JP2021512893A - 特定の化学物質、組成物、および方法 - Google Patents

特定の化学物質、組成物、および方法 Download PDF

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Abstract

キナーゼ阻害剤である化学物質、その多形体、医薬組成物、および癌の処置方法が、本明細書に記載される。
【選択図】図１

Description

相互参照
本出願は、２０１８年２月８日に出願された米国仮特許出願６２／６２８，１９４号の利益を主張するものであり、それは全体として参照により組み込まれる。
プロテインキナーゼとして同定される少なくとも４００の酵素が存在する。これらの酵素は、標的タンパク質基板のリン酸化を触媒する。リン酸化は、一般に、ＡＴＰからタンパク質基板へのリン酸基の転移反応である。リン酸塩が転移する標的基板の特定の構造は、チロシン、セリン、あるいはトレオニン残基である。これらのアミノ酸残基がリン酸転移のための標的構造であるため、これらのプロテインキナーゼ酵素は、チロシンキナーゼあるいはセリン／トレオニンキナーゼと一般的に呼ばれる。
チロシン、セリン、およびトレオニンの残基での、リン酸化反応、および、相殺的ホスファターゼ反応は、多様な細胞内シグナルに対する反応（典型的には細胞レセプターによって媒介される）、細胞機能の調節、ならびに細胞プロセスの活性化あるいは非活性化の基礎となる無数の細胞のプロセスに関与する。プロテインキナーゼのカスケードは、細胞内シグナル伝達にしばしば関与し、これらの細胞プロセスの実現に必要である。これらのプロセスでの遍在性のために、プロテインキナーゼは、原形質膜の不可欠な部分としてまたは細胞質酵素として、あるいは、核内に局在して、しばしば酵素複合体の成分として見いだされ得る。多くの例では、これらのプロテインキナーゼは、細胞プロセスが細胞内において、どこで、およびいつ生じるかを決定する、酵素と構造タンパク質の複合体の必須要素である。
したがって、異常あるいは不適切な細胞増殖、分化、または代謝を制御および調節するためには、チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼの活性を調節することにより、特異的にシグナル伝達と細胞増殖を阻害する有効な小さな化合物を同定することが望ましい。特に、癌につながるプロセスに不可欠なキナーゼの機能を特異的に阻害する化合物を同定することは有益である。
そのような化合物は、しばしば、溶液中で溶解された時のそれらの活性について最初に評価されるが、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）などの固体状態の特性も重要である。キナーゼ阻害剤などの原薬の多形は、融点、全溶解度、溶解速度、光学的特性と機械的特性、蒸気圧、および密度を含む様々な物性を有し得る。これらの特性は、原薬および医薬品を処理あるいは製造する能力に対する直接的な影響を有し得る。これらの特性の差は、薬剤の様々な多形の様々な薬物動態プロファイルにつながる可能性があり、および、つながることが多い。したがって、多形は、多くの場合、様々なメーカーの「同一」の規制調査下において重要な因子である。例えば、多形は、ワルファリンナトリウム、ファモチジン、およびラニチジンなどの多くの数百万ドル、さらには数十億ドルの薬剤でも評価されている。多形は、キナーゼ阻害剤などの医薬品の品質、安全性、および／または有効性に影響を与える場合がある。したがって、キナーゼ阻害剤の多形体の必要性が依然として残る。本開示は、この必要性に対処し、関連する利点も提供する。
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物の結晶形態を含む組成物を提供する：
Figure 2021512893
いくつかの実施形態において、組成物は、式Ｉの化合物の結晶形態を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、結晶形態の著しい分解あるいは変化なしに、約４０°Ｃ、７５％の相対湿度で、約３０日以上の期間保存することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、結晶形態の著しい分解あるいは変化なしに、約６０°Ｃで、約３０日以上の期間保存することができる。
いくつかの実施形態において、結晶形態は、式Ｉの化合物の多形形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ Ｆｏｒｍ）Ｉである。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、２１．４±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、および２２．７±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、１３．５±０．２度２シータ、１７．２±０．２度２シータ、および５．０±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、２５．８±０．２度２シータおよび２３．６±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、２１．４±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、２２．７±０．２度２シータ、１３．５±０．２度２シータ、１７．２±０．２度２シータ、５．０±０．２度２シータ、２５．８±０．２度２シータ、および２３．６±０．２度２シータでピークを含む。
いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、約１６０〜１８０°Ｃの範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは約１７３°Ｃの融点を有する。
いくつかの実施形態において、組成物中の約９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％を超える式Ｉの化合物が、多形形態Ｉである。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、（ｉ）棒状結晶あるいは（ｉｉ）棒状および柱状結晶を含む。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、乾燥し、非溶媒和で、非水和で、および／または非吸湿性である。
いくつかの実施形態において、結晶形態は、式Ｉの化合物の多形形態ＩＩである。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、７．５±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、および２３．５±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、約１２０〜１５０°Ｃおよび約１７５〜２００°Ｃの範囲の吸熱、例えば、約１２４°Ｃおよび約１８３°Ｃの吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約１５０−１６０°Ｃ、例えば、約１５３°Ｃでの発熱を含む。
いくつかの実施形態において、結晶形態は、式Ｉの化合物の多形形態ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、６．５±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、１９．６±０．２度２シータ、２２．４±０．２度２シータ、１３．０±０．２度２シータ、および２０．３±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含むいくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、１４．０±０．２度２シータ、２６．２±０．２度２シータ、１６．６±０．２度２シータ、および２３．３±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、６．５±０．２度２シータ、１９．６±０．２度２シータ、２２．４±０．２度２シータ、１３．０±０．２度２シータ、２０．３±０．２度２シータ、１４．０±０．２度２シータ、２６．２±０．２度２シータ、１６．６±０．２度２シータ、および２３．３±０．２度２シータでピークを含む。
いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、約１１６−１３６°Ｃおよび約１８４−１９４°Ｃの範囲の吸熱、例えば、約１２０°Ｃおよび約１８８°Ｃでの吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、約１８８°Ｃの融点を有する。
いくつかの実施形態において、組成物中の約９０％、９５％、あるいは９９％を超える式Ｉの化合物は、多形形態ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは乾燥しているか、あるいは、多形形態ＩＩＩは非溶媒和であるか、または、多形形態ＩＩＩは溶媒和される。
いくつかの実施形態において、結晶形態は、式Ｉの化合物の多形形態ＩＶである。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＶは、２４．５±０．２度２シータおよび２０．７±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、１９．６±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、２３．２±０．２度２シータ、７．４±０．２度２シータ、８．０±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、および１７．８±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、２４．５±０．２度２シータ、２０．７±０．２度２シータ、１９．６±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、２３．２±０．２度２シータ、７．４±０．２度２シータ、８．０±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、および１７．８±０．２度２シータでピークを含む。
いくつかの実施形態において、多形形態ＩＶは、約１１５〜１３５°Ｃ、約１６８〜１７８°Ｃおよび約１８４〜１９４°Ｃの範囲の吸熱、例えば、約１１９°Ｃ、約１７０°Ｃ、および約１８７°Ｃでの吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約１３７〜１４７°Ｃでの、例えば、約１４０°Ｃでの発熱をさらに含む。
いくつかの実施形態において、組成物中の約９０％、９５％、あるいは９９％を超える式Ｉの化合物は、多形形態ＩＶである。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＶは乾燥しているか、あるいは、多形形態ＩＶは溶媒和される。
いくつかの実施形態において、結晶形態は、式Ｉの化合物の多形形態Ｖである。いくつかの実施形態において、多形形態Ｖは、５．７±０．２度２シータ、２１．６±０．２度２シータ、および１４．６±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、１９．５±０．２度２シータ、２０．０±０．２度２シータ、２５．１±０．２度２シータ、７．２±０．２度２シータ、２１．４±０．２度２シータ、および１２．２±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、５．７±０．２度２シータ、２１．６±０．２度２シータ、１４．６±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、２０．０±０．２度２シータ、２５．１±０．２度２シータ、７．２±０．２度２シータ、２１．４±０．２度２シータ、および１２．２±０．２度２シータでピークを含む。
いくつかの実施形態において、多形形態Ｖは、約１５２−１６２°Ｃおよび約１８３−１９３°Ｃの範囲の吸熱、例えば、約１５６°Ｃおよび約１８７°Ｃでの吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約１５９°Ｃでの発熱をさらに含む。
いくつかの実施形態において、組成物中の約９０％、９５％、あるいは９９％を超える式Ｉの化合物は、多形形態Ｖである。いくつかの実施形態において、多形形態Ｖは乾燥しているか、あるいは、多形形態Ｖは溶媒和される。
いくつかの実施形態において、結晶形態は式Ｉの化合物の多形形態ＶＩである。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩは、６．６±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、２０．５±０．２度２シータ、２２．６±０．２度２シータ、および１４．１±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、２６．０±０．２度２シータ、１９．７±０．２度２シータ、１２．４±０．２度２シータ、１７．６±０．２度２シータ、および２３．３±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、６．６±０．２度２シータ、２０．５±０．２度２シータ、２２．６±０．２度２シータ、１４．１±０．２度２シータ、２６．０±０．２度２シータ、１９．７±０．２度２シータ、１２．４±０．２度２シータ、１７．６±０．２度２シータ、および２３．３±０．２度２シータでピークを含む。
いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩは、約１２０〜１４０°Ｃおよび約１８５〜１９５°Ｃの範囲の吸熱、例えば、約１２３°Ｃおよび約１８８°Ｃの吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩは、約１８８°Ｃの融点を有する。
いくつかの実施形態において、組成物中の約９０％、９５％、あるいは９９％を超える式Ｉの化合物は、多形形態ＶＩである。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩは乾燥しているか、あるいは、多形形態ＶＩは非溶媒和であるか、または、多形形態ＶＩは溶媒和される。
いくつかの実施形態において、結晶形態は式Ｉの化合物の多形形態ＶＩＩＩである。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩＩＩは、２０．７±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、２２．７±０．２度２シータ、６．７±０．２度２シータ、７．４±０．２度２シータ、および１４．１±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、１５．７±０．２度２シータ、２６．１±０．２度２シータ、１９．７±０．２度２シータ、および１２．５±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、２０．７±０．２度２シータ、２２．７±０．２度２シータ、６．７±０．２度２シータ、７．４±０．２度２シータ、１４．１±０．２度２シータ、１５．７±０．２度２シータ、２６．１±０．２度２シータ、１９．７±０．２度２シータ、および１２．５±０．２度２シータでピークを含む。
いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩＩＩは、約１８２〜１９２°Ｃの範囲の吸熱、例えば、約１８７°Ｃの吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約１１０〜１３５°Ｃ、例えば、約１１４°Ｃでの吸熱を含む。
他の態様では、その開示は、式Ｉの化合物の１つ以上の結晶形態を含む組成物を提供し：
Figure 2021512893
 ここで、１つ以上の結晶形態は以下からなる群から選択される：（ｉ）２１．４±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、および２２．７±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態；（ｉｉ）７．５±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、および２３．５±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態；（ｉｉｉ）６．５±０．２度２シータ、１９．６±０．２度２シータ、２２．４±０．２度２シータ、１３．０±０．２度２シータ、および２０．３±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態；（ｉｖ）２４．５±０．２度２シータ、２０．７±０．２度２シータ、１９．６±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、２３．２±０．２度２シータ、７．４±０．２度２シータ、および８．０±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態；（ｖ）５．７±０．２度２シータ、２１．６±０．２度２シータ、１４．６±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態；（ｖｉ）６．６±０．２度２シータ、２０．５±０．２度２シータ、２２．６±０．２度２シータ、および１４．１±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態；ならびに、（ｖｉｉ）２０．７±０．２度２シータ、２２．７±０．２度２シータ、６．７±０．２度２シータ、７．４±０．２度２シータ、および１４．１±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態。
他の態様では、本開示は、薬学的に許容可能な担体および本明細書に開示される組成物を含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本開示は、治療上有効な量の本明細書に開示される組成物を被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体の癌を処置する方法を提供する。
他の態様では、本開示は、治療上有効な量の本明細書に開示される組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体のＥＧＦＲによって媒介される病気を処置する方法を提供する。
他の態様では、本開示は、被験体の病気を処置する方法を提供し、上記方法は、（ａ）被験体から単離された生体サンプルにおけるＥＧＦＲ突然変異の有無を決定する工程と；（ｂ）ＥＧＦＲ突然変異または二重突然変異が被験体に存在すると決定される場合、治療上有効な量の本明細書に開示される組成物を被験体に投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、コドン７９０、ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、ｄｅｌ Ｅ７４７−Ｅ７４９／Ａ７５０Ｐ、ｄｅｌ Ｅ７４７−Ｓ７５２／Ｐ７５３Ｓ、ｄｅｌ Ｅ７４７−Ｔ７５１／Ｓｉｎｓ／Ａ７５０Ｐ、ｄｅｌ Ｓ７５２−Ｉ７５９、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｌ８６１Ｑ、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、あるいはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍにおける突然変異である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異の有無を決定する工程は、（ｉ）生体サンプルからのＥＧＦＲ核酸を増幅し、増幅した核酸を配列決定すること、あるいは（ｉｉ）変異体ＥＧＦＲポリペプチドへの結合剤を使用して、生体サンプル中の変異体ＥＧＦＲポリペプチドを検出することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法によって処置される病気は癌である。いくつかの実施形態において、癌は、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、ならびに赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）；および、真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、あるいは重鎖病である。いくつかの実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、大腸癌、甲状腺癌、あるいは卵巣癌である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、抗癌剤および／または細胞毒性剤を被験体に投与する工程をさらに含む。
他の態様では、本開示は、式Ｉの化合物の結晶形態を調製する方法を提供し：
Figure 2021512893
 ここで、上記方法は：（ｉ）混合物を得るために、第１の溶媒において式Ｉの化合物を溶解する工程と；（ｉｉ）式Ｉの化合物の結晶形態を得るために、混合物を水晶化する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、第１の溶媒は、酢酸エチル、ＤＣＭ、エチルアルコール、あるいはイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を溶解する工程は、約５０〜９０°Ｃの温度、例えば、約５５〜６５°Ｃあるいは約７５〜８５°Ｃの温度で実施される。いくつかの実施形態では、上記方法は、結晶化する工程の前に、第２の溶媒を混合物に加える工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、第２の溶媒は、アルカン、例えば、ヘプタンである。いくつかの実施形態において、混合物を水晶化する工程は、約７５〜８５°Ｃの温度に混合物を加熱し、この温度で混合物を約３０分〜２時間、例えば、約１時間維持する工程を含む。いくつかの実施形態において、水晶化する工程は、加熱した混合物を約５０〜６０°Ｃの温度に冷却し、この温度で混合物を約１〜３時間、例えば、約２時間維持する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、加熱とそれに続く冷却は、少なくとも２回繰り返される。いくつかの実施形態において、混合物は、約２０〜３０°Ｃにさらに冷却され、この温度で約１〜４時間、例えば、約３時間維持される。
いくつかの実施形態において、上記方法は、乾燥剤、脱色剤、および／または、シリカ金属捕捉剤で混合物を処理する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、乾燥剤は無水Ｎａ２ＳＯ４であり、および／または脱色剤は活性炭である。
いくつかの実施形態において、上記方法は、乾燥剤、脱色剤、および／または、シリカ金属捕捉剤で処理された混合物を濾過し、ならびに濾液を濃縮する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、濃縮は、約２０〜３０°Ｃの温度で、真空下で実施される。いくつかの実施形態において、上記方法は、他の溶媒、例えば、ＤＣＭにおいて濃縮された生成物を溶解する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約２０〜３０°Ｃにさらに冷却される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、結晶化後に混合物をろ過する工程、および／または、得られた結晶形態を乾燥させる工程をさらに含む。
他の態様では、本開示は、式Ｉの化合物の第２の結晶形態を作る方法を提供し：
Figure 2021512893
 ここで、上記方法は、式Ｉの化合物の第１の結晶形態を約７０〜９０°Ｃの温度で乾燥させる工程を含む。いくつかの実施形態において、第１の形態は形態ＩＩＩであり、第２の形態は形態Ｖである。いくつかの実施形態において、第１の形態は形態ＶＩであり、第２の形態は形態ＶＩＩＩである。
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および、特許出願は、各々の出版物、特許、または、特許出願が、特異的にかつ個別に参照することによって組み込まれると意図されるのと同じ程度まで、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲で説明される。本発明の特徴および利点の理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得ることができる。
式Ｉの化合物の多形形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。 式Ｉの化合物の多形形態Ｉの例示的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 式Ｉの化合物の多形形態Ｉのマイクロ写真を示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＩのＤＶＳの等温吸着および脱着の曲線を示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＩＩのＸＲＰＤを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＩＩの例示的なＤＳＣサーモグラムを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＩＩＩのＸＲＰＤを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＩＩＩの例示的なＤＳＣサーモグラムを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＩＶのＸＲＰＤを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＩＶの例示的なＤＳＣサーモグラムを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＶのＸＲＰＤを示す。 式Ｉの化合物の多形形態Ｖの例示的なＤＳＣサーモグラムを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＶＩのＸＲＰＤを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＶＩの例示的なＤＳＣサーモグラムを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＶＩＩＩの例示的なＤＳＣサーモグラムを示す。
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されてきたが、こうした実施形態がほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。添付の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
Ｉ．定義
本書中で使用されるように、以下の言葉および句は、それらが使用される文脈が他に指し示す範囲を除いて、下に述べられるような意味を持つように一般的に意図される。
本明細書で使用されるように、「活性薬剤」は生物学的活性を有する化学物質を示すために使用される。ある実施形態では、「活性薬剤」は、医薬的有用性（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｕｔｉｌｉｔｙ）を有する化合物である。例えば、活性薬剤は抗癌治療用であり得る。
本明細書で使用されるように、「調節」とは、化学物質の非存在下での活性と比較した、本明細書に記載されるような化学物質の存在に対する直接あるいは間接反応としての活性の変化を指す。変化は、活性の増大あるいは活性の減少であり得、ならびに、標的と化合物の直接の相互作用に起因するか、あるいは標的の活性に影響する１つ以上の他の因子と化合物の相互作用に起因する可能性がある。例えば、化学物質の存在は、例えば、標的に直接結合することにより、別の因子に標的活性を（直接あるいは間接的に）増大あるいは減少させることにより、または細胞または生物中に存在する標的の量を（直接あるいは間接的に）増大あるいは減少させることにより、標的活性を増大あるいは減少させることができる。
本明細書で使用されるように、「治療上有効な量」の本明細書に記載される化学物質は、ヒトまたはヒト以外の被験体に投与された時に、症状を寛解するか、疾患の進行を遅くするか、あるいは疾患を予防するなどの治療効果をもたらすのに有効な量を指す。
「処置すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」あるいは「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、投与を必要とする哺乳動物の被験者、特に、ヒト被験者に、少なくとも式Ｉの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を投与することを包含し、ならびに、（ｉ）癌などの病気の臨床症状の進行を抑止すること、（ｉｉ）癌などの病気の臨床症状の退行を引き起こすこと、および／または（ｉｉｉ）癌などの病気の発症を防ぐための予防的治療を含む。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な」成分は、妥当なベネフィット・リスク比に見合う過度の有害な副作用（毒性、炎症、ならびにアレルギー応答など）のない、ヒトおよび／または動物での使用に適している成分である。
「薬学的に許容可能な塩」としては、限定されないが、無機酸を有する塩、例えば、塩酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩など；ならびに、有機酸を有する塩、例えば、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、Ｔｒｉｓ（ヒドロキシ−メチルアミノメタン）、ｐ−トルエンスルホン酸塩、プリオピオネート（ｐｒｉｏｐｉｏｎａｔｅ）、２−ヒドロキシエチルスルフォナート、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、および酢酸塩などのアルカン酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０−４である）などが挙げられる。他の塩は、硫酸塩、メタスルフォナート、臭化物、トリフルオロアセタート（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）、ピクリン酸塩、収着質、ベンジラート、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｉｌａｔｅ）、硝酸塩、フタル酸塩、あるいはモルホリンを含む。薬学的に許容可能なカチオンとしては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられる。
加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、添加塩、特に、薬学的に許容可能な添加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適切な有機溶媒において遊離塩基を溶解し、および、その溶液を酸で処理することにより、生成することができる。当業者は、無毒な薬学的に許容可能な添加塩を調製するために使用することができる様々な合成方法を認識するだろう。
本明細書で使用されるように、「被験体」とは、処置、観察、あるいは実験の対照となっている、またはなるだろう哺乳動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療および獣医学的な適用の両方に有用であり得る。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
用語「哺乳動物」とは、その標準的な意味を有するように意図され、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ヒツジ、およびウシを包含する。
本明細書に記載される「プロドラッグ」とは、被験体に投与される時、例えば、プロドラッグの代謝プロセスの際に、式Ｉの化合物になる任意の化合物を含む。同様に、「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な塩の「プロドラッグ」を含む。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中に、カルボン酸基などの官能基の誘導体を含む。カルボン酸基の例示的なプロドラッグとしては、限定されないが、カルボン酸エステル、例えば、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステル（ａｒｙｌａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｓ）、およびアリールオキシアルキルエステルが挙げられる。他の例示的なプロドラッグは、低級アルキルエステル、例えば、エチルエステル、アシルオキシアルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）、グリコシ、およびアスコルビン酸誘導体を含む。他の例示的なプロドラッグは、カルボン酸のアミドを含む。プロドラッグの議論は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７、およびＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５で提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、様々な濃縮されたアイソトープの形態で、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの内容物に濃縮されて、使用され得る。１つの特定の実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。こうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作ることが可能である。米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は有効性を改善することができ、ならびに薬剤の作用持続期間を増大することができる。
重水素置換化合物は、以下に記載されるような様々な方法を使用して合成され得る：Ｄｅａｎ， Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．； Ｅｄｉｔｏｒ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ［Ｉｎ： Ｃｕｒｒ．， Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．， ２０００； ６（１０）］ ２０００， １１０ ｐｐ；Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．； Ｖａｒｍａ， Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５（２１）， ６６０１−２１；および、Ｅｖａｎｓ， Ｅ． Ａｎｔｈｏｎｙ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊ． Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ６４（１−２）， ９−３２。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形成される。用語「化合物」とは、化合物の溶媒和物を含むように意図される。同様に、「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な塩の溶媒和物を含む。適切な溶媒和物は、一水塩および半水和物を含む水和物などの薬学的に容認可能な溶媒和物である。１つ以上の結晶化溶媒で作られた溶媒和物も含まれる。
「結晶形態（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ）」、「多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」、および「形態（Ｆｏｒｍ）」および「形態（ｆｏｒｍ）」は、本明細書で交換可能に使用されてもよく、特定の結晶形態あるいは非晶質形態について言及されない限り、例えば、多形体、偽多形体、塩、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびに、それらの混合物を含む、化合物の結晶形態と非晶質形態をすべて含むことを意味する。本開示の化合物は、例えば、化合物の多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにこれらの混合物を含む、こうした化合物の結晶形態と非晶質形態とを含む。
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な形態は、薬学的に許容可能な塩、キレート、非共有結合複合体（ｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）、プロドラッグ、およびそれらの混合物を含む。
「キレート」は、２つの（あるいはそれより多くの）点での金属イオンへの化合物の配位によって形成される。用語「化合物」は、化合物のキレートを含むように意図される。同様に、「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な塩のキレートを含む。
「非共有結合複合体」は、化合物と別の分子の相互作用によって形成され、ここで、共有結合は化合物と分子の間では形成されない。例えば、複合体形成が、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）によって生じる場合がある。そのような非共有結合複合体は、用語「化合物」に含まれている。同様に、薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な塩の「非共有結合複合体」を含む。
分子量などの物理的特性、あるいは化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書で使用される場合、範囲の全ての組み合わせならびにサブ組み合わせおよびその中の特定の実施形態が含まれることが意図される。
数または数の範囲について言及する際の用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は、例えば、明示された数または数の範囲の１％−１５％の間で変動することがある。
本明細書で使用されるように、「有意な」とは、スチューデントのｔ検定（ｐ＜０．０５）などの統計的有意性の標準パラメトリック検定において、統計的に有意な任意の検出可能な変化を指す。
本明細書で使用されるように、「癌」とは、癌腫および肉腫を含む、哺乳動物で見られる癌あるいは新生物または悪性腫瘍の全ての種類を指す。癌の例は、脳、***、頚部、結腸、頭頚部、腎臓、肺、非小細胞性肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮、および髄芽腫の癌である。
本明細書で使用されるように、用語ＥＧＦＲは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼを指すために使用される。用語「ＥＧＦＲ」、「Ｈｅｒ１」、「ＥｒｂＢ１」などは、遺伝子あるいは遺伝子のタンパク質生成物を指すために交換可能に使用される。
ＩＩ．結晶化合物および製造方法
本発明の方法に従って作られた多形体は、当該技術分野による任意の方法論によって特徴付けられ得る。例えば、本発明の方法に従って作られた多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ホットステージ顕微鏡検査（ｈｏｔ−ｓｔａｇｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）、および／または分光法（例えば、Ｒａｍａｎ、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）、および赤外線（ＩＲ））によって特徴付けられ得る。
ＸＲＰＤ：本発明による多形体はＸＲＰＤによって特徴付けられてもよい。ＸＲＰＤピークの相対強度は、粒子径、サンプル調製技術、サンプルマウント手順（ｓａｍｐｌｅ ｍｏｕｎｔｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）、および使用される特定の機器によって変動し得る。さらに、機器バリエーションおよび他の因子は、２−θ値に影響を及ぼす可能性がある。したがって、ＸＲＰＤピーク指定（ｐｅａｋ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔｓ）は、例えば、プラスあるいはマイナス約０．２度変動する可能性がある。
ＤＳＣ：本発明による多形体は、図２および４などに示されるような、その特徴的なＤＳＣトレースによって同定することもできる。ＤＳＣについては、観察された温度が、温度変化の速度、ならびにサンプル調製技術および使用される特定の機器に依存することは既知である。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関連する本明細書で報告される値は、例えば、プラスあるいはマイナス約４°Ｃ変動する可能性がある。
ＴＧＡ：本発明の多形はさらに、非晶質材料あるいは別の多形の温度特性とは異なる温度特性を生じさせることがある。温度特性は、いくつかの多形と他のものを区別するために使用することができる熱重量分析（ＴＧＡ）によって、実験室で測定することができる。一態様では、多形体は熱重量分析によって特徴付けられ得る。
本発明の多形形態は、医薬製剤の生成に有用であり、結晶と半結晶形態を生成するための結晶化プロセス、あるいは非晶形態を得るための固化プロセスによって得ることができる。様々な実施形態において、反応混合物において所望の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を生成し、反応混合物から所望の多形形態を単離することにより、あるいは溶媒において原料化合物を随意に熱で溶解し、その後、冷却（能動冷却を含む）により生成物を結晶化／凝固化することにより、および／または、貧溶媒を一定期間加えることにより、結晶化が実行される。結晶化または凝固化の後に、乾燥は、最終多形において所望の含水率が到達されるまで管理条件下で実施される。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体を作る方法を提供する：
Figure 2021512893
様々な実施形態において、式Ｉの化合物はスキームＡおよび／またはＢの方法に従って作られる。本明細書で使用される材料は、市販されているか、あるいは一般に当技術分野において既知の合成法によって調製される。これらのスキームは、リストされる化合物に限定されず、またはいかなる特定の置換基によっても限定されず、例示目的で使用される。様々な工程がスキームＡおよび／またはＢに記載および描写されるが、いくつかの例では、それらの工程は、スキームＡおよび／またはＢに示される順序とは異なる順序で実施されてもよい。これらの合成反応スキームに対して様々な変更がなされてもよく、それらは本出願に含有される本開示を参照した当業者に示唆される。番号付けは、必ずしも請求項あるいは他の表の番号付けに対応しない。
Figure 2021512893
スキームＡでは、Ａ−１は、塩基の存在下においてＡ−２と反応する。適切な塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＨ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬｉＨ、およびＣａＨ２を含む。適切な溶媒としては、限定されないが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、およびＮ−メチルピペリドンを含む。反応は、通常、２５〜２４０°Ｃの範囲の温度で実行される。Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびＰｄ触媒などの塩基の存在下における、ボロン酸またはエステルＡ−４とＡ−３の鈴木クロスカップリング反応により、式Ｉの化合物が得られる。上記反応は、１，４−ジオキサン、水、テトラヒドロフラン、あるいはそれらの混合物などの適切な溶媒において、２５〜１８０°Ｃの範囲の温度で通常行なわれる。
スキームＢでは、化合物Ａ−２は、酸、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、あるいはＴＦＡの存在下で、化合物Ａ−５と反応する。上記反応に適切な溶媒は、有機アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、あるいはそれらの混合物を含む。上記反応は、２５〜２４０°Ｃの範囲の温度、例えば、８０〜１００°Ｃで通常行なわれる。
Figure 2021512893
本発明の多形体は、式Ｉの化合物を生成するために使用される出発材料によって限定されない。
一態様では、式Ｉの化合物の合成後に第１の固体形態として所望の多形体を単離することにより、あるいは、式Ｉの化合物の前の固体形態からの移行として所望の多形体を単離することにより、化学式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物の多形体を作る方法に関する。ある形態から別の形態への移行は、医薬製剤を生成のために所望の形態を得るための代替手段製造法であり得るため、本発明の範囲内である。
本発明の方法による式Ｉの化合物の多形体は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩＩ、およびそれらの混合物から選択され得る。
本明細書に記載される化学物質および中間体の単離ならびに精製は、必要に応じて、任意の適切な分離あるいは精製の手順、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、あるいはそれらの手順の組み合わせなどにより得ることができる。適切な分離および単離の手順の擬態的な図は、以下の例を参照することにより得られる。しかし、他の同等の分離あるいは単離の手順も使用することもできる。結晶化前に、式Ｉの化合物は、約５０％の化学的純度、５５％の化学的純度、６０％の化学的純度、６５％の化学的純度、７０％の化学的純度、７５％の化学的純度、８０％の化学的純度、９０％の化学的純度、９１％の化学的純度、９２％の純度、９３％の化学的純度、９４％の化学的純度、９５％の化学的純度、９６％の化学的純度、９７％の化学的純度、９８％の化学的純度、９９％の化学的純度、約９８％の化学的純度、あるいは約１００％の化学的純度で単離されてもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される結晶形態は、約９８％未満、約９７％未満、約９６％未満、約９５％未満、約９４％未満、約９３％未満、約９２％未満、約９１％未満、約９０％未満、約８９％未満、約８８％未満、約８７％未満、約８６％未満、約８５％未満、約８４％未満、約８３％未満、約８２％未満、約８１％未満、約８０％未満、約７８％未満、約７６％未満、約７４％未満、約７２％未満、あるいは約７０％未満の化学的純度で式Ｉの化合物を結晶化することにより得られる。いくつかの実施形態において、結晶形態は、約７０％〜約９９％、８０％〜約９６％、約８５％〜約９６％、約９０％〜約９６％、約８０％〜９８％、約８５％〜約９８％、約９０％〜約９８％、約９２％〜約９８％、約９４％〜９８％、あるいは約９６％〜約９８％の範囲の化学的純度で式Ｉの化合物を結晶することにより得られる。
様々な実施形態において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形態Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、室温で安定している。いくつかの例において、様々な多形体は、著しい化学分解あるいは結晶形態の変化なしに、室温で長期間保存することができる。いくつかの例において、様々な多形体は、室温で、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、様々な多形体は、室温で、最大約１２０日の期間保存することができる、いくつかの例において、様々な多形体は、室温で、１０−１４日、１０−１８日、１０−２２日、１０−２６日、１０−３０日、１０−４０日、１０−５０日、１０−６０日、１０−９０日、１０−１２０日、１４−１８日、１４−２２日、１４−２６日、１４−３０日、１４−４０日、１４−５０日、１４−６０日、１４−９０日、１４−１２０日、１８−２２日、１８−２６日、１８−３０日、１８−４０日、１８−５０日、１８−６０日、１８−９０日、１８−１２０日、２２−２６日、２２−３０日、２２−４０日、２２−５０日、２２−６０日、２２−９０日、２２−１２０日、２６−３０日、２６−４０日、２６−５０日、２６−６０日、２６−９０日、２６−１２０日、３０−４０日、３０−５０日、３０−６０日、３０−９０日、３０−１２０日、４０−５０日、４０−６０日、４０−９０日、４０−１２０日、５０−６０日、５０−９０日、５０−１２０日、６０−９０日、６０−１２０日、あるいは９０−１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、様々な多形体は、室温で、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。
様々な実施形態において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形態Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、室温より高い温度および／または高い相対湿度（ＲＨ）で安定している。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形態Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、著しい化学分解あるいは結晶形態の変化なしに、約７５％のＲＨで、約４０°Ｃで長期間保存することができる。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形態Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、４０°Ｃおよび約７５％のＲＨで、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形式Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、４０°Ｃおよび約７５％のＲＨで、最大約１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形態Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、４０°Ｃおよび約７５％のＲＨで、１０−１４日、１０−１８日、１０−２２日、１０−２６日、１０−３０日、１０−４０日、１０−５０日、１０−６０日、１０−９０日、１０−１２０日、１４−１８日、１４−２２日、１４−２６日、１４−３０日、１４−４０日、１４−５０日、１４−６０日、１４−９０日、１４−１２０日、１８−２２日、１８−２６日、１８−３０日、１８−４０日、１８−５０日、１８−６０日、１８−９０日、１８−１２０日、２２−２６日、２２−３０日、２２−４０日、２２−５０日、２２−６０日、２２−９０日、２２−１２０日、２６−３０日、２６−４０日、２６−５０日、２６−６０日、２６−９０日、２６−１２０日、３０−４０日、３０−５０日、３０−６０日、３０−９０日、３０−１２０日、４０−５０日、４０−６０日、４０−９０日、４０−１２０日、５０−６０日、５０−９０日、５０−１２０日、６０−９０日、６０−１２０日、あるいは９０−１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形態Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、４０°Ｃおよび約７５％のＲＨで、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。
いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形態Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、著しい化学分解あるいは結晶形態の変化なしに、約６０°Ｃで長期間保存することができる。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形態Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、６０°Ｃで、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形態Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、６０°Ｃで、最大約１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形態Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、６０°Ｃで、１０−１４日、１０−１８日、１０−２２日、１０−２６日、１０−３０日、１０−４０日、１０−５０日、１０−６０日、１０−９０日、１０−１２０日、１４−１８日、１４−２２日、１４−２６日、１４−３０日、１４−４０日、１４−５０日、１４−６０日、１４−９０日、１４−１２０日、１８−２２日、１８−２６日、１８−３０日、１８−４０日、１８−５０日、１８−６０日、１８−９０日、１８−１２０日、２２−２６日、２２−３０日、２２−４０日、２２−５０日、２２−６０日、２２−９０日、２２−１２０日、２６−３０日、２６−４０日、２６−５０日、２６−６０日、２６−９０日、２６−１２０日、３０−４０日、３０−５０日、３０−６０日、３０−９０日、３０−１２０日、４０−５０日、４０−６０日、４０−９０日、４０−１２０日、５０−６０日、５０−９０日、５０−１２０日、６０−９０日、６０−１２０日、あるいは９０−１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形態Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、６０°Ｃで、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。
いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、式Ｉの化合物の形態Ｉ−ＶＩおよび形態ＶＩＩＩ）は、著しい化学分解あるいは結晶形態の変化なしに、約７０°Ｃ、８０°Ｃ、９０°Ｃ、あるいは１００°Ｃで、長期間保存することができる。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態は、約７０°Ｃ、８０°Ｃ、９０°Ｃ、あるいは１００°Ｃで、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態は、約７０°Ｃ、８０°Ｃ、９０°Ｃ、あるいは１００°Ｃで、最大約１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態は、約７０°Ｃ、８０°Ｃ、９０°Ｃ、あるいは１００°Ｃ、１０−１４日、１０−１８日、１０−２２日、１０−２６日、１０−３０日、１０−４０日、１０−５０日、１０−６０日、１０−９０日、１０−１２０日、１４−１８日、１４−２２日、１４−２６日、１４−３０日、１４−４０日、１４−５０日、１４−６０日、１４−９０日、１４−１２０日、１８−２２日、１８−２６日、１８−３０日、１８−４０日、１８−５０日、１８−６０日、１８−９０日、１８−１２０日、２２−２６日、２２−３０日、２２−４０日、２２−５０日、２２−６０日、２２−９０日、２２−１２０日、２６−３０日、２６−４０日、２６−５０日、２６− ６０日、２６−９０日、２６−１２０日、３０−４０日、３０−５０日、３０−６０日、３０−９０日、３０−１２０日、４０−５０日、４０−６０日、４０−９０日、４０−１２０日、５０−６０日、５０−９０日、５０−１２０日、６０−９０日、６０−１２０日、あるいは９０−１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、本明細書に開示される様々な多形形態は、約７０°Ｃ、８０°Ｃ、９０°Ｃ、あるいは１００°Ｃで、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。
式Ｉの化合物の多形形態Ｉ：
図１は、式Ｉの化合物の多形形態ＩのＸＲＰＤを示す。
図２は、式Ｉの化合物の多形形態Ｉの例示的なＤＳＣサーモグラムを示す。
図３は、式Ｉの化合物の多形形態Ｉのマイクロ写真を示す。
図４は、式Ｉの化合物の多形形態ＩのＤＶＳの等温吸着および脱着の曲線を示す。
一実施形態では、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態Ｉであり、および単離する工程は、単一溶媒系からの粗反応生成物の再結晶化を含む。様々な実施形態において、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態Ｉであり、単離する工程は、複数溶媒系として集合的に理解される二元、三元、あるいはそれより大きな溶媒系の粗製生成物の再結晶化を含む。様々な実施形態において、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態Ｉであり、単離する工程は、単一溶媒系または複数溶媒系からの結晶化を含み、ここで、上記結晶化は、周囲温度より高い温度で、単一溶媒系または複数溶媒系において式Ｉの化合物を溶解することを含む。いくつかの例において、単一溶媒系または複数溶媒系における式Ｉの化合物の溶解は、約４０−９０°Ｃ、４５−９０°Ｃ、５０−９０°Ｃ、５５−９０°Ｃ、６０−９０°Ｃ、６５−９０°Ｃ、７０−９０°Ｃ、７５−９０°Ｃ、４０−８５°Ｃ、４５−８５°Ｃ、５０−８５°Ｃ、５５−８５°Ｃ、６０−８５°Ｃ、６５−８５°Ｃ、７０−８５°Ｃ、７５−８５°Ｃ、８０−８５°Ｃ、４０−８０°Ｃ、４５−８０°Ｃ、５０−８０°Ｃ、５５−８０°Ｃ、６０−８０°Ｃ、６５−８０°Ｃ、７０−８０°Ｃ、７５−８０°Ｃ、４０−７５°Ｃ、４５−７５°Ｃ、５０−７５°Ｃ、５５−７５°Ｃ、６０−７５°Ｃ、６５−７５°Ｃ、７０−７５°Ｃ、４０−７０°Ｃ、４５−７０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、５５−７０°Ｃ、６０−７０°Ｃ、６５−７０°Ｃ、４０−６５°Ｃ、４５−６５°Ｃ、５０−６５°Ｃ、５５−６５°Ｃ、６０−６５°Ｃ、４０−６０°Ｃ、４５−６０°Ｃ、５０−６０°Ｃ、５５−６０°Ｃ、４０−５５°Ｃ、４５−５５°Ｃ、５０−５５°Ｃ、４０−５０°Ｃ、あるいは４５−５０°Ｃの温度で実施される。いくつかの例において、再結晶化溶媒は酢酸エチルを含み、溶媒における式Ｉの化合物の溶解は、約５５−６５°Ｃの温度で実施される。任意の適切な量の溶媒は、式Ｉの化合物を溶解するために使用することができる。いくつかの実施形態において、化合物を溶解するために使用される溶媒（例えば、酢酸エチル）の量は、式Ｉの化合物の１グラム当たり約３００−１００ｍＬである。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を溶解するために使用される溶媒の量は、式Ｉの化合物の１グラム当たり１００ｍＬである。いくつかの例において、再結晶化溶媒は酢酸エチルを含み、溶媒系における式Ｉの化合物の溶解は、約５５−６５°Ｃの温度で実施され、溶解に使用される溶媒の量は、約１００ｍＬ／ｇの式Ｉの化合物である。
様々な実施形態において、結晶化は、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液のろ過をさらに含む。ろ過は、任意の適切な手段によって、例えば、シリカゲルパッドを介して、実施され得る。シリカゲルパッドは、再結晶化溶媒で１回あるいは複数回（例えば、１回、２回、３回またはそれ以上）、さらに洗浄され得る。ろ過から得られた濾液は、任意に濃縮され得る。いくつかの実施形態において、濃縮は、約１０−６０°Ｃの温度で、例えば、約１０−５０°Ｃ、１０−４０°Ｃ、１０−３０°Ｃ、１０−２０°Ｃ、２０−６０°Ｃ、２０−５０°Ｃ、２０−４０°Ｃ、２０−３０°Ｃ、３０−６０°Ｃ、３０−５０°Ｃ、３０−４０°Ｃ、３０−６０°Ｃ、３０−５０°Ｃ、３０−４０°Ｃ、２０−３０°Ｃ、および１０−２０°Ｃの温度で、真空下で実施される。いくつかの実施形態において、濃縮は、約３０−４０°Ｃの温度で、真空下で実施される。濃縮後の濾液中の式Ｉの濃度は、１リットルの溶媒当たり、１０−３０グラム、例えば、約１０ｇ／Ｌ、１２ｇ／Ｌ、１４ｇ／Ｌ、１６ｇ／Ｌ、１８ｇ／Ｌ、２０ｇ／Ｌ、２２ｇ／Ｌ、２４ｇ／Ｌ、２６ｇ／Ｌ、２８ｇ／Ｌ、あるいは３０ｇ／ｍＬの式Ｉの化合物であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒は酢酸エチルであり、ろ過および濃縮後の式Ｉの化合物の濃度は約１２．５ｇ／Ｌである。
様々な実施形態において、結晶化は、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液を、例えば、約４０−１００°Ｃ、４０−９０°Ｃ、４０−８０°Ｃ、４０−７０°Ｃ、４０−６０°Ｃ、４０−５０°Ｃ、５０−１００°Ｃ、５０−９０°Ｃ、５０−８０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、５０−６０°Ｃ、６０−１００°Ｃ、６０−９０°Ｃ、６０−８０°Ｃ、６０−７０°Ｃ、７０−１００°Ｃ、７０−９０°Ｃ、７０−８０°Ｃ、８０−１００°Ｃ、あるいは８０−９０°Ｃの温度に積極的に加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、約７５−８５°Ｃの温度に加熱される。様々な実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間またはそれ以上の期間にわたって、加熱された温度で維持される。
様々な実施形態において、結晶化は、式Ｉの溶解した化合物を含有する加熱された溶液を、例えば、約１０−７０°Ｃ、１０−６０°Ｃ、１０−５０°Ｃ、１０−４０°Ｃ、１０−３０°Ｃ、１０−２０°Ｃ、２０−７０°Ｃ、２０−６０°Ｃ、２０−５０°Ｃ、２０−４０°Ｃ、２０−３０°Ｃ、３０−７０°Ｃ、３０−６０°Ｃ、３０−５０°Ｃ、３０−４０°Ｃ、４０−７０°Ｃ、４０−６０°Ｃ、４０−５０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、５０−６０°Ｃ、あるいは６０−７０°Ｃの温度に積極的に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、結晶化は、式Ｉの溶解した化合物を含有する加熱された溶液を、約５０−６０°Ｃの温度に積極的に冷却することをさらに含む。様々な実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間またはそれ以上の期間にわたって、この低温でさらに維持される。いくつかの実施形態において、結晶化は、式Ｉの溶解した化合物を含有する加熱された溶液を約５０−６０°Ｃの温度に積極的に冷却し、および、この温度で溶液を約２時間維持することをさらに含む。
様々な実施形態において、積極的な加熱とそれに続く積極的な冷却は、複数回、例えば、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、あるいは少なくとも１０回繰り返される。いくつかの実施形態において、積極的な加熱とそれに続く積極的な冷却は、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、あるいは１０回繰り返される。いくつかの実施形態において、加熱とそれに続く冷却は２回繰り返される。
様々な実施形態において、積極的な加熱および／または積極的な冷却の後に得られた式Ｉの化合物の溶液は、約０−４０°Ｃ、０−３０°Ｃ、０−２０°Ｃ、０−１０°Ｃ、１０−４０°Ｃ、１０−３０°Ｃ、１０−２０°Ｃ、２０−４０°Ｃ、２０−３０°Ｃ、２０−１０°Ｃ、あるいは３０°Ｃ−４０°Ｃの温度にさらに冷却される。いくつかの実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、約２０−３０°Ｃの温度に冷却される。様々な実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間またはそれ以上の期間にわたって、この低温で維持される。いくつかの実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、約２０−３０°Ｃの温度に冷却され、この温度で約３時間維持される。
様々な実施形態において、結晶化は、式Ｉの化合物の得られた結晶を含有する溶液を濾過することをさらに含む。いくつかの実施形態において、結晶化は、得られた結晶を、溶媒によって、例えば、再結晶化溶媒によって１回以上洗浄することを随意に含む。いくつかの実施形態において、結晶化は、得られた結晶を、例えば、約３０−４０°Ｃの温度で、真空下で乾燥させることを随意に含む。
いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは微粉化されない。いくつかの実施形態において、非微粉化多形形態Ｉの大半の粒子、例えば、多形形態Ｉ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％を超える粒子は、直径約５μｍ、直径約１０μｍ、直径約１５μｍ、直径約２０μｍ、直径約２５μｍ、直径約３０μｍ、直径約３５μｍ、直径約４０μｍ、直径約４５μｍ、直径約５０μｍ、直径約５５μｍ、直径約６０μｍ、直径約６５μｍ、直径約７０μｍ、直径約７５μｍ、直径約８０μｍ、直径約８５μｍ、直径約９５μｍ、直径約１００μｍ、直径約１１０μｍ、直径約１２０μｍ、直径約１３０μｍ、直径約１４０μｍ、直径約１５０μｍ、直径約１６０μｍ、直径約１７０μｍ、直径約１８０μｍ、直径約１９０μｍ、直径約２００μｍ、直径約２１０μｍ、直径約２２０μｍ直径約２３０μｍ、直径約２４０μｍ、直径約２５０μｍ、直径約２６０μｍ、直径約２７０μｍ、直径約２８０μｍ、直径約２９０μｍ、あるいは直径約３００μｍより小さい。いくつかの例では、非微粉化形態Ｉの６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％の粒子は、約１００μｍ未満の直径を有する。
いくつかの実施形態において、上記形態Ｉは微粉化される。いくつかの実施形態において、微粉化多形形態Ｉの大半の粒子、例えば、多形形態Ｉ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％を超える粒子は、直径約５μｍ、直径約１０μｍ、直径約１５μｍ、直径約２０μｍ、直径２５μｍ、直径約３０μｍ、直径約３５μｍ、直径約４０μｍ、直径約４５μｍ、直径約５０μｍ、直径約５５μｍ、直径約６０μｍ、直径約６５μｍ、直径約７０μｍ、直径約７５μｍ、直径約８０μｍ、直径約８５μｍ、直径約９５μｍ、直径約１００μｍ、直径約１１０μｍ、直径約１２０μｍ、直径約約１３０μｍ、直径約１４０μｍ、直径約１５０μｍ、直径約１６０μｍ、直径約１７０μｍ、直径約１８０μｍ、直径約１９０μｍ、直径約２００μｍ、直径約２１０μｍ、直径約２２０μｍ、直径約２３０μｍ、直径約２４０μｍ、直径約２５０μｍ、直径約２６０μｍ、直径約２７０μｍ、直径約２８０μｍ、直径約２９０μｍ、あるいは直径約３００μｍより小さい。いくつかの例では、微粉化形態Ｉ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％の粒子は、約５μｍ未満の直径を有する。いくつかの例では、微粉化形態Ｉ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％の粒子は、１０μｍ未満の直径を有する。いくつかの例では、微粉化形態Ｉ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％の粒子は、２０μｍ未満の直径を有する。
いくつかの実施形態において、多形形態Ｉの化学的純度は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、あるいは９９％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉの化学的純度は、約９０％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉの化学的純度は、約９５％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉの化学的純度は、約９９％を超える。多形形態Ｉの化学的純度は、任意の利用可能な分析技術、例えば、ＨＰＬＣ解析によって測定され得る。
様々な実施形態において、多形形態Ｉは乾燥している。様々な実施形態において、多形形態Ｉは非溶媒和である。様々な実施形態において、多形形態Ｉは非水和である。
様々な実施形態において、多形形態Ｉは非吸湿性である。いくつかの例において、多形形態Ｉは、７０−９０％のＲＨで、０．０１−１０％の重量が増加する。いくつかの例において、多形形態Ｉは、８０％のＲＨで、０．０１−１０％の重量、例えば、０．０１−０．１％、０．０１−１％、０１−２％、０．０１−３％、０．０１−４％、０．０１−５％、０．１−１％、０．１−２％、０．１−３％、０．１−４％、０．１−５％、１−２％、１−３％、１−４％、１−５％、２−３％、２−４％、２−５％、３−４％、３−５％、あるいは４−５％の重量が増加する。
様々な実施形態において、多形形態Ｉは、ＤＳＣトレースにおける、約１６０−１８０°Ｃ、１６２−１８０°Ｃ、１６４−１８０°Ｃ、１６６−１８０°Ｃ、１６８−１８０°Ｃ、１７０−１８０°Ｃ、１７２−１８０°Ｃ、１７４−１８０°Ｃ、１６０−１７８°Ｃ、１６２−１７８°Ｃ、１６４−１７８°Ｃ、１６６−１７８°Ｃ、１６８−１７８°Ｃ、１７０−１７８°Ｃ、１７２−１７８°Ｃ、１７４−１７８°Ｃ、１６０−１７６°Ｃ、１６２−１７６°Ｃ、１６４−１７６°Ｃ、１６６−１７６°Ｃ、１６８−１７６°Ｃ、１７０−１７６°Ｃ、１７２−１７６°Ｃ、１７４−１７６°Ｃ、１６０−１７４°Ｃ、１６２−１７４°Ｃ、１６４−１７４°Ｃ、１６６−１７４°Ｃ、１６８−１７４°Ｃ、１７０−１７４°Ｃ、１７２−１７４°Ｃ、１６０−１７２°Ｃ、１６２−１７２°Ｃ、１６４−１７２°Ｃ、１６６−１７２°Ｃ、１６８−１７２°Ｃ、１７０−１７２°Ｃ、１６０−１７０°Ｃ、１６２−１７０°Ｃ、１６４−１７０°Ｃ、１６６−１７０°Ｃ、１６８−１７０°Ｃ、１６０−１６８°Ｃ、１６２−１６８°Ｃ、１６４−１６８°Ｃ、１６６−１６８°Ｃ、１６０−１６６°Ｃ、１６２−１６６°Ｃ、１６４−１６６°Ｃ、１６０−１６４°Ｃ、１６２−１６４°Ｃ、１６０−１６２°Ｃでの吸熱によって特徴付けられる。様々な実施形態において、多形形態Ｉは、ＤＳＣトレースにおける約１６５−１７５°Ｃ、例えば、約１６５°Ｃ、１６６°Ｃ、１６７°Ｃ、１６８°Ｃ、１６９°Ｃ、１７０°Ｃ、１７１°Ｃ、１７２°Ｃ、１７３°Ｃ、１７４°Ｃ、あるいは１７５°Ｃでの吸熱によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉの融点は約１７３°Ｃである。
様々な実施形態において、多形形態Ｉは、約２００°Ｃ、約２５０°Ｃ、約３００°Ｃ、約３５０°Ｃ、約４００°Ｃ、約４５０°Ｃ、約５００°Ｃ、約５５０°Ｃ、あるいは６００°Ｃより高い温度で分解する。いくつかの例において、多形形態Ｉは約２５０°Ｃより高い温度で分解する。
様々な実施形態において、多形形態Ｉは室温で安定している。いくつかの例において、多形形態Ｉは、著しい化学分解あるいは結晶形態の変化なしに、室温で長期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態Ｉは、室温で、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態Ｉは、室温で、最大約１２０日の期間保存することができる、いくつかの例において、多形形態Ｉは、室温で、１０−１４日、１０−１８日、１０−２２日、１０−２６日、１０−３０日、１０−４０日、１０−５０日、１０−６０日、１０−９０日、１０−１２０日、１４−１８日、１４−２２日、１４−２６日、１４−３０日、１４−４０日、１４−５０日、１４−６０日、１４−９０日、１４−１２０日、１８−２２日、１８−２６日、１８−３０日、１８−４０日、１８−５０日、１８−６０日、１８−９０日、１８−１２０日、２２−２６日、２２−３０日、２２−４０日、２２−５０日、２２−６０日、２２−９０日、２２−１２０日、２６−３０日、２６−４０日、２６−５０日、２６− ６０日、２６−９０日、２６−１２０日、３０−４０日、３０−５０日、３０−６０日、３０−９０日、３０−１２０日、４０−５０日、４０−６０日、４０−９０日、４０−１２０日、５０−６０日、５０−９０日、５０−１２０日、６０−９０日、６０−１２０日、あるいは９０−１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態Ｉは、室温で、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。
様々な実施形態において、多形形態Ｉは、室温より高い温度および／または高いＲＨで安定している。いくつかの例において、多形形態Ｉは、著しい化学分解あるいは結晶形態の変化なしに、約４０°Ｃで、約７５％のＲＨで、長期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態Ｉは、約４０°Ｃおよび約７５％のＲＨで、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態Ｉは、約４０°Ｃおよび約７５％のＲＨで、最大約１２０日の期間保存することができる、いくつかの例では、多形形態Ｉは、４０°Ｃおよび約７５％のＲＨで、１０−１４、１０−１８日、１０−２２日、１０−２６日、１０−３０日、１０−４０日、１０−５０日、１０−６０日、１０−９０日、１０−１２０日、１４−１８日、１４−２２日、１４−２６日、１４−３０日、１４−４０日、１４−５０日、１４−６０日、１４−９０日、１４−１２０日、１８−２２日、１８−２６日、１８−３０日、１８−４０日、１８−５０日、１８−６０日、１８−９０日、１８−１２０日、２２−２６日、２２−３０日、２２−４０日、２２−５０日、２２−６０日、２２−９０日、２２−１２０日、２６−３０日、２６−４０日、２６−５０日、２６−６０日、２６−９０日、２６−１２０日、３０−４０日、３０−５０日、３０−６０日、３０−９０日、３０−１２０日、４０−５０日、４０−６０日、４０−９０日、４０−１２０日、５０−６０日、５０−９０日、５０−１２０日、６０−９０日、６０−１２０日、あるいは９０−１２０日の期間保存することができる。いくつかの例では、多形形態Ｉは、４０°Ｃで、約７５％のＲＨで、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。
いくつかの例において、多形形態Ｉは、著しい化学分解あるいは結晶形態の変化なしに、６０°Ｃで、長期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態Ｉは、６０°Ｃで、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態Ｉは、６０°Ｃで、最大約１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態Ｉは、６０°Ｃで、１０−１４日、１０−１８日、１０−２２日、１０−２６日、１０−３０日、１０−４０日、１０−５０日、１０−６０日、１０−９０日、１０−１２０日、１４−１８日、１４−２２日、１４−２６日、１４−３０日、１４−４０日、１４−５０日、１４−６０日、１４−９０日、１４−１２０日、１８−２２日、１８−２６日、１８−３０日、１８−４０日、１８−５０日、１８−６０日、１８−９０日、１８−１２０日、２２−２６日、２２−３０日、２２−４０日、２２−５０日、２２−６０日、２２−９０日、２２−１２０日、２６−３０日、２６−４０日、２６−５０日、２６− ６０日、２６−９０日、２６−１２０日、３０−４０日、３０−５０日、３０−６０日、３０−９０日、３０−１２０日、４０−５０日、４０−６０日、４０−９０日、４０−１２０日、５０−６０日、５０−９０日、５０−１２０日、６０−９０日、６０−１２０日、あるいは９０−１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態Ｉは、６０°Ｃで、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。
いくつかの例において、多形形態Ｉは、著しい化学分解あるいは結晶形態の変化なしに、１００°Ｃで、長期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態Ｉは、１００°Ｃで、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態Ｉは、１００°Ｃで、最大約１２０日の期間保存することができる、いくつかの例において、多形形態Ｉは、１００°Ｃで、１０−１４日、１０−１８日、１０−２２日、１０−２６日、１０−３０日、１０−４０日、１０−５０日、１０−６０日、１０−９０日、１０−１２０日、１４−１８日、１４−２２日、１４−２６日、１４−３０日、１４−４０日、１４−５０日、１４−６０日、１４−９０日、１４−１２０日、１８−２２日、１８−２６日、１８−３０日、１８−４０日、１８−５０日、１８−６０日、１８−９０日、１８−１２０日、２２−２６日、２２−３０日、２２−４０日、２２−５０日、２２−６０日、２２−９０日、２２−１２０日、２６−３０日、２６−４０日、２６−５０日、２６− ６０日、２６−９０日、２６−１２０日、３０−４０日、３０−５０日、３０−６０日、３０−９０日、３０−１２０日、４０−５０日、４０−６０日、４０−９０日、４０−１２０日、５０−６０日、５０−９０日、５０−１２０日、６０−９０日、６０−１２０日、あるいは９０−１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態Ｉは、１００°Ｃで、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。
式Ｉの化合物の多形形態ＩＩ
図５は、多形形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。
図６は、形態ＩＩの例示的なＤＳＣサーモグラムを示す。
一実施形態では、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態ＩＩであり、および単離する工程は、単一溶媒系からの粗反応生成物の再結晶化を含む。様々な実施形態において、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態ＩＩであり、単離する工程は、複数溶媒系として集合的に理解される二元、三元、あるいはそれより大きな溶媒系の粗製生成物の再結晶化を含む。様々な実施形態において、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態ＩＩであり、単離する工程は、単一溶媒系または複数溶媒系からの結晶化を含み、ここで、上記結晶化は、周囲温度より高い温度で、単一溶媒系または複数溶媒系において式Ｉの化合物を溶解することを含む。
いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩの化学的純度は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、あるいは９９％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩの化学的純度は、約９０％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩの化学的純度は、約９５％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩの化学的純度は、約９９％を超える。多形形態ＩＩの化学的純度は、任意の利用可能な分析技術、例えば、ＨＰＬＣ解析によって測定され得る。
様々な実施形態において、多形形態ＩＩは、ＤＳＣトレースにおける、約１２０−１５０°Ｃの範囲、例えば、約１２０−１４５°Ｃ、１２０−１４０°Ｃ、１２０−１３５°Ｃ、１２０−１３０°Ｃ、１２５−１４５°Ｃ、１２５−１４０°Ｃ、１２５−１３５°Ｃ、１２５−１３０°Ｃ、１３０−１５０°Ｃ、１３０−１４５°Ｃ、１３０−１４０°Ｃ、１３０−１３５°Ｃ、１３５−１５０°Ｃ、１３５−１４５°Ｃ、１３５−１４０°Ｃ、１４０−１５０°Ｃ、１４０−１４５°Ｃ、あるいは１４５−１５０°Ｃでの吸熱によって特徴付けられる。いくつかの例において、多形形態ＩＩは、ＤＳＣトレースにおける約１２４°Ｃでの吸熱によって特徴付けられる。
様々な実施形態において、多形形態ＩＩは、ＤＳＣトレースにおける、約１７５−２００°Ｃの範囲、例えば、約１７５−１９５°Ｃ、１７５−１９０°Ｃ、１７５−１８５°Ｃ、１７５−１８０°Ｃ、１８０−２００°Ｃ、１８０−１９５°Ｃ、１８０−１８０°Ｃ、１８０−１８５°Ｃ、１８５−２００°Ｃ、１８５−１９５°Ｃ、１８５−１９０°Ｃ、１９０−１９５°Ｃ、あるいは１９５−２００°Ｃでの吸熱をさらに特徴とする。いくつかの例において、多形形態ＩＩは、ＤＳＣトレースにおける約１８３°Ｃで吸熱をさらに特徴とする。
式Ｉの化合物の多形形態ＩＩＩ
図７は、多形形態ＩＩＩのＸＲＰＤを示す。
図８は、形態ＩＩＩの例示的なＤＳＣサーモグラムを示す。
様々な実施形態において、所望の形態は式Ｉの化合物の形態ＩＩＩであり、および単離する工程は、単一溶媒系からの粗反応生成物の再結晶化を含む。様々な実施形態において、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態ＩＩＩであり、単離する工程は、二元、三元、あるいはそれより大きな溶媒系からの粗製生成物の再結晶化を含み、ここで、二元、三元、あるいはそれより大きな溶媒系は、複数溶媒系として集合的に理解される。様々な実施形態において、所望の多形体は形態ＩＩＩであり、単離する工程は、単一溶媒系または複数溶媒系からの結晶化を含み、ここで、上記結晶化は、周囲温度より高い温度で、単一または複数溶媒系において式Ｉの化合物を溶解することを含む。いくつかの例において、単一溶媒系または複数溶媒系における式Ｉの化合物の溶解は、約４０−９０°Ｃ、５０−９０°Ｃ、６０−９０°Ｃ、７０−９０°Ｃ、８０−９０°Ｃ、４０−８０°Ｃ、５０−８０°Ｃ、６０−８０°Ｃ、７０−８０°Ｃ、４０−７０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、６０−７０°Ｃ、４０−６０°Ｃ、５０−６０°Ｃ、あるいは４０−５０°Ｃの温度で実施される。いくつかの例において、単一溶媒系または複数溶媒系における式Ｉの化合物の溶解は、約７５−８５°Ｃの温度で実施される。いくつかの例において、再結晶化溶媒は、アルコール、例えば、エタノールを含み、上記溶媒における式Ｉの化合物の溶解は、約７５−８５°Ｃの温度で実施される。様々な実施形態において、再結晶化方法は、第２の溶媒の添加をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の溶媒はアルカンである。いくつかの例において、第２の溶媒は、ヘプタン、例えば、ヘプタンあるいはｎ−ヘプタンである。いくつかの実施形態において、ｎ−ヘプタンは、７５−８５°Ｃの温度でｎ−ヘプタン中の式Ｉの溶液に滴下で加えられる。
様々な実施形態において、結晶化は、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液を、例えば、約４０−１００°Ｃ、４０−９０°Ｃ、４０−８０°Ｃ、４０−７０°Ｃ、４０−６０°Ｃ、４０−５０°Ｃ、５０−１００°Ｃ、５０−９０°Ｃ、５０−８０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、５０−６０°Ｃ、６０−１００°Ｃ、６０−９０°Ｃ、６０−８０°Ｃ、６０−７０°Ｃ、７０−１００°Ｃ、７０−９０°Ｃ、７０−８０°Ｃ、８０−１００°Ｃ、あるいは８０−９０°Ｃの温度に積極的に加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、約７５−８５°Ｃの温度に加熱される。様々な実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、加熱された温度（周囲より上）で、一定期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間またはそれ以上さらに維持される。いくつかの実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、加熱温度で約１時間維持される。
様々な実施形態において、結晶化は、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液を、例えば、約４０−７０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、６０−７０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、５０−６０°Ｃ、あるいは６０−７０°Ｃの温度に積極的に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、結晶化は、エタノールおよびｎ−ヘプタン中に式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液を、約５０−６０°Ｃの温度に積極的に冷却することを含む。様々な実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、一定期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間またはそれ以上の期間にわたって、この低温で維持される。いくつかの例において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、この低温で約２時間維持される。
様々な実施形態において、積極的な加熱とそれに続く積極的な冷却は、１回より多くの回数、例えば、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回繰り返される。いくつかの実施形態において、積極的な加熱とそれに続く積極的な冷却は、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、あるいは１０回繰り返される。いくつかの実施形態において、加熱とそれに続く冷却は２回繰り返される。
様々な実施形態において、積極的な加熱および／または積極的な冷却の後に得られた式Ｉの化合物の溶液は、約０−４０°Ｃ、０−３０°Ｃ、０−２０°Ｃ、０−１０°Ｃ、１０−４０°Ｃ、１０−３０°Ｃ、１０−２０°Ｃ、２０−４０°Ｃ、２０−３０°Ｃ、２０−１０°Ｃ、あるいは３０°Ｃ−４０°Ｃの温度にさらに冷却される。いくつかの実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、約２０−３０°Ｃの温度に冷却される。様々な実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、一定期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間またはそれ以上の期間にわたって、この低温で維持される。いくつかの実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、約２０−３０°Ｃの温度に冷却され、この温度で約３時間維持される。
様々な実施形態において、結晶化は、式Ｉの化合物の得られた結晶を含有する溶液を濾過することをさらに含む。いくつかの実施形態において、結晶化は、得られた結晶を、溶媒によって、例えば、再結晶化溶媒によって１回以上洗浄することを随意に含む。いくつかの実施形態において、結晶化は、得られた結晶を、例えば、約３０−４０°Ｃの温度で、真空下で、乾燥させることを随意に含む。
いくつかの実施形態において、上記形態ＩＩＩは微粉化されない。いくつかの実施形態において、非微粉化多形形態ＩＩＩの大半の粒子、例えば、多形形態ＩＩＩ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％を超える粒子は、直径約５μｍ、直径約１０μｍ、直径約１５μｍ、直径約２０μｍ、直径２５μｍ、直径約３０μｍ、直径約３５μｍ、直径約４０μｍ、直径約４５μｍ、直径約５０μｍ、直径約５５μｍ、直径約６０μｍ、直径約６５μｍ、直径約７０μｍ、直径約７５μｍ、直径約８０μｍ、直径約８５μｍ、直径約９５μｍ、直径約１００μｍ、直径約１１０μｍ、直径約１２０μｍ、直径約約１３０μｍ、直径約１４０μｍ、直径約１５０μｍ、直径約１６０μｍ、直径約１７０μｍ、直径約１８０μｍ、直径約１９０μｍ、直径約２００μｍ、直径約２１０μｍ、直径約２２０μｍ、直径約２３０μｍ、直径約２４０μｍ、直径約２５０μｍ、直径約２６０μｍ、直径約２７０μｍ、直径約２８０μｍ、直径約２９０μｍ、あるいは直径約３００μｍより小さい。いくつかの例では、非微粉化形態ＩＩＩの６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％の粒子は、約１００μｍ未満の直径を有する。
いくつかの実施形態において、上記形態ＩＩＩは微粉化される。いくつかの実施形態において、微粉化多形形態ＩＩＩの大半の粒子、例えば、多形形態ＩＩＩ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％を超える粒子は、直径約５μｍ、直径約１０μｍ、直径約１５μｍ、直径約２０μｍ、直径２５μｍ、直径約３０μｍ、直径約３５μｍ、直径約４０μｍ、直径約４５μｍ、直径約５０μｍ、直径約５５μｍ、直径約６０μｍ、直径約６５μｍ、直径約７０μｍ、直径約７５μｍ、直径約８０μｍ、直径約８５μｍ、直径約９５μｍ、直径約１００μｍ、直径約１１０μｍ、直径約１２０μｍ、直径約約１３０μｍ、直径約１４０μｍ、直径約１５０μｍ、直径約１６０μｍ、直径約１７０μｍ、直径約１８０μｍ、直径約１９０μｍ、直径約２００μｍ、直径約２１０μｍ、直径約２２０μｍ、直径約２３０μｍ、直径約２４０μｍ、直径約２５０μｍ、直径約２６０μｍ、直径約２７０μｍ、直径約２８０μｍ、直径約２９０μｍ、あるいは直径約３００μｍより小さい。いくつかの例では、微粉化形態ＩＩＩ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％の粒子は、約５μｍ未満の直径を有する。いくつかの例では、微粉化形態ＩＩＩ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％の粒子は、約１０μｍ未満の直径を有する。いくつかの例では、微粉化形態ＩＩＩ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％の粒子は、約２０μｍ未満の直径を有する。
いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩの化学的純度は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、あるいは９９％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩの化学的純度は、約９０％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩの化学的純度は、約９５％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩの化学的純度は、約９９％を超える。多形形態ＩＩＩの化学的純度は、任意の利用可能な分析技術、例えば、ＨＰＬＣ解析によって測定され得る。
様々な実施形態において、多形形態ＩＩＩは乾燥している。様々な実施形態において、多形形態ＩＩＩは非溶媒和である。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは溶媒和される。
様々な実施形態において、多形形態ＩＩＩは、ＤＳＣトレースにおける、約１８０−２００°Ｃでの、例えば、約１８０−１９８°Ｃ、１８０−１９６°Ｃ、１８０−１９４°Ｃ、１８０−１９２°Ｃ、１８０−１９０°Ｃ、１８０−１８８°Ｃ、１８０−１８６°Ｃ、１８０−１８４°Ｃ、１８０−１８２°Ｃ、１８２−１９８°Ｃ、１８２−１９６°Ｃ、１８２−１９４°Ｃ、１８２−１９２°Ｃ、１８２−１９０°Ｃ、１８２−１８８°Ｃ、１８２−１８６°Ｃ、１８２−１８４°Ｃ、１８４−１９８°Ｃ、１８４−１９６°Ｃ、１８４−１９４°Ｃ、１８４−１９２°Ｃ、１８４−１９０°Ｃ、１８４−１８８°Ｃ、１８４−１８６°Ｃ、１８６−１９８°Ｃ、１８６−１９６°Ｃ、１８６−１９４°Ｃ、１８６−１９２°Ｃ、１８６−１９０°Ｃ、１８６−１８８°Ｃ、１８８−１９８°Ｃ、１８８−１９６°Ｃ、１８８−１９４°Ｃ、１８８−１９２°Ｃ、１８８−１９０°Ｃ、１８８−１９８°Ｃ、１９０−１９８°Ｃ、１９０−１９６°Ｃ、１９０−１９４°Ｃ、１９０−１９２°Ｃ、１９２−１９８°Ｃ、１９２−１９６°Ｃ、１９２−１９４°Ｃ、１９４−１９８°Ｃ、１９４−１９６°Ｃ、あるいは１９６−１９８°Ｃでの吸熱によって特徴付けられる。様々な実施形態において、多形形態ＩＩＩは、ＤＳＣトレースにおける、約１８７−１９１°Ｃでの吸熱によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムは、約１１６−１３６°Ｃでの、例えば、約１１６−１１８°Ｃ、１１６−１２０°Ｃ、１１６−１２２°Ｃ、１１６−１２４°Ｃ、１１６−１２６°Ｃ、１１６−１２８°Ｃ、１１６−１３０°Ｃ、１１６−１３２°Ｃ、１１６°Ｃ−１３４°Ｃ、１１６°Ｃ−１３６°Ｃ、１１８°Ｃ−１２０°Ｃ、１１８°Ｃ−１２２°Ｃ、１１８°Ｃ−１２４°Ｃ、１１８°Ｃ−１２６°Ｃ、１１８°Ｃ−１２８°Ｃ、１１８°Ｃ−１３０°Ｃ、１１８°Ｃ−１３２°Ｃ、１１８°Ｃ−１３４°Ｃ、１１８°Ｃ−１３６°Ｃ、１２０°Ｃ−１２２°Ｃ、１２０°Ｃ−１２４°Ｃ、１２０°Ｃ−１２６°Ｃ、１２０°Ｃ−１２８°Ｃ、１２０°Ｃ−１３０°Ｃ、１２０°Ｃ−１３２°Ｃ、１２０°Ｃ−１３４°Ｃ、１２０°Ｃ−１３６°Ｃ、１２２°Ｃ−１２４°Ｃ、１２２°Ｃ−１２６°Ｃ、１２２°Ｃ−１２８°Ｃ、１２２°Ｃ−１３０°Ｃ、１２２°Ｃ−１３２°Ｃ、１２２°Ｃ−１３４°Ｃ、１２２°Ｃ−１３６°Ｃ、１２４°Ｃ−１２６°Ｃ、１２４°Ｃ−１２８°Ｃ、１２４°Ｃ−１３０°Ｃ、１２４°Ｃ−１３２°Ｃ、１２４°Ｃ−１３４°Ｃ、１２４°Ｃ−１３６°Ｃ、１２６°Ｃ−１２８°Ｃ、１２６°Ｃ−１３０°Ｃ、１２６°Ｃ−１３２°Ｃ、１２６°Ｃ−１３４°Ｃ、１２６°Ｃ−１３６°Ｃ、１２８°Ｃ−１３０°Ｃ、１２８°Ｃ−１３２°Ｃ、１２８°Ｃ−１３４°Ｃ、１２８°Ｃ−１３６°Ｃ、１３０°Ｃ−１３２°Ｃ、１３０°Ｃ−１３４°Ｃ、１３０°Ｃ−１３６°Ｃ、１３２°Ｃ−１３４°Ｃ、１３２°Ｃ−１３６°Ｃ、あるいは１３４°Ｃ−１３６°Ｃで、溶媒に対応する吸熱を含む。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムは、約１２０°Ｃで、溶媒に対応する吸熱をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒はエタノールである。
いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩの融点は、約１８５−１９１°Ｃ、例えば、約１８５°Ｃ、１８６°Ｃ、１８７°Ｃ、１８８°Ｃ、１８９°Ｃ、１９０°Ｃ、１９１°Ｃである。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩの融点は約１８８°Ｃである。
式Ｉの化合物の多形形態ＩＶ
図９は、式Ｉの化合物の多形形態ＩＶのＸＲＰＤを示す。
図１０は、式Ｉの化合物の形態ＩＶの例示的なＤＳＣサーモグラムを示す。
一実施形態では、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態ＩＶであり、および単離する工程は、単一溶媒系からの粗反応生成物の再結晶化を含む。様々な実施形態において、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態ＩＶであり、単離する工程は、複数溶媒系として集合的に理解される二元、三元、あるいはそれより大きな溶媒系の粗製生成物の再結晶化を含む。様々な実施形態において、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態ＩＶであり、単離する工程は、単一溶媒系または複数溶媒系からの結晶化を含み、ここで、上記結晶化は、周囲温度より高い温度で、単一溶媒系または複数溶媒系において式Ｉの化合物を溶解することを含む。いくつかの例において、単一溶媒系または複数溶媒系における式Ｉの化合物の溶解は、約４０−９０°Ｃ、４５−９０°Ｃ、５０−９０°Ｃ、５５−９０°Ｃ、６０−９０°Ｃ、６５−９０°Ｃ、７０−９０°Ｃ、７５−９０°Ｃ、４０−８５°Ｃ、４５−８５°Ｃ、５０−８５°Ｃ、５５−８５°Ｃ、６０−８５°Ｃ、６５−８５°Ｃ、７０−８５°Ｃ、７５−８５°Ｃ、８０−８５°Ｃ、４０−８０°Ｃ、４５−８０°Ｃ、５０−８０°Ｃ、５５−８０°Ｃ、６０−８０°Ｃ、６５−８０°Ｃ、７０−８０°Ｃ、７５−８０°Ｃ、４０−７５°Ｃ、４５−７５°Ｃ、５０−７５°Ｃ、５５−７５°Ｃ、６０−７５°Ｃ、６５−７５°Ｃ、７０−７５°Ｃ、４０−７０°Ｃ、４５−７０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、５５−７０°Ｃ、６０−７０°Ｃ、６５−７０°Ｃ、４０−６５°Ｃ、４５−６５°Ｃ、５０−６５°Ｃ、５５−６５°Ｃ、６０−６５°Ｃ、４０−６０°Ｃ、４５−６０°Ｃ、５０−６０°Ｃ、５５−６０°Ｃ、４０−５５°Ｃ、４５−５５°Ｃ、５０−５５°Ｃ、４０−５０°Ｃ、あるいは４５−５０°Ｃの温度で実施される。いくつかの例において、再結晶化溶媒は酢酸エチルであり、溶媒系における式Ｉの化合物の溶解は、約７５−８５°Ｃの温度で実施される。任意の適切な量の溶媒は、式Ｉの化合物を溶解するために使用することができる。いくつかの実施形態において、化合物を溶解するために使用される溶媒の量は、式Ｉの化合物の１グラム当たり約１００−１０ｍＬ、例えば、式Ｉの化合物の１グラム当たり約５０−３０ｍＬである。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を溶解するために使用される溶媒の量は、式Ｉの化合物の１グラム当たり約４０ｍＬである。いくつかの例において、再結晶化溶媒は酢酸エチルであり、溶媒系における式Ｉの化合物の溶解は、約７５−８５°Ｃの温度で実施され、溶解に使用される溶媒の量は、約４０ｍＬ／ｇの式Ｉの化合物である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の結果として生じる溶液は、乾燥剤（例えば、無水Ｎａ２ＳＯ４）、吸着剤（例えば、活性炭）、および／またはシリカ金属捕捉剤で処理される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の溶液は、無水Ｎａ２ＳＯ４、活性炭、および／またはシリカ金属捕捉剤で処理され、約１５分−５時間、例えば、約１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、あるいは約５時間撹拌される様々な実施形態において、結果として生じる混合物は濾過され、溶媒、例えば、酢酸エチルで洗浄される。いくつかの実施形態において、ろ過および洗浄は高温で、例えば、約４０−９０°Ｃ、例えば、約７５−８５°Ｃで実施される。様々な実施形態において、濾液は濃縮される。いくつかの実施形態において、濃縮は、約１０−６０°Ｃの温度で、例えば、約１０−５０°Ｃ、１０−４０°Ｃ、１０−３０°Ｃ、１０−２０°Ｃ、２０−６０°Ｃ、２０−５０°Ｃ、２０−４０°Ｃ、２０−３０°Ｃ、３０−６０°Ｃ、３０−５０°Ｃ、３０−４０°Ｃ、３０−６０°Ｃ、３０−５０°Ｃ、３０−４０°Ｃ、２０−３０°Ｃ、および１０−２０°Ｃの温度で、真空下で実施される。いくつかの実施形態において、濃縮は、約３０−４０°Ｃの温度で、真空下で実施される。
様々な実施形態において、式Ｉの化合物の濃縮された混合物は、異なる溶媒においてさらに溶解される。いくつかの実施形態において、この溶媒は、有機溶剤、例えば、ハロアルカン（例えば、クロロメタン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、あるいはテトラクロロメタン）である。いくつかの実施形態において、この溶媒はＤＣＭである。式Ｉの化合物を溶解するために使用される溶媒の量は、式Ｉの化合物の１グラム当たり約１００ｍＬ−１ｍＬ、例えば、約１００−１０ｇ／ｍＬ、１００−２０ｇ／ｍＬ、１００−３０ｇ／ｍＬ、１００−４０ｇ／ｍＬ、１００−５０ｇ／ｍＬ、１００−６０ｇ／ｍＬ、１００−７０ｇ／ｍＬ、１００−８０ｇ／ｍＬ、１００−９０ｇ／ｍＬ、９０−１ｇ／ｍＬ、９０−１０ｇ／ｍＬ、９０−２０ｇ／ｍＬ、９０−３０ｇ／ｍＬ、９０−４０ｇ／ｍＬ、９０−５０ｇ／ｍＬ、９０−６０ｇ／ｍＬ、９０−７０ｇ／ｍＬ、９０−８０ｇ／ｍＬ、８０−１ｇ／ｍＬ、８０−１０ｇ／ｍＬ、８０−２０ｇ／ｍＬ、８０−３０ｇ／ｍＬ、８０−４０ｇ／ｍＬ、８０−５０ｇ／ｍＬ、８０−６０ｇ／ｍＬ、８０−７０ｇ／ｍＬ、７０−１／ｇｍＬ、７０−１０ｇ／ｍＬ、７０−２０ｇ／ｍＬ、７０−３０ｇ／ｍＬ、７０−４０ｇ／ｍＬ、７０−５０ｇ／ｍＬ、７０−６０ｇ／ｍＬ、６０−１ｇ／ｍＬ、６０−１０ｇ／ｍＬ、６０−２０ｇ／ｍＬ、６０−３０ｇ／ｍＬ、６０−４０ｇ／ｍＬ、６０−５０ｇ／ｍＬ、５０−１ｇ／ｍＬ、５０−１０ｇ／ｍＬ、５０−２０ｇ／ｍＬ、５０−３０ｇ／ｍＬ、５０−４０ｇ／ｍＬ、４０−１ｇ／ｍＬ、４０−１０ｇ／ｍＬ、４０−２０ｇ／ｍＬ、４０−３０ｇ／ｍＬ、３０−１ｇ／ｍＬ、３０−１０ｇ／ｍＬ、３０−２０ｇ／ｍＬ、２０−１ｇ／ｍＬ、あるいは２０−１０ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、濃縮された式Ｉを溶解するために使用される溶媒の量は、約１０ｍＬ／ｇである。
様々な実施形態において、再結晶化方法は、第２の溶媒の添加をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は有機アルカンである。いくつかの例において、第２の溶媒は、ヘプタン、例えば、ｎ−ヘプタンである。いくつかの実施形態において、ｎ−ヘプタンは、２５−５５°Ｃの温度で、例えば、約３０−５５°Ｃ、３５−５５°Ｃ、４０−５５°Ｃ、４５−５５°Ｃ、５０−５５°Ｃ、２５−５０°Ｃ、３０−５０°Ｃ、３５−５０°Ｃ、４０−５０°Ｃ、４５−５０°Ｃ、２５−４５°Ｃ、３０−４５°Ｃ、３５−４５°Ｃ、４０−４５°Ｃ、２５−４０°Ｃ、３０−４０°Ｃ、３５−４０°Ｃ、２５−３５°Ｃ、３０−３５°Ｃ、あるいは２５−３０°Ｃの温度で、ＤＣＭ中の式Ｉの溶液に滴下で加えられる。様々な実施形態において、第１の溶媒（例えば、ＤＣＭ）の量対第２の溶剤（例えば、ｎ−ヘプタン）の量の比率は、約５：１〜約１：５、例えば、約５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、あるいは約１：５である。いくつかの実施形態において、ｎ−ヘプタンは、約３５−４５°Ｃの温度で、ＤＣＭ中の式Ｉの溶液に加えられ、ＤＣＭの量対ｎ−ヘプタンの量の比率は、約２：１である。
様々な実施形態において、ＤＣＭ／ｎ−ヘプタン中の式Ｉの化合物の溶液は、約０−４０°Ｃ、０−３０°Ｃ、０−２０°Ｃ、０−１０°Ｃ、１０−４０°Ｃ、１０−３０°Ｃ、１０−２０°Ｃ、２０−４０°Ｃ、２０−３０°Ｃ、２０−１０°Ｃ、あるいは３０°Ｃ−４０°Ｃの温度にさらに冷却される。いくつかの実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、約２０−３０°Ｃの温度に冷却される。様々な実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、一定期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、あるいは約２４時間またはそれ以上の期間にわたって、この低温で維持される。
様々な実施形態において、結晶化は、式Ｉの化合物の得られた結晶を含有する溶液を濾過することをさらに含む。いくつかの実施形態において、結晶化は、得られた結晶を溶媒によって、例えば、再結晶化溶媒（例えば、ＤＣＭ／ｎ−ヘプタン）によって、１回以上洗浄することを随意に含む。いくつかの実施形態において、結晶化は、得られた結晶を、例えば、約３０−４０°Ｃの温度で、真空下で乾燥させることを随意に含む。
いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩの化学的純度は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．６％、あるいは９９．９％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩの化学的純度は、約９０％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩの化学的純度は、約９５％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩの化学的純度は、約９９％を超える。多形形態ＶＩの化学的純度は、任意の利用可能な分析技術、例えば、ＨＰＬＣ解析によって測定され得る。
様々な実施形態において、多形形態ＩＶは、ＤＳＣトレースおける、約１１６−１４６°Ｃでの、例えば、約１１６−１４４°Ｃ、１１６−１４２°Ｃ、１１６−１４０°Ｃ、１１６−１３８°Ｃ、１１６−１３６°Ｃ、１１５−１３５°Ｃ、１１６−１３４°Ｃ、１１６−１３２°Ｃ、１１６−１３０°Ｃ、１１６−１２８°Ｃ、１２６−１４４°Ｃ、１２６−１４２°Ｃ、１２６−１４０°Ｃ、１２６−１３８°Ｃ、１２６−１３６°Ｃ、１２６−１３４°Ｃ、１２６−１３２°Ｃ、１２６−１３０°Ｃ、１２６−１２８°Ｃ、１２８−１４６°Ｃ、１２８−１４４°Ｃ、１２８−１４２°Ｃ、１２８−１４０°Ｃ、１２８−１３８°Ｃ、１２８−１３６°Ｃ、１２８−１３４°Ｃ、１２８−１３２°Ｃ、１２８−１３０°Ｃ、１３０−１４６°Ｃ、１３０−１４４°Ｃ、１３０−１４２°Ｃ、１３０−１４０°Ｃ、１３０−１３８°Ｃ、１３０−１３６°Ｃ、１３０−１３４°Ｃ、１３０−１３２°Ｃ、１３２−１４６°Ｃ、１３２−１４４°Ｃ、１３２−１４２°Ｃ、１３２−１４０°Ｃ、１３２−１３８°Ｃ、１３２−１３６°Ｃ、１３２−１３４°Ｃ、１３４−１４６°Ｃ、１３４−１４４°Ｃ、１３４−１４２°Ｃ、１３４−１４０°Ｃ、１３４−１３８°Ｃ、１３４−１３６°Ｃ、１３６−１４６°Ｃ、１３６−１４４°Ｃ、１３６−１４２°Ｃ、１３６−１４０°Ｃ、１３６−１３８°Ｃ、１３８−１４６°Ｃ、１３８−１４４°Ｃ、１３８−１４２°Ｃ、１３８−１４０°Ｃ、１４０−１４６°Ｃ、１４０−１４４°Ｃ、１４０−１４２°Ｃ、１４２−１４６°Ｃ、あるいは１４２−１４４°Ｃでの吸熱によって特徴付けられる。様々な実施形態において、多形形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムは、ＤＳＣトレースにおける、約１６３−１８３°Ｃでの、例えば、約１６３−１８１°Ｃ、１６３−１７９°Ｃ、１６３−１７７°Ｃ、１６３−１７５°Ｃ、１６３−１７３°Ｃ、１６３−１７１°Ｃ、１６３−１６９°Ｃ、１６３−１６７°Ｃ、１６３−１６５°Ｃ、１６５−１８３°Ｃ、１６５−１８１°Ｃ、１６５−１７９°Ｃ、１６５−１７７°Ｃ、１６５−１７５°Ｃ、１６５−１７３°Ｃ、１６５−１７１°Ｃ、１６５−１６９°Ｃ、１６５−１６７°Ｃ、１６７−１８３°Ｃ、１６７−１８１°Ｃ、１６７−１７９°Ｃ、１６７−１７７°Ｃ、１６７−１７５°Ｃ、１６７−１７３°Ｃ、１６７−１７１°Ｃ、１６７−１６９°Ｃ、１６８−１７８°Ｃ、１６９−１８３°Ｃ、１６９−１８１°Ｃ、１６９−１７９°Ｃ、１６９−１７７°Ｃ、１６９−１７５°Ｃ、１６９−１７３°Ｃ、１６９−１７１°Ｃ、１７１−１８３°Ｃ、１７１−１８１°Ｃ、１７１−１７９°Ｃ、１７１−１７７°Ｃ、１７１−１７５°Ｃ、１７１−１７３°Ｃ、１７３−１８３°Ｃ、１７３−１８１°Ｃ、１７３−１７９°Ｃ、１７３−１７７°Ｃ、１７３−１７５°Ｃ、１７５−１８３°Ｃ、１７５−１８１°Ｃ、１７５−１７９°Ｃ、１７５−１７７°Ｃ、１７７−１８３°Ｃ、１７７−１８１°Ｃ、１７７−１７９°Ｃ、１７９−１８３°Ｃ、１７９−１８１°Ｃ、あるいは１８１−１８３°Ｃでの吸熱をさらに含む。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムは、約１７９−１９９°Ｃでの、例えば、約１７９−１９７°Ｃ、１７９−１９５°Ｃ、１７９−１９３°Ｃ、１７９−１９１°Ｃ、１７９−１８９°Ｃ、１７９−１８７°Ｃ、１７９−１８５°Ｃ、１７９−１８３°Ｃ、１７９°Ｃ−１８１°Ｃ、１８１−１９９°Ｃ、１８１−１９７°Ｃ、１８１°Ｃ、１８１−１９３°Ｃ、１８１−１９１°Ｃ、１８１−１８９°Ｃ、１８１−１８７°Ｃ、１８１−１８５°Ｃ、１８１−１８３°Ｃ、１８３−１９３°Ｃ、１８３−１９１°Ｃ、１８３−１８９°Ｃ、１８３−１８７°Ｃ、１８３−１８５°Ｃ、１８４−１９４°Ｃ、１８５−１９３°Ｃ、１８５−１９１°Ｃ、１８５−１８９°Ｃ、１８５−１８７°Ｃ、１８７−１９３°Ｃ、１８７−１９１°Ｃ、１８７−１８９°Ｃ、１８９−１９３°Ｃ、１８９−１９１°Ｃ、あるいは１９１−１９３°Ｃでの吸熱をさらに含む。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムは、約１１８−１２０°Ｃ、および１６９−１７１°Ｃ、ならびに１８６−１８８°Ｃでの吸熱を含む。
いくつかの実施形態において、多形形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムは、約１３２−１５２°Ｃでの、例えば、約１３２−１５０°Ｃ、１３２−１４８°Ｃ、１３２−１４６°Ｃ、１３２−１４４°Ｃ、１３２−１４２°Ｃ、１３２−１４０°Ｃ、１３２−１３８°Ｃ、１３２−１３６°Ｃ、１３２−１３４°Ｃ、１３４−１５２°Ｃ、１３４−１５０°Ｃ、１３４−１４８°Ｃ、１３４−１４６°Ｃ、１３４−１４４°Ｃ、１３４−１４２°Ｃ、１３４−１４０°Ｃ、１３４−１３８°Ｃ、１３４−１３６°Ｃ、１３６−１５０°Ｃ、１３６−１４８°Ｃ、１３６−１４６°Ｃ、１３６−１４４°Ｃ、１３６−１４２°Ｃ、１３６−１４０°Ｃ、１３６−１３８°Ｃ、１３８−１５０°Ｃ、１３８−１４８°Ｃ、１３８−１４６°Ｃ、１３８−１４４°Ｃ、１３８−１４２°Ｃ、１３８−１４０°Ｃ、１４０−１５０°Ｃ、１４０−１４８°Ｃ、１４０−１４６°Ｃ、１４０−１４４°Ｃ、１４０−１４２°Ｃ、１４２−１５０°Ｃ、１４２−１４８°Ｃ、１４２−１４６°Ｃ、１４２−１４４°Ｃ、１４４−１５０°Ｃ、１４４−１４８°Ｃ、１４４−１４６°Ｃ、１４６−１５０°Ｃ、１４６−１４８°Ｃ、あるいは１４８−１５０°Ｃでの発熱をさらに含む。
式Ｉの化合物の多形形態Ｖ
図１１は、式Ｉの化合物の多形形態ＶのＸＲＰＤを示す。
図１２は、式Ｉの化合物の形態Ｖの例示的なＤＳＣサーモグラムを示す。
一実施形態では、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態Ｖであり、単離する工程は、式Ｉの化合物の多形形態ＩＩＩを乾燥させることを含む。いくつかの実施形態において、乾燥は、周囲温度より高い温度で、例えば、オーブン内で実施される。いくつかの実施形態において、乾燥は、約１００°Ｃ、約９５°Ｃ、約９０°Ｃ、約８５°Ｃ、約８０°Ｃ、約７５°Ｃ、約７０°Ｃ、約６５°Ｃ、約６０°Ｃ、約５５°Ｃ、約５０°Ｃ、約４５°Ｃ、あるいは約４０°Ｃの温度で実施される。様々な実施形態において、乾燥は、約１時間〜約５日の期間、例えば、約１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１．５日、２日、２．５日、３日、３．５日、４日、４．５日、あるいは約５日間実施される。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の形態ＩＩＩを、約８０°Ｃの温度で、オーブン内で、４０−７２時間の期間、例えば、約２日間乾燥させ、果として生じる生成物は式Ｉの化合物の多形形態Ｖである。
いくつかの実施形態において、多形形態Ｖの化学的純度は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．６％、あるいは９９．９％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態Ｖの化学的純度は、約９０％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態Ｖの化学的純度は、約９５％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態Ｖの化学的純度は、約９９％を超える。多形形態Ｖの化学的純度は、任意の利用可能な分析技術、例えば、ＨＰＬＣ解析によって測定され得る。
様々な実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態Ｖは乾燥している。様々な実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態Ｖは非溶媒和である。様々な実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態Ｖは非水和である。様々な実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態Ｖは非吸湿性である。
様々な実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態Ｖは、ＤＳＣトレースにおける、約１４９−１６９°Ｃでの、例えば、約１４９−１６７°Ｃ、１４９−１６５°Ｃ、１４９−１６３°Ｃ、１４９−１６１°Ｃ、１４９−１５９°Ｃ、１４９−１５７°Ｃ、１４９−１５５°Ｃ、１４９−１５３°Ｃ、１４９−１５１°Ｃ、１５１−１６９°Ｃ、１５１−１６７°Ｃ、１５１−１６５°Ｃ、１５１−１６３°Ｃ、１５１−１６１°Ｃ、１５１−１５９°Ｃ、１５１−１５７°Ｃ、１５１−１５５°Ｃ、１５１−１５３°Ｃ、１５２−１６２°Ｃ、１５３−１６９°Ｃ、１５３−１６７°Ｃ、１５３−１６５°Ｃ、１５３−１６３°Ｃ、１５３−１６１°Ｃ、１５３−１５９°Ｃ、１５３−１５７°Ｃ、１５３−１５５°Ｃ、１５５−１６９°Ｃ、１５５−１６７°Ｃ、１５５−１６５°Ｃ、１５５−１６３°Ｃ、１５５−１６１°Ｃ、１５５−１５９°Ｃ、１５５−１５７°Ｃ、１５７−１６９°Ｃ、１５７−１６７°Ｃ、１５７−１６５°Ｃ、１５７−１６３°Ｃ、１５７−１６１°Ｃ、１５７−１５９°Ｃ、１５９−１６９°Ｃ、１５９−１６７°Ｃ、１５９−１６５°Ｃ、１５９−１６３°Ｃ、１５９−１６１°Ｃ、１６１−１６９°Ｃ、１６１−１６７°Ｃ、１６１−１６５°Ｃ、１６１−１６３°Ｃ、１６３−１６９°Ｃ、１６３−１６７°Ｃ、１６３−１６５°Ｃ、１６５−１６９°Ｃ、１６５−１６７°Ｃ、あるいは１６７−１６９°Ｃでの吸熱によって特徴付けられる。様々な実施形態において、多形形態ＶのＤＳＣサーモグラムは、ＤＳＣトレースにおける、約１８０−２００°Ｃでの、例えば、約１８０−１９８°Ｃ、１８０−１９６°Ｃ、１８０−１９４°Ｃ、１８０−１９２°Ｃ、１８０−１９０°Ｃ、１８０−１８８°Ｃ、１８０−１８６°Ｃ、１８０−１８４°Ｃ、１８０−１８２°Ｃ、１８２−２００°Ｃ、１８２−１９８°Ｃ、１８２−１９６°Ｃ、１８２−１９４°Ｃ、１８２−１９２°Ｃ、１８２−１９０°Ｃ、１８２−１８８°Ｃ、１８２−１８６°Ｃ、１８２−１８４°Ｃ、１８３−１９３°Ｃ、１８４−２００°Ｃ、１８４−１９８°Ｃ、１８４−１９６°Ｃ、１８４−１９４°Ｃ、１８４−１９２°Ｃ、１８４−１９０°Ｃ、１８４−１８８°Ｃ、１８４−１８６°Ｃ、１８６−２００°Ｃ、１８６−１９８°Ｃ、１８６−１９６°Ｃ、１８６−１９４°Ｃ、１８６−１９２°Ｃ、１８６−１９０°Ｃ、１８６−１８８°Ｃ、１８８−２００°Ｃ、１８８−１９８°Ｃ、１８８−１９６°Ｃ、１８８−１９４°Ｃ、１８８−１９２°Ｃ、１８８−１９０°Ｃ、１９０−２００°Ｃ、１９０−１９８°Ｃ、１９０−１９６°Ｃ、１９０−１９４°Ｃ、１９０−１９２°Ｃ、１９２−２００°Ｃ、１９２−１９８°Ｃ、１９２−１９６°Ｃ、１９２−１９４°Ｃ、１９４−２００°Ｃ、１９４−１９８°Ｃ、１９４−１９６°Ｃ、１９６−２００°Ｃ、１９６−１９８°Ｃ、あるいは１９８−２００°Ｃでの吸熱をさらに含む。
いくつかの実施形態において、多形形態ＶのＤＳＣサーモグラムは、約１５１−１７１°Ｃでの、例えば、約１５１−１６９°Ｃ、１５１−１６７°Ｃ、１５１−１６５°Ｃ、１５１−１６３°Ｃ、１５１−１６１°Ｃ、１５１−１５９°Ｃ、１５１−１５７°Ｃ、１５１−１５５°Ｃ、１５１−１５３°Ｃ、１５３−１７１°Ｃ、１５３−１６９°Ｃ、１５３−１６７°Ｃ、１５３−１６５°Ｃ、１５３−１６３°Ｃ、１５３−１６１°Ｃ、１５３−１５９°Ｃ、１５３−１５７°Ｃ、１５３−１５５°Ｃ、１５５−１７１°Ｃ、１５５−１６９°Ｃ、１５５−１６７°Ｃ、１５５−１６５°Ｃ、１５５−１６３°Ｃ、１５５−１６１°Ｃ、１５５−１５９°Ｃ、１５５−１５７°Ｃ、１５７−１７１°Ｃ、１５７−１６９°Ｃ、１５７−１６７°Ｃ、１５７−１６５°Ｃ、１５７−１６３°Ｃ、１５７−１６１°Ｃ、１５７−１５９°Ｃ、１５９−１７１°Ｃ、１５９−１６９°Ｃ、１５９−１６７°Ｃ、１５９−１６５°Ｃ、１５９−１６３°Ｃ、１５９−１６１°Ｃ、１６１−１７１°Ｃ、１６１−１６９°Ｃ、１６１−１６７°Ｃ、１６１−１６５°Ｃ、１６１−１６３°Ｃ、１６３−１７１°Ｃ、１６３−１６９°Ｃ、１６３−１６７°Ｃ、１６３−１６５°Ｃ、１６５−１７１°Ｃ、１６５−１６９°Ｃ、１６５−１６７°Ｃ、１６７−１７１°Ｃ、１６７−１６９°Ｃ、あるいは１６９−１７１°Ｃでの発熱をさらに含む。
式Ｉの化合物の多形形態ＶＩ
図１３は、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩのＸＲＰＤを示す。
図１４は、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩの例示的なＤＳＣサーモグラムを示す。
様々な実施形態において、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態ＶＩであり、および単離する工程は、単一溶媒系からの粗反応生成物の再結晶化を含む。様々な実施形態において、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態ＶＩであり、単離する工程は、二元、三元、あるいはそれより大きな溶媒系からの粗製生成物の再結晶化を含み、ここで、二元、三元、あるいはそれより大きな溶媒系は、複数溶媒系として集合的に理解される。様々な実施形態において、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態ＶＩであり、単離する工程は、単一溶媒系または複数溶媒系からの結晶化を含み、ここで、上記結晶化は、周囲温度より高い温度で、単一または複数溶媒系において式Ｉの化合物を溶解することを含む。いくつかの例において、単一溶媒系または複数溶媒系における式Ｉの化合物の溶解は、約４０−９０°Ｃ、５０−９０°Ｃ、６０−９０°Ｃ、７０−９０°Ｃ、８０−９０°Ｃ、４０−８０°Ｃ、５０−８０°Ｃ、６０−８０°Ｃ、７０−８０°Ｃ、４０−７０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、６０−７０°Ｃ、４０−６０°Ｃ、５０−６０°Ｃ、あるいは４０−５０°Ｃの温度で実施される。いくつかの例において、単一溶媒系または複数溶媒系における式Ｉの化合物の溶解は、約７５−８５°Ｃの温度で実施される。いくつかの例において、再結晶化溶媒は、有機アルコール、例えば、イソプロパノールであり、式Ｉの化合物の溶解は、約７５−８５°Ｃの温度で実施される。様々な実施形態において、再結晶化方法は、式Ｉの溶媒への第２の溶媒の添加をさらに含む。いくつかの実施形態において、第２の溶媒は、有機アルカン、例えば、ヘプタンおよびｎ−ヘプタンである。いくつかの実施形態において、第２の溶剤はｎ−ヘプタンであり、それは、７５−８５°Ｃの温度でイソプロパノール中の式Ｉの溶液に滴下で加えられる。
様々な実施形態において、結晶化プロセスは、結果として生じる混合物を、約３５−７５°Ｃの温度、例えば、約３５−７０°Ｃ、４０−７０°Ｃ、４５−７０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、５５−７０°Ｃ、６０−７０°Ｃ、６５−７０°Ｃ、３５−６５°Ｃ、４０−６５°Ｃ、４５−６５°Ｃ、５０−６５°Ｃ、５５−６５°Ｃ、６０−６５°Ｃ、３５−６０°Ｃ、４０−６０°Ｃ、４５−６０°Ｃ、５０−６０°Ｃ、５５−６０°Ｃ、３５−５５°Ｃ、４０−５５°Ｃ、４５−５５°Ｃ、５０−５５°Ｃ、３５−５０°Ｃ、４０−５０°Ｃ、４５−５０°Ｃ、３５−４５°Ｃ、４０−４５°Ｃ、あるいは３５−４０°Ｃの温度に冷却することをさらに含む。様々な実施形態において、上記混合物は、この温度で、約１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２６時間、２８時間、３０時間、あるいは３２時間維持される。
様々な実施形態において、結晶化は、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液を、例えば、約４０−１００°Ｃ、４０−９０°Ｃ、４０−８０°Ｃ、４０−７０°Ｃ、４０−６０°Ｃ、４０−５０°Ｃ、５０−１００°Ｃ、５０−９０°Ｃ、５０−８０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、５０−６０°Ｃ、６０−１００°Ｃ、６０−９０°Ｃ、６０−８０°Ｃ、６０−７０°Ｃ、７０−１００°Ｃ、７０−９０°Ｃ、７０−８０°Ｃ、８０−１００°Ｃ、あるいは８０−９０°Ｃの温度に積極的に加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、約７５−８５°Ｃの温度に加熱される。様々な実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、加熱された温度（周囲より上）で、一定期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間またはそれ以上さらに維持される。いくつかの実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、加熱温度で約３０分間維持される。
様々な実施形態において、結晶化は、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液を、例えば、約４０−７０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、６０−７０°Ｃ、５０−７０°Ｃ、５０−６０°Ｃ、あるいは６０−７０°Ｃの温度に積極的に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、結晶化は、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液を、約４５−５５°Ｃの温度に積極的に冷却することを含む。様々な実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、一定期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間またはそれ以上の期間にわたって、この低温で維持される。いくつかの例において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、この低温で約３０分間維持される。
様々な実施形態において、積極的な加熱および／または積極的な冷却の後に得られた式Ｉの化合物の溶液は、約０−４０°Ｃ、０−３０°Ｃ、０−２０°Ｃ、０−１０°Ｃ、１０−４０°Ｃ、１０−３０°Ｃ、１０−２０°Ｃ、２０−４０°Ｃ、２０−３０°Ｃ、２０−１０°Ｃ、あるいは３０°Ｃ−４０°Ｃの温度にさらに冷却される。いくつかの実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、約２０−３０°Ｃの温度に冷却される。様々な実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、一定期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間またはそれ以上の期間にわたって、この低温で維持される。いくつかの実施形態において、式Ｉの溶解した化合物を含有する溶液は、約２０−３０°Ｃの温度に冷却され、この温度で約３時間維持される。
様々な実施形態において、結晶化は、式Ｉの化合物の得られた結晶を含有する溶液を濾過することをさらに含む。いくつかの実施形態において、結晶化は、得られた結晶を、溶媒によって、例えば、再結晶化溶媒（イソプロパノール／ｎ−ヘプタン）によって１回以上洗浄することを随意に含む。いくつかの実施形態において、結晶化は、得られた結晶を、例えば、約５０−１００°Ｃ、例えば、約７５−８０°Ｃの温度で、真空下で、乾燥させることを随意に含む。様々な実施形態において、乾燥は、約３０分〜２日の期間にわたって、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、あるいは約２４時間実施される。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは非微粉化されない。いくつかの実施形態において、非微粉化多形形態ＶＩの大半の粒子、例えば、多形形態ＶＩ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％を超える粒子は、直径約５μｍ、直径約１０μｍ、直径約１５μｍ、直径約２０μｍ、直径２５μｍ、直径約３０μｍ、直径約３５μｍ、直径約４０μｍ、直径約４５μｍ、直径約５０μｍ、直径約５５μｍ、直径約６０μｍ、直径約６５μｍ、直径約７０μｍ、直径約７５μｍ、直径約８０μｍ、直径約８５μｍ、直径約９５μｍ、直径約１００μｍ、直径約１１０μｍ、直径約１２０μｍ、直径約約１３０μｍ、直径約１４０μｍ、直径約１５０μｍ、直径約１６０μｍ、直径約１７０μｍ、直径約１８０μｍ、直径約１９０μｍ、直径約２００μｍ、直径約２１０μｍ、直径約２２０μｍ、直径約２３０μｍ、直径約２４０μｍ、直径約２５０μｍ、直径約２６０μｍ、直径約２７０μｍ、直径約２８０μｍ、直径約２９０μｍ、あるいは直径約３００μｍより小さい。いくつかの例では、非微粉化形態ＶＩの６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％の粒子は、約１００μｍ未満の直径を有する。
いくつかの実施形態において、上記形態ＶＩは微粉化される。いくつかの実施形態において、微粉化多形形態ＶＩの大半の粒子、例えば、多形形態ＶＩ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％を超える粒子は、直径約５μｍ、直径約１０μｍ、直径約１５μｍ、直径約２０μｍ、直径２５μｍ、直径約３０μｍ、直径約３５μｍ、直径約４０μｍ、直径約４５μｍ、直径約５０μｍ、直径約５５μｍ、直径約６０μｍ、直径約６５μｍ、直径約７０μｍ、直径約７５μｍ、直径約８０μｍ、直径約８５μｍ、直径約９５μｍ、直径約１００μｍ、直径約１１０μｍ、直径約１２０μｍ、直径約約１３０μｍ、直径約１４０μｍ、直径約１５０μｍ、直径約１６０μｍ、直径約１７０μｍ、直径約１８０μｍ、直径約１９０μｍ、直径約２００μｍ、直径約２１０μｍ、直径約２２０μｍ、直径約２３０μｍ、直径約２４０μｍ、直径約２５０μｍ、直径約２６０μｍ、直径約２７０μｍ、直径約２８０μｍ、直径約２９０μｍ、あるいは直径約３００μｍより小さい。いくつかの例では、微粉化形態ＶＩ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％の粒子は、約５μｍ未満の直径を有する。いくつかの例では、微粉化形態ＶＩ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％の粒子は、約１０μｍ未満の直径を有する。いくつかの例では、微粉化形態ＶＩ中の６０％、７０％、８０％、９０％、あるいは９５％の粒子は、約２０μｍ未満の直径を有する。
いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩの化学的純度は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、あるいは９９％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩの化学的純度は、約９０％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩの化学的純度は、約９５％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩの化学的純度は、約９９％を超える。多形形態ＶＩの化学的純度は、任意の利用可能な分析技術、例えば、ＨＰＬＣ解析によって測定され得る。
様々な実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは乾燥している。様々な実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは非溶媒和である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは溶媒和される。
様々な実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは、ＤＳＣトレースにおける、約１２０−１４７°Ｃでの、例えば、約１２０−１４５°Ｃ、１２０−１４３°Ｃ、１２０−１４１°Ｃ、１２０−１４０°Ｃ、１２０−１３９°Ｃ、１２０−１３５°Ｃ、１２０−１３３°Ｃ、１２０−１３１°Ｃ、１２０−１２９°Ｃ、１２７−１４５°Ｃ、１２７−１４３°Ｃ、１２７−１４１°Ｃ、１２７−１３９°Ｃ、１２７−１３５°Ｃ、１２７−１３３°Ｃ、１２７−１３１°Ｃ、１２７−１２９°Ｃ、１２９−１４７°Ｃ、１２９−１４５°Ｃ、１２９−１４３°Ｃ、１２９−１４１°Ｃ、１２９−１３９°Ｃ、１２９−１３５°Ｃ、１２９−１３３°Ｃ、１２９−１３１°Ｃ、１３１−１４７°Ｃ、１３１−１４５°Ｃ、１３１−１４３°Ｃ、１３１−１４１°Ｃ、１３１−１３９°Ｃ、１３１−１３５°Ｃ、１３１−１３３°Ｃ、１３３−１４７°Ｃ、１３３−１４５°Ｃ、１３３−１４３°Ｃ、１３３−１４１°Ｃ、１３３−１３９°Ｃ、１３３−１３５°Ｃ、１３５−１４７°Ｃ、１３５−１４５°Ｃ、１３５−１４３°Ｃ、１３５−１４１°Ｃ、１３５−１３９°Ｃ、１３５−１３７°Ｃ、１３７−１４７°Ｃ、１３７−１４５°Ｃ、１３７−１４３°Ｃ、１３７−１４１°Ｃ、１３７−１３９°Ｃ、１３９−１４７°Ｃ、１３９−１４５°Ｃ、１３９−１４３°Ｃ、１３９−１４１°Ｃ、１４１−１４７°Ｃ、１４１−１４５°Ｃ、１４１−１４３°Ｃ、１４３−１４７°Ｃ、１４３−１４５°Ｃ、あるいは１４５−１４７°Ｃでの吸熱によって特徴付けられる。様々な実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは、ＤＳＣトレースにおける、約１７９−１９９°Ｃでの、例えば、約１７９−１９７°Ｃ、１７９−１９５°Ｃ、１７９−１９３°Ｃ、１７９−１９１°Ｃ、１７９−１８９°Ｃ、１７９−１８７°Ｃ、１７９−１８５°Ｃ、１７９−１８３°Ｃ、１７９°Ｃ−１８１°Ｃ、１８１−１９７°Ｃ、１８１−１９５°Ｃ、１８１−１９３°Ｃ、１８１−１９１°Ｃ、１８１−１８９°Ｃ、１８１−１８７°Ｃ、１８１−１８５°Ｃ、１８１−１８３°Ｃ、１８３−１９７°Ｃ、１８３−１９５°Ｃ、１８３−１９３°Ｃ、１８３−１９１°Ｃ、１８３−１８９°Ｃ、１８３−１８７°Ｃ、１８３−１８５°Ｃ、１８５−１９７°Ｃ、１８５−１９５°Ｃ、１８５−１９３°Ｃ、１８５−１９１°Ｃ、１８５−１８９°Ｃ、１８５−１８７°Ｃ、１８７−１９７°Ｃ、１８７−１９５°Ｃ、１８７−１９３°Ｃ、１８７−１９１°Ｃ、１８７−１８９°Ｃ、１８９−１９７°Ｃ、１８９−１９５°Ｃ、１８９−１９３°Ｃ、１８９−１９１°Ｃ、１９１−１９７°Ｃ、１９１−１９５°Ｃ、１９１−１９３°Ｃ、１９３−１９７°Ｃ、°Ｃ、１９３−１９５°Ｃ、あるいは１９５−１９７°Ｃでの吸熱によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩの融点は、約１８５−１９１°Ｃ、例えば、約１８５°Ｃ、１８６°Ｃ、１８７°Ｃ、１８８°Ｃ、１８９°Ｃ、１９０°Ｃ、１９１°Ｃである。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩの融点は、約１８８°Ｃである。
様々な実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは室温で安定している。いくつかの例において、多形形態ＶＩは、著しい化学分解あるいは結晶形態の変化なしに、室温で長期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態ＶＩは、室温で、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態ＶＩは、室温で、最大約１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態ＶＩは、室温で、１０−１４日、１０−１８日、１０−２２日、１０−２６日、１０−３０日、１０−４０日、１０−５０日、１０−６０日、１０−９０日、１０−１２０日、１４−１８日、１４−２２日、１４−２６日、１４−３０日、１４−４０日、１４−５０日、１４−６０日、１４−９０日、１４−１２０日、１８−２２日、１８−２６日、１８−３０日、１８−４０日、１８−５０日、１８−６０日、１８−９０日、１８−１２０日、２２−２６日、２２−３０日、２２−４０日、２２−５０日、２２−６０日、２２−９０日、２２−１２０日、２６−３０日、２６−４０日、２６−５０日、２６−６０日、２６−９０日、２６−１２０日、３０−４０日、３０−５０日、３０−６０日、３０−９０日、３０−１２０日、４０−５０日、４０−６０日、４０−９０日、４０−１２０日、５０−６０日、５０−９０日、５０−１２０日、６０−９０日、６０−１２０日、あるいは９０−１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態ＶＩは、室温で、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。
様々な実施形態において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは、室温より高い温度および／または高いＲＨで安定している。いくつかの例において、多形形態ＶＩは、著しい化学分解あるいは結晶形態の変化なしに、約４０°Ｃで、約７５％のＲＨで、長期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態ＶＩは、約４０°Ｃおよび約７５％のＲＨで、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態ＶＩは、約４０°Ｃおよび約７５％のＲＨで、最大約１２０日の期間保存することができる、いくつかの例では、多形形態ＶＩは、４０°Ｃおよび約７５％のＲＨで、１０−１４日、１０−１８日、１０−２２日、１０−２６日、１０−３０日、１０−４０日、１０−５０日、１０−６０日、１０−９０日、１０−１２０日、１４−１８日、１４−２２日、１４−２６日、１４−３０日、１４−４０日、１４−５０日、１４−６０日、１４−９０日、１４−１２０日、１８−２２日、１８−２６日、１８−３０日、１８−４０日、１８−５０日、１８−６０日、１８−９０日、１８−１２０日、２２−２６日、２２−３０日、２２−４０日、２２−５０日、２２−６０日、２２−９０日、２２−１２０日、２６−３０日、２６−４０日、２６−５０日、２６−６０日、２６−９０日、２６−１２０日、３０−４０日、３０−５０日、３０−６０日、３０−９０日、３０−１２０日、４０−５０日、４０−６０日、４０−９０日、４０−１２０日、５０−６０日、５０−９０日、５０−１２０日、６０−９０日、６０−１２０日、あるいは９０−１２０日の期間保存することができる。いくつかの例では、多形形態ＶＩは、４０°Ｃで、約７５％のＲＨで、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。
いくつかの例において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは、著しい化学分解あるいは結晶形態の変化なしに、６０°Ｃで、長期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態ＶＩは、６０°Ｃで、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態ＶＩは、６０°Ｃで、最大約１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態ＶＩは、６０°Ｃで、１０−１４日、１０−１８日、１０−２２日、１０−２６日、１０−３０日、１０−４０日、１０−５０日、１０−６０日、１０−９０日、１０−１２０日、１４−１８日、１４−２２日、１４−２６日、１４−３０日、１４−４０日、１４−５０日、１４−６０日、１４−９０日、１４−１２０日、１８−２２日、１８−２６日、１８−３０日、１８−４０日、１８−５０日、１８−６０日、１８−９０日、１８−１２０日、２２−２６日、２２−３０日、２２−４０日、２２−５０日、２２−６０日、２２−９０日、２２−１２０日、２６−３０日、２６−４０日、２６−５０日、２６−６０日、２６−９０日、２６−１２０日、３０−４０日、３０−５０日、３０−６０日、３０−９０日、３０−１２０日、４０−５０日、４０−６０日、４０−９０日、４０−１２０日、５０−６０日、５０−９０日、５０−１２０日、６０−９０日、６０−１２０日、あるいは９０−１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、多形形態ＶＩは、６０°Ｃで、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。
いくつかの例において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは、著しい化学分解あるいは結晶形態の変化なしに、１００°Ｃで、長期間保存することができる。いくつかの例において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは、１００°Ｃで、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは、１００°Ｃで、最大約１２０日の期間保存することができる。いくつかの例では、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは、１００°Ｃで、１０−１４日、１０−１８日、１０−２２日、１０−２６日、１０−３０日、１０−４０日、１０−５０日、１０−６０日、１０−９０日、１０−１２０日、１４−１８日、１４−２２日、１４−２６日、１４−３０日、１４−４０日、１４−５０日、１４−６０日、１４−９０日、１４−１２０日、１８−２２日、１８−２６日、１８−３０日、１８−４０日、１８−５０日、１８−６０日、１８−９０日、１８−１２０日、２２−２６日、２２−３０日、２２−４０日、２２−５０日、２２−６０日、２２−９０日、２２−１２０日、２６−３０日、２６−４０日、２６−５０日、２６−６０日、２６−９０日、２６−１２０日、３０−４０日、３０−５０日、３０−６０日、３０−９０日、３０−１２０日、４０−５０日、４０−６０日、４０−９０日、４０−１２０日、５０−６０日、５０−９０日、５０−１２０日、６０−９０日、６０−１２０日、あるいは９０−１２０日の期間保存することができる。いくつかの例において、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩは、１００°Ｃで、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、あるいは１２０日の期間保存することができる。
式Ｉの化合物の多形形態ＶＩＩＩ
一実施形態では、所望の多形体は式Ｉの化合物の形態ＶＩＩＩであり、単離する工程は、式Ｉの化合物の多形形態ＶＩを乾燥させることを含む。いくつかの実施形態において、乾燥は、周囲温度より高い温度で、オーブン内で実施される。いくつかの実施形態において、乾燥は、約１００°Ｃ、約９５°Ｃ、約９０°Ｃ、約８５°Ｃ、約８０°Ｃ、約７５°Ｃ、約７０°Ｃ、約６５°Ｃ、約６０°Ｃ、約５５°Ｃ、約５０°Ｃ、約４５°Ｃ、あるいは約４０°Ｃの温度で実施される。様々な実施形態において、乾燥は、約１時間〜約５日の期間、例えば、約１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１．５日、２日、２．５日、３日、３．５日、４日、４．５日、あるいは約５日間実施される。
いくつかの実施形態において、形態ＶＩを、約８０°Ｃの温度で、オーブン内で、約２日の期間にわたって乾燥させ、結果として生じる生成物は多形形態ＶＩＩＩである。
いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩＩＩの化学的純度は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、あるいは９９％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩＩＩの化学的純度は、約９０％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩＩＩの化学的純度は、約９５％を超える。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩＩＩの化学的純度は、約９９％を超える。多形形態ＶＩＩＩの化学的純度は、任意の利用可能な分析技術、例えば、ＨＰＬＣ解析によって測定され得る。
様々な実施形態において、多形形態ＶＩＩＩは乾燥している。様々な実施形態において、多形形態ＶＩＩＩは非溶媒和である。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩＩＩは溶媒和される。
様々な実施形態において、多形形態ＶＩＩＩは、約１７９−１９９°Ｃでの、例えば、約１７９−１９７°Ｃ、１７９−１９５°Ｃ、１７９−１９３°Ｃ、１７９−１９１°Ｃ、１７９−１８９°Ｃ、１７９−１８７°Ｃ、１７９−１８５°Ｃ、１７９−１８３°Ｃ、１７９−１８１°Ｃ、１８１−１９９°Ｃ、１８１−１９７°Ｃ、１８１−１９５°Ｃ、１８１−１９３°Ｃ、１８１−１９１°Ｃ、１８１−１８９°Ｃ、１８１−１８７°Ｃ、１８１−１８５°Ｃ、１８１−１８３°Ｃ、１８２−１９２°Ｃ、１８３−１９９°Ｃ、１８３−１９７°Ｃ、１８３−１９５°Ｃ、１８３−１９３°Ｃ、１８３−１９１°Ｃ、１８３−１８９°Ｃ、１８３−１８７°Ｃ、１８３−１８５°Ｃ、１８５−１９９°Ｃ、１８５−１９７°Ｃ、１８５−１９５°Ｃ、１８５−１９３°Ｃ、１８５−１９１°Ｃ、１８５−１８９°Ｃ、１８５−１８７°Ｃ、１８７−１９９°Ｃ、１８７−１９７°Ｃ、１８７−１９５°Ｃ、１８７−１９３°Ｃ、１８７−１９１°Ｃ、１８７−１８９°Ｃ、１８９−１９９°Ｃ、１８９−１９７°Ｃ、１８９−１９５°Ｃ、１８９−１９３°Ｃ、１８９−１９１°Ｃ、１９１−１９９°Ｃ、１９１−１９７°Ｃ、１９１−１９５°Ｃ、１９１−１９３°Ｃ、１９３−１９９°Ｃ、１９３−１９７°Ｃ、１９３−１９５°Ｃ、１９５−１９９°Ｃ、１９５−１９７°Ｃ、あるいは１９５−１９９°Ｃでの吸熱によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、多形形態ＶＩＩＩは、約１８７°Ｃでの吸熱によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約１１４°Ｃでの吸熱をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約１１０−１３５°Ｃでの、例えば、約１１０−１３３、１１０−１２３、１１０−１２１、１１０−１１９、１１０−１１７、１１０−１１５、１１０−１１３、１１３−１３５、１１３−１３３、１１３−１３１、１１３−１２９、１１３−１２７、１１２−１２５、１１３−１２３、１１３−１２１、１１３−１１９、１１３−１１７、１１３−１１５、１１５−１３５、１１５−１３３、１１５−１３１、１１５−１２９、１１５−１２７、１１５−１２５、１１５−１２３、１１５−１２１、１１５−１１９、１１５−１１７、１１７−１３５、１１７−１３３、１１７−１３１、１１７−１２９、１１７−１２７、１１７−１２５、１１７−１３５、１１７−１３１、１１７−１２９、１１７−１２７、１１７−１２５、１１７−１２３、１１７−１２１、１１７−１１９、１１９−１３５、１１９−１３３、１１９−１３１、１１９−１２９、１１９−１２７、１１９−１２５、１１９−１２３、１１９−１２１、１２１−１３５、１２１−１３３、１２１−１３１、１２１−１２９、１２１−１２７、１２１−１２５、１２１−１２３、１２３−１３５、１２３−１３３、１２３−１３１、１２３−１２９、１２３−１２７、１２３−１２５、１２５−１３５、１２５−１３３、１２５−１３１、１２５−１２９、１２５−１２７、１２７−１３５、１２７−１３３、１２７−１３１、１２７−１２９、１２９−１３５、１２９−１３３、１２９−１３１、１３１−１３５、１３１−１３３、あるいは１３３−１３５°Ｃでの吸熱をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約１１４°Ｃでの吸熱をさらに含む。
ＩＩＩ．処置方法
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の様々な多形体は、限定されないが、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３ａｌｐｈａ、Ｇｓｋ３ｂｅｔａ、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０、ならびにそれらの任意の変異バージョンを含む、キナーゼに結合する。例えば、式Ｉの化合物の多形体は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＫＤＲ、ＡＬＫ、ＡＲＫ５、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＦＭＳ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＦＡＫ、およびＳＮＡＲＫからなる群から選択されるキナーゼに結合する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形体は、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４７−Ｅ７４９／Ａ７５０Ｐ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４７−Ｓ７５２／Ｐ７５３Ｓ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４７−Ｔ７５１／Ｓｉｎｓ／Ａ７５０Ｐ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｓ７５２−Ｉ７５９、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭなどのＥＧＦＲ突然変異体からなる群から選択されるキナーゼに結合する。例えば、式Ｉの化合物の多形体は、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０ＭあるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体であるキナーゼに結合する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形体は、限定されないが、インビトロのアッセイで測定されるような５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、または１μＭ未満であるＫｄを有する、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３ａｌｐｈａ、Ｇｓｋ３ｂｅｔａ、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０、ならびにそれらの任意の変異バージョンを含む、キナーゼに結合する。例えば、式Ｉの化合物の多形体は、インビトロのアッセイで測定されるような５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、あるいは１μＭ未満であるＫｄを有する、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、あるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ４、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｂｔｋ、Ｍｅｔ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、Ｐｙｋ２、ＫＤＲ、Ｓｒｃ、およびＲｅｔ、ならびにそれらの任意の変異バージョンからなる群から選択されるキナーゼに結合する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形体は、インビトロのアッセイで測定されるような５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、あるいは１μＭ未満であるＫｄを有する、Ｂｔｋ、ＫＤＲ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、あるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体からなる群から選択されるキナーゼに結合する。例えば、式Ｉの化合物の多形体は、インビトロのアッセイで測定されるような５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、あるいは１μＭ未満であるＫｄを有する、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体であるキナーゼに結合する。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形体は、限定されないが、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３ａｌｐｈａ、Ｇｓｋ３ｂｅｔａ、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣシータ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０、ならびにそれらの任意の変異バージョンを含む、キナーゼを阻害する。例えば、式Ｉの化合物の多形体は、ＥＧＦＲ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｍｅｔ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、Ｐｙｋ２、ＫＤＲ、ＳｒｃおよびＲｅｔ、ならびにそれらの任意の変異バージョンからなる群から選択されるキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形体は、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、あるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体からなる群から選択されるキナーゼを阻害する。例えば、式Ｉの化合物の多形体は、ＥＧＦＲあるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体であるキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形体は、限定されないが、インビトロのキナーゼアッセイで確認されるような１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ以下のインビトロのアッセイ中のＩＣ５０を有する、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３ａｌｐｈａ、Ｇｓｋ３ｂｅｔａ、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０、ならびにそれらの任意の変異バージョンを含む、キナーゼを阻害する。例えば、式Ｉの化合物の多形体は、インビトロのキナーゼアッセイで確認されるような１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ以下のインビトロのアッセイ中のＩＣ５０を有する、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＫＤＲ、ＡＬＫ、ＡＲＫ５、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＭＳ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＦＡＫ、およびＳＮＡＲＫ、ＳｒｃおよびＲｅｔ、ならびにそれらの任意の変異バージョンからなる群から選択されるキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形体は、インビトロのキナーゼアッセイで確認されるような１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ以下のインビトロのアッセイ中のＩＣ５０を有する、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、ＥＧＦＲ Ｔ７９０ＭあるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体からなる群から選択されるキナーゼを阻害する。例えば、式Ｉの化合物の多形体は、インビトロのキナーゼアッセイで確認される、１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ以下のインビトロのアッセイ中のＩＣ５０を有する、ＥＧＦＲあるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体であるキナーゼを阻害する。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形体は、インビトロのキナーゼアッセイで確認されるような１μＭ、５００ｎＭ ２００ｎＭ １００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ以下のインビトロのアッセイ中のＩＣ５０を有する、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０ＭあるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される１つ以上のキナーゼの活性を阻害する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の多形体は、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３ａｌｐｈａ、Ｇｓｋ３ｂｅｔａ、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣシータ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０、ならびにそれらの任意の変異バージョンからなる群から選択される１つ以上のキナーゼの活性を選択的に阻害する。例えば、式Ｉの化合物の多形体は、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０あるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＫＤＲ、ＡＬＫ、ＡＲＫ５、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＭＳ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＦＡＫおよびＳＮＡＲＫ、ＳｒｃならびにＲｅｔからなる群から選択される１つ以上のキナーゼの活性を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形体は、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０あるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体からなる群から選択される１つ以上のキナーゼの活性を選択的に阻害する。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形体は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ１（ＰＫＢα）、ＡＵＲＫＢ（オーロラＢ）、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＣＳＦ１Ｒ（ＦＭＳ）、ＣＳＮＫ１Ｇ２（ＣＫ１γ２）、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）、ＦＹＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＢＫＢ（ＩＫＫβ）、ＩＮＳＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ Ａ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ４Ｋ５（ＫＨＳ１）、ＭＡＰＫ１（ＥＲＫ２）、ＭＡＰＫ１４（ｐ３８α）、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＴ（ｃＭｅｔ）、ＰＤＧＦＲＢ（ＰＤＧＦＲβ）、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＩＫ３Ｒ１（ｐ１１０α／ｐ８５α）ＰＲＫＣＢ２（ＰＫＣβＩＩ）、ＰＴＫ２Ｂ（ＦＡＫ２）、ＰＴＫ６（Ｂｒｋ）、ＲＡＦ１（ｃＲＡＦ）Ｙ３４０Ｄ Ｙ３４１Ｄ、ＲＥＴ、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ（Ｓｒｍ）、およびＹＥＳ１からなる群から選択される１つ以上のキナーゼに対して、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、あるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体の活性を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の多形体は、ＩＣ５０を有する、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、あるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される１つ以上のキナーゼの活性を選択的に阻害し、上記ＩＣ５０は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ１（ＰＫＢα）、ＡＵＲＫＢ（オーロラＢ）、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＣＳＮＫ１Ｇ２（ＣＫ１γ２）、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）、ＦＹＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＢＫＢ（ＩＫＫβ）、ＩＮＳＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ Ａ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ４Ｋ５（ＫＨＳ１）、ＭＡＰＫ１（ＥＲＫ２）、ＭＡＰＫ１４（ｐ３８α）、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＴ（ｃＭｅｔ）、ＰＤＧＦＲＢ（ＰＤＧＦＲβ）、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＩＫ３Ｒ１（ｐ１１０α／ｐ８５α）ＰＲＫＣＢ２（ＰＫＣβＩＩ）、ＰＴＫ２Ｂ（ＦＡＫ２）、ＰＴＫ６（Ｂｒｋ）、ＲＡＦ１（ｃＲＡＦ）Ｙ３４０Ｄ Ｙ３４１Ｄ、ＲＥＴ、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ（Ｓｒｍ）、およびＹＥＳ１からなる群から選択されるキナーゼのＩＣ５０の１／２、１／３、１／４、１／５、１／７、１／１０、１／１５、１／２０、１／２５、１／３０、１／４０、１／５０、１／１００、１／１５０、１／２００、１／３００、１／４００、１／５００、１／１０００、１／２０００以下である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、細胞増殖を阻害することができる。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、腫瘍細胞あるいは腫瘍細胞株の増殖を阻害する。例えば、そのような細胞株は、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、あるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体であるキナーゼを発現する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、インビトロでの、あるいは異種移植片マウスモデルなどのインビボのモデルでの、Ａ５４９、Ａ４３１、ＨＣＣ８２７あるいはＨ１９７５細胞増殖を阻害する。いくつかの実施形態において、インビトロで培養されたＨＣＣ８２７あるいはＨ１９７５細胞増殖は、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体により、１００μＭ、７５μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１５μＭ、１０μＭ、５μＭ、３μＭ、２μＭ、１μＭ未満のＩＣ５０で阻害され得る。
ＩＶ．組成物および製剤
本開示は、本発明の１つ以上の多形体を含む、医薬組成物を含む組成物を提供する。
様々な実施形態において、形態Ｉなどの所望の多形体対組成物中の他のすべての多形体の比率は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１ｗ／ｗ、あるいはそれ以上である。
様々な実施形態において、所望の多形形態ＩＩ対他のすべての多形体の比率は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１ｗ／ｗ、あるいはそれ以上である。
様々な実施形態において、所望の多形形態ＩＩＩ対他のすべての多形体の比率は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１ｗ／ｗ、あるいはそれ以上である。
様々な実施形態において、所望の多形形態ＩＶ対他のすべての多形体の比率は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１ｗ／ｗ、あるいはそれ以上である。
様々な実施形態において、所望の多形形態Ｖ対他のすべての多形体の比率は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１ｗ／ｗ、あるいはそれ以上である。
様々な実施形態において、所望の多形形態ＶＩ対他のすべての多形体の比率は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１ｗ／ｗ、あるいはそれ以上である。
様々な実施形態において、所望の多形形態ＶＩＩ対他のすべての多形体の比率は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１ｗ／ｗ、あるいはそれ以上である。
様々な実施形態において、所望の多形形態ＶＩＩＩ対他のすべての多形体の比率は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１ｗ／ｗ、あるいはそれ以である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、医薬組成物へと製剤化される。特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物／多形体の処理を促進する、賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および、賦形剤は、本明細書に記載の医薬組成物を製剤するのに適したものとして使用される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
本明細書に提供されるものは、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体、および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、あるいは担体を含む医薬組成物である。ある実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上多形体は、併用療法のように、１つ以上の多形体が他の有効成分と混合される医薬組成物として投与される。本明細書に含まれるものは、以下の併用療法セクションで、および本開示全体で説明される、活性分子（ａｃｔｉｖｅｓ）の全ての組み合わせである。具体的な実施形態において、医薬組成物は、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体を有する。
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、および／または賦形剤などの他の化学成分を含む、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体の混合物を指す。特定の実施形態では、医薬組成物は、有機体への多形体の投与を容易にする。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される処置方法あるいは使用を実施する際に、治療上有効な量の式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、処置される疾患または疾病を有する哺乳動物に、医薬組成物として投与される。具体的な実施形態では、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態では、治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、ならびに他の要因に応じて変わる。本明細書に記載される式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、混合物の成分として単独で、あるいは１つ以上の治療剤と組み合わせて使用される。
一実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は水溶液中で製剤化される。特定の実施形態において、上記水溶液は、ほんの一例であるが、生理的に適合する緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、または、生理的食塩水から選択される。他の実施形態において、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、粘膜投与のために製剤化される。特定の実施形態において、経粘膜製剤は、通過すべきバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書に記載される１つ以上の多形体が他の非経口注入のために製剤化されるさらに他の実施形態では、適切な製剤は、水溶性または非水溶性の溶液を含む。特定の実施形態において、そのような溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載される多形体は、経口投与のために製剤化される。式Ｉの化合物の多形体は、多形体を、例えば、薬学的に許容可能な担体あるいは賦形剤と組み合わせることにより製剤化される。様々な実施形態において、本明細書に記載される多形体は、ほんの一例として、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む、経口剤形で製剤化される。
具体的な実施形態において、経口使用の医薬調製物は、１以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される１以上の多形体と混合することによって、結果として得られた混合物を随意に粉砕することによって、および、錠剤または糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ ｃｏｒｅｓ）を得るために、必要に応じて、適切な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理することによって、得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトーゼ、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む砂糖などの充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、セルロース調剤、または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）あるいはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。具体的な実施形態において、崩壊剤が随意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例ではあるが、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸あるいはそれらの塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを含む。
一実施形態では、糖衣錠コアおよび錠剤などの剤形は、１以上の適切なコーティングを備える。具体的な実施形態において、濃縮した糖液は、剤形をコーティングするために使用される。糖液は、ほんの一例ではあるが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または、二酸化チタン、ラッカー溶液、および、適切な有機溶媒、または、混合溶媒などのさらなる成分を任意に含む。染料および／または色素も、同定目的のため、コーティングに任意に加えられる。さらに、染料および／または色素は、随意に、活性化合物の投与量の異なる組み合わせを特徴付けるために利用される。
特定の実施形態において、治療上有効な量の本明細書に記載される少なくとも１つの多形体は、他の経口剤形へと製剤化される。経口剤形は、ゼラチン製の押し出しカプセル剤と、ゼラチン製の密封されたソフトカプセル剤、および、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤を含む。具体的な実施態様において、押し出しカプセル剤は、１以上の注入剤と混合された有効成分を含む。注入剤は、ほんの一例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、随意に安定剤を含む。他の実施形態では、ソフトカプセルは、適切な液体中に溶解または懸濁される１以上の活性化合物を含有している。適切な液体は、ほんの一例として、１以上の脂肪油、流動パラフィン、または、液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤が随意に加えられる。
他の実施形態において、治療上有効な量の本明細書に記載される少なくとも１つの多形体は、口腔投与または舌下投与のために製剤化される。口腔投与または舌下投与に適した製剤は、ほんの一例として、錠剤、ロゼンジ剤、または、ゲル剤を含む。さらに他の実施態様において、本明細書に記載される多形体は、ボーラス注入または持続注入に適した製剤を含む、非経口注入のために製剤化される。具体的な実施形態において、注入のための製剤は、単位剤形で（例えば、アンプルで）、あるいは複数回用量容器で提供される。保存剤が注入製剤に随意に加えられる。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の多形体の医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、溶液あるいはエマルジョンとしての注射剤に適した形態で製剤化される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、および／または、分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を随意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性な多形体の水溶液を含む。さらなる実施形態において、活性な多形体の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製される。本明細書に記載される医薬組成物に使用される適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、ほんの一例として、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。特定の具体的な実施形態では、水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有している。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために、多形体の溶解度を増大させる適切な安定剤または薬剤を含有している。代替的に、他の実施形態において、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態である。
さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、局所的に投与される。本明細書に記載される１以上の多形体は、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、あるいは軟膏といった様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、および、保存剤を任意に含む。
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、経皮投与のために製剤化される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ならびに、ポリマーまたは粘着剤中で溶解および／または分散される親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であってもよい。様々な実施形態において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、または、オンデマンド送達に合わせて構築される。さらなる実施形態において、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成される。ある実施形態では、経皮的パッチは、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体の制御された送達を提供する。具体的な実施形態では、吸収速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスあるいはゲル内に化合物を捕捉することによって遅らされる。代替的な実施形態では、吸収促進剤は、吸収を増加させるために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含む。例えば、一実施形態において、経皮装置は、裏当て部材（ｂａｃｋｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒ））と、担体を有する化合物を含むリザーバー、随意に、長時間にわたって、制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速用バリア、および、皮膚に装置を固定する手段とを備える、包帯の形態である。
他の実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、吸入による投与のために製剤化される。吸入による投与に適した様々な形態は、エアロゾル、ミスト、または粉末を含むが、これら限定されない。式Ｉの化合物の多形体の医薬組成物は、適切な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス）を使用して、加圧包装またはネブライザーからエアロゾルスプレー形態で都合よく送達さされる。特定の実施形態において、加圧されたエアロゾルの用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定される。ある実施形態において、吸入器または注入器で使用するための、ほんの一例として、ゼラチンなどからなるカプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合、およびラクトースまたはでん粉などの適切な粉末基剤を含んで製剤化される。
さらなる他の実施形態において、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーだけでなく、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、または保持用浣腸剤などの直腸用組成物で処方される。組成物の坐薬形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性多形体の処理を容易にする賦形剤および助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。あらゆる薬学的に許容可能な技術、担体、および賦形剤が、適したものとして使用される。式Ｉの化合物の１つ以上の多形体を含む医薬組成物は、従来の方法で、例えば、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、または圧迫プロセスによって製造される。
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含み、および本明細書に記載される式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体を活性成分として含む。有効成分は、遊離酸形態もしくは遊離塩基形態、または薬学的に許容可能な塩の形態である。本明細書に記載される化合物のすべての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態の他に、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態も包含する。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。さらに、医薬組成物は、他の薬剤または医薬品、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤などのアジュバント、溶液プロモーター、浸透圧を制御するための塩、緩衝液、および／または他の治療上有益な物質を随意に含む。
本明細書に記載される式Ｉの化合物の１つ以上の多形体を含む組成物の調製のための方法は、固形物、半固形物または液体を形成するために、１以上の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を用いて、上記多形体を調剤する工程を含む。固形組成物は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐薬を含むが、これらに限定されない。液体組成物は、本明細書に開示されるように、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルジョン、または化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固形組成物は、ゲル剤、懸濁剤、およびクリームを含むが、これらに限定されない。本明細書中に記載される医薬組成物の形態は、液体溶液または懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁するのに適した固形形態、またはエマルジョンを含む。これらの組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質も随意に含む。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体を含む医薬組成物は、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在する液体の形態を取る。一般的に、組成物が溶液または懸濁液として投与されると、薬剤の第一の部分は溶液中に存在し、薬剤の第二の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
ある実施形態では、有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として１以上のポリマーを含有している。有用なポリマーは、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、および、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書に記載される特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な医薬組成物はまた、随意に、式Ｉの化合物の多形体の溶解を助ける可溶化剤を含む。「可溶化剤」という用語は、一般的に、薬剤のミセル溶液または真性溶液をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、可溶化剤として、眼科的に許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルとして有用である。
さらに、有用な医薬組成物は、随意に、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびに、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、ｐＨ調節剤または緩衝剤をさらに含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要な量で含まれる。
さらに、有用な組成物はまた、随意に、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするのに必要とされる量の１以上の塩を含む。こうした塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオン、ならびに塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または重亜硫酸塩のアニオンを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
他の有用な医薬組成物は、微生物の活性を阻害する１以上の保存剤を随意に含む。適切な保存剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定した二酸化塩素；ならびに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
さらなる他の有用な医薬組成物は、物理的安定性を増幅するために、または他の目的のために、１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；ならびに、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。
さらなる他の有用な医薬組成物は、必要に応じて化学安定性を増幅させる１以上の抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤は、ほんの一例として、アスコルビン酸および二亜硫酸ナトリウムを含む。
ある実施形態では、水性懸濁液組成物は、単回投与の再密閉できない容器に包装される。代替的に、複数回投与の再密閉可能な容器が使用され、その場合、典型的に、組成物に保存剤が含まれる。
代替的な実施形態において、疎水性の医薬化合物のための他の送達系が利用される。リポソームおよびエマルジョンは、本明細書における有用な送達ビヒクルまたは担体の例である。ある実施形態において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。さらなる実施形態において、本明細書に記載される多形体は、治療薬剤を含む固形の疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書において有用である。いくつかの実施形態では、徐放性カプセルは、数週間〜最大１００日にわたって、多形体を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質の安定化のための追加の戦略が利用される。
ある実施形態では、本明細書に記載される製剤は、１以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の一般的な安定化剤を含む。そのような安定化剤の例としては、限定されないが、（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン；または（ｎ）これらの組み合わせが挙げられる。
Ｖ．投与経路
適切な投与経路としては、限定されないが、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与が挙げられる。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
ある実施形態において、本明細書に記載される多形体は、しばしばデポ製剤または持続放出製剤として、例えば、器官への直接的な多形体の注射を介して、全身的ではなく局所的な様式で投与される。特定の実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施形態において、薬は標的とする薬送達系において、例えば、臓器特異的抗体（ｏｒｇａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）でコーティングされたリポソームで送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載されるような多形体は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、あるいは、中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される多形体は、局所的に投与される。
ＶＩ．キット／製品
本明細書に記載される治療用途で使用するために、キットおよび製品も提供される。いくつかの実施形態では、そのようなキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受け入れるように区画されている、担体、パッケージ、または容器を含み、その容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される個別の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
本明細書で提供される製品は包装材料を含む。医薬品の包装に使用される包装材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、および第５，０３３，２５２号で見られるものを含む。医薬包装材料の例としては、限定されないが、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、瓶、および選択された製剤と意図された投与ならびに処置の様式に適切な任意の包装材料が挙げられる。例えば、容器は、随意に組成物中に、あるいは、本明細書で開示される別の薬剤と組み合わされて、本明細書に記載される１つ以上の多形体を含む。容器は、無菌のアクセスポートを随意に有する（例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルである）。このようなキットは、本明細書中に記載される方法におけるその使用に関する、識別用の記載またはラベル、あるいは説明書を有する化合物を随意に含む。
例えば、キットは、典型的に、１つ以上の追加の容器を含み、その各々は、本明細書に記載される化合物の使用のための商用およびユーザーの観点から望ましい様々な材料（随意に、高濃度の試薬、および／またはデバイスなど）の１つ以上を有している。こうした材料の非限定的な例としては、限定されないが、緩衝液、賦形剤、フィルター、針、注射器；担体、包装、容器、バイアルおよび／または、内容物および／または使用の説明書を列挙したチューブラベルが挙げられる。説明書のセットも通常、含まれている。ラベルは、随意に、容器上にあるか、容器に関連付けられている。例えば、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字または他の記号が、容器自体に付けられるか、成型されるか、またはエッチングされるときに容器上にあり、ラベルは、容器をさらに保持するレセプタクルまたは担体内に存在するときに容器に関連付けられる（例えば、添付文書として）。さらに、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。加えて、ラベルは、本明細書に記載される方法などにおける、内容物の使用のための指示を示す。ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む１つ以上の単位剤形を含むパックまたはディスペンサー装置中に提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含む。あるいは、パックまたはディスペンサー装置は、投与のための説明書が付随する。あるいは、パックまたはディスペンサー装置は、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に関連付けられる通知が伴い、その通知は、ヒトまたは動物用の投与のための薬物の形態の政府機関による承認を反映している。このような通知書は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局により承認されたラベル、あるいは承認された製品添付文書である。いくつかの実施形態では、適合性のある製薬担体中で製剤化された、本明細書で提供される多形体を含有する組成物も調製され、適切な容器に入れられ、および示される疾病の処置のためにラベル付けされる。
ＶＩＩ．使用方法
本明細書に記載される多形体は、処置において、あるいは様々な病気の処置のための薬剤の調製において有用である。例えば、式Ｉの化合物の多形体は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される多形体は、１つ以上のキナーゼの阻害剤である。例えば、式Ｉの化合物の多形体は、ＥＧＦＲの阻害剤、およびＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４７−Ｅ７４９／Ａ７５０Ｐ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４７−Ｓ７５２／Ｐ７５３Ｓ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４７−Ｔ７５１／Ｓｉｎｓ／Ａ７５０Ｐ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｓ７５２−Ｉ７５９、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０ＭあるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体を含む、そのようなキナーゼの突然変異体の阻害剤である。したがって、任意の特定の理論によって縛られることなく、式Ｉの化合物の多形体は、特に、疾患、疾病、あるいは病気の重症度を処置するか、あるいは和らげるために有用であり、ここで、ＥＧＦＲなどの１つ以上のキナーゼの活性化が、疾患、疾病、あるいは病気に関係づけられる。ＥＧＦＲキナーゼの活性化が、特定の疾患、疾病、あるいは障害に関係づけられる場合、疾患、疾病、あるいは病気は、「ＥＧＦＲ媒介疾患」あるいは病徴と呼ばれることもある。したがって、他の態様では、本発明は、ＥＧＦＲおよび／または他のキナーゼの活性化が疾患状態に関係づけられる疾患、疾病、あるいは病気の重症度を処置するか、あるいは和らげるための方法を提供する。
キナーゼの阻害は、インビトロで、インビボで、あるいは細胞株で分析することができる。インビトロのアッセイは、活性化されたキナーゼのリン酸化活性あるいはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替的なインビトロのアッセイは、阻害剤がキナーゼに結合する能力を定量化する。阻害剤の結合は、結合前に、阻害剤を放射標識し、阻害剤、複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することにより、測定することができる。あるいは、阻害剤の結合は、新規な阻害剤が既知の放射リガンドに結合されるキナーゼでインキュベートされる競争実験を実行することにより、決定することができる。１ミクロのモルの濃度で、本発明の１つ以上の多形体は、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、ＥＧＦＲ Ｔ７９０ＭあるいはＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを含むキナーゼの少なくとも約５０％、６０％、７０％、および８０％、９０％、あるいはさらに高い阻害を示す。
本明細書に記載される式Ｉの化合物の多形体は、薬学的に許容可能な形態で製剤化する前に、典型的に、標準的なクロマトグラフィー法によって実質的に純粋な形態で調製することができる。
本明細書に記載される式Ｉの化合物の多形体は、様々な癌の処置で使用され得る。本明細書に記載される化学物質、組成物、および方法によって、予防および／または処置され得る癌としては、限定されないが、ヒト肉腫および細胞腫、例えば、細胞腫、例えば、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）；および、真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ならびに重鎖病が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式Ｉの化合物の多形体は、以下の癌の処置に使用される：
ｉ．食道、胃、小腸、大腸（結腸直腸を含む）、肝臓＆肝内胆管、胆嚢＆他の胆汁、膵臓、および他の消化器を含むが、これらに限定されない消化器系；
ｉｉ．喉頭、肺＆気管支、および他の呼吸器を含むが、これらに限定されない呼吸器系；
ｉｉｉ．皮膚；
ｉｖ．甲状腺；
ｖ．***；
ｖｉ．子宮頚部、卵巣、および前立腺を含むが、これらに限定されない生殖系；
ｖｉｉ．膀胱および腎臓ならびに腎盂を含むが、これらに限定されない泌尿器系；ならびに、
ｖｉｉｉ．舌、口、咽頭、および他の口腔を含むが、これらに限定されない口腔＆咽頭。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式Ｉの化合物の多形体は、大腸癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、および口腔癌の処置に使用される。
式Ｉの化合物の多形体は、処置されている疾病に対するそれらの特定の有用性のために選択される他の公知な治療剤と組み合わせて使用されてもよい。例えば、式Ｉの化合物の多形体は、少なくとも１つの追加の抗癌剤および／または細胞毒性剤と組み合わせて有用であり得る。さらに、式Ｉの化合物の多形体は、細胞表面成長因子レセプターを、細胞増殖を開始する核シグナルに連結する、シグナル伝達経路の一部の他の阻害剤と組み合わせても有用であり得る。
本明細書に記載される化学物質と組み合わせて使用することができる既知の抗癌剤および／または細胞毒性剤は、以下のものを含む：
（ｉ）例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブチル、ブスルファン、テモゾロミドおよびニトロソ尿素）などの、腫瘍内科学で使用されるような抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤およびそれらの組み合わせ；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシルとテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、サイトシンアラビノサイド、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸***阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびにポロキナーゼの阻害剤）；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドとテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストあるいはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタンとして）、フィナステリドなどの５ａ−還元酵素の阻害剤などの、細胞***阻害剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４イルオキシキナゾリンのようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ ０１／９４３４１、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−ｌ−イル］−２−メチルピリミジン−４イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００４， ４７， ６６５８６６６１）、およびボスチニブ（ＳＫｌ−６０６）、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤あるいはヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤は、成長因子抗体と成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２の抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１の抗体セツキシマブ［アービタックス、Ｃ２２５］ならびに、Ｓｔｅｍ ｅｔ ａｌ． Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ２００５， Ｖｏｌ． ５４， ｐｐ １１−２９により開示される任意の成長因子または成長因子受容体の抗体）を含む；そのような阻害剤はさらに、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、 Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルフォリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン）（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルフォリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）を含む；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ティピファニブ（ＲＩ１５７７７）、およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｐ１３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−ＩＲキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インシュリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）、ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
（ｖ）血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生抑制薬剤、［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（商標））および、例えば、ＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１ｌ２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ ７８６０３４）および４・｛４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３ピロリジン−ｌ−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２ｌ７ｌ；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されたものなどの化合物、および他の機構（例えば、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンａｖ〜３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）によって作用する化合物；
（ｖｉ）コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４、および国際特許出願ＷＯ ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４とＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物などの血管損傷剤（ｖａｓｃｕｌａｒ ｄａｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ｚｉｂｏｔｅｎｔａｎ）（ＺＤ４０５４）、あるいはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、上に表記された標的に向けられるもの、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｉｘ）例えば、異常なｐ５３あるいは異常なＢＲＣＡｌまたはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換えるためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼあるいは細菌ニトロレダクターゼ酵素（ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｎｉｔｒｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ）を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療（ｍｕｌｔｉ−ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐ）などの化学療法あるいは放射線療法に対する被験体の耐性を増大させるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；ならびに、
（ｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４あるいは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、被験体の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボおよびインビボのアプローチ、Ｔ細胞エネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用するアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
ある実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、パクリタキセル、ボルテゾミブ、ダカルバジン、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ベバシズマブ、カペシタビン、ドセタキセル、エルロチニブ、アロマターゼ阻害薬、例えば、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）（エキセメスタン）、およびエストロゲン受容体阻害剤、例えば、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）（フルベストラント）から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて投与される。
式Ｉの化合物の多形体がヒト被験者に投与される場合、毎日の投与量は、処方医師によって通常決定され、投与量は、一般的に、個々の被験体の年齢、体重、および応答、ならびに被験者の症状の重症度に応じて変わる。
１つの例示的な適用では、式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体の適切な量が、癌、例えば、乳癌のための処置を受けている哺乳動物に投与される。投与は、典型的に、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間の量（単一用量または分割用量で投与される）、例えば、１日当たり体重の少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇの量で行われる。特定の治療上の投与量は、例えば、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含む）の式Ｉの化合物の多形体を含み得る。調製の単位用量での式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体の量は、特定用途に応じて、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜２００ｍｇで変化し得るか、あるいは調節され得る。投与される量は、使用される少なくとも１つの化学物質の特定のＩＣ５０値、ならびに、健康、体重、および年齢などの因子を考慮した主治医の判断に応じて変動する。式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体が、唯一の有効成分ではない組合せの用途では、より少ない量の少なくとも１つの多形体を投与しても、治療効果あるいは予防効果を有することが可能である。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は単位剤形である。このような形態において、調製物は、式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体の適正量、例えば、所望の目的を達成するための有効な量を含む単位用量へと細分化される。
使用される実際の投与量は、被験体の要件および処置されている疾病の重症度に応じて変動することがある。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当該技術分野内にある。通常、処置は、式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体の適量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量を、その状況下で最適な効果が得られるまで、少量ずつ増やす。便宜上、必要に応じて、毎日の総投与量は、一日の間で部分的に分けられて投与されてもよい。
式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体、ならびに該当する場合は他の化学療法剤および／または放射線治療の投与の量および頻度は、被験体の状態と大きさ、ならびに処置されている病気の重症度などの因子を考慮して、主治医（医師）の判断に従って調節される。
化学療法剤および／または放射線治療は、当技術分野において公知な治療用プロトコルに従って投与することができる。化学療法剤および／または放射線治療の投与が、処置されている疾患、ならびにその疾患に対する化学療法剤および／または放射線治療の既知の効果に応じて変動し得ることは当業者には明白である。さらに、熟練した臨床医の知識に従って、治療用プロトコル（例えば、投与量および投与時間）は、被験体に対する、投与された治療剤（つまり抗悪性腫瘍剤あるいは放射線）の観察された効果を考慮して、および投与された治療剤に対するその病気の観察された応答を考慮して、変えることができる。
さらに、一般に、式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体は、化学療法剤と同じ医薬組成物で投与される必要がなく、様々な物理的および化学的特性のために、異なる経路によって投与され得る。例えば、多形体／組成物は、その良好な血中濃度を生成し維持するために経口で投与され得るが、化学療法剤は静脈内に投与され得る。可能であれば、同じ医薬組成物において、投与の方法および投与の妥当性の決定は、熟練した臨床医の知識の範囲内に十分ある。初回投与は、当該技術分野で既知の実証されたプロトコルに従って行うことができ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与方法および投与時間は、熟練した臨床医によって変更することができる。
多形体（ならびに適切な場合、適切な化学療法剤および／または放射線）の具体的な選択は、主治医の診断、および主治医による被験体の疾病の判断および適切な処置プロトコルに依存する。
式Ｉの化合物の１つ以上多形体（ならびに適切な場合、化学療法剤および／または放射線）は、増殖性疾患の性質、被験体の状態、１つ以上の多形体／組成物と共に（つまり、単一の処置プロトコル内で）投与される化学療法剤および／または放射線の実際の選択に応じて、同時的に（例えば、同時に、本質的に同時に、あるいは同じ処置プロトコル内で）あるいは順次に、投与され得る。
組み合わせの用途および使用では、式Ｉの１つ以上の多形体ならびに化学療法剤および／または放射線は、同時にあるいは本質的に同時に投与される必要はなく、式Ｉの１つ以上の多形体ならびに化学療法剤および／または放射線の投与の最初の順序は重要でない場合がある。したがって、式Ｉの少なくとも１つの多形体が最初に投与され、その後、化学療法剤および／または放射線が投与されてもよい；あるいは、化学療法剤および／または放射線が最初に投与され、その後、式Ｉの少なくとも１つの多形体が投与されてもよい。この代替投与は、単一の処置プロトコル中に繰り返され得る。投与の順序と、処置プロトコル中の各治療剤の投与の繰り返しの数の決定は十分に、処置されている疾患および被験体の状態の評価後の熟練した医師の知識内である。例えば、化学療法剤および／または放射線を最初に投与し、その後、式Ｉの少なくとも１つの多形体を投与して処置を継続し、有利であると判断された場合、処置プロトコルが完了するまで化学療法剤および／または放射線を投与することができる。
したがって、経験および知識に従って、開業医は、処置が進むにつれ、個々の被験体のニーズに応じて、処置のための化学物質／組成物の投与のための各プロトコルを変更することができる。
主治医は、投与された投与量で処置が有効か否かを判断する際に、被験体の一般的なウェルビーイング、ならびに、疾患関連症状の軽減、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の縮小、あるいは転移の抑制などのより明確な兆候を考慮する。腫瘍の大きさは、標準分析法、例えば、放射線学的試験、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩ走査によって測定することができ、および、連続測定を使用して、腫瘍の成長が遅延したか、あるいは逆転したか否かを判断することができる。疼痛などの疾患関連症状の軽減、および全体的な疾病の改善も、処置の有効性を判断するのに役立てるために使用することができる。
以下の実施例は、本発明を使用する様式をより十分に記載するのに役立つ。これらの実施例は説明の目的のために提示され、本発明の真の範囲を限定するのに役立つものではない。
本明細書に記載される方法の手順を実施する際に、もちろん、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件などへの言及は、限定するようには意図されるものではなく、当業者が、その議論が提示される特定の文脈において興味または価値があると認識するすべての関連する材料を含むべきものであることを理解されたい。例えば、１つの緩衝系あるいは培地を別のものに置き換えても、同一ではないにしても同様の結果を達成することがしばしば可能である。当業者は、過度な実験なしに、本明細書に開示される方法および手順を使用する際に、それらの目的に最適に役立つような置換を行うことができるように、そのような系および方法についての十分な知識を有する。
基本手順
実施例１：式Ｉ（Ｎ−（３−（２−（（２，３−ジフルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの化合物の調製
Figure 2021512893
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０°Ｃで、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、その後、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、その混合物を室温で夜通し撹拌した。その混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、濾過し、真空内で乾燥させることで、２−（４−（２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（２．７ｇ、６７．５％）を得た。
Figure 2021512893
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（４−（２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（２．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２７０ｍｇ）を加え、結果として生じる混合物を室温で夜通し撹拌した。Ｐｄ／Ｃをろ過により除去し、濾液を濃縮して、オフホワイト固体として２−（４−（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（２．３９ｇ、９９％の収率）を得た。
Figure 2021512893
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／２０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−クロロキナゾリン（１５．４ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、１当量）および（３−アミノフェニル）ボロン酸（８．７ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下で、Ｎａ２ＣＯ３（１３．５ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６ ｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、その混合物を８０°Ｃで１２時間撹拌した。その溶液を室温に冷却し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：２、ｖ／ｖ）により精製することで、黄色の固体として３−（２−クロロキナゾリン−８−イル）アニリン（８．７ｇ、５３．７％の収率）を得た。
Figure 2021512893
氷浴で冷却されたＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−（２−クロロキナゾリン−８−イル）アニリン（８．７ｇ、３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、滴下で、ＴＥＡ（９．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その後、塩化アクリロイル（４．１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水物Ｎ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、ｖ：ｖ）により精製することで、黄色の固体としてＮ−（３−（２−クロロキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（６．６ｇ、６５％の収率）を得た。
Figure 2021512893
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２−（４−（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−（３−（２−クロロキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ＴＦＡ（６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、結果として生じる混合物を、９０°Ｃで夜通し撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０、ｖ：ｖ）により精製することで、黄色の固体としてＮ−（３−（２−（（２，３−ジフルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（１６．３ｍｇ、９．５％の収率）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５３１．２， ｆｏｕｎｄ ５３１．２． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ９．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１９−８．０１ （ｍ， １０ Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４１−６．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８−４．０１ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７０−３．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４０−３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３７−３．３９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２．式Ｉの混合物の形態Ｉの調製
式Ｉの粗製化合物（〜３０ｇ、重量ベースアッセイの７５％）を、窒素下で、５５−６５°Ｃで酢酸エチル（３Ｌ）において溶解した。結果として生じる溶液を、シリカゲルパッドを介して濾過し、５５−６５°Ｃで、酢酸エチル（３Ｌ×２）で洗浄した。濾液を３０−４０°Ｃで真空により〜２．４Ｌに濃縮した。混合物を最大７５−８５°Ｃに加熱し、約１時間維持した。その後、５０−６０°Ｃに冷却して、約２時間維持した。加熱−冷却操作を再び繰り返し、混合物を２０−３０°Ｃに冷却し、３時間撹拌した。結果として生じる混合物を濾過し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で洗浄した。ウェットケーキを３０−４０°Ｃで真空により乾燥させ、約１６ｇの式Ｉの化合物の精製された形態Ｉを得た。
実施例３．式Ｉの化合物の形態ＩＩＩの調製
式Ｉの化合物（２ｇ）を窒素下で、７５−８５°ＣでＥｔＯＨ（４０ｍＬ）において溶解した。ｎ−ヘプタン（４０ｍＬ）を７５−８５°Ｃで反応物に滴下で加えた。混合物を７５−８５°Ｃで１時間撹拌した。その後、５０−６０°Ｃに冷却し、約２時間維持した。加熱−冷却操作を再び繰り返し、混合物を２０−３０°Ｃに冷却し続け、３時間撹拌した。結果として生じる混合物を濾過し、ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン（１／１、５ｍＬ×２）で洗浄した。ウェットケーキを３０−４０°Ｃで真空により乾燥させて、式Ｉの化合物の精製された形態ＩＩＩ（１．７ｇ）を得た。

実施例４．式Ｉの化合物の形態ＩＶの調製
粗製化合物（１５ｇ）を、窒素下で、７５−８５°Ｃで酢酸エチル（６００ｍＬ）において溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４、活性炭、シリカ金属捕捉剤で１時間処理した。結果として生じる混合物を、中性Ａｌ２Ｏ３によって濾過し、７５−８５°Ｃで、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を３０−４０°Ｃで、真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）と交換した。ｎ−ヘプタン（７５ｍＬ）を、３５−４５°ＣでこのＤＣＭ溶液に加え、その後、混合物を２０−３０°Ｃにゆっくり冷却した。結果として生じる混合物を濾過し、ＤＣＭ／ｎ−ヘプタン（２／１、１０ｍＬ×３）で洗浄した。ウェットケーキを３５−４０°Ｃで真空により乾燥させて、式Ｉの化合物の精製された形態ＩＶ（９．６ｇ）を得た。
実施例５．式Ｉの化合物の形態Ｖの調製
式Ｉの化合物の多形形態ＩＩＩを、８０°Ｃで、オーブン内で２日間乾燥させ、多形形態Ｖを得た。
実施例６．式Ｉの化合物の形態ＶＩの調製
式Ｉの化合物（１ｇ）を、窒素下で、７５−８５°ＣでＩＰＡ（２０ｍＬ）において溶解した。ｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）を７５−８５°Ｃで反応物に滴下で加えた。混合物を４５−５５°Ｃで１６時間撹拌した。その後、最大７５−８５°Ｃに加熱して、約０．５時間維持した。その後、０．５時間かけて４５−５５°Ｃに冷却し、混合物を２０−３０°Ｃに冷却し続け、３時間撹拌した。濾過し、ＩＰＡ／ｎ−ヘプタン（１／１、３ｍＬ×２）で洗浄した式Ｉの化合物の精製された形態ＶＩを得た。ウェットケーキを７５−８０°Ｃで真空により２時間乾燥させた。
実施例７．式Ｉの化合物の形態ＶＩＩＩの調製
式Ｉの化合物の多形形態ＶＩを、８０°Ｃで、オーブン内で２日間乾燥させて、多形形態ＶＩＩＩを得た。
実施例８．Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンをＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅで得た。４０ｋＶおよび４０ｍＡで最小動作するＣｕＫソース（＝１．５４０５６オングストローム）は、４〜４０度の２−シータ間で各サンプルを走査する。ステップサイズは０．０５°Ｃであり、走査速度は１工程当たり０．５秒である。
実施例９：熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＧＡユニット（モデルＴＧＡ ５００）で実行した。サンプルを、６０ｍＬ／分（サンプルパージ）および４０ｍＬ／分（バランスパージ）の窒素パージで、１０°Ｃ／分で、周囲温度から３００°Ｃまでプラチナパン内で加熱した。ＴＧＡ温度を、ニッケル標準、ＭＰ＝３５４．４°Ｃで較正した。重量較正を、メーカー提供の標準を用いて実施し、クエン酸ナトリウム二水和物脱溶媒和に対して検証した。
実施例１０：示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＤＳＣユニット（モデルＤＳＣ １０００あるいは２０００）で実行した。サンプルを５０ｍＬ／分の窒素パージで、１０°Ｃ／分で周囲温度から３００°Ｃまで非気密性アルミニウムパン内で加熱した。インジウム標準、開始時１５６−１５８°Ｃ、２５−２９Ｊ／ｇのエンタルピーで、ＤＳＣ温度を較正した。
実施例１１．吸湿性（ＤＶＳ）
吸湿性プロファイルを、以下の条件で、ＤＶＳモイスチャーバランスフローシステム（Ｍｏｄｅｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ）を使用して、２５°Ｃで生成した：およそ５〜１０ｍｇのサンプルサイズ、２５°Ｃで６０分間の乾燥、０％〜９５％のＲＨの吸着範囲、９５％〜０％のＲＨの脱着範囲、および５％の工程間隔。平衡基準は、最大１２０分間、５分で＜０．０１％の重量変化であった。
実施例１２：顕微鏡検査法
粒子の形状、サイズ、ならびに結晶化度を示す画像をキャプチャするために、２．５Ｘ、１０Ｘ、および２０Ｘの対物レンズを装備したライカＤＭＬＰ偏光顕微鏡、およびデジタルカメラを使用して、顕微鏡検査法を実施した。交差極を使用して、液浸油中で分散したサンプルの複屈折および晶癖を示した。
実施例１３：ＨＰＬＣ
以下の機器および／または条件を使用してＨＰＬＣを実施した。
Figure 2021512893
実施例１４：式Ｉの化合物の形態Ｉおよび形態ＶＩの競争試験
式Ｉの化合物の２つの多形形態である形態Ｉおよび形態ＶＩを、様々な溶媒において１：１の比率で懸濁し、室温で一定期間平衡化した。残留固形物の形態を７日目に確認した。依然として混合形態である場合には、室温または４０°Ｃで平衡化し続けた。溶媒は、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｏＡｃ、アセトン、ＭＥＫ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＩＰＥ、ＭＴＢＥ、ヘキサンおよびヘプタンであった。サンプル調製を表１に要約する。
Figure 2021512893
ＸＲＰＤプロファイルを実験の始めと終わりで取得し、既知の形態のＸＲＰＤパターンと比較した。ＸＲＰＤの結果に従って、形態Ｉを、７日間の懸濁液平衡化によりアセトン、ＭＥＫにおいて、１４日間の懸濁液平衡化によりＥＡ、ｉＰｏＡｃにおいて、および、２１日間の懸濁液平衡化によりＭＴＢＥにおいて観察した。形態ＶＩを、７日間の懸濁液平衡化によりＩＰＡにおいて観察した。形態ＩＩＩおよび形態ＶＩの混晶を、７日間の懸濁液平衡化によりＥｔＯＨにおいて観察した。２１日間の平衡化後に、ＩＰＥ、ヘキサンおよびヘプタンにおいて形態変換が観察されず、サンプルは形態Ｉおよび形態ＶＩの混合のままであった。詳細な情報が表２に表記される。
Figure 2021512893
実施例１５：形態ＶＩの安定性試験
式Ｉの化合物の形態ＶＩを予備加速安定性試験に使用した。サンプルを、様々なストレス条件（４０°Ｃ／７５％のＲＨおよび６０°Ｃ）に２週間さらした。標準対照を−２０°Ｃに置いた。サンプルおよび対応する標準対照に対して、０日目、第１週目、ならびに第２週目にそれぞれ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＨＰＬＣ分析を行った。サンプル調製の情報が表３に表記される。湿度のない条件下に置かれたサンプルは、キャップでしっかりと閉じられた。湿度条件下に置かれたサンプルは、ピンホールがあるアルミ箔で覆われていただけであった。ＨＰＬＣ工程を、実施例１４に記載されるように実行した。
Figure 2021512893
ＨＰＬＣ、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより試験された安定性の結果が、表４に示される。著しい分解と水晶の変換は検出されず、式Ｉの化合物の形態ＶＩは、保存期間中に安定しているように見えた。
Figure 2021512893
実施例１６：式Ｉの化合物の形態Ｉの安定性試験
形態Ｉ（非微粉化および微粉化の両方）を、予備加速安定性試験に使用した。サンプルを、様々なストレス条件（４０°Ｃ／７５％のＲＨおよび６０°Ｃ）に２週間さらした。標準対照を−２０°Ｃに置いた。サンプルおよび対応する標準対照に対して、０日目、第１週目ならびに第２週目にそれぞれ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＨＰＬＣ分析を行った。サンプル調製の情報が表５に表記される。湿度のない条件下に置かれたサンプルは、キャップでしっかりと閉じられた。湿度条件下に置かれたサンプルは、ピンホールがあるアルミ箔で覆われていただけであった。ＨＰＬＣ工程を、実施例１４に記載されるように実行した。
Figure 2021512893
ＨＰＬＣ、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより試験された安定性の結果が、表６および表７に示される。著しい分解および水晶の変換が検出されず、式Ｉの化合物の形態Ｉ（非微粉化および微粉化）は、保存期間中に安定しているように見えた。
Figure 2021512893
Figure 2021512893
いくつかの実施形態が示され、記載されてきたが、発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な修正および置換がなされてもよい。例えば、請求項解釈の目的のために、以下に記載される請求項がその文字通りの言語よりも狭い意味で解釈されることは意図されておらず、したがって、明細書の例示的な実施形態が請求項に読み込まれることは意図されない。したがって、本発明は、例示として説明されており、特許請求の範囲を限定するものではないことを理解されたい。

Claims (87)

  1. 式Ｉの化合物の結晶形態を含む組成物。
    Figure 2021512893
  2. 組成物は式Ｉの化合物の結晶形態を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 組成物は、結晶形態の著しい分解あるいは変化なしに、約４０ーＣ、７５％の相対湿度で、約３０日以上の期間保存することができる、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 組成物は、結晶形態の著しい分解あるいは変化なしに、約６０ーＣで、約３０日以上の期間保存することができる、請求項１または２に記載の組成物。
  5. 結晶形態は、式Ｉの化合物の多形形態Ｉである、請求項１−４のいずれか１つに記載の組成物。
  6. 多形形態Ｉは、２１．４±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、および２２．７±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項５に記載の組成物。
  7. Ｘ線粉末回折パターンは、１３．５±０．２度２シータ、１７．２±０．２度２シータ、および５．０±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項６に記載の組成物。
  8. Ｘ線粉末回折パターンは、２５．８±０．２度２シータおよび２３．６±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項６または７に記載の組成物。
  9. Ｘ線粉末回折パターンは、２１．４±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、２２．７±０．２度２シータ、１３．５±０．２度２シータ、１７．２±０．２度２シータ、５．０±０．２度２シータ、２５．８±０．２度２シータ、および２３．６±０．２度２シータでピークを含む、請求項６−８のいずれか１つに記載の組成物。
  10. 多形形態Ｉは、約１６０〜１８０°Ｃの範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項５−９のいずれか１つに記載の組成物。
  11. 多形形態Ｉは約１７３°Ｃの融点を有する、請求項５−１０のいずれか１つに記載の組成物。
  12. 組成物中の約９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％を超える式Ｉの化合物は、多形形態Ｉである、請求項５−１１のいずれか１つに記載の組成物。
  13. 多形形態Ｉは、（ｉ）棒状結晶あるいは（ｉｉ）棒状および柱状の結晶を含む、請求項５−１２のいずれか１つに記載の組成物。
  14. 多形形態Ｉは、乾燥し、非溶媒和で、非水和で、および／または非吸湿性である、請求項５−１３のいずれか１つに記載の組成物。
  15. 結晶形態は、式Ｉの化合物の多形形態ＩＩである、請求項１−４のいずれか１つに記載の組成物。
  16. 多形形態ＩＩは、７．５±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、および２３．５±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１５に記載の組成物。
  17. 多形形態ＩＩは、約１２０〜１５０°Ｃおよび約１７５〜２００°Ｃの範囲の吸熱、例えば、約１２４°Ｃおよび約１８３°Ｃでの吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１５または１６に記載の組成物。
  18. 結晶形態は、式Ｉの化合物の多形形態ＩＩＩである、請求項１−４のいずれか１つに記載の組成物。
  19. 多形形態ＩＩＩは、６．５±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の組成物。
  20. Ｘ線粉末回折パターンは、１９．６±０．２度２シータ、２２．４±０．２度２シータ、１３．０±０．２度２シータ、および２０．３±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
  21. Ｘ線粉末回折パターンは、１４．０±０．２度２シータ、２６．２±０．２度２シータ、１６．６±０．２度２シータ、および２３．３±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項１９または２０に記載の組成物。
  22. Ｘ線粉末回折パターンは、６．５±０．２度２シータ、１９．６±０．２度２シータ、２２．４±０．２度２シータ、１３．０±０．２度２シータ、２０．３±０．２度２シータ、１４．０±０．２度２シータ、２６．２±０．２度２シータ、１６．６±０．２度２シータ、および２３．３±０．２度２シータでピークを含む、請求項１９−２１のいずれか１つに記載の組成物。
  23. 多形形態ＩＩＩは、約１１６〜１３８°Ｃおよび約１８４〜１９４°Ｃの範囲の吸熱、例えば、約１２０°Ｃおよび約１８８°Ｃでの吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１８−２２のいずれか１つに記載の組成物。
  24. 多形形態ＩＩＩは約１８８°Ｃの融点を有する、請求項１８−２３のいずれか１つに記載の組成物。
  25. 組成物中の約９０％、９５％、あるいは９９％を超える式Ｉの化合物は、多形形態ＩＩＩである、請求項１８−２４のいずれか１つに記載の組成物。
  26. 多形形態ＩＩＩは乾燥しているか、あるいは、多形形態ＩＩＩは非溶媒和であるか、あるいは、多形形態ＩＩＩは溶媒和される、請求項１８−２５のいずれか１つに記載の組成物。
  27. 結晶形態は、式Ｉの化合物の多形形態ＩＶである、請求項１−４のいずれか１つに記載の組成物。
  28. 多形形態ＩＶは、２４．５±０．２度２シータおよび２０．７±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２７に記載の組成物。
  29. Ｘ線粉末回折パターンは、１９．６±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、２３．２±０．２度２シータ、７．４±０．２度２シータ、８．０±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、および１７．８±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項２８に記載の組成物。
  30. Ｘ線粉末回折パターンは、２４．５±０．２度２シータ、２０．７±０．２度２シータ、１９．６±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、２３．２±０．２度２シータ、７．４±０．２度２シータ、８．０±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、および１７．８±０．２度２シータでピークを含む、請求項２８または２９に記載の組成物。
  31. 多形形態ＩＶは、約１１５〜１３５°Ｃ、約１６８〜１７８°Ｃ、および約１８４〜１９４°Ｃの範囲の吸熱、例えば、約１１９°Ｃ、約１７０°Ｃ、ならびに約１８７°Ｃでの吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項２７−３０のいずれか１つに記載の組成物。
  32. ＤＳＣサーモグラムは、約１３７〜１４７°Ｃでの、例えば、約１４０°Ｃでの発熱をさらに含む、請求項３１に記載の組成物。
  33. 組成物中の約９０％、９５％、あるいは９９％を超える式Ｉの化合物は、多形形態ＩＶである、請求項２７−３２のいずれか１つに記載の組成物。
  34. 多形形態ＩＶは乾燥しているか、あるいは、多形形態ＩＶは溶媒和される、請求項２７−３３のいずれか１つに記載の組成物。
  35. 結晶形態は式Ｉの化合物の多形形態Ｖである、請求項１−４のいずれか１つに記載の組成物。
  36. 多形形態Ｖは、５．７±０．２度２シータ、２１．６±０．２度２シータ、および１４．６±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３５に記載の組成物。
  37. Ｘ線粉末回折パターンは、１９．５±０．２度２シータ、２０．０±０．２度２シータ、２５．１±０．２度２シータ、７．２±０．２度２シータ、２１．４±０．２度２シータ、および１２．２±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
  38. Ｘ線粉末回折パターンは、５．７±０．２度２シータ、２１．６±０．２度２シータ、１４．６±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、２０．０±０．２度２シータ、２５．１±０．２度２シータ、７．２±０．２度２シータ、２１．４±０．２度２シータ、および１２．２±０．２度２シータでピークを含む、請求項３６または３７に記載の組成物。
  39. 多形形態Ｖは、約１５２〜１６２°Ｃおよび約１８３〜１９３°Ｃの範囲の吸熱、例えば、約１５６°Ｃおよび約１８７°Ｃでの吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項３５−３８のいずれか１つに記載の組成物。
  40. ＤＳＣサーモグラムは約１５９°Ｃでの発熱をさらに含む、請求項３９に記載の組成物。
  41. 組成物中の約９０％、９５％、あるいは９９％を超える式Ｉの化合物は、多形形態Ｖである、請求項３５−４０のいずれか１つに記載の組成物。
  42. 多形形態Ｖは乾燥しているか、あるいは、多形形態Ｖは溶媒和される、請求項３５−４１のいずれか１つに記載の組成物。
  43. 結晶形態は式Ｉの化合物の多形形態ＶＩである、請求項１−４のいずれか１つに記載の組成物。
  44. 多形形態ＶＩは、６．６±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項４３に記載の組成物。
  45. Ｘ線粉末回折パターンは、２０．５±０．２度２シータ、２２．６±０．２度２シータ、および１４．１±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項４４に記載の組成物。
  46. Ｘ線粉末回折パターンは、２６．０±０．２度２シータ、１９．７±０．２度２シータ、１２．４±０．２度２シータ、１７．６±０．２度２シータ、および２３．３±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項４４または４５に記載の組成物。
  47. Ｘ線粉末回折パターンは、６．６±０．２度２シータ、２０．５±０．２度２シータ、２２．６±０．２度２シータ、１４．１±０．２度２シータ、２６．０±０．２度２シータ、１９．７±０．２度２シータ、１２．４±０．２度２シータ、１７．６±０．２度２シータ、および２３．３±０．２度２シータでピークを含む、請求項４４−４６のいずれか１つに記載の組成物。
  48. 多形形態ＶＩは、約１２０〜１４０°Ｃおよび約１８５〜１９５°Ｃの範囲の吸熱、例えば、約１２３°Ｃおよび約１８８°Ｃでの吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項４３−４７のいずれか１つに記載の組成物。
  49. 多形形態ＶＩは約１８８°Ｃの融点を有する、請求項４３−４９のいずれか１つに記載の組成物。
  50. 組成物中の約９０％、９５％、あるいは９９％を超える式Ｉの化合物は、多形形態ＶＩである、請求項４３−４９のいずれか１つに記載の組成物。
  51. 多形形態ＶＩは乾燥しているか、あるいは、多形形態ＶＩは非溶媒和であるか、または、多形形態ＶＩは溶媒和される、請求項４３−５０のいずれか１つに記載の組成物。
  52. 結晶形態は式Ｉの化合物の多形形態ＶＩＩＩである、請求項１−４のいずれか１つに記載の組成物。
  53. 多形形態ＶＩＩＩは、２０．７±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項５２に記載の組成物。
  54. Ｘ線粉末回折パターンは、２２．７±０．２度２シータ、６．７±０．２度２シータ、７．４±０．２度２シータ、および１４．１±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項５３に記載の組成物。
  55. Ｘ線粉末回折パターンは、１５．７±０．２度２シータ、２６．１±０．２度２シータ、１９．７±０．２度２シータ、および１２．５±０．２度２シータから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項５３または５４に記載の組成物。
  56. Ｘ線粉末回折パターンは、２０．７±０．２度２シータ、２２．７±０．２度２シータ、６．７±０．２度２シータ、７．４±０．２度２シータ、１４．１±０．２度２シータ、１５．７±０．２度２シータ、２６．１±０．２度２シータ、１９．７±０．２度２シータ、および１２．５±０．２度２シータでピークを含む、請求項５３−５５のいずれか１つに記載の組成物。
  57. 多形形態ＶＩＩＩは、約１８２〜１９２°Ｃの範囲の吸熱、例えば、約１８７°Ｃでの吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項５２−５６のいずれか１つに記載の組成物。
  58. ＤＳＣサーモグラムは、約１１０〜１３５°Ｃでの、例えば、約１１４°Ｃでの吸熱をさらに含む、請求項５７に記載の組成物。
  59. 式Ｉの化合物の１つ以上の結晶形態を含む組成物であって：
    Figure 2021512893
     ここで、１つ以上の結晶形態は：
    （ｉ）２１．４±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、および２２．７±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態；
    （ｉｉ）７．５±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、および２３．５±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態；
    （ｉｉｉ）６．５±０．２度２シータ、１９．６±０．２度２シータ、２２．４±０．２度２シータ、１３．０±０．２度２シータ、および２０．３±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態；
    （ｉｖ）２４．５±０．２度２シータ、２０．７±０．２度２シータ、１９．６±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、２３．２±０．２度２シータ、７．４±０．２度２シータ、および８．０±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態；
    （ｖ）５．７±０．２度２シータ、２１．６±０．２度２シータ、１４．６±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態；
    （ｖｉ）６．６±０．２度２シータ、２０．５±０．２度２シータ、２２．６±０．２度２シータ、および１４．１±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態；ならびに、
    （ｖｉｉ）２０．７±０．２度２シータ、２２．７±０．２度２シータ、６．７±０．２度２シータ、７．４±０．２度２シータ、および１４．１±０．２度２シータでピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態、
    からなる群から選択される、組成物。
  60. 薬学的に許容可能な担体および請求項１〜５９のいずれか１つに記載の組成物を含む医薬組成物。
  61. 治療上有効な量の請求項１〜５９のいずれか１つに記載の組成物あるいは請求項６０に記載の医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の癌を処置する方法。
  62. 治療上有効な量の請求項１〜５９のいずれか１つに記載の組成物あるいは請求項６０に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体のＥＧＦＲによって媒介される病気を処置する方法。
  63. 被験体の病気を処置する方法であって、前記方法は：
    ａ）被験体から単離された生体サンプルにおけるＥＧＦＲ突然変異の有無を決定する工程と；
    ｂ）ＥＧＦＲ突然変異または二重突然変異が被験体に存在すると決定される場合、治療上有効な量の請求項１〜５９のいずれか１つに記載の組成物あるいは請求項６０に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程と、
    を含む、方法。
  64. ＥＧＦＲ突然変異は、コドン７９０、ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、ｄｅｌ Ｅ７４７−Ｅ７４９／Ａ７５０Ｐ、ｄｅｌ Ｅ７４７−Ｓ７５２／Ｐ７５３Ｓ、ｄｅｌ Ｅ７４７−Ｔ７５１／Ｓｉｎｓ／Ａ７５０Ｐ、ｄｅｌ Ｓ７５２−Ｉ７５９、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｌ８６１Ｑ、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、あるいはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍにおける突然変異である、請求項６３に記載の方法。
  65. ＥＧＦＲ突然変異の有無を決定する工程は、（ｉ）生体サンプルからのＥＧＦＲ核酸を増幅し、増幅した核酸を配列決定すること、あるいは（ｉｉ）変異体ＥＧＦＲポリペプチドへの結合剤を使用して、生体サンプル中の変異体ＥＧＦＲポリペプチドを検出することを含む、請求項６３に記載の方法。
  66. 病気は癌である、請求項６２〜６５のいずれか１つに記載の方法。
  67. 癌は、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、ならびに赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）；ならびに、真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、あるいは重鎖病である、請求項６１または６６に記載の方法。
  68. 癌は、非小細胞肺癌、大腸癌、甲状腺癌、あるいは卵巣癌である、請求項６１または６６に記載の方法。
  69. 追加の抗癌剤および／または細胞毒性剤を投与する工程をさらに含む、請求項６１−６８のいずれか１つに記載の方法。
  70. 式Ｉの化合物の結晶形態を調製する方法であって：
    Figure 2021512893
     ここで、前記方法は：
    （ｉ）混合物を得るために、第１の溶媒において式Ｉの化合物を溶解する工程と；
    （ｉｉ）式Ｉの化合物の結晶形態を得るために、混合物を水晶化する工程と、
    を含む、方法。
  71. 第１の溶媒は、酢酸エチル、ＤＣＭ、エチルアルコール、あるいはイソプロピルアルコールを含む、請求項７０に記載の方法。
  72. 式Ｉの化合物を溶解する工程は、約５０〜９０°Ｃの温度で、例えば、約５５〜６５°Ｃあるいは約７５〜８５°Ｃの温度で実施される、請求項７０または７１に記載の方法。
  73. 結晶化する工程の前に、第２の溶媒を混合物に加える工程をさらに含む、請求項７０−７２のいずれか１つに記載の方法。
  74. 第２の溶媒は、アルカン、例えば、ヘプタンである、請求項７３に記載の方法。
  75. 混合物を水晶化する工程は、約７５〜８５°Ｃの温度に混合物を加熱し、この温度で混合物を約３０分〜２時間、例えば、約１時間維持することを含む、請求項７０−７４のいずれか１つに記載の方法。
  76. 水晶化する工程は、加熱した混合物を約５０〜６０°Ｃの温度に冷却し、この温度で混合物を約１〜３時間、例えば、約２時間維持することをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
  77. 加熱とそれに続く冷却は少なくとも２回繰り返される、請求項７５−７６のいずれか１つに記載の方法。
  78. 混合物は、約２０〜３０°Ｃにさらに冷却され、この温度で約１〜４時間、例えば、約３時間維持される、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記方法は、乾燥剤、脱色剤、および／または、シリカ金属捕捉剤で混合物を処理する工程を含む、請求項７０−７８のいずれか１つに記載の方法。
  80. 乾燥剤は無水Ｎａ２ＳＯ４であり、および／または脱色剤は活性炭である、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記方法は、乾燥剤、脱色剤、および／またはシリカ金属捕捉剤で処理された混合物を濾過し、ならびに濾液を濃縮する工程をさらに含む、請求項７９または８０に記載の方法。
  82. 濃縮は約２０〜３０°Ｃの温度で、真空下で実施される、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記方法は、他の溶媒、例えば、ＤＣＭにおいて、濃縮された生成物を溶解する工程をさらに含む、請求項８２に記載の方法。
  84. 混合物は約２０〜３０°Ｃにさらに冷却される、請求項８３に記載の方法。
  85. 結晶化の後に混合物をろ過する工程、および／または、得られた結晶形態を乾燥させる工程をさらに含む、請求項７０−８４のいずれか１つに記載の方法。
  86. 式Ｉの化合物の第２の結晶形態を作る方法であって：
    Figure 2021512893
     ここで、前記方法は、式Ｉの化合物の第１の結晶形態を約７０〜９０°Ｃの温度で乾燥させる工程を含む、方法。
  87. 第１の形態は形態ＩＩＩであり、かつ第２の形態は形態Ｖであるか、あるいは、第１の形態は形態ＶＩであり、かつ第２の形態は形態ＶＩＩＩである、請求項８６に記載の方法。
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