JP2002527436A - キナゾリン誘導体 - Google Patents

キナゾリン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中：環Ｃは５〜６員の複素環式部分であり；Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−ＣＨ2−であり；Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル、Ｃ1-4アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、カルボキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-3アルキルであるか、又はフェニル、ベンジル、フェニルＣ2-4アルキル及び５〜６員複素環式基から選択される所望により置換される基であり；ｎは０〜５の整数であり；ｍは０〜３の整数であり；Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−（ここで、Ｘ1は直接の結合、−ＣＨ2−又はヘテロ原子リンカー基を表し、Ｒ5はアルキル、アルケニル又はアルキニル鎖であって、例えばヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、又はピリドン、フェニル及び複素環式の環から選択される所望により置換される基で所望により置換される（ここでアルキル、アルケニル又はアルキニル鎖はヘテロ原子リンカー基を有していてもよい）か、又はＲ5は、ピリドン、フェニル及び複素環式の環から選択される所望により置換される基である］、及びその塩の、温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用、そのような化合物の製造法、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物及びその製剤的に許容される塩はＶＥＧＦの作用を阻害し、これは癌及び慢性関節リウマチを含む数多くの疾患の治療において有用な特性である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、キナゾリン誘導体、それらを製造する方法、それらを有効成分とし
て含有する医薬組成物、血管形成及び／又は亢進した血管透過性に関連した病態
の治療方法、医薬品としてのそれらの使用、及びヒトのような温血動物において
抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製
造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 正常な血管形成は、胚発生、創傷治癒及び女性生殖機能の諸因子を含む多様な
プロセスにおいて重要な役割を担っている。所望されないか又は病的な血管形成
は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポシ肉腫
及び血管腫を含む病態に関連づけられている（Fan et al., 1995, Trends Pharm
acol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透
過性が変化すると、正常と病的な生理プロセスのいずれにも何らかの効果をもた
らすと考えられている（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-
837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。
酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）と血管内皮増殖因
子（ＶＥＧＦ）を含む、in vitro内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリ
ペプチドが同定されてきた。その受容体の発現が制限されているために、ＶＥＧ
Ｆの増殖因子活性は、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して相対的に特
異的である。最近の証拠は、正常及び病的な血管形成（Jakeman et al., 1993,
Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research a
nd Treatment, 36: 139-155）と血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol.
Chem. 264: 20017-20024）のいずれにもＶＥＧＦが重要な促進剤であることを示
している。ＶＥＧＦを抗体で封鎖してＶＥＧＦ作用に拮抗させると、腫瘍増殖を
阻害し得る（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧ
Ｆ）は血管形成の強力な促進剤であり（例えば、Hayek et al, 1987, Biochem.
Biophys. Res. Commun. 147: 876-880）、上昇したＦＧＦレベルが癌患者の血清
（Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392）と
尿（Nguyen et al, 1993, J. Natl. Cancer Inst. 85: 241-242）で見出されて
いる。
【０００３】 受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を介した生化学的シグナ
ルの伝達に重要である。こういった膜貫通分子は、細胞外のリガンド結合ドメイ
ンと形質膜内のセグメントを介して連結した細胞内チロシンキナーゼドメインか
らなる。リガンドが受容体に結合すると、受容体に関連したチロシンキナーゼ活
性が刺激され、受容体と他の細胞内分子の両方にあるチロシン残基がリン酸化さ
れる。チロシンのリン酸化におけるこういった変化はシグナル伝達カスケードを
始動させ、多種多様な細胞性の応答を導く。今日では、アミノ酸配列の相同性に
より定義される、少なくとも１９種の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されて
いる。現在、これらサブファミリーの１つは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体
（Ｆｌｔ又はＦｌｔ１）、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ＫＤＲ；Ｆｌｋ−
１とも言われる）、及びもう１つのｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ４
）から構成される。これら関連したＲＴＫの２種、ＦｌｔとＫＤＲは、高い親和
性でＶＥＧＦに結合することが示されている（De Vries et al, 1992, Science
255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187
: 1579-1586）。異種細胞において発現されるこれら受容体とＶＥＧＦの結合は
、細胞内タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流出の変化に関連づけ
られてきた。
【０００４】 本発明は、ＶＥＧＦの諸作用を著しく阻害する化合物の発見に基づいていて、
これは、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び
慢性の腎障害、アテローム、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰な瘢
痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能不全性の尿出血、及び網膜の血管増殖を伴う
眼疾患といった血管形成及び／又は亢進した血管透過性に関連づけられる病的状
態の治療において有用な特性となる。一般に、本発明の化合物は、上皮増殖因子
（ＥＧＦ）の受容体チロシンキナーゼよりもＶＥＧＦの受容体チロシンキナーゼ
に対してより高い効力を有する。試験した本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チ
ロシンキナーゼに抗する活性を有するので、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対
しては顕著な効果を示さないがＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するには
十分な量で使用し得る可能性がある。一般に、本発明の化合物は、ＦＧＦ Ｒ１
受容体チロシンキナーゼよりもＶＥＧＦの受容体チロシンキナーゼに対してより
高い効力を有する。試験された本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナ
ーゼに抗する活性を有するので、ＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対して
は顕著な効果を示さないがＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するには十分
な量で使用し得る可能性がある。
【０００５】 本発明の１つの側面によれば、式Ｉの化合物
【０００６】
【化１０】
【０００７】 ［式中： 環Ｃは、飽和していても不飽和であってもよく、芳香族であっても非芳香族で
あってもよく、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含
有する５〜６員の複素環式部分であり； Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−ＣＨ2−であり； Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、ジ（Ｃ1-4アルコキシ）
メチル、Ｃ1-4アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アル
ケニル、Ｃ2-5アルキニル、フェニル基、ベンジル基であるか又はＯ、Ｓ及びＮ
から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式基を
表し｛当該複素環式基は芳香族であっても非芳香族であってもよく、飽和してい
ても（環の炭素又は窒素原子を介して連結する）不飽和であってもよく（環の炭
素原子を介して連結する）、及び当該フェニル、ベンジル又は複素環式基は、１
つ又はそれ以上の環炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1 -3 アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ
ノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ
カルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4
アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルア
ミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキ
ルスルホニルアミノ、及びモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラ
ジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル及びピラゾリジニルから選択される飽
和複素環式基（当該飽和複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3
アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、
シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ1-4アルコキシカルボニルから選択される１又は
２個の置換基を有していてもよい）から選択される置換基を５個まで有していて
もよく、及びさらに、当該フェニル、ベンジル又は複素環式基上の置換基は、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4ハ
ロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ及びカルボキシから選択される場合が
ある]；及びさらにＲ1は、カルボキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアル
キルＣ1-3アルキル又はフェニルＣ2-4アルキルを表してもよく（ここで当該フェ
ニル部分は環Ｃに直接連結しているフェニル環について定義した上記リストから
選択される置換基を５個まで有していてもよい）； ｎは０〜５の整数であり； ｍは０〜３の整数であり； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（
ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ 1-3 アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ−、−
ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6Ｃ
Ｏ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又は−ＮＲ10−を表し
（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル
又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ5は以下の１７群の１つから選
択される： １）水素又は、置換されないか又はヒドロキシ、フルオロ及びアミノ、及びさ
らに、クロロ及びブロモから選択される１個又はそれ以上の基で置換されていて
もよいＣ1-5アルキル； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し、
Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11は
Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15
は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ア
ルコキシＣ2-3アルキル又はＣ4-5アルキルを表す）； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ17ＣＯ−、−ＣＯＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19−、−ＮＲ2 0 ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21はそれ
ぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、
Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及
びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素
環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4 アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基は
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及び
Ｃ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環
式基のさらに可能な置換基はＣ1-4シアノアルキル及びＣ1-4アルコキシカルボニ
ルである）； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ4及びＸ5は同じであっ
ても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
ＮＲ23ＣＯ−、−ＣＯＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又は−ＮＲ 27 −であり、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3
アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素又はＣ1-3アル
キルを表すか、又はＲ22はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘ
テロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基
であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1 -4 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル及び
Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基を有
していてもよく、さらに可能な置換基はＣ1-4アルコキシカルボニルである）； ６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28は上記に定義した通りである）； ７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義した通りである）； ８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義した通りである）； ９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択
される１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６
員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は
、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アル
キルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、
シアノ、−ＣＯＮＲ30Ｒ31及び−ＮＲ32ＣＯＲ33から選択される置換基を５個ま
で有する場合があり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであっても異なっていて
もよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
す）； １０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； １１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； １２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； １３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここでＸ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ2−、−ＮＲ34ＣＯ−、−ＣＯＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37ＳＯ2−
又は−ＮＲ38−であり、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立して水
素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定
義した通りである）； １４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＮＲ39ＣＯ−、−ＣＯＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ42ＳＯ 2 −又は−ＮＲ43−を表し、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそれぞれ独立し
て水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記
に定義した通りである）； １５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＮＲ44ＣＯ−、−ＣＯＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ47ＳＯ 2 −又は−ＮＲ48−を表し、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそれぞれ独立し
て水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記
に定義した通りである）； １６）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49ＣＯ−、−ＣＯＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51−、−
ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれ
ぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、
Ｒ29は上記に定義した通りである）；及び １７）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義した通りである）；及びさらにＲ5は１つの基から選択され得る： １８）Ｃ1-3アルキルＲ54Ｃ1-3アルキルＸ9Ｒ55（ここでＸ9は上記に定義した
通りであり、Ｒ54及びＲ55は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有
する５〜６員の飽和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アル
キル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１
〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4シアノ
アルキル及びＣ1-4アルコキシカルボニルから選択される１〜２個の置換基を有
していてもよい。但し、Ｒ54は水素ではあり得ない）]を表し； さらに、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基
は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基
を有していてもよい］、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、
アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドの、ヒトのような温血動
物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する
医薬品の製造における使用が提供される。
【０００８】 好ましくは、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ
原子を含有する５〜６員の複素芳香族部分である。 より好ましくは、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘ
テロ原子を含有する５員の複素芳香族部分である。
【０００９】 特に、環Ｃはピラゾリルである。 特定すると、環Ｃはピラゾリルであって、このピラゾリル環の４位における置
換基は水素である。
【００１０】 好ましくは、Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、特に−Ｏ−である。 本発明のもう１つの好ましい態様では、Ｚは−Ｏ−又は−ＮＨ−である。 好ましくは、Ｒ1はフェニル基、ベンジル基、又はＯ、Ｓ及びＮから独立して
選択される１〜３個のヘテロ原子を有する（環の炭素原子を介して連結する）５
〜６員の複素芳香族基を表し、当該フェニル、ベンジル又は複素芳香族基は、上
記に定義したように置換されていてもよい。好ましい５〜６員の複素芳香族基は
、１又は２個のＮ原子（例えば、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾー
ル、ピリミジン、ピラジン及びピリダジン）、２個のＮ原子及び１個のＳ原子（
例えば、１，２，５−及び１，３，４−チアジアゾール）、１個のＮ及び１個の
Ｏ原子（例えば、オキサゾール、イソオキサゾール及びオキサジン）、１個のＮ
及び１個のＳ原子（例えば、チアゾール及びイソチアゾール）及び１個のＯ又は
１個のＳ原子（フラン及びチオフェン）を含有する。
【００１１】 より好ましくは、Ｒ1はフェニル基、又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択され
る１〜３個のヘテロ原子を有する（環の炭素原子を介して連結する）５〜６員の
複素芳香族基であり、当該フェニル又は複素芳香族基は、所望により上記に定義
したように置換される。
【００１２】 特に、Ｒ1は上記に定義したように所望により置換されたフェニルである。 本発明のもう１つの態様では、Ｒ1はフェニル、チエニル又はフリル基であっ
て、当該フェニル、チエニル又はフリル基は、所望により上記に定義したように
置換される。
【００１３】 本発明のもう１つの態様では、Ｒ1はフェニル又はフリル基であって、当該フ
ェニル又はフリル基は、所望により上記に定義したように置換される。 好ましくは、Ｒ1中の利用可能な環炭素原子上の置換基は、ハロゲノ、Ｃ1-2ア
ルキル、Ｃ1-2アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ2-3アルカ
ノイル、Ｃ1-3アルカノイルアミノ、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキ
ルスルファニル、Ｃ1-3アルキルスルフィニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル、カル
バモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）カル
バモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−
ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-3アルキルスルホニルアミノ、及び
モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、
ピペラジン−４−イル及びピペリジノから選択される飽和複素環式基から独立し
て選択され、当該飽和複素環式基は、上記に定義したように置換されていてもよ
い。
【００１４】 より好ましくは、Ｒ1中の利用可能な環炭素原子上の置換基は、ハロゲノ、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ2-3アルカノイル、Ｃ1-3アルコキシカル
ボニル、Ｃ1-3アルキルスルフィニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル、カルバモイル
、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）カルバモイル
、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3 アルキル）アミノスルホニル、及びモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−
１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル及びピペリジノから選
択される飽和複素環式基から独立して選択され、当該飽和複素環式基は置換され
ていない。
【００１５】 本発明のもう１つのより好ましい態様では、Ｒ1中の利用可能な環炭素原子上
の置換基は、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル
、シアノ、ニトロ、Ｃ2-3アルカノイル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3ア
ルキルスルフィニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）カルバモイル、アミノスルホ
ニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）アミ
ノスルホニル、及びモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペ
ラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル及びピペリジノから選択される飽和複
素環式基から独立して選択され、当該飽和複素環式基は置換されていない。
【００１６】 好ましくは、ｎは１である。 好ましくは、ｍは０〜２の整数、より好ましくは１又は２、最も好ましくは２
である。
【００１７】 有利には、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6ＣＯ−、−ＮＲ9ＳＯ2−又は−Ｎ
Ｒ10−である（ここでＲ6、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキ
ル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００１８】 好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6ＣＯ−、−ＮＲ9ＳＯ2−（ここ
でＲ6及びＲ9はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表
す。
【００１９】 より好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6ＣＯ−（ここでＲ6は水素
又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表す。 特定すると、Ｘ1は、−Ｏ−又は−ＮＲ6ＣＯ−（ここでＲ6は水素又はＣ1-2ア
ルキルを表す）、より特定すると−Ｏ−又は−ＮＨＣＯ−、特に−Ｏ−を表す。
【００２０】 有利には、Ｘ2は、−Ｏ−又はＮＲ12を表す（ここでＲ12は、水素、Ｃ1-3アル
キル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。 有利には、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ17ＣＯ−、
−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ17、Ｒ20及びＲ21はそれぞれ
独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００２１】 好ましくは、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を
表す（ここでＲ21は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。 より好ましくは、Ｘ3は、−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ21は水素又
はＣ1-2アルキルを表す）。
【００２２】 有利には、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ27−を表す（ここでＲ27は水素、Ｃ1 -3 アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００２３】 好ましくは、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ
−、−Ｓ−又は−ＮＲ27−を表す（ここでＲ27は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2 アルコキシエチルを表す）。
【００２４】 より好ましくは、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ
−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。 有利には、Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ38−を表す（ここでＲ38は水素
、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００２５】 好ましくは、Ｘ6は、−Ｏ−又は−ＮＲ38−を表す（ここでＲ38は水素又はＣ1 -2 アルキルを表す）。 有利には、Ｘ7は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ43−を表す（ここでＲ43は水素
、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００２６】 好ましくは、Ｘ7は、−Ｏ−又は−ＮＲ43−を表す（ここでＲ43は水素又はＣ1 -2 アルキルを表す）。 有利には、Ｘ8は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ48−を表す（ここでＲ48は水素
、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００２７】 好ましくは、Ｘ8は、−Ｏ−又は−ＮＲ48−を表す（ここでＲ48は水素又はＣ1 -2 アルキルを表す）。 有利には、Ｘ9は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ53−を表す（ここでＲ53は水素
、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００２８】 好ましくは、Ｘ9は、−Ｏ−又は−ＮＲ53−を表す（ここでＲ53は水素又はＣ1 -2 アルキルを表す）。 好ましくは、Ｒ28は、（好ましくは窒素により連結した）ピロリジニル、ピペ
ラジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該の基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-3 アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ 1-3 アルキルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００２９】 好ましくは、Ｒ29はピリドン基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個の
ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン基又は複
素環式基は上記に定義したように置換されていてもよい。
【００３０】 Ｒ29が５〜６員の芳香族複素環式基である場合、それは、好ましくはＯ、Ｎ及
びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、そのなかでより好ましいの
はＮであり、上記に定義したように置換されていてもよい。
【００３１】 特定すると、Ｒ29は、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエ
ニル、トリアゾリル又はピリダジニル基であり（当該の基は上記に定義したよう
に置換されていてもよい）、より特定すると、ピリドン、ピリジル、イミダゾリ
ル、チアゾリル又はトリアゾリル基であり、特にピリドン、ピリジル、イミダゾ
リル又はトリアゾリル基である（当該の基は上記に定義したように置換されてい
てもよい）。
【００３２】 本発明の１つの態様では、Ｒ29はピリドン、フェニル、又はＯ、Ｎ及びＳから
選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族複素環式基を表し
、当該の基は、上記のような置換基の群から選択される好ましくは２個までの置
換基、より好ましくは１個までの置換基を有していてもよい。
【００３３】 Ｒ29の定義では、置換基が好便にはハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ
シ及びシアノから選択され、より好便には置換基がクロロ、フルオロ、メチル及
びエチルから選択される。
【００３４】 好ましくは、Ｒ54は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ
原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基は所望により上
記に定義したように置換される。
【００３５】 より好ましくは、Ｒ54は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘ
テロ原子を有する６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基は所望により上
記に定義したように置換される。
【００３６】 本発明の１つの態様では、Ｒ54はピペリジニル、ピロリジニル又はピペラジニ
ルであり、この基は、所望により上記に定義したように置換される。 好ましくは、Ｒ55は、Ｃ1-3アルキルであるか又はＯ、Ｓ及びＮから独立して
選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当
該複素環式基は所望により上記に定義したように置換される。
【００３７】 より好ましくは、Ｒ55は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘ
テロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基は所望によ
り上記に定義したように置換される。
【００３８】 特にＲ55は、モルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−
１−イル及びチオモルホリノから選択される基であり、当該の基は所望により上
記に定義したように置換される。
【００３９】 好便には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アルキル、シアノ、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義した
通りであり、Ｒ5は以下の１７群の１つから選択される： １）置換されていないか又は１個又はそれ以上のフッ素原子で置換されていて
もよいＣ1-5アルキル、又は置換されていないか又はヒドロキシ及びアミノから
選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2-5アルキル； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2ＣＯＲ11（ここでＸ2は上記に定義した通りであり、Ｒ1 1 はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は同
じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシ
エチルである）； ３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義した通りであり、Ｒ16は
水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はＯ、Ｓ及びＮから
独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基で
あり、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-3アルコキ
シから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4ア
ルコキシから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ4及びＸ5は上記に定義
した通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｃ1-5アルキルＲ56（ここでＲ56は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環
式基は炭素原子を介してＣ1-5アルキルへ連結し、及び当該複素環式基はオキソ
、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ア
ルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4ア
ルキルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）、又はＣ2-5ア
ルキルＲ57（ここでＲ57は、１つがＮであり、他方がＯ、Ｓ及びＮから独立して
選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当
該複素環式基は窒素原子を介してＣ2-5アルキルへ連結し、当該複素環式基はオ
キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1- 4 アルキルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）； ６）Ｃ3-4アルケニルＲ58（ここでＲ58は上記に定義したようなＲ56又はＲ57
を表す）； ７）Ｃ3-4アルキニルＲ58（ここでＲ58は上記に定義したようなＲ56又はＲ57
を表す）； ８）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； ９）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； １０）Ｃ3-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； １１）Ｃ3-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； １２）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここでＸ6及びＲ29は上記に定義した通りであ
る）； １３）Ｃ4-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここでＸ7及びＲ29は上記に定義した通りで
ある）； １４）Ｃ4-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここでＸ8及びＲ29は上記に定義した通りで
ある）； １５）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ29（ここでＸ9及びＲ29は上記に定義
した通りである）； １６）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義した通りである）；及び １７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ28（ここでＸ9及びＲ28は上記に定義
した通りである）；及びさらにＲ5は、以下の群から選択され得る： １８）Ｃ2-3アルキルＲ54Ｃ1-2アルキルＸ9Ｒ55（ここでＸ9、Ｒ54及びＲ55は
上記に定義した通りである）； 及び、さらに、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキ
ニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の
置換基を有していてもよい］。
【００４０】 有利には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アルキル、シアノ、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義した
通りであり、Ｒ5は以下の１７群の１つから選択される： １）置換されていないか又は１個又はそれ以上のフッ素原子で置換されていて
もよいＣ1-4アルキル、又は置換されていないか又はヒドロキシ及びアミノから
選択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ2-4アルキル； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2ＣＯＲ11｛ここでＸ2は上記に定義した通りであり、Ｒ1 1 は−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表す（ここで、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は同じであ
っても異なっていてもよく、それぞれＣ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチル
を表す）]； ３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義した通りであり、Ｒ16は
Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジ
ニルから選択される基であり、当該の基は炭素原子を介してＸ3に連結し、当該
Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択
される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキ
シル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1- 2 アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される１個
の置換基を有していてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ4及びＸ5は上記に定義
した通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｃ1-4アルキルＲ59（ここでＲ59はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリ
ジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１
，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基
であり、当該の基は炭素原子を介してＣ1-4アルキルへ連結し、及び当該の基は
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-3 アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ 1-3 アルキルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）、又はＣ2 -4 アルキルＲ60（ここでＲ60はモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−
イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該の基
はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、
Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニル
Ｃ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）； ６）Ｃ3-4アルケニルＲ61（ここでＲ61は上記に定義したようなＲ59又はＲ60
を表す）； ７）Ｃ3-4アルキニルＲ61（ここでＲ61は上記に定義したようなＲ59又はＲ60
を表す）； ８）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； ９）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； １０）１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−エン−４
−イル（ここでＲ29は上記に定義した通りであるが、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１
−エン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルケニル基に連結する
）； １１）１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−イン−４
−イル（ここでＲ29は上記に定義した通りであるが、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１
−イン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルケニル基に連結する
）； １２）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここでＸ6及びＲ29は上記に定義した通りであ
る）； １３）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここでＸ7及びＲ29は上記
に定義した通りである）； １４）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここでＸ8及びＲ29は上記
に定義した通りである）； １５）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ29（ここでＸ9及びＲ29は上記に定義
した通りである）； １６）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義した通りである）；及び １７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ28（ここでＸ9及びＲ28は上記に定義
した通りである）；及びさらにＲ5は、以下の基から選択され得る： １８）Ｃ2-3アルキルＲ54Ｃ1-2アルキルＸ9Ｒ55（ここでＸ9、Ｒ54及びＲ55は
上記に定義した通りである）； 及び、さらに、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキ
ニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の
置換基を有していてもよい］。
【００４１】 好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1 -3 アルキル、シアノ、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義し
た通りであり、Ｒ5は以下の１５群の１つから選択される： １）置換されていないか又は１個又はそれ以上のフッ素原子で置換されていて
もよいＣ1-3アルキル、又は置換されていないか又はヒドロキシ及びアミノから
選択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ2-3アルキル； ２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレ
イド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイ
ド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチ
ルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（
カルバモイルオキシ）プロピル； ３）Ｃ2-3アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義した通りであり、Ｒ16は
Ｃ1-2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジ
ニルから選択される基であり、当該の基は炭素原子を介してＸ3に連結し、当該
Ｃ1-2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１
〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピ
ロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキ
ル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される１個の置換基
を有していてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ4及びＸ5は上記に定義
した通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-2アルキルを表す）； ５）Ｃ1-2アルキルＲ59（ここでＲ59はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリ
ジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１
，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基
であり、当該の基は炭素原子を介してＣ1-2アルキルへ連結し、及び当該の基は
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-3 アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ 1-3 アルキルから選択される１個の置換基を有していてもよい）、又はＣ2-3アル
キルＲ60（ここでＲ60はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン
−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択される基であり、当該の基はオキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3
アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3 アルキルから選択される１個の置換基を有していてもよい）； ６）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； ７）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； ８）１−Ｒ29ブト−２−エン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義した通りで
ある）； ９）１−Ｒ29ブト−２−イン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義した通りで
ある）； １０）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここでＸ6及びＲ29は上記に定義した通りであ
る）； １１）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここでＸ7及びＲ29は上記
に定義した通りである）； １２）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここでＸ8及びＲ29は上記
に定義した通りである）； １３）エチルＸ9メチルＲ29（ここでＸ9及びＲ29は上記に定義した通りである
）； １４）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義した通りである）；及び １５）エチルＸ9メチルＲ28（ここでＸ9及びＲ28は上記に定義した通りである
）；及びさらにＲ5は、以下の基から選択され得る： １６）エチルＲ54メチルＸ9Ｒ55（ここでＸ9、Ｒ54及びＲ55は上記に定義した
通りである）； 及び、さらに、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキ
ニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の
置換基を有していてもよい］。
【００４２】 より好ましくは、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、
Ｘ1は上記に定義した通りであり、Ｒ5はメチル、エチル、トリフルオロメチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル
）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファ
モイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイ
ルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリ
ジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−
（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチ
ルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、
３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスル
ホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピ
ペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチ
ル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチ
ル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プ
ロピル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン
−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メ
チルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エ
チル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−
３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（（
２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエ
チル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジ
ン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル
）プロピル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エ
チル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、
３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−
（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソ
プロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イル
メチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピ
ルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イ
ル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１
−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペ
リジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）
プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル
）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イ
ル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジ
オキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２
−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）
プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル
−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイ
ミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−
メチルイミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾル−１−イル
）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、３−（２−エチ
ルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル
）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，
４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル
）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリ
ジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミ
ノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２
−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（２−メトキシエ
トキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−
メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル
、３−（メチルスルフォニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリ
アゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル
−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モ
ルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メ
チル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル又は３−（４−オキシドモルホリノ）
プロピルを表し、及びさらにＲ5は、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、１
−メチルピペリジン−４−イルメチル、１−（２−メチルスルホニルエチル）ピ
ペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−
イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、
１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペ
リジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル
）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−
４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチ
ル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（
２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル又は１−（３−アゼチジ
ニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチルを表してもよい］。
【００４３】 もう１つの側面では、Ｒ2は、メトキシ、２−メトキシエトキシ、２−（２−
メトキシエトキシ）エトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニル
エトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（テトラヒドロピラン−４−
イルオキシ）エトキシ、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロポキ
シ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロ
ポキシ、２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾル−１−イル
）プロポキシ、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エトキシ、３−（１，
１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾル−１
−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロポキシ、２
−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−メトキシ
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメ
トキシ、４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−イルオキシ、２−（２
−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−オキソピロリジン−１−
イル）プロポキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン
−１−イル）プロポキシ、２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エト
キシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、２
−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（メチルピペリジノ）
エトキシ、３−（メチルピペリジノ）プロポキシ、２−（エチルピペリジノ）エ
トキシ、３−（エチルピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）
ピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロポキシ
、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−
メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロポキシ、ピペリジン−３−イルメト
キシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ
、２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−３−イル）プロ
ポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（メチルピペリジン−
３−イル）エトキシ、２−（メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メ
チルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）
プロポキシ、２−（エチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（エチルピペ
リジン−４−イル）エトキシ、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロポキシ
、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチ
ル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジ
ン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル
）プロポキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキ
シ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、
２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−
（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（
（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソ
プロピルピペリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−３−イ
ルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−イソ
プロピルピペリジン−２−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン
−３−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキ
シ、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロポキシ、３−（１−イ
ソプロピルピペリジン−３−イル）プロポキシ又は３−（１−イソプロピルピペ
リジン−４−イル）プロポキシを表し、さらにＲ2は、３−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）プロポキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、１−
（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−ピ
ロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピロリジニルプ
ロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペ
リジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４
−イルメトキシ、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ
、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−
チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−チオモルホ
リノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−アゼチジニルエチル
）ピペリジン−４−イルメトキシ又は１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリ
ジン−４−イルメトキシを表す場合もある。
【００４４】 もう１つの側面では、Ｒ2は、２−メトキシエトキシ、２−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、
３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ
）エトキシ、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（
４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１
−イル）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２
−（イミダゾル−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾル−１−イル）プロポキ
シ、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エトキシ、３−（１，１−ジオキ
ソチオモルホリノ）プロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エ
トキシ、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロポキシ、２−（Ｎ−メ
トキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−メトキシアセチル−
Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、４
−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−イルオキシ、２−（２−オキソピ
ロリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロ
ポキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル
）プロポキシ、２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、２−
（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、２−ピペリジ
ノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（メチルピペリジノ）エトキシ、
３−（メチルピペリジノ）プロポキシ、２−（エチルピペリジノ）エトキシ、３
−（エチルピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ
）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロポキシ、２−（（
２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メチルスル
ホニル）エチルピペリジノ）プロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペ
リジン−４−イルメトキシ、２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピ
ペリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３
−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（メチルピペリジン−３−イル）
エトキシ、２−（メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メチルピペリ
ジン−３−イル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ
、２−（エチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（エチルピペリジン−４
−イル）エトキシ、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（エ
チルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリ
ジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イ
ル）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキ
シ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（
（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２
−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メ
チルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メチ
ルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソプロピルピ
ペリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメトキシ
、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−イソプロピルピ
ペリジン−２−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル
）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（
１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピル
ピペリジン−３−イル）プロポキシ又は３−（１−イソプロピルピペリジン−４
−イル）プロポキシを表し、さらにＲ2は、３−（４−メチルピペラジン−１−
イル）プロポキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−メチ
ルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−ピロリジニル
エチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピ
ペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４
−イルメトキシ、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメト
キシ、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３
−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−チオモルホ
リノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−チオモルホリノプロピ
ル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジ
ン−４−イルメトキシ又は１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−
イルメトキシを表す場合もある。
【００４５】 Ｒ2置換基の１つがＲ5Ｘ1−である場合、置換基のＲ5Ｘ1−は、好ましくはキ
ナゾリン環の６位又は７位に、より好ましくはキナゾリン環の７位に存在する。 Ｒ2置換基の１つがキナゾリン環の６位に存在する場合、それは、好ましくは
ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル又は
−ＮＲ3Ｒ4である（ここで、Ｒ3及びＲ4は上記に定義した通りである）。キナゾ
リン環の６位にあるＲ2についてのもう１つの好ましい適合基は、水素である。
【００４６】 Ｒ2置換基の１つがキナゾリン環の６位に存在する場合、それは、より好まし
くはＣ1-3アルコキシ、特にメトキシである。 本発明のもう１つの側面では、式Ｉａの化合物
【００４７】
【化１１】
【００４８】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＺは上記に定義した通りであるが、Ｒ2は水素ではなく
；及び、 Ｒ2aは、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、
−ＮＲ3aＲ4a（ここで、Ｒ3a及びＲ4aは同じであっても異なっていてもよく、そ
れぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1a｛ここで、Ｒ 5a は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜
６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ
、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択され
る１又は２個の置換基を有していてもよく、ｚａは０〜４の整数であり、Ｘ1aは
、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6aＣ
Ｏ−、−ＣＯＮＲ7a−、−ＳＯ2ＮＲ8a−、−ＮＲ9aＳＯ2−又は−ＮＲ10a−を
表す（ここでＲ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3 アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝；又はＲ2aは水素を表す
］、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィ
ド、好ましくはエステル及びアミドの、ヒトのような温血動物において抗血管形
成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造におけ
る使用が提供される。
【００４９】 有利には、Ｘ1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲ6aＣＯ−、−ＮＲ9aＳ
Ｏ2−又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ独立して
水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００５０】 好ましくは、Ｘ1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣＯ−、−ＮＲ9aＳＯ2−（
ここでＲ6a及びＲ9aはそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮ
Ｈを表す。
【００５１】 より好ましくは、Ｘ1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣＯ−（ここでＲ6aは水
素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表す。 特定すると、Ｘ1aは、−Ｏ−又は−ＮＲ6aＣＯ−（ここでＲ6aは水素又はＣ1- 2 アルキルを表す）、より特定すると−Ｏ−又は−ＮＨＣＯ−、特に−Ｏ−を表
す。
【００５２】 好ましくは、ｚａは１〜３の整数である。 好ましくは、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ
及びチオモルホリノから選択される基であり、当該の基はオキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから
選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００５３】 有利には、Ｒ2aはＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ又はＲ5a（ＣＨ2
）zaＸ1aを表す（ここでＲ5a、Ｘ1a及びｚａは上記に定義した通りである）。Ｒ 2a のもう１つの有利な適合基は水素である。
【００５４】 好ましくは、Ｒ2aはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ5a（ＣＨ2）z a Ｘ1aである（ここでＲ5a、Ｘ1a及びｚａは上記に定義した通りである）。Ｒ2a
のもう１つの有利な適合基は水素である。
【００５５】 より好ましくは、Ｒ2aはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ5a（ＣＨ 2 ）zaＸ1aである｛ここでＲ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、
モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり、当該の基はオキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アル
コキシから選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、Ｘ1aは−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＮＲ6aＣＯ−、−ＮＲ9aＳＯ2−（ここでＲ6a及びＲ9aはそれぞれ独
立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨであり、ｚａは１〜３の整数で
ある｝。Ｒ2aのもう１つの好ましい適合基は水素である。
【００５６】 特定すると、Ｒ2aはメチル、メトキシ又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aを表す（ここ
でＲ5a、Ｘ1a、ｚａは上記に定義した通りである）。 より特定すると、Ｒ2aはメトキシを表す。
【００５７】 本発明のさらなる側面では、式Ｉｂの化合物
【００５８】
【化１２】
【００５９】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a及びｎは上記に定義した通りであるが、Ｒ2は水素では
なく；及び Ｚｂは−Ｏ−又は−Ｓ−である］、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例え
ばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドの、ヒトの
ような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずる
のに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【００６０】 好ましくは、Ｚｂは−Ｏ−である。 本発明のもう１つの側面によれば、式ＩＩの化合物
【００６１】
【化１３】
【００６２】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｚｂ及びｎは上記に定義した通りであるが、Ｒ2は以
下の適合基を１つも有さない： 水素、置換されているか又は置換されていないＣ1-5アルキル、ハロゲノ、Ｃ1 -5 アルコキシ、フェノキシ又はフェニルＣ1-5アルコキシ］、及びその塩、及び
そのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステ
ル及びアミドが提供される：。
【００６３】 本発明の好ましい化合物には、 ４−（５−ベンジルピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モ
ルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ
）キナゾリン、 ４−（５−ブチルピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モル
ホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−プロピルピラゾ
ル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−メトキシメチルピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（
３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（ペント−３−
エン−１−イル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（３−ピリジル
）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−イソブチルピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−
モルホリノプロポキシ）キナゾリン及び４−（５−（２−シクロペンチルエチル
）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキ
シ）キナゾリン、及びその塩、特にその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えば
エステル、アミド及びスルフィドが含まれる。
【００６４】 本発明のより好ましい化合物には、 ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（５−フ
ェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−（３−フリル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（
３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６，７−ジメトキシ−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリ
ン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−フェニルピラゾ
ル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−（２−フルオロフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（３−ニトロフ
ェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（４−ニトロフ
ェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（４−ピリジル
）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（５−フ
ェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン及び ４−（５−（４−フルオロフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、及びその塩、特にその塩酸
塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィドが含まれる
。
【００６５】 本発明の特に好ましい化合物には、 ４−（５−（４−クロロフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ
−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−
４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−フェニルピラゾル−
３−イルオキシ）キナゾリン及び ６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−（４−メトキシフェ
ニル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、及びその塩、特にその塩酸塩、
及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィドが含まれる。
【００６６】 本発明のもう１つの特に好ましい側面によると、 ６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（５−
フェニルピラゾル−３−イルアミノ）キナゾリン、及び ６，７−ジメトキシ−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリ
ンから選択される化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル
又はアミドの、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透
過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【００６７】 本発明のもう１つのより好ましい側面によると、 ６−メトキシ−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルアミノ
）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（５−（４−クロロフェニル）ピラゾル−３−イルアミノ）−６−メトキシ
−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン及び ６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（５−
（４−メチルフェニル）ピラゾル−３−イルアミノ）キナゾリンから選択される
化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又はアミドの、ヒ
トのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生
ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【００６８】 本発明のもう１つのより好ましい側面によると、 ６，７−ジメトキシ−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルアミノ）キナゾリ
ン、 ４−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾル−３−イルアミノ）−６−メ
トキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（５−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾル−３−イルアミノ）キナゾリン及
び ４−（５−シクロプロピル）ピラゾル−３−イルアミノ）−６−メトキシ−７−
（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 から選択される化合物又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又は
アミドの、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性
抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【００６９】 本発明のもう１つの特に好ましい化合物の群には、 ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（５−フ
ェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−（３−フリル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（
３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−フェニルピラゾ
ル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（２−イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（５−フェ
ニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−（４−クロロフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ
−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−
４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−フェニルピラゾル−
３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン及
び、 ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ
）キナゾリン、及びその塩、特にその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエ
ステル及びアミドが含まれる。
【００７０】 本発明のもう１つのより好ましい化合物の群には、 ７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ
）キナゾリン、 ４−（５−（２−フルオロフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（３−ニトロフ
ェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（４−ニトロフ
ェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（４−ピリジル
）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−（４−フルオロフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、及び ６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−（４−メトキシフェ
ニル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、及びその塩、特にその塩酸塩、
及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
【００７１】 本発明のもう１つの好ましい化合物の群には、 ４−（５−ベンジルピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モ
ルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（５−ブチルピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モル
ホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−プロピルピラゾ
ル−３−イルオキシ）−キナゾリン、 ４−（５−メトキシメチルピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（
３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（ペント−３−
エン−１−イル）ピラゾル−３−イルオキシ）−キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（３−ピリジル
）ピラゾル−３−イルオキシ）−キナゾリン、 ４−（５−イソブチルピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−
モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（５−（２−シクロペンチルエチル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メ
トキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−
メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（ペント−３−
エン−１−イル）ピラゾル−３−イルオキシ）−キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（２−フェニル
エチル）ピラゾル−３−イルオキシ）−キナゾリン、 ４−（５−エチルピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モル
ホリノプロポキシ）キナゾリン、及び ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、及びその塩、特にそ
の塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
【００７２】 不確かさを回避するために述べると、本発明において、ある基が「上記に定義
されて」特定される場合、当該の基は、最初に存在する最も広い定義だけでなく
、その基の好ましい各定義及び全部の定義を包含すると解釈される。
【００７３】 本明細書では、特に断らなければ、「アルキル」という用語には、直鎖と分岐
鎖のアルキル基の両方が含まれるが、「プロピル」のような個別のアルキル基へ
の言及は直鎖のものだけに特定される。同様の決め事（convention）は他の一般
名にも適用される。特に断らなければ、「アルキル」という用語は、有利には、
１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。本
明細書で使用される「アルコキシ」という用語には、特に断らなければ、「アル
キル」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義した通りである。本
明細書で使用される「アリール」という用語は、特に断らなければ、Ｃ6-10アリ
ール基を包含し、これは、所望されるならば、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ
、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノ（ここで、アルキル及びアルコキシは
上記に定義した通りである）から選択される１つ又はそれ以上の置換基を有して
いてもよい。本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語には、特に断
らなければ、「アリール」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アリール」は上記に定義
した通りである。本明細書で使用される「スルホニルオキシ」という用語は、ア
ルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキシ基を意味し、ここで「ア
ルキル」及び「アリール」は上記に定義した通りである。本明細書で使用される
「アルカノイル」という用語には、特に断らなければ、ホルミル及びアルキルＣ
＝Ｏ基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義した通りであり、例えばＣ2
アルカノイルはエタノイルであり、ＣＨ3Ｃ＝Ｏを意味し、Ｃ1アルカノイルはホ
ルミルであり、ＣＨＯを意味する。本明細書では、特に断らなければ、「アルケ
ニル」という用語には、直鎖と分岐鎖のアルケニル基の両方が含まれるが、２−
ブテニルのような個別のアルケニル基への言及は直鎖のものだけに特定される。
特に断らなければ、「アルケニル」という用語は、有利には、２〜５個の炭素原
子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書では、特に
断らなければ、「アルキニル」という用語には、直鎖と分岐鎖のアルキニル基の
両方が含まれるが、２−ブチニルのような個別のアルキニル基への言及は直鎖の
ものだけに特定される。特に断らなければ、「アルキニル」という用語は、有利
には、２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を意味す
る。
【００７４】 不確かさを回避するために述べると、Ｒ2が置換されているか又は置換されて
いないＣ1-5アルキルである場合、それはＣ1-3アルキル又はＲ5Ｘ1−から選択さ
れた（ここで、Ｒ5は上記に定義された群１））から選択され、Ｘ1は−ＣＨ2−
か又は直接の結合である）と解釈される。
【００７５】 本発明においては、式Ｉの化合物又はその塩は、互変異性の現象を示すこと、
及び本明細書にある式の図は可能な互変異性の１つだけを表し得ることが解釈さ
れる。本発明はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性
の形態を包含し、式の図において利用される１つの互変異性形態にのみ限定され
ないと解釈される。本明細書にある式の図は可能な互変異性の１つだけを表し得
るのであり、本明細書は、本明細書で図式化して示すことが可能である形態だけ
でなく、化合物の可能な互変異性の形態をすべて含むと解釈される。
【００７６】 式Ｉの化合物又はその塩は不斉炭素原子を有していてもよいと理解される。そ
のような不斉炭素原子も上記の互変異性に関係するので、本発明は、ＶＥＧＦ受
容体チロシンキナーゼ活性を阻害するあらゆるキラルな形態（純粋な鏡像異性体
とラセミ混合物を両方含む）、並びにあらゆる互変異性の形態を含み、式の図に
おいて利用される１つの互変異性形態やキラル形態だけに限定されないと解釈さ
れる。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する、あらゆる
光学異性体及びジアステレオマーが含まれると解釈される。
【００７７】 また、式Ｉのある種の化合物又はその塩は、非溶媒和の形態だけでなく、例え
ば水和物の形態のような溶媒和の形態でも存在し得ると解釈される。本発明には
、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する、そのような溶媒和の形態が
すべて含まれると解釈される。
【００７８】 不確かさを回避するために述べると、Ｘ1が、例えば式−ＮＲ6ＣＯ−の基であ
る場合、キナゾリン環に付くのはＲ6基を有する窒素原子であって、カルボニル
（ＣＯ）基がＲ5に付くのであり、これに対し、Ｘ1が、例えば式−ＣＯＮＲ7−
の基である場合、キナゾリン環に付くのはカルボニル基であって、Ｒ7基を有す
る窒素原子がＲ5に付くと解釈される。同様の決め事は、−ＮＲ9ＳＯ2−及び−
ＳＯ2ＮＲ8−のような他の２原子Ｘ1連結基にも適用される。Ｘ1が−ＮＲ10−で
あるとき、キナゾリン環及びＲ5に連結するのは、Ｒ10基を有する窒素原子であ
る。同様の決め事は他の基にも適用される。さらに理解されるべきは、Ｘ1が−
ＮＲ10−を表し、Ｒ10がＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである場合、Ｘ1の窒素
原子に連結するのはＣ2-3アルキル部分であり、同様の決め事は他の基にも適用
される。
【００７９】 不確かさを回避するために述べると、式Ｉの化合物においてＲ5が、例えば式
Ｃ1-5アルキルＸ9Ｃ1-5アルキルＲ29の基である場合、Ｘ1に連結しているのは末
端のＣ1-5アルキル部分であり、同様に、Ｒ5が、例えば式Ｃ2-5アルケニルＲ28
の基である場合、Ｘ1に連結しているのはＣ2-5アルケニル部分であり、同様の決
め事が他の基にも適用される、と解釈される。Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−エン
−３−イル基である場合、Ｒ29基が付くのは第一の炭素であり、Ｘ1に連結して
いるのは第三の炭素であって、同様の決め事が他の基にも適用される。
【００８０】 不確かさを回避するために述べると、Ｒ29がＣ1-4アミノアルキル置換基を有
する場合、Ｒ29に付くのはＣ1-4アルキル部分であり、一方、Ｒ29がＣ1-4アルキ
ルアミノ置換基を有する場合、Ｒ29に付くのはアミノ部分であると解釈され、同
様の決め事が他の基にも適用される。
【００８１】 不確かさを回避するために述べると、Ｒ28がＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル置
換基を有する場合、Ｒ28に付くのはＣ1-4アルキル部分であると解釈され、同様
の決め事が他の基にも適用される。
【００８２】 本発明は、上記に定義した式Ｉの化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物
に使用される塩は製剤的に許容される塩であるが、式Ｉの化合物及びその製剤的
に許容される塩の製造には他の塩が有用である場合もある。本発明の製剤的に許
容される塩には、例えば、そのような塩を形成するに十分に塩基性である上記に
定義した式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれる。そのような酸付加塩には、例えば
水素ハロゲン化物（特に、塩酸又は臭酸；特に塩酸が好ましい）、又は硫酸又は
リン酸、又はトリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような製剤的に許容
されるアニオンを提供する無機又は有機の酸との塩が含まれる。さらに、式Ｉの
化合物が十分に酸性である場合、製剤的に許容される塩は、製剤的に許容される
カチオンを提供する無機又は有機の塩基とともに形成され得る。そのような無機
又は有機の塩基との塩には、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアル
カリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、又
はアンモニウム塩、又は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、
ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が
含まれる。
【００８３】 式Ｉの化合物、又はその塩、及び（以下に定義される）本発明の他の化合物は
、化学的に関連した化合物の製造に適用される既知の方法により製造してもよい
。そのような方法には、例えば、ヨーロッパ特許出願、公開番号第０５２０７２
２号、０５６６２２６号、０６０２８５１号及び０６３５４９８号、及び国際特
許出願、公開番号第ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９
７／３２８５６号、ＷＯ９７／４２１８７号及びＷＯ９８／１３３５４号に示さ
れるものが含まれる。そのような方法には、例えば、固相合成も含まれる。その
ような方法は本発明のさらなる特徴として提供され、以下に説明される通りであ
る。必要な出発材料は有機化学の標準法により得ることが可能である。そのよう
な出発材料の製造は以下の非限定的な実施例のなかで説明される。他のやり方で
は、必要な出発材料は有機化学者の通常技術の範囲内にある同様の方法により得
られる。
【００８４】 このように、以下の方法（ａ）〜（ｆ）及び（ｉ）〜（ｖｉ）は、本発明のさ
らなる特徴を構成する。 式Ｉの化合物の合成 （ａ）式Ｉの化合物及びその塩は、式ＩＩＩの化合物と、
【００８５】
【化１４】
【００８６】 （式中、Ｒ2及びｍは上記に定義した通りであり、Ｌ1は置換し得る部分である）
、式ＩＶの化合物との反応により製造して得られる
【００８７】
【化１５】
【００８８】 （式中、環Ｃ、Ｒ1、Ｚ及びｎは上記に定義した通りである）。好便な置換し得
る部分であるＬ1は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくはＣ1-4アルコキ
シ）、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルコキシアルキルスルファニ
ル又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メ
チルスルファニル、２−メトキシエチルスルファニル、メタンスルホニルオキシ
又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００８９】 この反応は、有利には、塩基の存在下で実施される。そのような塩基は、例え
ば、有機アミン塩基（例、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又は
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン）
又は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物（例えば
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水
酸化カリウム）である。他のやり方では、そのような塩基は、アルカリ金属の水
素化物（例、水素化ナトリウム）又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミ
ド（例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、
カリウムアミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）である。この反
応は、好ましくは不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン又はジオキ
サンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素の溶媒、又はＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン
−２−オン又はジメチルスルホキシドのような二極性の非プロトン溶媒の存在下
で実施される。この反応は、好便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ましく
は２０〜９０℃の範囲の温度で実施される。
【００９０】 酸塩を得ることが所望される場合、フリーの塩基は、ハロゲン化水素（例、塩
化水素）、硫酸、スルホン酸（例、メタンスルホン酸）又はカルボン酸（例、酢
酸又はクエン酸）のような酸で従来法により処理してもよい。
【００９１】 （ｂ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくと１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、
ここでＲ5は上記に定義した通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣＯ−又は
−ＮＲ10−である（ここでＲ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコ
キシＣ2-3アルキルを表す）｝は、好便には（上記の方法（ａ）で定義した）塩
基の存在下で、式Ｖの化合物を
【００９２】
【化１６】
【００９３】 （式中、環Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは上記に定義した通りであり、Ｘ1は本節の
上記に定義した通りであり、ｓは０〜２の整数である） 式ＶＩの化合物と反応させて製造してもよい Ｒ5−Ｌ1 （ＶＩ） （式中、Ｒ5及びＬ1は上記に定義した通りである）。Ｌ1は置換し得る部分であ
り、例えば、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオ
キシ基のようなハロゲノ又はスルホニルオキシ基であるか、又はＬ1は標準的なM
itsunobu条件（"Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc., 1992, vol 42,
chapter2, David L. Hughes）のもとでアルコールからin situ生成してもよい
。この反応は、好ましくは塩基（上記の方法（ａ）で定義した）の存在下で、及
び有利には不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義した）の存在下で、
有利には例えば１０〜１５０℃の範囲の温度で、好便には約５０℃で実施される
。
【００９４】 （ｃ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり
、ここでＲ5は上記に定義した通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣＯ−又
は−ＮＲ10−である（ここでＲ10は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ 2-3 アルキルを表す）｝は、式ＶＩＩの化合物と
【００９５】
【化１７】
【００９６】 式ＶＩＩＩの化合物との反応により製造してもよい Ｒ5−Ｘ1−Ｈ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、環Ｃ、Ｚ、ｎ及びｓはいずれも上記に定義した通
りであり、Ｘ1は本節に定義した通りである）。この反応は、好便には塩基（上
記の方法（ａ）で定義した）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は希釈剤（
上記の方法（ａ）で定義した）の存在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範
囲の温度で、好便には約１００℃で実施される。
【００９７】 （ｄ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり
、ここでＸ1は上記に定義した通りであり、Ｒ5はＣ1-5アルキルＲ62であって、
ここでＲ62は以下の９基の１つから選択される： １）Ｘ10Ｃ1-3アルキル（ここでＸ10は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ63 ＣＯ−又は−ＮＲ64ＳＯ2−を表し、Ｒ63及びＲ64は同じであっても異なってい
てもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルで
ある）； ２）ＮＲ65Ｒ66（ここでＲ65及びＲ66は同じであっても異なっていてもよく、
それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）； ３）Ｘ11Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ11は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、
−ＮＲ67ＣＯ−、−ＮＲ68ＳＯ2−又は−ＮＲ69−を表し、ここでＲ67、Ｒ68及
びＲ69は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又
はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルであり、Ｘ5及びＲ22は上記に定義した通りで
ある）； ４）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義した通りである）； ５）Ｘ12Ｒ29（ここでＸ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ70ＣＯ−、
−ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表し、ここでＲ70、Ｒ71及びＲ72は同じであ
っても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ
Ｃ2-3アルキルであり、Ｒ29は上記に定義した通りである）； ６）Ｘ13Ｃ1-5アルキルＲ29、好ましくはＸ13Ｃ1-3アルキルＲ29（ここでＸ13 は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ73ＣＯ−、−ＮＲ74ＳＯ2−又は−ＮＲ75 −を表し、ここでＲ73、Ｒ74及びＲ75はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル
又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義した通りである）
； ７）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； ８）Ｘ14Ｃ1-3アルキルＲ28（ここでＸ14は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｎ
Ｒ76ＣＯ−、−ＮＲ77ＳＯ2−又は−ＮＲ78−を表し、ここでＲ76、Ｒ77及びＲ7 8 はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを
表し、Ｒ28は上記に定義した通りである）；及び ９）Ｒ54Ｃ1-3アルキルＸ9Ｒ55（ここでＲ54、Ｒ55及びＸ9は上記に定義した
通りである）｝は、式ＩＸの化合物を
【００９８】
【化１８】
【００９９】 （式中、Ｌ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、環Ｃ、Ｚ、ｎ及びｓは上記に定義した通りである
）、式Ｘの化合物と反応させることによって製造してもよい Ｒ62−Ｈ （Ｘ） （ここでＲ62は上記に定義した通りである）。この反応は、好便には塩基（上記
の方法（ａ）で定義した）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は希釈剤（上
記の方法（ａ）で定義した）の存在下で、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度で
、好便には約５０℃で実施される。
【０１００】 方法（ａ）は方法（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）より好ましい。 （ｅ）式Ｉの化合物とその塩｛式中、置換基（Ｒ2）mの１つ又はそれ以上は−
ＮＲ79Ｒ80により表され、ここでＲ79とＲ80のうち片方（他方は水素である）又
は両方はＣ1-3アルキルである｝は、置換基（Ｒ2）mがアミノ基である式Ｉの化
合物とアルキル化剤を、好ましくは上記に定義した塩基の存在下で反応させて、
製造してもよい。そのようなアルキル化剤は、Ｃ1-3アルキルハロゲン化物（例
、Ｃ1-3アルキルクロリド、ブロミド又はヨーダイド）のような上記に定義した
置換可能な部分を有するＣ1-3アルキル部分である。この反応は、好ましくは不
活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義した）の存在下で、例えば１０〜
１５０℃の範囲の温度で、好便にはほぼ周囲温度で実施される。置換基Ｒ2の１
つ又はそれ以上がアミノ基である式Ｉの化合物及びその塩の製造は、キナゾリン
基の対応する位置にある置換基がニトロ基である式Ｉの対応する化合物を還元す
ることによりもたらしてもよい。この還元は、好便には、以下の方法（ｉ）に記
載されるようにして実施し得る。キナゾリン基の対応する位置にある置換基がニ
トロ基である式Ｉの化合物及びその塩の製造は、キナゾリン基の対応する位置に
ある置換基がニトロ基である式（Ｉ〜ＸＸＩＩ）の化合物から選択される化合物
を使用して、上記及び下記の方法（ａ〜ｄ）及び（ｉ〜ｖ）に記載される方法に
より実施してもよい。
【０１０１】 （ｆ）Ｘ1が−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である式Ｉの化合物及びその塩は、Ｘ1が
−Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物からの酸化により製造してもよい（Ｘ1が
−ＳＯ2−である場合は、それが最終生成物である）。上記反応についての従来
の酸化条件及び試薬は熟練化学者によく知られている。
【０１０２】 中間体の合成 （ｉ） Ｌ1がハロゲノである式ＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば、式Ｘ
Ｉの化合物をハロゲン化することによって製造してもよい：
【０１０３】
【化１９】
【０１０４】 （式中、Ｒ2及びｍは上記に定義した通りである） 好便なハロゲン化剤には、無機の酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、塩化
リン（ＩＩＩ）、酸塩化リン（Ｖ）及び塩化リン（Ｖ）が含まれる。このハロゲ
ン化反応は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のような
ハロゲン化溶媒、又はベンゼン又はトルエンのような芳香族炭化水素といった不
活性溶媒の存在下で実施され得るか、又はこの反応は溶媒が存在しないまま実施
してもよい。この反応は、好便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ましくは
４０〜１００℃の範囲の温度で実施される。
【０１０５】 式ＸＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＩＩの化合物を
【０１０６】
【化２０】
【０１０７】 （式中、Ｒ2、ｓ及びＬ1は上記に定義した通りである）、上記に定義した式ＶＩ
ＩＩの化合物と反応させることによって製造してもよい。この反応は、好便には
塩基（上記の方法（ａ）で定義した）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は
希釈剤（上記の方法（ａ）で定義した）の存在下で、有利には例えば１０〜１５
０℃の範囲の温度で、好便には約１００℃で実施される。
【０１０８】 少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ2−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−又は−ＮＲ10−である（ここ
でＲ7、Ｒ8及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキ
シＣ2-3アルキルを表す）式ＸＩの化合物及びその塩は、例えば式ＸＩＩＩの化
合物を
【０１０９】
【化２１】
【０１１０】 （式中、Ｒ2及びｓは上記に定義した通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義した通
りである）、上記に定義した式ＶＩの化合物と反応させても製造し得る。この反
応は、例えば上記方法（ｂ）について記載したようにして実施してもよい。次い
で、ピバロイルオキシメチル基は、アルコール（例、メタノール又はエタノール
）のような極性のプロトン性溶媒において、例えばアンモニア水、トリエチルア
ミン／水、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシドのよ
うな塩基、好ましくはアンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウ
ム水溶液と生成物を反応させることによって開裂してもよい。この反応は、好便
には２０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で実施される
。
【０１１１】 式ＸＩの化合物及びその塩はまた、式ＸＩＶの化合物
【０１１２】
【化２２】
【０１１３】 ｛式中、Ｒ2及びｍは上記に定義した通りであり、Ａ1はヒドロキシ、アルコキシ
（好ましくはＣ1-4アルコキシ）又はアミノ基である｝を環化し、式ＸＩの化合
物又はその塩を形成することによっても製造し得る。この環化は、式ＸＩＶの化
合物（ここでＡ1はヒドロキシ又はアルコキシ基である）を、ホルムアミド又は
、環化を起こすに有効なその同等物と反応させることによって実施され、それに
より式ＸＩの化合物、又は［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エ
ニリデン］ジメチルアンモニウムクロリドのようなその塩が得られる。この環化
は、好便にはホルムアミドのような溶媒の存在下、又はエーテル（例、１，４−
ジオキサン）のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施される。この環化は
、好便には高められた温度で、好ましくは８０〜２００℃の範囲で実施される。
式ＸＩの化合物はまた、式ＸＩＶの化合物（ここでＡ1はアミノ基である）を、
ギ酸又は環化を起こすに有効なその同等物と反応させることによっても製造され
、それにより式ＸＩの化合物又はその塩が得られる。環化を起こすに有効なギ酸
の同等物には、例えばトリＣ1-4アルコキシメタン、例えばトリエトキシメタン
及びトリメトキシメタンが含まれる．この環化は、好便には、スルホン酸、例え
ばｐ−トルエンスルホン酸のような無水酸の触媒量の存在下で、及び、例えば塩
化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、ジエチ
ルエーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル、又はトルエンのような芳
香族炭化水素の溶媒のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施される。この
環化は、例えば１０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で
、好便には実施される。
【０１１４】 式ＸＩＶの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＶの化合物
【０１１５】
【化２３】
【０１１６】 （式中、Ｒ2、ｍ及びＡ1は上記に定義した通りである）のニトロ基を還元するこ
とにより製造され、上記に定義したような式ＸＩＶの化合物を生じる。ニトロ基
の還元は、好便には、そのような変換について知られている方法により実施して
もよい。この還元は、例えば、パラジウム又は白金のような水素添加反応を触媒
するのに有効な金属の存在下で上記に定義したような不活性溶媒又は希釈剤の存
在下に１〜４気圧の水素下でニトロ化合物の溶液を撹拌することによって実施し
てもよい。さらなる還元剤は、例えば、活性化された鉄（例えば、塩酸のような
酸の希薄溶液で鉄粉を洗浄することによって生成される）である。このように、
還元は、活性化金属、及び水及びアルコール（例、メタノール又はエタノール）
の混合物のような溶媒又は希釈剤の存在下、２気圧の水素下でニトロ化合物を、
例えば５０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約７０℃で加熱することによって
実施してもよい。
【０１１７】 式ＸＶの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＶＩの化合物を
【０１１８】
【化２４】
【０１１９】 （式中、Ｒ2、ｓ、Ｌ1及びＡ1は上記に定義した通りである）、上記に定義した
ような式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによって製造し得て、式ＸＶの化合
物を得る。式ＸＶＩ及びＶＩＩＩの化合物の反応は、好便には、上記方法（ｃ）
について記載した条件の下で実施される。
【０１２０】 少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−
ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ7、Ｒ 8 及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
ルキルを表す）式ＸＶの化合物及びその塩は、例えば式ＸＶＩＩの化合物を
【０１２１】
【化２５】
【０１２２】 （式中、Ｒ2、ｓ及びＡ1は上記に定義した通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義
した通りである）、上記に定義した式ＶＩの化合物と反応させて、上記に定義し
た式ＸＶの化合物を生成しても製造し得る。式ＸＶＩＩ及びＶＩの化合物の反応
は、好便には、上記方法（ｂ）について記載した条件の下で実施される。
【０１２３】 少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−ＣＨ2−である式ＩＩＩの化合
物及びその塩は、例えば上記のように、（Ｒ2が−ＣＨ3である）式ＸＶ、又は（
ＨＸ1が−ＣＨ3である）式ＸＩＩＩの化合物から、ラジカル臭素化又は塩素化し
て−ＣＨ2Ｂｒ又はＣＨ2Ｃｌ基を得て、次いでこれを上記のような置換反応の標
準条件下で式Ｒ5−Ｈの化合物と反応させることによって製造してもよい。
【０１２４】 少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が直接の結合である式ＩＩＩの化合
物及びその塩は、Ｒ5基が式ＸＩの化合物を製造するために使用される中間化合
物にＲ5基がすでに存在している（例えば、式ＸＶの化合物に存在している）、
式ＸＩの化合物から、例えば上記のように製造してもよい。
【０１２５】 少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−ＮＲ6ＣＯ−又は−ＮＲ9ＳＯ2
である式ＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば式ＸＩＩＩの化合物｛ここでＨＸ 1 −は−ＮＨＲ6−又は−ＮＨＲ9−基であり（例えば、ニトロ基の還元によるア
ミノ基から製造され、後で必要ならば機能化される）｝を、式Ｒ5ＣＯＣｌ又は
Ｒ5ＳＯ2Ｃｌの酸クロリド又はスルホニルクロリドと反応させて製造してもよい
。
【０１２６】 少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−
ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ7、
Ｒ8及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3 アルキルを表す）式ＩＩＩの化合物及びその塩はまた、例えば式ＸＶＩＩＩの化
合物を
【０１２７】
【化２６】
【０１２８】 （式中、Ｒ2及びｓは上記に定義した通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義した通
りであり、Ｌ1は置換可能な保護部分を表す）、上記に定義した式ＶＩの化合物
と反応させ、それによりＬ1がＬ2と表される式ＩＩＩの化合物を得て製造しても
よい。
【０１２９】 式ＸＶＩＩＩの化合物が好便には使用されるが、ここでＬ2は、所望されるな
らば、ハロゲノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基を５つまで、好ましく
は２つまで有していてもよいフェノキシ基を表す。この反応は、好便には、上記
方法（ｂ）について記載した条件の下で実施され得る。
【０１３０】 式ＸＶＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＩＸの化合物を
【０１３１】
【化２７】
【０１３２】 （式中、Ｒ2、ｓ及びＬ2は上記に定義した通りであり、Ｐ1は保護基であり、Ｘ1 は、式ＸＶＩＩＩの化合物を説明する本節の上記に定義した通りである）、脱保
護化することによって製造してもよい。保護基Ｐ1の選択は有機化学者の標準知
識の範囲内にあり、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis", T. W.
Greene and R. G. M. Wuts, 2nd. Ed. Wiley 1991 のような標準テクストに網羅
されているが、それにはＮ−スルホニル誘導体（例えば、ｐ−トルエンスルホニ
ル）、カルバメート（例えば、ｔ−ブチルカルボニル）、Ｎ−アルキル誘導体（
例えば、２−クロロエチル、ベンジル）及びアミノアセタール誘導体（例えば、
ベンジルオキシメチル）が含まれる。そのような保護基の除去は、上記に示した
標準テクストに示される反応条件を含む、そのような変換について知られている
方法、又は関連した方法により実施してもよい。脱保護化は文献によく知られた
技術によって実施してもよい。例えば、Ｐ1がベンジル基を表す場合、脱保護化
は水素添加分解又はトリフルオロ酢酸による処理によって実施してもよい。
【０１３３】 所望される場合には、式ＩＩＩのある化合物を、Ｌ1部分が異なる式ＩＩＩの
別の化合物へ変換してもよい。従って、例えばＬ1がハロゲノ以外、例えば所望
により置換されたフェノキシである式ＩＩＩの化合物は、（Ｌ1がハロゲノ以外
である）式ＩＩＩの化合物を加水分解して上記に定義した式ＸＩの化合物を産生
させた後に、このようにして得た式ＸＩの化合物へハロゲン化物を導入すること
によってＬ1がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物を産生させ、Ｌ1がハロゲノであ
る式ＩＩＩの化合物へ変換してもよい。
【０１３４】 （ｉｉ） 環Ｃがピラゾリルである式ＩＶの化合物及びその塩は、例えば、ヒ
ドラジンを、式Ｒ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキルの化合物（Al-Jallo et al,
J. Het. Chem. 1976, 13, 455）、又は式Ｒ2−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−Ｃ1-4アルキルの化合物のいずれかと反応させることによって製造してもよい
。いずれの場合でも、この反応は、ヒドラジン水和物の存在下でメタノール、エ
タノール、イソプロパノール、イソペンタノール（好ましくはエタノール）のよ
うな不活性希釈剤又は溶媒においてケト−エステル化合物を加熱することによっ
て実施してもよい。この反応は２５〜１５０℃の範囲、好ましくは５０〜１００
℃の温度で実施される。
【０１３５】 （ｉｉｉ） 上記に定義した式Ｖの化合物及びその塩は、式ＸＸの化合物を
【０１３６】
【化２８】
【０１３７】 （式中、環Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｐ1、ｎ及びｓは上記に定義した通りであり、Ｘ1 は、式Ｖの化合物を説明する本節の上記に定義した通りである）、例えば上記（
ｉ）に記載したような方法により脱保護化することによって製造してもよい。
【０１３８】 式ＸＸの化合物及びその塩は、上記に定義したような式ＸＩＸ及びＩＶの化合
物を、上記（ａ）に記載した条件下で反応させ、式ＸＸの化合物又はその塩を得
ることによって製造してもよい。
【０１３９】 （ｉｖ） 式ＶＩＩの化合物及びその塩は、式ＸＸＩの化合物を
【０１４０】
【化２９】
【０１４１】 （式中、Ｒ2、ｓ及び各Ｌ1は上記に定義した通りであり、４位のＬ1とキナゾリ
ン環上の他の位置にある別のＬ1は、同一であっても又は異なっていてもよい）
、上記に定義したような式ＩＶの化合物と反応させることによって製造してもよ
いが、この反応は、例えば上記（ａ）に記載の方法によって実施される。
【０１４２】 （ｖ） 上記に定義した式ＩＸの化合物及びその塩は、例えば、上記に定義し
たような式Ｖの化合物を、式ＸＸＩＩの化合物 Ｌ1−Ｃ1-5アルキル−Ｌ1 （ＸＸＩＩ） （式中、Ｌ1は上記に定義した通りである）と反応させ、式ＩＸの化合物又はそ
の塩を得ることによって、製造してもよい。この反応は、例えば上記（ｂ）に記
載した方法により実施してもよい。
【０１４３】 （ｖｉ） Ｘ1が−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である中間化合物は、Ｘ1が−Ｓ−又
は−ＳＯ−である対応化合物の酸化によって製造してもよい（Ｘ1が−ＳＯ2−で
ある場合は、それが最終生成物である）。そのような反応についての従来的な酸
化条件及び試薬は熟練化学者によく知られている。
【０１４４】 式Ｉの化合物の製剤的に許容される塩が必要とされる場合、それは、例えば前
記化合物と製剤的に許容されるアニオンを有する酸との従来法を使用する反応に
よって得ることができる。
【０１４５】 本明細書で定義した多くの中間体、例えば式Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ及びＸＸのそれ
は新規のものであり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。上記化
合物は、本明細書に記載した通りの方法、及び／又は有機化学技術の熟練者によ
く知られた方法により製造される。
【０１４６】 Ｆｌｔ及び／又はＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体に関連したチロシンキナーゼ
活性を強力に阻害し、血管形成及び／又は亢進した血管透過性を抑制する化合物
を同定することが所望され、それが本発明の主題である。上記の特性は、例えば
以下に説明する方法の１つ又はそれ以上を使用して評価してもよい。
【０１４７】 （ａ）in vitro受容体チロシンキナーゼ阻害試験 このアッセイは、試験化合物のチロシンキナーゼ活性阻害能力を決定する。Ｖ
ＥＧＦ、ＦＧＦ又はＥＧＦ受容体の細胞質ドメインをコードするＤＮＡは、遺伝
子の全合成（Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987
）又はクローニングにより得ることができる。これらを好適な発現系で発現させ
、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドが得られる。例えば、昆虫細胞に
おける組換えタンパク質の発現によって得られた、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ及びＥＧＦ
受容体の細胞質ドメインは、本来のチロシンキナーゼ活性を示すことが見出され
た。ＶＥＧＦ受容体のＦｌｔ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号、Ｘ５１６０２）は、メ
チオニン７８３より始まり終止コドンを含む細胞質ドメインのほとんどをコード
する１．７ｋｂのＤＮＡフラグメントであり、Shibuya et al.(Oncogene, 1990,
5: 519-524）に記載され、ｃＤＮＡから単離されてバキュロウイルスの転移ベ
クター（例えば、ｐＡｃＹＭ１（The Baculovirus Expression System: A Labor
atory Guide, L. A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992 を参照
のこと）又はｐＡｃ３６０又はｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
社より入手）へクローン化された。この組換え構築体を、ウイルスＤＮＡ（例、
Pharmingen BaculoGold）とともに昆虫細胞（例、Spodoptera frugiperda 21 (
Sf21)）へ同時トランスフェクトし、組換えバキュロウイルスを製造した（組換
えＤＮＡ分子のアセンブリ、及び組換えバキュロウイルスの製造及び使用の方法
に関する詳細は、例えば、Sambrook et al, 1989, Molecular cloning-A Labora
tory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press 及び O'Re
illy et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W.
H. Freeman and Co. New York のような標準テクストに見出し得る）。他のチ
ロシンキナーゼをアッセイに使用するには、メチオニン８０６（ＫＤＲ、Ｇｅｎ
Ｂａｎｋ登録番号Ｌ０４９４７）、メチオニン６６８（ＥＧＦ受容体、Ｇｅｎｂ
ａｎｋ登録番号Ｘ００５８８）及びメチオニン３９９（ＦＧＦ Ｒ１受容体、Ｇ
ｅｎＢａｎｋ登録番号Ｘ５１８０３）から始まる細胞質フラグメントを同様のや
り方でクローン化して発現させ得る。
【０１４８】 ｃＦｌｔキナーゼ活性を発現させるには、感染多重度３のプラークピュアｃＦ
ｌｔ組換えウイルスでＳｆ２Ｌ細胞を感染させ、４８時間後に採取した。採取し
た細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水溶液（ＰＢＳ）（１０ｍＭ リン酸ナト
リウム［ｐＨ７．４］、１３８ｍＭ 塩化ナトリウム、２．７ｍＭ 塩化カリウ
ム）で洗浄し、次いで細胞１０００万個につき１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを使
用して、氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．５］、１５
０ｍＭ 塩化ナトリウム、１０％ｖ／ｖ グリセロール、１％ｖ／ｖ Ｔｒｉｔ
ｏｎ Ｘ１００、１．５ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ エチレングリコール
−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）
、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド；ＰＭＳＦは、用時
調製した１００ｍＭ溶液から使用直前に加える）に懸濁させた。この懸濁液を４
℃、１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、上清の（酵素ストック）を除
去し、アリコートに分けて−７０℃で保存した。ストック酵素の新しいバッチそ
れぞれにつき、酵素希釈液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．４］、０．２ｍ
Ｍ オルソバナジン酸ナトリウム、０．１％ｖ／ｖ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、
０．２ｍＭ ジチオスレイトール）で希釈するアッセイにおいて力価検定した。
典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で２０００倍に薄め、希釈した
酵素の５０μｌを各アッセイウェルに使用する。
【０１４９】 基質溶液のストックは、チロシン、例えばポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６
：３：１（シグマ Ｐ３８９９）を含有するランダムコポリマーから調製し、１
ｍｇ／ｍｌストック／ＰＢＳとして−２０℃で保存し、プレートコーティングの
ためにはＰＢＳで５００倍に希釈した。
【０１５０】 アッセイの前日に、希釈した基質溶液１００μｌをアッセイプレート（Ｎｕｎ
ｃ ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６穴イムノプレート）の全ウェルへ投じ、これを密封
して一晩４℃に放置した。
【０１５１】 アッセイ当日にこの基質溶液を捨て、アッセイプレートのウェルを、ＰＢＳＴ
（０．０５％ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ ２０を含有するＰＢＳ）で一回、５０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．４］で一回洗浄した。
【０１５２】 試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、希釈した化
合物の２５μｌを洗浄済みアッセイプレートのウェルへ移した。「完全」対照ウ
ェルは、化合物の代わりに１０％ ＤＭＳＯを含んでいた。８μＭ アデノシン
−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する４０ｍＭ塩化マンガン（ＩＩ）の２５マ
イクロリットルを「ブランク」対照（ＡＴＰのない塩化マンガン（ＩＩ）を含む
）以外のすべての試験ウェルへ加えた。反応を開始させるために、用時希釈した
酵素５０μｌを各ウェルへ加え、プレートを室温で２０分インキュベートした。
次いで液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで二回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清
アルブミン（ＢＳＡ）含有ＰＢＳＴで６０００倍に希釈した、マウスＩｇＧ抗ホ
スホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．製
品０５−３２１）１００マイクロリットルを各ウェルへ加え、プレートを１時間
室温でインキュベートした後、液体を捨て、ウェルを二回ＰＢＳＴで洗浄した。
０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ含有ＰＢＳＴで５００倍に希釈した、西洋ワサビペル
オキシダーゼ（ＨＲＰ）連結ヒツジ抗マウスＩｇＧ抗体（アマーシャム、製品
ＮＸＡ９３１）１００マイクロリットルを加え、プレートを１時間室温でインキ
ュベートした後、液体を捨て、ウェルを二回ＰＢＳＴで洗浄した。５０ｍＭ リ
ン酸−クエン酸緩衝液［ｐＨ５．０］＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（蒸留水
１００ｍｌにつき１個の過ホウ酸ナトリウム含有リン酸−クエン酸緩衝液カプセ
ル（シグマ Ｐ４９２２）を用いて用時調製）の溶液５０ｍｌにＡＢＴＳ５０ｍ
ｇ錠（ベーリンガー １２０４ ５２１）１つを溶かして用時調製した、２，２
’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ
）溶液１００マイクロリットルを各ウェルへ加えた。次いで、プレート読み取り
分光光度計を使用して４０５ｎｍで測定したときに「完全」対照ウェルの光学密
度値が約１．０になるまで、プレートを室温で２０〜６０分インキュベートした
。「ブランク」（ＡＴＰなし）と「完全」（化合物なし）対照の値を使用して、
酵素活性を５０％阻害する試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１５３】 （ｂ）in vitro ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ このアッセイでは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子促進性の増
殖を阻害する試験化合物の能力が決定される。
【０１５４】 ＭＣＤＢ １３１（ギブコＢＲＬ）＋７．５％ｖ／ｖウシ胎仔血清（ＦＣＳ）
にＨＵＶＥＣ細胞を単離し、細胞１０００個／ウェル／９６穴プレートの濃度で
、ＭＣＤＢ １３１＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋ヘパリン３μｇ／ｍｌ＋ヒドロコルチ
ゾン１μｇ／ｍｌにおいて培養した（２〜８回の継代培養）。少なくとも４時間
後、適切な増殖因子（即ち、ＶＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ、ＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ又
はｂ−ＦＧＦ ０．３ｎｇ／ｍｌ）及び化合物をそれに投与した。次いで、この
培養物をＣＯ2（７．５％）とともに３７℃で４日間インキュベートした。４日
目、トリチウム化チミジン（アマーシャム製品 ＴＲＡ６１）１μＣｉ／ウェル
で培養物をパルスし、４時間インキュベートした。９６穴プレートハーベスター
（Ｔｏｍｔｅｋ）を使用して細胞を採取し、次いでベータプレートカウンターを
用いてトリチウムの取込みについてアッセイした。放射活性の細胞への取込み（
ｃｐｍとして表される）を用いて、増殖因子促進性細胞増殖の化合物による阻害
を測定した。
【０１５５】 （ｃ）in vivoラット子宮浮腫アッセイ この試験では、エストロゲン刺激後最初の４〜６時間に起こるラット子宮重量
の急激な増加を抑える化合物の能力が測定される。この急激な子宮重量の増加は
、これまで、子宮脈管構造の透過性亢進に起因した浮腫によるものとされてきて
、最近 Cullinan-Bove and Koos（Endocrinology, 1993, 133: 829-837）は、子
宮のＶＥＧＦ・ｍＲＮＡの発現増加との間に一過性の緊密な関連性があることを
示した。我々は、ＶＥＧＦに対する中和モノクローナル抗体でラットを前処理す
ると、この子宮重量の急激な増加が抑えられることを見出し、この重量増加にＶ
ＥＧＦが実質的に介在することを確かめた。
【０１５６】 ２０〜２２日齢のラットの群を、溶媒に溶かした安息香酸エストラジオール（
２．５μｇ／ラット）又は溶媒単独の単回皮下投与で処理した。後者は刺激しな
い対照として役立てた。安息香酸エストラジオールの投与に先立つ様々な時点で
試験化合物を経口投与した。安息香酸エストラジオールを投与してから５時間後
にラットを人道的に屠殺し、その子宮を切開し、吸い取り、重量を測定した。試
験化合物＋安息香酸エストラジオール処理群と安息香酸エストラジオール単独処
理群における子宮重量の増加を、スチューデントＴ検定を用いて比較した。安息
香酸エストラジオールの効果に対する阻害は、ｐ＜０．０５で有意とみなした。
【０１５７】 本発明のさらなる側面によれば、上記に定義された式Ｉの化合物又はその製剤
的に許容される塩を製剤的に許容される賦形剤又は担体とともに含む医薬組成物
が提供される。
【０１５８】 本発明の組成物は、経口投与、例えば錠剤又はカプセル剤、腸管外注射（静脈
内、皮下、筋肉内、血管内注射又は注入を含む）、例えば滅菌した溶液、懸濁液
又は乳化液、局所投与、例えば軟膏又はクリーム、又は直腸投与、例えば坐剤に
適した形態であり得る。一般に、上記の組成物は従来の賦形剤を使用する従来的
なやり方で製造してもよい。
【０１５９】 本発明の組成物は、有利には、単位剤形で提供される。本化合物は、通常、温
血動物に対し、動物の体表面積１平方メートルあたり５〜５０００ｍｇ、即ち約
０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与される。例えば、１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定され、こ
れにより治療有効用量が提供される。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、
通常、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。
【０１６０】 本発明のさらなる側面によれば、ヒト又は動物体の治療による処理方法に使用
される、上記に定義されるような式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩が
提供される。
【０１６１】 我々は、本発明の化合物がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、従
って、その抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制能のために興味深いことを
見出した。
【０１６２】 本発明のさらなる特徴は、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び
／又は血管透過性抑制効果を産生する医薬品として使用される、式Ｉの化合物又
はその塩である。
【０１６３】 従って、本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物において抗血
管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造に
おける、式Ｉの化合物又はその塩の使用が提供される。
【０１６４】 本発明のさらなる特徴によれば、抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効
果のような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを産生するた
めの方法が提供され、これは、上記に定義したような式Ｉの化合物又はその製剤
的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１６５】 上記に述べたように、特定の病態の治療又は予防的処置に必要とされる用量の
サイズは、処置される宿主、投与経路及び処置される病気の重篤性に依存して変
化するものである。従って、至適投与量は、特定の患者を治療する医師により決
定され得る。
【０１６６】 上記に定義した抗血管形成及び／又は血管透過性の抑制治療は、単独の治療法
として適用してもよく、又は本発明の化合物に加えて、１種又はそれ以上の他の
物質及び／又は治療法を含んでもよい。そのような併用治療は、治療の各成分を
同時、連続又は別個に投与することにより実施してもよい。医科腫瘍学の分野で
は、個々の癌患者を治療するために、様々な形態の治療法を組み合わせて使用す
ることが普通の方法である。上記に定義した抗血管形成及び／又は血管透過性の
抑制治療に加える、医科腫瘍学におけるそのような併用治療法には、外科手術、
放射線療法又は化学療法があり得る。そのような化学療法は３種の主要治療薬カ
テゴリーを網羅する： （ｉ）上記に定義したものとは異なる機序により作用する他の抗血管形成剤（例
えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキ
シン、サリドマイド）； （ｉｉ）抗エストロゲン（例、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン
、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例、酢酸メゲスト
ロール）、アロマターゼ阻害剤（例、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾ
ール、エゼメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例、フルタミド、
ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬及び拮抗薬（
例、酢酸ゴセレリン、リュープロライド）、テストステロン−５α−ジヒドロレ
ダクターゼ阻害剤（例、フィナステリド）、抗侵襲剤（例、マリマスタットのよ
うな金属プロテインアーゼ阻害剤、及びウロキナーゼ・プラスミノゲンアクチベ
ータ受容体機能の阻害剤）及び、増殖因子機能の阻害剤（そのような増殖因子に
は、例えば血小板由来増殖因子及び肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤
には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセ
リン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のような、細胞***抑制剤；及び
（ｉｉｉ）代謝拮抗剤（例、メトトレキセートのような抗葉酸薬、５−フルオロ
ウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、シトシン
アラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピ
ルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン−Ｃ
、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；医科腫瘍学で使用されるような、抗増
殖／抗新生物薬、及びその複合剤；白金誘導体（例、シスプラチン、カルボプラ
チン）；アルキル化剤（例、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラ
ムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素
、チオテパ）；抗有糸***剤（例、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド
、及びタキソール、タキソテールのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻
害剤（例、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アム
サクリン、トポテカン）のような、医科腫瘍学で使用されている抗増殖／抗新生
物薬、及びその組み合わせ。
【０１６７】 上記に述べたように、本発明に定義した化合物は、その抗血管形成効果及び／
又は血管透過性抑制効果のために興味深い。本発明のそのような化合物は、癌、
糖尿病、感染、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管種、急性及び慢性の腎障害
、アテローム、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び癒
着、子宮内膜症、機能不全性の尿出血、及び網膜の血管増殖を伴う眼疾患を含む
、広範囲の病態において有用であることが期待される。特に、本発明の化合物は
、例えば、結腸、***、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性固形腫瘍の増殖
を有利には遅らせることが期待される。より特定すると、本発明の化合物は、Ｖ
ＥＧＦに関連している原発性及び再発性の固形腫瘍、特に増殖及び拡散がＶＥＧ
Ｆに有意に依存している腫瘍、例えば結腸、***、前立腺、肺、外陰部及び皮膚
の腫瘍の増殖を有利には阻害することが期待される。
【０１６８】 治療用医薬品における使用に加えて、式Ｉの化合物及びその製剤的に許容され
る塩はまた、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性阻害剤の効果を、ネコ、イヌ
、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物において評価するためのin
vitro及びin vivo試験系を、新規治療薬の探索の一部として開発及び標準化す
るときの薬理学的手段としても有用である。
【０１６９】 「エーテル」という用語が本明細書の随所に使用される場合、それはジエチル
エーテルを意味すると解釈される。 以下の非限定的な実施例で本発明を具体的に説明するが、特に断らない限り：
（ｉ）蒸発操作は真空下の回転蒸発によって実行し、後処理法は、乾燥剤のよう
な残渣固形物を濾過により除去した後で実行した； （ｉｉ）各種操作は周囲温度、つまり１８〜２５℃の範囲で、アルゴンのような
不活性気体の環境下で実行した； （ｉｉｉ）（フラッシュ法による）カラムクロマトグラフィーと中速液体クロマ
トグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツか
ら入手した、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ シリカ（Ａｒｔ．９３８５）又
はＭｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シ
リカで実施した； （ｉｖ）収率は例示のためだけに示すのであって、必ずしも達成される最高値で
はない； （ｖ）融点は未訂正であり、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２自動融点測定器、油浴装
置、又はＫｏｆｆｌｅｒホットプレート装置を用いて決定した； （ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般に、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ
）及び質量分析技術により確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値はデルタ
スケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項
；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖｉｉ）中間体はいつも完全に特徴づけるわけではなく、薄層クロマトグラフ
ィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）及び／又はＮ
ＭＲ分析により純度を評価した； （ｖｉｉｉ）石油エーテルは、４０〜６０℃で沸騰する分画を意味する。 （ｉｘ）以下の略号を使用した： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＨＰＬＣ ＲＴ 保持時間
【０１７０】
【実施例】
実施例１ ３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（１６０ｍｇ，
１ミリモル）（J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324）を、水素化ナトリウム（
４０ｍｇ，１ミリモル、ＴＨＦで洗浄済み）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液へ、窒素
下、１０分かけて少しづつ加えた。周囲温度で２０分撹拌した後、４−クロロ−
６，７−ジメトキシキナゾリン（１１２ｍｇ，０．５ミリモル）を加え、この混
合液を６０℃で２０分加熱した。冷却後、この混合液を飽和塩化アンモニウム水
溶液で希釈し、酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を水、鹹水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発成分を蒸発により除去した。塩化メチレン／メタノー
ル（９５／５の後で９０／１０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより
残渣を精製した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣の固形物を塩化メチレンに
溶かし、３Ｍのエーテル様塩化水素（１ｍｌ）を加えた。蒸発により溶媒を除去
した後、残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥して、６，７−
ジメトキシ−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン（１４
５ｍｇ，７５％）を得た。
【０１７１】
【化３０】
【０１７２】 出発材料は以下のように製造した： ４，５−ジメトキシアントラニル酸（１９．７ｇ）とホルムアミド（１０ｍｌ
）の混合物を撹拌し、１９０℃で５時間加熱した。この混合液を約８０℃まで冷
やし、水（５０ｍｌ）を加えた。次いで、この混合液を周囲温度で３時間放置し
た。沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥して６，７−ジメトキシ−３
，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．６５ｇ）を得た。
【０１７３】 このようにして得た材料の一部（２．０６ｇ）へ塩化チオニル（２０ｍｌ）及
びＤＭＦ（１滴）を加え、この混合液を撹拌し、２時間還流加熱した。過剰な塩
化チオニルを蒸発により除去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と
の間に残渣を分画した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸
発により除去した。徐々に極性が高まる塩化メチレンと酢酸エチルの混合液を溶
出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４−クロロ
−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．６ｇ，２７％）を得た。
【０１７４】 実施例２ ３−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（１７４ｍｇ，
１ミリモル）（J. Chem. Soc. Perk. Trans 1, 1980, 1618-1621）を、水素化ナ
トリウム（４０ｍｇ，１ミリモル、ペンタンで洗浄済み）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸
濁液へ窒素下で加えた。周囲温度で３０分撹拌した後、４−クロロ−６−メトキ
シ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１３５ｍｇ，０．４ミリモ
ル）を加え、この混合液を８０℃で１時間加熱した。冷却後、この混合液を飽和
塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルと水の間に分画した。沈澱物を濾
過により採取し、水に次いでエタノール、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、４
−（５−ベンジルピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モル
ホリノプロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ，７９％）を得た。
【０１７５】
【化３１】
【０１７６】 出発材料は以下のように製造した： ４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（４．５ｇ，２６．８ミリモル）、３
−モルホリノプロピルクロリド（９．５ｇ，５８．０ミリモル）（J. Am. Chem.
Soc. 1945, 67, 736 により製造）、炭酸カリウム（８．０ｇ，５８ミリモル）
、ヨウ化カリウム（１．０ｇ，０．２２ミリモル）及びＤＭＦ（８０ｍｌ）の混
合液を撹拌し、１００℃で３時間加熱した。固形物を濾過により除去し、揮発成
分を蒸発により除去した。残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、２Ｍ水酸化
ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、この混合液を９０℃で２時間加熱した。一部蒸
発させた後、この混合液を濃塩酸で酸性にし、エーテルで洗浄した後、水に次い
でメタノール（０〜２５％）／塩酸（ｐＨ２）の勾配液で溶出させる、Ｄｉａｉ
ｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。溶媒を一部蒸
発させ、凍結乾燥させて、３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）安
息香酸（８．６５ｇ，９７％）を得た。
【０１７７】
【化３２】
【０１７８】 ３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）安息香酸（７．７８ｇ，２
３．５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液へ、発煙硝酸（１．５ｍｌ，３６．
２ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、この反応混合液を周
囲温度で１時間撹拌した。蒸発によりＴＦＡを除去し、残渣へ氷を加えた。沈澱
物を濾過により採取し、最少量の水に次いでトルエン及びエーテルで洗浄した。
この固形物を五酸化リンの上で真空乾燥し、５−メトキシ−４−（３−モルホリ
ノプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸（７．５４ｇ）を得て、これをさらに精製
せずに使用した。
【０１７９】
【化３３】
【０１８０】 ５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸（７
．５４ｇ）へ塩化チオニル（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（０．０５ｍｌ）を加えた。
この混合液を５０℃で１時間加熱し、過剰な塩化チオニルを、蒸発とトルエンと
の共沸（ｘ２）により除去した。生成した固形物をＴＨＦ（２００ｍｌ）に懸濁
させ、この混合液へアンモニアを３０分間吹き込んだ。沈澱物を濾過により除去
し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発により濃縮した後、生成物を結晶化させ、濾
過により採取して、５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニ
トロベンズアミド（５．２５ｇ）を明黄色の結晶として得て、これをさらに精製
せずに使用した。
【０１８１】
【化３４】
【０１８２】 ５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミド
（５．６７ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）懸濁液へ濃塩酸（３０ｍｌ）を加え
、この混合液を６０℃まで加熱した。５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロ
ポキシ）−２−ニトロベンズアミドが分解してから、鉄粉（５．６ｇ，１００ミ
リモル）を少しづつこの反応混合液へ加え、次いで９０分加熱した。冷却後、不
溶物を珪藻土で濾過して除去し、揮発成分を蒸発させて濾液から除去し、水に次
いで塩酸（ｐＨ２）で溶出させる、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２
０ＳＳ樹脂カラムで残渣を精製した。この分画を蒸発により濃縮して沈澱物を得
て、これを濾過により採取し、五酸化リン上で真空乾燥して、２−アミノ−５−
メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミドの塩酸塩（４．６７
ｇ，７５％）をベージュ色の結晶として得た。
【０１８３】
【化３５】
【０１８４】 ２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミド
（４．５７ｇ，１２．２５ミリモル）及びゴールド試薬（２．６ｇ，１５．８９
ミリモル）／ジオキサン（３５ｍｌ）溶液の混合液を５時間還流加熱した。この
反応混合液へ酢酸（０．５５ｍｌ）及び酢酸ナトリウム（１．０ｇ）を加え、こ
れをさらに３時間加熱した。この混合液を周囲温度へ冷やし、揮発成分を蒸発に
より除去した。この残渣を、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ７へ調整し、次いでメ
タノールの水溶液（０〜６０％の勾配）で溶出させる、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学
の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。この分画を蒸発により濃縮し
て得られる沈澱物を濾過により採取し、五酸化リン上で真空乾燥して、４−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３．０
４ｇ，７８％）を白色の固形物として得た。
【０１８５】
【化３６】
【０１８６】 ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ン（６３８ｍｇ，２ミリモル）及び塩化チオニル（８ｍｌ）の混合液を３０分還
流加熱した。過剰な塩化チオニルを、蒸発とトルエンとの共沸（ｘ２）により除
去した。残渣を塩化メチレンに懸濁させ、この混合液へ１０％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発により
除去した。残渣をエーテルで粉砕し、固形物を濾過により採取し、エーテルで洗
浄し、真空乾燥させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロ
ポキシ）キナゾリン（５９０ｍｇ，８７％）を得た。
【０１８７】
【化３７】
【０１８８】 実施例３ 実施例２の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６９ｍｇ，０．５ミリモル）（実
施例２の出発材料について記載したように製造）を、水素化ナトリウム（５０ｍ
ｇ，１．２５ミリモル、ＴＨＦで洗浄済み）／ＤＭＦ（３ｍｌ）の存在下で、３
−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（２００ｍｇ，１．
２５ミリモル）（J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324）と反応させ、６−メト
キシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−フェニルピラゾル−３−
イルオキシ）キナゾリンをフリーの塩基として得た。このフリー塩基を塩化メチ
レン／メタノール（１／１）の混合液に溶かし、３Ｍ塩酸／メタノールを加えた
。揮発成分を蒸発により除去し、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキ
シ）−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン塩酸塩（１１
５ｍｇ，４３％）を得た。
【０１８９】
【化３８】
【０１９０】 元素分析の実測値： Ｃ ５３．０ Ｈ ５．８ Ｎ １２．３ Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ4・０．７Ｈ2Ｏ・２ＨＣｌの理論値： Ｃ ５３．１ Ｈ ５．７ Ｎ １２．９％ 実施例４ 実施例１の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１３４ｍｇ，０．５ミリモル）を、水素
化ナトリウム（４０ｍｇ，１ミリモル、ＴＨＦで洗浄済み）／ＤＭＦ（３ｍｌ）
の存在下で、３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（１
６０ｍｇ，１ミリモル）（J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324）と反応させ、
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−フェニルピラゾル−
３−イルオキシ）キナゾリンをフリーの塩基として得た。このフリー塩基を塩化
メチレン／メタノール（１／１）の混合液に溶かし、３Ｍ塩酸／メタノールを加
えた。揮発成分を蒸発により除去し、６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキ
シ）−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン塩酸塩（１５
５ｍｇ，７２％）を得た。
【０１９１】
【化３９】
【０１９２】 元素分析の実測値： Ｃ ５６．０ Ｈ ５．３ Ｎ １２．３ Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ4・１．６Ｈ2Ｏ・０．７５ＨＣｌの理論値： Ｃ ５６．２ Ｈ ５．４ Ｎ １２．５％ 出発材料を以下のように製造した： ４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（９．８ｇ，５０ミリモル）、
２−ブロモエチルメチルエーテル（８．４６ｍｌ，９０ミリモル）及び炭酸カリ
ウム（１２．４２ｇ，９０ミリモル）のアセトン（６０ｍｌ）混合液を３０時間
還流加熱した。この混合液を冷却し、固形物を濾過により除去した。揮発成分を
蒸発により濾液から除去し、残渣をヘキサンで粉砕し、３−メトキシ−４−（２
−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（１１．３ｇ，８９％）を白色の固形物と
して得た。 融点：５７〜６０℃。
【０１９３】
【化４０】
【０１９４】 ３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（９．５ｇ，３
７ミリモル）を０℃で撹拌させながら、濃硝酸（７５ｍｌ）へ少しづつ加えた。
この混合液を周囲温度へ温め、さらに９０分撹拌した。この混合液を水で希釈し
、塩化メチレンで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発により除去した。
残渣をヘキサンで粉砕し、５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−
ニトロ安息香酸エチル（１０．６ｇ，９５％）を橙色の固形物として得た。 融点：６８〜６９℃。
【０１９５】
【化４１】
【０１９６】 ５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル（
１０．２４ｇ，３４ミリモル）、シクロヘキセン（３０ｍｌ）及び１０％パラジ
ウム／活性炭触媒（２．０ｇ）のメタノール混合液を５時間還流加熱した。この
反応混合液を冷却し、塩化メチレンで希釈した。触媒を濾過により除去し、揮発
成分を蒸発により濾液から除去した。酢酸エチル／ヘキサンから残渣を再結晶さ
せ、２−アミノ−５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル
（８．０ｇ）をバフ色の固形物として得た。この生成物へホルムアミド（８０ｍ
ｌ）を加え、この混合液を１７０℃で１８時間加熱した。高真空下の蒸発により
約半分の溶媒を除去し、残渣を一晩放置した。濾過により固形生成物を採取し、
エーテルで洗浄し、乾燥させて、６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．３ｇ，２工程で６２％）を灰色
の固形物として得た。
【０１９７】
【化４２】
【０１９８】 ６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン
−４−オン（５．１ｇ，２０ミリモル）の塩化チオニル（５０ｍｌ）混合液へＤ
ＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合液を撹拌し、３時間還流加熱し、冷却し
て、過剰な塩化チオニルを蒸発により除去した。塩化メチレンに残渣を懸濁させ
、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を塩化メチレンで抽出し、抽出液
を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4）した。粗生成物を塩化メチレン／ヘキサンから
再結晶させ、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾ
リン（２．８ｇ，５１％）を微白色の固形物として得た。
【０１９９】
【化４３】
【０２００】 実施例５ ３−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オ
ン（２２２ｍｇ，１．２５ミリモル）を、水素化ナトリウム（５０ｍｇ，１．２
５ミリモル、ヘキサンで洗浄済み）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液へ、窒素下で１０
分かけて少しづつ加えた。周囲温度で２０分撹拌した後、４−クロロ−６−メト
キシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６９ｍｇ，０．５ミリ
モル）（実施例２の出発材料について記載したように製造）を加え、この混合液
を６０℃で１時間加熱した。冷却後、この混合液を塩化アンモニウム水溶液で希
釈し、エーテルを加えた。沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、真空乾燥し
た。固形物を塩化メチレン／メタノール（１／１）に溶かし、４Ｍのエーテル様
塩化水素（０．５ｍｌ）を加えた。蒸発により溶媒を除去した後、固形物をエー
テルで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥して、４−（５−（４−フルオロフ
ェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプ
ロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１１５ｍｇ，４８％）を得た。
【０２０１】
【化４４】
【０２０２】 元素分析の実測値： Ｃ ５２．７ Ｈ ５．４ Ｎ １２．５ Ｃ25Ｈ26Ｎ5Ｏ4Ｆ・１．２Ｈ2Ｏ・１．９ＨＣｌの理論値： Ｃ ５２．６ Ｈ ５．３ Ｎ １２．３％ 出発材料を以下のように製造した： ４−フルオロベンゾイル酢酸メチル（５８８ｍｇ，３ミリモル）（Clark, J.
Chem. Soc. 1971, 1945）のエタノール（６ｍｌ）溶液へ、ヒドラジン水和物（
１５０ｍｇ，３ミリモル）を加えた。周囲温度で３０分撹拌した後、この混合液
を８０℃で３０分撹拌した。冷却後、エーテルを加えた。沈澱物を濾過により採
取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（５０４ｍｇ，９４％）を得た。
【０２０３】
【化４５】
【０２０４】 元素分析の実測値： Ｃ ６０．８ Ｈ ４．０ Ｎ １５．９ Ｃ9Ｈ7Ｎ2ＯＦの理論値： Ｃ ６０．８ Ｈ ４．０ Ｎ １５．７％ 実施例６ ３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（２７０ｍｇ，
１．６８ミリモル）（J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324）を、水素化ナトリ
ウム（７０ｍｇ，１．６８ミリモル、ペンタンで洗浄済み）のＤＭＦ（３ｍｌ）
懸濁液へ、窒素下で１０分かけて少しづつ加えた。周囲温度で１時間撹拌した後
、４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１６０ｍｇ，０．６
７ミリモル）を加え、この混合液を６０℃で１時間加熱した。冷却後、この混合
液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルと水の間に分画した。有
機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発成分を蒸発により除去し
た。メタノール／塩化メチレン（５／９５）で溶出させるカラムクロマトグラフ
ィーにより残渣を精製した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣の固形物を塩化
メチレンに溶かし、３Ｍのエーテル様塩化水素（０．５ｍｌ）を加えた。蒸発に
より溶媒を除去した後、残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥
して、７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−フェニルピラゾル−３−イル
オキシ）キナゾリン塩酸塩（１２０ｍｇ，４６％）を得た。
【０２０５】
【化４６】
【０２０６】 元素分析の実測値： Ｃ ６２．５ Ｈ ４．９ Ｎ １４．３ Ｃ20Ｈ18Ｎ4Ｏ3・０．６ＨＣｌの理論値： Ｃ ６２．２ Ｈ ４．９ Ｎ １４．５％ 出発材料を以下のように製造した： ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（３ｇ，１９．３ミリモル）のホルムアミ
ド（３０ｍｌ）溶液を１５０℃で６時間加熱した。この反応混合液を氷／水（１
／１）（２５０ｍｌ）上に注いだ。沈澱した固形物を濾過により採取し、水で洗
浄し、乾燥して７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．６
ｇ，８２％）を得た。
【０２０７】 ２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）へナトリウム（４００ｍｇ，１７ミリモ
ル）を慎重に加え、この混合液を３０分還流加熱した。この生成した溶液へ７−
フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７５０ｍｇ，４．５７ミリ
モル）を加え、この混合液を１５時間還流加熱した。この混合液を冷やし、水（
２５０ｍｌ）へ注いだ。この混合液を濃塩酸でｐＨ４へ酸性化した。得られた固
形の生成物を濾過により採取し、水に次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥して７
−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５８０
ｍｇ，５８％）を得た。
【０２０８】 ７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５
００ｍｇ，２．２ミリモル）の塩化チオニル（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍ
ｌ）溶液を３時間還流加熱した。揮発成分を蒸発により除去し、クリーム状の固
形物として４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（５２
０ｍｇ，８３％）を得た。
【０２０９】 ４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（５００ｍｇ，
１．８ミリモル）を水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合液に懸濁
させた溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈した。周囲温度で１５分撹拌
した後、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、蒸発させて４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン
（３４５ｍｇ，８０％）を得た。
【０２１０】 実施例７ 実施例６の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン（０．２ｇ，０．６６ミ
リモル）を、水素化ナトリウム（６５ｍｇ，１．６ミリモル）含有ＤＭＦ（３ｍ
ｌ）において、３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（
２６０ｍｇ，１．６ミリモル）（J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324）と反応
させ、精製後、７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ
−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン塩酸塩（１００ｍ
ｇ，２８％）を得た。
【０２１１】
【化４７】
【０２１２】 元素分析の実測値： Ｃ ５０．６ Ｈ ４．５ Ｎ １５．３ Ｃ23Ｈ20Ｎ6Ｏ3・１．５Ｈ2Ｏ・２．５ＨＣｌの理論値： Ｃ ５０．５ Ｈ ４．７ Ｎ １５．４％ 出発材料を以下のように製造した： ２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ，０．
０４モル）（J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149 により製造）及びゴールド
試薬（７．４ｇ，０．０５モル）／ジオキサン（１００ｍｌ）溶液の混合液を撹
拌し、２４時間還流加熱した。この反応混合液へ酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，
０．０３７モル）及び酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９モル）を加え、これをさ
らに３時間加熱した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣に水を加え、固形物を
濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させた。酢酸から再結晶させて、７−ベン
ジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ
，８４％）を得た。
【０２１３】 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（８．４６ｇ，３０ミリモル）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液へ、水素化ナトリウム
（鉱物油の６０％懸濁液１．４４ｇ，３６ミリモル）を２０分かけて少しづつ加
えた。ピバル酸クロロメチル（５．６５ｇ，３７．５ミリモル）を１滴づつ加え
、この混合液を周囲温度で２時間撹拌した。この混合液を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で希釈し、氷／水（４００ｍｌ）及び２Ｍ塩酸（４ｍｌ）に注いだ。有機層
を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて鹹水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発により除去した。エーテル及び石油エーテルの混合
液で残渣を粉砕し、固形物を濾過により採取し、真空乾燥させて、７−ベンジル
オキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン（１０ｇ，８４％）を得た。
【０２１４】
【化４８】
【０２１５】 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ，１７．７ミリモル）及び１０％
パラジウム／活性炭触媒（７００ｍｇ）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）溶液、ＤＭ
Ｆ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）及び酢酸（０．７ｍｌ）の混合液を、
大気圧の水素下で、４０分撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発によ
り濾液から除去した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥さ
せて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ，８０％）を得た。
【０２１６】
【化４９】
【０２１７】 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６１２ｍｇ，２ミリモル）、２−（イミダ
ゾル−１−イル）エタノール（２８０ｍｇ，２．５ミリモル）（J. Med. Chem.
1993, 25, 4052-4060）及びトリフェニルホスフィン（６５５ｍｇ，２．５ミリ
モル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）懸濁液へ、５℃でアゾジカルボン酸ジエチル
（４３５ｍｇ，２．５ミリモル）を加えた。この混合液を５℃で１０分、次いで
周囲温度で１時間撹拌した。この混合液をシリカカラム上に直接注ぎ、塩化メチ
レン／メタノール（９５／５）で溶出させ、７−（２−（イミダゾル−１−イル
）エトキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン（６４０ｍｇ，８０％）を得た。
【０２１８】
【化５０】
【０２１９】 元素分析の実測値： Ｃ ５８．３ Ｈ ６．４ Ｎ １３．９ Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ5・０．７Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ ５８．２ Ｈ ６．２ Ｎ １３．６％ ７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３−（（ピ
バロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６４０ｍ
ｇ，１．６ミリモル）の飽和メタノール性アンモニア（１０ｍｌ）溶液を周囲温
度で１５時間撹拌した。揮発成分を蒸発により除去し、固形物をエーテルで粉砕
し、濾過により採取し、真空乾燥させて、７−（２−（イミダゾル−１−イル）
エトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４１２ｍ
ｇ，９０％）を得た。
【０２２０】
【化５１】
【０２２１】 元素分析の実測値： Ｃ ５７．８ Ｈ ５．２ Ｎ １９．３ Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏ3・０．３Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ ５７．７ Ｈ ５．１ Ｎ １９．２％ ７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン（４１２ｍｇ，１．４４ミリモル）、塩化チオニル
（５ｍｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍｌ）の混合液を１時間還流加熱した。この混合
液をトルエンで希釈し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣を塩化メチレンに
懸濁させ、０℃に冷やし、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生成した沈澱物
を濾過により採取し、真空乾燥させて、４−クロロ−７−（２−（イミダゾル−
１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（２５８ｍｇ，５９％）を得た
。
【０２２２】
【化５２】
【０２２３】 実施例８ 実施例６の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（１５６ｍｇ，０．５ミ
リモル）を、水素化ナトリウム（５０ｍｇ，１．２５ミリモル）含有ＤＭＦ（３
ｍｌ）において、３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン
（２００ｍｇ，１．２５ミリモル）（J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324）と
反応させ、精製後、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ）−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン塩酸塩（１８
０ｍｇ，７５％）を得た。
【０２２４】
【化５３】
【０２２５】 元素分析の実測値： Ｃ ５７．５ Ｈ ５．８ Ｎ １１．７ Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏ・０．８５ＨＣｌの理論値： Ｃ ５８．０ Ｈ ５．５ Ｎ １１．８％ 出発材料を以下のように製造した： ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．２ｇ，３．９ミリモル）（実施例７の
出発材料について記載したように製造）、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ
，５．５ミリモル）及び２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（６５３μｌ
，５．５ミリモル）の０℃に冷やした塩化メチレン（７０ｍｌ）混合液へ、アゾ
ジカルボン酸ジエチル（８６４μｌ，５．５ミリモル）を１滴づつ加えた。この
混合液を周囲温度で１．５時間撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。酢酸エチル
／塩化メチレン（５０／５０の後で８０／２０）の混合液で溶出させるカラムク
ロマトグラフィーにより残渣を精製した。精製した固形物をエーテルに懸濁させ
、濾過により採取し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキ
シエトキシ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン（１．７０ｇ，１００％）を得た。
【０２２６】
【化５４】
【０２２７】 ６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（ピ
バロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２６
ｇ，５．５ミリモル）をエタノール（４０ｍｌ）及び塩化メチレン（１５ｍｌ）
の混合液に溶かした溶液へ飽和メタノール性アンモニア（２０ｍｌ）を加えた。
この混合液を周囲温度で２４時間撹拌し、さらにメタノール性アンモニア（２０
ｍｌ）を加えた。この混合液を周囲温度でさらに２４時間撹拌し、揮発成分を蒸
発により除去した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥させ
て、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン（９７５ｍｇ，７８％）を得た。
【０２２８】
【化５５】
【０２２９】 ６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン（９３０ｍｇ，３．１６ミリモル）の塩化チオニル
（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（１５０μｌ）溶液を６０℃で１．５時間加熱した。こ
の混合液を冷却し、蒸発及びトルエンとの共沸により揮発成分を除去した。残渣
を塩化メチレンに溶かし、水層がｐＨ８になるまで５％炭酸水素ナトリウム溶液
を加えた。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発
により除去した。酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより
残渣を精製し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ
）エトキシ）キナゾリン（８６３ｍｇ，８７％）を得た。
【０２３０】
【化５６】
【０２３１】 実施例９ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−
５−オン（２２０ｍｇ，１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液へ水素化ナトリ
ウム（４０ｍｇ，１ミリモル、ＴＨＦで洗浄済み）を窒素下で加えた。周囲温度
で２０分撹拌した後、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポ
キシ）キナゾリン（１３４ｍｇ，０．４ミリモル）（実施例２の出発材料につい
て記載したように製造）を加え、この混合液を６０℃で３０分加熱した。冷却後
、この混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、塩化メチレンと水の間に
分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発成分を蒸発
により除去した。塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（１／１／０の後５／
４／１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。揮発成
分を濾過により除去し、残渣の固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、
真空乾燥させて、４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾル−３−イ
ルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１
２０ｍｇ，５７％）を得た。
【０２３２】
【化５７】
【０２３３】 元素分析の実測値： Ｃ ６１．５ Ｈ ６．１ Ｎ １３．０ Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ6・０．２Ｈ2Ｏ・０．１２Ｅｔ2Ｏの理論値： Ｃ ６１．８ Ｈ ６．１ Ｎ １３．１％ 出発材料を以下のように製造した： ３，４−ジメトキシベンゾイル酢酸エチル（１ｇ，４ミリモル）（Heterocycl
es 1979, 13, 239）のヒドラジン水和物（１９２μｌ，４ミリモル）含有エタノ
ール（５ｍｌ）溶液を周囲温度で３０分撹拌した後、４０分還流加熱した。周囲
温度に冷やした後、この混合液を半分の容量まで濃縮し、エーテル（１０ｍｌ）
を加えた。粉砕した後、固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、真空乾
燥させて、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラゾル−５−オン（５２１ｍｇ，６０％）を得た。
【０２３４】
【化５８】
【０２３５】 実施例１０ 実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１３４ｍｇ，０．５ミリモル）（実施例
４の出発材料について記載したように製造）を、水素化ナトリウム（４０ｍｇ，
１ミリモル、ＴＨＦで洗浄済み）／ＤＭＦ（３ｍｌ）の存在下、３−（４−メト
キシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（１９０ｍｇ，
１ミリモル）と反応させ、６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−
（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン（１２
５ｍｇ，５９％）を得た。
【０２３６】
【化５９】
【０２３７】 元素分析の実測値： Ｃ ６１．０ Ｈ ５．２ Ｎ １３．０ Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ ６１．２ Ｈ ５．４ Ｎ １３．０％ 実施例９の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラゾル−５−オンの合成について記載したものと類似の方法を使用して、出発
材料を製造した。４−メトキシベンゾイル酢酸エチル（１ｇ，４．５ミリモル）
をヒドラジン水和物（２１８μｌ，４．５ミリモル）と反応させて、３−（４−
メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（５７０ｍ
ｇ，６７％）を得た。
【０２３８】
【化６０】
【０２３９】 実施例１１ 実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１３４ｍｇ，０．４ミリモル）（実
施例２の出発材料について記載したように製造）を、水素化ナトリウム（４０ｍ
ｇ，１ミリモル、ＴＨＦで洗浄済み）／ＤＭＦ（３ｍｌ）の存在下、３−（３−
ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（１６１ｍｇ，１ミ
リモル）と反応させ、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−
（５−（３−ピリジル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，
５９％）を得た。
【０２４０】
【化６１】
【０２４１】 元素分析の実測値： Ｃ ６２．２ Ｈ ５．７ Ｎ １８．０ Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ4の理論値： Ｃ ６２．３ Ｈ ５．７ Ｎ １８．２％ 実施例９に記載したものと類似の方法を使用して、出発材料を製造した。２−
（３−ピリジルカルボニル）酢酸エチル（１ｇ，５．１８ミリモル）をヒドラジ
ン水和物（２５１μｌ，５．２ミリモル）で処理し、３−（３−ピリジル）−４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（４１３ｍｇ，５０％）を得た。
【０２４２】
【化６２】
【０２４３】 実施例１２ 実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１４０ｍｇ，０．４１５ミリモル）
（実施例２の出発材料について記載したように製造）を、水素化ナトリウム（４
１．５ｍｇ，１．０４ミリモル、ＴＨＦで洗浄済み）／ＤＭＦ（２．５ｍｌ）の
存在下、３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５
−オン（２０２ｍｇ，１．０４ミリモル）と反応させ、４−（５−（４−クロロ
フェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノ
プロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ，７３％）を得た。
【０２４４】
【化６３】
【０２４５】 実施例９に記載したものと類似の方法を使用して、出発材料を製造した。４−
クロロベンゾイル酢酸エチル（７３４ｍｇ，３．２４ミリモル）をヒドラジン水
和物（１５７μｌ，３．２４ミリモル）で処理し、３−（４−クロロフェニル）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（２４４ｍｇ，３９％）を得た
。
【０２４６】
【化６４】
【０２４７】 実施例１３ 実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ミリモル）（
実施例２の出発材料について記載したように製造）を、水素化ナトリウム（５９
ｍｇ，１．５ミリモル、ＴＨＦで洗浄済み）／ＤＭＦ（３ｍｌ）の存在下、３−
（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（２４０ｍｇ
，１．５ミリモル）と反応させ、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキ
シ）−４−（５−（４−ピリジル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン（１
３０ｍｇ，４８％）を得た。
【０２４８】
【化６５】
【０２４９】 元素分析の実測値： Ｃ ６１．２ Ｈ ５．９ Ｎ １７．８ Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ ６１．１ Ｈ ５．８ Ｎ １７．８％ 実施例９の記載に類似した方法を使用して、出発材料を製造した。イソニコチ
ノイル酢酸エチル（１ｇ，５．２ミリモル）をヒドラジン水和物（２５１μｌ，
５．２ミリモル）／エタノール（５ｍｌ）で処理し、３−（４−ピリジル）−４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（７１４ｍｇ，８６％）を得た。
【０２５０】
【化６６】
【０２５１】 実施例１４ 水素化ナトリウム（４６ｍｇ，１．１４ミリモル、ペンタンで洗浄済み）のＤ
ＭＦ（３ｍｌ）懸濁液へ３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５
−オン（１８２ｍｇ，１．１４ミリモル）（J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-33
24）を少しづつ加えた。周囲温度で３０分撹拌した後、４−クロロ−６−メトキ
シ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（
２００ｍｇ，０．５７ミリモル）を加えた。この混合液を６０℃で３０分撹拌し
た。冷却後、この混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルと
水の間に分画した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ（ＩＳＴの登録商標）ＳＰＥカラム
に通した。このカラムをメタノールで十分洗浄した。０．１Ｍアンモニア／塩化
メチレン溶液とメタノールの（１／１）混合液で洗浄し、カラムから生成物を回
収した。揮発成分を蒸発により除去し、固形物を濾過により採取し、エーテルで
洗浄し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−
１−イル）プロポキシ）−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナ
ゾリン（２０６ｍｇ，７６％）を得た。
【０２５２】
【化６７】
【０２５３】 出発材料を以下のように製造した： ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．５ｇ，８．１７ミリモル）（実施例７
の出発材料について記載したように製造）の炭酸カリウム（２．８ｇ，２０ミリ
モル）含有ＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液へ、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．
９７ｍｌ、９．８ミリモル）を加えた。この混合液を周囲温度で一晩撹拌し、酢
酸エチルと水の間に分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、蒸発させて、７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバ
ロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．１０ｇ
，１００％）を得た。
【０２５４】
【化６８】
【０２５５】 ７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）
メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３ｇ，７．８４ミリモル）
の１−メチルピぺラジン（３０ｍｌ）溶液を１００℃で１時間加熱した。冷却後
、この混合液を飽和塩化アンモニウム溶液と塩化メチレンの間に分画した。有機
層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発成分を蒸発により除去した
。塩化メチレン／メタノール（９５／５の後で９０／１０）で溶出させるカラム
クロマトグラフィーにより残渣を精製した。揮発成分を蒸発により除去し、６−
メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−
（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３
．２４ｇ，９２％）を得た。
【０２５６】 ６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）
−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン（３．１ｇ，７ミリモル）の５Ｍアンモニア／メタノール（６０ｍｌ）溶液を
周囲温度で一晩撹拌した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣をエーテルで粉砕
し、濾過により採取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７
−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−４−オン（２．１ｇ，９１％）を得た。
【０２５７】
【化６９】
【０２５８】 ６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．０５ｇ，６．２ミリモル）のＤ
ＭＦ（５００μｌ）含有塩化チオニル（３０ｍｌ）溶液を３０分還流加熱した。
冷却後、揮発成分を蒸発により除去した。塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水
溶液の間に残渣を分画し、固形の炭酸水素ナトリウムを用いて水層をｐＨ８へ調
整した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発成分を蒸発に
より除去した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、エーテルで洗浄し
、真空乾燥させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．４ｇ，６５％）を得た。
【０２５９】
【化７０】
【０２６０】 実施例１５ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メト
キシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，０．３４ミリモル）へ、３−アミノ−５−（４
−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピラゾール（７４ｍｇ，０．３９ミリモル）のイ
ソプロパノール（３．５ｍｌ）溶液に次いで５Ｍ塩化水素／イソプロパノール（
７８μｌ，０．３９ミリモル）を加え、この混合液を１．５時間還流加熱した。
５℃へ冷却後、沈澱物を濾過により採取し、イソプロパノールに次いでエーテル
で洗浄した後、６０℃で真空乾燥させて、４−（５−（４−メトキシフェニル）
ピラゾル−３−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−
４−イル）メトキシ）キナゾリン塩酸塩（１３３ｍｇ，７２％）を得た。
【０２６１】
【化７１】
【０２６２】 出発材料を以下のように製造した： ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１．７ｇ，０．１９モル）の酢酸エ
チル（７５ｍｌ）溶液を、５℃に冷やした４−ピペリジンカルボン酸エチル（３
０ｇ，０．１９モル）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液へ０〜５℃の範囲の温度
に維持しながら少しづつ加えた。周囲温度で４８時間撹拌した後、この混合液を
水（３００ｍｌ）上に注いだ。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）、０．１Ｍ塩
酸（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）及び鹹水（２０
０で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発成分を蒸発により除去し、４
−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン）カルボン酸エチル（４
８ｇ，９８％）を得た。
【０２６３】
【化７２】
【０２６４】 ０℃に冷やした４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン）カ
ルボン酸エチル（４８ｇ，０．１９モル）の乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液へ、
１Ｍ水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ（１３３ｍｌ，０．１３３モル）を少
しづつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）に次いで２Ｍ水酸化ナ
トリウム（１０ｍｌ）を加えた。沈澱物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し
た。濾液を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発成分を蒸発により除
去し、４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジ
ン（３６．３ｇ，８９％）を得た。
【０２６５】
【化７３】
【０２６６】 ４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（
５２．５ｇ，０．２４４モル）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ
）溶液へ、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（４２．４ｇ，０．
３７８モル）を加えた。周囲温度で１５分撹拌した後、この混合液を５℃に冷や
し、温度を０℃に維持しながら、トルエンスルホニルクロリド（６２．８ｇ，０
．３３ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）溶液を２時
間にわたり少しづつ加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、石油エーテル（ＩＩ
）を加えた。沈澱物を濾過により除去した。揮発成分を蒸発により除去して固形
物を得た。この固形物をエーテルに溶かし、０．５Ｍ塩酸（２ｘ５００ｍｌ）、
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び鹹水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4
）し、揮発成分を蒸発により除去し、４−（４−メチルフェニルスルホニルオキ
シメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（７６．７ｇ，
８５％）を得た。
【０２６７】
【化７４】
【０２６８】 ３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１９．６ｇ，０．１モル）及
び炭酸カリウム（２８ｇ，０．２モル）の乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）懸濁液へ、
４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニルピペリジン（４０ｇ，０．１１モル）を加えた。９５℃で２．５
時間撹拌した後、この混合液を周囲温度へ冷やし、水と酢酸エチル／エーテルの
間に分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発成分を
蒸発により除去した。生成した油状物を石油エーテルから結晶化させ、この懸濁
液を（５℃で）一晩保存した。固形物を濾過により採取し、石油エーテルで洗浄
し、真空乾燥して、３−メトキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルピペリジン−１−イルメトキシ）安息香酸エチル（３５ｇ，８９％）を得た。
融点：８１〜８３℃。
【０２６９】
【化７５】
【０２７０】 元素分析の実測値： Ｃ ６３．４ Ｈ ８．０ Ｎ ３．５ Ｃ21Ｈ31ＮＯ6・０．３Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ ６３．２ Ｈ ８．０ Ｎ ３．５％ ３−メトキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４
−イルメトキシ）安息香酸エチル（３５ｇ，８９ミリモル）のギ酸（３５ｍｌ）
溶液へホルムアルデヒド（１２Ｍ，３７％水溶液、３５ｍｌ，４２０ミリモル）
を加えた。９５℃で３時間撹拌した後、揮発成分を蒸発により除去した。残渣を
塩化メチレンに溶かし、３Ｍ塩化水素／エーテル（４０ｍｌ，１２０ミリモル）
を加えた。エーテルで希釈した後、固形物が形成するまで、混合物を粉砕した。
固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、５０℃で一晩真空乾燥して、３
−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル
（３０．６ｇ，定量的）を得た。
【０２７１】
【化７６】
【０２７２】 ３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エ
チル（３０．６ｇ，８９ミリモル）の塩化メチレン（７５ｍｌ）溶液を０〜５℃
に冷やした。ＴＦＡ（３７．５ｍｌ）を加えた後、２４Ｍ発煙硝酸（７．４２ｍ
ｌ，１７８ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を１５分かけて少しづつ
加えた。添加の終了後、この溶液が温まるに任せ、周囲温度で２時間撹拌した。
揮発成分を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした。この
溶液を０〜５℃に冷やし、エーテルを加えた。沈殿物を濾過により採取し、５０
℃で真空乾燥した。固形物を塩化メチレン（５００ｍｌ）に溶かし、３Ｍ塩化水
素／エーテル（３０ｍｌ）に次いでエーテル（５００ｍｌ）を加えた。固形物を
濾過により採取し、５０℃で真空乾燥して、３−メトキシ−４−（１−メチルピ
ペリジン−４−イルメトキシ）−６−ニトロ安息香酸エチル（２８．４ｇ，８２
％）を得た。
【０２７３】
【化７７】
【０２７４】 ３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−ニト
ロ安息香酸エチル（３．８９ｇ，１０ミリモル）の１０％白金・活性炭（５０％
湿性）（３８９ｍｇ）含有メタノール（８０ｍｌ）懸濁液を、水素の取込みが終
わるまで、１．８気圧で水素添加した。この混合液を濾過し、揮発成分を蒸発に
より除去した。残渣を水（３０ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液
でｐＨ１０へ調整した。この混合液を酢酸エチル／エーテル（１／１）で希釈し
、有機層を分離した。水層を酢酸エチル／エーテルでさらに抽出し、有機層を合
わせた。この有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して、揮
発成分を蒸発により除去した。生成した固形物をエーテル／石油エーテルの混合
液で粉砕し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、６−ア
ミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香
酸エチル（２．５８ｇ，８０％）を得た。 融点：１１１〜１１２℃。
【０２７５】
【化７８】
【０２７６】 元素分析の実測値： Ｃ ６２．８ Ｈ ８．５ Ｎ ８．３ Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ4・０．２Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ ６２．６ Ｈ ８．２ Ｎ ８．６％ ６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ
）安息香酸エチル（１６．１ｇ，５０ミリモル）の酢酸ホルムアミジン（５．２
ｇ，５０ミリモル）含有２−メトキシエタノール（１６０ｍｌ）溶液を１１５℃
で２時間加熱した。酢酸ホルムアミジン（１０．４ｇ，１００ミリモル）を４時
間の間に３０分ごとに少しづつ加えた。最後の添加からさらに３０分加熱を延長
した。冷却後、揮発成分を真空下で除去した。固形物をエタノール（１００ｍｌ
）及び塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした。沈澱物を濾過により除去し、濾液
を最終容量１００ｍｌになるまで濃縮した。懸濁液を５℃に冷やし、固形物を濾
過により採取し、冷エタノールに次いでエーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥さ
せて、６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１２．７ｇ，７０％）を得た。
【０２７７】
【化７９】
【０２７８】 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８ｇ，９．２４ミリモル）のＤＭＦ（
２８０μｌ）含有塩化チオニル（２８ｍｌ）溶液を８５℃で１時間還流した。冷
却後、揮発成分を蒸発により除去した。沈澱物をエーテルで粉砕し、濾過し、エ
ーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。固形物を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、蒸発させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（２．９ｇ，９８％）を得た。
【０２７９】
【化８０】
【０２８０】 実施例１６〜２０ 実施例１５の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，
０．３４モル）（実施例１５の出発材料について記載したように製造）を好適な
アミノピラゾールと反応させて、以下の表Ｉに記載の化合物を塩酸塩として得た
。
【０２８１】 表Ｉ
【０２８２】
【化８１】
【０２８３】
【表１】
【０２８４】 ＨＰＬＣ条件：カラム：ＴＳＫゲル Ｓｕｐｅｒ ＯＤＳ ２ｍｍ；４．６ｍｍ
ｘ５ｃｍ；溶出液：０〜１００％（勾配）アセトニトリル／水（１％酢酸）／７
分；カラム温度５０℃；流速＝１４ｍｌ／分；検出：ＵＶ／２５４ｎｍ。 註： １）４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）
メトキシ）キナゾリンを３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−４Ｈ−ピラ
ゾール（７６ｍｇ）（Synthesis, 1984, 3, 276）と反応させて、実施例１６を
得た。
【０２８５】
【化８２】
【０２８６】 ２）４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）
メトキシ）キナゾリンを３−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−４Ｈ
−ピラゾール（８９ｍｇ）（Synthesis, 1984, 3, 276）と反応させて、実施例
１７を得た。
【０２８７】
【化８３】
【０２８８】 ３）４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）
メトキシ）キナゾリンを３−アミノ−５−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−ピラ
ゾール（６８ｍｇ）（Synthesis, 1984, 3, 276）と反応させて、実施例１８を
得た。
【０２８９】
【化８４】
【０２９０】 ４）４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）
メトキシ）キナゾリンを３−アミノ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４
Ｈ−ピラゾール（８９ｍｇ）（ＷＯ９８／２５９０７号）と反応させて、実施例
１９を得た。
【０２９１】
【化８５】
【０２９２】 ５）４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）
メトキシ）キナゾリンを３−アミノ−５−シクロプロピル−４Ｈ−ピラゾール（
４８ｍｇ）と反応させて、実施例２０を得た。
【０２９３】
【化８６】
【０２９４】 実施例２１ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メト
キシ）キナゾリン（１６１ｍｇ，０．５ミリモル）（実施例１５の出発材料につ
いて記載したように製造）及び３−アミノ−５−フェニル−４Ｈ−ピラゾール（
９１ｍｇ，０．５７ミリモル）の、５Ｍ塩化水素イソプロパノール溶液（１１０
μｌ，０．５５ミリモル）含有イソプロパノール溶液を１．５時間還流加熱した
。冷却後、沈殿物を濾過により採取し、イソプロパノールに次いでエーテルで洗
浄した。炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に固形物を分画した。有機
層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発成分を蒸発により
除去した。固形物を塩化メチレン／メタノールに溶かし、５Ｍ塩酸／エーテルを
加えた。揮発成分を真空下で除去し、固形物を真空乾燥させて、６−メトキシ−
７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（５−フェニルピ
ラゾル−３−イルアミノ）キナゾリン塩酸塩（１６０ｍｇ，７２％）を得た。
【０２９５】
【化８７】
【０２９６】 元素分析の実測値： Ｃ ５２．２ Ｈ ６．３ Ｎ １４．４ Ｃ25Ｈ28Ｎ6Ｏ2・２．２Ｈ2Ｏ・２．４ＨＣｌの理論値： Ｃ ５２．５ Ｈ ６．１ Ｎ １４．７％ 実施例２２ 実施例１５の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６，７−ジメトキ
シキナゾリン（２２４ｍｇ，１ミリモル）（実施例１の出発材料について記載し
たように製造）を３−アミノ−５−フェニル−４Ｈ−ピラゾール（１８３ｍｇ，
１．１６ミリモル）と反応させて、６，７−ジメトキシ−４−（５−フェニルピ
ラゾル−３−イルアミノ）キナゾリン塩酸塩（３２８ｍｇ，９４％）を得た。
【０２９７】
【化８８】
【０２９８】 元素分析の実測値： Ｃ ５４．０ Ｈ ４．７ Ｎ １６．５ Ｃ19Ｈ17Ｎ5Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏ・１．８ＨＣｌの理論値： Ｃ ５４．１ Ｈ ４．７ Ｎ １６．６％ 実施例２３ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
１５０ｍｇ，０．４４ミリモル）（実施例２の出発材料について記載したように
製造）及び３−（３−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン
（８０ｍｇ，０．５３ミリモル）の炭酸カリウム（９２ｍｇ，０．６７ミリモル
）含有ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液を１００℃で２．５時間加熱した。冷却後、この
混合液を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、蒸発させた。酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）の後でメタノール
／酢酸エチル／塩化メチレン（１／４／５）に次いでメタノール／塩化メチレン
（１／９）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４−（
５−（３−フリル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モ
ルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１５５ｍｇ，７７％）を得た。
【０２９９】
【化８９】
【０３００】 出発材料を以下のように製造した： 実施例９の出発材料について記載したものに類似の方法を使用して、３−フロ
イル酢酸エチル（８４５ｍｇ，４．６４ミリモル）をヒドラジン（０．２５ｍｌ
，５．１６ミリモル）と反応させて、３−（３−フリル）−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラゾル−５−オン（２３０ｍｇ，３０％）を得た。
【０３０１】
【化９０】
【０３０２】 実施例２４〜３１ 実施例２３の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（実施例２の出発材料について記載
したように製造）を好適なピラゾロンと反応させて、以下の表ＩＩに記載の化合
物を得た。
【０３０３】 表ＩＩ
【０３０４】
【化９１】
【０３０５】
【表２】
【０３０６】 註： １）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ンを３−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−
オン（９５ｍｇ）と反応させて、実施例２４を得た。
【０３０７】
【化９２】
【０３０８】 出発材料を以下のように製造した： 実施例９の出発材料の製造について記載したものに類似の方法を使用して、２
−フルオロベンゾイル酢酸エチルをヒドラジンと反応させて、３−（２−フルオ
ロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（９７５ｍｇ，４
８％）を得た。
【０３０９】
【化９３】
【０３１０】 ２）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ンを３−（３−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オ
ン（１０９ｍｇ）と反応させて、実施例２５を得た。
【０３１１】
【化９４】
【０３１２】 出発材料を以下のように製造した： 実施例９の出発材料の製造について記載したものに類似の方法を使用して、３
−ニトロベンゾイル酢酸エチルをヒドラジンと反応させて、３−（３−ニトロフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（７６５ｍｇ，７２％
）を得た。
【０３１３】
【化９５】
【０３１４】 ３）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ンを３−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オ
ン（１０９ｍｇ）と反応させて、実施例２６を得た。
【０３１５】
【化９６】
【０３１６】 出発材料を以下のように製造した： 実施例９の出発材料の製造について記載したものに類似の方法を使用して、４
−ニトロベンゾイル酢酸エチルをヒドラジンと反応させて、３−（４−ニトロフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（６３０ｍｇ，６０％
）を得た。
【０３１７】
【化９７】
【０３１８】 ４）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ンを３−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（６７ｍｇ）
と反応させて、実施例２７を得た。
【０３１９】
【化９８】
【０３２０】 出発材料を以下のように製造した： 実施例９の出発材料の製造について記載したものに類似の方法を使用して、プ
ロピルカルボニル酢酸エチルをヒドラジンと反応させて、３−プロピル−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（３４５ｍｇ，５３％）を得た。
【０３２１】
【化９９】
【０３２２】 ５）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ンを３−（ペント−３−エン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル
−５−オン（４６ｍｇ）と反応させて、実施例２８を得た。
【０３２３】
【化１００】
【０３２４】 ６）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ンを３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（
３８ｍｇ）（ＤＥ２６４４５８８）と反応させて、実施例２９を得た。
【０３２５】
【化１０１】
【０３２６】 ７）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ンを３−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（３４ｍｇ）（
Org. Synth. 1976, 55, 73）と反応させて、実施例３０を得た。
【０３２７】
【化１０２】
【０３２８】 ８）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ンを３−（２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オ
ン（１００ｍｇ）と反応させて、実施例３１を得た。
【０３２９】
【化１０３】
【０３３０】 出発材料を以下のように製造した： 実施例９の出発材料の製造について記載したものに類似の方法を使用して、２
−フェニルエチルプロピルカルボニルアセテート（１ｇ，４．８ミリモル）をヒ
ドラジンと反応させて、３−（２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾル−５−オン（７４１ｍｇ，８２％）を得た。
【０３３１】
【化１０４】
【０３３２】 実施例３２ 実施例１５の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１４０ｍｇ，
０．４３５ミリモル）（実施例１５の出発材料について記載したように製造）を
３−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン
（１００ｍｇ，０．５２ミリモル）（実施例１０の出発材料について記載したよ
うに製造）と反応させて、６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−
イル）メトキシ）−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イル）
キナゾリン（１７４ｍｇ，８４％）を得た。
【０３３３】
【化１０５】
【０３３４】 元素分析の実測値： Ｃ ６４．６ Ｈ ６．１ Ｎ １４．７ Ｃ26Ｈ29Ｎ5Ｏ4・０．４Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ ６４．７ Ｈ ６．２ Ｎ １４．５％ 実施例３３ 実施例２３の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン（１６０
ｍｇ，０．５２ミリモル）を３−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（１２０ｍｇ，０．６３ミリモル）（実施例１０の
出発材料について記載したように製造）と反応させて、４−（５−（４−メトキ
シフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１，２
，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン（１０５ｍｇ，４４％）を
得た。
【０３３５】
【化１０６】
【０３３６】 元素分析の実測値： Ｃ ５８．５ Ｈ ４．６ Ｎ ２０．８ Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ4・０．６Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ ５８．７ Ｈ ４．８ Ｎ ２０．９％ 出発材料を以下のように製造した： ２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エタノール（６０９ｍｇ，５．４
ミリモル）（J. Antib. 1993, 46, 177）及び７−ヒドロキシ−６−メトキシ−
３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（１．１ｇ，３．６ミリモル）（実施例７の出発材料について記載したように製
造）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液へ、トリフェニルホスフィン（２．８２ｇ
，１０．７ミリモル）を加え、次いでアゾジカルボン酸ジエチル（６００μｌ，
１０．７ミリモル）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、揮発成分を蒸発に
より除去し、塩化メチレン／メタノール（９８／２）で溶出させるカラムクロマ
トグラフィーにより残渣を精製して、６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ
）メチル）−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）−３
，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４ｇ，９７％）を得た。
【０３３７】 ６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（２−（１，２，
３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン（１．４ｇ，３．５ミリモル）のメタノール（３０ｍｌ）溶液へ５．１Ｍアン
モニア／メタノール（３０ｍｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、揮発成
分を蒸発により除去し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、エーテル
で洗浄し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（２−（１，２，３−トリアゾ
ル−１−イル）エトキシ）キナゾリン（９６４ｍｇ，９２％）を得た。
【０３３８】
【化１０７】
【０３３９】 ６−メトキシ−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）
キナゾリン（９２０ｍｇ，３．２ミリモル）のＤＭＦ（０．９ｍｌ）含有塩化チ
オニル（１０ｍｌ）溶液を８０℃で１時間加熱した。揮発成分の蒸発の後、残渣
をトルエンと共沸した。この残渣を酢酸エチルと水の間に分画し、固形の炭酸水
素ナトリウムを用いて水層をｐＨ８へ調整した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発成分を蒸発により除去した。塩化メチレン／メタノー
ル（９６／４）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、
４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）
エトキシ）キナゾリン（６９３ｍｇ，７１％）を得た。
【０３４０】
【化１０８】
【０３４１】 元素分析の実測値： Ｃ ５１．０ Ｈ ４．０ Ｎ ２２．６ Ｃ13Ｈ12Ｎ5Ｏ2Ｃｌの理論値： Ｃ ５１．０ Ｈ ３．９ Ｎ ２２．９％ 実施例３４ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペ
リジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１１５ｍｇ，０．２８ミリモル）及び
３−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン
（６５ｍｇ，０．３３ミリモル）（実施例１０の出発材料について記載したよう
に製造）の炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４２ミリモル）含有ＤＭＦ（１．５ｍ
ｌ）懸濁液を１００℃で３０分加熱した。冷却後、水を加えた。沈澱物を濾過に
より採取し、水で洗浄し、真空乾燥させた。固形物を塩化メチレン／メタノール
に溶かし、ペンタンを加えた。沈澱物を濾過により採取し、ペンタンで洗浄し、
真空乾燥させて、４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキ
シ）−６−メトキシ−７−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−
４−イルメトキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ，７５％）を得た。
【０３４２】
【化１０９】
【０３４３】 元素分析の実測値： Ｃ ５７．１ Ｈ ５．９ Ｎ １２．１ Ｃ28Ｈ33Ｎ5Ｏ6Ｓ・０．６Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ ５８．１ Ｈ ６．０ Ｎ １２．１％ 出発材料を以下のように製造した： ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．１２ｇ，２０ミリモル）（実施例７の
出発材料について記載したように製造）及び炭酸カリウム（５．５２ｇ，４０ミ
リモル）のＤＭＦ（６０ｍｌ）懸濁液を周囲温度で３０分撹拌した。４−（４−
メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルピペリジン（８．８６ｇ，２４ミリモル）（実施例１５の出発材料について
記載したように製造）を加え、この混合液を１００℃で２時間撹拌した。冷却後
、この混合液を、２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を含有する水／氷（４００ｍｌ，１／１
）上に注いだ。沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、五酸化リン上で真空乾
燥させた。固形物をエーテル／ペンタン（１／１）混合液で粉砕し、濾過により
採取し、乾燥させて、６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７
−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メトキシ
）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．９ｇ，７８．５％）を得た。
【０３４４】
【化１１０】
【０３４５】 ６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（（１−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン（７．９ｇ，１６ミリモル）の５．５Ｍ塩化水素／イソ
プロパノール（８０ｍｌ）含有塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液を周囲温度で１時
間撹拌した。エーテルを加え、固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、
６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（ピペリジン−４−イル）メト
キシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン塩酸塩（６．９ｇ，１００％）を得た。
【０３４６】
【化１１１】
【０３４７】 ６−メトキシ−７−（（ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（（ピバロ
イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩（０．８
８ｇ，２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．１ミリモル）のメ
タノール（１０ｍｌ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（２８
０ｍｇ，２ミリモル）及びメチルビニルスルホン（０．４ｍｌ，２．１ミリモル
）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、揮発成分を真空下で除去した。酢酸
エチルと水の間に残渣を分画した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、蒸発させて、６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）
ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３
，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．５５ｇ，５４％）を得た。
【０３４８】
【化１１２】
【０３４９】 ６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４
−イル）メトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−４−オン（９０ｍｇ，０．１８ミリモル）のメタノール懸濁液へ２
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１８０μｌ，０．３５ミリモル）を加えた。周囲温
度で２時間撹拌した後、この混合液を２Ｍ塩酸でｐＨ１０へ調整した。揮発成分
を真空下で除去し、残渣を水に懸濁させ、濾過し、水に次いでエーテルで洗浄し
、６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニ
ルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン（５５ｍｇ，７９％）を得た。
【０３５０】
【化１１３】
【０３５１】 ６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４
−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３３５ｍｇ，０
．８５ミリモル）のＤＭＦ（５０μｌ）含有塩化チオニル（５ｍｌ）溶液を１時
間還流加熱した。冷却後、揮発成分を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕し
、濾過した。固形物を塩化メチレンに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを加えた。
有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をエーテ
ルで粉砕し、濾過し、真空乾燥させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１
−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリ
ン（３３５ｍｇ，９５％）を得た。
【０３５２】
【化１１４】
【０３５３】 実施例３５ 実施例１４の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（３５０
ｍｇ，１ミリモル）（実施例１４の出発材料について記載したように製造）を３
−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（
３８０ｍｇ，２ミリモル）（実施例１０の出発材料について記載したように製造
）と反応させて、４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキ
シ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキ
シ）キナゾリン（２１５ｍｇ，４３％）を得た。
【０３５４】
【化１１５】
【０３５５】 実施例３６ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
１５０ｍｇ，０．４４ミリモル）（実施例２の出発材料について記載したように
製造）及び３−イソブチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（７
５ｍｇ，０．５３ミリモル）（Org. Synth. 1976, 55, 73）の炭酸カリウム（９
２ｍｇ，０．６７ミリモル）含有ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液を１００℃で２．５時
間加熱した。冷却後、水を加え、２Ｍ塩酸を用いて水層をｐＨ６．５へ調整した
。酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4
）し、揮発成分を蒸発により除去した。酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）の
後でメタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１／４／５）に次いでメタノール
／塩化メチレン（１／９）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を
精製し、４−（５−イソブチルピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７
−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（８５ｍｇ，４３％）を得た。
【０３５６】
【化１１６】
【０３５７】 実施例３７〜３８ 実施例３６の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ，０．４４ミリモル）
（実施例２の出発材料について記載したように製造）を好適なピラゾロンと反応
させて、以下の表ＩＩＩに記載の化合物を得た。
【０３５８】 表ＩＩＩ
【０３５９】
【化１１７】
【０３６０】
【表３】
【０３６１】 註： １）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ンを３−ブチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オン（７５ｍｇ）（
Synthesis, 1982, 12, 1100）と反応させて、実施例３７を得た。
【０３６２】
【化１１８】
【０３６３】 ２）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ンを３−（２−シクロペンチルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−
５−オン（９６ｍｇ）と反応させて、実施例３８を得た。
【０３６４】
【化１１９】
【０３６５】 出発材料を以下のように製造した： ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５００ｍｇ，３．
４７ミリモル）の無水塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ３−シクロペンチルプロ
ピオニルクロリド（０．６４ｍｌ，４．１６ミリモル）を加えた。０℃に冷やし
た後、ピリジン（０．５６ｍｌ，６．９４ミリモル）を少しづつ加えた。０℃で
１時間、周囲温度で２時間撹拌した後、この混合液を、濃塩酸（０．５ｍｌ）を
含有する水（２０ｍｌ）上に注いだ。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、揮発成分を蒸発により除去し、５−（３−シクロペンチルプ
ロピオニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（９０
０ｍｇ，９６％）を得た。
【０３６６】
【化１２０】
【０３６７】 ５−（３−シクロペンチルプロピオニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサン−４，６−ジオン（９００ｍｇ，３．３ミリモル）のヒドラジン（０．４
３ｍｌ，８．８４ミリモル）含有エタノール（５ｍｌ）溶液を周囲温度で２０分
撹拌した後、７５℃で２時間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣をエー
テルで粉砕した。固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させ
て、３−（２−シクロペンチルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−
５−オン（２５０ｍｇ，４２％）を得た。
【０３６８】
【化１２１】
【０３６９】 実施例３９ 実施例３４の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ，０．４５ミリ
モル）を３−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−
５−オン（１０５ｍｇ，０．５４ミリモル）（実施例１０の出発材料について記
載したように製造）と反応させて、４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾ
ル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ
）キナゾリン（２２０ｍｇ，９１％）を得た。
【０３７０】
【化１２２】
【０３７１】 元素分析の実測値： Ｃ ５６．５ Ｈ ５．３ Ｎ １１．６ Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ6Ｓ・０．１Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ ５６．８ Ｈ ５．０ Ｎ １１．５％ 出発材料を以下のように製造した： ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６ｇ，１９．６ミリモル）（実施例７の出
発材料について記載したように製造）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液へ、ト
リフェニルホスフィン（８．９ｇ，３５．２ミリモル）を加えた後、３−メチル
スルホニルプロパノール（３．５ｇ，２５．４ミリモル）及びアゾジカルボン酸
ジエチル（５．５５ｍｌ，３５．２ミリモル）を少しづつ加えた。反応液が均質
になったとき、反応は完了した。シリカを加え、揮発成分を蒸発により除去した
。この自由流動する粉末を、酢酸エチル（１００％）で前もって平衡化したフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーの上面に置いた。酢酸エチル（１００％）に次
いで塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（６０／３５／５）を使用して溶出
を実施した。揮発成分を蒸発により除去し、６−メトキシ−７−（３−メチルス
ルホニルプロポキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン（７．５８ｇ，９１％）を白色の固形物として得た。
【０３７２】
【化１２３】
【０３７３】 ６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−３−（（ピバロイ
ルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ，１７ミリ
モル）をメタノールに懸濁させ、連続的に撹拌しながら、２Ｍ水酸化ナトリウム
（３．３ｍｌ，６．６ミリモル）を加えた。この反応混合液は１５分後に均質に
なった。さらに４５分後、水（７ｍｌ）を加え、２Ｍ塩酸を用いてこの反応混合
液をｐＨ１０へ調整した。沈澱物（白色の固形物）を濾過により採取し、水で洗
浄し、真空下、五酸化リン上で乾燥させ、揮発成分を蒸発により除去し、残渣を
エーテルで粉砕し、濾過により採取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、６
−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン（５ｇ，９０％）を得た。
【０３７４】
【化１２４】
【０３７５】 ６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−４−オン（３．６ｇ，１１．５ミリモル）を塩化チオニル（４０ｍ
ｌ）に懸濁させた。アルゴン下でＤＭＦ（１．８ｍｌ）を加え、この混合液を１
．５時間還流加熱した。トルエンを用いて数回共沸蒸留することにより、塩化チ
オニルを一掃した。固形の残渣を氷／水に懸濁させ、炭酸水素ナトリウムの飽和
溶液を加えてこの混合液をｐＨ７へ調整した。固形物を濾過により採取し、水で
洗浄し、真空デシケーターにおいて五酸化リン上で乾燥させ、４−クロロ−６−
メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン（３．３５ｇ，
８８％）を得た。
【０３７６】
【化１２５】
【０３７７】 実施例４０ 以下に、ヒトでの治療又は予防に使用される、式Ｉの化合物又はその製剤的に
許容される塩（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を示す。 （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠 化合物Ｘ １００ ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ） １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ ５０ ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ） ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ １．０ ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ） ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０ ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ） ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％（ｗ／ｖ） １Ｍ 水酸化ナトリウム溶液 １５．０％（ｗ／ｖ） ０．１Ｍ 塩酸（ｐＨ７．６へ調整） ポリエチレングリコール ４００ ４．５％（ｗ／ｖ） 注射水で１００％へ （ｆ）注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％（ｗ／ｖ） リン酸ナトリウム ＢＰ ３．６％（ｗ／ｖ） ０．１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液 １５．０％（ｖ／ｖ） 注射水で１００％へ （ｇ）注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６へ緩衝化） 化合物Ｘ ０．１％（ｗ／ｖ） リン酸ナトリウム ＢＰ ２．２６％（ｗ／ｖ） クエン酸 ０．３８％（ｗ／ｖ） ポリエチレングリコール ４００ ３．５％（ｗ／ｖ） 注射水で１００％へ 註： 上記の製剤は製剤技術分野でよく知られている従来法により得られる。錠剤（
ａ）〜（ｃ）は、従来法により、例えば酢酸セルロースフタル酸塩のコーティン
グ剤を施して腸溶外皮化してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/14 9/14 13/12 13/12 15/00 15/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 35/00 35/00 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/14 403/14 405/14 405/14 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB08 CC31 CC75 DD04 DD10 DD22 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC46 BC73 GA07 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA81 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZB35 ZC35 4H039 CA60 CA71 CB40 CB90 CD90

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物 【化１】 ［式中： 環Ｃは、飽和していても不飽和であってもよく、芳香族であっても非芳香族で
    あってもよく、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含
    有する５〜６員の複素環式部分であり； Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−ＣＨ2−であり； Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、ジ（Ｃ1-4アルコキシ）
    メチル、Ｃ1-4アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アル
    ケニル、Ｃ2-5アルキニル、フェニル基、ベンジル基であるか又はＯ、Ｓ及びＮ
    から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式基を
    表し｛当該複素環式基は芳香族であっても非芳香族であってもよく、飽和してい
    ても（環の炭素又は窒素原子を介して連結する）又は不飽和であってもよく（環
    の炭素原子を介して連結する）、及び当該フェニル、ベンジル又は複素環式基は
    、１つ又はそれ以上の環炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル
    、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、
    アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコ
    キシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ 1-4 アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，
    Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキル
    アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アル
    キルスルホニルアミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1- 4 アミノアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキ
    シ、及びモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジ
    ニル、イミダゾリジニル及びピラゾリジニルから選択される飽和複素環式基（当
    該飽和複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ア
    ルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、
    ニトロ及びＣ1-4アルコキシカルボニルから選択される１又は２個の置換基を有
    していてもよい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい]；及びさ
    らにＲ1は、カルボキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-3アル
    キル又はフェニルＣ2-4アルキル（ここで当該フェニル部分は環Ｃに直接連結し
    ているフェニル環について定義した上記リストから選択される置換基を５個まで
    有していてもよい）を表してもよく； ｎは０〜５の整数であり； ｍは０〜３の整数であり； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
    Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（
    ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ 1-3 アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表し｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ
    −、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ
    Ｒ6ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又は−ＮＲ10−を
    表し（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アル
    キル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ5は以下の１８群の１つか
    ら選択される： １）水素又は、置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及
    びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよいＣ1-5ア
    ルキル； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し、Ｒ1 2 は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11はＣ1- 3 アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同
    じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ4-5アルキ
    ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
    、−ＯＣＯ−、−ＮＲ17ＣＯ−、−ＣＯＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19−、−ＮＲ20
    ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21はそれ
    ぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、
    Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及
    びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素
    環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4 アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基は
    オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ1-4シアノアルキル及びＣ1-4アルコキシカルボニルから選択
    される１〜２個の置換基を有していてもよい）； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は同じであっ
    ても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
    ＮＲ23ＣＯ−、−ＣＯＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又は−ＮＲ 27 −であり、ここでＲ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立して水素、
    Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素、Ｃ1-3ア
    ルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテ
    ロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基で
    あり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルキルスルホニルＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシカルボニルから選択され
    る１又は２個の置換基を有していてもよい）； ６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28は上記に定義した通りである）； ７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義した通りである）； ８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義した通りである）； ９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員
    の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、
    利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1 -4 アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキ
    ルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シ
    アノ、−ＣＯＮＲ30Ｒ31及び−ＮＲ32ＣＯＲ33から選択される置換基を５個まで
    有していてもよく、ここでＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであっても異なって
    いてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル
    を表す）； １０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； １１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； １２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義した通りである）； １３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
    Ｏ2−、−ＮＲ34ＣＯ−、−ＣＯＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37ＳＯ2−
    又は−ＮＲ38−であり、ここでＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立
    して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上
    記に定義した通りである）； １４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ39ＣＯ−、−ＣＯＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ42ＳＯ2
    −又は−ＮＲ43−を表し、ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそれぞれ独
    立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は
    上記に定義した通りである）； １５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ44ＣＯ−、−ＣＯＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ47ＳＯ2
    −又は−ＮＲ48−を表し、ここでＲ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそれぞれ独
    立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は
    上記に定義した通りである）； １６）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
    ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49ＣＯ−、−ＣＯＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51−、−Ｎ
    Ｒ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、ここでＲ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53は
    それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
    し、Ｒ29は上記に定義した通りである）； １７）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義
    した通りである）；及び １８）Ｃ1-3アルキルＲ54Ｃ1-3アルキルＸ9Ｒ55（ここでＸ9は上記に定義した通
    りであり、Ｒ54及びＲ55は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘ
    キシル、及びＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有す
    る５〜６員の飽和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキ
    ル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜
    ２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ
    、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4シアノア
    ルキル及びＣ1-4アルコキシカルボニルから選択される１〜２個の置換基を有し
    ていてもよい。但し、Ｒ54は水素ではあり得ない）]； さらに、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基
    は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基
    を有していてもよい］、 又はその塩の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透
    過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用。
  2. 【請求項２】 式Ｉａの化合物 【化２】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＺは請求項１に定義した通りであるが、Ｒ2は水素では
    なく；及び、Ｒ2aは水素、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3
    アルキルチオ、−ＮＲ3aＲ4a（ここで、Ｒ3a及びＲ4aは同じであっても異なって
    いてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ 1a ｛ここで、Ｒ5aは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原
    子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロ
    キシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキ
    シから選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、ｚａは０〜４の整数
    であり、Ｘ1aは、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＮＲ6aＣＯ−、−ＣＯＮＲ7a−、−ＳＯ2ＮＲ8a−、−ＮＲ9aＳＯ2−又は
    −ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ独立し
    て水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝］、 又はその塩の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透
    過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用。
  3. 【請求項３】 式Ｉｂの化合物 【化３】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に定義した通りであるが、Ｒ2は水素ではなく
    、Ｒ2aは請求項２に定義した通りであり；及び Ｚｂは−Ｏ−又は−Ｓ−である］、 又はその塩の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透
    過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用。
  4. 【請求項４】 式ＩＩの化合物 【化４】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に定義した通りであるが、Ｒ2は以下の適合基
    を有さず： 水素、置換されているか又は置換されていないＣ1-5アルキル、ハロゲノ、Ｃ1-5 アルコキシ、フェノキシ又はフェニルＣ1-5アルコキシ； Ｒ2aは請求項２に定義した通りであり；及び Ｚｂは請求項３に定義した通りである］、又はその塩。
  5. 【請求項５】 Ｚｂが−Ｏ−である、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2aがメトキシである、請求項４又は５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 環ＣがＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテ
    ロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族部分である、請求項４〜６のいずれか１
    項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ1
    がフェニル基であるか又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜３個のヘテ
    ロ原子を有する（環炭素原子を介して連結した）５〜６員の複素芳香族基であり
    、当該フェニル又は複素芳香族基が請求項１に定義した通りに所望により置換さ
    れている、前記化合物。
  9. 【請求項９】 請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ2
    がヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、シア
    ノ、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は請求項１に定義した通りであり
    、Ｒ5は以下の１８群の１つから選択され： １）置換されていないか又は１個又はそれ以上のフッ素原子で置換されていても
    よいＣ1-4アルキル、又は置換されていないか又はヒドロキシ及びアミノから選
    択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ2-4アルキル； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2ＣＯＲ11（ここでＸ2は請求項１に定義した通りであり、
    Ｒ11は−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても
    異なっていてもよく、それぞれＣ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す
    ）； ３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は請求項１に定義した通りであり、Ｒ16
    はＣ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリ
    ジニルから選択される基であり、当該の基は炭素原子を介してＸ3に連結し、当
    該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選
    択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘ
    キシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ 1-2 アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される１
    個の置換基を有していてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ4及びＸ5は請求項１に定
    義した通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｃ1-4アルキルＲ59（ここでＲ59はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジ
    ニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，
    ３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基で
    あり、当該の基は炭素原子を介してＣ1-4アルキルへ連結し、及び当該の基はオ
    キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1- 3 アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1- 3 アルキルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）又はＣ2-4ア
    ルキルＲ60（ここでＲ60はモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル
    、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該の基はオ
    キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1- 3 アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1- 3 アルキルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）； ６）Ｃ3-4アルケニルＲ61（ここでＲ61は上記に定義したようなＲ59又はＲ60を
    表す）； ７）Ｃ3-4アルキニルＲ61（ここでＲ61は上記に定義したようなＲ59又はＲ60を
    表す）； ８）Ｒ29（ここでＲ29は請求項１に定義した通りである）； ９）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は請求項１に定義した通りである）； １０）１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−エン−４−
    イル（ここでＲ29は請求項１に定義した通りであるが、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−
    １−エン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルケニル基に連結す
    る）； １１）１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−イン−４−
    イル（ここでＲ29は請求項１に定義した通りであるが、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−
    １−イン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルキニル基に連結す
    る）； １２）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここでＸ6及びＲ29は請求項１に定義した通りで
    ある）； １３）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここでＸ7及びＲ29は請求項
    １に定義した通りである）； １４）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここでＸ8及びＲ29は請求項
    １に定義した通りである）； １５）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ29（ここでＸ9及びＲ29は請求項１に定
    義した通りである）； １６）Ｒ28（ここでＲ28は請求項１に定義した通りである）； １７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ28（ここでＸ9及びＲ28は請求項１に定
    義した通りである）；及び １８）Ｃ2-3アルキルＲ54Ｃ1-2アルキルＸ9Ｒ55（ここでＸ9、Ｒ54及びＲ55は請
    求項１に定義した通りである）； 及び、さらに、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキ
    ニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の
    置換基を有していてもよい］、前記化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項４〜９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ 2 が２−メトキシエトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−メト
    キシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポ
    キシ、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（テトラヒ
    ドロピラン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−
    イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−モ
    ルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（イミダゾル−１−イル）
    エトキシ、３−（イミダゾル−１−イル）プロポキシ、２−（１，１−ジオキソ
    チオモルホリノ）エトキシ、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキ
    シ、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−
    トリアゾル−１−イル）プロポキシ、２−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル
    アミノ）エトキシ、３−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキ
    シ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、４−（ピロリジン−１−イル）
    ブト−２−エン−イルオキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキ
    シ、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピロリジン−
    １−イル）エトキシ、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ、２
    −（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキ
    シ、２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、２−（２−（４
    −メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、２−ピペリジノエトキシ
    、３−ピペリジノプロポキシ、２−（メチルピペリジノ）エトキシ、３−（メチ
    ルピペリジノ）プロポキシ、２−（エチルピペリジノ）エトキシ、３−（エチル
    ピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エトキシ
    、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メチル
    スルホニル）エチルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニル）エ
    チルピペリジノ）プロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４
    −イルメトキシ、２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピペリジン−
    ４−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（ピペリ
    ジン−４−イル）プロポキシ、２−（メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、
    ２−（メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メチルピペリジン−３−
    イル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（エ
    チルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（エチルピペリジン−４−イル）エ
    トキシ、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（エチルピペリ
    ジン−４−イル）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−
    イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキ
    シ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（
    （２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（（２−メチ
    ルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メチルス
    ルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メチルスルホ
    ニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メチルスルホニ
    ルエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソプロピルピペリジン−
    ２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロ
    ピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イ
    ル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１
    −イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリ
    ジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プ
    ロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（４−
    メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメ
    トキシ、１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、
    １−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピ
    ロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−ピペリジニル
    エチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピ
    ペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−
    イルメトキシ、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ
    、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３
    −チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−アゼチ
    ジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ又は１−（３−アゼチジニルプロ
    ピル）ピペリジン−４−イルメトキシを表す、前記化合物。
  11. 【請求項１１】 ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イル
    オキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キ
    ナゾリン、 ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
    シ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
    ６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（５−フ
    ェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−（３−フリル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（
    ３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−フェニルピラゾ
    ル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（５−フ
    ェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−（４−クロロフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキシ
    −７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−
    ４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−フェニルピラゾル−
    ３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
    シ−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン及
    び ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
    シ−７−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ
    ）キナゾリン、及びそれらの塩から選択される、請求項４に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−フェニルピラ
    ゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−（２−フルオロフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
    シ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（３−ニトロフ
    ェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（４−ニトロフ
    ェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−（４−ピリジル
    ）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（５−（４−フルオロフェニル）ピラゾル−３−イルオキシ）−６−メトキ
    シ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン及び ６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−（４−メトキシフェ
    ニル）ピラゾル−３−イルオキシ）キナゾリン、 及びそれらの塩から選択される、請求項４に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメ
    トキシ）−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルアミノ）キナゾリン、 及び６，７−ジメトキシ−４−（５−フェニルピラゾル−３−イルオキシ）キナ
    ゾリンから選択される請求項１に記載の化合物、又はそれらの塩の、ヒトのよう
    な温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに
    使用する医薬品の製造における使用。
  14. 【請求項１４】 製剤的に許容される塩の形態をした、請求項４〜１２のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式Ｉの化合物又はその塩を製造する方法であって、 （ａ）式ＩＩＩの化合物を 【化５】 （式中、Ｒ2及びｍは請求項１に定義した通りであり、Ｌ1は置換し得る部分であ
    る）、式ＩＶの化合物と反応させること 【化６】 （式中、環Ｃ、Ｒ1、Ｚ及びｎは請求項１に定義した通りである）； （ｂ）式Ｉの化合物及びその塩（式中、少なくと１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、
    ここでＲ5は請求項１に定義した通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣＯ−
    又は−ＮＲ10−であり、Ｒ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキ
    シＣ2-3アルキルを表す）を、式Ｖの化合物と 【化７】 （式中、環Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に定義した通りであり、Ｘ1は本
    節に定義した通りであり、ｓは０〜２の整数である） 式ＶＩの化合物との反応により製造してもよいこと Ｒ5−Ｌ1 （ＶＩ） （式中、Ｒ5は請求項１に定義した通りであり、Ｌ1は上記に定義した通りである
    ）； （ｃ）式Ｉの化合物及びその塩（式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり
    、ここでＲ5は請求項１に定義した通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣＯ
    −又は−ＮＲ10−である：ここでＲ10は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキ
    シＣ2-3アルキルである）を、式ＶＩＩの化合物と 【化８】 式ＶＩＩＩの化合物との反応により製造してもよいこと Ｒ5−Ｘ1−Ｈ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、環Ｃ、Ｚ及びｎは請求項１に定義した通りであり、Ｌ1 は上記に定義した通りであり、Ｘ1は本節に定義した通りである）； （ｄ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり
    、ここでＸ1は請求項１に定義した通りであり、Ｒ5はＣ1-5アルキルＲ62であっ
    て、Ｒ62は以下の９群の１つから選択される： １）Ｘ10Ｃ1-3アルキル（ここでＸ10は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ63Ｃ
    Ｏ−又は−ＮＲ64ＳＯ2−を表し、Ｒ63及びＲ64は同じであっても異なっていて
    もよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルであ
    る）； ２）ＮＲ65Ｒ66（ここでＲ65及びＲ66は同じであっても異なっていてもよく、そ
    れぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）； ３）Ｘ11Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ11は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−
    ＮＲ67ＣＯ−、−ＮＲ68ＳＯ2−又は−ＮＲ69−を表し、Ｒ67、Ｒ68及びＲ69は
    同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ア
    ルコキシＣ2-3アルキルであり、Ｘ5及びＲ22は請求項１に定義した通りである）
    ； ４）Ｒ28（ここでＲ28は請求項１に定義した通りである）； ５）Ｘ12Ｒ29（ここでＸ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ70ＣＯ−、−
    ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表し、Ｒ70、Ｒ71及びＲ72は同じであっても異
    なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
    ルキルであり、Ｒ29は請求項１に定義した通りである）； ６）Ｘ13Ｃ1-5アルキルＲ29、好ましくはＸ13Ｃ1-3アルキルＲ29（ここでＸ13は
    −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ73ＣＯ−、−ＮＲ74ＳＯ2−又は−ＮＲ75−
    を表し、Ｒ73、Ｒ74及びＲ75はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3 アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は請求項１に定義した通りである）； ７）Ｒ29（ここでＲ29は請求項１に定義した通りである）； ８）Ｘ14Ｃ1-3アルキルＲ28（ここでＸ14は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ 76 ＣＯ−、−ＮＲ77ＳＯ2−又は−ＮＲ78−を表し、Ｒ76、Ｒ77及びＲ78はそれ
    ぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、
    Ｒ28は請求項１に定義した通りである）；及び ９）Ｒ54Ｃ1-3アルキルＸ9Ｒ55（ここでＲ54、Ｒ55及びＸ9は請求項１に定義し
    た通りである）｝を、式ＩＸの化合物を 【化９】 （式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、環Ｃ、Ｚ及びｎは請求項１に定義した通りであり、ｓ
    及びＬ1は上記に定義した通りである）式Ｘの化合物と反応させることによって
    製造してもよいこと Ｒ62−Ｈ （Ｘ） （ここでＲ62は上記に定義した通りである）； （ｅ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、置換基（Ｒ2）mの１つ又はそれ以上は
    −ＮＲ79Ｒ80により表され、ここでＲ79とＲ80のうち片方（他方は水素である）
    又は両方はＣ1-3アルキルである｝を、置換基（Ｒ2）mがアミノ基である式Ｉの
    化合物とアルキル化剤との反応によって製造してもよいこと； （ｆ）Ｘ1が−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である式Ｉの化合物及びその塩を、Ｘ1が
    −Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物からの酸化により製造してもよいこと； 及び式Ｉの化合物の塩が必要とされる場合は、得られた化合物を、所望の塩を得
    るために酸又は塩基と反応させることを含む、前記方法。
  16. 【請求項１６】 製剤的に許容される賦形剤又は担体とともに、請求項４〜
    １２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩を有効
    成分として含む医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果のような治
    療を必要とする温血動物においてその効果を産生するための方法であって、請求
    項１に記載の式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ
    投与することを含む、前記方法。
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