KR20010031908A - 항암제로 유용한 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 유도체 - Google Patents

항암제로 유용한 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 유도체 Download PDF

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KR20010031908A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 및 하기 화학식 2의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 2
상기식에서,
X1, R1, R2및 R11은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 1 및 2의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 화학식 1 및 2의 화합물을 투여하여 포유동물의 과대증식 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

항암제로 유용한 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 유도체{THIENOPYRIMIDINE AND THIENOPYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS ANTICANCER AGENTS}
과대증식 질병의 치료에 유용한 화합물은 또한 하기 동시-계류중인 특허원에 개시되어 있다: PCT 국제특허출원 제 PCT/IB97/00675 호(1997년 6월 11일자로 출원), 미국 가특허출원 제 60/041846 호(1997년 4월 9일자로 출원), 미국 가특허출원 제 60/031862 호(1996년 11월 27일자로 출원), 미국 가특허출원 제 60/028881 호(1996년 10월 17일자로 출원), PCT 국제특허출원 제 PCT/IB97/00584 호(1997년 5월 22일자로 출원), 미국 특허출원 제 08/653,786 호(1996년 5월 28일자로 출원), PCT 국제특허출원 공개공보 제 WO 96/40142 호(1996년 12월 19일자로 공개), PCT 국제특허출원 공개공보 제 WO 97/13771 호(1997년 4월 17일자로 공개), PCT 국제특허출원 공개공보 제 WO 95/23141 호(1995년 8월 31일자로 공개). 상기 미국 및 PCT 국제특허출원은 각각 본원에 모두 참고로 인용되어 있다.
DNA의 일부가 종양유전자로 형질전환됨(즉, 유전자의 활성이 해로운 종양 세포의 형성을 유도한다)에 의해서 세포가 종양성이 될 수 있음이 알려졌다. 많은 종양유전자는 세포 형질전환을 일으킬 수 있는 비정상적인 티로신 키나아제인 단백질을 암호화한다. 다르게는, 정상 원시-종양성 티로신 키나아제의 과발현이 때때로 악성 형질을 보이는 증식 질병을 또한 결과로 나타낼 수 있다.
수용체 티로신 키나아제는 세포막에 걸쳐있고, 단백질내 특정 티로신 잔기를 인산화하고 그로써 세포 증식에 영향을 미치는 상피 성장 인자(epidermal growth factor), 트란스멤브레인 도메인(transmembrane domain), 및 키나아제로 작용하는 내세포 부분과 같은 성장 인자를 위한 외세포 결합 도메인을 포함하는 큰 효소이다. 상기 티로신 키나아제는 성장 인자 수용체(예를 들면, EGFR, PDGFR, FGFR 및 erbB2) 또는 비수용체(예를 들면, c-src 및 bcr-abl) 키나아제로 분류될 수 있다. 상기 키나아제는 종종 유방암, 결장암, 직장암 또는 위암과 같은 위장암, 백혈병 및 난소암, 기관지암 또는 췌장암과 같은 통상적인 인간 암에서 비정상적으로 발현하는 것으로 알려졌다. 비정상적인 erbB2 활성은 유방암, 난소암, 비소포 폐암, 췌장암, 위암 및 결장암에 관여한다. 또한 상피 성장 인자 수용체(EGFR; epidermal growth factor receptor)가 많은 인간 암, 예를 들면, 뇌암, 폐암, 판상 세포암, 방광암, 위암, 유방암, 머리암 및 목암, 식도암, 여성생식기암 및 갑상선 암에서 돌연변이되거나 또는 과발현됨이 제시되었다. 그러므로, 본 발명의 화합물과 같은 수용체 티로신 키나아제의 억제제가 포유동물 암세포의 성장을 선택적으로 억제하는데 유용하다.
또한, EGFR 억제제가 췌장 및 신장 질병(예를 들면, 증식 사구체신염 및 당뇨에서 유도된 신장 질병)의 치료에 유용할 수 있고, 성공적으로 포배 착상을 감소시킬 수 있으며, 그러므로 피임에 유용할 수 있음이 제시되었다. PCT 국제특허출원 공개공보 제 WO 95/19970 호(1995년 7월 27일자로 공개)를 참조할 수 있다.
인간 키나아제 삽입-도메인-함유 수용체(KDR; kinase insert-domain-containing receptor) 또는 설치류 태아 간 키나아제 1(FLK-1; fetal liver kinase 1)에 강한 친화력을 갖는 혈관 내피 성장 인자(VEGF; vascular endothelial growth factor)와 같은 폴리펩티드 성장 인자가 내피 세포 및 보다 특정하게는 맥관형성 및 혈관형성에 관련되는 것으로 알려졌다. PCT 국제특허출원 공개공보 제 WO 95/21613 호(1995년 8월 17일자로 공개)를 참조할 수 있다. KDR/FLK-1에 결합하거나 또는 조절할 수 있는 본 발명의 화합물과 같은 시약은 맥관형성 및 혈관형성에 관련된 질병, 예를 들면, 당뇨, 당뇨성 막망증, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 상피암을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 포유동물의 암과 같은 과대증식 질병의 치료에 유용한 신규 바이사이클릭 피리미딘 및 피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간의 과대증식 질병의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1 및 하기 화학식 2의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물에 관한 것이다:
상기식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
R1은 H, C1-C6알킬 또는 -C(O)(C1-C6알킬)이고;
R2는 C6-C10아릴 또는 5 내지 13원 헤테로사이클릭(이때, R2기는 1 내지 5개의 R5치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
R3은 각각 H, -C(O)OR9, 및 C1-C6알킬(이때, 알킬은 1 내지 3개의 R5기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
R4는 R3, -OR9또는 -NR9R10이고;
R5는 각각 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C6알킬, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6알킬), -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -C(O)(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)tO(CH2)j(C6-C10아릴), -(CH2)tO(CH2)q(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -C(O)(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6알킬), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10아릴), 및 -SO2(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, j는 0 내지 2 범위의 정수이고, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이고, 상기 R5기의 -(CH2)q- 및 -(CH2)t- 잔기는 탄소-탄소 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 포함하고(이때, t는 2 내지 6 사이의 정수이다), 상기 R5기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9, 및 -(CH2)tOR9(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R6및 R7는 각각 H, C1-C6알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9, 및 -(CH2)tOR9(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9, 및 -(CH2)tOR9(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 단, R6및 R7둘 모두가 같은 질소에 결합하는 경우, R6및 R7둘 모두는 산소를 통해 직접적으로 질소에 결합하지 않는다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R8은 각각 H, C1-C10알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), 및 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R9및 R10은 각각 H 및 C1-C6알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-C6알킬, -C(O)NR6R9, -C(O)(C6-C10아릴), -(CH2)t(C6-C10아릴), 및 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, H이외의 R11기는 1 내지 5개의 R5기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R12는 H, C1-C6알킬, -C(O)(C1-C6알콕시), -S(O)j(C1-C6알킬), -SO2(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9또는 -(CH2)tOR9(이때, j는 0 내지 2 범위의 정수이고, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)이다.
바람직한 화합물은 R11이 -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭) (이때, t는 0 내지 6 범위인 정수이다)이고, R11기가 1 내지 5개의 R5기로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 1의 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 R11기는 1 내지 5개의 R5기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딜을 포함한다.
다른 바람직한 화합물은 X1가 CH인 화학식 1의 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 화합물은 R2가 1 내지 5개의 R5치환기와 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 하기 화학식의 기인 화학식 1의 화합물을 포함한다:
상기식에서,
X2는 -S- 또는 -N(R6)-이고,
X3은 N 또는 CH이고,
화학식 3의 점선은 임의의 이중 결합이고,
화학식 3 및 화학식 5의 R2기는 1 내지 5개의 R5치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 화학식 4 및 화학식 6의 R2기는 1 내지 3개의 R5치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 특히 바람직한 화합물은 R2가 1 내지 5개의 R5치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 3의 화합물인 기를 포함한다.
본 발명의 특정 양태는 하기의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 포함한다:
(3-에티닐-페닐)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(3-에티닐-페닐)-[6-(4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
벤조[b]티오펜-5-일-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(2-피롤-1-일-페닐)-아민;
(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
(1H-인돌-5-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
N-(5-페닐)-1-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디아민;
3-[3-페닐-5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-피라졸-1-일]-프로피오니트릴;
(5-푸란-2-일-2H-피라졸-3-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-일)-아민;
N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
N-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
N-메틸-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
(1H-인다졸-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
벤조티아졸-6-일-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
4-메틸-N-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤젠설폰아미드;
N-페닐-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(2H-피라졸-3-일)-아민;
(1H-인다졸-6-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
N,N-디메틸-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
N-에틸-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐-메탄온;
(1H-인돌-5-일)-(6-p-톨릴-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(5-푸란-2-일-2H-피라졸-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-(5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-일)-아민;
[5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
(2H-피라졸-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-(5-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-아민;
4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드;
[6-(4-클로로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
[6-(4-플루오로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-(6-티오펜-3-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
2-[3-(4-클로로-페닐)-5-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-피라졸-1-일]-에탄올;
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-메틸설파닐-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-(3-니트로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
[5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
4-[5-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-3-일]-벤조산 메틸 에스테르;
(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르;
(6-벤조푸란-2-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-(5-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-아민;
[5-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
[6-(4-에틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤조산 메틸 에스테르;
4-[5-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-3-일]-벤조산;
(1H-인돌-5-일)-(6-티오펜-2-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[5-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
(1H-인돌-5-일)-(6-피리딘-3-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-(3-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐]-메탄올;
[6-(3,4-디메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
[6-(4-디메틸아미노-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐-메탄올;
4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-(2-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페놀;
[6-(5-디에톡시메틸-티오펜-2-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;
N-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민;
(1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 프로필아미드;
2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-에탄올;
[6-(2,4-디메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
[6-(4-디에틸아미노-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
[6-(4-에톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로판-1,2-디올;
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-프로필아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(3-메톡시-프로필아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-(3-메틸설파닐-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-(5-메틸-티오펜-2-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(2-피페라진-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
[6-[4-(1-에톡시-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-메틸아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
(1H-벤조트리아졸-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-[4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-아민;
N-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-N'-메틸-에탄-1,2-디아민;
(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로판-1-올;
(1H-인돌-5-일)-[6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로판-1,3-디올;
2-((2-하이드록시-에틸)-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-아미노)-에탄올;
[5-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-티오펜-2-일]-메탄올;
2-(2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-에톡시)-에탄올;
2-(2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-에틸아미노)-에탄올;
[6-(4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페녹시]-에탄올;
[4-(2-에틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
N-(2-메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
N-(4-메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
5-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-티오펜-2-카발데히드;
[5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-메탄올;
(2-페닐-1H-인돌-3-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(9H-카바졸-3-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(2-메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(1-페닐-에틸)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-[[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
[6-(4-[[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
1-(3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로필)-피롤리딘-2-온;
N-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
(2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-아세틸아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
1-(4-[4-[4-(1H-인돌-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-피페라진-1-일)-에탄온;
(6-[4-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
N-(2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-에틸)-아세타미드;
[6-(4-사이클로프로필아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-부탄-1-올;
2-([5-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-티오펜-2-일메틸]-아미노)-에탄올;
(1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-(2-티오펜-2-일-티에노[3,2-d]피리딘-7-일)-아민;
[6-[4-(벤질아미노-메틸)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
1-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
(1H-인돌-5-일)-[6-[4-(피롤리딘-3-일아미노메틸)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드;
(6-[4-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
N-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-N',N'-디메틸-헥산-1,6-디아민;
(1-알릴-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(1-메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
N-[5-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-티오펜-2-일메틸]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민;
N-[5-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-티오펜-2-일메틸]-N'-메틸-에탄-1,2-디아민;
(1H-인돌-5-일)-(6-[5-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-티오펜-2-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
2-아미노-3-(3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-3H-이미다졸-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르;
3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-2,2-디메틸-프로판-1-올;
4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-페놀;
(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[1-(3-디에틸아미노-프로필)-1H-인돌-5-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(2-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
[6-(4-아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
3-하이드록시-2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
푸란-2-일-(4-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-피페라진-1-일)-메탄온;
(1H-인돌-5-일)-[2-(4-메틸설파닐-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
[6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
2-([4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-메틸-아미노)-에탄올;
(1-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-피롤리딘-2-일)-메탄올;
2-[2-(4-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-피페라진-1-일)-에톡시]-에탄올;
[2-(4-플루오로-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤조산;
(1H-인돌-5-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일-아민;
2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-페녹시]-에탄올;
(1H-인돌-5-일)-(2-메틸-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
N-(4-메톡시-페닐)-N'-(2-메틸-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
N-(2-벤질옥시-에틸)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-3-카발데히드;
[2-(4-디메틸아미노-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤조산 메틸 에스테르;
(1H-인돌-5-일)-(2-티오펜-3-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
푸란-2-일-(4-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페라진-1-일)-메탄온;
(3-브로모-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
N-(1H-인돌-3-일메틸)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
N-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민;
N-(4-메톡시-페닐)-N'-[6-(2-니트로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민;
N-(4-메톡시-페닐)-N'-[6-(4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민;
N-(4-메톡시-페닐)-N'-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민;
N-(4-메톡시-페닐)-N'-(6-티오펜-2-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
2-(2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에톡시)-에탄올;
2-[4-[7-[(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에탄올;
N-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리미딘-2-일]-벤질]-N',N'-디메틸-헥산-1,6-디아민;
2-([4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-메틸-아미노)-에탄올;
(1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-피페라진-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
(2-[4-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
2-((2-하이드록시-에틸)-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-아미노)-에탄올;
[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
N-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민;
(1-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피롤리딘-2-일)-메탄올;
2-(4-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페라진-1-일)-에탄올;
(1H-인돌-5-일)-[2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
1-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-페닐]-메탄올;
6-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조티아졸-2-티올;
2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부탄-1-올;
N-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-N'-메틸-에탄-1,2-디아민;
(1H-인돌-5-일)-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-1-올;
1-(3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로필)-피롤리딘-2-온;
(3-메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[2-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
2-(2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에틸아미노)-에탄올;
3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-2,2-디메틸-프로판-1-올;
3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-1,2-디올;
[2-(4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
N-(2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에틸)-아세타미드;
2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-아세타미드;
2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-1,3-디올;
N-(4-메톡시-페닐)-N'-[2-(3-니트로-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-벤젠-1,4-디아민;
(7-메톡시-1H-인돌-5-일)-(2-페닐-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[2-(4-메틸아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
N-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-에탄-1,2-디아민;
[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-아세트산 메틸 에스테르;
N-[4-[7-(1H-인돌-5일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민;
N-(4-메톡시-페닐)-N'-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-벤젠-1,4-디아민;
(1H-인돌-5-일)-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
(1H-인돌-5-일)-[2-[4-(피롤리딘-3-일아미노메틸)-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
1-(4-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페라진-1-일)-에탄온;
1-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피롤리딘-2-카복실산 아미드;
N-(4-메톡시-페닐)-N'-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-벤젠-1,4,-디아민;
(1H-인돌-5-일)-(2-피리딘-3-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
N-(2-메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-o-톨릴-벤젠-1,4-디아민;
N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-p-톨릴-벤젠-1,4-디아민;
N-(3,4-디메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민;
N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-m-톨릴-벤젠-1,4-디아민;
N-(4-클로로-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-부트-3-인-1-올;
(1H-인돌-5-일)-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
N-(4-디메틸아미노-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
N-(3-메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
(1,3-디브로모-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
N-(4-메톡시-페닐)-N'-(2-티오펜-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-벤젠-1,4-디아민;
(6-클로로-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-3-일]-메탄올;
N-(2-하이드록시-에틸)-4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤자미드;
N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤자미드;
3-[4-(4-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-올;
(1H-인돌-5-일)-[2-(4-[[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
2-[4-(4-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부틸)-피페라진-1-일]-에탄올;
1-이미다졸-1-일-3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-2-올;
5-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-펜탄-1-올;
2-[2-(4-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페라진-1-일)-에톡시]-에탄올;
(1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-메틸설파닐-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로필)-아미노]-에탄올;
N-(2-아미노-에틸)-N'-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-에탄-1,2-디아민;
2-(3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로필아미노)-에탄올;
N-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-헥산-1,6-디아민;
(2-메틸-1H-인돌-5-일)-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-[3-[(3-피라졸-1-일-프로필아미노)-메틸]-1H-인돌-5-일]-아민;
[[5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-3-일메틸]-아미노]-아세트산 메틸 에스테르;
2-[[5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-3-일메틸]-아미노]-에탄올;
2-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에탄올;
(1H-인돌-5-일)-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
[5-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-일]-메탄올;
N,N-디메틸-N'-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-프로판-1,3-디아민;
5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-3-카발데히드 옥심;
(3-메틸이미노메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[3-(2-니트로-비닐)-1H-인돌-5-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
4-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐아미노]-페놀;
5-메틸-1-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온;
(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로필)-아미노]-에탄올;
2-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-1,3-디올;
3-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-1,2-디올;
1-(3-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로필)-피롤리딘-2-온;
N-(2-아미노-에틸)-N'-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-에탄-1,2-디아민;
2-(2-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에틸아미노)-에탄올;
3-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-1-올;
1-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
2-(2-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에톡시)-에탄올;
2-(메틸-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-아미노)-에탄올;
N-메틸-N'-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-에탄-1,2-디아민;
(1H-인돌-5-일)-[2-(3-니트로-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
N-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-에탄-1,2-디아민;
(2-메틸-1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-피페라진-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
N,N-디메틸-N'-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-에탄-1,2-디아민;
2-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부탄-1-올;
(2-메틸-1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
(2-메틸-1H-인돌-5-일)-[2-[4-(피롤리딘-3-일아미노메틸)-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
[6-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-3-일]-메탄올;
[6-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-3-일]-메탄올;
(3-메틸아미노메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
3-[4-(4-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-올;
2-[4-(4-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부틸)-피페라진-1-일]-에탄올;
(2-[4-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민;
1-이미다졸-1-일-3-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-2-올;
2-[(2-하이드록시-에틸)-(4-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부틸)-아미노]-에탄올;
N,N-디에틸-N'-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-프로판-1,3-디아민;
[2-(3-아미노-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
(2-메틸-1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민;
1-[5-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에탄온;
(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
(1H-벤조트리아졸-5-일)-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
5-(2-페닐-티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)-1H-인돌-3-카발데히드;
(1H-인다졸-5-일)-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
(2-메틸-1H-인돌-5-일)-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(2-페닐-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
5-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드;
[5-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-일]-메탄올;
N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-6-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-니코틴아미드;
N-(3-하이드록시-프로필)-6-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-니코틴아미드;
[2-(5-아미노-피리딘-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민;
N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-6-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-니코틴아미드;
(4-메톡시-2-메틸-페닐)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
6-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온;
2-디에틸아미노메틸-4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페놀;
5-메틸-1-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온;
[4-(4,5-디클로로-이미다졸-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-[4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아민;
[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
1-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-1H-테트라졸-5-티올;
3-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤젠설폰아미드;
(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[3,5-디메틸-4-(티오펜-3-일메톡시)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[4,5-디메톡시-2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
5-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-옥사졸리딘-2,4-디온;
1-에틸-5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
6-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3H-벤조옥사졸-2-온;
디벤조티오펜-4-일-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-p-톨릴-벤젠-1,2-디아민;
(2-푸란-2-일-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리딘-4-일)-아민;
5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴;
(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(2-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민;
[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-[4-(피리딘-2-일옥시)-페닐]-아민;
[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
1-[3-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-1H-테트라졸-5-티올;
4-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐아미노]-페놀;
[3-(3-메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
벤조[1,2,3]티아디아졸-6-일-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드;
[6-(4-플루오로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민.
본 발명은 하기 화학식 25 및 하기 화학식 26의 중간체 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
Z1은 할로이고, Z2는 -NR1R2이거나; 또는
Z1은 R11이고, Z2는 할로이거나; 또는
Z1및 Z2는 각각 독립적으로할로이고;
R1은 H, C1-C6알킬 또는 -C(O)(C1-C6알킬)이고;
R2는 C6-C10아릴 또는 5 내지 13원 헤테로사이클릭(이때, R2는 1 내지 5개의 R5치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
R3은 각각 H, -C(O)OR9, 및 C1-C6알킬(이때, 알킬은 1 내지 3개의 R5기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
R4는 R3, -OR9또는 -NR9R10이고;
R5는 각각 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C6알킬, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)OR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6알킬), -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -C(O)(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)tO(CH2)j(C6-C10아릴), -(CH2)tO(CH2)q(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -C(O)(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6알킬), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10아릴), 및 -SO2(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, j는 0 내지 2 범위의 정수이고, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이고, 상기 R5기의 -(CH2)q- 및 -(CH2)t- 잔기는 탄소-탄소 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 포함하고(이때, t는 2 내지 6 사이의 정수이다), 상기 R5기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9, 및 -(CH2)tOR9(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R6및 R7는 각각 H, C1-C6알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9, 및 -(CH2)OR9(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 R6및 R7의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9, 및 -(CH2)tOR9(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 단, R6및 R7둘 모두가 같은 질소에 결합하는 경우, R6및 R7둘 모두는 산소를 통해 직접적으로 질소에 결합하지 않고;
R8은 각각 H, C1-C10알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), 및 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R9및 R10은 각각 H 및 C1-C6알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-C6알킬, -C(O)NR6R9, -C(O)(C6-C10아릴), -C(H2)t(C6-C10아릴), 및 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고다)이고, H이외의 R11기는 3급-부틸-디메틸-실라닐 및 1 내지 3개의 R5기로 치환되거나 치환되지 않고;
R12는 H, C1-C6알킬, -C(O)(C1-C6알콕시), -S(O)j(C1-C6알킬), -SO2(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9또는 -(CH2)tOR9(이때, j는 0 내지 2 범위의 정수이고, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)이다.
화학식 25 및 화학식 26의 상기 중간체는 화학식 1 및 화학식 2의 상기 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 치료 효과량의 화합물을 포함하는, 포유동물의 과대증식 질병을 치료하기 위한 약학 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체에 관한 것이다. 한 양태에서, 상기 약학 조성물은 뇌암, 폐암, 판상 세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 머리암, 목암, 신장부암, 신장암, 난소암, 전립선암, 결장직장암, 식도암, 여성생식기암 또는 갑상선암과 같은 암의 치료를 위함이다. 또다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 피부의 양성 과증식(예를 들면, 건선) 또는 전립선의 양성 과증식(예를 들면, 양성 전립선 비대증(BPH; benign prostatic hypertropy)과 같은 비종양성 과대증식 질병의 치료를 위함이다.
본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 치료 효과량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 췌장 또는 신장 질병(증식 사구체신염 및 당뇨에서 유도된 신장 질병을 포함한다)을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 치료 효과량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 포배 착상을 방지하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 치료 효과량의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 맥관형성 및 혈관형성에 관련된 질병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 상기 약학 조성물은 종양 혈관형성, 류마티스 관절염과 같은 만성 염증 질병, 죽상동맥경화증, 건선과 같은 피부 질병, 엑세마(excema), 및 경피증, 당뇨, 당뇨성 망막증, 조숙 망막증, 연령에 따른 황반 퇴화, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카푸시육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 상피암으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료를 위함이다.
본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 치료 효과량의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 과대증식 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 한 양태에서, 상기 방법은 뇌암, 판상 세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 머리암, 목암, 식도암, 전립선암, 결장직장암, 폐암, 신장부암, 신장암, 난소암, 여성생식기암 또는 갑상선암과 같은 암의 치료에 관한 것이다. 또다른 양태에서, 상기 방법은 피부의 양성 과증식(예를 들면, 건선) 또는 전립선의 양성 과증식(예를 들면, 양성 전립선 비대증(BPH)과 같은 비종양성 과대증식 질병의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 치료 효과량의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제, 및 항-안드로젠으로 구성된 군에서 선택된 항종양제와 함께 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 과대증식 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 치료 효과량의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 수화물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 췌장 또는 신장 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 치료 효과량의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 수화물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 포배 착상을 방지하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 치료 효과량의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 수화물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 맥관형성 및 혈관형성에 관련된 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 한 양태에서, 상기 방법은 종양 혈관형성, 류마티스 관절염과 같은 만성 염증 질병, 죽상동맥경화증, 건선과 같은 피부 질병, 엑세마(excema), 및 경피증, 당뇨, 당뇨성 망막증, 조숙 망막증, 연령에 따른 황반 퇴화, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카푸시육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 상피암으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료를 위함이다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 1 및 화학식 2의 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물로 치료할 수 있는 환자는, 예를 들면, 건선, BPH, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 머리암 및 목암, 피부 또는 안구내의 흑색종, 자궁암, 난소암, 결장암, 항문 부분의 암, 위암, 결장암, 유방암, 여성생식기암(예를 들면, 자궁육종, 팔로피오수도 암종, 경부 암종, 질 암종 또는 외음부 암종), 호킨스 질병, 식도암, 소장암, 내분비계암(예를 들면, 갑상선, 부갑상선 또는 부신선의 암), 연조직육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 어린이의 고형암, 림프구성림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관의 암(예를 들면, 신장 세포 육종, 신장 골반 육종), 또는 중앙 신경계의 종양(예를 들면, 1차 CNS 림프종, 척추축 종양, 뇌 간상부 신경교종 또는 뇌하수체 선종)를 갖는 것으로 진단된 환자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 ″할로″는 다른 언급이 없으면, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에 사용된 용어 ″알킬″은 다른 언급이 없으면, 직쇄, 환형 또는 분지 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 ″알킬″ 기는 알킬기가 2 이상의 탄소 원자를 포함하는 경우, 임의의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 환형 잔기를 위해서는 3 이상의 탄소 원자가 알킬기내에서 필요하다.
본원에 사용된 용어 ″알콕시″는 다른 언급이 없으면, ″알킬″이 상기와 같이 정의되어 있는 O-알킬기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 ″아릴″은 다른 언급이 없으면, 하나의 수소를 제거함으로 방향족 탄화수소에서 유도된 유기성 라디칼 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 ″5 내지 10원 헤테로사이클릭″ 또는 ″5 내지 13원 헤테로사이클릭″은 다른 언급이 없으면, O, S 및 N로 구성된 군에서 각각 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비방향족 헤테로사이클릭기를 포함하며, 이때 각각의 헤테로사이클릭기는 고리 시스템내에 5-10 또는 5 내지 13원자를 갖는다. 헤테로사이클릭기는 벤조-융합된 고리 시스템 및 1개 또는 2개의 피롤리딘-2-온과 같은 옥소(=O) 잔기로 치환된 고리 시스템이다.
5원 헤테로사이클릭기의 예는 티아졸릴이고, 10원 헤테로사이클릭기는 퀴놀리닐이고, 13원 헤테로사이클릭기의 예는 카바졸기이다. 비방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피롤리디닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노 및 피페라지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피라디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴 및 티아졸릴이다. 융합된 벤젠 고리를 갖는 헤테로사이클릭기는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 및 벤조[1,3]디옥솔릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 ″약학적으로 허용가능한 염(들)″은 다른 언급이 없으면, 화학식 1 및 화학식 2의 화합물내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 자연적으로 염기성인 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 무기성 또는 유기성 산과 같은 넓고 다양한 범위의 염을 형성할 수 있다. 화학식 1 및 화학식 2의 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용할 수 있는 산은 비-독성 산 부가 염, 즉, 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 염산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 락트산염, 살리실산염, 시트르산염, 산 시트르산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티신산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 사카린산염, 포름산염, 벤존산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파몬산염[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프탄토에이트)]염을 형성하는 것이다.
자연적으로 산성인 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 및 특히, 나트륨 및 칼슘 염을 포함한다.
화학식 1 및 화학식 2의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 그러므로 상이한 거울이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 1 및 화학식 2의 화합물 및 이의 혼합물의 모든 광학적 이성질체 및 입체구조이성질체에 관한 것이다. 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 또한 호변체로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 모든 호변체 및 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 제조가 하기 반응식 1 내지 3에 예시되어 있다.
본 발명의 화합물은 당분야에 숙련가들에게 익숙한 합성 방법에 따라서 용이하게 제조된다. 반응식 1은 본 발명의 화합물 제조의 일반적인 합성 방법을 예시한다. 반응식 1이 특히 화학식 1의 화합물의 제조를 예시하지만, 화학식 2의 화합물의 제조에도 균등히 적용된다. 일반식 7의 화합물(이때, X1은 상기와 같이 정의된다)은 공개된 PCT 국제특허출원 공개공보 제 WO 95/19774 호(1995년 7월 27일자로 공개), 제 95/19970 호(1995년 7월 27일자로 공개), 및 제 WO 97/13771 호(1997년 4월 17일자로 공개)에 개시된 하나 이상의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 추가로, 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘은 메이브릿지 케미칼 캄파니 리미티드 (Maybridge Chemical Co., Ltd.)에서 시판된다. 4-클로로티에노[3,2-d]피리딘의 바람직한 제조 방법은 하기 반응식 2의 단계 1 내지 3을 참고로 하여 개시된다. 반응식 1의 단계 1에서, 일반식 7의 화합물은 출발 화합물을 약 -78℃의 온도에서 15분 내지 1시간 반동안의 기간에서 리튬 디이소프로필아민 또는 n-부틸리튬으로 처리하고, 이어서 테트라하이드로푸란(THF; tetrahydrofuran)과 같은 비극성 용매내의 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄 또는 브롬으로 처리하고, 이어서 혼합물을 실온(20-25℃)까지 점차로 가온함으로써 상응하는 일반식 8의 브로모 유도체로 전환할 수 있다. 반응식 1의 단계 2에서, C1-C6알콜, 디메틸포름아미드 (DMF; dimethylformamide), 1,2-디클로로에탄(DCE; 1,2-dichloroethane), N-메틸피롤리딘-2-온(NMP; N-methylpyrrolidin-2-one), 클로로포름, 아세토니트릴, THF, 디메틸설폭사이드(DMSO; dimethylsulfoxide), 1,4-디옥산 또는 피리딘 또는 상기 용매의 둘 이상의 혼합물, 바람직하게는 t-부틸 알콜 및 DEC의 혼합물과 같은 용매내에서, 피리딘, 트리에틸아민 또는 수산화나트륨과 같은 염기가 존재하거나 존재하지 않는 경우, 및 무수 질소 가스와 같은 불활성 대기하에서 촉매로써 피리딘 하이드로클로라이드가 존재하거나 존재하지 않는 경우, 상온 내지 환류 온도, 바람직하게는 80 내지 125℃의 온도에서 약 2 시간 내지 72시간동안 일반식 8의 화합물을 일반식 HNR1R2(이때, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물과 커플링하여 일반식 9의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응을 바람직하게는 밀봉된 튜브에서 수행한다.
일반식 HNR1R2의 화합물이 인돌 또는 인돌 잔기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는데, 상기 화합물은 당분야에 공지된 하나 이상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 방법이 상기에 참고로 인용된 PCT 국제특허출원 공개공보 제 WO 95/23141 호, 및 더블유. 씨. 섬프터(W. C. Sumpter) 및 에프. 엠. 밀러(F. M. Miller)의 문헌[″The Chemistry of Heterocyclic Compounds″의 제 8 권 ″Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems″, Interscience Publishers Inc., New York (1954)]에 개시되어 있다. 임의의 치환기가 반응식 1에 예시된 커플링 단계 이전 또는 이후에 적합하도록 포함될 수 있다. 커플링 단계 전에, 제 1 및 제 2 아미노 잔기(일반식 HNR1R2의 아민 이외)가 당분야의 숙련가에게 공지된 질소 보호기를 사용하여 바람직하게 보호된다. 상기 보호기 및 이들의 용도가 티. 더블유. 그린(T. W. Greene) 및 피. 지. 엠. 웃츠(P. G. M. Wuts)에 의한 문헌[″Protective Groups in Organic Synthesis.″ 2nd Ed. John Wiley＆Sons, New York, 1991]에 개시되어 있다.
반응식 1의 단계 3에서, 일반식 9의 화합물은 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 및 비스(벤조니트릴)-팔라듐(II) 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매, 나트륨 또는 칼륨과 같은 염기, 및 톨루엔, 에탄올, THF, DMF, 또는 디메톡시에탄(DME; dimethoxyethane), 바람직하게는 톨루엔, 에탄올 및 THF의 혼합물과 같은 용매의 존재하여서, 약 50 내지 110℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 24 시간동안 출발 화합물을 일반식 R11-B(OH)2(이때, R11은 상기와 같이 정의된다)로 커플링하여 화합물 1의 화합물로 전환할 수 있다. 이 단계는 엔. 미야우라(N. Miyaura), 에이. 스즈키(A. Suzuki)의 문헌[Chem. Rev. 1995. 95. 2457]에 개시된 스즈키 커플링 방법과 유사하다. 다르게는, 반응식 1의 단계 2 및 3은 역행할 수 있다. 즉, R11기는 생성된 화합물을 상기 개시된 일반식 HNR1R2의 화합물로 커플링함으로써 일반식 7의 화합물로 혼입될 수 있다. 또다른 방법에서 반응식 1의 단계 3은, DMF내 요오드화 구리 및 트란스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)의 존재하에서, 약 90℃의 온도로 약 14 시간동안 일반식 9의 화합물을 (트리부틸스태닐)-R11와 같은 일반식 (트리알킬스태닐)-R11(이때, R11은 상기 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응하여 이루어 질 수 있다. 상기 방법을 위한 출발 화합물, 특히 (트리부틸스태닐)-R11이 3단계 이상의 분리된 방법에 의해서 R11-Br에서 제조될 수 있다. 제 1 방법에서, R11-Br이 THF 또는 DMF내의 (트리부틸스태닐)-클로라이드 및 n-부틸리튬으로 처리되어 (트리부틸스태닐)-R11을 제공할 수 있다. 제 2 방법에서, R11-Br은 Bu3Sn-SnBu3로 처리될 수 있는데, 이때 Bu는 부틸, 및 (트리부틸스태닐)-R11을 제공하기 위한 나트륨 금속이다. 또한, 제 3 방법에서, R11-Br은 Bu3Sn-SnBu3및 Pd(PPh3)4로 처리될 수 있는데, 이때 Bu 부틸이고, Ph는 페닐이며, 톨루엔내에서 (트리부틸스태닐)-R11을 제공한다.
반응식 1의 단계 3의 전후에서, R11기는 하나 이상의 R5기(이때, R5는 상기와 같이 정의된다)를 혼입하기 위해서 개질될 수 있다. 한 바람직한 양태에서, R11은 알데히드기를 포함하는 페닐기이고, 알데히드기는 바람직한 아미노메틸기로 전환될 수 있다. 이 과정에서, R11기상에 알데히드를 포함하는 출발 화합물이 나트륨 시아노보로하이드리드 또는 나트륨 보로하이드리드와 같은 환원제, 아세트산 및 에탄올 또는 메탄올을 포함하는 용매의 존재하에서, 0 내지 100℃ 범위의 온도, 바람직하게는 실온에서 일반식 HNR6R7(이때, R6및 R7은 상기와 같이 정의된다)의 아민과 반응한다. 이 과정은 알데히드를 일반식 R6R7NCH2-의 잔기로 전환한다. 화학식 1의 화합물 개질의 다른 방법이 당분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 화학식 2의 화합물이 유사한 방법으로 제조된다.
반응식 2는 X1이 CH인 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 반응식 2의 단계 1에서, 일반식 10의 화합물(3-아미노-티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르)을 수산화나트륨에 용해하고 약 2 시간동안 환류한다. 이어서, 용액을 0℃까지 냉각하고, 침전물이 형성될때까지 농축된 HCl로 pH 5까지 산성화한다. 침전물을 분리하고, 프로판올 및 옥살산으로 처리하고, 용액을 대략 45분동안 약 38℃에서 교반하여 일반식 11의 화합물(티오펜-3-일아민)을 제공한다. 반응식 2의 단계 2에서, 일반식 11의 화합물을 트리에틸 오르토포르메이트에 용해하고, 용해가 완결될때까지 실온에서 교반한다. 이어서, 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온을 첨가가 완결되어 침전물이 형성될 때까지 실온에서 적가한다. 이어서, 혼합물을 밤새 85℃로 가열한다. 중간체(2,2-디메틸-5-(티오펜-3-일아미노메틸렌)-[1,3]디옥산-4,6-디온)인 생성된 침전물을 이어서 분리하고 세척한다. 중간체를 다우썸 에이(dowtherm A)(260℃까지 가열된 것)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분간 가열하고, 이어서 실온까지 냉각하여, 일반식 12의 화합물을 제공한다. 반응식 2의 단계 3에서, 일반식 12의 화합물을 메틸렌 클로라이드와 DMF의 혼합물내의 옥살릴 클로라이드에 첨가하고, 대략 2시간동안 환류 가열하여 일반식 13의 화합물을 제공한다. 일반식 13의 화합물은 반응식 1의 단계 1에 관해 상기 개시된 바대로 일반식 14의 화합물로 전환할 수 있다. 일반식 14의 화합물은 반응식 1의 단계 2에 관해 상기 정의된 바대로 일반식 15의 화합물로 전환할 수 있다. 일반식 15의 화합물은 반응식 1의 단계 1에 관해 상기 정의된 바대로 일반식 16의 화합물로 전환할 수 있다.
반응식 3은 X 잔기가 CH 또는 N이고, R5가 상기 정의된 바와 같은 일반식 18의 화합물의 R11기를 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 잔사와 커플링하는 대안적인 방법을 예시하는데, 이때 잔사는 일반식 17의 화합물로 예시된다. 일반식 17의 화합물이 구조에서 화학식 1의 화합물에 상응하나, 반응식 3에 관해 개시된 방법이 화학식 2의 상응하는 화합물을 제조하기 위해서 이어질 수 있다. 화학식 3의 단계 1에서, 일반식 17의 화합물을 요오드화 구리 및 트란스-벤질(클로로)비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II)의 존재하에서, 약 90℃의 온도에서 약 14시간동안 DMF내 일반식 18의 화합물과 커플링하여 일반식 19의 화합물을 제공한다. 일반식 19의 화합물은 이어서 일반식 HNR1R2(이때, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다)와 커플링하여 반응식 1의 단계 2에 개시된 바와 같이 일반식 20의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비대칭적 탄소 원자를 가질 수 있다. 상기 이중입체이성질체 혼합물이 각각이 당분야에 숙련가에게 공지된 방법에 의해서 각각의 이중입체이성질체에서 분리될 수 있는데, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분획 결정화이다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적당한 광학적 활성 화합물(예를 들면, 알콜)을 사용하여 이중입체이성질체 혼합물로 전환하고, 이중입체이성질체를 분리하고 각각의 이중입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환(예를 들면, 가수분해)하여 분리할 수 있다. 이중입체이성질체 혼합물 및 순수 거울상이성질체를 포함하는 모든 상기 이성질체가 본발명의 일부로 고려된다.
자연적으로 염기성인 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 다양한 무기성 및 유기성 산과 함께 넓게 다양하고, 상이한 염을 형성한다. 상기 염이 동물 투여에 약학적으로 허용가능해야 하며, 실행시 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 반응 혼합물에서 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로 초기 분리하고, 이어서 알칼리 시약으로 처리하여 염기의 후위를 유리 염기 화합물로 전환하고, 이어서 후자의 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 염기 화합물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 수성 용매 매질 또는 적합한 유기성 용매내, 실질적으로 동량인 선택된 미네날 또는 유기성 산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발한후, 바람직한 고형 염이 용이하게 수득된다. 용액에 적합한 미네랄 또는 유기성 산을 첨가함으로써 유기성 용매내의 유리 염기의 용액에서 바람직한 산성 염이 또한 침전될 수 있다.
자연적으로 산성인 화학식 1 및 화학식 2의 화합물이 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리-토금속 염 및 특히 나트륨 및 칼륨염을 포함한다. 이들 염은 모두 통상적인 기술에 의해서 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용되는 화학적 염기는 화학식 1 및 화학식 2의 산성 화합물과 함께 비-독성 염기 염을 형성한다. 상기 비-독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘등과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온에서 유도된 것을 포함한다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 바람직한 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 이어서 생성된 용액을 증발 건조하여, 바람직하게는 감소 압력하에서 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸성 용액을 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드와 혼합하고, 이어서 생성된 용액을 전과 같은 방법으로 증발 건조하여 제조할 수 있다. 이들 경우에서, 시약의 화학양론적 양이 반응의 완결도 및 바람직한 최종 생성물의 최대 수율을 보증하기 위해서 바람직하게 사용된다.
본 발명의 화합물은 상피 성장 인자 수용체(EGFR), erbB2, HER3 또는 HER4 와 같은 종양성 및 전구종양성 단백질 티로신 키나아제의 erbB2 계의 잠재 억제제이고, 그러므로 모두가 포유동물, 특히 인간의 항증식제(예를 들면, 항종양제)로 치료 목적에 적합하다. 본 발명의 화합물은 또한 맥관형성 및/또는 혈관형성의 억제제이다. 특히, 본 발명의 화합물이 다양한 인간 과대증식 질병, 예를 들면, 간암, 신장암, 방광암, 유방암, 위암, 난소암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 음순암, 갑상선암, 간암, 육종, 신경교아세포종, 머리암 및 목의 유해 및 무해한 종양, 및 피부의 양성 과증식(예를 들면, 건선) 및 전립선의 양성 과증식(예를 들면, BPH)과 같은 다른 과증식 조건과 같은 다양한 인간 과대증식 질병의 예방 및 치료에 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물이 백혈병 및 림프 악성 종양에 대해서도 활성을 가질 수 있는 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물이 또한 추가적인 질병의 치료에 유용한데, 이때 다양한 단백질 티로신 키나아제에 연관된 비정상적 발현 리간드/수용체 상호작용 또는 활성 또는 신호전달이 관여된다. 상기 질병은 erbB 티로신 키나아제의 비정상적 기능, 발현, 활성 또는 신호전달이 관여되는 신경원, 신경교, 성상세포성, 시상하부, 및 다른 선, 대식세포, 상피, 기질 및 분할강 특성을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에 의해서 억제되는 확인 및 미확인된 티로신 키나아제가 관련되는 염증성, 혈관형성 및 면역 질병에서 치료적 유용성을 가질 수 있다.
수용체 티로신 키나아제를 억제하는(그리고, 예를 들면, 암과 같은 후속적인 과대증식 반응) 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 시험관내 활성이 하기의 방법에 따라서 결정될 수 있다.
화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 활성은, 시험관내에서, 대조군에 대한 시험 화합물에 의한 상피 성장 인자 수용체 키나아제에 의해 티로신상의 외인성 기재(예를 들면, Lys3-가스틴 또는 폴리GluTyr(4:1) 랜덤 공중합체(아이. 포스너(I. Posner)등의 문헌[J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992)])의 인산화를 억제하는 정도에 의해서 결정될 수 있다. 어피너티 정제된, 가용성 인간 EGF 수용체(96ng)이 지. 엔. 길(G. N. Gill), 더블유. 웨버(W. Weber)등의 문헌[Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987)]에 개시된 방법에 따라 A431 세포(미국 매릴랜드주 록빌 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(Amercian Type Culture Collection))에서 수득되고, 인산화 완충용액+바나데이트(PBV: 50mM HEPES, pH 7.4; 125mM NaCl; 24mM MgCl2; 100μM 나트륨 오르토바나데이트)내의 EGF(2㎍/㎖)와 실온에서 20 내지 30분동안 마이크로퓨즈 튜브에서, 10㎕의 전체 부피로 전항온처리한다. 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해된 시험 화합물을 PBV에 희석하고, 10㎕를 EGF 수용체/EGF 혼합물과 혼합하고, 30℃에서 10 내지 30분간 항온처리한다. 20㎕33P-ATP/기재 혼합물(120μM Lys3-가스틴(아미노산을 암호화하는 단문자의 서열, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50mM Hepes pH 7.4, 40μM ATP, 2μCi-[33P]-ATP)을 EGFr/EGF 혼합물에 첨가함으로써 인산화 반응을 개시하고, 20분간 실온에서 항온처리한다. 반응은 10㎕ 정지 용액(0.5M EDTA, pH 8; 2mM ATP) 및 6㎕ 2N HCl을 첨가하여 정지한다. 튜브를 14,000 RPM, 4℃에서 10분간 원심분리한다. 각각의 튜브에서 35㎕ 상청액을 2.5㎝ 원형 왓트만(Whatman) P81 종이에 피펫으로 옮기고, 벌크를 5% 아세트산으로 매 세척마다 1ℓ씩 4회 세척하고, 이어서 공기건조한다. 이는 세척시 유리된 ATP가 없어지면서 종이에 기재를 결합하는 결과를 나타낸다. 혼입된 [33P]를 액체 섬광 계수기(liquid scintillation counting)으로 측정한다. 기재의 부재시 혼입(예를 들면, lys3-가스틴)을 기본값으로 모든 값에서 감해주고, 퍼센트 억제를 시험 화합물이 존재하지 않는 대조군에 대하여 계산한다. 시험 화합물의 투여량의 범위에서 행해지는 이런 분석법은 EGFR 키나아제 활성의 시험관내 억제의 대략적인 IC50값의 결정을 가능케 한다.
화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 활성은, 생체내에서, 대조군에 대한 시험화합물에 의한 종양 성장 억제 정도에 의해서 측정될 수 있다. 다양한 화합물의 종양 성장 억제 효과가 코르베트 티. 에이치.(Corbett T. H.)등의 문헌[″Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure″, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975)] 및 코르베트 티. 에이치등의 문헌[″Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy″, Cancer Chemother. Rep (Part 2)″, 5, 169-186 (1975)]에 개시된 방법에 약간의 변형을 해서 측정한다. 종양을 0.10㎖ RPMI 1640에 현탁된 1×106로그 상 배양된 종양 세포(인간 MDA-MB-468 유방 암세포 또는 인간 HN5 머리 및 목 암세포)를 피하 주사함으로써 좌측 측면에서 유발한다. 종양을 촉지할 수 있게 되는(직경 2-3mm) 충분한 기간 경과한 후, 시험 동물(비흉선 마우스)를 활성 화합물(전형적으로 50 내지 100㎎/㎖의 농도의 DMSO내에 용해하고, 염수로 1:9 희석하거나, 다르게는, 0.9% 염수내에 0.1% 플루로닉(PluronicTM) P 105로 1:9 희석하여 제제화한다)로 연속 5일동안 하루에 두 번씩(즉, 매 12 시간마다) 복강(ip) 또는 경구(po) 경로로 처리한다. 항암성 효과를 결정하기 위해서, 종양을 두 직경을 가로질러 베르니어(Vernier) 캘리퍼를 사용하여 mm로 측정하고, 종양 크기(㎎)는 게란, 알. 아이.(Geran, R. I.)등의 문헌[″Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems″, 3rd ed. Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972)]의 방법에 따른 하기 수학식 1을 사용하여 계산한다:
종양 중량 = (길이×[너비]2)/2
결과는 하기 수학식 2에 따라 억제율로 표현된다:
억제율 (%) = (TuW대조군-TuW시험군)/TuW대조군×100%
종양 착상의 측면 부위는 다양한 화학치료제의 재생가능한 투여량/반응 영향을 제공하고, 측정(종양 직경)의 방법은 종양 성장 속도를 평가하는 믿을수 있는 방법이다.
본 발명의 화합물의 활성을 평가하는 다른 방법이 PCT 국제특허출원 공개공보 제 WO 95/21613 호(1995년 8월 17일자로 공개)에 인용되어 있다.
KDR/VEGF의 수용체를 억제하는 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 시험관내 활성이 하기의 방법에 따라서 결정될 수 있다.
티로신 키나아제 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 재조합 효소를 사용하여, 외생성 기질, polyGluTyr (PGT, 시그마(SigmaTM), 4;1)의 인산화를 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 분석에서 측정할 수 있다. 인간 KDR/VEGF 수용체(아미노산 805-1350)의 키나아제 도메인이 배큘로바이러스 발현 시스템(baculovirus expression system)을 사용한 글루타치온 S-트란스퍼라제(GST)-융합 단백로 Sf9 곤충 세포에서 발현된다. 단백질은 글루타치온 아가로스 어피너티 컬럼(glutathione agarose affinity column)을 사용하여 이들 세포의 용해물에서 정제된다. 효소 분석을 PGT 기재(웰 당 0.625㎍ PGT)로 피복된 96-웰 플레이트에서 수행한다. 시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 희석하고, 이어서 PGT 플레이트에 첨가하여 분석내 최종 DMSO 농도가 1.6%(v/v)가 되도록 한다. 재조합 효소를 인산화 완충 용액(50mM Hepes, pH 7.3, 125mM NaCl, 24mM MgCl2)에 희석한다. 10μM의 최종농도로써 ATP를 첨가함으로써 반응을 개시한다. 실온에서 진탕하면서 30분간 항온처리한후, 반응을 흡수제거하고, 플레이트를 세척 완충 용액(0.1% Tween-20)를 함유한 PBS로 세척한다. 인산화된 PGT의 양을 HRP-결합된 (HRP는 홀스라디시 퍼옥시다제 (horseradish peroxidase)) PY-54 항체(트란스덕션 랩스(Transduction Labs))를 항온처리하고, TMB 퍼옥시다제(TMB는 3,3'5,5'-테트라메틸벤지미딘)로 발색함으로써 정량화하고, 바이오라드(BioRadTM) 마이크로플레이트 해독기상에서 450nM로 정량한다. 시험 물질에 의한 키나아제 효소 활성의 억제가 감소된 흡광도, 및 시험 화합물을 위한 IC50값으로 보고된 50%로 신호를 억제하는데 필요한 화합물의 농도로 측정된다.
세포 구성물내에 존재하는 완전 길이 단백질을 위한 KDR 티로신 키나아제 활성을 억제하기 위한 화합물의 능력을 측정하기 위해서, 인간 KDR(왈튼베르거 (Waltenberger)등의 문헌[J. Biol. Chem. 269:26988, 1994])으로 형질감염된 돼지 대동맥 내피(PAE; porcine aortic endothelial) 세포를 사용할 수 있다. 세포를 플레이팅하고, 10% 태아 소 혈청(FBS; fetal bovine serum)이 있는 동일한 배지(Ham's F12)에서 96웰 디쉬에 부착하도록 한다. 이어서, 세포를 세척하고, 0.1%(v/v) 소 혈청 알부민(BSA; bovine serum albumin)을 함유하는 혈청 결여 배지를 재공급하고, 24시간동안 항온배양하도록 한다. 화합물을 투여하기 바로 전에, 세포에 혈청 결여 배지(BSA 없이)를 재공급한다. DMSO에 용해된 시험 화합물을 배지(최종 DMSO 농도 0.5% (v/v))에 희석한다. 2시간동안 항온처리한 후에, VEGF165(50ng/㎖)을 8분간 항온처리하며 배지에 첨가한다. 세포를 HNTG 완충 용액(20mM Hepes, pH 7.5, 150mM NaCl, 0.2% TritonTMX-100, 10% 글리세롤, 0.2mM 페닐메틸설포닐 플루리드(PMSF; phenymethylsulfonyl fluoride), 1㎍/㎖ 펩스테틴, 1㎍/㎖ 루펩틴, 1㎍/㎖ 아프로토닌, 2mM 나트륨 파이로포스페이트, 2mM 나트륨 오르토바나데이트)로 세척하고 용해한다. KDR의 인산화의 정도를 ELISA 분석을 사용하여 측정한다. 96-웰 플레이트를 염소 항-토끼 혈청(1㎍/웰)으로 피복한다. 결합되지 않은 항체를 플레이트에서 세척하고, 남은 부위는 항-flk-1 C-20 항체(0.5㎍/플레이트, 산타 크루즈(Santa Cruz))의 첨가 전에 슈퍼블록(Superblock) 완충 용액(피어tm(Pierce))으로 블록한다. 임의의 결합되지 않은 항체를 세포 용해물의 첨가전에 플레에트에서 세척해낸다. 용해물을 2시간동안 flk-1 항체와 항온반응시킨후, 포스포티로신에 연관된 KDR을 상기에 개시된 HRP-결합된 PY-54 항체 및 TMB로 발색하여 정량한다. VEGF-자극된 대조군에 대해 50%로 VEGF-자극된 자가인산화 반응을 억제하는 화합물의 능력이 시험 화합물에 대한 IC50값으로 보고된다.
인간 내피 세포내 유사분열생식을 억제하는 화합물의 능력이 HUVE(human umbilical vein endothelial) 세포(클로네틱스(CloneticsTM) )에 혼입된3H-티미딘을 억제하는 이들 능력에 의해서 측정된다. 이 분석은 왈튼베르거 제이등에 의한 문헌[J. Biol. Chem. 269: 26988, 1944] 및 카오 와이(Cao Y)등의 문헌[J. Biol. Chem. 271: 3154, 1996]에 잘 개시되어 있다. 간단하게는, 104세포를 콜라겐-피복된 24-웰 플레이트에 플레이팅하고, 부착되도록 한다. 세포에 혈청이 없는 배지를 재공급하고, 24시간후에 다양한 농도의 화합물로 처리하고(DMSO내에서 준비된, 분석내 DMSO의 최종 농도가 0.2% v/v), 2 내지 30ng/㎖ VEGF165로 처리한다. 24시간의 화합물 처리중 마지막 3시간동안에, 세포를3H 티미딘(NEN, 1μCi/웰)로 펄스한다. 이이어서, 배지를 제거하고, 세포를 얼음으로 차갑게 한 행크(Hank's) 밸런스된 염 용액으로 대규모 세척하고, 이어서 차가운 트리클로로아세트산(10% v/v)로 2회 세척한다. 세포를 0.2㎖의 0.1N NaOH를 첨가하여 용해하고, 용해물을 섬과 유리병에 옮긴다. 웰을 0.2㎖의 0.1N NaOH로 이어서 세척하고, 이어서 이 세척을 유리병으로 옮긴다.3H 티미딘 혼입의 정도를 섬광 계수기로 측정한다. 대조군(DMSO 비히클로만 VEGF 처리)에 대해 50%로 혼입을 억제하는 화합물의 능력이 시험 화합물에 대한 IC50값으로 보고된다.
본 발명의 화합물(본원에서 이후에 ″활성 화합물(들)″)의 투여는 활성 부위로 화합물을 배달할 수 있는 임의의 방법에 의해서 영향받을 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장 경로, 비경구적 경로(정맥, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함한다), 국부 및 직장 투여를 포함한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 처리되는 대상, 질병 또는 조건의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 그러나, 효과 투여량은 단일 또는 분배된 투여로, 약 0.001 내지 약 100㎎/㎏신체/일의 범위이고, 바람직하게는 약 1 내지 약 35㎎/㎏/일이다. 70㎏ 인간에 있어서, 이는 약 0.05 내지 약 7g/㎏/일이고, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2.5g/일이다. 일부의 경우에 있어서, 상기 언급된 범위의 보다 낮은 제한 이하의 투여량 수치가 보다 적합할 수 있고, 반면 다른 경우에서는 임의의 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수 있으며, 단 이때 보다 많은 투여량은 우선 하루를 통해 몇번의 적은 투여량으로 분배된다.
활성 화합물은 단일 치료법으로 적용될 수 있거나 또는 예를 들면, 유사분열억제제, 예를 들면, 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들면 시스-플라틴, 카보플라틴 및 사이클로포스파미드; 항대사제, 예를 들면, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 하이드록시우레아, 또는, 예를 들면, N-(5-[N-(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-굴루타민산과 같은 유럽 특허원 제 239362 호에 개시된 바람직한 항대사제 중 하나; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입 항생제, 예를 들면, 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들면, 인터페론; 및 항호르몬제, 예를 들면, 놀바덱스(NolvadexTM)과 같은 항에스트로겐 또는 예를 들면, 카소덱스(CasodexTM) (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피오나닐리드)와 같은 항안드로겐으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 다른 항종양제 물질에 관여할 수 있다. 이런 공동결합된 처리는 처리의 각각의 성분을 동시, 연속적 또는 분리되게 투여하여 이루어질 수 있다.
약학 조성물은 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 서방성 방출 제제, 용액, 현탁액과 같은 경구 투여, 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액과 같은 비경구 주사, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여 또는 좌약과 같은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약학 조성물은 정밀한 투여량의 단일 투여를 위해 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다. 약학 조성물은 활성 성분으로 본 발명에 따른 약학 담체 또는 부형제 및 화합물을 포함할 수 있다. 추가로, 이는 다른 의학 또는 약학 제제, 담체, 보조제등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액과 같은 멸균 수용액내의 화합물의 활성 용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 투여 형태는 바람직하게는 적합하게 완충될 수 있다.
적합한 약학 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기성 용매를 포함한다. 약학 조성물은 바람직하게는 감미료, 결합제, 부형제등과 같은 추가의 성분을 함유할 수 있다. 그러므로, 경구 투여를 위해서, 시트르산과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분, 알긴산, 일부 착체 실리카제와 같은 다양한 비구성요소 및 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물이 또한 부드럽고 단단한 충전 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 바람직한 물질은, 그러므로, 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 이 안의 활성 화합물은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이의 조합물과 같은 희석제와 함께 다양한 감미료 또는 조미료, 착색제 또는 염료 및 바람직하게는 유화제 또는 현탁제와 혼합될 수 있다.
특정량의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법이 당분야에 숙련가에게 공지되거나 또는 자명할 것이다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조할 수 있다.
하기에 제공되는 실시예 및 제조법은 또한 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법을 예시하거나 예증한다. 본 발명의 범위가 하기의 실시예 및 제조법의 범위에 의해 임의로 제한되어지지 않는다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1
A. 3-포밀아미노-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
125㎖의 포름산내 3-아미노-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(25g, 159mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(15.9g, 207mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류 가열하고, 이후 용액을 실온까지 식혔다(20-25℃). 형성된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 25.4g(86%)의 3-포밀아미노-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 10.2(s, 1H), 8.35(s, 3H), 7.92(d, 1H), 7.91(d, 1H), 3.76(s, 3H). LC-MS: 186(MH+); HPLC RT: 2.81분
B. 3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
125㎖ 원형-바닥의 플라스크에서 3-포밀아미노-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(5g, 27.0mmol), 암모늄 포르메이트(5.11g, 81.0mmol) 및 포름아미드(6.40㎖, 162mmol)을 혼합하고 140℃까지 가열하였다. 10시간후에, 반응 혼합물을 실온까지 식히고, 여과하였다. 결정 고형물을 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 2.96g(72%)의 3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 8.10(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.34(m, 1H). LC-MS: 153(MH+); HPLC RT: 1.21분
C. 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘
50㎖ 디클로로에탄내 디메틸 포름아미드(6.6㎖, 85.4mmol)을 0℃까지 냉각하고, 옥살릴 클로라이드(62㎖, 124mmol, 디클로로메탄내 2M)을 몇분후 백색 겔을 형성할때까지 천천히 첨가하였다. 3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(5.90g, 38.8mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 가열하였다. 2.5시간후에, 혼합물을 실온까지 식히고 물에 부었다. 생성물을 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 5.01g(76%)의 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 8.99(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.71(d, 1H). LC-MS: 171(MH+); HPLC RT: 2.85분
D. 6-브로모-4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘
250㎖의 원형 바닥의 플라스크에서 65㎖의 테트라하이드로푸란 및 리튬 디이소프로필아민(18.5㎖, 37mmol, 테트라하이드로푸란내 2M)을 -78℃까지 냉각하였다. 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(5.26g, 31mmol)을 37㎖dml 테트라하이드로푸란에 용해하고, 반응 혼합물에 5분이상 천천히 첨가하였다. 20분후에, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄(4.05㎖, 34mmol)을 음이온의 용액에 천천히 첨가하였다. 온도를 -78℃에서 20분간 유지하고, 이어서 2시간동안 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름(3×100㎖)으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 7.70g(99%)의 6-브로모-4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 8.97(s, 1H), 8.01(s, 1H). LC-MS:249, 251(MH+); HPLC RT: 4.04분
E. (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민
50㎖의 디클로로에탄 및 50㎖의 t-부틸 알콜내에 6-브로모-4-클로로- 티에노[3,2-d]피리미딘(7.73g, 31mmol)을 용해하고, 5-아미노인돌(4.09g, 31mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간동안 환류하고, 실온까지 식히고, 진공에서 농축하여 13.02g의 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민을 수득하였다. 조질 물질을 추가의 정제없이 사용하였다(83% 순수도).1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.1(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.35(m, 2H), 7.10(d, 1H), 6.40(s, 1H); LC-MS: 345, 347(MH+); HPLC RT: 3.77분
실시예 2
(1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(50㎎, 0.12mmol) 및 비스(벤조니트릴)-팔라듐 (ii) 클로라이드(45㎎, 0.12mmol)의 혼합물을 12㎖의 톨루엔에 현탁하고, 질소를 30초간 용액을 통하여 기포를 생성하였다. 용액을 20분간 교반하고, (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민(400㎎, 1.16mmol), 페닐보론산 (283㎎, 2.32mmol), 나트륨 카보네이트(2.32㎖, 2.32mmol, 수성 1M), 16㎖ 테트라하이드로푸란 및 6㎖의 알콜을 첨가하였다. 질소를 60초간 용액을 통하여 기포를 생성하고, 혼합물을 85℃까지 가열하였다. 14시간후에, 반응 혼합물을 실온까지 식히고, 수성 1N 염산을 첨가하여 pH를 7로 맞췄다. 이어서, 물질을 농축 건조하고 실리카겔을 통해 크래마토그래피하고 1 내지 5% 메탄올: 디클로로메탄으로 용출하여 194㎎(49%)의 (1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민을 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.1(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.79(m, 4H), 7.46(m, 4H), 7.25(d, 1H), 6.43(s, 1H); LC-MS: 343(MH+); HPLC RT: 4.71분
실시예 3
[6-(4-클로로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민
표제 화합물을 p-클로로벤젠보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.4(s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.58(m, 9H), 7.21(d, 1H), 6.50(s, 1H). M.P. 190-210℃; LC-MS: 377(MH+); HPLC RT: 5.32분
실시예 4
[6-(4-플루오로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민
표제 화합물을 p-메톡시벤젠보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.4(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.79(m, 4H), 7.41(m, 5H), 7.21(d, 1H), 6.50(s, 1H). M.P. 193-205℃; LC-MS: 361(MH+); HPLC RT: 4.88분
실시예 5
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 p-클로로벤젠보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.4(s, 1H), 11.2(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.55(m, 6H), 7.20(d, 1H), 7.05(m, 2H), 6.50(s, 1H), 3.79(s, 3H). M.P. 150-180℃; LC-MS: 373(MH+); HPLC RT: 4.45분
실시예 6
(1H-인돌-5-일)-(6-p-톨릴-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물을 p-메틸벤젠보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4- 일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.1(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.41(m, 1H), 7.71(d, 2H), 7.59(s, 2H), 7.24(m, 5H), 6.38(s, 1H), 2.28(s, 3H). M.P. 200-220℃; LC-MS: 357(MH+); HPLC RT: 4.57분
실시예 7
4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드
표제 화합물을 p-포밀벤젠보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4- 일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.2(s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.90(m, 6H), 7.75(s, 1H), 7.46(m, 3H), 7.20(d, 1H), 6.49(s, 1H), 2.28(s, 3H). LC-MS: 371(MH+); HPLC RT: 4.10분
실시예 8
(1H-인돌-5-일)-(6-티오펜-3-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물을 티오펜-3-보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.4(s, 1H), 11.2(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.70(m, 3H), 7.46(m, 3H), 7.21(d, 1H), 6.49(s, 1H). M.P. 178-189℃; LC-MS: 349(MH+); HPLC RT: 4.05분
실시예 9
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-메틸설파닐-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 p-(메틸티오)벤젠보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미 딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.4(s, 1H), 11.2(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.61(s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.22(d, 1H), 6.50(s, 1H), 2.49(s, 3H). M.P. 163-178℃; LC-MS: 389(MH+); HPLC RT: 4.73분
실시예 10
(1H-인돌-5-일)-[6-(3-니트로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 3-니트로벤젠보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.3(s, 2H), 8.83(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.31(m, 1H), 8.05(m, 2H), 7.77(m, 2H), 7.47(m, 2H), 7.25(m, 1H), 6.50(s, 1H). M.P. 175-183℃; LC-MS: 388(MH+); HPLC RT: 4.80분
실시예 11
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 3-트리플루오로메틸벤젠보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 181-194℃; LC-MS: 411(MH+); HPLC RT: 4.88분
실시예 12
[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민
표제 화합물을 3-클로로-4-플루오로메틸벤젠보론산 및 (6-브로모-티에노 [3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 175-183℃; LC-MS: 395(MH+); HPLC RT: 5.33분
실시예 13
[6-(4-에틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민
표제 화합물을 4-에틸벤젠보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4- 일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 171-182℃; LC-MS: 371(MH+); HPLC RT: 5.13분
실시예 14
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-티오펜-2-일-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 티오펜-2-보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 165-178℃; LC-MS: 349(MH+); HPLC RT: 4.55분
실시예 15
(1H-인돌-5-일)-[6-(3-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 3-메톡시벤젠보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 160-168℃; LC-MS: 373(MH+); HPLC RT: 4.75분
실시예 16
[6-(3,4-디메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민
표제 화합물을 3,4-디메톡시벤젠보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미 딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 171-178℃; LC-MS: 403(MH+); HPLC RT: 4.11분
실시예 17
3-[4-[4-(1H-인돌-5-일-아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르(261㎎, 1.7mmol)을 3㎖의 메틸 알콜에 용해하고, 농축된 아세트산으로 pH를 6까지 맞췄다. 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드(100㎎, 0.28mmol)을 용액에 첨가한 후, 나트륨 시아노보로하이드리드(11㎎, 0.17mmol)을 이어서 첨가하였다. 14시간후에, 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 1N 수산화나트륨으로 pH를 8.5으로 맞췄다. 바람직한 생성물을 클로로포름(3×20㎖)으로 수성층에서 추출하고, 혼합한 유기성 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 건조하여 85㎎(41%)의 3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다. 생성물을 에테르내의 1N HCl의 1 등가물로 교반하여 HCl 염으로 전환하고, 생성된 황색 고형물을 진공에서 건조하였다. M.P. 105-118℃; LC-MS: 458(MH+); HPLC RT: 3.86분
실시예 18
N-[4-[4-(1H-인돌-5-일-아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민
표제 화합물을 N,N-디메틸에틸렌디아민 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 170-183℃; LC-MS: 443(MH+); HPLC RT: 3.02분
실시예 19
N-[4-[4-(1H-인돌-5-일-아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-N'-메틸-에탄-1,2-디아민
표제 화합물을 N,N-메틸에틸렌디아민 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 HCl 염으로 전환된 실시예 17과 유사하게 메실레이트 염으로 전환하였다. M.P. 93-105℃; LC-MS: 429(MH+); HPLC RT: 3.46분
실시예 20
(1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 2-아미노에탄올 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 170-190℃; LC-MS: 416(MH+); HPLC RT: 2.19분
실시예 21
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-프로필아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 프로필아민 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 190-205℃; LC-MS: 414(MH+); HPLC RT: 4.15분
실시예 22
(1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(3-메톡시-프로필아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물을 3-메톡시프로필아민 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 160-175℃; LC-MS: 444(MH+); HPLC RT: 3.92분
실시예 23
(1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(2-피페라진-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물을 N-(2-아미노에틸)-피페라진 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 178-191℃; LC-MS: 484(MH+); HPLC RT: 3.41분
실시예 24
(1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물을 N-(2-아미노에틸)모르폴린 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 100-111℃; LC-MS: 485(MH+); HPLC RT: 4.23분
실시예 25
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-메틸아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 메틸아민 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물은 HCl 염으로 전환한 실시예 17과 유사하게 메실레이트 염으로 전환하였다. M.P. 140-147℃; LC-MS: 386(MH+); HPLC RT: 3.54분
실시예 26
(1H-인돌-5-일)-[6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 N-메틸피페라진 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 HCl 염으로 전환한 실시예 17과 유사하게 메실레이트 염으로 전환하였다. M.P. 143-150℃; LC-MS: 455(MH+); HPLC RT: 4.23분
실시예 27
2-[4-[4-(1H-인돌-5-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로판-1,3-디올
표제 화합물을 세리놀 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미 딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 HCl 염으로 전환한 실시예 17과 유사하게 메실레이트 염으로 전환하였다.1H NMR(400MHz, MeOH)d 8.37(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.59(d, 2H), 7.49(s, 1H), 7.41(m, 5H), 7.30(d, 1H), 7.19(dd, 1H), 6.48(d, 1H), 3.85(s, 2H), 3.59(m, 4H), 2.72(m, 1H); LC-MS: 446(MH+); HPLC RT: 3.2분
실시예 28
3-[4-[4-(1H-인돌-5-일-아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로판-1-올
표제 화합물을 3-아미노프로파놀 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 HCl 염으로 전환한 실시예 17과 유사하게 메실레이트 염으로 전환하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.1(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.75(dd, 4H), 7.42(m, 4H), 7.23(m, 1H), 6.41(s, 1H), 3.67(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.30(s, 2H), 1.54(m, 2H); LC-MS: 430(MH+); HPLC RT: 3.34분
실시예 29
2-((2-하이드록시-에틸)-[4-[4-(1H-인돌-5-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-아미노)-에탄올
표제 화합물을 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 HCl 염으로 전환한 실시예 17과 유사하게 메실레이트 염으로 전환하였다. M.P. 110-127℃; LC-MS: 460(MH+); HPLC RT: 3.50분
실시예 30
2-(2-[4-[4-(1H-인돌-5-일-아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-에톡시)-에탄올
표제 화합물을 2-(2-아미노-에톡시)-에탄올 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 HCl 염으로 전환한 실시예 17과 유사하게 메실레이트 염으로 전환하였다. M.P. 111-119℃; LC-MS: 460(MH+); HPLC RT: 3.40분
실시예 31
2-(2-[4-[4-(1H-인돌-5-일-아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-에틸아미노)-에탄올
표제 화합물을 2-(2-아미노-에틸아미노)-에탄올 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 HCl 염으로 전환한 실시예 17과 유사하게 메실레이트 염으로 전환하였다. M.P. 78-95℃; LC-MS: 459(MH+); HPLC RT: 3.74분
실시예 32
[6-(4-[[2-[4H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민
표제 화합물을 히스타민 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 HCl 염으로 전환한 실시예 17과 유사하게 메실레이트 염으로 전환하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.1(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.83(m, 3H), 7.66(s, 1H), 7.57(m, 2H), 7.38(m, 2H), 7.24(m, 1H), 6.95(s, 1H), 6.42(s, 1H), 4.22(s, 2H), 3.15(m, 2H), 2.82(m, 2H); LC-MS: 466(MH+); HPLC RT: 3.76분
실시예 33
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-[[티오펜-2-일메틸)-아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 C-티오펜-2-일-메틸아민 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 HCl 염으로 전환한 실시예 17과 유사하게 메실레이트 염으로 전환하였다. M.P. 111-121℃; LC-MS: 468(MH+); HPLC RT: 4.44분
실시예 34
[6-(4-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민
표제 화합물을 C-푸란-2-일-메틸아민 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 125-134℃; LC-MS: 452(MH+); HPLC RT: 4.51분
실시예 35
1-(3-[4-[4-(1H-인돌-5-일-아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로필)-피롤리딘-2-온
표제 화합물을 1-(3-아미노-프로필)-피롤리딘-2-온 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 139-146℃; LC-MS: 497(MH+); HPLC RT: 4.01분
실시예 36
N-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민
표제 화합물을 N,N-디메틸프로플렌디아민 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 148-160℃; LC-MS: 457(MH+); HPLC RT: 3.84분
실시예 37
(1H-인돌-5-일)-[6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 모르폴린 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 141-152℃; LC-MS: 442(MH+); HPLC RT: 4.10분
실시예 38
(2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-아세틸아미노)-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 (2-아미노-아세틸아미노)-아세트산 에틸 에스테르 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 98-115℃; LC-MS: 515(MH+); HPLC RT: 3.88분
실시예 39
1-(4-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-피페라진-1-일)-에탄온
표제 화합물을 1-피페라진-1-일-에탄온 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 163-180℃; LC-MS: 483(MH+); HPLC RT: 4.24분
실시예 40
[6-(4-사이클로프로필아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민
표제 화합물을 사이클로프로필아민 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 176-180℃; LC-MS: 412(MH+); HPLC RT: 4.10분
실시예 41
2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로판-1-올
표제 화합물을 2-아미노-프로판-1-올 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 160-175℃; LC-MS: 444(MH+); HPLC RT: 3.90분
실시예 42
(1H-인돌-5-일)-[6-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물을 2-메톡시메틸-피롤리딘 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 161-177℃; LC-MS: 470(MH+); HPLC RT: 4.55분
실시예 43
N-(2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-에틸)-아세타미드
표제 화합물을 N-(2-아미노-에틸)-아세타미드 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미 노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 142-155℃; LC-MS: 457(MH+); HPLC RT: 3.35분
실시예 44
1-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-피페리딘-4-카복실산 아미드
표제 화합물을 피페리딘-4-카복실산 아미드 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 198-205℃; LC-MS: 483(MH+); HPLC RT: 3.56분
실시예 45
N-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-N',N'-디메틸-헥산-1,6-디아민
표제 화합물을 N',N'-디메틸-헥산-1,6-디아민 아미드 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d; M. P. 134-148℃; LC-MS: 499(MH+); HPLC RT: 4.12분
실시예 46
푸란-2-일-(4-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-피페라진-1-일)-메탄온
표제 화합물을 푸란-2-일-피페라진-1-일-메탄온 및 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d; M.P. 167-174℃; LC-MS: 535(MH+); HPLC RT: 5.24분
실시예 47
A. 티오펜-3-일아민
3-아미노-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(25g, 159mmol)를 160㎖의 2N 수산화나트륨에 용해하고 2시간동안 환류하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 침전물이 형성될 때까지 농축된 HCl로 pH 5까지 산성화하였다. 침전물을 물로 세척하고 이어서 아세톤에 용해하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 실온에서 농축하여 거의 건조시킨다. 잔사에 50㎖ 프로판올 및 옥살산(15.8g, 175mmol)을 첨가하고, 용액을 38℃에서 45분간 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 에테르를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 16.7g의 조질 물질을 수득하였다. 고형물을 300㎖의 물에 현탁하고, 포화된 수성 수산화암모늄으로 pH를 9까지 맞췄다. 용액을 메틸렌 클로라이드(4×100㎖)으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 6.37g(40%)의 티오펜-3-일아민을 수득하였다.
B. 4H-티에노[3,2-d]피리딘-7-온
디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(5.0g, 34.6mmol)을 트리에틸 오로토포르메이트 (205㎖, 138mmol)과 혼합하고 30℃에서 1시간동안 교반하였다. 티오펜-3-일아민 (2.81g, 28.3mmol)을 적은 비율로 백색 침전물이 생길때까지 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식히고, 이소프로필 에테르를 첨가하고 현탁액을 한 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 이소프로필 에테르로 세척하고 진공에서 건조하였다. 중간체를 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 탄산칼륨을 첨가하고 현탁액을 30분간 교반하였다. 고형물을 여과하고, 용액을 농축하여 2,2-디메틸-5-(티오펜-3-일아미노메틸렌)-[1,3]디옥산-4,6-디온을 유리 염기로 수득하였다. 단목 원형 바닥의 플라스크에서, 다우썸 에이(15㎖)를 260℃까지 가열하고, 2,2-디메틸-5-(티오펜-3-일아미노메틸렌)-[1,3]디옥산-4,6-디온을 작은 비율로 첨가하였다. 혼합물을 30분간 가열하고 이어서 실온까지 식히고 이소프로필 에테르를 첨가하고 현탁액을 한 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 이소프로필 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 3.43g(79%)의 4H-티에노[3,2-d]피리딘-7-온을 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 7.93(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.21(d, 1H), 5.99(d, 1H); LC-MS: 152(MH+); HPLC RT: 1.21분
C. 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘
250㎖ 원형-바닥 플라스크에서 100㎖의 메틸렌 클로라이드 및 디메틸포름아미드(6.1㎖, 78.6mmol)을 혼합하고 0℃까지 냉각하였다. 옥살릴 클로라이드(57㎖, 114mmol)을 수분에 걸쳐서 적가하였다. 4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온(5.4g, 35.7mmol)을 첨가하고, 용액을 환류 가열하였다. 2시간후에, 플라스크를 실온까지 식히고, 생성된 고형물을 여과하고 진공에서 건조하여 6.29g(100%)의 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘을 황색 고형물로 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 8.67(d, 1H), 8.29(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61(d, 1H); LC-MS: 171(MH+); HPLC RT: 4.19분
D. 2-브로모-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘
90㎖의 테트라하이드로푸란 및 디이소프로필아민(4.6㎖, 32.9mmol)을 -78℃까지 냉각하고, 헥산내 n-부틸리튬(12.2㎖, 30.0mmol)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 10분간 가열하고, -78℃까지 재냉각하고, 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘 (4.29g, 25.2mmol)을 첨가하였다. 음이온을 10분간 교반하고, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄(3.3㎖, 27.8mmol)을 첨가하였다. 용액을 추가로 20분간 교반하고, 실온까지 가온하였다. 1시간후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름(3×100㎖)으로 추출하였다. 혼합된 유기성 부분은 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 건조하여 4.65g(74%)의 2-브로모-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘을 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 8.64(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.65(d, 1H); LC-MS: 250(MH+); HPLC RT: 5.49분
E. (1H-인돌-5-일)-(2-페닐-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민
밀봉된 튜브에서 2-브로모-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘(1.01g, 4.08mmol)을 15㎖의 디클로로에탄 및 15㎖의 t-부틸 알콜내에 용해하였다. 5-아미노-인돌 (540㎎, 4.08mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 내용물을 85℃에서 36시간동안 가열하였다. 용액을 냉각하고 여과하고, 고형물을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 진공에서 건조하여 1.96g의 조질 생성물을 수득하였다. 물질의 일부(100㎎, 0.29mmol)를 실시예 2와 유사한 방법으로 벤젠보론산과 커플링하여, 37.1㎎(38%)의 (1H-인돌-5-일)-(2-페닐-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민을 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.1(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.69(s, 1H), 7.78(m, 3H), 7.41(m, 6H), 6.98(d, 1H), 6.53(d, 1H), 6.41(s, 1H); LC-MS: 342(MH+); HPLC RT: 4.81분
실시예 48
4-[7-(1H-인돌-5-일-아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드
표제 화합물을 4-포밀벤젠보론산 및 (2-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.1(s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(s, 3H), 7.82(d, 1H), 7.60(m, 3H), 7.00(d, 1H), 6.58(s, 1H), 6.40(s, 1H); LC-MS: 370(MH+); HPLC RT: 4.83분
실시예 49
(1H-인돌-5-일)-(2-티오펜-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민
표제 화합물을 티오펜-2-보론산 및 (2-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.1(s, 2H), 8.27(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.48(m, 5H), 7.19(m, 1H), 7.03(d, 1H), 6.50(s, 1H); LC-MS: 348(MH+); HPLC RT: 5.11분
실시예 50
(1H-인돌-5-일)-[2-(4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민
표제 화합물을 4-메톡시벤젠보론산 및 (2-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-7- 일)-(1H-인돌-5-일아미노)-아민으로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.3(s, 1H), 10.6(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.65(m, 5H), 7.00(m, 5H), 6.43(d, 1H), 3.80(s, 3H); LC-MS: 372(MH+); HPLC RT: 5.45분
실시예 51
(1H-인돌-5-일)-[2-(4-메틸설파닐-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민
표제 화합물을 4-(메틸티오)벤젠보론산 및 (2-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.4(s, 1H), 10.6(s, 1H), 8.30(d, 1H), 7.53(m, 9H), 7.05(d, 1H), 6.43(s, 1H), 2.48(s, 3H); LC-MS: 388(MH+); HPLC RT: 6.07분
실시예 52
[2-(4-플루오로-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(1H-인돌-5-일)-아민
표제 화합물을 4-플루오로벤젠보론산 및 (2-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.4(s, 1H), 10.7(s, 1H), 8.28(d, 1H), 7.50(m, 9H), 7.05(d, 1H), 6.49(s, 1H); LC-MS: 360(MH+); HPLC RT: 5.40분
실시예 53
2-[4-[7-(1H-인돌-5-일-아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-페녹시]-에탄올
표제 화합물을 4-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조보론산 및 (2-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)d 11.4(s, 1H), 10.7(s, 1H), 8.24(d, 1H), 7.53(m, 9H), 7.08(m, 1H), 6.49(s, 1H), 4.02(t, 2H), 3.70(t, 2H); LC-MS: 402(MH+); HPLC RT: 3.95분
실시예 54
2-(2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에톡시)-에탄올
표제 화합물을 2-(2-아미노-에톡시)-에탄올 및 4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LC-MS: 459(MH+); HPLC RT: 3.48분
실시예 55
2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에탄올
표제 화합물을 2-아미노에탄올 및 4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LC-MS: 415(MH+); HPLC RT: 3.40분
실시예 56
1-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페리딘-4-카복실산 아미드
표제 화합물을 피페리딘-4-카복실산 아미드 및 4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LC-MS: 482(MH+); HPLC RT: 3.56분
실시예 57
N-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-N',N'-디메틸-헥산-1,6-디아민
표제 화합물을 N,N-디메틸-헥산-1,6-디아민 및 4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LC-MS: 498(MH+); HPLC RT: 3.93분
실시예 58
2-([4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-메틸-아미노)-에탄올
표제 화합물을 메틸아미노에탄올 및 4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LC-MS: 429(MH+); HPLC RT: 3.53분
실시예 59
(1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-피페라진-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민
표제 화합물을 2-피페라진-1-일-에틸아민 및 4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. LC-MS: 483(MH+); HPLC RT: 3.41분
실시예 60
(1H-인돌-5-일)-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민
밀봉된 튜브에서 (2-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(1H-인돌-5-일)-아민 (150㎎, 0.29mmol) 및 2-(트리부틸스태닐)피리딘(118㎎, 1.1mmol)을 요오드화 구리(3㎎, 0.015mmol)가 첨가된 3㎖의 디에틸포름아미드와 혼합하였다. 질소를 용액을 통하여 기포를 생성하고, 트란스-벤질(클로로)비스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)(33㎎, 0.044mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고 90℃까지 가열하였다. 14시간후에, 용액을 식히고 농축 건조하였다. 15g의 실리카겔상에서 CH2Cl2/MeOH(5-20%)로 크로마토그래피하여 30.3㎎(28%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 343(MH+); HPLC RT: 3.94분
실시예 61
2-메톡시-N-(4-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민
t-부탄올(2.5㎖) 및 디클로로에탄(2.5㎖)내의 4-클로로-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘(150㎎, 0.608mmol)에 2-메톡시-N-(4-페닐)-벤젠-1,4-디아민(130㎎, 0.608mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 오일욕에서 80℃로 가열하였다. 반응을 상온까지 식히고, 이소프로필 에테르를 첨가하였다. 생성물을 여과하여 황갈색 고형물(200㎎, 78% 수율)을 제공하였다. RP18-HPLC RT: 6.261분; API MS; 424.52(M+1); M.P. 201-203℃.
실시예 62
N-(4-메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민
t-부탄올(2.5㎖) 및 디클로로에탄(2.5㎖)내의 4-클로로-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘(150㎎, 0.608mmol)에 N-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민(152㎎, 0.608mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 오일욕에서 80℃로 가열하였다. 반응을 상온까지 식히고, 이소프로필 에테르를 첨가하였다. 생성물을 여과하여 황갈색 고형물(248㎎, 96% 수율)을 제공하였다. RP18-HPLC RT: 6.228분; API MS; 424.52(M+1); M.P. 210-211℃.
실시예 63
A. N-m-톨릴-벤젠-1,4-디아민의 제조
밀봉된 튜브에서 4㎖의 물내 4-니트로-플루오로벤젠(250㎎, 1.77mmol) 및 3-메틸 아닐린(190㎎, 1.77mmol)의 혼합물에 산화마그네슘(86㎎, 2.126mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 200℃에서 2일동안 교반하였다. 반응을 상온까지 식히고 현탁액을 물로 희석하고 여과하여 비가용성 물질을 제거하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50㎖)로 3회 추출하고 혼합된 유기층을 보론산(5%, 50㎖) 및 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조하고 진공에서 농축하여 (4-니트로-페닐)-m-톨릴-아민(190㎎, 47% 수율)을 제공하였다. RP18-HPLC RT: 7.020분; API MS; 229.20(M+1).
파르 플라스크에서 톨루엔(10㎖)내 (4-니트로-페닐)-m-톨릴-아민(180㎎, 0.788mmol)용액에 탄소(10%)상의 18㎎의 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 35psi에서 12시간 진탕하면서 수소화하고 이어서 여과하고 진공에서 농축하여 N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-m-톨릴-벤젠-1,4-디아민을 정량 수율의 황색 고형물로 수득하였다. API MS; 199.20(M+1).
B. N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-m-톨릴-벤젠-1,4-디아민
실시예 61에 개시된 바와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 21%의 수율로 N-m-톨릴-벤젠-1,4-디아민(230㎎, 1.16mmol) 및 4-클로로-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘(250㎎, 1.16mmol)으로부터 제조하였다. RP18-HPLC RT: 7.432분; API MS; 409.1(M+1); M.P. 170-171℃.
실시예 64
A. N'-p-톨릴-벤젠-1,4-디아민의 제조
밀봉된 튜브에서 4㎖의 물내 4-니트로-플루오로벤젠(250㎎, 1.77mmol) 및 4-아미노-톨루엔(195㎎, 1.77mmol)의 혼합물에 산화마그네슘(86㎎, 2.126mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 200℃에서 2일동안 교반하였다. 반응을 상온까지 식히고 현탁액을 물로 희석하고 여과하여 비가용성 물질을 제거하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50㎖)로 3회 추출하고 혼합된 유기층을 보론산(5%, 50㎖) 및 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조하고 진공에서 농축하여 (4-니트로-페닐)-p-톨릴-아민 (190㎎, 47% 수율)을 제공하였다. API MS; 229.20(M+1).
파르 플라스크에서 톨루엔(10㎖)내 (4-니트로-페닐)-p-톨릴-아민(180㎎, 0.788mmol)용액에 탄소(10%)상의 18㎎의 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 35psi에서 12시간 진탕하면서 수소화하고 이어서 여과하고 진공에서 농축하여 N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-p-톨릴-벤젠-1,4-디아민을 정량 수율의 황색 고형물로 수득하였다. API MS; 199.20(M+1).
B. N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-p-톨릴-벤젠-1,4-디아민
실시예 61에 개시된 바와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 27%의 수율로 N-m-톨릴-벤젠-1,4-디아민(100㎎, 0.45mmol) 및 4-클로로-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘(80㎎, 0.45mmol)으로부터 제조하였다. RP18-HPLC RT: 7.468분; API MS; 409.1(M+1); M.P. 221-222℃.
실시예 65
A. 2,3-디메톡시-N-(4-페닐)-벤젠-1,4-디아민의 제조
실시예 63에 개시된 방법에 따라서, 중간체를 40% 전체 수율로 4-니트로-플루오로벤젠(376㎎, 3.54mmol) 및 4-아미노-1,2-디메톡시-벤젠(542㎎, 3.54mmol)으로부터 제조하고, 에탄올에서 수소화시켰다. RP18-HPLC RT: 6.10 분; API MS; 245.10(M+1).
B. N-(3,4-디메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민
실시예 61에 개시된 바와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 21%의 수율로 첨가된 2,3-디메톡시-N-(4-페닐)-벤젠-1,4-디아민(191㎎, 0.696mmol) 및 4-클로로-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘(172㎎, 0.696mmol)으로부터 제조하였다. RP18-HPLC RT: 6.512분; API MS; 454.55(M+1); M.P. 160-161℃.
실시예 66
A. N-(3-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민의 제조
실시예 63에 개시된 방법에 따라서, 중간체를 53% 전체 수율로 4-니트로-플루오로벤젠(199㎎, 1.77mmol) 및 3-메톡시아닐린(250㎎, 1.77mmol)으로부터 제조하고, 에탄올에서 수소화시켰다. API MS; 215.28(M+1).
B. N-(3-메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민
실시예 61에 개시된 바와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 17%의 수율로 첨가된 N-(3-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민(100㎎, 0.405mmol) 및 4-클로로-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘(100㎎, 0.405mmol)으로부터 제조하였다. RP18-HPLC RT: 6.833분; API MS; 425.53(M+1); M.P. 189-191℃.
실시예 67
A. N-(4-(N,N-디메틸)-아민-페닐)-벤젠-1,4-디아민의 제조
실시예 63에 개시된 방법에 따라서, 중간체를 44% 전체 수율로 4-니트로-플루오로벤젠(250㎎, 1.77mmol) 및 4-(N,N-디메틸)-아민-아닐린(228㎎, 1.77mmol)으로부터 제조하고, 에탄올에서 수소화시켰다. RP18-HPLC RT: 5.25 분; API MS; 215.28(M+1).
B. 4-(N,N-디메틸아민)-N-(4-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4- 일)-벤젠-1,4-디아민
실시예 61에 개시된 바와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 31%의 수율로 첨가된 N-(4-(N,N-디메틸)-아민-페닐)-벤젠-1,4-디아민(100㎎, 0.405mmol) 및 4-클로로-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘(93㎎, 0.405mmol)으로부터 제조하였다. RP18-HPLC RT: 7.056분; API MS; 438.45(M+1); M.P. 198-199℃.
실시예 68
A. 2-메틸-5-아미노인돌의 제조
10㎖ 에탄올내 2-메틸-5-니트로인돌(200㎎, 1.13mmol) 및 탄소(20㎎, 10%)상의 팔라듐 혼합물에 히드라진(100㎎, 3.4mmol)을 첨가하고 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고 진공에서 농축하여 추가의 정제없이 사용하는 적갈색 고형물을 수득하였다. RP18-HPLC RT: 1.278 분; API MS; 147.1(M+1).
B. (2-메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
밀봉된 튜브에서 2-페닐-7-클로로-티에노[3,2-b]피리미딘(150㎎, 0.608mmol)을 15㎖의 디클로로에탄 및 15㎖의 t-부틸 알콜에 용해하였다. 2-메틸-5-아미노인돌(89㎎, 0.608mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 내용물을 85℃에서 36시간동안 가열하였다. 용액을 식히고 여과하고, 고형물을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 진공에서 건조하여 123㎎(61% 수율)로 표제 화합물을 수득하였다. RP18-HPLC RT: 5.407분; API MS; 357.1(M+1); M.P. 218-220℃.
실시예 69
A. 1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일 아민의 제조
무수 THF(300㎖)내 5-니트로인돌(30g, 185mmol)의 혼합물에 칼슘 t-부톡사이드(24.26g, 204mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분간 교반하였다. 벤젠설포닐 클로라이드(28.33g, 222mmol)을 일부분에 첨가하면, 반응이 흑색에서 오렌지색 슬러리로 색이 변화하였다. 반응을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸렌 아세테이트사이로 분배하고 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 혼합하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 잔사를 헥산에서 재결정화하여 50g(91%)의 니트로 중간체를 제공하였다. RP18-HPLC RT: 5.13 분.
니트로 중간체를 90㎖의 THF에 용해하고 탄소(500㎎, 10%)상의 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 실온의 1.2대기압하에서 수소화하였다. 반응을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 추가의 정제없이 사용하는 황색 잔사로 제공하였다. RP18-HPLC RT: 4.251분.
B. [1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민의 제조
밀봉된 튜브에서 2-페닐-7-클로로-티에노[3,2-b]피리미딘(1000㎎, 4.05mmol)를 15㎖의 디클로로에탄 및 15㎖의 t-부틸알콜에 용해하였다. 1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일 아민(1100㎎, 4.05mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 내용물을 85℃에서 36시간동안 가열하였다. 용액을 식히고 여과하고, 고형물을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 진공에서 건조하여 1723㎎(89% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. RP18-HPLC RT: 6.629분; API MS; 483.45(M+1).
C. [1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
디옥산내 NaH(486㎎, 0.642mmol)의 현탁액에 [1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민(246㎎, 1.00mmol)을 첨가하고, 반응을 30분간 실온에서 교반하였다. 하이드록시에틸 모르폴린(46㎎, 1.0mmol)을 첨가하고 반응을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분배하고 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 혼합하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 잔사를 실리카겔 1% 메탄올/메틸렌 클로라이드상에서 크래마토그래피하여 26㎎(16%)의 표제 화합물을 제공하였다. RP18-HPLC RT: 5.586분; API MS; 342.43(M+1) M.P. 225-226℃.
실시예 70
[1-(3-디에틸아미노-프로필)-1H-인돌-5-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물을 [1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미 딘-4-일)-아민(246㎎, 1.00mmol) 및 디에틸아미노-프로판올(120㎎, 0.939mmol)으로부터 실시예 69와 유사한 방법에 의해 제조하였다. RP18-HPLC RT: 4.55분; API MS; 455.63(M+1); M.P. 178-180℃
실시예 71
A. 2-페닐-5-메틸-7-클로로-티에노[3,2-b]피리미딘의 제조
6㎖의 아세토니트릴내 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카복실레이트(1.0g, 4.28mmol)의 용액에 HCl 기체의 건조 스트림을 30분간 기포를 내며 통과하였다. 반응을 빙수에 붓고, pH를 수산화암모늄으로 9까지 맞췄다. 생성물을 여과하고 디옥산에서 재결정화하여 조질 생성물을 백색 고형물로 수득하였다.
250㎖의 원형-바닥 플라스크에서 100㎖의 메틸렌 클로라이드 및 디메틸포름아미드(0.247㎖, 3.19mmol)을 혼합하고 0℃까지 냉각하였다. 옥살릴 클로라이드(2.33㎖, 4.66mmol)을 수분에 걸쳐서 적가하였다. 2-메틸-6-페닐-4H-티에노[3,2-b]피리미딘-7-온(353㎎, 1.45mmol)을 첨가하고 용액을 환류 가열하였다. 2시간후에, 플라스크를 실온까지 식히고 생성된 고형물을 여과하고 진공에서 건조하여 400㎎(100%)의 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘을 녹색 고형물로 수득하였다. LC-MS; 261 (MH+).
B. (1H-인돌-5-일)-(2-메틸-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
밀봉된 튜브에서 2-페닐-5-메틸-7-클로로-티에노[3,2-b]피리미딘(200㎎, 0.767mmol)를 15㎖의 디클로로에탄 및 15㎖의 t-부틸알콜에 용해하였다. 1H-인돌-5-일 아민(843㎎, 0.767mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 내용물을 85℃에서 36시간동안 가열하였다. 용액을 식히고 여과하고, 고형물을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 진공에서 건조하여 190㎎(52% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. RP18-HPLC RT: 5.46분; API MS; 356.47(M+1) M.P. 205-210℃.
실시예 72
N-(4-메톡시-페닐)-N'-(2-메틸-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민
표제 화합물을 2-페닐-5-메틸-7-클로로-티에노[3,2-b]피리미딘(200㎎, 0.767mmol) 및 N-(4-메톡소-페닐)-벤젠-1,4-디아민(843㎎, 0.767mmol)으로부터 실시예 71과 유사한 방법에 의해 제조하였다. RP18-HPLC RT: 6.75분; API MS; 438.58(M+1); M.P. 181-185℃.
실시예 73
A. N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4일)-벤젠-1,4-디아민의 제조
밀봉된 튜브에서 2-페닐-7-클로로-티에노[3,2-b]피리미딘(500㎎, 2.026mmol)을 15㎖의 디클로로에탄 및 15㎖의 t-부틸알콜에 용해하였다. 4-니트로아닐린(279㎎, 2.026mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 내용물을 85℃에서 36시간동안 가열하였다. 용액을 냉각하고 여과하고, 고형물을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 진공에서 건조하여 400㎎(57% 수율)의 표제화합물을 수득하였다. RP18-HPLC RT: 5.46.47607 분; API MS: 357.1348.38(M+1) M.P. 210-211℃.
10㎖의 에탄올내 (4-니트로-페닐)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민(400㎎, 1.48mmol) 및 탄소(40㎎, 10%)상의 팔라듐의 혼합물에 히드라진(200㎎, 3.4mmol)을 첨가하고 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고 진공에서 농축하여 추가의 정제없이 사용하는 적갈색 고형물을 제공하였다. RP18-HPLC RT: 4.815분; API MS: 319.38(M+1).
B. N-(2-벤질옥시-에틸)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민
표제 화합물을 벤질옥시-아세트알데히드(12㎎, 0.079mmol) 및 N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민(150㎎, 0.471mmol)으로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. RP18-HPLC RT: 7.062분; API MS; 452.58(M+1) M.P. 201-203℃.
실시예 74
5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-3-카발데히드
3-목 플라스크에서 3㎖의 메틸렌 클로라이드내 (1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민(481㎎, 1.4mmol) 용액에 0℃ 질소하에서 점적 깔대기를 가지고 티탄 테트라클로라이드(461㎖, 4.2mmol)을 점적하였다. 혼합물을 30분간 교반하고 이어서 디클로로메톡시 메탄(380㎖, 4.2mmol)을 점적하였다. 반응을 실온까지 가온하고 진공 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔(10㎎)에 전흡수시키고, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 92% 수율로 수득하였다. RP18-HPLC RT: 4.80 분; API MS: 371.20(M+1) M.P. 174-175℃.
실시예 75
(3-브로모-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
메틸렌 클로라이드내 (1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민(150㎎, 0.438mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드(86㎎, 0.482mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일간 실온에서 교반하고 이어서 진공에서 농축하였다. 오렌지색 잔사를 200nM 아세테이트 완충용액 및 아세토니트릴 구배를 사용한 준비용 역상 HPLC에 의해 크로마토그래피하여, 순수한 생성물(17% 수율)을 수득하였다. RP18-HPLC RT: 6.377 분; API MS: 371.2(M+1) M.P. 201-203℃.
실시예 76
N-(1H-인돌-3-일메틸)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민
표제 화합물을 1H-인돌-3-카발데히드(12㎎, 0.079mmol) 및 N-(6-페닐-티에노 [3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민(150㎎, 0.471mmol)으로부터 실시예 73과 유사한 방법에 의해 제조하였다. RP18-HPLC RT: 6.932분; API MS; 448.20(M+1) M.P. 259-261℃.
실시예 77
N-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민
표제 화합물을 2-브로모-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘(1.8g, 7.25mmol) 및 N-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민(1.7㎎, 0.767mmol)으로부터 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. RP18-HPLC RT: 5.75분; API MS; 426.26(M+1).
실시예 78
N-(4-메톡시-페닐)-N'-[6-(4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민
표제 화합물을 2-니트로벤젠보론산 및 N-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 228-237℃; LC-MS; 383.56(MH+); HPLC RT: 6.885분.
실시예 79
N-(4-메톡시-페닐)-N'-[6-(4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민
표제 화합물을 2-메톡시벤젠보론산 및 N-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 159-169℃; LC-MS; 454.31(MH+); HPLC RT: 7.003분.
실시예 80
N-(4-메톡시-페닐)-N'-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민
표제 화합물을 2-메톡시-피리딜-5-보론산 및 N-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 149-159℃; LC-MS; 455.29(MH+); HPLC RT: 6.747분.
실시예 81
N-(4-메톡시-페닐)-N'-(6-티오펜-2-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민
표제 화합물을 2-티오펜보론산 및 N-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4- 일)-N'-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 231-40℃; LC-MS; 431(MH+); HPLC RT: 6.740분.
실시예 82
(3-메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
5㎖의 메틸렌 클로라이드내 5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-3-카발데히드(75㎎, 0.203mmol) 현탁액에 요오드화 아연(97㎎, 0.303mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드리드(97㎎, 1.522mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 환류하고 이어서 상온까지 식히고 차가운 포화된 암모늄 클로라이드의 혼합물에 부었다. 이어서 용액을 6N HCl로 중화하고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기성 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 바이오티즈 오토플래쉬(Biotage Autoflash) 40 시스템 및 1% MeOH/CH2Cl2을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물(22㎎, 31% 수율)을 제조하였다. RP18-HPLC RT: 6.071 분; API MS: 357.10(M+1); M.P. 221-223℃.
실시예 83
N-(4-메톡시-페닐)-N'-[2-(3-니트로-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-벤젠-1,4-디아민
표제 화합물을 2-니트로벤젠보론산 및 N-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리딘-4-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 175-184℃; LC-MS; 455.29(MH+); HPLC RT: 6.646분.
실시예 84
(7-메톡시-1H-인돌-5-일)-(2-페닐-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민
표제 화합물을 상기 실시예에 개시된 방법과 유사한 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 85
N-(4-메톡시-페닐)-N'-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-벤젠-1,4-디아민
표제 화합물을 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘(3.65g, 14.64mmol) 및 N-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민(3.13g, 14.64mmol)으로부터 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. RP18-HPLC RT: 6.070분; M.P. 181-186℃; API MS: 428(M+1).
실시예 86
(1H-인돌-5-일)-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
밀봉된 튜브에서 (2-브로모-티에노[3,2-b]피리미딘-7-일)-(1H-인돌-5-일)-아민(150㎎, 0.29mmol) 및 3-피리딜-디에티보란(133㎎, 0.869mmol)을 요오드화 구리(3㎎, 0.015mmol)와 함께 3㎖의 디메틸포름아미드에 혼합하였다. 질소를 용액을 통해서 기포를 생성하고 트란스-벤질(클로로)비스-트리페닐포스핀)팔라듐(II) (33㎎, 0.044mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고 90℃까지 가열하였다. 14시간후에 용액을 식히고 농축 건조하였다. 15g의 실리카겔상에서 CH2Cl2/MeOH(5-20%)로 크로마토그래피하여 71㎎(44%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 374(MH+); M.P. 243-249℃; HPLC RT: 5.396분.
실시예 87
N-(4-메톡시-페닐)-N'-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-벤젠-1,4-디아민
표제 화합물을 2-메톡시-피리딜-5-보론산 및 N-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리딘-4-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민으로부터 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. M.P. 175-184℃; LC-MS: 455.29(MH+); HPLC RT: 6.646분.
실시예 88
(6-클로로-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물을 상기 실시예에 개시된 방법과 유사한 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 89
A. 4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드의 제조
표제 화합물을 4-포밀벤젠보론산 및 (2-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민으로부터 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. RP18-HPLC RT: 5.391분; API MS; 384.29(M+1).
B. 2-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-7-일-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민의 제조
밀봉된 튜브에서 2-브로모-7-클로로-티에노[3,2-b]피리미딘(735㎎, 2.96mmol)을 15㎖의 디클로로에탄 및 15㎖의 t-부틸알콜에 용해하였다. 2-메틸-5-아미노인돌(480㎎, 3.26mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 내용물을 85℃까지 36시간동안 가열하였다. 용액을 식히고 여과하고, 고형물을 메탄올로 세척하고, 진공에서 건조하여 추가의 정제없이 사용하는 1.96㎎(정량 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. RP18-HPLC RT: 5.827분; API MS: 359.08(M+1).
C. 2-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에탄올
표제 화합물을 4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드(60㎎, 0.156mmol) 및 2-하이드록시에틸아민(57㎎, 0.939mmol)으로부터 실시예 82와 유사한 방법에 의해 제조하였다. RP18-HPLC RT: 4.078분; API MS 465.0(M+1).
실시예 90
표제 화합물을 4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드(60㎎, 0.156mmol) 및 모르폴린(82㎎, 0.939mmol)으로부터 실시예 89와 유사한 방법에 의하여 제조하였다. RP18-HPLC RT: 4.652분; API MS: 454,59(M+1).
실시예 91
(1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
환류 콘덴서를 가진 125㎖ 단목 원형 바닥 플라스크에서, 4-하이드록시-(6-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘을 티페닐포스핀 중합체(900㎎, 2.7mmol), 탄소 테트라클로라이드(1.1㎖, 11mmol) 및 디클로로에탄(50㎖)과 혼합하였다. 비등 칩을 첨가하고 혼합물을 18시간동안 환류하였다. 혼합물을 상온까지 식히고, 제 2 단목 원형 바닥 플라스크로 여과하였다. 중합체를 25㎖, 10% 디클로로에탄/3급-부탄올로 세척하였다. 유기층을 혼합하고, 5-아미노-인돌(212㎎, 1.6mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식혀서 녹-갈색 잔사로 농축하였다. 잔사를 1N NaOH 및 15% 2-프로판올/클로로포름으로 배분하였다. 수성층을 15㎖ 15% 이소프로판올/CHCl3로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고 황산나트륨상에서 건조하고 흑색 잔사로 농축하였다. 유기층을 메탄올로 저작하여 57㎎의 생성물을 수득하였다. M.P. 255-258℃(분해); 분석치. RP18-HPLC RT: 4.38분; TS-MS: 343(M+1).
실시예 92
(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-m-톨릴-아민
실시예 91의 방법을 따라서, 표제 생성물을 61% 수율로 부탄올내 4-하이드록시-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘(1.0eg) 및 m-톨루이딘(1.5eg)으로부터 제조하였다. HCl 염을 극소의 메탄올내 유리 염기를 용해함으로써 정제된 유리 염기에서 제조하고, HCl 용액(2㎖ Et2O에서 기포를 생성하는 HCl(g))을 혼합물이 흐릿해질때까지 적가하였다. 침전된 HCl 염을 진공에서 건조하고, Et2O로 1회 세척하고, 진공에서 일정질량까지 건조한다: M.P. 238-241℃; TS-MS: 318(MH+); 분석치. RP18-HPLC RT: 4.96분.
실시예 93-97
실시예 91의 방법에 따라 실시예 93 내지 97을 4-하이드록시-6-페닐-티에노 [3,2-d]피리미딘 및 적합한 아민 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 98-105
실시예 91의 방법에 따라 실시예 98 내지 105의 화합물을 4-하이드록시-6-(4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘 및 적합한 아민 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 106-113
실시예 91의 방법에 따라 실시예 106 내지 113의 화합물을 4-하이드록시-5-(2,4-디메톡시-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘 및 적합한 아민 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 114
N,N-디메틸-N'-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-프로판-1,3-디아민
표제 화합물을 4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드(63㎎, 0.166mmol) 및 3-(디메틸아민)-프로필아민(102㎎, 0.994mmol)으로부터 실시예 89와 유사한 방법에 의해 제조하였다. RP18-HPLC RT: 4.35분; API MS; 69.66(M+1) M.P. 167℃(연성, 275℃ 분해).
실시예 115-146
합성된 실시예 115 내지 146의 화합물은 4-클로로-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘(1.49㎖, DCE;tBuOH내 66.9mM 용액) 및 110mmol의 상응하는 아민으로 개시되는 실시예 61의 방법과 유사하였다.
실시예 번호 화합물 명칭 질량 스펙트럼 HPLC(%순수도) HPLC 보유 시간
129 (6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(2-피롤-1-일-페닐)-아민 368.464 10 5.920
130 [4,5-디메톡시-2-(1H-테르라졸-5-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 431.479 70 5.428
131 5-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-옥사졸리딘-2,4-디온 402.435 90 5.270
132 1-에틸-5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온 386.479 90 5.343
133 6-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3H-벤조옥사졸-2-온 360.397 90 5.150
134 디벤조티오펜-4-일-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 409.535 80 6.318
135 N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-p-톨릴-벤젠-1,2-디아민 408.529 미정 5.305
136 [2-푸란-2-일-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 423.5 65 5.085
137 5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴 384.485 90 5.935
138 (6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(2-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민 420.499 80 4.857
139 [4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 415.542 60 4.993
140 (6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-[4-(피리딘-2-일옥시)-페닐]-아민 396.474 90 5.715
141 [4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 385.453 90 5.392
142 1-[3-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-1H-테트라졸-5-티올 403.49 미정 5.670
143 N-(4-클로로-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민 465.397 90 6.733
144 4-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐아미노]-페놀 410.501 72 5.643
145 6-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조티아졸-2-티올 392.27 85 5.720
146 벤조[1,2,3]티아디아졸-6-일-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 361.45 75 6.048
실시예 번호 화합물 명칭 질량 스펙트럼 HPLC(%순수도) HPLC 보유 시간
115 (4-메톡시-2-메틸-페닐)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 347.2 80 5.747
116 ([4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 429.68 90 6.653
117 6-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 388.408 미정 5.355
118 2-디에틸아미노메틸-4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페놀 404.538 95 5.007
119 5-메틸-1-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 399.478 90 5.362
120 [4-(4,5-디클로로-이미다졸-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 438.341 90 5.920
121 (6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-[4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아민 437.449 90 6.130
122 [4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 401.537 30 4.940
123 [4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 400.55 70 5.210
124 [1-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-1H-테트라졸-5-티올 403.49 미정 5.477
125 3-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤젠설폰아미드 382.466 40 5.160
126 (2-메틸-벤조티아졸-6-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 374.489 75 5.603
127 [4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 452.558 50 5.625
128 [3,5-디메틸-4-(티오펜-2-일메톡시)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 443.594 95 6.515
실시예 147
6-요오드-4-클로로-티에노[3,2-d]피리딘
500㎖의 원형-바닥의 플라스크에서 120㎖의 테트라하이드로푸란을 13g의 4-클로로-티에노[3,2-d]피리딘(76mmol)과 함께 -78℃까지 냉각하였다. 교반한 용액에 n-부틸리튬(191.6mmol, 헥산내 2.5M)을 20분간 적가하였다. 추가로 20분간 교반한후, 80㎖ THF내 요오드(48.3g, 191.6mmol)을 적가하여, 내부 온도가 -78℃를 넘지 않도록 한다. 첨가가 완결된 후, 반응을 실온까지 천천히 가온하도록 한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, H2O(2×250㎖)으로 추출하고, CHCl3(1×100㎖)로 혼합한 수성 물질을 추출하여 반응정지하였다. 이이서, 유기성 부분을 Na2S2O3(2×200㎖), H2O(2×200㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 건조하였다. 생성된 잔사를 최소량의 클로로포름에 현탁하고, 과량의 에테르를 첨가하였다. 수득된 고형물을 여과하고 에테르로 세척하였다. 모액을 농축하고 물질의 다른 수확을 같은 방법으로 분리하였다. 결정의 두 수확을 혼합하여 90%이상의 순도인 11.8g(52%)의 6-요오드-4-클로로-티에노[3,2-d]피리딘을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.51(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.24(d, 1H). LC-MS: 295.9, 297.9(MH+); HPLC RT: 6.45분
실시예 148
A. 2-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘
2-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-1-메틸-1H-이미다졸(1.3g, 6.74mmol)을 15㎖의 테트라하이드로푸란에 용해하여 -78℃까지 냉각하고, n-부틸리튬(2.8㎖, 헥산내 2.5M)을 적가하였다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 -78℃까지 재냉각하고 염화아연(14.9㎖, THF내 0.5M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 1시간후에, 7㎖의 THF내 6-요오드-4-클로로-티에노 [3,2-d]피리딘(1.0g, 3.37mmol)을 첨가하고, 이어서 테트라키스(390㎎, 0.337mmol)을 첨가하고 용액을 3시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온까지 식히고, 물로 희석하고, 클로로포름(3×50㎖)으로 추출하였다. 유기성 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 2% 메탄올:메틸렌 클로라이드와 함께 50g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 912㎎(74%)의 2-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘을 수득하였다.1H NMR (400MHz, CD3OD)δ 8.58(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.47(d, 1H), 3.97(s, 3H), 0.98(s, 9H), 0.47(s, 6H). LC-MS: 364, 366(MH+); HPLC RT: 6.65분
B. 7-클로로-2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘
2-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘(912㎎, 2.50mmol)을 15㎖의 메탄올 및 10㎖의 1N 수성 염산에 용해하고 35℃까지 가열하였다. 용액을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×30㎖)로 추출하였다. 수성층을 1N 수성 수산화나트륨으로 염기성(pH9)로 만들고, 클로로포름(3×30㎖)으로 추출하였다. 혼합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 528㎎(84%)의 7-클로로-2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.58(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.42(s, 1H), 3.93(s, 3H). LC-MS: 250.1, 252(MH+); HPLC RT: 4.40분
C. [2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민
7-클로로-2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘(600㎎, 2.40mmol) 및 2-메틸-5-아미노인돌(422㎎, 2.89mmol)을 20㎖의 3급-부탄올 및 20㎖의 디클로로에탄에 용해하고, 85℃까지 가열하였다. 용매를 밤새 증발시키고, 다음날 초기 반응 혼합물과 같은 양을 추가의 90㎎ 인돌과 함께 치환하였다. 용액을 추가의 24시간동안 가열하고, 이전에 건조시킨다. 30-5-% 메탄올:에틸 아세테이트로 잔사를 크래마토그래피하여 142㎎(16%)의 [2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-티에노 [3,2-b]피리딘-7-일]-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.14(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.34(d, 1H), 7.29(s, 1H), 6.99(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.17(s, 1H), 3.84(s, 3H), 2.44(s, 3H). LC-MS: 360, 361(MH+); HPLC RT: 3.96분
실시예 149
A. 2-[5-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-프로판-2-올
50㎖ 원형-바닥의 플라스크에서 7㎖의 테트라하이드로푸란 및 n-부틸리튬 (0.88㎖, 헥산내 2.5M)을 -40℃까지 냉각하였다. 9㎖의 테트라하이드로푸란내 7-클로로-2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘(500㎎, 2.00mmol)을 용액에 적가하고 40분간 교반하였다. 아세톤(0.79㎖, 3.00mmol)을 음이온에 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온하였다. 혼합물을 물로 희석하고 클로로포름(3×50㎖)으로 추출하였다. 유기성 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 5% 메탄올:메틸렌 클로라이드와 함께 50g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 191㎎(31%)의 2-[5-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-프로판-2-올을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.58(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.24(s, 1H), 4.02(s, 3H), 1.77(s, 6H). LC-MS: 308.1, 310.1(MH+); HPLC RT: 4.18분
B. 2-[1-메틸-5-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2- 일]-1H-이미다졸-2-일]-프로판-2-올
2-[5-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-프로판-2-올(190㎎, 0.62mmol) 및 2-메틸-5-아미노인돌(108㎎, 0.714mmol)을 3㎖의 t-부틸 알콜 및 3㎖의 디클로로에탄에 용해하고 용액을 85℃까지 가열하였다. 밤새 반응에서 용매를 건조하고, 용매에 추가의 45㎎의 인돌을 첨가하고, 용액을 추가로 18시간동안 가열하였다. 20% 메탄올:메틸렌 클로라이드로 잔사를 크로마토그래피하여 166㎎(66%)의 2-[1-메틸-5-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-1H-이미다졸-2-일]-프로판-2-올을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.17(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.84(s, 1H), 6.20(s, 1H), 3.33(s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.64(s, 6H). LC-MS: 418, 419(MH+); HPLC RT: 3.98분
실시예 150
A. 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘
1-메틸이미다졸(0.54㎖, 6.74mmol)을 15㎖의 테트라하이드로푸란에 용해하고 n-부틸리튬(2.8㎖, 헥산내 2.5M)을 적가하였다. 30분간 -78℃에서 교반한후, 염화아연(14.9㎖, 7.42mmol)을 첨가하고, 용액을 실온까지 가온하였다. 1시간후에, 7㎖의 THF내 6-요오드-4-클로로-티에노[3,2-d]피리딘(1.0g, 3.37mmol)을 첨가하고, 테트라키스(390㎎, 0.337mmol)을 첨가하고, 용액을 3시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온까지 식히고, 물로 희석하고, 클로로포름(3×50㎖)으로 추출하였다. 유기성 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 2% 메탄올:메틸렌 클로라이드와 함께 50g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 458㎎(55%)의 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.58(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.47(s, 1H), 3.97(s, 3H), 0.98(s, 9H), 0.47(s, 6H). LC-MS: 364, 366(MH+); HPLC RT: 6.65분
B. [2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민
7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘(1.0g, 4.0mmol) 및 2-메틸-5-아미노인돌(732㎎, 5.0mmol)을 7㎖의 t-부틸 알콜 및 7㎖의 디클로로에탄에 용해하고 용액을 85℃까지 가열하였다. 밤새 반응에서 용매를 건조하도록 하고, 반응 혼합물을 식히고 실리카겔상에 흡착하였다. 20% 메탄올:메틸렌 클로라이드로 잔사를 크로마토그래피하여 991㎎(69%)의 [2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민을 수득하였다.1H NMR (400MHz, CD3OD)δ 8.26(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.48(m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.04(m, 2H), 6.20(s, 1H), 3.33(s, 3H), 2.43(s, 3H). LC-MS: 360(MH+); HPLC RT: 4.15분
실시예 151
A. 7-클로로-2-티아졸-2-일-티에노[3,2-b]피리딘
6-브로모-4-클로로-티에노[3,2-d]피리딘(3.72g, 15mmol) 및 2-트리부틸스태내닐티아졸(14g, 37.4mmol)을 22㎖의 디메틸포름아미드내 요오드화 구리(I)(285㎎, 1.5mmol), 트란스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(3.4g, 4.5mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 식히고, 물로 희석하고, 실리카겔상에서 흡착하였다. 10% 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드로 크로마토그래피하여 1.6g(42%)의 7-클로로-2-티아졸-2-일-티에노 [3,2-b]피리딘을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.59(d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.30(d, 1H). LC-MS: 253(MH+); HPLC RT: 5.75분
B. (2-메틸-1H-인돌-5-일)-(2-티아졸-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민
7-클로로-2-티아졸-2-일-티에노[3,2-b]피리딘(400㎎, 1.58mmol) 및 2-메틸-5-아미노인돌(231㎎, 1.58mmol)을 6㎖의 t-부틸 알콜 및 6㎖의 디클로로에탄에 용해하고 용액을 85℃까지 가열하였다. 밤새 반응에서 용매를 건조하도록 하고 반응 혼합물을 식히고 실리카겔상에 흡착하였다. 5% 메탄올:메틸렌 클로라이드로 잔사를 크로마토그래피하여 374㎎(68%)의 (2-메틸-1H-인돌-5-일)-(2-티아졸-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민을 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO)δ 8.78(s, 1H), 8.18(d, 1H), 7.84(m, 2H), 7.27(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.39(d, 1H), 6.59(d, 1H), 6.10(s, 1H), 2.36(s, 3H). LC-MS: 363(MH+); HPLC RT: 5.01분
실시예 152
A. 2-[2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로판-2-올
25㎖ 원형-바닥 플라스크에서 2㎖의 테트라하이드로푸란 및 디이소프로필 아민(0.14㎖, 1.0mmol)을 -78℃까지 냉각하고, n-부틸리튬(0.38㎖, 0.95mmol)을 첨가하였다. 용액을 10분동안 0℃까지 가온하고, -78℃까지 재냉각하였다. 2㎖의 테트라하이드로푸란내 7-클로로-2-티아졸-2-일-티에노[3,2-b]피리딘(200㎎, 0.79mmol)용액을 30분간 교반하였다. 아세톤(0.88㎖, 1.19mmol)을 음이온에 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온하였다. 혼합물을 물로 희석하고 클로로포름(3×50㎖)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 NaSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 30% 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드와 함께 50g의 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 129㎎(52%)의 2-[2-(7-클로로-티에노[3,2-b]-2-일)-티아졸-5-일]-프로판-2-올을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.56(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.50(d, 1H), 1.66(s, 6H). LC-MS: 308.1, 311(MH+); HPLC RT: 5.32분
B. 2-[2-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-티아 졸-5-일]-프로판-2-올
2-[2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로판-2-올(129㎎, 0.42mmol) 및 2-메틸-5-아미노인돌(72㎎, 0.50mmol), 탄산칼슘(138㎎, 8.84mmol), 및 트리에틸아민(0.12㎖, 0.84mmol)을 2㎖의 t-부틸 알콜 및 2㎖의 디클로로에탄에 용해하고 용액을 85℃까지 가열하였다. 밤새 반응에서 용매를 건조하고, 추가의 36㎎의 인돌을 첨가하고 용액을 추가로 18시간동안 가열하였다. 20% 메탄올:메틸렌 클로라이드로 잔사를 크로마토그래피하여 166㎎(40%)의 2-[2-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-티아졸-5-일]-프로판-2-올을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.13(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.13(s, 1H), 2.43(s, 3H), 1.65(s, 6H). LC-MS: 421(MH+); HPLC RT: 4.75분
실시예 153
[6-(4-플루오로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민
표제 화합물을 4-피리딜보론산 및 (6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민으로부터 상기 실시예 2와 유사한 방법에 의해서 제조하였다. M.P. 208-213℃; LC-MS: 343(MH+); HPLC RT: 4.967 분.
실시예 154
4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드
표제 화합물을 4-피리딜보론산 및 (2-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민으로부터 상기 실시예 17과 유사한 방법에 의해 제조하였다. RP18-HPLC RT: 4.36분; API MS; 357(M+1); M. P: 223-240℃.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물:
    화학식 1
    화학식 2
    상기식에서,
    X1은 N 또는 CH이고;
    R1은 H, C1-C6알킬 또는 -C(O)(C1-C6알킬)이고;
    R2는 C6-C10아릴 또는 5 내지 13원 헤테로사이클릭(이때, R2기는 1 내지 5개의 R5치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
    R3은 각각 H, -C(O)OR9, 및 C1-C6알킬(이때, 알킬은 1 내지 3개의 R5기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
    R4는 R3, -OR9또는 -NR9R10이고;
    R5는 각각 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C6알킬, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6알킬), -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -C(O)(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)tO(CH2)j(C6-C10아릴), -(CH2)tO(CH2)q(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -C(O)(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6알킬), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10아릴), 및 -SO2(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, j는 0 내지 2 범위의 정수이고, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이고, 상기 R5기의 -(CH2)q- 및 -(CH2)t- 잔기는 탄소-탄소 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 포함하고(이때, t는 2 내지 6 사이의 정수이다), 상기 R5기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9, 및 -(CH2)tOR9(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R6및 R7는 각각 H, C1-C6알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9, 및 -(CH2)tOR9(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9, 및 -(CH2)tOR9(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 단, R6및 R7둘 모두가 같은 질소에 결합하는 경우, R6및 R7둘 모두는 산소를 통해 직접적으로 질소에 결합하지 않는다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R8은 각각 H, C1-C10알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), 및 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R9및 R10은 각각 H 및 C1-C6알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R11은 H, C1-C6알킬, -C(O)NR6R9, -C(O)(C6-C10아릴), -(CH2)t(C6-C10아릴), 및 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, H이외의 R11기는 1 내지 5개의 R5기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R12는 H, C1-C6알킬, -C(O)(C1-C6알콕시), -S(O)j(C1-C6알킬), -SO2(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9또는 -(CH2)tOR9(이때, j는 0 내지 2 범위의 정수이고, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물에서 R11이 -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 이때 t는 0 내지 6 범위의 정수이고, R11기가 1 내지 5개의 R5기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R11이 페닐 또는 피리딜이고, 이때 페닐 및 피리딜이 1 내지 5개의 R5기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물에서 X1가 CH인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물에서 R2가 1 내지 5개의 R5치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물에서 R2가 하기 화학식 3, 4, 5 또는 6의 기인 화합물:
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    상기식에서,
    X2는 -S- 또는 -N(R6)-이고,
    X3은 N 또는 CH이고,
    화학식 3의 점선은 임의의 이중 결합이고,
    화학식 3 및 화학식 5의 R2기는 1 내지 5개의 R5치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 화학식 4 및 화학식 6의 R2기는 1 내지 3개의 R5치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    화학식 3의 화합물에서 R2가 1 내지 5개의 R5치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    (3-에티닐-페닐)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (3-에티닐-페닐)-[6-(4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    벤조[b]티오펜-5-일-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(2-피롤-1-일-페닐)-아민;
    (5-페닐-1H-피라졸-3-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (5-페닐-1H-피라졸-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
    (1H-인돌-5-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
    N-(5-페닐)-1-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디아민;
    3-[3-페닐-5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-피라졸-1-일]-프로피오니트릴;
    (5-푸란-2-일-2H-피라졸-3-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-일)-아민;
    N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    N-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    N-메틸-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    (1H-인다졸-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    벤조티아졸-6-일-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤젠설폰아미드;
    N-페닐-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    (6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(2H-피라졸-3-일)-아민;
    (1H-인다졸-6-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    N,N-디메틸-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    (2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    N-에틸-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    [4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐-메탄온;
    (1H-인돌-5-일)-(6-p-톨릴-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (5-푸란-2-일-2H-피라졸-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
    티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-(5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-일)-아민;
    [5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
    (2H-피라졸-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
    티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-(5-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-아민;
    4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드;
    [6-(4-클로로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    [6-(4-플루오로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-(6-티오펜-3-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    2-[3-(4-클로로-페닐)-5-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-피라졸-1-일]-에탄올;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(4-메틸설파닐-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(3-니트로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    [6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    [5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
    4-[5-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-3-일]-벤조산 메틸 에스테르;
    (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
    5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르;
    (6-벤조푸란-2-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
    티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-(5-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-아민;
    [5-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
    [6-(4-에틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤조산 메틸 에스테르;
    4-[5-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-3-일]-벤조산;
    (1H-인돌-5-일)-(6-티오펜-2-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [5-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민;
    (1H-인돌-5-일)-(6-피리딘-3-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(3-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    [4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐]-메탄올;
    [6-(3,4-디메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    [6-(4-디메틸아미노-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    [4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐-메탄올;
    4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(2-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페놀;
    [6-(5-디에톡시메틸-티오펜-2-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;
    N-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민;
    (1H-인돌-5-일)-(6-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 프로필아미드;
    2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-에탄올;
    [6-(2,4-디메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    [6-(4-디에틸아미노-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    [6-(4-에톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로판-1,2-디올;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(4-프로필아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(3-메톡시-프로필아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(3-메틸설파닐-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(5-메틸-티오펜-2-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(2-피페라진-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
    [6-[4-(1-에톡시-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(4-메틸아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    (1H-벤조트리아졸-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-[4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-아민;
    N-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-N'-메틸-에탄-1,2-디아민;
    (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로판-1-올;
    (1H-인돌-5-일)-[6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로판-1,3-디올;
    2-((2-하이드록시-에틸)-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-아미노)-에탄올;
    [5-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-티오펜-2-일]-메탄올;
    2-(2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-에톡시)-에탄올;
    2-(2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-에틸아미노)-에탄올;
    [6-(4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페녹시]-에탄올;
    [4-(2-에틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    N-(2-메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    N-(4-메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    5-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-티오펜-2-카발데히드;
    [5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-메탄올;
    (2-페닐-1H-인돌-3-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (9H-카바졸-3-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (2-메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (1-페닐-에틸)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(4-[[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
    [6-(4-[[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    1-(3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로필)-피롤리딘-2-온;
    N-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-아세틸아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
    1-(4-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-피페라진-1-일)-에탄온;
    (6-[4-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    N-(2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-에틸)-아세타미드;
    [6-(4-사이클로프로필아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-1H-인돌-5-일)-아민;
    2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-부탄-1-올;
    2-([5-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-티오펜-2-일메틸]-아미노)-에탄올;
    (1H-인돌-5-일)-(6-[4-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [6-[4-(벤질아미노-메틸)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    1-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    (1H-인돌-5-일)-[6-[4-(피롤리딘-3-일아미노메틸)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (6-[4-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
    N-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-N',N'-디메틸-헥산-1,6-디아민;
    (1-알릴-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (1-메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페닐]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    N-[5-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-티오펜-2-일메틸]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민;
    N-[5-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-티오펜-2-일메틸]-N'-메틸-에탄-1,2-디아민;
    (1H-인돌-5-일)-(6-[5-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-티오펜-2-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    2-아미노-3-(3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-3H-이미다졸-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-2,2-디메틸-프로판-1-올;
    (9-에틸-9H-카바졸-3-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [1-(3-디에틸아미노-프로필)-1H-인돌-5-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (2-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
    [6-(4-아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    3-하이드록시-2-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
    푸란-2-일-(4-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-피페라진-1-일)-메탄온;
    [6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    2-([4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-메틸-아미노)-에탄올;
    (1-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-벤질]-피롤리딘-2-일)-메탄올;
    2-[2-(4-[4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤질]-피페라진-1-일)-에톡시]-에탄올;
    4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤조산;
    (3-메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-(2-메틸-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    N-(4-메톡시-페닐)-N'-(2-메틸-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    N-(2-벤질옥시-에틸)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-3-카발데히드;
    (3-브로모-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    N-(1H-인돌-3-일메틸)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    N-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민;
    N-(4-메톡시-페닐)-N'-[6-(2-니트로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민;
    N-(4-메톡시-페닐)-N'-[6-(4-메톡시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민;
    N-(4-메톡시-페닐)-N'-(6-티오펜-2-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    N-(4-메톡시-페닐)-N'-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    6-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조티아졸-2-티올;
    N-(4-메톡시-페닐)-N'-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-벤젠-1,4-디아민;
    N-(2-메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-o-톨릴-벤젠-1,4-디아민;
    N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-p-톨릴-벤젠-1,4-디아민;
    N-(3,4-디메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-벤젠-1,4-디아민;
    N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-m-톨릴-벤젠-1,4-디아민;
    N-(4-클로로-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    (1H-인돌-5-일)-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민;
    N-(4-디메틸아미노-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    N-(3-메톡시-페닐)-N'-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민;
    (1,3-디브로모-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (6-클로로-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-3-일]-메탄올;
    (6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-[3-[(3-피라졸-1-일-프로필아미노)-메틸]-1H-인돌-5-일]-아민;
    [[5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-3-일메틸]-아미노]-아세트산 메틸 에스테르;
    2-[[5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-3-일메틸]-아미노]-에탄올;
    5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-3-카발데히드 옥심;
    (3-메틸이미노메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [3-(2-니트로-비닐)-1H-인돌-5-일]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    4-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐아미노]-페놀;
    5-메틸-1-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온;
    (2-메틸-벤조티아졸-6-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (3-메틸아미노메틸-1H-인돌-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (4-메톡시-2-메틸-페닐)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    6-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온;
    2-디에틸아미노메틸-4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페놀;
    5-메틸-1-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온;
    [4-(4,5-디클로로-이미다졸-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-[4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아민;
    [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    1-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-1H-테트라졸-5-티올;
    3-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤젠설폰아미드;
    (2-메틸-벤조티아졸-6-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [3,5-디메틸-4-(티오펜-3-일메톡시)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [4,5-디메톡시-2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    5-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-옥사졸리딘-2,4-디온;
    1-에틸-5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    6-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3H-벤조옥사졸-2-온;
    디벤조티오펜-4-일-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    N-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-p-톨릴-벤젠-1,2-디아민;
    (2-푸란-2-일-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리딘-4-일)-아민;
    5-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조[b]티오펜-2-카보니트릴;
    (6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(2-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민;
    [4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-[4-(피리딘-2-일옥시)-페닐]-아민;
    [4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    1-[3-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-1H-테트라졸-5-티올;
    4-[4-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐아미노]-페놀;
    [3-(3-메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-페닐]-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [6-(4-플루오로-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    벤조[1,2,3]티아디아졸-6-일-(6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    [2-(4-플루오로)-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-(2-티오펜-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드;
    (1H-인돌-5-일)-[2-(4-메틸설파닐-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
    (1H-인돌-5-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일-아민;
    2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-페녹시]-에탄올;
    [2-(4-디메틸아미노-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤조산 메틸 에스테르;
    (1H-인돌-5-일)-(2-티오펜-3-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    푸란-2-일-(4-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페라진-1-일)-메탄온;
    4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-페놀;
    2-(2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에톡시)-에탄올;
    2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에탄올;
    N-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-N',N'-디메틸-헥산-1,6-디아민;
    2-([4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-메틸-아미노)-에탄올;
    (1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-피페라진-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    (2-[4-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
    2-((2-하이드록시-에틸)-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-아미노)-에탄올;
    [2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    N-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민;
    (1-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피롤리딘-2-일)-메탄올;
    2-(4-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페라진-1-일)-에탄올;
    (1H-인돌-5-일)-[2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
    1-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    [4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-페닐]-메탄올;
    2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부탄-1-올;
    N-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-N'-메틸-에탄-1,2-디아민;
    (1H-인돌-5-일)-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
    3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-1-올;
    1-(3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로필)-피롤리딘-2-온;
    (1H-인돌-5-일)-[2-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
    2-(2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에틸아미노)-에탄올;
    3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-2,2-디메틸-프로판-1-올;
    3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-1,2-디올;
    [2-(4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    N-(2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에틸)-아세타미드;
    2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-아세타미드;
    2-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-1,3-디올;
    N-(4-메톡시-페닐)-N'-[2-(3-니트로-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-벤젠-1,4-디아민;
    (7-메톡시-1H-인돌-5-일)-(2-페닐-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[2-(4-메틸아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
    N-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-에탄-1,2-디아민;
    [4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-아세트산 메틸 에스테르;
    N-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민;
    (1H-인돌-5-일)-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-[2-[4-(피롤리딘-3-일아미노메틸)-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
    1-(4-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페라진-1-일)-에탄온;
    1-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피롤리딘-2-카복실산 아미드;
    N-(4-메톡시-페닐)-N'-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-벤젠-1,4-디아민;
    (1H-인돌-5-일)-(2-피리딘-3-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-부트-3-인-1-올;
    N-(4-메톡시-페닐)-N'-(2-티오펜-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-벤젠-1,4-디아민;
    N-(2-하이드록시-에틸)-4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤자미드;
    N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤자미드;
    3-[4-(4-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-올;
    (1H-인돌-5-일)-[2-(4-[[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸아미노]-메틸]-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
    2-[4-(4-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부틸)-피페라진-1-일]-에탄올;
    1-이미다졸-1-일-3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-2-올;
    5-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-펜탄-1-올;
    2-[2-(4-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페라진-1-일)-에톡시]-에탄올;
    (1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-메틸설파닐-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로필)-아미노]-에탄올;
    N-(2-아미노-에틸)-N'-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-에탄-1,2-디아민;
    2-(3-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로필아미노)-에탄올;
    N-[4-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-헥산-1,6-디아민;
    (2-메틸-1H-인돌-5-일)-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
    2-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에탄올;
    (1H-인돌-5-일)-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
    [5-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-일]-메탄올;
    N,N-디메틸-N'-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-프로판-1,3-디아민;
    2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로필)-아미노]-에탄올;
    2-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-1,3-디올;
    3-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-1,2-디올;
    1-(3-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로필)-피롤리딘-2-온;
    N-(2-아미노-에틸)-N'-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-에탄-1,2-디아민;
    2-(2-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에틸아미노)-에탄올;
    3-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-1-올;
    1-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    2-(2-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-에톡시)-에탄올;
    2-(메틸-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-아미노)-에탄올;
    N-메틸-N'-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-에탄-1,2-디아민;
    (1H-인돌-5-일)-[2-(3-니트로-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
    N-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-에탄-1,2-디아민;
    (2-메틸-1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-피페라진-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    N,N-디메틸-N'-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-에탄-1,2-디아민;
    2-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부탄-1-올;
    (2-메틸-1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    (2-메틸-1H-인돌-5-일)-[2-[4-(피롤리딘-3-일아미노메틸)-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
    [6-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-3-일]-메탄올;
    [6-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-3-일]-메탄올;
    3-[4-(4-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-올;
    2-[4-(4-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부틸)-피페라진-1-일]-에탄올;
    (2-[4-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민;
    1-이미다졸-1-일-3-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-프로판-2-올;
    2-[(2-하이드록시-에틸)-(4-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질아미노]-부틸)-아미노]-에탄올;
    N,N-디에틸-N'-[4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤질]-프로판-1,3-디아민;
    [2-(3-아미노-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(1H-인돌-5-일)-아민;
    (2-메틸-1H-인돌-5-일)-(2-[4-[(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-메틸]-페닐]-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    [2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민;
    1-[5-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에탄온;
    (2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    (1H-벤조트리아졸-5-일)-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    5-(2-페닐-티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)-1H-인돌-3-카발데히드;
    (1H-인다졸-5-일)-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    (2-메틸-1H-인돌-5-일)-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    (1H-벤조이미다졸-5-일)-(2-페닐-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    5-(2-피리딘-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드;
    [5-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-일]-메탄올;
    N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-6-[7-(1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-니코틴아미드;
    N-(3-하이드록시-프로필)-6-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-니코틴아미드;
    [2-(5-아미노-피리딘-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민;
    N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-6-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-니코틴아미드;
    [2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민;
    2-[1-메틸-5-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-1H-이미다졸-2-일]-프로판-2-올;
    [2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민;
    (2-메틸-1H-인돌-5-일)-(2-티아졸-2-일-티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-아민;
    2-[2-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-티아졸-5-일]-프로판-2-올;
    4-[7-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-벤즈알데히드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  10. 하기 화학식 25 또는 하기 화학식 26의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물:
    화학식 25
    화학식 26
    상기식에서,
    X1은 N 또는 CH이고;
    Z1은 할로이고, Z2는 -NR1R2이거나; 또는
    Z1은 R11이고, Z2는 할로이거나; 또는
    Z1및 Z2는 각각 독립적으로 할로이고;
    R1은 H, C1-C6알킬 또는 -C(O)(C1-C6알킬)이고;
    R2는 C6-C10아릴 또는 5 내지 13원 헤테로사이클릭(이때, R2는 1 내지 5개의 R5치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
    R3은 각각 H, -C(O)OR9, 및 C1-C6알킬(이때, 알킬은 1 내지 3개의 R5기로 치환되거나 치환되지 않는다)에서 독립적으로 선택되고;
    R4는 R3, -OR9또는 -NR9R10이고;
    R5는 각각 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C6알킬, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)OR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6알킬), -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -C(O)(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)tO(CH2)j(C6-C10아릴), -(CH2)tO(CH2)q(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -C(O)(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6알킬), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10아릴), 및 -SO2(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, j는 0 내지 2 범위의 정수이고, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이고, 상기 R5기의 -(CH2)q- 및 -(CH2)t- 잔기는 탄소-탄소 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 포함하고(이때, t는 2 내지 6 사이의 정수이다), 상기 R5기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9, 및 -(CH2)tOR9(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R6및 R7는 각각 H, C1-C6알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9, 및 -(CH2)OR9(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 R6및 R7의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9, 및 -(CH2)tOR9(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 단, R6및 R7둘 모두가 같은 질소에 결합하는 경우, R6및 R7둘 모두는 산소를 통해 직접적으로 질소에 결합하지 않고;
    R8은 각각 H, C1-C10알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴), 및 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R9및 R10은 각각 H 및 C1-C6알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R11은 H, C1-C6알킬, -C(O)NR6R9, -C(O)(C6-C10아릴), -C(H2)t(C6-C10아릴), 및 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 6 범위의 정수이다)이고, H이외의 R11기는 3급-부틸-디메틸-실라닐 및 1 내지 3개의 R5기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R12는 H, C1-C6알킬, -C(O)(C1-C6알콕시), -S(O)j(C1-C6알킬), -SO2(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(C6-C10아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9또는 -(CH2)tOR9(이때, j는 0 내지 2 범위의 정수이고, t는 0 내지 6 범위의 정수이고, q는 2 내지 6 범위의 정수이다)이다.
  11. 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 과대증식 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    과대증식 질병이 암인 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    암이 뇌암, 폐암, 신장암, 신장부암, 난소암, 판상 세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 목암, 머리암, 식도암, 여성생식기암, 전립선암, 결장직장암 또는 갑상선암인 약학 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    과대증식 질병이 비종양성인 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    질병이 피부 또는 전립선의 양성 과증식인 약학 조성물.
  16. 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제, 및 항-안드로젠으로 구성된 군에서 선택된 항종양제와 함께 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 과대증식 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  17. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 췌장 또는 신장 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  18. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 포배 착상 방지를 위한 약학 조성물.
  19. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 맥관형성 또는 혈관형성에 관련된 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    질병이 종양 혈관형성, 류마티스 관절염과 같은 만성 염증 질병, 죽상동맥경화증, 건선, 엑세마(excema), 및 경피증과 같은 피부 질병, 당뇨, 당뇨성 망막증, 조숙 망막증, 연령에 따른 황반 퇴화, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카푸시육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 상피암으로 구성된 군에서 선택된 약학 조성물.
  21. 치료 효과량의 제 1 항의 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 과대증식 질병의 치료 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    과대증식 질병이 암인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    암이 뇌암, 폐암, 판상 세포암, 신장부암, 신장암, 난소암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 머리암, 목암, 식도암, 전립선암, 결장직장암, 여성생식기암 또는 갑상선암인 방법.
  24. 제 21 항에 있어서,
    과대증식 질병이 비종양성인 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    질병이 피부 또는 전립선의 양성 과증식인 방법.
  26. 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제, 및 항-안드로젠으로 구성된 군에서 선택된 항종양제와 함께 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 과대증식 질병의 치료 방법.
  27. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 췌장 또는 신장 질병의 치료 방법.
  28. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 포배 착상 방지 방법.
  29. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 맥관형성 또는 혈관형성에 관련된 질병의 치료 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    질병이 종양 혈관형성, 류마티스 관절염과 같은 만성 염증 질병, 죽상동맥경화증, 건선, 엑세마, 및 경피증과 같은 피부 질병, 당뇨, 당뇨성 망막증, 조숙 망막증, 연령에 따른 황반 퇴화, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카푸시육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 상피암으로 구성된 군에서 선택된 방법.
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