KR20140002476A - Fms 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 접합고리 유도체 - Google Patents

Fms 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 접합고리 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 1의 피리미딘 접합고리 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물은 FMS 키나아제에 대한 저해 활성이 우수하므로, 이를 포함하는 약학적 조성물은 FMS 키나아제에 기인하는 면역성 질환, 대사성질환, 염증성 질환, 및 암의 예방 또는 치료에 효과가 우수하다.
화학식 1
Figure pat00032

상기 식에서, A, X, Y, R1, R2, 및 R3는 명세서 중에서 정의한 바와 같다.

Description

FMS 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 접합고리 유도체{FUSED PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON FMS KINASES}
본 발명은 FMS 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미딘 접합고리 유도체 및 FMS 키나아제에 기인하는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제(protein kinase)는 단백질의 타이로신(tyrosine), 세린(serine) 또는 트레오닌(threonine) 잔기에 존재하는 하이드록시(hydroxy)기의 인산화(phosphorylation) 반응을 통한 세포내 신호전달 과정에서 중요한 역할을 담당 하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식 등에 깊숙이 관여한다.
세포가 항상성을 유지하기 위해서는 세포 내 신호전달 과정의 켜짐과 꺼짐이 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 과발현 또는 돌연변이에 의해 정상적인 세포 내 신호전달 과정이 붕괴(주로 세포내 신호 전달이 계속 되는 상태)되면 각종 암, 염증성 질환, 대사성 질환 또는 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. 단백질 키나아제는 인간 전체 유전자의 약 1.7%에 해당하는 518종이 존재하는 것으로 추정되는데, 크게 타이로신 단백질 키나아제(90종 이상)와 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 양분된다. 타이로신 단백질 키나아제는 20개의 아과(subtype)로 구분되는 58종의 수용체 타이로신 키나아제와 10개의 아과로 구분되는 32종의 세포질성/비수용체 타이로신 키나아제로 나눌 수 있다. 수용체 타이로신 키나아제는 세포 표면에 성장 인자(growth factor)를 수용할 수 있는 도메인과 세포질에 타이로신 잔기를 인산화시킬 수 있는 활성부위를 갖고 있다. 성장 인자가 세포 표면의 성장인자 수용체 자리에 결합되면, 수용체 타이로신 키나아제는 중합체를 형성하고, 세포질 내 활성부위 타이로신 잔기는 자가인산화 된다. 이후 하위 계열의 세포질성 단백질 키나아제들이 순차적으로 인산화 되면서 세포외 신호가 핵 안으로 전달되어 성장, 분화 및 증식 등에 관여하는 다양한 유전자들이 전사되고 합성된다. 이때 단백질 키나아제가 비정상적으로 과발현되거나 또는 돌연변이 등을 통해 비정상적으로 활성화되면 암과 같은 다양한 질병이 유발되는 것으로 알려져 있다.
단백질 키나아제의 일종인 FMS(c-fms; cellular feline McDonough sarcoma)는 CSF-1R(colony-stimulating factor-1 receptor; 콜로니 자극 인자-1 수용체)라고도 하며, 고양이 육종 바이러스의 수잔 맥도너(Susan McDonough) 균주로부터 최초로 단리된 유전자 군의 일원이다. FMS는 M-CSF(macrophage-colony-stimulating factor; 대식세포 콜로니 자극 인자)에 대한 수용체로서, Kit, Flt-3 및 PDGFR와 함께 타입 III 수용체 타이로신 키나아제(class III RTK)로 분류되며, FMS 원발암유전자(c-fms proto-oncogene)에 의해 코딩된다. M-CSF는 CSF-1라고도 하며 쥐 동맥혈관 내피세포(RACE; RA endothelial cell)에서 활발히 발현될 수 있고 쥐 동맥혈관의 생물지표(biomaker)로도 유용하게 사용되는 물질이다.
FMS는 대식세포 및 파골세포의 확산, 생존, 분화 및 이동을 제어하는 단백질로서 다른 단백질과 함께 시너지 작용을 통해 대식 세포의 사이토카인(Cytokine)의 분비를 조절하며 선천성 면역(innate immunity)과 조직 성장 및 기능에 중요한 역할을 한다. FMS는 특히 단핵백혈구(monocyte)가 대식세포로 활성화되고 파골세포로 분화하는 과정에 관여함으로써, 염증(inflammation) 및 골침식(bone erosion)에 중요한 역할을 한다. 구체적으로, 초기에 단핵백혈구의 FMS에 M-CSF가 결합되면 RANK(NF-κB의수용체활성인자)를 발현시킴으로써 양쪽성 분화가 가능한 전구체(bipotential precursor) 상태가 되고 확산이 이루어진다. 전구체는 발현된 RANK에 RANKL(RANK ligand)이 결합되지 않은 상태에서는 대식세포로서 활성화되어 TNF-a 및 IL-1b과 같은 염증성 사이토킨(inflammatory cytokine) 분비에 관여하고, M-CSF가 관여하여 RANKL이 결합되면 파골세포로 분화되어 골침식에 관여한다. 일반적으로 FMS는 관절 중의 활막(synovium) 내에서 발현이 제한되는 것으로 알려져 있다.
이와 같은 FMS 키나아제는 면역성 질환, 대사성질환, 염증성 질환, 또는 암에 관련되어 있으며, 구체적으로 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골다공증(osteoporosis), 크론병(Crohn's disease), 동맥경화증, 고지혈증, 폐암, 유방암, 전립선암 등이 이에 해당한다.
이 중 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 다발성 관절염을 특징으로 하는 원인 불명의 만성 염증성 질환으로서, 초기에는 관절을 싸고 있는 활막에 염증이 발생하지만 점차 주위의 연골과 뼈로 염증이 퍼져 관절의 파괴와 변형을 초래하게 된다. 손가락을 예로 들자면, 류마티스 관절염의 말기에는 엄지손가락의 일명 단추구멍 변형(boutonniere deformity of thumb), 중수지절 관절의 척골편향(ulnar deviation of metacarpophalangeal joint), 손가락의 백조 목 형태 변형(swan-neck deformity of fingers) 등이 발생하게 된다.
류마티스 관절염 환자는 현재 전세계적 인구의 약 1%에 달하는 3천만명 정도인 것으로 파악되고, 20세에서 45세 성인 중 여성이 더욱 많은 것으로 알려져 있다. 류마티스 관절염 치료제 시장은 매년 성장세에 있으며, 예를 들어 TNF(tumor necrosis factor; 종양 괴사인자) 억제제, 비스테로이드성 진통소염제(NSAID), 급성염증유발인자(COX-2) 억제제, 항류마티스 제제(DMARD; disease-modifying antirheumatic drugs), 스테로이드성 제제 등으로 크게 구분된다. 이들 중 특히 TNF 억제제(anti-TNF) 시장은 2007년 137억 달러에서 2008년에 180억 달러로 급성장했고, DMARD 제제 시장은 2007년 25억 달러에서 2008년에 30억 달러로 성장세에 있다.
류마티스 관절염의 치료에는 기본적으로 증세를 개선시켜 주는 항류마티스 제제(DMARD; disease-modifying antirheumatic drugs)가 처방된다. 류마티스 관절염의 치료에 사용되는 생물학적 제제로서는 1차적으로 TNF 억제제(anti-TNF)가 처방되는데, 현재 시판되는 것으로는 엔브렐(EnbrelTM; etanercept), 휴미라(HumiraTM; adalimumab), 레미케이드(RemicadeTM; infliximab), 및 심지아(CimziaTM; certolizumab)가 있고 이들은 MTX(methotrexate; 메소트렉세이트)와 병용 처방된다. 이와 같은 1차 처방이 실패할 경우, 영국 국립보건임상연구소(NICE)에서 추천하는 치료법에 따르면 2차적으로 리툭시맙(rituximab)이 MTX와 병용 처방된다. 이와 같은 2차 처방이 실패하거나 리툭시맙에 대한 부작용이 예상될 경우, TNF 억제제를 재처방하거나 3차적으로 아바타셉트(abatacept) 또는 토실리주맙(tocilizumab)을 MTX와 병용 처방하는 것이 고려된다.
그러나, 상기와 같이 다양한 DMARD 제제와 생물학적 제제들이 존재함에도 불구하고 경구용 제제는 아직 개발되지 않은 상황이다. 따라서, 경구용 제제의 개발을 통해 약효의 증진이 필요한 실정이다.
D'Aura swanson, C. et al., tyrosine kinases as targets for the treatment of rheumatoid arthritis, Nat. Rev. Rheumatol. 5, pp.317-324 (2009) Fiona J. Pixley and E. Richard Stanley, CSF-1 regulation of the wandering macrophage: complexity in action, Trend in Cell Bio. 14(11) pp.628-638 (2004)
본 발명의 목적은 FMS 키나아제에 대한 저해 활성이 우수한 신규의 피리미딘 접합고리 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 FMS 키나아제에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 피리미딘 접합고리 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
화학식 1
Figure pat00001
A 는 -CH- 또는 -N- 이고;
X 는 -S-, -NH-, 또는 -N(C1-10알킬)- 이고;
Y 는 H, 할로겐, 아미노, -NHR, -NHOR, -NH-(CH2)m-N(R)2, -OR, -SR, -S(O)R, 또는 -S(O)2R 이고, 여기서 R은 C1-10알킬 또는 C3-10사이클로알킬이고, m은 1 내지 6의 정수이며;
R1 은 H, C1-10알킬, 또는 할로겐이고;
R2 는 H, C1-10알킬, C2-10알켄일, C3-10사이클로알킬, 또는 할로겐이고;
R3 는 H, C1-10알킬, 또는 -(CH2)nR4 이고, 여기서 n은 0 내지 6의 정수이고;
R4 는 C1-6알킬아미노, 다이C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, C2-5알킨일, C3-10사이클로알킬, 5-12원의 헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, 또는 5-12원의 헤테로아릴이고;
이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카보닐아미노, 아미노카보닐, 설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬아미노설포닐, 페닐 및 5-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 피리미딘 접합고리 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 광학이성질체, 수화물 또는 용매화물은 FMS 키나아제에 대한 저해 활성이 우수하며, 이를 포함하는 약학적 조성물은 FMS 키나아제에 기인하는 면역성 질환, 대사성질환, 염증성 질환, 또는 암의 예방제 또는 치료제로서 효과가 우수하다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 사이클로프로필 등을 포함한 환상 알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 환상 알킬을 나타낸다. 모노 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페리딘일, 모폴린일, 티아모폴린일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오펜일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아다이아졸릴, 벤즈트라이아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 일례에 있어서,
상기 A 는 -CH- 또는 -N- 이고;
상기 X 는 -S-, -NH-, 또는 -N(C1-6알킬)- 이고;
상기 Y 는 할로겐, 아미노, -NHR, -NHOR, -NH-(CH2)m-N(R)2, -SR, -S(O)R, 또는 -S(O)2R 이고, 여기서 R은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고, m은 1 내지 3의 정수이며;
상기 R1 은 H, C1-6알킬, 또는 할로겐이고;
상기 R2 는 H, C1-6알킬, C2-6알켄일, C3-6사이클로알킬, 또는 할로겐이고;
상기 R3 는 H, C1-10알킬, 또는 -(CH2)nR4 이고, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이고;
상기 R4 는 C1-6알콕시, C2-4알킨일, C3-6사이클로알킬, 5-6원의 헤테로사이클로알킬, C6-8아릴, 또는 5-6원의 헤테로아릴이고,
이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 시아노, C1-6알킬설포닐아미노, 페닐 및 5-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 다른 예에 있어서,
상기 A 는 -CH- 또는 -N- 이고;
상기 X 는 -S- 이고;
상기 Y 는 할로겐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시아미노, C3-6사이클로알킬아미노, 다이C1-3알킬아미노-C1-3알킬렌-아미노 또는 C1-6알킬티오이고;
상기 R1 은 H, C1-3알킬, 또는 할로겐이고;
상기 R2 는 H, C1-3알킬, C2-3알켄일, C3-6사이클로알킬, 또는 할로겐이고;
상기 R3 는 H, C1-6알킬, 또는 -(CH2)nR4 이고, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이고;
상기 R4 는 C1-6알콕시, C2-3알킨일, C3-6사이클로알킬, 5-6원의 헤테로사이클로알킬, C6-8아릴, 또는 5-6원의 헤테로아릴이고,
이 때, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐, 시아노, C1-6알킬설포닐아미노, 페닐 및 5-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 또 다른 예에 있어서,
상기 A 는 -CH- 또는 -N- 이고;
상기 X 는 -S- 이고;
상기 Y 는 할로겐, 아미노, C1-6알콕시아미노, C3-6사이클로알킬아미노, 다이메틸아미노-C1-3알킬렌-아미노 또는 C1-3알킬티오이고;
상기 R1 은 H, C1-3알킬, 또는 할로겐이고;
상기 R2 는 H, C1-3알킬, C2-3알켄일, C3-6사이클로알킬, 또는 할로겐이고;
상기 R3 는 H, C1-6알킬, 또는 -(CH2)nR4 이고, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이고;
상기 R4 는 C1-3알콕시, C2-3알킨일, C3-6사이클로알킬, 5-6원의 헤테로사이클로알킬, C6-8아릴, 또는 5-6원의 헤테로아릴이고,
이 때, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐, 페닐 및 5-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에 따르는 피리미딘 접합고리 유도체의 바람직한 예는 다음과 같으며, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물도 본 발명의 범주에 포함된다:
1) 4-아미노-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
2) 4-아미노-N-(1H-인돌-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
3) 4-아미노-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
4) 4-아미노-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
5) 4-아미노-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
6) 4-아미노-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
7) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-벤질-3-사이클로프로필-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
8) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
9) 4-아미노-N-(1-벤질-3-브로모-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
10) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
11) N-(1-(4-메톡시벤질)-3-브로모-1H-인다졸-4-일)-4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
12) 4-아미노-N-(3-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
13) 4-아미노-N-(3-브로모-1-(2-프로핀일)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
14) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
15) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
16) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
17) 4-아미노-N-(3-브로모-1-펜에틸-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
18) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-페닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
19) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
20) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-피리딘-4-일메틸-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
21) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((티오펜-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
22) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((퓨란-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
23) 4-아미노-N-(3-브로모-1-프로필-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
24) 4-아미노-N-(3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
25) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((1-에틸-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
26) N-(1-(4-모폴리노벤질)-3-브로모-1H-인다졸-4-일)-4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
27) 4-아미노-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
28) 4-아미노-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-3-비닐-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
29) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-5-메틸-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
30) 4-아미노-N-(5-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
31) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
32) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-5-클로로-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
33) N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
34) N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-4-(사이클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
35) 4-메톡시아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
36) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
37) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
38) 4-메틸아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
39) 4-(2-다이메틸아미노-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
40) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
41) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
42) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
43) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
44) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-(피리미딘-4-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
45) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-(피리미딘-4-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
46) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
47) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
48) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-(피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
49) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일]-아마이드; 및
50) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일]-아마이드.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 접합고리 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 알칼리 금속염(나트륨염 등)과 알칼리 토금속염(칼슘염 등), 유기염기와 화학식 1의 카복실산의 유기염기부가염, 아미노산부가염 등이 가능하다.
본 발명에 따르는 화합물의 바람직한 염의 형태로는 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 이 때, 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 또한, 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 다이사이클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
이와 같은 염은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 상기한 화학식 1의 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-다이옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성질체 또는 라세믹 화합물로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 광학이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
그 외에도, 화학식 1의 화합물의 용매화물 및 수화물 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 피리미딘 접합고리 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 광학이성질체, 수화물 또는 용매화물을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 FMS 키나아제의 활성에 기인하는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것이다.
상기 FMS 키나아제의 활성에 기인하는 질환의 예로는, 면역성 질환, 대사성질환, 염증성 질환, 암, 종양 등이 있다.
상기 FMS 키나아제의 활성에 기인하는 면역성 질환, 대사성질환 및 염증성 질환의 구체적인 예로는, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골다공증(osteoporosis), 크론병(Crohn's disease), 동맥경화증, 고지혈증 등이 있다.
또한, 상기 FMS 키나아제의 활성에 기인하는 암 및 종양의 구체적인 예로는 간암(liver cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 결장암(colorectal cancer), 고환암(testicular cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 뇌종양(brain tumor), 담낭암(gallbladder carcinoma), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(vesical carcinoma), 설암(tongue cancer), 식도암(esophageal cancer), 신경교종(glioma), 신경교아종(glioblastoma), 신장암(renal cancer), 악성흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 육종(sarcoma), 인두암(pharynx carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 피부암(skin cancer), 또는 기타 고형암 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료하기 위한 다른 약제와 함께 병용 투여함으로써 치료효과를 강화시킬 수 있다.
염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료하기 위한 다른 약제의 예로는 스테로이드 약제(프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 코르티손, 하이드록시코르티손, 베타메타손 및 덱사메타손 등), 메소트렉세이트, 레플루노마이드, 항-TNFα 약제(에타너셉트, 인플릭시맙 및 아달리무맙 등), 칼시네우린 저해제(타크로리무스 및 피메크로리무스 등) 및 항히스타민 약제(다이펜하이드라민, 하이드록시진, 로라타딘, 에바스틴, 케토티펜, 세티리진, 레보세티리진 및 펙소페나딘 등) 등의 약물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 이들 중에서 선택된 1개 이상의 약물이 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 이들 약제들을 유효성분으로서 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제의 예로는 세포 신호 전달 억제제(이매티닙, 게피티닙, 볼테조밉, 얼로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 다사티닙, 보리노스타트, 라파티닙, 템시로리무스, 닐로티닙, 에버롤리무스, 파조파닙, 트라스투주맵, 베바시주맵, 세툭시맵, 라니비주맵, 페갑타닙 및 파니투무맵 등), 유사분열 억제제(파클리탁셀, 빈크리스틴 및 빈블라스틴 등), 알킬화제(시스플라틴, 싸이클로포스파마이드, 클로람부실 및 카무스틴 등), 항-대사제(메토트렉세이트 및 5-FU 등), 삽입 항암제(액티노마이신, 안트라싸이클린, 블레오마이신 및 마이토마이신-C 등), 토포아이소머라제 억제제(이리도테칸, 토포테칸 및 테니포사이드 등), 면역요법제(인터루킨 및 인터페론 등) 및 항-호르몬제(타목시펜 및 랄록시펜 등) 계열의 약물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 이들 중에서 선택된 1개 이상의 약제가 본 발명의 약학 조성물과 복합 제제화되거나 또는 병용 처방될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 이들 약제들을 유효성분으로서 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제조성물은 유효성분 외에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등이 첨가되어 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽 또는 에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 형태로 제제화되는 것이 좋다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활택제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소듐 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구 투여 형태로 제제화되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 주사제 형태로 제제화되는 경우 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르, 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 일반적으로 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 1mg/일 내지 1,000mg/일의 범위인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물은 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다. 상기 투여용량은 환자의 건강상태, 나이, 몸무게 및 성별과, 투여형태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 범주는 상기 제시한 투여용량에 국한되지는 않는다.
이하, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
[반응식 1A]
Figure pat00002
[반응식 1B]
Figure pat00003
[반응식 1C]
Figure pat00004
상기 반응식 1A 내지 1C에서, A, X, R1, R2, 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1A에서와 같이, 화학식 a1의 화합물과 화학식 b의 화합물을 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로니움 헥사플로오로포스파테이트 메탄아미니움(HATU)와 함께 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 1'의 화합물을 제조할 수 있다.
다른 방법으로, 상기 반응식 1B에서와 같이, 화학식 a2의 화합물과 화학식 b의 화합물을 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로니움 헥사플로오로포스파테이트 메탄아미니움(HATU)와 함께 반응시킨 뒤 TFA와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 1'의 화합물을 제조할 수 있다.
또 다른 방법으로, 상기 반응식 1C에서와 같이, 화학식 a3의 화합물과 화학식 b의 화합물을 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로니움 헥사플로오로포스파테이트 메탄아미니움(HATU)와 함께 반응시킨 뒤 m-CPBA와 반응시키고 아민 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 1'의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 a1의 화합물을 제조하는 방법은 대한민국 공개특허공보 제2011-88960호에 개시되어 있다.
[반응식 2]
Figure pat00005
상기 반응식 2에서와 같이, 화학식 c1의 화합물을 n-BuLi 존재하에서 -78℃의 온도로 에테르 또는 THF 중에서 반응시킨 뒤 DMF, CO2 또는 (MeO)2CO와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 a2의 화합물, 화학식 a2'의 화합물, 또는 화학식 a2''의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00006
또한, 상기 반응식 3에서와 같이, 화학식 c2의 화합물을 n-BuLi 존재하에서 -78℃의 온도로 에테르 또는 THF 중에서 반응시킨 뒤 DMF 또는 CO2와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 a3의 화합물 또는 화학식 a3'의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00007
상기 반응식 4에서와 같이, 화학식 d의 화합물을 DMF 중에서 아민 화합물과 50℃의 온도로 1시간 정도 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 c1의 화합물을 제조할 수 있고, 또는 화학식 d의 화합물을 THF 중에서 NaSMe와 12시간 정도 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 c2의 화합물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하지만, 이는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예: 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조
제조예 1: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
Figure pat00008

단계 1) 3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
아세트산 무수물(185mL, 1.96mol)과 포름산(85mL, 2.22mmol)을 넣고 교반하였다. 이 반응 용액에 메틸-3-아미노티오펜-2-카복실레이트(50g, 0.16mol)를 첨가한 후, 상온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 반응용매를 감압하여 제거하였다. 포름산 암모늄(90g, 1.43mol)과 포름아마이드(150mL, 3.76mol)를 넣은 후 약 30분간 교반하였다. 이 반응 용액에 앞에서 합성한 물질을 첨가하고 150℃에서 8시간 교반하였다. 상온으로 온도를 내리고 약 12 시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적 화합물(39g, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.48(br, 1H), 8.18(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.40(d, 1H)
단계 2) 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(38.0g, 0.25mol)을 아세트산(143mL, 2.5mol)에 녹인 후 브롬(40.4mL, 0.78mol)을 아세트산(122mL, 2.1mol)에 희석하여 천천히 첨가하였다. 밀폐 반응기에서 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 다음 아세트산을 감압 증류하여 제거하였다. 이 혼합물을 얼음물에 부어 생긴 고체 화합물을 여과하여 건조하였다. 정제 없이 목적 화합물(37.5g, 65%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.75(brs, 1H), 8.36(s, 1H), 8.24(s,1H)
단계 3) 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘
반응용기에 다이메틸포름아마이드(25.8mL, 0.33mol) 및 다이클로로메탄(150mL)을 넣었다. 상온에서 옥살릴클로라이드(46.4mL, 0.53mol)를 다이클로로메탄(150mL)에 희석하여 약 30분 동안 첨가하였다. 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(35g, 0.15mol)을 넣은 후 가열하여 3시간 동안 환류 반응시켰다. 온도를 낮추고 물을 조심해서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물층을 다이클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조된 유기층을 감압 여과 및 감압 증류 후 질소 기체로 건조하여 목적 화합물(30.5g, 85%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.16(s, 1H), 8.79(s, 1H).
단계 4) 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
상기 단계 (3)에서 수득한 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(84.0g) 및 2.0 M 암모니아(672mL)를 2-프로판올 용매 하에서 밀봉하여 교반하였다. 외부 온도를 95~100℃로 올리고 7 시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 낮춘 후 용매를 감압 증류하였다. 농축액에 증류수 400mL를 넣고 30분간 교반하였다. 고체 혼합물을 여과하고 증류수(168mL)로 2회 세척하였다. 50℃ 오븐에서 건조하여 목적 화합물(75g, 97%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 7.71(s, 2H), 8.33(s,1H), 8.47(s,1H).
단계 5) 7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
상기 단계 (4)에서 수득한 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(53.0g, 0.23mol)과 테트라키스팔라듐트라이페닐포스핀(15.8g, 0.014mol) 및 아이오딘화구리(5.3g, 0.028mol)를 1,4-다이옥산(530mL) 용매 하에서 교반하였다. 이 혼합액에 트라이부틸비닐틴(83.2mL, 0.276mol)을 천천히 첨가하고 7시간 이상 환류하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 내리고 플루오르화 칼륨 수용액(795mL) 및 에틸 아세테이트(795mL)를 가한 다음 3시간 이상 격렬히 교반하였다. 반응용액을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 에틸 아세테이트(105mL)로 세척한 후 여액의 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조된 유기층을 감압 여과 및 감압 증류 후 농축액에 에틸 아세테이트(106mL)/헥산(106mL)을 넣고 1시간 교반한 다음, 반응용액을 감압 여과하고 에틸 아세테이트/헥산(27mL/27mL)으로 세척하였다. 여과된 고체를 훈풍 오븐(50℃)에서 3 시간 이상 건조하여 목적 화합물(34.2g, 83.8%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.40(s,1H), 8.13(s, 1H), 7.44(s, 2H), 6.94(dd, 1H), 6.34(dd, 1H), 5.37(dd, 1H).
단계 6) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보알데하이드
상기 단계 (5)에서 수득한 7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(40.0g, 0.226mol)을 클로로포름(280mL) 및 메탄올(280mL) 용매 하에서 교반하였다. 이 반응 용액을 질소 가스로 충전하면서 -78℃까지 냉각한 후, 오존 가스를 3 시간 이상 흘려주었다. 오존 가스 장치를 제거하고 질소가스로 충전하면서 반응물의 온도를 상온으로 올려 준 후, 다이메틸설파이드(60mL)를 첨가하고 상온에서 3시간 이상 교반하였다. 반응용액을 감압 하에 농축하고 농축액에 에틸 아세테이트(80mL)를 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응용액을 감압 하에 여과하고 여과된 고체를 에틸 아세테이트(10mL)로 세척하였다. 여과된 고체를 훈풍 오븐(50℃)에서 3시간 이상 건조하여 목적 화합물(36g, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ 10.25(s, 1H), 8.99(s,1H), 8.50(s, 1H), 7.82(s, 2H).
단계 7) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
인산수소나트륨 이수화물(48.2g, 0.402mol)을 증류수(180mL)에 녹인 후, 반응 용액의 온도를 0℃ 이하로 냉각하였다. 상기 단계 (6)에서 수득한 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보알데하이드(36.0g, 0.201mol)를 아세톤(244mL) / 다이메틸설폭사이드(176mL)에 녹인 후, 3℃ 이하의 반응 용액에 천천히 첨가하였다. 아염소산나트륨(30.3g, 0.268mol)을 증류수(180mL)에 녹인 후, 3℃ 이하의 반응 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 상온으로 올린 후, 3시간 이상 교반하였다. 반응 용액에 증류수(1,280mL)를 첨가하고 5시간 이상 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 여과하고 여과된 고체를 다이에틸에테르(72mL)로 세척하였다. 여과된 고체에 에탄올(180mL)을 첨가하고 감압 증류 한 후, 농축된 고체를 훈풍 오븐(50℃)에서 3시간 이상 건조하여 목적 화합물(36g, 91.8%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.92(s,1H), 8.50(s,1H), 7.94(s, 2H).
제조예 2: 7-브로모-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘
Figure pat00009
상기 제조예 1의 단계 3에서 얻은 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(13.6g, 54.5mmol)을 THF(150mL)에 녹인 후 소듐 메탄티올레이트(9.6g, 136.3mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 12시간 교반한 후 얼음물을 첨가하였다. 생성된 고체 화합물을 여과하여 50℃에서 건조하여 목적 화합물(10.1g, 71%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.09(s, 1H), 8.57(s, 1H), 2.76(s, 3H).
제조예 3: 7-브로모-N-(2,4-다이메톡시벤질)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pat00010
상기 제조예 1의 단계 3에서 얻은 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(1.0g, 4.0mmol)을 DMF(10mL)에 녹인 후 다이메톡시벤질아민(0.63mL, 4.21mmol)과 다이이소프로필에틸아민(1.05mL, 6.01mmol)를 첨가하였다. 상온에서 12시간 교반한 후 얼음물을 첨가하였다. 생성된 고체 화합물을 여과하여 50℃에서 건조하여 목적 화합물(1.36g, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.48(s, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 7.05(d, 1H), 6.56(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.60(d, 2H), 3.80(s, 3H), 3.72(s, 3H).
제조예 4: 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
Figure pat00011
제조예 2에서 얻은 7-브로모-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘(10.0g, 38.3mmol)을 다이에틸에테르(200mL)에 녹인 후 -78℃로 온도를 내렸다. n-BuLi 용액(1.6 M 헥산 용액, 52.6mL, 57.5mmol)을 천천히 적가하고 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 드라이아이스(100g)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간동안 교반하고 온도를 상온으로 천천히 올리며 1시간 교반하였다. 반응용액에 증류수(200mL)를 첨가하고 생성된 고체 화합물을 여과하였다. 50℃ 오븐에서 건조하여 고체(7.0g, 81%)를 수득하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트(200mL)에 첨가하고 40℃에서 1시간 교반 후 여과하여 목적 화합물(5.8g, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.98(s, 1H), 8.49(s, 1H), 2.72(s, 1H).
제조예 5: 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데하이드
Figure pat00012
제조예 2에서 얻은 7-브로모-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘(100mg, 0.38mmol)을 다이에틸에테르(4mL)에 녹인 후 -78℃로 온도를 내렸다. n-BuLi 용액(1.6 M 헥산 용액, 0.53mL, 0.57mmol)을 천천히 적가하고 같은 온도에서 30분 동안 교반 하였다. DMF(0.032mL, 0.42mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간동안 교반하고 온도를 상온으로 천천히 올리며 1시간 교반하였다. 반응용액에 다이클로로메탄(10mL)을 첨가하고 증류수(5mL)로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하여 목적 화합물(66mg, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ10.30(s, 1H), 9.20(s, 1H), 9.12(s, 1H), 2.76(s, 3H).
제조예 6:4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
Figure pat00013
제조예 3에서 얻은 7-브로모-N-(2,4-다이메톡시벤질)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(3.0g, 7.89mmol)을 다이에틸에테르(70mL)에 녹인 후 -78℃로 온도를 내렸다. n-BuLi 용액(1.6 M 헥산 용액, 7.4mL, 11.8mmol)을 천천히 적가하고 같은 온도에서 30분 동안 교반 하였다. 드라이아이스(5g)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간동안 교반하고 온도를 상온으로 천천히 올리며 1시간 교반하였다. 반응용액에 증류수(50mL)를 첨가하고 용액의 pH를 2~3이 될 때까지 2 N HCl용액을 첨가하였다. 다이클로로메탄(200mL)로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트(30mL)에 첨가하여 교반 후 여과하여 목적 화합물(1.75g, 64%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.91(s, 1H), 8.73(dd, 1H), 8.54(s, 1H), 7.04(d, 1H), 6.56(d, 1H), 6.43(d, 1H), 4.63(d, 2H), 3.80(s, 3H), 3.72(s, 3H).
제조예 7: 4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보알데하이드
Figure pat00014
제조예 3에서 얻은 7-브로모-N-(2,4-다이메톡시벤질)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.263mmol)을 다이에틸에테르(4mL)에 녹인 후 -78℃로 온도를 내렸다. n-BuLi 용액(1.6 M 헥산 용액, 0.24mL, 0.394mmol)을 천천히 적가하고 같은 온도에서 30분동안 교반하였다. DMF(0.022mL, 0.289mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간동안 교반하고 온도를 상온으로 천천히 올리며 1시간 교반하였다. 반응용액에 다이클로로메탄(10mL)을 첨가하고 증류수(5mL)로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하여 목적 화합물(68mg, 79%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ10.26(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.08(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.43(d, 1H), 4.59(d, 2H), 3.81(s, 3H), 3.72(s, 3H).
제조예 8: 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘
Figure pat00015
0℃에서 (6-메틸피리딘-2-일)메탄올(13.0g) 에 티오닐클로라이드(30.0mL) 를 30분동안 첨가한 후 1시간동안 교반하였다. 용액을 감압증류 하여 목적 화합물을 18.0g 수득하였다. [WO 2011/079076 A1 참조]
실시예: 화학식 1의 화합물의 제조
실시예 1: 4-아미노-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
Figure pat00016

단계 1) 3-브로모-4-니트로-1H-인다졸
4-니트로-1H-인다졸(5.0g)과 소듐 아세테이트(2.6g)을 아세트산/크로로포름(1/1, 10.0mL) 혼합용매에 첨가하였다. 반응온도를 20℃ 이하로 유지하면서 아세트산(1mL)에 브롬(액체, 2.6g)을 묽혀 10분간 첨가한 후 2시간 교반하였다. 반응용액에 물(20mL)를 첨가하고 30분간 교반한 뒤 생성된 고체를 감압여과하고 건조하여 목적 화합물(7.0g)을 수득하였다.
단계 2) 3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-니트로-1H-인다졸
3-브로모-4-니트로-1H-인다졸(1.0g)과 제조예 8에서 얻은 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘(0.8g)을 N,N-다이메틸포름아마이드(10mL)에 첨가하였다. 혼합용액에 탄산칼륨(1.14g)을 넣고 25℃ 에서 24시간 교반하였다. 반응용액에 에틸 아세테이트(20mL, 3회 반복)와 물(20mL) 첨가하고 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압여과와 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(1.36g)을 수득하였다.
단계 3) 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-니트로-1H-인다졸
아르곤 기체 하에서 밀폐 플라스크에 3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-니트로-1H-인다졸(600mg)과 사이클로프로필보론산(193mg), 포타슘 포스페이트(1.1g), 팔라듐 아세테이트(19mg)과 트라이사이클로헥실 포스핀(48mg)을 톨루엔/물(15/1, 9mL)에 넣고 밀봉된 플라스크에서 온도를 100℃로 올린 후 24시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 셀라이트를 이용하여 감압여과하고 여과액을 농축하고 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(450mg)을 수득하였다.
단계 4) 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민
수소 기체 하에서 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-니트로-1H-인다졸(113mg)과 팔라듐(12mg)을 테트라하이드로퓨란/메탄올(1/1, 5mL)에 넣고 12시간 교반하였다. 이 용액을 셀라이트를 이용하여 감압여과하고 여과액을 증류하여 목적 화합물(103mg)을 수득하였다.
단계 5) 4-아미노-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(40mg), 제조예 1에서 얻은 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(28mg), 및 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로니움 헥사플루오로포스파이트 메탄아미늄(160mg)을 N,N-다이메틸포름아마이드(3mL)에 첨가하고 상온에서 교반하였다. 이 용액에 다이이소프로필에틸아민(122㎕)를 첨가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 반응용액에 에틸 아세테이트(10mL, 3회 반복)와 물 10mL 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압여과와 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제해 목적 화합물(18mg)을 수득하였다.
실시예 2: 4-아미노-N-(1H-인돌-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 1과 동일한 절차로 진행하되, 단계 5)에서 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민 대신 1H-인돌-5-일아민을 이용하여 제조하였다.
실시예 3: 4-아미노-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 1과 동일한 절차로 진행하되, 단계 5)에서 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민 대신 3-메틸-1H-인다졸-6-일아민을 이용하여 제조하였다.
실시예 4: 4-아미노-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 1과 동일한 절차로 진행하되, 단계 1) 및 3)을 수행하지 않고, 단계 2)에서 3-브로모-4-니트로-1H-인다졸 대신 5-니트로-1H-인다졸을 이용하여 제조하였다.
실시예 5: 4-아미노-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 1과 동일한 절차로 진행하되, 단계 3)에서 사이클로프로필보론산 대신 메틸보론산을 이용하여 제조하였다.
실시예 6: 4-아미노-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 1과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 3-브로모-4-니트로-1H-인다졸 대신 4-니트로-1H-인다졸 화합물을 이용하여 제조하였다.
실시예 7: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-벤질-3-사이클로프로필-1H-인다졸-4-일)-아마이드
실시예 1과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 벤질브로마이드를 이용하여 제조하였다.
실시예 8: 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 1과 동일한 절차로 진행하되, 단계 3)을 수행하지 않고 제조하였다.
실시예 9: 4-아미노-N-(1-벤질-3-브로모-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 벤질클로라이드를 이용하여 제조하였다.
실시예 10: 4-아미노-N-(3-브로모-1-((피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 2-클로로메틸-피리딘을 이용하여 제조하였다.
실시예 11: N-(1-(4-메톡시벤질)-3-브로모-1H-인다졸-4-일)-4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 4-메톡시벤질클로라이드를 이용하여 제조하였다.
실시예 12: 4-아미노-N-(3-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 클로로메틸사이클로헥산을 이용하여 제조하였다.
실시예 13: 4-아미노-N-(3-브로모-1-(2-프로핀일)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 3-브로모-프로핀을 이용하여 제조하였다.
실시예 14: 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 2-브로모-6-클로로메틸-피리딘을 이용하여 제조하였다.
실시예 15: 4-아미노-N-(3-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 2-클로로메틸-테트라하이드로퓨란을 이용하여 제조하였다.
실시예 16: 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 2-플루오로-6-클로로메틸-피리딘을 이용하여 제조하였다.
실시예 17: 4-아미노-N-(3-브로모-1-펜에틸-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 (2-브로모-에틸)-벤젠을 이용하여 제조하였다.
실시예 18: 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-페닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 2-클로로메틸-6-페닐-피리딘을 이용하여 제조하였다.
실시예 19: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-4-일)-아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 3-클로로메틸-피리딘을 이용하여 제조하였다.
실시예 20: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-피리딘-4-일메틸-1H-인다졸-4-일)-아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 4-클로로메틸-피리딘을 이용하여 제조하였다.
실시예 21: 4-아미노-N-(3-브로모-1-((티오펜-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 2-클로로메틸-티오펜을 이용하여 제조하였다.
실시예 22: 4-아미노-N-(3-브로모-1-((퓨란-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 2-클로로메틸-퓨란을 이용하여 제조하였다.
실시예 23: 4-아미노-N-(3-브로모-1-프로필-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 브로모프로판을 이용하여 제조하였다.
실시예 24: 4-아미노-N-(3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 1-클로로-2-메톡시-에탄을 이용하여 제조하였다.
실시예 25: 4-아미노-N-(3-브로모-1-((1-에틸-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 3-클로로메틸-1-에틸-5-이소프로필-1H-피라졸을 이용하여 제조하였다.
실시예 26: N-(1-(4-모폴리노벤질)-3-브로모-1H-인다졸-4-일)-4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 8과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)에서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 대신 4-(4-클로로메틸-페닐)-모폴린을 이용하여 제조하였다.
실시예 27: 4-아미노-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
Figure pat00017

단계 1) 1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-니트로-3-비닐-1H-인다졸
아르곤 기체 하에서 밀폐 플라스크에 3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-니트로-1H-인다졸(500mg)과 포타슘 트라이플루오로(비닐)보레이트(580mg), 트라이에틸아민(0.6mL), 비스(다이페닐포스피노)페로신 팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄(12mg)을 이소프로판올/테트라하이드로퓨란(4/1, 15mL)에 첨가하고 밀봉된 플라스크에서 온도를 100℃ 로 올린 후 24시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 셀라이트를 이용하여 감압여과하고 증류한 뒤 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(310mg)을 수득하였다.
단계 2) 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민
수소기체 하에서 1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-니트로-3-비닐-1H-인다졸(310mg)과 팔라듐 하이드록시드(30mg)을 메탄올(10mL)에 넣고 24시간 교반하였다. 이 용액을 셀라이트를 이용하여 감압여과하고 증류하여 목적 화합물(300mg)을 수득하였다.
단계 3) 4-아미노-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(26mg)과 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(19mg), 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)--1,1,3,3-테트라메틸 유로니움 헥사플루오로포스파이트 메탄아미늄(114mg)을 N,N-다이메틸포름아마이드(3mL)에서 교반하였다. 이 용액에 다이이소프로필에틸아민(87㎕)를 첨가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 반응용액에 에틸 아세테이트(10mL, 3회 반복)와 물(10mL) 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압여과와 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(15mg)을 수득하였다.
실시예 28: 4-아미노-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-3-비닐-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 27과 동일한 절차로 진행하되, 단계 2)를 수행하지 않고 제조하였다.
실시예 29: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-5-메틸-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
Figure pat00018

단계 1) 2,4-다이메틸-3-니트로-페닐아민의 제조
2,4-다이메틸-페닐아민(12.4mL, 100mmol)에 진한 황산(80mL)를 0℃에서 교반시키면서 천천히 적가하였다. 질산(5mL)를 4℃에서 천천히 적가하여, 20분간 교반한 후, 30분간 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(600mL)에 첨가하고, 5 N 수산화나트륨 수용액으로 산도를 10으로 맞춘다. 감압 여과하여 후 물로 세척하여 얻어진 고체를 50℃ 오븐에서 24시간 건조하여 목적 화합물(14.8g, 89.5%)을 수득하였다.
단계 2) 5-메틸-4-니트로-1H-인다졸의 제조
단계 1)에서 제조된 화합물(500mｇ, 3.01mmol)을 아세트산(15mL)에 용해 시킨 후, 15℃에서 t-부틸 나이트라이트를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 목적 화합물(479mg, 90%)을 수득하였다.
단계 3) 3-브로모-5-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조
단계 2)에서 제조된 화합물(363mg, 2.05mmol)과 아세트산 나트륨(177mg, 2.15mmol)을 아세트산/클로로포름(1:1, 8mL)에 용해 시킨 후, 상온에서 교반하였다. 브롬(0.06mL, 2.15mmol)을 아세트산(1mL)에 묽힌 후, 온도를 21도 이하로 유지하면서 반응 용액에 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(5mL)를 첨가하고 감압 증류하여 농축한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 물로 세척하였다. 수득된 화합물을 40℃에서 16 시간 동안 건조하여 목적 화합물(446mg, 85%)을 수득하였다.
단계 4) 3-브로모-5-메틸-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조
단계 3)에서 제조된 화합물(100mg, 0.39mmol)과 2-클로로메틸-6-메틸-피리딘(77mg, 0.43mmol), 탄산칼륨(216mg, 1.56mmol)을 다이메틸포름아마이드(1.5mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 분리하여 목적 화합물(130mg, 92%)을 수득하였다.
단계 5) 3-브로모-5-메틸-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일아민의 제조
철(101mg, 1.80mmol), 염산(0.02mL, 0.15mmol)을 50% 에탄올 수용액(1.5mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 교반하였다, 단계 4)에서 제조된 화합물(130mg, 0.36mmol)을 위의 용액에 적가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 여과하고 다이클로로메탄:메탄올 혼합용액으로 세척하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리하여 목적 화합물(40mg, 34%)을 수득하였다.
단계 6) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-5-메틸-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드의 제조
4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(21mg, 0.11mmol)과 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로니움 헥사플로오로포스파테이트 메탄아미니움(HATU, 125mg, 0.33mmol), 다이이소프로필에틸아민 (0.1mL, 0.55mmol)를 다이메틸포름아마이드(1.5mL)에 용해시킨 후, 상온에서 10분간 교반하였다. 위의 용액에 단계 5)에서 제조된 화합물(40mg, 0.12mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 묽히고 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 25:1)로 분리하여 목적 화합물(1.6mg, 3%)을 수득하였다.
실시예 30: 4-아미노-N-(5-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
실시예 29와 동일한 절차로 진행하되, 단계 3)을 수행하지 않고 제조하였다.
실시예 31: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
Figure pat00019

단계 1) 6-메톡시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
6-하이드록시피리딘-2-카복실산(1g, 7.19mmol)과 은화탄산(2.2g, 7.90mmol)을 플라스크에 넣고 클로로포름(20mL)에 용해시킨다. 위의 용액에 요오드화메틸(1mL, 15.81mmol)를 적가시킨다. 반응 혼합물을 60℃에서 26시간 교반하였다, 반응 혼합물을 여과하고, 클로로포름으로 추출한 후, 감압여과 및 감압 증류하였다, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)로 분리하여 목적 화합물(1.25g, 100%)을 수득하였다.
단계 2) (6-메톡시-피리딘-2-일)-메탄올의 제조
단계 1)에서 제조된 화합물(730mg, 4.37mmol)을 다이에틸에테르에 용해시킨 후, 수소화알루미늄리튬(175mg, 4.37mmol)을 적가시킨다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 셀라이트(1.5g), 소듐 설페이트 십수화물(0.8g)을 적가한 후, 상온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 다이에틸에테르로 추출하였다. 모아진 유기층을 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:3)로 분리하여 목적 화합물(55mg, 10%)을 수득하였다.
단계 3) 2-클로로메틸-6-메톡시-피리딘의 제조
단계 2)에서 제조된 화합물(55mg, 0.40mmol)을 티오닐클로라이드(1mL)에 용해시킨 후, 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4) 3-브로모-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조
단계 3)에서 제조된 화합물(60mg, 0.38mmol)과 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(85mg, 0.35mmol), 탄산칼륨(195mg, 1.40mmol)을 다이메틸포름아마이드(1.5mL)에 용해시킨 후, 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)로 분리하여 목적 화합물(117mg, 92%)을 수득하였다.
단계 5) 3-브로모-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일아민의 제조
철(150mg, 1.01mmol), 염산(0.02mL, 0.08mmol)을 50% 에탄올 수용액(1.5mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 교반하였다, 단계 4)에서 제조된 화합물(73mg, 0.20mmol)을 위의 용액에 적가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 여과하고 다이클로로메탄:메탄올 혼합용액으로 세척하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)로 분리하여 목적 화합물(32mg, 48%)을 수득하였다.
단계 6) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드의 제조
4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(19mg, 0.10mmol)과 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로니움 헥사플로오로포스파테이트 메탄아미니움(HATU, 114mg, 0.30mmol), 다이이소프로필에틸아민(0.1mL, 0.50mmol)를 다이메틸포름아마이드(1.5mL)에 용해시킨 후, 상온에서 10분간 교반하였다. 위의 용액에 단계 5)에서 제조된 화합물(32mg, 0.10mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 100:1)로 분리하여 목적 화합물(10mg, 20%)을 수득하였다.
실시예 32: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-5-클로로-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
단계 1) 3-브로모-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일아민의 제조
철(210mg, 3.73mmol), 염산(0.03mL, 0.30mmol)을 50% 에탄올 수용액(4mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 교반하였다. 3-브로모-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(200mg, 0.75mmol)을 위의 용액에 적가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 여과하고 다이클로로메탄/메탄올 혼합용액으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 100%)로 분리하여 목적 화합물(191mg, 80%)을 수득하였다.
단계 2) 3-브로모-5-클로로-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일아민의 제조
단계 1)에서 제조된 화합물(50mg, 0.15mmol)과 N-클로로숙신이마이드(24mg, 0.18mmol)을 아세토나이트릴(1mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 교반한 후, 상온에서 16시간 교반하였다. 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:10)로 분리하여 목적 화합물(55mg, 100%)을 수득하였다.
단계 3) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-5-클로로-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드의 제조
4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(25mg, 0.13mmol)과 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로니움 헥사플로오로포스파테이트 메탄아미니움(HATU, 146mg, 0.38mmol), 다이이소프로필에틸아민(0.1mL, 0.65mmol)를 다이메틸포름아마이드(1.5mL)에 용해시킨 후, 상온에서 10분간 교반하였다.
위의 용액에 단계 2)에서 제조된 화합물(50mg, 0.13mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 50:1)로 분리하여 목적 화합물(3.4mg, 5%)을 수득하였다.
실시예 33: N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
제조예 4에서 얻은 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1.67g)을 다이클로로메탄(30mL)에 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 반응용액에 옥살릴클로라이드(2.15mL)를 10분간 첨가하고 촉매량의 N,N-다이메틸포름아마이드를 첨가한 후 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압증류하여 4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보닐클로라이드를 얻은 후 정제과정 없이 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(1.37g)과 N,N-다이메틸포름아마이드(30mL)를 첨가한 후 트라이에틸아민(3.43mL)를 넣고 1시간 동안 교반하였다. 물(30mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(30mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류한 뒤 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(1.63g)을 수득하였다.
실시예 34: N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-4-(사이클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
Figure pat00020
실시예 33에서 얻은 N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드(296mg)를 다이클로로메탄(10mL)에 넣고 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(125mg)을 다이클로로메탄(5mL)에 묽혀 10분간 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL)을 첨가하고 다이클로로메탄(20mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압증류 건조하여 N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-4-(메틸설피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드를 수득하였다. 이를 밀봉된 반응용기에 이소프로필알코올(4mL)과 사이클로프로필아민(0.5mL)을 함께 첨가한 후 온도를 100℃로 올려 24시간 교반하였다. 반응 용액을 냉각하고 감압증류하고 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(20mg)을 수득하였다.
실시예 35: 4-메톡시아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
실시예 34와 동일한 절차로 진행하되, 사이클로프로필아민 대신 메톡시아민을 이용하여 제조하였다.
실시예 36: 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드
Figure pat00021

단계 1) 3-브로모-4-니트로-1H-인돌
N,N-다이메틸포름아미드(30mL)에 4-니트로-1H-인돌(2.0g)을 반응용기에 첨가하였다. 반응온도를 0℃ 이하로 유지하면서 N,N-다이메틸포름아미드(10mL)에 브롬(318㎕)을 묽혀 10분간 첨가한 후 상온에서 18시간 교반하였다. 반응용액에 물(100mL)와 에틸 아세테이트(100mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류 및 건조하여 목적 화합물(2.5g)을 수득하였다.
단계 2) 3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-니트로-1H-인돌
3-브로모-4-니트로-1H-인돌(1.0g)과 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘(0.74g)을 N,N-다이메틸포름아미드(10mL)에 첨가하였다. 이 용액에 탄산칼륨(1.15g)을 넣고 25℃ 에서 24시간 교반하였다. 반응용액에 에틸 아세테이트(20mL, 3회 반복)와 물(20mL)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압여과와 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(0.75g)을 수득하였다.
단계 3) 3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-4-아민
에탄올/물(1:1) 혼합용액(5mL)에 철(81mg)과 진한 염산(2 방울)을 넣고 반응온도를 80℃로 올려 1시간 교반하였다. 반응용액에 3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-니트로-1H-인돌(100mg)을 첨가하고 1시간 교반한 후 용액의 온도를 30℃로 내린 후 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 여과된 액체에 탄산수소나트륨 수용액(10mL)와 다이클로로메탄(10mL)로 3회 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 정제하여 목적 화합물(10mg)을 수득하였다.
단계 4) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드
3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-4-아민(9mg), 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산(6mg), 및 HATU(33mg)을 N,N-다이메틸포름아미드(3mL)에서 교반하였다. 이 용액에 다이이소프로필에틸아민(26㎕)를 첨가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 반응용액에 에틸 아세테이트(10mL, 3회 반복)와 물(10mL)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압여과와 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제해 목적 화합물(7mg)을 수득하였다.
실시예 37: 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
Figure pat00022

단계 1) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(20mg, 0.093mmol; WO 2011/093672 참고)을 티오닐클로라이드(5mL)에 용해하고 N,N-다이메틸포름아미드(1 방울)를 첨가하였다. 상온에서 2시간 교반하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 톨루엔으로 2회 공비증류하여 용매를 제거하고 정제 단계 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(26mg, 0.093mmol)을 다이클로메탄에 용해하고 트라이에틸아민(18.8mg, 0.186mmol)을 첨가하였다. 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보닐클로라이드를 상온에서 천천히 첨가하고 35℃에서 4시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 유기층을 분리 하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 목적 화합물(20mg)을 수득하였다.
실시예 38: 4-메틸아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드
Figure pat00023

단계 1) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보닐클로라이드
4-하이드록시-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(500mg) 및 촉매량의 N,N-다이메틸포름아마이드를 티오닐클로라이드(10mL)에 첨가하여 넣고, 온도를 100℃로 올린 후 2시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압여과하고 톨루엔으로 공비증류하였다. 이를 건조한 후 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
단계 2) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드
3-사이클로프로필-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일아민(200mg) 및 다이이소프로필에틸아민(1.2mL)을 다이클로로메탄(6 ml)에 첨가하였다. 이 혼합 용액에, 앞서의 단계 1에서 제조된 화합물을 다이클로로메탄에 녹여 천천히 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응용액에 에틸아세테이트(20mL, 3회 반복)와 물(20mL)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(200mg)을 수득하였다.
단계 3) 4-메틸아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드
앞서의 단계 2에서 제조된 화합물(50mg), 메틸아민(0.3mL) 및 아이소프로판올 용액(1mL)을 밀폐 플라스크에 넣은 후, 온도를 100℃로 올리고 16시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압 여과하고 여과액을 농축하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(40 mg)을 수득하였다.
실시예 39: 4-(2-다이메틸아미노-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드
상기 실시예 38과 동일한 절차를 반복하되, 단계 3에서 메틸아민 대신 N,N-다이메틸에틸렌다이아민을 사용하여, 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 40: 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
단계 1) (1-에틸-1H-피라졸-3-일)메탄올
1-에틸피라졸-3-카바알데하이드(275mg)을 메탄올(5mL)에 첨가한 후, 소듐보로하이드라이드(126mg)를 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응용액에 에틸아세테이트(20mL, 3회 반복)와 암모늄클로라이드 수용액(20mL)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압여과와 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(98mg)을 수득하였다.
단계 2) 3-클로로메틸-1-에틸-1H-피라졸
앞서의 단계 1에서 제조된 화합물(98mg)과 티오닐클로라이드(0.1mL)를 테트라하이드로퓨란(1.5 ml)에 첨가하였다. 이 용액을 50℃에서 2.5시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압 여과하고 톨루엔으로 공비증류하였다. 이를 건조한 후 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3) 3-브로모-1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-4-니트로-1H-인다졸
앞서의 단계 2에서 제조된 화합물(230mg)과 포타슘카보네이트(530mg)를 N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)에 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트(20mL, 3회 반복)와 암모늄클로라이드 수용액(20mL)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(170mg)을 수득하였다.
단계 4) 3-브로모-1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일아민
철(250mg) 및 염산(0.05mL)을 50% 에탄올 수용액(1.5mL)에 첨가시킨 후, 반응 용액을 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 이 용액에 앞서의 단계 3에서 제조된 화합물(110mｇ)을 적가한 후, 이를 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 여과하고 다이클로로메탄/메탄올 혼합 용액으로 세척하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 이를 감압 여과 및 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물(73.5mg)을 얻었다.
단계 5) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보닐클로라이드
4-하이드록시-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(100mg) 및 촉매량의 N,N-다이메틸포름아마이드를 티오닐클로라이드(2mL)에 첨가하여 넣고, 온도를 100℃로 올린 후 2시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압 여과하고 톨루엔으로 공비증류하였다. 이를 건조한 후 정제없이 다음 반응 사용하였다.
단계 6) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
3-브로모-1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일아민(49mg) 및 다이이소프로필에틸아민(0.3mL)을 다이클로로메탄(2.5mL)에 첨가하였다. 이 혼합물에, 앞서의 단계 5에서 제조된 화합물(119mg)을 다이클로로메탄에 녹여 천천히 적가하였다. 이 용액을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 에틸아세테이트(20mL, 3회 반복) 및 물(20mL)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(55mg)을 수득하였다.
실시예 41: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
상기 실시예 40에서 제조된 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드(50mg) 및 2.0M 아이소프로판올 암모니아 용액을 밀폐 플라스크에 넣은 후, 온도를 100℃로 올리고 16시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압여과하고 여과액을 농축하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(24 mg)을 수득하였다.
실시예 42: 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
단계 1) 6-메톡시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
6-하이드록시피리딘-2-카복실산(10g)과 메틸아이오다이드(9.8mL) 및 실버카보네이트(22g)를 클로로포름(200mL)에 첨가하였다. 이 용액을 암반응 조건으로 60℃에서 28시간 교반하였다. 반응용액을 여과하고, 클로로포름으로 세척한 후, 모아진 유기층을 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(11.2g)을 수득하였다.
단계 2) (6-메톡시-피리딘-2-일)메탄올
앞서의 단계 1에서 제조된 화합물(11g)을 다이에틸에테르(200mL)에 첨가하였다. 이 용액에, 1.0M 리튬알루미늄하이드라이드가 첨가된 테트라하이드로퓨란 용액(67mL)를 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 4시간 교반하였다. 반응 용액에 셀라이트(1g) 및 소듐설페이트 데카하이드레이트(0.5g)를 첨가한 후 10분간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 다이에틸에테르로 세척한 후, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3) 2-클로로메틸-6-메톡시피리딘
상기 실시예 40의 단계 2와 동일한 절차로 반복하되, (1-에틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 대신 (6-메톡시-피리딘-2-일)메탄올을 이용하여 목적 화합물을 제조하였다.
단계 4) 3-브로모-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-4-니트로-1H-인다졸
상기 실시예 40의 단계 3과 동일한 절차로 반복하되, 3-클로로메틸-1-에틸-1H-피라졸 대신 2-클로로메틸-6-메톡시피리딘을 이용하여 목적 화합물을 제조하였다.
단계 5) 3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-4-니트로-1H-인다졸
앞서의 단계 4에서 제조된 화합물(360mg), 사이클로프로필보론산(111mg), 포타슘포스페이트 트라이베이직(630mg), 팔라듐아세테이트(22mg) 및 트라이사이클로헥실포스핀(56mg)을 톨루엔/물 혼합용액(2.5mL)에 첨가하였다. 이 용액을 100℃에서 16시간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 다이클로로메탄(20mL, 3회 반복) 및 물(20mL)을 첨가한 뒤, 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(188mg)을 수득하였다.
단계 6) 3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-4-인다졸-4-일아민
앞서의 단계 5에서 제조된 화합물(188mg)을 수소기체 하에서 메탄올/테트라하이드로퓨란 혼합용액(4mL)에 첨가하였다. 이 용액에 팔라듐 촉매(40mg)를 첨가한 후, 25℃에서 16시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 이용하여 감압 여과하고, 여과액을 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물(153mg)을 수득하였다.
단계 7) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보닐 클로라이드
4-하이드록시-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1.36g) 및 촉매량의 N,N-다이메틸포름아마이드를 티오닐클로라이드(25mL)에 첨가하고, 온도를 100℃로 올린 후 2시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압여과하고 톨루엔으로 공비증류하였다. 이를 건조한 뒤 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 8) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-4-인다졸-4-일아민(32mg) 및 다이이소프로필에틸아민(0.15mL)를 다이클로로메탄(1.2mL)에 적가하였다. 이 용액에, 앞서의 단계 7에서 제조된 화합물(30mg)을 다이클로로메탄에 녹여 천천히 적가하였다. 이 용액을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 다이클로로메탄(20mL, 3회 반복) 및 물(20mL)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(37 mg)을 수득하였다.
실시예 43: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
상기 실시예 42에서 제조된 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드(27 mg) 및 2.0M 아이소프로판올 암모니아 용액(1.5mL)을 밀폐 플라스크에 넣은 후, 온도를 100℃로 올리고 16시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압 여과하고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(20mg)을 수득하였다.
실시예 44: 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-(피리미딘-4-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드
단계 1) 4-브로모메틸-피리미딘
4-메틸피리미딘(1.0g), N-브로모숙신이마이드(2.2g) 및 아조비스아이소뷰트로나이트릴(174mg)을 벤젠(25mL)에 첨가하였다. 이 용액을 온도를 100℃로 올린 후 20시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압 여과하고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(68mg)을 수득하였다.
단계 2) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-(피리미딘-4-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드
상기 실시예 40의 단계 3과 동일한 절차를 반복하되, 3-클로로메틸-1-에틸-1H-피라졸 대신 4-브로모메틸-피리미딘을 사용하여 목적 화합물(24mg)을 얻었다.
실시예 45: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-(피리미딘-4-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드
상기 실시예 44에서 제조된 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-(피리미딘-4-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드(20mg) 및 2.0M 아이소프로판올 암모니아 용액(1.5mL)을 밀폐 플라스크에 넣은 후, 온도를 100℃로 올리고 16시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압 여과하고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(5mg)을 수득하였다.
실시예 46: 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
단계 1) (4-메틸-티아졸-2-일)-메탄올
4-메틸-2-티아졸카복스알데하이드(350mg)를 메탄올(10mL)에 첨가한 후, 소듐 보로하이드라이드(135mg)를 적가하였다. 이 용액을 0℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 다이클로로메탄(20mL, 3회 반복)과 암모늄클로라이드 수용액(20mL)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 여과 및 감압 증류하여 목적 화합물(261mg)을 수득하였다.
단계 2) 2-클로로메틸-4-메틸-티아졸
앞서의 단계 1에서 제조된 화합물(142mg) 및 티오닐클로라이드(1mL)를 다이클로로메탄(3mL)에 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 2시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압 여과하고 톨루엔으로 공비증류하였다. 이를 건조한 뒤 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
상기 실시예 40의 단계 3과 동일한 절차를 반복하되, 3-클로로메틸-1-에틸-1H-피라졸 대신 2-클로로메틸-4-메틸-티아졸을 사용하여 목적 화합물(43mg)을 얻었다.
실시예 47: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드
상기 실시예 46에서 제조된 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-피리미딘-4-일메틸-1H-인다졸-4-일)-아마이드(43mg) 및 2.0M 아이소프로판올 암모니아 용액(2mL)을 밀폐 플라스크에 넣은 후, 온도를 100℃로 올리고 16시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압 여과하고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(10mg)을 수득하였다.
실시예 48: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-(피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드
단계 1) 2-클로로메틸-피라진
2-메틸피라진(700mg), N-클로로숙신이마이드(1.3g) 및 아조비스아이소뷰트로나이트릴(134mg)을 카본테트라클로라이드(20mL)에 첨가하였다. 이 용액을 온도를 90℃로 올린 후 16시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압 여과하고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(68mg)을 수득하였다.
단계 2) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-피라진-2-일메틸-1H-인다졸-4-일)-아마이드
상기 실시예 40의 단계 3과 동일한 절차를 반복하되, 3-클로로메틸-1-에틸-1H-피라졸 대신 2-클로로메틸-피라진을 사용하여 목적 화합물(12mg)을 얻었다.
단계 3) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-(피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드
앞서의 단계 2에서 제조된 화합물(12mg) 및 2.0M 아이소프로판올 암모니아 용액(1mL)을 밀폐 플라스크에 넣은 후, 온도를 100℃로 올리고 16시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압 여과하고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(1.2mg)을 수득하였다.
실시예 49: 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일]-아마이드
상기 실시예 42의 단계 5와 동일한 절차를 반복하되, 사이클로프로필보론산 대신 메틸보론산을 사용하여 목적 화합물(58mg)을 얻었다.
실시예 50: 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일]-아마이드
상기 실시예 49에서 제조된 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일]-아마이드(58mg) 및 2.0M 아이소프로판올 암모니아 용액(3mL)를 밀폐 플라스크에 넣은 후, 온도를 100℃로 올리고 16시간 교반하였다. 이 용액을 상온으로 냉각한 뒤 감압 여과하고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(36mg)을 수득하였다.
이상의 실시예 화합물 및 기타 화합물들의 1H-NMR 데이터 및 MS 데이터를 하기 표 1에 정리하였다.
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
시험예
상기 실시예에서 제조한 화합물들에 대해 다음과 같이 효능을 평가하여 결과를 나타내었다.
시험예 1: FMS 키나아제 저해활성 평가
본 시험예는 FMS 키나아제의 활성 억제 약효 평가를 위한 시험으로서, FRET 원리를 이용한 분석 키트(Z'-Lyte™ kinase assay-Tyr 1 peptide kit, Cat. pv3190, Invitrogen사) 및 재조합 인간 FMS 키나아제(Cat. pv3249, Invitrogen사)를 사용하였다.
시험 화합물을 4% DMSO에 1㎕, 100nM, 50nM, 10nM, 및 1nM로 각각 희석한 후, 검은색 바닥 384-웰판(NUNC, 넝크)에 넣은 후 FMS 키나아제를 0.3㎍/mL의 농도로 Tyr 1 펩타이드와 키나아제 반응액(kinase buffer)과 함께 혼합물 형식으로 웰당 10㎕씩 넣어주고 ATP를 150μM의 농도로 넣어주었다. 빛을 차단시킨 상태로 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 전개 시약을 첨가한 후 다시 빛을 차단시킨 상태로 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 종결 시약을 넣어 반응을 종결하고 미세판 판독기에서 들뜸 파장 400nm 및 방출 파장 445nm로 형광을 측정하였다.
아울러, 100% 저해군으로서 시험 화합물 대신 4% DMSO을 사용하고 ATP 대신 키나아제 반응액을 사용하여 상기와 동일하게 반응시켜 형광을 측정하였다. 또한, 0% 저해군으로서 시험 화합물 대신 4% DMSO를 사용하여 상기와 동일하게 반응시켜 형광을 측정하였다. 또한, 100% 인산화군으로서 시험 화합물 대신 4% DMSO을 사용하고 Tyr 1 펩타이드 혼합물 대신 포스포-펩타이드(phospho-peptide) 용액을 사용하고 ATP 대신 키나아제 반응액을 사용하여 상기와 동일하게 반응시켜 형광을 측정하였다.
측정된 각각의 형광값을 바탕으로 마이크로소프트사의 엑셀(Excel™) 프로그램을 이용하여 IC50 농도값을 계산하였다.
시험예 2: M-NFS-60 세포주 평가
ATCC(American Type Culture Collection, USA)에서 구입한 M-NFS-60 세포주를 RPMI 배양액[10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin), 및 재조합 M-CSF 20ng/mL 함유]으로 5% CO2 존재하에서 37℃에서 배양하였다. 배양된 M-NFS-60 세포주를 플레이트에 넣기 전 24시간 동안 무혈청 배지 상태로 배양한 후 웰당 2.5x104개의 세포를 50㎕로 준비하여 96-웰 플레이트에 넣었다. 이후 5% FBS 배양액에 재조합 M-CSF 20ng/mL을 넣은 후 시험 화합물을 10μM부터 0.1nM까지 각각 1/10 비율의 농도로 계단식 희석하여 처리하였다.
세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 MTT[3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸리움 브로마이드] 활성 검색법(CellTiter 96 Assay, Promega Cat. G3581)을 사용하였다. 한 개의 웰당 16㎕의 염료를 넣고 2시간 동안 배양한 다음 흡광도를 측정하였으며, 미세판 판독기를 사용해 590 nm 파장에서 측정하여 분석 소프트웨어(GraphPad Prism 4.0)로 IC50값을 산출하였다.
상기 시험예 1 및 2로부터 얻은 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 FMS (IC 50 ) M-NFS-60 (IC 50 )
실시예 14 12 nM 243 nM
실시예 16 13 nM 233 nM
상기 표 2에서 보듯이, 본 발명에 따른 실시예의 화합물은 FMS 키나아제 및 M-NFS-60 세포주에 대한 저해 활성이 우수함을 알 수 있다.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 피리미딘 접합고리 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    화학식 1
    Figure pat00031

    상기 식에서,
    A 는 -CH- 또는 -N- 이고;
    X 는 -S-, -NH-, 또는 -N(C1-10알킬)- 이고;
    Y 는 H, 할로겐, 아미노, -NHR, -NHOR, -NH-(CH2)m-N(R)2, -OR, -SR, -S(O)R, 또는 -S(O)2R 이고, 여기서 R은 C1-10알킬 또는 C3-10사이클로알킬이고, m은 1 내지 6의 정수이며;
    R1 은 H, C1-10알킬, 또는 할로겐이고;
    R2 는 H, C1-10알킬, C2-10알켄일, C3-10사이클로알킬, 또는 할로겐이고;
    R3 는 H, C1-10알킬, 또는 -(CH2)n-R4 이고, 여기서 n은 0 내지 6의 정수이고;
    R4 는 C1-6알킬아미노, 다이C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, C2-5알킨일, C3-10사이클로알킬, 5-12원의 헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, 또는 5-12원의 헤테로아릴이고,
    이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카보닐아미노, 아미노카보닐, 설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬아미노설포닐, 페닐 및 5-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 A 는 -CH- 또는 -N- 이고;
    상기 X 는 -S-, -NH-, 또는 -N(C1-6알킬)- 이고;
    상기 Y 는 할로겐, 아미노, -NHR, -NHOR, -NH-(CH2)m-N(R)2, -SR, -S(O)R, 또는 -S(O)2R 이고, 여기서 R은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고, m은 1 내지 3의 정수이며;
    상기 R1 은 H, C1-6알킬, 또는 할로겐이고;
    상기 R2 는 H, C1-6알킬, C2-6알켄일, C3-6사이클로알킬, 또는 할로겐이고;
    상기 R3 는 H, C1-10알킬, 또는 -(CH2)nR4 이고, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이고;
    상기 R4 는 C1-6알콕시, C2-4알킨일, C3-6사이클로알킬, 5-6원의 헤테로사이클로알킬, C6-8아릴, 또는 5-6원의 헤테로아릴이고,
    이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 시아노, C1-6알킬설포닐아미노, 페닐 및 5-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 A 는 -CH- 또는 -N- 이고;
    상기 X 는 -S- 이고;
    상기 Y 는 할로겐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시아미노, C3-6사이클로알킬아미노, 다이C1-3알킬아미노-C1-3알킬렌-아미노 또는 C1-6알킬티오이고;
    상기 R1 은 H, C1-3알킬, 또는 할로겐이고;
    상기 R2 는 H, C1-3알킬, C2-3알켄일, C3-6사이클로알킬, 또는 할로겐이고;
    상기 R3 는 H, C1-6알킬, 또는 -(CH2)nR4 이고, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이고;
    상기 R4 는 C1-6알콕시, C2-3알킨일, C3-6사이클로알킬, 5-6원의 헤테로사이클로알킬, C6-8아릴, 또는 5-6원의 헤테로아릴이고,
    이 때, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐, 시아노, C1-6알킬설포닐아미노, 페닐 및 5-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 A 는 -CH- 또는 -N- 이고;
    상기 X 는 -S- 이고;
    상기 Y 는 할로겐, 아미노, C1-6알콕시아미노, C3-6사이클로알킬아미노, 다이메틸아미노-C1-3알킬렌-아미노 또는 C1-3알킬티오이고;
    상기 R1 은 H, C1-3알킬, 또는 할로겐이고;
    상기 R2 는 H, C1-3알킬, C2-3알켄일, C3-6사이클로알킬, 또는 할로겐이고;
    상기 R3 는 H, C1-6알킬, 또는 -(CH2)nR4 이고, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이고;
    상기 R4 는 C1-3알콕시, C2-3알킨일, C3-6사이클로알킬, 5-6원의 헤테로사이클로알킬, C6-8아릴, 또는 5-6원의 헤테로아릴이고,
    이 때, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐, 페닐 및 5-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N 및 O 중 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 피리미딘 접합고리 유도체가 하기 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1) 4-아미노-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    2) 4-아미노-N-(1H-인돌-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    3) 4-아미노-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    4) 4-아미노-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    5) 4-아미노-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    6) 4-아미노-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    7) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-벤질-3-사이클로프로필-1H-인다졸-4-일)-아마이드
    8) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    9) 4-아미노-N-(1-벤질-3-브로모-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    10) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    11) N-(1-(4-메톡시벤질)-3-브로모-1H-인다졸-4-일)-4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    12) 4-아미노-N-(3-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    13) 4-아미노-N-(3-브로모-1-(2-프로핀일)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    14) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    15) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    16) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    17) 4-아미노-N-(3-브로모-1-펜에틸-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    18) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-페닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    19) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
    20) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-피리딘-4-일메틸-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
    21) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((티오펜-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    22) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((퓨란-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    23) 4-아미노-N-(3-브로모-1-프로필-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    24) 4-아미노-N-(3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    25) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((1-에틸-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    26) N-(1-(4-모폴리노벤질)-3-브로모-1H-인다졸-4-일)-4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    27) 4-아미노-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    28) 4-아미노-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-3-비닐-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    29) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-5-메틸-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
    30) 4-아미노-N-(5-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    31) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
    32) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-5-클로로-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
    33) N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    34) N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-4-(사이클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    35) 4-메톡시아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
    36) 4-아미노-N-(3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아마이드;
    37) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
    38) 4-메틸아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
    39) 4-(2-다이메틸아미노-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
    40) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
    41) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
    42) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
    43) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
    44) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-(피리미딘-4-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
    45) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-(피리미딘-4-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
    46) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
    47) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [3-브로모-1-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-아마이드;
    48) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3-브로모-1-(피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-아마이드;
    49) 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일]-아마이드; 및
    50) 4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일]-아마이드.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이, FMS 키나아제의 활성에 기인하는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 FMS 키나아제의 활성에 기인하는 질환이, 면역성 질환, 대사성질환, 염증성 질환, 암, 또는 종양인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 면역성 질환, 대사성질환, 또는 염증성 질환이 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골다공증(osteoporosis), 크론병(Crohn's disease), 동맥경화증, 또는 고지혈증인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 암 또는 종양이 간암(liver cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 결장암(colorectal cancer), 고환암(testicular cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 뇌종양(brain tumor), 담낭암(gallbladder carcinoma), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(vesical carcinoma), 설암(tongue cancer), 식도암(esophageal cancer), 신경교종(glioma), 신경교아종(glioblastoma), 신장암(renal cancer), 악성흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 육종(sarcoma), 인두암(pharynx carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 또는 피부암(skin cancer)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  11. 제 6 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 스테로이드 약제, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 항-TNFα 약제, 칼시네우린 저해제, 항히스타민 약제, 세포 신호전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항암제, 토포아이소머라제 억제제, 면역요법제, 항-호르몬제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제와 복합 제제화되거나 또는 병용 처방되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  12. 제 6 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽 또는 에멀젼 형태의 경구용 제제인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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CN114213430A (zh) * 2021-12-28 2022-03-22 深圳湾实验室 4-氨基噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸的制备方法、蛋白激酶抑制剂中间体

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