ES2236481T3 - Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.

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ES2236481T3 ES02703127T ES02703127T ES2236481T3 ES 2236481 T3 ES2236481 T3 ES 2236481T3 ES 02703127 T ES02703127 T ES 02703127T ES 02703127 T ES02703127 T ES 02703127T ES 2236481 T3 ES2236481 T3 ES 2236481T3
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Abstract

El uso de una combinación farmacéutica que incluye cantidades terapéuticamente eficaces de (a) un compuesto de la fórmula (I) **(Fórmula)** y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, en donde R1 es Cl o Br; X es CH, N o CF; y Het es tiazol o furano; y (b) al menos un agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino, o vinorelbina; en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero.

Description

Combinación farmacéutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cáncer.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas y al uso en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer utilizando las mismas. Específicamente la invención se refiere a una combinación de uno entre varios derivados de quinazolina que son inhibidores de erb-B2 y/o EGFR y otros antineoplásicos seleccionados de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina así como al uso de la combinación en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
El tratamiento eficaz de desórdenes hiperproliferativos, que incluyen el cáncer, es un objetivo continuo en el campo de la oncología. Las proteína tirosina quinasas catalizan la fosforilación del crecimiento y diferenciación celular de residuos de tirosina específicos en diversas proteínas implicadas en la regulación del crecimiento y diferenciación celular. (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.I, 1993, 57-64; J.A Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Se ha demostrado que la activación inapropiada o incontrolada de muchas de tales quinasas, es decir, la actividad aberrante de proteina tirosina quinasas, por ejemplo por sobreexpresión o mutación, da por resultado crecimiento celular incontrolado.
La familia erbB de proteína tirosina quinasas es un grupo de tales quinasas que ha estado implicado en malignidades humanas. La actividad elevada de EGFr ha estado implicada, por ejemplo, en cánceres de células no pequeñas de pulmón, vejiga y cabeza y cuello, y aumentó la actividad de c-erbB-2 en cánceres de pecho, ovario, gástricos y pancreáticos. Por consiguiente, la inhibición de tales proteina tirosina quinasas debe proporcionar un tratamiento para desórdenes caracterizados por actividad aberrante de proteina quinasa de la familia erb.
La solicitud de patente internacional PCT/EP99/00048 presentada el 8 de Enero de 1999, y publicada como WO 99/35146 el 15 de Julio de 1999, discute PTKs (proteina tirosina quinasas) que incluyen PTKs de la familia erbB. Esta solicitud publicada describe compuestos heteroatómicos bicíclicos, que incluyen N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (4-(3-fluoro-benciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)-amina; (4-(3-fluoro-benciloxi)-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)quinazolin-4-il)-amina así como sus sales hidrocloruros. Estos compuestos muestran actividad inhibidora frente a las PTKs de la familia erbB.
La terapia de combinación se está haciendo rápidamente la norma en el tratamiento del cáncer, mejor que la excepción. Los oncólogos están buscando continuamente compuestos antineoplásicos que cuando se utilizan en combinación proporcionan un tratamiento más eficaz y/o intenso al individuo que sufre los efectos del cáncer. Típicamente, la terapia de combinación exitosa proporciona un efecto mejorado e incluso sinérgico con respecto a la monoterapia.
Los presentes inventores han identificado ahora combinaciones de agentes quimioterapéuticos que proporcionan mayor actividad con respecto a la monoterapia. En particular, combinaciones de fármacos múltiples que incluyen inhibidores de la familia erbB de las quinasas en combinación con otros agentes antineoplásicos seleccionados de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina.
Sumario de la invención
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer en un mamífero, que incluye administrar a dicho mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz de (a) un compuesto de fórmula I,
1
y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales,
en donde R_{1} es Cl o Br; X es CH, N o CF; y Het es tiazol o furano; y
(b) al menos un agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina.
En un segundo aspecto de la presente inención, se proporciona una combinación farmacéutica que incluye cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un compuesto de la fórmula I y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, y (b) al menos un agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina.
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una combinación farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de la fórmula I y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, y (b) al menos un agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para uso en la terapia.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa la actividad antitumoral en un modelo de ratón con xenoinjerto subcutáneo humano dosificada con un compuesto del Ejemplo 1 y carboplatino individualmente y en combinación frente a HN5 (línea tumoral de cabeza y cuello humanos).
La Figura 2 representa la actividad antitumoral en un modelo de ratón con xenoinjerto subcutáneo humano dosificada con un compuesto del Ejemplo 1 y paclitaxel (Taxol®) individualmente y en combinación frente a BT474 (línea tumoral de pecho humano).
La Figura 3 representa la actividad antitumoral en un modelo de ratón con xenoinjerto subcutáneo humano dosificada con un compuesto del Ejemplo 1 y paclitaxel individualmente y en combinación frente NCI H-322 (línea tumoral de pulmón humano).
Descripción detallada de la invencion
Como se usa aquí, la expresión "cantidad eficaz" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo explorado, por ejemplo por un investigador o clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, comparada con un correspondiente sujeto que no ha recibido tal cantidad, da por resultado un tratamiento mejorado, curación, prevención, o mejora de una enfermedad, desorden, o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o desorden. La expresión incluye también dentro de su alcance cantidades eficaces para intensificar la función fisiológica normal.
Como se usa aquí, la expresión "derivado fisiológicamente funcional" se refiere a cualquier derivado, farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de las fórmulas I, II, III, o IV, por ejemplo un éster o una amida, que por administración a un mamífero es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de las fórmulas I, II, III, o IV o un metabolito activo suyo. Tales derivados están claros para los expertos en la técnica, sin experimentación excesiva, y con referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice, que se incorpora aquí por referencia en la medida en que enseña derivados fisiológicamente funcionales.
Como se usa aquí, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula I, II, III, o IV o una sal o derivado fisiológicamente funcional del mismo) y un disolvente. Tales disolventes a propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferentemente el disolvente usado es un disolvente aceptable farmacéuticamente. Los ejemplos de disolventes adecuados aceptables farmacéuticamente incluyen agua, etanol y ácido acético. Muy preferentemente el disolvente usado es agua.
Los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV tienen la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo, y se entiende que tales formas polimorfas ("polimorfos") están dentro del alcance de las fórmulas I, II, III y IV. Generalmente puede ocurrir polimorfismo como una respuesta a cambios en la temperatura o presión o ambas y también puede originarse a partir de variaciones en el procedimiento de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por diversas características físicas conocidas en la técnica tales como patrones de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
Típicamente, las sales de los compuestos de las fórmulas I, II, III, o IV son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de las fórmulas I, II, III, o IV pueden comprender sales de adición ácida derivadas de un nitrógeno sobre un sustituyente en el compuesto de la fórmula I, II, III, o IV. Las sales representativas incluyen las sales siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, arsanilato de glicolilo, resorcinato de hexilo, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poli(galacturonato), potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y ditosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, que no son aceptables farmacéuticamente, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de esta invención y éstas forman un aspecto adicional de la invención. Además, tales sales puede estar en forma anhidra o hidratada. En una realización, el compuesto de las fórmulas I, II, III, o IV es una sal hidrocloruro o ditosilato, preferentemente una sal ditosilato, más preferentemente el monohidrato de la sal ditosilato.
La cadena lateral CH_{3}SO_{2}CH_{2}CH_{2}NHCH_{2} de los compuestos de las fórmulas I, II, III, o IV se puede unir a cualquier posición adecuada del grupo Het. Similarmente, el grupo fenilo del núcleo de quinazolina puede estar unido a cualquier posición adecuada del grupo Het.
Como se ha descrito anteriormente, se proporciona el uso en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer, que incluye administrar terapéuticamente cantidades eficaces de un compuesto de la fórmula I y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina. El compuesto de la fórmula I y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales son como se han definido anteriormente, es decir, R_{1} es Cl o Br; X es CH, N, o CF; y Het es tiazol o furano.
Se ha de entender que la referencia a compuestos de la fórmula I anterior y de la II, III y IV siguientes alude a compuestos dentro del alcance de estas fórmulas como se ha definido anteriormente a menos que se limite específicamente en la subsiguiente referencia a tal fórmula con respecto a R_{1}, Het y X. Se entiende también que las realizaciones de la presente invención descritas aquí, que incluyen usos y composiciones, son aplicables a no solamente la fórmula I, sino a la fórmula II, III, o IV, a menos que se establezca específicamente de otro modo.
En una realización, R_{1} es Cl; X es CH; y Het es furano, preferentemente un compuesto de la fórmula II y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales.
2
El compuesto de la fórmula II tiene el nombre químico N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(meta-
nosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina.
En otra realización, R_{1} es Cl; X es CH; y Het es tiazol, preferentemente un compuesto de la fórmula III y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales.
3
El compuesto de la fórmula III es (4-(3-fluoro-benciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina.
En una realización adicional, R_{1} es Br; X es CH; y Het es furano, preferentemente un compuesto de la fórmula IV y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales.
4
El compuesto de la fórmula IV es (4-(3-fluoro-benciloxi)-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)quinazolin-4-il)-amina.
Típicamente, en el tratamiento del cáncer de la presente invención se puede utilizar el agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina que tiene actividad frente a un tumor susceptible que está siendo tratado.
Paclitaxel, 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster de 5\beta,20-epoxi-1,2\alpha,4,7\beta,10\beta,13\alpha-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina, es un producto natural diterpénico aislado del árbol de tejo Taxus brevifolia del Pacífico y está disponible comercialmente como una disolución inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia taxano de terpenos. Se aisló por primera vez en 1971 por Wani y col. J. Am. Chem. Soc., 93:2325, 1971), que caracterizaron su estructura por métodos químicos y cristalográficos de rayos X. Un mecanismo para su actividad se refiere a la capacidad de paclitaxel para unirse a tubulina, inhibiendo con ello el crecimiento celular del cáncer. Schiff y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff y col., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol.. Chem., 256:10435-10441 (1981). Para una revisión de las síntesis y actividad anticancerígena de algunos derivados de paclitaxel ver: D.G.I. Kingston y col., Studies in Organic Chemistry vol. 26, titulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Ámsterdam, 1986) pp 219-235.
Se ha aprobado Paclitaxel para uso clínico en el tratamiento de cáncer refractario de ovario en los Estados Unidos (Markman y col., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire y col., Ann. Intern. Med., 111:273, 1989) y para el tratamiento del cáncer de pecho (Holmes y col., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991). Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasmas en la piel (Einzig y col., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y carcinomas de cabeza y cuello (Forastire y col., Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de enfermedad renal poliquística (Woo y col., Nature, 368:750, 1994), cáncer de pulmón y malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel da por resultado supresión de médula ósea (múltiples linajes celulares, Ignoff, R.J. y col., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada con la duración de dosificación por encima de una concentración umbral (50 nM) (Kearns, C.M. y col., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995).
La vinorelbina, 3',4'-didehidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [sal (1:2) de R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanodioato], disponible comercialmente como una disolución inyectable de tartrato de vinorelbina [NAVELBINE®], es un alcaloide de la vinca semisintético. Se indica vinorelbina como un agente solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, tales como cisplatino, en el tratamiento de diversos tumores sólidos, en particular cánceres de células no pequeñas de pulmón, avanzado de pecho, y de próstata refractario a hormonas. La mielosupresión es el efecto secundario más corriente limitante de la dosis de la vinorelbina.
El carboplatino, diamino [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O'] platino está disponible comercialmente como PARAPLATIN® como una disolución inyectable. El carboplatino se indica fundamentalmente en el tratamiento de primera y segunda línea de carcinoma de ovario avanzado. La supresión de la médula ósea es la toxicidad que limita la dosis de carboplatino.
En una realización más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula I y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico que se selecciona del grupo consistente en paclitaxel, carboplatino, o vinorelbina en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula I y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico, que es carboplatino, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula I y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico, que es vinorelbina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización lo más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula I y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico, que es paclitaxel, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula II y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico que se selecciona del grupo consistente en paclitaxel, carboplatino, o vinorelbina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula II y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico, que es carboplatino, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula II y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico, que es vinorelbina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización lo más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula II y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico, que es paclitaxel, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula III y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico que se selecciona del grupo consistente en paclitaxel, carboplatino, o vinorelbina en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula III y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico, que es carboplatino, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula III y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico, que es vinorelbina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización lo más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula III y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico, que es paclitaxel, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula IV y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico que se selecciona del grupo consistente en paclitaxel, carboplatino, o vinorelbina en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula IV y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico, que es carboplatino, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula IV y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico, que es vinorelbina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En una realización lo más preferida, la invención reivindicada incluye el uso de un compuesto de la fórmula IV y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico, que es paclitaxel, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la fórmula I, incluyendo compuestos de las fórmulas II, III, y IV, o sus sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales y el, al menos un, agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina, se pueden usar en combinación simultánea o secuencialmente en cualquier combinación apropiada terapéuticamente. La combinación se puede usar en combinación de acuerdo con la invención por administración simultánea en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas que incluyen cada una uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación se puede administrar separadamente de una manera secuencial en la que una se administra primero y la otra en segundo lugar o viceversa. Tal administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o remota en el tiempo.
El tratamiento del cáncer usado en la presente invención puede incluir también la administración de al menos una terapia adicional de tratamiento del cáncer en combinación simultánea o secuencialmente en cualquier combinación terapéuticamente apropiada con las combinaciones de la presente invención. La terapia adicional de tratamiento del cáncer puede incluir terapia de radiación, terapia quirúrgica y/o al menos una terapia adicional quimioterapéutica que incluye administración de al menos un agente adicional antineoplásico.
Como se ha descrito anteriormente, en la presente invención se proporciona una combinación farmacéutica que incluye compuestos de la fórmula I, incluyendo compuestos de las fórmulas II, III, IV, o sus sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina. Tales compuestos de las fórmulas I, II, III, y IV y al menos un agente antineoplásico son como se han descrito anteriormente y se pueden utilizar en cualquiera de las combinaciones descritas anteriormente en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer de acuerdo con la invención.
Aunque es posible que, para el uso en terapia, se pueden administrar como producto químico en bruto cantidades eficaces de compuestos de las fórmulas I, II, III, IV así como sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales y al menos un agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina, es posible presentar el principio activo como una composición farmacéutica. Como se ha indicado anteriormente, tales elementos de la combinación farmacéutica utilizada se pueden presentar en composiciones farmacéuticas separadas o formuladas conjuntamente en una formulación farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona además una combinación de composiciones farmacéuticas, una de las cuales incluye cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluentes, o excipientes, y una composición farmacéutica que contiene al menos un agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluentes, o excipientes.
Alternativamente, se proporciona una composición farmacéutica que incluye cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de la fórmula I y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales, y al menos un agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina, y uno o más vehículos, diluentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I, incluyendo compuestos de las fórmulas II, III, y IV, y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, y al menos un agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina son como se han descrito anteriormente y se pueden utilizar en cualquiera de las combinaciones descritas anteriormente en el método de tratar el cáncer, de la presente invención.
El(los) vehículo(s), diluente(s) o excipiente(s) deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreos a su receptor. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se ha proporcionado también un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la fórmula I, o sus sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales, y/o al menos un agente antineoplásico, seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina, con uno o más vehículos, diluentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los componentes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular para administración por una ruta, y la ruta apropiada dependerá del cáncer específico que está siendo tratado así como de los sujetos a tratar. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas incluyen las de para administración oral, rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual y transdérmica), vaginal o parenteral (que incluye intramuscular, subcutánea, intravenosa, y directamente en el tejido afectado), o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Las formulaciones, cuando son apropiadas, se pueden presentar convenientemente en unidades de dosificación discretas y se pueden preparar por cualquiera de los métodos muy conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para administración oral en la forma de un comprimido o cápsula el fármaco componente activo se puede combinar con un vehículo inerte oral, no tóxico aceptable farmacéuticamente tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico, triturado similarmente, tal como un carbohidrato comestible, como por ejemplo almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla en polvo como se ha descrito anteriormente, y rellenando las vainas de gelatina. Antes de la operación de relleno se pueden añadir a la mezcla de polvo deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato magnésico, estearato cálcico o poli(etilenglicol) sólido. Se puede añadir también un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o necesite, también se pueden incorporar a la mezcla agentes adecuados aglutinantes, lubricantes, disgregantes y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, poli(etilenglicol), ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o formando lingotes, añadiendo un lubricante y disgregando y prensando en comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, pulverizado adecuadamente, con un diluente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o poli(vinilpirrolidona), un retardador de disolución tal como parafina, un acelerador de reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular humedeciendo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o disoluciones de materiales celulósicos o polímeros y forzando a través de un tamiz. Como una alternativa a granular, la mezcla en polvo se puede dirigir a través de la máquina de comprimidos y el resultado es lingotes formados imperfectamente, rotos en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar, para prevenir adherencia a las matrices que forman los comprimidos, por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente invención se pueden combinar también con un vehículo inerte de fluencia libre y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o formación de lingotes. Se puede proporcionar un revestimiento protector claro u opaco que consiste en un revestimiento sellante de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polímero y un revestimiento de cera pulido. Se puede añadir materia colorante a estos revestimientos para distinguir dosificaciones unitarias
diferentes.
Se pueden preparar en forma de unidades de dosificación fluidos orales tales como disoluciones, jarabes y elixires de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes disolviendo el compuesto en una disolución acuosa aromatizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Se pueden formular suspensiones dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Se pueden añadir también solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de poli(oxietileno) y sorbitol, agentes conservantes, aditivo aromatizante tal como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea conveniente, se pueden microencapsular formulaciones de unidades de dosificación para administración oral. La formulación se puede preparar también para prolongar o sostener la liberación, como por ejemplo revistiendo o embutiendo material de partículas en polímeros, cera o similares.
Los componentes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar también en la forma de sistemas de liberación mediante liposomas tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los componentes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden liberar también por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que las moléculas de los compuestos están copuladas. Los compuestos se pueden copular también con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir poli(vinilpirrolidona), copolímero de pirano, poli(hidroxipropilmetacrilamida-fenol), poli(hidroxietilaspartamidafenol), o poli(óxido de etileno)poli(lisina) sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos se pueden copular a una clase de polímeros biodegradables útiles para realizar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo poli(ácido láctico), poli(epsiloncaprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques de hidrogeles reticulados o
anfipáticos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos destinados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo prolongado de tiempo. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede liberar del parche por iontoforesis como se ha descrito en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, atomizadores, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo se puede usar con una base de parafina o pomada miscible con agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas para el ojo incluyen colorios en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas, tabletas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en donde el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso, que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micras, que se administra de la manera en que se toma la inhalación, es decir, por inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente del polvo mantenido junto a la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el vehículo es un líquido, para administración como un líquido atomizado nasal o como gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por inhalación incluyen polvos en partículas finas o nieblas, que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal se pueden presentar como formulaciones en pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen disoluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensiones y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en envases de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado de secado por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Se pueden preparar disoluciones y suspensiones provisionales inyectables a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Se debe entender que además de los ingredientes anteriores particularmente mencionados, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo las adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de los componentes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención dependerá de un número de factores que incluyen, pero no están limitados a, la edad y peso del mamífero, el desorden preciso que exige tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, y en última instancia será a discreción del médico o veterinario asistente. Típicamente, los componentes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se darán para tratamiento en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día, y más usualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Pueden ser dosificaciones diarias aceptables desde alrededor de 0,1 a alrededor de 1.000 mg/día, y preferentemente desde alrededor de 0,1 a alrededor de 100 mg/día.
Las combinaciones y composiciones farmacéuticas, que incluyen compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales y al menos un angente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino o vinorelbina descrito anteriormente, son útiles en la terapia y en la preparación de medicamentos para tratar el cáncer en un mamífero.
En una realización, el mamífero en los usos de la presente invención es un humano.
Los ejemplos siguientes están destinados para ilustración solamente y no deseados para limitar el alcance de la invención de cualquier modo. Los datos físicos dados para los compuestos ejemplificados son consistentes con la estructura asignada de estos compuestos.
Ejemplos
Los espectros de ^{1}H NMR se obtuvieron a 500 MHz en un espectrofotómetro Bruker AMX500, en un espectrofotómetro Bruker a 300 MHz, en un espectrofotómetro Bruker AC250 o Bruker AM250 a 250 MHz y en un espectrofotómetro Varian Unity Plus a 300 ó 400 MHz. Los valores de J se dan en Hz. Los espectros de masas se obtuvieron en uno de los siguientes instrumentos: espectrómetro de masas VG Micromass Platform (electroatomizador positivo o negativo), HP5989A Engine (termoatomizador positivo) o Finnigan-MAT LCQ (trampa iónica). Se usó cromatografía en capa fina (tlc) para verificar la pureza de algunos productos intermedios que no pudieron aislarse o que eran demasiado inestables para su completa caracterización, y para seguir el curso de las reacciones. A menos que se exprese de otra manera, esto se hizo usando gel de sílice. (Merck Silica Gel 60 F254).
La base libre, sales de HCl, y sales de ditosilato de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), y (IV) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la solicitud de patente internacional No. PCT/EP99/00048, presentada el 8 de Enero, 1999, y publicada como WO 99/35146 el 15 de Julio de 1999, y de la solicitud copendiente provisional de U.S. 60/215,508 presentada el 30 de Junio, 2000. Tales solicitudes se incorporan aquí por referencia en la medida en que enseñan la preparación de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), y (IV) y sus sales. Se describen nuevamente aquí algunos de tales procedimientos así como variaciones y procedimientos adicionales.
Procedimientos Generales (A) Reacción de una amina con una especie bicíclica que contiene un anillo de 4-cloropirimidina o 4-cloropiridina
La especie bicíclica opcionalmente sustituida y la amina especificada se mezclaron en un disolvente apropiado (típicamente acetonitrilo a menos que se especifique de otro modo, aunque se puede usar también etanol, 2-propanol o DMSO), y se calentaron a reflujo. Cuando se completó la reacción (examinada por tlc), la mezcla de reacción se dejó enfriar. La suspensión resultante se diluyó, por ejemplo con acetona, y el sólido se recogió por filtración, lavando por ejemplo con acetona en exceso, y se secó a 60ºC a vacío, dando el producto como la sal hidrocloruro. Si se requería la base libre (por ejemplo para reacción adicional), ésta se obtuvo por tratamiento con una base, por ejemplo trietilamina; la purificación por cromatografía se realizó después si se necesitaba.
(B) Reacción de un producto del procedimiento (A) con un reactivo de heteroarilestaño
Una mezcla agitada del producto de (A), (que contenía un grupo eliminable adecuado tal como cloro, bromo, yodo o triflato), un heteroarilestannano y un catalizador de paladio adecuado tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o cloruro de 1,4-bis(difenilfosfino)butano paladio (II) (preparado como se describe en C.E. Housecroft y col., Inorg. Chem., (1991), 30(1), 125-130), junto con otros aditivos apropiados (tales como diisopropiletilamina o cloruro de litio), se calentaron a reflujo en dioxano seco u otro disolvente adecuado seco (por ejemplo DMF) bajo nitrógeno hasta que la reacción se completó. La mezcla resultante se purificó en general por cromatografía sobre sílice.
(C) Separación de un grupo 1,3-dioxolan-2-ilo protector para liberar un aldehido
El compuesto que contenía el grupo 1,3-dioxolan-2-ilo se suspendió en un disolvente apropiado, por ejemplo THF, y se trató con ácido clorhídrico, bien como una disolución acuosa (por ejemplo 2 N) o como una disolución en dioxano (por ejemplo 4 molar) y se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se consideró completa (por ejemplo por análisis de tlc o LC/MS). Generalmente la mezcla se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el aldehido.
(D) Reacción de un aldehido con una amina por aminación reductora
Un aldehido (tal como el producto de C) y la amina primaria o secundaria requerida se agitaron conjuntamente en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) que contenía ácido acético glacial (también pueden estar presentes tamices moleculares 4A) durante aproximadamente 1 h. Se añadió después un agente reductor adecuado, tal como borohidruro (triacetoxi) sódico, agitando continuamente bajo nitrógeno hasta que la reacción se completó (evaluada por hplc o tlc). La mezcla resultante se lavó con un disolución básica acuosa (por ejemplo, carbonato sódico o potásico) y se extrajo con un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano. La fase orgánica seca se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna o por cartucho Bond Elut^{TM}. Si se deseaba, el material aislado se convertía después en la sal hidrocloruro, por ejemplo por tratamiento con cloruro de hidrógeno vaporoso.
Ejemplo 1 Preparación de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}-metil)-2-furil]-4-quinazolinamina y sus sales dihidrocloruro y ditosilato
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(a) Preparación de 4-hidroxi-7-yodoquinazolina
Se combinaron ácido 5-yodoantranílico (25 g) y formamida (200 mL) y se calentaron a 190ºC durante 2 horas. Después de 15 minutos la reacción pareció disolverse completamente. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (500 mL) y se dejó estar durante 1-2 horas. El producto deseado se recogió por filtración.
(b) Preparación de 4-cloro-7-yodoquinazolina
Se trató 7-yodoquinazolin-4-ona (0,46 g) con oxicloruro de fósforo (5 ml) a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se enfrió, evaporó y repartió entre carbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se secó y concentró a vacío para dar el compuesto del título (0,43 g); m/z (M+1+) 291.
(c) 4-(3-fluorobenciloxi)-3-cloronitrobenceno
Se combinaron 2-cloro-4-nitrofenol (9,02 g, 52 mmol), bromuro de 3-fluorobencilo (9,85 g, 52 mmol) y acetonitrilo (90 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió carbonato potásico (7,9 g, 57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 horas y se enfrió después a temperatura ambiente. Tras enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con éter dietílico para producir el producto deseado (13,98 g, 95% de rendimiento). [Sistema de TLC = EtOAc:Hexanos 1:1, R_{f} = 0,76].
(d) Preparación de 4-(3-fluorobenciloxi)-3-cloroanilina
Un matraz Parr Shaker se cargó bajo nitrógeno con Pt/C al 5% (135 mg) y etanol (180 mL) y se añadió 4-(3-fluorobenciloxi)-3-cloronitrobenceno (13,5 g). La vasija de la reacción se colocó en un Parr Shaker Apparatus bajo 17.575 kg/m^{2} de H_{2} durante 50 minutos. El catalizador se separó después por filtración a través de Celite y el filtrado se concentró para dar un sólido ligeramente gris. El filtrado se tritutó con éter dietílico y los sólidos se recogieron por filtración (12,05 g, rendimiento de \sim100%).
(e) 6-yodo-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-quinazolin-4il)amina
Se combinaron 4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-amina (12,3 g, 49 mmol), 4-cloro-6-yodoquinazolina (14,2 g, 49 mmol) e isopropanol (250 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 3,5 horas. El resulante producto sólido amarillo brillante se recogió por filtración (25,5 g, 96% de rendimiento). ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 9,83 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,20-7,33 (m, 3H); 7,15 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); MS m/z 506 (M+1).
(f) Preparación de 5-(4-{3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino}-6-quinazolinil)-furan-2-carbaldehido
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento B seguido por el procedimiento C a partir de 6-yodo-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-quinazolin-4il)amina (1,0 g, 1,82 mmol) y (1,3 dioxolan-2-il)-2-(tributilestannil)furano (11,17 g, 2,73 mmol). ^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d6) \delta 12,05 (s, 1H); 9,68 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,53 (d, 1H); 7,99 (D, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,40-7,30 (M, 3H); 7,19 (m, 1H); 5,31 (s, 2H); MS m/z 472 (M+H).
(g) Preparación de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento D como sigue. El 5-(4-{3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino}-6-quinazolinil)-furan-2-carbaldehido (12,58 g, 24,7 mmol) se añadió a una disolución de 2-metanosulfonil-etilamina (4,55 g, 37,0 mmol) y trietilamina (2,0 ml, 27,2 mmol) en 125 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de metanol. Tras agitar durante 3 horas, la disolución se enfrió en un baño de hielo y se añadió borohidruro sódico (2,42 g, 64,0 mmol) en cinco porciones a lo largo de un periodo de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se extinguió con la adición, gota a gota, de 250 ml de agua. La disolución se concentró a vacío para separar los disolventes orgánicos y la disolución aceitosa residual se extrajo con 1 l de acetato de etilo. La disolución orgánica se lavó con hidróxido sódico 1 M y salmuera y después se secó con sulfato sódico. La disolución se concentró a vacío a un volumen muy pequeño y el sólido cristalizó. La suspensión se filtró con un volumen pequeño de acetato de etilo, se lavó con éter y se secó en un horno a vacío a 65ºC para dar 10,0 g (70%) de base libre como un sólido blanco grisáceo. ^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d6) \delta 9,60 (bs, 1H); 9,32 (bs, 1H); 8,82 (bs, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,34-7,23 (m, 4H); 7,17 (m, 1H); 6,83 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,40 (m, 2H, oscurecido por pico del agua); 3,12 (s, 3H); MS m/z 581 (M+H^{+}).
(h) Preparación de tosilato de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino]-6-quinazolinil)-furan-2-carbaldehido
Un matraz de 2 litros con fondo redondo y 3 bocas equipado con un agitador mecánico se cargó con 74,95 g de la sal de HCl de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino]-6-quinazolinil)-furan-2-carbaldehido (preparada de acuerdo con el procedimiento D y Ejemplos 1 (a)-(g)), y 749,5 mL de THF. A esta suspensión se cargaron 84,45 mL de NaOH 2 M y los productos reaccionantes se agitaron durante 30 minutos. Se separaron las capas y después la capa orgánica se lavó con 160 mL de H_{2}O. Con la capa orgánica se formó una suspensión con 3,75 gramos de Darco G60 y se filtró a través de celita. El filtrado se recogió y se añadió lentamente a 33,54 gramos de ácido toluenosulfónico monohidrato con agitación rápida. Los sólidos precipitaron lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se filtró y se cogió seca con un obstáculo de caucho, después se secó a vacío a 50ºC durante una noche. El rendimiento de tosilato de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino]-6-quinazolinil)-furan-2-carbaldehido fue 84,25 gramos (88,8%).
(i) Preparación de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino} metil)-2-furil]-4-quinazolinamina anhidro
A un reactor de 20 L se añadieron 13,3 vol de THF seguido por 0,62 pesos (2,93 mol) de NaBH(OAc)_{3}. El reactor de 20 L se preparó para mantener los contenidos a 20ºC. Un segundo reactor de 20 L se cargó con 1.000 gramos (1,55 mol) de tosilato de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino]-6-quinazolinil)-furan-2-carbaldehido preparado por el procedimiento del Ejemplo 1, y 6,7 vol de THF. A la disolución en THF de tosilato de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino]-6-quinazolinil)-furan-2-carbaldehido se añadieron 0,325 vol (1,86 mol) de diisopropiletilamina seguido por 0,32 pesos de 2-(metilsulfona)etilamina (321 g, 2,6 mol) y 0,15 vol de IPA. Después de 1 hora, la disolución preformada de imina/TFH se transfirió por vacío a la suspensión agitada de NaBH(OAc)_{3} en el primer reactor de 20 L durante 10 minutos. Después de 90 minutos, se añadieron 4 vol de NaOH 5 N durante 40 minutos por la vía de una bomba. La disolución se dejó agitar durante 15 minutos, tras lo cual se apagó el agitador y las capas se dejaron separar. La capa acuosa se sacó del fondo del reactor y la capa orgánica se transfirió al reactor de 20 L vacío a través de una manga de transferencia, con camisa de acero inoxidable forrada de teflón, equipada con un filtro en linea de 0,45 \mum. A esta disolución se añadió una disolución en 2 vol de THF de 4 pesos (1.180 g, 6,2 mol) de ácido p-toluenosulfónico monohidrato durante 5 minutos. Se observó aparecer un precipitado amarillento de la disolución y ésta se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se sacó del fondo del reactor y se filtró a través de un filtro de cerámica forrado con papel. La torta amarilla del filtro se lavó con 1 vol de una disolución de THF/agua 95:5 y se dejó secar al aire durante una noche. Tras secado por aspiración durante 12 horas la torta amarilla del filtro se transfirió a dos bandejas de vidrio y se colocó en el horno de secado (42ºC) bajo vacío en la cavidad (457,2 mm Hg) con una purga de nitrógeno. Las dos bandejas de vidrio se separaron del horno y se dejaron enfriar a temperatura ambiente, y en consecuencia se tomaron muestras. El rendimiento aislado de ditosilato (anhidro) de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2--(metano-sulfonil)etil]amino}metil-2-furil]-4-quinazolinamina fue 1.264 gramos (1,3 pesos, 88%; 1.443 g de Th) y fue un sólido amarillo.
Aproximadamente 50 mg del producto se transfirieron a un Karl Fisher Volumetric Moisture Apparatus (modelo DL35, Mettler, Hightstwon, NJ), que se manejó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se determinó que el contenido en agua del producto anhidro era 0,31%.
(j) Preparación de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino} metil)-2-furil]-4-quinazolilamina monohidrato (forma monohidrato del compuesto de la fórmula II)
Un reactor de 20 L se cargó con 1 peso (930 g, 1,0 mol) de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina anhidro preparado usando el procedimiento del Ejemplo 2. A esto se añadió 10 volúmenes de una disolución premezclada de THF:agua desionizada 8:2 y el reactor se calentó a 65ºC. La disolución completa se observó a 50ºC. La mezcla de reacción clara se transfirió a otro reactor de 20 L a través de una manga de transferencia con camisa de acero inoxidable que estaba equipada con un filtro de cartucho de 5,0 \mum en línea. El reactor de 20 L vacío y la linea del filtro se lavaron con 0,2 vol de la disolución premezclada de THF/agua desionizada 8:2. Se usó 1 vol adicional de disolución premezclada de THF:agua desionizada para lavar el material en la mezcla de reacción. El reactor de 20 L se calentó a \sim80ºC. La temperatura de la reacción se hizo descender a 55ºC durante 2 horas y después a 45ºC durante 10 horas. Después de 10 horas, la temperatura se ajustó a 25ºC y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos. El precipitado amarillo se sacó del fondo del reactor de 20 L a un filtro de cerámica forrado con papel. El caudal fue rápido y uniforme y el grado de filtrado muy bueno. La torta amarilla del filtro se lavó con 0,6 volúmenes de una disolución premezclada de THF:agua desionizada 8:2 y el sólido amarillo se secó al aire durante 4 horas y se colocó en una bandeja de vidrio. La bandeja de vidrio se colocó en un horno de vacío bajo vacío en la cavidad (\sim457,2 mm Hg) a 60ºC con una purga de nitrógeno durante 2 días. Tras la separación desde el horno, se tomaron en consecuencia muestras del material. El rendimiento fue 743 gramos (0,8 pesos, 80%; 930 g th) como un sólido cristalino amarillo brillante.
Aproximadamente 50 mg del producto se transfirieron a un Karl Fisher Volumetric Moisture Apparatus (modelo DL35, Mettler, Hightstown, NJ), que se manipuló de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se determinó que el contenido en agua del monohidrato era 1,99%, que está de acuerdo con el valor teórico de 1,92%.
Ejemplo 2 Preparación de (4-(3-fluoro-benciloxi-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfonil)-etilamino)-metil)-furan-2-il)-quinazolin-4-il)-amina y sus sales de dihidrocloruro y ditosilato 
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(a) Preparación de 2-bromo-4-nitrofenol
Se disolvió 2-bromo-4-nitroanisol (20 g, 0,086 mol) en DMF (414 mL) a temperatura ambiente N_{2}. Se añadió etiltiolato sódico (17,4 g, 0,207 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 115ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 mL) y HCl 1 M (ac., 200 mL). Se separaron las fases y el producto deseado se extrajo en NaOH 1 M (ac., 150 mL x 3). Los extractos acuosos básicos se combinaron y acidificaron usando HCl concentrado. El producto deseado se extrajo de la disolución ácida acuosa usando EtOAc (250 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. Los volátiles se separaron a vacío para dar un semisólido ligeramente marrón (9,8 g, 52% de rendimiento). ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 8,33 (m, 1H); 8,09 (m, 1H); 7,07 (d, 1H).
(b) Preparación de 2-bromo-1-(3-fluorobenciloxi)-4-nitrobenceno
Se combinaron 2-bromo-4-nitrofenol (4,86 g, 0,0223 mol), trifenilfosfina (7,6 g, 0,0290 mol), 3-fluorobencilalcohol (3,65 g, 0,0290 mol) y se disolvieron en THF (89 mL). La temperatura de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió DIAD (4,50 g, 0,0290 mol). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas antes de diluirla con agua (100 mL) y EtOAc (100 mL). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera, seguido por secado sobre sulfato sódico. Los volátiles se separaron a vacío y el semisólido residual se trató con éter dietílico. Los sólidos se separaron por filtración. Los volátiles del filtrado resultante se separaron a vacío y el material se purificó usando EtOAc:hexanos (90/10) en un sistema biotage LC para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (3,73 g, 68% de rendimiento). ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 8,43 (d, 1H); 8,26 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,17 (m, 1H); 5,39 (s, 2H).
(c) Preparación de 3-bromo-4-(3-fluorobenciloxi)-anilina
Bajo una capa de N_{2} se cargó Pt/C (5%, 0,37 g) en un Parr Shaker Flask. Se añadieron etanol (150 mL) y 2-bromo-1-(3-fluorobenciloxi)-4-nitrobenceno (3,73 g, 0,011 mol) y la mezcla de la reacción se colocó en un Parr Shaker Apparatus bajo 21.090 Kg/m^{2} de H_{2} durante 5 horas. La reacción se filtró a través de una masa de Celita para separar el catalizador y los volátiles se separaron del filtrado. El residuo se disolvió en el CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se trató con HCl concentrado (1 mL). El precipitado se recogió por filtración y se liberó de base usando bicarbonato sódico acuoso saturado (2,27 g, 67% de rendimiento). ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 7,4 (m, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,11 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 6,77 (m, 1H); 6,48 (m, 1H); 5,0 (s, 2H); 4,93 (bs, 2H).
(d) Preparación de 6-yodo-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-quinazolin-4-il)amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento A a partir de 3-bromo-4-(3-fluorobenciloxi)-anilina (0,79 g, 2,7 mmol) y 4-cloro-6-yodo-quinazolina (0,8 g, 2,7 mmol) ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 11,1 (bs, 1H); 9,10 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,33-7,26 (m, 3H); 7,16 (m, 1H); 5,28 (s, 2H).
(e) Preparación de 5-(4-(3-bromo-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino)-quinazolin-6-il)-furan-2-carbaldehido
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento B seguido por el procedimiento C a partir de 6-yodo-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-quinazolin-4-il)amina (1,0 g, 1,82 mmol) y (1,3 dioxolan-2-il)-2-(tributilestannil)furano (1,17 g, 2,73 mmol). ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 11,89 (bs, 1H); 9,66 (s, 1H); 9,41 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,49 (d 1H); 8,05 (m, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,16 (m, 1H); 5,29 (s, 2H).
(f) Preparación de dihidrocloruro de (4-(3-fluoro-benciloxi-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-quinazolin-4-il)-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento D a partir de una mezcla de 5-(4-(3-bromo-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino)-quinazolin-6-il)-furan-2-carbaldehido (0,623 g, 1,2 mmol) en dicloroetano (12 mL), trietilamina (0,167 mL), 1,2 mmol), ácido acético (0,216 mL, 3,6 mmol), y 2-metanosulfoniletilamina (0,447 g, 3,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente antes de añadir triacetoxiborohidruro sódico (0,5 g). Tras 0,5 horas de agitación, se añadió otra alícuota de triacetoxiborohidruro sódico (0,5 g) y la reacción se agitó 0,5 horas más. La reacción se extinguió por adición de una disolución saturada de bicarbonato sódico (ac., 50 mL). Se añadió EtOAc (50 mL) y las capas se separaron. Las orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. Los volátiles se separaron a vacío. La purificación del compuesto se realizó usando cromatografía en columna Biotage; eluentes: CH_{2}Cl_{2}, EtOH, Et3N (150:8:1). Las fracciones apropiadas se combinaron y los volátiles se separaron a vacío. El compuesto se cristalizó en EtOAc y Et_{2}O para dar un sólido amarillo. La sal hidrocloruro se produjo disolviendo el material en una cantidad mínima de EtOAc y añadiendo HCl 2 M en éter dietílico (0,5 mL) para dar un sólido amarillo oscuro (0,27 g, 35% de rendimiento). ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 11,70 (bs, 1H); 9,84 (bs, 2H); 9,59 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,31 (m, 4H); 7,16 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,12 (s, 3H).
(g) Preparación de ditosilato de (4-(3-fluoro-benciloxi)-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)quinazolin-4-il)-amina
La sal HCl de 5-(4-[3-bromo-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino]-6-quinazolinil)-furan-2-carbaldehido se prepara de acuerdo con el procedimiento D y Ejemplo 1(e), y se convierte en la sal tosilato de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1(h). El producto tosilato de carbaldehido resultante se usa para preparar el ditosilato de (4-(3-fluoro-benciloxi)-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)quinazolin-4-il)-amina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1(i).
Ejemplo 3 Preparación de (4-(3-fluoro-benciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)-amina y sus sales dihidrocloruro y ditosilato 
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(a) Preparación de N-(4-(3-fluorobenciloxi)-clorofenil)-6-(1-etoxiviniléter)-quinazolin-4-il)-amina
A una suspensión de la 6-yodo-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-quinazolin-4-il amina (12,6 g, 24,93 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se añadió tributil(1-etoxivinil)estannano (9 g, 24,93 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (1,75 g, 2,29 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 18 horas, después se filtró a través de un tapón de gel de sílice. La disolución resultante se vertió en NH_{4}OH acuoso al 5% (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (500 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (7,2 g, 64% de rendimiento). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6} DMSO) \delta 9,92 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,08 (m, 1H); 8,01 (m, 1H); 7,76 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,22 (m, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,02 (s, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,01 (q, 2H); 1,42 (t, 3H); ESI-MS m/z 449,9 (M+H)^{+}.
(b) Preparación de N-{4-[(3-fluorobenciloxi)]-clorofenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]-[trifluoroacetil]amino} metil)-1,3-tiazol-4-il]-quinazolin-4-il)-amina
A una disolución de N-(4-(3-fluorobenciloxi)-clorofenil)-6-(1-etoxiviniléter)-quinazolin-4-il)-amina (7,1 g, 15,8 mmol) en una mezcla THF (150 mL)/H_{2}O (5 mL) enfriada a 0ºC se añadió N-bromosuccinimida (2,81 g, 15,8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 0,25 horas, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La N-(4-(3-fluorobenciloxi)-clorofenil)-6-(bromometilcetona)-quinazolin-4-il)-amina y N-(trifluoroacetil)-N-(metanosulfoniletil)-aminometiltioamida (4,61 g, 15,8 mmol) sin purificar se disolvieron en DMF (50 mL) y se calentaron a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó después con diclorometano (300 mL) y se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como una espuma (4,6 g, 42% de rendimiento). ESI-MS m/z 694,1 (M+H)^{+}.
(c) Preparación de hidrocloruro de N-{4-[(3-fluorobenciloxi)]-clorofenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino} metil)-1,3-tiazol-4-il]-quinazolin-4-il)-amina
A una disolución de N-{4-[(3-fluorobenciloxi)]-clorofenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]-[trifluoroacetil]ami-
no}metil)-1,3-tiazol-4-il]-quinazolin-4-il)-amina (4,6 g, 6,63 mmol) en metanol (100 mL) se añadió NaOH 2 M (50 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró a ½ volumen, se vertió en H_{2}O (100 mL), y se extrajo con diclorometano (300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y purificó por cromatografía de gel de sílice. La amina resultante se disolvió en diclorometano/metanol (3:1, 100 mL) y después se añadió HCl 4 M/dioxano (20 mL). La mezcla resultante se concentró y filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,0 g, 90% de rendimiento). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4} MeOH) \delta 9,38 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,78 (d, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,22 (m, 2H); 7,04 (m, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,76 (m, 2H); 3,12 (s, 3H); ESI-MS m/z 597,1 (M+H)^{+}.
(d) Preparación de ditosilato de (4-(3-fluoro-benciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)-amina
La sal de HCl de (4-(3-fluoro-benciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)-amina se preparó de acuerdo con los procedimientos 3(a) a (c) y después se convirtió en la sal ditosilato de (4-(3-fluoro-benciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)-amina de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 1 y 2. ^{1}H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 11,4 (br s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,34 (m, 3H), 7,20 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 4H), 5,32 (s, 2H), 4,76 (d, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,15 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
Datos Biológicos Estudios Tumorales: HN5
Se cultivaron células HN5 en RPMI 1640 + suero bovino Fetal al 10%, piruvato sódico y L-glutamina a 37ºC en una atmósfera de aire/CO_{2} 95/5%. Las células se recogieron después de digestión con tripsina y se llevaron a una densidad de 2x10^{6} células/200 \mul en PBS. Los tumores se iniciaron por inyección de la suspensión celular subcutáneamente en la región axilar.
Estudios Tumorales: BT474
El xenoinjerto de BT474 se mantuvo por trasplante en serie en ratones SCID. Los tumores se inician por inyección de fragmentos de tumor subcutáneamente en la región axilar.
Estudios Tumorales: NCl H322
Se cultivaron células NCl H322 en RPMI 1640 + suero bovino Fetal al 10%, piruvato sódico y L-glutamina a 37º en una atmósfera de aire/CO_{2} 95/5%. Las células se recogieron después de digestión con tripsina y se llevaron a una densidad de 2x10^{6} células/200 \mul en PBS. Los tumores se iniciaron por inyección de la suspensión celular subcutáneamente en la región axilar. Además, se realizaron algunos experimentos subsiguientes a trasplante en serie de fragmentos tumorales en ratones SCID. Los tumores se iniciaron por inyección de fragmentos tumorales subcutáneamente en la región axilar.
Estudios Tumorales: Medidas
Para los modelos de xenoinjerto usados aquí se midieron tumores sólidos por medida electrónica por compás de calibres, las medidas se hicieron típicamente dos veces por semana. En los ejemplos presentados, los tumores se observaron después de la duración de la terapia.
Estudios Tumorales: Formulación y Administración
Se administraron fármacos por vías P.O o I.V. El compuesto del título o su sal del Ejemplo 1 se formuló en hidroxipropilmetilcelulosa acuosa al 0,5%, Tween 80 al 0,1% y se administró como una suspensión dos veces al día durante 21 días como se indica en las respectivas figuras. Se compró Taxol® (Bristol Myers Squibb Co.) preformulado en disolución salina Cremophor-EL y se diluyó en disolución salina a una concentración final de Cremophor-EL de 5 o 10% de Cremophor-EL para una terapia de 10 o 20 mg de Taxol/kg, respectivamente. Se administró Taxol por vía I.V., una vez al día, durante 5 días (días 1-5 de la terapia del Ejemplo 1) como se indica en las respectivas figuras. Se formuló carboplatino (Sigma) en disolución salina y se administró por vía I.V., una vez al día, durante dos periodos de 5 días como se indica en la respectiva figura (días 1-5 y 15-19 de la terapia del Ejemplo 1). Estos estudios se realizaron bajo IACUC # 468. Los resultados se ilustran en las Figuras 1-3.
La Figura 1 ilustra la dosificación de un modelo de ratón con xenoinjerto humano subcutáneo (cabeza y cuello) de HN5 con el compuesto del Ejemplo 1 y/o carboplatino. Carboplatino como una monoterapia en el modelo de ratón con xenoinjerto humano subcutáneo de HN5 mostró alguna actividad antitumoral (inhibición de crecimiento tumoral de alrededor de 45% en la dosis más alta). La dosificación del compuesto del Ejemplo 1 también mostró actividad antitumoral en el mismo modelo que la monoterapia (inhibición de crecimiento tumoral de alrededor de 80% en la dosis más alta). Cuando se usaron en combinación el compuesto del Ejemplo 1 y carboplatino, se observó inhibición de crecimiento tumoral de 100-120% durante el tratamiento.
La Figura 2 ilustra la dosificación de un modelo de ratón con xenoinjerto humano subcutáneo (pecho) de BT474 con el compuesto del Ejemplo 1 y/o Taxol®. Taxol® dosificado como monoterapia en el modelo de ratón con xenoinjerto humano subcutáneo de BT474 mostró alguna actividad antitumoral (inhibición de crecimiento tumoral de alrededor de 45%). El compuesto del Ejemplo 1 también mostró actividad antitumoral en el mismo modelo cuando se dosificó como monoterapia (inhibición de crecimiento tumoral de alrededor de 90% en la dosis más alta probada). Cuando el compuesto del Ejemplo 1 y Taxol® se usaron en combinación, se observó 100-120% de actividad antitumoral durante el tratamiento. Hubo un retraso significativo en el nuevo crecimiento tumoral observado, se mantuvo inhibición de crecimiento tumoral durante aproximadamente 40 días después de que el tratamiento cesó.
La Figura 3 ilustra la dosificación de un modelo de ratón con xenoinjerto humano subcutáneo (pulmón) de NCl H322 con el compuesto del Ejemplo 1 y/o Taxol®. Taxol® dosificado como monoterpia en el modelo de ratón con xenoinjerto humano subcutáneo de NCl H322 mostró alguna actividad antitumoral (inhibición de crecimiento tumoral de alrededor de 45%). El compuesto del Ejemplo 1 también mostró actividad antitumoral en el mismo modelo cuando se dosificó como monoterapia (inhibición de crecimiento tumoral de alrededor de 100-130%). Cuando el compuesto del Ejemplo 1 y Taxol® se usaron en combinación, el crecimiento tumoral se paró completamente (por debajo de la detección - no medible). Hubo un retraso significativo en el nuevo crecimiento tumoral observado después de que el tratamiento cesó.

Claims (14)

1. El uso de una combinación farmacéutica que incluye cantidades terapéuticamente eficaces de
(a) un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales,
en donde R_{1} es Cl o Br; X es CH, N o CF; y Het es tiazol o furano; y
(b) al menos un agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino, o vinorelbina;
en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero.
2. El uso de la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la fórmula (I):
o R_{1} es Cl; X es CH; y Het es furano;
o R_{1} es Br; X es CH; y Het es furano;
o R_{1} es Cl; X es CH; y Het es tiazol.
3. El uso de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el, al menos un, agente antineoplásico es paclitaxel.
5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el, al menos un, agente antineoplásico es carboplatino.
6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el, al menos un, agente antineoplásico es vinorelbina.
7. Una combinación farmacéutica que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de:
(a) un compuesto de la fórmula (I)
10
y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales,
en donde R_{1} es Cl o Br; X es CH, N, o CF; y Het es tiazol o furano; y
(b) al menos un agente antineoplásico seleccionado de paclitaxel, carboplatino, o vinorelbina.
8. Una composición farmacéutica que comprende la combinación de la reivindicación 7.
9. Una combinación farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 7 para usar en terapia.
10. La combinación de la reivindicación 7 o reivindicación 9, o la composición de la reivindicación 8, en donde en el compuesto de la fórmula (I):
o R_{1} es Cl; X es CH; y Het es furano;
o R_{1} es Br; X es CH; y Het es furano;
o R_{1} es Cl; X es CH; y Het es tiazol.
11. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 7, 9 o 10, o la composición de la reivindicación 8, en donde el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (II):
11
12. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 7 o 9 a 11, o la composición de la reivindicación 8, en donde el, al menos un, agente antineoplásico es paclitaxel.
13. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 7 o 9 a 11, o la composición de la reivindicación 8, en donde el, al menos un, agente antineoplásico es carboplatino.
14. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 7 o 9 a 11, o la composición de la reivindicación 8, en donde el, al menos un, agente antineoplásico es vinorelbina.
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Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080219912A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-11 Gary Allen Olsen Particulate matter and methods of obtaining same from a kraft waste reclamation
CA2238292A1 (en) * 1997-05-21 1998-11-21 S & S Lime, Inc. Method of obtaining and using particulate calcium carbonate
US20110300052A9 (en) * 1997-05-21 2011-12-08 Olsen Gary A Particulate matter and methods of obtaining same from a kraft waste reclamation
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
DE60203260T2 (de) * 2001-01-16 2006-02-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs
GB0119863D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
GB0119865D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
US7049313B2 (en) 2002-02-25 2006-05-23 Kudos Pharmaceuticals Ltd. ATM inhibitors
AU2003221684A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-27 Smithkline Beecham Corporation Cancer treatment method comprising administering an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor
WO2004017944A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Neopharm, Inc. Liposomal gemcitabine compositions for better drug delivery
WO2005011607A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Smithkline Beecham Corporation Treatment of cancers expressing p95 erbb2
WO2005016919A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Kudos Pharmaceuticals Limited Aminopyrones and their use as atm inhibitors
WO2005046678A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
EP1768963A4 (en) * 2004-06-03 2009-06-10 Smithkline Beecham Cork Ltd CANCER TREATMENT METHOD
US20090317383A1 (en) * 2004-06-04 2009-12-24 Berger Mark S Cancer treatment method
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20070238731A1 (en) 2004-09-20 2007-10-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Dna-Pk Inhibitors
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
NZ555462A (en) * 2004-12-17 2009-03-31 Smithkline Beecham Cork Ltd Cancer treatment method
TW200638938A (en) 2005-02-09 2006-11-16 Kudos Pharm Ltd ATM inhibitors
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
CA2598239C (en) 2005-02-18 2019-10-29 Abraxis Bioscience, Inc. Nanoparticulate formulations of taxanes and carrier proteins for use in combination chemotherapy
AR054438A1 (es) 2005-04-15 2007-06-27 Kudos Pharm Ltd Inhibidores de adn -pk
ES2601503T3 (es) 2005-04-19 2017-02-15 Novartis Ag Composición farmacéutica
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
EP1954286A2 (en) * 2005-11-10 2008-08-13 SmithKline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
JP2009517342A (ja) * 2005-11-10 2009-04-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性の阻害剤
ES2359517T3 (es) 2005-11-29 2011-05-24 Glaxosmithkline Llc Procedimiento de tratamiento del cáncer.
US20100216801A1 (en) * 2006-03-02 2010-08-26 Dashyant Dhanak Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
KR101422301B1 (ko) 2006-04-26 2014-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 약학적 화합물
MX2008013583A (es) * 2006-04-26 2008-10-31 Genentech Inc Compuestos del inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP2023923A2 (en) * 2006-05-25 2009-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of ixabepilone in combination with cyp3a4 inhibitors for pharmaceuticals
US20100069411A1 (en) * 2006-11-28 2010-03-18 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
ES2544082T3 (es) 2006-12-07 2015-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos inhibidores de fosfoinosítido 3-quinasa y métodos de uso
MX2009006696A (es) * 2006-12-22 2009-06-30 Novelix Therapeutics Gmbh Tratamiento de diabetes con al menos un anticuerpo especifico del receptor del factor de crecimiento epidermico o uin derivado de este.
EP2117313A4 (en) * 2007-01-12 2011-04-27 Biogen Idec Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110129550A1 (en) 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) * 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
US8288312B2 (en) * 2007-03-06 2012-10-16 S&S Lime, Inc. Particulate matter and methods of obtaining same from a Kraft waste reclamation
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2009032651A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
WO2009042607A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine p13k inhibitor compounds and methods of use
WO2009048953A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Thrombopoietin receptor agonist (tpora) kills acute human myeloid leukemia cells
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
WO2009079541A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline ditosylate anhydrate forms
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
EP2644204B1 (en) 2008-03-18 2017-04-19 Genentech, Inc. Combinations of an Anti-HER2 antibody-drug conjugate and pertuzumab
UY31800A (es) * 2008-05-05 2009-11-10 Smithkline Beckman Corp Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb
WO2009137714A2 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
US20090306106A1 (en) * 2008-05-15 2009-12-10 Leonid Metsger Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof
US20100197915A1 (en) * 2008-08-06 2010-08-05 Leonid Metsger Lapatinib intermediates
EP2158912A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
WO2010027848A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
US8426402B2 (en) 2009-02-05 2013-04-23 Immunogen, Inc. Benzodiazepine derivatives
EP2405916B1 (en) 2009-03-12 2018-02-07 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents for the treatment of hematopoietic malignancies
EP2416780B1 (en) * 2009-04-06 2017-03-08 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combination of decitabine with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer
US8609631B2 (en) 2009-04-06 2013-12-17 Eisai Inc. Compositions and methods for treating cancer
US8324180B2 (en) * 2009-04-06 2012-12-04 Eisai Inc. Compositions and methods for treating cancer
CA2757745C (en) * 2009-04-06 2018-02-13 Eisai Inc. Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer
US8263633B2 (en) 2009-09-28 2012-09-11 F. Hoffman-La Roche Ag Benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
LT2496567T (lt) 2009-11-05 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai
US20110165155A1 (en) 2009-12-04 2011-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
WO2011080510A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
EP2526102B1 (en) 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
EP2536720A1 (en) 2010-02-18 2012-12-26 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Triazolo [4, 5 - b]pyridin derivatives
AR088018A1 (es) * 2010-03-23 2014-05-07 Scinopharm Taiwan Ltd Proceso e intermediarios para preparar lapatinib
KR101894689B1 (ko) 2010-03-29 2018-09-04 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 암의 치료 방법
JP6242213B2 (ja) 2010-03-29 2017-12-06 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 薬物送達および治療用薬剤の有効性を向上させる方法
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
KR20180049180A (ko) 2010-06-04 2018-05-10 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
AU2011279303B2 (en) * 2010-07-12 2015-07-16 Celgene Corporation Romidepsin solid forms and uses thereof
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
WO2012112708A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
RS56759B1 (sr) 2011-04-01 2018-04-30 Genentech Inc Kombinacija akt inhibitor jedinjenja i abiraterona za upotrebu pri terapeutskim tretiranjima
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
CN103748099B (zh) 2011-05-19 2016-08-17 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会 作为蛋白激酶抑制剂的大环化合物
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
SG10201706196XA (en) 2012-06-08 2017-08-30 Hoffmann La Roche Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer
CN103483324B (zh) * 2012-06-12 2016-03-30 人福医药集团股份公司 拉帕替尼的新制备方法
KR102216606B1 (ko) 2012-07-04 2021-02-17 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 선택적 pi3k 델타 억제제
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018227112A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Short tat oligomers for drug delivery
CN108285421A (zh) * 2018-01-26 2018-07-17 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法
WO2019161263A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Ohio State Innovation Foundation Lipid-surfactant nanoparticles for drug delivery and methods of making and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9423997D0 (en) 1994-11-28 1995-01-11 Erba Carlo Spa Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation
FR2729295A1 (fr) * 1995-01-17 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Traitement therapeutique combine des pathologies hyperproliferatives
EP0840608B1 (en) 1995-07-21 2004-10-06 Savvipharm Inc. Orotate salts of 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles for treatment of neoplasms
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
AU735900B2 (en) * 1996-03-12 2001-07-19 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ID19430A (id) 1996-07-13 1998-07-09 Glaxo Group Ltd Senyawa senyawa heterosiklik
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
JP2000072749A (ja) 1998-08-24 2000-03-07 Mitsui Chemicals Inc キノリン誘導体を用いるアポトーシス誘導剤
AU756796B2 (en) 1998-10-16 2003-01-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Combination therapy with VIP antagonist
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
CA2375287A1 (en) 1999-06-22 2000-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production method of imidazole derivatives
WO2001004111A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
DE19947028A1 (de) * 1999-09-30 2001-04-12 Siemens Ag Thyristor mit Spannungsstoßbelastbarkeit in der Freiwerdezeit
CZ299561B6 (cs) 2000-06-30 2008-09-03 Glaxo Group Limited Chinazolinaminový derivát a farmaceutický prostredek
DE60203260T2 (de) * 2001-01-16 2006-02-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs

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