JP3270834B2 - 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 - Google Patents

抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体

Info

Publication number
JP3270834B2
JP3270834B2 JP33657099A JP33657099A JP3270834B2 JP 3270834 B2 JP3270834 B2 JP 3270834B2 JP 33657099 A JP33657099 A JP 33657099A JP 33657099 A JP33657099 A JP 33657099A JP 3270834 B2 JP3270834 B2 JP 3270834B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
aza
quinazolin
group
benzyl
bicyclo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP33657099A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2000309577A (ja
Inventor
ジョン・チャールズ・キャス
ノーマ・ジャクリーン・トム
エリック・デーヴィッド・コックス
サミット・クマー・ブハッタチャリャ
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・プロダクツ・インク filed Critical ファイザー・プロダクツ・インク
Publication of JP2000309577A publication Critical patent/JP2000309577A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3270834B2 publication Critical patent/JP3270834B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳動物における
がんなどの異常細胞成長の処置に有用な新規の二環式誘
導体に関する。また、本発明は、哺乳動物、特にヒトに
おける異常細胞成長の処置に該化合物を使用する方法、
及び該化合物を含む薬剤組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術】細胞は、そのＤＮＡの一部がオンコジー
ン（すなわち、活性化されると悪性腫瘍細胞の形成を引
き起こす遺伝子）に形質転換することによって、がん化
されうることがわかっている。多くのオンコジーンは、
細胞の形質転換を引き起こすことが可能な異所性チロシ
ンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、
正常のプロトオンコジーン性チロシンキナーゼの過剰発
現が、増殖性の障害、ときに悪性表現型に帰結しうるこ
ともある。
【０００３】受容体型チロシンキナーゼは、細胞膜にま
たがる酵素で、上皮成長因子のような成長因子を受容す
る細胞外結合ドメイン、膜通過ドメイン、及び、キナー
ゼとして機能し、タンパク質中の特異的チロシン残基を
リン酸化して、細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分を有
する。その他の受容体型チロシンキナーゼは、ｃ−ｅｒ
ｂＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧ
Ｆｒ、ＶＥＧＦ、及びＴＧＦ−βなどである。これらの
キナーゼは、乳がん、結腸・直腸・胃がんなどの消化器
がん、白血病、及び卵巣がん、気管支がん、又は膵がん
など、ヒトの通常のがんでしばしば異所性に発現するこ
とが知られている。また、チロシンキナーゼ活性を有す
る上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、脳のがん、肺が
ん、扁平上皮細胞がん、膀胱がん、胃がん、乳がん、頭
部及び頚部のがん、食道がん、婦人科系のがん、及び甲
状腺腫瘍など、ヒトの多くのがんで突然変異及び／又は
過剰発現することも示されている。
【０００４】従って、受容体型チロシンキナーゼの阻害
薬が、哺乳動物のがん細胞成長の選択的阻害薬として有
用であると認識されている。例えば、チロシンキナーゼ
阻害薬のエルブスタチン(erbstatin)は、無胸腺ヌード
マウスにおいて、上皮成長因子受容体型チロシンキナー
ゼ（ＥＧＦＲ）を発現する移植ヒト乳がんの成長を選択
的に減退させるが、ＥＧＦ受容体を発現しない別のがん
の成長には影響を与えない。従って、特定の受容体型チ
ロシンキナーゼの選択的阻害薬である本発明の化合物
は、異常細胞成長、特に哺乳動物におけるがんの処置に
有用である。
【０００５】スチレン誘導体など、その他の様々な化合
物がチロシンキナーゼの阻害特性を有することが示され
ている。最近では、五つの欧州特許公開公報、すなわ
ち、ＥＰ ０ ５６６ ２２６ Ａ１（公開日１９９３
年１０月２０日）、ＥＰ ０６０２ ８５１ Ａ１（公
開日１９９４年６月２２日）、ＥＰ ０ ６３５ ５０
７ Ａ１（公開日１９９５年１月２５日）、ＥＰ ０
６３５ ４９８ Ａ１（公開日１９９５年１月２５
日）、及びＥＰ ０ ５２０ ７２２ Ａ１（公開日１
９９２年１２月３０日）に、チロシンキナーゼ阻害特性
があることから抗がん特性を有するとして、ある種の二
環式誘導体、特にキナゾリン誘導体が取り上げられてい
る。また、国際特許出願ＷＯ ９２／２０６４２（公開
日１９９２年１１月２６日）は、異常細胞増殖の阻害に
有用なチロシンキナーゼ阻害薬として、ある種のビス−
モノ及び二環式のアリール並びにヘテロアリール化合物
を取り上げている。国際特許出願ＷＯ ９６／１６９６
０（公開日１９９６年６月６日）、国際特許出願ＷＯ
９６／０９２９４（公開日１９９６年３月６日）、国際
特許出願ＷＯ ９７／３００３４（公開日１９９７年８
月２１日）、国際特許出願ＷＯ ９８／０２４３４（公
開日１９９８年１月２２日）、国際特許出願ＷＯ９８／
０２４３７（公開日１９９８年１月２２日）、及び国際
特許出願ＷＯ９８／０２４３８（公開日１９９８年１月
２２日）にも、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害
薬として、置換二環式ヘテロ芳香族誘導体が記載されて
いる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式１：
【０００７】
【化１２】
【０００８】｛式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ａは、
場合により、−Ｎ（Ｒ1）−、Ｏ、及びＳ（Ｏ）j［式
中、ｊは０〜２の整数］から選ばれる１〜４個の同じ又
は異なってよいヘテロ原子を含む、縮合した５、６、又
は７員環を表し、前記縮合環は、それが縮合しているピ
リジン又はピリミジン環における結合も含めて合計１、
２又は３個の二重結合を含み、窒素に結合したＲ1基
は、二重結合が前記任意の窒素原子含有部分−Ｎ
（Ｒ1）−に含まれる場合は存在せず、ただし、縮合環
はプリンの一部を形成せず、また縮合環は２個の隣接し
たＯ又はＳ（Ｏ）j原子を含まないという条件が付き、
Ａ部分の炭素原子は場合により１〜３個のＲ5基で置換
されており；各Ｒ1及びＲ2は、独立してＨ又はＣ1−Ｃ6
アルキルであり；Ｒ3は、−（ＣＲ1Ｒ2）m−Ｒ8［式
中、ｍは０又は１］であり；又は、Ｒ1及びＲ3は一緒に
なって次式：
【０００９】
【化１３】
【００１０】で表される基［前記基は場合により１〜３
個のＲ5基で置換される］を形成し；Ｒ4は、−（ＣＲ1
Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）又は−（ＣＲ1Ｒ2）t（４
〜１０員環の複素環）［式中、ｔは０〜５の整数］であ
って、前記Ｒ4基は、−（ＣＲ1Ｒ2）qＮＲ1Ｒ9、−（Ｃ
Ｒ1Ｒ2）qＮＲ9（Ｃ1−Ｃ6アルカノイル）、−（ＣＲ1
Ｒ2）qＯ（ＣＲ1Ｒ2）rＲ9、及び−（ＣＲ1Ｒ2）qＲ
9［式中、ｑおよびｒはそれぞれ独立して０〜５の整
数］から独立して選ばれた１〜３個の基で置換され、ま
た、前記基の複素環部分、アリール部分及びアルキル部
分は場合により１〜３個のＲ10基で置換されており；各
Ｒ5は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ1Ｒ2、Ｃ1−Ｃ6アル
キル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、及び
トリフルオロメトキシから独立して選ばれ；各Ｒ6及び
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6
−Ｃ10アリール）及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環
の複素環）［式中、ｔは０〜５の整数］から独立して選
ばれ、複素環基の１又は２個の環炭素原子は場合により
オキソ（＝Ｏ）部分で置換され、前記Ｒ6及びＲ7基のア
ルキル部分、アリール部分及び複素環部分は、場合によ
り、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ1Ｒ2、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ
2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ヒドロキシ、
及びＣ1−Ｃ6アルコキシから独立して選ばれた１〜３個
の置換基で置換されており；各Ｒ8は、−（ＣＲ1Ｒ2）t
（Ｃ6−Ｃ10アリール）及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０
員環の複素環）［式中、ｔは０〜５の整数］から独立し
て選ばれ、複素環基の１又は２個の環炭素原子は場合に
よりオキソ（＝Ｏ）部分で置換され、前記各Ｒ8基は場
合により１〜５個のＲ10基で置換されており；Ｒ9は、
縮合又は架橋した二環式環又はスピロ環式環であって、
前記環は、５〜１２個の炭素原子を含み、そのうち２個
までの炭素原子は、場合によりＯ、Ｓ（Ｏ）j［式中、
ｊは０〜２の整数］、及び−ＮＲ11−から選ばれたヘテ
ロ部分で置き換えられ［ただし、２個のＯ原子、２個の
Ｓ（Ｏ）j部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）j部分、Ｎ原子とＳ原
子、又はＮ原子とＯ原子は互いに直接結合しない］、前
記環は、飽和、又は２個までの炭素−炭素二重結合で部
分不飽和、前記環の炭素原子は、場合により１〜４個の
Ｒ10基で置換されており；又は、Ｒ9が−ＮＲ1Ｒ9とし
てあるとき、Ｒ9は、場合により、Ｒ1及びＲ1とＲ 9が結
合している窒素と一緒になって、縮合又は架橋した二環
式環又はスピロ環式環を形成することができ、前記環は
飽和し、５〜１２個の炭素原子を含み、そのうち２個ま
では、場合によりＯ、Ｓ（Ｏ）j［式中、ｊは０〜２の
整数］、及び−ＮＲ1−から選ばれたヘテロ部分で置き
換えられ［ただし、２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）j部
分、又はＯ原子とＳ（Ｏ）j部分は互いに直接結合しな
い］、前記環の炭素原子は、場合により１〜４個のＲ10
基で置換されており；各Ｒ10は、ハロ、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジ
ド、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アル
キル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ
Ｒ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、−
ＮＲ6ＯＲ 7、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）［式中、ｊは０〜２の整数］、−（ＣＲ
1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（４
〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｒ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ
（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、−
（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリー
ル）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（４〜１０員環
の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＳＯ2（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6
−Ｃ10アリール）、及び−（ＣＲ1Ｒ2）qＳＯ2（ＣＲ1
Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）［式中、ｑ及びｔはそ
れぞれ独立して０〜５の整数］から独立して選ばれ、前
記Ｒ10基の複素環部分の１又は２個の炭素原子は、場合
によりオキソ（＝Ｏ）部分で置換され、前記Ｒ10基のア
ルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリー
ル部分、及び複素環部分は、場合により、ハロ、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、アジド、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＯＲ7、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−（Ｃ
Ｒ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、及び−（ＣＲ1Ｒ2）
t（４〜１０員環の複素環）［式中、ｔは０〜５の整
数］から独立して選ばれた１〜３個の置換基で置換され
ており；Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
6、又は−ＳＯ2Ｒ6であり；及び、ハロゲノ、ＳＯもし
くはＳＯ2基、又はＮ、ＯもしくはＳ原子に結合してい
ないＣＨ3（メチル）、ＣＨ2（メチレン）、又はＣＨ
（メチン）基を含む任意の前記置換基は、場合により前
記基に、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ、及び−ＮＲ1Ｒ2から選ばれた置換基を
有する｝の化合物並びにその製薬学的に許容しうる塩及
び溶媒和物に関する。
【００１１】本発明の特定の実施の形態において、式１
の化合物のＡ部分は、
【００１２】
【化１４】
【００１３】から選ばれ、前記Ａ部分は置換基としてＲ
4基を有し、場合により置換基として１〜３個のＲ5基を
有する。式１の化合物の別の特定の実施の形態は、Ａ
が、
【００１４】
【化１５】
【００１５】から選ばれ、前記Ａ部分が置換基としてＲ
4基を有し、場合により置換基として１〜３個のＲ5基を
有するものを含む。式１の化合物の別の特定の実施の形
態は、Ａが、
【００１６】
【化１６】
【００１７】から選ばれ、前記Ａ部分が置換基としてＲ
4基を有し、場合により置換基として１〜３個のＲ5基を
有するものを含む。式１の化合物の別の特定の実施の形
態は、Ａが、
【００１８】
【化１７】
【００１９】から選ばれ、前記Ａ部分が置換基としてＲ
4基を有し、場合により置換基として１〜３個のＲ5基を
有するものを含む。式１の化合物の別の特定の実施の形
態は、Ａが、
【００２０】
【化１８】
【００２１】で、前記Ａ部分が置換基としてＲ4基を有
し、場合により置換基として１〜３個のＲ5基を有する
ものを含む。式１の化合物の別の特定の実施の形態は、
Ｒ4が、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ1 0アリール）又は−
（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）［式中、ｔは
０〜５の整数］であって、前記Ｒ4基は、−（ＣＲ
1Ｒ2）qＮＲ1Ｒ9、−（ＣＲ1Ｒ2）qＮＲ9（Ｃ1−Ｃ6ア
ルカノイル）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＯ（ＣＲ1Ｒ2）rＲ9、
及び−（ＣＲ1Ｒ2）qＲ9［式中、ｑおよびｒはそれぞれ
独立して０〜３の整数］から独立して選ばれた１〜３個
の基で置換され、また、前記基の複素環部分、アリール
部分及びアルキル部分が場合により１〜３個のＲ10基で
置換されているものを含む。
【００２２】式１の化合物の別の特定の実施の形態は、
Ｒ3が、−（ＣＲ1Ｒ2）m−Ｒ8［式中、ｍは０又は１］
であって、Ｒ8は、−（ＣＲ1Ｒ2）t（フェニル）、−
（ＣＲ 1Ｒ2）t（ピリジル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（ピリミ
ジニル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（インドリル）、−（ＣＲ1
Ｒ2）t（インダゾリル）、及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（ベン
ズイミダゾリル）［式中、ｔは０〜５の整数］から選ば
れ、前記各Ｒ8基は、場合により１〜５個のＲ10基で置
換されているものを含む。
【００２３】式１の化合物の別の特定の実施の形態は、
｛６−［４−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．
１．０］ヘキス−３−イルメチル）−フェニル］−キナ
ゾリン−４−イル｝−（４−フェノキシ−フェニル）−
アミン；（３−｛４−［４−（４−ベンジル−フェニル
アミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−
アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メ
タノール；（３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェ
ニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−
３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）
−メタノール；（３−｛４−［４−（１−ベンゼンスル
ホニル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キナゾ
リン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシクロ
［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノール；（６
−｛４−［（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト
−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−キナゾリ
ン−４−イル）−（４−フェノキシ−フェニル）−アミ
ン；（６−｛４−［（１−アザ−ビシクロ［２．２．
２］オクト−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝
−キナゾリン−４−イル）−（４−ベンジル−フェニ
ル）−アミン；（６−｛４−［（１−アザ−ビシクロ
［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−メチル］−
フェニル｝−キナゾリン−４−イル）−（１−ベンゼン
スルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン；
（６−｛４−［（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘ
キス−６−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−キナ
ゾリン−４−イル）−（４−フェノキシ−フェニル）−
アミン；３−｛４−［４−（４−ベンジル−フェニルア
ミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジルアミノ｝−
８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ
ン−６−オール；（４−ベンジル−フェニル）−｛６−
［４−（６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ
［３．１．０］ヘキス−３−イルメチル）−フェニル］
−キナゾリン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（６
−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］
ヘキス−３−イルメチル）−フェニル］−キナゾリン−
４−イル｝−（４−フェノキシ−フェニル）−アミン；
（３−｛４−［４−（４−［１，２，３］チアジアゾー
ル−５−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］
ヘキス−６−イル）−メタノール；（３−｛４−［４−
（４−シクロヘキシル−フェニルアミノ）−キナゾリン
−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシクロ［３．
１．０］ヘキス−６−イル）−メタノール；（３−｛４
−［４−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシ
クロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノール；
（３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−
キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシ
クロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノール；
（３−｛４−［４−（４−エチル−フェニルアミノ）−
キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシ
クロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノール；
４−｛６−［４−（６−ヒドロキシメチル−３−アザ−
ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イルメチル）−フ
ェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−Ｎ−フェニ
ル−ベンズアミド；［３−（４−｛４−［１−（プロパ
ン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルア
ミノ］−キナゾリン−６−イル｝−ベンジル）−３−ア
ザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタ
ノール；（３−｛４−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イ
ンダゾール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］
ヘキス−６−イル）−メタノール；（１−ベンゼンスル
ホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（６−｛４−
［（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−
イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−キナゾリン−４
−イル）−アミン；８−｛４−［４−（１−ベンゼンス
ルホニル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キナ
ゾリン−６−イル］−ベンジル｝−８−アザ−ビシクロ
［３．２．１］オクタン−３−オール；８−（４−｛４
−［１−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−インド
ール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−ベ
ンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
−３−オール；８−｛４−［４−（４−フェノキシ−フ
ェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝
−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オ
ール；８−｛４−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インド
ール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベ
ンジル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
−３−オール；（３−｛４−［４−（６−フェノキシ−
ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］
−ベンジル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキ
ス−６−イル）−メタノール；（３−｛５−［４−（４
−ベンジル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル］−ピリジン−２−イルメチル｝−３−アザ−ビシク
ロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノール；
｛３−［４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−６−イルメチル］−３−アザ−ビシクロ
［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−メタノール；（５
−｛４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−イン
ドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−
ベンジル｝−５−アザ−スピロ［２．５］オクト−１−
イル）−メタノール；（５−｛４−［４−（４−フェノ
キシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベ
ンジル｝−５−アザ−スピロ［２．５］オクト−１−イ
ル）−メタノール；（６−｛４−［４−（１−ベンゼン
スルホニル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キ
ナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−６−アザ−スピロ
［２．５］オクト−１−イル）−メタノール；（６−
｛４−［４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−６−アザ−スピロ
［２．５］オクト−１−イル）−メタノール；（５−
｛４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インド
ール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベ
ンジル｝−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イ
ル）−メタノール；（５−｛４−［４−（４−フェノキ
シ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベン
ジル｝−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イ
ル）−メタノール；（５−｛４−［４−（４−フェノキ
シ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベン
ジル｝−５−アザ−スピロ［２．５］オクト−１−イ
ル）−メタノール；からなる群から選ばれるもの、並び
に前記化合物の製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物を
含む。
【００２４】また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物にお
ける異常細胞成長の処置法にも関し、該処置法は、上に
定義した式１の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩
もしくは溶媒和物を、異常細胞成長の処置に有効な量前
記哺乳動物に投与することを含む。本方法の一実施の形
態において、異常細胞成長は、肺がん、骨がん、膵が
ん、皮膚がん、頭部又は頚部がん、皮膚又は眼内黒色
腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃が
ん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜
がん、子宮頚がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食
道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、上皮小
体がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、
前立腺がん、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ
腫、膀胱がん、腎臓又は尿管がん、腎細胞がん、腎盂が
ん、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ
腫、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、又は前記が
んの一つ以上の組合せなどのがんであるが、これらに限
定されない。前記方法の別の実施の形態において、前記
異常細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大、又は再狭窄な
どの良性増殖性疾患を含むが、これらに限定されない。
【００２５】本発明は、哺乳動物における異常細胞成長
の処置法にも関し、該処置法は、異常細胞成長の処置に
有効な量の式１の化合物、又はその製薬学的に許容しう
る塩もしくは溶媒和物を、***阻害薬、アルキル化薬、
代謝拮抗薬、介在抗生物質、成長因子阻害薬、細胞周期
阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答修飾
物質、抗体、細胞毒、抗ホルモン、及び抗アンドロゲン
からなる群から選ばれる抗腫瘍薬と組み合わせて前記哺
乳動物に投与することを含む。
【００２６】また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物にお
ける異常細胞成長の処置のための薬剤組成物にも関し、
該薬剤組成物は、異常細胞成長の処置に有効な量の、上
に定義した式１の化合物又はその製薬学的に許容しうる
塩もしくは溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体を
含む。前記組成物の一実施の形態において、前記異常細
胞成長は、肺がん、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭部又
は頚部がん、皮膚又は眼内黒色腫、子宮がん、卵巣が
ん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、結腸がん、乳が
ん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頚がん、
膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、
内分泌系がん、甲状腺がん、上皮小体がん、副腎がん、
軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性又
は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓又
は尿管がん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹神
経膠腫、下垂体腺腫、又は前記がんの一つ以上の組合せ
などのがんであるが、これらに限定されない。前記薬剤
組成物の別の実施の形態において、前記異常細胞成長
は、乾癬、良性前立腺肥大、又は再狭窄などの良性増殖
性疾患を含むが、これらに限定されない。
【００２７】また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物にお
ける異常細胞成長の処置のための薬剤組成物にも関し、
該薬剤組成物は、異常細胞成長の処置に有効な量の、上
に定義した式１の化合物又はその製薬学的に許容しうる
塩もしくは溶媒和物を、製薬学的に許容しうる担体と、
***阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、介在抗生物
質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソ
メラーゼ阻害薬、生体応答修飾物質、抗ホルモン、及び
抗アンドロゲンからなる群から選ばれる抗腫瘍薬と組み
合わせてなるものを含む。
【００２８】本発明は、式１
【００２９】
【化１９】
【００３０】［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ4、及びＲ3は、
前述の定義の通り］の化合物の製造方法、並びにその製
薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物にも関する。該製造
方法は、（ａ）式５の化合物を式６の化合物と反応させ
るか
【００３１】
【化２０】
【００３２】［式中、Ｚは脱離基、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ3、
及びＲ4は前述の定義の通り］、又は（ｂ）式２の化合
物を式６の化合物と反応させて
【００３３】
【化２１】
【００３４】［式中、Ｘ、Ａ、Ｒ1、及びＲ3は前述の定
義の通り、Ｚ1は活性基］、式７の中間体
【００３５】
【化２２】
【００３６】［式中、Ｚ1、Ｘ、Ａ、Ｒ1、及びＲ3は前
述の定義の通り］を得、式７の化合物を、カップリング
相手の、式Ｘ1−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）
又はＸ1−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）［式
中、ｔ、Ｒ1及びＲ2は、前述のＲ4の定義の中で定義の
通り、前記基のアリール基及び複素環基は、アルデヒド
又は酸部分を含む基で置換されており、Ｘ1は、−Ｂ
（ＯＨ）2又は−Ｓｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）3］で処理し
て、式８の化合物
【００３７】
【化２３】
【００３８】｛式中、Ｘ、Ａ、Ｒ1、及びＲ3は前述の定
義の通り、Ｚ2は、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリー
ル）又は−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）
［式中、ｔ、Ｒ1及びＲ2は前述のＲ4の定義の中で定義
の通り］、前記Ｚ2基のアリール基及び複素環基は、ア
ルデヒド又は酸部分を含む基で置換されている｝を得、
前記アルデヒド又は酸部分を改変して、−（ＣＲ1Ｒ2）
qＮＲ1Ｒ9、−（ＣＲ1Ｒ2）qＮＲ9（Ｃ1−Ｃ6アルカノ
イル）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＯＲ9、及び−（ＣＲ1Ｒ2）q
Ｒ 9［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、及びｑは前述の定義の通
り］から選ばれる基を導入する、のいずれかを含む。
【００３９】本明細書中で使用している“異常細胞成
長”とは、別途記載のない限り、正常の調節機構から外
れた細胞成長（例えば、接触阻止の喪失）のことであ
る。これには、（１）変異チロシンキナーゼの発現又は
受容体型チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する
腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異所性チロシンキナーゼの活
性化が起こるその他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；
及び（３）受容体型チロシンキナーゼによって増殖する
任意の腫瘍の異常成長が含まれる。
【００４０】本明細書中で使用している“処置する”と
いう用語は、別途記載のない限り、そのような用語が適
用される障害もしくは状態、又はそのような障害もしく
は状態の一つ以上の症状を逆転、緩和、進行阻止、又は
予防することを意味する。本明細書中で使用している
“処置”という用語は、別途記載のない限り、処置をす
る行為のことで、“処置する”については直上で定義し
た通りである。
【００４１】本明細書中で使用している“ハロ”という
用語は、別途記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、又はヨードを意味する。好適なハロ基は、フルオ
ロ、クロロ、及びブロモである。
【００４２】本明細書中で使用している“アルキル”と
いう用語は、別途記載のない限り、直鎖部分、分枝部
分、もしくは環状部分（縮合及び架橋した二環部分及び
スピロ環部分を含む）、又は前記各部分の組合せを有す
る飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基が環状部分を
有するには、基の中に最低３個の炭素原子が必要であ
る。
【００４３】本明細書中で使用している“アルケニル”
という用語は、別途記載のない限り、少なくとも１個の
炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、アル
キルは前述の定義の通りで、前記アルケニル部分のＥ及
びＺ異性体を含む。
【００４４】本明細書中で使用している“アルキニル”
という用語は、別途記載のない限り、少なくとも１個の
炭素−炭素三重結合を含み、アルキルは前述の定義の通
りである。
【００４５】本明細書中で使用している“アルコキシ”
という用語は、別途記載のない限り、Ｏ−アルキル基を
含み、アルキルは前述の定義の通りである。本明細書中
で使用している“アリール”という用語は、別途記載の
ない限り、芳香族炭化水素から１個の水素を取り除いて
誘導されるフェニル又はナフチルなどの有機基を含む。
【００４６】本明細書中で使用している“４〜１０員環
の複素環”という用語は、別途記載のない限り、Ｏ、
Ｓ、及びＮからそれぞれ選ばれた１〜４個のヘテロ原子
を含む芳香族及び非芳香族複素環基を含み、各複素環基
は、その環系に４〜１０個の原子を有する。ただし、前
記基の環は２個の隣接したＯ又はＳ原子を含まない。非
芳香族複素環基はその環系に４個の原子しか持たない基
を含むが、芳香族複素環基はその環系に５個以上の原子
を持たなければならない。複素環基はベンゾ縮合環系を
含む。４員環の複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチ
ジンから誘導される）である。５員環の複素環基の例は
チアゾリル、１０員環の複素環基の例はキノリニルであ
る。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒ
ドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニ
ル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラ
ヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニ
ル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オ
キセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニ
ル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニ
ル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、
１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、
ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、
ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、
イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニ
ル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。芳香
族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミ
ジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テト
ラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キ
ノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、
インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリア
ジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾ
フラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、
ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前掲の基
から誘導された前記基は、それが可能であればＣに結合
手を有する基（Ｃ−ａｔｔａｃｈｅｄ）でもＮに結合手
を有する基（Ｎ−ａｔｔａｃｈｅｄ）でもよい。例え
ば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎに結
合手を有する基）でもピロール−３−イル（Ｃに結合手
を有する基）でもよい。さらに、イミダゾール由来の基
は、イミダゾール−１−イル（Ｎに結合手を有する基）
でもイミダゾール−３−イル（Ｃに結合手を有する基）
でもよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置
換されている複素環基の例は、１，１−ジオキソ−チオ
モルホリニルである。
【００４７】本明細書中で使用している“製薬学的に許
容しうる塩”という語句は、別途記載のない限り、式１
の化合物中に存在することのできる酸性又は塩基性基の
塩を含む。本質的に塩基性である式１の化合物は、各種
の無機酸及び有機酸と多様な塩を形成することができ
る。式１のこのような塩基性化合物の、製薬学的に許容
しうる酸付加塩を製造するために使用できる酸は、非毒
性の酸付加塩、すなわち製薬学的に許容しうるアニオン
を含む塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸
塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸
塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンフルスルホン酸
塩(camsylate)、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、ク
エン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、２−エタン
ジスルホン酸塩(edisylate)、エストレート(estolat
e)、エシレート(esylate)、エチルコハク酸塩、フマル
酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グ
ルタミン酸塩、グリコールアルサニル酸塩(glycollylar
sanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、
臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳
酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、ラウリン酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレ
ート、メチル硫酸塩、粘液酸塩(mucate)、２−ナフタレ
ンスルホン酸塩(napsylate)、硝酸塩、オレイン酸塩、
シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン
酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガ
ラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基
性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオ
クレート(teoclate)、トシレート、トリエチオドード(t
riethiodode)、及び吉草酸塩を形成する酸である。
【００４８】式１の化合物において、（ＣＲ1Ｒ2）q又
は（ＣＲ1Ｒ2）tのような項が用いられる場合、Ｒ1及び
Ｒ2は、１より大きいｑ又はｔの反復に伴って変動しう
る。例えば、ｑ又はｔが２の場合、（ＣＲ1Ｒ2）q又は
（ＣＲ1Ｒ2）tの項は、−ＣＨ2ＣＨ2−、又は−ＣＨ
（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、又
はＲ1及びＲ2の定義範囲内に入る同様の部分の任意のも
のに等しくなりうる。さらに、前述したように、ハロゲ
ノ、ＳＯもしくはＳＯ2基、又はＮ、ＯもしくはＳ原子
に結合していないＣＨ3（メチル）、ＣＨ2（メチレ
ン）、又はＣＨ（メチン）基を含む任意の置換基は、場
合により前記基に、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
及び−ＮＲ1Ｒ2から選ばれた置換基を有する。
【００４９】式１のある種の化合物は、不斉中心を有し
てもよく、従って異なるエナンチオマーの形態で存在す
る。式１の化合物のすべての光学異性体及び立体異性
体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲に入るとみ
なされる。式１の化合物に関し、本発明は、ラセミ化合
物、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアス
テレオマー形態、又はそれらの混合物の使用を含む。式
１の化合物は、互変異性体として存在することもでき
る。本発明は、そのようなすべての互変異性体及びそれ
らの混合物の使用に関する。
【００５０】本発明の主題には、式１で引用した化合物
と同一の同位体標識化合物も含まれるが、これは、１個
以上の原子が、通常天然にみられる原子質量又は質量数
とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置
換されるという事実のためである。本発明の化合物に取
り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、
酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体で、それ
ぞれ例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、
17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌである。前
記同位体及び／又はその他の原子の同位体を含む本発明
の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記
プロドラッグの製薬学的に許容しうる塩は、本発明の範
囲に入る。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば
3Ｈ及び14Ｃなどの放射性同位体を取り込んだ化合物
は、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイに有用であ
る。トリチウム化すなわち3Ｈ、炭素−１４すなわち14
Ｃの同位体は、製造と検出の容易さのために特に好適で
ある。さらに、ジュウテリウムすなわち2Ｈのような重
い同位体による置換は、代謝安定性が増大するために一
定の治療的利点を提供できる。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ
における半減期の増大、又は用量要件の低減は、それ故
ある状況下において好適となりうる。同位体標識した本
発明の式１の化合物及びそのプロドラッグは、一般的
に、以下のスキーム及び／又は実施例及び製造方法に開
示した手順を、同位体非標識試薬の代わりに容易に入手
できる同位体標識試薬に置き換えて実施することによっ
て製造することができる。
【００５１】
【化２４】
【００５２】
【化２５】
【００５３】
【化２６】
【００５４】
【発明の実施の形態】本発明の化合物を製造するのに参
照しうる一般的合成法は、米国特許第５，７４７，４９
８号（発行日１９９８年５月５日）、米国特許出願第０
８／９５３０７８号（出願日１９９７年１０月１７
日）、ＷＯ ９８／０２４３４（公開日１９９８年１月
２２日）、ＷＯ ９８／０２４３８（公開日１９９８年
１月２２日）、ＷＯ ９６／４０１４２（公開日１９９
６年１２月１９日）、ＷＯ ９６／０９２９４（公開日
１９９６年３月６日）、ＷＯ ９７／０３０６９（公開
日１９９７年１月３０日）、ＷＯ ９５／１９７７４
（公開日１９９５年７月２７日）、及びＷＯ ９７／１
３７７１（公開日１９９７年４月１７日）に提供されて
いる。前記特許及び特許出願は、参照により全内容を本
発明に取り込まれる。特定の出発物質は、当業者に周知
の方法に従って製造することができ、特定の合成上の改
変は、当業者に周知の方法に従って行うことができる。
６−ヨードキナゾリノン製造のための標準法は、Ｓｔｅ
ｖｅｎｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．，Ｋａｚｍｉｅｒｃｚａｋ，
Ｆ．，Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｎ．Ｊ．著のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．１９８６，５１，５，ｐ．６１６に提供されてい
る。パラジウム触媒を用いたホウ酸カップリングは、Ｍ
ｉｙａｕｒａ，Ｎ．，Ｙａｎａｇｉ，Ｔ．，Ｓｕｚｕｋ
ｉ，Ａ．著のＳｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９８１，１１，７，
ｐ．５１３に記載されている。芳香族ニトロ基の還元
は、Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｋ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｎ．Ａ．著
のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５４，ｐ．５１４９；Ｙ
ｕｓｔｅ，Ｒ．，Ｓａｌｄａｎａ，Ｍ．，Ｗａｌｌｓ，
Ｆ．著のＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８２，２３，２，ｐ．
１４７；又は上記のＷＯ／９６０９２９４に概説された
方法によって実施できる。ニトロ置換Ｎ１−フェニルス
ルホニルインドール／インダゾールは、Ｓｕｎｄｂｅｒ
ｇ，Ｒ．Ｊ．，Ｂｌｏｏｍ，Ｊ．Ｄ．著のＪ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，１７，ｐ．３３８２；Ｏｔ
ｔｏｎｉ，Ｏ．ら著のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８
４，５４，１３９１５；又はＢｏｇｅｒ，Ｄａｌｅ
Ｌ．ら著のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ；５５；４；１９９
０；１３７９に記載の方法によって製造できる。置換ニ
トロＮ１−ベンジルインドール／インダゾールは、Ｍａ
ｋｏｓｚａ，Ｍ．；Ｏｗｃｚａｒｃｚｙｋ，Ｚ．著の
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４，２１，１９８９，５０９
４；Ａｄｅｂａｙｏ，Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｔ．Ｏ．
Ｍ．，Ｂｏｗｍａｎ，Ｗ．Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｓａｌｔ，
Ｗ．Ｇ．著のＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ．１，１９８９，１４１５；又は上記のＷＯ９
８／０２４３４に記載の方法によって製造できる。ベン
ジルオキシ−ニトロベンゼン中間体は、上記のＷＯ９８
／０２４３４に記載の方法によって製造できる。
【００５５】あるいは、アリールメトキシ、又はアリー
ルオキシニトロベンゼン誘導体は、ハロニトロベンゼン
前駆物質から、適当なアルコールを用いたハロゲン化物
の求核置換反応により、製造することもできる。これに
ついては、Ｄｉｎｓｍｏｒｅ，Ｃ．Ｊ．ら著のＢｉｏｏ
ｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，１０，１９
９７，１３４５；又はＬｏｕｐｙ，Ａ．ら著のＳｙｎｔ
ｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０，１８，１９９０，２８５
５；又はＢｒｕｎｅｌｌｅ，Ｄ．Ｊ．著のＴｅｔ．Ｌｅ
ｔｔ．，２５，３２，１９８４，３３８３に記載されて
いる。縮合及び架橋した二環式アミンは、Ｂｒｉｇｈｔ
ｙ，Ｋ．Ｅ．及びＣａｓｔａｌｄｉ，Ｍ．Ｊ．，著のＳ
ｙｎｌｅｔｔ．，１９９６，１０９７；並びにＭｏｍｏ
ｓｅ，Ｔ．ら著のＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ．１，１９９７，１３０７に記載された方
法に従って合成した。スピロ環式アミンは、ＷＯ ９２
／２２５５０に記載の方法に従って合成した。出発物質
については、その合成法は本明細書中にも先に参照した
刊行参考文献中にも特に記載されていないが、市販品を
用いるか、当業者に周知の方法を用いて製造できる。
【００５６】検討又は前記スキームに図示したいずれの
反応においても、別途記載のない限り、圧力は重大な問
題ではない。約０．５〜約５気圧が一般に許容可能であ
るが、大気圧、すなわち約１気圧が便宜上好適である。
【００５７】式６の化合物、ＨＮＲ1Ｒ3が、場合により
置換されたインドール又はインドリン部分である場合、
そのような化合物は当業者に公知の一つ以上の方法に従
って製造できる。それらの方法は、ＰＣＴ国際特許出願
公開番号ＷＯ ９５／２３１４１、並びにＷ．Ｃ．Ｓｕ
ｍｐｔｅｒ及びＦ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ著“複素環式化合
物の化学（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）”の第８巻
“インドール及びカルバゾール系を有する複素環式化合
物（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
ｗｉｔｈ Ｉｎｄｏｌｅ ａｎｄ Ｃａｒｂａｚｏｌｅ
Ｓｙｓｔｅｍｓ）”，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，ニューヨーク（１９５
４）に記載されている。任意の置換基は、スキーム１に
示されたカップリングステップの前又は後に適宜含める
ことができる。カップリングステップの前に、第一級及
び第二級アミノ部分（前記式６のアミン、ＨＮＲ1Ｒ3以
外）は、当業者に公知の窒素保護基を用いて保護するの
が好ましい。それらの保護基及びその使用については、
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著“有
機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）”第二版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，
ニューヨーク，１９９１に記載されている。
【００５８】前記のスキーム１を参照する。式１の化合
物は、式５の化合物［式中、Ｘ、Ａ、及びＲ4は前述の
定義の通り、Ｚは、フェノキシ、又はハロ、シアノ、ニ
トロ、もしくは低級アルキルで置換されたフェノキシ誘
導体のような脱離基］を、式６のアミン、ＨＮＲ1Ｒ
3［式中、Ｒ1及びＲ3は前述の定義の通り］と、無水溶
媒、特にＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｄ
ＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＣＥ
（ジクロロエタン）、ｔ−ブタノール、及びフェノー
ル、または前記溶媒の混合物から選ばれた溶媒中で、約
５０〜１５０℃の範囲内の温度で、１〜４８時間カップ
リングさせることによって製造できる。式６の化合物、
ＨＮＲ1Ｒ3は、当業者に公知の方法、例えばニトリルの
還元、イミン又はエナミンの還元、オキシム、第一級及
び第二級アミドの還元、ニトロ基の還元、あるいはＲ1
ＮＨ2とＲ3ＣＨ（Ｏ）又はＲ3ＮＨ2とＲ1ＣＨ（Ｏ）の
いずれかの還元的アミノ化によって製造できる。式５の
化合物は、式４の化合物［式中、Ｚ 2は−（ＣＲ1Ｒ2）t
（Ｃ6−Ｃ10アリール）、又は−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１
０員環の複素環）で、ｔ、Ｒ1及びＲ2は、Ｒ4の定義の
中で定義したとおり、また、前記基のアリール及び複素
環基は、アルデヒドまたは酸部分を含む基によって置換
されている］を処理することによって製造できる。前記
アルデヒド又は酸部分を改変して、前記Ｒ4の定義の中
で示したような、−（ＣＲ1Ｒ2）qＮＲ1Ｒ9、−（ＣＲ1
Ｒ2）qＮＲ9（Ｃ1−Ｃ6アルカノイル）、−（ＣＲ
1Ｒ2）qＯＲ9、及び−（ＣＲ1Ｒ2）qＲ9から選ばれた１
個以上の基を導入することができる。そのような改変
は、当業者に周知の方法に従って行うことができる。例
えば、アミン部分は、アルデヒド基の還元的アミノ化に
よって導入できる。式４の化合物は、式３の化合物［式
中、Ｚ1は、ブロモ、ヨード、−Ｎ2、又は−ＯＴＦ（−
ＯＳＯ2ＣＦ3）のような活性基］を、カップリング相手
である式Ｘ1−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）又
はＸ1−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）［式
中、ｔ、Ｒ1及びＲ2は、Ｒ4の定義の中で定義したとお
り、また、前記基のアリール及び複素環基は、アルデヒ
ドまたは酸部分を含む基によって置換されており、Ｘ1
は、−Ｂ（ＯＨ）2又は−Ｓｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）3］
で処理することによって得ることができる。この反応
は、一般的に、パラジウム（０）又はパラジウム（II）
触媒を用い、ＤＭＦ、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、
トルエン、ジオキサン、又は前記溶媒の混合物などの溶
媒中で、６０〜１００℃で約８〜２４時間実施する。式
２の化合物は、出発物質を適当な金属フェノキシド、例
えばナトリウムフェノラートを用いて、ＤＭＦまたはフ
ェノールなどの溶媒中で、約０〜１００℃で約２〜２４
時間処理することにより、式３の化合物［式中、Ｚは置
換フェノキシ誘導体］に転化することができる。
【００５９】あるいは、式１の化合物はスキーム２に概
略を示した合成法に従って製造することもできる。スキ
ーム２では、式１の化合物は、式８の化合物［式中、Ｚ
2は、式４の化合物の式５の化合物への転化に関する説
明の中で定義した通り］を処理することによって得るこ
とができる。式８の化合物は、式７の化合物［式中、Ｚ
1は活性基で、式３の化合物の式４の化合物への転化に
関する説明の中で定義した通り］を処理することによっ
て得ることができる。式７の化合物は、式２の化合物か
ら、式６のアミン、ＨＮＲ1Ｒ3［式中、Ｒ1及びＲ3は前
述の定義の通り］と、無水溶媒、特にＤＭＦ、ＤＭＥ、
ＤＣＥ、ｔ−ブタノール、及びフェノール、または前記
溶媒の混合物から選ばれた溶媒中で、約５０〜１５０℃
の範囲内の温度で、１〜４８時間反応させることによっ
て得ることができる。
【００６０】式２の出発化合物は、スキーム３に示した
ようにして製造できる。スキーム３では、ＸがＮＨであ
る式１１の化合物は、式９の化合物［式中、Ａ及びＺ1
は前述の定義の通り、Ｚ3はＯＨ］から、先に引用した
ＷＯ ９５／１９７７４に記載の一つ以上の方法に従っ
て製造でき、ＸがＣＨである式１１の化合物は、式１０
の化合物［式中、Ａ及びＺ1は前述の定義の通り］か
ら、先に引用したＷＯ９５／１９７７４に記載の方法に
従って製造できる。式１１の化合物は、出発物質を、Ｐ
ＯＣｌ3又はＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ／ＤＭＦなどの
塩素化試薬を用いてハロゲン化溶媒中で約６０〜１５０
℃で約２〜２４時間処理することにより、式２の化合物
に転化できる。
【００６１】本発明の化合物は不斉炭素原子を有するこ
とができる。ジアステレオマー混合物は、当業者に公知
の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶などに
より、物理化学的差に基づいて個々のジアステレオマー
に分離できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合
物を適当な光学活性化合物（例えばアルコール）との反
応によりジアステレオマー混合物に変換し、このジアス
テレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応
する純エナンチオマーに変換（例えば加水分解）するこ
とによって分離できる。ジアステレオマー混合物及び純
エナンチオマーを含むこれらすべての異性体は、本発明
の一部であるとみなす。
【００６２】本質的に塩基性である式１の化合物は、各
種の無機酸及び有機酸と多様な塩を形成することができ
る。これらの塩は動物への投与用として製薬学的に許容
しうるものに違いないが、実際的には、式１の化合物を
反応混合物から、まず製薬学的に非許容の塩として単離
し、次いで、単にこれをアルカリ試薬で処理することに
より遊離の塩基性化合物に戻し、その後この遊離塩基を
製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化するのが望ましい
ことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩
基性化合物を、水性溶媒媒体又は適切な有機溶媒、例え
ばメタノール又はエタノール中で、実質的に等量の選ば
れた鉱酸又は有機酸で処理することにより容易に製造さ
れる。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容
易に得られる。所望の酸性塩は、有機溶媒中の遊離塩基
溶液から、該溶液に適当な鉱酸又は有機酸を添加するこ
とによって析出させることもできる。
【００６３】本質的に酸性である式１の化合物は、製薬
学的に許容しうる各種のカチオンと塩基性塩を形成する
ことができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属塩、特にナトリウム及びカリウム塩を
含む。これらの塩はいずれも従来技術により製造でき
る。製薬学的に許容しうる本発明の塩基性塩の製造に試
薬として用いられる化学塩基は、式１の酸性化合物と非
毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒
性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
及びマグネシウムなどの製薬学的に許容しうるカチオン
から誘導されるものを含む。これらの塩は、対応する酸
性化合物を、製薬学的に許容しうる所望のカチオンを含
む水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは
減圧下で蒸発乾固することにより、容易に製造できる。
あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望の
アルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで、
得られた溶液を前述したのと同様の方法で蒸発乾固する
ことにより製造することもできる。いずれの場合も、反
応の完了と所望の最終生成物の最大収量を確実にするた
めに、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。
【００６４】本発明の化合物は、上皮成長因子受容体
（ＥＧＦＲ）、ｅｒｂＢ２、ＨＥＲ３、又はＨＥＲ４な
どのオンコジーン及びプロトオンコジーンタンパク質チ
ロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの効力ある阻害薬
であり、従っていずれも抗増殖薬（例えば抗がん剤）と
して哺乳動物、特にヒトにおける治療的使用に適応す
る。特に、本発明の化合物は、ヒトの多様な過剰増殖性
障害、例えば肝臓、腎臓、膀胱、乳、胃、卵巣、結直
腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺、頭部及び頚部の
悪性及び良性腫瘍、肝がん、肉腫、グリア芽細胞腫、並
びにその他の過形成状態、例えば皮膚の良性過形成（例
えば乾癬）、及び前立腺の良性過形成（例えばＢＰＨ）
の予防及び処置に有用である。さらに、本発明の化合物
はある範囲の白血病及びリンパ系悪性疾患に対する活性
も有し得ることが期待される。
【００６５】本発明の化合物は、様々なタンパク質チロ
シンキナーゼに関連する異所性発現リガンド／受容体の
相互作用又は活性化又はシグナル伝達事象が関与するそ
の他の障害の処置にも有用であり得る。そのような障害
は、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異所性の機能、発現、
活性化又はシグナル伝達が関与する、ニューロン、グリ
ア、星状細胞、視床下部、並びにその他の腺、マクロフ
ァージ、上皮、基質、及び胞胚腔性の障害を含み得る。
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻
害される、確認及び未確認チロシンキナーゼが関与する
感染性、血管原性、及び免疫性障害にも治療的有用性を
有しうる。
【００６６】式１の化合物のインビトロ活性は以下の手
順で測定することができる。ｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼア
ッセイは、以前ＳｃｈｒａｎｇらがＡｎａｌ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．２１１，１９９３，ｐ２３３−２３９に発表し
たものと同様である。Ｎｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐの９
６穴滴板を、１００ｍＬの、ＰＢＳ（リン酸塩緩衝食塩
液）中、穴当たり０．２５ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｙ（Ｇｌ
ｕ，Ｔｙｒ）４：１（ＰＧＴ）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏ．，ミズーリ州セントルイス）で、３７
℃で一晩インキュベーションにより被覆する。過剰のＰ
ＧＴを吸引除去し、プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ中
０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０）で３回洗浄する。キナーゼ
反応は、１２５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭの塩化
マグネシウム、０．１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウ
ム、１ｍＭのＡＴＰ、０．４８ｍｇ／ｍＬ（２４ｎｇ／
穴）のｃ−ｅｒｂＢ２細胞内ドメインを含む５０ｍＭの
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）５０ｍＬ中で行う。ｅｒｂＢ
２チロシンキナーゼ（アミノ酸６７４−１２５５）の細
胞内ドメインは、バキュウロウイルス（Ｂａｃｕｌｏｖ
ｉｒｕｓ）のＧＳＴ融合タンパク質として発現され、グ
ルタチオン被覆ビーズへの結合とそこからの溶出によっ
て精製される。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の
化合物を加えて最終のＤＭＳＯ濃度を約２．５％とす
る。ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を加えてリン酸化を
開始し、一定の振盪をしながら室温で６分間進行させ
た。キナーゼ反応は、反応混合物の吸引とその後の洗浄
緩衝液（上記参照）を用いた洗浄によって終了させる。
リン酸化ＰＧＴを、穴当たり５０ｍＬの、ブロッキング
緩衝液（ＰＢＳ中３％のＢＳＡ及び０．０５％のＴｗｅ
ｅｎ ２０）中で０．２ｍｇ／ｍＬに希釈したＨＲＰ−
抱合ＰＹ５４（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉ
ｎｃ．ニューヨーク州Ｕｎｉｏｎｄａｌｅ）抗ホスホチ
ロシン抗体との２５分間のインキュベーションにより測
定する。抗体を吸引により除去し、滴板を洗浄緩衝液で
４回洗浄する。比色シグナルは、穴当たり５０ｍＬのＴ
ＭＢ Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｓ
ｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐ
ｅｒｒｙ，メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）
の添加により発生し、穴当たり５０ｍＬの０．０９Ｍ硫
酸の添加により停止する。ホスホチロシンを４５０ｎｍ
における吸光度の測定により評価する。対照のシグナル
は、通常０．６〜１．２吸光度単位で、ＰＧＴ基質を含
まない穴では本質的にバックグラウンドはゼロである。
また、１０分間のあいだはインキュベーション時間に比
例する。阻害薬は、阻害薬を含まない穴と比較したシグ
ナルの低減により確認された。５０％の阻害に要する化
合物濃度であるＩＣ50値を測定する。
【００６７】インビボにおける式１の化合物の活性は、
対照と比較した、試験化合物による腫瘍成長の阻害量に
よって測定できる。種々の化合物の腫瘍成長阻害効果
は、Ｃｏｒｂｅｔｔ Ｔ．Ｈ．ら、“Ｔｕｍｏｒ Ｉｎ
ｄｕｃｔｉｏｎ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｉｎ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ
ａｂｌｅ Ｃａｎｃｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｌｏｎ
ｉｎ Ｍｉｃｅ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
Ａｓｓａｙｓ，ｗｉｔｈ ａ Ｎｏｔｅ ｏｎＣａｒ
ｃｉｎｏｇｅｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．，３５，２４３４−２４３９（１９７５）、
及びＣｏｒｂｅｔｔ Ｔ．Ｈ．ら、“ＡＭｏｕｓｅ Ｃ
ｏｌｏｎ−ｔｕｍｏｒ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｃａｎｃｅｒ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．（Ｐａｒｔ２），５，１
６９−１８６（１９７５）を多少改変、の方法に従って
測定される。腫瘍を、０．１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０媒
体中に懸濁した１〜５百万の対数期培養腫瘍細胞（マウ
スＦＲＥ−ＥｒｂＢ２細胞またはヒトＳＫ−ＯＶ３卵巣
がん細胞）の皮下（ｓｃ）注射によって、左側腹部に誘
導する。腫瘍が触知可能（大きさ１００〜１５０ｍｍ3
／直径５〜６ｍｍ）になるための十分な時間が経過した
後、試験動物（無胸腺雌マウス）を、試験化合物（５
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ中に１０〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で製
剤）で、１日１又は２回、連続７〜１０日間、腹腔内
（ｉｐ）又は経口（ｐｏ）経路での投与により処置す
る。抗腫瘍効果を測定するために、Ｖｅｒｎｉｅｒカリ
パスを用いて２つの直径をミリメートルで測定し、腫瘍
の大きさ（ｍｍ3）を公式：腫瘍の大きさ（ｍｍ3）＝
（長さ×［幅］2）／２から算出する。これは、Ｇｅｒ
ａｎ，Ｒ．Ｉ．ら，“Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｓ
ｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｇｅｎｔｓａ
ｎｄ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ａｇａｉｎ
ｓｔ ＡｎｉｍａｌＴｕｍｏｒｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ”、第三版、
Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，３，１
−１０４（１９７２）の方法による。結果は、公式に従
ってパーセント阻害で表される。阻害（％）＝（ＴｕＷ
control−ＴｕＷtest）／ＴｕＷcontrol×１００％。腫
瘍を移植した側腹部位は、各種の化学療法剤に対して再
現性のある用量／反応効果を提供し、測定法（腫瘍直
径）は腫瘍成長速度を評価するのに信頼できる方法であ
る。
【００６８】本発明の化合物（以下“活性化合物”）の
投与は、化合物を作用部位に送達できる任意の方法によ
って実施できる。これらの方法には、経口経路、十二指
腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管
内、又は注入を含む）、局所、及び直腸投与が含まれ
る。
【００６９】活性化合物の投与量は、処置を受ける患
者、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質、
及び処方医の判断による。しかしながら有効用量は、１
日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１〜約１００ｍ
ｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量
を１回に又は分割して投与する。７０ｋｇのヒトでは、
これは約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．２〜
約２．５ｇ／日の量に相当する。一部の例では、前記範
囲の下限未満の用量レベルが非常に適切であり得るし、
別の例では、これより大用量を、１日かけて投与するた
めにまずいくつかの少量に分割するのであれば、これと
いった副作用を起こさずに使用することができる。
【００７０】活性化合物は、単独療法として適用するこ
とも、一つ以上の他の抗腫瘍物質を含むこともできる。
抗腫瘍物質は、例えば、ビンブラスチンなどの***阻害
薬；シスプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファ
ミドなどのアルキル化薬；５−フルオロウラシル、シト
シンアラビノシド及びヒドロキシ尿素などの代謝拮抗
薬、又は欧州特許出願第２３９３６２号に開示されたＮ
−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの好適な
代謝拮抗薬の一つ；成長因子阻害薬；細胞周期阻害薬；
アドリアマイシン及びブレオマイシンなどの介在抗生物
質；インターフェロンなどの酵素；及びＮｏｌｖａｄｅ
ｘ（登録商標）（タモキシフェン）のような抗エストロ
ゲン、又はＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ
−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒド
ロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プ
ロピオンアニリド）のような抗アンドロゲンなどの抗ホ
ルモンから選ばれるものである。このような併用処置
は、個々の処置成分を同時、順次又は別個に投与するこ
とによって達成できる。
【００７１】薬剤組成物はそれぞれの投与経路に適した
形態にできる。例えば、経口投与については錠剤、カプ
セル、丸剤、散剤、徐放性製剤、溶液、懸濁液、非経口
注射については無菌溶液、懸濁液又は乳濁液、局所投与
については軟膏又はクリーム、直腸投与については坐
剤、の各形態である。薬剤組成物は、正確な用量の１回
投与に適した単位用量形態にできる。薬剤組成物は、従
来の薬剤担体又は賦形剤及び活性成分として本発明の化
合物を含む。さらに、その他の医薬又は製薬物質、担
体、アジュバントなどを含むこともできる。
【００７２】非経口投与形態の例は、無菌水溶液、例え
ばプロピレングリコール又はデキストロースの水溶液に
活性化合物を含有する溶液又は懸濁液を含む。これらの
投与形態は所望であれば適切に緩衝できる。
【００７３】適切な薬剤担体は、不活性希釈剤又は充填
剤、水及び各種有機溶媒を含む。薬剤組成物は、所望で
あれば、香味料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含む
ことができる。従って、経口投与用として、各種の賦形
剤、例えばクエン酸などを含む錠剤は、各種の崩壊剤、
例えばデンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸
塩、並びに結合剤、例えばショ糖、ゼラチン及びアカシ
アと一緒に使用できる。さらに、ステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤
も、錠剤化のために有用であることが多い。同様の種類
の固体組成物を充填された軟質及び硬質ゼラチンカプセ
ルに入れて使用することもできる。そのための好適な材
料は、ラクトースすなわち乳糖、及び高分子量ポリエチ
レングリコールなどである。経口投与用に水性懸濁液又
はエリキシルが所望であれば、それに含まれる活性化合
物は、種々の甘味料又は香味料、着色料又は染料と組み
合わせることができる。また、所望であれば、乳化剤又
は懸濁剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と共に
組み合わせることができる。
【００７４】特定量の活性化合物を含む各種の薬剤組成
物の製造方法は、当業者に公知であるか、明らかとな
る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルバニア州Ｅ
ａｓｔｅｒ，第１５版（１９７５）参照。
【００７５】以下の実施例及び製造方法によって、本発
明の化合物及び該化合物の製造方法をさらに具体的に説
明する。本発明の範囲が、以下の実施例及び製造方法の
範囲によって何らの制限も受けないことは言うまでもな
い。以下の実施例中、“Ａｃ”はアセチル、“Ｅｔ”は
エチル、“Ｍｅ”はメチル、及び“Ｂｕ”はブチルを意
味する。
【００７６】以下の製造方法及び実施例中にＨＰＬＣク
ロマトグラフィーが引用される場合、使用された標準条
件は、別途記載のない限り以下の通りである。用いたカ
ラムは、長さ１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍのＺＯＲＢＡ
Ｘ（登録商標）ＲＸＣ１８カラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐ
ａｃｋａｒｄ製造）である。試料をＨｅｗｌｅｔｔＰａ
ｃｋａｒｄ−１１００システムに通し、傾斜溶媒法を用
いて１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２
Ｍ）から１００％アセトニトリルへ１０分間にわたって
流す。システムは、次に洗浄サイクルに進み、１００％
アセトニトリルを１．５分間、１００％緩衝溶液を３分
間流す。この間の流速は一定の３ｍｌ／分である。
【００７７】方法Ａ：（３−｛４−［４−（１−シクロ
プロピルメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）
−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ−ビ
シクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）メタノール
（１８）の合成 ６−ヨード−４−キナゾリノン（１２）： エタノール
（４００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ヨード安息香酸
（２６．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）と酢酸ホルムアミジン
の溶液を２０時間還流した。０℃に冷却後、固体生成物
をろ過により回収した。さらに真空下で乾燥することに
より、６−ヨード−４−キナゾリノン１２（２２．０
ｇ、８１％）を灰色結晶固体として得た。
【００７８】
【化２７】
【００７９】６−ヨード−４−クロロキナゾリン（１
３）：０℃に冷却したＤＣＥ（ジクロロエタン）（２０
ｍＬ）中のＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
（６．３ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル溶液（Ｄ
ＣＥ中２Ｍ溶液６０ｍＬ）を滴下添加した。添加完了
後、冷却浴を取り除き、６−ヨード−３Ｈ−キナゾリノ
ン１２（１０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を固体として加え
た。得られた混合物を加熱し、窒素雰囲気下で３時間還
流した。室温に冷却後直ちに注意深くＨ2Ｏで反応を停
止させた。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、二層になったものを分液
漏斗に移した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（２×５０
ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。真
空下で溶媒を除去し、黄色固体を得た。これをジエチル
エーテルで粉砕し、残った不純物を除去した。ろ過して
得られた黄色固体は、ＮＭＲにより純粋であることが示
された。化合物１３について：
【００８０】
【化２８】
【００８１】６−ヨード−４−フェノキシキナゾリン
（１４）：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（洗浄して鉱
油除去）懸濁液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中
のフェノール（５．６５ｇ、６０ｍｍｏｌ）溶液を滴下
添加した。添加完了後直ちに、６−ヨード−４−クロロ
キナゾリン１３（１４．６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を固
体として少しずつ加えた。冷却浴を取り除き、反応混合
物を室温で２時間攪拌した。次に、該混合物を水（２０
０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希
釈し、分液漏斗に移した。有機層を希ＮａＯＨ水溶液、
水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。固体
のろ過と溶媒の除去により、６−ヨード−４−フェノキ
シキナゾリン１４（１７．２ｇ、９８％）を黄色固体と
して得た。
【００８２】
【化２９】
【００８３】４−（４−フェノキシ−キナゾリン−６−
イル）ベンズアルデヒド（１５）：還流冷却器を備えた
１．０Ｌ丸底フラスコに入れたトルエン溶液（２１１ｍ
Ｌ）に、１，４−ビス（ジフェニル）ホスフィノ）−ブ
タン（１．２２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）とビス（ベンゾ
ニトリル）ジクロロ−パラジウム（１．１ｇ、２．８７
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪
拌し、次いでＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（２５５ｍ
Ｌ）とＥｔＯＨ（１１５ｍＬ）を加えた。得られた混合
物に、６−ヨード−４−フェノキシ−キナゾリン１４
（５．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニ
ルホウ酸（４．３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの
Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２９ｍＬ）を加えた。混合物を加熱
し、Ｎ2雰囲気下で１８時間還流した。反応混合物を熱
いままろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨＣ
ｌ3に取り、水、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。減圧下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
４：６）を用いて精製し、９４％の収率で（４．４２
ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）の４−（４−フェノキシ−キ
ナゾリン−６−イル）ベンズアルデヒド１５を得た。
【００８４】
【化３０】
【００８５】｛３−［４−（４−フェノキシ−キナゾリ
ン−６−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ
［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−メタノール（１
６）：丸底フラスコに入れたＣＨＣｌ3とＭｅＯＨの
１：１溶液に、Ｎ2雰囲気下で、（３−アザ−ビシクロ
［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノール１７
（２．２７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、これを室温
で１５分間攪拌させた。アミン溶液に、４−（４−フェ
ノキシ−キナゾリン−６−イル）ベンズアルデヒド１５
（３．７８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでｐＨ
が約６になるまで酢酸を滴下添加した。ＮａＣＮＢＨ3
を反応混合物に加え、これを室温、Ｎ2雰囲気下で一晩
攪拌させた。溶液をＣＨＣｌ3で希釈し、ｐＨが約９に
なるまでＮａＨＣＯ3水溶液で３回洗浄した。有機層を
分離、乾燥（ＭｇＳＯ4）、及び減圧下で除去し、黄色
の粘性油を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃ）を用いて精製し、７１％の収率で（３．５１ｇ、
８．２８ｍｍｏｌ）の化合物１６を白色固体として得
た。化合物１６について：
【００８６】
【化３１】
【００８７】（３−｛４−［４−（１−シクロプロピル
メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ｝−キナゾ
リン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシクロ
［３．１．０］ヘキス−６−イル）メタノール（１
８）：３ｍＬのＷｈｅａｔｏｎバイアルに、｛３−［４
−（４−フェノキシ−キナゾリン−６−イル）−ベンジ
ル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−
イル｝−メタノール１６（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−
５−イルアミン１９（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、
塩酸ピリジニウム（３３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、
及びフェノール（１５５ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）を
加えた。バイアルに蓋をして１１０℃で一晩加熱した。
バイアルを室温に冷却し、残渣をＣＨＣｌ3に取り、１
５％ＮａＯＨ水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９
５：５）を用いて精製し、６７％の収率で化合物１８
（８８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として
得た。化合物１８について：ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ５１５
（Ｍ+＋１，１００）；ＨＰＬＣ、ｒｔ＝４．８３分方法Ｂ：８−｛４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−
１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６
−イル］−ベンジル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．
１］オクタン−３−オールの合成 （１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン
（２０）： ６−ヨード−４−クロロキナゾリン１３
（２．３８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−１
−ベンゼンスルホニルインドール２１（２．４６ｇ、
９．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２０ｍＬ）とｔ−ブタ
ノール（２０ｍＬ）中で合わせた。得られた混合物を加
熱して窒素雰囲気下で１８時間還流し、明黄色の懸濁液
を得た。冷却後直ちに固体をろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2ですす
ぎ、高真空下に置いて過剰の溶媒を除去した。標記化合
物（３．２３ｇ、７５％）を黄色固体として得た。化合
物２０について：
【００８８】
【化３２】
【００８９】４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１
Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−
イル］−ベンズアルデヒド（２２）：還流冷却器を備え
た５００ｍＬ丸底フラスコに入れたトルエン溶液（１０
０ｍＬ）に、１，４−ビス（ジフェニル）ホスフィノ）
−ブタン（４．２５ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）とビス
（ベンゾニトリル）ジクロロ−パラジウム（３８５ｍ
ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に１分
間窒素気泡を通気し、得られた懸濁液を室温で３０分間
攪拌した。次に、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）とＥｔＯＨ（５
０ｍＬ）を加えた。得られた混合物に、（１−ベンゼン
スルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（６−ヨ
ード−キナゾリン−４−イル）−アミン２０（３．５
ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルホウ酸
（１．９９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ2
ＣＯ3水溶液（６．７ｍＬ）を加えた。混合物を加熱
し、Ｎ2雰囲気下で１５時間還流した。減圧下で溶媒を
除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）を用いて精製し、
３．１ｇの４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ
−インドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル］−ベンズアルデヒド２２を９２％の収率で得た。
【００９０】
【化３３】
【００９１】８−｛４−［４−（１−ベンゼンスルホニ
ル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キナゾリン
−６−イル］−ベンジル｝−８−アザ−ビシクロ［３．
２．１］オクタン−３−オール（２３）：Ｎ2雰囲気下
にある丸底フラスコ中のＣＨＣｌ3（１．５ｍＬ）とＭ
ｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、８−アザ−ビシクロ［３．
２．１］オクタン−３−オール２４（７０ｍｇ、０．４
９５ｍｍｏｌ）を加えた。ＡｃＯＨを加えてｐＨを５に
調整した。アミン溶液に、４−［４−（１−ベンゼンス
ルホニル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キナ
ゾリン−６−イル］ベンズアルデヒド２２（１００ｍ
ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温
で３時間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ3を反応混合物に加
え、これを室温、Ｎ2雰囲気下で一晩攪拌させた。溶液
をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）に
注入した。水性層を分離し、別の２×１５ｍＬのＣＨ2
Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒
を減圧下で除去し、黄色の粘性油を得た。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2−１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて精製し、３６％の
収率で４５ｍｇの化合物２３を白色固体として得た。Ｈ
ＰＬＣ、ｒｔ＝５．２５分；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ６１
６．２（Ｍ+＋１，１００）。
【００９２】以下の実施例は、前記の方法Ａ又は方法Ｂ
のいずれかに従って製造した。表中の用語“ｍｉｎ”
は、分のことである。
【００９３】
【表１】
【００９４】
【表２】
【００９５】
【表３】
【００９６】
【表４】
【００９７】
【表５】
【００９８】以下の化合物（及びその製薬学的に許容し
うる塩及び溶媒和物、並びに任意のエンド形及びエキソ
形異性体を含むすべての立体異性体）は、本発明の一部
であり、前述の方法及び／又は当業者に周知の方法を用
いて製造できる。
【００９９】（３−｛４−［４−（３−フルオロ−４−
フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］
ヘキス−６−イル）−メタノール；（３−｛４−［４−
（４−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル
アミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−
アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メ
タノール；（３−｛４−［４−（３−クロロ−４−フェ
ノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−
ベンジル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス
−６−イル）−メタノール；（５−｛４−［４−（１−
ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イルアミ
ノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−５−アザ
−スピロ［２．５］オクト−１−イル）−メタノール；
８−｛４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−イ
ンドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］
−ベンジル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オク
タン−３−オール；８−｛４−［４−（１−ベンジル−
１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６
−イル］−ベンジル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．
１］オクタン−３−オール；８−｛４−［４−（３−ク
ロロ−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−６−イル］−ベンジル｝−８−アザ−ビシクロ［３．
２．１］オクタン−３−オール；８−｛４−［４−（３
−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−６−イル］−ベンジル｝−８−アザ−ビシクロ
［３．２．１］オクタン−３−オール；８−（４−｛４
−［１−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−インド
ール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−ベ
ンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
−３−オール；（３−｛４−［４−（４−ベンジルオキ
シ−３−メチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−
イル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．
０］ヘキス−６−イル）−メタノール；［３−（４−
｛４−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インダ
ゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−
ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス
−６−イル］−メタノール；［３−（４−｛４−［１−
（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５
−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−ベンジル）
−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イ
ル］−メタノール；［３−（４−｛４−［１−（３−メ
チル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミ
ノ］−キナゾリン−６−イル｝−ベンジル）−３−アザ
−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−メタノ
ール；［３−（４−｛４−［１−（３−メトキシ−ベン
ジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−キナ
ゾリン−６−イル｝−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ
［３．１．０］ヘキス−６−イル］−メタノール；［３
−（４−｛４−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−１
Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６
−イル｝−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．
０］ヘキス−６−イル］−メタノール；（３−｛４−
［４−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ
−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノ
ール；｛６−［４−（６−ジメチルアミノ−３−アザ−
ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イルメチル）−フ
ェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（３−メトキシ−
４−フェノキシ−フェニル）−アミン；｛６−［４−
（６−ジメチルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．
０］ヘキス−３−イルメチル）−フェニル］−キナゾリ
ン−４−イル｝−（３−メチル−４−フェノキシ−フェ
ニル）−アミン；（３−｛３−［４−（３−メチル−４
−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］
ヘキス−６−イル）−メタノール；（３−｛３−［４−
（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシ
クロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノール；
｛６−［３−（６−ジメチルアミノ−３−アザ−ビシク
ロ［３．１．０］ヘキス−３−イルメチル）−フェニ
ル］−キナゾリン−４−イル｝−（３−メトキシ−４−
フェノキシ−フェニル）−アミン；｛６−［３−（６−
ジメチルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘ
キス−３−イルメチル）−フェニル］−キナゾリン−４
−イル｝−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）
−アミン；｛６−［３−（６−アミノ−３−アザ−ビシ
クロ［３．１．０］ヘキス−３−イルメチル）−フェニ
ル］−キナゾリン−４−イル｝−（３−メトキシ−４−
フェノキシ−フェニル）−アミン；（３−｛４−［４−
（３−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ
−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノ
ール；［３−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン
−６−イル｝−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．
１．０］ヘキス−６−イル］−メタノール；及び［３−
（４−｛４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３
−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝
−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキ
ス−６−イル］−メタノール。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 403/10 Ｃ０７Ｄ 403/10 403/14 403/14 417/14 417/14 451/02 451/02 451/04 451/04 451/06 451/06 453/02 453/02 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｈ １０４Ｚ １１３ １１３ １１４ １１４Ａ １１７ １１７Ｎ １１７Ｚ １１８ １１８Ｚ (72)発明者 エリック・デーヴィッド・コックス アメリカ合衆国コネチカット州06355, ミスティク，ジュドソン・アベニュー 507 (72)発明者 サミット・クマー・ブハッタチャリャ アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，ミッチェル・レイン 200, アパートメント 112 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/94 A61K 31/437 A61K 31/4375 A61K 31/439 A61K 31/46 A61K 31/519 C07D 403/10 C07D 403/14 C07D 417/14 C07D 451/02 C07D 451/04 C07D 451/06 C07D 453/02 C07D 471/04 104 C07D 471/04 113 C07D 471/04 114 C07D 471/04 117 C07D 471/04 118 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１： 【化１】 ｛式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり； Ａは、場合により、−Ｎ（Ｒ1）−、Ｏ、及びＳ（Ｏ）j
    ［式中、ｊは０〜２の整数］から選ばれる１〜４個の同
    じ又は異なってよいヘテロ原子を含む、縮合した５、
    ６、又は７員環を表し、前記縮合環は、それが縮合して
    いるピリジン又はピリミジン環における結合も含めて合
    計１、２又は３個の二重結合を含み、窒素に結合したＲ
    1基は、二重結合が前記任意の窒素原子含有部分−Ｎ
    （Ｒ1）−に含まれる場合は存在せず、ただし、縮合環
    はプリンの一部を形成せず、また縮合環は２個の隣接し
    たＯ又はＳ（Ｏ）j原子を含まないという条件が付き、
    Ａ部分の炭素原子は場合により１〜３個のＲ5基で置換
    されており； 各Ｒ1及びＲ2は、独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであ
    り； Ｒ3は、−（ＣＲ1Ｒ2）m−Ｒ8［式中、ｍは０又は１］
    であり； 又は、Ｒ1及びＲ3は一緒になって次式： 【化２】 で表される基［前記基は場合により１〜３個のＲ5基で
    置換される］を形成し； Ｒ4は、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）又は−
    （ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）［式中、ｔは
    ０〜５の整数］であって、前記Ｒ4基は、−（ＣＲ
    1Ｒ2）qＮＲ1Ｒ9、−（ＣＲ1Ｒ2）qＮＲ9（Ｃ1−Ｃ6ア
    ルカノイル）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＯ（ＣＲ1Ｒ2）rＲ9、
    及び−（ＣＲ1Ｒ2）qＲ9［式中、ｑおよびｒはそれぞれ
    独立して０〜５の整数］から独立して選ばれた１〜３個
    の基で置換され、また、前記基の複素環部分、アリール
    部分及びアルキル部分は場合により１〜３個のＲ10基で
    置換されており； 各Ｒ5は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ1Ｒ2、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、及
    びトリフルオロメトキシから独立して選ばれ； 各Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＲ
    1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）及び−（ＣＲ1Ｒ2）
    t（４〜１０員環の複素環）［式中、ｔは０〜５の整
    数］から独立して選ばれ、複素環基の１又は２個の環炭
    素原子は場合によりオキソ（＝Ｏ）部分で置換され、前
    記Ｒ6及びＲ7基のアルキル部分、アリール部分及び複素
    環部分は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ
    1Ｒ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ
    1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキ
    ニル、ヒドロキシ、及びＣ1−Ｃ6アルコキシから独立し
    て選ばれた１〜３個の置換基で置換されており； 各Ｒ8は、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）及び
    −（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）［式中、ｔ
    は０〜５の整数］から独立して選ばれ、複素環基の１又
    は２個の環炭素原子は場合によりオキソ（＝Ｏ）部分で
    置換され、前記各Ｒ8基は場合により１〜５個のＲ10基
    で置換されており； Ｒ9は、縮合又は架橋した二環式環又はスピロ環式環で
    あって、前記環は、５〜１２個の炭素原子を含み、その
    うち２個までの炭素原子は、場合によりＯ、Ｓ（Ｏ）j
    ［式中、ｊは０〜２の整数］、及び−ＮＲ11−から選ば
    れたヘテロ部分で置き換えられ［ただし、２個のＯ原
    子、２個のＳ（Ｏ）j部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）j部分、Ｎ
    原子とＳ原子、又はＮ原子とＯ原子は互いに直接結合し
    ない］、前記環は、飽和、又は２個までの炭素−炭素二
    重結合で部分不飽和、前記環の炭素原子は、場合により
    １〜４個のＲ10基で置換されており； 又は、Ｒ9が−ＮＲ1Ｒ9としてあるとき、Ｒ9は、場合に
    より、Ｒ1及びＲ1とＲ9が結合している窒素と一緒にな
    って、縮合又は架橋した二環式環又はスピロ環式環を形
    成することができ、前記環は飽和し、５〜１２個の炭素
    原子を含み、そのうち２個までは、場合によりＯ、Ｓ
    （Ｏ）j［式中、ｊは０〜２の整数］、及び−ＮＲ1−か
    ら選ばれたヘテロ部分で置き換えられ［ただし、２個の
    Ｏ原子、２個のＳ（Ｏ）j部分、又はＯ原子とＳ（Ｏ）j
    部分は互いに直接結合しない］、前記環の炭素原子は、
    場合により１〜４個のＲ10基で置換されており； 各Ｒ10は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキ
    シ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ1−
    Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニ
    ル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）
    ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＯＲ7、−ＳＯ2
    ＮＲ6Ｒ7、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1−Ｃ6アルキル）［式中、
    ｊは０〜２の整数］、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリ
    ール）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、
    −（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10ア
    リール）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（４
    〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ
    1Ｒ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ
    （ＣＲ1Ｒ2）q（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ
    2）qＳＯ2（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、及び
    −（ＣＲ1Ｒ2）qＳＯ2（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の
    複素環）［式中、ｑ及びｔはそれぞれ独立して０〜５の
    整数］から独立して選ばれ、前記Ｒ10基の複素環部分の
    １又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部
    分で置換され、前記Ｒ10基のアルキル部分、アルケニル
    部分、アルキニル部分、アリール部分、及び複素環部分
    は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ6、−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−
    ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、
    −ＮＲ6ＯＲ7、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニ
    ル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10
    アリール）、及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複
    素環）［式中、ｔは０〜５の整数］から独立して選ばれ
    た１〜３個の置換基で置換されており； Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、又は
    −ＳＯ2Ｒ6であり； 及び、ハロゲノ、ＳＯもしくはＳＯ2基、又はＮ、Ｏも
    しくはＳ原子に結合していないＣＨ3（メチル）、ＣＨ2
    （メチレン）、又はＣＨ（メチン）基を含む任意の前記
    置換基は、場合により前記基に、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ
    1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、及び−ＮＲ1Ｒ2
    から選ばれた置換基を有する｝の化合物又はその製薬学
    的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 式１の化合物のＡ部分が、 【化３】 から選ばれ、前記Ａ部分は置換基としてＲ4基を有し、
    場合により置換基として１〜３個のＲ5基を有する、請
    求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式１の化合物のＡ部分が、 【化４】 から選ばれ、前記Ａ部分は置換基としてＲ4基を有し、
    場合により置換基として１〜３個のＲ5基を有する、請
    求項1に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式１の化合物のＡ部分が、 【化５】 から選ばれ、前記Ａ部分は置換基としてＲ4基を有し、
    場合により置換基として１〜３個のＲ5基を有する、請
    求項1に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式１の化合物のＡ部分が、 【化６】 から選ばれ、前記Ａ部分は置換基としてＲ4基を有し、
    場合により置換基として１〜３個のＲ5基を有する、請
    求項1に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式１の化合物のＡ部分が、 【化７】 で、前記Ａ部分は置換基としてＲ4基を有し、場合によ
    り置換基として１〜３個のＲ5基を有する、請求項1に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ4が、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10ア
    リール）又は−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素
    環）［式中、ｔは０〜５の整数］であって、前記Ｒ4基
    は、−（ＣＲ1Ｒ2）qＮＲ1Ｒ9、−（ＣＲ1Ｒ2）qＮＲ9
    （Ｃ1−Ｃ6アルカノイル）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＯ（ＣＲ1
    Ｒ2）rＲ9、及び−（ＣＲ1Ｒ2）qＲ9［式中、ｑおよび
    ｒはそれぞれ独立して０〜３の整数］から独立して選ば
    れた１〜３個の基で置換され、また、前記基の複素環部
    分、アリール部分及びアルキル部分は場合により１〜３
    個のＲ10基で置換されている、請求項５に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ｒ4が、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10ア
    リール）又は−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素
    環）［式中、ｔは０〜５の整数］であって、前記Ｒ4基
    は、−（ＣＲ1Ｒ2）qＮＲ1Ｒ9、−（ＣＲ1Ｒ2）qＮＲ9
    （Ｃ1−Ｃ6アルカノイル）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＯ（ＣＲ1
    Ｒ2）rＲ9、及び−（ＣＲ1Ｒ2）qＲ9［式中、ｑおよび
    ｒはそれぞれ独立して０〜３の整数］から独立して選ば
    れた１〜３個の基で置換され、また、前記基の複素環部
    分、アリール部分及びアルキル部分は場合により１〜３
    個のＲ10基で置換されている、請求項６に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が、−（ＣＲ1Ｒ2）m−Ｒ8［式中、
    ｍは０又は１］であって、Ｒ8は、−（ＣＲ1Ｒ2）t（フ
    ェニル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（ピリジル）、−（ＣＲ1Ｒ
    2）t（ピリミジニル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（インドリ
    ル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（インダゾリル）、及び−（Ｃ
    Ｒ1Ｒ2）t（ベンズイミダゾリル）［式中、ｔは０〜５
    の整数］から選ばれ、前記各Ｒ8基は、場合により１〜
    ５個のＲ10基で置換されている、請求項５に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3が、−（ＣＲ1Ｒ2）m−Ｒ8［式
    中、ｍは０又は１］であって、Ｒ8は、−（ＣＲ1Ｒ2）t
    （フェニル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（ピリジル）、−（Ｃ
    Ｒ1Ｒ2）t（ピリミジニル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（インド
    リル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（インダゾリル）、及び−
    （ＣＲ1Ｒ2）t（ベンズイミダゾリル）［式中、ｔは０
    〜５の整数］から選ばれ、前記各Ｒ8基は、場合により
    １〜５個のＲ10基で置換されている、請求項６に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3が、−（ＣＲ1Ｒ2）m−Ｒ8［式
    中、ｍは０又は１］であって、Ｒ8は、−（ＣＲ1Ｒ2）t
    （フェニル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（ピリジル）、−（Ｃ
    Ｒ1Ｒ2）t（ピリミジニル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（インド
    リル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（インダゾリル）、及び−
    （ＣＲ1Ｒ2）t（ベンズイミダゾリル）［式中、ｔは０
    〜５の整数］から選ばれ、前記各Ｒ8基は、場合により
    １〜５個のＲ1 0基で置換されている、請求項７に記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ3が、−（ＣＲ1Ｒ2）m−Ｒ8［式
    中、ｍは０又は１］であって、Ｒ8は、−（ＣＲ1Ｒ2）t
    （フェニル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（ピリジル）、−（Ｃ
    Ｒ1Ｒ2）t（ピリミジニル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（インド
    リル）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（インダゾリル）、及び−
    （ＣＲ1Ｒ2）t（ベンズイミダゾリル）［式中、ｔは０
    〜５の整数］から選ばれ、前記各Ｒ8基は、場合により
    １〜５個のＲ10基で置換されている、請求項８に記載の
    化合物。
  13. 【請求項１３】 ｛６−［４−（６−アミノ−３−アザ
    −ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イルメチル）−
    フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−フェノキ
    シ−フェニル）−アミン； （３−｛４−［４−（４−ベンジル−フェニルアミノ）
    −キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ−ビ
    シクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノー
    ル； （３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェニルアミ
    ノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ
    −ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノ
    ール； （３−｛４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−
    インドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イ
    ル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］
    ヘキス−６−イル）−メタノール； （６−｛４−［（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オ
    クト−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−キナ
    ゾリン−４−イル）−（４−フェノキシ−フェニル）−
    アミン； （６−｛４−［（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オ
    クト−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−キナ
    ゾリン−４−イル）−（４−ベンジル−フェニル）−ア
    ミン； （６−｛４−［（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オ
    クト−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−キナ
    ゾリン−４−イル）−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ
    −インドール−５−イル）−アミン； （６−｛４−［（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘ
    キス−６−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−キナ
    ゾリン−４−イル）−（４−フェノキシ−フェニル）−
    アミン； ３−｛４−［４−（４−ベンジル−フェニルアミノ）−
    キナゾリン−６−イル］−ベンジルアミノ｝−８−メチ
    ル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−
    オール； （４−ベンジル−フェニル）−｛６−［４−（６−メト
    キシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス
    −３−イルメチル）−フェニル］−キナゾリン−４−イ
    ル｝−アミン； ｛６−［４−（６−メトキシメチル−３−アザ−ビシク
    ロ［３．１．０］ヘキス−３−イルメチル）−フェニ
    ル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−フェノキシ−フ
    ェニル）−アミン； （３−｛４−［４−（４−［１，２，３］チアジアゾー
    ル−５−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
    ル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］
    ヘキス−６−イル）−メタノール； （３−｛４−［４−（４−シクロヘキシル−フェニルア
    ミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−ア
    ザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタ
    ノール； （３−｛４−［４−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル
    アミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−
    アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メ
    タノール； （３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−
    キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシ
    クロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノール； （３−｛４−［４−（４−エチル−フェニルアミノ）−
    キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−３−アザ−ビシ
    クロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノール； ４−｛６−［４−（６−ヒドロキシメチル−３−アザ−
    ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イルメチル）−フ
    ェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−Ｎ−フェニ
    ル−ベンズアミド； ［３−（４−｛４−［１−（プロパン−２−スルホニ
    ル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−キナゾリ
    ン−６−イル｝−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ
    ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−メタノール； （３−｛４−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾー
    ル−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベン
    ジル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６
    −イル）−メタノール； （１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イ
    ル）−（６−｛４−［（３−オキサ−ビシクロ［３．
    １．０］ヘキス−６−イルアミノ）−メチル］−フェニ
    ル｝−キナゾリン−４−イル）−アミン； ８−｛４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−イ
    ンドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］
    −ベンジル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オク
    タン−３−オール； ８−（４−｛４−［１−（プロパン−２−スルホニル）
    −１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−キナゾリン−
    ６−イル｝−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．
    ２．１］オクタン−３−オール； ８−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）
    −キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−８−アザ−ビ
    シクロ［３．２．１］オクタン−３−オール； ８−｛４−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−
    ５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジ
    ル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３
    −オール； （３−｛４−［４−（６−フェノキシ−ピリジン−３−
    イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−
    ３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）
    −メタノール； （３−｛５−［４−（４−ベンジル−フェニルアミノ）
    −キナゾリン−６−イル］−ピリジン−２−イルメチ
    ル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−
    イル）−メタノール； ｛３−［４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キ
    ナゾリン−６−イルメチル］−３−アザ−ビシクロ
    ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−メタノール； （５−｛４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−
    インドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イ
    ル］−ベンジル｝−５−アザ−スピロ［２．５］オクト
    −１−イル）−メタノール； （５−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェニルアミ
    ノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−５−アザ
    −スピロ［２．５］オクト−１−イル）−メタノール； （６−｛４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−
    インドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イ
    ル］−ベンジル｝−６−アザ−スピロ［２．５］オクト
    −１−イル）−メタノール； （６−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェニルアミ
    ノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−６−アザ
    −スピロ［２．５］オクト−１−イル）−メタノール； （５−｛４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−
    インドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イ
    ル］−ベンジル｝−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト
    −１−イル）−メタノール； （５−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェニルアミ
    ノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−５−アザ
    −スピロ［２．４］ヘプト−１−イル）−メタノール； （５−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェニルアミ
    ノ）−キナゾリン−６−イル］−ベンジル｝−５−アザ
    −スピロ［２．５］オクト−１−イル）−メタノール； からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物、並
    びに前記化合物の製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和
    物。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物の製造方法で
    あって、式５の化合物を式６の化合物と反応させて 【化８】 ［式中、Ｚは脱離基、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は請
    求項１に定義の通り］、式７の中間体 【化９】 ［式中、Ｚ1、Ｘ、Ａ、Ｒ1、及びＲ3は請求項１に定義
    の通り］を得、式７の化合物を、カップリング相手の、
    式Ｘ1−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）又はＸ1−
    （ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）［式中、ｔ、
    Ｒ1及びＲ2は、請求項１のＲ4の定義の中で定義の通
    り、前記基のアリール基及び複素環基は、アルデヒド又
    は酸部分を含む基で置換されており、Ｘ1は、−Ｂ（Ｏ
    Ｈ）2又は−Ｓｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）3］で処理して、
    式８の化合物 【化１０】 ｛式中、Ｘ、Ａ、Ｒ1、及びＲ3は前述の定義の通り、Ｚ
    2は、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）又は−
    （ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）［式中、ｔ、
    Ｒ1及びＲ2は請求項１に定義の通り］、前記Ｚ2基のア
    リール基及び複素環基は、アルデヒド又は酸部分を含む
    基で置換されている｝を得、前記アルデヒド又は酸部分
    を改変して、−（ＣＲ1Ｒ2）qＮＲ1Ｒ9、−（ＣＲ
    1Ｒ2）qＮＲ9（Ｃ1−Ｃ6アルカノイル）、−（ＣＲ
    1Ｒ2）qＯＲ9、及び−（ＣＲ1Ｒ2）qＲ9［式中、Ｒ1、
    Ｒ2、Ｒ9、及びｑは請求項１のＲ4の定義の中で定義の
    通り］から選ばれる基を導入することを含む製造方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物の製造方法で
    あって、式２の化合物を式６の化合物と反応させて 【化１１】 ［式中、Ｘ、Ａ、Ｒ1、及びＲ3は請求項１に定義の通
    り、Ｚ1は活性基］、式７の中間体 【化１２】 ［式中、Ｚ1、Ｘ、Ａ、Ｒ1、及びＲ3は請求項１に定義
    の通り］を得、式７の化合物を、カップリング相手の、
    式Ｘ1−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）又はＸ1−
    （ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）［式中、ｔ、
    Ｒ1及びＲ2は、請求項１のＲ4の定義の中で定義の通
    り、前記基のアリール基及び複素環基は、アルデヒド又
    は酸部分を含む基で置換されており、Ｘ1は、−Ｂ（Ｏ
    Ｈ）2又は−Ｓｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）3］で処理して、
    式８の化合物 【化１３】 ｛式中、Ｘ、Ａ、Ｒ1、及びＲ3は前述の定義の通り、Ｚ
    2は、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）又は−
    （ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）［式中、ｔ、
    Ｒ1及びＲ2は請求項１に定義の通り］、前記Ｚ2基のア
    リール基及び複素環基は、アルデヒド又は酸部分を含む
    基で置換されている｝を得、前記アルデヒド又は酸部分
    を改変して、−（ＣＲ1Ｒ2）qＮＲ1Ｒ9、−（ＣＲ
    1Ｒ2）qＮＲ9（Ｃ1−Ｃ6アルカノイル）、−（ＣＲ
    1Ｒ2）qＯＲ9、及び−（ＣＲ1Ｒ2）qＲ9［式中、Ｒ1、
    Ｒ2、Ｒ9、及びｑは請求項１のＲ4の定義の中で定義の
    通り］から選ばれる基を導入することを含む製造方法。
JP33657099A 1999-01-27 1999-11-26 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 Expired - Fee Related JP3270834B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11734199P 1999-01-27 1999-01-27
US60/117341 1999-01-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2000309577A JP2000309577A (ja) 2000-11-07
JP3270834B2 true JP3270834B2 (ja) 2002-04-02

Family

ID=22372363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP33657099A Expired - Fee Related JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 1999-11-26 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6465449B1 (ja)
EP (1) EP1029853B1 (ja)
JP (1) JP3270834B2 (ja)
AT (1) ATE260263T1 (ja)
BR (1) BR9906013A (ja)
CA (1) CA2290918C (ja)
DE (1) DE69915027T2 (ja)
DK (1) DK1029853T3 (ja)
ES (1) ES2214820T3 (ja)
MX (1) MXPA00000174A (ja)
PT (1) PT1029853E (ja)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
PL205557B1 (pl) 1999-02-10 2010-05-31 Astrazeneca Ab Pochodne indolu
BR0111548A (pt) * 2000-06-22 2003-05-06 Pfizer Prod Inc Derivados bicìclicos substituìdos para o tratamento de crescimento de célula anormal
WO2002012226A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
DE60126997T2 (de) 2000-10-20 2007-10-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stickstoff-enthaltende aromatische ringverbindungen zur behandlung von tumorerkrankungen
HN2002000067A (es) * 2001-03-23 2003-10-24 Bayer Healthcare Llc Inhibidores de la rho - quinasa.
AU2002245709A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
ATE330956T1 (de) * 2001-04-13 2006-07-15 Pfizer Prod Inc Bizyklisch substituierte 4- aminopyridopyrimidinderivate
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
WO2003049740A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2003051849A1 (fr) 2001-12-19 2003-06-26 Ube Industries, Ltd. Procede de production de quinazoline-4-one et derive de celle-ci
KR101093345B1 (ko) 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
US20030225273A1 (en) * 2002-03-21 2003-12-04 Michaelides Michael R. Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors
CL2003002287A1 (es) * 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
RS20050430A (en) * 2002-12-19 2007-08-03 Pfizer Inc., 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
JPWO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
BRPI0410720A (pt) * 2003-05-27 2006-06-20 Pfizer Prod Inc quinazolinas e pirido[3,4-d]pirimidinas como inibidores do receptor de tirosina cinase
HN2004000285A (es) * 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
AR045563A1 (es) * 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007530654A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 ファイザー・プロダクツ・インク シグナル伝達阻害剤の組合せ
CA2569016C (en) * 2004-06-02 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
ATE485300T1 (de) 2004-07-16 2010-11-15 Sunesis Pharmaceuticals Inc Als aurora-kinase-inhibitoren nutzbare thienopyrimidine
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
CN101018780B (zh) * 2004-08-26 2012-01-11 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物
JP2008510792A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
KR20070053205A (ko) 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 의약 조성물
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
JP2008531542A (ja) * 2005-02-24 2008-08-14 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用な二環式複素芳香族誘導体
EP2444099A1 (en) 2005-03-31 2012-04-25 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007024754A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Bis-aryl urea compounds for the treatment of protein kinase-mediated diseaes
RS54393B1 (en) * 2005-09-07 2016-04-28 Amgen Fremont Inc. HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES ON KINASE-1 SIMILAR TO ACTIVE RECEPTOR
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
US20090053236A1 (en) 2005-11-07 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
US10893912B2 (en) 2006-02-16 2021-01-19 Globus Medical Inc. Surgical tool systems and methods
US10653497B2 (en) 2006-02-16 2020-05-19 Globus Medical, Inc. Surgical tool systems and methods
US10357184B2 (en) 2012-06-21 2019-07-23 Globus Medical, Inc. Surgical tool systems and method
DE102006012251A1 (de) * 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JP4383525B2 (ja) 2006-05-09 2009-12-16 ファイザー・プロダクツ・インク シクロアルキルアミノ酸誘導体およびその医薬組成物
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
US8673929B2 (en) * 2006-07-20 2014-03-18 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
WO2008057280A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
JP2010513321A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 ノヴェリクス・セラピューティクス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 少なくとも一種の上皮細胞増殖因子受容体特異抗体またはその誘導体を用いる糖尿病の治療
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
DK2076289T3 (da) 2007-04-13 2015-02-09 Dana Farber Cancer Inst Inc Fremgangsmåder til behandling af cancerresistens over for ErbB-lægemider
EP2137535B1 (en) * 2007-04-13 2015-06-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Receptor tyrosine kinase profiling
EP2185574B1 (en) 2007-09-07 2013-05-08 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
JP5638244B2 (ja) 2007-11-09 2014-12-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
US8211911B2 (en) * 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
AR073501A1 (es) 2008-09-08 2010-11-10 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimido[5,4-d]pirimidina inhibidores de la tirosinoquinasa
WO2010094695A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US11607149B2 (en) 2012-06-21 2023-03-21 Globus Medical Inc. Surgical tool systems and method
US11395706B2 (en) 2012-06-21 2022-07-26 Globus Medical Inc. Surgical robot platform
US10136954B2 (en) 2012-06-21 2018-11-27 Globus Medical, Inc. Surgical tool systems and method
US10350013B2 (en) 2012-06-21 2019-07-16 Globus Medical, Inc. Surgical tool systems and methods
JP2015528713A (ja) 2012-06-21 2015-10-01 グローバス メディカル インコーポレイティッド 手術ロボットプラットフォーム
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CA2900680C (en) 2013-02-20 2021-08-10 Kala Pharmaceuticals, Inc. Quinoline and quinazoline compounds and uses thereof for treating and/or preventing diseases
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
CA2912219C (en) 2013-05-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
JP6574203B2 (ja) 2014-04-30 2019-09-11 ファイザー・インク シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
KR20230043234A (ko) 2014-08-28 2023-03-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
AU2015362670B2 (en) 2014-12-15 2019-01-24 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of EGFR and PI3K
AU2016224583B2 (en) 2015-02-25 2021-06-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
KR20170122809A (ko) 2015-03-04 2017-11-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
US10336767B2 (en) 2016-09-08 2019-07-02 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018048747A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2019016071A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVES
BR112021005513A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos
EP3894406A1 (en) 2018-12-11 2021-10-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
AR117472A1 (es) 2018-12-21 2021-08-11 Celgene Corp Inhibidores de tienopiridina de ripk2
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021249913A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Bayer Aktiengesellschaft 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
WO2022140456A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Mekanistic Therapeutics Llc Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors
WO2022167627A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Bayer Aktiengesellschaft Map4k1 inhibitors

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
ATE159009T1 (de) 1991-05-10 1997-10-15 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
ATE183745T1 (de) 1991-10-09 1999-09-15 Syntex Inc Pyrido pyridazinon und pyridazinthionverbindungen mit pde iv inhibierender wirkung
US5283242A (en) 1991-10-24 1994-02-01 American Home Products Corporation Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives
US5256781A (en) 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DK40192D0 (da) 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
CA2183655C (en) 1994-02-23 2001-03-06 Lee D. Arnold 4-polycyclic amino-substituted quinazoline derivatives
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CZ289944B6 (cs) 1995-03-14 2002-04-17 Novartis Ag Trisubstituované fenylové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
DK0831829T3 (da) 1995-06-07 2003-12-15 Pfizer Heterocykliske, ringkondenserede pyrimidinderivater
DE69620445T2 (de) 1995-12-08 2002-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DE19608588A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19608653A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3370340B2 (ja) * 1996-04-12 2003-01-27 ワーナー―ランバート・コンパニー チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AU3693697A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
ATE227283T1 (de) * 1996-07-13 2002-11-15 Glaxo Group Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
DK0882717T3 (da) * 1996-10-01 2010-12-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Nitrogenholdige heterocykliske forbindelser
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
DE19653646A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
US8727415B2 (en) * 2011-06-30 2014-05-20 Lund Motion Products, Inc. Vehicle bed extender

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA00000174A (es) 2005-06-30
US6867201B2 (en) 2005-03-15
US6465449B1 (en) 2002-10-15
DE69915027T2 (de) 2004-12-09
CA2290918C (en) 2004-02-17
EP1029853B1 (en) 2004-02-25
DK1029853T3 (da) 2004-05-24
EP1029853A1 (en) 2000-08-23
ES2214820T3 (es) 2004-09-16
BR9906013A (pt) 2000-09-05
JP2000309577A (ja) 2000-11-07
US20030055049A1 (en) 2003-03-20
ATE260263T1 (de) 2004-03-15
DE69915027D1 (de) 2004-04-01
CA2290918A1 (en) 2000-07-27
PT1029853E (pt) 2004-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3270834B2 (ja) 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
JP4522635B2 (ja) 抗増殖剤として有用な新規ベンゾイミダゾール誘導体
AP1307A (en) Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents
JP4044839B2 (ja) 異常細胞増殖を治療するための置換２環式誘導体
US7585869B2 (en) Substituted heterocylces for the treatment of abnormal cell growth
JP4220388B2 (ja) 異常な細胞増殖を処置するための置換された二環式誘導体の製造方法
EP1396489A1 (en) Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
US6927220B2 (en) Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives
MXPA01007585A (en) Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080118

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090118

Year of fee payment: 7

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees