну еквівалентну кількість С8в»СО»з, о одержуючи вказану в заголовку сполуку 34. ю
Зо С.І. т/: 451 ї1М.11; "НН ЯМР (СОС13) 6 8,73 (д, 7 ж 2,3 Гц, 1 -
Н), 8,65 (с, 1 НН), 8,58 (дд, 7 хх 1,4, 5,0 Гц, 1 НН), 8,49 (дп, "У - 8,9 гц, 1 НН), 8,29 (д, 9 ж 8,7 Гц, 1 НН), 7,82 (м, 1 НН), 7,66 (д, їх со -8,7гщ, 18), 7,46 (м, 2 8), 7,41 (д, 4 22,5 Гц, 1 В), 7,31
Із» (м, 1Н), 7,26 (м, 1 НН), 7,13 (м, 1 Н), 5,17 (с, 2 Н), 3,88 (м, 2 18 Н), 2,91 (м, З НН), 2,03 (м, 2 Н), 1,80 (м, 2 Н), 1,61 (ушир.с, 2
Ше Н). 1 Приклад 35 о 1-2-(5-Бензилоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін. с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
' сі ' сч о
ІС) зо Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 32, за тим винятком, що використовують бензилбромід замість циклопропілметанброміду, одержуючи вказану в заголовку сполуку З5. о
С.Т. щ/2 450 (М11; "Н ЯМР (СОС1з) 6 8,65 (с, 1 Н), 8,42 (д, о
Фо ж 8,9 гц, 1 НК), 8,30 (д, 7 - 8,7 Гц, 1 Щ), 7,67 (д, й 8,7.0ЦО м.
Гц, 1 НН), 7,37-7,51 (м, 7 Н), 7, 33 (д, ож 7,3 Гц, 1 н), 7,26 (м, 1 НН), 7,18 (дд, у ж 2,5, 8,9 Гц, 1 Н), 5,16 (с, 7 НМ), 3,88 « й (ім, 2 НН), 2,90 (м, З Н), 2,04 (м, 2 8), 1,81 (м, 2 НН), 1,40 З7З с (ушир.с, 2 НН). з Приклад 36 1-2-І5-(Піридин-4-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин -4-іламін. -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
;
Її У | " "
Фо 2 І с ! о
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 32, за тим винятком, що використовують ІС о) гідрохлоридну сіль 4-піколіл-хлориду замість циклопропілметанброміду і подвійну еквівалентну кількість ою
С8в»СО»з, одержуючи вказану в заголовку сполуку 36.
С.І. щ/х 455 |Ме11; ЗНО ЯМР (СОС13) 8 С.І. ш/2 451 (М1); 8,65 й зе їс, 1 8), 8,63 (м, 2 8), 8,44 (д, 9 - 9,1 Гц, 1 8), 8,31 (д, дя ук. 8,9 Гн, 1 НН), 7,68 (д, 7» 8,7 Гц, 1 Я), 7,47 (м, 2 НН), 7,41 (д,
У т 6,0 гц, 2 НН), 7,37 (д, 0 з 2,3 Гц, 1 8), 7,26 (м, 1 8), 7,16.ДЩЦБК 0 (дд, 0 ж 2,3, 9,1 Гц, 1 Н), 5,19 (с, 2 М), 3,90 (м, 2 Н), 2,90. 45-. с "з (м, З Б), 2,95 (м, 2 Н), 1,80 (м, 2 Н), 1,55 (ушир. с, 2 Н). " Приклад 37 1-2-(5--2- Диметиламіноетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-ілІіпіперидин-4-іламін. -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 й о 15 20 в
І Що І І с 25 Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 32, за тим винятком, що використовують гідрохлоридну сіль 2-диметил-аміноетилхлориду замість циклопропілметанброміду і подвійну еквівалентну і) кількість С82СО3, одержуючи вказану в заголовку сполуку 37.
С.І. мт/2 431 (М1); "Н ЯМР (СОС1з) 5 8,61 (с, 1 М), 9,45 (д, ою 30 в кі 8,9 гц, 1 н), 8, 27 (д, ФЧ ж 8,7 Гц, 1 НН), 7,82 Їд, У - 8,7 ю
Га, 1 НН), 7,44 (м, 2 НН), 7,31 (м, 1 Н), 7,24 (м, 1 НН), 7,12 (м, о 1 8), 4,12 (м, 2 8), 3,72-3,88 (м, 4 НН), 2,90 (м, З НН), 1,78- й 2,10 (м, 12 Н). М
Приклад 38 1-2-І5--3-Амінопропокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін. « ні о, с з -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 в5 Приклад ЗВА трет-Бутиловий ефір (1-(2-15-І3-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)
пропокси|бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл|карбамінової кислоти. Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 32, за тим винятком, що використовують М(3-бромпропіл)фталімід замість циклопропілметанброміду і проміжний трет-бутиловий ефір карбамінової кислоти не піддають розщепленню, опосередкованому ТФО, одержуючи вказану в заголовку сполуку З8А у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад З88 трет-Бутиловий ефір (1--2-(5-(З-амінопропокси)бензоїімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) піперидин-4-іл)карбамінової кислоти трет-Бутиловий ефір 70. 11-(2-55-І3-(1,9-діоксо-1,3-ди гідроізо-індол-2-іл)упропокси|бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)піперидин-4-іл|карб амінової кислоти З8А (200мг, 0,31ммоль) розчиняють в їмл ЕЮН в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають БОмкл гідразину і одержаний розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Потім реакційну суміш фільтрують, концентрують у вакуумі і очищають хроматографією на силікагелі, елюоюючи ДХМ/Меон/МмнНАсн (89/10/1), одержуючи 12Омг вказаної в заголовку сполуки З8В у вигляді 7/5 Жовтої плівки.
Приклад З8С 1-2-І5--3-Амінопропокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін, трет-Бутиловий ефір (1-2-І5-(З-амінопропокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперидин-4-іл)карбамінової кислоти 388 (175мг, 0,42ммоль) розчиняють в суміші О,5мл ТФО і О,5мл ДХМ в атмосфері сухого М» і 2о перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують потім у вакуумі і потім розподіляють між ДХМ і водним 1 н. МасонН. ДХМ шар сушать потім над Ма5О) фільтрують і концентрують, одержуючи вказану в заголовку сполуку 38 у вигляді світло-зеленої твердої речовини.
С.І. щ/: 417 |М11; "Н ЯМР (СОС13) 6 8,63 (с, 1 Н), 8,36 (д, с п. - 8,7 гц, 1 Н), 8,26 (д, п -к 8,7 гц, 1 в), 7,64 Ід, п. - 8,7 ге) гц, 1 НН), 7,44 (м, 2 ні, 7,31 (д, 7 тк 2,5 гц, 1 НІ, 7,23 (м, 1
Н), 7,04 (м, 1 Н), 4,12 (т, 4 - 6,2 Гц, 2 Н), 3,87 (м, 2 Н), рю 2,89 ім, з Н), 2,03 (м, 2 НН), 1,94 (м, 2 НН), 1,77 (м, 2 Н), 1,54 що) «ушир.с, 4 Н). о
Приклад 39 Іо) 1-42-І5--3-Диметиламінопропокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін. м « ші с з -І ій н («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 трет-Бутиловий ефір (1-2-І5-(З-амінопропокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперидин-4-іл)карбамінової кислоти 388 (120мг, 0,288ммоль) розчиняють в охолодженій (022) суміші 1 мл ацетонітрилу (АЦН) і О,бмл бо формальдегіду (37мас.бо у воді) в атмосфері сухого М Св»СО»з. До вказаного розчину додають МасМюВнН» (72мг,
1,2ммоль) і розчин перемішують протягом 30 хвилин, після чого додають 200мкл АсОнН. Реакційну суміш потім нагрівають до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш потім концентрують у вакуумі і розподіляють між водним 0,1 н. Маон і ДХМ. Водний шар промивають ще З рази ДХМ.
ДХМ екстракти об'єднують, сушать над Ма»ЗО), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зелену плівку. Плівку очищають, використовуючи флзш-хроматографию на силікагелі з елоюванням ДХМ/М2еОН/МНІ.АОНн (89,9/10/0,1), одержуючи 7Омг трет-бутилкарбоніл захищеного продукту. Вказаний залишок розчиняють в суміші 1Тмл ТФО і їмл ДХМ в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години, після чого концентрують у вакуумі, розподіляють між ДХМ і водним 1 н. МаонН. Водний шар промивають ще 2 рази ДХМ. 7/0 ДХМ екстракти об'єднують і сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовту плівку.
Плівку очищають, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі з елююванням ДХМ/Меон/мчн он (84,9/15/0,1), одержуючи ЗОмг вказаної в заголовку сполуки 39 у вигляді жовтої плівки.
С.І. щш/2 445 ЇМУ1); "НН ЯМР (СРзОрБ) 6 8,87 (с, 1 Н), 8,58 (д, 9 Че 8,8 Сц, 1 Н), 8,31 (дд, 7 - 2,0, 8,7 Гц, 1 8), 7,80 (ду, 7 - 2,0, 8,7 Гц, 1 Н), 7,48 (м, 1 8), 7,43 (м, 1 НН), 7,25 (м, 1
Н), 7,17 (д, 90 з 2,1 Гц, 1 8), 7,10 (м, 1 НН), 4,02 (м, 2 НВ), 3,78 (м, 2 НН), 2,71-2,84 (м, З НН), 2,53 «м, 2 Н), 2,27 (с, 6 Н), 2,93 (м, 2 НН), 1,99 (м, 4 НН), 1,79 (м, 2 Н).
Приклад 40 с
Етиловий ефір 1-І(І2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-карбонової кислоти. о
ІС) ю «в)
ІС) і - « ші с ;» я -і ча ї ш | чай 1 й щі - -- з що що о і с 50 и «п и - м і - нят єн
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 1, за тим виключенням, що використовують етилізоніпекотат замість трет-бутилового ефіру піперидин-4-ілкарбамінової кислоти за прикладом БЕ, іФ) одержуючи вказану в заголовку сполуку 40 у вигляді жовтої твердої речовини. іме) 60 б5
С.І. ш/х 431 |МЕ1); "Н ЯМР (СОС1з) 5 8,64 (с, 1 Н), 8,40 (д, 7 - 8,9 ГгГч, 1 Н), 8,28 (д, 7 з 8,9 Гц, 1 НН), 7,66 (д, 7 - 8,7 ги, 1 8), 7,44 (м, 2 НН), 7,33 (м, 1 нн), 7,23 (м, 1 НН), 7,08 (дд, 7 - 2,5, 8,9 Гц, 1 НН), 4,18 (кв, 9 ж 7,5, 2 Н), 3,89 (с, З Н), у 3,85 (м, 2 НП), 2,90 (м, 2 Н), 2,52 (м, 1 Н), 2,14 (м, 4 й), 1,29 (т, 97 ж 7,95 Гц, З Н).
Приклад 41 1-2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-карбонова кислота. с о
ІС) ю «в)
ІС) м.
Етиловий ефір 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-карбонової кислоти 40 (28мг, ч 0,065ммоль) розчиняють в їмл етанолу (ЕН). До вказаного розчину додають мл 1 н. водного Маон, потім ші с суміш нагрівають до 602 і проводять реакцію при вказаній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім "» охолоджують до температури навколишнього середовища і розподіляють між 1095 водною лимонною кислотою і " етилацетатом. Органічний шар промивають знову 1095 водною лимонною кислотою, потім ще тричі водою.
Етилацетатний шар сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують, одержуючи 7мг вказаної в заголовку сполуки 41 у вигляді жовтої твердої речовини.
В С.І. щт/х 403 (Ме11; ЗН ЯМР (СО3О0) 0 8,94 (с, 1 Н), 8,73 (д, 1 щ 7 ж 9,2 ти, 1 нн), 8,40 (д, б 2 8,9 ги, 1 Н), 7,90 (д, ху 2 8,9 со 70 Гц, 1 БК), 7,55 (м, 1 НН), 7,47 (м, 1 НІ, 7,31 (м, 1 НН), 7,23 ід, сл 7 - 2,3 Гі, 1 НН), 7,07 (дд, м - 2,4, 9,0 Гц, 1 НІ), 3,87 (с, З
Н), 3,79 (м, 2 НН), 2,85 (м, 2 НН), 2,50 (м, 1 Н), 2,08 (м, 4 НН).
Приклад 42
ГФ) 4-Диметиламінометил-1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-ол. іме) 60 б5
СО
Приклад 42А 5-(2-Метоксіетокси)-2- нітрофеніламін. с 4-Аміно-З-нітрофенол (58,53г, 379,7ммоль) розчиняють в ббОмл безводного ДМФ в атмосфері сухого М» і г) розчин механічно перемішують. Реакційну суміш охолоджують потім до 02С і до вказаної суміші додають С82СО»з (177,4г, 455,7ммоль), йодид натрію (5,7г, 37,0ммоль) і 2-брометилметиловий ефір (39,Змл, 417,7ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин реакційну суміш нагрівають до температури навколишнього середовища і потім перемішують протягом ночі. Реакційну суміш виливають в бл води. Осад відфільтровують з о відсмоктуванням. Вологий осад переносять в толуол і потім концентрують у вакуумі для видалення води. ю
Нарешті, тверду речовину перекристалізовують з 2-пропанолу, одержуючи 57,93г 5-(2-метоксіетокси)-2-нітрофеніл-аміну 42А у вигляді оранжевої твердої речовини. Одержують також другу - порцію, 12,5г, сполуки 42А. юю
Приклад 428 4- Диметиламінометил-1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-ол. -
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 24, за тим винятком, що використовують 5-(2-метоксіетокси)-2-нітрофеніламін 42А замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18, одержуючи вказану в заголовку сполуку 42 у вигляді жовтої твердої речовини. «
С.І. ш/2 476 (ІМ11; "Н ЯМР (СО300) 6 8,85 (с, 1 Н), 8,55 (д, З с щ у - 9,1 ги, 1 НН), 8,29 (Дд, у - 8,7 ГЦ, 1 8), 7,76 (д, У - 8,7 п
Гц, 1 НН), 7,43 (м, 2.Н), 7,27 (д, 7-2 7,3 Гц, 18), 7,21 (д, 7 - -1 2,» Гц, 1 НН), 7,00 (дд, й - 2,5, 9,0 Гц, 1 НН), 4,13 (м, 2 Б), о 3,77 (м, 2 Н), 3,44 (с, 3 Н), 3,32 (м, 2 Н), 3,16 (м, 2 НН), 2,42 о - с: 2), 2,38 (с, 6 8), 3,97 (м, 2 й), 1,75 (м, 2 8). і-й Приклад 43 с М/1-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)у ацетамід.
Ф) іме) 60 б5 ра с о 1-2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін 1 (70Омг, 0,268ммоль) і ціанат натрію (З5мг, О0,53бммоль) розчиняють в мл АсОН в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі і розподіляють між о
ДХМ і насиченим водним МансСоОз. Органічний шар сушать над Ма»5О»;, фільтрують і концентрують, одержуючи ю жовту піну, яку очищають флеш-хроматографією на силікагел елююючи Меон/лМчн Он/ДХМ (2/0,2/97,8), одержуючи вказану в заголовку сполуку 43. о
С.І. щш/х 416 (М1); "МН ЯМР (СОС13з) 6 8,63 (с, 1 Н), 8,30 (м, ю м. 2 НІ, 7,86 (Д, 7 «8,7 Гц, 1 НН), 7,43 (м, 2 Н), 7,33 (д, 9-2 2,9 гГд, 1 8), 7,23 (дд, 7 х 1,7, 7,1 Рц, 1 Н), 7,03 (дд, 9 - 2,5, « ю 9,0 Гп, 1 НН), 5,64 (ущир.д, З х 8,3 Гц, 1 НК), 4,03 (м, 1 НВ), - с 3,89 (с, З Н), 3,84 (м, 2 НН), 2,93 (м, 2 НН), 2,16 (м, 2 Н), 2,02 є» (с, З ВК), 1, 88 (м, 2 Ні.
Приклад 44 - 45 М-41-(2-(5-Циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл/лацетамід. 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 о
Слідують методиці що застосовується у прикладі 43, за тим винятком, що використовують с 1-2-(5-циклопропілметоксибензо-імідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін 32 замість о 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламіну 71, одержуючи вказану в заголовку сполуку 44 у вигляді жовтої твердої речовини.
С.І. щ/2 456 (МЕ11; "НН ЯМР (СОС15) 6 8,61 (с, 1 Н), 8,33 (д, ю зо о- 8,7 Гц, 1 Н), 8,28 (д, б ж 8,7 Гц, 1 8), 7,65 (д, й ж 8,7 щ
Гц, 1 Н), 7,45 (м, 2 Н), 7,28 (д, 97 т 2,1 Гцд, 1 НН), 7,22 (мм, 1 о н), 7,07 ідд, У та 1,5, 8,7 Гц, 1 НІ, 5,63 (ушир.д, У - 0,3 гц, 1 т) 55 н), 4,03 (м, 1 Н), 3,88 (Дд, у - 7,0 Гц, 2 НН), 3,85 (м, 2 Н), (" 2,92 (м, 2 Н), 2,14 (м, 2 НН), 2,04 (с, З Н), 1,88 (м, 2 Н), 1,33 (м, 18), 0,67 (м, 2 Н), 0,38 (м, 2 Н). ч п - риклад 45 с 1-2-І5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іліпіперидин-4-ол. з ь -І 1 («в) с 50 сл ши й
Н ч "є че. ко з : пл |! д ! 60 7 . 65 Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 19, за тим винятком, що використовують 5-(2-метоксіетокси)-2-нітрофеніламін 42А замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18, одержуючи вказану в заголовку сполуку 45 у вигляді жовтої твердої речовини.
С.І. ш/х 419 (М11; "8 ЯМР (СОС1») 6 8,62 (с, 1 8), 8,39 (д, с ЧУ 2,1 ги, 1 НІ, 0,24 ід, У ж 8,7 гі, 1 Н), 7,62 ід, Шо 8,7 гц, 1 н), 7, 43 ім, 2 н,, 7,31 (д, З - 2,1 Ти, 1 Н) І 7,23 (м, 1
Н), 7,10 (м, 1 Н), 4,17 (м, 2 НН), 3,93 (м, 1 8), 3,77 (м, 2 Н), 7 3,71 (м, 2 8), 3,44 (с, З н), 3,04 (м, 2 Н), 2,47 (ушир.д, 7 -
Приклад 46 11--2-35-Метоксибензоімідазол-1 -іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл) сечовина с о
ІС) "і ю т о
ІС) ! ці я че ча - ча че ' М : А гі « я й - с "з 1-2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін 1 (15Омг, 0О,402мМмоль) і 1 " -карбонілдіїмідазол (78мг, 0,48ммоль) розчиняють в їмл безводного ТГФ в атмосфері сухого М». Реакційну суміш перемішують 2 години при температурі навколишнього середовища. Потім до реакційної суміші додають 1,О0мл концентрованого гідроксиду амонію (МНАОН) і вказану суміш перемішують протягом ночі. Потім реакційну - суміш розподіляють між ДХМ і водою. ДХМ шар сушать над Ма»зО), фільтрують і концентрують у вакуумі. «сл Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи Меон/дхм (5/95), одержуючи 15мг вказаної о в заголовку сполуки 46 у вигляді білої твердої речовини. сю С.І. ш/х 417 (МК1); "Н ЯМР (С0500) 8 8,89 (с, 1 Н), 8,59 (д, сл 7-х 8,9 Ги, 18), 8,36 (9 в» 8,9 Гц, 2 НН), 7,985 (д, 9 « 8,7 Гп, 1
Н), 7,78 (ушир.с, 1 Н), 1, 53 (д, п - 8,1 гц, 1 й), 7,45 (м, 1 25 Н), 7,30 (д, 7 ее 7,5 Гц, 1 Б), 7,23 (м, 1 Н), 7,05 (м, 1 В), о 3,96 іс, З НН), 3,73 (м, 2 Н), 3,66 (м, 1 НН), 2,87 (м, 2 Н), 2,08 ім, 2 НН), 1,83 (м, 2 8), 6о Приклад 47 4-Амінометил-1-72-(5-(піридин-2-ілметокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-ілупіперидин-4-ол. б5
70 : і
І ща той чи й | ' !
Приклад 47А 2-Нітро-4-(піридин-2-ілметокси)феніламін. 4-Аміно-З-нітрофенол (5,00г, 32,4ммоль), С8в»СОз (22,8г, 7Оммоль), йодид натрію (47бмг, З,20ммоль) і гідрохлорид 2-піколілхлориду (11,2г, Збммоль) додають до 20мл безводного ДМФ в атмосфері сухого М».
Реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім реакційну суміш сч оди й й й й виливають у воду. Осад відфільтровують з відсмоктуванням. Осад розподіляють між ДХМ і 1,0 н. водним Ммаон. Ге)
Органічний шар промивають ще 2 рази 1 н. водним МаОН для видалення фенолу, який не прореагував.
Органічний шар промивають потім насиченим розчином солі, сушать над Ма»5О,), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 7,7г темно-червоної твердої речовини. Тверду речовину очищають флеш-хроматографією ою зо на силікагелі, елююючи ЕТОАс/ДХМ (20/80), одержуючи З3,/г вказаної в заголовку сполуки 47А у вигляді оранжевої твердої речовини. ІС о)
Приклад 478 о 4-Амінометил-1-2-(5-(піридин-2-ілметокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)у піперидин-4-ол.
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 26, за тим винятком, що використовують юю 2-нітро-4-(піридин-2-ілметокси)феніламін 47А замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18, одержуючи м вказану в заголовку сполуку 47.
С.І. ш/х 481 (М11; "Н яЯМР (СОС13з) 6 8,64 (с, 1 М), 8,60 (дд, У - 0,8, 5,9 Гц, 1 8), 8,31 (д, 7 5 95,1 Гц, 1 Н), 8,271 ід, їх с бе 8,7 гц, 1 Н), 7,68 (м, 1 Н), 7,63 (д, 7 -9,1 Гд, 1 Н), 7,55 :з» ід, У ж 7,9 гц, 1 ні, 7,4а (м, 2 н), 7,38 ід, Пн 2,1 Гц, 1 Н), 15 7,97 (м, 1 8), 7,24 (м, 1 Б), 7,12 (м, 1 НН), 5,27 (с, 2 НН), 3,67 їх. (м, 2 Н), 3,22 (м, 2 НН), 2,78 (с, 2 НН), 2,40 (ушир.с, З Н), 1,96 1 (м, 2 НН), 1,81 (м,2Н). («в)
Приклад 48 1 Циклопропіл-(1-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперидин-4-іл)амін. сл
Ф) іме) 60 б5
"
Ф
І
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 20, за тим винятком, що використовують с 5-(2-метоксіетокси)-2-нітрофеніламін 42А замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18, одержуючи вказану г) в заголовку сполуку 48 у вигляді жовтої твердої речовини.
С.І. щт/2 458 (Ма1); "НН ЯМР (СОС1з) 6 8,65 (с, 1 Н), 8,40 (д,
ІС) у - 8,7 гц, 1 н), 8,28 (д, У - 8,7 гц, 1 н), 7, 36 (д, 7 -к 8,7 ою гц, 1 НН), 7,25 (м, 2 Н), 7,35 (д, У з 2,5 Ги, 1 НН), 7,25 (м, 1 о
Н), 7,15 (м, 1 Щ), 4,22 (м, 2 НН), 3,82 (м, 2 Н), 3,80 (м, 2 НН), юю 3,47 (с, З п), 2,98 (м, 3 НН), 2,27 (м, 18), 2,195 (м, 2 НЯ), 1,95 - їм, 2 НН), 0,50 (м, 2 Н), 0,47 (м, 2 |),
Приклад 49 « дю (1-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-іл) диметиламін. -о с 1 з -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 4, за тим винятком, що використовують 5-(2-метоксіетокси)-2-нітрофеніламін 42А замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18, одержуючи вказану в заголовку сполуку 49. б5
С.І. щ/ж 446 (М1); "Н ЯМР (СОС15) 6 8,59 (с, 1 Н), 8,35 (д,. 9 2 8,7 гц, 1 Н), 8,18 (д, й « 8,7 Гі, 1 НН), 7,57 (д, у 8,7 га, 1), 7,398 (м, 2 НН), 7,28 (», 9 - 2,5 Гц, 18), 7,15 (д, 7 - 2,9, 6,2 Гц, 1 НН), 7,06 Хм, 1 Н), 4,198 (м, 2 Н), 3,94 (м, 2 НН), б 3,75 (м, 2 НН), 3,42 (с, З Н), 2,72 (м, 2 НК), 2,40 (м, 1 НН), 2,34 (с, 6Н), 1,95 (м, 4 Н).
Приклад 50 (1-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-іл) метиламін. т (9 І АЙ
Ф х с о
Е Іс) і й и ю . но . . ів)
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 22, за тим винятком, що використовують з5 5-(2-метоксіетокси)-2-нітрофеніламін 42А замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 1В, одержуючи вказану її в заголовку сполуку 50.
С.І. шщ/2 432 (М31; "Н ЯМР (СОС1з3) 5 8,62 (с, 1 Н), 8,37 (д, « ю Зх 9,1 гц, 1 Щ), 8,23 (д, дж 8,7 Гц, 1 Н), 7,61 (д, 72 8,7 У с Гц, 1 Ні, 7,432 (м, 2 ні, 7,31 ід, п. і 2,1 ги, 1 Н), 7,20 (д, 7 та і 3,0, 5,8 Гц, 1 Н), 7,11 (дл, 0 - 2,5, 9,1 Го, 1 Н), 4,18 (м, 2 щ -5 НН), 3,88 (м, 2 НН), 3,76 (м, 2 Н), 3,45 (с, З Н), 2,85 (м, 2 ВН), сл 2,59 (м, 1 Н), 2,47 (с, З Н), 2,18 (ушир.с, 1 МН), 2,11 (м, 2 Н), ав) 1, 75 (м, 2 Н). сл 20 Приклад 51 сп (1--2-І(5--3-Диметиламінопропокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперидин-4-іл)удиметиламін.
Ф) іме) 60 б5
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 4, за тим винятком, що використовують 1-2-І5--"З-диметиламіно-пропокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/іпіперидин-4-іламін 39 замість 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламіну 1, одержуючи вказану в заголовку сполуку 51. сч
С.І. т/2 473 |МЖ1); ЗН ЯМР (СОзОб) 5 8,87 (с, 1 НН), 8,61 ід, (СО
У ж 9,1 гц, 1 НН), 8,31 (д, й - 8,7 Гц, 1 Н), 7,78 (д, у - 8,7 гц, 1 Н), 7,48 (д, у - 6,4 гц, 1 Н), 7,22 їм, 1 НІ, 7,21 (м, 2 ІС о)
Н), 7,05 (м, 1 Н), 4,05 (м, 2 НВ), 3,82 (м, 2 н), 3,19 (м, 1 Н), що) 2,65 (м, 5 Н), 2,40 (м, 1 8), 2,34 (с, 6 Н), 1,95(м,4Н). о
Приклад 52 о 11-(2-(5-Циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)у метиламін. -
МнМе « ші с ;» -І 1 о М с 50 сл
Ф) т Приклад 52А 4-Циклопропілметокси-2-нітрофеніламін. 4-Аміно-З-нітрофенол (13,3г, 84,8ммоль), С8в»СОз (33,2г, 102ммоль) і циклопропілметил бромід (9,1мл, 60 93,3ммоль) додають до ЗОмл безводного ДМФ в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш потім виливають у воду. Осад відфільтровують з відсмоктуванням. Осад розподіляють між ДХМ і 1,0 н. водним МасонН. Органічний шар промивають ще 2 рази 1 н. водним МаОН для видалення непрореагувавшого фенолу. Органічний шар промивають потім насиченим розчином солі, сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, бо одержуючи 18,6бг вказаної в заголовку сполуки 52А у вигляді оранжевої твердої речовини.
Приклад 528 (1--2-(5-Циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл) метиламін.
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 22, за тим винятком, що використовують 4-циклопропілметокси-2-нітрофеніламін 52А замість 4-метокси-2-нітроанілну за прикладом 18, одержуючи вказану в заголовку сполуку 52.
С.І. п/жх 428 (Мж11; "НН ЯМР (СОСІз) 6 8,63 (с, 1 Н), 8,38 (д, б - 9,1 ги, 1 8), 8,298 (д, 94 - 8,7 Гц, 1 НН), 7,65 ід, 94 - 8,7
Га, 1 8), 7,46 ім, 2 НН), 7,30 (д, У ж 2,5 Гл, 1 Н), 7,24 (м, 1
Н), 7,06 (м, 1 НН), 3,89 (м, 4 НН), 2,90 (м, 2 НН), 2,71 (м, 1 НН), тв 295 (с, З Н), 2,16 (м, 2 Н), 2,00 (УуУшир.с, 1 Н), 2,89 (м, 2 В), 1, 10) (м, 1 Н) , 0, 64 (м, 2 НІ . 0, 38 (м, 2 НІ .
Приклад 53 11-2-(5-Циклопропілметоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-іл|піперидин-4-іл) диметиламін. 7 Ме, с о
ІС) ю ; о
ІС) м. «
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 4, за тим винятком, що використовують (1-(2-(5-цикл в) с опропілметоксибензо-імідазол-1 -іл)хінолін-в8-іл|піперидин-4-іл)уметиламін 52 замість "» 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламіну 1, одержуючи вказану в заголовку сполуку 53.
С.І. т/й2 442 (М11; "Н ЯМР (СОСІ15з) 6 8,65 (с, 1 Н), 8,38 (д, «72 -9,0 гц, 1 8), 8,30 (д, 7 2 9,0 Гц, 1 8), 7,69 (д, 9 2 8,7 о Га, 1 НІ, 7,48 (м, 2 НН), 7,31 (д, 7 ее 2,3 Гц, 1 8), 7,24 (м, - 1 н), 7, 09 (д, 7 - 2,3, 9,0 гц, 1 ні), 4,93 (м, 2 Н), 3,89 (д, й 7 - 6,8 гц, 2 Н), 2,83 (м, 2 Н), 2,55 (м, 1 НН), 2,44 (с, 6 В), сл 2,96 (м, 4 НН), 1,30 (м, 1 Н), 0,68 (м, 2 Н), 0,39 (м, 2 Н).
Приклад 54 59 2-Аміно-М(1-(2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) піперидин-4-іл)ацетамід.
Ф) іме) 60 б5 й «Ж,
Ше н с о
М-(трет-бутоксикарбоніл)гліцин (105мг, О0,б0О0ммоль) розчиняють в Змл ДХМ в атмосфері сухого М». До вказаної суміші додають 1,1 -карбонілдімідазол (100мг, О0,б'ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З0 хвилин. До вказаного розчину додають потім 4-диметиламінопіридин (8,Омг, О,оббммоль) і ІС о) 1-2-І|І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-іламін, 33 (17О0мг, 0,408ммоль). Реакційну ою суміш потім перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім реакційну суміш розподіляють між ДХМ і насиченим водним МансСоОз. Органічний шар залишають і знову промивають насиченим «2 водним МансСоОз, сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовту піну. Залишок ою очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елоюючи Меон/дхм (3/97), одержуючи 182мг жовтого залишку.
Залишок розчиняють в О0,бмл ТФО і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30 ї- хвилин в атмосфері сухого Мо. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі і потім розподіляють між 0,1 н. водним МаоН. Органічний шар залишають і знову промивають 0,1 н. водним МаонН, сушать над Ма»зоО»,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовту піну. Піну очищають флеш-хроматографією на силікагелі, « елююючи МеОНн/ДХМ (5/95), одержуючи 75мг вказаної в заголовку сполуки 54 у вигляді жовтої твердої речовини. ; - с щі С.І. т/2 475 |М-11; "Н ЯМР (СОС1з) 8 8,62 (с, 1 Н), 8,31 (д, хз» 7 8,7 Гц, 1 НН), 8,27 (д, 7 - 8,7 Гц, 1 Н), 7,654 (д, 7 - 8,7
Гц, 1 п), 7,44 (м, 2 Я), 7,38 (ушир.д, б - 7,9 Гц, 1 НН), 7,32 -І (д, 9 з 2,1 Гц, 1 НН), 7,922 (м, 1 Н), 7,06 (д, 7 « 2,5, 9,2 Гц, 1 о НІ, 4,20 (м, 2 НІ, 4,02 (м, 1 Н), 3,86 (м, 2 Н), 3,78 (м, 2 ВН), ою 3,46 (с, З Я), 3,37 (с, 2 Н), 2,94 (м, 2 8), 2,13 (м, 2 8), 1,90 1 сл (м, 2 Н), 1,74 (ушир.с, 2 Н).
Приклад 55 (5)-2-Аміно-М(1-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл)пропіонамід.
Ф) іме) 60 б5 ни
Ме й! . с о
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 54, за тим винятком, що використовують
М(трет-бутоксикарбоніл)-І -аланін замість М(трет-бутоксикарбоніл)гліцину, одержуючи вказану в заголовку сполуку 55 у вигляді жовтої твердої речовини. о
Зо С.І. щт/2 489 |М11; "Н ЯМР (СОС1з3) 6 8,61 (с, 1 НН), 8,27 (д, юю 9 - 8,7 гц, 1 8), 8,25 (д, 7 - 9,1 Гц, 1 8), 7,63 (д, 7 - 8,7 о гц, 1 8), 7,42 (м, З Н), 7,30 (д, 9-5 2,5 Гц, 1 8), 7,22 (дд; З м.
У - 2,1, 8,7 Гц, 1 Н), 7,07 (д, Ч ж 95,5, 8,7 Гц, 1 НН), 4,17 (м, 2 Н), 3,95 (м, 1 НН), 3,85 (м, 2 Н), 3,77 (м, 2 НН), 3,50 (м, 1 « 20 Н), 3,43 (с, З Н), 2,91 (м, 2 НН), 2,10 (м, 2 Н), 1,85 (м, 4 ВН), -о с 1,34 (д, у - 6,7 Гц, ЗН)., ;» Приклад 56 (К)-2-Аміно-М-(1-(2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іл)пропіонамід. -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 ни Й 70 Ме Ф ! у жи ; "а а " і Ф
І Що І І с
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 54, за тим винятком, що використовують
М(трет-бутоксикарбоніл)-О-аланін замість М(трет-бутоксикарбоніл)гліцину, одержуючи вказану в заголовку і) сполуку 56 у вигляді жовтої твердої речовини.
С.І. щт/х 489 (М11; ЛК ЯМР (СОСІз) 6 8,63 (с, 1 Н), 8,25 (м, ою зо 2 НН), 7,65 (д, й - 8,7 Гц, 1 Н), 7,44 (м, 2 Н), 7,38 (Уушир.д, ою у - 8,7 гц, 1 НН), 7,33 (д, 7 «2,5 Гі, 1 Н), 7,22 (дд, 9-2,1, ою 7,0 ГТ, 1 НІ, 7,10 (д, У - 2,5, 8,7 ги, 1 ні), 4,20 (м, 2 НІ, о ча "7 3,99 (м, 1 Н), 3,86 (м, 2 Н), 3,79 (м, 2 Н), 3,50 (м, 1 Н), 3,46 (с, 3 БК) , 2, з6 (м, 2 Н) І 275,12 (м, 2 НІ 1 і, 85 (м, - НІ 7 і, 52 « п (ушир.с, 2 Н), 1,35 (д, 9 - 7,1 Гн, З Н). - с Приклад 57 й 2-Аміно-М-(1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл)ізобутирамід. и? -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 е
І
М
Н с о
М-(трет-бутоксикарбоніл)гліцин (7Змг, 0,Збммоль) і 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїмідгідрохлорид о (вомг, 0,З3бммоль) розчиняють в їмл безводного ДМФ в атмосфері сухого М» і перемішують при температурі ю навколишнього середовища протягом Зо хвилин. Триетиламін (167мкл, 1,24ммоль) і 1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін 33 (146бмг, О,ЗбБммоль) потім. додають до реакційної суміші, яку потім перемішують протягом ночі. Потім реакційну суміш розподіляють між ю
ДХМ ї насиченим водним Мансоз. Органічний шар залишають і ще раз Омивають насиченим водним МансСоз,
Зо сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовте масло. Залишок очищають ї- флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ДХМ до Меон/дхм (2/98), одержуючи ЗОмг жовтих залишки. Залишок розчиняють в 0,25мл ТФО і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш потім концентрують у вакуумі і потім розподіляють « між 0,1 н. водним МасН. Органічний шар залишають і знову промивають 0,1 н. водним Маон, сушать над
Ма»50О,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку 57 у вигляді жовтого З с залишку.
І» С.І. ш/2 503 (М11; НН ЯМР (СОС1з) 5 8,70 (с, 1 Н), 8,29 (д, 18 7 2 8,7 Гц, 1 НН), 8,21 (д, 7 хх 9,1 Гц, 1 М), 7,66 (м, 2 Н), 7,44 7 (м. 2 НН), 7,25 (д, й з 2,5 Гц, 1 8), 7,21 (дц, 7 з 2,6, 9,1 Гн, 1 1 8), 7,12 (м, 1 Н), 4,195 (м, 2 НН), 3,95 (м, 1 НН), 3,88 (м, 2 («в) сло Н), 3,79 (м, 2 Б), 3,46 (с, З НН), 2,93 (м, 2 НН), 2,09 (м, 2 Н), сп 1,30 (м, 2 ЖК), 1,49 (с, 6 В).
Приклад 58 1-(1-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламіно)-2-метилпропан-2-ол.
Ф) іме) 60 б5 в.
Ме с
Приклад 58А о
Етиловий ефір (1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламіно)оцтової кислоти Етиловий ефір бромоцтової кислоти (8Омкл, 0,71Оммоль), діїзопропілетиламін (18Омкл, 1,0О0ммоль) і 1-2-І5-(-2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін 33 (27Омг, 0,647ммоль) розчиняють в Змл безводного ДХМ в атмосфері сухого Мо і перемішують протягом ночі при температурі навколишнього ІС о) середовища. Реакційну суміш розподіляють потім між ДХМ і 0,1 н. водним Маон. Органічний шар залишають і ою промивають послідовно 0,1 н. водним МаонН і насиченим розчином солі, сушать над Ма»зО), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовтий залишок. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі, «5 елююючи МеОНн/ДХМ (2/98), одержуючи 22Омг вказаної в заголовку сполуки 58А. ою
Приклад 588 1-(1-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламіно)-2-метилпропан-2-ол. ї-
Етиловий ефір (1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламіно)оцтової кислоти (110мг, 0,218ммоль) 58А розчиняють в 2мл безводного ТГФ в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш охолоджують до -182С7 і потім додають 26б0мкл розчину 1,0М метилмагнійброміду в ТГФ. Реакційну суміш « повільно нагрівають до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють потім між ДХМ і насиченим водним Мансо з. Органічний шар залишають і знов промивають - с насиченим водним МанНсСОз, сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовтий "з залишок. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі елююючи Меон/дхм/ММ,ОнН (2/97,9/0 1), " одержуючи 2Омг вказаної в заголовку сполуки 58 у вигляді жовтого залишку. 18 С.І. ш/2 490 ІМ1);; "Н ЯМР (СОрС1з) 6 8,65 (с, 1 МН), 8,35 (д, їм У - 9,1 Гц, 1 8), 8,298 (Дд, 0 - 8,7 Гд, 1 НН), 7,66 (д, 0 з 8,7 1 о гц, 1 НН), 7,44 (м, 2 НН), 7,33 (д, Ш07Й хх 2,5 Гц, 1 НН), 7,22 (М, 1 сло о Н), 7,12 (м, 1 НМ), 4,21 (м, 2 Н), 3,88 (м, 2 Н), 3,80 (м, 2 НВ), сл 3,27(с, З Н),, 2,88 (м, 2 Н), 2,567 (м, 1 Н), 2,562 (с, 2 Н), 2,13 (м, 2 8), 1,78 (м, 2 Н), 1,19 (с, 6 Н).
Приклад 59
ГФ) (1-42-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілі)хінолін-8-іл)/піперидин-4-іл)піридин-2-ілметиламін. іме) 60 б5
С
1-2-І5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін 33 (5Омг, 0О,119ммоль) і піридин-2-карбальдегід (11мкл, 0,119ммоль) розчиняють в суміші 2мл ЕЮН і 500мкл ДХЕ в атмосфері сухого і)
Мо. Реакційну суміш потім нагрівають до температури кипіння флегми і перемішують при вказаній температурі протягом 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджують потім до температури навколишнього середовища і додають
Мавнуа (14мг, 0,357ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього ю зо середовища. Розчинник видаляють у вакуумі і одержаний залишок розподіляють між ДХМ і 0,1 1 н. водним
Маон. ДдХМ шар сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 47мг вказаної в о заголовку сполуки 59 у вигляді жовтого залишку. о
С.І. ш/2 509 ІМЖ1); "Н ЯМР (СОС1з) 6 8,63 (с, 1 Н), 8,55 (м, ою зе 1 НН), 8,39 (д, 7 - 9,1 Гц, 1 Н), 8,26 (д, 7 - 8,7 Гц, 1 Н), 7,65 - ім, 2 НН), 7,482 (м, 2 Н), 7,36 (д, 7 - 8,9 Ги, 1 8), 7,32 (д, 9 т 2,5 гц, 1 НН), 7,22 (м, 1 Н), 7,12 (м, 2 Н), 4,20 (м, 2 н), 4,01. ДЦ ХК - с 10 (с, 2 ні, 3,89 (м, 2 Н) , 3,79 (м, 2 н), 3, 46 (с, З н), 2, 30 (м, з» 2 НН), 2,77 (м, 1 НН), 2,13 (м, 2 Н), 1,88 (м, З Н).
Приклад 60 (1-42-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілі)хінолін-8-іл)/піперидин-4-іл)піридин-3-ілметиламін. -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
С, с й не й й
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 59, за тим винятком, що використовують Го) піридин-3-карбальдегід замість піридин-2-карбальдегіду, одержуючи вказану в заголовку сполуку 60 у вигляді жовтого залишку.
С.І, щ/2 509 (М11); "Н ЯМР (СОС15) 5 8,65 (с, 1 Н), 8,59 (д, юю де 2,7 гу, 1 Н), 8,50 (дл, у 2,7, 5,0, 1 Н), 8,38 (д, 7 -8,7.ДЦю «в) ги, 1 8), 8,29 (д, 7 « 8,7 Гц, 1 НН), 7,76 (м, 1 Н), 7,67 (м, 1 ою за НН), 7,45 (м, 2 8), 7,34 (д, 9 - 2,5 Гц, 1 8), 7,27 (м, 18), к 7,22 (м, 18), 7,12 (дд, 5 - 2,5, 8,7, 1 НН), 4,225 (м, 2 НН), 3,91 (с, 2 Н), 3,898 (м, 2 НН), 3,80 (м, 2 НН), 3,47 (с, 3 Н), 2,90 (м, « чо 2 Н), 2,75 (м, 1 НН), 2,14 (м, 2 Н), 1,85 (м, 2 НН), 1,75 (ушир.с, - с . 1 нн). и?
Приклад 61 4-(2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в-ілуфенол. -і г 1 ші : сло чом сл Ї
Ф) ше но 60 |! Ф б5
Приклад 61А
М(2-бромфеніл)-3-фенілакриламід. 2-броманілін (48,41г, 281,4ммоль) розчиняють в 500мл безводного ДХМ в атмосфері сухого М». Потім додають піридин (45,5мл, 5бЗммоль) і реакційну суміш потім охолоджують до 09С, після чого додають цинамілхлорид (46,9г, 281,4ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівають до температури навколишнього середовища і потім перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляють ЗОО0мл насиченого водного Мансо з і потім екстрагують ДХМ. Потім ДХМ шар тричі промивають 1095 водним Манзо, після чого промивають насиченим водним Мансо » і, нарешті, насиченим розчином солі. 7/0 ДХМ шар сушать потім над Ма»5зО);, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 85,08г жовтувато-коричневої твердої речовини, що є вказаною в заголовку сполукою 61А.
Приклад 618 8-бромхінолін-2-ол.
М(2-бромфеніл)-3- фенілакриламід 61А (85,0г, 281,3ммоль) розчиняють в 500мл хлорбензолу в атмосфері 75 сухого Мо. Потім додають до розчину трихлорид алюмінію (187,5г, 1,4Оммоль) і реакційну суміш потім нагрівають до 902 протягом З годин, після чого температуру підіймають до 120 С. Після перемішування при 1202 протягом 1 години додають додатково 40г трихлориду алюмінії і реакційну суміш перемішують ще одну годину. Реакційну суміш потім охолоджують до температури навколишнього середовища і після цього повільно виливають в розчин 2л крижаної води і Тл ДХМ. ДХМ шар промивають насиченим розчином солі, сушать над
Ма»5О,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи об'єм «100мл. Рожевий осад збирають і промивають гексаном, а потім сушать, одержуючи 44,1г вказаної в заголовку сполуки 618.
Приклад 61С 8-бромхінолін-2-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 8-бромхінолін-2- ол 618 (24,4г, 109ммоль) і 2,6-диметил-піридин (19мл, 163ммоль) розчиняють в 500мл Ге безводного ДХМ в атмосфері сухого Мо. Потім реакційну суміш охолоджують до 02С і до розчину додають о краплями трифторметансульфоновий ангідрид (22,0мл, 131ммоль). Після завершення додавання, реакційну суміш нагрівають до температури навколишнього середовища і перемішують протягом 1 години. Реакційну суміш гасять потім водою і розподіляють між ДХМ і водним Мансо 3. ДХМ шар промивають потім чотири рази 1095 водною лимонною кислотою, двічі водним МансСо»з і один раз насиченим розчином солі. Потім ДХМ шар щ) сушать над Ма»5зО,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку 61С. ю
Приклад 610 (8-бромхінолін-2-іл)-(4-(2-метоксіетокси)-2-нітрофеніл|амін. (ав) 8-бромхінолін-2-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 61С (40, 8г, 114ммоль) і ю 5-(2-метоксіетокси)-2-нітрофеніламін 42А (25,2г, 119ммоль) розчиняють в З0Омл толуолу в атмосфері сухого
Мо. До вказаного розчину додають (49,3г, 151ммоль) С8в2СОз3, (3,91г, 6б,5Оммоль) рацемічного 2,2 - -біс(дифеніл-фосфіно-1,1 -бінафтилу (ВІМАР) і (1,98г, 2,1бммоль) трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0), реакційну суміш нагрівають до 802С і проводять реакцію протягом ночі при вказаній температурі. Суміш потім охолоджують до температури навколишнього середовища, концентрують у вакуумі і обробляють ДХМ, « фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи червону тверду речовину. Тверду речовину розтирають з
Ед і сушать у вакуумі, одержуючи 22,0г вказаної в заголовку сполуки 610. т с Приклад 61: "» М1-(8-бромхінолін-2-іл)-(2-метоксіетокси)бензол-1,2-діамін. " (8-бромхінолін-2-іл)-І(4-(2-метоксіетокси)-2-нітрофеніліамін 610 (22,0г, 52,бммоль) суспендують в суміші 50Омл ЕН і 10О0мл води в атмосфері сухого Мо. До вказаної гетерогенної суміші додають хлорид амонію (1,75г, 63, 1ммоль) і залізний порошок (23,5г, 421ммоль). Реакційну суміш потім нагрівають до 1002С і проводять
Ше реакцію при вказаній температурі протягом б годин. Реакційну суміш потім охолоджують до температури с навколишнього середовища, фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі. Суспензію, що утворилася, розподіляють між ДХМ і водою. ДХМ шар промивають потім ще два рази водою і один раз насиченим розчином о солі. ДХМ шар потім сушать над Ма»зО), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 20,5г вказаної в «сл 20 заголовку сполуки 61Е. Вказаний матеріал використовують без додаткового очищення.
Приклад 61Е сл 8-бром-2-|5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілі)хінолін.
М1-(8-бромхінолін -2-іл)-4-(2-метоксіетокси)бензол-1,2-діамін, 61Е (20,5г, 52,7ммоль) і формамідинацетат (6,03г, 58,0ммоль) розчиняють в 150мл 2-метоксіетанолу в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш нагрівають до 59 температури кипіння флегми і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш потім охолоджують до температури
ГФ) навколишнього середовища, що викликає осадження продукту. Рожеву тверду речовину відфільтровують з т відсмоктування, промивають 2-метоксіетанолом і потім сушать у вакуумі, одержуючи 16,1г вказаної в заголовку сполуки 61. Фільтрат концентрують у вакуумі і одержаний залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ДХМ до Меон/дхМм (1/99), одержуючи додатково 4,40г вказаної в 60 заголовку сполуки 61Р.
Приклад 610 4-(2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в-ілуфенол. 8-бром-2-|5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін 61Е (585мг, 1,47ммоль) розчиняють в 10мл діоксану в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають 4-гідроксифеніл-боронову кислоту (24Омг, 1,74мМмоль), бо фосфат калію (620Омг, 2,92ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (85мг, 0,074ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 1052 і проводять реакцію при вказаній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш потім охолоджують до температури навколишнього середовища, концентрують у вакуумі і розподіляють між ДХМ і водним насиченим МансСОз. ДХМ шар промивають потім насиченим розчином солі, сушать над Ма»зО»у, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовтий залишок. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи Меон/дхм/Ммн.он (2/97,9/0,1), одержуючи З3б5мг білої піни, що є вказаною в заголовку сполукою 61.
С.І. ш/2 412 (М11; "Н ЯМР (СОС1з3) 6 8,64 (с, 1 нн), 8,21 (д, У - 8,7 гц, 1 Кк), 7,93 (д, пЯ -о 9,1 гц, 1 Н), 7,58 (д, У -к 7,9 Гц, 2 Н), 7,56 (дл, 97 « 9,1 Год, 1 НН), 7,49 (м, З НН), 7,20 (д, 7» 2,5 гц, 1 8), 7,07 (д, 7 7,9 Гц, 2 Н), 6,90 (м, 1 Н), 4,02 (м, 2 НН), 3,65 (м, 2 НН), 3,37 (с, З Н).
Приклад 62 (2-(4-22-І(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-ілуфенокси)етил| диметиламін. ок а с о чу ю ю . о
ІС) м.
А 4 - . г я З « , - ві - с я - ;» 4-(2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілі)хінолін-в-ілуфенол 61 (100мг, 0,243ммоль) розчиняють в бООмкл безводного ДМФ в атмосфері сухого Мо. Св»СО»з (237мг, 0,729ммоль) і гідрохлорид (2-хлоретил)диметиламіну ш- (з39мг, 267ммоль) додають до реакційної суміші. Реакційну суміш нагрівають до 802С і проводять реакцію при с вказаній температурі протягом З годин. Реакційну суміш розподіляють між ДХМ і 0,1 н. водним Масон. дХхМ шар промивають ще два рази 0,1 н. водним Маон, сушать над Ма»ЗО), фільтрують і концентрують у вакуумі, - одержуючи 125мг коричневих масла. Масло розчиняють в їмл ДХМ, до якого додають З,Омл розчину 1 н. с 20 соляної кислоти (НС) в діетиловому ефірі. Осад відділяють, промивають діетиловим ефіром, розчиняють в метанолі і, нарешті, концентрують у вакуумі, одержуючи 92мг біс-гідрохлоридної солі вказаної в заголовку сл сполуки 62 у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини.
С.І. т/: 483 (М11; ЗН ЯМР (СОР30О0) 5 10,2 (с, 1 КН), 8,73 (д, о 7 - 9,1 Гц, 3 8), 8,21 (д, 7 - 93,1 Га, 1 НН), 8,17 (д, 9 5 8,7 ко Гц, 1 8), 8,07 (д, У 8, З Гц, 1 НК), 7,88 (д, У т 6,2 Гц, 1), й 7,78 (м, 1 3), 7,64 (д, 9 2 8,7 Гц, 2 НІ, 7,34 ід, 77 - 2,1 гц, 1
Кк), 7,21 (д, 7 - 8,3 Гц, 2 НН), 7,91 (м, 1 НН), 4,46 (м, 2 НН), 4,722 (м, 2 Ну, 3,89 (м, 2 й), 3,69 (м, 2 8), 3,44 (с, З Я), 3,06 6Б (с, 6 Н) «
Приклад 63
2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8- піперазин-1-ілхінолін ян
Н вх че інь «-
КЕ, ' . 7 г -т ві ит
І
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 1, за тим винятком, що використовують 8-бром -2-І|І5-(2-метоксіетокси)бензо-імідазол-1-іліхінолін 61 замість 2-(Б-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-З-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти ЛЕ і трет-бутил СМ -1-піперазинкарбоксилат замість трет-бутилового ефіру піперидин-4-ілкарбамінової кислоти за прикладом 1Е, г) одержуючи вказану в заголовку сполуку 63 у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини.
С.І. т/2 404 (Мю1); "Н ЯМ? (СОС1з) 6 8,62 (с, 1 Н), 8,41 (д,
ІС) зо У - 2,1 Гц, 1 Н), 8, 30 (д, 7 ж 8,7 Гц, 1 н), 7,67 (д, У - 9,1 ою
Гц, 1 НН), 7,48 (м, 2 НН), 7,34 (д, 7 з 2,1 Гц, 1 НН), 7,23 (м, 1 о
Н), 7, 13 (дд, п! - 2, 5, 2,1 Гц, 1 Н) і 4, 22 (м, 2 Н), З, 80 (м, 2 юю н), 3,46 (с, З Н), 3,42 (м, 4 Н), 3,25 (м, 4 н;). -
Приклад 64 (2-(4-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іліпіперазин-1-іл)у етил|диметиламін. « ші я ;» -І («в) сл 50 я їх І сп я щ- ь ш - ЩО ; ! ; що й І «і
Ф) Й І м о 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-піперазин-1-ілхінолін, 63 (100мг, 0,248ммоль), гідрохлорид 2-дометил-аміноетилхлориду (5З3мг, 0,37ммоль) і М, М-діїзопропілетиламін (1ЗОмкл, 0,74З3ммоль) розчиняють в 60 1мл АЦН в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш нагрівають до 822С і проводять реакцію при вказаній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрують потім у вакуумі і розподіляють між ДХМ і 1 н. водним маон. дхм шар промивають потім знову 1 н. водним Маон, сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовтувато-коричневий залишок. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи спочатку Меон/удхМ (5/95) для видалення менш полярних домішок і потім меон/дхмМ/МН он бо (8/91,9/0,1), одержуючи вказану в заголовку сполуку 64.
С.І, щ/й 475 |Ме1); "МН ЯМР (СОС15) 6 8,63 (с, 1 Н), 8,44 (д,
Й Уж 8,7, 18), 8,27 (д, 77 - 8,7 Гц, 18), 7,66 (д, 7 х 8,7 Гц, 1
ВК), 7,45 (м, 2 НН), 7,33 (д, 9 ж 2,5 Гц, 1 НН), 7,22 (м, 1 В), 7,12 (м, 1), 4,22 (м, 2 НН), 3,81 (м, 2 Б), 3,47 (с, З НН), 3,46 70 (м, 4 Н), 2,83 (м, 4 Н), 2,63 (м, 2 Н), 2,52 (м, 2 Н) 2,30 (с, 6
Щ).
Приклад 65 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-піридин-2-ілметилпіперазин-1-іл)хінолін. с о
ІС) ї У -- ю ; т. : ох тя о ; ! юю вн "в ; -
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 64, за тим винятком, що використовують гідрохлорид « 2-піколілхлориду замість гідрохлориду 2-диметиламіноетилхлориду, одержуючи вказану в заголовку сполуку 65 З с 50 у вигляді жовтої твердої речовини.
З С.їт. щ/: 495 (Ма1); "НН ЯМР (СОС1з) 6 8,62 (с, З Н), 8,43 (д, 7 ж 9,1, 1 НН), 8,28 (д, 7 - 9,1 гц, 1 Н), 7,68 (м, 2 Н), 7,48 «7 (м, З Н), 7,33 (Дд, 0 е 2,1 ГЦ, 1 8), 7,23 (м, 2 Н), 7,10 (м, 1 1 Н), 4,22 (м, 2 н), 3,82 їм, 4 Н), 3,49 (с, З н),, 3,47-3, 49 (м, й («в) сі Н), 2,92 (м, 4 Н).
Приклад 66 сл 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-диридин-3-ілметилпіперазин-1-іл)хінолін.
Ф) іме) 60 б5 п ц ч ть и 1 св с :
І яд щі с що Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 64, за тим винятком, що використовують гідрохлорид і)
З-піколілхлориду замість гідрохлориду 2-диметиламіноетилхлориду, одержуючи вказану в заголовку сполуку 66 у вигляді жовтої твердої речовини.
С.І. щшт/2 495 (ЇМе1); "НН ЯМР (СОСІз) 6 8,63 (м, 2 Н), 8,52 ю (дд, 7 - 2,6, 5,0 Гц, 1 Н), 8,43 ід, 0-2 9,1, 1 8), 8,27 ід, до «в) 8,7 гц, 1 Н), 7,75 (Ушир.д, 7 - 7,5 Гц, 1 8), 7,66 (д, 929,1 Ч0 зе Гц, 1 НІ, 7,46 (м, 2 НІ), 7,33 (д, 7 - 2,1 Гц, 1 НН), 7,27 (м 1 Кк
В), 7,22 (м, 1 8), 7,10 (м, 1 8), 4,23 (м, 2 НН), 3,82 (м, 2 В), 3,67 (с, 2 Н), 3,48 (с, З Н), 3,47 (м, 4 Н), 2,82 (м, 4 Н). «
Приклад 67 - с 2-Аміно-1-(4-2-І(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперазин-1-іл)-2- метилпропан-1-он. з -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 54, за тим винятком, що використовують бо 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8- піперазин-1-ілхінолін 63 замість
1-2-І5--2-метокси-етокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в-іліпіперидин-4-іламіну 33 ії М-трет-рос-5-метилаланін використовують замість М-трет-бутокси-карбоніл)гліцину, одержуючи вказану в заголовку сполуку 67. й ІН ЯМР О(СОС13) 6 8,62 (с, 1 НН), 8,42 (д, 9» 8,7 Гц, 1 НВ), 8,31 (д, 7-2 8,7 Гц, 1 8), 7,68 (д, 9-2 8,7 Гі, 1 8), 7,46 (м, 2
Н), 7,34 (д, 9 з 2,5 Гц, 1 НН), 7,21 (дш, 9 - 2,2, 7,5 Гу, 1 В), 7,11 (дн, У ж 2,5, 8,7 Гл, 1 Н), 4,272 (м, 2 нн), 4,17 (м, 4 Ні, 3,81 (м, 2 Н), 3,47 (с, З Н), 3,39 (м, 4 Н), 2,13 (ушир.с, 2 Н), 1,49 (с, 6), т Приклад 68 (8)-2-Аміно-1-(4-72-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іліпіперазин-1-іл)упропан-1-он. с о
ІС) ю
Кн о
ІС) м.
Й «
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 54, за тим винятком, що використовують 49 2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІ-8-піперазин-1-ілхінолін 63 замість З с 1-2-І5-(-2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іліпіперидин-4-іламіну 33 і "з М(тертий-бутоксикарбоніл)-І| -аланін використовують замість М-(трет-бутоксикарбоніл)гліцину, одержуючи " вказану в заголовку сполуку 68 у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІз) 8 8,60 (с, 1 НН), 8,40 (д, 7 « 8,7 Іп, 1 НВ), -І сл 8,30 (л, 9, - 9,1 Гц, 1 Н), 7,67 (д, 0 хх 8,7 Год, 1 8), 7,46 (м, 2 о М), 71,33 (д, 7 «ж 2,5 Гц, 1 НН), 7,19 (дд, 97 5 2,3, 7,5 Гц, 1 Ну, 0177 7,10 (м, 1 Н), 4,20 (м, 2 Н), 3,96 (м, 2 Н), 3,88 (м, 1 Н), 3,79 с (м, 4 8), 3,46 (с, 3 й), 3,38 (м, 4 8), 2,11 (ушир.с, 2 Н), 1,30 (д, У -- 7,0 ги, З н).
Приклад 69 (Ф) (К)-2-Аміно-1-(4-(2-(5-(2-метоксіетокси)бензоїмідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперазин-1-іл)упропан-1-он. іме) 60 б5 й (С
М,
В
- у
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 54, за тим винятком, що використовують сч 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-піперазин-1-ілхінолін 63 замість 1-2-І5-(-2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іліпіперидин-4-іламіну 33 і і)
М(тертий-бутоксикарбоніл)-О-аланін використовують замість М(трет-бутоксикарбоніл)гліцину, одержуючи вказану в заголовку сполуку 69 у вигляді жовтої твердої речовини. ї й НОЯМРО(СОС1з) 6 8,60 (с, 1 й), 8,40 (д, 9 з 9,1 гщ, 1 8),
ІС) 8,30 (д, 97 2 8,7 гц, 1 8), 7,66 (д, 7 - 8,7 Гц, 1 8), 7,46 (м, 2 о
НІ, 7,33 (м, 1 НН), 7,18 (м, 1 8), 7,31 (м, 1 НН), 4,290 (м, 2 Н), ю з5 3, 96 (м, 2 НН), 3,88 (м, 1 НІ, 3,79 (м, 4 Н), 3,46 (с, З НІ, 3,36 ї- (м, 4 8), 2,310 (ушир.с, 2 Н), 1,29 (д, 7 - 6,2 Гц, З В).
Приклад 70 « 2-Аміно-1-(4-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) піперазин-1 -іл)етанон - с о чі н ей -І 1 («в) г3; М М сл І
С
Ф) т У- 60 о
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 54, за тим винятком, що використовують 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8- піперазин-1-ілхінолін 63 замість 1-2-І5--2-метокси-етокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл/піперидин-4-іламіну 33, одержуючи вказану в 65 заголовку сполуку 70.
"НО ЯМР О(СОС1з) 6 8,59 (с, 1 М), 8,40 (д, 9 - 8,7 їц, 1 Н), 8,29 (д, 7 - 8,7 Гц, 1 8), 7,66 (д, м - 8,7 Гц, 1 НН), 7,51 (дд,
У 2,24 7, 9 Гц, 1 Ні, 7,45 (м, 1 Н), 7,33 (д, п - 2,5 Гц, 1 Н), 7,18 (ідд, у 72,2, 7,5 Гц, 1 НН), 7,09 (д, п - 2,5, 8,7 Гц, 1 Н), 70 4, 19 (м, 2 н,, 3,96 (м, 2 Й), 3,19 ім, 2 Н), 3,58 (м, 2 НН), 3,54 ім, 2 НН), 3,46 (с, З НН), 3,39 (м, 2 НК), 3,33 (м, 2 НН), 2,05 (ушир.с, 2 Н).
Приклад 70 2-Аміно-1-(4-2-І(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)піперазин-1-іл)етанон о "ей с
М
А ів) ю з | «в)
ІС) м. --о
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 54, за тим винятком, що використовують « 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-піперазин-1-ілхінолін 63 замість З т0 1-2-І5--2-метокси-етокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл/піперидин-4-іламіну 33, одержуючи вказану в с заголовку сполуку 70. г» ЯН ЯМР О(СОСІз) 6 8,59 (с, 1 М), 8,40 (д, 0 - 8,7 Гц, 1 НВ), 8,29 (д, п щ- 8,7 Гц, 1 н), 7,56 (д, п - 8,7 гц, 1 НК), 7,1 ідд, -і . сл У 2,24 7, 9 Гц, 1 Ні, 7,45 (м, 1 Н), 7,33 (д, У - 2,5 Гц, 1 Н), о 7,18 (ідд, у 72,2, 7,5 Гц, 1 НН), 7,09 (д, п - 2,5, 8,7 Гц, 1 Н), (9) 50 4, 19 (м, 2 н,, 3,96 (м, 2 Й), 3,19 ім, 2 Н), 3,58 (м, 2 ні, 3,54 сл ім, 2 НН), 3,46 (с, З НН), 3,39 (м, 2 НК), 3,33 (м, 2 НН), 2,05 (ушир.с, 2 Н).
Приклад 71
ГФ) (1-Аміноциклопропіл)-(4-72-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-ілІпіперазин-1-іл)уметанон. іме) 60 б5 у и
С слі ій і і 54 см дують тій же методиці, що застосовують у прикладі л за тим винятком, що використовують 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-піперазин-1-ілхінолін 63 замісь СО 1-2-І5-(-2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іліпіперидин-4-іламіну 33 і 1-трет-бутоксикарбоніламіноциклопропан - карбонову кислоту використовують замість
М(трет-бутоксикарбоніл)гліцину, одержуючи вказану в заголовку сполуку 71. ою зо С.І. м/х» 487 їМ1); "Б ЯМР (СОС1з) 8 8,62 (с, 1 НН), 8,40 (д, о
Я - 9,1 Гц, 1 НН), 8,31 (д, 7 з 8,7 Гц, 1 Н), 7,68 (д, 7 хх 8,7 о
Ги, 18), 7,52 (дд, 7 з 2,2, 7,9, 1 НН), 7,45 (м, 1 8), 7,34 (д, ю
У я 2,1 гц, 1 ц), 7, 20 (дд, п 2, г, 7, 5 гц, 1 НН), 7,10 ім, 1 - ні, 4,20 (м, 2 н,, 4,00 (м, 4 Нн), 3,79 (м, 2 Н), 3,46 (с, З Нн), 3,39 їм, 4 Н), 2,92 (ушир.с. 2 Н), 1,04 (м, 2 Ні, 0,84 (м, 2 ні. «
Приклад 72 - с 2-(4-2-І5-(-2-Метоксіетокси)бензоїмідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперазин-1-іл) етиламін. ;» -І и 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 - б5
2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-4- піперазин-1-ілхінолін, 63 (10Омг, 0,248ммоль) і трет-бутил -М(2-оксоетил)карбамат (39,5мг, 0,24в8ммоль) розчиняють в їмл метанолу в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають 200мкл АсОН з подальшим додаванням МасмВвнН з (19мг, 0,297ммоль) і реакційну суміш перемішують потім при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі і одержаний залишок розподіляють між ДХМ і 1 н. водним Масон. ДХМ шар потім послідовно промивають 1 н. водним МасОнН і насиченим розчином солі, сушать над Ма»зЗО), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовтувато-Зелену плівку. Плівку розчиняють потім в суміші тїмл ДХМ і 2мл
ТФО в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища 7/0 протягом ЗО хвилин, після чого концентрують у вакуумі. Одержаний залишок розподіляють між 0,1 н. водним маон. ДХМ шар сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зелену плівку. Плівку очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи МеонулдхМм (5/95) для видалення менш полярних домішок і потім МеОН/ДХМ/МН.А ОН (5/94,9/0,1), одержуючи 71мг вказаної в заголовку сполуки 72. й С.І. щ/х 447 (М1); МН ЯМР (СРС1з:) 6 8,63 (с, 1 Н), 8,45 (д, 7 ж 9,1 Гц, 1 8), 8,27 (д, б ж В,7 ги, 1 8), 7,66 (д, й - 8,7
Гц, 1 ЩІ), 7,46 (м, 2 НН), 7,33 (д, 0 з 2,5 Гі, 1 МН), 7,22 (м, 1 2), 7,11 (дд, б «2,5 Гц, 8,7 Гц, 1 Н), 4,20 (м, 2 Н), 3,80 (м, 2 Н), 3,47 (с, З Б), 3,43 (м, 4 Н), 2,89 (т, 7-2 5,8 Гц, 2 Я), 2,80 (м, 4 НН), 2,59 (т, 0 ж 5,8 Гц, 2 НН), 2,17 (ушир,с, 2 Н). сч
Приклад 73 о (К)-2-Аміно-3-(4-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)Іпіперазин-1-іл)упропан-1-ол.
ІС) ю «в)
ІС) м. « ші с ;» -І 1 («в) с 50 сл
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 12, за тим винятком, що використовують трет-бутил (5)-(-)-4-форміл-2,2-диметил-3-оксазолідинкарбоксилату замість трет-бутил-М-(2-оксоетил)карбамату, одержуючи вказану в заголовку сполуку 73.
Ф) іме) 60 б5
С.І. п/2 477 (МК11; "НН ЯМР (С0С1з) 5 8,61 (с, 1 Н), 8,43 (д, 7» 9,1 Гц, 3 8), 8,27 (д, 7 - 8,7 Гц, 1 Н), 7,64 (д, 7 2 8,7 гГп, 1 8), 7,45 (м, 2 НН), 7,30 (д, б з 2,1 Гц, 1 Б), 7,20 (Ддд,
ЧУ ж 2,6, 7,1 Гц, 1 НН), 7,10 (дл, 7 - 2,5 Гц, 9,1 Гі, 1 Н), 4,20 їм, 2 Н), 3, во (м, 2 ні, З, 86 (м, 2 В, 3,46 (с, З Нв), 3,45 ім, 4 НН), 3,25 (м, 1 81, 2,82 (м, 4 НН), 2,65 (м, 1 НН), 2,50 (м, З ні.
Приклад 74 3-12-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-ілІ-3-азабіцикло!/|3.1.0)гекс-б-іламін. с о
ІС) ю «в)
ІС) м.
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 33, за тим винятком, що використовують трет-бутиловий ефір (З3-азабіциклоЇ3.1.0)гекс-б-іл) карбамінової кислоти замість трет-бутилового ефіру піперидин-4-ілкарбамінової кислоти за прикладом 1Е, одержуючи вказану в заголовку сполуку 74 у вигляді « 20 жовтої твердої речовини. з с ін яЯМР (СОС1з3) 6 8,59 (с, 1 НН), 8,22 (Дд, 7 ж 8,7 Гц, 1 В), 7,99 (д, б» 9,1 га, 1 8), 7,59 (д, 92 8,7 Гц, 1 Н), 7,37 (м, 2
НІ, 7,35 (д, У «ж 2,3 Гу, 1 НІ, 7,09 (дд, 7 х 2,5, 9,1 Го, 1 НН), -І сл 6,83 (д, 7: 7,9 Гц, 1 НН), 4,34 (др, 4 т 9,6 Ги, 2 НН), 4,20 (м, 2 о НН), 3,80 (м, 2 НІ, 3,46 (с, З Н), 3,42 (д, У з 9,6 гц, 2 н), т" 2,93 (ушир.с, 2 Н), 2,65 (с, 1 Н), 1,73 (с, 2 Н). сл Приклад 75 (5)-1-422-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)піролідин-3-іламін.
Ф) іме) 60 б5
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 33, за тим винятком, що використовують 20 (35)-(-)-3-(трет-бутоксикарбоніл-аміно)піролідин замість трет-бутилового ефіру піперидин-4-ілкарбамінової кислоти за прикладом 1Е, одержуючи вказану в заголовку сполуку 75 у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. "ЧНО ЯМР (СОР) 6 8,75 (д, 9 1,7 Гц, 1 Н), 8,30 (д, 92 8,7 с гц, 1 НН), 8,09 (д, 9 - 9,1 гц, 1 й), 7,70 (дш, 07 2,1, 8,7 Гц, ОО 1 НН), 7,38 (т, 20 ж 7,9 Га, 1 НН), 7,24 (м, 2 НН), 7,04 (дд, 9 - 2,5, 9,1 гц, 1 8), 6,90 (д, б хх 7,9 Гц, 1 Я), 4,36 ім, 2 Б), ю 3,90 (м, 1 НЯ), 3,82 (м, 1 Н), 3,77 (м, 2 Н), 3,66 (м, 1 НН), 3,60....ФЗ «в) (м, 1 НН), 3,48 (м, 1 НП), 3,43 (с, З НН), 2,21 (м, 1 Н), 1,80 (ім,
ІС) і н). 325 Приклад 76 - (КО-1-(2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)у піролідин-З-іламін. « ші с ;» -І - й 1 (ав) ч Й с - Н 4 й сл . "
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 33, за тим винятком, що використовують (3К)-(-)-3-(трет-бутоксикарбоніл-аміно)піролідин замість трет-бутилового ефіру піперидин-4-ілкарбамінової кислоти за прикладом 1Е, одержуючи вказану в заголовку сполуку 76 у вигляді жовтувато-коричневої твердої (Ф) речовини. іме) 60 б5
"НО ЯМРО(СРУОЮ) 5 8,80 (с, 1 8), 8,35 (д, 7 - 8,7 ГД, 1 В), 8,05 (д, 0 - 8,7 гц, 1 8), 7,76 (д, 7 2 8,7 Гц, 1 Ю), 7,41 (т, дж 7,9 гц, 1 Н), 7,28 (м, 2 НН), 7,09 (дд, 9 - 2,5, 9,1 Гц, 1
НІ, 6,93 (Дд, й х 7,5 Гн, 1 НН), 4,18 (м, 2 НН), 3,91 (м, 1 ), ю 3,84 (м, 1 НН), 3,78 (м, 2 МН), 3,66 (м, 1 Я), 3,62 (м, 1 Н), 3,48 (м, 1 5) ІА З, 44 (с, 3 В) . 2, 23 (м, 1 ні г 1, 82 (м, 1 НІ) ч
Приклад 77 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-піридин-3З-ілхінолін. -;
І . і я і-й щі 1 ню / Ух ча чі щі - с
І о . ' й я 4 ів)
Приклад 77А о 8-бензилоксихінолін-2-ол. ав! 2,8-Хіноліндіол (133,3г, 0,827моль) розчиняють в 800мл безводного ДМФ в атмосфері сухого М». До вказаного розчину додають карбонат калію (183г, 1,32моль) з подальшим додаванням бензилброміду (11Омл, о 0,909моль), розчин нагрівають потім до 6592С і проводять реакцію при вказаній температурі протягом ночі. -
Реакційну суміш виливають потім в бл води і одержаний розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 5,5 годин, після чого фільтрують. Тверду речовину промивають водою, відділяють, суспендують в толуолі, і, нарешті, розчин концентрують у вакуумі, одержуючи 142г вказаної в заголовку сполуки «
ТА.
Приклад 778 - с 8-бензилокси-2-хлорхінолін. а 8-бензилоксихінолін-2-ол. 77А (142г, 0,565моль) розчиняють в 500мл ДХЕ в атмосфері сухого М». До ,» вказаного розчину додають краплями оксалілхлорид (9Омл, 1,13моль) з подальшим додаванням їмл ДМФ. Після завершення додавання, реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин, потім реакційну суміш нагрівають до 8492С. Реакційну суміш перемішують при вказаній температурі -і протягом 10 годин і потім концентрують у вакуумі. Одержаний залишок розподіляють між ДХМ і водним сл насиченим МансСоО»з. ДХМ шар промивають знову водним насиченим МансСоО»з, сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину. Тверду речовину перекристалізовують з (ав) толуолу, одержуючи дві порції (68,3г і 38,3г) вказаної в заголовку сполуки 77В. сл 50 Приклад 77С (8-Бензилоксихінолін-2-іл)-(4-(2-метоксіетокси)-2-нітрофенілі|амін. сл 8-Бензилокси-2-хлорхінолін 77В (25,53г, 94,64ммоль) додають до З5О0мл безводного толуолу в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають 5-(2-метоксіетокси)-2- нітрофеніламін 42А (20,08г, 94,6б4ммоль), ацетат паладію (43Змг, 1,89ммоль), Св»СО»з (43,2г, 132ммоль), фенілборонову кислоту (584мг, 4,79ммоль) і 1,2-біс(дифенілфосфіно)етан (2,33г, 5,6вммоль) і потім з суміші видаляють кисень, барботуючи аргон протягом о десяти хвилин. Реакційну суміш нагрівають потім до 9529 і проводять реакцію при вказаній температурі протягом двох годин. Потім реакційну суміш розбавляють (поки ще гаряча) З5Омл ДХЕ і потім фільтрують ще ю гарячої. Щільний осад на фільтрі промивають 100мл гарячого ДХЕ. Фільтрат концентрують до х175мл, при цьому утвориться велика кількість осаду. До вказаної суміші додають 400мл ЕЮН і реакційну суміш перемішують 60 протягом ночі. Одержаний червоний осад відфільтровують з відсмоктуванням і сушать у вакуумі, одержуючи
З36,8г вказаної в заголовку сполуки 77С у вигляді червоної твердої речовини.
Приклад 770 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-ол. (8-Бензилоксихінолін-2-іл)-(4-(2-метоксіетокси)-2-нітрофеніл|ідамін, 77 (36,8г, 854ммоль) суспендують в бо 2і5мл ЕЮН в атмосфері сухого Мо. Потім реакційну суміш охолоджують до 02С, після чого додають 119мл триетиламіну (Ме) з подальшим додаванням Зі4мл мурашиної кислоти (повільно). Крижану баню видаляють,
реакційну суміш нагрівають потім до -802С і проводять реакцію при вказаній температурі до повного відновлення нітрогрупи до аміну і повного видалення бензильної групи (визначається масою-спектральним аналізом), що в цьому випадку відбувається за -2 години. Потім до вказаної суміші додають формамідинацетат (11,56Гг, 111ммоль) і реакційну температуру знижують до температури кипіння флегми. Через дві-три години додають ще формамідинацетат (3,20г) і реакційну суміш перемішують при температурі кипіння флегми протягом ще 4 годин.
Потім реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і фільтрують через евдіеа
Сеїйетм промивають великими кількостями розчину 1:1 МеОН/ДХМ, об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі і одержану тверду речовину розтирають з 200мл ЕЮН. Розчин фільтрують і осад сушать у вакуумі, одержуючи 70 23,03г вказаної в заголовку сполуки 770 у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 77Е 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іловийефіртрифторметансульфонової кислоти. 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-д-оюл 770 (23,0г, 68,бммоль) розчиняють в суміші 120мл безводного ДМФ ії 250мл ТГФ в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають 75... М-феніл-бісс(трифторметансульфонімід) (26,95г, 75,5ммоль) і Меїз (6б,75мл, 131,2ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища, після чого додають додатково 2,70Ог
М-феніл-біс(трифторметансульфоніміду) і 7ООмкл Меїз. Реакційну суміш перемішують ще 1 годину, потім фільтрують і щільний осад на фільтрі промивають діетиловим ефіром. Щільний осад на фільтрі сушать у вакуумі, одержуючи 6,70г вказаної в заголовку сполуки 77Е у вигляді білої твердої речовини. Другу порцію одержують, концентруючи фільтрат до "7/5м. До вказаного розчину додають 200мл діетилового ефіру, одержану суміш перемішують 1 годину і потім фільтрують. Щільний осад на фільтрі промивають діетиловим ефіром і потім сушать у вакуумі, одержуючи додатково 19,91г вказаної в заголовку сполуки 77Е, загальний вихід 28,61м.
Приклад 77Е 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-піридин-3З-ілхінолін. с 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-З-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е о (1,00г, 2,14ммоль), діетил(З-пиридил)боран (620мг, 4,3бммоль), хлорид літію (188мг, 4,3бммоль) і тетракис (трифенілфосфін) паладій (0) (248мг, 0,215ммоль) розчиняє в суміші 14мл толуолу, 4-мл ЕЮН і 1,5мл 2 н. водного карбонату натрію (МазСОз) в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш нагрівають до 902 і проводять реакцію при вказаній температурі протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують потім до температури ІФ) навколишнього середовища, концентрують у вакуумі і розподіляють між ДХМ і водним насиченим МанСОз. ДХМ ю шар промивають потім насиченим розчином солі, сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі.
Одержаний залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від МеоОнН/ДХМ (ав) (1/99) до Меон/дхХм (2/98), одержуючи 46боОмг вказаної в заголовку сполуки 77. ою
С.І. щ/: 397 (|Мж11; "НН ЯМР (Срсіз) 6 8,86 (д, 0-2 1,6 г, 1 Кк
Н), 8,67 (дд, 77 з 1,3, 4,6 Гц, 1 8), 8,56 (с, 1 Н), 8,35 (д,; 7 2 8,7 Гц, 1 НН), 8,08 (м, 1 НН), 7,88 (м, 1 НК), 7,78 (м, 2 НН), 7,70 « (д, 4 хх 8,7 Гц, 1 НН), 7,62 (м, 1 Н), 7,42 (м, 1 Н), 7,25 (м, 1 о) с з Я), 6,84 (дл, й - 2,5 гц, 9,1 Гц, 1 НН), 4,15 (м, 2 НН), 3,77 (м, п 2 Н), 3,45 (с, З Н). -І 45 Приклад 78 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(б-метоксипіридин-З-іл) хінолін. 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
5 4 ; че че чор й че й м І 4 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-З-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е (850мг, 1,82ммоль), 2-метокси-5-піридинборонову кислоту (ЗО05мг, 2,00ммоль), карбонат калію (КаСОз) (772мг, 3,б4ммоль) і тетракис (трифеніл-фосфін)паладій (0) (208мг, 0,182ммоль) розчиняють в бмл 1,4-діоксану в сч атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш нагрівають до 1002 і проводять реакцію при вказаній температурі о протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують потім до температури навколишнього середовища, концентрують у вакуумі і розподіляють між ДХМ і водним насиченим МанСО»з. ДХМ шар промивають потім насиченим розчином солі сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі Одержаний залишок очищають ю 20 флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ЕЮАсС/ДХМ (20/80) до ЕЮАС/ДХМ (75/25), одержуючи 856бмг вказаної в заголовку сполуки 78. ІФ)
С.І. щ/2 427 (Ме1); "НН яЯМР (СОС15) 6 8,63 (с, 1 Н), 8,39 (д, о у -е 2,1 гц, 1 Б), 8,31 (д, 2 - 8,7 Гц, 1 НН), 7,96 (м, 1 НН), 7,91..ЦЮюЮ і - (д, 94 - 9,1 Гц, 1 НН), 7,90 (дд, 0 ж 2,2, 8,3 Гц, 1 НН), 7,72 (м, 2 НН), 7,56 (м, 1 НН), 7,28 (м, 1 НП), 6,87 (м, 1 НН), 56,83 (д, 9 - « 8,7 Гц, 1 Б), 4,14 (м, 2 8), 4,00 (с, З НН), 3,76 (м, 2 НН), 3,44 З с (с, 3 Н) - :з» Приклад 79
Метиловий ефір 4-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)у бензойної кислоти. й 1 ші : с Ше сл
Ф) то с чх 60 ! 65 Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 78, за тим. виключенням, що використовують 4-метоксикарбонілфенілборонову кислоту замість 2-метокси-5-піридинборонової кислоти, одержуючи вказану в заголовку сполуку 79 у вигляді білої твердої речовини.
С.І. м/х 454 ї(М11; "НН ЯМР (СОС153) 65 8,77 (с, 1 НН), 8,37 (д, у - 8,7 гц, 1 нн), 8,13 (Дд, у 5 8,3 Гц, 72 НН), 7,91 (д, У хх 39,1
Гц, 1 НН), 7,88 (дд, 4 - 2,2, 7,95 Гц, 1 НН), 7,77 (м, 4 МН), 7,52 (м, 1 НН), 7,26 (д, 7 х 2,1 Гц, 1 НН), 6,82 (дд, 7Кю з 2,5, 9,1 Гц, ю 13), 4,16 (м, 2 МН), 3,99 (с, З НН), 3,77 (м, 2 Б), 3,46 с, З
НН).
Приклад 80 75 1-2-І5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)-4-метилпіперидин-4-іламін. с (8)
ІС) ю «в)
ІС) і - ші с з
Приклад 80А -І Етиловий ефір трет-бутилового ефіру піперидин-1,44-дикарбонової кислоти Етиловий ефір піперидин-4-карбонової кислоти (9,80мл, 63,2ммоль) розчиняють в ббмл ДХМ при температурі навколишнього і-й середовища в атмосфері сухого Мо. Ди-трет-бутилдикарбонат (13,77г, 63,1бммоль) повільно додають до ав! реакційної суміші, після чого реакційну суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють потім
Між ДХМ і насиченим водним МанСОз. ДХМ шар промивають ще два рази насиченим водним МаНнсСоО»з, сушать і-й над Ма»ЗО), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 16,13г вказаної в заголовку сполуки 80А у с вигляді масла.
Приклад 808
Етиловий ефір трет-бутилового ефіру 4-метилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти
Етиловий ефір трет-бутилового ефіру піперидин-1,4-дикарбонової кислоти 80А (10,9г, 42,Зммоль) розчиняють в 44мл безводного ТГФ в атмосфері сухого М». Потім розчин охолоджують до -402С і повільно і) додають 8Б5мл розчину 1М літійбіс(триметил-силіл)аміда в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішують при ко -402С протягом 71 години, після чого додають йодметан (5,3мл, 8бммоль). Розчину дають нагрітися до температури навколишнього середовища і через 1 годину гасять водою. Реакційну суміш розподіляють між ДХМ 60 і водним насиченим МанСОз. ДХМ шар промивають ще два рази водним насиченим МансСОз, сушать над
Ма»зО»), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 14,78г вказаної в заголовку сполуки 8088 у вигляді оранжевого масла. Сполуку використовують без додаткового очищення.
Приклад 80С
Моно-трет-бутиловий ефір 4-метилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти Етиловий ефір трет-бутилового ефіру 65 4-метилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти 808 (12,8г, 47,2ммоль) розчиняють в суміші 94мл ЕЮН і 47мл водного 2 н. Маон. Реакційну суміш нагрівають до 602С і проводять реакцію при вказаній температурі протягом
6 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі для видалення ЕН. Водний розчин, що Залишився тричі промивають діетиловим ефіром. Потім рН доводять до З обережним додаванням 1 н. НСІ. Водний шар промивають потім 4 рази ЕЮАс. ЕЮАс екстракти об'єднують, сушать над Ма»зО,), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 9,54г вказаної в заголовку сполуки 8092 у вигляді білої твердої речовини. Сполуку використовують без додаткового очищення.
Приклад 800 трет-Бутиловий ефір 4-карбамоїл-4-метилпіперидин-1-карбонової кислоти Моно-трет-бутиловий ефір 4-метилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти 802 (9,54г, 39,2ммоль) розчиняють в 115мл безводного ТГФ в 70 атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш охолоджують до 02С, після чого додають МЕЇ»з (4,50мл, 47, 1ммоль) з подальшим додаванням етилхлорформіату (7,1Омл, бООммоль). Суміш нагрівають до температури навколишнього середовища і перемішують протягом 15 хвилин, після чого знову охолоджують до 0 2. До вказаної суміші додають ббмл МН.ОН. Реакційну суміш нагрівають до температури навколишнього середовища і
ТГФ видаляють у вакуумі. Одержаний водний розчин тричі промивають ДХМ. ДХМ екстракти об'єднують, сушать 75 над Ма»зо,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 6,19г вказаної в заголовку сполуки 800 у вигляді масла. Сполуку використовують без додаткового очищення.
Приклад 80ОЕ трет-Бутиловий ефір 4-аміно-4-метилпіперидин-1-карбонової кислоти. трет-Бутиловий ефір 4-карбамоїл-4-метилпіперидин-1-карбонової кислоти 800 (6,19г, 25,бммоль), |бісстрифторацет-окси)йоді|бензол (16,5г, 38,3ммоль) і піридин (6,20мл, 76б,9ммоль) розчиняють в суміші 4О0мл
АЦН і 20мл води в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, після чого розбавляють водним І н. МасоН. Одержаний розчин тричі промивають
ДХМ. ДХМ екстракти об'єднують, сушать над Ма»ЗО»), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи масло.
Масло розподіляють між ДХМ і водним НСІ (рН-3). Водний шар промивають ще 2 рази ДХМ і потім Ге подщелачивают 2 н. водним МаонН до рН-10. Лужний водний розчин тричі промивають ДХМ. ДХМ екстракти (5) об'єднують, сушать над Ма»5зО), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 4,19г вказаної в заголовку сполуки 80Е у вигляді жовтого масла. Сполуку використовують без додаткового очищення.
Приклад 8ОГ
Бензиловий ефір (4-метилпіперидин-4-іл)карбамінової кислоти. ІФ) трет-Бутиловий ефір 4-аміно-4-метилпіперидин-1-карбонової кислоти 80Е (4,19г, 19,бммоль) розчиняють в ю суміші 5Омл діоксану і 20мл водного 2 н. МасоН в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину повільно додають бензилхлорформіат (5,бмл, ЗОммоль) і реакційну суміш перемішують З години при температурі навколишнього с середовища. Реакційну суміш концентрують у вакуумі. Реакційну суміш розчиняють в ДХМ і тричі послідовно ю промивають водним 1 н. Масон. ДХМ шар сушать над Ма»зО,), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовте масло. Масло розчиняють в 15мл ТФО в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш концентрують у вакууміі їч- розподіляють між ДХМ і 0,1 н. водним Масон. ДХМ шар сушать над Ма25О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи З3,0бг масла. Масло очищають флеж-хроматографією на силікагелі елююючи ДХМ, для видалення менш полярних домішок, потім Меон/дхм/МН ОН (20/79,9/0,1), одержуючи 2,85г вказаної в « заголовку сполуки 80Р у вигляді масла.
Приклад 800 - с 1-2-І5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)-4-метилпіперидин-4-іламін. и Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 71, за тим винятком, що використовують є» 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е і бензиловий ефір (4-метилпіперидин-4-іл)укарбамінової кислоти 80 використовують замість трет-бутилового ефіру -і піперидин-4-ілкарбамінової кислоти за прикладом 1Е, одержуючи вказану в заголовку сполуку 80 у вигляді сл жовтої твердої речовини. о С.І. щ/2: 432 ІМЖ1); "Н ЯМР (СО3О0) 6 8,80 (с, 1 Н), 8,49 (д, 1 20 У з 5,1 Гц, 1 н), 8,24 (д, У жт- а, 1 Гц, 1 н), 7,70 (д, У г 8,7 сл гц, 1 НН), 7,44 (м, 2 НН), 7,24 (дд, 9 - 1,2, 85,7 Гц, 1 НН), 7,15 (д, 7 - 2,5 Гц, 1 Н), 7,00 (м, 1 НН), 4,12 (м, 2 Н), 3,76 (м, 2
Ф) НН), 3,43 (с, З НН), 3,26 (м, 2 8), 3,13 (м, 2 НН), 1,75 (м, 4 Н), з 1,17 (с, З В). во Приклад 81 1-(2-(6,7-Дигідро-5,8-діокса-1,3-діазациклопента|б|Інафталін-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін. б5 с--в ї а ; ' с о
Приклад 81А 8-Бром-2-хлорхінолін. 8-Бромхінолін-2-ол 618 (44,11г, 196,7ммоль) розчиняють в 450мл ДХЕ в атмосфері сухого Мо. До вказаного о розчину додають краплями оксалілхлорид (65,3мл, 749ммоль) з подальшим додаванням 40ООмкл ю диметилформаміду. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівають до температури кипіння флегми і проводять реакцію протягом З годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі. Одержаний залишок о розподіляють між ДХМ і насиченим водним МанНсСоО»з, знову промивають насиченим водним МанНсСоО», сушать над ю
Ма»зО»), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 48,40г вказаної в заголовку сполуки 81А у вигляді 3о оранжевої твердої речовини. ї-
Приклад 818 6,7-Дигідро-1Н-5,8-діокса-1,3-діазациклопента|ВІнафталін. 5.6- Етилендіокси-2-меркаптобензімідазол (1,27г, 6,1Оммоль) і З,5мл нікелю Ренея (5095 суспензія у воді) « суспендують в ЗОомл ЕН в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш нагрівають до 802С і проводять реакцію при - 70 вказаній температурі протягом З годин. Реакційну суміш потім фільтрують через Сеїйе "М і після цього Сеїйе "М с промивають етанолом і ДХМ. Фільтрати об'єднують і концентрують у вакуумі, одержуючи 75Омг вказаної в з заголовку сполуки 818 у вигляді піни.
Приклад 81С 1-(8-Бромхінолін-2-іл)-6,7-дигідро-1Н-5,8-діокса-1,3-діаза-циклопента|р|нафталін. 75 6.7- Дигідро-1Н-5,8-діокса-1,3-діазациклопента|р|Інафталін 818 (бООмг, З4ммоль) розчиняють в 15мл ї 1-метил-2-піролідинону в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають 6095 гідрид натрію в маслі (1Збмг, с 3,4Оммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин. Потім 8-бром -2-хлорхінолін 81А (75Омг, о З,1Оммоль) додають до реакційної суміші, яку нагрівають до 652С, і проводять реакцію при вказаній температурі протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують потім до температури навколишнього середовища, розподіляють 1 20 між ДХМ і насиченим водним МансСоО»з, знову промивають насиченим водним МансСоОз, сушать над Ма»зоу, сл фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 1,60г оранжевих твердих речовини. Тверду речовину очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ДХМ до Меон/дхм (0,5/99,5), одержуючи 7ООмг вказаної в заголовку сполуки 81С у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Приклад 810 59 трет-бутиловий ефір 11-(2-(6,7-дигідро-5,8-діокса-1,3-діазациклопента|брі
ГФ) нафталін-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)укарбамінової кислоти.
ГФ 1-(8-бромхінолін-2-іл)-6,7- дигідро-1Н-5,8-діокса-1,3-діазациклопента|р| нафталін 81С (7ООмг, 1,8Зммоль) і трет-бутиловий ефір піперидин-4-ілкарбамінової кислоти (73Змг, 3,6бммоль) розчиняють в б,Омл діоксану в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають С8»СОз (835мг, 2,5бммоль), рацемічний ВІМАР (б8мг, 60 й й ни но й й 0О,109ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (З4мг, 0,037ммоль), реакційну суміш нагрівають до температури кипіння флегми і проводять реакцію при вказаній температурі протягом ночі. Суміш потім охолоджують до температури навколишнього середовища, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 1,12г оранжевої плівки. Плівку розчиняють в суміші бмл ТФО і 5мл ДХМ в атмосфері сухого Мо. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин, після чого концентрують у 65 вакуумі, одержуючи жовте масло. Масло розподіляють між діетиловим ефіром і 0,1 н. водним НСІ. Водний шар промивають потім ДХМ. Водний шар подщелачивают до рН-11 за допомогою Маон. Одержаний розчин тричі промивають ДХМ. ДХМ екстракти об'єднують, сушать над Ма»ЗО), фільтрують і концентрують, одержуючи 500мг жовтих твердих речовини. Тверду речовину очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи мМеон/дхм (10/90), одержуючи 127мг вказаної в заголовку сполуки 81 у вигляді жовтої твердої речовини.
С.І. щш/» 402 (М11; "Н ЯМР (СрзОр) 5 8,63 (с, 1 Н), 8,19 (с, 18), 8,08 (д, 7 - 8,7 Гц, 1 8), 7,56 (ц, 9 - 95,1 Гц, 1 НН), 7,30 70 (м, 2 Н), 7,08 (дд, 7 -- 2,1 гц, 6,7 гц, 1 НК), 7,06 (с, 1 Ні), 4,21 (м, 4 НН), 3,57 (м, 2 НН), 2,63 (м, З Н), 1,86 (м, 2 Н), 1,73 (м, 2 Н).,
Приклад 82 4-Циклопропіламінометил-1-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іліпіперидин-4-ол. с о
ІС) ю «в)
ІС) м. « ші с ! й ! ! й Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 24, за тим винятком, що використовують "» 5-(2-метоксіетокси)-2-нітрофеніламін 42А замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18 і циклопропіламін використовують замість 2,0М розчину диметиламіну в ТГФ, одержуючи вказану в заголовку сполуку 82 у вигляді ЖОВтої піни. т С.І. ш/2 488 ІМ11; ІН ЯМР (СОС1з) 5 8,63 (с, 1 8), 8,33 (д, 1 щ 4 ж 9,1 гц, 1 НН), 8,28 (д, 0 ж 8,7 га, 1 НН), 7,65 (д, й ж 8,7 сі 0 Гц, 1 Н), 7,44 (м, 2 НН), 7,33 (д, 97 - 2,1 Гп, 1 Н), 7,27 (м, 1 сл Н), 7,08 (м, 1 Н), 4,215 (м, 2 Н), 3,81 (м, 2 8), 3,68 (м, 2 й), 3,47 (с, З НН), 3,22 (м, 2 НІ), 2,80 (ушир.с, 2 Н), 2,28 (м, 1 Н),
ГФ) 1,39 (м, 2 Н), 1,73 (м, 2 Н), 0,51 (м, 2 Н), 0,40 (м, 2 Ну. з Приклад 83 2-(1-(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5-ілокси) етанол. 60 б5 ен : ча ! ! « в й --й й ; . і ' ; й ! с що Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 2, за тим винятком, що використовують і) 1-2-І5-(-2-метоксіетокси)бензо-імідазол-1-іл)хінолін-8-іл)/піперидин-4-іламін 33 замість 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламіну І, одержуючи вказану в заголовку сполуку 83 у вигляді жовтої твердої речовини. ю 3о С.І. щ/с 404 (М11; "НН ЯМР (СОР) 6 8,96 (с, 1 Н), 8,69 (д, ю 7 2 8,7 Гц, 1 Н), 8,42 (д, 7 ж 8,7 Гц, 1 Щ), 7,93 (д, й «8,7 ЦО гц, 1 Н), 7,56 (д, й «6,5 Гц, 1 8), 7,48 (?, де 7,9 гц, 18), м. 7,33 (д, У г 7,5 гц, 1 НН), 7,29 (д, У за 2,5 ги, 1 н), 7,22 (м, 1
Н), 4,14 (м, 2 Н), 3,92 (м, 2 НН), 3,85 (м, 2 Н), 2,83 (м, З Н), « 20 2,00 (м, 2 Н), 1, 83 (м, 2 НІ. шщ с Приклад 84 "з Диметиламід 1-(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5-сульфонової кислоти. -І 1 ші . с 50 сл
Ф) іме) 60 пришити б5
Приклад 84А 4-Аміно-М, М-диметил-З-нітробензолсульфонамід. 6б,00г (25,О0ммоль) 2-нітроанілін-4-сульфонату натрію вносять в 25,0мл чотририхлористого вуглецю (СС14) з 13,0г (62,4ммоль) пентахлориду фосфору (РСІ з) і
Залишають нагріватися до температури кипіння флегми протягом п'яти годин. Реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури і виливають в крижану воду. Додають хлороформ (СНСЇІ»з) і стандартною обробкою водою одержують яскраво-жовту тверду речовину. Половину виділеної речовини вносять в 10,0мл води і охолоджують до 09. До вказаного розчину повільно додають 44,Омл (87,5ммоль) 2,0М диметиламіну в метанолі. Після того, як первинне виділення тепла і газу поменшає, реакційну суміш нагрівають до 80 ес 70 протягом чотирьох годин. Реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури і рН доводять до 3,0, використовуючи розбавлену НОСІ. Погашений реакційний розчин залишають при повільному перемішуванні протягом ночі при кімнатній температурі. Фільтруванням виділяють 1,13г (4,62ммоль, 3795) цільових продукти 84А у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини.
Приклад 848 трет-бутиловий ефір 11-(2--5-диметилсульфамоїлбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл) карбамінової кислоти.
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 71, за тим винятком, що використовують 4-аміно-М,Мдиметил-З-нітробензол-сульфонамід 84А замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18, одержуючи вказану в заголовку сполуку 84В у вигляді твердої речовини.
Приклад 84С
Диметиламід 1-(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5-сульфонової кислоти. трет-Бутиловий ефір (1-(2--х-диметилсульфамоїлбензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)карбамінової кислоти 848 (129мг, 0,234ммоль) розчиняють в 1,0мл 1,4-діоксану. До вказаного розчину повільно додають 234мкл (0,93бммоль) розчину 4,0м НСЇ в 1,4-діоксані. Відмічається утворення твердої речовини, і суспензію Га залишають перемішуватися при кімнатній температурі протягом двох годин. До реакційної суміші додають о діетиловий ефір і неочищений реакційний продукт виділяють фільтруванням (141мг жовтої твердої речовини).
Вказану жовту тверду речовину розчиняють в ДХМ і однократно промивають 1095 К»СОз. Органічний шар сушать над МазоО, і випаровують при зниженому тиску. Тверду жовту речовину, що утворилася, очищають на силікагелі (94 СНСЇІ3:6 СНЗОН;ОЄ МНАОН), одержуючи 1Омг вказаної в заголовку сполуки 84 у вигляді коричнюватий юю зо твердої речовини. ою
С.І. щ/х 451 (Ме11; ЗН ЯМР (СОС1з) 5 8,81 (с, 1 Н), 8,64 (м, «в) 1 НН), 8,390 (м, 1 Б), 8,34 (с, 1 НН), 7,88 (м, 1 Н), 7,71 (м, 1 ою зе Н), 7,52 (м, 2 Я), 7,29 (м, 1 Н), 3,89 (м, 3 Н), 2,98 (м, 72 В), Кк 2,74 (с, 6 НН), 2,09 (м, 2 НН), 1,80 (м, 2 НН), 1,78 (м, 2 НН),
Приклад 85 « 1-(2-(6-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)піперидин-4-іламін. ші с 2 ;» -І 1 («в) с 50 Н сл
Ф) іме) 60 65 Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 84, за тим винятком, що використовують 5-метокси-2-нітроанілін замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18, одержуючи вказану в заголовку сполуку 85 у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
С.І. п/з 374,1 ІМ11; "Н ЯМР (СРС1з) 6 8,60 (с, 1 НН), 8,31 (д, 7»: 8,7 Гц, 1 8), 7,90 (с, 1 8), 7,77 (д, у - 98,7 Гц, 1 8), 7,67 (д, 4 - 8,7 Ги, 1 Н), 7,46 (м, 2 НН), 7,23 (м, 1 НН), 7,02 (м, 1 Н), 3,92 (с, З Н), 3,91 ім, 2 Н), 2,90 (м, З н), 2,10 (м; - 2 н), 1,89 (м, 2 БЕ), 1, 259 (ушир. с, 2 нн),
Приклад 86 1-(2-(5,6-Диметоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін, ів мо с о н ів) ю й о
ІС) м.
Приклад 86А « 4,5-Диметокси-2-нітроанілін. - с 4,50г (20,0ммоль) 4,5-Диметокси-1,2-динітробензола вносять в суміш 50,О0мл ЕЮН/В,4мл АсОнН. До вказаної ц суміші додають 4,00г заліза(0) в порошку. Реакційну суміш нагрівають на масляній бані до 7092 протягом ночі. ,» Реакційній суміші дають охолодитися кімнатної температури і виливають в 400мл НьО. Водний шар екстрагують декілька разів діетиловим ефіром. Органічні шари сушать над сульфатом магнію і випаровують при зниженому тиску, одержуючи 4,73Зг оранжевої твердої речовини, що являє собою суміш початкової речовини і продукту. - І Вказану тверду речовину очищають на силікагелі (3095 ДХМ в гексані), одержуючи вказану в заголовку сполуку 86А у вигляді оранжевої твердої речовини (1,15г, 5,80ммоль). 1
Приклад 868 (ав) 1-(2-(5,6-Диметоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін. сл 50 Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 84, за тим винятком, що використовують 4,5-диметокси-2-нітроанілін замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18, одержуючи вказану в заголовку сл сполуку 86 у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
С.Іт1. п/5 404 ІМ11; "МН ЯМР (СОС1з) 6 8,54 (с, 1 Н), 8,30 ід, 29 У т 8,7 Гц, 1 НН), 7,86 (с, 1 В), 7,64 (д, 5 «ж 8,7 Гц, 1 НН), 7,45
Ф) їх) (м, 1 Б), 7,33 (с, 1 НН), 7,30 (м, 1 Н), 7,20 (м, 1 НН), 4,00 (с, яю З 8), 3,97 (с, З 8), 3,90 (м, 2 НН), 2,90 (м, З В), 2,02 (м, 2
НН), 1,89 ім, 2 В).
Приклад 87 2-Диметиламіно-1-(4-(2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)у піперазин-1-іл)етанон. б5
: чу,
Й і: в че ї п- й ; й, й с ; о
Приклад 87А 2-Хлор-1-(4-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)упіперазин-1-іл)етанон. 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-піперазин-1-ілхінолін 63(215мг, 0,5Зммоль) розчиняють в 2,5мМл о безводного ДХМ в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину послідовно додають 2,6б-лутидин (12Омкл, ю 1,0бммоль) і хлорацетилхлорид (6бЗОмкл, 0,80О0ммоль) і потім реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрують, тверду речовину відділяють і сушать у о вакуумі, одержуючи 5Омг вказаної в заголовку сполуки 87А. ю
Приклад 878
Зо 2-Диметиламіно-1-(4-(2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)у піперазин-1-іл)етанон. ї- 2-Хлор-1-(4-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)/піперазин-1-іл)їетанон 87А (5Омг, 0О,1Оммоль) розчиняють в 2,О0мл 2,0М розчину диметиламіну в метанолі і реакційну суміш потім перемішують протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і « залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи Меон/дхм (2/98), потім МеоОн/ДХМ/МНАОН (4/95,9/0 1) і, нарешті, меон/дхм/кмн.сн (6/93,9/0,1), одержуючи 32,5мг вказаної в заголовку сполуки 87. о) с С.І. ш/х 489 (М11; "Н ЯМР (СО300) 8 8,79 (с, 1 Н), 8,49 (д, . » " 7 - 9,1 гц, 1 Щ), 8,24 (д, 7 хх 8,7 Гц, 1 НН), 7,69 (д, 7 - 9,1 -1 135 Ги, 1 НН), 7,48 (м, 1 НН), 7,39 (м, 1 НН), 7,17 ім, 2 Н), 6,99 (дд, с 97 ж 2,5, 9,1 Гц, 1 Н), 4,11 (м, 2 НН), 3,76 (м, 6 НН), 3,42 (с, З о НН), 3,14-3,21 (м, 6 НН), 2,28 (с, 6 НН). 1 50 Приклад 88 сл 1-(2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|-4-метилдиперидии-4-ол.
Ф) іме) 60 б5
1 ща 7 щі ; « с (8) я : І Іс) ' ю 2 | «в) ю
Приклад 88А м 1-2-(5-Бензилоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-он 2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл)-8Я-бромхінолін, (3,4бг, 8,05ммоль), одержаний за методикою, стисло викладеною у прикладі 61, за тим винятком, що 4-бензилокси -2-нітрофеніламін використовують замість 5-(2-метоксіетокси)-2-нітрофеніламіну 42А за прикладом 610, і 4-піперидонгідрохлоридгідрат (2,47г, 16,1ммоль) « розчиняють в -40мл 1,4-діоксану в атмосфері сухого М». До вказаного розчину додають С52СОз (8,91г, з 70 27,4ммоль), рацемічний ВІМАР (З0Омг, 0,482ммоль) і трис(дибензиліден-ацетон)дипаладій(0) (147мг, с 0О,16Оммоль), реакційну суміш нагрівають до 1002С і проводять реакцію при вказаній температурі протягом ночі. :з» Суміш потім охолоджують до температури навколишнього середовища, фільтрують і осад декілька разів промивають ДХМ/МеонН. Об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі і одержаний залишок очищають 15 флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи Меон/дхм/МнН.ІонН (1,5/98,3/0,2), одержуючи 1,91г вказаної в -1 заголовку сполуки 88А у вигляді оранжевої твердої речовини.
Приклад 888 1 1-(2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|-4-метилпіперидин-4-ол. о 1-(2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-он 88А (832мг, 1,85ммоль) розчиняють в 10мл безводного ТГФ в атмосфері сухого Мо. Потім розчин охолоджують до -782С, після чого додають 1,2мл ЗМ 1 розчину метилмагнійброміду в ТГФ. Реакційну суміш нагрівають до температури навколишнього середовища с протягом ночі, після чого гасять водою. Потім суміш концентрують у вакуумі і розподіляють між ДХМ і насиченим водним МансСо»з-Органічний шар залишають, промивають знову насиченим водним Мансо», потім насиченим розчином солі, сушать над Ма»зЗО,), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовту піну. Піну очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи Меон/дхм/МмнНАсн (1,5/98,3/0,2), одержуючи 585мг вказаної в заголовку сполуки 88 у вигляді жовтої твердої речовини. о С.І. т/2 465 (МУ11; "Н ЯМР (СОС1з) 6 8,63 (с, 1 Н), 8,35 (д, 7 . 7 - 8,7 Гц, 1 НН), 8,23 (д, У х 8,7 Ги, 1 НН), 7,60 (д, 97 - 8,7 60
Гц, 1 8), 7,24-7,48 (м, 9 Н), 7,10 (дп, 7 хх 2,5, 8,7 Гц, 1 В), 5,12 (с, 2 Н), 3,59 (м, 2 НН), 3,26 (м, 2 Н), 2,08 (м, 2 НН), 1,98 і ушир.с, 1 НН), 1,84 (м, 2 НІ), 1,37 (с, З НІ. б5
Приклад 89
(4-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)бензил) диметиламін. ; М
В мч ' Й -ї - у во т с
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі б, за тим винятком, що використовують г) 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е, одержуючи вказану в заголовку сполуку 89. ою зо С.І. т/2 453 (М1); "Н ЯМР (СОС1з) 5 8,57 (с, 1 Н), 8,31 (д, ю 7 - 5,1 гц, 1 8), 7,99 (д, 7 х 9,1 гц, 1 НН), 7,80 (м, 18), 7,77 о (м, 1 ні, 7, 65 (м, З ні, 7,57 (м, 1 НІ, 7,44 (д, Ух 8,1 Гц, 2 ІС
НН), 7,26 (д, 77 ж 2,5 Гц, 1 Б), 6,81 (дл, 9 - 2,5, 9,1, 1 8), - 4,15 (м, 2 Н), 3,77 (м, 2 НН), 3,56 (с, 2 8), 3,45 (с, 3 НН), 2,33 (с, б Н) г. « 70 Приклад 90 8 с (4-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)бензил)метиламін. з і -І 1 («в) й с 50 с -ч і
ГФ) ' у нь А й Я щі -ї о) Шк; що 60 " по . я бо Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують
2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е, одержуючи вказану в заголовку сполуку 90.
С.І. щ/х 439 (М11; "Н ЯМрР (СОС1з) 5 8,56 (с, 1 8), 8,31 (д, у т 9,1 Гц, 1 В), 7,54 (д, У ї- 9,1 Гц, 1 ні), 7,80 (м, 1 Н), 7,15 (м, 1 5), 7,53 (м, З НН), 7,56 (м, 1 НН), 7,43 (д, 0 2 7,9 Гц, 2
Н), 7,23 (д, 7 2 2,5 Гу, 1 М), 6,80 (м, 1 Н), 4,14 (м, 2 Н), 3,97 (с, 2 Н), 3,76 (м, 2 Я), 3,43 (с, З НН), 2,53 (с, З 8).
Приклад 91 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-морфолін-4-ілметилфеніл) хінолін. 7 ( й о
ІС) ю : їх в о 1 ів) й щи "- «
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують 2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-вВ-ловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість З с 2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і "» морфолін використовують замість метиламіну за прикладом 58, одержуючи вказану в заголовку сполуку 91.
С.І. ш/х 495 (МУ11; "Н ЯМР (СОС15) 5 8,56 (с, 1 НН), 8,31 (д, шоб 8,7 гц, 1), 7,98 (д, у - 8,7 Гц, 1 Н), 7,81 (м, 1 8), 7,76 сл (м, 1 НН), 7,65 (м, З НН), 7,57 (м, 1 НН), 7,43 (д, 7 - 7,9 Гц, 2 о ні, 7,25 (д, У Бе г, З гц, 1 в), 6, 80 (дд, У - 2,, 9,1, 1 нн), й 4,15 (м, 2 НУ, 3,18 (м, б п), 3,52 (с, 2 Н), 3,46 (с, З р), 2,85 сл (м, а НІ) ч
Приклад 92 2-(4-2-І5-(-2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)бензиламіно) етанол.
Ф) іме) 60 б5 о я є ги з ; : чі я с
Й (о)
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і ою зо етаноламін використовують замість метиламіну за прикладом 5В, одержуючи вказану в заголовку сполуку 92.
С.І. шщ/2 469 (Мі11; МН ЯМР (СО300) 8 8,63 (с, 1 8), 8,14 (д, ю «в) 7 -59,1 гц, 1 НН), 7,71 (д, 4 з 9,1 ГЦ, 1 Н), 7,68 (дд, й - 2,5, ою 7,9 гц, 1 НН), 7,59 (д, б 2 9,1 Гц, 1 Н), 7,54 (дд, Ух 2,2, 7,90 їм
Га, 1 НН), 7,43 (м, 1 НН), 7,35 (д, 97 - 8,3 Гц, 2 НН), 7,28 (д, У - 8,3 Гц, 2 Н), 6,99 (д, 072 2,5 Гц, 18), 5,50 (м, 1 НН), 4,00 (м, « 2 Н) 1 3, 83 (с, 2 НІ , 3, 70 (м, 4 НІ , З, 41 (с, З нН) І З, 21 (м, 2 - с п Н) ча и?
Приклад 93 4-(2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)убензиламін. -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 и с | я ше че
І у с-: в о й
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 78, за тим винятком, що використовують гідрохлорид сч 4-амінометилфеніл-боронової кислоти замість 2-метокси-5-піридинборонової кислоти і число еквівалентів (3 фосфату калію подвоюють, одержуючи вказану в заголовку сполуку 93.
С.І. ш/2 425 (Ме1); "Н ЯМР (СО500) 5 8,69 (с, 1 Н), 8,21 (д, нщ ів) чт 9,1 гц, 1 Н), 1,77 (д, У -- 8,7 Гц, 1 н), 7,73 (м, 1 в), 7,66 ю (д, 9 - 8,1 Гц, 1 Н), 7,59 (дд, 4 - 1,7, 7,0 Гц, 1 Н), 7,48 (м, о 18), 7,41 (д, 77 - 8,3 Ги, 2 НН), 7,32 (д, 0 ж 8,3 Гиш, 2 НН), 7,01. ю (д, 7 ж 2,5 Гц, 1 8), 6,54 (д, у - 2,5, 9,1 гц, 1 М), 4,92 (м, 2 - ні), 3,86 (с, 2 Н), 3,71 (м, 2 НІ, 3,41 (с, З НІ).
Приклад 94 « 2-І5-(2-Метоксіетокси)беизоімідазол-1-іл|-8-(4-піролідин-1-ілметилфеніл) хінолін. З с ;» -І («в) г3; М с сл ся ! . че т ще "
Е ; а -7 (Ф) : з в. 2 є 60
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість б 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і піролідин використовують замість метиламіну за прикладом 58, одержуючи вказану в заголовку сполуку 94.
С.І. щ/х 479 ІМе11; "Н ЯМР (СРО) 6 8,72 (с, 1 НН), 8,22 (д, 7 ж 9,1 Гц, 1 НН), 7,79 (д, 7 ж 9,1 Гц, 1 НН), 7,74 (м, 1 Н), 7,59 (д, 94 -85,7 гц, 1 8), 7,57 (Ідд, 93 - 1,7, 7,0 гц, 1 НН), 7,549 (м, 1 НН), 7,36 (д, 7: 8,3 Гц, 2 НН), 7,27 (д, 77 - 8,3 Гц, 2 НН), 7,03 70 (дл, У з 7,З гц, 1 Н), 6, 50 (м, 1 Н), 4,02 (м, 2 Н), 3,70 (м, 2
Ні, 3, 65 (с, 7 нН), 3,41 (с, З Н), 2, 55 (м, 4 Н, 1,80 (м, 4 НІ) 4
Приклад 95 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4- піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін. й сч о
ІС) ю
З зва - ч Га»)
ІС)
І ! ї- « 40 . но , | -
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують с 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість :з» 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і піперидин використовують замість метиламіну за прикладом 58, одержуючи вказану в заголовку сполуку 95.
С.І. щт/2 493 (Мі); "Н ЯМР (СОС1з) 68 8,56 (с, 1 Н), 8,30 (д, -І сл 7» 8,7 Ги, 1 НН), 8,00 (д, 97. 9,1 Гц, 1 НН), 7,78 (дд, у - 1,2, о 7,9 гц, 1 НН), 7,76 (м, 1 НН), 7,64 (м, 3 Н), 7,56 (м, 1 НН), 7,45 с 70 (д, 9 ж 7,9 Гц, 2 НН), 7,25 (Д, 0 з 2,5 Гц, 1 НН), 6,81 (д, 97 з сл 2,5, 9,1 Гц, 1 Н), 4,15 (м, 2 Н), 3,77 (м, 2 Н), 3,60 (с, 2 Н), 3,46 (с, З НН), 2,48 (м, 4 ДН), 1,63 (м, 4 НН), 1,47 (м, 2 Н).
Приклад 96
Ф, 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-піролідин-1-ілметилфеніл) хінолін. іме) 60 б5
Й
- і . г" р й Ї рн щ ще " 1
І с о
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і й 3о азетидин використовують замість метиламіну за прикладом 5В, одержуючи вказану в заголовку сполуку 96. ІС о)
С.І, ш/2 4265 (МІ; МН ЯМР (СОзО0) 8 8,68 (с, 1 Н), 8,17 (д, о по, - 9,1 гц, 1 Н), 7, 72 (д, 7 - 2,1 гц, 1 ні, 7,71 (м, 1 НІ), 7, 62 що 325 (д, У - 2,1 гц, 1 НІ, 7, За ідд, Му - 1,7, 7,0 ги, 1 нн), 717,44 (м, - 18), 7,32 (д, 9-5 7,9 гц, 2 Б), 7,19 (д, 927,9 Гц, 2 НН), 7,02 « (д, У 2,3 Гц, 1 Н), 6,49 (дд, Ч є 2,5, 3,1 Гц, 1 Нн), 4,01 (м, - - 2 Н), 3,70 (м, 2 Н), 3,60 (с, 2 8), 3,41 (с, З Н), 3,26 (м, 4 з
Н), 2,09 (м, 2 Н).
Приклад 97 -і 1-(4--2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)бензил)цис-піролідин-3,4-діол. 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
І
70 «й й Ш ! Ф о
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і о цис-піролідин-3,4-діол використовують замість метиламіну за прикладом 5В, одержуючи вказану в заголовку ю сполуку 97.
С.І. щт/х 511 (М1); ЗН ЯМР (С0300) 5 8,68 (с, 1 Н), 8,18 (д,)
ІС) 7 ж 9,1 ги, 1 8), 7,74 (д, 0 ж 9,1 Гн, 1 8), 7,71 (дд, 7 ж 1,3, м 8, З гц, 1 н), 7,653 (д, У щ- 9,1 Гц, 1 в), 7,54 ідд, п - 1,3, 7, 9 гц, 1 Н)., 7,44 (м, 1 8), 7,33 (д, 7 « 8,0 Гц, 2 НН), 7,25 (д, 7 « зо 8,0 Гц, 2 НН), 7,00 (д, 7 ж 2,5 Гцд, 1 Н), 6,50 (м, 1 НН), 4,14 (м, ж - 2 Щ), 4,01 (м, 2 Н), 3,71 (м, 2 Н), 3,66 (с, 2 Н), 3,42 (с, З
І Н), 2,96 (м, 2 Н), 2,55 (м, 2 Н).
Приклад 98 - К,Кк-(1-(4-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)бензил)транс-піролідин-3,4-діол). 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
! - - о, " " ї Ї -- в "
Пл ' й
Слідують тій же методиці що застосовують в Прикладі 5, за тим винятком, що використовують сч 2-ІБ-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-В-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість (3 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і
К,К-транс-піролідин-3,4-діол використовують замість метиламіну за прикладом 5В, одержуючи вказану в заголовку сполуку 98. ою зо С.І. м/ж 511 (М11; "Н ЯМР (СО300) 9 8,87 (с, 1 Н), 8,40 (д, ю
Фо- 8,7 гц, 1 Н), 7,96 (д, у» 95,1 Гц, 1 8), 7,88 (м, 2 8), 7,71 о (дл, п -- 1,2, 7,9 ги, 1 Н), 7,8 (м, 1 Н), 7,54 Ід, у - 8,3 гц, І в) зо ан), 7,44 (д, 0 - 8,3 Гц, 2 Н), 7,12 (д, 0 - 2,5 гц, 1 Н), 6,67. (дд, 7.- 2,5, 9,1 Гц, 1 НН), 4,10 (м, 4 НН), 3,77 (м, 4 Н), 3,44 (с, З Н), 3,04 (м, 2 Н), 2,60 (м, 2 Н), ч
Приклад 99 но) с 1-(4--2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)бензил). піролідин-3-ол. з и -І 1 о . с 50 ' сл Рош
Н че
Ф) ; : 60
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість ве 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і рацемічний З-піролідинол використовують замість метиламіну за прикладом 58, одержуючи вказану в заголовку сполуку 99.
С.ї1. щ/2 495 |М.1); "Н ЯМР (СО300) 6 8,60 (с, 1 8), 8,09 (д,
У п- 85,7 Гц, 1 Н), 7,67 (д, 97 - 8,7 гц, 1 Н), 1,53 (м, 1 Н), 1,23 (д, 9 хх 95,1 Гп, 1 НН), 7,49 (дд, 7 - 1,2, 7,1 Гц, 1 Я), 7,33 (м, 18), 7,39 (д, 7- 8,3 Гц, 2 НН), 7,26 (д, 7 - 8,3 Гц, 2 Н), 6,97 6 (д, д - 2,5 Гц, 1 Н), 6,44 (дд, й 22,5, 9,1 Гц, 1 Н), 4,35 (м, 1), 3,98 (м, 2 Н), 3,69 (м, 2 Н), 3,61 (д, У - 12,5 Гц, 1 8), 3,57 (д, 7 - 12,5 ги, 1 НН), 3,41 (с, 3 НН), 2,82 (м, 1 НН), 2,67 (м, 1 НН), 2,48 (м, 2 НН), 2,12 (м, 1 НН), 1,70 (м, 1 Н).
Приклад 100
К-(1-(4-42-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)/бензил)піролідин-3-ол).
І в с в, (о) ю «в)
Зо | - « ші с Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують "» 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість " 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і 15 К-З-піролідинол використовують замість метиламіну за прикладом 5В, одержуючи вказану в заголовку сполуку 100. -І сл С.І. ш/х 495 (Ме1); "Н ЯМР (С00) 5 8,69 (с, 1 Н), 8,19 «в (дл, 97 хх 95,1 Гц, 1 Н), 7, 76 (д, 4 - 9,1 Гп, 1 8), 7,71 (м, 1 Б),
Фо 7,64 (д, 0 2 8,7 Гц, 1 Н), 7,55 (дд, 7 2 1,3, 7,0 Га, 1 Н), 7,46 о (м, 1 НН), 7,34 (д, 7-2 8,3 Гц, 2 Н), 7,27 (д, 7 - 8,3 Гц, 2 НВ), зв 7,01 (д, Ух 2,5 Гц, 1 НН), 6,49 (дд, 7 - 2,5, 9,1 Гц, 1 Н), 4,36
ГФ) Їм, 1 НВ), 4, 01 (м, 2 н), 3,70 (м, 2 Н), 3,67 (д, У -- 12,5 Гц, 1 ле) Н), 3,62 (Д, 97 з 12,5 Гц, 1 НН), 3,42 (с, З Н), 2,84 (м, 1 Ю), во 2,70 (м, 1 Н), 2,55 (м, 1 Н);, 2,50 (м, 1 Н), 2,15 (м,1 НН), 1,772 (м, 1 В).
Приклад 101 в5 5-(1-(4--2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в-іл)бензил) піролідин-3-ол).
, "он 7 з Н й Ф й: "
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість 2-(Б-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-в-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом'їєі СМ 8-3-піролідинол використовують замість метиламіну за прикладом 5В, одержуючи вказану в заголовку сполуку г) 101.
С.І. щ/2 495 (М11; "Б ЯМР (СО3О0) 6 8,84 (с, 1 Н), 8,37 (д, ю 77867 гщ, 18), 7,93 (д, 72 - 9,1 Гц, 1), 7,86 (м, 2 Щ), 7,682
ІС) (дд, 9 1,7, 7,1 гц, 1 8), 7,56 (м, 1 8), 7,53 (д, 7-х 7,9 Гц, о 2 НІ, 7,80 (д, 7 -- 7, З го, 2 н), 7, 11 (д, І за 2,5 гц, 1 н), б, 63 юю (дд, 9 т 2,5, зЗ,1 ги, 1 Н), 4,39 Їм, 1 Н), 4,09 (м, 2 Н), 3,74 - (м, 4 н, 3, 43 (с, З ні, 7, 90 (м, 1 Кк, 2, те (м, 1 ні , 2, 62 (м, 1 Н), 2,52 (м,1 М), 2,19 (м,1 Н), 1,75 (м, 1 В). «
Приклад 102 - с 1-(4--2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)бензил)азетидин-3-ол. з -Ц, о -І 1 к о т, 1 1 с 50 сл що ; 55 . ч т и. КЕ. то - І ь й но 60 7 ай мс тй
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують бе 2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-вВ-ловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і азетидин-3-ол використовують замість метиламіну за прикладом 5В, одержуючи вказану в заголовку сполуку
С.І. щ/2 481 |М1); "НН ЯМР (С300) 6 8,52 (с, 1 Н), 8,00 (д,
У ж 9,1 Ги, 1 В), 7,63 (д, У -Е 8,7 Гн, 1 Н), 7,56 (дд, У - 2,3, 7,9 гц, 1 8), 7,45 (м, 2 НН), 7,33 (м, 1 Н), 7,26 (л, 0 ж 8,3 Гц, 2 нн), 7,15 (д, 9 - 8,3 Гц, 2 НН), 6,96 (д, ЧУ - 2,9 гц, 1 НН), б, 46 (ддщ, 7 - 2,5, 8,7 Гц, 1 НН), 4,86 (ушир.с, 1 Н), 4,37 (м, 1 В), 3,96 (м, 2 НН), 3,68 (м, 2 Н), 3,63 (с, 2 нН), 3,593 (м, 2 НН), 3,40 (с, 3 НН), 2,98 (м, 2 Н).
Приклад 103 2-І5-(2Метоксіетокси)бензоїімідазол-1-іл|-8-(4--4-метилпіперазин-1-ілметил)феніліхінолін
Гл с / о !
ІС) це. і ою о
Н и; іо о. ї- ші с 2» Слідують тій же методиці що застосовують в Прикладі 5, за тим винятком, що використовують 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-в-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і -І 1-метил-піперазин використовують замість метиламіну за прикладом 5В, одержуючи вказану в заголовку сполуку 103. 1 о СІ. ту» 508 ЇМ І); "Н ЯМР (СОСІ15) 6 8,56 (с, 1 Н), 8,30 (д, 7-91 Гц, 1 В), с 20 798(д, 7 -8,7 Гц, 1 Н), 7,80 (м, І Ну, 7,75 сл (м, 1 Н), 7,62 (м, 3 Н), 7,57 (м, 1 НН), 7,44 (д, 2 - 8,3 Гц, 2
М, 7,24 (д, 2 - 2,1 Гц, 1 НН), 6,80 (дд, 7 з 2,5, 9,7 Гц, 1 НН), о 4,15 їм, 2 НН), 3,77 (м, 2 НН), 3,62 (с, 2 НН), 3,45 (с, З Н), 2.70 юю (м, 8 НН), 2,30 (с, З НЯ).
Приклад 104 60 трет-Бутиловий ефір 4-(4-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілі хінолін-8-іл) бензил)піперазин-1-карбонової кислоти. б5
70 и.
Ф
;
ГІ ре І з- і чх ех ч ; й с
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують о 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і 1-трет-бутоксикарбонілпіперазин використовують замість метиламіну за прикладом 5В, одержуючи вказанув юю зо заголовку сполуку 104. ою
С.І. щ/х 594 (Ме11; "Н ЯМР (СОС1з) 8 8,58 (с, 1 Н), 8,35 (д, о б» 9,1 гц, 1 НН), 8,00 (д, 7 - 9,1 Гц, 1 НН), 7,82 (м, 1 8), 7,78 ю 3о (м, 1 Б), 7,67 (м, З НН), 7,60 (м, 1 Н), 7,47 (д, й 7,9 ГЦ, 2 о
Н), 7,726 (д, 97 - 2,1 гц, 1 Н), 5,83 ідд, п) хг 2,5, 8,7 Гц, 1 нн), 4,17 (м, 2 НН), 3,79 (м, 2 Н), 3,64 (с, 2 Н), 3,49 (м, 4 Н), 3,46..« 27 (6 з), 2,50 (м, 4), 1,45 (с, 9 В). - ц Приклад 105 "» трет-Бутиловий ефір (1-(4-22-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл) бензил)піперидин-4-ілІікарбамінової кислоти. -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 о
В ! ; (і
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 5, за тим винятком, що використовують с 2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-В-ловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість г) 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е за прикладом 1Е і 4-М-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин використовують замість метиламіну за прикладом 5В, одержуючи вказану в заголовку сполуку 105. й С.І. щ/2 608 (М11; ЗНО ЯМР (СРО) 6 8,92 (с, 1 8), 8,48 (д,;
ІС) 7 хх 9,1 Гц, 1 8), 8,04 (д, 0 - 9,1 ги, 1 НН), 7,96 (д, 90 хх 5,1 о гц, 1 НН), 7,92 (м, 1 8), 7,75 (м, 1 НН), 7,61 (м, З НН), 7,45 (д, ю 7) 7,9 гц, 2 НН), 7,16 (д, у - 2,5 Ги, 1 Н), 6,65 (ДдД, 7 2,, - 8,7 Гц, 1 НН), 4,12 (м, 2 НН), 3,77 (м, 2 Н), 3,65 (с, 2 Н), 3,44 (с, З нн, 3, 41, (м, 1 н), 3,90 (м, 2 Н), 2,22 ім, 2 НН), 1, 88 (м, їх 40 . с 2 НН), 1,75 (м, 2 Б), 1,42 (с, З Н). "» Приклад 106 " 1-(4-(2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)бензил)піперидин-4-іламін. ! -1 ! 1 («в) с 50 сл Ф
У
Ф) бо й я Ї й б5 ь трет-Бутиловий ефір І11-(4-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8 -іл)бензил) піперидин-4-іл) карбамінової кислоти 105 (11Омг, 0,181ммоль) розчиняють в суміші Змл ТФО і Змл ДХМ в атмосфері сухого М».
Реакційну суміш перемішують протягом 40 хвилин, після чого концентрують у вакуумі і одержаний залишок розподіляють між ДХМ і 1 н. водним Масон. ДдХМ шар потім промивають знов 1 н. водним Маон, сушать над
Ма»зО»5, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 45мг вказаної в заголовку сполуки 106.
С.І. щм/2 509 (М1); "Н ЯМР (СРС153) 6 9,55 (с, 1 НН), 8,29 (д, о 7 ее 8,7 Гц, 1 8), 7,98 (д, 7. - 95,1 Гн, 1 Я), 7,78 (д, 7 - 8,3 гц, 1 НН), 7,76 (м, 1 НН), 7,60 (м, 4 НН), 7,42 (Дд, 7 - 7,9 ГЦ, 2
Н), 7,23 (д, Ж з 2,5 Гоа, 1 Н), 6,80 (м, 1 НН), 2,14 (м, 2 НВ), у5 3,76 ім, 2 НІ), 3,59 (с, 2 НН), 3,44 (с, З НН), 2,93 (м, 2 НН), 2,68 (м, 1 Б), 2,11 (м, 2 НН), 1,96 (ушир.с, 2 НН), 1,80 (м, 2 Н), 1,45 (м, 2 В).
Приклад 107 (1-2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іліпіперидин-4-іл) метанол. с о
ІС) ю «в) і Ї Ів) ! і: я я ї- ! Т ї ! ші с ЩІ з
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 71, за тим винятком, що використовують 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-вЗ-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти 1Е»г і 4-(гідроксиметил)піперидин використовують замість трет-бутилового ефіру піперидин-4-ілкарбамінової кислоти с за прикладом 1Е, одержуючи вказану в заголовку сполуку 107 у вигляді жовтої твердої речовини. о С.І. щ/2 433 (Ме11; "Н ЯМР (СОС13) 6 8,66 (с, 1 8), 8,38 (д, сі 70 У ж 85,1 Гц, 1 НН), 8,29 (д, 0 ж 9,1 Гоа, 1 НН), 7,67 (д, 9 г 8,7 сл гц, 1 Н), 7,47 (м, 2 Н,), 7, 33 (д, У - 2, гц, 1 ні, 7,28 (м, 1 ні ' 7, 10 (дд, п - 2, 5, з, 1 гц, 1 ні є 4, 21 ім, 2 НІ І з, зь (м, 2
ГФ) Н), 3,80 (м, 2 Н), 3,53 (м, 2 Н), 3,47 (с, З Н), 2.83 (м, 2 Ні, з 1,95 (м, 2 Н), 1,75 (м, З Н). во Приклад 108 (1--2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-ілметил)метиламін. б5 но їй й їн
Й у щу й
Го . в й і щи Е ' с
Приклад 108А о 1-2-І5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іліпіперидин-4-карбальдегід. (1--2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)/піперидин-4-іл)уметанол 107. (147, З,4ОмМмоль) розчиняють в 15мл безводного ДХМ в атмосфері сухого Мо». До вказаної суміші додають «2г 4А молекулярних сит, 4-метилморфолін-М-оксид (1,19г, 10,2ммоль) і, нарешті, тетрапропіламонійперутенат (119мг, 0,34О0ммоль).
Суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі, після чого фільтрують через ою
Сеїйе"М, Сейе"М промивають ДХМ і одержаний об'єднаний фільтрат концентрують у вакуумі. Одержаний залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від Меонудхм (1/99) до (ав) мМеон/дхм (2/98), одержуючи 44бмг вказаної в заголовку сполуки 108А. ю
Приклад 1088 (1--2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-ілметил)метиламін. - 1-2-І5--2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іліпіперидин-4-карбальдегід 1О08А (10Омг, 0,232ммоль) розчиняють в їмл МеОН в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають 580мкл 2,0М розчину метиламіну в МеонН. До вказаного розчину додають АСОН (-10Омкл) до рН-5, після чого до суміші « додають МасМмВНз (ЗОмг, О0,4бммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрують потім у вакуумі і розподіляють між ДХМ і 1 н. водним т с МмМаон. ДдхХМ шар зберігають і знову промивають 1 н. водним МасОН, сушать над Ма»б5О»/4, фільтрують і ч» концентрують у вакуумі. Одержаний залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи " градієнтом від МеоОн/ДХМ (33/97) до Меон/дхм (5/95) і потім градієнтом від МеонН/ДХМ/МН.ОнН (7/92,9/0,1) до мМеонудхм/мн.он (9/90,9/0,1), одержуючи бОмг вказаної в заголовку сполуки 108 у вигляді жовтої твердої речовини. т С.І. т/2 446 (М11; "Б ЯМР (СО5О0) 6 8,96 (с, 1 Н), 8,68 (д, 1 о п) з 9,1 ги, 1 н), 8, 44 (д, І - 9,1 гц, 1 Е,, 7,93 (д, пе) - 8,7 ся 70 гц, 1 НІ, 7,57 (д, у - 7,9 Гц, 1 НН), 7,49 «м, 1 НН), 7,34 (д, 97 - сп 7,9 гц, 1 8), 7,27 (д, 0» 2,5 Гц, 1 8), 7,10 (дд, 9 - 2,5, 9,1 тп, 1 8), 4,19 (м, 2 НН), 3,86 (м, 2 НК), 3,795 (м, 2 НН), 3,45 (с, о 2 НН), 2,718 (м, 2 НН), 2,63 (м, 2 НН), 2,45 (с, З Н), 1,92 (м, 2
Нн 1,68 (м, З Н).
ГФ І, ! (м, )
Приклад 109 во 2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4--4-метилпіперазин-1-ілметил) піперидин-1-іліхінолін. б5 р нні дій " дій
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 108, за тим винятком, що використовують с 1-метилпіперазин замість метиламіну за прикладом 1088, одержуючи вказану в заголовку сполуку 109. о
С.І. щ/2 515 (Ме11; "НН ЯМР (С0300) 6 8,79 (с, 1 НН), 8,48 (д,
У ж 9,1 Гц, 1 Н), 8,19 (д, 7 ж 8,7 Гц, 1 НН), 7,67 (д, й - 8,1 о зо Гц, 18), 7,38 (м, 2 НН), 7,16 (д, 9 - 2,1 Гц, 1 Н), 7,12 (д, 9-2 ю 7,4 Гц, 1 НН), 6,90 (м, 1 НН), 4,11 (м, 2 ЯН), 3,75 (м, 2 НН), 3,53 о
ІС)
Їм, 2 Н), З, 43 (с, З Б), 2,20-2, бо (м, 15 Н), 1,76 (м, 2 Н), у 1, 55 (м, 1 Н) 7 і, 45 (м, 2 НІ .
Приклад 110 « (1-42-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-ілметил)диметиламін. З с з -І 1 («в) с 50 сл їж
Ф) іме) 60 ве Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 108, за тим винятком, що використовують диметиламін замість метиламіну на стадії 1088, одержуючи вказану в заголовку сполуку 110.
СІ. т/х 460 (МАНІ; "Н ЯМР (СІЗО) 6 8,85 (с, І Н), 8,55 (д, 7 -9,1 Гц, І МН), - 828(д,1-8,7 Гц, 1 НУ, 7,76 (д, 7 - 8,7 Гц, І Н), 7,45 (д, 7-79 Гіх, 1 НУ, 7,40 (м, 1
НУ, 7,21 (м, 2 Н), 6,98 (дд, 1 - 2,1, 9,1 Го, 1 Н), 4,14 (м, 2 Н), 3,75 (м, 4 Н), 3,43 (с, З
Н), 2,64 (м, 2 Н), 2,27 (м, 2 Н), 2,724 (с, 6 Н), 1,83 (м, 2 НУ, 1,63 (м, 1 Н), 1,54 (м, 2 Н).
Приклад 111 1-(1-2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-ілметил)піролідин-3-ол.
Он гу
Шо ь о й я Т7 ц ва зо я ю тий - - ь Кат, ав) ' ю ці м.
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 108, за тим винятком, що використовують рацемічний
З-піролідинол замість метиламіну за прикладом 1088, одержуючи вказану в заголовку сполуку 111. «
С.І. ш/т 502 ІМ1); "Н ЯМР (СО500) 5 8,93 (с, 1 Н), 8,65 (д, З с 77 - 8,7 Гц, 1 8), 8,39 (д, й - 8,7 Гц, 1 8), 7,88 (д, 0 - 8,7 ;» гц, 1 НН), 7,55 (м, 1 НН), 7,46 (м, 1 НН), 7,30 (дд, 9 ж 1,3, 7,5 з Гц, 1 Н), 7,25 (д, 9 - 2,1 Гц, 1 Н), 7,06 (м, 1 Н), 4,35 (м, 1 їм Н), 4,18 (м, 2 НН), 3,78 (м, 4 НН), 3,45 (с, З Н), 2,86 (м, 1 НВ), ій 2,74 (м, З Н), 2,58 (м, 1 М), 2,50 (м, З Н), 2,12 (м, 1 Н), 1,93 с 50 (м, 2 НН), 1, 60-1,75 (м, 4 Ні. сп Приклад 112
С-(1--2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в-іл) піперидин-4-іл)уметиламін.
Ф) іме) 60 б5
І Що І І с
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 108, за тим винятком, що використовують ацетат амонію замість метиламіну за прикладом 1088, одержуючи вказану в заголовку сполуку 112. і)
С.Т, ш/2 432 ІМа1); "МН ЯМР (СО300) 5 8,91 (с, 1 Н), 8,61 (д,
У ж 8,7 ги, 1 НН), 8,37 (д, 9 - 8,7 Ги, 1 НН), 7,85 (д, 9 - 8,7 юю гц, 18), 7,52 (д, 9 - 7,1 гц, 1 Н), 7,45 (м, 1 Н), 7,29 (д, 94» ю 7,5 гц, 1 8), 7,23 (д, 7.- 2,1 Гш, 1 Щ), 7,04 (дд, 42 2,5, 9,1...
ІС)
Гц, 1 НН), 4,17 (м, 2 Н), 3,79 (м, 4 Н), 3,44 іс, З Н), 7, 65-2, 80 їм- (м, 4 НН), 1,89 (м, 2 НН), 1,60 (м, З Н),
Приклад 113 1-2-І5--2-Диметиламіноетокси)бензоїімідазол-1-іліхінолін-8-іл)-4-метилпіперидин-4-ол. « ші с з -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 ин и , ща а ак "т і і ! я й жить ій і) й ст с о
ІС) ю
Приклад 113А (ав) 1-І(8-(4-Гідрокси-4-метилпіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5-ол. ою 1-(2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл) хінолін-8-іл|-4-метил-піперидин-4-ол 88 (535мг, 1,15ммоль) розчиняють в 5мл безводного ДХМ в атмосфері сухого М». Розчин охолоджують потім до 09С, потім додають /їЇч-
З2мкл Меїз і 1,560мл 1М розчину диметилбромборану в ДХМ. Реакційну суміш залишають нагріватися до температури навколишнього середовища і проводять реакцію при вказаній температурі протягом 5-2 годин.
Суміш розподіляють потім між сумішшю ізопропанол/дхМ (18/82) і насиченим водним Мансо 3. Водний шар « екстрагують ще два рази сумішшю ізопропанол/ДХМ. Органічні екстракти об'єднують, сушать над Ма»зоО», фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину. Тверду речовину очищають - с флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи Меон/дхмМ/МНАОнН (4/95,8/0,2), одержуючи 189мг вказаної в "з заголовку сполуки 113А у вигляді жовтої твердої речовини. " Приклад 1138 1-(-2-І5--2-Диметиламіноетокси)бензоїімідазол-1-іліхінолін-8-іл)-4-метилпіперидин-4-ол. 1-(8-(4-Гідрокси-4-метилпіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-ЯН-бензоіїмідазол-5-ол 113А (189мг, 0,505ммоль), С8»2СОз3 -| (592мМг, 1,8їммоль), йодид натрію (7бмг, 0,505ммоль) і гідрохлорид (2-диметиламіно)етилхлориду (87мгГг, сл 0,біммоль) додають до 2мл безводного ДМФ і одержану суміш нагрівають до 802С в атмосфері сухого М»о.
Реакція протікає протягом 48 годин, після чого реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього о середовища і концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сл 50 градієнтом, починаючи з Меон/дхмМ (33/97) до Меонудхм (8/92), потім змінюючи на мМеон/дхм/Ммн.аон (8/91,8/0,2), одержуючи б7мг вказаної в заголовку сполуки 113 у вигляді жовтого масла. сл
С.І. пух 446 МА; "Н ЯМР (СОСІ») 5 8,64 (с, 1 Н), 8,33 (д, 7 -8,7 Го, 1 В), ря 8,29(д,/-8,7 Гц, 1 Н), 7,66 (д, / - 8,7 Гц, 1 Н), 7,46 (м, 2 Н), 7,33 (д, 7 -2,5 Год, 1
Ф Н), 7,28 (дд, 7 - 2,9, 5,8 Гц, 1 Н), 7,08 (дд, 7 - 2,5,9,1 Го, І Н), 4,20 (м, 2 Н), 3,60 (м, іме) 2 НУ, 3,26 (м, 2 Н), 2,86 (м, 2 Н), 2,41 (с, 6 Н), 2,10 (м, 2 Н)У, 1,85 (м, 2 Н), 1,38 (с, З бо Н).
Приклад 114 1-2-І5--2-Диметиламіноетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іліупіперидин-4-ол. б5
( їв М ' "и с о ю ю
Приклад 114А о 1-(2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-ол. юю 1-(2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-он 88А (79Омг, 1,7бммоль) розчиняють в бмл МеОонН в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають натрійборгідрид (ббмг, 1,7бммоль) і реакційну суміш - перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш концентрують потім у вакуумі і одержаний залишок розподіляють між ДХМ і 0,1 н. водним Маон. дхм шар зберігають і знову промивають 0,1 н. водним Маон і потім двічі насиченим розчином солі. ДХМ шар сушать над Ма»5О»), фільтрують і концентрують « дю у вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину. Тверду речовину очищають флеш-хроматографією на силікагелі, з елююючи Меон/дхм/МнН.Асн (1,5/98,3/0,2), одержуючи 69Омг вказаної в заголовку сполуки 114А. с Приклад 1148 ; з» 1-І(8-«4-Гідроксипіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоімідазол-5-ол. 1-(2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-ол. 114А (440мг, 0,97бммоль) суспендують в 1Омл
ДХЕ в атмосфері сухого Мо. До вказаної гетерогенної суміші додають 5мл 1М розчину триброміду бору в ДХМ. - 15 Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім нагрівають до температури кипіння флегми і проводять реакцію при вказаній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш 1 охолоджують потім до температури навколишнього середовища і додають до крижаної води. рН одержаної о реакційної суміші доводять до 8 додаванням Ма СО» і розчин екстрагують 5 разів сумішшю ізопропанол/"ДХМ (18/82). Органічні екстракти об'єднують і сушать над Ма»зО,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 1 жовту тверду речовину. Тверду речовину очищають флеш-хроматографією на силікагелі елююючи сп меон/дхм/мМн,/он (3/96,8/0,2), одержуючи 201мг вказаної в заголовку сполуки 1148.
Приклад 114С 1-2-І5--2-Диметиламіноетокси)бензоїімідазол-1-іліхінолін-8-іл) піперидин-4-ол. 1-(8-(4-Гідроксипіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоімідазол-б-ол. 1148 (201мг, 0,558ммоль), Св»СО» (40Омг, 59 1,22ммоль), йодид натрію (84мг, 0,559ммоль) і гідрохлорид (2-диметиламіно) етилхлориду (88мг, 0,62ммоль)
ГФ) додають до 5мл безводного ДМФ і одержану суміш нагрівають до 659С в атмосфері сухого Мо. Через одну
Ге годину температуру реакції підвищують до 1002С. Після взаємодії при 1009С протягом 1 години додають додатково 44мг гідрохлориду (2-диметиламіно)етилхлориду і 200мг Св»СО»з. Після взаємодії протягом ночі при во 1002 реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і концентрують у вакуумі.
Одержаний залишок розподіляють між ДХМ і водним 0,1 н. МасоН. Водний шар екстрагують ще 2 рази ДХМ і органічні екстракти об'єднують, сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовте масло. Залишок очищають високоефективною рідинною хроматографією (С-8 звернена фаза; лінійний градієнт від 0,195 ТФО у воді до 0,195 ТФО в суміші вода/ацетонітрил (50/50) за 8 хвилин), одержуючи 4Змг вказаної в 65 Заголовку сполуки 114 у вигляді жовтого масла.
С.І. т/2 432 |Мн1); "НН ЯМР (СО5300) 6 8,92 (с, 1 Н), 8,68 (д,
ЧУ 8,1 Гн, 1 НН), 8,38 (д, 9 - 9,4 Го, 1 8), 7,87 (д, 4 - 9,1 гц, 1 НН), 7,52 (дд, Ух 2,3, 7,9 Гц, 1 Н), 7, 45 (м, 1 Н), 7,30 (дя, чЧ 2 1,2, 7,5 Гц, 1 8), 7,25 (д, 7 - 2,1 гц, 1 НН), 7,13 (м, 70 1 НН), 4,17 (м, 2 НН), 3,80 (м, 1 НН), 3,70 (м, 2 8), 2,91 (м, 2
Н), 2,81 (м, 2 Н), 2,37 (с, 6 Н), 2,05 (м, 2 Н), 1,92 (м, 2 КН).
Приклад 115 8,8-(1-(4-2-І(І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)бензил)транс-піролідин-3,4-діол). пен
Ц і вх . (о)
Ф. І о ; ; щі - са с ю т ! о " ш -
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 98, за тим винятком, що використовують «
З,З-транс-піролідин-3,4-діол замість К,К-транс-піролідин-3,4-діолу, одержуючи вказану в заголовку сполуку 115. шщ с С.І. щш/2В 511 (МА1|; ЧН ЯМР (СО5300) 6 8,95 (с, 1 Н), 8,49 (д, ;» 2 ж 9,1 гц, 1 нн), 8,04 (д, 0 - 9,1 Гц, 1 МН), 7,98 (д, 9 - 9,1 15 ги, 1 НН), 7,94 (м, 1 НН), 7,761 (м, 1 НН), 7,65 (м, 1 НН), 7,62 (д, ї Ф т 8,3 Гц, 2 НН), 7,51 (ж, 9 - 8,3 Гц, 2 НН), 7,17 (д, 9 2 2,9 в гц, 1 8), 6,74 (дд, 7 - 2,5, 9,1 гц, 1 Н), 4,13 (м, 4 Н), 3,88 («в) с? (д, 9 2 12,5 Гц, 1 8), 3,82 (д, У -е 12,5 Гу, 1 НН), 3,77 (м, 2 сл НІ), 3,44 (с, З НН), 3,11 (м, 2 НН), 2,57 (м, 2 НН).
Приклад 116 4-(2-І5-(3-Амінопропокси)бензорімідазол-1-іліІхінолін-8-ілуфенол.
Ф) іме) 60 б5
-й !
Ь
М ; 4 з : Ф «й т.
Приклад 116А 2-(5-Гідроксибензоімідазол-1-іл)хінолін-в-іловий ефіртрифторметансульфонової кислоти. 2-ІБ-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-В-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е «М (2,00г, 4,28ммоль) суспендують в 20мл безводного ДХМ в атмосфері сухого Мо. До вказаної гетерогенної г) суміші додають 12,9мл розчину 1М триброміду бору в ДХМ і одержану суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Реакційну суміш виливають потім в крижану воду. Одержану гетерогенну суміш нейтралізують додаванням Мансо уз і потім розподіляють між сумішшю ізопропанол/дхм (18/82) і водним насиченим МансСо»з. Органічний шар знову промивають водним насиченим МансСО»з, сушать о над Ма»5О,, фільтрують, концентрують у вакуумі, одержуючи 890мг коричнювато-жовтої твердої речовини, що є ю вказаною в заголовку сполукою 116А.
Приклад 1168 о 2-І5-(З-трет-Бутоксикарбоніламінопропокси)бензоїімідазол-1-іліхінолін-в-іловий ефір ю трифторметансульфонової кислоти
Зо трет-Бутиловий ефір (З-гідроксипропіл)карбамінової кислоти (180мг, 1,03ммоль) розчиняють в 7мл ї- безводного ТГФ о в о атмосфері сухого М». 2-(5-Гідроксибензоімідазол-1-іл)хінолін-в-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 116А (420Омг, 1,0Зммоль) і трифенілфосфін (538мг, 2,05ммоль) додають до розчину, одержуючи коричневу гетерогенну суміш. Додають розчин 320мкл діетилазодикарбоксилату в Змл « безводного ТГФ. Через -30 хвилин реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок очищають флеш-хроматографією на силікагел, елююючи Мео/дхмМ/МНАОнН (1/98,8/0,2), одержуючи 184мг вказаної в З с заголовку сполуки 1168. "» Приклад 116С п - . трет-Бутиловий ефір
ІЗ3-(1-х8-І4-(тетрагідропіран-2-ілокси)феніліхінолін-2-іл)-1Н-бензоімідазол-5-ілокси)пропілІкарбамінової кислоти. 2-І5-(З-трет-Бутоксикарбоніламінопропокси)бензоїімідазол-1-іліхінолін-в-іловий ефір ш- трифторметансульфонової кислоти 1168 (144мг, 0,254ммоль) розчиняють в 1,0мл 1,4-діоксану в атмосфері с сухого Мо. До вказаного розчину додають тетрагідропіраніловий ефір 4-гідроксифенілборонової кислоти (6б7мгГг,
О,З'ммоль), фосфат калію (108мг, О,508ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (15мг, 0,01Зммоль). о Реакційну суміш нагрівають до 1002 і проводять реакцію протягом ночі при вказаній температурі в запаяній «сл 20 ампулі. Потім реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, концентрують у вакуумі і залишок переносять в ДХМ. Одержану гетерогенну суміш фільтрують і щільний осад на фільтрі сл промивають декілька разів ДХМ/Меон (-1:1). Фільтрати об'єднують і концентрують у вакуумі і одержаний залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елюоюючи МеОН/ДХМ/МН. ОН (1,5/98,3/0,2), одержуючи 128мг вказаної в заголовку сполуки 116С.
Приклад 1160 (ФІ 4-(2-І5-(3-Амінопропокси)бензоімідазол-1-ілі)хінолін-в-ілуфенол. трет-Бутиловий ефір о ІЗ3-(1-8-(4-(тетрагідропіран-2-ілокси)феніліхінолін-2-іл)-1Н-бензоіїмідазол-5-ілокси)пропілІкарбамінової кислоти 116С (128мг, О0,215ммоль) розчиняють в їмл ТФО в атмосфері сухого М» і потім перемішують протягом 60 10 хвилин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і одержаний залишок розподіляють між сумішшю ізопропанол/ДХМ (18/82) і водним насиченим МанНсСОз. Органічний шар сушать над Ма»зоО,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи коричневе масло. Масло очищають високоефективною рідинною хроматографією (С-8 звернена фаза; лінійний градієнт від О0,0195 НСІ у воді до 0,0195 НеСі/ацетонітрил (за 15 хвилин), одержуючи 19мг вказаної в заголовку сполуки 116 у вигляді білої твердої речовини, які додатково бо очищають перекристалізацією з ЕЮН, одержуючи Омг вказаної в заголовку сполуки у вигляді біс-НСЇІ солі.
С.І. щ/х 411 (Мк11; "Н ЯМР (СОР) 6 9,75 (с, 1 Н), 8,61 (д, 7 ж 9,7 Гц, 1 Н), 8,19 (д, б ж 9,1 Гі, 1 НН), 8,03 (д, й 9,7
Гц, 1 Н), 7,95 (м, 1 Н), 8,80 (д, 7 - 6,2 Гц, 1 НН), 7,70 (м, 1
НН), 7,45 (д, 0 - 8,3 Гц, 2 НН), 7,30 (м, 1 НН), 6,95 (м, 1 НЕ), 70 6,94 ( д, 7 - 8,3 Гц, 2 НН), 4,20 (м, 2 Н), 3,29 (м, 2 НН), 2,20 (м, 2 Н),
Приклад 117 4-2-І5--3-Диметиламінопропокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-ілуфенол. 2 а 25 ! В (о) ще й в ' ня ів) зо І » - 4 м о
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 4, за тим винятком, що використовують о 4-(2-І5-(З-амінопропокси)бензо-імідазол-1-іліхінолін-в-ілуфенол 116 замість 1-(2-(5-метокси-бензоїмідазол юю -1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламіну 1, одержуючи вказану в заголовку сполуку 117. ча 35
С.І. щ/2 439 (Ма11; "НН ЯМР (СОР) 6 8,82 (с, 1 Н), 8,33 (д,
Я - 8,7 Гц, 1 НН), 7,99 (д, у - 9,1 Гц, 1 Б), 7,80 (м, 2 НН), 7,55 « (м, 1 ні, 7, 32 (м, І н), 7,39 (д, У - 8,3 гц, 2 н), 7, 07 (д, У ж з с 2,5 Гц, 1 НІ, б, 30 (д, п, - 8,3 гц, 2 НІ, 6,65 ідд, У - 2,5, 3,1 :» Гц, 1 НН), 3,99 (м, 2 НН), 2,75 (м, 2 НН), 2,46 (с, 6 Н), 2,00 (м, - Приклад 118 сл 1-2-(5-Фенілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламін. («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
!
Приклад 118А 1-(8-(4-трет-Бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоімідазол-б5-іловий ефір с трифторметансульфонової кислоти. г) трет-Бутиловий ефір (1-(2-(5-гідроксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)укарбамінової кислоти
ЗА (2,37г, 5,17ммоль) розчиняють в З5мл безводного ТГФ в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають триетиламін (79Омкл, 5,6в8ммоль) з подальшим додаванням М-фенілбіс(трифторметан-сульфонаміду) (2,02г, 5,6в8ммоль). Реакція протікає при вказаній температурі протягом 2 днів. Жовтий осад відфільтровують з о відсмоктуванням, промивають діїзопропіловим ефіром і сушать у вакуумі, одержуючи 1,48г вказаної в заголовку ю сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 1188 о трет-Бутиловий ефір 41-(2-(5-фенілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл| піперидин-4-іл) карбамінової кислоти. ю 1-(8-(4-трет-Бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоімідазол-б5-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 118А (150мг, 0,253ммоль), розчиняють в 2,О0мл 1,4-діоксану в атмосфері ї- сухого Мо. До вказаного розчину додають фенілборонову кислоту (46мг, 0,38ммоль), фосфат калію (161мг, 0,759ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (15мг, 0,01З3ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 1002 і проводять реакцію протягом ночі при вказаній температурі. Реакційну суміш потім охолоджують до температури « навколишнього середовища, концентрують у вакуумі і залишок розподіляють між ДХМ і водним насиченим З
МансСОз. ДХМ шар промивають знову насиченим водним МанНсСОз, сушать над Ма»зО), фільтрують і с концентрують у вакуумі, одержуючи жовте масло. Одержане масло очищають флеш-хроматографією на "» силікагелі, елююючи сумішшю Е(ОАс/гексан (70:30), одержуючи 121мг вказаної в заголовку сполуки 1188. " Приклад 118С 1-2-(5-Фенілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламін. трет-Бутиловий ефір /11-І2-(5-фенілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)укарбамінової кислоти
Ше 1188 (121мг, О,23Зммоль) розчиняють в О,5О0мл ТФО в атмосфері сухого М» і потім перемішують протягом 45 с хвилин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і одержаний залишок розподіляють між ДХМ і водним 1 н.
Ммаон. дхХМ шар промивають, знову концентрують у вакуумі і одержаний залишок розподіляють між ДХМ і о водним 1 н. МасонН, сушать над Ма»зО), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовте масло, що є с 20 вказаною в заголовку сполукою 118. Сполуку 118 розчиняють в ДХМ і потім до суміші додають Змл 1 н. НСІ в діетиловому ефірі. Одержаний осад відфільтровують з відсмоктуванням і сушать у вакуумі, одержуючи 91мг сл вказаної в заголовку сполуки 118 у вигляді біс-НСЇ солі.
С.І. щш/2 420 (Ме11; "Н ЯМР (С0300) б 10,49 (с, 1 Н), 8,84 : - о ід, У - 8,7 Гі, 1 8), 8,80 (д, 0 - 9,1 Гд, 1 8), 8,27 (д, у
Ге 8,7 Гц, 1 НІ, 8,16 (м, 2 НІ), 7,91 (м, І НІ, 7,80 (м, 4 н), 7,53 (м, 2 І: , 7, 44 ім, 1 В) . 4, 12 (м, 2 : 0) , 3, 50 ім, 1 Н) ' з, 38 (м, 60 2 НІ, 2,36 (м, 4 Н).
Приклад 119 1-(2-(5-Піридин-4-ілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін. б5
І щх І, ц і нь чу 7 1 а і і ій " З г. тн ви
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 118, за тим винятком, що використовують с 4-пиридилборонову кислоту замість фенілборонової кислоти на стадії 1188, одержуючи вказану в заголовку о сполуку 119 у вигляді вільної основи.
С.І. шщ/2 421 (М11; "Н ЯМР (С03О0) 6 9,00 (с, 1 Н), 8,80 (д,
У хх: 8,5 Гц, 1 НН), 8,52 (д, 0 - б, гц, 2 н), 8,33 (д, ч з 8,7 т) гц, 1 8), 8,93 (с, 1 Н), 7,84 (м, 2 Н), 7,72 (д, 7 - 6,0 Гц, 2 юю и | «в) ні, 7,44 (м, 2 НН), 7,47 (д, Ч ох 8, З Гц, 1 Н), 3,78 (м, 2 НІ), ою зе 2,84 (м, 18), 2,76 (м, 2 НН), 1,99 (м, 2 НН), 1,85 (м, 2 В). ча
Приклад 120 1-2-І5--3-Метоксифеніл)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін. ще їх ші с ;» -І 1
І ав | Міні с 50 сл Меб Е щ й тв - це -. ; ч ' ко ж яти ни бо Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 118, за тим винятком, що використовують (З-метоксифеніл)боронову кислоту замість фенілборонової кислоти за прикладом 1188, одержуючи вказану в заголовку сполуку 120 у вигляді вільної основи. б5
С.І. ш/2 450 (М11; "Но ЯМР (СОСІз) 6 8,74 (с, 1 Н), 8,46 (д, о т- 8,5 Га, 1 Н), 8,30 (д, б « 8,7 Гц, 1 8), 8,99 (д,; 9 - 1,3 гц, 1 нн), 7, ва (д, п - 8,7 гц, 1 н), 7,686 (дд, п) як 1,7, 8,5 гц, 1 НН), 7,46 (м, 2 НН), 7,38 (м, 1 НН), 7,22-28 (м, З НН), 6,90 (м, 1 ю Н), 3,89 (м, 2 Б), 3,87 (с, З НН), 2,90 (м, З НН), 2,05 (м, 2 МН), 1,83 (м, 2 Б).
Приклад 121 1-22-(5-Піридин-3-ілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламін.
Не аноя сч ь о
Кн ; хь ; іт)
Фе ! м ча ; о
Ії : и о ; ю ие ї-
Слідують тій же методиці що застосовують у прикладі 77, за тим винятком, що використовують трет-бутиловий ефір 41-(2-(5-фенілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)укарбамінової кислоти 1188 « замість 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в-ілового ефіру трифторметан-сульфонової кислоти 77Е 70 за прикладом 77Е. З одержаної сполуки знімають захист, використовуючи методику, стисло викладену у - с прикладі 118С, одержуючи вказану в заголовку сполуку 121 у вигляді вільної основи. з» С.І. ш/2 421 ІМ1); "Н ЯМР (С0300) 6 9,32 (с, 1 Н), 9,27 (с, 1 НІ, 8, 93 (м, 1 Н), 8,87 (д, у - 8,7 Гц, 1 Н), 8, 82 (д, 9 - 5,7 - Гц, МН), 9,55 (д, 7 8,9 Гц, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 8,13 (м, 1 о НН), 8,03 (м, 2 ЯН), 7,70 (д, т - 8,1 Гц, 1 Н), 7,57 (м, 1 НН),
Зою 747 ід, й - 7,7 гц, 1 Щ), 4,01 (м, 2 Н), 3,38 (м, 1 8), 3,05 1 сп (м, 2 НН), 2,13-2,24 (м, 4 НМ).
Приклад 122 1-2-І5-(6-Метоксипіридин-3-іл)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін.
Ф) іме) 60 б5 їн
Н ща ; ус : я Ф ' шо р. и « / пк цик ! І ' м ГУ ди ;
ЕК .- Й
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 118, за тим винятком, що використовують 2-метокси-5-піридинборонову кислоту замість фенілборонової кислоти за прикладом 1188, одержуючи вказану в заголовку сполуку 122 у вигляді НС солі. с
С.І. щ/2 451 ІМн1); ЗН ЯМР (ДМСО) 6 9,27 (с, 1 8), 9,02 (д,) (ОО
Фон 8,7 гц, 1 НН), 8,613 (д, 9 - 1,5 гд, 1 В), 8,57 (д, 9 - 8,1
ІС) зо Гц, 1 Н), 8,19 (д, 9 - 8,7 Гц, 1 Н), 8,15 (м, 3 8), 8,07 (с, 1 ою
Н), 8,02 (д, 72 8,7 Гц, 1 8), 7,63 (д, 0 2 7,9 Гц, 1 8), 7,50 (м, 1 8), 7,31 (д, 9. - 7,5 Га, 1 8), 6,92 (д, 7 - 8,3 Гц, 18); юю 3,89 (с, З Н), 3,87 (м, 2 НН), 3,22 (м, 1 Н), 2,79 (м, 2 НН), 2,97 ім, 4 НН).
Приклад 123 « 20 1-2-І5--"4-Амінометилфеніл)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін. з с но ;» -І 1 («в) с Мая сл '
Я і ; (Ф) чу і т Н
НИ ; -е 60 ;
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 118, за тим винятком, що використовують НОСІ сіль 4-амінометилфенілборонової кислоти замість фенілборонової кислоти за прикладом 1188 і 2,5 еквіваленти М, 65 /М-дііззопропілетиламіну додають до реакційної суміші, одержуючи вказану в заголовку сполуку 123 у вигляді НСІ солі.
С.І. шт/» 449 (М11; "Н ЯМР (СРзО0) 5 9,10 (с, З Н), 8,71 (д,
У - 8,7 Гц, 1 НН), 8,55 (д, 7-2 8,7 Гу, 1 НН), 8,04 (м, 2 Н), 7,87 7 (дд, доз 1,7, 8,7 гц, 1 Н), 7,83 (м, 2 Н), 7,66 (д, 9 «7,1 Гц, 1 НН), 7,58 (м, З НН), 7,40 (м, 1 НН), 4,18 (с, 2 Н), 4,03 (м, 2
НІ, 3,34 (м, 1 НН), 2,95 (м, 2 Н), 2,20 (м, 2 Н), 2,10 (м, 2 Н). о Приклад 124
Метиловий ефір 4-(11-І(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5-іл)бензойної кислоти. з с 7 чу о . ча / ' : Є І що ю ! " о ; 2)
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 118, за тим винятком, що використовують ! ! ! ! . і - 4-метоксикарбонілфенілборонову кислоту замість фенілборонової кислоти за прикладом 1188, одержуючи вказану в заголовку сполуку 124 у вигляді НОСІ солі.
С.І. щ/» 478 |Ми1); "НН ЯМР (СРзОр) 6 9,08 (с, 1 Н), 8,79 (д, « 2 ще 8,7 Гц, 1 н), 8,52 (д, У -- 8,7 Гц, 1 НІ, 8,11 (м, 2 и), 8,07 З с ху (ід, 7 - 1,3 ГгГцд, 1 Н), 8,02 (д, б ж 9,1 Гц, 1 НН), 7,87 (м, 1 В), 7,83 (м, 2 Н), 7,65 (м, 1 8), 7,55 (м, 1 8), 7,39 (м, 1 8), 4,03 «7 (м, 2 Н), 3,93 (с, З М), 3,33 (м, 1 Н), 2,93 (м, 2 Н), 2,19 (м, сл 2 НН), 2,11 (м, 2 КН). о Приклад 125 20 4-(1-(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5-іл)у фенол. 1 сл
Ф) іме) 60 б5 с
І ца ' ще Н ча ь ня ч що - щі : І ща ' 1 ; 4 бронх - я і
Й ду ій ри. А ;
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 118, за тим винятком, що використовують тетрагідропіраніловий ефір 4-гідроксифенілборонової кислоти замість фенілборонової кислоти за прикладом 1188, одержуючи вказану в заголовку сполуку 125 у вигляді НСЇІ солі. с
С.І. щ/а 436 (Ме11|; ІН ЯМР (СО530О0) 6 9,20 (с, 1 Н), 8,72 (д, (0
У» 8,3 Гц, 1 8), 8,49 (д, й з» 8,7 Гц, 1 НН), 7,98 (д, її - 8,7
Гц, 1 нн), 7, 30 (с, 1 ні, 7,79 (м, 1 ну), 7, 64 (д, 7 зк 7,5 Гц, 1 юю ю
НН», 7,53 (м, З НН), 7,39 (д, 9 г 7,9 Гц, 1 Н), 6,85 (м, 2 В), о 4,03 (м, 2 НН), 3,34 (м, 1 Н), 2,93 (м, 2 НН), 2,19 (м, 2 НН), 2,10 (м, 2 Н). чн
Приклад 126
Метиловий ефір 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-карбонової кислоти. « ші с .
І» Ф. й -І 1 Н ці
І К м («в) / ; у і І о ке : сл п. - , рот пт 2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-З-іловий ефір трифтор-метансульфонової кислоти ЛЕ (1,0г, іФ) 2,3ммоль), ацетат паладію (1бмг, 0,07ммоль), 1,3-біс(ідифенілфосфін)пропан (ЗОмг, О,07ммоль) і триетиламін ко (73Омкл, 5,20ммоль) розчиняють в суміші вмл ДМФ і 4мл Меон в колбі Пара. Реакційну посудину вакуумують і потім заповнюють монооксидом вуглецю (5О0фунт/кв.дюйм; 345кПа). Реакційну суміш струшують протягом 24 бо годин, після чого концентрують у вакуумі. Одержаний залишок розподіляють між ДХМ і водним насиченим
Мансо». дхмМ шар промивають знову водним насиченим Мансо» і потім насиченим розчином солі, сушать над
Ма»ЗО), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи світлу жовтувато-коричневу піну. Піну очищають флеш-хроматографією на силікагелі елююючи Меондхм (1599), одержуючи 77Омг вказаної в заголовку сполуки 126. б5
С.І. щ/2 334 ІМ11; "Н ЯМР (СОС1з3) 5 8,63 (д, 97 2 8,9 Гц, 1
НІ, 8,56 (с, 1 Н), 8,25 (д, 97 -е 8,9 Гц, 1 НН), 8,10 (дд, 97 з 1,9, 77,2 гц, 5 8), 7,90 (дд, 0-2 1,5, 8,1 Гц, 1 8), 7,64 (д, 9 2 8,3 гц, 1 Н), 7,51 (м, 1 Н), 7,271 (д, п. -- 2,58 гц, 1 Н), 7,97 (дд, б У ж 2,5, 9,1 гц, 18), 4,04 (с, З НН), 3,87 (с, З КН),
Приклад 127
Метиловий ефір 2-|5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-карбонової кислоти. я шо чУ с їх м о тя т ді
ІС) ю
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 126, за тим винятком, що використовують 2-І(Б-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-З-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти 77Е замість «2 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-З-ілового ефіру трифторметансульфонової кислоти ЛЕ, одержуючи ю вказану в заголовку сполуку 127 у вигляді білої твердої речовини.
С.І. щ/х 378 |Ма1|; "Н ЯМР (ДМСО) 6 9,17 (с, 1 8), 8,73 (д, ('
Чо 2,1 Гц, 1 ні), 8, 64 (д, У ж 9,1 гц, 1 ні, 85,23 (д, У ж 8,7 « гц, 1 НН), 8,18 (м, 1 НК), 8,05 (м, 1 НН), 7,64 (м, 1 Н), 7,29 (д, - сь ду -2,5 Гц, 1 НН), 7,07 (дд, 97 - 2,5, 9,1 Гц, 1 Н), 4,14 (м, 2 з» Н), 4,00 (с, з НН), 3,67 (м, 2 НН), 3,31 (с, З Н).,
Приклад 128 -1 45 (2-Диметиламіноетил)амід 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-карбонової кислоти. 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Й і с
Метиловий ефір 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-Я-карбонової кислоти 126 (166,7мг 0,500ммоль) (3 розчиняють в 2мл безводного ДХМ в атмосфері сухого Мо. У окремій колбі, М, М-диметилетилендіамін (2,20мл, 20О0ммоль) розчиняють в 20мл безводного ДХМ в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину повільно додають 1О0мл розчину 2,0М триметилалюмінію в толуолі. Розчин перемішують протягом ЗО хвилин, після чого мл ою зо вказаного розчину додають до розчину, що містить сполуку 126, Температуру реакційної суміші підіймають до 4020 і проводять реакцію протягом ночі, після чого повільно додають 1мл води для гасіння реакції. Одержану ІС о) суміш розподіляють між ДХМ і водним ОД н. МасонН. ДХМ шар промивають знову 0,1 н. Маон і потім насиченим о розчином солі. ДХМ шар сушать потім над Ма»ЗО), фільтрують і концентрують у вакуумі. Одержаний залишок розчиняють в 2мл ДХМ. До вказаного розчину додають 1,5мл розчину НСЇ в діетиловому ефірі, який спричиняє ІФ) з негайне утворення осаду. Осад відфільтровують з відсмоктуванням, промивають діетиловим ефіром і сушать у М вакуумі, одержуючи 165мг біс-НСЇ солі вказаної в заголовку сполуки 128 у вигляді білої твердої речовини.
С.І. ш/х 390 (М11; "НН ЯМР (С05О0) 6 10,22 (с, 1 Я), 8,85 (д, пі ве 8, 9 гц, 1 Н), 8,54 (д, п, т 9,0 Гц, 1 Н), 8,59 (дд, І - - с 1,5, 7,2 Гц, 18), 8,30 (дд, 9 - 1,4, 8,1 Гц, 1 НН), 8,18 (д, 9 - ;» 5,9 Гц, 1 НН), 7,86 (м, 1 Н), 7,82 (м, 2 НН), 3,97 (с, З НН), 3,90 15 (м, 2 НІ), 3,44 (м, 2 Н), 2,96 (с, 6 НН). -| Приклад 129 сл Метиловий ефір 2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-карбонової кислоти. («в) с 50 сл
Ф) іме) 60 65 Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 126, за тим винятком, що використовують 4-циклопропілметокси-2-нітрофеніл-амін 52А замість 4-метокси-2-нітроаніліну за прикладом 18, одержуючи вказану в заголовку сполуку 129.
С.І. щ/2е 374 (Мі); "Н ЯМР (СРС1з) 6 8,65 (д, й - 9,1 ГЦ, 1 н), 8,60 (с, 1 Н), 8,34 (д, ФУ т 8,7 Гц, 1 Н), 8,14 (м, 1 Н), 7, 97 Їм, 1 В), 7,72 ід, У та 9,1 тн, 1 нн), 7, 57 (м, І н,, 7,23 (д, У - 2,5 гц, 1 н), 7,10 (м, 1 НІ, 4,09 (с, З н), 3,89 (д, лу - тю 7АСц,2 Н), 1,32 (м, 1 НП), 0,66 (м, 2 Б), 0,38 (м, 2 Н)
Приклад 130 (2-(5-Циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл) хінолін-іл|піролідин-1-ілметанон.
В Я М, -ї - - ; й о
ІС)
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 128, за тим винятком, що використовують метиловий ю ефір 2-(5-циклопропіл-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-Я-карбонової кислоти 129 замість метилового ефіру 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-Я-карбонової кислоти 126 і піролідин використовують замість Н, о
Н-диметилетилендіаміну, одержуючи вказану в заголовку сполуку 130 у вигляді білої твердої речовини. ю
С.І. щ/2 413 ЇМ); "Н ЯМР (СОС13) 6 8,58 (с, 1 Н), 8,5) (д, б 2 9,1 Гн, 1 НН), 8,26 (д, 0 з 9,1 Гц, 1 М), 7,80 (д, 0» 7,9 гц, 1 8), 7,76 (д, 72 7,1 гц, 1), 7,67 (д, 7-2 8,7 гц, 18), - со п,ва м, 1), 7,25 (д, 0 - 2,3 гц, 1 8), 7,07 (м, 1 8), 3,92 з» (м, 1 НІ, 3,88 (д, 2 - 7,1 Гц, 2 Н), 3,85 (м, 1 Н), 3,19 (м, 1
Н), 3,10 (м, 1 Н), 1,95 (м, 2 Н), 1,75 (м, 2 НН), 1,32 (м, 1 НВ),
Ш- 0,67 (м, 2 НМ), 0,39 (м, 2 Б). 1 Приклад 131 о (2--5-Диклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-в-іл| морфолін-4-ілметанон. с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 і ем де -
Її г ча що
М данний я ІН
В Ной Ї і
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 128, за тим винятком, що використовують метиловий ефір 2-(5-циклопропіл-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-Я-карбонової кислоти 129 замість метилового ефіру 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-Я-карбонової кислоти 126 і морфолін використовують замість
М,М-диметилетилендіаміну, одержуючи вказану в заголовку сполуку 131 у вигляді білої твердої речовини. Ге о
С.І. т/г 429 |(М.1)
Приклад 132 о (2-(5-ДЦиклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-1-ілметанон. ю «в)
ІС) м. - - « й | т с ї а ! не, т ' - - "вк
І» ; Ше іх : т ! І я. -І т шій » т, пе о («в)
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 128, за тим винятком, що використовують метиловий о ефір 2-(5-циклопропіл-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-Я-карбонової кислоти 129 замість метилового ефіру с 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-Я-карбонової кислоти 126 і піперидин використовують замість
М,М-диметилетилендіаміну, одержуючи вказану в заголовку сполуку 132 у вигляді жовтої твердої речовини. й С.І. шщ/г 427 (М1); "Н ЯМР (СОС1з) 6 8,61 (с, 1 Н), 8,49 (д,
ГФ) «рот» 9,1 Гц, 1 НІ, 8,31 (д, У - з,1 гц, 1 ні), 7,85 (д, п 7,9 т гц, 1 8), 7,72 (м, 2 В), 7,56 (м, 1 8), 7,29 (я, 94 «ж 2,5 Гщ, 1 60 НІ), 7,09 (м, 1 НН), 4,09 (м, 1 НН), 3,88 (д, 7 ж 6,7 Гц, 2 НН), 3,78 (м, 1 8), 3,13 (м, 2 Н), 120-1,80 (м, 7 Н), 0,66 (м, 2 НН), 0,39 (м, 2 В). 65 Приклад 133 (3-Амінопіролідин-1-іл)-(2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)метанон.
Мне
З
: є я ї й ш дів т,
Приклад 133А 4-Циклопропілметокси-2-нітрофеніламін. 4- Аміно-З-нітрофенол (26,00г, 165,5ммоль) розчиняють в 200мл безводного ДМФ в атмосфері сухого М».
Реакційну суміш охолоджують потім до 09С і до вказаної суміші додають С855СО3 (64,7г, 199ммоль) і с циклопропілметанбромід (17,/7мл, 182ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин реакційну суміш (о) нагрівають до температури навколишнього середовища і потім перемішують протягом ночі. Реакційну суміш виливають потім в 800мл води. Осад відфільтровують з відсмоктуванням і розподіляють між ДХМ і водним 0,1 н.
Ммаон. дхм шар зберігають і знову промивають водним 0,1 н. Маон, потім насиченим розчином солі, сушать над ю 20 Ма»зО,) фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 31,52г 4-циклопропілметокси-2-нітрофеніламіну 13ЗА у вигляді оранжевої твердої речовини. ІФ)
Приклад 1338 о трет-Бутиловий ефір 11-2--5-циклопротлметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-карбоніл|піролідин-3-іл) карбаміновои кислоти. ів) з 2-(5-ЦДиклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-в-іловий ефір трифторметансульфонової кислоти (602мгГ, М 1,3б0ммоль), (одержаний за прикладом 7Е за тим винятком, що використовують 4-циклопропілметокси-2-нітрофеніламін 13З3А замість 5-(2-метокси-етокси)-2-нітрофеніламіну 42А за прикладом 77), ацетат паладію (9,Омг, О,О4ммоль), 1,3-бісідифенілфосфін)пропан (1бмг, О,О4ммоль), (19-)-3-(трет-бутоксикарбоніламіно)піролідин (484мг, 2,6О0ммоль) і триетиламін (400мкл, 2,8бммоль) розчиняють « 20 в бмл ДМФ і 4мл Меон в колбі Пара. Реакційну посудину вакуумують і потім заповнюють монооксидом вуглецю -в (5БОофунт/кв.дюйм; 345кПа). Реакційну суміш струшують протягом 24 годин, після чого концентрують у вакуумі. с Одержаний залишок розподіляють між ДХМ і водним насиченим МансСОз. ДХМ шар промивають знову водним :з» насиченим Мансо» і потім насиченим розчином солі, сушать над Ма»ЗО) фільтрують і концентрують у вакуумі.
Одержаний залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи Меон/дхм (1:99), одержуючи 15 139мг вказаної в заголовку сполуки 1338. -1 Приклад 133С (3-Амінопіролідин-1-іл)-(2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)метанон. 1 трет-Бутиловий ефір о 11-(2-(5-циклопропілметоксибензоімід-азол-1-іл)хінолін-8-карбоніл|піролідин-3-іл)/карбамінової кислоти 1338 (130мг, 0,24бммоль) розчиняють в суміші тїмл ТФО і їмл ДХМ в атмосфері сухого М». Реакційну суміш 1 перемішують протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і одержаний залишок розподіляють сп між ДХМ і водним 1 н. Ман. ДХМ шар знову промивають, концентрують у вакуумі і одержаний залишок розподіляють між ДХМ і водним 1 н. МаоН, сушать над Ма 25035, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку 133. С.І. т/2 428 |М'-1) 5 Приклад 134
З-Алілокси-2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін.
Ф) іме) 60 б5
-- д ? й ї ща Й ' ча Б т т ; т щ- м 70 . : й . 2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-д-ол. 10 (292мг, 1,00ммоль) розчиняють в бмл безводного ТГФ в атмосфері сухого М» і реакційну суміш охолоджують до 02С. До вказаного розчину повільно додають 6090 гідрид натрію в маслі (44мг, 1,1ммоль). Після протікання реакції протягом 30 хвилин додають алілбромід (10Омкл, 1,ммоль), реакційну суміш нагрівають потім до температури навколишнього середовища і додають тТмл ДМФ.
Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розподіляють між ДХМ і водним насиченим МанНСОз. ДХМ шар промивають знову водним насиченим МанНсСоО»з, потім насиченим розчином солі, сушать над Ма»зО5), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи червону тверду речовину. Червону тверду речовину очищають флеш-хроматографією на силікагел, елююючи ЕЮдАс, одержуючи 245мг вказаної в заголовку сполуки 134 у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. Ге 1 з С.Ії1. ш/ж 332 (М11; "НН ЯМР (СОС1з) 6 8,60 (д, 94 -5,918, 1 ОО н), 8,57 (с, 1 НН), 8,19 (Д, 0 «х 8,7 Гц, 1 Н), 7,59 (д, 7 - 8,7
Гц, 1 нн), 7,37 (м, 2 28. ' 7, 30 (д, п -к 2,2 Гц, 1 В) . 7, 07 (дд, о д-1,9, 7,0 гц, 1 Н), 7,02 (дд, у - 2,5, 9,1 Гц, 1 Н), 6,21 (м, о «в) 1 8), 5,62 (м, 1 й), 5,36 (м, 1 НН), 4,76 (м, 2 НН), 3,87 (с, З ю ні. і -
Приклад 135 12-(2--5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілокси|)етил)метиламін.
Не г, о З
Що 7 с . ;» ї а іч / ся -і і ш- 1 ч
І і («в) Р --я
Фо Й о. сл
Приклад 135А (2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілокси|ацетальдегід. 8-Алілокси-2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін 134 (245мг, 0,74ммоль) і дигідрат триметиламін-М-оксиду
Ф! (101мг, О,8вммоль) розчиняють в Змл безводного ДХМ в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину додають тетроксид осмію (245мг, 0,74ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом «1 години при температурі де навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрують потім у вакуумі і одержаний залишок розчиняють в 2мл ТГФ. До вказаного розчину додають 2мл води з подальшим додаванням періодату натрію (238мг, 60 1,11ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш розподіляють між ДХМ і водним насиченим МансСоО»з, спричиняючи утворення осаду. Коричневу тверду речовину відфільтровують з відсмоктуванням і сушать у вакуумі, одержуючи 214мг вказаної в заголовку сполуки 1З35А.
Приклад 1358 бо 12-(2--5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілокси|)етил)метиламін. (2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілокси|ацетальдегід 135А (214мг, 0,б4ммоль), 400мкл АсоНн, 1,бмл розчину 2М метиламіну в Меон і Ма(ОАс)зВН (204, 0,9бммоль) додають до Змл ДХЕ в атмосфері сухого М».
Реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища, після чого розподіляють між ДХМ і водним 1 н. Маон. ДХМ шар промивають ще 2 рази водним 1 н. Масон, потім насиченим /Возчином солі, сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі. Одержаний залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі спочатку елююючи Меон/Е(Ас (4:96), потім Меон/ЕЮОАсС/МН;ОоНн (8:91,9:01), потім Меон/ЕФАс/МнН.ОнН (10:89,9:0,1) і, нарешті, Меон/ЕюФАс/МНАОН (15:84,9:0,1), одержуючи 28мг вказаної в заголовку сполуки 135 у вигляді білої твердої речовини.
С.І. т/2 349 ІМ11; "МН ЯМР (СОС13) 8 8,63 (д, б - 9,1 гц, 1
Н), 8,60 (с, 1 Н), 8,27 (д, 7 х 8,7 Гл, 1 НН), 7,66 (д, 7 «е 8,9
Ги, 1 Н), 7,43 (м, 2 нн), 7,33 Ід, У - 7,95 гц, 1 Н), 1,14 (дд, тв Моз 2,1, 6,9 Гц, 1 Н), 7,05 (дл, 0 ж 2,5, 8,9 Гц, 1 8), 4,35 (м, 2 Н), 3,89 (с, З Н), 3,21 (м, 2 НН), 2,61 (с, З НН), 2,02 (ушир.с, 1 8).
Приклад 136 12-(2--5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілокси|)етил) диметиламін. с (8) "с ою ю «в)
ІС) м. 12-(2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілокси|етил)іметил-амін 135(23мг, 0,0ббммоль), 2Омкл 3790 формальдегіду у воді і 20мкл мурашиної кислоти додають до 500мкл хлороформу в атмосфері сухого М».
Реакційну суміш потім нагрівають до температури кипіння флегми -2 години, після чого концентрують у вакуумі і « розподіляють між ДХМ і водним 1 н. МасонН. ДХМ шар промивають знову водним 1 н. Маон, потім насиченим розчином солі, сушать над Ма»5О) фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 20мг вказаної в заголовку с сполуки 136. хз С.І. м/2 363 (М11; "НН ЯМР (СОС1з) 6 8,67 (д, 0-5 9,1 Гц, 1 п
Н), 98,61 іс, 1 Н), 8,28 (д, 9 - 8,7 Гц, 1 8), 7,67 (д, 7» 8,9 - Гц, 18), 7,43 (м, 2 Н), 7,32 (д, 7 - 2,3 гц, 1 НН), 7,13 (д, 7 - 1 1,3 Гц, 1 нн), 7,06 (дд, 77 « 2,5, 8,9 Гц, 1 МН), 4,34 (м, 2 НВ), («в) сл 50 3, 90 (с, З н), 3,00 (м, 2 н), 2,46 (с, 6 н).
Приклад 137 сл 2-(2-(5-Метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-ілокси|етиламін.
Ф) іме) 60 б5
2-(5-Метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-д-ол 10 (290мг, 0,996бммоль) розчиняють в 5мл безводного ДМФ в атмосфері сухого Мо. До вказаного розчину повільно додають 6095 гідрид натрію в маслі (44 мг, 1,10ммоль).
Після протікання реакції протягом ЗО хвилин додають М(2-брометил)фталімід (28Омг, 1,1Оммоль) і реакційну суміш потім нагрівають до 802. Після перемішування протягом 2 годин при вказаній температурі додають
КСО» (З3бОмг, 2,61ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом ночі при 802. Реакційну суміш потім охолоджують до температури навколишнього середовища і розподіляють між Е(ОАс і водою. ЕЮАс шар промивають потім ще 4 рази водою, потім насиченим розчином солі, сушать над Мо95О) фільтрують і концентрують у вакуумі. Одержаний залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи 70 градієнтом від ДХМ/Нех (50:50) до ДХМ їі потім до Меон/дхм (2:98), одержуючи білу тверду речовину. Білу тверду речовину розчиняють в мл гарячого (нагрівання до температури кипіння флегми) ЕЮН, до якого додають 50Омкл. безводного гідразину. Після взаємодії при нагріванні до температури кипіння флегми протягом двох годин, реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, фільтрують і щільний осад на фільтрі промивають ЕН. Об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі і одержаний залишок очищають 75 флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від ДХМ до Меон/удхм (8:92), потім переходять на меон/нн, сн (8:91,9:0,1), одержуючи 110Омг вказаної в заголовку сполуки 137 у вигляді білої твердої речовини. 1
НОЯМР (СОС15) 5 8,60 (д, У: 8,9 Ги, 1 8), 8,598 (д, М - 8,9 го Гц, 1 8), 8,57 (с, 1 8), 8,21 (д, у «8,7 Гц, 1 8), 7,60 (д, у - 8,7 Гц, 1 НН), 7,39 (м, 2 НН), 7,29 (д, й х 2,5 Гц, 1 8), 7,08 (дд, 9 - 1,8, 7,11 ш, 1 8), 7,03 (дд, 9 - 2,5, 8,9 Гі, 1 В), сч 4,21 (м, 2 Н), 3,96 (с, З Н), 3,27 (м, 2 8), 2,26 (ушир.с, 2 ВН). о
Приклад 138
Тригідрохлорид 1-((2-І5-(З-морфоліноетокси)-1Н-бензімідазол-1-іліІхінолін-8-ілІ|піперидин-4-іламіну. ни, їй ю «в)
ІС) і - ші с М ;» -І о ! («в) с 50 сл (Ф) Приклад 138А, В
ГІ 8-Хлор-2-(5-метокси-1Н-бензімідазол-1-іл)хінолін і 8-хлор-2-(6-метокси-1Н-бензімідазол-1-іл)хінолін. 2,8-Дихлорхінолін (11,89г, бОммоль), гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі, 2,88г, 72ммоль) і во БОмл толуолу об'єднують в атмосфері азоту і обережно додають через шприц розчин, що містить 5-метоксибензімідазол (10,67г, 72ммоль), розчинений в 100мл безводного 1-метил-2-піролідинону. Одержану суміш повільно нагрівають до 1102 і перемішують при вказаній температурі протягом 16 годину. Після охолоджування реакційну суміш гасять бб5Омл води і потім багато разів екстрагують ЕЮАс. Об'єднані ЕЮАс екстракти сушать над Ма»5зО,) і упарюють до утворення напівтвердого залишку, що містить ізомери продукту 65 1З8А, В. ТН-ЯМР спектр вказаної суміші продуктів показує, що утворення б-метоксибензімідазол-1-ілового ізомеру переважає над утворенням 5-метоксибензімідазол-1-ілового ізомеру при співвідношенні порядку 3:2.
Фракціонована кристалізація з ЕН дає три початкових фракції кристалізації, які об'єднують, одержуючи 7,34г, що включають б-метоксибензімідазол-1-іловий ізомер з чистотою порядку 9095. Перекристалізація з ЕЮН дає голкоподібні кристали б-метоксибензімідазол-1-ілового ізомеру 138А, плавкі при 175-176960. 4
С.І. щш/т 310 їМе1); "Н ЯМР (ДМСО) 5 9,18 (с, 1 НН), 8,77 ід,
У - 2,5 Гц, 1 НН), 8,65 (д, б « 9,0 Го, 1 Н), 8,30 (д, 4 - 9,0 б Гц, 1 8), 8,91 (м, 2 НН), 7,68 (д, 8,7 Гі, 1 НН), 7,58 (м, 1 8), 7,00 (дя, У - 2,5, 8,7 Гц, 1 НІ, 3,92 (с, З н).
Подальша фракціонована кристалізація в кінцевому результаті дає дві фракції 5-метоксибензімідазол-1-ілового ізомеру 1388 загальною масою 2,157г, який плавиться при 184-18520. 1
Н ЯМР (ДМСО) 6 9,27. (с, 1 Н), 8,98 (д, 0 - 9,0 Гц, 3 В), 8,67 (д, 9 - 9,0 гц, 1 нн), 8,31 (д, ух 9,0 гц, 1 нн), 8,02 (м, 2
НІ, 7,59 (м, 1 НН), 7,35 (д, 7 - 2,2 Гиш, 1 НН), 7,12 (дд, У з 7,2, 9,0 Гц, 1 8), 3,87 (с, З Б).
Приклад 138С 8-Хлор-2-(5-гідрокси-1Н-бензімідазол-1-іл)хінолін. До заздалегідь охолодженого (- 7822) розчину, що містить сч ре 2-(5-метокси-1Н-бензімідазол-1-іл)хінолін 1388 (2,16г, 7,0ммоль) в безводному ДХМ (28мл) додають 1,0М розчин триброміду бору в ДХМ (20,9мл, 20,9ммоль). Охолоджуючу баню видаляють і реакційну суміш перемішують при (о) температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту протягом 22 годин. Реакцію гасять додаванням водного 1 н. МасН до рН порядку 8,8. Після перемішування біля 15 хвилин суспендовані тверді речовини відфільтровують. Тверді речовини потім короткочасно перемішують з 1 н. Маон (21мл, 21ммоль) для гідролізу ю 20 ефіру борної кислоти, що залишився і потім нейтралізують додаванням 1 н. НСІ (21мл, 21ммоль). Твердий осад відфільтровують, перемішують недовго з невеликою кількістю теплого ЕЮОАс для видалення слідів вихідної Іо) сполуки і знову фільтрують, одержуючи 1,91г вказаного в заголовку продукту 1382 з т.пл. 225090. о
С.І. т/2 296 |М11; "Н ЯМР (ДМСО) 6 9,41 (ушир.с, 1 Н), 9,29 ою
Зо (с, 1 НН), 8,86 (д, 97 - 95,15 Год, 1 Н), 8,65 (д, 7 2 9,1 Гц, 1 В), - 8,29 (д, 9 - 8,7 Гц, 1 НН), 8,00 (д, 0 - 7,9 Гц, 2 НН), 7,57 (т, д- 7,9 гц, 1 8), 7,08 (д, 9 ж 2,5 Гд, 1 8), 6,93 (дд, й 2 2,5, (З - с 8,7 ги, 1 159. 1 . Приклад 1380 а 8-Хлор-2-І5-(3-морфолінопропокси)-1Н-бензімідазол-1-іліхінолін. 8-Хлор-2-(5-гідрокси-1Н-бензімідазол-1-іл)ухінолін 138 (0,30г, ммоль) і Ман (0,047г 6090 дисперсії в Мінеральному маслі, 1,їммоль) об'єднують з Змл безводного ДМФ в атмосфері аргону і суміш залишають -і реагувати протягом год. при температурі навколишнього середовища. До вказаної суміші додають 4-(3-хлорпропіл)морфолін (0,199г, 1,22ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього о середовища протягом 4 днів. Гідрид натрію, що залишився, якщо присутній, гасять додаванням води і о розчинники випаровують у вакуумі. До залишку додають воду (Змл) і суміш екстрагують (5х2О0мл) хлороформом.
Об'єднані екстракти в хлороформі сушать над Ма»5О, і випаровують, одержуючи не зовсім білу тверду і-й речовину. Тверді речовини перемішують з невеликою кількістю ЕЮН і фільтрують, одержуючи 0,157г вказаного в с заголовку продукту 1380.
С.І. щ/х 423 ІМю11; "Н ЯМР (ДМСО) 6 9,24 (с, 1 Н), 8,95 (д,
У г 9,1 ги, 1 Н), 8,66 ід, п. зи 9,1 гц, 1 НІ, 8, 30 (д, У 9,1 і) ги, 1 8), 8,01 (д, й» 7,9 гц, 2 Н), 7,57 (т, 7 7,9 гц, 1), іме) 7,30 (д, 7 ж 2,1 Гп, 1 НН), 7,08 (дд, 7 ж 2,5, 9,1 Гц, 1 НН), 4,08 60 (т, 9 ж 6,4 Гц, 2 н), 3,56 (м, а н), 2,43 (т, 7 - 7,3 гц, 2 НІ, 2,36 (м, 4 Н), 1,89 (м, 2 Н).
Приклад 138Е 65 трет-Бутиловий ефір 11(Ц2-І5-(З-морфолінопропокси)1Н-бенз-імідазол-1-іліІхінолін-8-ілІ|піперидин-4-іл)укарбамінової кислоти.
8-Хлор-2-І5-(3-морфолінопропокси)-1Н-бензімідазол-1-іліхінолін 1380 (226мг, О,5Зммоль), рацемічний-ВІМАР (5Омг, О,08ммоль), Св»СО» (24Змг, 0,75ммоль), трет-бутиловий ефір піперидин-4-ілкарбамінової кислоти (214мг, 1,07ммоль), ксилол (1мл) і РАа(ОАс)» (12мг, 0, 053ммоль) об'єднують в атмосфері аргону і нагрівають до температури кипіння флегми протягом 2 днів. Після цього дають суміші охолодитися, додають гексан і декантують, повторюючи декілька разів, для видалення розчинних в гексані продуктів. Залишок перемішують з
ЕЮАс і фільтрують, тверді продукти промивають додатковою кількістю ЕТОАс. Об'єднані ЕТАс розчини упарюють і залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюоюючи Е(оАс/мМеон. Фракції, що містять вказані продукт 138Е, об'єднують і концентрують, одержуючи 13Омг. 70 С.І. щ/х 587 (М11; "Н ЯМР (ДМСО) 6 9,15 (с, 1 НН), 8,88 (д, 7-х 9,6 Гц, 1 Н), 8,51 (д, 907 2 8,7 Гн, 1 Н), 8,14 (д, 9 - 9,1 гц, 18), 7,59 (пл, 09 - 7,0 Го, 1 НН), 7,46 (т, 9 - 7,9 Гн, 1 В), 7,30 (м, з н), 7,13 (д, 7 8,3 ги, 1 НН), 4, 08 (т, Й - 6,2 гц, 2
Н) і З, 175 (м, 2 ні Її 3, 56 (м, й Н) і З, 42 (м, 1 Н), ' 7, 14 (т, І з 10,8 Га, 2 НН), 2,44 (м, 2 Н), 2,36 (м, 4 Н), 1,8-1,9 (м, 6 Н), 1,39 (с, 9 НН).
Приклад 1З38Е 1-(2-(5-(3-Морфолінопропокси)-1Н-бензімідазол-1-ілІхінолін-8-ілІ|піперидин-4-іламінтригідрохлорид. трет-Бутиловий ефір сч 29 (1-Ц2-І(5-(З-морфолінопропокси)-1Н-бензімідазол-1-ілІхінолін-8-ілІ||піперидин-4-іл)карбамінової кислоти 138Е 3 (98мг, 0,17ммоль) перемішують при температурі навколишнього середовища з 4 н. НСІЇ в діоксані (0,5мл, 2ммоль). Через 4год. суміш випаровують на роторному випарнику, одержуючи вказаний в заголовку продукт 138 у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ою зо С.І. т/ж 487 (М1); МН ЯМР (ДМСО) 5 9,55 (ушир.с, 1 НН), 8,94 ю (д, п -к 8,7 гц, 1 НІ, 8,65 (д, п -к 9,0 Гц, 1 в), 8,4 (ушир.с, З ав) нн), 8,24 (Дд, 7 з» 9,0 Гц, 1 8), 7,72 (д, б - 8,1 Гц, 1 НН), 7,58 ю (м, 2 Б), 7,472 (м, 2 НН), 4,24 (т, шу -ж 5,6 Гц, 2 НН), 4,0 (м, 72 -
НІ), 3,9 (м, 4 Н), 3,5 (м, 2 Н), 3,3 (м, З МН), 3,1 (м, 2 Н), 2,88 (м, 2 Н), 2,29 (м, 2 Н), 2,12 (м, 4 Н). « ші с Приклад 139
Тригідрохлорид 1-((2-І5-«(3-Морфоліноетокси)-1Н-бензімідазол-1-іліІхінолін-8-ілІ|піперидин-4-іламіну. . и? -І 1 («в) с 50 сл
Ф) іме) 60
Приклад 139А 8-Хлор-2-І5-(3-морфоліноетокси)-1Н-бензімідазол-1-іліхінолін. в5 8-Хлор-2-(5-гідрокси-1Н-бензімідазол-1-іл)хінолін 1388 (296бмг, їммоль) і С8в»СО»з (717мг, 2,2ммоль) і Змл безводного діоксану об'єднують і нагрівають до 802 протягом 1,5год. в атмосфері азоту. Додають гідрохлорид морфоліноетилхлориду (223Змг, 1,2ммоль) і нагрівання продовжують при 802С протягом ночі. Додають додаткову кількість гідрохлориду морфоліноетилхлориду (112мг, О,бммоль) і С8в»СО»з (З358мг, 1,1ммоль) і суміш нагрівають додатково протягом 2 днів. Після випаровування розчинника до залишку додають воду (2мл) і суміш екстрагують ЕЮАс. ЕОАс екстракт сушать над Ма»зО, і упарюють, одержуючи 200мг вказаного в заголовку продукту 139А у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Приклад 1398 трет-Бутиловий ефір 11-Ц2-(5-(З-морфоліноетокси)-1Н-бензімідазол-1-іліІхінолін-8-ілІ|піперидин-4-іл)ікарбамінової кислоти. 70 8-Хлор-2-І5-(3-морфоліноетокси)-1Н-бензімідазол-1-ілїхінолін 139А (182мг 0,32ммоль), рацемічний-ВІМАР (ЗОмг, О,О5ммоль), Св»СО» (145мг, 0,45ммоль), трет-бутиловий ефір піперидин-4-ілкарбамінової кислоти (127мг,
О,б4ммоль), ксилол (1мл) і РИКОАс)» (7,1мг, 0,032ммоль) об'єднують в атмосфері аргону і нагрівають при температурі кипіння флегми протягом 2 днів. Вказану реакційну суміш обробляють способом за прикладом 138Е, включаючи хроматографію, одержуючи 120Омг вказаного в заголовку продукту 1398.
Приклад 139
Тригідрохлорид 1-(2-(5-(З-морфоліноетокси)-1Н-бензімідазол-1-іл)хінолін-8-ілІ|піперидин-4-іл аміну. трет-Бутиловий ефір 11-Ц2-(5-(З-морфоліноетокси)-1Н-бенз-імідазол-1-ілІхінолін-8-ілІ|піперидин-4-іл)укарбамінової кислоти 1398 (121мг, 0,21ммоль) перемішують при температурі навколишнього середовища з 4 н. НОСІ в діоксані (0,6Змл, 2,2мММмоль). Через 4год. суміш упарюють на роторному випарнику і залишок перемішують короткочасно зі свіжим безводним діоксаном. Фільтруванням одержують вказаний в заголовку продукт 139 у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
С.І. т/2 473 (МЖ1); "Н ЯМР (ДМСО) 8 9,67 (ушир,с, 1 Н), 8,92. 2 (д, 5 ж 9,1 Гц, 1 8), 8,62 (д, 9 - 8,7 Гн, 1 НН), 8,50 (ушир.с, 3 ОО
НН), 8,21 (д, 97 2 8,7 Гц, 1 НН), 7,76 (м, 1 НН), 7,69 (д, 9 - 8,3 га, 18), 7,55 (т, 0 - 7,9 гц, 1 8), 7,44 (д, 4 - 2,5 гц, 1 Я), іо) 7,40 (м, 1 Н), 4,59 (м, 2 Н), 3,97 (д, 9 ж 11,2 Гц, 2 НН), 3,84. ..ю й | «в) (м, 4 НН), 3,0-3,5 (м, 4 НН), 3,21-3,24 (м, З НН), 2,86 (м, 2 Н), ю за 2,09 (м, 4 Н). ща
Приклад 140 5-2-І5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)-(І1,3,Цоксадіазол-2-іламін. « ч ші с в нн ;» і ї- 1 («в)
Фо" че ч сл
Н я й 59 М я тий т -й
Ф) іме) 60 Приклад 140А
Гідразід 2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-карбонової кислоти.
Метиловий ефір //2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-Я-карбонової кислоти 127 (1,00г, 2,6бммоль) розчиняють в 1О0мл безводного ТГФ в атмосфері сухого М». До вказаного розчину додають 40Омкл безводного гідразину і розчин перемішують потім протягом 18 годин при температурі навколишнього бо середовища. Розчин концентрують у вакуумі і одержаний залишок розподіляють між ДХМ і водним насиченим
Мансо»з. дхХм шар промивають знову водним насиченим МансСо», потім насиченим розчином солі, сушать над
Ма»ЗО), фільтрують і концентрують у вакуумі. Одержаний залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі елююючи Меон/лдхм (5/95), одержуючи 553мг вказаної в заголовку сполуки 140А у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Приклад 1408 5-2-(5-(2-Метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-ілІ-(1,3,4|. оксадіазол-2-іламін.
Гідразід / 2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-Я-карбонової кислоти 140А (40Змг, 1,07ммоль) і
Ммансоз(275мг, 3,28ммоль) розчиняють в суміші 5мл 1,4-діоксану і 5мл води. До вказаного розчину додають 7/0 ЗбОмкл ЗМ розчину бромціану в ДХМ. Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння флегми і проводять реакцію при вказаній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і потім розподіляють між Е(ОАс і водним насиченим МанСО»з. ДХМ шар промивають потім насиченим розчином солі, сушать над Ма»ЗО, і фільтрують. Осад, що утворився в фільтраті, відфільтровують з відсмоктуванням і сушать у вакуумі, одержуючи 83,7мг вказаної в заголовку сполуки 140 у вигляді жовтої твердої речовини.
С.І, щ/2 403 |М11; "НН ЯМР (ДМСО) 6 9,18 (с, 1 НН), 8,75 (д, 7 - 8,7 гц, 1 НН), 9,68 (д, 7 « 9,1 гц, 1 8), 8,27 (д, у 9,1 гц, 1 Б), 8,20 (дд, б т 1,2, 8,3 Гц, 1 8), 8,12 (м, ЕН), 7,70 (м, 1 НН), 7,30 (м, 1 НН), 7,28 (д, 7 ж 2,5 Гц, З НН), 6,97 (дд, 9 ж 2,5, 8,7 Гц, 1 НН), 4,14 (м, 2 НН), 3,67 (м, 2 НН), 3,31 (с, З н). с
Приклад 141 о
Етил 1-І8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|бензімідазол-5- карбоксилат. чн, їй ю «в)
ІС)
М М ї- ча « "« ОК | з с ;»
Приклад 141А, В
Етил 1-(8-хлорхінолін-2-іл)бензімідазол-5-карбоксилат і етил і 1-(8-хлорхінолін-2-іл)бензімідазол-б-карбоксилат. ос 2,8-Дихлорхінолін (13,3г, 67,2ммоль), гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі, 2,75г, 68, ммоль), ббмл толуолу і 709мл 1-метил-2-піролідинону об'єднують в атмосфері азоту. о Етилбензімідазол-5-карбоксилат (12,81г, 67,4ммоль) додають порціями за період 10 хвилин і реакційну суміш сл 20 нагрівають до температури кипіння флегми протягом 20год. Охолоджену суміш розбавляють ЕЮАс (- 450мл) і сп повільно додають воду (-б0Омл), що сприяє кристалізації продукту. Фільтрування дає 25г світло-сірих кристалів, які, як показано даними ТН-ЯМРе, містять обидва вказані в заголовку регіоїзомери 141 А, В у співвідношенні порядку З до 2 при надлишку 5-карбоксилат-регіоїізомеру 141 А. Фракціонована кристалізація з суміші хлороформ/етанол дозволяє розділяти регіоізомери. 59 5 - складноефірний регіоізомер 141А: С.І. т/2 352 (М--11; ІН о ЯМР (СРСІз) 5 8,91 (д, 0 - 8,7 Гц, 1 НН), 8,75 (с, 1 НН), 8,58 (с, іме) 18), 8,40 (д, 7 - 8,7 г, 18), 8,22 (д, 7 - 8,7 Гц, 1 8), 7,92 60 (д, 9 «7,9 Гц, 1 Н), 7,80 (д, 97 з 8,3 Гц, 1 НН), 7,78 (д, 9 2 8,7 ги, 1 НН), 7,51 (м, 1 НН), 4,43 (кв, 7 з 7 Гц, 2 НН), 1,44 (т, 0-7 ги, З НІ). б5 6'-складноефірний регіоізомер 1418: С.І. т/2 352 МА; /Н
ЯМР (СОС1з3) 6 9,70 (с, 1 й), 8,82 (с, 1 8), 8,40 (дл, 0 - 8,7 ГИ, 1 НН), 8,15 (Дд, 7 - 8,7 Гц, 1 НН), 7,93 (д, 7 з 7,5 Гу, 1 Б), 7,89 (д, 7 - 8,3 Гц, 1 НН), 7,80 (м, 2 НН), 7,51 (т, 7 ж 7,9 Гц, 1 В), 4,44 (кв, й ж 7,2 Гц, 2 НН), 1,46 (т, 7 з 7,1 Гц, З Н).
Приклад 141С
Етил 1-І8-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл| бензімідазол-5-карбоксилат.
Етил 1-(8-хлорхінолін-2-іл)бензімідазол-5-карбоксилат 141А (3,00г, 8,5Зммоль), рацемічний-ВІМАР (806бмг, 1,29ммоль), С8в»СОз (4,00г, 12,3ммоль), трет-бутиловий ефір піперидин-4-ілкарбамінової кислоти (3,49г, 17,4ммоль), ксилол (2бмл) і РА(ОАс)» (198мг, 0,88ммоль) об'єднують в атмосфері аргону і нагрівають до температури кипіння флегми протягом З днів. Після охолоджування додають гексан (25мл) і суміш перемішують 75 протягом ночі. Тверді речовини відфільтровують і повторно промивають гексаном (5хЗОмл). Тверді речовини екстрагують потім ЕЮАс (Зх5ООмл) і ЕЮ6Ас розчини об'єднують і упарюють, одержуючи 4,18г зеленувато-чорної піни. Вказаний в заголовку продукт 141С (2,06г) виділяють у вигляді світло-жовтих кристалів (т.пл.-170-175 20) після хроматографії на силікагелі (гексан/(Е(Ас) з подальшим короткочасним розтиранням з діетиловим ефіром.
Приклад 1410
Етил 1-І(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-бензімідазол-5-карбоксилат.
Етил о 1-І8-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин // -1-іл)хінолін-2-іл| бензімідазол-5-карбоксилат /-141С (125мг, 0,24ммоль) перемішують при температурі навколишнього середовища з 4 н. НОСІ в діоксані (0,62мл, 2,5ммоль). Через 4год. суміш упарюють при зниженому тиску. Твердий залишок суспендують короткочасно в
О,бмл діетилового ефіру, фільтрують і сушать у вакуумі, одержуючи вказаний в заголовку продукт 141 у вигляді с 79 тідрохлориду. (о)
С.І. шщ/2 416 |М11; "Н ЯМР (ДМСО) 6 9,38 (с, 1 Н), 8,93 (д, 9 - 8,7 Гц, 2 НН), 8,62 (д, 7: 9,1 ги, 1 НН), 8,37 (с, 1 НН), 8,30 ою 2 (д, й - 8,7 гц, 1 8), 8,21 (д, 7 8,7 Га, 1 НН), 8,16 (ушир.с, 3 юю
Н), 7, 68 (ід, пі кт 8, З ги, 1 Н), 7, 54 (м, 1 ні), 7,37 (м, 1 Н, о 4,36 (кв, 0 7 Гц, 2 Н), 3,88 (м, 2 Н), 3,22 (м, 1 8), 2,84 (м, Ж м. 2 Б), 2,08 (м, 2 НН), 1,97-2,00 (м, 2 НН), 1,36 (т, 0 ж 7 ГгЩд, З н), «
Приклад 142 1-(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-ілІбсензімідазол-5-карбонова кислота. - с г» МН, -І т; М: М їй М.М " ньо 7 сл 5 Приклад 142А 1-(8-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|ІбСензімідазол-5-карбонова кислота. (Ф) Етил 1-(8-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)хінолін-2-ілі бензімідазол-5-карбоксилат 141Сс
Ге (1,300г, 2,52ммоль), 1,4-діоксан (5,2мл), МеонН (1,3мл) і водний 71 н. Маон (3,9мл, 3З,9ммоль) об'єднують |і нагрівають до 702С протягом год. Потім дозволяють суміші охолодитися і повільно при перемішуванні додають во водну 1 н. НСІ (3,9мл, З3,Оммоль) з подальшим додаванням 120мл Е(ОАс. Тверді продукти, що випали в осад, відфільтровують, одержуючи 0,91бмг вказаного в заголовку продукту 142А. Додаткові 264мг сполуки 142А виділяють при упарюванні фільтрату ЕАс шару.
Приклад 1428 1-(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-ілІбсензімідазол-5-карбонова кислота. 65 1-(8-(4-трет-Бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|бСензімідазол-5-карбонову кислоту 142А (51мг,
О,1о05ммоль) перемішують при температурі навколишнього середовища з 4 н. НСЇ в 1,4-діоксані (0,2бмл,
1,04ммоль). Через 4год. суміш упарюють при зниженому тиску. Твердий залишок короткочасно суспендують в мл ЕБО, фільтрують і сушать у вакуумі, одержуючи вказаний в заголовку продукт 142 у вигляді гідрохлориду.
С.І. щ/х5 388 (М»1); ЧН ЯМР (ДМСО) 6 9,36 (с, 1 Н), 8,95 (д,
У є 8,3 Гц, 1 НН), 8,60 (д, 770 ж 9,1 Гц, 1 НІ, 8,34 (с, 1 НН), 8,28 (д, 7 - 5,1 Гц, І НН), 8,21 (д, Че 8,7 Гц, 1 Б), 8,08 (ушир., 3 / Н), 7,66 (д, 2 ж 8,3 Гц, 1 Н), 7,52 (м, 3 НН), 7,34 (д, У ж 7,1
Ги, 1 Н), 3,95-3,88 (м, 2 Н), 3,20 (м, ІН), 2,81 (м, 2 НН), 2,06 (м, 2 н), 1,95-1, 98 (м, 2 29) . 75 Приклад 143
М(4-Морфоліно)етил-1-(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-ілІбсензімідазол-5-карбоксамід. о М у. М о 25 ний "В М..М о о; ою 30 ю
Приклад 143А о
М(4-Морфоліно)етил-1-(8-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|бензімідазол-5-карбоксамід. 1-(8-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|бСензімідазол-5-карбонову кислоту 142А 19 (146мг, О,3О0ммоль), ДМФ (Тмл) і 1,1 -карбонілдіїмідазол об'єднують і перемішують в атмосфері азоту при 35 | ! | і - температурі навколишнього середовища протягом 2год. Додають 4-(2-аміноетил)морфолін (0,05Омл, О,38ммоль) і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1бгод. Додають ЕЮАс (1Омл) і насичений водний Мансо»з (5мл) і перемішують протягом ЗОхв. Білий осад відфільтровують і сушать у вакуумі, одержуючи 158мг вказаної в заголовку сполуки 143А. « 20 Приклад 1438 з
М(4-Морфоліно)етил-1-(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-ілІбсензімідазол-5-карбоксамід. с М(4-Морфоліно)етил-1-І(8-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|бензімідазол-5-карбоксамід :з» 143А (13Змг, О0,22ммоль) перемішують при температурі навколишнього середовища з 4 н. НС в діоксані (2,О0мл,
Зммоль). Через 4год. суміш упарюють при зниженому тиску, додають 2мл 1,4-діоксану і упарюють, двічі, одержуючи твердий залишок, який короткочасно суспендують в З мл ЕГО, фільтрують і сушать у вакуумі, -1 одержуючи вказаний в заголовку продукт 143 у вигляді біс-НСЇ солі. сл С.І. ш/2 500 ІМе1); "Н ЯМР (ДМСО) 6 9,43 (с, 3 Н), 9,07-9,12 о (м, 2 8), 8,61 (м, 2 НН), 8,46 (ушир., З Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,23 і-й (д, 9 ж 8,7 гц, 1 НК), 7,68 (м, 1 Н), 7,54 Ім, 1 Н), 7,39 (м, 1 п « н), 3, 5-3, за (м, 2 Вк), 3, 78-3, 84 (м, 4 НН), 3,7170-3,74 (м, 2 н) ' 3,57-3,68 (м, 2 Н), 3,36-3,38 (м, 2 НН), 3,11-3,23 (м, З Н), 72,85 о (м, 2 Н), 2,11 (м, 4 Н).
Ге Приклад 144 4-(1-(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоімідазол-5-іл) бензальдегід. 60 б5
Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 118, за тим винятком, що використовують 4-формілбензолборонову кислоту замість фенілборонової кислоти за прикладом 1188, одержуючи вказану в заголовку сполуку 144 у вигляді біс-НСЇ солі. с
С.І. щш/х 449 (Мі); "Н ЯМР (ДМСО) 6 10,08 (с, 1 НН), 9,56 (с, О 18), 9,08 (д, 7 - 8,7 гц, 1 Н), 8,54 (д, 7 - 8,7 Гц, 1 8), 9,40 зо іушир.с, 4 Н), 8,33 (д, 9 - 8,7 Гц, 1 Н), 8,25 (с, 1 НН), 8,3 ю
ІС) (д. 94 - 8,3 Гц, 2 НН), 8,02 (д, 97 - 8,3 Гц, 1 8), 7,73 (д, 9 - о 7,5 Гц, 1 Н), 7,58 (м, 2 н), 7,44 (м, 1 НІ, 3,91 (м, 2 НІ, 3,26 ю зе (м, 1 НН), 2,92 (м, 2 Н), 2,14 (м, 4 Н). ї-
Приклад 145 1-2-І5--4-Метиламінометилфеніл)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл) піперидин-4-іламін. « ші с ;» -І 1 де («в) і-й я с с і т щ ' ' й р
Ф) о) мен 60 4-(1-(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоїмід- азол-5-іл)бензальдегід 144 (205мг, 0,374ммоль) розчиняють в суміші Змл Меосон і 2мл ДХЕ в атмосфері сухого М». До вказаного розчину додають 935мкл розчину 2,0М метиламіну в Меон і потім додають краплями АсСОН до рН розчину 55. До вказаного розчину додають (47мг, 0,75ммоль) МасмМмВНаз і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і потім розподіляють між розчином 2-пропанол/"ДХМ 65 (18:82) і ОД н. водним Маон. Водний шар промивають ще 2 рази розчином 2-пропанол/дх М (18:82). Органічні екстракти об'єднують і концентрують у вакуумі, одержуючи жовту піну. Піну очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ДХМ/М2еОН/МН ХОН (2/97,8/0,2) до ДХМ/МеОнН/МН.ОН (10/89,8/0,2), одержуючи 8Змг жовтої піни. Піну розчиняють в 2мл ЕН в розрахованій на тиск посудині. До вказаного розчину додають 5Омкл концентрованої НСІ. Реакційну суміш нагрівають до -902С і проводять реакцію при вказаній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш потім охолоджують до температури навколишнього середовища і одержаний осад відфільтровують з відсмоктуванням. Тверду речовину сушать у вакуумі, одержуючи 82мг три-НСЇ солі вказаної в заголовку сполуки 145 у вигляді білої твердої речовини.
С.І. ш/жх 463 (Мк11; "НН ЯМР (СО300) 6 10,57 (с, 1 Н), 8,90 (д, 9 ж 8,7 Гд, 1 НН), 8,75 (д, й ж 9,5 Гип, 1 Н), 8,32 (д, у 95,1 Га, 1 НН), 8,23 (м, 2 НН), 8,16 (д, 7 - 8,3 Гц, 1 НН), 8,03 (Х, 7 - 8,3 ги, 1 8), 7,94 (д, 77 - 8,3 Гц, 2 Н), 7,86 (м, 1 Н), 7,67 7 (д, б 2 8,3 Гд, 2 Н), 4,28 (с, 2 Н), 4,18 (м, 2 Н), 3,73 (м, 2
Н), 3,93 (м, 1 НН), 2,77 (с, З Н), 2,48 (м, 2 Б), 2,41 (м, 2 Н).
Приклад 146 1-2-(І5-4-Диметиламінометилфеніл)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін. с о ю ю «в) н ю м. « ші с 2» Слідують тій же методиці, що застосовують у прикладі 145, за тим винятком, що використовують розчин 2,0М диметиламіну в Меон замість розчину 2,0М метиламіну в Меон, одержуючи три-НСЇ сіль вказаної в заголовку сполуки 146 у вигляді білої твердої речовини. т С.І. ш/х 477 (Ме1); МН ЯМР (С0300) 6 10,74 (с, 1 В), 8,97 1 о (д, 7: 9,1 гц, І 8), 8,70 (д, 27 ж 8,7 Гл, 1 8), 8,39 (д, у - сто 20 9,1 Гн, 1 НН), 8,298 (м, 4 НН), 7,97 ід, 9 ж 8,3 Гц, 2 НН), 7,93 (м, сл 18), 7,72 (д, 0 з 8,3 Гц, 2 НН), 5,43 (с, 2 НН), 4,22 (м, 2 Н), 3,97 (м, 2 НН), 3,73 (м, 5 Н), 2,91 (с, 6 НН), 2,61 (м, 2 Н), 2,49 2 (м, 2 Н). о Приклад 147 ю 1-(2-5-(2-(2-Метилімідазол-1-іл)етокси|бензоімідазол-1-ілухінолін-8-іл)піперидин-4-іламін. 60 б5
- -Ї 1 но т я тя
Приклад 147А 2-41-(8-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5-ілоксидетиловий ефір с метансульфонової кислоти. о 2-(1-(8-(4-Амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмід-азол-б-ілоксилетанол 83 (1,89г 4,68ммоль) |«КЇ ди-трет-бутилдикарбонат (1,02г, 4,6вммоль) додають до суміші 4О0мл безводного ДХМ і 20мл безводного ТГФ в атмосфері сухого Мо. Гетерогенну реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З годин, після чого додають 1,2мл Меї 3 з подальшим додаванням 2,10мл метансульфонілхлориду. ІС о) Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин і потім ою розподіляють між ДХМ і водним насиченим МанСОз. ДХМ шар зберігають і промивають ще 2 рази насиченим водним МанНсСО»з, сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі одержуючи жовту піну, що є «(23 вказаною в заголовку сполукою 147А, яку використовують без додаткового очищення. ою
Приклад 1478 1-(2-5-(2-(2-Метилімідазол-1-іл)етокси|бензоімідазол-1-ілухінолін-8-іл)піперидин-4-іламін. ї- 2-41-(8-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5-ілоксидетиловий ефір метансульфонової кислоти 147А (344мг, 0,591ммоль) перемішують в 2,0мл безводного ДМФ в атмосфері сухого
Мо. До вказаної гетерогенної суміші додають 2-метилімідазол (5З3мг, 0,65ммоль) з подальшим додаванням « гідриду натрію (6090 в маслі) (1бмг, О,б5ммоль).
Реакційну суміш потім нагрівають до 602С. Через 1 годину, реакційну суміш охолоджують до температури - с навколишнього середовища і додають ще 2бмг гідриду натрію (6095 в маслі). Реакційну суміш знову нагрівають "з до 602 і проводять реакцію при вказаній температурі протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до " температури навколишнього середовища і потім гасять водою. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і одержане коричневе масло розподіляють між ДХМ і водним 1,0М Маон. дхМм шар зберігають і промивають ще 2 рази водним 1,0М МаоН, сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі. Одержаний залишок - очищають флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ДХМ/МЕ2еОН/МН ОН (2/97,8/0,2) сл до ДХМ/МЕОН/МН.ІОН (10/89,8/0,2), одержуючи 158мг жовтої піни. Піну розчиняють в їмл ТФО в атмосфері сухого Мо і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш о концентрують у вакуумі і одержаний залишок розподіляють між ДХМ і водним 0,1М Маон. Водний шар сл 50 промивають ще 2 рази ДХМ. ДХМ екстракти об'єднують, сушать над Ма»5О) фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 128мг вказаної в заголовку сполуки 147. сл
С.І. щ/2 468 |Ме1); "НН ЯМР (СОС1з) 5 8,63 (с, 1 НН), 8,37 (д,
У ще 9,1 Гц, 1 НН), 8, 28 Ід, 9 - 8,7 гц, 1 Н), 7,654 (д, У -к 8,7 о Гц, 1 М), 7,46 (м, 2 Н), 7,26 (д, 9 « 2,5 Гц, 1 НН), 7,22 (м, 1 юю Н), 6,97 (м, 2 Н), 6,91 (д, 97 ж 1,3 Гц, 1 НН), 4,28 (с, 4 В), 6о 3,88 (м, 2 В), 2, 88 (м, З Н), 2,46 (с, З Н), 2,05 (м, 2 нН), 1, 81 (ушир.с, 2 Н), 1,80 (м, 2 Н).
Приклад 148 в5 1-2-І15-(2-(1,2,41Тріазол-1-ілетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)у піперидин-4-іламін.
Кк у У ; н ' Я ме 7 р чно
Я й і дичини и - кі яі - 2-11-(8-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5- илокси)етиловий ефір метансульфонової кислоти 147А (500мг, 0,86бО0ммоль) суспендують в 2,0мл безводного ДМФ в атмосфері сухого СМ
Ме». До вказаної гетерогенної суміші додають 1,2,4-триазол (б5мг, 0,95ммоль) з подальшим додаванням гідриду о натрію (6095 в маслі) (23мг, О0,95ммоль). Реакційну суміш потім нагрівають до 602С і проводять реакцію при вказаній температурі протягом З годин. Реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і потім гасять водою. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і одержане коричневе масло розподіляють між розчином 2-пропанол/ДХМ (18:82) і водним 0,1М МаонН. Органічний шар зберігають і ІФ) промивають ще 2 рази водним 0,1М МаонН, сушать над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі з ю одержанням жовтого масла. Жовте масло очищають флеш-хроматографією на силікагелі елююючи
ДдхХМ/Меон/мчн, сн (1,5/98,4/0,1), одержуючи 126бмг жовтої піни. Піну розчиняють в 2мл ЕН в розрахованій на «(2 тиск посудині. До вказаного розчину додають 75мкл концентрованої НСІ. Реакційну суміш нагрівають до -909С і ою проводять реакцію при вказаній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш потім охолоджують до температури навколишнього середовища і одержаний осад відфільтровують з відсмоктуванням. Тверду в. речовину сушать у вакуумі, одержуючи 8бмг біс-НСІ солі вказаної в заголовку сполуки 148 у вигляді жовтої твердої речовини.

Claims (20)

  1. « Формула винаходу 2 с и 1. Сполука формули и"? я в! 11 їх сл в до т: ЕВ Е" («в) і її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або сольват, де: о Х означає СН або М; сл В вибраний з: «(СВ В?С(0О0В83, «СВ ВтУС(ОМВЗВ", «СВО, (СВ"В?УС(О)(Сз-Сіоциклоалкіл), «(СК1В5)С(ОХ(Св-Сзрарил), «СВ 85),С(0)(4-10-членний гетероциклічний радикал), «СВ В5)(Сз-Сіоциклоалкіл), -СВ' ВР (Сев-Сзоарил) і «СВ 85)(4-10-членний гетероциклічний радикал), де кожний незалежно означає ціле 29 число від 0 до 5; вказані циклоалкільні, арильні і гетероциклічні Б! групи необов'язково конденсовані з ГФ) бензольним кільцем, Св-Свциклоалкільною групою або 4-10--ленною гетероциклічною групою; -(СВ/ВУ), Ге фрагменти вказаних вище К' груп необов'язково включають подвійний вуглець-вуглецевий або потрійний зв'язок, де Її означає ціле число між 2 і 5; кожна з вказаних вище БК груп необов'язково заміщена 1 або 2 бо групами, незалежно вибраними з: -МАЗВ?, -ОКЗ, С.-Суралкілу, Со-Сіоалкенілу і Со-Суралкінілу, де вказані алкільні, алкенільні і алкінільні групи заміщені 1 або 2 групами, незалежно вибраними з -МЕЗВ" і -ОБ3; і вказані вище ЕВ! групи необов'язково заміщені 1-3 В? групами; кожний 2 незалежно вибраний з: Н, С4-Сіралкілу, Со-Сідалкенілу, Со-Сралкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, оксо, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -ОВУ, -С(О)В3, -С(ФООКУ, бо Ммв'с(0)085, -ОС(ОВ3, -Мв'50о8б, -802МВ3в!, -МВ'С(ОВ3, -с(ОМвЗв!, -Мв5с(ОМвЗ3вВ?, «МеВ,
    З(О)(СВ"В5) (Се-Сіоарил), -5(0)(С1-Свалкіл), де | означає ціле число від 0 до 2, «СВУ (Св-Сіоарил), "Ф(СК1вВ5) (Св-Сзоарил), -МВСВ ВУ) п(Св-Сзоарил), -Ф(СВ" ВУ) (4-10-членний гетероцикл), -МВ (Свв) (4-10-членний гетероцикл), -(СВ" 85) т(4-10--ленний гетероциклічний радикал) і 2 -«СВ" 85) п (Сз-Социклоалкіл), де кожний т незалежно означає ціле число від 0 до 4; вказані алкільні, алкенільні і алкінільні групи необов'язково містять 1 або 2 гетерогрупи, вибрані з О, -5(0) /-, де ) означає ціле число від 0 до 2, і -Ща2-, за умови, що два атоми О, два атоми З або атом О і атом 5 не сполучені безпосередньо один з одним і, за умови, що атом 0, атом З або атом М не сполучені безпосередньо з потрійним 70 зв'язком або неароматичним подвійним зв'язком; вказані циклоалкільні, арильні і гетероциклічні Б 2 групи необов'язково конденсовані з С 6-Сіо арильною групою, Св-Ся циклоалкільною групою або 4-10--ленною гетероциклічною групою; і вказані алкільні, циклоалкільні, арильні і гетероциклічні Б? групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з: оксо (-0), галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -МЕ7505859, -502МВЗВ, -«С(О)В3, -С(О)Ов3, -оОсС(Ов3, -МА"сС(ФООВ, 75 -МВ'Є(ОВ3, СОМ", -МеЗВ', -ОвЗ3, с.-Сзралкілу,8 -«(СВ"ВУ)и(Св-Сірарил) і (СВУ) т(4-10-ч-ленний гетероциклічний радикал), де кожний т незалежно означає ціле число в межах від 0 до 4; кожний БО незалежно вибраний з: Н, С.-Сзралкілу, -«СВ7ВУ)(Св-Сзоарил) і «(СВ 85) (4-10-членний гетероциклічний радикал), де кожний т незалежно означає ціле число від 0 до 4; вказана алкільна група необов'язково включає 1 або 2 гетерогрупи, вибрані з: О, -5(О))-, де ) означає ціле число в межах від 0 до 2, ії -К8-, за умови, що два атоми О, два атоми 5 або атом О і атом 5 не сполучені безпосередньо один з одним; вказані циклоалкільні, арильні і гетероциклічні КО групи необов'язково конденсовані з С 6-Сіоарильною групою, Св-Свциклоалкільною групою або 4-10-ч-ленною гетероциклічною групою; і вказані вище КЗ замісники, за винятком Н, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з: оксо, галогену, ціано, нітро, ов трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -(КОВ, -СК(0)в7, -ос(0О87, -МЕ!С(ОВ, с -"ФОМКВ5, МВВ», гідрокси, Сі-Свалкілу і Сі-Свалкокси; о кожний В і В? незалежно означає Н або С.-Свалкіл; або, коли В" і 2? приєднані до одного і того ж атома вуглецю або азоту, В" і 2? разом з вказаним вуглецем або азотом можуть утворювати 4-10-ч-ленний цикл, який може бути карбоциклічним або гетероциклічним; ІФ) кожний 85 вибраний із замісників, вказаних у визначенні в, за тим винятком, що ЕЕ? не означає Н; ю кожний В", 28, У, ВО їв! незалежно вибраний із замісників, вказаних у визначенні В.
  2. 2. Сполука за п. 1, де В означає Се-Сірарил або 4-10--ленний гетероциклічний радикал, де кожна з вказаних о вище К' груп заміщена 1 або 2 групами, незалежно вибраними з: - МЕОК?, «ОЗ і С.-Сзалкілу, де вказані М алкільні групи заміщені 1 або 2 групами, незалежно вибраними з: -МЕЗВ7 і -ОБ3; і вказані вище Б! групи їм- необов'язково заміщені 1-3 КЕ? групами; кожний 2 незалежно вибраний з: Н, С4-Сіралкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, оксо (50), -ОКЗ, -С(О)К3, -«С(ООКУ, -Мв"с(оОвВ3, -С(О)МеЗ в, -«МАЗвВ", -МЕ7850585, -ВОоМА ЗВ, «СВ ВУ) (4-10-членний гетероциклічний радикал) і « (СВУ) (Сз-Сіоциклоалкіл); і вказані алкільні групи необов'язково містять 1 або 2 гетерогрупи, вибрані з о, -5(0)-, де | означає ціле число від 0 до 2, і -Ща2-, за умови, що два атоми С, два атоми 5 або атом О і атом в с З не сполучені безпосередньо один з одним; і вказані алкільні і циклоалкільні Б? групи необов'язково заміщені :з» 1-5 замісниками, незалежно вибраними з: оксо, ціано, трифторметилу, трифторметокси, -МЕ7802р5,
    -80.МАЗВи, -С(О)К3, «сС(0)ок3, -МеЕ"с(0)О88, -мМмв"С(ОВ3, «С(О)МАЗВ", -МАЗВ", ОЗ ї С.-Сіоалкілу, де кожний т незалежно означає ціле число в межах від 0 до 4. -І З. Сполука за п. 1, де В означає піперидиніл, піперазиніл або феніл, де вказані в! групи заміщені -МАВЗВ, сл оксо (50), -ОВЗ | С4-Сзалкілом, де вказані алкільні групи заміщені 1 або 2 групами, вибраними з -МВЗР і -ОКУ; і вказані вище ЕК групи необов'язково заміщені 1-
  3. 3 К2 групами.
    -
  4. 4. Сполука за п. 2, де вказані Б групи заміщені -«МЕЗВ", оксо (50), ОБО або С.і-Сзалкілом, де вказані с 20 адкільні групи необов'язково заміщені -МЕ ЗВ. сп
  5. 5. Сполука за п. 1, де вказаний В означає феніл, заміщений піролідин-1-ілом, де вказаний піролідин-1-іл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними 3з: оксо, ціано, трифторметилу, трифторметокси, -МЕ780285, -8025МвЗВ7, -С(О)К3, -С(0)ОвЗ, -мМмв'с(0Ов5, -МВ'С(ОВУ, -сС(ОМАЗВ, вв «МАВ, -ОВЗ і С.-Сіодалкілу; і В! означає -ОКУ.
  6. 6. Сполука за п. 5, де В означає 4-піролідин-1-ілметилфеніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, о незалежно вибраними з: оксо, ціано, трифторметилу, трифторметокси, -МЕ750589, 802МвЗВи, -С(ОКУ, о -КкоОв3, -МЧЕс(ФОВ8, «МЕ! С(Ов, -«С(О)МеЗ в, -МЕЗВУ, «ОВ і С.-Сідалкілу; і В"! означає -ОКЗ.
  7. 7. Сполука за п. б, де Б'! приєднаний в положенні 5 бензимідазольного фрагмента сполуки формули | і 60 означає -ОВЗ,
  8. 8. Сполука за п. 7, де Б'! приєднаний в положенні 5 бензимідазольного фрагмента сполуки формули | і означає 2-метоксіетокси.
  9. 9. Сполука за п. 1, де В означає піролідин-1-іл або піперидин-1-іл, вказаний В необов'язково заміщений 1-3 65 замісниками, незалежно вибраними з: оксо, ціано, трифторметилу, трифторметокси, -ме780285, -БО2МА ЗВ, -сКов3, -С(ФОв3, -«МмЕ!с(Ф0)0Ов 9, «МЕ! С(ОВУ, «С(О)Ме Зв, -МЕЗВ, «ОВ і С.-Сідалкілу.
  10. 10. Сполука за п. 9, де В означає піролідин-1-іл або піперидин-1-іл, заміщений -МАЗВЕ ї необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з: оксо, ціано, трифторметилу, трифторметокси, -МЕ780285, -802МвЗв!, -С(О)К3, -С(0)Ов3, -Ммв'с(0)О85, -Мв'с(ОВ3, -сС(О)МеЗв, -МеЗВ", -ОВЗ і
    9 С.-С.далкілу; і К! означає -ОКУ.
  11. 11. Сполука за п. 9 або п. 10, де К'"! приєднаний в положенні 5 бензимідазольного фрагмента сполуки формули І і означає -ОКЗ, і ЕЗ ї ВЗ обидва означають Н.
  12. 12. Сполука за п. 9 або п. 10, де К'"! приєднаний в положенні 5 бензимідазольного фрагмента сполуки 70 формули І і означає 2-метоксіетокси, і ВЗ ї 879 обидва означають Н.
  13. 13. Сполука за п. 1, де ВЕ? означає -КовУ, де ВЗ означає піролідин-1-іл або азетидин-1-іл, де вказані 3 групи необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з: оксо, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -С(0О)Б7, -С(0О0О87, -оОсС(ОВ7, -МВ'С(ОВУ, -"ФОМКВ5, МВ, гідрокси, Сі-Се алкілу і С4-Св алкокси.
  14. 14. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає:
    (1). (1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламін;
    (2). 1-І(8-(4-амінопінеридин-1-іл)хінолін-2-іл|-Н-бензоіїмідазол-5-ол;
    (3). 1-22-І5-(піридин-2-ілметокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін;
    (4). 11-(2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-ілі"диметиламін;
    (5). 14--2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбСензил)метиламін;
    (6). 14-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Сензил)диметиламін; (7) циклопропіл-/4-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Ібсензил3іамін;
    (8). трет-бутил-/4-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбСензил)амін;
    (9). 4--2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбсСензиламін; с 29 (10). 1-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; ге) (11). 41-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)удиметиламін; (12). 1-(2-(5-трифторметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламін; (13). 44-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбСензил)метиламін; (14) циклопропіл-(4-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбСензил)амін; о (15). трет-бутил-/4-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Ібсензил3)амін; ю (16). (4--2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Ісензил)диметиламін; (17). 1-(2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-он; о (18). 1-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-он; ю (19). 1-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-ол; (20). трет-бутил-(1-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)амін; - (21). 11-(2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)уметиламін; (22). 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)-8-(1-окса-6-аза-спіро(2.5|окт-6б-ил)хінолін; (23) 4-диметиламінометил-1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-ол; « (24). 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|-4-метиламінометилпіперидин-4-ол; (25). 4-амінометил-1-І(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)|піперидин-4-ол; но) с (26). 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіролідин-3-іламін; "» (27). 1-(2-бензоімідазол-1-ілхінолін-8-іл)піперидин-4-іламін; " (28). 1-(2-імідазо|4,5-в|піридин-3-ілхінолін-в-іл)/піперидин-4-іламін; (29). 1-2-І5-(4-метоксифеніл)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; (30). 1-(2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламін;
    це. (31). 1-2-І5-«(3-диметиламінопропокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; «сл (32). 1-2-І5-(3-амінопропокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іліпіперидин-4-іламін; (33). 1-2-І5--2-диметиламіноетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/іпіперидин-4-іламін; ші (34). 1-2-(5-(піридин-4-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; «сл 20 (35). 1-(2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (36). 1-2-(5-(піридин-3-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; сл (37). 1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; (38) етиловий ефір 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-карбонової кислоти; (39). 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-карбонова кислота; 52 (40) 4-диметиламінометил-1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-ол; Ф! (41). М-11-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл/лацетамід; (42). М-71-(2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)іацетамід; о (43). 1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-ол; (44). 11--2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)/сечовина; 60 (45). 4-амінометил-1-72-(5-(піридин-2-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-ол; (46) циклопропіл-(1-72-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/іпіперидин-4-іл)амін; (47). (1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілі)хінолін-8-іл)/піперидин-4-іл)удиметиламін; (48). 1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперидин-4-іл)уметиламін; (49). (1-42-І5-«-3-диметиламінопропокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл/іпіперидин-4-іл)удиметиламін; бо (50). 71-(2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)уметиламін;
    (51). 71-(2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)удиметиламін; (52). 2-аміно-М-(1-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іл)ацетамід; (53). (5)-2-аміно-М-(1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/піперидин-4-іл)пропіонамід; (54). (К)-2-аміно-М-(1-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл)пропіонамід; (55). 2-аміно-М-(1-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іл)ізобутирамід; (56). 1-(1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілі)хінолін-8-іл/піперидин-4-іламіно)-2- метилпропан-2-ол; (57). (1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл)піридин-2-ілметиламін; (58). (1-22-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл)піридин-3З-ілметиламін; 70 (59). 4-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в-ілуфенол; (60). (2-(4-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-ілуфенокси) етил|диметиламін; (61). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-піперазин-1-ілхінолін; (62). 12-(4-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іліпіперазин-1-іл)етил|диметиламін; (63). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-піридин-2-ілметилпіперазин-1-іл)хінолін; (64). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-піридин-3З-ілметилпіперазин-1-іл)хінолін; (65). 2-аміно-1-(4-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)/піперазин-1-іл)-2-метилпропан-1-он; (66). (5)-2-аміно-1-(4-72-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)/піперазин-1-іл)/пропан-1-он; (67). (К)-2-аміно-1-(4--2-І5-(2-метоксіетокси)бензоїмідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперазин-1-іл)упропан-1-он; (68). 2-аміно-1-(4-(2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперазин-1-іл)етанон; (69). (1-аміноциклопропіл)-(4-12-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-ілІпіперазин-1-іл)метанон; (70). 2-(4-42-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)піперазин-1-іл)етиламін; (71). (к)-2-аміно-3-(4-(2-І5-(2-метоксіетокси)бензоїмідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперазин-1-іл)пропан-1-ол; (72). 3-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)-3-азабіциклої|3.1.О)гекс-б-иламін; (73). (5)-1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)піролідин-3-іламін; сч (743. (К)-1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-ілІіпіролідин-З-іламін; (75). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-піридин-З-ілхінолін; і) (76). 2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(б-метоксипіридин-З-іл)хінолін; (77) метиловий ефір 4-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в-іл)убензойної кислоти; (78). 1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)-4-метилпіперидин-4-іламін; ю зо (79). 1-(2-(6,7-дигідро-5,8-діокса-1,3-діазациклопента|В|Інафталін-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (80). 2-11-І(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-Н-бензоімідазол-5-ілоксі)зетанол; о (81). 4-циклопропіламінометил-1-(2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іліпіперидин-4-ол; о (82) диметиламід 1-(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-АН-бензоіїмідазол-5-сульфонової кислоти; (83). 1-(2-(6-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламін; о (84). 1-(2-(5,6-диметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; ї- (85). 2-диметиламін-1-(4-2-(І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)піперазин-1-іл)етанон; (86). 1-(2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|-А4-метилпіперидин-4-ол; (87). (4-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)бензил)диметиламін; (88). (4--2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)бензил)метиламін; « (89). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)хінолін; з с (90). 2-14-4-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)бензиламіно)етанол; . (91)4-(2-І5-(2-метоксіетокси)бензоїімідазол-1-іліхінолін-8-іл)бензиламін; и?» (92). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін; (93). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін; (94). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін; -І (95). 1-4-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)/бензил)цис-піролідин-3,4-діол; (96). К,К-(1-(4-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)бензил)транс-піролідин-3,4-діол); о (97). 1-(4-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)бензил)піролідин-3-ол; о (98). к-(1-(4-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)бензил)піролідин-3-ол); (99). 5-(1-(4-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)/бензил)піролідин-3-ол); о (100). 1-(4--2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)/бензил)азетидин-3-ол; сп (101). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІ|-8-І(4--4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл/)хінолін; (102) трет-бутиловий ефір 4-(4-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)/бензил)піперазин-1-карбонової кислоти; 5Б (103) трет-бутиловий ефір (1-(4-22-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)/бензил)піперидин-4-іл|Ікарбамінової кислоти; Ф) (104). 1-(4--2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)/бензил)піперидин-4-іламін; ка (105). (1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)/піперидин-4-іл)уметанол; (106). (1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іліпіперидин-4-ілметил)метиламін; во (107). 2-І5-(2-етоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4--4-метилпіперазин-1-ілметил)піперидин-1-іл)хінолін; (108). (1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-ілметил)диметиламін; (109). 1-(1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/піпериин-4-ілметил)піролідин-3-ол; (110). С-(1-22-І(5-(2-метоксіетокси)бензоїімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперидин-4-іл)уметиламін; (111). 1-2-І5--2-диметиламіноетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)-4-метилпіперидин-4-ол; 65 (112). 1-42-І(5--2-диметиламіноетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-ол; (113). 5,5-(1-(4-42-І5-(2-метоксіетоксибензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)бензил)транс-піролідин-3,4-діол);
    (114). 4-2-І5-(3З-амінопропокси)бензоїімідазол-1-іліІхінолін-8-ілуфенол; (1153. 4--2-І5-«(3-диметиламінопропокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-ілуфенол; (116). 1-(2-(5-фенілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (117). 1-(2-(5-піридин-4-ілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (118). 1--2-І5-(3-метоксифеніл)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін; (119). 1-(2-(5-піридин-3-ілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)піперидин-4-іламін; (120). 1--2-І5-(б6-метоксипіридин-3-іл)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін; (121). 1--2-І(5-(4-амінометилфеніл)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; 70 (122) метиловий ефір 4-71-(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-1Н-бензоімідазол-5-іл)бензойної кислоти; (123). 4-11-І(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-1Н-бензоімідазол-5-ілуфенол; (124) метиловий ефір 2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-карбонової кислоти; (125) метиловий ефір 2-|5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-карбонової кислоти; (126) (2-диметиламіноетил)амід 2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-карбонової кислоти; (127) метиловий ефір 2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-карбонової кислоти; (128). (2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіролідин-1-ілметанон; (129). (2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іморфолін-4-ілметанон; (130). (2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-1-ілметанон; (131). (З-амінопіролідин-1-іл)-І2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)метанон; (132). в-алілокси-2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін; (133). 42-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілоксі|етил)метиламін; (134). 42-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-в-ілокс|етил)диметиламін; (135). 2-(2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-ілоксі)етиламін; (136) тригідрохлорид 1-(2-І5-(3З-морфоліноетокси)-1Н-бензимідазол-1-іліІхінолін-8-ілІ|піперидин-4-іламіну; сч (137). 1-(2-(5-(З-морфоліноетокси)-1Н-бензімідазол-1-іл)хінолін-8-ілІ|піперидин-4-іламінтригідрохлорид; (138). 5-(2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл/(1,3,Щоксадіазол-2-іламін; і) (139). етил-1-І8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-ілІбсензімідазол-5-карбоксилат; (140). 1-(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|ІсСензимідазол-5-карбонова кислота; (141). М-(4-морфоліно)етил-1-І(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|ІсСензимідазол-5-карбоксамід; ю зо (142). 4-41-(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-ЯН-бензоімідазол-5-іл)бензальдегід; (143). 1-2-І5-(4-метиламінометилфеніл)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; о (144). 1-2-І5--4-диметиламінометилфеніл)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)упіперидин-4-іламін; о (145). 1-(2-15-(2-(2-метилімідазол-1-іл)етокси|бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)піперидин-4-іламін і (146). 1-(2-15-(2-11,2,А)гриазол-1-іл-етокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін, о і фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати вказаних вище сполук. ї-
  15. 15. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає:
    (1). 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламін;
    (2). 1-І(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-Н-бензоіїмідазол-5-ол;
    (3). 1-22-І5-(піридин-2-ілметокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; «
    (4). 11-(2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-ілі"диметиламін; з с (5). 14--2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбСензил)метиламін; . (6). 14-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Сензил)диметиламін; и?» (10). 1-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (11). 41-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)уідиметиламін; (13). 44-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|ІбСензил)метиламін; -І (16). 14-(2-(5-етоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Ібсензил)диметиламін; (21). 11-(2-(5-метоксибензоїімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іл)уметиламін; о (23) 4-диметиламінометил-1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-ол; о (24). 1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|-4-метиламінометилпіперидин-4-ол; (25) 4-амінометил-1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл-3-піперидин-4-ол; о (29). 1-2-І5-(4-метоксифеніл)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліперидин-4-іламін; сп (30). 1-(2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іламін; (31). 1-2-І5-«(3-диметиламінопропокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; (32). 1-2-І5-(3-амінопропокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іліпіперидин-4-іламін; (33). 1-2-І5--2-диметиламіноетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/іпіперидин-4-іламін; (34). 1-2-(5-(піридин-4-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; Ф) (35). 1-(2-(5-бензилоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; ка (36). 1-2-(5-(піридин-3-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; (37). 1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; во (40) 4-диметиламінометил-1-(2-(5-метоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-ол; (45). 4-амінометил-1-72-(5-(піридин-2-ілметокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-ол; (47). 1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл/піперидин-4-іл)удиметиламін; (48). 1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперидин-4-іл)уметиламін; (49). (1-42-І5-«-3-диметиламінопропокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл/іпіперидин-4-іл)удиметиламін; 65 (50). 71-(2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)уметиламін; (51). 71-(2-(5-циклопропілметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|Іпіперидин-4-іл)удиметиламін;
    (57). (1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл)піридин-2-ілметиламін; (58). (1-22-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іл)піридин-3З-ілметиламін; (59). 4-(2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в-ілуфенол; (60). (2-(4-2-І(5-(2- метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл/уфеноксі)етил|диметиламін; (61). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-піперазин-1-ілхінолін; (62). 12-(4-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іліпіперазин-1-іл)етил|диметиламін; (65). 2-аміно-1-(4-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)/піперазин-1-іл)-2-метилпропан-1-он; (66). (5)-2-аміно-1-(4-72-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)/піперазин-1-іл)/пропан-1-он; 70 (67). (5)-2-аміно-1-(4-72-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)/піперазин-1-іл)/пропан-1-он; (68) 2- аміно-1-(4-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперазин-1-іл)етанон; (70). 2-(4-42-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)піперазин-1-іл)етиламін; (72). 3-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)-3-азабіциклої|3.1.О)гекс-б-иламін; (74). 1-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)-4-метилпіперидин-4-іламін; (79). 1-(2-(6,7-дигідро-5,8-діокса-1,3-діазациклопента|В|Інафталін-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (80). 2-11-І(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-Н-бензоімідазол-5-ілоксі)зетанол; (84). 1-(2-(5,6-диметоксибензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (87). (4-2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)бензил)диметиламін; (88). (4-(2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)бензил)метиламін; 1903. 2-(4-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-в-іл)бензиламіно)етанол; (91). 4-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)/бензиламін; (92). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін; (93). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін; (94). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)хінолін; сч (95). 1-(4-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)/бензил)цис-піролідин-3,4-діол; (96). К,К-(1-(4-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)бензил)транс-піролідин-3,4-діол); і) (97). 1-(4-2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-іл)бензил)піролідин-3-ол; (98). к-(1-(4-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)бензил)піролідин-3-ол); (99). 5-(1-(4-12-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)убензил)піролідин-3-ол); ю зо (100). 1-(4--2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)/бензил)азетидин-3-ол; (101). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІ|-8-І(4--4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл/)хінолін; о (103). 1-(4--2-(5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)/бензил)піперидин-4-іламін; о (105). (1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)/піперидин-4-іл)уметанол; (106). (1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іліпіперидин-4-ілметил)метиламін; о (107). 2-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл|-8-(4--4-метилпіперазин-1-ілметил)піперидин-1-іліхінолін; ї- (108). (1-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іліпіперидин-4-ілметил)диметиламін; (110). С-(1-22-І(5-(2-метоксіетокси)бензоїімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)піперидин-4-іл)уметиламін; (113). 5,5-(1-(4-42-І5-(2-метоксіетокси)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)бензил)транс-піролідин-3,4-діол); (1153. 4--2-І5-«(3-диметиламінопропокси)бензоімідазол-1-іліхінолін-8-ілуфенол; « (116). 1-(2-(5-фенілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; з с (117). 1-(2-(5-піридин-4-ілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; . (118). 1--2-І5-(3-метоксифеніл)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін; и?» (119). 1-(2-(5-піридин-3-ілбензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл|піперидин-4-іламін; (120). 1--2-І5-(б6-метоксипіридин-3-іл)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-ілупіперидин-4-іламін; (121). 1--2-І(5-(4-амінометилфеніл)бензоімідазол-1-іліІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; -І (122) метиловий ефір 4-71-(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-1Н-бензоімідазол-5-іл)бензойної кислоти; (123). 4-11-І(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|-1Н-бензоімідазол-5-ілуфенол; о (136) тригідрохлорид 1-(2-(5-(З-морфоліноетокси)-1Н-бензимідазол-1-ілІхінолін-8-іл)| |піперидин-4-іламіну; о (139) етил 1-І(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|ІбТСензимідазол-5-карбоксилат; (141). М-(4-морфоліно)етил-1-І(8-(4-амінопіперидин-1-іл)хінолін-2-іл|ІсСензимідазол-5-карбоксамід; о (143). 1-2-І5-(4-метиламінометилфеніл)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін; сп (144). 1-2-І5--4-диметиламінометилфеніл)бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)упіперидин-4-іламін; (145). 1-(2-15-(2-(2-метилімідазол-1-іл)етокси|бензоімідазол-1-іл)хінолін-8-іл)піперидин-4-іламін і (146). 1-2-І5-(2-11,2,А)гриазол-1-ілетокси)бензоімідазол-1-ілІхінолін-8-іл)іпіперидин-4-іламін, і фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати вказаних вище сполук.
  16. 16. Спосіб лікування аномального зростання клітин у ссавців, що включає введення вказаному ссавцеві Ф) кількості сполуки за п. 1, ефективної для лікування аномального зростання клітин. ка
  17. 17. Спосіб за п. 16, де вказане аномальне зростання клітин означає рак.
  18. 18. Спосіб за п. 17, де вказаний рак вибраний з: раку легенів, раку кісток, раку підшлункової залози, бо раку шкіри, раку голови або шиї, шкіряної або внутрішньоочної меланоми, раку матки, раку яєчника, раку прямої кишки, раку анальної області, раку шлунка, раку ободової кишки, раку молочної залози, карциноми маточних труб, карциноми ендометрію, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, хвороби Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку наднирок, саркоми м'якої тканини, раку уретри, раку статевого члена, раку передміхурової залози, 65 хронічного або гострого лейкозу, лімфоцитарних лімфом, раку сечового міхура, раку нирок або сечоводу, ниркової карциноми клітин, карциноми ниркової миски, пухлини центральної нервової системи (ЦНС), первинної лімфоми ЦНС, пухлини спинного мозку, гліоми стовбура мозку, гіпофізарної аденоми, або поєднання одного або більше вказаних видів раку.
  19. 19. Фармацевтична композиція для лікування аномального зростання клітин у ссавців, що включає сполуку за
    5. 1, ефективну для лікування аномального зростання клітин, і фармацевтично прийнятний носій.
  20. 20. Фармацевтична композиція за п. 19, де вказане аномальне зростання клітин означає рак. с щі 6) ів) ів) «в) ів) і - -
    с . и? -І 1 («в) 1 сл іме) 60 б5
UA2002054417A 1999-11-30 2000-10-11 Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі UA75055C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16821799P 1999-11-30 1999-11-30
PCT/IB2000/001636 WO2001040217A1 (en) 1999-11-30 2000-11-10 Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75055C2 true UA75055C2 (uk) 2006-03-15

Family

ID=22610585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002054417A UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2000-10-11 Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі

Country Status (47)

Country Link
US (1) US7019147B1 (uk)
EP (1) EP1235825B1 (uk)
JP (2) JP4522635B2 (uk)
KR (1) KR100479401B1 (uk)
CN (2) CN101289442A (uk)
AP (1) AP1895A (uk)
AR (1) AR026633A1 (uk)
AT (1) ATE316528T1 (uk)
AU (1) AU782077B2 (uk)
BG (1) BG65862B1 (uk)
BR (1) BR0015911A (uk)
CA (1) CA2392973C (uk)
CO (1) CO5251455A1 (uk)
CR (1) CR6643A (uk)
CU (1) CU23132A3 (uk)
CZ (1) CZ300789B6 (uk)
DE (1) DE60025747T2 (uk)
DK (1) DK1235825T3 (uk)
DZ (1) DZ3327A1 (uk)
EA (1) EA005407B1 (uk)
EE (1) EE05350B1 (uk)
EG (1) EG24433A (uk)
ES (1) ES2256052T3 (uk)
GE (1) GEP20033141B (uk)
GT (1) GT200000198A (uk)
HR (1) HRP20020475B1 (uk)
HU (1) HU230829B1 (uk)
IL (2) IL149841A0 (uk)
IS (1) IS2209B (uk)
MA (1) MA26847A1 (uk)
MX (1) MXPA02005343A (uk)
MY (1) MY128765A (uk)
NO (1) NO324043B1 (uk)
NZ (1) NZ518280A (uk)
PA (1) PA8507601A1 (uk)
PE (1) PE20010899A1 (uk)
PL (1) PL201784B1 (uk)
RS (1) RS50800B (uk)
SI (1) SI1235825T1 (uk)
SK (1) SK286773B6 (uk)
SV (1) SV2002000232A (uk)
TN (1) TNSN00228A1 (uk)
TR (1) TR200201430T2 (uk)
TW (1) TWI258475B (uk)
UA (1) UA75055C2 (uk)
WO (1) WO2001040217A1 (uk)
ZA (1) ZA200204244B (uk)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
EP1506962B1 (en) 2000-10-20 2008-07-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic heterocycles
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2003080580A2 (en) 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
WO2003105850A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
PA8580301A1 (es) 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
KR100787649B1 (ko) * 2003-06-24 2007-12-21 화이자 프로덕츠 인크. 1-[(벤조이미다졸-1-일)퀴놀린-8-일]피페리딘-4-일아민유도체의 제조 방법
US8754238B2 (en) 2003-07-22 2014-06-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7521448B2 (en) * 2003-08-21 2009-04-21 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-Kit inhibitors
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
AU2011265309B2 (en) * 2003-11-21 2014-06-05 Array Biopharma, Inc. AKT protein kinase inhibitors
NZ590160A (en) 2003-11-21 2012-07-27 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS56037B1 (sr) 2004-06-24 2017-09-29 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2578066C (en) * 2004-08-26 2011-10-11 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
MX2007004183A (es) * 2004-10-07 2007-06-07 Pfizer Prod Inc Derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferacion.
EP2444419A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
JP5161777B2 (ja) 2005-09-07 2013-03-13 アムジェン フレモント インク． アクチビン受容体様キナーゼ−１に対するヒトモノクローナル抗体
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
UA91129C2 (uk) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Похідні циклоалкіламінокислот та фармацевтична композиція, що їх містить
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
NZ574580A (en) 2006-08-21 2011-12-22 Hoffmann La Roche Her2 tumor therapy with an anti-vegf antibody
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
JP5523107B2 (ja) * 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
JP2010522765A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
CN101679423A (zh) * 2007-04-03 2010-03-24 阵列生物制药公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
JP5688840B2 (ja) 2007-09-10 2015-03-25 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド 新規のＳｔａｔ３経路阻害剤及び癌幹細胞阻害剤
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010039825A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Array Biopharma Inc. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
DK2408750T3 (en) 2009-03-20 2015-10-05 Vertex Pharma PROCESS FOR THE PREPARATION modulators of cystic fibrosis -TRANSMEMBRANKONDUKTANSREGULATOR
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
BRPI1012892B8 (pt) 2009-06-12 2021-05-25 Abivax compostos de fórmula (i), como tal, composição farmacêutica que os compreende e seu uso no tratamento de hgps, progeria, desordem de charcot-marie-tooth, síndrome de werner, diabetes, osteoporose e envelhecimento da pele
CN102140099A (zh) * 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2547205B1 (en) 2010-03-19 2024-03-20 1Globe Biomedical Co., Ltd. Novel methods for targeting cancer stem cells
EP2565185A1 (en) * 2010-04-28 2013-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited [5,6]heterocyclic compound
AU2011254242B2 (en) 2010-05-17 2015-10-29 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
UY33924A (es) * 2011-02-25 2013-09-30 Array Biopharma Inc Compuestos de triazolopiridina como inhibidores de cinasa pim
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
UA111382C2 (uk) * 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
CA2864484C (en) * 2012-02-17 2019-07-02 Siga Technologies, Inc. Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
BR112014021090B1 (pt) 2012-02-27 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP6407504B2 (ja) 2012-09-21 2018-10-17 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 恒常的に活性であるリン酸化型ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
TWI599356B (zh) 2012-09-26 2017-09-21 安羅格製藥有限責任公司 抑制突變型ｃ－ｋｉｔ的方法
US11642340B2 (en) 2012-09-26 2023-05-09 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
US10835525B2 (en) 2012-09-26 2020-11-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
CA2889866A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
BR112015025347A2 (pt) 2013-04-09 2017-07-18 Boston Biomedical Inc 2-acetil-nafto [2-3-b] furan-4,9-diona para uso no tratamento do câncer
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
BR112016000127B1 (pt) 2013-07-05 2022-02-15 Abivax Compostos bicíclicos úteis para tratar doenças causadas por retrovírus
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
CN106660964B (zh) 2014-08-28 2021-09-03 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
KR20170122809A (ko) 2015-03-04 2017-11-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
RU2729936C2 (ru) 2015-06-16 2020-08-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противораковое средство
EP3322415A4 (en) 2015-07-15 2019-03-13 Axovant Sciences GmbH ARYLHERETOARYL UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONINERGIC RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF HALLUCINATIONS ASSOCIATED WITH NEURODEGENERATIVE DISEASE
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
US20180371551A1 (en) 2015-12-03 2018-12-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2018057808A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) * 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
PE20191238A1 (es) 2016-11-02 2019-09-11 Arog Pharmaceuticals Inc Crenolanib para tratar mutaciones asociadas con trastornos proliferativos con flt3 mutado
CA3045306A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
WO2018213424A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CN107382984B (zh) * 2017-08-24 2020-07-10 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的制备方法
CN107382983B (zh) * 2017-08-24 2020-08-07 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的合成方法
CN110840893A (zh) 2018-12-13 2020-02-28 安罗格制药有限责任公司 含克莱拉尼的药物组合物及其用途
US11471451B2 (en) 2019-08-19 2022-10-18 Arog Pharmaceuticals, Inc. Uses of crenolanib
CN117447376A (zh) * 2019-12-09 2024-01-26 苏州恩华生物医药科技有限公司 连双环结构sigma-1受体抑制剂
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US11713310B2 (en) 2020-07-20 2023-08-01 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders
CN113683594B (zh) * 2021-09-07 2022-12-27 曲靖师范学院 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用
JP2023063189A (ja) 2021-10-22 2023-05-09 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 以前の治療に対して再発性／不応性のｆｌｔ３突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2108120T3 (es) * 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5523408A (en) * 1994-03-25 1996-06-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
US6391874B1 (en) * 1996-07-13 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
PL331154A1 (en) * 1996-07-13 1999-06-21 Glaxo Group Ltd Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of proteinous tyrosine kinase
JP2001518470A (ja) 1997-09-26 2001-10-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成阻害剤
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
NO324043B1 (no) 2007-07-30
EE05350B1 (et) 2010-10-15
TWI258475B (en) 2006-07-21
ATE316528T1 (de) 2006-02-15
US7019147B1 (en) 2006-03-28
SV2002000232A (es) 2002-06-07
IL149841A0 (en) 2002-11-10
CO5251455A1 (es) 2003-02-28
PL355917A1 (en) 2004-05-31
MY128765A (en) 2007-02-28
NO20022556L (no) 2002-07-29
NZ518280A (en) 2004-05-28
GT200000198A (es) 2002-05-23
ZA200204244B (en) 2003-05-28
CA2392973C (en) 2007-05-15
DK1235825T3 (da) 2006-05-15
PE20010899A1 (es) 2001-09-05
HRP20020475A2 (en) 2005-10-31
EP1235825B1 (en) 2006-01-25
KR100479401B1 (ko) 2005-03-28
BG106812A (bg) 2003-01-31
CN1402721A (zh) 2003-03-12
EA200200509A1 (ru) 2002-10-31
CZ20021759A3 (cs) 2003-06-18
HU230829B1 (en) 2018-08-28
SI1235825T1 (sl) 2006-06-30
PA8507601A1 (es) 2003-02-14
AR026633A1 (es) 2003-02-19
HRP20020475B1 (en) 2007-06-30
CN101289442A (zh) 2008-10-22
DZ3327A1 (fr) 2001-06-07
CU23132A3 (es) 2006-05-22
IL149841A (en) 2008-07-08
AP2002002529A0 (en) 2002-06-30
AU782077B2 (en) 2005-06-30
AP1895A (en) 2008-10-08
GEP20033141B (en) 2003-12-25
BG65862B1 (bg) 2010-03-31
CR6643A (es) 2003-11-07
EE200200276A (et) 2003-06-16
DE60025747D1 (de) 2006-04-13
IS2209B (is) 2007-02-15
TR200201430T2 (tr) 2003-01-21
JP2003515603A (ja) 2003-05-07
MXPA02005343A (es) 2002-12-11
WO2001040217A1 (en) 2001-06-07
JP2007126468A (ja) 2007-05-24
HUP0203725A3 (en) 2004-05-28
EA005407B1 (ru) 2005-02-24
SK286773B6 (sk) 2009-05-07
HUP0203725A2 (hu) 2003-02-28
KR20020059827A (ko) 2002-07-13
TNSN00228A1 (fr) 2005-11-10
CZ300789B6 (cs) 2009-08-12
EP1235825A1 (en) 2002-09-04
IS6341A (is) 2002-04-12
PL201784B1 (pl) 2009-05-29
CA2392973A1 (en) 2001-06-07
SK7172002A3 (en) 2004-07-07
MA26847A1 (fr) 2004-12-20
JP4522635B2 (ja) 2010-08-11
ES2256052T3 (es) 2006-07-16
BR0015911A (pt) 2002-08-06
NO20022556D0 (no) 2002-05-29
RS50800B (sr) 2010-08-31
AU1048001A (en) 2001-06-12
YU30702A (sh) 2005-06-10
DE60025747T2 (de) 2006-08-31
EG24433A (en) 2009-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA75055C2 (uk) Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
EP2079736B1 (en) Substituted triazoles useful as axl inhibitors
CA2710234C (en) Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
CA2710046C (en) N3-heteroaryl substituted triazoles and n5-heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
KR101527661B1 (ko) 결정질 (ｒ)-(ｅ)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1ｈ-인다졸-3-일)비닐)-1ｈ-피라졸-1-일)에탄올 및 ｆｇｆｒ 억제제로서의 그의 용도
EP3935049A1 (en) Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
SK72996A3 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions on their base
UA76837C2 (uk) N3 алкіловані похідні бензімідазолу як інгібітори мек
CA3134261A1 (en) Heteroaryl derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
CA3025220A1 (en) Tricyclic heterocylic derivatives
CA3117319A1 (en) Fused bicyclic heterocycles as thereapeutic agents
WO2020235945A1 (ko) N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3122575A1 (en) Organophosphorus-substituted compounds as c-met inhibitors and therapeutic uses thereof
CN111377873A (zh) 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
JP2002322178A (ja) 二環式環基置換された４−アミノ−ピリドピリミジン誘導体
AU2016259396B2 (en) Substituted triazoles useful as Axl inhibitors
CN115960109A (zh) 稠环类shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用
CN116903613A (zh) 2-氧代喹唑啉并五元杂环衍生物、其制备方法及其应用
CA3205780A1 (en) Tetrahydrothienopyrimidinesulfonamide compounds
UA81915C2 (en) Novel venzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents