KR20020051675A

KR20020051675A - 4-페닐아미노티에노 [3,2-디] 피리미딘 유도체 및 이의제조방법

Info

Publication number: KR20020051675A
Application number: KR1020000081139A
Authority: KR
Inventors: 이상남; 송양헌
Original assignee: 이상남; 라이프테크놀러지(주)
Priority date: 2000-12-23
Filing date: 2000-12-23
Publication date: 2002-06-29

Abstract

본 발명은 4-페닐아미노티에노 [3,2-d] 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로는 사람의 암세포에서 발현되는 티로신 키나제를 억제하여 항암제로서 가능성이 기대되는 하기 화학식 4로 표시되는 4-페닐아미노티에노 [3,2-d] 피리미딘 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 4

여기서, R₁및 R₂는 서로 같거나 다르게 수소, 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알콕시기, 또는 할라이드 화합물이다.

Description

4-페닐아미노티에노 [3,2-디] 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법{4-phenylaminothiano [3,2-d] pyrimidine derivative and preparing method thereof}

본 발명은 4-페닐아미노티에노 [3,2-d] 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로는 사람의 암세포에서 발현되는 티로신 키나제를 억제하여 항암제로서 가능성이 기대되는 4-페닐아미노티에노 [3,2-d] 피리미딘 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.

최근에 상피 성장인자 리셉터(epidermal growth factor recepter)의 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 강력한 억제제(inhibitor)들이 광범위하게 연구되고 있다(참조: J. Med. Chem., 42, 1803(1999); J. Med. Chem., 41, 742(1998) 등). 상피 성장인자 리셉터는 사람의 암세포에서 발현되기 때문에 티로신 키나제의 억제제는 강력한 항암제로서 주목되고 있는 실정이다(참조: Exp. Opin. Thet. Pat., 8, 1599(1998)등). 예를 들면, 하기 화학식 1로 표시되는 4-페닐아미노퀴나졸린이나 하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 4-페닐아미노피리도 피리미딘 등은 이러한 목적으로 최근에 개발되었다(참조: J. Med. Chem., 40, 3915(1997) 등).

상기 식에서, R은 수소, 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알콕시기, 또는 할라이드 화합물이다.

한편, 메틸 3-아미노-2-티오펜카르복실레이트를 출발물질로 하여 4번 위치가 치환된 4-치환 아미노티에노 [3, 2-d] 피리미딘들의 합성이 전에 보고되었지만(참조: Tetrhedron, 27, 487(1971)), 그 합성방법은 효과적이지 못했고, 4-페닐아미노티에노 [3, 2-d] 피리미딘 유도체들의 합성은 아직 보고된바 없다.

실제로 4-페닐아미노티에노 [3, 2-d] 피리미딘 유도체를 합성하기 위해서 기존의 방법을 시도하였으나 원하는 화합물을 극히 미량밖에 얻을 수 없었다.

이에 본 발명에서는 이러한 항암제로서 가능성이 기대되는 4-페닐아미노티에노 [3, 2-d] 피리미딘 유도체들을 새롭게 합성하였고, 합성방법도 기존방법과 다른 효과적인 합성방법을 개발하였으며, 이 화합물들에 대한 물리적 성질을 조사하였다. 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 사람의 암세포에서 발현되는 티로신 키나제를 억제하여 항암제로서 가능성이 기대되는 4-페닐아미노티에노 [3,2-d] 피리미딘 유도체를 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 4-페닐아미노티에노 [3,2-d] 피리미딘 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 4-페닐아미노티에노 [3,2-d] 피리미딘 유도체는 하기 화학식 4로 표시된다.

본 발명의 다른 목적을 달성하기 위한 상기 화학식 4로 표시되는 4-페닐아미노티에노 [3,2-d] 피리미딘 유도체의 제조방법은 하기 화학식 5로 표시되는 3-아미노-2-카바모일티오펜과 포름산을 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염소화 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 4-클로로티에노 [3, 2-d] 피리미딘을 얻는 단계; 및 상기 화학식 7로 표시되는 4-클로로티에노 [3, 2-d] 피리미딘과 아닐린 유도체와 반응시키는 단계를 포함한다.

이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.

본 발명은 기존의 방법을 개선하여 새로운 4-페닐아미노티에노 [3, 2-d] 피리미딘 유도체를 효과적으로 합성할 수 있었다. 즉, 하기 반응식 1로 부터 알 수 있는 바와 같이, 화학식 5로 표시되는 3-아미노-2-카바모일티오펜과 과량의 포름산을 반응시키면 고리화 반응을 일으켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 그 다음, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 과량의 염소화합물로 염소화 반응시키면 화학식 7로 표시되는 4-클로로티에노 [3, 2-d] 피리미딘을 얻는다. 이를 아닐린 유도체와 연속적으로 반응시키면 본 발명의 4-페닐아미노티에노 [3,2-d] 피리미딘 유도체를 매우 우수한 수율로 짧은 시간 내에 합성할 수 있다. 이때의 반응조건은 알코올이나 일반적인 유기용매 또는 그들의 혼합용매에서 1 내지 24시간 환류하여 4-페닐아미노티에노 [3, 2-d] 피리미딘 유도체를 제조한다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 서로 같거나 다르게 수소, 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알콕시기, 또는 할라이드 화합물이다.

본 발명의 화합물에 사용되는 상기 할라이드 화합물은 Cl, Br, I, F 등이 있다.

전술한 바와 같이, 상기 화학식 4로 표시되는 4-페닐아미노티에노 [3, 2-d] 피리미딘 유도체는 사람의 암세포에서 발현되는 티로신 키나제를 억제하여 항암제로서 사용이 가능하다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.

제조예 1

상기 화학식 6으로 표시되는 디티에노 [3, 2-d]피리미딘-4(3H)-온의 합성

상기 화학식 5로 표시되는 3-아미노-2-카바모일티오펜과 과량의 포름알데히드를 끓는점에서 4시간 가열하여 축합반응에 의해 티에노 [3, 2-d]피리미딘-4(3H)-온을 얻었다.

녹는점(mp): 222-223℃, 수율: 90%

제조예 2

상기 화학식 7로 표시되는 4-클로르티에노 [3, 2-d] 피리미딘의 합성

제조예 1에서 얻은 티에노 [3, 2-d]피리미딘-4(3H)-온과 과량의 POCl₃를 2시간 반응시켜 4-클로르티에노 [3, 2-d] 피리미딘을 얻고, 처리하여 정량적인 4-클로르티에노 [3, 2-d] 피리미딘을 얻었다.

녹는점(mp): 123-124℃, 수율: 90%

실시예 1

하기 화학식 4a로 표시되는 4-(3'-브로모페닐아미노)티에노 [3, 2-d]피리미딘의 합성

2-프로판올/THF/HCI(소량)으로 형성된 용매안에 제조예 2에서 얻은 4-클로르티에노 [3, 2-d] 피리미딘 450㎎ (2.64 mmol)과 아닐린 유도체로 3-브로모아닐린 516㎎(3.0 mmol)을 가한 후 환류시켰다. TLC로 반응의 진행 정도를 확인하면서 조사하였다. 반응이 끝난 후 반응액을 농축하고 다시 소량의 에틸 아세테이트로 녹인 후 탄산수로칼슘 용액과 에틸 아세테이트 용액에 분산시켰다. 유기용매 층을 농축하고 실리카겔을 이용하여 크로마토그래피를 실시한 후 최종 생성물(화학식 4a)를 743㎎(92%) 에탄올에서 생성물을 재결정하여 프리즘 모양의 순수한 물질을 얻었다.

녹는점(mp): 201∼202℃, 수율: 92%

H⁺NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ9.80(s,1H), 8.64(s,1H), 8.24(d,1H), 8.18(s,1H), 7.82(dd,1H), 7.48(d,1H), 7.30(t,1H), 7.25(dd,1H), MS(m/z) 306

실시예 2∼9

4-페닐아미노티에노 [3, 2-d]피리미딘 유도체의 합성

상기 실시예 1에서 아닐린 유도체를 하기 표 1에 기재된 R로 특정한 것을 제외하고는 동일하게 실시하였고, 그 결과 또한 하기 표 1에 기재하였다.

4-페닐아미노티에노 [3, 2-d]피리미딘 유도체

실시예	R	시간(h)	수율(%)	녹는점(℃)
2	H	5	88	186∼187
3	2'-CH₃	5	90	220∼221
4	4'-Cl	3	95	101∼102
5	3'-I	3	85	139∼140
6	4'-OMe	5	91	155∼156
7	3',5'-diCl	3	92	167∼168
8	2',6'-diEt	5	90	65∼66
9	4'-iPr	4	88	121∼122

전술한 바와 같이, 본 발명은 항암제로서 가능성이 기대되는 4-페닐아미노티에노 [3, 2-d] 피리미딘 유도체를 고수율로 제조할 수 있다.

Claims

하기 화학식 4로 표시되는 4-페닐아미노티에노 [3,2-d] 피리미딘 유도체.

화학식 4

여기서, R₁및 R₂는 서로 같거나 다르게 수소, 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알콕시기, 또는 할라이드 화합물이다.
하기 화학식 5로 표시되는 3-아미노-2-카바모일티오펜과 포름산을 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;

상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염소화 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 4-클로로티에노 [3, 2-d] 피리미딘을 얻는 단계; 및

상기 화학식 7로 표시되는 4-클로로티에노 [3, 2-d] 피리미딘과 아닐린 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 4로 표시되는 4-페닐아미노티에노 [3,2-d] 피리미딘 유도체의 제조방법.

화학식 5

화학식 6

화학식 7

화학식 4

여기서, R₁및 R₂는 서로 같거나 다르게 수소, 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알콕시기, 또는 할라이드 화합물이다.
제2항에 있어서, 상기 화학식 7로 표시되는 4-클로로티에노 [3, 2-d] 피리미딘과 아닐린 유도체와의 반응은 알코올, 유기용매 또는 이들의 혼합용매에서 1 내지 24시간 환류시키는 존건하에서 수행됨을 특징으로 하는 4-페닐아미노티에노 [3,2-d] 피리미딘 유도체의 제조방법.